JP2022541065A - 炎症性気道疾患又は線維性疾患の治療のためのオートタキシン(atx)モジュレーターとしてのn-メチル,n-(6-(メトキシ)ピリダジン-3-イル)アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ダピリジン、それらの調製プロセス、それらを含有する医薬組成物並びに療法、特にオートタキシンによって媒介される疾患及び障害の治療及び/又は予防におけるそれらの使用に関する。
オートタキシン(ATX;ENPP2)は、リゾホスファチジルコリン(LPC)をそのリゾホスホリパーゼD活性を介して生理活性脂質リゾホスファチジン酸(LPA)に加水分解する原因となる分泌酵素である。そして次に、LPAが6個のGPCR(LPA受容体1~6、LPAR1~6)と相互作用することによってその効果を発揮する(Houben AJ, 2011)。ATX-LPAシグナル伝達は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌の進行及び腫瘍の転移に関係があるとされている。例えば、LPAR1に作用するLPAは、肺線維芽細胞の遊走、増殖及び分化を誘導し;上皮及び内皮バリアー機能を調節し;及び肺上皮細胞アポトーシスを促進する(Budd, 2013)。ATX阻害、LPAR1遺伝子欠失及び選択的LPAR1拮抗薬は、肺及び皮膚の線維症の前臨床モデルにおいて有効であることが示されている(Tager AM, 2008; Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016)。
従って、ATXレベル上昇及び/又はLPAレベル上昇、LPA受容体発現変化、並びにLPAへの応答変化は、ATX-LPAシグナル伝達に関係がある多くの病理生理学的状態に影響する可能性がある。
IPFは、肺容量を減らし、進行性肺機能不全をもたらす肺の間質における進行性線維症を特徴とする慢性線維性の不可逆的で最終的に死に至る肺疾患である。IPFは通常型間質性肺炎(UIP)として知られる特有の病理組織学的パターンをも特徴とする(Raghu et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824)。
従って、強力なATXインヒビターを提供することが望ましい。
本発明は、驚いたことにオートタキシンの強力なインヒビターであり(アッセイA)、さらに、
-ヒト全血での高い効力(アッセイB)、及び
-数時間にわたる生体内のLPAの血漿濃度レベルの顕著な低減(アッセイC)
を特徴とする新規ピリダジンを提供する。
本発明の化合物は、ATX活性及び/又はLPAシグナル伝達が関与する疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤として有用であり、該疾患の病因又は病理に関与するか、そうでなくても該疾患の少なくとも1つの症状と関連する。ATX-LPAシグナル伝達は、例えば血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、癌の進行及び腫瘍の転移に関係があるとされている。
-ATXインヒビターとしての効力、
-ヒト全血中でのATXインヒビターとしての効力、
-数時間にわたって生体内のLPAの血漿濃度レベルを低減させること
の組み合わせに関して先行技術で開示されているものより優れている。
ATXは、ヘパリン添加全血において活性な可溶性血漿タンパク質である。その基質LPCは非常に大量に存在し、その濃度はμM範囲である。従って、生理学的基質濃度での全血アッセイは、生体内でのATXインヒビターの有効性を予測する非常に関連性のあるアッセイである。
本発明の化合物は、WO2014/139882の例2及び12並びにACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257の例19とは構造的に異なり、すなわち、本発明の化合物は、3位及び6位に置換基を有する中心のピリダジンコアを含有する。この構造差は、予想外に、(i)ATXの阻害、(ii)ヒト全血中のATXの阻害、及び(iii)数時間にわたる生体内のLPAの血漿濃度レベル低減という優れた組み合わせをもたらす。
結果として、本発明の化合物は、高い生体内ターゲットエンゲージメントを示し、ヒトにおいてより高い有効性を有すると予測することができる。
式中、
Aは、フルオロ及びF1-7-フルオロ-C1-3-アルキルから成る群の1又は2つのメンバーで置換されたピリジルであり;
Eは、フルオロ及びF1-7-フルオロ-C1-3-アルキルから成る群の1又は2つのメンバーで任意に置換されていてもよいフェニル及びピリジルから成る群より選択され;
R3は、R4(O)C-、オキセタニル、メチル、R5(O)C(CH3)N-及びR5(O)CHN-から成る群より選択され;
R4は、メチルであり;
R5は、メチルである。
本発明の別の実施形態は、Aが、F、F2HC、及びF3Cから成る群の1又は2つのメンバーで置換されたピリジルであり;かつ置換基E及びKが、先行する実施形態の定義どおりである、式(I)の化合物に関する。
かつ置換基E及びKが、先行する実施形態のいずれかの定義どおりである、式(I)の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Eが、F、F2HC、及びF3Cから成る群の1又は2つのメンバーで任意に置換されていてもよいフェニル及びピリジルから成る群より選択され;
かつ置換基A及びKが、先行する実施形態のいずれかの定義どおりである、式(I)の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、Eが、F及びF3Cから成る群の1又は2つのメンバーで任意に置換されていてもよいフェニル及びピリジルから成る群より選択され;
かつ置換基A及びKが、先行する実施形態のいずれかの定義どおりである、式(I)の化合物に関する。
さらなる実施形態は、医薬として使用するための本発明の式(I)の化合物に関する。
本明細書で具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、別段の規定がない限り、下記用語は、指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
