RU2799544C2

RU2799544C2 - Новые производные 3,5-дизамещенного пиридина и 3,5-дизамещенного пиридазина и их фармацевтическое применение

Info

Publication number: RU2799544C2
Application number: RU2021104778A
Authority: RU
Inventors: Таити ТАКАХАСИ; Хисаюки ТАКАМАЦУ; Даисуке ИИДЗИМА; Сюдзо ТАКЕДА
Original assignee: Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-07-26
Publication date: 2023-07-06

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (1), обладающему ингибирующим действием в отношении аутотаксина, или его фармакологически приемлемой соли, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения заболевания, в которое вовлечен аутотаксин, а также к их применению в производстве средства для лечения заболевания, в которое вовлечен аутотаксин. В общей формуле (1) где R¹ представляет собой

, где X^1a представляет собой -C(R^1a)₂- или -NR^1b-, X^1b и X^1c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой -O- или -CH₂-, R^1c представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио, R^1d представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₆ алкил, и R^1e представляет собой C₁-C₂ перфторалкокси, X представляет собой -N= или -CH=, кольцо A представляет собой

, L представляет собой -(CHR^3a)_n-, где n равно 0, 1, 2 или 3, множественные символы R^3a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_m’-, где каждый m и m’ равен 1, C₂-C₃ алкенилен,

. Остальные значения радикалов указаны в формуле изобретения. Технический результат: разработка соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении аутотаксина. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 8 ил., 26 табл., 101 пр.

Description

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ]

[0001]

Настоящее изобретение относится к новым производным 3,5-дизамещенного пиридина и 3,5-дизамещенного пиридазина или их фармакологически приемлемым солям, обладающим ингибиторным действием в отношении аутотаксина и эффективным в профилактике или лечении заболевания, вызываемого аутотаксином, у млекопитающих, включая человека.

[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0002]

Аутотаксин (далее иногда обозначается как АТХ) был выделен из супернатанта культуры клеточной линии злокачественной меланомы человека А2058 и идентифицирован как фактор, стимулирующий миграцию клеток. АТХ также называется секретируемой лизофосфолипазой D (лизофосфолипаза D; далее обозначается как lysoPLD) и ENPP2 (эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2) и в основном обеспечивает активность lysoPLD. Он гидролизует лизофосфатидилхолин (LPC) и продуцирует лизофосфатидную кислоту (далее обозначается как LPA), которая является липидным медиатором, обладающим различной физиологической активностью.

[0003]

LPA, продуцируемая ATX, связывается с рецептором, сопряженным с G-белком (G-protein-coupled receptor - GPCR), и внутриклеточно передает сигналы, посредством чего проявляются различные физиологические действия. Известно 6 подтипов рецепторов LPA: от LPA1 до LPA6. Подтипы рецепторов LPA распределены повсюду в организме, в различных тканях, которые должны быть локализованы в зависимости от их подтипов, и различные подтипы рецепторов участвуют в соответствующих биологических функциях в зависимости от ткани. Рецепторы LPA подразделяется на два подсемейства. LP1-LP3 образуют семейство генов эндотелиальной дифференцирации (Edg). LPA4-LPA6 представляют собой рецепторы семейства LPA, не относящегося к Edg, и являются рецепторами, подобными рецепторам семейства пуринергических рецепторов (непатентные документы 1 и 2). Через эти рецепторы LPA физиологически (как в поддержании гомеостаза, так и в патологии) вовлечена в широкий спектр жизненных явлений.

[0004]

С другой стороны, в отношении заболеваний было выяснено, что внутриклеточный сигнальный путь через рецепторы ATX и LPA вовлечен в различные карциномы и воспалительные заболевания. В частности, он связан с различными заболеваниями, включая рак, опухоль, новообразование, различные карциномы, такие как злокачественная меланома, опухоль головного мозга, нейробластома, мультиформная глиобластома, EBV-положительная лимфома Ходжкина, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, опухоль легкого, опухоль молочной железы, опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы, интраэпителиальная неоплазия предстательной железы, опухоль предстательной железы, опухоль щитовидной железы, фолликулярная лимфома, опухоль печени, почечно-клеточный рак и т.п., различные фиброзы, такие как фиброз легких, склеродермия, фиброз печени, фиброз почек, диабетическая нефропатия, атеросклероз и т.п., различные воспалительные заболевания, такие как астма, зроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, деформирующий артрит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ожирение, связанное с диабетом II типа, острый коронарный синдром, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, невропатическая боль, зуд и т.п., офтальмологические заболевания, такие как глаукома и т.п., урологические заболевания, такие как простатомегалия и т.п. (непатентные документы 2-13).

[0005]

Кроме того, было установлено, что внутриклеточный сигнальный путь через рецепторы ATX и LPA вовлечен в различные фиброзные заболевания.

[0006]

Относительно вовлеченности в вышеупомянутые заболевания, в частности вовлеченности в легочный фиброз, показано, что концентрация LPA увеличивается в жидкости альвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, а концентрация ATX увеличивается в ткани легких модели легочного фиброза, вызванного блеомицином. Кроме того, было показано, что прогрессирование индуцированного блеомицином легочного фиброза и смерть заметно подавлялись у мышей с дефицитом LPA1 (непатентные документы 14 и 15).

[0007]

В отношении фиброза печени было показано, что LPA способствует сокращению и росту звездчатых клеток печени, которые играют ключевую роль в фиброзе печени, подавляя таким образом апоптоз, а активность аутотаксина в сыворотке и уровни LPA в плазме возрастают вместе с развитием фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (непатентные документы 16-18).

[0008]

В отношении фиброза почек было показано, что продуцирование LPA и экспрессия LPA1 возрастают в модели латерального легирования мочеточника, мышь с дефицитом LPA1 проявляет устойчивость к фиброзу, а антагонисты рецепторов LPA подавляют прогрессирование фиброза (непатентный документ 19).

[0009]

В отношении склеродермии, экспрессия АТХ стимулируется в коже пациентов со склеродермией. Кроме того, в моделях склеродермии, индуцированной блеомицином, было показано, что экспрессия АТХ в коже стимулируется, а ингибиторы АТХ подавляют выработку IL-6 и CD3 положительную инфильтрацию клеток в коже, а также подавляют склероз кожи и выработку гидроксипролина (непатентный документ 20).

[0010]

В отношении нарушения мочеиспускания при простатомегалии, которая является одним из урологических заболеваний, было показано, что сокращение уретры вызывается действием LPA на изолированные мочевыводящие пути крысы. Кроме того, было показано, что уретральное давление можно снизить введением крысе ингибитора ATX (непатентный документ 21).

[0011]

В отношении глаукомы было показано, что концентрация ATX и концентрация LPA во внутриглазной жидкости у пациентов с глаукомой с нормальным внутриглазным давлением, первичной открытоугольной глаукомой, вторичной открытоугольной глаукомой и эксфолиационной глаукомой увеличивается и что концентрация LPA, концентрация ATX и активность LysoPLD положительно коррелируют с внутриглазным давлением. Кроме того, было показано, что ингибитор ATX снижает внутриглазное давление в тесте внутриглазного давления на кроликах (голландские кролики) (непатентные документы 22 и 23).

[0012]

В отношении невропатической боли было показано, что спинальное и интратекальное введение LPA мыши индуцирует гипералгезический ответ и аллодинию (непатентный документ 24). Кроме того, было показано, что ингибитор ATX проявляет анальгетическое действие и противоаллодиническое действие в модели хронической компрессии крыс (chronic constriction injury - CCI) (непатентный документ 25).

[0013]

В отношении вовлеченности в ХОБЛ, ингибитор ATX подавляет генную экспрессию CCL2, SSA3, TIMP1, SLC26A4, LCN2, MMP12 в легких в мышиной модели ХОБЛ, вызванной воздействием сигаретного дыма (патентные документы 6 и 7).

[0014]

В отношении воспалительных заболеваний, таких как НАСГ, НАЖБП и т.п., было показано, что концентрация АТХ в сыворотке увеличивается у пациентов с циррозом, и концентрация АТХ в сыворотке положительно коррелирует с тяжестью печеночной недостаточности согласно классификации Child в модификации Pugh и шкале модели терминальной стадии заболевания печени (непатентный документ 26). В мышиной модели STAM-НАСГ, для которой введение стрептозотоцина (STZ) сочетается с диетой с высоким содержанием жиров, ингибитор ATX также улучшал показатель NAS за счет противовоспалительного действия и подавляющего действия на баллонную гипертрофию гепатоцитов (balloon hypertrophy of hepatocytes). Далее показано, что ингибиторы АТХ подавляют фиброз печени в мышиной модели НАСГ на пищевом рационе с высоким содержанием жиров и дефицитом холина (choline-deficient high-fat diet - CDAHFD) (непатентный документ 27).

[0015]

В отношении ревматоидного артрита было показано, что концентрация ATX повышается в фибробластоподобных синовиоцитах (FLS) пациентов с ревматоидным артритом (непатентный документ 28). Далее показано, что концентрация АТХ в синовиальной оболочке повышается (непатентный документ 5) в модели коллаген-индуцированного артрита, а ингибиторы АТХ улучшают показатель суставной патологии (непатентный документ 29).

[0016]

В отношении деформирующего артрита было показано, что концентрация АТХ увеличивается в синовиальной жидкости пациентов с деформирующим артритом. Было также показано, что индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио Макмастера (Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index - WOMAC) положительно коррелирует с концентрацией ATX в синовиальной жидкости (непатентный документ 30). Кроме того, было показано, что ингибиторы АТХ подавляют боль в модели деформирующего артрита, индуцированного монойодацетатом (непатентный документ 31).

[0017]

В качестве ингибиторов АТХ известны конкретный липидный аналог (непатентный документ 32), производное тетрагидрокарболина (патентный документ 1), соединение 1H-индола (патентный документ 2), производное пиперидина или пиперазина (патентный документ 3), производное пиридазина (патентный документ 4) и производные 2-амино-пиридина и 2-аминопиримидина (патентный документ 5). Их структуры отличаются от структур 3,5-дизамещенных производных пиридина и 3,5-дизамещенных производных пиридазина, которые являются соединениями по настоящему изобретению.

