KR20220038438A - 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환의 치료를 위한 오토탁신(atx) 조절제로서의 n-메틸, n-(6-(메톡시)피리다진-3-일) 아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환, 예를 들면, 특발성 폐 질환(IFF) 또는 전신 경화증(SSc)의 치료를 위한 오토탁신(ATX) 조절제로서의 N-메틸, N-(6-(메톡시)피리다진-3-일) 아민 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 예시적인 화합물(예를 들면, 국제공개공보 57 내지 75페이지의 실시예 1.1 내지 5)의 제조 및 이의 관련 생물학적 데이터(예를 들면, 국제공개공보 15 내지 21페이지의 표 1 내지 9)를 개시한다. 예시적인 화합물은 예를 들면, 1-(6-(4-(((6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)아미노)메틸)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온(실시예 1.1)이다.
Description
본 발명은, 신규한 피리다진, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 치료, 특히 오토탁신 매개 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
오토탁신(ATX; ENPP2)은 리소포스폴리파제 D의 활성을 통해 리소포스파티딜콜린(LPC)의 생물 활성 지질 리소포스파티드산(LPA)으로 가수분해하는 역할을 하는 분비 효소이다. 그 결과 LPA는 6개의 GPCR(LPA 수용체 1 내지 6, LPAR1 내지 6)과 상호 작용하여 이의 효과를 발휘한다(Houben AJ, 2011). ATX-LPA 신호 전달은 예를 들면 혈관 형성, 만성 염증, 자가 면역 질환, 섬유성 질환, 암의 진행 및 종양 전이와 관련이 있다. 예를 들면, LPAR1에서 작용하는 LPA는 폐 섬유모세포 이동, 증식 및 분화를 유도하고; 상피 및 내피 장벽 기능을 조절하고; 폐 상피 세포의 세포 자멸사를 촉진한다(Budd, 2013). ATX의 억제, LPAR1 유전자 결실 및 선택적 LPAR1 길항제는 폐 및 피부 섬유증의 전임상 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Tager AM, 2008; Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016).
특발성 폐 섬유증(IPF) 환자에서, 기관지 폐포 세척액의 LPA 수준이 증가되었고(Tager et al., 2008, Nat. Med.), 인간 섬유성 폐 조직에서 증가된 ATX의 농도가 검출되었다(Oikonomou et al., 2012, AJRCMB). LPA의 수준은 IPF 대상체의 호기 호흡 응축물에서 상승되었고(Montesi et al., 2014_BMCPM), LPC는 안정적인 IPF 환자의 혈청에서 2배 증가되었다(Rindlisbacher et al., 2018, Resp. Res.).
따라서, 증가된 ATX 수준 및/또는 증가된 LPA 수준, 변경된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변경된 반응은 ATX-LPA 신호 전달과 관련된 많은 병리생리학적 병태에 영향을 미칠 수 있다.
간질성 폐 질환(ILD)은 폐의 기낭들 사이의 조직 및 공간인 간질의 염증 및 섬유증을 특징으로 한다(du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140). ILD는 폐 손상이 비정상 치유 반응을 유발할 때 발생할 수 있다. 따라서, ILD는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PFILD)을 포함하며, 여기서 폐 손상에 대한 반응은 점진적이고 자활성(self-sustaining)이며, 원래의 임상 연관성 또는 유발 요인과 무관하다. 가장 두드러지는 PF-ILD는 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 전신 경화증-ILD(SSc-ILD)이다.
IPF는 만성 섬유성 비가역적이며, 궁극적으로는 폐의 간질에서의 진행성 섬유증을 특징으로 하는 치명적인 폐 질환으로, 이는 폐 용적의 감소 및 진행성 폐 기능 부전으로 이어진다. IPF는 또한, 일반적인 간질성 폐렴(UIP)으로 알려진 특정 조직병리학적 패턴을 특징으로 한다(Raghu et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183: 788-824.).
경피증이라고도 하는 전신 경화증(SSc)은 복잡한 병인의 면역 매개 류마티스 질환이다. 이는 광범위한 섬유증, 혈관병증, 및 사망률이 높은 다양한 세포 항원에 대한 자가 항체를 특징으로 하는 다기관 이종성 질환이다. 이는 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 희귀 질환인 고아 질환이다. SSc의 초기 임상 징후는 다양할 수 있다. 레이노 현상(Raynaud's phenomenone) 및 위-식도 역류는 종종 상기 질환의 초기에 나타난다(Rongioletti F, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2399-404). 일부 환자는 염증성 피부 질환, 부은 종창성 손가락, 근골격계 염증 또는 체질 소견(manifestation), 예를 들면, 피로를 나타낸다. 환자의 피부의 과도한 콜라겐 축적은 피부를 두껍고 거칠게 만든다. 일부 환자에서는, 폐 섬유증, 폐동맥 고혈압, 신부전 또는 위장 합병증과 같은 장기 기반 질환 소견이 관찰된다. 또한, 면역 병발의 가장 흔한 소견들 중 하나는, 자신의 세포의 핵에 대한 비정상적인 수준의 자가 면역 항체(항핵 항체 또는 ANA)의 존재이며, 이는 SSc를 가진 거의 모든 사람에게서 볼 수 있다(Guiducci S et al., Isr Med Assoc J 2016; 18: 141-43). ILD 및 폐동맥 고혈압(PAH)은 SSc 환자에서 가장 흔한 사망 원인이다(Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809-15).
