BR112020027051A2 - Derivados de piridina 3,5-dissubstituída e piridazina 3,5-dissubstituída e uso farmacêutico dos mesmos - Google Patents

Derivados de piridina 3,5-dissubstituída e piridazina 3,5-dissubstituída e uso farmacêutico dos mesmos Download PDF

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alkyl
trans
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Taichi Takahashi
Hisayuki TAKAMATSU
Daisuke IIJIMA
Shuzo Takeda
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Abstract

derivados de piridina 3,5-dissubstituída e piridazina 3,5-dissubstituída e uso farmacêutico dos mesmos. a presente invenção fornece um composto que tem uma excelente atividade inibitória de atx e é, desse modo, útil para a profilaxia e tratamento de doenças associadas à atx. um composto de ácido carboxílico que é representado pela fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (na fórmula, os símbolos são como definidos na descrição).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVADOS DE PIRIDINA 3,5-DISSUBSTITUÍDA E PIRIDAZINA 3,5- DISSUBSTITUÍDA E USO FARMACÊUTICO DOS MESMOS”.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos derivados de piridina 3,5- dissubstituída e derivados de piridazina 3,5-dissubstituída ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, tendo uma ação inibitória de autotaxina e eficácia para a profilaxia ou tratamento de uma doença causada por autotoxina em mamíferos, inclusive em seres humanos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Autotaxina (aqui a seguir, algumas vezes sendo indicada como ATX) foi isolada de um sobrenadante de cultura da linhagem celular de melanoma maligno humano A2058 e identificada como um fator de estimulação da migração celular. ATX é também chamada de lisofosfolipase D secretada (lisofosfolipase D; aqui a seguir sendo indicada como lisoPLD) e ENPP2 (Ectonucleotídeo Pirofosfatase/Fosfodiesterase 2), e fornece principalmente atividade de lisoPLD. Ela hidrolisa a lisofosfatidilcolina (LPC) e produz ácido lisofosfatídico (aqui a seguir sendo indicado como LPA), que é um mediador lipídico tendo várias atividades fisiológicas.
[003] O LPA produzido por ATX liga-se a um receptor acoplado à proteína G (GPCR) e transmite sinais intracelularmente, pelos quais várias ações fisiológicas são mostradas. Como receptor de LPA, são conhecidos 6 espécies de subtipos de LPA1 a LPA6. Os subtipos de receptores do LPA estão distribuídos por todo o corpo, em diferentes tecidos a serem localizados dependendo dos subtipos, e vários subtipos de receptores estão envolvidos nas respectivas funções biológicas dependendo do tecido. O receptor de LPA é classificado em duas subfamílias. LPA1 a LPA3 são classificados na família do gene de diferenciação endotelial (Edg). LPA4 a LPA6 são receptores de LPA não pertencentes à família Edg e são receptores similares à família de receptores purinérgicos (documentos de não patente 1 e 2). O LPA é fisiologicamente (tanto na manutenção da homeostase quanto na patologia) envolvido em uma ampla variedade de fenômenos da vida por meio destes receptores de LPA.
[004] Por outro lado, com relação às doenças, foi esclarecido que a via de sinal intracelular por meio de receptores ATX e LPA está envolvida em vários carcinomas e várias doenças inflamatórias. Especificamente, está relacionado à várias doenças, incluindo câncer, tumor, neoplasma, vários carcinomas, tais como melanoma maligno, tumor cerebral, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, linfoma de Hodgkin positivo para EBV, glioblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, tumor de pulmão, tumor de mama, tumor de ovário, tumor de pâncreas, neoplasia intraepitelial prostática, tumor de próstata, tumor de tireoide, linfoma folicular, tumor de fígado, carcinoma de célula renal e similares, fibroses tais como fibrose pulmonar, esclerodermia, fibrose hepática, fibrose renal, nefropatia diabética, aterosclerose e similars, várias doenças inflamatórias, tais como asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, obesidade relacionada à diabetes tipo II, síndrome coronariana aguda, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor neuropática, prurido e similares, doenças oftálmicas, tais como glaucoma e similares, doenças urológicas, tais como prostatomegalia e similares (documentos de não patente 2 - 13).
[005] Além disso, foi esclarecido que a via de sinal intracelular por meio de receptores ATX e LPA está envolvida em várias doenças de fibrose.
[006] Em relação ao envolvimento nas doenças acima mencionadas, é demonstrado no que diz respeito à fibrose pulmonar que a concentração de LPA aumenta no fluido de lavagem alveolar de pacientes com fibrose pulmonar idiopática e a concentração de ATX aumenta no tecido pulmonar do modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina. Além disso, foi demonstrado que a progressão da fibrose pulmonar induzida por bleomicina e morte foram acentuadamente suprimidas em camundongos deficientes em LPA1 (documentos de não patente 14 e 15).
[007] Quanto à fibrose hepática, foi demonstrado que o LPA promove a contração e o crescimento das células estreladas hepáticas que desempenham um papel fundamental na fibrose hepática, suprimindo, desse modo, a apoptose e a atividade de autotaxina sérica e os níveis plasmáticos de LPA são promovidos junto com a progressão da fibrose hepática em pacientes com hepatite C crônica (documentos de não patente 16 - 18).
[008] Quanto à fibrose renal, foi demonstrado que a produção de LPA e a expressão de LPA1 são promovidas em um modelo de ligação ureteral lateral, camundongo com deficiência de LPA1 mostra resistência à fibrose e os antagonistas do receptor de LPA suprimem a progressão da fibrose (Documento de não Patente 19).
[009] Quanto à esclerodermia, a expressão de ATX é promovida na pele de pacientes com esclerodermia. Além disso, em modelos de esclerodermia induzida por bleomicina, foi demonstrado que a expressão de ATX na pele é promovida e os inibidores de ATX 5 suprimem a produção de IL-6 e a infiltração de células CD3 positivas na pele e suprimem a esclerose cutânea e a produção de hidroxiprolina (Documento de não Patente 20).
[0010] Quanto ao distúrbio de secreção urinária na prostatomegalia, que é uma das doenças urológicas, foi demonstrado que a contração 10 uretral é causada pela ação do LPA no trato urinário isolado de ratos. Além disso, foi demonstrado que a pressão uretral pode ser diminuída pela administração de um inibidor de ATX a um rato (Documento de não
Patente 21).
[0011] Quanto ao glaucoma, foi demonstrado que a concentração de ATX e a concentração de LPA do humor aquoso dos respectivos pacientes com glaucoma de pressão intraocular normal, glaucoma primário de ângulo aberto, glaucoma de ângulo aberto secundário e glaucoma de esfoliação aumentam, e que a concentração de LPA, concentração de ATX e a atividade de LysoPLD estão cada qual positivamente correlacionada com a pressão intraocular. Além disso, foi demonstrado que um inibidor de ATX diminui a pressão intraocular em um teste de pressão intraocular em coelho (coelhos cintados holandeses) (documentos de não patente 22 e 23).
[0012] Quanto à dor neuropática, foi demonstrado que a administração espinhal e intratecal de LPA a um camundongo induz à resposta hiperalgésica e alodínia (Documento de não Patente 24). Além disso, foi demonstrado que um inibidor de ATX mostra uma ação analgésica e uma ação antialodínica em um modelo de lesão por constrição crônica (ICC) em ratos (Documento de não Patente 25).
[0013] Quanto à COPD, um inibidor de ATX suprimiu a expressão gênica de CCL2, SSA3, TIMP1, SLC26A4, LCN2, MMP12 no pulmão em um modelo de COPD de camundongo exposto à fumaça de cigarro (documentos de patente 6 e 7).
[0014] Quanto às doenças inflamatórias, tais como NASH, NAFLD e similares, foi demonstrado que a concentração de ATX no soro aumenta em pacientes com cirrose, e a concentração de ATX no soro está positivamente correlacionada com o estágio de Child-Pugh e o escore de MELD (Documento de não Patente 26). Em um modelo de STAM-NASH de camundongo, para o qual a administração de estreptozotocina (STZ) é combinada com uma dieta rica em gordura, além disso, um inibidor ATX melhorou a pontuação NAS por uma ação antiinflamatória e uma ação supressora na hipertrofia de balão de hepatócitos. É também mostrado que os inibidores ATX suprimem a fibrose hepática em um modelo NASH de camundongo em uma dieta rica em gordura com deficiência de colina (CDAHFD) (Documento de não Patente 27).
[0015] Quanto à artrite reumatoide, foi demonstrado que a concentração de ATX aumenta em sinoviócitos semelhantes a fibroblasto (SFC) de pacientes com artrite reumatoide (Documento de não Patente 28). É ainda mostrado que a concentração de ATX na sinóvia aumenta (Documento de não Patente 5) em um modelo de artrite induzida por colágeno, e os inibidores de ATX melhoram o escore de patologia articular (Documento de não Patente 29).
[0016] Quanto à artrite deformante, foi demonstrado que a concentração de ATX aumenta no líquido sinovial de pacientes com artrite deformante. É também mostrado que o Índice de Osteoartrite Western Ontario McMaster Universities (WOMAC) está positivamente correlacionado com a concentração de ATX do líquido sinovial (Documento de não Patente 30). Além disso, foi demonstrado que os inibidores de ATX suprimem a dor em um modelo de artrite deformante induzida por monoiodoacetato (Documento de não Patente 31).
[0017] Quanto aos inibidores de ATX, um análogo de lipídio particular (Documento de não Patente 32), um derivado de tetra- hidrocarbolina (Documento de Patente 1), um composto de 1H-indol (Documento de Patente 2), um derivado de piperidina ou piperazina (Documento de Patente 3), um derivado de piridazina (Documento de Patente 4) e derivados de 2-amino-piridina e 2-amino-pirimidina (Documento de Patente 5). Estes têm estruturas diferentes daquelas dos derivados de piridina 3,5-dissubstituída e piridazina 3,5- dissubstituída que são os compostos da presente invenção. Lista de Documentos Documentos de Patente
[0018] [Documento de Patente 1] WO 2012/005227
[0019] [Documento de Patente 2] WO 2012/024620
[0020] [Documento de Patente 3] WO 2009/046841
[0021] [Documento de Patente 4] WO 2013/061297
[0022] [Documento de Patente 5] WO 2015/163435
[0023] [Documento de Patente 6] WO 2014/139882
[0024] [Documento de Patente 7] WO 2014/202458 Documentos de Não Patente
[0025] [Documento de não Patente 1] Choi et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010, 50:157-186
[0026] [Documento de não Patente 2] Houben et al., Cancer Metastasis Rev. 2011, 30(3-4):557-565
[0027] [Documento de não Patente 3] Benesch et al., FEBS Lett.2014; 588: 2712-2727
[0028] [Documento de não Patente 4] Inoue et al., Mol Pain. 2008; 4:6
[0029] [Documento de não Patente 5] Nikitopoulou et al., J Exp Med. 2012; 209(5):925-933
[0030] [Documento de não Patente 6] Siess et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96(12):6931-6936
[0031] [Documento de não Patente 7] Zhou et al., Cell Metab. 2011; 13(5):592-600
[0032] [Documento de não Patente 8] Im et al., Clinical Lipidology 2015; 10(2):177-190
[0033] [Documento de não Patente 9] Valdes-Rives et al., Mediators Inflamm. 2017; 2017:9173090
[0034] [Documento de não Patente 10] D´Souza et al., Nutrients. 2018; 10(4):E399
[0035] [Documento de não Patente 11] Kremer et al., Hepatology 2012; 56(4):1391-1400
[0036] [Documento de não Patente 12] Hegade et al., Frontline Gastroenterol. 2016; 7(3):158-166
[0037] [Documento de não Patente 13] Chu et al., Int J Clin Exp Med. 2015; 8(10):17117-17122
[0038] [Documento de não Patente 14] Tager et al., Nat Med. 2008; 14(1):45-54
[0039] [Documento de não Patente 15] Oikonomou et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 47(5):566-574
[0040] [Documento de não Patente 16] Ikeda et al., Biochem Biophys Res Commun. 1998; 248(2):436-440
[0041] [Documento de não Patente 17] Yanase et al., Biochem Biophys Res Commun. 2000; 277(1):72-78
[0042] [Documento de não Patente 18] Ikeda et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 285(5):G880-G886
[0043] [Documento de não Patente 19] Pradere et al., J Am Soc Nephrol. 2007; 18(12):3110-3118
[0044] [Documento de não Patente 20] Castelino et al., Arthritis Rheumatol. 2016; 68(12):2964-2974
[0045] [Documento de não Patente 21] Saga et al., PLoS One 2014; 9(4):e93230
[0046] [Documento de não Patente 22] Honjo et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59(2):693-701
[0047] [Documento de não Patente 23] Iyer et al., PLoS One. 2012; 7(8):e42627
[0048] [Documento de não Patente 24] Inoue et al., Nat Med. 2004; 10(7):712-718
[0049] [Documento de não Patente 25] Kakiuchi et al., Mol Pain. 2011; 7:33
[0050] [Documento de não Patente 26] Pleli, PLoS One. 2014; 9(7):e103532
[0051] [Documento de não Patente 27] Bain, J Pharmacol Exp Ther. 2017; 360(1):1-13
[0052] [Documento de não Patente 28] Kehlen et al., Clin Exp Immunol.2001; 123(1):147-154
[0053] [Documento de não Patente 29] Nikitopoulou et al., PLoS One 2013; 8(7):e70941
[0054] [Documento de não Patente 30] Mabey et al., Clin Chim Acta. 2015; 444 72-77
[0055] [Documento de não Patente 31] Thirunavukkarasu et al., Osteoarthritis Cartilage. 2017; 25(6):935-942
[0056] [Documento de não Patente 32] Peng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17:1634-1640
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
[0057] A presente invenção visa fornecer um composto superior em uma ação inibitória de ATX e útil para a profilaxia ou tratamento de uma doença envolvendo ATX. Meios de Resolver os Problemas
[0058] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos na tentativa de resolver os problemas acima mencionados e encontraram um composto que inibe ATX e descobriram que um fármaco profilático ou terapêutico para uma doença envolvendo ATX pode ser fornecido, que resultou na conclusão da presente invenção.
[0059] Isto é, a essência da presente invenção refere-se aos seguintes [1] - [24], porém não está limitada a estes.
[0060] [1] Um composto de ácido carboxílico representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo (algumas vezes a ser abreviado como “Composto (1)” na presente especificação)
[0061] em que, R1 é ou
[0062] em que X1a é -C(R1a)2- em que os símbolos no plural R1a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-C2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C6 alquila, ou os símbolos no plural R1a são ligados para formar 1,1-C3-C 6 cicloalquileno ou -NR1b- em que R1b é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila,
[0063] X1b e X1c são iguais ou diferentes e cada qual é -O- ou -CH2- contanto que X1b e X1c não sejam simultaneamente -O-,
[0064] R1c é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- C2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquiltio,
[0065] R1d é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila, e
[0066] R1e é um átomo de hidrogênio, C1-C2 perfluoroalquila ou C1- C2 perfluoroalcóxi,
[0067] X é -N= ou -CH=,
[0068] o anel A é ou
[0069] em que X2a é -N= ou -CR2a= em que R2a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi,
[0070] R2b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- C6 alquila ou C1-C6 alcóxi,
[0071] R2c é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
[0072] X2b é -O-, -NR2d- em que R2d é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila ou -CHR2e- em que R2e é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
[0073] X2c é -(CH2)n’- em que n’ é 0 ou 1 ou -O-,
[0074] L é -(CHR3a)n- em que n é 0, 1, 2 ou 3, os símbolos no plural R3a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou a C1-C6 alquila, -(CH2)m-O-(CH2)m’- em que m e m’ são iguais ou diferentes e cada qual é 0, 1 ou 2, C2-C3 alquileno, ou
[0075] em que R3b e R3c são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, R3d é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquila, R3e é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquila.
[0076] [2] O composto de ácido carboxílico do [1] anteriormente mencionado, em que R1 é ou
[0077] em que X1aa é -C(R1aa)2- em que os símbolos no plural R1aa são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, C1-C2 perfluoroalquila ou C1-C6 alquila, ou os símbolos no plural R1aa são ligados para formar 1,1-C3-C6 cicloalquileno, ou -NR1ba- em que R1ba é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila, R1ca é C1-C 2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C2 perfluoroalquiltio, e R1da é um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0078] [3] O composto de ácido carboxílico do [1] ou [2] anteriormente mencionado, em que o anel A é ou
[0079] em que R2ab é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bb é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cb é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0080] [4] O composto de ácido carboxílico de qualquer um dos [1] a [3] anteriormente mencionados, em que o anel A é ou 2ac
[0081] em que R é um átomo de hidrogênio, C 1-C6 alcóxi ou C1-
C6 alquila, R2bc é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cc é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0082] [5] O composto de ácido carboxílico de qualquer um dos [1] a [4] anteriormente mencionados, em que o anel A é ou
[0083] em que R2ad é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bd é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cd é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0084] [6] O composto de ácido carboxílico de qualquer um de [1] a
[5] anteriormente mencionados, em que L é -(CH2)n- em que n é 1 ou 2 ou
[0085] em que R3ab e R3bb são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0086] [7] O composto de ácido carboxílico de qualquer um dos [1] a [6] anteriormente mencionados, em que X é -N=, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0087] [8] O composto de ácido carboxílico do [1] anteriormente mencionado, em que o composto representado pela fórmula (1) é qualquer um dos seguintes, ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos:
[0088] ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[0089] ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4-
(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[0090] ácido (1S,2S)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[0091] ácido (1R,2R)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[0092] ácido (1S,2S)-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[0093] ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxílico,
[0094] ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[0095] ácido (1S,2S)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[0096] ácido (1R,2R)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[0097] (1S,2S)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico ácido,
[0098] ácido (1R,2R)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[0099] ácido (1S,2S)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00100] ácido (1R,2R)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00101] ácido (1S,2S)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00102] ácido (1R,2R)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00103] ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00104] ácido (1R,2R)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00105] ácido (1S,2S)-2-[2-etóxi-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00106] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico,
[00107] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00108] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00109] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00110] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-metil-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00111] ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-cloro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00112] ácido 3-[(2S,6R)-6-metil-4-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00113] ácido (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00114] ácido (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00115] ácido (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ou
[00116] ácido (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico.
[00117] [9] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de ácido carboxílico de qualquer um dos [1] a [8] anteriormente mencionados, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00118] [10] A composição farmacêutica [9] do anteriormente mencionado, que é usada como um inibidor de autotaxina.
[00119] [11] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [9], que é usada para o tratamento ou profilaxia de uma doença que envolve autotaxina.
[00120] [12] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [11], em que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou uma síndrome coronariana aguda.
[00121] [13] A composição farmacêutica do [12] anteriormente mencionado, em que o câncer ou tumor é melanoma maligno, tumor cerebral, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, linfoma de Hodgkin positivo para EBV, glioblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, tumor de pulmão, tumor de mama, tumor de ovário, tumor de pâncreas, tumor intraepitelial de próstata, tumor de próstata, tumor da glândula tireoide, linfoma folicular, tumor do fígado ou carcinoma de células renais.
[00122] [14] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [12], em que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, esclerodermia, fibrose hepática, fibrose renal, nefropatia diabética ou aterosclerose.
[00123] [15] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [14], em que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, esclerodermia, fibrose hepática ou fibrose renal.
[00124] [16] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [12], em que a doença inflamatória é asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor neuropática ou prurido.
[00125] [17] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [16], em que a doença inflamatória é asma ou COPD.
[00126] [18] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [16], em que a doença inflamatória é artrite reumatoide ou artrite deformante.
[00127] [19] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [16], em que a doença inflamatória é NASH ou NAFLD.
[00128] [20] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [16], em que a doença inflamatória é uma doença inflamatória do intestino, uma doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[00129] [21] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [16], em que a doença inflamatória é dor neuropática ou prurido.
[00130] [22] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [12], em que a síndrome coronariana aguda é angina pectoris ou infarto do miocárdio.
[00131] [23] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [12], em que a doença oftálmica é glaucoma.
[00132] [24] A composição farmacêutica do anteriormente mencionada [12], em que a doença urológica é prostatomegalia.
[00133] [25] Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença que envolve a autotaxina em um indivíduo teste que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de ácido carboxílico de qualquer um dos anteriormente mencionados [1] a [8] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao indivíduo teste.
[00134] [26] O método do anteriormente mencionado [25], em que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou uma síndrome coronariana aguda.
[00135] [27] Uso do composto de ácido carboxílico de qualquer um dos anteriormente mencionados [1] a [8] ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na produção de um agente para o tratamento ou prevenção de uma doença que envolve a autotaxina.
[00136] [28] O uso do anteriormente mencionado [27], em que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou síndrome coronariana aguda. Efeito da Invenção
[00137] O composto da presente invenção tem uma ação inibitória superior da autotaxina e é útil como um fármaco profilático ou terapêutico para uma doença causada pela autotaxina, por exemplo, câncer, tumor, doença fibrótica, doença inflamatória, doença oftálmica, doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou síndrome coronariana aguda.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00138] Fig. 1 é um gráfico que mostra o nível de SP-D em plasma como um resultado de Experimental Exemplo 3.