[Список документов]

[Патентные документы]

[0018]

[Патентный документ 1] WO 2012/005227

[Патентный документ 2] WO 2012/024620

[Патентный документ 3] WO 2009/046841

[Патентный документ 4] WO 2013/061297

[Патентный документ 5] WO 2015/163435

[Патентный документ 6] WO 2014/139882

[Патентный документ 7] WO 2014/202458

[Непатентные документы]

[0019]

[Непатентный документ 1] Choi et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50:157-186

[Непатентный документ 2] Houben et al., Cancer Metastasis Rev. 2011, 30(3-4):557-565

[Непатентный документ 3] Benesch et al., FEBS Lett. 014; 588: 2712-2727

[Непатентный документ 4] Inoue et al., Mol. Pain. 2008; 4:6

[Непатентный документ 5] Nikitopoulou et al., J. Exp. Med. 2012; 209(5):925-933

[Непатентный документ 6] Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96(12):6931-6936

[Непатентный документ 7] Zhou et al., Cell Metab. 2011; 13(5):592-600

[Непатентный документ 8] Im et al., Clinical Lipidology 2015; 10(2):177-190

[Непатентный документ 9] Valdes-Rives et al., Mediators Inflamm. 2017; 2017:9173090

[Непатентный документ 10] D´Souza et al., Nutrients. 2018; 10(4):E399

[Непатентный документ 11] Kremer et al., Hepatology 2012; 56(4):1391-1400

[Непатентный документ 12] Hegade et al., Frontline Gastroenterol. 2016; 7(3):158-166

[Непатентный документ 13] Chu et al., Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(10):17117-17122

[Непатентный документ 14] Tager et al., Nat. Med. 2008; 14(1):45-54

[Непатентный документ 15] Oikonomou et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2012; 47(5):566-574

[Непатентный документ 16] Ikeda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 248(2):436-440

[Непатентный документ 17] Yanase et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 277(1):72-78

[Непатентный документ 18] Ikeda et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003; 285(5):G880-G886

[Непатентный документ 19] Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18(12):3110-3118

[Непатентный документ 20] Castelino et al., Arthritis Rheumatol. 2016; 68(12):2964-2974

[Непатентный документ 21] Saga et al., PLoS One 2014; 9(4):e93230

[Непатентный документ 22] Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2018; 59(2):693-701

[Непатентный документ 23] Iyer et al., PLoS One. 2012; 7(8):e42627

[Непатентный документ 24] Inoue et al., Nat. Med. 2004; 10(7):712-718

[Непатентный документ 25] Kakiuchi et al., Mol Pain. 2011; 7:33

[Непатентный документ 26] Pleli, PLoS One. 2014; 9(7):e103532

[Непатентный документ 27] Bain, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017; 360(1):1-13

[Непатентный документ 28] Kehlen et al., Clin. Exp. Immunol.2001; 123(1):147-154

[Непатентный документ 29] Nikitopoulou et al., PLoS One 2013; 8(7):e70941

[Непатентный документ 30] Mabey et al., Clin. Chim. Acta. 2015; 444 72-77

[Непатентный документ 31] Thirunavukkarasu et al., Osteoarthritis Cartilage. 2017; 25(6):935-942

[Непатентный документ 32] Peng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17:1634-1640

[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[Проблемы, решаемые изобретением]

[0020]

Настоящее изобретение направлено на предоставление соединения, обладающего превосходным ингибирующим действием в отношении ATX и применимого для профилактики или лечения заболевания, в которое вовлечен ATX.

[Средства решения проблем]

[0021]

Для решения вышеупомянутых проблем авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования и выявили соединение, которое ингибирует АТХ, а также установили, что может быть предоставлено профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения заболевания, связанного с АТХ, что привело к завершению настоящего изобретения.

[0022]

Таким образом, сущность настоящего изобретения определена в представленных далее пунктах [1] - [24], но не ограничивается только ими.

[1] Соединение карбоновой кислоты, представленное формулой 1), или его фармакологически приемлемая соль (в некоторых случаях в настоящем описании обозначается как «соединение (1)»)

[0023]

,

[0024]

где R¹ представляет собой

[0025]

,

[0026]

где X^1a представляет собой -C(R^1a)₂-, где множественные символы R^1a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₆ алкил, или множественные символы R^1a соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена или -NR^1b-, где R^1b представляет собой атом водорода или C₁-C₂ перфторалкил,

X^1b и X^1c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой -O- или -CH₂- при условии, что X^1b and X^1c не являются одновременно -O-,

R^1c представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₂ перфторалкилтио,

R^1d представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₆ алкил, и

R^1e представляет собой атом водорода, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₂ перфторалкокси,

X представляет собой -N= или -CH=,

кольцо A представляет собой

[0027]

[0028]

где X^2a представляет собой -N= или -CR^2a=, где R^2a представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси,

R^2b представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси,

R^2c представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

X^2b представляет собой -O-, -NR^2d-, где R^2d представляет собой атом водорода или C₁-C₂ перфторалкил, или -CHR^2e-, где R^2e представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

X^2c представляет собой -(CH₂)_n'-, где n' равно 0 или 1, или -O-,

L представляет собой -(CHR^3a)_n-, где n равно 0, 1, 2 или 3, множественные символы R^3a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_m'-, где m и m' являются одинаковыми или разными и равны 0, 1 или 2, или C₂-C₃ алкенилен,

[0029]

,

[0030]

где R^3b и R^3c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, R^3d представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₂ перфторалкил, R^3e представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₂ перфторалкил.

[0031]

[2] Соединение карбоновой кислоты по представленному выше пункту [1], где R¹ представляет собой

[0032]

,

[0033]

где X^1aa представляет собой -C(R^1aa)₂-, где множественные символы R^1aa являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил, или множественные символы R^1aa соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена, или -NR^1ba-, где R^1ba представляет собой атом водорода или C₁-C₂ перфторалкил, R^1ca представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио, и R^1da представляет собой атом галогена или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

[0034]

[3] Соединение карбоновой кислоты по представленному выше пункту [1] или [2], где кольцо A представляет собой

[0035]

,

[0036]

где R^2ab представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bb представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cb представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

[0037]

[4] Соединение карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [3], где кольцо A представляет собой

[0038]

,

[0039]

где R^2ac представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bc представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cc представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

[0040]

[5] Соединение карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [4], где кольцо A представляет собой

[0041]

,

[0042]

где R^2ad представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bd представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cd представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

[0043]

[6] Соединение карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [5], где L представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно 1 или 2, или

[0044]

,

[0045]

где R^3ab и R^3bb являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

[0046]

[7] Соединение карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [6], где X представляет собой -N=, или его фармакологически приемлемая соль.

[0047]

[8] Соединение карбоновой кислоты по представленному выше пункту [1], где соединение формулы (1) представляет собой любое из представленных далее соединений или его фармакологически приемлемую соль:

транс-2-[2-метокси-5-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[2-метокси-5-(6-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[2-метокси-5-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[2-метокси-5-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5-метокси-5'-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[3-метокси-6-(6-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[4-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[4-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5'-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5'-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-[2-этокси-5-(6-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[3-фтор-4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[2-метил-4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[3-хлор-4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[(2S,6R)-6-метил-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота или

(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота.

[0048]

[9] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [8] или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[0049]

[10] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [9], которую применяют в качестве ингибитора аутотаксина.

[0050]

[11] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [9], которую применяют для лечения или профилактики заболевания, в которое вовлечен аутотаксин.

[0051]

[12] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [11], где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.

[0052]

[13] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где рак или опухоль представляет собой злокачественную меланому, опухоль головного мозга, нейробластому, мультиформную глиобластому, EBV-положительную лимфому Ходжкина, глиобластому, немелкоклеточный рак легких, опухоль легкого, опухоль молочной железы, опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы, интраэпителиальную опухоль предстательной железы, опухоль предстательной железы, опухоль щитовидной железы, фолликулярную лимфому, опухоль печени или почечно-клеточный рак.

[0053]

[14] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, склеродермию, фиброз печени, фиброз почек, диабетическую нефропатию или атеросклероз.

[0054]

[15] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [14], где фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, склеродермию, фиброз печени или фиброз почек.

[0055]

[16] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где воспалительное заболевание представляет собой астму, ХОБЛ, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, НАСГ, НАЖБП, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, невропатическую боль или зуд.

[0056]

[17] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [16], где воспалительное заболевание представляет собой астму или ХОБЛ.

[0057]

[18] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [16], где воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или деформирующий артрит.

[0058]

[19] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [16], где воспалительное заболевание представляет собой НАСГ или НАЖБП.

[0059]

[20] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [16], где воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенный колит.

[0060]

[21] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [16], где воспалительное заболевание представляет собой невропатическую боль или зуд.

[0061]

[22] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где острый коронарный синдром представляет собой стенокардию или инфаркт миокарда.

[0062]

[23] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где офтальмологическое заболевание представляет собой глаукому.

[0063]

[24] Фармацевтическая композиция по представленному выше пункту [12], где урологическое заболевание представляет собой простатомегалию.

[25] Способ лечения или предотвращения у испытуемого субъекта заболевания, в которое вовлечен аутотаксин, включающий введение испытуемому субъекту эффективного количества соединения карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [8] или его фармакологически приемлемой соли.

[26] Способ по представленному выше пункту [25], где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.

[27] Применение соединения карбоновой кислоты по любому из представленных выше пунктов с [1] по [8] или его фармакологически приемлемой соли в производстве средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен аутотаксин.

[28] Применение по представленному выше пункту [27], где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.

[Эффект изобретения]

[0064]

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибиторный действием в отношении аутотаксина и может применяться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства для заболевания, вызванного аутотаксином, например, рака, опухоли, фиброзного заболевания, воспалительного заболевания, офтальмологического заболевания, урологического заболевания, ожирения, связанного с диабетом II типа, или острого коронарного синдрома.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ]

[0065]

Фигура 1 представляет собой график, показывающий уровень SP-D в плазме, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 2 представляет собой график, показывающий количество Col1a1 мРНК в легочной ткани, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 3 представляет собой график, показывающий количество CTGF мРНК в легочной ткани, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 4 представляет собой график, показывающий количество IL-6 мРНК в легочной ткани, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 5 представляет собой график, показывающий активность ATX в плазме, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 6 представляет собой график, показывающий количество LPA (18:2) в BALF, который получен в экспериментальном примере 3.

Фигура 7 представляет собой график, показывающий действие ингибитора ATX на внутриглазное давление яванской макаки (Macaca fascicularis) при пероральном введении, который получен в экспериментальном примере 4.

Фигура 8 представляет собой график, показывающий действие ингибитора ATX на внутриглазное давление яванской макаки (Macaca fascicularis) при введении инстилляцией, который получен в эспериментальном примере 4.

[ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ]

[0066]

Определение каждой группы в настоящем описании может свободно комбинироваться, если не указано иное.

[0067]

Каждый символ в настоящем описании имеет следующее значение.

[0068]

C₁-C₆ алкил для R^1a, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b, R^2c, R^2e, R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R^3e, R^1aa, R^1da, R^2ab, R^2bb, R^2cb, R^2ac, R^2bc, R^2cc, R^2ad, R^2bd, R^2cd, R^3bb или R^3bc представляет собой насыщенную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. В частности, предпочтительной является группа, содержащая 1-4 атома углерода (C₁-C₄). В частности, могут быть указаны метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. В частности, предпочтительным является метил, этил, изопропил или трет-бутил.