SSc 환자는 두 가지 주요 질환의 서브세트로 분류된다: 광범위 피부 전신 경화증 및 제한된 피부 전신 경화증(LeRoy EC, et al., J Rheumatol 1988; 15: 202-5). 세 가지의 임상 특징인 과다 섬유증(흉터 형성), 혈관병증 및 자가 면역이 SSc를 특성 확인하는 상이한 소견들을 일으키는 과정의 기초가 되는 것으로 보인다. SSc는 손상에 대한 결합 조직의 조절 장애 또는 기능 장애 복구의 소견으로 현재 간주된다(Denton CP et al., Lancet 2017; 390: 1685-99).
따라서, 강력한 ATX 억제제를 제공하는 것이 바람직하다.
ATX 억제제의 다양한 구조 부류는 문헌[디. 카스타냐(D. Castagna) 등(J.Med.Chem. 2016, 59, 5604-5621)]에서 검토되었다. WO2014/139882는 다음의 화학식을 갖는, ATX의 억제제인 화합물을 개시한다:
상기 문헌에서의 실시예 2는 특발성 폐 섬유증의 치료에 대한 임상 평가를 받는 중인 혁신 신약(first-in-class) ATX 억제제로서 문헌[엔. 데스로이(N. Desroy) 등(J.Med.Chem. 2017, 60, 3580-3590, 실시예 11)]에 추가로 개시되어 있다. 문헌[씨. 쿠트루프(C. Kuttruff) 등(ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257)]에는, 생체내 LPA 수준을 상당히 감소시키는 ATX 억제제 BI-2545(실시예 19)가 개시되어 있다.
본 발명은 놀랍도록 강력한 오토탁신 억제제(검정 A)이며,
추가의 특징으로,
- 인간 전혈에서의 높은 효력(검정 B),
- 수 시간에 걸친 생체내 LPA의 혈장 농도 수준의 상당한 감소(검정 C)를 나타내는, 신규한 피리다진을 제공한다.
본 발명의 화합물은, ATX 활성 및/또는 LPA 신호 전달이 관여하는 질환 또는 병태, ATX 활성 및/또는 LPA 신호 전달이, 상기 질환의 병인 또는 병리와 관련이 있는 상기 질환 또는 병태, 또는 그렇지 않으면 ATX 활성 및/또는 LPA 신호 전달이, 상기 질환의 적어도 하나의 증상과 관련되는 상기 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 활성제(agent)로서 유용하다. ATX-LPA 신호 전달은, 예를 들면, 혈관 형성, 만성 염증, 자가 면역 질환, 섬유증 질환, 암 진행 및 종양 전이와 관련이 있다.
본 발명의 화합물은 다음 파라미터들의 조합의 측면에서 선행 기술에 개시된 것보다 우수하다:
- ATX 억제제로서의 효력,
- 인간 전혈에서 ATX 억제제로서의 효력,
- 수 시간에 걸친 생체내 LPA의 혈장 농도 수준의 감소
ATX는 가용성 혈장 단백질로서, 헤파린화된 전혈에서 활성이다. 이의 기질 LPC는 매우 풍부하며, 농도는 μM의 범위이다. 따라서, 생리학적 기질 농도에서의 전혈 검정은 생체내 ATX 억제제의 효능을 예측할 수 있는 관련성이 높은 검정이다.
생체내 LPA의 감소는 본 발명의 화합물의 경구 투여 후, LPA의 혈장 농도를 계측함으로써 측정된다. LPA는 매우 강력한 생물 활성 지질로서, 농도 의존적 방식으로 LPA 수용체 1 내지 6을 통해 다운스트림 경로를 효율적으로 활성화한다. ATX의 억제를 통한 LPA 형성의 뚜렷하고 지속적인 차단은 복합 투여(compound dosage) 8시간 후 LPA 감소 정도를 계측하여 평가된다. 따라서, 8시간에서의 혈장 LPA의 높은 감소율은 생체내 효능 및 지속적인 작용 기간, 및 LPA 수용체의 지속적인 타겟 상관성을 매우 시사한다.
본 발명의 화합물은, 3-위치 및 6-위치에 치환체가 있는 중앙 피리다진 코어를 함유한다는 점에서, WO2014/139882의 실시예 2 및 12, 및 문헌[ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257]의 실시예 19와 구조적으로 상이하다. 이러한 구조적 차이는 예기치 않게 (i) ATX의 억제, (ii) 인간 전혈에서의 ATX의 억제 및 (iii) 수 시간에 걸친 생체내 LPA의 혈장 농도 수준의 감소의 우수한 조합으로 이어진다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 높은 생체내 타겟 상관성을 나타내며, 인간에서 더 높은 효능을 가질 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고;
E는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
K는 다음 화학식들:
으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R3은 R4(O)C-, 옥세타닐, 메틸, R5(O)C(CH3)N- 및 R5(O)CHN-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4는 메틸이고,
R5는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태는, A가 F, F1-3-플루오로-C1-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고; 치환체 E 및 K는 이전의 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, A가 F, F2HC 및 F3C로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 피리딜이고; 치환체 E 및 K는 이전의 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 A가 다음 화학식들:
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
치환체 E 및 K는 임의의 이전의 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, E가 F, F2HC 및 F3C로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 치환체 A 및 K는 임의의 이전의 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, E가 F 및 F3C로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 치환체 A 및 K는 임의의 이전의 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, E가 다음 화학식들:
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
치환체 A 및 K는 임의의 이전 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
추가의 양태는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태는 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
사용되는 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 이들에게 주어지는 의미를 제공한다. 그러나, 본원에서 사용되는 다음 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 지시된 의미를 가지며 다음과 같은 관례를 준수한다.