[00139] Fig. 2 é um gráfico que mostra a quantidade de mRNA de Col1a1 em tecido pulmonar como o resultado de Exemplo Experimental
3.
[00140] Fig. 3 é um gráfico que mostra a quantidade de mRNA de CTGF em tecido pulmonar como o resultado de Exemplo Experimental
3.
[00141] Fig. 4 é um gráfico que mostra a quantidade de mRNA de IL- 6 em tecido pulmonar como o resultado de Exemplo Experimental 3.
[00142] Fig. 5 é um gráfico que mostra a atividade de ATX em plasma como o resultado de Exemplo Experimental 3.
[00143] Fig. 6 é um gráfico que mostra a quantidade de LPA (18:2) em BALF como o resultado de Exemplo Experimental 3.
[00144] Fig. 7 é um gráfico que mostra a ação de inibidor de ATX sobre a pressão intraocular de Macaca fascicularis por administração oral como o resultado de Exemplo Experimental 4.
[00145] Fig. 8 é um gráfico que mostra a ação de inibidor de ATX sobre a pressão intraocular de Macaca fascicularis por instilação como o resultado de Exemplo Experimental 4.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[00146] A definição de cada grupo na presente especificação pode ser livremente combinada, a menos que particularmente indicado.
[00147] A definição de cada símbolo na presente especificação é como segue.
[00148] A C1-C6 alquila para R1a, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2e, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R1aa, R1da, R2ab, R2bb, R2cb, R2ac, R2bc, R2cc, R2ad, R2bd, R2cd, R3bb ou R3bc é um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 – 6 átomos de carbono. Particularmente, o grupo tendo de 1 – 4 átomos de carbono (C1-C4) é preferível. Especificamente, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, entila, hexila e similares podem ser mencionados. Particularmente, metila, etila, isopropila ou terc-butila é preferível.
[00149] O átomo de halogênio para R1a, R1c, R1d, R2a, R2b ou R1da é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. Particularmente, um átomo de flúor ou um átomo de cloro é preferível.
[00150] A C1-C2 perfluoroalquila para R1a, R1b, R1c, R1e, R2d, R3d, R3e, R1aa, R1ba ou R1ca é metila ou etila substituída com 1 a 5 fluoros. Especificamente, é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila ou similares. Particularmente, trifluorometila ou 2,2,2- trifluoroetila é preferível.
[00151] O C1-C2 perfluoroalcóxi para R1a, R1c, R1e ou R1ca é um grupo monovalente em que a perfluoroalquila anteriormente mencionada é ligada a um oxigênio, e perfluoroalquil-O- tendo de 1 – 2 (C1-C2) átomos de carbono podem ser mencionados. Especificamente, é fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou similares. Particularmente, trifluorometóxi ou 2,2,2-trifluoroetóxi é preferível.
[00152] O 1,1-C3-C6 cicloalquileno para R1a ou R1aa é 1,1- cicloalquileno tendo de 3 – 6 átomos de carbono tal como 1,1- ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno, 1,1-ciclopentileno, 1,1-ciclo-hexileno ou similares.
[00153] O C1-C2 perfluoroalquiltio para R1c ou R1ca é um grupo monovalente em que a perfluoroalquila anteriormente mencionada é ligada ao enxofre, e perfluoroalquil-S- tendo de 1 – 2 (C1-C2) átomos de carbono pode ser mencionado. Especificamente, ele é fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio ou similares. Particularmente, trifluorometiltio ou 2,2,2-trifluoroetiltio é preferível.
[00154] O C1-C6 alcóxi para R2a, R2b, R3d, R3e, R2ab, R2bb, R2ac, R2bc, R2ad ou R2bd é um grupo monovalente em que C 1-C6 alquila para R1a é ligada ao oxigênio, e alquil-O- de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 – 6 (C1-C6) átomos de carbono pode ser mencionado. Particularmente, alquil-O- tendo de 1 – 4 (C1-C4) átomos de carbono é preferível, e alquil-O- tendo de 1 – 2 (C1-C2) átomos de carbono é preferível. Especificamente, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, t-butóxi e similares podem ser mencionados. Particularmente, metóxi ou etóxi é preferível.
[00155] O C2-C3 alquileno para L é um grupo hidrocarboneto divalente linear tendo de 2 – 3 (C2-C3) átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. Especificamente, vinileno ou propenileno pode ser mencionado.
[00156] A doença que envolve a autoxina inclui, por exemplo, câncer ou tumor, doenças fibróticas, doenças inflamatórias, doenças oftálmicas, doenças urológicas, obesidade relacionada á diabetes tipo II e síndrome coronariana aguda. Exemplos do câncer ou tumor incluem melanoma maligno, tumor cerebral, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, linfoma de Hodgkin positivo para EBV, glioblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, tumor de pulmão, tumor de mama, tumor de ovário, tumor de pâncreas, tumor intraepitelial de próstata, tumor de próstata, tumor da glândula tireoide, linfoma folicular, tumor hepático, carcinoma da célula renal e similares. Exemplos da doença fibrótica incluem fibrose pulmonar, escleroderma, fibrose hepática, fibrose renal, nefropatia diabética, aterorosclerose e similares, exemplos da doença inflamatória incluem asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, síndrome coronariana aguda, doença inclamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor neuropática, prurido e similares, exemplos da doença oftálmica incluem glaucoma e similares, e exemplos da doença urológica incluem prostatomegalia e similares, porém os exemplos não estão limitados a estes. Preferivelmente, a doença que envolve a autoxina é selecionada do grupo que consiste em doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar, escleroderma, fibrose hepática, fibrose renal e similares, doenças inflamatórias tais como asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, dor neuropática ou prurido e similares e doenças oftálmicas tal como glaucoma. Mais preferivelmente, a doença que envolve a autoxina é selecionada do grupo que consiste em doenças fibróticas tais como fibrose pulmonar, escleroderma, fibrose hepática, fibrose renal e similares.
[00157] R1 na fórmula (1) é preferivelmente qualquer grupo representado pela seguinte fórmula:
ou
[00158] em que RA é preferivelmente um átomo de hidrogênio, C1-C2 perfluoroalquila ou C1-C6 alquila, more preferivelmente, C1-C2 perfluoroalquila ou C1-C6 alquila,
[00159] RB é preferivelmente C1-C2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C2 perfluoroalquiltio, mais preferivelmente, C1-C 2 perfluoroalquila ou C1-C2 perfluoroalcóxi,
[00160] RC é preferivelmente um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila, mais preferivelmente, C1-C6 alquila.
[00161] Em outra modalidade da presente invenção, R1 na fórmula (1) é preferivelmente ou
[00162] em que X1aa é -C(R1aa)2- em que os símbolos no plural R1aa são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, C 1-C2 perfluoroalquila ou C1-C6 alquila, ou os símbolos no plural R1aa são ligados para formar 1,1-C3-C6 cicloalquileno, ou -NR1ba- em que R1ba é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila, R1ca é C1-C 2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C2 perfluoroalquiltio, e R1da é um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila.
[00163] O seguinte substituinte contendo o anel A na fórmula (1)
[00164] é preferivelmente qualquer grupo representado pela seguinte fórmula: ou
[00165] em que RD é preferivelmente um átomo de hidrogênio, C1-C 6 alcóxi ou C1-C6 alquila, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alcóxi,
[00166] RE é preferivelmente um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou C 1- C6 alcóxi,
[00167] mais preferivelmente qualquer grupo representado pela seguinte fórmula: ou
[00168] em que RD e RE são como definidos acima.
[00169] Em outra modalidade da presente invenção, o anel A na fórmula (1) é preferivelmente ou
[00170] em que R2ab é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bb é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cb é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, mais preferivelmente, ou
[00171] em que R2ac é um átomo de hidrogênio, C 1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bc é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cc é um átomo de hidrogênio ou C 1-C6 alquila, também preferivelmente ou
[00172] em que R2ad é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bd é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cd é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila.
[00173] Em outra modalidade da presente invenção, X na fórmula (1) é preferivelmente -N=.
[00174] L na fórmula (1) é preferivelmente -(CH2)n- em que n é 1 ou 2 ou
[00175] em que R3ab e R3bb são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
[00176] mais preferivelmente,
[00177] em que R3ab e R3bb são como acima definidos.
[00178] Exemplos preferíveis do composto (1) incluem os seguintes compostos. Composto 1-A
[00179] O composto (1) em que R1 é ou
[00180] em que X1a é -C(R1a)2- em que os símbolos no plural R1a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), C1-C2 perfluoroalquila (por exemplo, trifluorometila) ou C1-C6 alquila (por exemplo, metila), ou os símbolos no plural R1a são ligados para formar 1,1-C3-C6 cicloalquileno (por exemplo, 1,1-ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno) ou -NR1b- em que R1b é C1-C2 perfluoroalquila (por exemplo, trifluoroetila),
[00181] X1b e X1c são iguais ou diferentes e cada qual é -O- ou -CH2- (contanto que X1b e X1c não sejam simultaneamente -O-),
[00182] R1c é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), C1-C2 perfluoroalquila (por exemplo, trifluorometil), C1-C2 perfluoroalcóxi (por exemplo, trifluorometóxi) ou C1-C2 perfluoroalquiltio (por exemplo, trifluorometiltio),
[00183] R1d é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro) ou C1-C6 alquila (por exemplo, metila), R1e é C1-C2 perfluoroalcóxi (por exemplo, trifluorometóxi);
[00184] X é -N= ou -CH=;
[00185] o anel A é ou
[00186] em que X2a é -CR2a= em que R2a é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[00187] R2b é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi),
[00188] R2c é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, metila),
[00189] X2b é -O-, -NR2d- em que R2d é C1-C2 perfluoroalquila (por exemplo, trifluoroetil) ou -CHR2e- em que R2e é um átomo de hidrogênio,
[00190] X2c é -(CH2)n’- em que n’ é 0 ou 1 ou -O-;
[00191] L é -(CHR3a)n- em que n é 0, 1, 2 ou 3, os símbolos no plural R3a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, metil), -(CH2)m-O-(CH2)m’- em que m e m’ são cada qual 1, C2-C3 alquileno (por exemplo, vinileno, propenileno), ou
[00192] em que R3b e R3c são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, metila), R3d é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi), C1-C6 alquila (por exemplo, metila) ou C1-C2 perfluoroalquila (por exemplo, trifluorometila), R3e é um átomo de hidrogênio ou C 1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi).
[00193] Exemplos específicos do composto (1) incluem os compostos de Exemplos 1 a 101 mencionados abaixo, preferivelmente,
[00194] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00195] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00196] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00197] Ácido trans-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00198] Ácido trans-2-[3-metóxi-6-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxílico,
[00199] Ácido trans-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00200] Ácido trans-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometil)phenoxy]metil}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00201] Ácido trans-2-(5-metóxi-5’-{2-[4-(trifluorometóxi)fenil]etil}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00202] Ácido trans-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’-bipiridin- 2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00203] Ácido trans-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}- 3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00204] Ácido trans-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00205] Ácido trans-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}-
2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00206] Ácido trans-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00207] Ácido trans-2-[2-etóxi-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00208] Ácido 1-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}piridin- 3-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico,
[00209] Ácido 1-(5-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]metóxi}piridin- 3-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico,
[00210] Ácido 4-[4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]benzoico,
[00211] Ácido 3-[4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]benzoico,
[00212] Ácido 2-metóxi-4-[4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]benzoico,
[00213] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico,
[00214] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00215] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometil)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico,
[00216] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00217] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00218] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-metil-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00219] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-cloro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00220] Ácido 3-[(2S,6R)-6-metil-4-(5-{[4-
(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00221] Ácido 3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)piperazin-2-il]propanoico,
[00222] Ácido [1-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)piperidin-3-il]acético,
[00223] Ácido 4-[1-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)pirrolidin-2-il]butanoico,
[00224] Ácido (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00225] Ácido (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00226] Ácido (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ou,
[00227] Ácido (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, mais preferivelmente,
[00228] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00229] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00230] Ácido (1S,2S)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00231] Ácido (1R,2R)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00232] Ácido (1S,2S)-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00233] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxílico,
[00234] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-
hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00235] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00236] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00237] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00238] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00239] Ácido (1S,2S)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00240] Ácido (1R,2R)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00241] Ácido (1S,2S)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00242] Ácido (1R,2R)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00243] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00244] Ácido (1R,2R)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00245] Ácido (1S,2S)-2-[2-etóxi-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00246] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico,
[00247] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00248] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00249] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-fluoro-4-
(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00250] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-metil-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00251] Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-cloro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00252] Ácido 3-[(2S,6R)-6-metil-4-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico,
[00253] Ácido (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00254] Ácido (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00255] Ácido (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ou
[00256] Ácido (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, também preferivelmente,
[00257] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00258] Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00259] Ácido (1S,2S)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00260] Ácido (1R,2R)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00261] Ácido (1S,2S)-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00262] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxílico,
[00263] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-
hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00264] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00265] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00266] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00267] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico,
[00268] Ácido (1S,2S)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00269] Ácido (1R,2R)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico,
[00270] Ácido (1S,2S)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00271] Ácido (1R,2R)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico,
[00272] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
[00273] Ácido (1R,2R)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico, ou
[00274] Ácido (1S,2S)-2-[2-etóxi-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico.
[00275] Profilaxia significa o ato de administrar o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica contendo o composto a um indivíduo que não desenvolveu uma enfermidade, uma doença ou um sintoma. Tratamento significa o ato de administrar o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica contendo o composto a um indivíduo que já desenvolveu uma enfermidade, uma doença ou um sintoma. Portanto, o ato de administração a um indivíduo que já desenvolveu uma doença, uma doença ou um sintoma, para o propósito de prevenir a exacerbação do sintoma e similares ou prevenir convulsões ou prevenir a recorrência é uma modalidade de tratamento.
[00276] Quando o composto da presente invenção é usado como um medicamento, o composto da presente invenção pode ser administrado oral ou parenteralmente na forma de composição ou preparação farmacêutica (preparação oral, injeção e similares) obtida por mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável (excipiente, aglutinante, desintegrante, corrigente, aromatizante, emulsificante, diluente, agente solubilizante e similares). A composição farmacêutica pode ser formulada de acordo com um método geral.
[00277] Exemplos da preparação adequada para administração oral incluem comprimido, cápsula, pó, grânulos finos, grânulos, líquido, xarope e similares. Exemplos da preparação adequada para administração parenteral incluem injeção, transfusão gota a gota, supositório e similares. Excipiente, desintegrante, aglutinante, lubrificante, agente de revestimento, base e similares podem ser usados como aditivos para a preparação adequada para administração oral. Quando o composto da presente invenção é administrado a um paciente a ser o indivíduo de tratamento, outros agentes apropriados e o composto da presente invenção podem ser usados em combinação para o tratamento da doença-alvo.
[00278] A administração parenteral inclui injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, método de gotejamento ou administração tópica (administração transdérmica, administração transocular, administração pulmonar e brônquica, administração transnasal, administração retal e similares) e similares.
[00279] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros medicamentos e similares em alguns casos. O momento de administração do composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou de um solvato deste, e um fármaco concomitante, não é limitado, e estes podem ser administrados simultaneamente ou em momentos diferentes ao indivíduo da administração. Além disso, o composto da presente invenção e o fármaco concomitante pode ser administrado como dois tipos de preparações contendo cada qual o ingrediente ativo ou como uma única preparação contendo os dois ingredientes ativos.
[00280] A dose do composto da presente invenção é determinada de acordo com a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, tempo de administração, método de administração, taxa de clearance, nível de doença dos pacientes em tratamento naquele momento, ou em consideração a outros fatores. A dose diária do composto da presente invenção varia dependendo da condição e peso corporal dos pacientes, do tipo de composto, da rotina de administração e similares. Para administração parenteral, por exemplo, ele é administrado subcutânea, intravenosa, intramuscular, transdérmica, transocular, pulmonar e bronquicamente, transnasal ou intrarretalmente em cerca de 0,0001 – 500 mg/pessoa/dia e, para administração oral, ele é administrado em cerca de 0,001 – 5000 mg/pessoa/dia.
[00281] O composto (1) da presente invenção pode ser produzido de acrodo com, por exemplo, os seguintes Métodos de Produção 1 – 29. Método de Produção 1 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares)
Esquema 1
[00282] em que R4 é alquila, XA e XB são átomos de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 1a]
[00283] O composto (A2) pode ser produzido reagindo o composto (A1) com bis(pinacolato)diborano em um solvente na presença de um complexo de metal de transição e uma base. Como o solvente, tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N- metilpirrolidona e similares podem ser apropriadamente usados.
[00284] Como o complexo de metal de transição, um complexo de paládio valente 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) ou bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(0), ou um complexo de paládio divalente tal como acetato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), bis(tri-O-tolilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(benzonitrila)paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) é usado.
[00285] Além disso, um ligante adequado pode ser adicionado ao complex de metal de transição. Exemplos de um ligante adequado incluem tri-terc-butilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, tri(ortho-tolil)fosfina, 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc- butilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, di(1- adamantil)-n-butilfosfina, (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, (S)-1-[(1R)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-di-isopropoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, 2- diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila e similares.
[00286] Exemplos da base incluem carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de tripotássio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, fosfato de di-hidrogênio de potássio e similares. A quantidade do complexo de metal de transição a ser usada pode ser 0,01 - 0,5 equivalentes, preferivelmente 0,03 - 0,1 equivalentes, com relação ao composto (A1). A quantidade da base a ser usada pode ser de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente 2 - 7 equivalentes, com relação ao composto (A1). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-
7510. [Etapa 1b]
[00287] O composto (A4) pode ser produzido reagindo o composto (A2) com o composto (A3) em um solvente na presença de um complexo de metal de transição e uma base. Como o solvente, tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-
metilpirrolidona, metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico, água ou um solvente misto pode ser apropriadamente usado. Como o complexo de metal de transição, um complexo de paládio valente 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) ou bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(0), ou um complexo de paládio divalente tal como acetato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(tri-O-tolilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(benzonitrila)paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) é usado.
[00288] Além disso, um ligante adequado pode ser adicionado ao complexo de metal de transição. Exemplos de um ligante adequado incluem tri-terc-butilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, tri(orto-tolil)fosfina, 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, di(1-adamantil)-n-butilfosfina, (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, (S)-1-[(1R)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-di-isopropoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, 2- diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila e similares.
[00289] Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, fosfato de hidrogênio de dipotássio e similares. A quantidade do complexo de metal de transição a ser usada é 0,01 - 0,5 equivalentes, preferivelmente
0,03 - 0,1 equivalentes, com relação ao composto (A3). A quantidade da base a ser usada é de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente 2 - 7 equivalentes, com relação ao composto (A3). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461-1473. Além disso, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando um precursor de catalisador de paládio contendo um ligante adequado tal como aquele descrito em J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14073-14075. [Etapa 1c]
[00290] O composto (A5) pode ser produzido hidrolisando o composto (A4) por um método geralmente usado. Ele pode ser produzido hidrolisando em uma solução aquosa mista adequada na presença de uma base. Como o solvente, por exemplo, uma solução aquosa mista de metanol, etanol, tetra-hidrofurano e similares pode ser preferivelmente usada. Como a base, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio podem ser preferivelmente usados. Método de Produção 2 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 2
[00291] em que R4 é alquila, XA e XB é um átomo de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 2a]
[00292] O composto (B1) pode ser produzido reagindo o composto (A3) com bis(pinacolato)diborano por um método similar à [Etapa 1a]. [Etapa 2b]
[00293] O composto (A4) pode ser produzido reagindo o composto (B1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 1b].
Método de Produção 3 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 3
[00294] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 3a]
[00295] O composto (C2) pode ser produzido reagindo o composto (C1) com o composto (B1) por um método similar à [Etapa 1b]. [Etapa 3b]
[00296] O composto (C4) pode ser produzido reagindo o composto (C2) com o composto (C3) em um solvente na presença de um reagente de Mitsunobu e um reagente de fosfina. Exemplos do reagente de Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di- isopropila, azodicarboxilato de di-terc-butila, 1,1’- (azodicarbonil)dipiperidina, azodicarboxilato de di-p-nitrila, 1,1’- azobis(N,N’-di-isopropilformamida), 1,6-dimetil-1,5,7-hexahydro- 1,4,6,7-tetrazocina-2,5-diona, N,N,N’,N’-tetrametilazodicarboxamida, azodicarboxilato de di-benzila, azodicarboxilato de di-2-metoxietila e similares. Exemplos do reagente de fosfina incluem trifenilfosfina, tri-n- butilfosfina, tri-n-octilfosfina, triciclo-hexilfosfina, difenil-2-piridilfosfina e similares. Quando um reagente de Tsunoda tal como cianometilenotributilfosforano, cianometilenotrimetilfosforano e similares são usados, esta reação também preferivelmente prossegue mesmo na ausência de um reagente de fosfina. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC a 70ºC. [Etapa 3c]
[00297] O composto (C5) pode ser produzido hidrolisando o composto (C4) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 4 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 4
[00298] em que R4 e R5 são alquila, XA e XB são átomos de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 4a]
[00299] O composto (D2) pode ser produzido reagindo o composto (D1) com o composto (B1) por um método similar à [Etapa 1b]. [Etapa 4b]
[00300] O composto (D3) pode ser produzido reagindo o composto
(D2) em um solvente na presença de um complexo de metal de transição e uma base sob atmosfera de mon[oxido de carbono. Exemplos do solvente incluem solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e similares, e um solvente misto com tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona podem também ser usados. Como o complexo de metal de transição, um complexo de paládio valente 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) ou bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(0), ou um complexo de paládio divalente tal como acetato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(tri-O-tolilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(benzonitrila)paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) é usado.