[0069]

Атом галогена для R^1a, R^1c, R^1d, R^2a, R^2b или R^1da представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. В частности, предпочтительным является атом фтора или атом хлора.

[0070]

C₁-C₂ перфторалкил для R^1a, R^1b, R^1c, R^1e, R^2d, R^3d, R^3e, R^1aa, R^1ba или R^1ca представляет собой метил или этил, замещенный 1-5 атомами фтора. В частности, он представляет собой фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или т.п. В частности, предпочтительным является трифторметил или 2,2,2-трифторэтил.

[0071]

C₁-C₂ перфторалкокси для R^1a, R^1c, R^1e или R^1ca представляет собой моновалентную группу, в которой вышеупомянутый перфторалкил присоединен к атому кислорода, может быть указан перфторалкил-O-, содержащий 1-2 атома углерода (C₁-C₂). В частности, он представляет собой фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или т.п. В частности, предпочтительным является трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

[0072]

1,1-C₃-C₆ циклоалкилен для R^1a или R^1aa представляет собой 1,1-циклоалкилен, содержащий 3-6 атомов углерода, такой как 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,1-циклопентилен, 1,1-циклогексилен или т.п.

[0073]

C₁-C₂ перфторалкилтио для R^1c или R^1ca представляет собой моновалентную группу, в которой вышеуказанный перфторалкил присоединен к атому серы, и может быть упомянут перфторалкил-S-, содержащий 1-2 атома углерода (C₁-C₂). В частности, он представляет собой фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, 2,2,2-трифторэтилтио или т.п. В частности, предпочтительным является трифторметилтио или 2,2,2-трифторэтилтио.

[0074]

C₁-C₆ алкокси для R^2a, R^2b, R^3d, R^3e, R^2ab, R^2bb, R^2ac, R^2bc, R^2ad или R^2bd представляыет собой моновалентную группу, в которой C₁-C₆ алкил R^1a присоединен к атому кислорода, и может быть упомянут алкил-O- с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода (C₁-C₆). В частности, предпочтительным является алкил-O-, содержащий 1-4 атома углерода (C₁-C₄), и предпочтительным является алкил-O-, содержащий 1-2 атома углерода (C₁-C₂). В частности, может быть упомянут метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п. В частности, предпочтительным является метокси или этокси.

[0075]

C₂-C₃ алкенилен для L представляет собой линейную двухвалентную углеводородную группу, содержащую 2-3 атома углерода (C₂-C₃) и по меньшей мере одну двойную связь. В частности, могут быть упомянуты винилен или пропенилен.

[0076]

Заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, включает, например, рак или опухоль, фиброзные заболевания, воспалительные заболевания, офтальмологические заболевания, урологические заболевания, ожирение, связанное с диабетом II типа, и острый коронарный синдром. Примеры рака или опухоли включают злокачественную меланому, рак головного мозга, нейробластому, мультиформную глиобластому, EBV-положительную лимфому Ходжкина, глиобластому, немелкоклеточный рак легких, опухоль легких, опухоль молочной железы, опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы, интраэпителиальную опухоль предстательной желези, опухоль предстательной железы, опухоль щитовидной железы, фолликулярную лимфому, опухоль печени, почечно-клеточный рак и т.п. Примеры фиброзного заболевания включают фиброз легких, склеродермию, фиброз печени, фиброз почек, диабетическую невропатию, атеросклероз и т.п., примеры воспалительного заболевания включают астму, ХОБЛ, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, НАСГ, НАЖБП, острый коронарный синдром, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, невропатическую боль, зуд и т.п., примеры офтальмологического заболевания включают глаукому и т.п., и примеры урологического заболевания включают простатомегалию и т.п., но указанные примеры не ограничиваются представленным перечнем. Предпочтительно, заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, выбрано из группы, состоящей из фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, склеродермия, фиброз печени, фиброз почек и т.п., воспалительных заболеваний, таких как астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, НАСГ, НАЖБП, невропатическая боль или зуд и т.п., и офтальмологических заболеваний, таких как глаукома. Точнее, заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, выбрано из группы, состоящей из фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, склеродермия, фиброз печени, фиброз почек и т.п.

[0077]

R¹ в формуле (1) предпочтительно представляет собой любую группу, представленную приведенной далее формулой:

[0078]

,

[0079]

где R^A предпочтительно представляет собой атом водорода, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил,

R^B предпочтительно представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио, более предпочтительно C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₂ перфторалкокси,

R^C предпочтительно представляет собой атом галогена или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₆ алкил.

[0080]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ в формуле (1) предпочтительно представляет собой

[0081]

,

[0082]

где X^1aa представляет собой -C(R^1aa)₂-, где множественные символы R^1aa являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил, или множественные символы R^1aa соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена, или -NR^1ba-, где R^1ba представляет собой атом водорода или C₁-C₂ перфторалкил, R^1ca представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио, и R^1da представляет собой атом галогена или C₁-C₆ алкил.

[0083]

Представленный ниже зместитель, содержащий кольцо A в формуле (1)

[0084]

,

[0085]

предпочтительно представляет собой любую группу, представленную следующей формулой:

[0086]

,

[0087]

где R^D предпочтительно представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно атом водорода или C₁-C₆ алкокси,

R^E предпочтительно представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно атом водорода или C₁-C₆ алкокси,

[0088]

более предпочтительно, любую группу, представленную следующей формулой:

[0089]

,

[0090]

где R^D и R^E принимают значения, определенные выше.

[0091]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A в формуле (1) предпочтительно представляет собой

[0092]

[0093]

где R^2ab представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bb представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cb представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно

[0094]

,

[0095]

где R^2ac представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bc представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cc представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, более предпочтительно

[0096]

,

[0097]

где R^2ad представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, R^2bd представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ алкил, и R^2cd представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил.

[0098]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X в формуле (1) предпочтительно представляет собой -N=.

[0099]

L в формуле (1) предпочтительно представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно 1 или 2, или

[0100]

,

[0101]

где R^3ab и R^3bb являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

более предпочтительно

[0102]

,

[0103]

где R^3ab и R^3bb принимают значения, определенные выше.

[0104]

Предпочтительные примеры соединения (1) включают следующие соединения.

[Соединение 1-A]

Соединение (1), где R¹ представляет собой

[0105]

,

[0106]

где X^1a представляет собой -C(R^1a)₂-, где множественные символы R^1a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора), C₁-C₂ перфторалкил (например, трифторметил) или C₁-C₆ алкил (например, метил), или множественные символы R^1a соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена (например, 1,1-циклопропилена, 1,1-циклобутилена) или -NR^1b-, где R^1b представляет собой C₁-C₂ перфторалкил (например, трифторэтил),

X^1b и X^1c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой -O- или -CH₂- (при условии, что X^1b и X^1c не являются одновременно -O-),

R^1c представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), C₁-C₂ перфторалкил (например, трифторметил), C₁-C₂ перфторалкокси (например, трифторметокси) или C₁-C₂ перфторалкилтио (например, трифторметилтио),

R^1d представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора) или C₁-C₆ алкил (например, метил),

R^1e представляет собой C₁-C₂ перфторалкокси (например, трифторметокси);

X представляет собой -N= или -CH=;

кольцо A представляет собой

[0107]

[0108]

где X^2a представляет собой -CR^2a=, где R^2a представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси (например, метокси),

R^2b представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси (например, метокси, этокси),

R^2c представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил (например, метил),

X^2b представляет собой -O-, -NR^2d-, где R^2d представляет собой C₁-C₂ перфторалкил (например, трифторэтил) или -CHR^2e-, где R^2e представляет собой атом водорода,

X^2c представляет собой -(CH₂)_n'-, где n' равно 0 или 1, или -O-;

L представляет собой -(CHR^3a)_n-, где n равно 0, 1, 2 или 3, множественные символы R^3a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил (например, метил), -(CH₂)_м-O-(CH₂)_м'-, где каждое m и m' равно 1, C₂-C₃ алкенилен (например, винилен, пропенилен),

[0109]

,

[0110]

где R^3b и R^3c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил (например, метил), R^3d представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси (например, метокси), C₁-C₆ алкил (например, метил) или C₁-C₂ перфторалкил (например, трифторметил), R^3e представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси (например, метокси).

[0111]

Конкретные примеры соединения (1) включают перечисленные ниже соединения примеров 1-101, предпочтительно следующие соединения:

транс-2-[2-метокси-5-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-метокси-5'-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[3-метокси-6-(6-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-метокси-5'-{[4-(трифторметил) фенокси]метил}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-метокси-5'-{2-[4-(трифторметокси)фенил]этил}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[4-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-(5'-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота,

транс-2-[2-этокси-5-(6-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота,

1-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота,

1-(5-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота,

4-[4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]бензойная кислота,

3-[4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]бензойная кислота,

2-метокси-4-[4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]бензойная кислота,

3-[(2S)-4-(5-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота,

3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]пропановая кислота,

[1-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил]уксусная кислота,

4-[1-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)пирролидин-2-ил]масляная кислота,

(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота, более предпочтительно,

(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота,

более предпочтительно,

(1R,2R)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота или

(1S,2S)-2-[2-этокси-5-(6-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота.

[0112]

Профилактика означает действие при введении соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение, индивиду, у которого не развилось недомогание, заболевание или симптом. Лечение означает действие при введении соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение, индивиду, у которого уже развилось недомогание, заболевание или симптом. Таким образом, одним из вариантов лечения является введение соединения индивидууму, у которого уже развилось заболевание, заболевание или симптом, с целью предотвращения обострения симптома и т.п. или предотвращения приступа или рецидива.

[0113]

Когда соединение по настоящему изобретению используется в качестве лекарственного средства, соединение по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально в форме фармацевтической композиции или фармацевтического препарата (препарата для перорального введения, для введения инъекцией и т.п.), которые получают смешиванием с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентом, связующим веществом, дезинтегрирующим веществом, коррегирующим веществом, вкусовой добавкой, эмульгатором, разбавителем, солюбилизирующим веществом и т.п.). Фармацевтическая композиция может быть получена в соответствии с общим способом.

[0114]

Примеры препарата, подходящего для перорального введения, включают таблетку, капсулу, порошок, тонкие гранулы, гранулы, жидкость, сироп и т.п. Примеры препарата, подходящего для парентерального введения, включают инъекцию, капельное вливание, суппозиторий и т.п. В качестве добавок для препарата, подходящего для перорального введения, могут применяться эксципиент, дезинтегрирующее вещество, связующее вещество, смазывающее вещество, вещество покрытия, основании и т.п. Когда соединение по настоящему изобретению вводят пациенту, подлежащему лечению, другие подходящие агенты и соединение по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации для лечения целевого заболевания.

[0115]

Парентеральное введение включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, капельный способ или местное введение (трансдермальное введение, трансокулярное введение, легочное и бронхиальное введение, трансназальное введение, ректальное введение и т.п.) и т.п.