下記基(groups)、基(radicals)、又は部分(moieties)においては、基に先行して炭素原子数を規定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般的にHO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(シアノ)、HOOC、F3C等のような基においては、分子への該基の付着点は、当業者なら基自体の自由原子価から分かるであろう。2つ以上のサブ基を含む組み合わせ基については、最後に名付けたサブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形式で及び化学式として描写している場合、如何なる矛盾がある場合も式が優先するものとする。サブ式にアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に結び付いている結合を表すことができる。
置換基の原子の番号付けは、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始まる。
本明細書で使用する用語「置換された」は、指定原子上の任意の1個以上の水素が指示群からの選択肢で置き換えれらていることを意味する。但し、指定原子の通常の原子価を超えることなく、かつ該置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」(nは、2、3、4、5又は6、好ましくは4又は6から選択される整数である)は、1~n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素、及びフッ素を意味する。「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に付加された用語「ハロ」によって、該アルキル又はシクロアルキル基は、その1個以上の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素に置き換えられる。例としては、H2FC-、HF2C-、F3C-が挙げられる。
一般に、当業者に既知の合成原理によれば、例えば対応混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発物質を使用することによって及び/又は立体選択的合成によって、実質的に純粋な立体異性体を得ることができる。例えばラセミ形の分割によって又は例えば光学活性出発物質から出発する合成によって及び/又はキラル試薬を使用することによって、光学活性形を調製する方法は技術上周知である。
さらに、例えばキラル固定相上の対応ラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって;又は適切な分割剤を用いたラセミ混合物の分割、例えばラセミ化合物と光学活性酸若しくは塩基とのジアステレオマー塩の形成、その後の塩の分割及び塩からの所望化合物の遊離を利用して;又は光学活性キラル補助試薬による対応ラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって;又はラセミ体の速度論的分割(例えば、酵素的分割)によって;鏡像結晶の集合体からの適切な条件下でのエナンチオ選択的結晶化によって;又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化によってのような、対応ラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法を当業者なら知っている。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基と塩又は複合体を形成する、開示化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含有する親化合物と医薬的に許容される塩を形成する酸の例としては、鉱酸又は有機酸、例えばベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸がある。
本発明の医薬的に許容される塩は、酸性若しくは塩基性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような適切な有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために役立つ、上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
下記方法によって化合物の生物学的活性を決定した。
アッセイA:生化学的ATXアッセイ
3mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.14mMのNaCl、及び0.1%のウシ血清アルブミンを含有する50mMのトリス緩衝液(pH 8.0)に5nMの組換えATX(Cayman Chemicals)を補充した。試験化合物をDMSOに溶かして0.1nM~10μMの範囲で試験した。10μMの18:1 LPC(Avanti Lipids, Alabaster, AL, USA)2.5μLの添加によって酵素反応(22.5μL)を開始した。室温での2時間のインキュベーション後、内部標準物質として500nMの20:4 LPA及びLPAを抽出するための100μLの1-ブタノールを含有する20μLの水の添加によって反応を停止させた。引き続き、プレートを4000rpm、4℃で2分間遠心分離機にかけた。結果として生じた上方のブタノール相をそのままRapidFireシステム(Agilent)での注入に使用した。
18:1 LPA 435.2/152.8、DP=-40、CE=-28及び20:4 LPA 457.2/152.8、DP=-100、CE=-27)。
18:1 LPAの形成をモニターし、20:4 LPAに対する比として評価した。
リン酸緩衝食塩水に溶解した5μLの試験化合物(濃度範囲:0.12nM~100μM)を45μLのヒト全血に補充した。この混合物を1時間37℃でインキュベートし、30mMのクエン酸(pH 4)及び1μMの17:0 LPA(内部標準物質)を含有する40mMのリン酸水素二ナトリウム緩衝液100μLの添加によって停止した。500μLの1-ブタノールの添加によりLPAを抽出した後、4000rpm、4℃で10分間遠心分離機にかけた。結果として生じた有機上清から、200μLのアリコートを96ディープウェルプレートに移し、RapidFireに基づくMS/MS測定に移行させた。