[00301] Além disso, um ligante adequado pode ser adicionado ao complexo de metal de transição. Exemplos de um ligante adequado incluem tri-terc-butilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno, (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, tri(orto-tolil)fosfina, 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, di(1-adamantil)-n-butilfosfina, (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, (S)-1-[(1R)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-di-isopropoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, 2- diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-
bifenila e similares. Exemplos da base incluem carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de tripotássio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, fosfato de di-hidrogênio de potássio, trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano e similares. A quantidade do complexo de metal de transição a ser usada é 0,01 – 0,3 equivalentes, preferivelmente 0,03 - 0,1 equivalentes, com relação ao composto (D2). A quantidade da base a ser usada é de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente 2 - 7 equivalentes, com relação ao composto (D2). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em Organometallics, 2008, 27, 5402-5422. [Etapa 4c]
[00302] O composto (D4) pode ser produzido por tratamento do composto (D3) com um agente de redução em um solvente. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter e similares, e um solvente misto com um solvente alcoólico tal como metanol, etanol, 2-propanol e similares podem também ser usados. Como o agente de redução, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de lítio, di-isobutilaluminum hydride e similares são used. Esta reação preferivelmente prossegue a -78ºC a 100ºC, preferivelmente -10ºC para temperatura ambiente. [Etapa 4d]
[00303] O composto (D6) pode ser produzido reagindo o composto (D4) com o composto (D5) em um solvente na presença de uma base e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetona,
acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, di-isopropilamida de lítio, butil-lítio e similares. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sal de amônio quaternário halogenado, éter coroa e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 200ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 100ºC. [Etapa 4e]
[00304] O composto (D7) pode ser produzido hidrolisando o composto (D6) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 5 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 5
[00305] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 5a]
[00306] O composto (E2) pode ser produzido reagindo o composto (E1) com o composto (B1) por um método similar à [Etapa 1b]. [Etapa 5b]
[00307] O composto (E3) pode ser produzido por uma reção de hidrogenação por contato do composto (E2) em um solvente na presença de um catalisador de metal de transição sob uma atmosfera de hidrogênio. Como o solvente, qualquer solvente que não perturbe a reação é adequado e, por exemplo, metanol, etanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano e similares podem ser mencionados. Como o catalisador de metal de transição, paládio carbono (Pd/C), paládio hidróxido carbono (Pd(OH)2/C) e similares são usados. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 100ºC, preferivelmente em temperatura ambiente. [Etapa 5c]
[00308] O composto (E4) pode ser produzido hidrolisando o composto (E3) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 6 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 6
[00309] em que R4 é alquila, XA e XB é um átomo de halogênio, Q1 é borato, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 6a]
[00310] O composto (F2) pode ser produzido reagindo o composto (F1) com bis(pinacolato)diborano por um método similar à [Etapa 1a]. [Etapa 6b]
[00311] O composto (F3) pode ser produzido reagindo o composto
(F2) com o composto (A3) por um método similar à [Etapa 1b]. [Etapa 6c]
[00312] O composto (E3) pode ser produzido reagindo o composto (F3) por um método similar à [Etapa 5b]. Método de Produção 7 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares) Esquema 7
[00313] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 7a]
[00314] O composto (G2) pode ser produzido reagindo o composto (G1) com (A1) em um solvente adequado na presença de um complexo de metal de transição e uma base. Como o solvente, tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona e similares podem ser apropriadamente usados. Como o complexo de metal de transição, um complexo de paládio valente 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) ou bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(0), ou um complexo de paládio divalente tal como acetato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(tri-O-tolilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(benzonitrila)paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) é usado. Além disso, um ligante adequado pode ser adicionado ao complexo de metal de transição. Exemplos de um ligante adequado incluem tri-terc- butilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, (±)- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, tri(orto-tolil)fosfina, 1,2,3,4,5- pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno, di(1-adamantil)-n-butilfosfina, (2-bifenil)di-terc- butilfosfina, (S)-1-[(1R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-dimetoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N- dimetilamino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2- di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 2-(diciclo- hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila e similares.
[00315] Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fosfato de tripotássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno e similares. A quantidade do complexo de metal de transição a ser usada pode ser 0,01 - 0,5 equivalentes, preferivelmente 0,03 - 0,1 equivalentes, com relação ao composto (A1). A quantidade da base a ser usada pode ser de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente 2 - 5 equivalentes, com relação ao composto (A1). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido sob condições de reação tais como aquelas descritas em Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338-6361. Além disso, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando um precursor de catalisador de paládio contendo um ligante adequado tal como aquele descrito em Chemical Science, 2013, 4, 916-
920. [Etapa 7b]
[00316] O composto (G3) pode ser produzido hidrolisando o composto (G2) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 8 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares) Esquema 8
[00317] em que XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 8a]
[00318] O composto (H2) pode ser produzido reagindo o composto (H1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 8b]
[00319] O composto (G3) pode ser produzido hidrolisando o composto (H2) em uma solução aquosa mista adequada na presença de uma base. Como o solvente, uma solução aquosa mista de 1,4- dioxano, etileno glicol e similar podem ser preferivelmente usados. Como a base, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio podem ser preferivelmente usados. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 200ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 120ºC. Método de Produção 9 (quando A é um grupo heterocíclico tal como piperidinila, piperazinila, morfolinila ou similares)
Esquema 9
[00320] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 9a]
[00321] O composto (I2) pode ser produzido reagindo o composto (I1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 9b]
[00322] O composto (I3) pode ser produzido reagindo o composto (I2) em um solvente adequado na presença de 2 equivalentes de uma base. Como o solvente, solventes alcoólicos tais como metanol, etanol e similares podem ser usados. Como a base, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e similares podem ser usados. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente. [Etapa 9c]
[00323] O composto (I4) pode ser produzido hidrolisando o composto (I3) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 10 (quando A é um grupo heterocíclico tal como piperidinila, piperazinila, morfolinila ou similares)
Esquema 10
[00324] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, PG1 é um grupo de proteção hidroxila e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 10a]
[00325] O composto (J2) pode ser produzido reagindo o composto (J1) com o composto (I1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 10b]
[00326] O composto (J3) pode ser produzido reagindo o composto (J2) por um método similar à [Etapa 9b]. [Etapa 10c]
[00327] O composto (J4) pode ser produzido removendo PG1 do composto (J3) por um método geral. [Etapa 10d]
[00328] O composto (J5) pode ser produzido reagindo o composto (J4) com o composto (C3) por um método similar à [Etapa 3b]. [Etapa 10e]
[00329] O composto (J6) pode ser produzido hidrolisando o composto (J5) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 11 (quando A é um grupo heterocíclico tal como piperidinila, piperazinila, morfolinila ou similares) Esquema 11
[00330] em que R4 é alquila, R5 é alquila ou arila, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 11a]
[00331] O composto (K3) pode ser produzido reagindo o composto (K1) com o composto (K2) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N- metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de tripotássio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, fosfato de di-hidrogênio de potássio, trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente. [Etapa 11b]
[00332] O composto (K4) pode ser produzido reagindo o composto (K3) com o composto (J4) em um solvente na presença de uma base e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase.
Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, butil-lítio e similares. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sal de amônio quaternário halogenado, éter coroa e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 120ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente. [Etapa 11c]
[00333] O composto (K5) pode ser produzido hidrolisando o composto (K4) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 12 (quando A é um grupo heterocíclico tal como piperidinila, piperazinila, morfolinila ou similares) Esquema 12
[00334] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 12a]
[00335] O composto (L2) pode ser produzido reagindo o composto (L1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 12b]
[00336] O composto (L3) pode ser produzido reagindo o composto (L2) em um solvente adequado na presença de uma base e aquecimento na presença de um ácido. Como o solvente, solventes alcoólicos tais como metanol, etanol e similares podem ser apropriadamente usados. Como a base, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e similares podem ser apropriadamente usados. Como o ácido, ácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e similares podem ser apropriadamente usados. Esta reação preferivelmente prossegue reagindo na presença de uma base a 0ºC para temperatura ambiente e aquecendo para temperatura ambiente para 100ºC na presença de ácido. Método de Produção 13 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares) Esquema 13
[00337] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 13a]
[00338] O composto (M1) pode ser produzido reagindo o composto (G1) com o composto (F1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 13b]
[00339] O composto (M2) pode ser produzido reagindo o composto (M1) por um método similar à [Etapa 5b]. [Etapa 13c]
[00340] O composto (M3) pode ser produzido hidrolisando o composto (M2) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 14 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares)
Esquema 14
[00341] em que R4 é alquila, XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 14a]
[00342] O composto (N2) pode ser produzido reagindo o composto (N1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 14b]
[00343] O composto (N3) pode ser produzido reagindo o composto (N2) por um método similar à [Etapa 5b]. [Etapa 14c]
[00344] O composto (N4) pode ser produzido hidrolisando o composto (N3) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 15 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares)
Esquema 15
[00345] em que R4 é alquila, XA e XB são átomos de halogênio, PG 1 é um grupo de proteção hidroxila, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 15a]
[00346] O composto (O2) pode ser produzido reagindo o composto (O1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 15b]
[00347] O composto (O3) pode ser produzido removendo PG1 de o composto (O2) por um método geral. [Etapa 15c]
[00348] O composto (O5) pode ser produzido reagindo o composto (O3) com o composto (O4) em um solvente na presença de uma base e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, butil-lítio e similares. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sal de amônio quaternário halogenado, éter coroa e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 120ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente. [Etapa 15d]
[00349] O composto (O6) pode ser produzido hidrolisando o composto (O5) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 16 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares) Esquema 16
[00350] em que R4 e R5 são alquila, XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 16a]
[00351] O composto (P2) pode ser produzido reagindo o composto (P1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 16b]
[00352] O composto (P3) pode ser produzido por redução do composto (P2) por um método similar à [Etapa 4c].
[Etapa 16c]
[00353] O composto (O5) pode ser produzido reagindo o composto (P3) com o composto (O4) por um método similar à [Etapa 15c]. Método de Produção 17 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila, pirrolidinila, indolinila ou similares) Esquema 17
[00354] em que R4 e R5 são alquila, XB é um átomo de halogênio, PG1 é um grupo de proteção hidroxila, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 17a]
[00355] O composto (Q2) pode ser produzido reagindo o composto (Q1) com o composto (A1) por um método similar à [Etapa 7a]. [Etapa 17b]
[00356] O composto (Q3) pode ser produzido removendo PG 1 do composto (Q2) por um método geral. [Etapa 17c]
[00357] O composto (Q4) pode ser produzido por oxidação do álcool primário de composto (Q3) em aldeído por um método geral. Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido sob condições de reação por oxidação usando dimetil sulfóxido como descrito em Tetrahedron, 1978, 34, 1651-1660 ou sob condições de reação por oxidação usando radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi como descrito em Org. Synth., 1990, 69, 212-217, ou sob condições de reação por oxidação usando periodinano de Dess-Martin como descrito em J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156 e similares. [Etapa 17d]
[00358] O composto (Q6) pode ser produzido reagindo o composto (Q4) com reagente de Wittig-Horner (Q5) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de lítio, terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -20ºC a 100ºC, especialmente 0ºC a 60ºC. [Etapa 17e]
[00359] O composto (Q7) pode ser produzido hidrolisando o composto (Q6) por um método similar à [Etapa 1c]. Método de Produção 18 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 18
[00360] em que R4 e R5 são alquila, XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 18a]
[00361] O composto (R2) pode ser produzido reagindo o composto
(R1) com reagente de Wittig-Horner (Q5) por um método similar à [Etapa 17d]. [Etapa 18b]
[00362] O composto (R4) pode ser produzido por uma reação Corey- Chaykovsky do composto (R2) e o composto (R3). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353-1364. Método de Produção 19 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 19
[00363] em que R4 e R5 são alquila, XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 19a]
[00364] O composto (S3) pode ser produzido reagindo o composto (S1) com o composto (S2) em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, solventes de éter tal como tetra-hidrofurano pode ser usado. Como a base, metais de alquila tais como butil-lítio, cloreto de isopropilmagnésio e similares podem ser usados. Esta reação preferivelmente prossegue a -78ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente.
[Etapa 19b]
[00365] O composto (S4) pode ser produzido por tratamento do composto (S3) com um agente de redução em um solvente. Como o solvente, um solvente misto de solventes de éter tal como tetra- hidrofurano, e solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, 2- propanol e similares podem ser usados. Como o agente de redução, boro-hidreto de sódio e similares são usados. Esta reação preferivelmente prossegue a -78ºC a 100ºC, preferivelmente -10ºC para temperatura ambiente. Além disso, uma forma opticamente ativa pode ser preferivelmente produzida usando uma reação de transferência de hidrogênio assimétrica Noyori descrita em J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2521-2522. [Etapa 19c]
[00366] O composto (S5) pode ser produzido reagindo o composto (S4) em um solvente na presença de uma base na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N- metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametil disilazida de lítio, hexametil disilazida de sódio, hexametil disilazida de potássio, di- isopropilamida de lítio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sal de amônio quaternário halogenado, éter coroa e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 120ºC, preferivelmente 0ºC para temperatura ambiente. [Etapa 19d]
[00367] O composto (R4) pode ser produzido reagindo o composto
(S5) com Wittig-Horner reagent (Q5) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, terc-butóxido de lítio, terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 120ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 60ºC. Método de Produção 20 (quando A é arila ou heteroarila tal como fenila, piridila ou similares) Esquema 20
[00368] em que R4 e R5 são alquila, XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 20a]
[00369] O composto (T2) pode ser produzido por uma reação Corey- Chaykovsky do composto (T1) e o composto (R3). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353-1364. [Etapa 20b]
[00370] O composto (T3) pode ser produzido reagindo o composto (T2) com reagente Wittig-Horner (Q5) por um método similar à [Etapa 19d]. Método de Produção 21 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila ou similares)
Esquema 21
[00371] em que R4 é alquila, R5 é alquila ou arila, PG2 é um grupo de proteção amino, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 21a]
[00372] O composto (T2) pode ser produzido reagindo o composto (T1) com o composto (K2) por um método similar à [Etapa 11a]. [Etapa 21b]
[00373] O composto (T4) pode ser produzido reagindo o composto (T2) com o composto (T3) em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, hexametil disilazida de lítio, hexametil disilazida de sódio, hexametil disilazida de potássio, di-isopropilamida de lítio e similares. Para acelerar a reação, iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de césio e similares podem também ser adicionados. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 120ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 100ºC. [Etapa 21c]
[00374] O composto (T5) pode ser produzido removendo PG 2 do composto (T4) por um método geral.
Método de Produção 22 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila ou similares) Esquema 22
[00375] em que R4 e R5 são alquila, PG1 é um grupo de proteção hidroxila, PG2 é um grupo de proteção amino, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 22a]
[00376] O composto (U2) pode ser produzido reagindo o composto (U1) por um método similar à etapa [4c]. [Etapa 22b]
[00377] O composto (U3) pode ser produzido protegendo o grupo hidroxila do composto (U2) com PG1 por um método geral. [Etapa 22c]
[00378] O composto (U4) pode ser produzido por uma reação Simmons-Smith do composto (U3). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em Tetrahedron Lett., 1966, 28, 3353-3354. [Etapa 22d]
[00379] O composto (U5) pode ser produzido removendo PG 1 do composto (U4) por um método geral. [Etapa 22e]
[00380] O composto (U6) pode ser produzido oxidando o álcool primário do composto (U5) em ácido carboxílico por um método geral. Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido sob condições de reação por oxidação usando radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi tal como aqueles descritos em Org. Synth., 2005, 81, 195- 203 ou condições de reação por oxidação usando óxido de rutênio(IV) tal como aqueles descritos em Tetrahedron, 1972, 28, 4259-4266. [Etapa 22f]
[00381] O composto (U7) pode ser produzido por um método geral de conversão de ácido carboxílico em um éster tal como um método de reação do composto (U6) com álcool na presença de um agente de condensação, um método de reação do composto (U6) com um agente de alquilação na presença de uma base e similares. [Etapa 22g] O composto (U8) pode ser produzido removendo PG2 do composto (U7) por um método geral. Método de Produção 23 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila ou similares) Esquema 23
[00382] em que Z1 é -N= ou -CH=, R4 é alquila, XA é um átomo de halogênio, PG2 é um grupo de proteção amino, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 23a]
[00383] O composto (V2) pode ser produzido reagindo o composto (V1) com éster de ácido vinilborônico por um método similar à [Etapa
1b]. [Etapa 23b]
[00384] O composto (V3) pode ser produzido reagindo o composto (V2) com um reagente de halogenação em um solvente, e tratamento com uma base. Como o solvente, uma solução aquosa mista de tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona, acetona, álcool terc-butílico e similares podem ser preferivelmente usados. Exemplos do reagente de halogenação incluem N-iodossuccinimida, N- bromossuccinimida e similares. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, fosfato de tripotássio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -20ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC a 60ºC. [Etapa 23c]
[00385] O composto (V5) pode ser produzido reagindo o composto (V3) com o composto (V4) em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido e N-metilpirrolidona. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 180ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 100ºC. [Etapa 23d]
[00386] O composto (V6) pode ser produzido reagindo o composto (V5) em um solvente na presença de um reagente de Mitsunobu e um reagente de fosfina. Exemplos do reagente Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, azodicarboxilato de di-terc-butila, 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina, azodicarboxilato de di-p-nitrila, 1,1’-azobis(N,N’-di-isopropilformamida), 1,6-dimetil-1,5,7-hexa-hidro-1,4,6,7-tetrazocina-2,5-diona, N,N,N’,N’- tetrametilazodicarboxamida, azodicarboxilato de di-benzila, azodicarboxilato de di-2-metoxietila e similares. Exemplos do reagente de fosfina incluem trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-n-octilfosfina, triciclo-hexilfosfina, difenil-2-piridilfosfina e similares. Quando um reagente de Tsunoda tal como cianometilenotributilfosforano, cianometilenotrimetilfosforano e similares são usados, esta reação também preferivelmente prossegue mesmo na ausência de um reagente de fosfina. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, dietil éter, acetonitrila, acetato de etila, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -40ºC a 100ºC, preferivelmente 0ºC a 70ºC. [Etapa 23e]
[00387] O composto (V7) pode ser produzido removendo PG2 do composto (V6) por um método geral. Método de Produção 24 (quando A é um grupo heterocíclico tal como morfolinila ou similares)
Esquema 24
[00388] em que R4 e R5 são alquila, PG2 é um grupo de proteção amino, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 24a]
[00389] O composto (W2) pode ser produzido reagindo o composto (W1) por um método similar à [Etapa 17c]. [Etapa 24b]
[00390] O composto (W3) pode ser produzido reagindo o composto (W2) com um reagente de Wittig-Horner (Q5) por um método similar à [Etapa 17d]. [Etapa 24c]
[00391] O composto (W4) pode ser produzido removendo PG2 do composto (W3) por um método geral. Método de Produção 25 Esquema 25
[00392] em que XA e XB são átomos de halogênio, o anel B é ,
[00393] e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 25a]
[00394] O composto (X3) pode ser produzido reagindo o composto (X1) com o composto (X2) em um solvente na presença de uma base e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase. Exemplos do solvente incluem tolueno, benzeno, xileno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, dietil éter, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona podem ser mencionados. Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, butil-lítio e similares. Esta reação particurlamente preferivelmente prossegue usando hidreto de sódio, butil-lítio. Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sal de amônio quaternário halogenado, éter coroa e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a 0ºC a 120ºC, preferivelmente temperatura ambiente para 60ºC. Método de Produção 26 Esquema 26
[00395] em que XB é um átomo de halogênio, o anel B é ,
[00396] e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 26a]
[00397] O composto (Y1) pode ser produzido reagindo o composto
(X1) com o composto (C1) por um método similar à [Etapa 3b]. Método de Produção 27 Esquema 27
[00398] em que XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 27a]
[00399] O composto (E1) pode ser produzido reagindo o composto (Z1) com o composto (D1) em um solvente na presença ou ausência de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre na presença de um complexo de metal de transição e uma base. Como o solvente, tolueno, benzeno, xileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N- metilpirrolidona e similares podem ser apropriadamente usados. Como o complexo de metal de transição, um complexo de paládio valente 0 tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) ou bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(0), ou um complexo de paládio divalente tal como acetato de paládio(II), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(tri-O-tolilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II), dicloreto de bis(benzonitrila)paládio(II), dicloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) é usado.