[0116]

Соединение по настоящему изобретению в некоторых случаях может использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами и т.п. Время введения соединения по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли или сольвата и сопутствующего лекарственного средства не ограничены, и они могут вводиться субъекту одновременно или в разное время. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить в двух препаратах, каждый из которых содержит каждый активный ингредиент, или в виде одного препарата, содержащего оба активных ингредиента.

[0117]

Доза соединения по настоящему изобретению определяется в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, временем введения, способом введения, скоростью клиренса, тяжести болезненного состояния пациентов, подлежащих лечению, или с учетом других факторов. Суточная доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от состояния и массы тела пациентов, типа соединения, способа введения и т.п. При парентеральном введении, например, соединение вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, трансдермально, чрескожно, легочно и бронхиально, трансназально или внутриректально в дозе 0,0001-500 мг/чел./день, и при пероральном введении - в дозе 0,001-5000 мг/чел/сут.

[0118]

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено в соответствии, например, со способами получения 1-29.

[0119]

Способ получения 1 (когда A представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0120]

[0121]

где R⁴ представляет собой алкил, X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, Q¹ представляет собой борат, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 1a]

Соединение (A2) может быть получено взаимодействием соединения (A1) с бис(пинаколато)дибораном в растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания. В качестве растворителя может подходящим образом использоваться толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п.

[0122]

В качестве комплекса переходного металла может использоваться комплекс палладия с валентностью 0, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) или бис(трициклогексилфосфин)палладий(0), или комплекс двухвалентного палладия, такой как ацетат палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия(II), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия(II), дихлорид бис(бензонитрил)палладия(II), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II).

[0123]

Кроме того, к комплексу переходного металла может добавляться подходящий лиганд. Примеры подходящего лиганда включают три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, три(oрто-толил)фосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, (S)-1-[(1R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и т.п.

[0124]

Примеры основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия, ацетат калия, трикалийфосфат, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат калия и т.п. Количество используемого комплекса переходного металла может составлять 0,01-0,5 эквивалента, предпочтительно 0,03-0,1 эквивалента, относительно соединения (A1). Количество используемого основания может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-7 эквивалентов, относительно соединения (A1). В частности, предпочтительно оно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.

[0125]

[Стадия 1b]

Соединение (A4) может быть получено взаимодействием соединения (A2) с соединением (A3) в растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания. В качестве растворителя может подходящим образом использоваться толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, вода или смесь растворителей. В качестве комплекса переходного металла может использоваться комплекс палладия с 0 валентностью, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) или бис(трициклогексилфосфин)палладий (0), или комплекс двухвалентного палладия, такой как ацетат палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия( II), дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(бензонитрил)палладия (II), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (II), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II).

[0126]

Кроме того, к комплексу переходного металла может добавляться подходящий лиганд. Примеры подходящего лиганда включают три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, три(орто-толил)фосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, (S)-1-[(1R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и т.п.

[0127]

Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трикалийфосфат, гидрофосфат дикалия и т.п. Количество используемого комплекса переходного металла составляет 0,01-0,5 эквивалента, предпочтительно 0,03-0,1 эквивалента, относительно соединения (A3). Количество используемого основания составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-7 эквивалентов, относительно соединения (A3). В частности, предпочтительно оно может получено способом с использованием условий, описанных в публикации Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461-1473. Кроме того, предпочтительно оно может быть получено способом с использованием предшественника палладиевого катализатора, содержащего подходящий лиганд, который описан в публикации J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14073-14075.

[0128]

[Стадия 1c]

Соединение (A5) может быть получено гидролизом соединения (A4) обычным способом. Оно может быть получено гидролизом в подходящем смешанном водном растворе в присутствии основания. В качестве растворителя, например, может предпочтительно использоваться водный раствор метанола, этанола, тетрагидрофурана и т.п. В качестве основания предпочтительно может использоваться гидроксид лития и гидроксид калия.

[0129]

Способ получения 2 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0130]

[0131]

где R⁴ представляет собой алкил, X^A и X^B представляют собой атом галогена, Q¹ представляет собой борат, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 2a]

Соединение (B1) может быть получено взаимодействием соединения (A3) с бис(пинаколато)дибораном способом, аналогичным описанному в [стадии 1a].

[0132]

[Стадия 2b]

Соединение (A4) может быть получено взаимодействием соединения (B1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0133]

Способ получения 3 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0134]

[0135]

где R⁴ представляет собой алкил, X^B представляет собой атом галогена, Q¹ представляет собой борат, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 3a]

Соединение (C2) может быть получено взаимодействием соединения (C1) с соединением (B1) способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0136]

[Стадия 3b]

Соединение (C4) может быть получено взаимодействием соединения (C2) с соединением (C3) в растворителе в присутствии реагента Митсунобу (Mitsunobu) и фосфинового реагента. Примеры реагента Митсунобу включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, ди-п-нитробензилазодикарбоксилат, 1,1'-азобис(N,N'-диизопропилформамид), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, ди-п-хлорбензилазодикарбобксилат, ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат и т.п. Примеры фосфинового реагента включают трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-н-октилфосфин, трициклогексилфосфин, дифенил-2-пиридилфосфин и т.п. Когда используется реагент Тсунода (Tsunoda), такой как цианометилентрибутилфосфоран, цианометилентриметилфосфоран и т.п., эта реакция также предпочтительно протекает даже в отсутствие фосфинового реагента. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до 70°C.

[0137]

[Стадия 3c]

Соединение (C5) может быть получено гидролизом соединения (C4) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0138]

Способ получения 4 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0139]

[0140]

где R⁴ и R⁵ представляют собой алкил, X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, Q¹ представляет собой борат, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 4a]

Соединение (D2) может быть получено взаимодействием соединения (D1) с соединением (B1) способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0141]

[Стадия 4b]

Соединение (D3) может быть получено взаимодействием соединения (D2) в растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания в атмосфере монооксида углерода. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п., и может использоваться в смеси с толуолом, бензолом, ксилолом, тетрагидрофураном, 1,2-диметоксиэтаном, 1,4-диоксаном, ацетонитрилом, этилацетатом, N,N-диметилформамидом, диметилсульфоксидом, N-метилпирролидоном. В качестве комплекса переходного металла используется комплекс палладия с 0 валентностью, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) или бис(трициклогексилфосфин)палладий(0), или используется комплекс двухвалентного палладия, такой как ацетат палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(бензонитрил)палладия (II), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (II), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II).

[0142]

Кроме того, к комплексу переходного металла может добавляться подходящий лиганд. Примеры подходящего лиганда включают три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, три(орто-толил)фосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, (S)-1-[(1R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и т.п. Примеры основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия, ацетат калия, трикалийфосфат, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат калия, триэтиламин, диизопропиленэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и т.п. Количество используемого комплекса переходного металла составляет 0,01-0,3 эквивалента, предпочтительно 0,03-0,1 эквивалента, относительно соединения (D2). Количество используемого основания составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-7 эквивалентов, относительно соединения (D2). В частности, предпочтительно оно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации Organometallics, 2008, 27, 5402-5422.

[0143]

[Стадия 4c]

Соединение (D4) может быть получено обработкой соединения (D3) восстановителем в растворителе. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и т.п., и также может использоваться смешанный растворитель со спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. В качестве восстановителя используется борогидрид натрия, борогидрид лития, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -78°C до 100°C, предпочтительно в интервале от -10°C до комнатной температуры.

[0144]

[Стадия 4d]

Соединение (D6) может быть получено взаимодействием соединения (D4) с соединением (D5) в растворителе в присутствии основания и в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий и т.п. Примеры катализатора фазового переноса включают галогенированные четвертичные аммониевые соли, краун-эфиры и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 200°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 100°C.

[0145]

[Стадия 4e]

Соединение (D7) может быть получено гидролизом соединения (D6) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0146]

Способ получения 5 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0147]

[0148]

[0149]

[Стадия 5a]

Соединение (E2) может быть получено взаимодействием соединения (E1) с соединением (B1) способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0150]

[Стадия 5b]

Соединение (E3) может быть получено реакцией контактного гидрирования соединения (E2) в растворителе в присутствии катализатора переходного металла в атмосфере водорода. В качестве растворителя подходит любой растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, и в качестве примера может быть указан метанол, этанол, этилацетат, тетрагидрофуран и т.п. В качестве катализатора переходного металла используется палладий на угле (Pd/C), гидроксид палладия на угле (Pd(OH)₂/C) и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.

[0151]

[Стадия 5c]

Соединение (E4) может быть получено гидролизом соединения (E3) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0152]

Способ получения 6 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0153]

[0154]

[Стадия 6a]

Соединение (F2) может быть получено взаимодействием соединения (F1) с бис(пинаколато)дибораном способом, аналогичным описанному в [стадии 1a].

[0155]

[Стадия 6b]

Соединение (F3) может быть получено взаимодействием соединения (F2) с соединением (A3) способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0156]

[Стадия 6c]

Соединение (E3) может быть получено взаимодействием соединения (F3) способом, аналогичным описанному в [стадии 5b].

[0157]

Способ получения 7 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0158]

[0159]

где R⁴ представляет собой алкил, X^B представляет собой атом галогена, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 7a]

Соединение (G2) может быть получено взаимодействием соединения (G1) с (A1) в подходящем растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания. В качестве растворителя может подходящим образом использоваться толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. В качестве комплекса переходного металла используется комплекс палладия с валентностью 0, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) или бис(трициклогексилфосфин)палладий (0), или комплекс двухвалентного палладия, такой как ацетат палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(бензонитрил)палладия (II), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (II), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II). Кроме того, к комплексу переходного металла может добавляться подходящий лиганд. Примеры подходящего лиганда включают три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, три(орто-толил)фосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, (S)-1-[(1R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и т.п.

[0160]

Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трикалийфосфат, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен и т.п. Количество используемого комплекса переходного металла может составлять 0,01-0,5 эквивалента, предпочтительно 0,03-0,1 эквивалента, относительно соединения (A1). Количество используемого основания может составлять 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-5 эквивалентов, относительно соединения (A1). В частности, оно предпочтительно может быть получено в условиях реакции, описанных в публикации Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338-6361. Кроме того, оно предпочтительно может быть получено способом с использованием предшественника палладиевого катализатора, содержащего подходящий лиганд, который описан в публикации Chemical Science, 2013, 4, 916-920.

[0161]

[Стадия 7b]

Соединение (G3) может быть получено гидролизом соединения (G2) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0162]

Способ получения 8 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0163]

[0164]

где X^B представляет собой атом галогена, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 8a]

Соединение (H2) может быть получено взаимодействием соединения (H1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0165]

[Стадия 8b]

Соединение (G3) может быть получено гидролизом соединения (H2) в подходящем смешанном водном растворе в присутствии основания. В качестве растворителя может предпочтительно использоваться водный раствор 1,4-диоксана, этиленгликоля и т.п. В качестве основания может предпочтительно использоваться гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 200°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 120°C.