아래에 정의되는 그룹, 라디칼 또는 모이어티(moiety)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹 앞에 지정되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 그룹에서, 숙련가는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다. 둘 이상의 하위 그룹을 포함하는 조합된 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 하위 그룹은 라디칼 부착점으로서, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 및 화학식의 형태로 묘사되고 어떠한 불일치가 있는 경우에는, 화학식이 우선한다. 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
치환체의 원자들의 명수(numeration)는 코어에 가장 가까운 원자 또는 치환체가 부착되는 그룹으로 출발한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 다음 치환체를 나타낸다:
여기서 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹을 나타낸다:
별표는 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하고 치환은 안정한 화합물을 만들어야 한다.
n이 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4 또는 6으로부터 선택되는 정수인 용어 "C1-n-알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비사이클릭(acyclic) 포화 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 나타낸다. 용어 "할로"가 추가되는 "알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 그룹(포화 또는 불포화)은, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소 중에서 선택된 할로겐 원자로, 특히 바람직하게는 불소로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 예로는 H2FC-, HF2C-, F3C-를 포함한다.
용어 페닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
용어 피리디닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
용어 피리다진은 다음 환을 나타낸다:
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐 주어진 화학식 또는 화학명은 이들의 토토머 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체, 및 개별 거울상 이성질체들의 비율이 상이한 혼합물들, 부분 입체 이성질체들의 혼합물들 또는 이러한 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 임의의 상기 형태들의 혼합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물을 포함하는 염, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체 이성질체는, 예를 들면, 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체 화학적으로 순수한 출발 물질의 사용에 의해 그리고/또는 입체 선택적 합성에 의해 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라 수득될 수 있다. 이는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터 출발하는 합성에 의해 그리고/또는 키랄 시약을 사용하여 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는, 예를 들면, 공지된 방법(예를 들면, 크로마토그래피 분리 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있는 적절한 부분 입체 이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속적인 분리에 의해 그리고/또는 키랄 시약, 예를 들면, 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제의 사용에 의해 비대칭 합성을 통해 제조될 수 있다.
또한, 예를 들면, 키랄 고정상에서의 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분해제를 사용하는 라세미 혼합물의 분해, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기로의 라세미 화합물의 부분 입체 이성질체 염 형성, 후속적인 염의 분해 및 상기 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약으로의 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분 입체 이성질체의 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 (예를 들면, 효소적 분해에 의한) 라세미체의 키네틱 분해에 의해; 적합한 조건 하에 거울상 형태의(enantiomorphous) 결정의 집합체로부터의 거울상 선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재 하에 적합한 용매로부터의 (분획) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으면서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물이 산 또는 염기와 염 또는 복합체를 형성하는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다.
염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산의 예는 미네랄 또는 유기 산, 예를 들면, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산을 포함한다.
산성 모이어티를 함유하는 모 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온 및 염기의 예는 Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4 +, L-아르기닌, 2,2'-이미노비스에탄올, L-라이신, N-메틸-D-글루카민 또는 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 유기 희석제 또는 이들의 혼합물에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트 염)도 본 발명의 일부로 포함된다.
생물학적 검정
화합물의 생물학적 활성은 다음과 같은 방법으로 측정되었다.
검정 A: 생화학적 ATX 검정
5nM 재조합 ATX(Cayman Chemicals)를, 3mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2 0.14mM NaCl 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM Tris 완충액(pH 8.0)에 보충했다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 0.1nM 내지 10μM의 범위에서 시험했다. 효소 반응(22.5μL)은 2.5μL의 10μM 18:1 LPC(Avanti Lipids, Alabaster, AL, USA)를 첨가하여 개시했다. 실온에서 2시간의 항온배양 후, 500nM 20:4 LPA를 내부 표준물로서 함유하는 20μL의 물 및 LPA 추출을 위한 100μL의 1-부탄올을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 후속적으로, 플레이트를 4,000rpm, 4℃에서 2분 동안 중앙 원심분리했다. 생성된 상부 부탄올상은 RapidFire 시스템(Agilent)에서 직접 주입용으로 사용했다.
RapidFire 오토샘플러를 바이너리 펌프(Agilent 1290) 및 Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)에 연결했다. 상기 시스템에는 10μL 루프, 5μL Waters Atlantis HILIC 카트리지(Waters, Elstree, UK), 용리액 A로서 10mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 90% 아세토니트릴 및 용리액 B로서 10mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 40% 아세토니트릴이 장착되었다. 자세한 내용은 문헌[(Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017)] 참조. MS는 공급원 온도 550℃, 커튼 가스 = 35, 가스 1 = 65, 가스 2 = 80으로 네거티브 모드로 작동했다. 각각의 LPA에 대해 다음의 전이 및 MS 파라미터(DP: 디클러스터링 전위 및 CE: 충돌 에너지)가 측정되었다:
435.2/152.8에서 18:1 LPA, DP = -40, CE = -28 및 457.2/152.8에서 20:4 LPA, DP = -100, CE = -27.
18:1 LPA의 형성을 모니터링하고 20:4 LPA에 대한 비로 평가했다.
검정 B: 전혈 ATX 검정
45μL의 인간 전혈을 인산염 완충 식염수(농도 범위 0.12nM 내지 100μM)에 용해된 5μL의 시험 화합물로 보충했다. 상기 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온배양하고, 30mM 시트르산(pH 4) 및 1μM 17:0 LPA(내부 표준물)를 함유하는 100μL의 40mM 인산수소이나트륨 완충액을 첨가하여 정지시켰다. LPA는 500μL의 1-부탄올을 첨가한 다음, 4,000rpm, 4℃에서 10분 원심분리하여 추출했다. 생성된 유기 상청액으로부터 200μL의 분취량을 96-딥-웰 플레이트로 옮기고 RapidFire 기반 MS/MS 계측으로 옮겼다.