[00400] Além disso, um ligante adequado pode ser adicionado ao complexo de metal de transição. Exemplos de um ligante adequado incluem tri-terc-butilfosfina, tri-ciclo-hexilfosfina, 1,1’-
bis(difenilfosfino)ferroceno, (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, tri(orto-tolil)fosfina, 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, di(1-adamantil)-n-butilfosfina, (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, (S)-1-[(1R)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-di-isopropoxibifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila, 2- diciclo-hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila e similares. Exemplos da base incluem carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de tripotássio, fosfato de hidrogênio de dipotássio, fosfato de di-hidrogênio de potássio, trietilamina, di-isopropiletilamina, di-isopropilamina e similares. A quantidade do complexo de metal de transição a ser usada é 0,01 - 0,5 equivalentes, preferivelmente 0,03 - 0,1 equivalentes, com relação ao composto (Z1). A quantidade da base a ser usada é de 1 - 10 equivalentes, preferivelmente 2 - 7 equivalentes, com relação ao composto (Z1). Particurlamente, ele pode ser preferivelmente produzido por um método usando condições de reação tais como aquelas descritas em J. Organomet. Chem., 2002, 653, 46-49. Método de Produção 28 Esquema 28
[00401] em que XA e XB são átomos de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 28a]
[00402] O composto (F1) pode ser produzido reagindo o composto (AA1) com o composto (AA2) em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, solventes de éter, tal como tetra-hidrofurano e solventes de amida tal como N,N-dimetilformamida podem ser apropriadamente usados. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, butil-lítio e similares. Esta reação preferivelmente prossegue a -78ºC a 60ºC, preferivelmente -10ºC para temperatura ambiente. Método de Produção 29 Esquema 29
[00403] em que XB é um átomo de halogênio, e outros símbolos são como acima definido. [Etapa 29a]
[00404] O composto (AB3) pode ser produzido reagindo o composto (AB1) com o composto (AB2) por um método similar à [Etapa 3b].
[00405] O composto, desse modo obtido, da presente invenção pode ser isolado e purificado por um método de separação conhecido per se, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização, recristalização, cromatografia e similares. Quando o composto da presente invenção é obtido como uma forma livre, pode ser convertido em um sal objeto por um método conhecido per se ou um método análogo a este. Quando o composto é obtido como um sal, pode ser convertido em uma forma livre ou outro sal objeto por um método conhecido per se ou um método análogo a este.
[00406] O composto da presente invenção tem um grupo básico e um grupo ácido em uma molécula. Desse modo, exemplos do sal farmacologicamente aceitável do mesmo incluem sal de metal, sal de amônio, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos, sais com aminoácidos ácidos e similares.
[00407] Exemplos preferíveis do sal de metal incluem sais de metais alcalinos tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e similares; sal de alumínio e similares.
[00408] Exemplos preferíveis dos sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picoline, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo- hexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e similares.
[00409] Exemplos preferíveis dos sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares.
[00410] Exemplos preferíveis dos sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
[00411] Exemplos preferíveis dos sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares.
[00412] Exemplos preferíveis dos sais com aminoácidos acídicos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[00413] O composto da presente invenção também abrange, além do composto (1) acima mencionado e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, hidratos e solvato do mesmo.
[00414] Quando o composto da presente invenção tem um isômero tal como isômero óptico, estereoisômero, regioisômero, rotâmero e similares, todos estes isômeros e misturas são abrangidos no composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto da presente invenção contém um isômero óptico, um isômero óptico resolvido a partir de um racemato é também abrangido no composto da presente invenção. Estes isômeros podem ser obtidos como respectivos produtos individuais por um método de síntese, um método de separação (por exemplo, concentração, extração por solvente, cromatografia em coluna, recristalização) conhecido per se.
[00415] Além disso, o excesso enantiomérico (% de ee) pode ser determinado usando HPLC quiral contra uma substância padrão. O excesso enantiomérico pode ser calculado como segue: [(R mol-S mol)/(R mol+S mol)]x100%
[00416] Na fórmula, R mol e S mol são frações de R e S mol na mistura, de modo que R mol+S mol = 1. Alternativamente, o excesso enantiomérico pode também ser calculado a partir da rotação óptica específica do enantiômero desejdo e da mistura preparada como segue: ee=([-Obs]/[-max])x100%
[00417] O composto da presente invenção pode ser um cristal, que é abrangido no composto da presente invenção, quer ele tenha uma forma de cristal única ou seja uma mistura de forma de cristal. O cristal pode ser produzido por cristalização pela aplicação de um método de cristalização conhecido per se. Além disso, o composto da presente invenção pode ser um sal de cocristal ou cocristal farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, o sal de cocristal ou cocristal significa uma substância cristalina que consiste em dois ou mais sólidos específicos em temperatura ambiente, em que cada um tem propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, estabilidade). O sal de cocristal ou de cocristal pode ser produzido por método de cocristalização conhecido per se.
[00418] Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H,
C, C, N, S) e similar são também abrangidos no composto da presente invenção.
EXEMPLOS
[00419] A presente invenção é explicada em detalhes nos seguintes refereindo-se aos Exemplos e Exemplos Experimentais, que não são construídos como limitativos.
[00420] Nos Exemplos, as seguintes abreviações são usadas. Me: metila Et: etila iPr: isopropila tBu: terc-butila Ph: fenila Bn: benzila Boc: terc-butoxicarbonila TBDPS: terc-butildifenilsilila Ms: metanossulfonila Tf: trifluorometanossulfonila Ts: 4-toluenossulfonila HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho Exemplo 1
[00421] Ácido (1S,2S)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico,
[00422] Ácido (1R,2R)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico racemato racemato ou ou ou ou [Etapa a]
[00423] A uma solução de composto 1 (200 mg, 679 μmol) obtida no Exemplo de Referência 44, Etapa a, e o composto 2 (508 mg, 1,36 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, Etapa c, em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados uma solução de carbonato de potássio (188 mg, 1,36 mmol) em água (1,0 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (62 mg, 68 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (129 mg, 271 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel NH e cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (207 mg, 60,2%). EM(ESI)m/z:507(M+1)+.
[Etapa b]
[00424] A resolução quiral do composto 3 (170 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, metil éter de terc- butila:metanol:dietilamina=95:5:0,1, 20 mL/min) forneceu o composto 3a (82,4 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 17 min) e o composto 3b (81,1 mg, 99,3% de ee, pico em tempo de retenção 23 min). [Etapa c]
[00425] A uma solução de composto 3a (82,4 mg, 160 μmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (249 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4a (54,3 mg, 74,1%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 1-1. EM(ESI)m/z:451(M+1)+. [Etapa d]
[00426] A uma solução de composto 3b (81,1 mg, 160 μmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (245 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. À solução de reação foi também adicionado ácido trifluoroacético (122 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4b (56,1 mg, 77,8%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 1-2. EM(ESI)m/z:451(M+1)+. Exemplo 2 Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin- 3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico racemato racemato racemato racemato [Etapa a]
[00427] A uma solução de composto 1 (2,37 g, 6,33 mmol) obtida no Exemplo de Referência 1, Etapa c, e o composto 2 (1,00 g, 5,75 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (3,66 g, 17,3 mmol) em água (2 mL) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (204 mg, 287 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 80ºC durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (894 mg, 45,6%).
[00428] EM(APCI)m/z:342(M+1)+. [Etapa b]
[00429] A uma solução de composto 3 (60,0 mg, 176 μmol) e o composto 4 (64,0 μL, 439 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (115 mg, 439 μmol) e bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (103 mg, 439 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (46,2 mg,
51,0%). EM(ESI)m/z:516(M+1)+. [Etapa c]
[00430] A uma solução de composto 5 (44,0 mg, 85,4 μmol) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (653 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) e purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (23,9 mg, 61,0%). EM(APCI)m/z:460(M+1)+ Exemplo 3 Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4- (trifluorometil)fenóxi]metil}piridazin-4- il)fenil]ciclopropanocarboxílico racemato racemato racemato racemato racemato racemato [Etapa a]
[00431] A uma solução de composto 1 (1,26 g, 3,36 mmol) obtida no Exemplo de Referência 1, Etapa c, o composto 2 (500 mg, 3,36 mmol)
in tolueno (13 mL) foram adicionados uma solução de potassium fluoride (487 mg, 8,39 mmol) em água (3,4 mL), acetato de paládio(II) (37,7 mg, 168 μmol) e 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (119 mg, 168 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 70ºC durante 19 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de celite, e lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (398 mg, 32,9%). EM(ESI)m/z:361,363(M+1)+. [Etapa b]
[00432] A uma solução mista de composto 3 (370 mg, 1,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,0 mL) e etanol (1,0 mL) foram adicionados acetato de sódio (168 mg, 2,05 mmol) e dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (83,7 mg, 103 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono sob aquecimento a 90ºC durante 4 hr. À mistura de reação foram também adicionados etanol (1,0 mL) e dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (83,7 mg, 103 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono sob aquecimento a 90ºC durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (30 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase, e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por NH cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (98,3 mg, 24,1%). EM(ESI)m/z:399(M+1)+. [Etapa c]
[00433] A uma composição mista do composto 4 (95,0 mg, 239 μmol) em etanol (3,0 mL) e tetra-hidrofurano (0,50 mL) foi adicionado boro-
hidreto de sódio (18,0 mg, 477 μmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 1,5 hr enquanto aquecendo para temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (45,5 mg, 53,5%). EM(ESI)m/z:357(M+1)+. [Etapa d]
[00434] A uma solução de composto 5 (68,6 mg, 160 μmol) e o composto 6 (66,3 mg, 404 μmol) em N,N-dimetilformamida (2,1 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (60 % em peso, 41,2 mg, 1,03 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 100ºC durante 2 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 7 (14,6 mg, 28,9%). EM(ESI)m/z:501(M+1)+. [Etapa e]
[00435] A uma solução de composto 7 (14,6 mg, 29,2 μmol) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (100 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 8 (11,2 mg, 86,4%). EM(ESI)m/z:445(M+1)+. Exemplo 4 Ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{2-[4- (trifluorometóxi)fenil]etil}piridazin-4- il)fenil]ciclopropanocarboxílico racemato racemato racemato racemato [Etapa a]
[00436] A uma solução de composto 1 (80,0 mg, 268 μmol) obtida no Exemplo de Referência 46, Etapa a, e o composto 2 (201 mg, 536 μmol) obtido no Exemplo de Referência 1, Etapa c, em 1,4-dioxano (2,4 mL) foram adicionados uma solução de carbonato de potássio (74,1 mg, 536 μmol) em água (0,24 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (25 mg, 27 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (51,1 mg, 107 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e purificada por NH cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (52,2 mg, 38,2%). EM(ESI)m/z:511(M+1)+. [Etapa b]
[00437] A uma solução de composto 3 (50 mg, 98 μmol) em metanol (3,0 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (10 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,0 mL), paládio/carbono a 10% (10 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (44 mg, 88%). EM(ESI)m/z:515(M+1)+. [Etapa c]
[00438] A uma solução de composto 4 (40 mg, 78 μmol) em diclorometano (1,6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,80 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de reação foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (36 mg). EM(ESI)m/z:459(M+1)+. Exemplo 5 Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico [Etapa a]
[00439] A uma solução de composto 1 (1,81 g, 6,14 mmol) obtida no Exemplo de Referência 44, Etapa a, e bis(pinacolato)diborano (2,49 g, 9,82 mmol) em 1,4-dioxano (61 mL) foram adicionados acetato de potássio (1,81 g, 18,4 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (337 mg, 368 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (351 mg, 736 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 100ºC durante 3 hr. A mistura de reação foi resfriada com gelo, e o sólido resultante foi diluído com água e lavado com água. O sólido obtido foi lavado com hexano para fornecer o composto 2 (1,78 g, 75,2%). EM(APCI)m/z:387(M+1)+. [Etapa b]
[00440] A uma solução de composto 3 (384 mg, 1,50 mmol) obtida no Exemplo de Referência 2, Etapa d, e o composto 2 (645 mg, 1,67 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (1,95 g, 9,19 mmol) em água (3,0 mL) e X-Phos aminobifenil paládio chloride precatalyst (66 mg, 84 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 80ºC durante 4 hr. À mistura de reação foi também adicionado um pré- catalisador de cloreto de paládio de aminobifenila X-Phos (65,7 mg, 83,5 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 80ºC durante 2,5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (25 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por NH cromatografia em sílica- gel para fornecer o composto 4 (380 mg, 38,0%). EM(ESI)m/z:480(M+1)+. [Etapa c]
[00441] A uma solução mista de composto 4 (73,0 mg, 152 μmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (2,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,50 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (4 mL), neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2 mL), e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 5 (57,0 mg, 82,9%). EM(ESI)m/z:452(M+1)+. Exemplo 6
Ácido (1S,2S)-2-(5-metóxi-5’-{2-[4-(trifluorometóxi)fenil]etil}-2,3’- bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico [Etapa a]
[00442] A uma solução de composto 1 (600 mg, 1,74 mmol) obtida no Exemplo de Referência 45, Etapa b, e bis(pinacolato)diborano (487 mg, 1,92 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foram adicionados acetato de potássio (513 mg, 5,23 mmol) e dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (64 mg, 87 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 100ºC durante 6 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura saturada (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto 2 (746 mg) como uma mistura cis/trans. EM(ESI)m/z:310(M+1)+. [Etapa b]
[00443] A uma solução de composto 3 (196 mg, 767 μmol) obtida no Exemplo de Referência 2, Etapa d, e o composto 2 (300 mg, 767 μmol) em 1,4-dioxano (5,4 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (488 mg, 2,30 mmol) em água (0,60 mL), e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (27 mg, 37 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 100ºC durante 4 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel e também submetido à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 4 (125 mg, 33,7%) e o composto 5 (75 mg, 20%). EM(ESI)m/z:485(M+1)+. 485(M+1)+. [Etapa c]
[00444] A uma solução de composto 4 (120 mg, 248 μmol) em metanol (2,4 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (24 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante um dia. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com clorofórmio, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (87,5 mg, 72,6%). EM(APCI)m/z:487(M+1)+. [Etapa d]
[00445] A uma solução mista de composto 6 (85,0 mg, 175 μmol) em tetra-hidrofurano (1,7 mL) e metanol (1,7 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (218 μL, 0,87 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação racemato foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (0,88 mL) e diluída com água (10 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água (15 mL). O sólido obtido foi lavado com acetato de etila (5,0 mL) para fornecer o composto 7 (42,5 mg, 53,1%). EM(ESI)m/z:459(M+1)+. Exemplo 7
[00446] Ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico
[00447] Ácido (1R,2R)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico racemato racemato [Etapa a]
[00448] A uma solução de composto 1 (200 mg, 440 μmol) obtida no Exemplo 5, Etapa a, e o composto 2 (119 mg, 440 μmol, Exemplo de Referência 5) em 1,4-dioxano (4,0 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (93,4 mg, 440 μmol) em água (0,40 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (20 mg, 22 μmol) e triciclo- hexilfosfina (18,5 mg, 66 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 4 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (35 mg, 16%). EM(ESI)m/z:494(M+1) +. [Etapa b]
[00449] A resolução quiral do composto 3 (35 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IF, 30×250, metil éter de terc- butila:metanol:dietilamina=96:4:0,1, 20 mL/min) forneceu o composto 3a (13 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 15 min) e o composto 3b (13 mg, 99,3% de ee, pico em tempo de retenção 22 min). [Etapa c]
[00450] A uma solução mista de composto 3a (13 mg, 26 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e metanol (0,50 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (0,50 mL, 1,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,5 M (2,1 mL) e diluída com água (8 mL). O solvente orgânico foi evaporado da mistura de reação sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 4a (11 mg, 90%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 7-1. EM(ESI)m/z:466(M+1)+. [Etapa d]
[00451] A uma solução mista de composto 3b (13 mg, 26 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e metanol (0,50 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (0,50 mL, 1,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,5 M (2,1 mL) e diluída com água (8 mL). O solvente orgânico foi evaporado da mistura de reação sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 4b (9,0 mg, 73%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 7-2. EM(ESI)m/z:466(M+1)+. Exemplo 8
[00452] Ácido (1S,2S)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico
[00453] Ácido (1R,2R)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico racemato racemato
[Etapa a]
[00454] A uma solução de composto 1 (380 mg, 1,12 mmol) obtida no Exemplo de Referência 42, Etapa b, e bis(pinacolato)diborano (342 mg, 1,35 mmol) em dimetil sulfóxido (2,7 mL) foram adicionados acetato de potássio (331 mg, 3,37 mmol) e dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (41,1 mg, 56,2 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 80ºC durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (727 mg). EM(ESI)m/z:304 (M+1 de ácido borônico)+. [Etapa b]
[00455] A uma solução de composto 3 (180 mg, 666 μmol) obtida no Exemplo de Referência 3, Etapa b, e o composto 2 (1,44 g, 2,02 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (424 mg, 2,00 mmol) em água (1,2 mL) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (42 mg, 67 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel e NH cromatografia em sílica- gel para fornecer o composto 4 (400 mg, 100%). EM(ESI)m/z:449(M+1)+. [Etapa c]
[00456] A resolução quiral do composto 4 (400 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IF, 30×250, etanol:dietilamina=100:0,1, 15 mL/min)
forneceu o composto 4a (119 mg, 99,8% de ee, pico em tempo de retenção 22 min) e o composto 4b (128 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 18 min). [Etapa d]
[00457] A uma solução mista de composto 4a (119 mg, 265 μmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionado solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,5 mL, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,2 M (15 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi lavado com dietil éter-hexano para fornecer o composto 5a (92,0 mg, 82,5%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 8-1. EM(ESI)m/z:421(M+1)+. [Etapa e]
[00458] A uma solução mista de composto 4b (128 mg, 285 μmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,5 mL, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,2 M (15 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi lavado com dietil éter-hexano para fornecer o composto 5b (95,0 mg, 79,2%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 8-2. EM(ESI)m/z:421(M+1)+. Exemplo 9
[00459] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico
[00460] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico racemato racemato [Etapa a]
[00461] A uma solução de composto 1 (719 mg, 1,11 mmol) obtida no Exemplo 8, Etapa a, e o composto 2 (200 mg, 740 μmol, Exemplo de Referência 6) em 1,4-dioxano (3,6 mL) foram adicionados uma solução de fosfato de tripotássio (472 mg, 2,22 mol) em água (0,40 mL), e bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (52 mg, 74 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel NH e cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (115 mg, 34,5%). EM(ESI)m/z:449(M+1)+. [Etapa b]
[00462] A resolução quiral do composto 3 (110 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, metanol:tetra- hidrofurano:dietilamina=90:10:0,1, 20 mL/min) forneceu o composto 3a (54 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 18 min) e o composto 3b (54 mg, 99,8% de ee, pico em tempo de retenção 13 min). [Etapa c]
[00463] A uma solução mista de composto 3a (54 mg, 122 μmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,2 mL), diluída com salmoura saturada (10 mL), e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com dietil éter para fornecer o composto 4a (28 mg, 54%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 9-1. EM(ESI)m/z:421(M+1)+. [Etapa d]
[00464] A uma solução mista de composto 3b (54 mg, 122 μmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,0 mL) e diluída com água (10 mL). O solvente orgânico foi evaporado da mistura de reação sob pressão reduzida e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 4b (16 mg, 33%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 9-2. EM(ESI)m/z:421(M+1)+. Exemplo 10
[00465] Ácido (1S,2S)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico
[00466] Ácido (1R,2R)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-
hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico racemato racemato [Etapa a]
[00467] O composto 3 foi obtido do composto 1 obtido no Exemplo 5, Etapa a, e o composto 2 por um método similar ao Exemplo 7, Etapa a. EM(ESI)m/z:450(M+1)+. [Etapa b]
[00468] A resolução quiral do composto 3 (30 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IF, 30×250, metil éter de terc-butila:2- propanol:dietilamina=93:7:0,1, 20 mL/min, separado após um reciclo) forneceu o composto 3a (9,0 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 38 min) e o composto 3b (9,0 mg, 99,3% de ee, pico em tempo de retenção 58 min). [Etapa c]
[00469] O composto 4a foi obtido do composto 3a por um método similar ao Exemplo 7, Etapa c. Este enantiômero foi usado como
Exemplo 10-1. EM(ESI)m/z:422(M+1)+. [Etapa d]
[00470] O composto 4b foi obtido do composto 3b por um método similar ao Exemplo 7, Etapa c. Este enantiômero foi usado como Exemplo 10-2. EM(ESI)m/z:422(M+1)+. Exemplo 11
[00471] Ácido (1S,2S)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico
[00472] Ácido (1R,2R)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico racemato racemato racemato [Etapa a]
[00473] A uma solução de composto 1 (3,00 g, 8,62 mmol, Exemplo de Referência 49) e bis(pinacolato)diborano (2,85 g, 11,2 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foram adicionados acetato de potássio (2,11 g, 21,6 mmol) e dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (352 mg, 431 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 110ºC durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (5,64 g). EM(ESI)m/z:314 (M+1 de ácido borônico)+. [Etapa b]
[00474] O composto 4 foi obtido do composto 2 e o composto 3 por um método similar ao Exemplo 9, Etapa a. EM(ESI)m/z:459(M+1) +. [Etapa c]
[00475] O composto 5 foi obtido do composto 4 por um método similar ao Exemplo 7, Etapa c. EM(ESI)m/z:431(M+1)+. [Etapa d]
[00476] A resolução quiral do composto 5 (60 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, etanol:ácido acético =100:0,1, 10 mL/min) forneceu o composto 5a (25 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 38 min) e o composto 5b (25 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 23 min). O composto 5a foi usado com Exemplo 11-1 e o composto 5b foi usado com Exemplo 11-2.