[0166]

Способ получения 9 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или т.п.)

[0167]

[0168]

[Стадия 9a]

Соединение (I2) может быть получено взаимодействием соединения (I1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0169]

[Стадия 9b]

Соединение (I3) может быть получено взаимодействием соединения (I2) в подходящем растворителе в присутствии 2 эквивалентов основания. В качестве растворителя могут использоваться спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и т.п. В качестве основания может использоваться гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0170]

[Стадия 9c]

Соединение (I4) может быть получено гидролизом соединения (I3) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0171]

Способ получения 10 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или т.п.)

[0172]

[0173]

где R⁴ представляет собой алкил, X^B представляет собой атом галогена, PG¹ представляет защитную группу гидроксильной группы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 10a]

Соединение (J2) может быть получено взаимодействием соединения (J1) с соединением (I1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0174]

[Стадия 10b]

Соединение (J3) может быть получено взаимодействием соединения (J2) способом, аналогичным описанному в [стадии 9b].

[0175]

[Стадия 10c]

Соединение (J4) может быть получено удалением PG¹ из соединения (J3) обычным способом.

[0176]

[Стадия 10d]

Соединение (J5) может быть получено взаимодействием соединения (J4) с соединением (C3) способом, аналогичным описанному в [стадии 3b].

[0177]

[Стадия 10e]

Соединение (J6) может быть получено гидролизом соединения (J5) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0178]

Способ получения 11 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или т.п.)

[0179]

[0180]

где R⁴ представляет собой алкил, R⁵ представляет собой алкил или арил, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 11a]

Соединение (K3) может быть получено взаимодействием соединения (K1) с соединением (K2) в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон. Примеры основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, трикалийфосфат, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат калия, триэтиламин, диизопропиленэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0181]

[Стадия 11b]

Соединение (K4) может быть получено взаимодействием соединения (K3) с соединением (J4) в растворителе в присутствии основания и в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бутиллитий и т.п. Примеры катализатора фазового переноса включают галогенированные четвертичные аммониевые соли, краун-эфиры и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 120°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0182]

[Стадия 11c]

Соединение (K5) может быть получено гидролизом соединения (K4) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0183]

Способ получения 12 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или т.п.)

[0184]

[0185]

[Стадия 12a]

Соединение (L2) может быть получено взаимодействием соединения (L1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0186]

[Стадия 12b]

Соединение (L3) может быть получено взаимодействием соединения (L2) в подходящем растворителе в присутствии основания и при нагревании в присутствии кислоты. В качестве растворителя могут подходящим образом использоваться спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и т.п. В качестве основания может подходящим образом использоваться гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. В качестве кислоты может подходящим образом использоваться уксусная кислота, соляная кислота, серная кислота и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится в присутствии основания при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры и с последующим нагревом до температуры в интервале от комнатной температуры до 100°C в присутствии кислоты.

[0187]

Способ получения 13 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0188]

[0189]

[Стадия 13a]

Соединение (M1) может быть получено взаимодействием соединения (G1) с соединением (F1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0190]

[Стадия 13b]

Соединение (M2) может быть получено взаимодействием соединения (M1) способом, аналогичным описанному в [стадии 5b].

[0191]

[Стадия 13c]

Соединение (M3) может быть получено гидролизом соединения (M2) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0192]

Способ получения 14 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0193]

[0194]

[0195]

[Стадия 14a]

Соединение (N2) может быть получено взаимодействием соединения (N1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0196]

[Стадия 14b]

Соединение (N3) может быть получено взаимодействием соединения (N2) способом, аналогичным описанному в [стадии 5b].

[0197]

[Стадия 14c]

Соединение (N4) может быть получено гидролизом соединения (N3) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0198]

Способ получения 15 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0199]

[0200]

где R⁴ представляет собой алкил, X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, PG¹ представляет защитную группу гидроксильной группы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 15a]

Соединение (O2) может быть получено взаимодействием соединения (O1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0201]

[Стадия 15b]

Соединение (O3) может быть получено удалением PG¹ из соединения (O2) обычным способом.

[0202]

[Стадия 15c]

Соединение (O5) может быть получено взаимодействием соединения (O3) с соединением (O4) в растворителе в присутствии основания и в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бутиллитий и т.п. Примеры катализатора фазового переноса включают галогенированные четвертичные аммониевые соли, краун-эфиры и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 120°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0203]

[Стадия 15d]

Соединение (O6) может быть получено гидролизом соединения (O5) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0204]

Способ получения 16 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0205]

[0206]

где R⁴ и R⁵ представляют собой алкил, X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 16a]

Соединение (P2) может быть получено взаимодействием соединения (P1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0207]

[Стадия 16b]

Соединение (P3) может быть получено восстановлением соединения (P2) способом, аналогичным описанному в [стадии 4c].

[0208]

[Стадия 16c]

Соединение (O5) может быть получено взаимодействием соединения (P3) с соединением (O4) способом, аналогичным описанному в [стадии 15c].

[0209]

Способ получения 17 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил, пирролидинил, индолинил или т.п.)

[0210]

[0211]

где R⁴ и R⁵ представляют собой алкил, X^B представляет собой атом галогена, PG¹ представляет собой защитную группу гидроксильной группы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 17a]

Соединение (Q2) может быть получено взаимодействием соединения (Q1) с соединением (A1) способом, аналогичным описанному в [стадии 7a].

[0212]

[Стадия 17b]

Соединение (Q3) может быть получено удалением PG¹ из соединения (Q2) обычным способом.

[Стадия 17c]

Соединение (Q4) может быть получено окислением первичного спирта (Q3) до альдегида обычным способом. В частности, оно предпочтительно может быть получено в условиях реакции окисления с использованием диметилсульфоксида, как описано в публикации Tetrahedron, 1978, 34, 1651-1660, или в условиях реакции окисления с использованием свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, как описано в публикации Org. Synth., 1990, 69, 212-217, или в условиях реакции окисления с использованием периодинана Десса-Мартина, как описано в публикации J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156 и т.п.

[0213]

[Стадия 17d]

Соединение (Q6) может быть получено взаимодействием соединения (Q4) с реагентом Виттига-Хорнера (Q5) в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -20°C до 100°C, в частности в интервале от 0°C до 60°C.

[0214]

[Стадия 17e]

Соединение (Q7) может быть получено гидролизом соединения (Q6) способом, аналогичным описанному в [стадии 1c].

[0215]

Способ получения 18 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0216]

[0217]

[Стадия 18a]

Соединение (R2) может быть получено взаимодействием соединения (R1) с реагентом Виттига-Хорнера (Q5) способом, аналогичным описанному в [стадии 17d].

[0218]

[Стадия 18b]

Соединение (R4) может быть получено взаимодействием в соответствии с реакцией Кори-Чайковского (Corey-Chaykovsky) соединения (R2) с соединением (R3). В частности, оно предпочтительно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353-1364.

[0219]

Способ получения 19 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0220]

[0221]

[Стадия 19a]

Соединение (S3) может быть получено взаимодействием соединения (S1) с соединением (S2) в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя могут использоваться простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран. В качестве основания могут использоваться металл-алкилы, такие как бутиллитий, хлорид изопропилмагния и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -78°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0222]

[Стадия 19b]

Соединение (S4) может быть получено обработкой соединения (S3) восстановителем в растворителе. В качестве растворителя может использоваться смесь простых эфирных растворителей, таких как тетрагидрофуран, и спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. В качестве восстановителя используется борогидрид натрия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -78°C до 100°C, предпочтительно в интервале от -10°C до комнатной температуры. Кроме того, оптически активная форма предпочтительно может быть получена с использованием асимметрического гидрирования по Нойори (Noyari), описанного в публикации J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2521-2522.

[0223]

[Стадия 19c]

Соединение (S5) может быть получено взаимодействием соединения (S4) в растворителе в присутствии основания в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Примеры катализатора фазового переноса включают галогенированные четвертичные аммониевые соли, краун-эфиры и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 120°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры.

[0224]

[Стадия 19d]

Соединение (R4) может быть получено взаимодействием соединения (S5) с реагентом Виттига-Хорнера (Q5) в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 60°C.

[0225]

Способ получения 20 (когда А представляет собой арил или гетероарил, такой как фенил, пиридил или т.п.)

[0226]

[0227]

[Стадия 20a]

Соединение (T2) может быть получено взаимодействием в соответствии с реакцией Кори-Чайковского соединения (T1) с соединением (R3). В частности, оно предпочтительно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1353-1364.

[0228]

[Стадия 20b]

Соединение (T3) может быть получено взаимодействием соединения (T2) с реагентом Виттига-Хорнера (Q5) способом, аналогичным описанному в [стадии 19d].

[0229]

Способ получения 21 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил или т.п.)

[0230]

[0231]

где R⁴ представляет собой алкил, R⁵ представляет собой алкил или арил, PG² представляет собой защитную группу аминогруппы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 21a]

Соединение (T2) может быть получено взаимодействием соединения (T1) с соединением (K2) способом, аналогичным описанному в [стадии 11a].

[0232]

[Стадия 21b]

Соединение (T4) может быть получено взаимодействием соединения (T2) с соединением (T3) в растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития и т.п. Для ускорения реакции может добавляться йодид натрия, йодид калия, йодид цезия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 100°C.

[0233]

[Стадия 21c]

Соединение (T5) может быть получено удалением PG² из соединения (T4) обычным способом.

[0234]

Способ получения 22 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил или т.п.)

[0235]

[0236]

где R⁴ и R⁵ представляют собой алкил, PG¹ представляет защитную группу гидроксильной группы, PG² представляет собой защитную группу аминогруппы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 22a]

Соединение (U2) может быть получено взаимодействием соединения (U1) способом, аналогичным описанному в стадии [4c].

[0237]

[Стадия 22b]

Соединение (U3) может быть получено защитой гидроксильной группы соединения (U2) с помощью PG¹ обычным способом.

[0238]

[Стадия 22c]

Соединение (U4) может быть получено реакцией Симмонса-Смита (Simmons-Smith) соединения (U3). В частности, предпочтительно оно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации Tetrahedron Lett., 1966, 28, 3353-3354.

[0239]

[Стадия 22d]

Соединение (U5) может быть получено удалением PG¹ из соединения (U4) обычным способом.

[0240]

[Стадия 22e]

Соединение (U6) может быть получено окислением первичного спирта (U5) до карбоновой кислоты обычным способом. В частности, предпочтительно оно может быть получено в условиях реакции окисления с использованием свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, которые описаны в публикации Org. Synth., 2005, 81, 195-203, или в условиях реакции окисления с использованием оксида рутения(IV), которые описаны в публикации Tetrahedron, 1972, 28, 4259-4266.