RapidFire 오토샘플러를 바이너리 펌프(Agilent 1290) 및 Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)에 연결했다. 상기 시스템에는 10μL 루프, 5μL Waters Atlantis HILIC 카트리지(Waters, Elstree, UK), 용리액 A로서 10mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 90% 아세토니트릴 및 용리액 B로서 10mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 40% 아세토니트릴이 장착되었다. 자세한 내용은 문헌[(Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017)] 참조. MS는 공급원 온도 550℃, 커튼 가스 = 35, 가스 1 = 65, 가스 2 = 80으로 네거티브 모드로 작동했다. 각각의 LPA에 대해 다음의 전이 및 MS 파라미터(DP: 디클러스터링 전위 및 CE: 충돌 에너지)가 측정되었다: 433.2/152.8에서 18:2 LPA, DP = -150, CE = -27 및 423.5/152.8에서 17:0 LPA, DP = -100.
18:2 LPA의 형성을 모니터링하고, 17:0 LPA에 대한 비로 평가했다.
검정 C: 생체내
5mg/kg의 용량으로 래트에게 경구 적용하기 위해, 시험 물질을 0.015% Tween 80이 보충된 0.5% 나트로졸에 용해시켰다. 혈액 샘플을 복합 투여 전에 그리고 응고제로서 EDTA를 사용하여 얼음에 적용하고 8시간 후에 수집했다. 후속적으로, 원심분리에 의해 혈장을 제조하고 분석할 때까지 -20℃에서 저장했다.
혈장 샘플로부터의 LPA는 쉐러(Scherer) 등이 개시한 절차(Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22)를 사용하여 추출했다. 35μL의 헤파린화된 혈장을, 30mM 시트르산(pH 4) 및 1μM 17:0 LPA(내부 표준물)를 함유하는 200μL의 40mM 인산수소이나트륨 완충액과 혼합했다. 후속적으로, 500μL의 부탄올을 첨가하고 10분 동안 격렬하게 흔들었다. 샘플은 이후 4,000rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리했다. 500μL의 유기 상층 상을 새로운 96-딥-웰 플레이트로 옮기고 45분 동안 15psi의 온화한 질소 유동으로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 100μL 에탄올에 용해시킨 후 LC-MS 분석했다.
생체내 샘플을 분석하기 위한 LC-MS 방법
Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)에는 Agilent 1290 LC 시스템(Agilent, Santa Clara, CA), CTC 오토샘플러 및 Atlantis 50×2.1mm, 3μm HILIC LC 컬럼(Waters, Elstree, UK)를 장착했다. 용리액 A는 물 중 0.2% 포름산 및 50mM 암모늄 포르메이트를 함유한 반면, 용리액 B는 아세토니트릴 중 0.2% 포름산으로 구성되었다. LC 구배는 95% 용매 B로부터 출발하여 1.5분 이내에 75%로, 0.2분 이내에 50% 용매 B로 감소되었으며, 유량은 500에서 700μL·min-1로 추가로 증가되었다. 1.8분에 용매 B를 다시 95%로 설정하고 컬럼의 재평형을 위해 0.7분 동안 일정하게 유지했다. 다음 LPA 종을 모니터링했다(DP: 디클러스터링 전위 및 CE: 충돌 에너지): 409.2/152.8에서 16:0 LPA, DP = -150, CE = -28; 437.3/152.8에서 18:0 LPA, DP = -60, CE = -28; 435.2/152.8에서 18:1 LPA, DP = -40, CE = -28; 433.2/152.8에서 18:2 LPA, DP = -150, CE = -28; 457.2/152.8에서 20:4 LPA, DP = -100, CE = -29 및 423.5/152.8에서 17:0 LPA, DP = -100, CE =-36.
LPA 고갈 백분율은 시험 화합물 적용 전의 기저선 LPA 수준에 기초하여 계산되었다. LPA의 합은 종 16:0; 18:0; 18:1; 18:2 및 20:4를 나타낸다.
치료 방법
본 발명은, 화학식 I의 화합물로서, 염증성 병태, 섬유성 질환, 호흡계의 병태, 신장 병태, 간 병태, 혈관 및 심혈관 병태, 암, 안 병태, 대사 병태, 담즙 정체성 및 기타 형태의 만성 가려움증 및 급성 및/또는 만성 장기 이식 거부 및 신경계 병태의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는 ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 쇼그렌 증후군, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질환, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 만성 천식; 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PFILD), 예를 들면, 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함하는 간질성 폐 질환(ILD), 및 SSC-ILD, 가족성 간질성 폐 질환 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증(SSc) 및 캡슐화 복막염을 포함하는 콜라겐 혈관 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 섬유성 질환; 의원성 약물 유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 전신 질환 및 혈관염, 육아종 질환(사코이드증, 과민성 폐렴), 말기 신장 질환(ESRD), 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신병증, 혈관/전신 질환 및 급성 및 만성 신장 이식 거부를 포함하는 단백뇨가 있거나 없는 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 병인들의 광범위 실질 폐 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡계의 병태; 간 경화, 간 울혈, 가려움증을 포함하는 담즙 정체성 간 질환, 원발성 담즙성 담관염, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 질환; 죽상 경화증, 혈전성 혈관 질환, 및 혈전성 미세 혈관병증, 증식성 동맥병증(예를 들면, 점액성 세포외 기질 및 결절 비후화로 둘러싸인 종창성 근내막 세포), 내피 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 질환; 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 심장 질환, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심방 세동, 예를 들면, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 기타 혈관 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심혈관 병태; 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경아교종, 간 암종, 위장암 및 이들의 진행 및 전이성 공격을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암 및 암 전이; 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막병증, 건성 및 습성 노화 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐색, 외상성 손상, 녹내장을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안 병태; 비만, 이상 지질 혈증 및 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대사 병태; 신경병성 통증, 알츠하이머병, 정신 분열증, 신경염(예를 들면, 성상 신경교증), 말초 및/또는 자율 (당뇨병) 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경계 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 염증성 병태, 섬유성 질환, 호흡계의 병태, 신장 병태, 간 병태, 혈관 및 심혈관 병태, 암, 안 병태, 대사 병태, 담즙 정체성 및 기타 형태의 만성 가려움증 및 급성 및/또는 만성 장기 이식 거부 및 신경계 병태의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는 ATX 및/또는 LPA의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 쇼그렌 