JP2019518799A - オートタキシン阻害剤としての新規化合物及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

オートタキシン阻害剤としての新規化合物及びそれらを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、オートタキシンの活性化またはリゾホスファチジン酸の濃度の上昇によって起こる疾病または障害の治療及び予防のための、オートタキシン阻害剤としての新規化合物に関し、且つそれらを含む医薬組成物にも関する。本発明の新規化合物はオートタキシン阻害剤であり、リゾホスファチジン酸の産生を阻害することによって、心血管障害、がん、代謝障害、腎障害、肝障害、炎症性障害、神経系障害、呼吸器系障害、線維性疾患、眼障害、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症、または急性もしくは慢性臓器移植拒絶反応の治療あるいは予防に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、オートタキシンの活性化またはリゾホスファチジン酸の濃度の上昇によって起こる疾病または障害の治療及び予防のための、オートタキシン阻害剤としての新規化合物に関し、且つそれらを含む医薬組成物にも関する。
オートタキシン（本明細書では以下、ＡＴＸと略称する）は腹水及び血漿中のリゾホスファチジン酸の上昇の原因となる酵素であり、リゾホスファチジルコリン（本明細書では以下、ＬＰＣと略称する）を、生理活性のあるシグナル伝達分子としてのリゾホスファチジン酸（本明細書では以下、ＬＰＡと略称する）へと変換するのに重要な分泌酵素である。ＡＴＸはまた、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２またはリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる。ＡＴＸは、線維症、関節炎、神経変性、神経障害性疼痛、及びがんを含む病的状態の誘発に関与する。
ＬＰＡは、様々な種類の細胞の遊走、増殖、及び生存に対する影響をもつ生理学的に活性な脂質である。血漿中のＬＰＡレベルはＡＴＸの活性と強く関係していることから、ＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。
病的状態において、ＡＴＸの阻害によってＬＰＡレベルが低下することが明らかになっている。ＬＰＡが低下することにより、ＬＰＡレベル及び／もしくはＡＴＸの活性化の増加によって誘発される、媒介される、ならびに／または拡大する、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性障害、血栓症、胆汁うっ滞性そう痒症などを含む、未解決の医学的課題を有する障害に対する治療を利する場合がある。
早期及び後期の卵巣癌の患者由来の血漿及び腹水液中にはＬＰＡが高い濃度で存在することが判っている。ＬＰＡレベルの上昇ならびにＬＰＡに対する受容体の発現の変化及び応答の変化は、卵巣癌が発症する、進行する、または転帰をとることの原因の１つとなる場合がある。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌、脳癌、及び甲状腺癌にも関係する。ＬＰＡは、転移につながる場合がある腫瘍細胞の増殖及び腫瘍細胞の隣接する組織中への浸潤に関与する。これらの生物学的及び病理学的過程は、Ｇタンパク質共役受容体のＬＰＡによる活性化によってスイッチが入る。
腫瘍の患者の治療に関しては、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。この低下は、ＬＰＡ生合成に関与する酵素、例えばＡＴＸの阻害によって達成することができる。オートタキシンは、抗腫瘍治療における重要な出発点を代表する、ヌクレオチドピロホスファターゼ及びホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属する。この抗腫瘍治療における重要な出発点であるということは、ＡＴＸが腫瘍中で高いレベルで発現され、転移巣の形成につながる場合がある腫瘍細胞の増殖及び隣接する組織中への浸潤に対して影響を示すことによる。
すなわち、ＡＴＸは腫瘍中で発現され、腫瘍細胞の増殖及び隣接する組織への浸潤に対して影響を与え、これらは共に転移巣の形成に繋がる場合があることから、ＡＴＸは抗腫瘍治療の標的である。更に、血管新生の過程の間に、ＡＴＸは他の血管新生因子と共に血管形成の原因となる。血管新生によって腫瘍増殖の間に当該腫瘍に栄養が供給される。したがって、血管新生の阻害はがん及び腫瘍の治療における重要な出発点であるということができる。
ＷＯ２０１０−１１２１１６Ａ１（２０１０．１０．０７） ＷＯ１９９５−０３５２８４Ａ１（１９９５．１２．２８） ＷＯ２０１５−１４４６０５Ａ１（２０１５．１０．０１）
上記状況下において、本発明者らは、これまで検討されていなかった新規な構造を有する化合物が、ＡＴＸに対する優れた阻害活性を示すのみならず、ＬＰＡ濃度を低下させることもできることを見出し、それによって本発明を完成した。
本発明の１つの目的は、オートタキシンの活性化またはＬＰＡの濃度の上昇によって起こる疾病または障害の治療及び予防のための、オートタキシン阻害剤としての新規化合物、それらのプロドラッグ、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの異性体、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供することである。
本発明の別の目的は、有効成分として、上記新規化合物、またはそれらのプロドラッグ、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの異性体、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、オートタキシン阻害剤組成物を提供することである。
更なる本発明の別の目的は、有効成分として、上記新規化合物、またはそれらのプロドラッグ、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの異性体、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、オートタキシン活性に関係する障害の予防または治療のための医薬組成物を提供することである。
上述の目的を達成するために、本発明は、ＡＴＸの活性を効果的に阻害することができる、以下の化学式１の新規化合物、及びそのプロドラッグ、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2019518799
 式中、Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＲは本明細書中に定義される。
いくつかの実施形態において、化学式１中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣＲ’またはＮであり、但し、Ｘ及びＹの両方がＮであることはなく、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ｒは、インダニル（例えば２−インダニル）、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アラＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、但し、上記Ｒの上記アラルキル及びアラシクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、但し、上記Ａの上記ヘテロアリール、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、及びアミノから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素もしくはカルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１及びＲ２が互いに結合して、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、多環、またはスピロ環を形成してもよく、但し、上記形成される環は、窒素、酸素、及びイオウから選択される１もしくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ二重結合を含んでいてもよく、上記形成される環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、ヒドラジド、及びアミノから選択される１もしくは複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｌは、単結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−、−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−（ＮＨ）ｄ−、
Figure 2019518799
 であり、
Ｒ３〜Ｒ８はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノであり、
Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
それぞれのＲ１０はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ａは１〜５の整数であり、
ｂ及びｃはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
ｄは０または１の整数であり、
Ｑは、カルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレンであり、但し、上記Ｑの上記ヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｅＲ１３、−（ＣＨ２）ｆＲ１４、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、またはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ｅ及びｆはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはカルボキシルであり、但し、上記Ｒ１３の上記アリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びカルボキシから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立にＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１４及びＲ１５の上記ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、縮合環、またはスピロ環であってもよく、且つ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨで更に置換されていてもよく、または上記環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、
上記ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルケニレン、及びヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む。
また、上記化学式１によって表される化合物の優れたＡＴＸ阻害活性の確認により、本発明は、有効成分として、上記化学式１の化合物、またはそのプロドラッグ、その溶媒和物、その立体異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、オートタキシン阻害剤組成物を更に提供する。
また、本発明は、有効成分として、上記化学式１の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、オートタキシン活性に関係する障害の予防または治療のための医薬組成物をなお更に提供する。
新規化合物としての本発明の化合物は、ＡＴＸに対する非常に高い阻害活性を示し、同時にＬＰＡの産生も阻害するため、ＡＴＸによって媒介される障害、例えば、心血管障害、がん、代謝障害、腎障害、肝障害、炎症性障害、神経系障害、呼吸器系障害、線維性疾患、眼障害、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症、または急性もしくは慢性臓器移植拒絶反応の予防及び治療に有効な薬剤として優位性をもって用いることができる。
以下に本発明をより詳細に説明する。上記説明に用いる技術用語及び科学用語に関して、利用可能な他の定義がない場合には、上記用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって理解される意味を有し、本発明の主旨を無用に不明確にする可能性のある周知の機能及び構成の説明は、以下に記載する説明において割愛する。
本発明は、以下の化学式１によって表される化合物、及びそのプロドラッグ、その溶媒和物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2019518799
 式中、Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＲは本明細書中に定義される。
いくつかの実施形態において、化学式１中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣＲ’またはＮであり、但し、Ｘ及びＹの両方がＮであることはなく、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ｒは、インダニル（例えば２−インダニル）、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アラＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、但し、上記Ｒの上記アラルキル及びアラシクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシから選択される１または複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、但し、上記Ａの上記ヘテロアリール、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、及びアミノから選択される１または複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素もしくはカルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１及びＲ２が互いに結合して、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、多環、またはスピロ環を形成してもよく、但し、上記形成される環は、窒素、酸素、及びイオウから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、もしくは３）のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ二重結合を含んでいてもよく、上記形成される環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、ヒドラジド、及びアミノから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｌは、単結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−、−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−（ＮＨ）ｄ−、
Figure 2019518799
 であり、
Ｒ３〜Ｒ８はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノであり、
Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
それぞれのＲ１０はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ａは１〜５の整数であり、
ｂ及びｃはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
ｄは０または１の整数であり、
Ｑは、カルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレンであり、但し、上記Ｑの上記ヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｅＲ１３、−（ＣＨ２）ｆＲ１４、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、またはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
ｅ及びｆはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはカルボキシルであり、但し、上記Ｒ１３の上記アリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びカルボキシから選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立にＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１４及びＲ１５の上記ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、縮合環、またはスピロ環であってもよく、且つ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨで更に置換されていてもよく、または上記環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、
上記ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルケニレン、及びヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む。
本発明に係る化学式１の化合物は、ＡＴＸに対する非常に高い阻害活性に基づいてＬＰＡ産生を阻害する。したがって、本化合物は、ＡＴＸによって媒介される障害、例えば、腎障害、肝障害、炎症性障害、神経系障害、線維性疾患、及び急性または慢性臓器移植拒絶反応の治療薬及び予防薬として有用である。
本明細書における式１中のいくつかの変数は２価ラジカルである。例えば、「Ｌ」は式１中のＡ及びＱの両方に結合し、「Ｑ」はＬ及びコアである芳香環の両方に結合する。疑義が生じないように、本明細書では、別段の明示がない限り、２価ラジカルはいずれの結合点によっても当該分子の残部に結合することができる。例えば例で説明すると、Ｌが「−（ＣＲ３Ｒ４）ａＣ（＝Ｏ）−」として記載される場合、記載されたとおりの左側の結合点、すなわちＣＲ３Ｒ４単位は、ＡまたはＱのいずれにも結合できる一方、上記Ｃ（＝Ｏ）単位の炭素原子はそれに応じた残余のＱまたはＡに結合できる。但し、本明細書に記載のいずれの実施形態においても、Ｌの２価ラジカルの描かれたまたは記載されたとおりの左側の結合点は、本明細書中のいずれの当該の式においても変数「Ａ」に結合することができ、Ｌの２価ラジカルの描かれたまたは記載されたとおりの右側の結合点は、本明細書中のいずれの当該の式においても変数「Ｑ」に結合することができる。また、本明細書に記載のいずれの実施形態においても、Ｑの２価ラジカルの描かれたまたは記載されたとおりの左側の結合点は、本明細書中のいずれの当該の式においても変数「Ｌ」に結合することができる。
本明細書の種々の定義において、記号「−」は２価のラジカルの前及び後ろに用いてもよく、該ラジカルの結合点を示す。例えば、２価のラジカル「Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン」を、「−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン−」といった定義に用いることができ、これは、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレンの２の結合点の一方がＣＲ３Ｒ４単位に結合し、他方の結合点が当該構造の残部に結合すると解釈されたい。他の同様の表記も同様に解釈されたい。また、当業者であれば、２価のラジカルは、記号「−」を用いるか否かにかかわらず、２の結合点を有することとなることを理解しよう。
本明細書の種々の実施形態において、表記「Ｃｘ−Ｃｙ」または「Ｃｘ−ｙ」は、定義において炭素原子の数を示すために用いることができる。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０（またはＣ１〜１０）アルキルとは、１〜１０の炭素原子を有するアルキルを意味する。また、Ｃ０は炭素原子なしを意味し、Ｃ１は１の炭素原子を意味する等々である。
本明細書の種々の実施形態において、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリーレン等は、「任意選択で置換された」と記述されてもよく、これは、当該のそれぞれの基が、無置換であるか、または１もしくは複数（例えば、１、２、３、もしくは４）の独立に選択された置換基で更に置換されているかを意味する。置換されている場合、別段の明示がない限り、上記置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、及びハロ−ヘテロシクロアルキルを含む、但しこれらに限定されない群から選択することができる。
別段の明示がない限り、本明細書に記載される全ての範囲は両端値を含む。例えば、「０〜３のヘテロ原子」を含むものとして記載されるヘテロアリール環は、当該の環が０、１、２、または３のヘテロ原子を含む場合があることを意味する。本明細書に記載されるいずれの範囲も、その範囲内に、当該の範囲内の全ての部分範囲を含むことを理解されたい。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化形態も本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物を描く且つ記載する、いずれかの構成中または式１中もしくはいずれかの他の式中に、いずれかの変数（例えばＲｈ）が複数存在する場合には、それぞれの存在に対するその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立である。置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生じる場合に許容される。
別段の明示がない限り、指定された置換基による置換は、かかる置換が化学的に可能であり、且つ安定な化合物を生じるとの前提で、任意の原子上において許容される。「安定な」化合物とは、調製及び単離することができ、当該化合物を本明細書に記載の目的（例えば、対象に対する治療上または予防上の投与）に使用することができるように十分な期間、本質的に変化しない状態を保つまたは本質的に変化しない状態を保つようにすることができる構造及び特性を有する化合物である。
本発明における用語「アルキル」とは、炭素及び水素原子のみからなる、１価の直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素ラジカルを意味し、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜７の炭素原子（例えば１〜４の炭素原子）がその中に含まれていてもよい。上記アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明における用語「アリール」とは、１の水素を引き抜くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを意味し、それぞれの環に、好適には４〜７、好ましくは５もしくは６の環原子を含む単環系または縮合環系、及びいくつかのアリールが単結合を介して互いに結合した型式も包含する。アリールの具体的な例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、インデニル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書で用いられるカルボキシル置換アルキルとは、１または複数のカルボキシル基、例えば１のカルボキシル基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基をいう。
本明細書で用いられるヒドロキシ置換アルキルとは、１または複数のヒドロキシ基、例えば１または２のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基をいう。
本発明における用語「ヘテロアリール」とは、芳香環骨格原子としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、残余の芳香環骨格原子が炭素であるアリール基を意味する。上記ヘテロアリールは５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは１もしくは複数のベンゼン環と縮合した多環式ヘテロアリールであり、部分的に飽和であってもよい。更に、本発明におけるヘテロアリールには、２以上のヘテロアリールが単結合を介して互いに結合した型式も包含される。ヘテロアリールの例としては、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、及びベンゾフランが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明における用語「ハロ」とは、ハロゲン基の元素を表し、その例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びジオキサンが挙げられる。
ハロで置換された基とは、１または複数のハロゲンで置換された、例えば、１、２、または３のフッ素で置換されたそれぞれの基をいう。例えば、本明細書で用いられるハロ置換アルキル（またはハロアルキル）とは、１または複数のハロゲンで置換された、例えば、１、２、または３のフッ素で置換された本明細書で定義されるアルキル基をいう。同様に、本明細書で用いられるハロ置換アルコキシとは、１または複数のハロゲンで置換された、例えば、１、２、または３のフッ素で置換された本明細書で定義されるアルコキシ基をいう。
本発明における用語「シクロアルキル」とは、１または複数の環からなる１価の飽和炭素環式ラジカルを意味し、３〜１０の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有していてもよい。シクロアルキルの具体的な例としては、シクロプロピル、シクロブチルル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明における用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルラジカルを意味し、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜７の炭素原子を有していてもよい。ここで、上記「アルキル」は上記に定義されている。アルコキシの具体的な例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明における用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含む非芳香族ヘテロ環の１価ラジカルであって、該非芳香族ヘテロ環が、飽和または不飽和のいずれかの単環、縮合環（例えば縮合二環式環）、及びスピロ環（例えばスピロ環を含む二環式環）を含む単環式環及び多環式環などの全ての型式の環構造を包含し、多環式構造の場合は、上記環は１もしくは複数のヘテロ原子（複数可）及び／または炭素原子（複数可）を介して互いに結合していてもよい、上記ラジカルを意味する。上記ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジン、ピロリジン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、または２−アザスピロ［４．４］ノナンなどの非芳香族ヘテロ環の１価ラジカルを挙げることができる。
本発明における用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含み、１または複数の二重結合を含む非芳香族ヘテロ環の１価ラジカルを意味し、不飽和の単環、縮合環、及びスピロ環を含む単環式環及び多環式環などの全ての型式の環構造を包含し、多環式構造の場合は、上記環は１もしくは複数のヘテロ原子（複数可）及び／または炭素原子（複数可）を介して互いに結合していてもよい。
本発明における用語「シクロアルケニル」とは、１または複数の環からなる１価の不飽和炭素環式ラジカルを意味し、３〜１０の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有していてもよい。シクロアルケニルの具体的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明における用語「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ芳香環の２価ラジカル及びヘテロ芳香環の２価ラジカルを意味する。
本発明における用語「ヘテロシクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルケニレン」とは、それぞれ飽和ヘテロ環の２価ラジカル及び不飽和ヘテロ環の２価ラジカルを意味する。
いくつかの実施形態において、ＡはＮＲ１Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１及びＲ２が結合する窒素原子は、任意選択で置換された単環式または多環式ヘテロ環式環（例えば５〜１４員環）を形成する。本明細書では、多環式環は、２の共有原子を介して互いに縮合した２の環を含む環系、及び１のみの炭素原子を共有する２の環を含む、すなわちスピロア環を形成する環系を包含することができる。本発明の一例に係る化合物に関し、Ｒ１とＲ２とが互いに結合する場合に形成される環は、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、多環、またはスピロ環であり、好ましくは、以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒａは、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、またはアミノであり、
Ｒｂは、水素、カルボキシル、またはアミノスルホニルであり、
ｍは、０、１、または２の整数である）
から選択される環であってもよい。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ａは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはアミノであり、
ｐは０〜５の整数であり、
ｑ及びｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり、
ｍは、０、１、または２（例えば１）の整数である）
から選択されてもよい。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ｌは単結合であるか、または以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｆは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ７アルキルアミノであり、
Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
それぞれのＲ１０は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ｓは０〜３の整数であり、
ｔは１〜３の整数である）
から選択されるかのいずれかであってもよい。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ｑは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｅＲ１３、−（ＣＨ２）ｆＲ１４、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５であり、但し、Ｒｈの上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ＮＲ１１Ｒ１２またはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはカルボキシルであり、但し、Ｒ１３の上記アリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、及びカルボキシルから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１４及びＲ１５の上記ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、縮合環、またはスピロ環であってもよく、または上記環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ１４及びＲ１５の上記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
ｅは０〜３の整数であり、
ｆは０〜３の整数である）
から選択されてもよい。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ｒｈは、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、もしくはカルボキシルであり、
Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
ｗは０〜３の整数である）
から選択されてもよい。
本発明の一例に係る化合物に関し、本化合物は、より好ましくは、化学式２：
Figure 2019518799
 （式中、Ａ、Ｌ、Ｑ、及びＲは本明細書中に定義される）
によって表されてもよい。
いくつかの実施形態では、化学式２において、
Ｒは、インダニル（例えば２−インダニル）、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルコキシベンジル、またはハロ置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルであり、
Ａは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
ＲｃはＣ１〜Ｃ７アルキルまたはアミノであり、
ｐは０〜５の整数であり、
ｑ及びｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり、
ｍは、０、１、または２の整数である）
から選択され、
Ｌは単結合であるか、あるいは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｆは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ７アルキルアミノであり、
Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
それぞれのＲ１０は独立に水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ｓは０〜３の整数であり、
ｔは１〜３の整数である）
から選択されるかのいずれかであり、
Ｑは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｈの上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールはＮＲ１１Ｒ１２もしくはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、もしくはカルボキシルであり、
Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
ｗは０〜３の整数である）
から選択される）
から選択される。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ｒはインダニル（例えば２−インダニル）またはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルコキシベンジルであることがより好ましく、
Ａは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
ｐは１〜５の整数であり、
ｍは、０、１、または２の整数である）
から選択され、
Ｌは単結合であるか、または以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ｓは０〜３の整数であり、
ｔは１〜３の整数である）
から選択されるかのいずれかであり、
Ｑは以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
Figure 2019518799
 （式中、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロゲンであり、
Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
ｗは０〜３の整数であってもよい）
から選択される）
から選択される。
本発明の一例に係る化合物に関し、上記Ｒはインダニルであり、より好ましくは２−インダニル、すなわち
Figure 2019518799
 であることがより好ましい。
本発明の一例に係る化合物に関し、本化合物は以下の構造から具体的に選択されてもよく、但し、本化合物はこれらに限定はされない。
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
本発明に係る、化学式１によって表される化合物は、イン・ビボ吸収性を向上させるまたは溶解性を増加させるためのプロドラッグ、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の形態で調製された後に用いられてもよいことから、上記プロドラッグ、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩も本発明の範囲内に包含される。更に、化学式１によって表される化合物はキラル炭素を有する場合があることから、上記化合物の立体異性体も存在し、これらの立体異性体も本発明の範囲内に包含される。
概括的な式１の化合物において、原子は当該原子の天然の同位体の存在率を示してもよく、または当該原子の１種または複数種が、原子番号は同一であるが、原子量または質量番号が天然に主として存在する原子量または質量番号と異なる特定の同位体が人為的に富化されていてもよい。本発明は、概括的な式１の化合物の全ての好適な同位体における変化形を包含することを意図する。例えば、異なる同位体形態の水素（Ｈ）としては、軽水素（１Ｈ）及び二重水素（２ＨまたはＤ）が挙げられる。軽水素は天然に存在する主たる水素同位体である。二重水素を富化させることによって、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の低減などの特定の治療上の利点が与えられる場合があり、または生物学的試料のキャラクタリゼーションに関する標準として有用な化合物が提供される場合がある。概括的な式１の範囲内の同位体を富化させた化合物は、適宜の同位体を富化させた反応剤及び／または中間体を用いた、当業者に周知の従来の技法によって、または本明細書中のスキーム及び実施例に記載されたものに類似するプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製することができる。
当業者ならば認識するであろうが、本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在する場合がある。本発明の目的に対して、式１の化合物への言及は当該化合物それ自体への言及であるか、またはその互変異性体のいずれか１種それ自体、もしくは２種以上の互変異性体の混合物への言及である。
本発明は、化学式１の化合物の製造方法も提供する。
化学式１の化合物の製造方法として反応スキーム１〜１１を例示するが、本発明に係る化学式１の化合物の製造方法は、以下の製造方法によって限定されない。以下の反応スキーム１〜１１は例示に過ぎず、特定の置換基に応じて、関連する技術分野の当業者によって容易に改変される場合があることは明らかである。
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
生物学的及び薬理学的試験の結果として、本発明に係る化学式１の化合物はＡＴＸに対する優れた阻害活性を示すこと、及び同時にＬＰＡ濃度を低下させることが見出され、したがって上記化合物は、ＡＴＸの活性化またはＬＰＡ濃度の上昇によって起こる疾病または障害に対する治療及び予防効果を示すことができる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、化合物の塩であって、当該化合物を投与する対象である生物に対して重篤な刺激を起こさず、該化合物の生物学的活性及び物性を低下させることのない上記塩を意味する。用語「水和物」、「溶媒和物」、「異性体」、及び「プロドラッグ」も、本明細書中で定義するものと同様のものを意味する。上記薬学的に許容される塩としては、酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸、及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸によって形成される、薬学的に許容される、アニオンを含有する、非毒性の酸付加塩が挙げられる。カルボン酸に対する上記薬学的に許容される塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸の塩、及びジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機アミンの塩が挙げられる。化学式１の化合物は、従来の方法を用いることによってその塩へと変換されてもよい。
用語「水和物」とは、本発明に係る化合物またはその塩であって、それらに、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水を含む、上記化合物またはその塩をいう。
用語「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物またはその塩であって、それらに、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む、上記化合物またはその塩をいう。この点に関し、好ましい溶媒は、揮発性溶媒、非毒性溶媒、及び／またはヒトへの投与に適した溶媒であってよい。
用語「異性体」とは、同一の化学式または分子式を有するが、構造的または立体化学的に異なる、本発明に係る化合物またはその塩をいう。かかる異性体としては、互変異性体などの構造異性体、不斉炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、ならびに幾何異性体（ｔｒａｎｓ及びｃｉｓ）などの立体異性体が挙げられる。上記全ての異性体及びそれらの混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。
用語「プロドラッグ」とは、生存生物中で親薬物へと変換される物質をいう。いくつかの例において、プロドラッグは多くの場合、親薬物よりも投与がより容易であるために用いられる。例えば、経口投与される場合、プロドラッグは生物学的利用能を有するが、親薬物は生物学的利用能がない場合がある。更に、プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中における溶解性が向上する場合がある。例えば、上記プロドラッグは、生存生物中において加水分解性である、本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩のエステルであってよい。別の例として、上記プロドラッグは短いペプチド（ポリアミノ酸）であって、該ペプチドに結合した酸基を有し、該ペプチドが活性部位を露出させるように代謝される上記ペプチドであってもよい。
本明細書で用いられる他の用語は、本発明が属する、関連する技術分野において一般的に理解されるように解釈することができる。
種々の種類のプロドラッグが関連する技術分野において公知であり、以下の文献、例えば、a)文献［Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４２， ｐ．３０９−３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． （Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ， １９８５）］；ｂ）文献［Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ． １１３−１９１ （１９９１）］；ｃ）文献［Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １−３８ （１９９２）］；ｄ）文献［Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５ （１９８８）］；ならびにｅ）文献［Ｎ． Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ， ３２， ６９２ （１９８４）］を参照することができる。
かかるプロドラッグは、主として、溶解性が比較的に低いまたは吸収性が低い場合に用いられる。プロドラッグへ変換することにより、溶解性及び吸収性の増加に加えて、吸収、分布、代謝、及び排出（ＡＤＭＥ）ならびに薬物動態（ＰＫ）プロファイルも向上する場合がある。
更に、本発明は、有効成分として、上記化学式１の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含む、ＡＴＸ阻害剤組成物を提供する
更に、本発明は、有効成分として、上記化学式１の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含み、更に薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせも含む、オートタキシン活性に関係する障害の予防あるいは治療のための医薬組成物を提供する。
上述したように、上記化学式１の化合物、そのプロドラッグ、その溶媒和物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩は、ＡＴＸに対する非常に高い阻害活性を示し、同時にＬＰＡの産生も阻害し、したがって、有効成分としてそれらを含む医薬組成物は、何ら副作用を伴うことなく、ＡＴＸによって媒介される障害、例えば、腎障害、肝障害、炎症性障害、神経系障害、呼吸器系障害、血管障害及び心血管障害、線維性疾患、がん、眼障害、代謝疾病、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症、または急性もしくは慢性臓器移植拒絶反応の効率的な治療薬及び予防薬として用いることができる。
心血管障害としては、急性冠動脈症候群、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧症、心房細動などの心不整脈、脳卒中、及び他の血管障害が挙げられるが、これらに限定はされない。
がんとしては、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、中皮腫、神経膠腫、肝細胞癌、及び胃癌が挙げられるが、これらに限定はされない。
腎障害としては、タンパク尿症を伴うまたは伴わない急性腎不全及び慢性腎疾患（末期腎不全（ＥＳＲＤ）を含む）が挙げられるが、これらに限定はされない。より詳細には、上記腎障害としては、クレアチニンクリアランスの低下及び糸球体ろ過率の低下、
微量アルブミン尿症、アルブミン尿症及びタンパク尿症、有意な細胞過形成を伴うまたは伴わない網状メサンギウム基質の拡大を伴う糸球体硬化症（特に糖尿病性腎症及びアミロイド症）、糸球体毛細血管の巣状血栓（特に血栓性微小血管症）、全節性フィブリノイド壊死、虚血性病変、悪性腎硬化症(虚血性退縮、腎血流低下及び腎動脈症など)、糸球体腎炎実体におけるような毛細血管内（血管内皮及びメサンギウム）細胞及び／または毛細血管外細胞の（半月体）の膨潤ならびに増殖、巣状文節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、ならびに急性及び慢性腎移植拒絶反応が挙げられる。
本発明の一実施形態によれば、上記腎障害は、急性腎不全、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎移植拒絶反応、及び慢性同種移植腎症からなる群より選択される。
肝障害としては、肝硬変、肝臓うっ血、そう痒症を含む胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに急性及び慢性肝移植拒絶反応が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明の一実施形態によれば、上記肝障害は急性及び慢性肝移植拒絶反応である。
炎症性障害としては、アトピー性皮膚炎、関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ならびに突発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または慢性気管支ぜんそくなどの炎症性気道疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明の一実施形態によれば、上記炎症性障害は、関節炎、アトピー性皮膚炎、及びぜんそくから選択される。
神経系の障害としては、神経性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えばアストログリア増殖症）、抹消神経障害及び／または自律（糖尿病性）神経障害などが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明の一実施形態によれば、上記神経系の障害は神経性疼痛である。
呼吸器系障害としては、医原性薬物誘発性線維症、職業及び／または環境誘発性線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（類肉腫症、過敏性肺炎）、膠原血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性線維症、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺線維症、または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む種々の病因の他のびまん性実質性肺疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
線維性疾患としては、心筋及び血管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被包性腹膜炎が挙げられるが、これらに限定はされない。更に、上記線維性疾患は、腎尿細管−間質線維症もしくは糸球体硬化症、または非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、もしくは突発性肺線維症である。
本発明の一例によれば、上記線維性疾患は、被包性腹膜炎、突発性肺線維症、非アルコール性脂肪肝、肝線維症、及び肝硬変である。
眼障害としては、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞症、外傷性疾患、緑内障などが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「医薬組成物」とは、本発明に係る化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を意味する。上記医薬組成物は、本化合物の生存生物への投与を容易にする。本化合物の投与に対しては種々の技法が存在する。上記種々の投与技法の例としては、経口投与、注射、エアゾール投与、非経口投与、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定はされない。本医薬組成物は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸との反応によって得ることができる。
用語「治療有効量」とは、当該組成物によって治療が行われる障害の１もしくは複数の症状を緩和するまたは低減する、あるいは予防を必要とする疾患の臨床上のマーカーまたは症状の開始を遅延させるのに有効な、投与用の化合物の活性成分の量を意味する。したがって、上記治療有効量とは、（１）障害の進行速度を逆転させる、（２）障害の更なる進行をある程度抑制する、及び／または（３）障害に関係する１または複数の症状をある程度緩和する（好ましくは排除する）効果を有する量を意味する。上記治療有効量は、治療を必要とする障害に関する公知のイン・ビボ及びイン・ビトロモデル系における化合物の実験によって、実験的に決定してもよい。