[0241]

[Стадия 22f]

Соединение (U7) может быть получено обычным способом превращения карбоновой кислоты в сложный эфир, таким как способ взаимодействия соединения (U6) со спиртом в присутствии агента конденсации, способ взаимодействия соединения (U6) с алкилирующим агентом в присутствии основания и т.п.

[0242]

[Стадия 22g]

Соединение (U8) может быть получено удалением PG² из соединения (U7) обычным способом.

[0243]

Способ получения 23 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил или т.п.)

[0244]

[0245]

где Z¹ представляет собой -N= или -CH=, R⁴ представляет собой алкил, X^A представляет собой атом галогена, PG² представляет собой защитную группу аминогруппы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 23a]

Соединение (V2) может быть получено взаимодействием соединения (V1) со сложным эфиром винилбороновой кислоты способом, аналогичным описанному в [стадии 1b].

[0246]

[Стадия 23b]

Соединение (V3) может быть получено взаимодействием соединения (V2) с галогенирующим агентом в растворителе и обработкой основанием. В качестве растворителя может предпочтительно использоваться водный раствор тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетона, трет-бутилового спирта и т.п. Примеры галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид и т.п. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трикалийфосфат, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -20°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до 60°C.

[0247]

[Стадия 23c]

Соединение (V5) может быть получено взаимодействием соединения (V3) с соединением (V4) в растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 180°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 100°C.

[0248]

[Стадия 23d]

Соединение (V6) может быть получено взаимодействием соединения (V5) в растворителе в присутствии реагента Митсунобу и фосфинового реагента. Примеры реагента Митсунобу включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, ди-п-нитробензилазодикарбоксилат, 1,1'-азобис(N,N'-диизопропилформамид), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, ди-п-хлорбензилазодикарбобксилат, ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат и т.п. Примеры фосфинового реагента включают трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-н-октилфосфин, трициклогексилфосфин, дифенил-2-пиридилфосфин и т.п. Когда используется реагент Тсунода (Tsunoda), такой как цианометилентрибутилфосфоран, цианометилентриметилфосфоран и т.п., эта реакция также предпочтительно протекает даже в отсутствие фосфинового реагента. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -40°C до 100°C, предпочтительно в интервале от 0°C до 70°C.

[0249]

[Стадия 23e]

Соединение (V7) может быть получено удалением PG² из соединения (V6) обычным способом.

[0250]

Способ получения 24 (когда А представляет собой гетероциклическую группу, такую как морфолинил или т.п.)

[0251]

[0252]

где R⁴ и R⁵ представляют собой алкил, PG² представляет собой защитную группу аминогруппы, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 24a]

Соединение (W2) может быть получено взаимодействием соединения (W1) способом, аналогичным описанному в [стадии 17c].

[0253]

[Стадия 24b]

Соединение (W3) может быть получено взаимодействием соединения (W2) с реагентом Виттига-Хорнера (Wittig-Horner) (Q5) способом, аналогичным описанному в [стадии 17d].

[0254]

[Стадия 24c]

Соединение (W4) может быть получено удалением PG² из соединения (W3) обычным способом.

[0255]

Способ получения 25

[0256]

[0257]

где X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, кольцо B представляет собой

[0258]

,

[0259]

а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 25a]

Соединение (X3) может быть получено взаимодействием соединения (X1) с соединением (X2) в растворителе в присутствии основания и в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса. Примеры растворителя включают толуол, бензол, ксилол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидо. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бутиллитий и т.п. Данная реакция особенно предпочтительно проводится с использованием гидрида натрия и бутиллития. Примеры катализатора фазового переноса включают галогенированные четвертичные аммониевые соли, краун-эфиры и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 60°C.

[0260]

Способ получения 26

[0261]

[0262]

где X^B представляет собой атом галогена, кольцо B представляет собой

[0263]

,

[0264]

[Стадия 26a]

Соединение (Y1) может быть получено взаимодействием соединения (X1) с соединением (C1) способом, аналогичным описанному в [стадии 3b].

[0265]

Способ получения 27

[0266]

[0267]

где X^A и X^B представляют собой атомы галогенов, а другие символы принимают значения, определенные выше.

[Стадия 27a]

Соединение (E1) может быть получено взаимодействием соединения (Z1) с соединением (D1) в растворителе в присутствии или в отсутствие каталитического количества йодида меди и в присутствии комплекса переходного металла и основания. В качестве растворителя может предпочтительно использоваться толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и т.п. В качестве комплекса переходного металла используется комплекс палладия с валентностью 0, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), бис(дибензилиденацетон)палладий (0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) или бис(трициклогексилфосфин)палладий (0), или комплекс двухвалентного палладия, такой как ацетат палладия (II), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (II), дихлорид бис(бензонитрил)палладия (II), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (II), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) или бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II).

[0268]

Кроме того, к комплексу переходного металла может добавляться подходящий лиганд. Примеры подходящего лиганда включают три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, три(орто-толил)фосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, (S)-1-[(1R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил и т.п. Примеры основания включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия, ацетат калия, трикалийфосфат, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат калия, триэтиламин, диизопропиленэтиламин, диизопропиламин и т.п. Количество используемого комплекса переходного металла составляет 0,01-0,5 эквивалента, предпочтительно 0,03-0,1 эквивалента, относительно соединения (Z1). Количество используемого основания составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-7 эквивалентов, относительно соединения (Z1). В частности, предпочтительно оно может быть получено способом с использованием условий реакции, описанных в публикации J. Organomet. Chem., 2002, 653, 46-49.

[0269]

Способ получения 28

[0270]

[0271]

[Стадия 28a]

Соединение (F1) может быть получено взаимодействием соединения (AA1) с соединением (AA2) в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя могут подходящим образом использоваться простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, и амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид. Примеры основания включают гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бутиллитий и т.п. Данная реакция предпочтительно проводится при температуре в интервале от -78°C до 60°C, предпочтительно в интервале от -10°C до комнатной температуры.

[0272]

Способ получения 29

[0273]

[0274]

[Стадия 29a]

Соединение (AB3) может быть получено взаимодействием соединения (AB1) с соединением (AB2) способом, аналогичным описанному в [стадии 3b].

[0275]

Полученное таким образом соединение по настоящему изобретению может быть выделено и очищено известными способами разделения, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п. Когда соединение по настоящему изобретению получают в свободной форме, оно может подвергаться превращению в целевую соль изестным способом или аналогично. Когда соединение получают в форме соли, оно может подвергаться превращению в свободную форму или другую целевую соль известным способом или аналогично.

[0276]

Соединение по настоящему изобретению содержит основную группу и кислотную группу в молекуле. Таким образом, примеры его фармакологически приемлемой соли включают соли металлов, аммониевые соли, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными аминокислотами, соли кислыми аминокислотами и т.п.

[0277]

Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и т.п.; соль алюминия и т.п.

Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотойа, фосфорной кислотой и т.п.

Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталиевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.

Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.

Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспаргиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

[0278]

Соединение по настоящему изобретению помимо описанного выше соединения (1) и его фармацевтически приемлемой соли также включает его гидраты и сольваты.

[0279]

Когда соединение по настоящему изобретению имеет изомер, такой как оптический изомер, стереоoизомер, региоизомер, роматемер и т.п., все эти изомеры и их смеси включены в соединение по настоящему изобретению. Например, когда соединение по настоящему изобретению имеет оптический изомер, оптический изомер, выделенный из рацемата, также включен в соединение по настоящему изобретению. Эти изомеры могут быть получены в качестве соответствующих единственных продуктов методом синтеза и известным методом разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией, перекристаллизацией).

[0280]

Кроме того, энантиомерный избыток (% э.и.) может быть опрделен с использованием хиральной ВЭЖХ относительно стндартного вещества. Энантиомерный избыток может быть вычислен следующим обрзом:

[(R моль - S моль)/(R моль+S моль)]×100%

В формуле R моль и S моль представляют собой мольные фракции R и S энантиомеров в смеси, так что R моль+S моль=1. Альтернативно, энантиомерный избыток может быть вычислен из специфического оптического вращения целевого энантиомера и полученной смеси следующим образом

э.и. = ([α-Obs]/[α-max])×100%

[0281]

Соединение по настоящему изобретению может быть кристаллическим и представляет собой соединение по настоящему изобретению независимо от того, является оно монокристаллическим или представляет собой смесь кристаллических форм. Кристалл может быть получен кристаллизацией с применением известного метода кристаллизации. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или фармацевтически приемлемую сокристаллическую соль. Термин «сокристалл» или «сокристаллическая соль» означает кристаллическое соединение, состоящее из двух или более конкретных твердых веществ при комнатной температуре, которые обладают разными физическими свойствами (например, структурой, температурой плавления, теплотой плавления, гигроскопичностью, стабильностью). Сокристалл и сокристаллическая соль могут быть получены известным методом кристаллизации.

[0282]

Соединения, меченные изотопом (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S и т.п.), также включены в соединение по настоящему изобретению.

[Примеры]

[0283]

Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры, которые не следует рассматривать как ограничения области настоящего изобретения.

В примерах используются следующие аббревиатуры.

Me: метил

Et: этил

iPr: изопропил

tBu: трет-бутил

Ph: фенил

Bn: бензил

Boc: трет-бутоксикарбонил

TBDPS: трет-бутилдифенилсилил

Ms: метансульфонил

Tf: трифторметансульфонил

Ts: 4-толуолсульфонил

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

[0284]

Пример 1

(1R,2R)-2-[2-метокси-5-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота

[0285]

[0286]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (200 мг, 679 мкмоль), полученного в справочном примере 44 (стадия a), и соединения 2 (508 мг, 1,36 ммоль), полученного в справочном примере 1 (стадия c), в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют раствор карбонат калия (188 мг, 1,36 ммоль) в воде (1,0 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (62 мг, 68 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (129 мг, 271 мкмоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на NH-силикагеле и хроматографией на силикагеле с получением соединения 3 (207 мг, 60,2%). МС (ESI) m/z: 507 (M+1)⁺.

[0287]

[Стадия b]

Хиральное разделение соединения 3 (170 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, трет-бутилметиловый эфир:метанол:диэтиламин=95:5:0,1, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 3a (82,4 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 17 мин.) и соединения 3b (81,1 мг, 99,3% э.и., пик при времени удерживания 23 мин.).

[0288]

[Стадия c]

К раствору соединения 3a (82,4 мг, 160 мкмоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (249 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4a (54,3 мг, 74,1%). Данный энантиомер используют в качестве соединения примера 1-1. МС (ESI) m/z: 451 (M+1)⁺.

[0289]

[Стадия d]

К раствору соединения 3b (81,1 мг, 160 мкмоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (245 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют еще одну порцию трифторуксусной кислоты (122 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4b (56,1 мг, 77,8%). Данный энантиомер используют в качестве соединения примера 1-2. МС (ESI) m/z: 451 (M+1)⁺.