증후군, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질환, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 만성 천식; 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PFILD), 예를 들면, 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함하는 간질성 폐 질환(ILD), 및 SSC-ILD, 가족성 간질성 폐 질환 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증(SSc) 및 캡슐화 복막염을 포함하는 콜라겐 혈관 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 섬유성 질환; 의원성 약물 유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 전신 질환 및 혈관염, 육아종 질환(사코이드증, 과민성 폐렴), 말기 신장 질환(ESRD), 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신병증, 혈관/전신 질환 및 급성 및 만성 신장 이식 거부를 포함하는 단백뇨가 있거나 없는 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 병인들의 광범위 실질 폐 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡계의 병태; 간 경화, 간 울혈, 가려움증을 포함하는 담즙 정체성 간 질환, 원발성 담즙성 담관염, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 질환; 죽상 경화증, 혈전성 혈관 질환, 및 혈전성 미세 혈관병증, 증식성 동맥병증(예를 들면, 점액성 세포외 기질 및 결절 비후화로 둘러싸인 부은 근내막 세포), 내피 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 질환; 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 심장 질환, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심방 세동, 예를 들면, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 기타 혈관 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심혈관 병태; 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경아교종, 간 암종, 위장암 및 이들의 진행 및 전이성 공격을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암 및 암 전이; 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막병증, 건성 및 습성 노화 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐색, 외상성 손상, 녹내장을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안 병태; 비만, 이상 지질 혈증 및 당뇨병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대사 병태; 신경병성 통증, 알츠하이머병, 정신 분열증, 신경염(예를 들면, 성상 신경교증), 말초 및/또는 자율 (당뇨병) 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경계 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
약제학적 조성물
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐제, 좌약, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 사셰, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다.
적합한 정제는, 예를 들면 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 애주번트, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 수득될 수 있다.
병용 요법
본 발명에 따른 화합물은 당업계에 사용되는 것으로 공지된 다른 치료 옵션과 병용될 수 있으므로, 본 발명이 유용한 적응증을 치료하기 위해 적어도 두 가지의 활성 화합물이 유효량으로 동시에 사용된다. 병용 요법은 바람직하게는 환자에게 두 가지 활성 화합물을 동시에 투여함을 포함하지만, 유효량의 개별 화합물들이 환자에서 동시에 존재하더라도 화합물들을 환자에게 동시에 투여할 필요는 없다. 본 발명에 따른 화합물은 본원에 달리 기재되는 하나 이상의 병용 파트너와 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은, IL6 조절제, 항-IL6R 조절제 및 IL13/IL-4 JAKi 조절제로 이루어지는 목록으로부터의 하나 이상의 항염증성 분자로의 치료에 추가하여 화학식 I의 화합물이 투여됨을 특징으로 하는, 임의의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은, CB2 작용제, TGF 조절제, FGFR 조절제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, FGF 조절제, αvβ6 인테그린 조절제, 항-CTGF 항체, ROCK2 억제제, rhPTX-2(펜트락신-2), JNK1 억제제, LOXL2 억제제, 갈렉틴3 억제제, MK2 억제제, Wnt 경로 억제제, TGFR 억제제, PDE4 조절제, TRPA1 억제제 및 microRNA 조절제로 이루어지는 목록으로부터의 하나 이상의 항-섬유성 분자로의 치료에 추가하여 화학식 I의 화합물이 투여됨을 특징으로 하는, 임의의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 닌테다닙에 추가하여 화학식 I의 화합물이 투여됨을 특징으로 하는, 임의의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 피르페니돈에 추가하여 화학식 I의 화합물이 투여됨을 특징으로 하는, 임의의 상기 양태에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
제조
본 발명에 따른 화합물은 당업자에게 공지되고 유기 합성 문헌에 개시된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이하에 보다 완전하게 설명되는, 특히 실험 섹션에 기술되는 제조방법과 유사하게 수득된다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조방법은 하기 반응식을 연구하는 당업자에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체의 임의의 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 상기 보호 그룹은 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 개열될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 피리다지닐 할로게나이드 또는 트리플레이트(II)와 아민(III)의 팔라듐-매개 부흐발트 반응 또는 구리-매개 울만 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, X는 예를 들면, Cl, Br, I 또는 OTf(트리플레이트)를 나타내는 이탈 그룹이다.
화학식 I의 화합물은 다르게는, 피리다지닐 할로게나이드 또는 트리플레이트(VIII)와 알코올(VII)의 팔라듐-매개 부흐발트 반응 또는 구리-매개 울만 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, X는 예를 들면, Cl, Br, I 또는 OTf(트리플레이트)를 나타내는 이탈 그룹이다.
실시예
실험 부분
다음의 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 예시하고자 하는 것이다. 용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호교환적으로 사용되며, 약 20℃의 온도를 나타낸다.
약어:
출발 화합물의 제조
실시예 I
실시예 I.1
3-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}-6-요오도피리다진
25mL의 THF 중 17.70g(53.33mmol)의 3,6-디오도피리다진(CAS-No. 20698-04-8) 및 8.50g(53.41mmol)의 [6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올(CAS-No. 946578-33-2)을 0℃로 냉각하고 2.33g(53.33mmol)의 수소화나트륨(55% 순도)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(400mL)로 희석한다. 침전물을 여과하고, 물 및 tBME로 세척하고, 진공에서 50℃에서 밤새 건조시켜 17.50g의 생성물을 수득하였다.