用語「担体」とは、化合物の細胞または組織への送達を容易にする化合物として定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の生存生物の細胞または組織への導入を容易にする、一般的に用いられる担体である。
用語「希釈剤」とは、生物学的に活性な形態の目的化合物を安定化し、且つ該化合物を溶解するために用いられる、水に希釈される化合物として定義される。本技術分野では、塩を溶解した緩衝液が希釈剤として用いられる。一般的に用いられる緩衝液はリン酸緩衝生理学的食塩水であり、それは、リン酸緩衝生理学的食塩水がヒトの体液の塩の状態を模倣しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝された希釈剤は化合物の生物学的活性を滅多に変化させることはない。
本明細書で用いられる化合物は、患者に単独で投与されてもよく、または該化合物を他の活性成分と、または適宜の担体もしくは賦形剤と混合することによって調製される医薬組成物として、併用療法として患者に投与されてもよい。本出願の化合物の製剤及び投与のための技法は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９０に記載されている。
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、トラッピング（ｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥などの方法によって、公知の形態で調製してもよい。
したがって、本発明に従って用いるための医薬組成物は、賦形剤または、活性化合物を医薬として用いるための製剤へと加工しやすくする助剤を含む、１種または複数種の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で調製してもよい。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。関連する技術分野、例えば、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて知られている、任意且つ適宜の周知の技法、担体、及び賦形剤を用いてもよい。本発明に係る化学式１の化合物を、意図する用途に応じて、注射用製剤、経口投与用製剤などに製剤化してもよい。
注射用には、本発明の成分を溶液と共に、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または生理学的食塩水緩衝液などの、生理学的に許容される緩衝液と共に製剤化してもよい。経粘膜投与用には、本成分が通過するバリアに好適な非侵襲性薬剤が製剤中に用いられる。かかる非侵襲性薬剤は関連する技術分野において公知である。
経口投与用には、本化合物を、活性化合物を関連する技術分野で公知の治療上許容される担体と混合することによって製剤化してもよい。かかる担体によって、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が好ましく、特に、カプセル剤及び錠剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤は、好ましくは腸溶性被膜と共に製剤化してもよい。経口使用用の医薬製剤は、１種または複数種の賦形剤を１種または複数種の本発明の化合物と混合し、得られた混合物を任意選択で摩砕し、所望ならば適宜の助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得てもよい。好適な賦形剤としては、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの充填剤、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース系材料が挙げられる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、カンテン、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び結合剤などの担体を添加してもよい。
経口投与することができる医薬製剤としては、ゼラチン製の押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンとグリコールまたはソルビトールなどの可塑剤とからなる柔らかく密封されたカプセル剤が挙げられる。上記押込嵌めカプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤との混合物中に含んでいてもよい。柔らかいカプセル剤においては、本活性化合物が、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適宜の液体中に溶解していてもよい。更に、安定剤が含まれていてもよい。経口投与用の全ての製剤の用量は、かかる投与に適したものである必要がある。
本化合物を、注射、例えば急速静注または点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用の製剤は、単位剤形として、例えばアンプル中で、または防腐剤が添加された複数回投与用の容器中で提供されてもよい。本組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤、または乳化液剤などの形態をとっていてもよく、懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化のための薬剤を含んでいてもよい。
更に、これらは、無菌で発熱物質を含まない水に溶解させた後に用いる、乾燥粉末の形態であってもよい。
本化合物を、カカオバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を含む坐剤として、または停留浣腸などの直腸投与用の組成物として製剤化してもよい。
本発明における使用に適した医薬組成物としては、その意図する目的を達成するために有効な量で本活性成分が含まれている組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量とは、治療を受ける対象の生存を延長する、または障害の症状を予防、緩和、もしくは改善するのに有効な化合物の量を意味する。上記治療有効量の決定は、特に本明細書に記載の詳細に関して、関連する技術分野の当業者の技量の範囲内とし得る。
単位剤形として製剤化される場合、活性成分としての化学式１の化合物は、好ましくは、約０．１〜１，０００ｍｇの単位用量で含まれる。化学式１の化合物の用量は、患者の体重及び年齢ならびに疾患の特定の特性及び重篤度などの因子に応じて、医師の処方箋に従って決定される。但し、成人の治療に必要な用量を、投与の頻度及び強度に応じて、１日当たり１回〜３回投与してもよく、投与当たりのその用量は一般的に約１〜約１，０００ｍｇの範囲である。成人に対して筋内投与または静脈内投与のいずれかで投与する場合、当該投与は１日当たり１回〜３回に分けて行ってもよく、その単回の用量は一般に約１〜約１，０００ｍｇとすることで十分となろう。但し、一部の患者については、より高い用量が好ましい場合もある。
本発明の医薬組成物はＡＴＸの活性を阻害する。本発明によれば、上述の化学式１の化合物は、ＬＰＣをＬＰＡへと変換するための基本的な制御因子であるＡＴＸの活性を阻害することができる。
疾患及び障害の治療方法であって、該方法を必要とする対象における上記疾患及び障害の治療方法は、上記対象に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
突発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療方法であって、該方法を必要とする対象における上記ＩＰＦの治療方法は、上記対象に、治療有効量の本発明の化合物のいずれか１種、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
疾患及び障害の治療方法であって、該方法を必要とする対象における上記疾患及び障害の治療方法は、上記対象に、治療有効量の本発明の化合物のいずれか１種、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
オートタキシンの阻害方法であって、該方法を必要とする対象における上記オートタキシンの阻害方法は、上記対象に、治療有効量の本発明の化合物のいずれか１種、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
上記対象はヒトの対象である。
以下、好ましい実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明の例示のためのみに提示するものであって、如何なる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではなく、本発明の範囲は、後述する特許請求の範囲のみによって規定される。
［調製例１−１］５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ａ）の調製
Figure 2019518799
 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（１．６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、生成した固体をろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標記化合物ｉｍ−１ａをベージュ色固体として得た（２．２ｇ、７２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４０（ｓ， ２Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３（ｍ， ４Ｈ）， ４．５６−４．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．２３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８（ｄｄ， ２Ｈ）
［調製例１−２］５−ブロモ−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ｂ）の調製
Figure 2019518799
 ２−アミノインダンに代えて３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いた以外は、調製例１−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−１ｂを淡褐色液体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３４９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３９（ｓ， ２Ｈ）， ８．１１（ｔ， １Ｈ）， ７．４４（ｔ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， １Ｈ）， ７．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ）， ４．５２（ｄ， ２Ｈ）
［調製例１−３］５−ブロモ−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ｃ）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−１ｃ−ａ）の調製
（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（１５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解した後、ここに、０℃、撹拌下で、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５．４ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を順にゆっくりと滴下により添加し、続いて室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を蒸留水（３００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌して反応を停止させ、続いて塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ａを桃色固体として得た（２４．５ｇ、９７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２１６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．３５（ｂｒ， １Ｈ）， ３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， １．９９（ｔ， ４Ｈ）， １．４８−１．３１（ｍ， １２ Ｈ）， １．２１−１．１０（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−１ｃ−ｂ）の調製
−７８℃のオキサリルクロリド（１１．８ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、窒素気流下で、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈したジメチルスルホキシド（１９．８ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）及び塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した化合物ｉｍ−１ｃ−ａ（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を順に滴下により添加した。追加の塩化メチレン（３００ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（６４．７ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を滴下により添加した後、この反応混合物を１時間撹拌した。更に２時間撹拌し、温度が徐々に室温まで上昇した後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで処理して固体を生成させた。この固体をろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ｂを淡褐色固体として定量的に得た（２０．５ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２１４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．５１（ｂｒ， １Ｈ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ）， ３．３６−２．４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．２１（ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）Ｎ−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−１ｃ−ｃ）の調製
上記（ステップ２）で調製した化合物ｉｍ−１ｃ−ｂ（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を２５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却後、ここに、窒素気流下で撹拌しながら、１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０分後、ここに、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１６．７ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の希釈溶液を滴下により添加し、続いて２時間撹拌した。
温度を室温まで上昇させた後、蒸留水（２００ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ｃ（４．５ｇ、５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３４６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ５．７０（ｓ， １Ｈ）， ４．５１（ｂｒ， １Ｈ）， ３．８４（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．８４−１．７３（ｍ， １Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）Ｎ−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−１ｃ−ｄ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−１ｃ−ｃ（６．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下、９０℃で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却した。セライトパッドに通すろ過によって不溶分を除去し、ろ液を酢酸エチル及び蒸留水で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）によって精製して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ｄを白色固体として得た（４．９ｇ、８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ４．５２（ｂｒ， １Ｈ）， ３．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４３（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４１（ｍ， １０ Ｈ）， １．２６（ｓ， １２Ｈ）
（ステップ５）Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−１ｃ−ｅ）の調製
化合物ｉｍ−１ｃ−ｄ（４．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、３−クロロヨードベンゼン（３．３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．６ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を順に添加した。蒸留水（１５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を更に加え、得られた混合物を窒素気流下、１００℃で５時間撹拌した。反応が完結したところで、温度を室温に低下させた。セライトパッドに通すろ過によって不溶分を除去し、ろ液を酢酸エチル及び蒸留水で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）によって精製して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ｅを黄色固体として得た（４．１ｇ、９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．０４（ｍ， １Ｈ）， ４．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．６４−２．４５（ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．６６（ｍ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−１ｃ−ｆ）
０℃の化合物ｉｍ−１ｃ−ｅ（４．１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加えて固体を生成させた。この固体をろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標記化合物ｉｍ−１ｃ−ｆを黄色固体として得た（３．２ｇ、９６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７（ｂｒ， ３Ｈ）， ７．４５−７．３０（ｍ， ４Ｈ）， ６．１４（ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２８（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．１８（ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．６８（ｍ， １Ｈ）
（ステップ７）５−ブロモ−Ｎ−［４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ｃ）の調製
２−アミノインダンに代えて化合物ｉｍ−１ｃ−ｆ（３．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を用いた以外は、調製例１−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−１ｃをベージュ色固体として得た（３．６ｇ、７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２８（ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ６．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．２１−５．１９（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．４６（ｍ， ３Ｈ）， ２．２６−２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７８（ｍ， １Ｈ）
［調製例１−４］５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ｄ）の調製
Figure 2019518799
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１０時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を塩化メチレン及びｎ−ヘキサンを用いることによって再結晶して、標記化合物ｉｍ−１ｄを褐色固体として得た（０．８ｇ、３８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ＋１］＋
［調製例１−５］５−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ｉｍ−１ｅ）の調製
Figure 2019518799
 ２，５−ジブロモピラジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（０．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→３：７）によって精製して、標記化合物ｉｍ−１ｅを褐色固体として得た（１２４ｍｇ、１０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９１ ［Ｍ＋１］＋
［調製例２−１］２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物ｉｍ−２ａ）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（化合物ｉｍ−２ａ−ａ）の調製
中間体ｉｍ−１ａ（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．４３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を順に添加し、この反応混合物を、１気圧のＣＯ下、７５℃で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：８→５：５）によって精製して、標記化合物ｉｍ−２ａ−ａを黄色固体として得た（４．１ｇ、８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８０（ｄ， ２Ｈ）， ８．４６（ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７０（ｑ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２８（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）， １．２９（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物ｉｍ−２ａ）の調製
化合物ｉｍ−２ａ−ａ（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び蒸留水（１０ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム（１．８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、ここに２Ｎの塩酸を添加してｐＨを２以下に調製し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物ｉｍ−２ａを白色固体として定量的に得た（２．２ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７７（ｄ， ２Ｈ）， ８．３６（ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）
［調製例２−２］２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（化合物ｉｍ−２ｂ）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて化合物ｉｍ−１ｂを用いた以外は、調製例２−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−２ｂを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７２（ｓ， ２Ｈ）， ８．５９（ｍ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， ２Ｈ）
［調製例２−３］２−｛［４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸（化合物ｉｍ−２ｃ）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて相当する化合物ｉｍ−１ｃを用いた以外は、調製例２−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−２ｃを白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １２．７３ （ｂｒ−ｓ， １Ｈ）， ８．７２（ｄ， ２Ｈ）， ８．０７（ｄ， １Ｈ）， ７．４６−７．２８（ｍ， ４Ｈ）， ６．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．４３（ｍ， ３Ｈ）， ２．２８−２．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２１（ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６４（ｍ， １Ｈ）
［調製例２−４］６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ｉｍ−２ｄ）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて相当する化合物ｉｍ−１ｄを用いた以外は、調製例２−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−２ｄを褐色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４４−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）
［調製例３］１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物ｉｍ−３）の調製
Figure 2019518799
 窒素雰囲気下で、化合物ｉｍ−１ａ（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリブチル（エトキシビニル）スズ（０．２５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７５℃で１６時間撹拌した。２Ｎのフッ化カリウム水溶液を添加して反応を停止させた後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に分散させ、２Ｎの塩酸（５ｍＬ）で処理した。室温で４時間撹拌後、ここに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加してｐＨを７に調整し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→３：７）によって精製して、標記化合物ｉｍ−３を白色固体として得た。（０．１１ｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８７（ｓ， １Ｈ）， ８．６０（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１６（ｍ， ４Ｈ）， ６．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．４０（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ３Ｈ）
［調製例４］Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物ｉｍ−４）の調製
Figure 2019518799
 １，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−１ａ（４．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．１ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の混合物を、窒素気流下、１００℃で１８時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して不溶分をろ去した。ろ液を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５）によって精製して、標記化合物ｉｍ−４を白色固体として得た（３．７ｇ、７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）
［調製例５−１］Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−５ａ）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−５ａ−ａ）の調製
トルエン（１８ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−１ａ（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでフラッシングし、１１０℃で４８時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して不溶分をろ去した。ろ液を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：１）によって精製して、標記化合物ｉｍ−５ａ−ａを黄色固体として得た（０．６０ｇ、４９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４（ｓ， １Ｈ）， ４．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．５８（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４（ｂｒ， ４Ｈ）， ２．８８−２．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−５ａ）の調製
化合物ｉｍ−５ａ−ａ（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。減圧下での濃縮によって溶媒を除去して、標記化合物ｉｍ−５ａを黄色固体として定量的に得た（０．４４ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．５７（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２（ｂｒ， ４Ｈ） ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）
［調製例５−２］５−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−（フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−５ｂ）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて相当する化合物ｉｍ−１ｂを用いた以外は、調製例５−１と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−５ｂを黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７９（ｓ， ２Ｈ）， ８．２６（ｓ， ２Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．１７（ｄ， １Ｈ）， ４．４６（ｓ， ２Ｈ）， ３．１５（ｂｒ， ８ Ｈ）
［調製例６］Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−６）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−６−ａ）の調製
化合物ｉｍ−１ａ（０．９３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，５−テトラヒドロピリジン−４−ホウ酸ピナコールエステル（０．９９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）／蒸留水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。次いでこの反応混合物に炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素ガスでフラッシングし、８０℃で７時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次いでセライトパッドに通すろ過によって不溶分を除去した。その後、ろ液を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、標記化合物ｉｍ−６−ａを黄色固体として得た（０．８３ｇ、９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３２（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９１（ｓ， １Ｈ）， ５．３７（ｄ， １Ｈ）， ４．８１− ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６（ｓ， ２Ｈ）， ３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８７ （ｍ ，２Ｈ）， ２．４４（ｓ， ２Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−６−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−６−ａ（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２ｇ）を添加し、この反応混合物を水素圧下（１気圧）で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７→５：５）によって精製して、標記化合物ｉｍ−６−ｂを黄色固体として得た（０．１７ｇ、５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１４（ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３（ｄ， １Ｈ）， ４．７９−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７９ （ｍ ，４Ｈ）， ２．４９ （ｔ， １Ｈ）， １．８０（ｄ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物ｉｍ−６）の調製
化合物ｉｍ−６−ｂ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物ｉｍ−６を黄色固体として定量的に得た（０．１４ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８１−８．６３（ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６３−４．６０ （ｍ， Ｈ）， ３．２２−３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， ２Ｈ）， １．７３−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）
［調製例７］４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物ｉｍ−７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物ｉｍ−７−ａ）の調製
３，４−ジアミノピリジン（２．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の２Ｎの塩酸（２５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の蒸留水（３ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加し、この混合物を１時間撹拌した。沈殿をろ過し、蒸留水で洗浄し、標記化合物ｉｍ−７−ａを黄色固体として得た（１．９６ｇ、８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）
（ステップ２）４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物ｉｍ−７）の調製
化合物ｉｍ−７−ａ（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．２ｇ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を添加し、この混合物を水素加圧下（７５ｐｓｉ）で７時間反応させた。セライトパッドに通して触媒を除去した後、ろ液を減圧下で濃縮及び乾燥して、標記化合物ｉｍ−７を黄色固体として定量的に得た（１．３８ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １５．０４ （Ｓ， １Ｈ）， ９．７８（ｓ， ２Ｈ）， ４．３２（ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９９（ｔ， ２Ｈ）
［調製例８］１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（化合物ｉｍ−８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（化合物ｉｍ−８−ａ）の調製
標記化合物ｉｍ−８−ａを周知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２０１２， ６８（２７−２８）， ５４３４−５４４４）に従って合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： ８５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．６１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）
（ステップ２）１−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（化合物ｉｍ−８）の調製
０℃の化合物ｉｍ−８−ａ（２．８５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、無水酢酸（３．３６ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、溶媒を除去した。残渣にジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿を回収し、乾燥して、標記化合物ｉｍ−８を黄色固体として得た（３．２４ｇ、７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）
［調製例９−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−９ａ）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物ｉｍ−９ａ−ａ）の調製
周知の方法（ＷＯ２００７０４３６７７）に従って、標記化合物ｉｍ−９ａ−ａを合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）
（ステップ２）１−［３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタン−１−オン（化合物ｉｍ−９ａ−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−８−ａに代えて化合物ｉｍ−９ａ−ａ（７．６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を用いることにより、調製例８のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−９ａ−ｂを黄色液体として得た（６．６ｇ、６７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １８５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ３）３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物ｉｍ−９ａ−ｃ）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物ｉｍ−９ａ−ｂ（１．０ｇ、５．４ｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−９ａ−ｃを淡黄色液体として得た（１．４ｇ、９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）
（ステップ４）２−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−９ａ−ｄ）の調製
化合物６１−ｂに代えて化合物ｉｍ−９ａ−ｃ（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−９ａ−ｄを白色固体として得た（１．３ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−９ａ−ｅ）の調製
化合物６１−ｃに代えて化合物ｉｍ−９ａ−ｄ（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−９ａ−ｅを白色固体として得た（０．２ｇ、８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５３ （ｄ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７−４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ｉｍ−９ａ）の調製
蒸留水（１．５ｍＬ）及び酢酸（１．５ｍＬ）の混合溶媒中の化合物ｉｍ−９ａ−ｅ（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物ｉｍ−９ａを黄色固体として定量的に得た（０．１９ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０５ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）
［調製例９−２］２−（４−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（化合物ｉｍ−９ｂ）の調製
Figure 2019518799
 ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてブロモ酢酸エチルを用いることにより、調製例９−１のステップ４〜ステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物ｉｍ−９ｂを黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ）， ４．８９−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）
［実施例１−１］２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−オキソ−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ホルムアミド）プロパン酸エチル（化合物１−ａ）の調製
中間体ｉｍ−２ａ（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物に、０℃でベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を窒素気流下、室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝８：２→酢酸エチル）によって精製して、標記化合物１−ａを白色固体として得た（８２ｍｇ、６５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６５（ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ６．６６（ｂｒ， １Ｈ）， ５．７７（ｄ， １Ｈ）， ４．８７−４．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．１７（ｑ， ２Ｈ）， ３．７０（ｑ， ２Ｈ）， ３．４０（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６３（ｔ， ２Ｈ）， １．２８（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ホルムアミド）プロパン酸（化合物１−ｂ）の調製
化合物１−ａ（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に水酸化リチウム（４８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完結したところで、ここに２Ｎの塩酸を添加してｐＨを２以下に調整し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物１−ｂを白色固体として得た（７０ｍｇ、９３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．４２（ｓ， １ Ｈ）， ８．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３（ｍ， ４Ｈ）， ４．６６（ｑ， １Ｈ） ３．４８−３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−オキソ−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、化合物１−ｂ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−７（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、この混合物を窒素気流下、室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５→７：９３）によって精製して、標記化合物１を白色固体として得た（４ｍｇ、５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６９（ｂｒ， ２Ｈ）， ８．４０−８．３６（ｍ， １Ｈ） ８．１１−８．０９（ｍ， １ Ｈ）， ７．２１−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．６７−４．６５（ｍ， ３ Ｈ）， ３．７９−３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−３．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８０（ｓ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６８（ｍ， ２Ｈ）
［実施例１−２〜実施例１−５］
化合物ｉｍ−２ａ及び３−アミノプロパン酸エチルに代えて、化合物ｉｍ−２ｂ及び標記化合物に相当するアミノ酸エステルを用いた以外は、実施例１−１と同様にして反応を行って、以下の化合物を得た。
［実施例１−２］Ｎ−（３−オキソ−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロピル）−２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２）の調製
Figure 2019518799
 ＭＳ ｍ／ｚ： ４９１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， １Ｈ）， ３．７７ （ｑ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１−３］Ｎ−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物３）の調製
Figure 2019518799
 ＭＳ ｍ／ｚ４７７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７３（ｓ， ２Ｈ）， ８．５７−８．５４（ｍ， １Ｈ）， ８．３９（ｔ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ）， ４．６７（ｍ， ４Ｈ）， ４．２３−４．１７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７１（ｍ， ２Ｈ）
［実施例１−４］Ｎ−（１−オキソ−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−２−イル）−２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物４）の調製
Figure 2019518799
 ＭＳｍ／ｚ４９１［Ｍ＋１］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δｐｐｍ： ８．７４−８．５６（ｍ，３Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．０４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．９４−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ）
［実施例１−５］５−｛［２−（｛［３−（フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン−５−イル］ホルムアミド｝ペンタン酸（化合物５）の調製
Figure 2019518799
 ＭＳ ｍ／ｚ： ４１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１−６］５−［４−（２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物６）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−ａ）の調製