RapidFireオートサンプラーをバイナリポンプ(Agilent 1290)とTriple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada)に連結した。このシステムに10μLのループ、5μLのWaters Atlantis HILICカートリッジ(Waters, Elstree, UK)、溶出剤Aとして10mMの酢酸アンモニウムを含有する90%のアセトニトリル及び溶出剤Bとして10mMの酢酸アンモニウムを含有する40%のアセトニトリルを備えた。詳細については下記参照(Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017, 22, 425-432)。このMSをネガティブモードにて550℃のソース温度、カーテンガス=35、ガス1=65、及びガス2=80で作動させた。それぞれのLPAについて下記トランジション及びMSパラメーター(DP:デクラスタリング電位及びCE:衝突エネルギー)を決定した:18:2 LPA 433.2/152.8、DP=-150、CE=-27及び17:0 LPA 423.5/152.8、DP=-100。
18:2 LPAの形成をモニターし、17:0 LPAに対する比として評価した。
5mg/kgの用量でラットに経口投与するために0.015%のTween 80を補充した0.5%のナトロゾール(natrosol)に試験物質を可溶化した。化合物投与前及び凝固剤としてEDTAを用いて氷上で投与8時間後に血液サンプルを採取した。引き続き、遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで-20℃で貯蔵した。
血漿サンプルからのLPAをScherer et al. (Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22)により記載された手順を用いて抽出した。35μLのヘパリン添加血漿を、30mMのクエン酸(pH 4)及び1μMの17:0 LPA(内部標準物質)を含有する40mMのリン酸水素二ナトリウム緩衝液200μLと混合した。引き続き、500μLのブタノールを添加し、10分間激しく振盪させた。その後、4000rpm、4℃で10分間サンプルを遠心分離機にかけた。500μLの有機上相を未使用の96ディープウェルプレートに移し、15psi(1.03×105Pa)の穏やかな窒素流と共に45分間エバポレートした。結果として生じた残渣を、LC-MS分析前に100μLのエタノールに溶かした。
Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada)に、Agilent 1290 LCシステム(Agilent, Santa Clara, CA)、CTCオートサンプラー及びAtlantis 50×2.1mm、3μm HILIC LCカラム(Waters, Elstree, UK)を備えた。溶出剤Aは、水中、0.2%のギ酸及び50mMのギ酸アンモニウムを含有し、一方で溶出剤Bは、アセトニトリル中0.2%のギ酸から成った。LCグラジエントは95%の溶剤Bから始め、1.5分以内で75%及び0.2分以内で50%の溶剤Bに減らし、さらに500から700μL・分-1の流量まで増やした。1.8分で、溶剤Bを95%に戻し、0.7分間一定に保って、カラムを再び平衡化した。下記LPA種をモニターした(DP:デクラスタリング電位及びCE:衝突エネルギー):16:0 LPA 409.2/152.8、DP=-150、CE=-28;18:0 LPA 437.3/152.8、DP=-60、CE=-28;18:1 LPA 435.2/152.8、DP=-40、CE=-28;18:2 LPA 433.2/152.8、DP=-150、CE=-28;20:4 LPA 457.2/152.8、DP=-100、CE=-29及び17:0 LPA 423.5/152.8、DP=-100、CE=-36。
試験化合物適用前のベースラインLPAレベルに基づいてパーセントのLPA減少を計算した。LPAの合計は、種16:0;18:0;18:1;18:2及び20:4を指す。
本発明は、ATX及び/若しくはLPAの生理活性と関連するか又はATX及び/若しくはLPAの生理活性によって調節される疾患及び/又は状態の予防及び/又は治療、例えば、限定するものではないが、炎症状態、線維性疾患、呼吸器系の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管及び心血管の状態、癌、眼の状態、代謝状態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶並びに神経系の状態等の治療及び/又は予防に有用な一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、ATX及び/若しくはLPAの生理活性と関連するか又はATX及び/若しくはLPAの生理活性によって調節される疾患及び/又は状態の治療及び/又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ATX及び/若しくはLPAの生理活性と関連するか又はATX及び/若しくはLPAの生理活性によって調節される疾患及び/又は状態、例えば、限定するものではないが、炎症状態、線維性疾患、呼吸器系の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管及び心血管の状態、癌、眼の状態、代謝状態、胆汁うっ滞性及び他の形態の慢性そう痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶並びに神経系の状態等の治療及び/又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記疾患及び状態の治療及び/又は予防用医薬の調製のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上記疾患及び状態の治療又は予防方法であって、有効量の一般式(I)の化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