C11H8F2IN3O
(M = 363.1g/mol)
ESI-MS:
364 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.90분(방법 A)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 I.1)에 따라 제조된다:
실시예 II
실시예 II.1
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
7mL의 DCM 중 0.40g(1.95mmol)의 3-플루오로-4-피페라진-1-일-벤조니트릴(CAS-No. 182181-38-0) 및 0.60ml(4.30mmol)의 트리에틸아민의 용액에 0.14mL(1.95mmol)의 아세틸 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.09mL(1.25mmol)의 트리에틸아민으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 유기층을 물로 세척하고, PTK로 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 0.5g의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C13H14FN3O
(M = 247.3g/mol)
ESI-MS:
248 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.82분(방법 B)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 II.1)에 따라 제조된다:
실시예 III
실시예 III.1
1-{4-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]피페라진-1-일}에탄-1-온
MeOH 중 550mg(2.22mmol)의 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(실시예 II.1), 55.0mg의 라니-니켈 및 15mL의 7N 암모니아의 혼합물을 수소 분위기(50psi)에서 50℃에서 밤새 교반하고, 여과하고 진공에서 환원하여 0.51g의 생성물을 얻었다.
C13H18FN3O
(M = 251.3g/mol)
ESI-MS:
252 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.68분(방법 A)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 III.1)에 따라 제조된다:
실시예 IV
실시예 IV.1
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
2mL의 1,4-디옥산 중 0.50g(2.50mmol)의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(CAS-No. 105942-08-3), 0.32g(2.50mmol)의 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(CAS No. 13889-98-0), 1.63g(5.00mmol)의 탄산세슘 및 0.05g(0.06mmol)의 XPhos Pd G3(CAS-No. 1445085-55-1)을 80℃에서 밤새 교반한다. 이를 물로 희석한다. 남아있는 고체를 여과하고 물로 세척하고 공기 분위기 하에 건조하여 0.57g의 생성물을 얻었다.
C13H14FN3O
(M = 247.3g/mol)
ESI-MS:
248 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.79분(방법 A)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 IV.1)에 따라 제조된다:
실시예 V
실시예 V.1
4-{6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일}벤조니트릴
1.6mL의 DMSO로 희석된 222mg(1.81mmol)의 4-플루오로벤조니트릴(CAS No. 1194-02-1) 및 320mg(1.81mmol)의 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 하이드로클로라이드(CAS No. 2097951-61-4)를 790mg(5.62mmol)의 K2CO3로 처리하고 120℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공에서 50℃에서 건조하여 340mg의 생성물을 수득한다.
C14H15N3O
(M = 241.3g/mol)
ESI-MS:
242 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.79분(방법 B)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 V.1)에 따라 제조된다:
실시예 VI
실시예 VI.1
4-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일}벤조니트릴; 트리플루오로아세트산
5mL의 DCM 및 300μL(3.89mmol)의 TFA로 희석된 255mg(0.78mmol)의 tert-부틸 2-(4-시아노페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(실시예 V.2)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 0.26g의 생성물을 수득하였다.
C14H17N3 *C2HF3O2
(M = 341.3g/mol)
ESI-MS:
228 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.69분(방법 B)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 VI.1)에 따라 제조된다:
실시예 VII
실시예 VII.1
4-{2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}벤조니트릴
8mL의 ACN 중 0.90g(3.01mmol)의 tert-부틸 6-(4-시아노페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(실시예 V.3)의 용액을 1.14g(6.01mmol)의 p-톨루엔설폰산 일수화물으로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3-용액으로 추출한다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 0.6g의 생성물을 제공하였다.
C12H13N3
(M = 199.3g/mol)
ESI-MS:
200 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.62분(방법 B)
다음 화합물이 상기 기재된 일반 절차(실시예 VII.1)에 따라 제조된다:
실시예 VII
N-[(4-브로모페닐)메틸]-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-아민
10mL의 DMF 중 1,000mg(2.62mmol)의 3-요오도-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진(실시예 I.2), 586mg(3.15mmol)의 4-브로모벤질아민, 50mg(0.26mmol)의 요오드화구리, 88mg(0.52mmol)의 2-(2-메틸-1-옥소프로필)사이클로헥사논 및 2.56g(7.87mmol)의 탄산세슘을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 850mg의 생성물을 수득하였다.
C18H14BrF3N4O
(M = 439.2g/mol)
ESI-MS:
439/441 [M+H]+
Rt(HPLC):
1.08분(방법 A)
실시예 IX
실시예 IX.1
5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-카보니트릴
3mL의 DMSO 중 250mg(2.05mmol)의 5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(CAS No. 327056-62-2), 310mg(2.46mmol)의 1-아세틸피페라진(CAS No. 13889-98-0) 및 700μL(4.10mmol)의 DIPEA를 80℃에서 45분 동안 교반하고 반농축 NaCl/용액으로 켄칭한다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 PTK를 통해 건조하고 진공에서 농축하여 0.57g의 생성물을 얻었다.
C12H14N4O
(M = 230.3g/mol)
ESI-MS:
231 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.67분(방법 A)
다음 화합물이 상기 기재된 일반 절차(실시예 IX.1)에 따라 제조된다:
실시예 X
실시예 X.1
4-(4-아세틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴
800mg(1.21mmol)의 4-(3,3-디메틸피페라진-1-일)벤조니트릴 트리플루오로아세트산(실시예 VI.3)을 3mL의 피리딘에 용해시키고 2.00mL(21.2mmol)의 아세트산 무수물을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3-용액으로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: DCM/MeOH = 98:2 to 9:1)로 정제하여 생성물을 수득한다.