窒素雰囲気下、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物６−ａを白色固体として得た（１．３５ｇ、９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−ｂ）の調製
窒素雰囲気下、化合物６−ａ（１．３５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（３．２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水（５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。ここに１５％の水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加した後、この混合物を３０分間撹拌した。セライトパッドに通すろ過によって不溶分を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物６−ｂを無色液体として得た（０．９４ｇ、８２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ３．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−ｃ）の調製
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド（１６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（０．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。１０分間撹拌した後、この反応混合物に化合物６−ｂ（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後、ここにトリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。温度を室温に上昇させ、撹拌を３時間継続した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物６−ｃを黄色液体として定量的に得た（０．２１６ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）４−（２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−ｄ）の調製
窒素雰囲気下、化合物６−ｃ（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に中間体ｉｍ−７（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水素化アセトキシホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加することによって反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：９７→１５：８５）によって精製して、標記化合物６−ｄを黄色固体として得た（９１ｍｇ、３１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）１−（２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）ピペラジン塩酸塩（化合物６−ｅ）の調製
化合物６−ｄ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下での濃縮によって溶媒を除去し、標記化合物６−ｅを白色固体として定量的に得た（９８ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２（ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）
（ステップ６）５−［４−（２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物６）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物６−ｅ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４４（ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（ｔ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｄ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１−７］８−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（化合物７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７−ａ）の調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。０℃に再度冷却した後、ここに無水テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）で希釈した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物７−ａを無色液体として得た（４．５ｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｔ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（化合物７−ｂ）の調製
０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の化合物７−ａ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の懸濁液に、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２（４３）， ５６５６−５６５８）に従って合成した（２Ｚ）−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５→３：７）によって精製して、標記化合物７−ｂを黄色固体として得た（１．４ｇ、９３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（化合物７−ｃ）の調製
化合物７−ｂ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、標記化合物７−ｃをベージュ色固体として得て（８０ｍｇ）、次いでこれを更に精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．７９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）８−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（７）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物７−ｃ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６８−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１−８］５−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−ａ）の調製
化合物７−ｃ（１．４７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。蒸留水（３０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物８−ａを白色固体として得た（１．２５ｇ、９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７１［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）３−ホルミル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−ｂ）の調製
化合物８−ａ（１．２５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に酸化マグネシウム（ＩＩ）（８．７５ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で２３時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドに通すろ過によって不溶分を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物８−ｂを灰色固体として得た（０．５５ｇ、４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６９［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−ｃ）の調製
６−ｃに代えて化合物８−ｂ（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−６のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物８−ｃを白色固体として得た（０．３１ｇ、５５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３７７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（化合物８−ｄ）の調製
６−ｄに代えて化合物８−ｃ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−６のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物８−ｄを白色固体として定量的に得た（０．２７ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ）５−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−エン−８−カルボニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物８）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物８−ｄ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物８を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ５．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）
［実施例１−９］１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−メチル−８［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］−デカン−２，４−ジオン（化合物９）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）アミノ］−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９−ａ）の調製
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリドン（０．５９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．３４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルシリルシアニド（０．５１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素ガスでフラッシングした後、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１→８：２）によって精製して、標記化合物９−ａを淡褐色固体として定量的に得た（０．９ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．８４（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ６．８３（ｄ， １Ｈ）， ４．３４（ｓ， １Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４０（ｄ， ２Ｈ）， １．９２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）５−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−シアノピペリジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ベンジル（化合物９−ｂ）の調製
化合物９−ａ（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び蒸留水（５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、０℃で炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．６４ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：６）によって精製して、標記化合物９−ｂを黄色固体として得た（１．１２ｇ、９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．９７（ｄ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， １Ｈ）， ７．４６−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１−７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．２９（ｔ， ２Ｈ）， ２．３８（ｄ， ２Ｈ）， １．８７−１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル｝−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９−ｃ）の調製
化合物９−ｂ（３１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、０℃でクロロスルホニルイソシアナート（１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に２Ｎの塩酸（１ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、この混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を添加した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを９に調整した後、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、標記化合物９−ｃを白色固体として得た（２４０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２６−８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００（ｄ， １Ｈ）， ４．６６（ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．０３（ｄ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １１Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル｝−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９−ｄ）の調製
化合物９−ｃ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。再度０℃に冷却後、ここにヨードメタン（０．０１４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、標記化合物９−ｄを白色固体として得た（７３ｍｇ、７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２２−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｄ， １Ｈ）， ７．２６（ｄ， １Ｈ）， ４．０８（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｄ， ２Ｈ）， １．７９（ｍ， １１Ｈ）， １．３８（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物９−ｅ）の調製
化合物６−ｄに代えて化合物９−ｄ（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−６のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物９−ｅを黄色固体として定量的に得た（３８ｍｇ、７５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．１５−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｄ， ２Ｈ）， １．９６−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ６）１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−メチル−８［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］−デカン−２，４−ジオン（化合物９）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物９−ｅ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３３（ｓ， ２Ｈ）， ７．７２（ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３４（ｔ， １Ｈ）， ７．２６−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５（ｓ， １Ｈ）， ４．６７（ｄ， ２Ｈ）， ３．８９（ｂｒ， ４Ｈ）， ３．１７（ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．８３ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１−１０］Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ａ）の調製
２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．７９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間撹拌した後、この混合物を室温に冷却し、９時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下での濃縮によって溶媒を除去し、残渣を２Ｎの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物１０−ａを淡褐色固体として得た（３．４９ｇ、９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １８１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．４２ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）
（ステップ２）６−ニトロ−３−（トリフェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｂ）の調製
化合物１０−ａ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１ｍＬ）及びトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ、９３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、沈殿を回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物１０−ｂをベージュ色固体として定量的に得た（１．２６ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４５−７．２９ （ｍ， １５Ｈ）， ６．１５ （ｄ， １Ｈ）
（ステップ３）６−アミノ−３−（トリフェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｃ）の調製
化合物１０−ｂ（１．２６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．６３ｇ）を添加し、これを水素下（１気圧）、室温で３時間撹拌した。セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去した。メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物１０−ｃをベージュ色固体として定量的に得た（１．２１ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４７−７．２１ （ｍ， １５Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ， ２Ｈ）
（ステップ４）Ｎ−［２−オキソ−３−（トリフェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］カルバミン酸エチル（化合物１０−ｄ）の調製
化合物１０−ｃ（１．２１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）及びクロロギ酸エチル（０．３２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物１０−ｄを白色固体として得た（０．８４ｇ、６５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．２４ （ｍ， １５Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ５）６−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−（トリフェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｅ）の調製
化合物１０−ｄ（８４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、０℃で２．２Ｍのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ｒ−（−）−グリシンブチラート（ｇｌｙｃｉｎｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．０８ｍＬ）を順に添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５５：４５）によって精製して、標記化合物１０−ｅを桃色固体として得た（５６３ｍｇ、６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４９−７．２２ （ｍ， １６Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔ， １Ｈ）
（ステップ６）６−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｆ）の調製
化合物１０−ｅ（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を順に添加し、この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下での濃縮によって溶媒を除去し、残渣にジエチルエーテルを加えた。沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物１０−ｆを桃色固体として定量的に得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， １Ｈ）
（ステップ７）［２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホナート（化合物１０−ｇ）の調製
化合物１０−ｆ（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を固体が生成するようにジエチルエーテルで処理した。沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物１０−ｇをベージュ色固体として得た（０．２１ｇ、９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．７９−７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．４９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２３（ｔ， １Ｈ）， ３．９４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）
（ステップ８）６−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｈ）の調製
化合物１０−ｇ（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、標記化合物１０−ｈをベージュ色固体として得た（３３ｍｇ、１８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６５（ｂｒ， １Ｈ）， ７．６０（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４（ｔ， １Ｈ）， ３．８２−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ９）６−［５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１０−ｉ）の調製
化合物１０−ｈ（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）を添加し、この混合物を水素下（１気圧）、室温で５時間撹拌した。セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去した。メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物１０−ｉをベージュ色固体として得た（４５ｍｇ、６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， １Ｈ）， ２．８３−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ１０）Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１０）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物１０−ｉ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物１０を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７−８．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８−７．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， １Ｈ）， ３．８６−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１−１１］３−［２−オキソ−５−（｛［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミド｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸（化合物１１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−［（エトキシカルボニル）アミノ］安息香酸エチル（化合物１１−ａ）の調製
化合物１０−ｃに代えて３−アミノ安息香酸エチル（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１０のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物１１−ａを桃色固体として得た（１．４ｇ、９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸エチル（化合物１１−ｂ）の調製
化合物１０−ｄに代えて、上記（ステップ１）において調製した化合物１１−ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１０のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物１１−ｂを淡桃色固体として得た（０．９ｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３０−８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， １Ｈ）， １．６３ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）３−［（５Ｒ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸エチル（化合物１１−ｃ）の調製
化合物１０−ｆに代えて、上記（ステップ２）において調製した化合物１１−ｂ（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１０のステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物１１−ｃを桃色液体として定量的に得た（０．６ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３４４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０２−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， １Ｈ）， ４．９７（ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３（ｔ， １Ｈ）， ４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．１１（ｓ， ３Ｈ）， １．４０（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）３−［（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸エチル（化合物１１−ｄ）の調製
化合物１０−ｇに代えて、上記（ステップ３）において調製した化合物１１−ｃ（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１０のステップ８と同様にして反応を行って、標記化合物１１−ｄをベージュ色固体として得た（０．２ｇ、４７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， １Ｈ）， ４．８２（ｍ， １Ｈ）， ４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６（ｔ， １Ｈ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ）， ３．７４（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６２（ｄｄ， １Ｈ）， １．４１（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ５）３−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸エチル（化合物１１−ｅ）の調製
化合物１０−ｈに代えて、上記（ステップ４）において調製した化合物１１−ｄ（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１−１０のステップ９と同様にして反応を行って、標記化合物１１−ｅを黄色液体として得た（０．１８ｇ、９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０８−８．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．４５（ｔ， １Ｈ）， ４．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．３８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１（ｔ， １Ｈ）， ３．９４（ｍ， １Ｈ）， ３．１８−２．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ６）３−［２−オキソ−５−（｛［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアミド｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］安息香酸（化合物１１）の調製
実施例１−１に記載の化合物ｉｍ−７及び化合物１−ｂに代えて、それぞれ化合物１１−ｅ及び化合物ｉｍ−２ｂを用いた以外は、実施例１−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物１１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．１０（ｂｒ， １Ｈ）， ８．７５−８．６６（ｍ， ３Ｈ）， ８．３９（ｔ， １Ｈ）， ８．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．６６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ４．８４（ｍ， １Ｈ）， ４．５９（ｄ， ２Ｈ）， ４．２１（ｔ， １Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， １Ｈ）， ３．６４−３．５９（ｍ， ２Ｈ）
［実施例２］
［実施例２−１］１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物１２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２−ａ）の調製
化合物ｉｍ−７（０．１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却後、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：９７）によって精製して、標記化合物１２−ａを無色液体として得た（９９ｍｇ、６７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ３．４１（ｓ， ２Ｈ）， ３．０１（ｔ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン酸（化合物１２−ｂ）の調製
化合物１２−ａ（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下での濃縮によって溶媒を除去して、標記化合物１２−ｂを白色液体として定量的に得た（９０ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １９７ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物１２）
化合物１２−ｂ（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−５ａ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を窒素気流下、室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物１２を象牙色固体として得た（２７ｍｇ、３６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６（ｍ， １Ｈ）， ４．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４２−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−２．８２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．８２−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例２−２］３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１−｛４−［２−（｛［３（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン（化合物１３）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−５ａに代えて化合物ｉｍ−５ｂを用いた以外は、実施例２−１と同様にして反応を行って、標記化合物１３を黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０６（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４（ｔ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ５．４３ （ｔ， １Ｈ）， ４．６４（ｄ， ２Ｈ）， ３．７９（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７５（ｓ， ２Ｈ）， ３．６５（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．０３−２．９７（ｍ， ６ Ｈ）， ２．９１−２．８７（ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ）
［実施例２−３］１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物１４）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−５ａに代えて化合物ｉｍ−６を用いた以外は、実施例２−１と同様にして反応を行って、標記化合物１４を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２０（ｓ， ２Ｈ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ）， ７．２９−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７６（ｓ， １Ｈ）， ４．５８−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．６０（ｓ， ２Ｈ）， ３．２５−３．０４（ｍ， ３Ｈ）， ２．８９−２．５６（ｍ， １２ Ｈ）， １．７５−１．３９（ｍ， ４Ｈ）
［実施例２−４］４−［３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−スルホンアミド（化合物１５）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸エチル（化合物１５−ａ）の調製
０℃の塩化メチレン（２ｍＬ）にクロロスルホニルイソシアナート（０．１１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（０．１２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この混合物を窒素気流下、室温で３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。この反応混合物に３−（ピペラジン−１−イル）プロピオン酸のエチルエステル（２４０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４１ｍｏｌ）を逐次ゆっくりと添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：５→メタノール：塩化メチレン＝１：９）によって精製して、標記化合物１５−ａを黄色固体として得た（１７４ｍｇ、４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．７２−４．０９（ｍ， ２Ｈ）， ３．４３（ｓ， ４Ｈ）， ２．７９−２．５２（ｍ， ８Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）， １．２８−１．２４（ｍ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−［４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸（化合物１５−ｂ）の調製
化合物１５−ａ（１７４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、水酸化リチウム（１１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下での濃縮によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン１：９→２：８）によって精製して、標記化合物１５−ｂを白色固体として得た（９５ｍｇ、５９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ３．１７−３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７（ｔ， ２Ｈ）， ２．４３（ｓ， ４Ｈ）， ２．３７（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ３）３−（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩（化合物１５−ｃ）の調製
化合物１５−ｂ（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物１５−ｃを白色固体として定量的に得た（７２ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．１１（ｓ， ２Ｈ）， ３．６５−３．１２（ｍ， １０ Ｈ）， ２．８０（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ４）４−［３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−スルホンアミド（化合物１５）の調製
実施例２−１の化合物１２−ｂに代えて化合物１５−ｃを用いた以外は、実施例２−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物１５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１５（ｓ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ６．７９（ｓ， ２Ｈ）， ４．５４−４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．５９−３．５８（ｍ， ４Ｈ）， ３．２２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８２（ｍ， １２Ｈ）， ２．５８−２．５３（ｍ， ４Ｈ）
［実施例２−５］６−［３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１６）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン酸エチル（化合物１６−ａ）の調製
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１．３２ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。２Ｎの塩酸（８ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、沈殿を回収し、蒸留水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物１６−ａを黄色固体として得た（０．５２ｇ、７４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５−７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５６−６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（化合物１６−ｂ）の調製
化合物１６−ａ（０．７７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．４ｇ）を添加し、この混合物を水素圧下（１気圧）で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物１６−ｂを灰色固体として得た（０．６２ｇ、９１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２１０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８７（ｂｒ， １Ｈ）， ６．５１−６．３６（ｍ， ３Ｈ）， ４．３６（ｂｒ， ２Ｈ）， ４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４６（ｔ， ２Ｈ）， １．１５（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン酸エチル（化合物１６−ｃ）の調製
化合物１６−ｂ（０．７０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、撹拌下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物１６−ｃを桃色固体として得た（０．７４ｇ、９４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５６（ｂｒ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０１−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６２（ｔ， ２Ｈ）， １．１５（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン酸（化合物１６−ｄ）の調製
化合物１６−ｃ（０．７４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、ここに１Ｎの水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した後、この混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完結したところで、２Ｎの塩酸を添加してｐＨを２以下に調整した。減圧下での濃縮によって半量の溶媒を除去し、固体をろ去した。ろ液を塩化メチレンで抽出し、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで減圧下で濃縮して、標記化合物１６−ｄを黄色固体として得た（０．６３ｇ、９７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．８８−１１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．１２−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２（ｔ， ２Ｈ）， ２．５８−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ５）６−［３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物１６）の調製
実施例２−１に記載の化合物１２−ｂ及びｉｍ−５ａに代えて、それぞれ化合物１６−ｄ及び化合物ｉｍ−６を用いた以外は、実施例２−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物１６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０８（ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ）， ６．８８（ｄ， １Ｈ）， ５．４５（ｄ， １Ｈ）， ７．８３−４．４７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｄ， １Ｈ）， ３．４９（ｓ， ２Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１２−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７８−２．５２（ｍ， ４Ｈ）， ２．１２−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４−１．４１（ｍ， １Ｈ）， １．３４−１．２１（ｍ， １Ｈ）
［実施例３］
［実施例３−１］１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−クロロ−１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物１７−ａ）の調製
化合物ｉｍ−５ａ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。ここに０℃、撹拌下で、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びクロロアセチルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を順に滴化により添加し、続いて０℃で２０分間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を１０ｍＬのメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝７：３）によって精製して、標記化合物１７−ａを褐色固体として得た（７４ｍｇ、９１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０９（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ５．２２−５．１９（ｍ， １Ｈ）， ４．７４（ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２−３．６５（ｍ， ４Ｈ）， ３．４２−３．３４（ｍ， ２Ｈ）， ３．０８−２．９８（ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．８２（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１７）の調製
化合物１７−ａ（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、化合物ｉｍ−７（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝６：９４）によって精製して、標記化合物１７を黄色固体として得た（３６ｍｇ、４０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．３９（ｂｒ， １Ｈ）， ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ５．２０−５．１６（ｍ， ２Ｈ）， ４．７４（ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７４（ｍ， ６Ｈ）， ３．５０（ｓ， ２Ｈ）， ３．３７（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．００−２．８２（ｍ， １２Ｈ）