[00477] Exemplo 11-1: EM(ESI)m/z:431(M+1)+.
[00478] Exemplo 11-2: EM(ESI)m/z:431(M+1)+. Exemplo 12 Ácido 1-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}piridin-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico
[Etapa a]
[00479] A uma solução de composto 1 (100 mg, 296 μmol) obtida no Exemplo de Referência 42, Etapa b, e o composto 2 (78,6 mg, 444 μmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foram adicionados carbonato de césio (289 mg, 887 μmol), acetato de paládio(II) (3,3 mg, 15 μmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (14 mg, 30 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (109 mg, 84,9%). EM(ESI)m/z:435(M+1)+. [Etapa b]
[00480] A uma solução mista de composto 3 (109 mg, 251 μmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,20 mL, 0,80 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 hr e agitada sob aquecimento a 60ºC durante 4 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (0,8 mL), água foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com solução de metal aquoso a 50% para fornecer o composto 4 (85,0 mg, 80,6%). EM(ESI)m/z:421(M+1) +.
Exemplo 13 Ácido 3-[4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]metóxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]benzoico [Etapa a]
[00481] Ao cloridrato de composto 2 (133 mg, 591 μmol, Exemplo de Referência 15) foram adicionados carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e clorofórmio e a mistura foi agitada. A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 mL), o composto 1 (100 mg, 296 μmol) obtida no Exemplo de Referência 42, Etapa b, carbonato de césio (289 mg, 887 μmol), acetato de paládio(II) (3,3 mg, 15 μmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (14 mg, 30 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 100ºC durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (100 mg, 75,9%). EM(ESI)m/z:446(M+1)+. [Etapa b]
[00482] A uma solução de composto 3 (100 mg, 225 μmol) em etileno glicol (3,0 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (85 % em peso, 74 mg, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 150ºC durante
3,5 hr. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila-hexano para fornecer o composto 4 (80 mg, 76,7%). EM(ESI)m/z:465(M+1)+. Exemplo 14 Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico [Etapa a]
[00483] A uma solução de composto 2 (1,39 g, 4,19 mmol) obtida no Exemplo de Referência 9, Etapa c, e o composto 1 (1,81 g, 5,45 mmol, Exemplo de Referência 49) em 1,4-dioxano (28 mL) foram adicionados carbonato de césio (3,42 g, 10,5 mmol), acetato de paládio(II) (141 mg, 629 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (587 mg, 1,26 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 4 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (1,93 g, 76,4%). EM(ESI)m/z:599(M+1)+.
[Etapa b]
[00484] A uma solução de composto 3 (1,93 g, 3,15 mmol) em etanol (39 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (85 % em peso, 415 mg, 6,29 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (6,29 mL), água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com clorofórmio (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (35 mL), di-isopropiletilamina (545 μL, 3,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 2 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (1,34 g, 90,2%). EM(ESI)m/z:455(M+1)+. [Etapa c]
[00485] A uma solução mista de composto 4 (1,34 g, 2,83 mmol) em tetra-hidrofurano (8,0 mL) e metanol (2,7 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (2,83 mL, 11,3 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com solução de ácido cítrico aquoso a 10% (25 mL), e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi deixado repousar e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 5 (1,13 g, 93,3%). EM(ESI)m/z:427(M+1)+. Exemplo 15 Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometil)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin- 2-il]propanoico
[Etapa a]
[00486] A uma solução de composto 1 (4,80 g, 11,6 mmol) obtida no Exemplo de Referência 9, Etapa c, e o composto 2 (4,09 g, 13,9 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) foram adicionados carbonato de césio (9,44 g, 29,0 mmol), acetato de paládio(II) (390 mg, 1,74 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (1,62 g, 3,48 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (5,46 g, 86,5%). EM(ESI)m/z:545(M+1)+. [Etapa b]
[00487] A uma solução de composto 3 (5,46 g, 10,0 mmol) em etanol (150 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (85 % em peso, 1,32 g, 20,1 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (500 mL), neutralizado com ácido hidroclórico a 1 M (20 mL) e extraída 6 vezes com clorofórmio (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em tolueno (150 mL), di- isopropiletilamina (1,62 mL, 9,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 1 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (2,88 g, 76,8%). EM(ESI)m/z:401(M+1)+. [Etapa c]
[00488] A uma solução de composto 4 (2,88 g, 7,19 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (1,33 g, 66,0%). EM(ESI)m/z:281(M+1)+. [Etapa d]
[00489] A uma solução de composto 5 (80,0 mg, 285 μmol) e o composto 6 (65,4 mg, 371 μmol) em tetra-hidrofurano (2,4 mL) foram adicionados tributilfosfina (75,1 mg, 371 μmol) e 1,1’- (azodicarbonil)dipiperidina (93,6 mg, 371 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão de reação foi diluída com tetra-hidrofurano (6,0 mL) e hexano (12 mL), e o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel e submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 7 (66,9 mg, 53,5%). EM(ESI)m/z:439(M+1)+. [Etapa e]
[00490] A uma solução mista de composto 7 (60,0 mg, 137 μmol) em tetra-hidrofurano (1,8 mL) e metanol (1,8 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,17 mL, 0,68 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (0,78 mL) e diluída com água (12 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 8 (46,3 mg, 82,4%). EM(ESI)m/z:411(M+1)+. Exemplo 16 Ácido 3-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico [Etapa a]
[00491] A uma solução de composto 1 (60,0 mg, 214 μmol) obtida no Exemplo 15, Etapa c, e o composto 2 (72,0 mg, 214 μmol) obtida no Exemplo de Referência 48, Etapa a, em N,N-dimetilformamida (1,8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (59,2 mg, 428 μmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80ºC durante 5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (63,0 g, 66,2%). EM(ESI)m/z:445(M+1)+. [Etapa b]
[00492] A uma solução mista de composto 3 (60,0 mg, 135 μmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,17 mL, 0,68 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (0,68 mL) e diluída com água (20 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 4 (44,2 mg, 78,6%). EM(ESI)m/z:417(M+1)+. Exemplo 17 Ácido 2-metil-3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico [Etapa a]
[00493] A uma solução de composto 1 (270 mg, 775 μmol, Exemplo de Referência 49) e o composto 2 (230 mg, 547 μmol, Exemplo de Referência 33) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foram adicionados carbonato de césio (530 mg, 1,63 mmol), acetato de paládio(II) (12 mg, 55 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (51,0 mg, 109 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 7 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (300 mg, 87,2%). EM(ESI)m/z:541(M+1)+. [Etapa b]
[00494] A uma solução de composto 3 (100 mg, 160 μmol) em etanol
(1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,50 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 85ºC durante 2,5 hr. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, neutralizada com acetic acid (114 μL, 2,0 mmol) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetic acid (3,0 mL) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 125ºC durante 5,5 hr. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 4 (65,0 g, 92,5%). EM(ESI)m/z:441(M+1)+. Exemplo 18 Ácido 3-[(2S)-4-(5-{2-[4-(trifluorometóxi)fenil]etil}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico [Etapa a]
[00495] A uma solução de composto 1 (190 mg, 552 μmol) obtida no Exemplo de Referência 45, Etapa b, e o composto 2 (50,0 mg, 267 μmol, Exemplo de Referência 39) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foram adicionados carbonato de césio (220 mg, 675 μmol), acetato de paládio(II) (7,0 mg, 31 μmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’- bifenila (25 mg, 54 μmol), e a mistura foi agitada sob radiação por micro-
ondas com aquecimento a 160ºC durante 30 min. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (155 mg). EM(ESI)m/z:451(M+1)+. [Etapa b]
[00496] A uma solução de composto 3 (150 mg, 267 μmol) em etanol (6,0 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (100 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, filtrada através de celite, e lavada com clorofórmio. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (135 mg). EM(ESI)m/z:453(M+1)+. [Etapa c]
[00497] A uma solução mista de composto 4 (135 mg, 267 μmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,5 mL, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,5 M (6,5 mL) e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 5 (70 mg, 61%). EM(ESI)m/z:425(M+1) +. [Etapa d]
[00498] A resolução quiral do composto 5 (170 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, hexano:metanol:tetra-hidrofurano:ácido acético = 70:15:15:0,5, 20 mL/min) forneceu o composto 5a (28 mg, 99,8% de ee, pico em tempo de retenção 17 min) e o composto 5b (27 mg, 99,9% de ee,
pico em tempo de retenção 13 min). O composto 5a foi usado com Exemplo 18-1 e o composto 5b foi usado com Exemplo 18-2.
[00499] Exemplo 18-1: EM(ESI)m/z:425(M+1)+.
[00500] Exemplo 18-2: EM(ESI)m/z:425(M+1)+. Exemplo 19
[00501] Ácido (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico
[00502] Ácido (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico
[00503] Ácido (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico
[00504] Ácido (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico racemato racemato quiral quiral quiral quiral racemato racemato quiral quiral quiral quiral [Etapa a]
[00505] A uma solução de composto 1 (463 mg, 1,37 mmol) obtido no Exemplo de Referência 42, Etapa b, e o composto 2a (140 mg, 702 μmol, diastereômero de 2b) obtido no Exemplo de Referência 10, Etapa f, em 1,4-dioxano (3,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (558 mg, 1,71 mmol), acetato de paládio(II) (15 mg, 68 μmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (63,9 mg, 137 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 110ºC durante 5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (220 mg, 65,5%). EM(ESI)m/z:457(M+1)+. [Etapa b]
[00506] A resolução quiral do composto 3 (220 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, metil éter de terc- butila:etanol:dietilamina=85:15:0,1, 20 mL/min) forneceu o composto 3a (95 mg, 99,9% de ee, pico em tempo de retenção 12 min) e o composto 3b (65 mg, 99,3% de ee, pico em tempo de retenção 16 min). [Etapa c]
[00507] A uma solução mista de composto 3a (95 mg, 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,1 mL), salmoura saturada (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 4a (90 mg, 94%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 19-1. EM(ESI)m/z:429(M+1)+. [Etapa d]
[00508] A uma solução mista de composto 3b (65 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,1 mL), salmoura saturada (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 4b (55 mg, 90%). Este enantiômero foi usado como Exemplo 19-2. EM(ESI)m/z:429(M+1)+. [Etapa e]
[00509] A uma solução de composto 1 (543 mg, 1,61 mmol) obtido no Exemplo de Referência 42, Etapa b, e o composto 2b (160 mg, 803 μmol, diastereômero de 2a) obtido no Exemplo de Referência 10, Etapa g, em 1,4-dioxano (3,5 mL) foram adicionados carbonato de césio (654 mg, 2,01 mmol), acetato de paládio(II) (18 mg, 80 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino- 2’,6’-di-isopropoxibifenila (74,9 mg, 161 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 110ºC durante 5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (26 mg, 64,5%). EM(ESI)m/z:457(M+1)+. [Etapa f]
[00510] A resolução quiral do composto 5 (260 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IC, 30×250, metanol:dietilamina=100:0,1, 20 mL/min) forneceu o composto 5a (186 mg, 99,8% de ee, pico em tempo de retenção 14 min) e o composto 5b (140 mg, 97,7% de ee, pico em tempo de retenção 19 min). [Etapa g]
[00511] A uma solução mista de composto 5a (186 mg) em tetra- hidrofurano (2,4 mL) e metanol (1,2 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,2 mL, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,5 mL), salmoura saturada (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 6a (125 mg). Este enantiômero foi usado como Exemplo 19-3. EM(ESI)m/z:429(M+1)+. [Etapa h]
[00512] A uma solução mista de composto 5b (140 mg) em tetra- hidrofurano (2,4 mL) e metanol (1,2 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,2 mL, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,5 mL), salmoura saturada (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 6b (83 mg). Este enantiômero foi usado como Exemplo 19-4. EM(ESI)m/z:429(M+1)+. Exemplo 20 Ácido trans-1-metil-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico quiral quiral quiral [Etapa a]
[00513] A uma solução de composto 1 (289 mg, 855 μmol) obtido no Exemplo de Referência 42, Etapa b, e o composto 2 (91,2 mg, 428 mol) obtido no Exemplo de Referência 11, Etapa g, em 1,4-dioxano (4,0 mL) foram adicionados carbonato de césio (348 mg, 1,07 mmol), acetato de paládio(II) (14 mg, 64 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di- isopropoxibifenila (59,9 mg, 128 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 110ºC durante 8 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel NH e cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (130 mg, 60,7%). EM(ESI)m/z:471(M+1) +. [Etapa b]
[00514] A uma solução mista de composto 3 (130 mg, 260 μmol) em tetra-hidrofurano (1,3 mL) e metanol (1,3 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (1,3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hr. A solução de reação foi diluída com água (7,0 mL) e lavada com di-isopropil éter. A camada aquosa foi neutralizada com ácido hidroclórico a 4 M (1,35 mL), solução de cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 4 (103 mg, 85,1%). EM(ESI)m/z:443(M+1)+. Exemplo 21 Ácido {[(3S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-3-il]metóxi}acético
[Etapa a]
[00515] A uma solução de composto 1 (368 mg, 1,06 mmol, Exemplo de Referência 49) e do composto 2 (145 mg, 756 μmol, Exemplo de Referência 38) em 1,4-dioxano (4,0 mL) foram adicionados terc- butóxido de sódio (182 mg, 1,89 mmol), acetato de paládio(II) (17 mg, 76 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (70,5 mg, 151 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 3 hr. À mistura de reação foram também adicionados acetato de paládio(II) (17 mg, 76 μmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,6’-di-isopropoxibifenila (70,5 mg, 151 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 3 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (160 mg, 49,4%). EM(ESI)m/z:429(M+1)+. [Etapa b]
[00516] A uma solução de composto 3 (155 mg, 362 μmol) em tetra- hidrofurano (2,0 mL) foi adicionado ácido hidroclórico a 6 M (2,0 mL, 12 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 hr. A solução de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (5,0 mL), e submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 4 (70 mg, 50%). EM(ESI)m/z:385(M+1)+. [Etapa c]
[00517] A uma solução de composto 4 (60 mg, 156 μmol) em N,N- dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo,
hidreto de sódio (60 % em peso, 9,4 mg, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 10 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo uma solução de bromoacetato de terc-butila (33 mg, 0,17 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,50 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. À mistura de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (35 mg, 45%). EM(ESI)m/z:499(M+1)+. [Etapa d]
[00518] A uma solução mista de composto 5 (35 mg, 70 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e metanol (0,50 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,50 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi diluída com água (20 mL) e lavada com di-isopropil éter-hexano. A camada aquosa foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (2,1 mL) e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrado para fornecer o composto 6 (32 mg, 99%). EM(ESI)m/z:443(M+1)+ Exemplo 22 Ácido (2E)-4-[(3R)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-3-il]-2-butenoico quiral [Etapa a]
[00519] A uma solução de composto 2 (594 mg, 3,39 mmol) obtida no Exemplo de Referência 12, Etapa c, e o composto 1 (1,42 g, 4,07 mmol, Exemplo de Referência 49) em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados carbonato de césio (2,76 g, 8,48 mmol), acetato de paládio(II) (114 mg, 508 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di- isopropoxibifenila (475 mg, 1,02 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 4 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (731 mg, 48,7%). EM(ESI)m/z:443(M+1)+.
[Etapa b]
[00520] A uma solução de composto 3 (731 mg, 1,65 mmol) em tetra- hidrofurano (9,0 mL) foi adicionado ácido hidroclórico a 6 M (9,0 mL, 54 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 1M e extraída com acetato de etila (240 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (404 mg, 61,4%). EM(ESI)m/z:399(M+1)+. [Etapa c]
[00521] A uma solução mista de composto 4 (404 mg, 1,01 mmol) em diclorometano (9,0 mL) e dimetil sulfóxido (3,0 mL) foram adicionados trietilamina (705 μL, 5,07 mmol) e complex de enxofre trióxido piridina (526 mg, 3,04 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 hr. À solução de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com metil éter de terc-butila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (334 mg, 83,1%). EM(ESI)m/z:397(M+1)+. [Etapa d]
[00522] A uma solução de dietilfosfonoacetato de etila (682 mg, 3,04 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 101 mg, 2,54 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 20 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, uma solução de composto 5 (334 mg, 843 μmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL), e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante 1,5 hr. À solução de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (Capcellpak C18 UG80, 30×250, 35 mL/min, 0,05% de solução aquosa de TFA/0,05% de solução de TFA acetonitrila =35%55%, 15 min) para fornecer o composto 6 (212 mg, 44,8%). EM(ESI)m/z:467(M+1)+. [Etapa e]
[00523] A uma solução mista de composto 6 (50,0 mg, 107 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e metanol (0,5 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,5 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (2 mL), e neutralizado com ácido hidroclórico a 1 M (2,0 mL). O sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer o composto 7 (30,0 mg, 63,8%). EM(ESI)m/z:439(M+1) +. [Etapa f]
[00524] A resolução quiral do composto 7 (21 mg) por HPLC quiral (CHIRAL PAK IA, 30×250, hexano:etanol:tetra-hidrofurano:ácido acético =60:30:10:0,1, 10 mL/min, separado após 0,5 reciclo) forneceu o composto 7a (4,1 mg, 99,8% de ee, pico em tempo de retenção 27 min) e o composto 7b (5,2 mg, 99,1% de ee, pico em tempo de retenção 17 min). O composto 7a foi usado com Exemplo 22-1 e o composto 7b foi usado com Exemplo 22-2.
[00525] Exemplo 22-1: EM(ESI)m/z:439(M+1)+.
[00526] Exemplo 22-2: EM(ESI)m/z:439(M+1)+. Exemplo 23 Ácido 4-[1-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)pirrolidin-2- il]butanoico
[Etapa a]
[00527] A uma solução de composto 2 (197 mg, 1,08 mmol) obtida no Exemplo de Referência 14, Etapa c, e o composto 1 (250 mg, 718 μmol, Exemplo de Referência 49) em 1,4-dioxano (7,3 mL) foram adicionados carbonato de césio (702 mg, 2,16 mmol), acetato de paládio(II) (8,1 mg, 36 μmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-di- isopropoxibifenila (34 mg, 72 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 100ºC durante 15 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (138 mg, 42,7%). EM(ESI)m/z:451(M+1)+. [Etapa b]
[00528] A uma solução de composto 3 (138 mg, 306 μmol) em etanol (2,0 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (30 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 6 hr. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em etanol (2,0 mL), paládio/carbono a 10% (30 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 20 hr. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (97,0 mg, 70,0%). EM(ESI)m/z:453(M+1)+. [Etapa c]
[00529] A uma solução mista de composto 4 (97,0 mg, 214 μmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,11 mL, 0,44 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hr. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 1 M (0,44 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel para fornecer o composto 5 (81,0 mg, 89,0%). EM(ESI)m/z:425(M+1)+. Exemplo 24 Ácido {[(2R)-1-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)pirrolidin-2-il]metóxi}acético [Etapa a]
[00530] A uma solução de composto 1 (1,89 g, 5,43 mmol, Exemplo de Referência 49) e D-prolinato de terc-butila (2,32 g, 13,5 mmol) em tolueno (20 mL) foram adicionados terc-butóxido de sódio (1,04 g, 10,9 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (199 mg, 217 μmol) e 2,2’-
bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (270 mg, 434 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 105ºC durante 2,5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de cloreto de amônio aquoso saturado e água foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (1,74 g, 67,4%). EM(ESI)m/z:439(M+1)+. [Etapa b]
[00531] A uma solução de composto 2 (830 mg, 1,52 mmol) em tetra- hidrofurano (15 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo hidreto de alumínio de lítio (86,2 mg, 2,27 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 3 hr. À mistura de reação foi também adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de alumínio de lítio (57,5 mg, 1,52 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 5 hr. À mistura de reação foi adicionada gota a gota água (0,15 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. À suspensão de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (0,15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Água (0,45 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão de reação foi filtrada através de celite e lavada com tetra- hidrofurano (60 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (490 mg, 79,9%). EM(ESI)m/z:369(M+1)+. [Etapa c]
[00532] A uma solução de composto 3 (240 mg, 593 μmol) em dimetil sulfóxido (2,5 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 30,8 mg, 771 μmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 20 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo uma solução de terc- butil bromoacetate (127 mg, 652 μmol) em dimetil sulfóxido (0,50 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 hr. À mistura de reação foram adicionadas solução de cloreto de amônio aquoso saturado e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel e NH cromatografia em sílica- gel para fornecer o composto 4 (120 mg, 42,0%). EM(ESI)m/z:483(M+1)+. [Etapa d]
[00533] A uma solução de composto 4 (115 mg, 238 μmol) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX). O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e metanol (1,0 mL), solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,0 mL, 2,0 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. A solução de reação foi neutralizada com ácido hidroclórico a 0,5 M (4,1 mL) e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrado para fornecer o composto 5 (95,0 mg, 93,5%). EM(ESI)m/z:427(M+1)+.