C15H19N3O
(M = 257.3g/mol)
ESI-MS:
258 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.85분(방법 A)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 X.1)에 따라 제조된다:
실시예 XI
메틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-3-카복실레이트
40mL의 MeOH 중 800mg(3.54mmol)의 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘[CAS-Nr. 669066-93-7, DCM 중 데옥소플루오르(2eq.)와의 밤새 반응을 통해 상업적으로 입수 가능한 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카복스알데하이드(1eq.)로부터 제조]을 154.8mg(0.28mmol)의 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센, 63.5mg(0.28mmol)의 팔라듐(II)-아세테이트 및 1.5mL(10.79mmol)의 TEA로 처리했다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기(5bar) 하에 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 생성물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: Cy/EE = 100:0 to 60:40)로 정제하여 460mg의 생성물을 수득하였다.
C8H6F3NO2
(M = 205.1g/mol)
ESI-MS:
206 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.88분(방법 B)
실시예 XII
[6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-3-일]메탄올
10mL의 THF 중 98mg(4.49mmol)의 리튬 보로하이드라이드를 10mL의 THF에 용해된 460mg(2.42mmol)의 메틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-3-카복실레이트(실시예 XI)로 질소 분위기에서 처리한다. 0.2mL의 MeOH를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5mL의 1M 염산으로 희석하고 기체 발생 후 THF를 증발시킨다. 잔류물을 4M NaOH로 염기화하고 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 증발시켜 생성물을 제공한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: Cy/EE = 80:20 to 20:80)로 정제하여 290mg의 생성물을 수득하였다.
C7H6F3NO
(M = 177.1g/mol)
ESI-MS:
178 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.64분(방법 B)
실시예 XIII
1-[(3aR,8aS)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]에탄-1-온 하이드로클로라이드
2.64g(9.3mmol)의 tert-부틸(3aR,8aS)-6-아세틸-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실레이트(실시예 X.2)를 30mL의 1,4-디옥산, 1,4-디옥산 중 9.3mL(37.4mmol)의 4M 염화수소로 희석하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1eq의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고, 침전물을 여과한다. 필터 케이크를 MeOH로 희석하고 증발시켜 생성물을 얻었다.
C10H18N2O*HCl
(M = 182.3g/mol)
ESI-MS:
183 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.50분(방법 A)
실시예 XIV
N-(4-((3aR,3bS,6aR,6bS)-옥타하이드로사이클로부타[1,2-c:3,4-c']디피롤-2(1H)-일)벤질)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-아민
59.7mg(0.27mmol)의 (3aR,3bR,6aS,6bS)-데카하이드로사이클로부타[1,2-c:3,4-c']디피롤, 120.0mg(0.27mmol)의 N-[(4-브로모페닐)메틸]-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-아민(실시예 VIII), 3.07mg(0.01mmol)의 팔라듐(II)아세테이트, 6.5mg(0.01mmol)의 X-phos 및 89.0mg(0.27mmol)의 탄산세슘을 2.00mL의 톨루엔 및 0.50mL의 tert-부탄올에 아르곤 분위기에서 용해시킨다. 용액은 수 회 탈기한다. 반응 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EE로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 목탄으로 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 15mg의 생성물을 수득하였다.
C28H31F3N6O2
(M = 496.5g/mol)
ESI-MS:
497 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.98분(방법 A)
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
1-(6-(4-(((6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)아미노)메틸)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
2mL의 디메틸아세트아미드 중 163mg(0.43mmol)의 3-요오도-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진(실시예 I.2) 및 150mg(0.43mmol)의 1-(6-(4-(아미노메틸)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온(실시예 III.6)의 용액에 418mg(1.28mmol)의 탄산세슘, 8.1mg(0.04mmol)의 요오드화구리(I) 및 14.4mg(0.09mmol)의 2-(2-메틸-1-옥소프로필)사이클로헥사논을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, 여액을 HPLC로 정제하여 43mg의 원하는 생성물을 수득하였다.
C25H25F3N6O2
(M = 498.5g/mol)
ESI-MS:
499 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.93분(방법 A)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.84(d, J=1.52Hz, 1H), 8.13(dd, J=1.39, 8.11Hz, 1H), 7.92(d, J=8.11Hz, 1H), 7.16(d, J=8.49Hz, 2H), 6.89-7.03(m, 2H), 6.84(t, J=5.64Hz, 1H), 6.40(d, J=8.49Hz, 2H), 5.48(s, 2H), 4.33(d, J=5.58Hz, 2H), 4.27(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.89(s, 4H), 1.74(s, 3H)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 1.1)에 따라 제조된다:
실시예 2.1
N-메틸-N-[1-(4-{[(6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-일)아미노]메틸}페닐)피페리딘-4-일] 아세트아미드
2mL의 DMSO 중 50.0mg(0.13mmol)의 3-요오도-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}-피리다진(실시예 I.2), 45.20mg(0.14mmol)의 1-{4-[4-(1-아미노사이클로프로필)페닐]-피페라진-1-일}에탄-1-온(실시예 III.7), 6.2mg(32.8μmol)의 요오드화구리, 13.2mg(0.07mmol)의 [(2,6-디플루오로페닐)카바모일]포름산(CAS No. 1018295-42-5) 및 85.5mg(0.39mmol)의 인산칼륨의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안, 이후 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 직접 정제하여 54mg의 생성물을 수득하였다.