［実施例３−２］２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１−｛４−［２−（｛［３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物１８）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−５ａに代えて化合物ｉｍ−５ｂを用いた以外は、実施例３−１と同様にして反応を行って、標記化合物１８を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１０（ｓ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｄ， ２Ｈ）， ３．６５−３．５８（ｍ， ６ Ｈ）， ３．４５（ｓ， ２Ｈ）， ２．９３（ｂｒ， ４ Ｈ）， ２．８１−２．６７（ｍ， ４Ｈ）
［実施例３−３］１−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物１９）の調製
Figure 2019518799
 クロロアセチルクロリドに代えて３−クロロピバロイルクロリドを用いた以外は、実施例３−１と同様にして反応を行って、標記化合物１９を黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．９９（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ５．３９−５．３７（ｄ， １Ｈ）， ４．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．７６（ｍ， ６Ｈ）， ３．４１−３．３５（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９８−２．７８（ｍ， １２Ｈ）， １．３６（ｓ， ６Ｈ）
［実施例４−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物２０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０−ａ）の調製
化合物ｍ−５ａ（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を順に滴下により添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：６）によって精製して、標記化合物２０−ａをベージュ色固体として得た（９３ｍｇ、８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０８（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ５．１１（ｄ， １Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１８（ｓ， ２Ｈ）， ３．０８（ｔ， ４Ｈ）， ２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７５（ｔ， ４Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）酢酸（化合物２０−ｂ）の調製
化合物２０−ａ（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物２０−ｂを黄色固体として定量的に得た（１３０ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１８（ｓ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１１（ｍ， ４Ｈ）， ４．８４−３．９２（ｍ， ７Ｈ）， ３．５９−３．２９（ｍ， ４Ｈ）， ３．２１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８４（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物２０）の調製
化合物２０−ｂ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順にゆっくりと添加し、この反応混合物を窒素気流下、室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物２０を白色固体として得た（１２ｍｇ、１２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ５．２８−５．２６（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｄ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３４（ｍ， ４Ｈ）， ３．０８−３．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．８２（ｍ， ６Ｈ）， ２．７４−２．６２（ｍ， ４Ｈ）
［実施例４−２］１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物２１）の調製
Figure 2019518799
 実施例４−１の化合物ｉｍ−５ａに代えて化合物ｉｍ−５ｂを用いた以外は、実施例４−１と同様にして反応を行って、標記化合物２１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．４９（ｓ， １Ｈ）， ８．０８（ｄ， ２Ｈ）， ７．３３（ｔ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．８９（ｄ， ２Ｈ）， ４．６４（ｄ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｄ， ２Ｈ）， ３．０６−２．８８（ｍ， ６Ｈ）， ２．７０−２．６６（ｍ， ４Ｈ）
［実施例４−３］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物２２）の調製
Figure 2019518799
 実施例４−１の化合物ｉｍ−５ａに代えて化合物ｉｍ−６を用いた以外は、実施例４−１と同様にして反応を行って、標記化合物２２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ４．８３−４．５４（ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．１９（ｍ， ４Ｈ）， ２．８３−２．８２（ｍ， ５Ｈ）， ２．７０−２．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．４５（ｍ， ４Ｈ）
［実施例４−４］３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−１−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝プロパン−１−オン（化合物２３）の調製
Figure 2019518799
 実施例４−１のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてブロモプロピオン酸エチルを用いた以外は、実施例４−１と同様にして反応を行って、標記化合物２３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ５．１９（ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７１（ｍ， ３Ｈ）， ３．９５−３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０２（ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８３（ｍ， ６Ｈ）， ２．７３−２．７１（ｍ， ６Ｈ）
［実施例４−５］１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（化合物２４）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（化合物２４−ａ）の調製
ＤＬ−３−ピロリジノール（０．１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．２３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を窒素気流下、室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮して、標記化合物２４−ａを粗製の褐色液体として得た（０．２５ｇ、粗製）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２０２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．３４（ｓ， １Ｈ）， ３．１４−３．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７７（ｍ， ３Ｈ）， １．９１−１．８２（ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．６５（ｍ， １Ｈ）， ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ０．０６（ｓ， ６Ｈ）
（ステップ２）１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（化合物２４−ｂ）の調製
実施例４−２の化合物ｉｍ−７に代えて化合物２４−ａ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例４−２と同様にして反応を行って、標記化合物２４−ｂを黄色固体として得た（４５ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４（ｔ， １Ｈ）， ２．２８（ｄ， １Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ５．３２（ｔ， １Ｈ）， ４．６４（ｄ， ２Ｈ）， ４．４５−４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１−３．４１（ｍ， ４Ｈ）， ３．２１（ｄ， ２Ｈ）， ３．０７（ｓ， ４Ｈ）， ２．７２（ｓ， ４Ｈ）， １．９９−１．８６（ｍ， ２Ｈ）， ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ０．０８（ｓ， ６Ｈ）
（ステップ３）１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（化合物２４）の調製
化合物２４−ｂ（４５ｍｇ、ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、酢酸エチルを添加することによって反応をクエンチした。沈殿を回収し、洗浄して、標記化合物２４を黄色固体として得た（２０ｍｇ、２ステップ反応の収率：４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．０２（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｓ， ２Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｔ， １Ｈ）， ７．３０（ｄ， １Ｈ）， ７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ４．４７（ｓ， ２Ｈ）， ４．３５−４．１３（ｍ， ４Ｈ）， ３．２２−２．９９（ｍ， ４Ｈ）， １．９２−１．７０（ｍ， ２Ｈ）
［実施例４−６］１−（２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（化合物２５）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−７に代えてイソニペコチン酸メチルを用いた以外は、実施例４−２と同様にして反応を行い、続いて実施例１−１（ステップ２）と同様に反応させて、標記化合物２５を黄色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０８（ｓ， ２Ｈ）， ７．４１（ｔ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｄ， ２Ｈ）， ４．１８（ｄ， １Ｈ）， ３．９７（ｄ， １Ｈ）， ３．３７−３．０３（ｍ， ７Ｈ） ２．９６（ｓ， ４Ｈ）， ２．７１（ｔ， １Ｈ）， ２．４２−２．３３（ｍ， １Ｈ）， １．８０（ｓ， ２Ｈ）， １．５２−１．４９（ｍ， １Ｈ）， １．３５−１．３２（ｍ， １Ｈ）
［実施例５−１］６−［（５Ｓ）−５−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物２６）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−５ａ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び化合物１０−ｇ（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（５ｍｇ、５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６９（ｓ， １Ｈ）， １０．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｓ， ２Ｈ）， ７．６１（ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， ，１Ｈ）， ７．２２−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ５．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．５４（ｍ， １Ｈ）， ４．２４（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．４８（ｍ， ４Ｈ）， ３．２５−３．２０（ｍ， ３Ｈ）， ３．１６−２．９１（ｍ， ４Ｈ）， ２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例５−２］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセトアミド（化合物２７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物２７−ａ）の調製
化合物１０−ｂに代えて化合物１０−ａ（３．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１−１０のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物をベージュ色固体として得た（２．６８ｇ、９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １５１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．９８（ｂｒ， １Ｈ）， ６．６９−６．６７（ｍ， １Ｈ）， ６．４４（ｄ， １Ｈ）， ６．３０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ， ２Ｈ）
（ステップ２）２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセトアミド（化合物２７−ｂ）の調製
化合物２７−ａ（０．５０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）溶液に、０℃でクロロアセチルクロリド（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、減圧下で溶媒を１／２に濃縮した。蒸留水（１５ｍＬ）を加えた後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を採取し、メタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物２７−ｂを褐色固体として得た（０．２７ｇ、３６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５７（ｂｒ， １Ｈ）， １０．３（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（ｄｄ， １Ｈ）， ７．０５（ｄ， １Ｈ）， ４．２４（ｓ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセトアミド（化合物２７）の調製
化合物１０−ｇに代えて化合物２７−ｂ（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例５−１と同様にして反応を行って、標記化合物２７を褐色固体として得た（３２ｍｇ、６２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２１ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２−３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例５−３］６−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物２８）の調製
Figure 2019518799
 化合物１０−ｇに代えて６−（２−クロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例５−１と同様にして反応を行って、標記化合物２８を黄色固体として得た（２１ｍｇ、１９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．０７（ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， ２Ｈ）， ７．９０（ｔ， １Ｈ）， ７．２１−７．１１（ｍ， ５Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．８７（ｓ， ２Ｈ）， ３．２２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９９（ｍ， ４Ｈ）， ２．８４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６６（ｍ， ４Ｈ）
［実施例５−４］６−［（１Ｅ）−２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物２９）の調製
Figure 2019518799
 化合物２８（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を８０℃で７時間撹拌した。この混合物を再度室温に冷却し、１４時間撹拌した。反応が完結したところで、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物２９を黄色固体として得た（７ｍｇ、４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例５−５］６−［（１Ｅ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）６−（３−クロロプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３０−ａ）の調製
標記化合物３０−ａを周知の方法（ＷＯ２００８１４８４４９）に従って合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５４（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ２）６−［（１Ｅ）−３−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３０）の調製
化合物３０−ａ（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例５−３、続いて実施例５−４と同様にして反応を行って、標記化合物３０を得た（３ｍｇ、２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５００ ［Ｍ＋１］＋
［実施例５−６］６−｛５−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）６−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３１−ａ）の調製
標記化合物３１−ａを周知の方法（ＷＯ２００２０５００７０）に従って合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １７９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．７９（ｂｒ， １Ｈ）， １１．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｓ， １Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物３１−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−５ａ（００．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びアリルブロミド（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）によって精製して、標記化合物３１−ｂを暗褐色固体として得た（４１ｍｇ、３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０９（ｓ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１５（ｍ， ４Ｈ）， ５．８８（ｍ， １Ｈ）， ５．２７−５．１０（ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０９−３．０２（ｍ， ６Ｈ）， ２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６８−２．５９（ｍ， ４Ｈ）
（ステップ３）６−｛５−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３１）
化合物３１−ａ（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．０８３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。化合物３１−ｂ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順に添加した後、この反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物３１を暗褐色固体として得た（１７ｍｇ、２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．０６（ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， ２Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．４７（ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８３（ｄ， １Ｈ）， ４．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．５３−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．１７（ｍ， ３Ｈ）， ２．９８（ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７０−２．５４（ｍ， ６Ｈ）
［実施例５−７］Ｎ−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド（化合物３２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（化合物３２−ａ）の調製
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の蒸留水（８ｍＬ）溶液に、４０℃でクロロギ酸メチル（０．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、温度を８０℃に上昇させ、続いて１２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、次いで２Ｎの塩酸で処理してｐＨを２以下に調整した。沈殿を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、標記化合物３２−ａを褐色固体として得た（０．６６ｍｇ、５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １８０．１， ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．６３（ｄ， １Ｈ）， ７．５３（ｓ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）
（ステップ２）５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３２−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−５ａ（４０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、この混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、ここに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。蒸留水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９）によって精製して、黄色固体を得た。その後、実施例１−３（ステップ６）と同様にして反応を行って、標記化合物３２−ｂを淡褐色固体として得た（０．１ｇ、２３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３１（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ４．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．３６（ｍ， １４Ｈ）， ３．０１−２．９６（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ３）Ｎ−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド（化合物３２）の調製
化合物１２−ｂ及び化合物ｉｍ−５ａに代えて、それぞれ化合物３２−ａ（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び化合物３２−ｂ（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例２−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物３２を黄色固体として得た（６４ｍｇ、４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５００ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３８（ｍ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， ２Ｈ）， ７．７２−７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ６．９５（ｄ， １Ｈ）， ４．５５−４．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ， ４Ｈ）， ２．８７−２．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．５７（ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５４（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１］２−（５−（２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（化合物３３）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（ヒドラジンカルボニル）酢酸エチル（化合物３３−ａ）の調製
標記化合物３３−ａを周知の方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ４３（３）， ５８４−５９４）に従って合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１４（ｂｒ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ホルモヒドラジド）−３−オキソプロパン酸エチル（化合物３３−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−２ａ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、０℃で化合物３３−ａ（１．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（６．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を順にゆっくりと添加し、この混合物を窒素気流下、室温で１４時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を室温に冷却し、蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理して固体を生成させ、次いでこれをろ過し、乾燥して、標記化合物３３−ｂを白色固体として得た（１．４ｇ、４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．４７（ｓ， １Ｈ）， １０．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｄ， ２Ｈ）， ８．２６（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２（ｑ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ２Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， １Ｈ）， ２．９１（ｄｄ， ２Ｈ）， １．１８（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸エチル（化合物３３−ｃ）の調製
化合物３３−ｂ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝３：７）によって精製して、標記化合物３３−ｃを黄色固体として得た（０．１２ｇ、７５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１９（ｍ， ４Ｈ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ）， ４．９０（ｑ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， １Ｈ）， ３．４４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３（ｄｄ， ２Ｈ）， １．２８（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（化合物３３−ｄ）の調製
化合物３３−ｃ（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び蒸留水（２ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、水酸化リチウム（０．０７２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を２Ｎの塩酸で処理してｐＨを２以下に調整し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物３３−ｄを黄色固体として得た（０．１１ｇ、９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８７（ｄ， ２Ｈ）， ８．４５（ｄ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７１（ｑ， １Ｈ）， ４．１２（ｓ， １Ｈ）， ３．２９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９６（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ５）２−（５−（２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オン（化合物３３）の調製
化合物３３−ｄ（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（０．１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（０．４３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物３３を白色固体として得た（０．０６５ｇ、２７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８５−８．７９（ｍ ，２Ｈ）， ８．４３（ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．８１−４．６８（ｍ， ３Ｈ）， ４．４４（ｄ， ２Ｈ）， ３．８５−３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６−２．７３ （ｍ， １Ｈ）
［実施例６−２］１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−｛５−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エタン−１−オン（化合物３４）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−２ａに代えて化合物ｉｍ−２ｂを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３４を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８５−８．７８（ｍ， ２Ｈ）， ８．６５（ｔ， １Ｈ）， ７．４８−７．２１（ｍ， ４Ｈ）， ４．８２−４．６２（ｍ， ４Ｈ）， ４．４２（ｄ， ２Ｈ）， ３．８８−３．７９（ｍ， ２Ｈ）， ２．８４−２．７２（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−３］２−［５−（２−｛［４−（３−クロロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物３５）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−２ａに代えて化合物ｉｍ−２ｃを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８４−８．７８（ｍ， ２Ｈ）， ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．４６−７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ６．１９（ｍ， １Ｈ）， ４．６９（ｄ， ２Ｈ）， ４．４２（ｄ， ２Ｈ）， ４．１１（ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．８０（ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７２（ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５１（ｍ， ３Ｈ）， ２．３２−２．２２（ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．０２（ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．６８（ｍ， １Ｈ）
［実施例６−４］２−（５−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物３６）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−２ａに代えて化合物ｉｍ−２ｄを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．８４−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．２１−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ６．６０（ｄ， １Ｈ）， ４．７８（ｓ， １Ｈ）， ４．６５（ｓ， ２Ｈ）， ４．３８−４．３４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８７−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例６−５］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル｝エタン−１−オン（化合物３７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（化合物３７−ａ）の調製
周知の方法（ＵＳ２００４／２２０１８９Ａ１及びＵＳ２００８／１５３８４３Ａ１）に従って、中間体５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（化合物３７−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２４ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル｝エタン−１−オン（化合物３７）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物３７−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９１（ｄ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ７．０７（ｄ， ２Ｈ）， ６．９１（ｄ， ２Ｈ）， ５．８９−５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８８（ｍ ３Ｈ）， ４．１７−４．０７（ｍ， ４Ｈ）， ３．４２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例６−６］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物３８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物３８−ａ）の調製
周知の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， １８（１１）， ３３５９−３３６３）に従って、中間体３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物３８−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．１０（ｂｒ， ２Ｈ）， ９．０１（ｓ， １Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．４３−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２（ｓ， ２Ｈ）
（ステップ２）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物３８）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物３８−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３８を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９０（ｄ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ５．９２（ｔ， １Ｈ）， ４．９０−４．８４（ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．６３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６（ｄ， ２Ｈ）， ３．９７−３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９（ｓ， ２Ｈ）， ３．４１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７４（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−７］６−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物３９）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物３９−ａ）の調製
周知の方法（ＷＯ２００９１２１８１２）に従って、中間体１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物３９−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １５１ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）６−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−オン（化合物３９）
化合物ｉｍ−７に代えて化合物３９−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物３９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．８５−８．７９（ｍ， ２Ｈ）， ８．４４−８．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２３−６．１８ （ｍ， １Ｈ） ４．７３−４．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．４７−４．３３（ｍ， ４Ｈ）， ３．７５−３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７１−２．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．５０（ｍ， １Ｈ）
［実施例６−８］５−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（化合物４０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−ブロモピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（化合物４０−ａ）の調製
周知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１０， ５３（１９）， ７１０７−７１１８）に従って、標記化合物（４０−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １７９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．２３（ｂｒ， ２Ｈ）， ５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ）， ４．００−３．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．４９（ｍ， ３Ｈ）， ２．８４−２．７６（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸（化合物４０−ｂ）の調製
化合物４０−ａ（２．６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の蒸留水（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（３．２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２．６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を順にゆっくりと添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９５）によって精製して、標記化合物４０−ｂを白色固体として得た（２．７ｇ、６９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７９−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９６−３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．１８ （ｍ， １Ｈ）
（ステップ３）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（化合物４０−ｃ）の調製
化合物４０−ｂ（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び尿素（０．５５ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の酢酸（２．６ｍＬ）溶液に、０℃で３０％のアンモニア水（０．６４ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物４０−ｃを黄色固体として得た（０．２２ｇ、４０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．８６−９．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．２４（ｍ， ６Ｈ）， ４．５１−４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．１２（ｍ， ３Ｈ）， ３．７２−３．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．３０（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ４）１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（化合物４０−ｄ）の調製
化合物４０−ｃ（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（５ｍＬ）をゆっくりと添加した後、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理して固体を生成させた。沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物４０−ｄをベージュ色固体として得た（７７ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．４３（ｄ， ２Ｈ）， ３．４２−３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３（ｔ， ２Ｈ）， ２．１７（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ５）５−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（化合物４０）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４０−ｄを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物４０を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．７８−９．６１（ｍ， ２Ｈ）， ８．８９−８．７６（ｍ， ２Ｈ）， ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ４．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４（ｄ， ２Ｈ）， ３．７６−３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４４−２．２８（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−９］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝エタン−１−オン（化合物４１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（化合物４１−ａ）の調製
周知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ５７（９）， ３６８７−３７０６）に従って、中間体５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物４１−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．０２（ｔ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ）， ３．１１（ｍ， ２Ｈ）， ２．８２（ｂｒ， １Ｈ）
（ステップ２）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝エタン−１−オン（化合物４１）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４１−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物４１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８８−８．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．２０（ｍ， ４Ｈ）， ５．８４−５．７９（ｍ， １Ｈ）， ４．９８（ｓ， ２Ｈ）， ４．９１（ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．２９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．１４（ｍ， ４Ｈ）， ３．４４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例６−１０］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物４２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物４２−ａ）の調製
周知の方法（ＵＳ２００７０２３２６００８８７）に従って、１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（化合物４２−ａ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．３９（ｂｒ， ２Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ２）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物４２）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４２−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物４２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．５４（ｂｒ， １Ｈ）， ８．８６−８．７８（ｍ， ２Ｈ）， ８．４２（ｄ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７０（ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．４６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３６（ｄ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ３．２９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８４−２．６２（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１１］１−｛２−アミノ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オン（化合物４３）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン二臭化水素酸塩（化合物４３−ａ）の合成