[00534] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 1 - 6 e Exemplos 1 - 11. Tabela 1
Exemplo EM(ESI)m/z:462(M+1)+ 25
Exemplo EM(ESI)m/z:461(M+1)+ 26
Exemplo EM(ESI)m/z:457(M+1)+ 27
Exemplo EM(ESI)m/z:457(M+1)+ 28
Tabela 2
Exemplo EM(ESI)m/z:445(M+1)+ 29
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 30
Exemplo EM(APCI)m/z:461(M+1)+ 31
Exemplo EM(APCI)m/z:410,412(M+ 32 1)+ Exemplo EM(ESI)m/z:460(M+1)+ 33 Exemplo EM(ESI)m/z:376(M+1)+ 34
[00535] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 7 - 8 e Exemplos 12 - 13. Tabela 3 Exemplo EM(ESI)m/z:421(M+1)+ 35 Exemplo EM(ESI)m/z:431(M+1)+ 36 Exemplo EM(ESI)m/z:431(M+1)+ 37 Exemplo EM(ESI)m/z:431(M+1)+ 38
Exemplo EM(ESI)m/z:436(M+1)+ 39
Exemplo EM(ESI)m/z:447(M+1)+ 40
Exemplo EM(ESI)m/z:445(M+1)+ 41
Tabela 4
Exemplo EM(ESI)m/z:475(M+1)+ 42
Exemplo EM(ESI)m/z:475(M+1)+ 43
Exemplo EM(ESI)m/z:475(M+1)+ 44
Exemplo EM(ESI)m/z:465(M+1)+ 45
Exemplo EM(APCI)m/z:495(M+1) 46 +
Exemplo EM(ESI)m/z:495(M+1)+ 47
Tabela 5
Exemplo EM(ESI)m/z:510(M+1)+ 48
Exemplo EM(ESI)m/z:466(M+1)+ 49
Exemplo EM(ESI)m/z:466(M+1)+ 50
Exemplo EM(ESI)m/z:466(M+1)+ 51
Exemplo EM(ESI)m/z:466(M+1)+ 52
Exemplo EM(ESI)m/z:496(M+1)+ 53
Tabela 6
Exemplo EM(ESI)m/z:496(M+1)+ 54
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 55
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 56
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 57
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 58
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 59
Tabela 7
Exemplo EM(ESI)m/z:480(M+1)+ 60
Exemplo 61 EM(ESI)m/z:480(M+1)+
Exemplo EM(APCI)m/z:534(M+1) 62 +
Exemplo EM(ESI)m/z:476(M+1)+ 63
Exemplo EM(ESI)m/z:476(M+1)+ 64
Exemplo EM(ESI)m/z:476(M+1)+ 65
Tabela 8 Exemplo EM(ESI)m/z:490(M+1)+ 66 Exemplo EM(ESI)m/z:459(M+1)+ 67 Exemplo EM(ESI)m/z:459(M+1)+ 68
[00536] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 7, 9 - 11 e Exemplos 14 - 16. Tabela 9 Exemplo EM(ESI)m/z:427(M+1)+ 69 Exemplo EM(APCI)m/z:432(M+1) 70 + Exemplo EM(ESI)m/z:349(M+1)+ 71 Exemplo EM(ESI)m/z:389(M+1)+ 72
Tabela 10
Exemplo EM(ESI)m/z:375(M+1)+ 73
Exemplo EM(ESI)m/z:377(M+1)+ 74
Exemplo EM(ESI)m/z:385(M+1)+ 75
Exemplo EM(ESI)m/z:417(M+1)+ 76
Exemplo EM(ESI)m/z:361(M+1)+ 77
Exemplo EM(ESI)m/z:377(M+1)+ 78
Exemplo EM(ESI)m/z:377(M+1)+ 79
Tabela 11
Exemplo EM(ESI)m/z:377(M+1)+ 80
Exemplo EM(APCI)m/z:443(M+1) 81 + Exemplo EM(ESI)m/z:445(M+1)+ 82 Exemplo EM(ESI)m/z:441(M+1)+ 83 Exemplo EM(ESI)m/z:445(M+1)+ 84 Exemplo EM(ESI)m/z:461(M+1)+ 85 Exemplo EM(ESI)m/z:411(M+1)+ 86 Exemplo EM(ESI)m/z:441(M+1)+ 87 Exemplo EM(ESI)m/z:441(M+1)+ 88
[00537] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 7, 14 - 17 e Exemplos 19 - 24.
Tabela 12
Exemplo EM(ESI)m/z:444(M+1)+ 89
Exemplo EM(APCI)m/z:399(M+1) 90 +
Exemplo EM(ESI)m/z:425(M+1)+ 91
Exemplo EM(ESI)m/z:411(M+1)+ 92
Exemplo EM(ESI)m/z:508(M+1)+ 93
Exemplo EM(ESI)m/z:441(M+1)+ 94
Exemplo EM(ESI)m/z:441(M+1)+ 95
Tabela 13
Exemplo EM(ESI)m/z:427(M+1)+ 96
Exemplo EM(ESI)m/z:397(M+1)+ 97 Exemplo EM(ESI)m/z:411(M+1)+ 98 Exemplo EM(ESI)m/z:425(M+1)+ 99 Exemplo EM(ESI)m/z:411(M+1)+ 100 Exemplo EM(ESI)m/z:409(M+1)+ 101 Exemplo de Referência 1 racemato racemato [Etapa a]
[00538] A uma solução de dietilfosfonoacetato de terc-butila (14,1 g, 55,8 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada gota a gota, sob resfriamento com gelo, uma solução de tetra-hidrofurano a 1 M
(55,8 mL, 55,8 mmol) de terc-butóxido de potássio, e a mistura foi agitada durante 30 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo, uma solução de composto 1 (10,0 g, 46,5 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 3 hr. À solução de reação foram adicionados ácido hidroclórico a 1 M (55 mL) e água (100 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (14,8 g, 101%). EM(APCI)m/z:257,259(M-tBu+1)+. [Etapa b]
[00539] A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,75 g, 15,6 mmol) em dimetil sulfóxido (40 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (3,43 g, 15,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. À mistura de reação foi adicionada uma solução do composto 2 (4,07 g, 13,0 mmol) em dimetil sulfóxido (40 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados solução de cloreto de amônio aquoso saturado e água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (2,77 g, 65,2%). EM(APCI)m/z:327,329(M+1)+. [Etapa c]
[00540] A uma solução de composto 3 (2,72 g, 8,31 mmol) e bis(pinacolato)diborano (3,16 g, 12,5 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foram adicionados acetato de potássio (2,45 g, 24,9 mmol) e dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (243 mg, 333 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a
80ºC durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (3,38 g, 109%). EM(APCI)m/z:319(M-tBu+1)+. Exemplo de Referência 2 [Etapa a]
[00541] A uma solução de solução de tetra-hidrofurano a 2 M (24,5 mL, 49,0 mmol) de cloreto de isopropilmagnésio em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado gota a gota uma solução do composto 1 (12,0 g, 44,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) em uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 hr. À solução de reação foi também adicionada gota a gota uma solução de tetra-hidrofurano (4,45 mL, 8,91 mmol) de cloreto de 2 M- isopropilmagnésio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. À solução de reação foram adicionados sob resfriamento com gelo, uma solução de composto 2 (6,43 g, 46,8 mmol) em tetra- hidrofurano (30 mL), e a mistura foi agitada durante 2 hr e agitada durante a noite enquanto aquecendo para temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionadas água (40 mL) e solução de cloreto de amônio aquoso saturado (160 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com clorofórmio (50 mL)-hexano (100 mL) para fornecer o composto 3 (5,84 g, 59,6%). EM(ESI)m/z:220,222(M+1)+. [Etapa b]
[00542] A uma solução de composto 3 (14,2 g, 64,5 mmol) e cloro[(1S,2S)-N-(2’,6’-dimetilbenzilsulfonil)-1,2-difeniletanodiamina](p- cimeno)rutênio(II) (777 mg, 1,29 mmol) em N-metilpirrolidona (129 mL) foi adicionada gota a gota uma mistura de ácido fórmico (12,2 mL, 323 mmol) e trietilamina (17,9 mL, 129 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 7 hr. À mistura de reação foi adicionada água (700 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (700 mL). A camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (390 mL), água (520 mL) e salmoura saturada (260 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (14,5 g, 95,3% de ee). EM(ESI)m/z:222,224(M+1)+. [Etapa c]
[00543] A uma solução de composto 4 (14,5 g, 65,3 mmol) em dietil éter (140 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (85 % em peso, 11,0 g, 166 mmol) em água (140 mL), e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão de reação foi extraída com acetato de etila (280 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 5 (11,78 g, 99,2%, 90,1% de ee). EM(ESI)m/z:186,188(M+1)+. [Etapa d]
[00544] A uma solução de composto 6 (28,9 mL, 146 mmol) em tetra- hidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de tetra- hidrofurano a 1 M (127 mL, 127 mmol) de terc-butóxido de potássio, uma solução do composto 5 (11,8 g, 63,3 mmol) em tetra-hidrofurano (19 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 1 dia. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (740 mL) foi adicionada, e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com água (185 mL). O sólido obtido foi recristalizado de etanol (150 mL) para fornecer o composto 7 (11,8 g, 73,2%, 99,7% de ee). EM(ESI)m/z:256,258(M+1)+. Exemplo de Referência 3 racemato [Etapa a]
[00545] Uma suspensão de boro-hidreto de sódio (60 % em peso, 421 mg, 10,5 mmol) em dimetil sulfóxido (35 mL) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 60ºC durante 30 min. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, iodeto de trimetilsulfoxônio (2,70 g, 12,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 min. À solução de reação foi adicionada uma solução do composto 1 (1,63 g, 8,76 mmol) em dimetil sulfóxido (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hr. À mistura de reação foi adicionada água (200 mL) e a mistura foi extraída com metil éter de terc-butila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (910 mg, 45,7%). EM(ESI)m/z:200,202(M+1)+. [Etapa b]
[00546] A uma solução de composto 3 (2,13 g, 9,50 mmol) em tetra- hidrofurano (2,0 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo uma solução de tetra-hidrofurano a 1 M (7,92 mL, 7,2 mmol) de terc-butóxido de potássio, o composto 2 (900 mg, 3,96 mmol) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 1 dia. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (40 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (735 mg, 68,7%). EM(ESI)m/z:270,272(M+1)+.
[00547] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 18 - 20 e Reference Exemplos 1 - 3. [Tabela 14] Exemplo de EM(ESI)m/z:361(M+1)+ Referência 4 Exemplo de EM(ESI)m/z:270,272(M+1)+ Referência 5 Exemplo de EM(ESI)m/z:270,272(M+1)+ Referência 6 Exemplo de Referência 7
[Etapa a]
[00548] A uma solução mista de composto 1 (3,00 g, 12,2 mmol) e complexo de anidrido vinilborônico-piridina (2,36 g, 9,79 mmol) em 1,2- dimetoxietano (122 mL) e água (10 mL) foram adicionados carbonato de potássio (3,38 g, 24,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (354 mg, 306 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento sob refluxo durante 2 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (2,35 g, 99,9%). EM(ESI)m/z:193(M+1)+. [Etapa b]
[00549] A uma solução mista de composto 2 (2,35 g, 12,2 mmol) em álcool terc-butílico (30 mL) e água (40 mL) foi adicionado N- bromossuccinimida (2,39 g, 13,4 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 45ºC durante 2,5 hr. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (23,06 mL, 12,2 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. À mistura de reação foi também adicionado solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (3,06 mL, 12,2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrado para fornecer o composto 3 (2,48 g, 97,4%). 1
[00550] H-RMN (400 MHz,CDCl3):2,76(1H,m), 3,17(1H,m), 3,88(1H,m), 3,88(3H,s), 3,91(3H,s), 6,87(1H,d,J=1,5Hz), 6,93(1H,dd,J=8,2,1,5Hz), 7,78(1H,d,J=8,2Hz). [Etapa c]
[00551] A uma solução de composto 3 (2,48 g, 11,9 mmol) em 2- metil-2-butanol (60 mL) foi adicionado o composto 4 (1,89 g, 12,5 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 110ºC durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (2,17 g, 50,7%). EM(APCI)m/z:360(M+1)+. [Etapa d]
[00552] A uma solução de composto 5 (2,17 g, 6,04 mmol) em tetra- hidrofurano (60 mL) foram adicionadas tributilfosfina (2,23 mL, 9,06 mmol) e 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (2,29 g, 9,06 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi filtrado da suspensão de reação, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (1,18 g, 57,3%). EM(APCI)m/z:342(M+1)+. [Etapa e]
[00553] A uma solução de composto 6 (307 mg, 899 μmol) em metanol (45 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (92 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 7 (187 mg, 82,8%). EM(APCI)m/z:252(M+1)+.
Exemplo de Referência 8 [Etapa a]
[00554] A uma solução mista de composto 1 (400 mg, 1,77 mmol) em tetra-hidrofurano (18 mL) e metanol (3,0 mL) foram adicionados di-terc- butil-dicarbonato (425 mg, 1,95 mmol) e trietilamina (377 μL, 2,65 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo para separação de fase. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (400 mg, 69,3%). 1
[00555] H-RMN (400 MHz,CDCl3):1,48(9H,s), 1,96(1H,m), 2,25(1H,m), 3,22-3,44(3H,m), 3,53-3,66(1H,m), 3,75-3,85(1H,m), 7,15- 7,31(2H,m), 7,36-7,38(1H,d,J=7Hz), 7,38(1H,s). [Etapa b]
[00556] A uma solução mista de composto 2 (400 mg, 1,23 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) e etanol (15 mL) foram adicionados acetato de sódio (168 mg, 2,05 mmol), dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (289 mg, 354 μmol) e di- isopropiletilamina (918 μL, 5,31 mmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de monóxido de carbono sob aquecimento a 70ºC durante 2 dias. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi separado por fase, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (224 mg,
41,5%). EM(ESI)m/z:250(M-tBu+1)+. [Etapa c]
[00557] A uma solução de composto 3 (224 mg, 724 μmol) em clorofórmio (2,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,56 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hr. A solução de reação foi submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 4 (142 mg, 94,3%). EM(ESI)m/z:206(M+1)+. Exemplo de Referência 9 [Etapa a]
[00558] A uma solução de composto 1 (20,0 g, 92,1 mmol) e trietilamina (16,6 mL, 120 mol) em diclorometano (180 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de mesila (7,84 mL, 101 mmol) em diclorometano (8,0 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 2 hr. À solução de reação foi adicionada água (60 mL) sob resfriamento com gelo durante separação de fase. A camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (40 mL) e salmoura saturada (60 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 2 (30,3 g). EM(ESI)m/z:296(M+1)+.
[Etapa b]
[00559] A uma solução de composto 2 (30,3 g, 92,3 mmol) e do composto 3 (39,2 mL, 185 mmol) em N-metilpirrolidona (230 mL) foram adicionados carbonato de potássio (63,8 g, 462 mmol) e iodeto de sódio (4,15 g, 27,7 mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 120ºC durante 3,5 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (500 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (400 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (41,6 g, 90,4%). EM(ESI)m/z:432(M+1)+. [Etapa c]
[00560] A uma solução de composto 4 (2,00 g, 4,17 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. À solução de reação foi adicionada gota a gota carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (100 mL) e a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 5 (1,40 g). EM(ESI)m/z:332(M+1)+. Exemplo de Referência 10 racemato racemato racemato racemato racemato racemato [Etapa a]
[00561] A uma solução mista de composto 1 (5,00 g, 23,0 mmol) em diclorometano (60 mL) e dimetil sulfóxido (20 mL) foram adicionados sob resfriamento com gelo trietilamina (19,2 mL, 138 mmol) e complexo de enxofre trióxido piridina (11,0 g, 69,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. À solução de reação foi adicionada água (60 mL), e a mistura foi extraída com clorofórmio (40 mL). A camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrado. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), adicionado gota a gota a uma solução de dietilfosfonoacetato de etila (7,73 g, 34,5 mmol) e boro- hidreto de sódio (60 % em peso, 1,20 g, 34,5 mmol) em tetra-hidrofurano
(30 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada água (60 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (2,92 g, 38,3%). EM(ESI)m/z:286(M+1)+. [Etapa b]
[00562] A uma solução de composto 2 (3,32 g, 10,2 mmol) em tetra- hidrofurano (35 mL) foi adicionada gota a gota, sob resfriamento com gelo, uma solução de diclorometano a 1 M (30,5 mL, 30,5 mmol) de hidreto de di-isobutilalumínio, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1,5 hr. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo a solução salina de Rochelle aquosa saturada (30 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extraída 3 vezes com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (1,55 g, 57,7%). EM(ESI)m/z:188(M-tBu+1)+. [Etapa c]
[00563] A uma solução de composto 3 (780 mg, 2,94 mmol) em 1,2- dicloroetano (15 mL) foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo uma solução de tolueno a 1 M (5,90 mL, 5,90 mmol) de dietilzinco e cloroiodometano (860 μL, 11,8 mmol), e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante 5 hr. À mistura de reação foram adicionados solução de cloreto de amônio aquoso saturado (5,0 mL), solução salina de Rochelle aquosa saturada (30 mL) e clorofórmio (30 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extraída duas vezes com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (145 mg, 19%) e o composto 5 (140 mg, 18%). O composto 4 e o composto 5 são diastereoisomers.
[00564] o composto 4: EM(ESI)m/z:258(M+1)+.
[00565] o composto 5: EM(ESI)m/z:258(M+1)+. [Etapa d]
[00566] A uma solução mista de composto 4 (280 mg, 1,01 mmol) em acetonitrila (6,0 mL) e tetracloreto de carbono (6,0 mL) foram adicionados uma solução de periodato de sódio (645 mg, 3,02 mmol) em água (9,0 mL) e hidrato de óxido de rutênio(IV) (4,6 mg, 30 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. À mistura de reação foi adicionada 2-propanol (3,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr e filtrada através de celite. Ao filtrado foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado (9,0 mL) e a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (4,0 mL), carbonato de potássio (443 mg, 3,21 mmol) e iodoetano (257 μL, 3,21 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada água (20 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (290 mg, 64,1%). EM(ESI)m/z:300(M+1)+. [Etapa e]
[00567] A uma solução mista de composto 5 (260 mg, 900 μmol) em acetonitrila (5,0 mL) e tetracloreto de carbono (5,0 mL) foram adicionados uma solução de periodato de sódio (578 mg, 2,70 mmol) em água (7,5 mL) e hidrato de óxido de rutênio(IV) (4,1 mg, 27 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. À mistura de reação foi adicionada 2-propanol (2,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr e filtrada através de celite. Ao filtrado foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado (7,5 mL) e a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3,5 mL), carbonato de potássio (377 mg, 2,73 mmol) e iodoetano (218 μL, 2,73 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. À mistura de reação foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 7 (210 mg, 77,3%). EM(ESI)m/z:300(M+1)+. [Etapa f]
[00568] A uma solução de composto 6 (205 mg, 685 μmol) em diclorometano (3,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e salmoura saturada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e concentrado para fornecer o composto 8 (140 mg). 1
[00569] H-RMN (400 MHz,CDCl3):1,01(1H,m), 1,15(1H,m), 1,25(3H,t,J=7,3Hz), 1,50(1H,m), 1,60(1H,m), 2,68(1H,m), 2,78(1H,m), 2,85(1H,m), 2,98(1H,m), 3,09(1H,m), 3,54(1H,m), 3,85(1H,m), 4,12(2H,m).
[00570] EM(ESI)m/z:200(M+1)+. [Etapa g]
[00571] A uma solução de composto 7 (210 mg, 701 μmol) em diclorometano (3,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e salmoura saturada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e concentrado para fornecer o composto 9 (160 mg). 1
[00572] H-RMN (400 MHz,CDCl3):0,87(1H,m), 1,14(1H,m), 1,25(3H,t,J=7,3Hz), 1,50(1H,m), 1,70(1H,m), 2,71(1H,m), 2,79(1H,m), 2,86(1H,m), 2,94-2,99(2H,m), 3,54(1H,m), 3,86(1H,m), 4,11(2H,m).