C26H29F3N6O2
(M = 514.5g/mol)
ESI-MS:
515 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.60분(방법 C)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.84(d, J=1.14Hz, 1H), 8.14(dd, J=1.39, 8.11Hz, 1H), 7.92(d, J=8.11Hz, 1H), 7.19(d, J=8.24Hz, 2H), 6.84-7.05(m, 5H), 5.49(s, 2H), 4.29-4.46(m, 3H), 3.64-3.82(m, 3H), 2.59-2.87(m, 5H), 1.94-2.11(m, 3H), 1.45-1.92(m, 4H)
다음 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 2.1)에 따라 제조된다:
실시예 3
1-[4-(4-{[(6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-일)아미노]메틸}-페닐)피페라진-1-일]에탄-1-온
0.4mL의 tert-아밀알코올 중 80.0mg(0.22mmol)의 3-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}-6-요오도-피리다진(실시예 I.1), 61.7mg(0.26mmol)의 1-{4-[4-(아미노메틸)페닐]피페라진-1-일}에탄-1-온(실시예 III.5), 260μL(0.66mmol)의 나트륨 tert-펜톡사이드(메틸-THF 중 2.5mol/L) 및 2.0mg(2.20μmol)의 JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3(MDL No. MFCD27978424)을 35℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 ACN 및 DMF로 희석하고, 여과하고 제조용 HPLC로 정제하여 12mg의 생성물을 얻었다.
C24H26F2N6O2
(M = 468.5g/mol)
ESI-MS:
469 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.88분(방법 A)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.76(d, J=1.39Hz, 1H), 8.05(dd, J=1.90, 7.98Hz, 1H), 7.71(d, J=7.98Hz, 1H), 7.22(d, J=8.62Hz, 2H), 6.97-7.12(m, 1H), 6.83-6.97(m, 5H), 5.44(s, 2H), 4.37(d, J=5.58Hz, 2H), 3.50-3.60(m, 4H), 3.00-3.20(m, 4H), 2.03(s, 3H)
실시예 4
1-[(3aR,8aS)-2-(4-{[(6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-일)아미노]메틸}페닐)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]에탄-1-온
59.7mg(0.27mmol)의 1-[(3aR,8aS)-데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]에탄-1-온 하이드로클로라이드(실시예 XIII), 100.0mg(0.23mmol)의 N-[(4-브로모페닐)메틸]-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메톡시}피리다진-3-아민(실시예 VIII), 17.7mg(0,02mmol)의 2세대 Ruphos 전촉매 및 48.1mg(0.50mmol)의 나트륨-tert-부톡사이드를 1.00mL의 메틸-THF에 아르곤 분위기 하에 용해시킨다. 용액은 수 회 탈기된다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 481mg(0.50mmol)의 나트륨-tert-부톡사이드를 첨가하고 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 HPLC로 정제하여 14mg의 생성물을 수득하였다.
C28H31F3N6O2
(M = 540.6g/mol)
ESI-MS:
541 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.81분(방법 F)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.84(d, J=1.27Hz, 1H), 8.13(dd, J=1.46, 8.05Hz, 1H), 7.92(d, J=7.98Hz, 1H), 7.14(d, J=8.49Hz, 2H), 6.90-7.05(m, 2H), 6.79(t, J=5.64Hz, 1H), 6.47(d, J=8.62Hz, 2H), 5.49(s, 2H), 4.31(d, J=5.58Hz, 2H), 3.57-3.80(m, 2H), 3.33-3.46(m, 4H), 3.20-3.30(m, 2H), 2.93(td, J=6.23, 9.35Hz, 2H), 2.00(s, 3H), 1.53-1.89(m, 4H)
실시예 5
1-((3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(4-(((6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-일)아미노)메틸)페닐)옥타하이드로사이클로부타[1,2-c:3,4-c']디피롤-2(1H)-일)에탄-1-온
15mg(0.03mmol)의 N-(4-((3aR,3bS,6aR,6bS)-옥타하이드로사이클로부타[1,2-c:3,4-c']디피롤-2(1H)-일)벤질)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3-아민(실시예 XIV)을 0.5mL의 DCM에 용해시키고 2.86μL mL(0.03mmol)의 아세트산 무수물을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0.5mL의 MeOH로 희석하고 HPLC로 정제하여 7mg의 생성물을 수득한다.
C28H29F3N6O2
(M = 538.564g/mol)
ESI-MS:
539 [M+H]+
Rt(HPLC):
0.99분(방법 A)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.12(s, 1H), 8.89(d, J=1.14Hz, 1H), 8.19(dd, J=1.52, 8.11Hz, 1H), 7.94(d, J=8.24Hz, 1H), 7.85(d, J=9.50Hz, 1H), 7.41(d, J=9.38Hz, 1H), 7.08(d, J=8.49Hz, 2H), 6.65(d, J=8.62Hz, 2H), 5.63(s, 2H), 5.06(s, 2H), 3.79(d, J=12.17Hz, 1H), 3.66(d, J=11.15Hz, 1H), 3.54(dd, J=1.90, 9.89Hz, 2H), 3.35(br dd, J=6.78, 11.22Hz, 2H), 3.06(dd, J=6.84, 12.29Hz, 1H), 2.82(br dd, J=6.97, 9.51Hz, 2H), 2.55-2.64(m, 1H), 2.44-2.49(m, 2H), 2.02-2.06(m, 3H)
분석 HPLC 방법
방법 A
방법 B
방법 C
방법 D
방법 E
방법 F
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜이고;
E는 플루오로 및 F1-7-플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
K는 다음 화학식들:
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R3은 R4(O)C-, 옥세타닐, 메틸, R5(O)C(CH3)N- 및 R5(O)CHN-으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
R4는 메틸이고,
R5는 메틸이다. - 제1항에 있어서, A가 F, F1-3-플루오로-C1-알킬로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가 F, F2HC 및 F3C로 이루어지는 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐 및 피리딜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
- 적어도 하나의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물.
- 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 특발성 폐 질환(IPF) 또는 전신 경화증(SSc)의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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