式(I)の化合物の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び/又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。
本発明の化合物は、少なくとも2種の活性化合物を有効量で用いて、同時に本発明が有用である適応症を治療するように当該技術分野での使用が知られている他の治療選択肢と併用することができる。併用療法は、好ましくは2種の活性化合物を患者に同時に投与することを含むが、有効量の個々の化合物が同時に患者内に存在することになるとはいえ、化合物を患者に同時に投与する必要はない。本発明の化合物は、本明細書の他の部分に記載の1種以上の併用パートナーと共に投与してよい。
従って、本発明は、IL6モジュレーター、抗IL6Rモジュレーター及びIL13/IL-4 JAKiモジュレーターから成るリストからの1種以上の抗炎症分子による治療に加えて式(I)の化合物が投与されることを特徴とする、前述の実施形態のいずれかの式(I)の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、ニンテダニブに加えて式(I)の化合物が投与されることを特徴とする、前述の実施形態のいずれかの式(I)の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、ピルフェニドンに加えて式(I)の化合物が投与されることを特徴とする、前述の実施形態のいずれかの式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。特に実験セクションで述べるように、以下により完全に説明する調製方法と同様に本化合物を得るのが好ましい。
本発明の化合物の一般的調製プロセスは、下記スキームを研究すれば当業者には明らかになるであろう。出発物質は、文献又は本明細書に記載の方法で調製するか、又は類似若しくは同様のやり方で調製してよい。出発物質又は中間体のいずれの官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて反応シークエンス内の適切な段階で再び切断し得る。
下記例は、本発明を限定することなく本発明を実証することを意図する。用語「周囲温度」及び「室温」を互換的に使用し、約20℃の温度を指定する。
C11H8F2IN3O (M=363.1g/モル)
ESI-MS:364 [M+H]+
Rt(HPLC):0.90分(方法A)
C13H14FN3O (M=247.3g/モル)
ESI-MS:248 [M+H]+
Rt(HPLC):0.82 B)
C13H18FN3O (M=251.3g/モル)
ESI-MS:252 [M+H]+
Rt(HPLC):0.68分(方法A)
C13H14FN3O (M=247.3g/モル)
ESI-MS:248 [M+H]+
Rt(HPLC):0.79分(方法A)
C14H15N3O (M=241.3g/モル)
ESI-MS:242 [M+H]+
Rt(HPLC):0.79分(方法B)
C14H17N3 *C2HF3O2 (M=341.3g/モル)
ESI-MS:228 [M+H]+
Rt(HPLC):0.69分(方法B)
C12H13N3 (M=199.3g/モル)
ESI-MS:200 [M+H]+
Rt(HPLC):0.62分(方法B)
C18H14BrF3N4O (M=439.2g/モル)
ESI-MS:439/441 [M+H]+
Rt(HPLC):1.08分(方法A)
C12H14N4O (M=230.3g/モル)
ESI-MS:231 [M+H]+
Rt(HPLC):0.67分(方法A)
C15H19N3O (M=257.3g/モル)
ESI-MS:258 [M+H]+
Rt(HPLC):0.85分(方法A)
C8H6F3NO2 (M=205.1g/モル)
ESI-MS:206 [M+H]+
Rt(HPLC):0.88分(方法B)
C7H6F3NO (M=177.1g/モル)
ESI-MS:178 [M+H]+
Rt(HPLC):0.64分(方法B)
C10H18N2O*HCl (M=182.3g/モル)
ESI-MS:183 [M+H]+
Rt(HPLC):0.50分(方法A)
N-(4-((3aR,3bS,6aR,6bS)-オクタヒドロシクロブタ[1,2-c:3,4-c']ジピロール-2(1H)-イル)ベンジル)-6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリダジン-3-アミン
C28H31F3N6O2 (M=496.5g/モル)
ESI-MS:497 [M+H]+
Rt(HPLC):0.98分(方法A)
例1.1
1-(6-(4-(((6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)アミノ)メチル)フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン
C25H25F3N6O2 (M=498.5g/モル)
ESI-MS:499 [M+H]+
Rt(HPLC):0.93分(方法A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.39, 8.11 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.89-7.03 (m, 2H), 6.84 (t, J=5.64 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.49 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.58 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 1.74 (s, 3H)
C26H29F3N6O2 (M=514.5g/モル)
ESI-MS:515 [M+H]+
Rt(HPLC):0.60分(方法C)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=1.14 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=1.39, 8.11 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2H), 6.84-7.05 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.29-4.46 (m, 3H), 3.64-3.82 (m, 3H), 2.59-2.87 (m, 5H), 1.94-2.11 (m, 3H), 1.45-1.92 (m, 4H)