化合物４０−ｂ（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．２１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で９時間撹拌した。反応が完結したところで固体をろ去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成した固体を再度ろ過した。固体を回収し、乾燥して、標記化合物４３−ａを桃色固体として得て（０．４６ｇ、５３％）、次いでこれを更に精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： １５５．９ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）１−｛２−アミノ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−オン（化合物４３）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４３−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物４３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８６（ｄ， ２Ｈ）， ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ６．８５（ｄ， ２Ｈ）， ４．７４−４．６９（ｍ， １Ｈ）， ４．５７−４．３１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９−３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９１（ｍ， ３Ｈ）， ２．６２（ｓ， １Ｈ）
［実施例６−１２］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル｝エタン−１−オン（化合物４４）及び２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝エタン−１−オン（化合物４５）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）（４Ｅ）−４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４−ａ）及び（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４５−ａ）の調製
３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を還流下で１時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（４４−ａ及び４５−ａ）の混合物を得た（０．８９ｇ、７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ４．２４−４．０１（ｍ， １Ｈ）， ３．２０−２．８０（ｍ， ８Ｈ）， ２．３９−２．０８（ｍ， ３Ｈ）， １．７３（ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， １Ｈ）
（ステップ２）１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４−ｂ）及び１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４５−ｂ）の調製
化合物４４−ａ及び４５−ａの混合物（０．８９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．３５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、溶媒を除去して、標記化合物（４４−ｂ及び４５−ｂ）の混合物を得て（０．６４ｇ、８１％）、次いでこれを更に精製することなく次の反応に用いた。
（ステップ３）１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４４−ｃ）及び１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４５−ｃ）の調製
標記化合物（４４−ｂ及び４５−ｂ）の混合物（０．６４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物を１５時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、次いで、残渣をジエチルエーテルで処理して固体を生成させた。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（４４−ｃ及び４５−ｃ）の混合物を定量的に得た（０．５５ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２４ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ４）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル｝エタン−１−オン（化合物４４）及び２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝エタン−１−オン（化合物４５）の調製
中間体ｉｍ−７に代えて化合物４４−ｃ及び４５−ｃの混合物を用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、標記化合物４４及び４５の混合物を得た。
（化合物４４）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９８−８．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．１８（ｍ， ４Ｈ）， ５．８４−５．８１（ｍ， １Ｈ）， ５．３０（ｄ， １Ｈ）， ４．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．７９（ｄ， ２Ｈ）， ４．１６（ｄ， ２Ｈ）， ３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７４（ｍ， ２Ｈ）
（化合物４５）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８５（ｄ， ２Ｈ）， ８．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７４−２．６６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１３］Ｎ−｛１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝アミノスルホンアミド（化合物４６）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アミノスルホンアミド塩酸塩（化合物４６−ａ）の調製
周知の方法（ＷＯ２０１１１６００２０）に従って、中間体Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アミノスルホンアミド塩酸塩（化合物４６−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．３０（ｓ， ２Ｈ）， ６．９９（ｓ， １Ｈ）， ６．７７（ｓ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ２Ｈ）， ３．３３−３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アミノスルホンアミド塩酸塩（化合物４６−ａ）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４６−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、化合物４６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８６（ｓ， ２Ｈ）， ８．４３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９５（ｄｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７４−４．６９（ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．１２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．４３（ｍ， ４Ｈ）， ３．３３−３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１４］Ｎ−｛１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド（化合物４７）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物４７−ａ）の調製
周知の方法（ＵＳ２０１１０１８３９８５）に従って、中間体Ｎ−（ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物４７−ａ）を合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １６６ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）Ｎ−｛１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］ピロリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド（化合物４７）
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４７−ａを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、化合物４７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ ８．８５（ｄ， ２Ｈ）， ５．４１（ｄ， ２Ｈ）， ７．４５（ｄｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７４−４．６９（ｍ， １Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ４．００−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１−３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９２（ｍ， ５Ｈ）， ２．２１−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１５］１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（化合物４８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１−ベンジル−４−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム（化合物４８−ａ）の調製
イソニコチン酸メチル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（０．９５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をｎ−ヘキサンで処理して固体を生成させた。生成した固体をろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標記化合物４８−ａを黄色固体として定量的に得た（１．７ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３９（ｄ， ２Ｈ）， ８．５４（ｄ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４５（ｍ， ５Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）
（ステップ２）１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（化合物４８−ｂ）の調製
化合物４８−ａ（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）及び蒸留水（４ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物４８−ｂの粗生成物を黄色液体として得て（１．８４ｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３３−７．２４（ｍ， ５Ｈ）， ６．８８−６．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６１（ｓ， ２Ｈ）， ３．１４−３．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．６１（ｔ， ２Ｈ）， ２．４１−２．４１（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ３）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，４−ジカルボン酸４−メチル１−［２−（トリメチルシリル）エチル］（化合物４８−ｃ）の調製
化合物４８−ｂ（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸２−（トリメチルシリル）エチル（２．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物４８−ｃを無色液体として得た（１．３４ｇ、５９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ４．２１（ｔ， ２Ｈ）， ４．１５−４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５６（ｓ， ２Ｈ）， ２．４１（ｓ， ２Ｈ）， １．０２（ｔ， ２Ｈ）， ０．０５（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（化合物４８−ｄ）の調製
化合物４８−ｃ（０．５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物４８−ｄを褐色液体として得た（０．２２ｇ、８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．９５（ｓ， １Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ２．９９（ｔ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ， ３Ｈ）
（ステップ５）１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（化合物４８）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４８−ｄを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、化合物４８を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８６−８．６３（ｍ， ２Ｈ）， ８．４３−８．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ７．００−６．６９（ｍ， １Ｈ）， ４．７４−４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．２８（ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．０９（ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．５９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２３−３．２２（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７−２．８７（ｍ， ３Ｈ）， ２．３８−２．１８（ｍ， １Ｈ）
［実施例６−１６］１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（化合物４９）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（化合物４９−ａ）の調製
化合物４８−ｄ（０．３３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を順にゆっくりと添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎの塩酸（２ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。更に蒸留水（２０ｍＬ）を添加した後、この反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物４９−ａを無色液体として得た（０．１５ｇ、２７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２４２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．８９（ｂｒ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（化合物４９−ｂ）の調製
化合物４９−ａ（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を２Ｎの塩酸で処理してｐＨを２以下に調整し、続いて塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物４９−ｂを白色固体として得た（０．１３ｇ、９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．０２ （ｂｒ， １２Ｈ）， ４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）４−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４９−ｃ）の調製
化合物４９−ｂ（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（０．４６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を順に滴下により添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物４９−ｃを白色固体として定量的に得た（０．１４ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．６２（ｓ， １Ｈ）， ６．２１−５．５４（ｍ ２Ｈ）， ４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ２．３９（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（化合物４９−ｄ）の調製
化合物４９−ｃ（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理して固体を生成させた。生成した固体をろ過し、塩化メチレンで洗浄して、標記化合物４９−ｄを白色固体として得た（４１ｍｇ、４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４（ｂｒ， １Ｈ）， ７．１８（ｂｒ， １Ｈ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｍ， ２Ｈ）， ２．４３（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ５）１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド（化合物４９）の調製
化合物ｉｍ−７に代えて化合物４９−ｄを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、化合物４９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８３（ｄ， ２Ｈ）， ８．４２（ｄ， １Ｈ）， ７．４３（ｂｒ， １Ｈ）， ７．２６−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ７．０８−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．５８−６．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．０４（ｍ， ４Ｈ）， ３．６４−３．５４（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２１（ｍ， ２Ｈ）
［実施例６−１７］４−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド］安息香酸（化合物５０）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−７に代えて４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより、実施例６−１と同様にして反応を行って、化合物５０を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．８５（ｄ， ２Ｈ）， ８．４３（ｄ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０（ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．１４（ｍ， ４Ｈ）， ４．７４−４．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９１（ｍ， ２Ｈ）
［実施例７］
以下の実施例７−１〜実施例７−５において説明するように、化合物５１〜化合物５５を、中間体ｉｍ−７及び、実施例６−１（ステップ４）において生成した化合物に代えて以下の実施例において生成する化合物から、実施例６−１と同様の方法に従って調製した。
［実施例７−１］２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５１−ａ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−１ａ（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１８時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、シアン化ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：８５）によって精製して、標記化合物５１−ａを白色固体として得た（１．４８ｇ、７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５２−７．１３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．９００−４．７９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３２−３．３７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２０−２．８５２ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）（Ｚ）−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシミドアミド（化合物５１−ｂ）の調製
化合物５１−ａ（０．３０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）及び蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、この混合物を１００℃での還流下で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで沈殿をろ過し、蒸留水で洗浄し、乾燥して、標記化合物５１−ｂを白色固体として得た（０．２ｇ、５９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５３（ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３−７．２２（ｍ， ４Ｈ）， ５．８２（ｂｒ， １Ｈ）， ４．５８−４．７０（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９３（ｍ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）酢酸エチル（化合物５１−ｃ）の調製
化合物５１−ｂ（０．３７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を再度０℃に冷却し、ここにエチルマロニルクロリド（０．２１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を８０℃で９時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトを用いて不溶分を除去し、ろ液を濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、標記化合物５１−ｃを黄色固体として得た（０．２９ｍｇ、５８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： δ ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ５．８３（ｄ， １Ｈ）， ４．８７−４．９３（ｍ， １Ｈ）， ４．２７（ｑ， ２Ｈ）， ３．４３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）， １．３１（ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）酢酸（化合物５１−ｄ）の調製
化合物３３−ｃに代えて化合物５１−ｃ（０．２９、０．７９ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物５１−ｄを得た（０．１９ｇ、７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８６９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４２−７．２４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７８−４．７３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６７−３．２９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１０−２．９６６ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ５）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５１）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５１−ｄを用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８１−８．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０−４．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例７−２］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（化合物５２−ａ）の調製
周知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２０１６， ４８（１７）， ２８５１−２８６２）に従って、標記化合物５２−ａを調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １６０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： δ ４．１３−４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０−１．１８ （ｍ， ６ Ｈ）
（ステップ２）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（化合物５２−ｂ）の調製
化合物ｉｍ−２ａ（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を室温に冷却して固体を生成させ、次いでこれをろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物５２−ｂを白色固体として得た（５．３ｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７０［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９−４．６３ （ｍ， １Ｈ） ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸エチル（化合物５２−ｃ）の調製
化合物５２−ａ（０．８８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び化合物５２−ｂ（０．６１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を室温に冷却し、蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝６：４→７：３）によって精製して、標記化合物５２−ｃを黄色固体として得た（０．２７ｇ、３３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４２−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸（化合物５２−ｄ）の調製
化合物３３−ｃに代えて化合物５２−ｃ（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物５２−ｄを得た（５２ｍｇ、７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ５）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５２）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５２−ｄ（５２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５２を得た（１０ｍｇ、１５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０８−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４−４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．７３（ｍ， ４Ｈ）
［実施例７−３］２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５３）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）（２Ｅ）−１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５３−ａ）の調製
化合物ｉｍ−３（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、この反応混合物を室温に冷却し、蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物５３−ａを得た（０．１１ｇ、９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ５．６４（ｄ， １Ｈ）， ５．５５（ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８６（ｍ， １Ｈ）， ４．２７（ｑ， ２Ｈ）， ３．４１（ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１６（ｂｒ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ， ３Ｈ）， ２．９０（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５３−ｂ）の調製
化合物５３−ａ（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．１９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物５３−ｂを赤色固体として得た（９７ｍｇ、９８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： δ ８．７３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．５４ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０（ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物５３−ｃ）の調製
化合物５３−ｂ（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で１３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、ここにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、次いで室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理して固体を生成させた。生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物５３−ｃをベージュ色固体として得た（９４ｍｇ、８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４−７．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１２（ｍ， ４Ｈ）， ６．６９−６．６８（ｄ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ４）２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５３）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５３−ｃを用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２１（ｍ， ４Ｈ）， ６．５１（ｄｄ， １Ｈ）， ５．６９（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１３（ｄ， １Ｈ）， ４．８７−４．８３（ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３８（ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８３（ｍ， ４Ｈ）
［実施例７−４］２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５４）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝ペンタン−１，３−ジオン（化合物５４−ａ）の調製
化合物ｉｍ−３（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃で水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。次いで、ここにプロピオン酸エチル（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。１．５時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、反応温度を５０℃に上昇させ、続いて１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：８）によって精製して、標記化合物５４−ａを褐色固体として得た（２６ｍｇ、２７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９２−８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物５４−ｂ）の調製
上記（ステップ１）において調製した化合物５４−ａ（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、実施例７−３のステップ２及びステップ３に類似の方法を実施して、標記化合物５４−ｂをベージュ色固体として得た（１００ｍｇ、３ステップの収率５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．９６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２−４．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）２−（３−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５４）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５４−ｂを用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５４を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０８−５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６−４．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３０ （ｍ， ３Ｈ）
［実施例７−５］２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（化合物５５）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン−２−アミン（化合物５５−ａ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−１ｂ（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（ＣｕＩ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドを用いたろ過によって不溶分を除去した。ろ液を３回水洗した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物５５−ａを褐色固体として得た（０．５５ｇ、８７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）５−エチニル−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピリミジン−２−アミン（化合物５５−ｂ）の調製
化合物５５−ａ（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物５５−ｂをベージュ色固体として得た（０．１６ｇ、８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， １Ｈ）
（ステップ３）２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（化合物５５−ｃ）の調製
化合物５５−ｂ（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）及び蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、２−アジド酢酸エチル（８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、スルホン酸銅（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物５５−ｃをベージュ色固体として定量的に得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６７ （ｔ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．３４−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（化合物５５−ｄ）の調製
化合物３３−ｃに代えて化合物５５−ｃ（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物５５−ｄをベージュ色固体として得た（０．２１ｇ、９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７５（ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４７−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）
（ステップ５）２−｛４−［２−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（化合物５５）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５５−ｄを用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３８−８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８４−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．６６ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例８−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５６）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５６−ａ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製して、標記化合物５６−ａを黄色固体として得た（１．１ｇ、６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， １Ｈ）， ４．８２（ｓ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）， １．３１（ｓ， １２Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物５６−ｂ）の調製
化合物５６−ａ（０．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−１ａ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル及び蒸留水の混合溶媒（４：１、１０ｍＬ）に溶解した。窒素ガスでフラッシングした後、この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物５６−ｂを淡黄色固体として得た（１１０ｍｇ、５５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５６）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物５６−ｂ（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５６を白色固体として得た（４４ｍｇ、３４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ，） δ （ｐｐｍ） ８．６３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３２−７．１４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３４−５．２９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２５−４．７３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４６−３．９１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９７−３．３４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９３−２．８３５ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例８−２］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセトアミド（化合物５７）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−７及び化合物３３−ｄに代えて、それぞれ、実施例５−２（ステップ１）で調製した化合物２７−ａ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び実施例８−１（ステップ２）で調製した化合物５６−ｂ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物５７を白色固体として得た（６ｍｇ、７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ ｐｐｍ： １０．３４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４０ （ｓ， １Ｈ）， ７，５８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８３−７．０９１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．９７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１３−４．５６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４９−３．１９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９１−２．８３４ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例８−３］２−（４−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５８）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて化合物ｉｍ−１ｄを用いることにより、実施例８−１のステップ２及びステップ３と同様にして反応を行って、白色の標記化合物５８を得た（３３ｍｇ、２７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ８．１１６−８．０３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８６−７．１７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３４８−５．３０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７５−４．５１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７６−３．９１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９６−３．４３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３９−２．９８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７７−２．８３２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例８−４］２−（４−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物５９）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−１ａに代えて化合物ｉｍ−１ｅを用いることにより、実施例８−１のステップ２及びステップ３と同様にして反応を行って、白色の標記化合物５９を得た（２５ｍｇ、１２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ８．２７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４２−８．０１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２７−７．９１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３０−７．１２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３２８−５．２９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３３−４．７９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９０−４．６５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７４−３．９１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９１−３．３３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５６−２．８４８ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例９］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物６０−ａ）の調製