[0290]

Пример 2

транс-2-[2-Метокси-5-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота

[0291]

[0292]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (2,37 г, 6,33 ммоль), полученного в справочном примере 1 [cтадия c], и соединения 2 (1,00 г, 5,75 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют раствор трикалийфосфата (3,66 г, 17,2 ммоль) в воде (2 мл) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (204 мг, 287 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют 1 M соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (894 мг, 45,6%).

MС (APCI) m/z: 342 (M+1)⁺.

[0293]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (60,0 мг, 176 мкмоль) и соединения 4 (64,0 мкл, 439 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляют трифенилфосфин (115 мг, 439 мкмоль) и бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (103 мг, 439 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (46,2 мг, 51,0%). МС (ESI) m/z: 516 (M+1)⁺.

[0294]

[Стадия с]

К раствору соединения 5 (44,0 мг, 85,4 мкмоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (653 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak^TM, RxnCX) и хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (23,9 мг, 61,0%). MС (APCI) m/z: 460 (M+1)⁺.

[0295]

Пример 3

транс-2-[2-Метокси-5-(6-{[4-(трифторметил) фенокси]метил}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота

[0296]

[0297]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (1,26 г, 3,36 ммоль), полученного в справочном примере 1 (cтадия с), и соединения 2 (500 мг, 3,36 ммоль) в толуоле (13 мл) добавляют раствор фторида калия (487 мг, 8,39 ммоль) в воде (3,4 мл), ацетат палладия (II) (37,7 мг, 168 мкмоль) и 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (119 мг, 168 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при температуре 70°C в течение 19 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давленииe и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (398 мг, 32,9%). МС (ESI) m/z: 361,363 (M+1)⁺.

[0298]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (370 мг, 1,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) и этаноле (1,0 мл) добавляют ацетат натрия (168 мг, 2,05 ммоль) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (83,7 мг, 103 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере монооксида углерода при температуре 90°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют еще одну порцию этанола (1,0 мл) и дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (83,7 мг, 103 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере монооксида углерода при температуре 90°C в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду (30 мл) и этилацетат (30 мл) и фильтруют смесь через целит. Фильтрат разделяют на фазы, органический слой промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (NH-силикагель) с получением соединения 4 (98,3 мг, 24,1%). МС (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺.

[0299]

[Стадия c]

К суспензии соединения 4 (95 мг, 239 мкмоль) в этаноле (3,0 мл) и тетрагидрофуране (0,50 мл) при охлаждении льдом добавляют борогидрид натрия (18,0 мг, 477 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 часа, нагревая до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (45,5 мг, 53,5%). МС (ESI) m/z: 357 (M+1)⁺.

[0300]

[Стадия d]

К раствору соединения 5 (68,6 мг, 160 мкмоль) и соединения 6 (66,3 мг, 404 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (2,1 мл) добавляют гидрид натрия (60% масс., 41,2 мг, 1,03 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 7 (14,6 мг, 28,9%). МС (ESI) m/z: 501 (M+1)⁺.

[0301]

[Стадия e]

К раствору соединения 7 (14,6 мг, 29,2 мкмоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (100 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 8 (11,2 мг, 86,4%). МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺.

[0302]

Пример 4

транс-2-[2-Метокси-5-(6-{2-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-4-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота

[0303]

[0304]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (80,0 мг, 268 мкмоль), полученного в справочном примере 46 [стадия a], и соединения 2 (201 мг, 536 мкмоль), полученного в справочном примере 1 (стадия c), в 1,4-диоксане (2,4 мл) добавляют раствор карбонат калия (74,1 мг, 536 мкмоль) в воде (0,24 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (25 мг, 27 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (51,1 мг, 107 мкмоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и очищают хроматографией (NH-силикагель) с получением соединения 3 (52,2 мг, 38,2%). МС (ESI) m/z: 511 (M+1)⁺.

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (50 мг, 98 мкмоль) в метаноле (3,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (10 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, фильтруют через целит и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (3,0 мл), добавляют 10% палладий на угле (10 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляет хлороформом и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давленииe с получением соединения 4 (44 мг, 88%). МС (ESI) m/z: 515 (M+1)⁺.

[0305]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (40 мг, 78 мкмоль) в дихлорметане (1,6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцонный раствор очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (36 мг). МС (ESI) m/z: 459 (M+1)⁺.

[0306]

Пример 5

(1S,2S)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

[0307]

[0308]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (1,81 г, 6,14 ммоль), полученного в справочном примере 44 (стадия a), и бис(пинаколато)диборана (2,49 г, 9,82 ммоль) в 1,4-диоксане (61 мл) добавляют ацетат калия (1,81 г, 18,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (337 мг, 368 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (351 мг, 736 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают льдом, полученный твердый осадок разбавляют водой и промывают водой. Полученный твердый продукт промывают гексаном с получением соединения 2 (1,78 г, 75,2%). MС (APCI) m/z: 387 (M+1)⁺.

[0309]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (384 мг, 1,50 ммоль), полученного в справочном примере 2 (стадия d), и соединения 2 (645 мг, 1,67 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют раствор трикалийфосфата (1,95 г, 9,19 ммоль) в воде (3,0 мл) и предкатализатор X-Phos хлорид аминобифенилпалладия (66 мг, 84 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 80°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют дополнительную порцию предкатализатора X-Phos хлорида аминобифенилпалладия (65,7 мг, 83,5 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду (25 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (NH-силикагель) с получением соединения 4 (380 мг, 38,0%). МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺.

[0310]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (73,0 мг, 152 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (2,0 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (4 мл), нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2 мл), образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 5 (57,0 мг, 82,9%). МС (ESI) m/z: 452 (M+1)⁺.

[0311]

Пример 6

(1S,2S)-2-(5-метокси-5'-{2-[4-(трифторметокси)фенил]этил}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота

[0312]

[0313]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (600 мг, 1,74 ммоль), полученного в справочном примере 45 (стадия b), и бис(пинаколато)диборана (487 мг, 1,92 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляют ацетат калия (513 мг, 5,23 ммоль) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (64 мг, 87 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 6 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду (40 мл) и смесь дважды экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (746 мг) в виде цис/транс смеси. МС (ESI) m/z: 310 (M+1)⁺.

[0314]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (196 мг, 767 мкмоль), полученного в справочном примере 2 (стадия d), и соединения 2 (300 мг, 767 мкмоль) в 1,4-диоксане (5,4 мл) добавляют раствор трикалийфосфата (488 мг, 2,30 ммоль) в воде (0,60 мл) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (27 мг, 37 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) и дополнительно очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 4 (125 мг, 33,7%) и соединения 5 (75 мг, 20%). МС (ESI) m/z: 485 (M+1)⁺; 485 (M+1)⁺.

[0315]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (120 мг, 248 мкмоль) в метаноле (2,4 мл) добавляют 10% палладий на угле (24 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают хлороформом и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (87,5 мг, 72,6%). MС (APCI) m/z: 487 (M+1)⁺.

[0316]

[Стадия d]

К раствору соединения 6 (85,0 мг, 175 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,7 мл) и метаноле (1,7 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (218 мкл, 0,87 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют 1 M солянаой кислотой (0,88 мл) и разбавляют водой (10 мл). Образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой (15 мл). Полученный твердый продукт промывают этилацетатом (5,0 мл) с получением соединения 7 (42,5 мг, 53,1%). МС (ESI) m/z: 459 (M+1)⁺.

[0317]

Пример 7

(1S,2S)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-[3-метокси-6-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]-1-метилциклопропанкарбоновая кислота

[0318]

[0319]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (200 мг, 440 мкмоль), полученного в примере 5 (стадия a), и соединения 2 (119 мг, 440 мкмоль, справочный пример 5) в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляют раствор трикалийфосфата (93,4 мг, 440 мкмоль) в воде (0,40 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 22 мкмоль) и трициклогексилфосфин (18,5 мг, 66 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и фильтруют смесь через целит. Фильтрат разделяют на фазы, органический слой промыват насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (35 мг, 16%). МС (ESI) m/z: 494 (M+1)⁺.

[0320]

[Стадия b]

Хиральное разделение соединения 3 (35 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IF, 30×250, трет-бутилметиловый эфир:метанол:диэтиламин=96:4:0,1, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 3a (13 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 15 мин.) и соединения 3b (13 мг, 99,3% э.и., пик при времени удерживания 22 мин.).

[0321]

[Стадия c]

К раствору соединения 3a (13 мг, 26 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (0,50 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 0,5 М соляной кислотой (2,1 мл) и разбавляют водой (8 мл). Органический растворитель выпаривают из реакционной смеси при пониженном давлении, образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 4a (11 мг, 90%). Данный энантиомер используют как соединение примера 7-1. МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺.

[0322]

[Стадия d]

К раствору соединения 3b (13 мг, 26 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (0,50 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 0,5 М соляной кислотой (2,1 мл) и разбавляют водой (8 мл). Органический растворитель выпаривают из реакционной смеси при пониженном давлении, образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 4b (9,0 мг, 73%). Данный энантиомер используют как соединение примера 7-2. МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺.

[0323]

Пример 8

(1S,2S)-2-(5'-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-(5'-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3'-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота

[0324]

[0325]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (380 мг, 1,12 ммоль), полученного в справочном примере 42 (стадия b), и бис(пинаколато)диборана (342 мг, 1,35 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,7 мл) добавляют ацетат калия (331 мг, 3,37 ммоль) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (41,1 мг, 56,2 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 2 (727 мг). МС (ESI) m/z: 304 (M+1 бороновой кислоты)⁺.

[0326]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (180 мг, 666 мкмоль), полученного в справочном примере 3 (стадия b), и соединения 2 (1,44 г, 2,02 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляют раствор трикалийфосата(424 мг, 2,00 ммоль) в воде (1,2 мл) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (42 мг, 67 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и хроматографией на NH-силикателе с получением соединения 4 (400 мг, 100%). МС (ESI) m/z: 449 (M+1)⁺.

[0327]

[Стадия c]

Хиральное разделение соединения 4 (400 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IF, 30×250, этанол:диэтиламин=100:0,1, 15 мл/мин.) приводит к получению соединения 4a (119 мг, 99,8% э.и., пик при времени удерживания 22 мин.) и соединения 4b (128 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 18 мин.).

[0328]

[Стадия d]

К раствору соединения 4a (119 мг, 265 мкмоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 0,2 M соляной кислотой (15 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт промывают смесью диэтиловый эфир-гексан с получением соединения 5a (92,0 мг, 82,5%). Данный энантиомер используют как соединение примера 8-1. МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺.

[0329]

[Стадия e]

К раствору соединения 4b (128 мг, 285 мкмоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 0,2 M соляной кислотой (15 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт промывают смесью диэтиловый эфир-гексан с получением соединения 5b (95,0 мг, 79,2%). Данный энантиомер используют как соединение примера 8-2. МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺.