[00573] EM(ESI)m/z:200(M+1)+. Exemplo de Referência 11 Legendas da figura: quiral [Etapa a]
[00574] A uma solução de composto 1 (2,50 g, 11,5 mmol) e radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi (36,0 mg, 230 μmol) em diclorometano (35 mL) foram adicionados gota a gota uma solução de brometo de sódio (118 mg, 1,15 mmol) em água (2,0 mL), carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (5,5 mL) e solução de hipoclorito de sódio aquoso a 5% (17,1 mL, 11,5 mmol) durante 45 min sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 min. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada (30 mL), e a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e adicionada gota a gota a uma solução de dietilfosfonopropionato de etila (3,47 g, 14,6 mmol) e boro- hidreto de sódio (60 % em peso, 499 mg, 12,5 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (1,74 g, 53,6%). EM(ESI)m/z:300(M+1)+. [Etapa b]
[00575] A uma solução de composto 2 (1,74 g, 5,81 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de diclorometano a 1 M (20,3 mL, 20,3 mmol) de hidreto de di- isobutilalumínio a -50ºC durante 40 min, e a mistura foi agitada durante 2 hr enquanto aquecendo para -30ºC. À solução de reação foi adicionada gota a gota uma mistura de metanol (1,0 mL) e tetra- hidrofurano (10 mL) a -30ºC, e a mistura foi agitada durante 1 hr enquanto aquecendo para -10ºC. À solução de reação foi adicionada solução salina de Rochelle aquosa saturada (10 mL) a -10ºC e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extraída duas vezes com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (950 mg, 58,4%). EM(ESI)m/z:258(M+1)+. [Etapa c]
[00576] A uma solução de composto 3 (950 mg, 3,40 mmol) em diclorometano (15 mL) foram adicionados imidazol (694 mg, 10,2 mmol) e terc-butilclorodifenilsilano (1,32 mL, 5,10 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 9 hr. À solução de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (2,20 g). 1
[00577] H-RMN (400 MHz,CDCl3):1,06(9H,s), 1,48(9H,s), 1,66(3H,s), 2,71(1H,m), 2,96(1H,m), 3,57(1H,m), 3,84-3,91(3H,m), 4,05(2H,s), 4,12(1H,m), 5,52(1H,d,J=8Hz), 7,35-7,44(6H,m), 7,64- 7,68(4H,m). [Etapa d]
[00578] A uma solução de composto 4 (2,20 g, 3,40 mmol) em 1,2- dicloroetano (35 mL) foram adicionados gota a gota uma solução de toluene a 1 M (11,1 mL, 11,1 mmol) de dietilzinco e cloroiodometano (1,61 mL, 22,1 mmol) durante 45 min sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 4 hr. À mistura de reação foram adicionados solução de cloreto de amônio aquoso saturado (5,0 mL), solução salina de Rochelle aquosa saturada (10 mL) e clorofórmio (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extraída duas vezes com clorofórmio (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina de Rochelle aquosa saturada (10 mL) e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 5 (1,35 g, 70,9%). 1
[00579] H-RMN (400 MHz,CDCl3):0,36(1H,t,J=5Hz), 0,69- 0,76(2H,m), 1,06(9H,s), 1,20(3H,s), 1,46(9H,s), 2,74(1H,m), 2,93(1H,m), 3,20(1H,m), 3,45-3,56(2H,m), 3,84-3,98(3H,m), 7,35- 7,44(6H,m), 7,62-7,65(4H,m). [Etapa e]
[00580] A uma solução de composto 5 (1,35 g, 2,41 mmol) em tetra- hidrofurano (8,0 mL) foi adicionado uma solução de tetra-hidrofurano a 1 M (4,82 mL, 4,82 mmol) de fluoreto de tetrabutilamônio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (720 mg, 94,7%). EM(ESI)m/z:272(M+1)+. [Etapa f]
[00581] A uma solução mista de composto 6 (360 mg, 1,33 mmol) em acetonitrila (8,0 mL) e tetracloreto de carbono (8,0 mL) foram adicionados uma solução de periodato de sódio (851 mg, 3,98 mmol) em água (12 mL) e hidrato de óxido de rutênio(IV) (10 mg, 66 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hr. À mistura de reação foi adicionada 2-propanol (4,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr e filtrada através de celite. Ao filtrado foram adicionadas solução de cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e solução de ácido cítrico aquoso a 10% (10 mL), e a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), carbonato de potássio (564 mg, 3,95 mmol) e iodoetano (316 μL, 3,95 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 7 (270 mg, 62,8%). EM(ESI)m/z:314(M+1)+. [Etapa g]
[00582] A uma solução de composto 7 (270 mg, 827 μmol) em diclorometano (4,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 8 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e salmoura saturado, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado e concentrado para fornecer o composto 8 (195 mg). EM(ESI)m/z:214(M+1)+. Exemplo de Referência 12 [Etapa a]
[00583] A uma solução de composto 1 (1,00 g, 4,08 mmol) em 1,2- dimetoxietano (6,0 mL) foram adicionados 4-metilmorfolina (493 μL, 4,48 mmol) e cloroformiato de isobutila (586 μL, 4,48 mmol) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 2 hr. A suspensão de reação foi filtrada, boro-hidreto de sódio (231 mg, 6,12 mmol) e água (3,0 mL) foram adicionados ao filtrado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 2 hr. À solução de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (836 mg, 88,7%). EM(ESI)m/z:176(M- tBu+1)+. [Etapa b]
[00584] A uma solução de composto 2 (836 mg, 3,61 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados gota a gota sob resfriamento com gelo di-isopropiletilamina (1,88 mL, 10,8 mmol) e metil éter de clorometila (851 μL, 11,21 mmol), e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (926 mg, 93,1%). EM(ESI)m/z:276(M+1)+. [Etapa c]
[00585] A uma solução de composto 3 (926 mg, 3,36 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. A solução de reação foi neutralizada com solução de carbonato de potássio aquoso a 2 M e extraída 3 vezes com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 4 (594 mg). EM(ESI)m/z:176(M+1)+. Exemplo de Referência 13
[Etapa a]
[00586] A uma solução de composto 1 (400 mg, 1,73 mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo periodinano de Dess-Martin (1,10 g, 2,59 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. À solução de reação foram adicionados sob resfriamento com gelo carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e solução de sulfito de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (399 mg). EM(ESI)m/z:174(M-tBu+1)+. [Etapa b]
[00587] A uma solução de composto 2 (399 mg, 1,74 mmol) e dietilfosfonoacetato de etila (587 mg, 2,62 mmol) em tetra-hidrofurano (12,0 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 90,7 mg, 2,27 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (325 mg, 2,1%). EM(ESI)m/z:244(M-tBu+1)+. [Etapa c]
[00588] A uma solução de composto 3 (320 mg, 1,07 mmol) em metanol (13 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (64 mg), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 hr. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio (10 mL), filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (321 mg, 99,7%).
EM(ESI)m/z:302(M+1)+. [Etapa d]
[00589] A uma solução de composto 4 (130 mg, 431 μmol) em diclorometano (2,6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,26 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 5 (81,6 mg, 94,0%). EM(ESI)m/z:202(M+1)+. Exemplo de Referência 14 [Etapa a]
[00590] A uma solução de composto 1 (450 mg, 2,09 mmol) em diclorometano (21 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, periodinano de Dess-Martin (1,33 g, 3,14 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hr. À solução de reação foram adicionados sob resfriamento com gelo carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso e solução de sulfito de sódio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 2 (295 mg, 66,2%). EM(ESI)m/z:214(M+1)+. [Etapa b]
[00591] A uma solução de dietilfosfonoacetato de etila (457 mg, 2,04 mmol) em tetra-hidrofurano (14,0 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 70,7 mg, 1,77 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota sob resfriamento com gelo o composto 2 (290 mg, 1,36 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1,5 hr. À solução de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o composto 3 (612 mg). EM(ESI)m/z:228(M-tBu+1)+. [Etapa c]
[00592] A uma solução de composto 3 (612 mg, 2,04 mmol) em clorofórmio (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. A solução de reação foi submetida à purificação por extração de fase sólida usando coluna de resina de permuta de cátion (Waters, PoraPakTM, RxnCX) para fornecer o composto 4 (220 mg, 88,2%). EM(ESI)m/z:184(M+1)+.
[00593] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 21 - 24 e Exemplos 7 - 14. Tabela 15 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:189(M+1)+ 15 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:189(M+1)+ 16 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:189(M+1)+ 17 Exemplo de Referência EM(APCI)m/z:252(M+1)+ 18
Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:252(M+1)+ 19 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:223(M+1)+ 20 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:223(M+1)+ 21 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:237(M+1)+ 22 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:281(M+1)+ 23 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:253(M+1)+ 24 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:265(M+1)+ 25 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:251(M+1)+ 26 Tabela 16 Exemplo de Referência EM(APCI)m/z:251(M+1)+ 27
Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:251(M+1)+ 28 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:251(M+1)+ 29 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:237(M+1)+ 30 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:305(M+1)+ 31 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:206(M+1)+ 32 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:274(M+1)+ 33 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:332(M+1)+ 34 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:346(M+1)+ 35 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:346(M+1)+ 36
Tabela 17 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:413(M+1)+ 37 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:162(M+1)+ 38 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:188(M+1)+ 39 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:172(M+1)+ 40 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:186(M+1)+ 41 Exemplo de Referência 42 [Etapa a]
[00594] A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (2,90 g, 76,5 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foram adicionados sob resfriamento com gelo o composto 1 (10,0 g, 51,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 hr. À mistura de reação foi adicionada gota a gota, sob resfriamento com gelo, uma solução de água (3,0 mL) em tetra-hidrofurano (150 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. À suspensão de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso a 4M (3,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, água (3,0 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão de reação foi filtrada através de celite e lavada com tetra-hidrofurano (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (8,70 g, 93,7%). 1
[00595] H-RMN (400 MHz,CDCl3):0,94-1,05(2H,m), 1,27- 1,38(3H,m), 1,49(1H,m), 1,90-2,01(5H,m), 3,48(2H,t,J=6Hz). [Etapa b]
[00596] A uma solução de composto 2 (678 mg, 3,72 mmol) e do composto 3 (540 mg, 3,10 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram adicionados trifenilfosfina (1,22 g, 4,66 mmol) e azodicarboxilato de di- isopropila (941 mg, 4,66 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, solução de N,N-dimetilforma aquosa a 50% foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com heptano. A fase orgânica foi lavada com solução de N,N-dimetilforma aquosa a 50% e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (972 mg, 92,6%). EM(ESI)m/z:338,340(M+1)+. Exemplo de Referência 43 [Etapa a]
[00597] A uma solução de composto 1 (2,04 g, 9,48 mmol) e o composto 2 (1,50 g, 8,62 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram adicionados trifenilfosfina (2,71 g, 10,3 mmol) e azodicarboxilato de di- isopropila (2,18 g, 10,8 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hr. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (2,90 g, 90,6%). EM(ESI)m/z:371,373(M+1)+. [Etapa b]
[00598] A uma solução de composto 3 (2,90 g, 7,81 mmol) em acetato de etila (10 mL) foi adicionada uma solução de acetato de etila a 4 M (19,5 mL, 78,0 mmol) de ácido hidroclórico, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hr. A mistura de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M e a separação de fase foi realizada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 4 (1,94 g, 91,5%). EM(ESI)m/z:271,273(M+1)+. [Etapa c]
[00599] A uma solução mista de composto 4 (1,29 g, 4,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) e di-isopropiletilamina (1,65 mL, 9,52 mmol) foi adicionado o composto 5 (1,37 mL, 9,52 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hr. À solução de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 6 (1,61 g, 95,5%). EM(ESI)m/z:353,355(M+1)+. Exemplo de Referência 44
[Etapa a]
[00600] A uma solução de composto 1 (12,6 g, 61,7 mmol) obtida no Exemplo de Referência 42, Etapa a, em tetra-hidrofurano (225 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 2,69 g, 67,3 mmol) em pequenas porções, e a mistura foi agitada durante 30 min. À solução de reação foi adicionada gota a gota, sob resfriamento com gelo, uma solução de composto 2 (8,35 g, 56,1 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL), e a mistura foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação foi adicionada água (150 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel para fornecer o composto 3 (4,95 g, 30,0%). EM(ESI)m/z:295,297(M+1)+. Exemplo de Referência 45
[Etapa a]
[00601] A uma solução de composto 1 (5,00 g, 19,6 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado trifenilfosfina (5,66 g, 21,6 mmol), e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 1 hr. A mistura de reação foi diluída com tolueno (50 mL) e a mistura foi também agitada com aquecimento sob refluxo durante 1 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com hexano (150 mL), e o sólido resultante foi coletado por filtragem e lavado com hexano (100 mL) para fornecer o composto 2 (8,78 g, 86,6%). EM(ESI)m/z:437 [Etapa b]
[00602] A uma solução mista de composto 2 (3,62 g, 6,99 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, hidreto de sódio (60 % em peso, 155 mg, 6,45 mmol), e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 min. À solução de reação foi adicionada sob resfriamento com gelo o composto 3 (1,00 g, 5,38 mmol) em pequenas porções, e a mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 30 min. O material insolúvel foi filtrado da suspensão de reação e lavado com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 4 (864 mg, 46,7%), o composto 5 (193 mg, 10,5%) e o composto 6 (619 mg, 33,5%) como uma mistura cis/trans.
[00603] Composto 4: EM(ESI)m/z:344,346(M+1)+.
[00604] Composto 5: EM(ESI)m/z:344,346(M+1)+.
[00605] Composto 6: EM(ESI)m/z:344,346(M+1)+. Exemplo de Referência 46
[Etapa a]
[00606] A uma solução mista de composto 1 (200 mg, 1,34 mmol) e do composto 2 (250 mg, 1,34 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,0 mL) e trietilamina (2,0 mL) foram adicionados dicloreto de bistrifenilfosfinapaládio(II) (94,2 mg, 134 μmol), trifenilfosfina (70,4 mg, 268 μmol) e iodeto de cobre (25,6 mg, 134 μmol), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio sob aquecimento a 50ºC durante 6 hr. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (160 mg, 40,0%). EM(ESI)m/z:299,301(M+1)+. Exemplo de Referência 47 [Etapa a]
[00607] A uma solução de composto 1 (200 mg, 1,06 mmol) e do composto 2 (224 mg, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) foram adicionadas tributilfosfina (341 μL, 1,38 mmol) e 1,1’- (azodicarbonil)dipiperidina (349 mg, 1,38 mmol) em pequenas porções, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão de reação foi diluída com hexano (6,0 mL), o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o composto 3 (324 mg, 91,8%). EM(ESI)m/z:332,334(M+1)+. Exemplo de Referência 48 [Etapa a]
[00608] A uma solução de composto 1 (100 mg, 549 μmol) obtida no Exemplo de Referência 42, Etapa a, em diclorometano (2,0 mL) foram adicionados piridina (133 μL, 1,65 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (126 mg, 659 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 hr. À solução de reação foi também adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (62,8 mg, 329 μmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), lavada com ácido hidroclórico a 1 M (10 mL) e carbonato de hidrogênio de sódio saturado aquoso (10 mL), e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 2 (176 mg, 95,2%). 1
[00609] H-RMN (400 MHz,CDCl3):0,92-1,03(2H,m), 1,22- 1,33(2H,m), 1,68(1H,m), 1,81-1,86(2H,m), 1,89-2,00(3H,m), 2,46(3H,s), 3,84(2H,d,J=6,2Hz), 7,35(2H,d,J=8,2Hz), 7,78(2H,d,J=8,2Hz).
[00610] Os seguintes compostos foram produzidos de acordo com Métodos de Produção 25 - 29 e Exemplos 42 - 48. Tabela 18 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:348,350(M+1)+ 49 Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:305,307(M+1)+ 50
Exemplo de Referência EM(ESI)m/z:310,312(M+1)+ 51 1 H-RMN (400MHz,CDCl3): 1,37- 1,54(4H,m), 1,56-1,66(4H,m), 1,97- Exemplo de 2,11(2H,m), 2,45(3H,s), Referência 3,96(2H,d,J=7,3Hz), 52 7,36(2H,d,J=8,5Hz), 7,80(2H,d,J=8,5Hz) Exemplo Experimental 1: Método de Teste de Inibição de Enzima
[00611] Uma mistura (10 L) de substrato e um conjunto de reagentes de quantificação de colina (200 µM de LPC (1-oleoil-sn- glicero-3-fosfocolina Sigma # L1881), 25 µM de Amplex UltraRed reagente (Invitrogen), 0,1 U/mL de Peroxidase (TOYOBO), 1 U/mL de Colina oxidase (TOYOBO)), preparado com tampão de ensaio (Tris a 50 mM (pH 8,0), NaCl a 140 mM, KCl a 5 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 1 mM, 0,1% de BSA (Albumina de soro bovino, SIGMA), 0,0025% de Triton X-100), enzima (0,4 ng/L de ATX recombinante humana) (10 L), solução contendo o composto (100 nL) foram distribuídos em uma placa de 348 cavidades, incubados em temperatura ambiente durante 1 hr e a fluorescência (Ex.525 nm/Em.598 nm) foi medida. Como o padrão, cloreto de colina foi usado. Com uma lacuna (blank) livre de enzima foi considerada como taxa inibitória de 100%, e um controle livre de inibidor com taxa inibitória de 0%, a taxa inibitória foi calculada, e o valor IC50 foi calculado a partir da porcentagem de atividade inibitória em cada concentração. Exemplo Experimental 2: Medição de atividade de ATX em plasma (ex vivo)
[00612] Uma solução de administração de composto preparada por pulverização úmida em um moinho misturador (tipo: MM400) durante 10 min e ajustando-se a uma determinada concentração com solução aquosa de carboximetilcelulose 0,5% foi administrada oralmente a um rato Wistar macho (5 semanas de idade, quando usado) em 5 mL/kg.
Amostras de sangue foram coletadas da veia cervical ao longo do tempo, 8 a 24 horas após a administração.
O sangue foi tratado com heparina por meio de um microtubo de coleta de sangue Capiject (CJ- AL, TERUMO CORPORATION), e o plasma foi separado por centrifugação (4ºC, 12.000 rpm, durante 2 min), e conservado a -80ºC.
Os ratos após a amostra de sangue foi sacrificada por exsanguinação da veia cava caudal sob anestesia inalatória com isoflurano.
A medição de atividade de ATX foi avaliada usando a concentração de colina no plasma, que foi liberada da lisofosfatidilcolina (substrato da ATX) pela atividade da lisofosfolipase D da ATX, como um índice.
Uma quantidade igual de tampão de ensaio 2× (200 mM de Tris-HCl pH9,0, 10 mM de MgCl2, 1 M de NaCl, 0,1% de Triton X-100) é adicionada ao plasma (12 L) e reagida a 37ºC durante 6 hr.
A mistura de reação (10 L) após reação durante 6 hr e 45 L de solução de reagente R1 (100 mM de Tris-HCl pH 8,0, 0,5 mM de TOOS, 10 U/mL de peroxidase, 0,01% de Triton X-100) foram adicionados e misturados e a absorbância a 550 a -700 nm foi medida e usada como um pré-valor.
Como o padrão, cloreto de colina foi usado. cloreto de colina a 1 mM foi diluída com tampão de ensaio 2× até 7 etapas em diluição serial 2 vezes, solução de R1 foi tratada similarmente e a absorbância foi medida.
Além disso, 15 L de solução de reagente R2 (100 mM de Tris-HCl pH 8,0, 1 mM de 4- aminoantipirina, 10 U/mL de colina oxidase, 0,01% de Triton X-100) foram adicionados, e a mistura foi reagida em temperatura ambiente durante 10 min, e a absorbância a 550-700 nm foi medida.