４−ヨードイミダゾール（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール）（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）及びクロロトリフェニルメチル（６．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、室温で２０分間撹拌した。その後、沈殿をろ過し、ろ液を蒸留水及びジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物６０−ａを白色固体として得た（４．４ｇ、６６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３４−７．３６（ｍ， ９Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１２（ｍ， ６Ｈ）， ６．９１（ｓ， １Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物６０−ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、化合物ｉｍ−４（０．６９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、化合物６０−ａ（０．６８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び２Ｎの炭酸ナトリウムの水溶液（２．５ｍＬ）の混合物を窒素ガスでフラッシングし、１００℃で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、標記化合物６０−ｂを赤色固体として得た（０．６５ｇ、８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６１（ｂｒ， ２Ｈ）， ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３７（ｍ， １１Ｈ）， ７．１５−７．２４（ｍ， ８Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０（ｄ， １Ｈ）， ４．７９−４．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．３９（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８６（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物６０−ｃ）の調製
化合物６０−ｂ（０．６８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びアニソール（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、２Ｎの塩酸を添加してｐＨを２以下に調整し、続いて塩化メチレンで洗浄した。水層を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨを１０以上に調整し、次いで塩化メチレン及び酢酸エチルで再度抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９）によって精製して、標記化合物６０−ｃを暗褐色固体として得た（０．２７ｇ、７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６８（ｓ， ２Ｈ）， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７（ｄ， １Ｈ）， ４．８３−４．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．４１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（化合物６０−ｄ）の調製
化合物６０−ｃ（０．２２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次いでこの混合物を再度０℃に冷却した。ここにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を８０℃で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。次いで残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した後、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して固体を生成させた。生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物６０−ｄをベージュ色固体として得た（０．１６ｇ、２ステップの収率６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３３６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６７（ｓ， ２Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ７．１３（ｓ， １Ｈ）， ５．６８（ｄ， １Ｈ）， ４．８１−４．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．４１（ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９（ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６０）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物６０−ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物６０を桃色固体として得た（１７ｍｇ、２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７６−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（化合物６１−ａ）の調製
化合物ｉｍ−８（３．２４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．１０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）及びブロモエタン（３．８３ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、標記化合物６１−ａを淡褐色固体として得た（３．７４ｇ、７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １５５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ２）３−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物６１−ｂ）の調製
化合物６１−ａ（３．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の蒸留水（１００ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７．９ｇ、３１．１３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３．０２４ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈して固体を生成させ、次いで該固体をろ過し、蒸留水で洗浄し、標記化合物６１−ｂを黄色固体として得た（４．１ｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）２−（３−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−ｃ）の調製
化合物６１−ｂ（０．３６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→３：７）によって精製して、標記化合物６１−ｃを淡褐色液体として得た（０．３９ｇ、８２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ． ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−ｄ）の調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び蒸留水（２ｍＬ）の混合溶媒中の、化合物６１−ｃ（０．４６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−４（０．５８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製して、標記化合物６１−ｄを黄色固体として得た（０．３７ｇ、６５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｄ， １Ｈ）， ４．８５−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物６１−ｅ）の調製
化合物６１−ｄ（０．３７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物６１−ｅを淡褐色固体として得た（０．２９ｇ、８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６１）の調製
化合物３３−ｄに代えて化合物６１−ｅ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例６−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物６１を白色固体として得た（１１ｍｇ、４１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７６−４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２−４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）
［実施例１０−２］２−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（化合物６２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）３−［（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−ａ）の調製
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物ｉｍ−８（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチジン（０．８９ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物６２−ａを淡黄色液体として得た（０．８６ｇ、７７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２８２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄ， １Ｈ）， ５．２１−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−［（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−ｂ）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物６２−ａ（０．８６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物６２−ｂを白色固体として得た（０．７１ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）３−｛［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−ｃ）の調製
化合物６１−ｂ及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて、それぞれ化合物６２−ｂ（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．１８ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物６２−ｃを白色固体として得た（０．３９ｇ、９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ５．１１−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ４）３−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−ｄ）の調製
化合物６１−ｃに代えて化合物６２−ｃ（０．３９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物６２−ｄを黄色固体として得た（０．３２ｇ、７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１４ （ｍ， ４Ｈ） ５．５１ （ｄ， Ｈ）， ５．２１−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０−４．２２ （ｍ， ４Ｈ） ４．０１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ５）２−［３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（化合物６２−ｅ）の調製
化合物６２−ｄ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完結したところで、２Ｎの塩酸を添加してｐＨを２以下に調整し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物６２−ｅを黄色固体として得た（８０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）３−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−ｆ）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物６２−ｅ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物６２−ｆを淡黄色固体として得た（８２ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｄ， １Ｈ）， ５．１７−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−３．９５ （ｍ，３Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ７）２−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（化合物６２）の調製
化合物６２−ｆの塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加して、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、生成した固体をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、標記化合物６２を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、２ステップの収率４８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．０３−８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ） ７．２３−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１８−５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５−４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−３］２−［３−（ベンジルオキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６３）の調製
Figure 2019518799
 ブロモエタンに代えてベンジルブロミドを用いることにより、実施例１０−１と同様にして反応を行って、標記化合物６３を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．５８ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．８４−４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｄｔ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−４］２−［３−（ベンジルオキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（化合物６４）の調製
Figure 2019518799
 化合物ｉｍ−７に代えてモルホリンを用いることにより、実施例１０−３と同様にして反応を行って、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２−４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例１０−５］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６５）の調製
Figure 2019518799
 化合物６３（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合溶媒の溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、７５ｍｇ）を添加し、この混合物を水素圧下（１気圧）、１５時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝７：９３）によって精製して、標記化合物６５を暗褐色固体として得た（１．６ｍｇ、３．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４−７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ， １ Ｈ）， ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４−５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５−４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８６−２．６９ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１０−６］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６６）の調製
Figure 2019518799
 ブロモエタンに代えて４−（２−クロロエチル）モルホリンを用いることにより、実施例１０−１と同様にして反応を行って、標記化合物６６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６−５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８６−４．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６１−２．５４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−７］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６７）の調製
Figure 2019518799
 ブロモエタンに代えて４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより、実施例１０−１及び実施例１０−２のステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物６７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．４９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７７−４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２−３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．６７ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−８］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル塩酸塩（化合物６８−ａ）の調製
化合物６２−ｄ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物を部屋で１５時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、次いで残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物６８−ａを淡褐色固体として定量的に得た（９０ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．０３−９．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２４−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４−４．１３ （ｍ，． ２Ｈ）， ４．１０−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．２４−１．２０ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（化合物６８−ｂ）の調製
化合物６８−ａ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９）によって精製して、標記化合物６８−ｂを白色固体として得た（４０ｍｇ、４５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ５．１４−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）． １．３０ （ｔ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物６８−ｃ）の調製
化合物６２−ｄに代えて化合物６８−ｂ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物６８−ｃの粗生成物を黄色固体として得て（３７ｍｇ）、次いでこれを更に精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９２−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６８）の調製
化合物６２−ｅに代えて化合物６８−ｃ（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物６８を白色固体として得た（１２ｍｇ、２６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９３−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５−４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）
［実施例１０−９］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物６９）の調製
Figure 2019518799
 １−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチジンに代えて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより、実施例１０−２と同様にして反応を行って、標記化合物６９を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８９ （ｂｒ １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８８−４．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．０４−３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１０−１０］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７０）の調製
Figure 2019518799
 化合物６８−ａに代えて化合物６９を用いることにより、実施例１０−８のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物７０を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９−４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９４−２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
［実施例１０−１１］２−（３−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７１）の調製
Figure 2019518799
 ブロモエタンに代えて２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いることにより、実施例１０−１０と同様にして反応を行って、標記化合物７１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６０５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４５−７．１６０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０３３−５．７３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８４７−４．６９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６２−３．８３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３５−３．３７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２６−２．８４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８７−２．７０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３６−２．４９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４０−１．８８８ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−１２］４−｛［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（化合物７２）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（化合物７２−ａ）の調製
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を２時間撹拌した。反応が完結したところで、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、ろ過によって不溶分を除去した。次いでろ液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物７２−ａを白色固体として得た（１．０７ｇ、７８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ２）４−｛［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（化合物７２）の調製
ブロモエタンに代えて化合物７２−ａを用いることにより、実施例１０−１及び実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物７２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６４−８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５−７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８−５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−１３］２−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］酢酸（化合物７３）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）１−［３−（オキサン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタン−１−オン（化合物７３−ａ）の調製
化合物ｉｍ−８（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２．２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を４０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：８）によって精製して、標記化合物７３−ａを淡褐色液体として得た（０．５ｇ、３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２１１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， １Ｈ）， ５．７４（ｔ， １Ｈ）， ３．９７−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３−１．５１（ｍ， ６Ｈ）
（ステップ２）４−ヨード−３−（オキサン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（化合物７３−ｂ）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物７３−ａ（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物７３−ｂを淡褐色液体として得た（０．６８ｇ、９６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２−５．８１ （ｍ， １Ｈ） ４．０６−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．５２（ｍ， ６Ｈ）
（ステップ３）２−［４−ヨード−３−（オキサン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−ｃ）の調製
化合物６１−ｂに代えて化合物７３−ｂ（０．６８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物７３−ｃを白色固体として得た（０．２９ｇ、２９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．０５（ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（オキサン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−ｄ）の調製
化合物６１−ｃに代えて化合物７３−ｃ（０．２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物７３−ｄを黄色固体として得た（０．２８ｇ、８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５８（ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ．５．５１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８９−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．６６（ｍ， １Ｈ）， ３．５５−３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−１．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−ｅ）の調製
化合物７３−ｄ（０．２８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物７３−ｅを白色固体として得た（０．１８ｇ、７８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９−４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）２−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）酢酸エチル（化合物７３−ｆ）の調製
化合物７３−ｅ（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、標記化合物７３−ｆを暗褐色固体とし得た（９２ｍｇ、５３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７−４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ７）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物７３−ｇ）の調製
化合物６１−ｄに代えて化合物７３−ｆ（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物７３−ｇを黄色固体として得た（７２ｍｇ、９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ８）２−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］酢酸エチル（化合物７３−ｈ）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物７３−ｇ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物７３−ｈを黄色固体として定量的に得た（９５ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５４ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８２−４．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２５−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ９）２−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ］酢酸（化合物７３）の調製
化合物６２−ｄに代えて化合物７３−ｈ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物７３を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、２２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６７−８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７３−４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３−４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１０−１４］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７４）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（化合物７４−ａ）の調製
３−アミノピラゾール（１．５７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃でパラホルムアルデヒド（１．７０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。再度０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝６：４）によって精製して、標記化合物７４−ａを淡褐色液体として得た（０．６４ｇ、３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １１２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７４）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物７４−ａ（０．３７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ２〜ステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物７４を白色固体として得た（２３ｍｇ、５ステップの収率３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４６ （ｓ， ２Ｈ），７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｄ， ２Ｈ）， ４．８４−４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４−３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）
［実施例１０−１５］４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物７５）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（化合物７５−ａ）の調製
ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：６）によって精製して、標記化合物７５−ａを黄色固体として得た（１．６９ｇ、８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １２．０６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７７−４．４２４ （ｑ， ２Ｈ）， １．４６８−１．４３１ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物７５）の調製
化合物６１−ｂに代えて化合物７５−ａ（１．６９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ３〜ステップ６及び実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物７５を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５９２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２５−７．１２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７９−４．５８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８３−３．２２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３０−２．７４６ （ｍ， ６Ｈ）
［実施例１０−１６］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７６）の調製
Figure 2019518799
 化合物７３（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃でピペリジン（１１．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝５：９５）によって精製して、標記化合物７６を白色固体として得た（１５ｍｇ、５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３５４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２５−７．１２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３３８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７２９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６４１−４．５７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１２−３．２２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２０−２．７３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６４−１．４９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０８−１．２３５ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１０−１７］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン塩酸塩（化合物７７）の調製
Figure 2019518799
 ピペリジンに代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを用いることにより、実施例１０−１６及び実施例１０−２のステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物７７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．９５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２９−７．１３２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８２−４．６１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２９−３．７８３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８４−３．２２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６４−３．０８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３６−２．７４８ （ｍ， ６Ｈ）
［実施例１１−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）ペンタ−１−エン−３−オン（化合物７８−ａ）の調製
２−ブタノン（１０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で９時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、溶媒を除去して、標記化合物７８−ａを得た（８．３ｇ、８６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １２８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物７８−ｂ）の調製
化合物７８−ａ（８．３ｇ、０．０６５ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、撹拌下でヒドラジン水和物（４．９ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下で１５時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、溶媒を除去して、標記化合物７８−ｂを黄色液体として定量的に得た（６．２ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ９７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）１−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（化合物７８−ｃ）の調製
化合物ｉｍ−８−ａに代えて化合物７８−ｂ（６．２ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を用いることにより、調製例８のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物７８−ｃを黄色液体として得た（１．８ｇ、２０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ２．７３−２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物７８−ｄ）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物７８−ｃ（１．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物７８−ｄを定量的に得た（２．９ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ５）２−（３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８−ｅ）及び２−（５−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８−ｆ）の調製
化合物６１−ｂに代えて化合物７８−ｄ（２．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ３と同様にして反応を行って、標記化合物７８−ｅ及び７８−ｆの混合物を黄色液体として得て（３．５ｇ、８０％）、次いでこれを更に精製することなく次の反応に用いた。
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８−ｇ）及び２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８−ｈ）の調製
化合物６１−ｃに代えて化合物７８−ｅ及び７８−ｆの混合物（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ４と同様にして反応を行い、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：８）によって精製して、それぞれの標記化合物を褐色固体として得た。
化合物７８−ｇ：２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｔ， ３Ｈ）
化合物７８−ｈ：２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９４ｇ）
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．８６−４．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ７）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７８）の調製
化合物７８−ｈ（０．０９４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ５及びステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物７８をベージュ色固体として得た（４５ｍｇ、４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８−５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）
［実施例１１−２］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物７９）の調製
Figure 2019518799
 化合物７８−ｈに代えて化合物７８−ｇ（０．３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１１−１のステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物７９を合成した（２４ｍｇ、３８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３−５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．９４−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８−１．１１ （ｍ， ３Ｈ）
［実施例１２−１］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８０）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８０−ａ）の調製
化合物ｉｍ−９ａ（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９９）によって精製して、標記化合物８０−ａを白色固体として得た（０．１４ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物８０−ｂ）の調製
化合物６１−ｄに代えて化合物８０−ａ（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物８０−ｂを白色固体として得た（９０ｍｇ、７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４３５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．５６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８−３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８０）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物８０−ｂ（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物８０を白色固体として得た（８０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９−４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１２−２］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８１）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えてピペリジンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８１を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９−４．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄｔ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５９ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．２５ （ｂｒ， ２Ｈ）
［実施例１２−３］４−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−２−オン（化合物８２）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて２−ピペラジノンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８２を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９−４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１２−４］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８３）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８３を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｔ， １Ｈ）， ６．５９−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２−４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９４−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７８ （ｍ， ６Ｈ）