C24H26F2N6O2 (M=468.5g/モル)
ESI-MS:469 [M+H]+
Rt(HPLC):0.88分(方法A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.90, 7.98 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.62 Hz, 2H), 6.97-7.12 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.58 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 4H), 2.03 (s, 3H)
1-[(3aR,8aS)-2-(4-{[(6-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メトキシ}ピリダジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)-デカヒドロピロロ[3,4-d]アゼピン-6-イル]エタン-1-オン
C28H31F3N6O2 (M=540.6 g/モル)
ESI-MS:541 [M+H]+
Rt(HPLC):0.81分(方法F)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=1.27 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.46, 8.05 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.90-7.05 (m, 2H), 6.79 (t, J=5.64 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.62 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.58 Hz, 2H), 3.57-3.80 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.93 (td, J=6.23, 9.35 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.89 (m, 4H)
1-((3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(4-(((6-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリダジン-3-イル)アミノ)メチル)フェニル)オクタヒドロシクロブタ[1,2-c:3,4-c']ジピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オン
C28H29F3N6O2 (M=538.564g/モル)
ESI-MS:539 [M+H]+
Rt(HPLC):0.99分(方法A)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.14 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.52, 8.11 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.50 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.62 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (d, J=12.17 Hz, 1H), 3.66 (d, J=11.15 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=1.90, 9.89 Hz, 2H), 3.35 (br dd, J=6.78, 11.22 Hz, 2H), 3.06 (dd, J=6.84, 12.29 Hz, 1H), 2.82 (br dd, J=6.97, 9.51 Hz, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 3H)
方法A
分析カラム:XBridge C18 (Waters) 2.5μm;3.0×30mm;カラム温度:60℃
方法B
分析カラム:Stable Bond (Agilent) 1.8μm;3.0×30mm;カラム温度:60℃
方法C
分析カラム:XBridge (Waters) C18_3.0×30mm_2.5μm;カラム温度:60℃
方法D
分析カラム:XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm (Waters);カラム温度:60℃
方法E
分析カラム:Sunfire (Waters) 2.5μm;3.0×30mm;カラム温度:60℃
方法F
分析カラム:XBridge C18 (Waters) 2.5μm;3.0×30mm;カラム温度:60℃
Claims (10)
- Aが、F、F1-3-フルオロ-C1-アルキルから成る群の1又は2つのメンバーで置換されたピリジルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Eが、F、F2HC、及びF3Cから成る群の1又は2つのメンバーで任意に置換されていてもよいフェニル及びピリジルから成る群より選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 炎症性気道疾患又は線維性疾患の治療又は予防のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 特発性肺疾患(IPF)又は全身性硬化症(SSc)の治療又は予防のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
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