A concentração de colina por tempo de reação foi calculada a partir da diferença entre a absorbância após adição de solução de R2 e o pré- valor medido antes da adição de R2 e usado como valor de atividade de
ATX. Fórmula de cálculo Atividade inibitória (%) = 100×{1-[concentração de colina (M) de grupo de administração de substância teste/concentração de colina (M) de grupo de controle de solvente]}
[00613] Os resultados obtidos no Experimental Exemplos 1 e 2 são mostrados nas seguintes Tabelas. Tabela 19 Exemplo Exemplo Experimental 2 Experimental 1 Teste de administração única em Exemplo IC50 de ATX ratos(atividade inibitória (%) 8 horas humana (nM) após a administração oral de 1 mg/kg) 1-1 1 94 1-2 5 93 2 9 72 3 35 4 17 5 1 92 6 4 71 7-1 1 7-2 2 8-1 2 92 8-2 20 47 9-1 2 94 9-2 3 94 10-1 1 10-2 3 Tabela 20 11-1 10 11-2 25
18-1 133 18-2 1042 19-1 1 19-2 31 19-3 5 19-4 49 20 2 21 56 22-1 3 83 22-2 74 não realizado 23 11 83 24 13 25 1 91 26 5 82 27 56 28 4 29 3 80 30 2 31 4 90 32 26 33 57 34 121
Tabela 21 35 1 36 6 37 8 38 382 39 7 84 40 12 41 31 42 8 43 13 44 350 45 7 81 46 2 74 47 3 48 35 49 3 50 10 51 5 52 7 53 1 54 5 55 2 56 7 57 7 58 4 59 5 60 5 61 15 62 1
Tabela 22 67 13 68 14 69 152 70 135 71 104 72 8 73 9 74 10 75 68 76 78 77 381 78 91 79 189 80 493 81 12 82 19 89 83 8 89 84 21 89 85 29 86 129 87 16 95 88 133 89 9 90 419
Tabela 23 98 120 99 50 100 204 101 113 Exemplo Experimental 3: Consideração da ação do inibidor ATX sobre o modelo pulmonar de fibrose induzida por bleomicina em camundongo
[00614] A eficácia de um inibidor de ATX (Exemplo 5, aqui referido como exemplo 5 nas Figuras) no modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina (BLM) foi avaliada usando, como um índice, a variação de cada marcador de índice de fibrose no plasma ou BALF, ou genes relacionados à fibrose no pulmão. Como resultado, o inibidor de ATX suprimiu SP-D no plasma (Fig. 1) e, no que se refere aos genes no pulmão, demonstrou ação supressora de expressão sobre Col1a1 (Fig. 2), CTGF (Fig. 3), IL-6 (Fig. 4). Ele também suprimiu completamente a atividade de ATX no plasma (Fig. 5), e também mostrou uma ação supressora sobre a produção de LPA (C18:2) em BALF (Fig. 6). Produção de modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina
[00615] Camundongos com 8 semanas de idade foram agrupados na constituição de grupo mostrada na Tabela 24 usando um método de simulação de modo que o peso corporal se tornasse uniforme antes do dia anterior da administração de bleomicina (SOP/STA/RA-0003). Os camundongos foram anestesiados com isoflurano, 0,5 mg/mL de solução de bleomicina foi administrado por via intratraqueal a 50 μL/cabeça para produzir um modelo pulmonar de fibrose induzida por bleomicina (1,25 U/kg). No grupo de solução salina, solução salina fisiológica foi administrada em vez de bleomicina. O inibidor de ATX (Exemplo 5) foi administrado oralmente duas vezes por dia a partir do dia da administração da bleomicina. Além disso, o peso corporal foi medida uma vez por dia a partir do dia do agrupamento. Tabela 24 Grupo de constituição do modelo pulmonar de fibrose induzida por bleomicina grupo período BLM substância teste n No. (dias) 1 Nenhum Veículo 14 10 2 1,25 U Veículo 14 10 Inibidor de ATX (Exemplo 5), 3 1,25 U 14 10 30 mg/kg, bid Método de preparação de inibidor de ATX
[00616] Um equivalente de uma mistura de solução de NaOH a 1N e solução de CMC a 0,5% (100 μL no total) em relação ao inibidor de ATX (Exemplo 5) foi adicionado, 10 contas de zircônia (φ3 mm) foram adicionados, e eles foram pulverizados usando um moinho misturador MM400 (frequência 28,01/min, tempo de pulverização 10 min). 0,5% CMC foi adicionado a 30 mg mL para fornecer uma suspensão e a suspensão foi sonicada durante 10 min. O volume da dose de administração foi de 10 mL/Kg e a quantidade da dose de administração foi de 30 mg/kg. A administração foi realizada duas vezes por dia e a administração inicial foi realizada 30 min antes da administração do BLM. Reagente
[00617] Cloridrato de bleomicina para injeção (BLM, nome de produto: Bleo (5 mg/ampola), fabricante: Nippon Kayaku Co., Ltd., fabricação No.: 250590, método de preparação: BLM foi dissolvido em salina fisiológica para uma concentração de de 1 mg/mL e em seguida diluído com salina fisiológica para preparar uma solução de 0,5 mg/mL, e administrado intratraquealmente em uma taxa de 50 μL/cabeça.
[00618] Salina fisiológica Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., condição de conservação: conservação em temperatura ambiente).
[00619] Kit Sircol Soluble/Insoluble Collagen Assay (Biocolor, S1111).
[00620] kit SP-D de rato/camundongo “YAMASA” EIA (YAMASA CORPORATION, 80072). Animal de teste
[00621] espécie animal: camundongo fêmea C57BL/6J, empresa fornecedora: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., número de animais usados: 10 por grupo (idade de chegada: 7 semanas de idade). Ambiente de criação
[00622] temperatura estabelecida (faixa permitida): 23ºC (20 – 26ºC), umidade definida (faixa permitida): 55% (30 a 70%), contraste definido: 12 horas de iluminação (Manhã 7:00 - Noite 19:00 luz), água, comida: ingestão à vontade. Amostragem e medição cada índice
[00623] Aos 14 dias da administração da bleomicina, foram coletados plasma, BALF e tecido pulmonar. O BALF foi recuperado e a concentração do LPA (18: 2) no BALF (Fig. 6) foi medida. Após a coleta do sangue da veia cava abdominal, o sangue total foi anticoagulado com heparina e centrifugado para a coleta do plasma. Em seguida, a atividade de ATX (Fig. 5) e SP-D (Fig. 1) no plasma foram medidos.
[00624] Além disso, o tórax foi aberto e todo o tecido pulmonar foi coletado, e a expressão gênica de cada um de Col1a1 (Fig. 2), CTGF (Fig. 3) e IL-6 (Fig. 4) no pulmão foi analisada. Para a análise da expressão gênica, o mRNA foi extraído do tecido pulmonar usando TRIzol, a transcrição reversa foi realizada usando um kit de tecnologias Life, e qPCR foi realizada usando a sonda Taqman. Medição de concentração de LPA em BALF
[00625] Um solvente orgânico e solução de LPA (17:0) como uma substância de padrão interno foram adicionados ao BALF coletado (200 μL), e uma mistura foi seca até a solidez sob pressão reduzida a 35ºC. Ao resíduo após a secagem foram adicionados 50 μL de solução aquosa de etanol a 50%, e a solução redissolvida foi usada com uma amostra de análise. A amostra de análise foi separada por coluna de fase reversa e o LPA (18:2) foi detectado pelo sistema QTRAP6500 (ABSciex). Além disso, o padrão de referência de síntese LPA (18: 2) foi adicionado ao tampão PBS usado para recuperação do BALF e comparado com a curva analítica da amostra que passou por um pré-tratamento similar, pelo qual a concentração de LPA (18: 2) contida no BALF foi calculada (Fig. 6). Medição de atividade de ATX em plasma
[00626] Por medição e cálculo do plasma coletado por um método similar ao Exemplo Experimental 2, o valor de atividade de ATX foi obtido (Fig. 5). Análise estatística
[00627] A diferença entre o grupo de administração de solução salina e o grupo de administração de BLM e a diferença entre o grupo de administração de BLM e o grupo de administração de composto foram analisadas pelo teste t de Student, em que o nível de significância foi de 5% em ambos os lados. A análise estatística foi realizada usando SAS. Exemplo Experimental 4:Estudo de ação de Inibidor de ATX sobre pressão instraocular de Macaca fascicularis
[00628] A eficácia do Inibidor de ATX (Exemplo 5, a seguir indicado como no exemplo 5 nas Figuras) para o modelo de alta pressão intraocular induzida por laser de Macaca fascicularis foi avaliada usando a ação de redução da pressão intraocular como um índice. Como resultado, o Inibidor de ATX (Exemplo 5) mostrou uma ação de redução da pressão intraocular estatisticamente significativa tanto sobre as rotinas de administração de administração oral única do fármaco teste (Fig. 7) quanto administração por instilação única do fármaco teste (Fig. 8). Produção do modelo de alta pressão intraocular induzida por laser de Macaca fascicularis
[00629] Um feixe de laser verde no comprimento de onda de 532 nm foi irradiado uniformemente a 360° ao redor da malha trabecular, que é a passagem excretora do humor aquoso, do olho esquerdo apenas, por meio da qual foi induzida alta pressão intraocular. O olho direito foi mantido normal. Após um período de aclimatação de 7 dias, os animais foram agrupados na constituição do grupo mostrada na Tabela 25. A administração foi realizada em um teste cruzado usando os animais repetidamente quanto ao inibidor de ATX, veículo e substância de controle positiva como mostrado na Tabela 26. Tabela 25 Número de substância teste e substância Rotina de grupo Dose animais de controle administração (animal No.)* 1 veículo oral oral - 2 veículo de instilação instilação - 100 10 3 oral Inibidor de ATX mg/kg ((1) – (10)) (Exemplo 5) 0,0135 4 instilação mg/olho
Solução oftálmica GLANATEC 0,12 5 instilação a 0,4% mg/olho *: Os animais foram usados repetidamente. Substância de controle positivo: solução oftálmica GLANATEC a 0,4% Tabela 26 Escala de animal No. administração (data de (1),(2) (3),(4) (5),(6) (7),(8) (9),(10) administração) Inibidor de veículo de Inibidor de Solução 1ª veículo oral ATX instilação ATX oftálmica administração administração administração administração administração GLANATEC a (dia 0) oral oral por instilação por instilação 0,4% Inibidor de veículo de Inibidor de Solução 2ª veículo oral ATX instilação ATX oftálmica administração administração administração administração administração GLANATEC a (dia 7) oral oral por instilação por instilação 0,4% veículo de Inibidor de Solução Inibidor de 3ª veículo oral instilação ATX oftálmica ATX administração administração administração administração GLANATEC a administração (dia 14) oral por instilação por instilação 0,4% oral Inibidor de Solução Inibidor de veículo de 4ª veículo oral ATX oftálmica ATX instilação administração administração administração GLANATEC a administração administração (dia 21) oral por instilação 0,4% oral por instilação Solução Inibidor de veículo de Inibidor de 5ª veículo oral oftálmica a ATX instilação ATX administração administração GLANATEC administração administração administração (dia 28) oral 0,4% oral por instilação por instilação Método de preparação da solução de administração oral de inibidor de ATX
[00630] A quantidade requerida de inibidor de ATX (Exemplo 5) foi pesada, transferida para uma argamassa de ágata e ligeiramente moída. Várias gotas de veículo oral (0,5% p/v de CMC-Na) foram adicionadas gota a gota e misturadas com o inibidor de ATX (Exemplo
5). Gota a gota a adição do veículo oral à mistura e a mistura foram repetidas para fornecer uma pasta. A pasta foi transferida para um vidro graduado e o veículo oral foi adicionado a 60% da quantidade final da preparação. O veículo (0,5 mol/L de NaOH contendo 0,5% p/v de CMC- Na) foi adicionado com agitação com um agitador (NaOH foi 0,75 mol em relação a 1 mol no Exemplo 5). O veículo oral foi adicionado para aumentar a quantidade e o pH foi confirmado como não excedendo 11,0 (valor medido: pH10,55 - 10,88). Método de preparação de administração por instilação de inibidor de ATX
[00631] Uma solução mista de ácido bórico/ácido fosfórico/ácido acético 0,04 mol/L (307 mL) foi misturada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,2 mol/L (193 mL) (pH cerca de 8,4), o pH foi ajustado para 8,5 com ácido clorídrico 1 mol/L para preparar o tampão Britton-Robinson (pH 8,5). Kolliphor EL a 5% foi dissolvido no acima e a solução resultante foi usada com um veículo de administração por instilação (solução de kolliphor EL a 5% p/v (pH 8,5)). 4,5 mg de inibidor de ATX (Exemplo 5) foram medidos em um frasco de medição de 10 mL, o veículo de administração por instilação (9,6 mL) foi adicionado e a mistura foi sonicada durante 30 min em uma máquina de lavar por ultrassonicação regulada para cerca de 40ºC. Após a confirmação da suspensão uniforme, o veículo de administração por instilação foi usado para encher até a linha marcada do frasco de medição, e uma mistura foi sonicada durante 40 min da mesma maneira como descrito acima, e a dissolução completa foi confirmada por observação visual. Durante a suspensão neste momento, a sonicação foi continuada até a dissolução completa. Reagentes ･CMC-Na (Sigma-Aldrich Co. LLC) ･Kolliphor EL (Sigma-Aldrich Co. LLC, C5156)
･Ácido bórico (Sigma-Aldrich Co. LLC, B6768) ･Ácido fosfórico (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 162- 20492) ･Ácido Acético (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 017- 00256) ･água para injeção (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) ･Solução oftálmica GLANATEC 0,4% (Kowa Company, Ltd.): substância de controle positiva Animal de teste Espécies animais: Macaca fascicularis macho Empresa fornecedora: Shin Nippon Science Co., Ltd.número de animais usados: 10 (7 a 8 anos de idade no momento do início da aclimatação) Ambiente de reprodução temperatura: medida: 25,4 - 27,5ºC, faixa permitida 23 - 29ºC umidade: medida: 47 - 74%, faixa permitida 30 - 70% frequência de ventilação: 15 vezes/hora iluminação: iluminação artificial 12 horas por dia (iluminação das 07:00 às 19:00) alimentação: alimentação sólida (Purina Mills LLC, HF Primate J 12G 5K9J) cerca de 108 g (cerca de 12 gx 9) foi fornecida uma vez por dia, das 14:00 às 16:00, e o restante da comida foi coletado às 11:00 no dia seguinte (antes da administração no caso do dia da administração).
[00632] água potável: ingerida livremente usando um sistema automático de abastecimento de água medição de pressão intraocular O animal foi mantido sob anestesia e a pressão intraocular foi medida três vezes por meio de um tonômetro de recuo (Tonômetro TonoVet TV01, Tiolat Oy). O valor adotado foi o valor mediano das três medidas.
O anestésico de superfície não foi usado em consideração à irritação da córnea devido da administração frequente do anestésico de superfície. Ponto de medição da pressão intraocular
[00633] Antes da administração do composto, cerca de 1, 2, 4, 8 e 24 hr após a administração (6 pontos em cada dia de administração). Análise estatística
[00634] Quanto à pressão intraocular do olho esquerdo (olho com pressão intraocular alta), o erro padrão e médio do valor adotado, o erro padrão e médio da taxa de alteração de antes de cada administração, e o erro padrão e médio da quantidade de alteração de antes de cada administração foram calculados em cada ponto de tempo de medição. Administração por instilação
[00635] 1) Para examinar a presença ou ausência do efeito em cada ponto de tempo na ação de redução da pressão intraocular após a administração, a análise de covariância usando o indivíduo como variável, grupo de administração como fator fixo, e pressão intraocular antes da administração como covariável foi realizada em cada ponto de tempo após a administração, um teste de comparação foi realizado entre o grupo de veículo de instilação (administração por instilação), o grupo de substância teste (administração por instilação) e o grupo de substância de controle positivo (a multiplicidade não foi ajustada).
[00636] 2) No que diz respeito à taxa de alteração e quantidade de alteração da pressão intraocular antes de cada administração, a análise de variância usando o indivíduo como variável, e grupo de administração e dia de administração como fatores fixos foi realizada em cada ponto de tempo após a administração, um teste de comparação foi realizado entre os grupo de veículo de instilação (administração por instilação), grupo de substância teste (administração por instilação) e grupo de substância de controle positivo. Administração Oral
[00637] 1) Para examinar a presença ou ausência do efeito em cada ponto de tempo na ação de redução da pressão intraocular após a administração, a análise de covariância usando o indivíduo como variável, grupo de administração como fator fixo, e pressão intraocular antes da administração como covariável foi realizada em cada ponto de tempo após a administração, um teste de comparação foi realizado entre o grupo de veículo oral (administração oral) e o grupo de substância teste (administração oral). 2) No que diz respeito à taxa de alteração e quantidade de alteração da pressão intraocular antes de cada administração, a análise de variância usando o indivíduo como uma variável, e grupo de administração e dia de administração como fatores fixos foi realizada em cada ponto de tempo após a administração, um teste de comparação foi realizado entre os grupo de veículo oral (administração oral) e o grupo de substância teste (administração oral).
[00638] Sistema SAS para Windows, versão 9,3 (SAS Institute Inc.) foi usado para estes testes. O nível de significância dos testes foi de 5% em ambos os lados.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00639] O composto da presente invenção tem uma ação inibitória de autotaxina superior, e é útil como um fármaco profilático ou terapêutica para doenças causadas por autotaxina, por exemplo, várias doenças tais como câncer ou tumor (por exemplo, melanoma maligno, tumor cerebral, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, linfoma de Hodgkin positivo para EBV, glioblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, tumor de pulmão, tumor de mama, tumor de ovário, tumor de pâncreas, tumor intraepitelial de próstata, tumor de próstata, tumor da glândula tireoide, linfoma folicular, tumor hepático, carcinoma da célula renal e similares), fibrous disease (por exemplo, fibrose pulmonar, escleroderma, fibrose hepática, fibrose renal, nefropatia diabética, aterorosclerose e similares), doenças inflamatórias (por exemplo, asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, obesidade relacionada á diabetes tipo II, síndrome coronariana aguda, doença inclamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor neuropática, prurido e similares), doenças oftálmicas (por exemplo, glaucoma e similares), doença urológica (por exemplo, prostatomegalia e similares) e similares.
[00640] Este é pedido baseado no pedido de patente No. 2018- 141254 depositado no Japão, os teores do qual são incorporados na íntegra aqui por sua referência.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de ácido carboxílico, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em que R1 é ou em que X1a é -C(R1a)2- em que os símbolos no plural R1a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-C2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C6 alquila, ou os símbolos no plural R1a são ligados para formar 1,1-C3-C 6 cicloalquileno ou -NR1b- em que R1b é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila, X1b e X1c são iguais ou diferentes e cada qual é -O- ou -CH2- contanto que X1b e X1c não sejam simultaneamente -O-, R1c é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- C2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquiltio, R1d é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila, e R1e é um átomo de hidrogênio, C1-C2 perfluoroalquila ou C1- C2 perfluoroalcóxi, X é -N= ou -CH=, o anel A é ou em que X2a é -N= ou -CR2a= em que R2a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, R2b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, R2c é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, X2b é -O-, -NR2d- em que R2d é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila ou -CHR2e- em que R2e é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, X2c é -(CH2)n’- em que n’ é 0 ou 1 ou -O-, L é -(CHR3a)n- em que n é 0, 1, 2 ou 3, os símbolos no plural R3a são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou a C1-C6 alquila, -(CH2)m-O-(CH2)m’- em que m e m’ são iguais ou diferentes e cada qual é 0, 1 ou 2, C2-C3 alquileno, ou em que R3b e R3c são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, R3d é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquila, R3e é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila ou C1-C2 perfluoroalquila.
2. Composto de ácido carboxílico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é ou em que X1aa é -C(R1aa)2- em que os símbolos no plural R1aa são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, C1-C2 perfluoroalquila ou C1-C6 alquila, ou os símbolos no plural R1aa são ligados para formar 1,1-C3-C6 cicloalquileno, ou -NR1ba- em que R1ba é um átomo de hidrogênio ou C1-C2 perfluoroalquila, R1ca é C1-C 2 perfluoroalquila, C1-C2 perfluoroalcóxi ou C1-C2 perfluoroalquiltio, e R1da é um átomo de halogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
3. Composto de ácido carboxílico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é ou em que R2ab é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bb é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cb é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
4. Composto de ácido carboxílico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é ou em que R2ac é um átomo de hidrogênio, C 1-C6 alcóxi ou C1-
C6 alquila, R2bc é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cc é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
5. Composto de ácido carboxílico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel A é ou 2ad em que R é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1- C6 alquila, R2bd é um átomo de hidrogênio, C1-C6 alcóxi ou C1-C6 alquila, e R2cd é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
6. Composto de ácido carboxílico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L é -(CH2)n- em que n é 1 ou 2 ou em que R3ab e R3bb são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
7. Composto de ácido carboxílico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X é -N=, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto de ácido carboxílico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (1) é qualquer um dos seguintes, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: ácido trans-2-[2-metóxi-5-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido trans-2-[2-metóxi-5-(6-{[4-
(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-[2-metóxi-5-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-(5-metóxi-5’-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}- 2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridazin-4-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}-3,4’- bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-3,4’-bipiridin-2’-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-[4-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-(5’-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}-2,3’-bipiridin-6-il)ciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico,
ácido (1R,2R)-2-[3-metóxi-6-(6-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridazin-4-il)piridin-2-il]-1-metilciclopropanocarboxílico, ácido (1S,2S)-2-[2-etóxi-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il]metóxi}piridazin-4-il)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3- il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[2-metil-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S)-4-(5-{[3-cloro-4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido 3-[(2S,6R)-6-metil-4-(5-{[4- (trifluorometóxi)benzil]óxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]propanoico, ácido (1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico, ou ácido (1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[trans-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]metóxi}piridin-3-il)morfolin-2-il]ciclopropanocarboxílico.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de ácido carboxílico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é usada como um inibidor de autotaxina.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é usada para o tratamento ou profilaxia de uma doença que envolve a autotaxina.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou uma síndrome coronariana aguda.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o câncer ou tumor é melanoma maligno, tumor cerebral, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, linfoma de Hodgkin positivo para EBV, glioblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, tumor de pulmão, tumor de mama, tumor de ovário, tumor de pâncreas, tumor intraepitelial de próstata, tumor de próstata, tumor da glândula tireoide, linfoma folicular, tumor do fígado ou carcinoma de células renais.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, esclerodermia, fibrose hepática, fibrose renal, nefropatia diabética ou aterosclerose.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, esclerodermia, fibrose hepática ou fibrose renal.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é asma, COPD, artrite reumatoide, artrite deformante, NASH, NAFLD, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor neuropática ou prurido.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é asma ou COPD.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é artrite reumatoide ou artrite deformante.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é NASH ou NAFLD.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença inflamatória do intestino, uma doença de Crohn ou colite ulcerativa.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é dor neuropática ou prurido.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a síndrome coronariana aguda é angina pectoris ou infarto do miocárdio.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a doença oftálmica é glaucoma.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a doença urológica é prostatomegalia.
25. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença que envolve autotaxina em um indivíduo teste, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de ácido carboxílico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ao indivíduo teste.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou uma síndrome coronariana aguda.
27. Uso do composto de ácido carboxílico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na produção de um agente para o tratamento ou prevenção de uma doença que envolve a autotaxina.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a doença envolvendo autotaxina é câncer ou tumor, uma doença fibrótica, uma doença inflamatória, uma doença oftálmica, uma doença urológica, obesidade relacionada à diabetes tipo II ou síndrome coronariana aguda.
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