［実施例１２−５］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８４）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８４を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３６−７．１５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９７−６．９８２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３８７ （ｄ， １Ｈ）， ５．１３４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８６４−４．７８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９５−３．８９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７８−３．６６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２０−３．３６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１５−２．７８１ （ｍ， ８Ｈ）
［実施例１２−６］２−｛３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンフッ化水素酸塩（化合物８５）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて４，４−ジフルオロピペリジンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８５を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｄ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８６−４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ４Ｈ）， １．９９−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１２−７］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８６）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８６を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３６−７．１１８ （ｍ， ９Ｈ）， ６．１６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８５−４．５４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６９−３．２１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８７−２．８６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２６ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１２−８］４−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１−メチルピペラジン−２−オン（化合物８７）の調製
Figure 2019518799
 モルホリンに代えて１−メチルピペラジン−２−オンを用いることにより、実施例１２−１と同様にして反応を行って、標記化合物８７を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２３−７．１７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９６−４．７４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１６−３．８１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２８−３．３７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８４−３．１４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１９−２．７４８ （ｍ， ５Ｈ）
［実施例１２−９］１−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−２−オン（化合物８８）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８８−ａ）の調製
化合物ｉｍ−９ａ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。氷水を添加することによって反応を停止させ、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、標記化合物８８−ａを褐色固体として得た（０．３０ｇ、９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７５ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７０ （ｓ ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）２−［３−（ブロモメチル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８８−ｂ）の調製
化合物８８−ａ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で四臭化炭素（０．３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、０．９８ｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７→４：６）によって精製して、標記化合物８８−ｂを黄色固体として得た（０．２４ｇ、６９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８５−４．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２（ｄｄ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）４−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物８８−ｃ）の調製
４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。再度０℃に冷却した後、ここに化合物８８−ｂ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。蒸留水（２５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１→酢酸エチル）によって精製して、標記化合物８８−ｃを黄色液体として得た（２０ｍｇ、１３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ （ｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３−４．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）２−［３−（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−オキソピペラジン−１−イル｝メチル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（化合物８８−ｄ）の調製
化合物６１−ｄに代えて化合物８８−ｃ（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物８８−ｄを褐色液体として得た（３８ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３４ （ｓ， ５Ｈ）， ７．２１−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３−３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ５）４−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物８８−ｅ）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物８８−ｄ（３８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物８８−ｅを黄色固体として得た（２５ｍｇ、５４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６８８［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７−７．５１ （ｍ ，１Ｈ）， ７．３４ （ｂｓ， ５Ｈ）， ７．２４−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４−５．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８１−４．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０３−３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）
（ステップ６）１−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−２−オン（化合物８８）の調製
化合物８８−ｅ（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、２０ｍｇ）を添加し、この混合物を水素圧下（１気圧）、室温で８時間撹拌した。反応が完結したところで、セライトパッドに通すろ過によって触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝２：８）によって精製して、標記化合物８８を白色固体として得た（４ｍｇ、２０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７７−４．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例１２−１０］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８９）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８９−ａ）の調製
モルホリンに代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用い、且つ化合物ｉｍ−９ａに代えて化合物ｉｍ−９ｂ（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１２−１のステップ１と同様にして反応を行って、標記化合物８９−ａを白色固体として得た（０．３７ｇ、６５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６−４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ２）２−［３−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（化合物８９−ｂ）の調製
化合物６１−ｄに代えて化合物を８９−ａ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物８９−ｂを定量的に得た（４６ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７６−４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ８Ｈ）
（ステップ３）４−［（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８９−ｃ）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物８９−ｂ（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物８９−ｃを白色固体として得た（２８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６４０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４−４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５−３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３−２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物８９）の調製
化合物６２−ｆに代えて化合物８９−ｃ（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−ｅのステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物８９を白色固体として得た（２１ｍｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０５−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０−５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０−４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１−３．１７ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．９８−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１２−１１］２−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン・ＨＣｌ（化合物９０）の調製
Figure 2019518799
 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンに代えて１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンを用いることにより、実施例１２−１０と同様にして反応を行って、標記化合物９０を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．５３−９．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７６−５．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１−４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８８−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９−２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ， ２Ｈ）
［実施例１２−１２］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９１）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（化合物９１−ａ）の調製
化合物６２−ｆに代えて化合物８９−ａ（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ７と同様にして反応を行って、標記化合物９１−ａをベージュ色固体とし定量的に得た（０．２０ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．６５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２５−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．２４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（化合物９１−ｂ）の調製
化合物６８−ａに代えて化合物９１−ａ（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−８のステップ２と同様にして反応を行って、標記化合物９１−ｂを黄色固体として得た（０．１０ｇ、６６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９０ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物９１−ｃ）の調製
化合物６２−ｄに代えて化合物９１−ｂ（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−２のステップ５と同様にして反応を行って、標記化合物９１−ｃを定量的に得た（０．１３ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６２ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９１）の調製
化合物６１−ｅに代えて化合物９１−ｃ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いることにより、実施例１０−１のステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物９１を白色固体として得た（３６ｍｇ、３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９−５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８３−４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１−２．３２ （ｍ， １０Ｈ）， １．１４−１．０５ （ｍ， ３Ｈ）
［実施例１２−１３］２−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９２）の調製
Figure 2019518799
 ブロモエタンに代えてトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルを用いることにより、実施例１２−１２のステップ２〜ステップ４と同様にして反応を行って、標記化合物９２を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６０４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０２−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５−５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９１−４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｔ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｓ， ８Ｈ）
［実施例１２−１４］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９３）
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（化合物９３−ａ）の調製
周知の方法（ＷＯ２０１３１６４３２１、ＷＯ２００７０３４２７７）に従って、標記化合物９３−ａを合成した。
ＭＳ ｍ／ｚ： １１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４９（ｄ， １Ｈ）， ６．１５（ｄ， １Ｈ）， ３．９１（ｔ， ２Ｈ）， ２．９２（ｔ， ２Ｈ）
（ステップ２）３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール（化合物９３−ｂ）の調製
化合物９３−ａ（０．６０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．４３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．８３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を順に添加し、この混合物を室温で１３時間撹拌した。蒸留水（２０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）によって精製して、標記化合物９３−ｂを無色液体として定量的に得た（１．２ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２２７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４７（ｄ， １Ｈ）， ６．０９（ｄ， １Ｈ）， ３．８７（ｔ， ２Ｈ）， ２．８８（ｔ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）
（ステップ３）１−（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オン（化合物９３−ｃ）の調製
化合物９３−ｂ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．６３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：９５）によって精製して、標記化合物９３−ｃを黄色液体として得た（０．７６ｇ、５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ６Ｈ）
（ステップ４）メタンスルホン酸２−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル（化合物９３−ｄ）の調製
化合物９３−ｃ（０．７６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に再度溶解した。反応混合物に０℃でトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：７）によって精製して、標記化合物９３−ｄを黄色液体として得た（０．２９ｇ、４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ５）４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］モルホリン（化合物９３−ｅ）の調製
化合物９３−ｄ（０．２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を室温に冷却し、濃縮して、標記化合物９３−ｅを定量的に得た（０．５０ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １８２ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９３）の調製
化合物６１−ａに代えて化合物９３−ｅを用いることにより、実施例１０−１のステップ２〜ステップ６と同様にして反応を行って、標記化合物９３を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５５５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２３−５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６−４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．３０−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ， ４Ｈ）
［実施例１３］１−｛４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン（化合物９４）の調製
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９４−ａ）の調製
化合物７８−ｇ（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いることにより、ｉｍ−７に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１１−２と同様にして反応を行って、標記化合物９４−ａをベージュ色固体として得た（２３７ｍｇ、８１％）。
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン塩酸塩（化合物９４−ｂ）の調製
化合物９４−ａ（２３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（６ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完結したところで溶媒を除去し、続いて乾燥して、標記化合物９４−ｂを象牙色固体として定量的に得た（２５５ｍｇ）。
（ステップ３）１−｛４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン（化合物９４）の調製
グリコール酸（６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び化合物９４−ｂ（２５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスファート（３４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を順にゆっくりと添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応が完結したところで、この混合物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝６：９４）によって精製して、標記化合物９４を白色固体として得た（１２３ｍｇ、５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４９０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）
［実施例１４〜３３］
上述の実施例１〜１３の方法に従って、以下の表１の化合物９５〜１１４を調製した。実施例１〜３３において調製した化合物１〜１１４の構造を以下の表１に示す。
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
Figure 2019518799
［実施例１５］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９６）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製
Figure 2019518799
 ４−アセチルピリジン（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（６ｍＬ、４５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、ここにヒドラジン水和物（１．６ｍＬ、３２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流しながら１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（３．６６ｇ、２ステップで９３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）
（ステップ２）１−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタン−１−オンの調製
Figure 2019518799
 ４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２．０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５ｍＬ）に溶解した無水酢酸（１．５６ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２．０２ｇ、７８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １８８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ３）４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製
Figure 2019518799
 １−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタン−１−オン（１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／２、１５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．８８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．０３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９４ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化し、標記化合物を淡橙色固体として得た（１．１７ｇ、８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｂｓ， ２Ｈ）
（ステップ４）２−［４−ヨード−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．１７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を橙色油状物として得た（１．３９ｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ２−［４−ヨード−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（０．４８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（５０ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（４８６ｍｇ、７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の調製
Figure 2019518799
 ２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を黄色固体として定量的に得て（４５６ｍｇ、６９％）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ７）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（７１ｍｇ、５７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１１−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１７］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９８）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（公知の手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２１（５）， １２９９−１３０５；２０１１）に従って調製）（３．７ｇ、１６．２７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、ここにヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流しながら１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を褐色油状物として定量的に得た（４．４ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２５２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．０２−４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した無水酢酸（２．３ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、９４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２９４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８−４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／２、１５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として定量的に得た（１．４２ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３７８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．４９ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（１．３ｇ、８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９−４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２−２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ５）４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ４−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（５０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（２５３ｍｇ、５４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５４７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ６）２−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸リチウム塩の調製
Figure 2019518799
 ４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を黄色固体として定量的に得て（２５５ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ７）４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019518799
 氷冷した、２−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸リチウム塩（２５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２５８ｍｇ、９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６２５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １３．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６１ （ｔ， １Ｈ）， ４．６１−５．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６１−２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１−１．５１ （ｍ， ９Ｈ）
（ステップ８）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌジオキサン溶液を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を象牙色固体として得た（１４２ｍｇ、６２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７１−９．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６３−４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７１−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．９８ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例１８］２−［３−（４−アミノシクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物９９）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−（４−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（公知の手順（ＷＯ２０１２０１８６６８）に従って調製）（１．２０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を１１０℃で２６時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ここにヒドラジン水和物（０．３６ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流しながら４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、ここに無水酢酸（０．７ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を更にカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得たが（６２８ｍｇ、３ステップで４０％）、そのＮＭＲスペクトルは複雑であるために帰属ができなかった。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０８ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ２）Ｎ−［４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／１、８ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３３７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７７８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として定量的に得て（８１４ｍｇ）、これを更に精製することなく用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−［４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得たが（４８８ｍｇ、５０％）、そのＮＭＲスペクトルは複雑であるために帰属ができなかった。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７８ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ４）２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルの調製
Figure 2019518799
 ２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（２７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（２４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（５０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５５ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸の調製
Figure 2019518799
 ２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を黄色固体として定量的に得て（３４ｍｇ、８８％）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）Ｎ−［４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、５４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６３９ ［Ｍ＋１］＋
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ７）２−［３−（４−アミノシクロヘキシル）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
Ｎ−［４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌジオキサン溶液を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を象牙色固体として得た（１８．６ｍｇ、９４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６ （ｍ， ８Ｈ）
［実施例１９］２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１００）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、３−アミノピラゾール（１．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（０．９９ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（７０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（３２０ｍｇ、１９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １３８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， ４Ｈ）
（ステップ２）Ｎ−シクロブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／１、１０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３８４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を褐色油状物として得た（７０ｍｇ、１１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ０， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−シクロブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を淡褐色油状物として得た（５３ｍｇ、５２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３７８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカパッドに通して（４０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）、標記化合物を含む粗製の混合物を褐色固体として得て（３８ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸の調製
Figure 2019518799
 得られた残渣（３８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を含む粗製の混合物を黄色油状物として得て（４０ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０５ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３７（ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２（ｍ，２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ６）２−［３−（シクロブチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、得られた残渣（４０ｍｇ）及び化合物ｉｍ−７（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（５ｍｇ、３ステップで７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例２５］２−［３−（ジエチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１０６）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（３．４ｍＬ、６０．１８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た（１．８７ｇ、５０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）． ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）
（ステップ２）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
Figure 2019518799
 Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／１、２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．２ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．１ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を褐色油状物として得た（１．２２ｇ、３４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２６６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．４６（ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｍ， ６Ｈ）
（ステップ３）２−［３−（ジエチルアミノ）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色油状物として定量的に得て（１．７９ｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ６Ｈ）． ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）
（ステップ４）２−［３−（ジエチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ２−［３−（ジエチルアミノ）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（０．５３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（４０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカパッドに通して（４０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）、標記化合物及び脱ホウ素化副生成物の混合物を得て（２００ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｍ， ６Ｈ）
（ステップ５）２−［３−（ジエチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸の調製
Figure 2019518799
 得られた残渣（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（５８ｍｇ、２ステップで１１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）
（ステップ６）２−［３−（ジエチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、２−［３−（ジエチルアミノ）−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、２９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）
［実施例２６］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１０７）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７０４．７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（３２６．８ｍｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019518799
 ２−（４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（２６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（１０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（８０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、ついで不純物を分取ＴＬＣ（１００％の酢酸エチル）によって分離して、標記化合物を白色固体として得た（９５．１ｍｇ、３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， １Ｈ）， ４．８７−４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ３）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸リチウム塩の調製
Figure 2019518799
 ２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３３．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉体化して、淡黄色固体を得て（１２２．８ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６５−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、ステップ３で得た残渣（１２２．８ｍｇ）及び化合物ｉｍ−７（１１２．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（２７４．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（３５．４ｍｇ、２ステップで４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）
［実施例３１］２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１１２）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
Figure 2019518799
 ＤＭＦ（４１ｍＬ）中の化合物ｉｍ−１ａ（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のシアン化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（１．４８ｇ、７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．９０−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシイミド酸メチル塩酸塩の調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌガスをバブリングしながら室温で撹拌した。完結後に、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物をベージュ色固体として得た（７０１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９９−８．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７９−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ３）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチルピリミジン−５−カルボキシミドアミドの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシイミド酸メチル塩酸塩（７０１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、エチルアミン（６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。完結後に減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（１８４．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．２８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ４）２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチルの調製
Figure 2019518799
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の、２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチルピリミジン−５−カルボキシミドアミド（１８４．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（１９７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で撹拌し、ここに４−クロロ酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％のメタノール／酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を褐色油状物として得て（６６．９ｍｇ）、これを更に精製することなく用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８−７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７３−５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３Ｈ）， １．３５−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）
（ステップ５）２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸の調製
Figure 2019518799
 ２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル（６６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３５．７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を褐色固体として得て（１０９．６ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３６４ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ６）２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−（２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（１０９．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（２３５．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応の完結後に、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を淡赤色固体として得た（３．０ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４−４．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例３４］１−｛４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン（化合物１１５）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例３６、ステップ６に記載）（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカパッドに通し（５％のメタノール／ジクロロメタン）、標記化合物を含む混合物をベージュ色固体として得て（１３０ｍｇ）、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ０， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ２）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン二塩酸塩の調製
Figure 2019518799
 氷冷した、得られた残渣（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、標記化合物を淡黄色固体として得て（１００ｍｇ、２ステップで７５％）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４８１ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ９．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ２Ｈ０， ８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｓ １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ０， ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， ２Ｈ）
（ステップ３）１−｛４−［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
氷冷した、２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％→１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（５２ｍｇ、５４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）
［実施例３５］２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１１６）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製
Figure 2019518799
 ２−アセチルピリジン（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（６ｍＬ、４５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、ここにヒドラジン水和物（１．６ｍＬ、３２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流しながら１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（３．８７ｇ、２ステップで９９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： １４６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）
（ステップ２）２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製
Figure 2019518799
 ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／２、１８ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．１４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．６２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８１ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡橙色固体として得た（１．３２ｇ、７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）
（ステップ３）２−［４−ヨード−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．７０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（１．１５ｇ、４８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３８６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Figure 2019518799
 ２−［４−ヨード−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（５０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（８２ｍｇ、２２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４６９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の調製
Figure 2019518799
 ２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得て（５０ｍｇ、６９％）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１３ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（４２ｍｇ、６７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５１９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例３６］２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オン（化合物１１７）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシミドアミドの調製
Figure 2019518799
 化合物５１−ａ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５９．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完結後、この反応混合物に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を添加し、次いで氷水（４．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（７７．２ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６９−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチルの調製
Figure 2019518799
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシミドアミド（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、５０℃で撹拌しながら、４−クロロアセト酢酸エチル（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。完結後に、沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を褐色固体として得た（７３．７ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０−４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．１９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）
（ステップ３）２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸リチウム塩の調製
Figure 2019518799
 ２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸エチル（７３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３２．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉体化し、標記化合物を褐色固体として定量的に得て（７３．７ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６１−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ４）２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エタン−１−オンの調製
氷冷した、２−［１−（４−クロロフェニル）−２−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸リチウム塩（７３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を淡褐色固体として得た（４０ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ５．５９−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例３７］１−［４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン（化合物１１８）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 氷冷した、グリコール酸（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び化合物１２１（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（２５ｍｇ、４０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６０−４．７８ ９ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．７０−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）
［実施例３８］４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（化合物１１９）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 ４−アセチル安息香酸メチル（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ、４５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉体化し、標記化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２３４ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｂｓ， ３Ｈ）
（ステップ２）４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 ４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］安息香酸メチル（１．２ｇ、５．１８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．３９ｍＬ、７．７８１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流しながら４時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色固体として定量的に得た（１．１ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ２０３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ３）４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（０．６５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のエタノール／水混合溶媒（１／２、１５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．３２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色固体として定量的に得た（１．０９ｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）
（ステップ４）４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 ４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（１．０９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（１．２８ｇ、９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ４．８５（ｓ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）
（ステップ５）４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 ４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸メチル（１．２８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、化合物ｉｍ−２ａ（１．０７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物を室温に冷却し、ここに水（５０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た（７７３ｍｇ、５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５２６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ６）２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の調製
Figure 2019518799
 ４−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸メチル（０．７７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を黄色固体として定量的に得た（９４１ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４７０ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１３−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ７）４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−７（３０７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１．１５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。完結後に、この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（５８９ｍｇ、７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５７６ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： １１．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｍ ２Ｈ）， ７．５２−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｔ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）
（ステップ８）４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸の調製
Figure 2019518799
 ４−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−（２−オキソ−２−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液及び１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。反応の完結後に、２ＮのＨＣｌを添加してｐＨを２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ： ５６２ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）
［実施例３９］１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩（化合物１２０）の調製
Figure 2019518799
Figure 2019518799
 （ステップ１）１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、化合物３３−ｄ（９８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び化合物ｉｍ−１０（８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（２２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応の完結後に、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、３回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として定量的に得た（１３５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２−４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４５−３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）
（ステップ２）１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸リチウム塩の調製
Figure 2019518799
 １−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６１．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉体化して、標記化合物を淡黄色固体として得て（１４１ｍｇ）、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ： ４４７ ［Ｍ＋１］＋
（ステップ３）Ｎ’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボヒドラジドの調製
Figure 2019518799
 氷冷した、１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（８７．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した、この反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応の完結後に、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、３回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（１４．３ｍｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， １Ｈ）， ５．２０−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９−４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２−４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）
（ステップ４）１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩の調製
氷冷した、Ｎ’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［２−（５−｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完結後に、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉体化して、標記化合物をベージュ色固体として得た（６．３ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ）， δ ｐｐｍ： ８．８２−８．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４２−８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７２−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）
［試験例１］ヒトＥＮＰＰ２に対する阻害活性の測定
９６ウェルのＶ字底プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３３６３）上で、各被検化合物溶液（１０μＭ、ジメチルスルホキシド１００％）の２倍希釈を実施する。各被検化合物溶液（ジメチルスルホキシド１００％）を脱イオン蒸留水により１０倍希釈した後に、１０μＬの上記希釈した各化合物の溶液（ジメチルスルホキシド１０％）を黒色の平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１５）に分注した。ここに５０μＬの１．６×アッセイ溶液（２２４ｍＭのＮａＣｌ、８０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、８ｍＭのＫＣｌ、１．６ｍＭのＣａＣｌ２、１．６ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１．６ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないＢＳＡ）を添加し、次に、ここに２０μＬの２０ｎＭのヒトＥＮＰＰ２溶液（緩衝溶液：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍｇ／ｍＬの脂肪酸を含まないＢＳＡ）及び２０μＬの５μＭのＦＳ−３溶液（緩衝溶液：脱イオン蒸留水）をそれぞれ添加し、続いて混合した。３７℃で３０分間の反応下、蛍光強度測定（励起：４８５ｍｍ、発光：５２８ｍｍ）をＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｘｃｉｔｅマルチラベルリーダーによって５分毎に実施した。各被検溶液についてΔＣＦＵ３０分値（３０分時に測定したＣＦＵ値−０分時に測定したＣＦＵ値）を得て、式１００−（被検溶液のΔＣＦＵ３０分／対照群のΔＣＦＵ３０分の平均値）×１００に基づき、阻害活性の百分率での比（すなわち、％表記阻害）を求める。更に、上記阻害活性の百分率での比に基づき、Ｇｒａｆｉｔ５ソフトウェアを用いて表２に示すＩＣ５０値を算出した。
Figure 2019518799
上記表２の結果から、本発明の化合物は有意な意味でＥＮＰＰに対する阻害活性を有することが確認された。
［試験例２］血清におけるＬＰＡ産生に対する阻害活性の測定
各被検化合物溶液（５μＬ）（１０ｍＭ、ジメチルスルホキシド１００％）を４９５μＬのメタノールにより１００倍希釈した後に、１．５ｍＬの管中で、３μＬの上記希釈メタノール溶液（ジメチルスルホキシド１％）を５７μＬのヒトまたはマウス血清溶液と混合した。上記混合した被検化合物溶液を、それぞれの１２μＬに対して４８μＬの１００％の血清で、５種の異なる濃度を有するように段階希釈し、それぞれの管を、３７℃の一定温度の水浴中に１５分間保持した。次に、１０ｍｇ／ｍＬの１８：１ ＬＰＣ溶液（エタノール５０％）を血清で３７５μｇ／ｍＬの濃度となるように希釈することによって調製した溶液を、２μＬの量で各管に分注して５０μＬとした。各管を３７℃の水浴中に３時間保持して反応させた。反応後に得られた管に、１００μＬの０．５μＭの１７：０ ＬＰＡ溶液（クロロホルム／メタノール／水＝６５／３５／８）を分注し、この管中で混合した。１４，０００ｒｐｍ及び４℃の条件の遠心分離機を用いて１０分間遠心分離を行った。１００μＬの５０％のメタノール溶液を最初に９６ウェルのポリプロピレンプレート（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０４２−１３８５）に分注し、遠心分離後の管中の上清（５０μＬ）を慎重に上記プレートに移し、続いて混合した。ウェルキャップ（Ｔｈｅｒｍｏ ２７６０１１）で蓋をした後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０）により分析を行った。式１００−（３時間時の血清＋被検溶液／３時間時の血清＋対照群）×１００に基づいて、百分率での比（すなわち、％表記阻害）を求め、次いでＧｒａｆｉｔ５ソフトウェアを用いて、表３に示すＩＣ５０値を算出した。
以下の表３において、マウス血清を（ｍ）と表記し、ヒト血清を（ｈ）と表記した。
Figure 2019518799
上記表３の結果から、本発明の化合物は、マウスまたはヒト血清の存在下でＬＰＡを低減することができ、またオートタキシンによって起こるＬＰＡ産生を阻害することもできることが確認された。
［試験例３］アッセイ／ＡＤＭＥデータ
ＦＳ−３アッセイ
試験例１と同様のプロセスで試験を実施して、後述の表４中のＩＣ５０値を得た。
ビス−ｐＮＰＰアッセイ
９６ウェルのＶ字底プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３３６３）上で、各被検化合物溶液（１０μＭ、ジメチルスルホキシド１００％）の８倍希釈を実施する。各被検化合物溶液（ジメチルスルホキシド１００％）を脱イオン蒸留水により８倍希釈した後に、１０μＬの上記希釈した各化合物の溶液（ジメチルスルホキシド１０％）を黒色の平底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１５）に分注した。ここに５０μＬの６０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ９．０）緩衝液を添加し、次いでここに２０μＬの３．７５ｎＭのヒトＡＴＸ溶液（緩衝溶液：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ３５）及び２０μＬの２５ｍＭのＢｉｓ−ｐＮＰＰ（ビス（ｐ−ニトロフェニル）−ホスファートナトリウム塩）溶液（緩衝溶液：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ９．０））をそれぞれ添加し、続いて混合した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ １９０マイクロプレートリーダーによって蛍光強度測定（測定条件−波長：４０５、時間：３５分、間隔：１０秒、読み取り数：２１１、最小間隔：０：０９、テンプレート：３７°）を実施した。各被検溶液についてΔＯＤ１０分値（１０分時に測定したＯＤ値−０分時に測定したＯＤ値）を得、式１００−（被検溶液のΔＯＤ１０分／対照群のΔＯＤ１０分の平均値）×１００に基づいて、阻害活性の百分率での比（すなわち、％表記阻害）を求める。更に、上記阻害活性の百分率での比に基づいて、Ｇｒａｆｉｔ５ソフトウェアを用いて表３に示すＩＣ５０値を算出した。
エクス・ビボアッセイ（ＬＰＣアッセイ）
試験例２と同様のプロセスで試験を実施して、後述の表４中のＩＣ５０値を得た。
ミクロソームの安定性
２．５ｍＭの被験化合物のＤＭＳＯ中の原液を、５ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で２５ｕＭに希釈する。この溶液を反応混合物と混合した（最終濃度１μＭ）。肝ミクロソーム［Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット（オス ＳＤ）、ヒト（性別混合）］を含む被検化合物のインキュベーション混合物（最終容量７００μＬ）は、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する、８１．３ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の、肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）、基質（化合物４、５μＭ）、ＮＡＤＰＨ再生系（１．３ｍＭのＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）から構成され、同一組成を２回繰り返しで試験した。反応は、被験化合物による３７℃で１０分間の予備インキュベーションの後に、上記ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。０、５、１０、２０、３０、及び６０分の時点で試料の１００ｕＬのアリコートを取り出した。２００ｕＬの、内部標準（０．３ｕＭのデキストロメトルファン）を含有するアセトニトリルの添加によって反応を停止させた。各試料を混合し、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られた上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析して、親化合物の減損を測定した。試験を行った６の時点で親化合物の％表記の残存率を算出し、Ｔ１／２を決定した。
Figure 2019518799

Claims (13)

  1. 以下の化学式１：
    Figure 2019518799
     （化学式１中、
    Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣＲ’またはＮであり、但し、Ｘ及びＹの両方がＮであることはなく、
    Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    Ｒは、インダニル（例えば２−インダニル）、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アラＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルであり、但し、前記Ｒの前記アラルキル及びアラシクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ａは、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アラＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、但し、前記Ａの前記ヘテロアリール、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、及びアミノから選択される１または複数の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素もしくはカルボキシル置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか、またはＲ１及びＲ２が互いに結合して、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、多環、またはスピロ環を形成してもよく、但し、前記形成される環は、窒素、酸素、及びイオウから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、３、もしくは４）のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ二重結合を含んでいてもよく、前記形成される環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、ヒドラジド、及びアミノから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ｌは、単結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−、−ＮＨ−（ＣＲ７Ｒ８）ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレン、−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−、−Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニレン−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−（ＮＨ）ｄ−、
    Figure 2019518799
     であり、
    Ｒ３〜Ｒ８はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ１０アルキルアミノであり、
    Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
    それぞれのＲ１０はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    ａは１〜５の整数であり、
    ｂ及びｃはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
    ｄは０または１の整数であり、
    Ｑは、カルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリーレンであり、但し、前記Ｑの前記ヘテロアリーレンはＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ（ＣＨ２）ｅＲ１３、−（ＣＨ２）ｆＲ１４、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５から選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、但し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、またはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
    ｅ及びｆはそれぞれ独立に０〜５の整数であり、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、またはカルボキシルであり、但し、前記Ｒ１３の前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びカルボキシから選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立にＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１４及びＲ１５の前記ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、縮合環、またはスピロ環であってもよく、且つ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨで更に置換されていてもよく、または前記環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、且つハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される１または複数（例えば、１、２、または３）の置換基で更に置換されていてもよく、
    前記ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルケニレン、及びヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及びイオウから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む）
    によって表される化合物、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩。
  2. 前記Ｒ１とＲ２とが互いに結合する場合に形成される環が、以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒａは、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、もしくはアミノであり、
    Ｒｂは、水素、カルボキシル、もしくはアミノスルホニルであり、
    ｍは、０、１、もしくは２の整数である）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記Ａが以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはアミノであり、
    ｐは０〜５の整数であり、
    ｑ及びｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり、
    ｍは、０、１、もしくは２の整数である）
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 前記Ｌが単結合であるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｆは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ７アルキルアミノであり、
    Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、もしくはＳであり、
    Ｒ１０はそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ｓは０〜３の整数であり、
    ｔは１〜３の整数である）
    から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  5. 前記Ｑが以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｇは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、カルボキシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｅＲ１３、−（ＣＨ２）ｆＲ１４、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５であり、但し、Ｒｈの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、ＮＲ１１Ｒ１２もしくはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、もしくはカルボキシルであり、但し、Ｒ１３の前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、及びカルボキシルから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ１４及びＲ１５の前記ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和のいずれかの単環、縮合環、またはスピロ環であってもよく、または前記環におけるＣＨ２はＣ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ１４及びＲ１５の前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ６〜Ｃ１２アリールから選択される１もしくは複数（例えば、１、２、もしくは３）の置換基で更に置換されていてもよく、
    Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    ｅは０〜３の整数であり、
    ｆは０〜３の整数である）
    から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒｈが、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    ｗは０〜３の整数である）
    から選択される、請求項５に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  7. 以下の化学式２
    Figure 2019518799
     （化学式２中、
    Ｒは、インダニル（例えば２−インダニル）、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルコキシベンジル、もしくはハロ置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルであり、
    Ａは以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    ＲｃはＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはアミノであり、
    ｐは０〜５の整数であり、
    ｑ及びｒはそれぞれ独立に１〜５の整数であり、
    ｍは、０、１、もしくは２の整数である）
    から選択され、
    Ｌは単結合であるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｆは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ７アルキルアミノであり、
    Ｙ１は、ＮＲ１０、Ｏ、もしくはＳであり、
    それぞれのＲ１０は独立に水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ｓは０〜３の整数であり、
    ｔは１〜３の整数である）
    から選択されるかのいずれかであり、
    Ｑは以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｈの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールはＮＲ１１Ｒ１２もしくはカルボキシルで更に置換されていてもよく、
    Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    ｗは０〜３の整数である）
    から選択される）
    から選択される）
    によって表される、請求項１に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  8. 前記Ｒがインダニル（例えば２−インダニル）もしくはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルコキシベンジルであり、
    Ａが以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    ｐは１〜５の整数であり、
    ｍは、０、１、もしくは２の整数である）
    から選択され、
    Ｌが単結合であるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ｓは０〜３の整数であり、
    ｔは１〜３の整数である）
    から選択されるかのいずれかであり、
    Ｑが以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒｇは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
    Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    Ｒｈは、水素、ヒドロキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロアリール、もしくはカルボキシルであるか、または以下の構造：
    Figure 2019518799
     （式中、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒｋは水素もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｌは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはカルボキシルであり、
    Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、もしくはハロゲンであり、
    Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ７アルキルであり、
    ＲｐはＣ６〜Ｃ１２アリールであり、
    ｗは０〜３の整数であってもよい）
    から選択される）
    から選択される、請求項７に記載の化合物、あるいはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、または薬学的に許容されるその塩。
  9. 以下の構造：
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    Figure 2019518799
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩。
  10. 有効成分として、請求項１〜９から選択されるいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤組成物。
  11. 有効成分として、請求項１〜９から選択されるいずれか１項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、その異性体、もしくは薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする、ＡＴＸ活性に関係する障害の予防または治療のための医薬組成物。
  12. 前記ＡＴＸ活性に関係する障害が、心血管障害、がん、代謝障害、腎障害、肝障害、炎症性障害、神経系障害、呼吸器系障害、線維性疾患、眼障害、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症、及び急性または慢性臓器移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記炎症性障害が関節炎、アトピー性皮膚炎、関節炎、及びぜんそくから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
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