[0330]

Пример 9

(1S,2S)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота

[0331]

[0332]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (719 мг, 1,11 ммоль), полученного в примере 8 (стадия a), и соединения 2 (200 мг, 740 мкмоль, справочный пример 6) в 1,4-диоксане (3,6 мл) добавляют раствор трикалийфосата(472 мг, 2,22 моль) в воде (0,40 мл) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (52 мг, 74 мкмоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на NH-силикагеле и хроматографией на силикагеле с получением соединения 3 (115 мг, 34,5%). МС (ESI) m/z: 449 (M+1)⁺.

[0333]

[Стадия b]

Хиральное разделение соединения 3 (110 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, метанол:тетрагидрофуран:диэтиламин=90:10:0,1, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 3a (54 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 18 мин.) и соединения 3b (54 мг, 99,8% э.и., пик при времени удерживания 13 мин.).

[0334]

[Стадия c]

К раствору соединения 3a (54 мг, 122 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,2 мл), разбавляют насыщенным раствором соли (10 мл) и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток промывают диэтиловым эфиром с получением соединения 4a (28 мг, 54%). Данный энантиомер используют как соединение примера 9-1. МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺.

[0335]

[Стадия d]

К раствору соединения 3b (54 мг, 122 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,0 мл) и разбавляют водой (10 мл). Органический растворитель выпаривают из реакционной смеси при пониженном давлении, образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 4b (16 мг, 33%). Данный энантиомер используют как соединение примера 9-2. МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺.

[0336]

Пример 10

(1S,2S)-2-[4-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-[4-(6-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридазин-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

[0337]

[0338]

[Стадия a]

Соединение 3 получают из соединения 1, полученного в примере 5 (стадия a), и соединения 2 способом, аналогичным описанному в примере 7 (стадия a). МС (ESI) m/z: 450 (M+1)⁺.

[0339]

[Стадия b]

Хиральное разделение соединения 3 (30 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IF, 30×250, трет-бутилметиловый эфир:2-пропанол:диэтиламин=93:7:0,1, 20 мл/мин., разделение после одного рецикла) приводит к получению соединения 3a (9,0 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 38 мин.) и соединения 3b (9,0 мг, 99,3% э.и., пик при времени удерживания 58 мин.).

[0340]

[Стадия c]

Соединение 4a получают из соединения 3a способом, аналогичным описанному в примере 7 (стадия c). Данный энантиомер используют как соединение примера 10-1. МС (ESI) m/z: 422 (M+1)⁺.

[0341]

[Стадия d]

Соединение 4b получают из соединения 3b способом, аналогичным описанному в примере 7 (стадия c). Данный энантиомер используют как соединение примера 10-2. МС (ESI) m/z: 422 (M+1)⁺.

[0342]

Пример 11

(1S,2S)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4'-бипиридин-2'-ил)циклопропанкарбоновая кислота

[0343]

[0344]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (3,00 г, 8,62 ммоль, справочный пример 49) и бис(пинаколато)диборана (2,85 г, 11,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют ацетат калия (2,11 г, 21,6 ммоль) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (352 мг, 431 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 110°C в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 2 (5,64 г). МС (ESI) m/z: 314 (M+1 бороновой кислоты)⁺.

[Стадия b]

Соединение 4 получают из соединения 2 и соединения 3 способом, аналогичным описанному в примере 9 (стадия a). МС (ESI) m/z: 459 (M+1)⁺.

[0345]

[Стадия c]

Соединение 5 получают из соединения 4 способом, аналогичным описанному в примере 7 (стадия c). МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺.

[0346]

[Стадия d]

Хиральное разделение соединения 5 (60 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, этанол:уксусная кислота=100:0,1, 10 мл/мин.) приводит к получению соединения 5a (25 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 38 мин.) и соединения 5b (25 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 23 мин.). Соединение 5a используют как соединение примера 11-1, соединение 5b используют как соединение примера 11-2.

Соединение примера 11-1: МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺.

Соединение примера 11-2: МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺.

[0347]

Пример 12

1-(5-{[транс-4-(Трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота

[0348]

[0349]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (100 мг, 296 мкмоль), полученного в справочном примере 42 (стадия b), и соединения 2 (78,6 мг, 444 мкмоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляют карбонат цезия (289 мг, 887 мкмоль), ацетат палладия (II) (3,3 мг, 15 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (14 мг, 30 мкмоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь фильруют через целит и концентрируют полученный фильтрат. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (109 мг, 84,9%). МС (ESI) m/z: 435 (M+1)⁺.

[0350]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (109 мг, 251 мкмоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,20 мл, 0,80 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем при температуре 60°C в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь нейтрализуют 1 М соляной кислотой (0,8 мл), добавляют воду, образующийся твердый осадок собирают фильтрацией и промывают 50% водным раствором метанола с получением соединения 4 (85,0 мг, 80,6%). МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺.

[0351]

Пример 13

3-[4-(5-{[транс-4-(Трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]бензойная кислота

[0352]

[0353]

[Стадия a]

К гидрохлориду соединения 2 (133 мг, 591 мкмоль, справочный пример 15) добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ и перемешивают полученную смесь. Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1,4-диоксане (3,0 мл), добавляют соединение 1 (100 мг, 296 мкмоль), полученное в справочном примере 42 (стадия b), карбонат цезия (289 мг, 887 мкмоль), ацетат палладия (II) (3,3 мг, 15 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (14 мг, 30 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (100 мг, 75,9%). МС (ESI) m/z: 446 (M+1)⁺.

[0354]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (100 мг, 225 мкмоль) в этиленгликоле (3,0 мл) добавляют гидроксид калия (85% масс., 74 мг, 1,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 150°C в течение 3,5 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь нейтрализуют 1 М соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Образующийся твердый осадок промывают смесью этилацетат-гексан с получением соединения 4 (80 мг, 76,7%). МС (ESI) m/z: 465 (M+1)⁺.

[0355]

Пример 14

3-[(2S)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота

[0356]

[0357]

[Стадия a]

К раствору соединения 2 (1,39 г, 4,19 ммоль), полученного в справочном примере 9 (стадия c), и соединения 1 (1,81 г, 5,45 ммоль, справочный пример 49) в 1,4-диоксане (28 мл) добавляют карбонат цезия (3,42 г, 10,5 ммоль), ацетат палладия (II) (141 мг, 629 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (587 мг, 1,26 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (1,93 г, 76,4%). МС (ESI) m/z: 599 (M+1)⁺.

[0358]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (1,93 г, 3,15 ммоль) в этаноле (39 мл) добавляют гидроксид калия (85% масс., 415 мг, 6,29 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (6,29 мл), добавляют воду (100 мл) и экстрагируют смесь хлороформом (150 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле (35 мл), добавляют диизопропиленэтиламин (545 мкл, 3,15 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (1,34 г, 90,2%). МС (ESI) m/z: 455 (M+1)⁺.

[0359]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (1,34 г, 2,83 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) и метаноле (2,7 мл) добавляют 4 M-водный раствор гидроксида натрия (2,83 мл, 11,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 10% водным раствором лимонной кислоты (25 мл) и органический растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток оставляют стоять, образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 5 (1,13 г, 93,3%). МС (ESI) m/z: 427 (M+1)⁺.

[0360]

Пример 15

3-[(2S)-4-(5-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота

[0361]

[0362]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (4,80 г, 11,6 ммоль), полученного в справочном примере 9 (стадия c), и соединения 2 (4,09 г, 13,9 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляют карбонат цезия (9,44 г, 29,0 ммоль), ацетат палладия (II) (390 мг, 1,74 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (1,62 г, 3,48 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (5,46 г, 86,5%). МС (ESI) m/z: 545 (M+1)⁺.

[0363]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (5,46 г, 10,0 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляют гидроксид калия (85% масс., 1,32 г, 20,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде (500 мл), нейтрализуют смесь 1 М соляной кислотой (20 мл) и экстрагируюют 6 раз хлороформом (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в толуоле (150 мл), добавляют диизопропиленэтиламин (1,62 мл, 9,36 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (2,88 г, 76,8%). МС (ESI) m/z: 401 (M+1)⁺.

[0364]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (2,88 г, 7,19 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (1,33 г, 66,0%). МС (ESI) m/z: 281 (M+1)⁺.

[0365]

[Стадия d]

К раствору соединения 5 (80,0 мг, 285 мкмоль) и соединения 6 (65,4 мг, 371 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляют трибутилфосфин (75,1 мг, 371 мкмоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (93,6 мг, 371 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную суспензию разбавляют тетрагидрофураном (6,0 мл) и гексаном (12 мл), нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) и твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 7 (66,9 мг, 53,5%). МС (ESI) m/z: 439 (M+1)⁺.

[0366]

[Стадия e]

К раствору соединения 7 (60,0 мг, 137 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл) и метаноле (1,8 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,17 мл, 0,68 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (0,78 мл) и разбавляют водой (12 мл). Образующийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 8 (46,3 мг, 82,4%). МС (ESI) m/z: 411 (M+1)⁺.

[0367]

Пример 16

3-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота

[0368]

[0369]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (60,0 мг, 214 мкмоль), полученного в примере 15 (стадия c), и соединения 2 (72,0 мг, 214 мкмоль), полученного в справочном примере 48 (стадия a), в N,N-диметилформамиде (1,8 мл) добавляют карбонат калия (59,2 мг, 428 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (63,0 г, 66,2%). МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺.

[0370]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (60,0 мг, 135 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляют 4 M-водный раствор гидроксида натрия (0,17 мл, 0,68 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (0,68 мл) и разбавляют водой (20 мл). Образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 4 (44,2 мг, 78,6%). МС (ESI) m/z: 417 (M+1)⁺.

[0371]

Пример 17

2-Метил-3-[(2S)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота

[0372]

[0373]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (270 мг, 775 мкмоль, справочный пример 49) и соединения 2 (230 мг, 547 мкмоль, справочный пример 33) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляют карбонат цезия (530 мг, 1,63 ммоль), ацетат палладия (II) (12 мг, 55 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (51,0 мг, 109 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 7 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (300 мг, 87,2%). МС (ESI) m/z: 541 (M+1)⁺.

[0374]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (100 мг, 160 мкмоль) в этаноле (1,0 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 85°C в течение 2,5 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, раствор нейтрализуют уксусной кислотой (114 мкл, 2,0 ммоль) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в уксусной кислоте (3,0 мл) и перемешивают полученную смесь при нагревании при температуре 125°C в течение 5,5 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры и очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 4 (65,0 г, 92,5%). МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺.

[0375]

Пример 18

3-[(2S)-4-(5-{2-[4-(трифторметокси)фенил]этил}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]пропановая кислота

[0376]

[0377]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (190 мг, 552 мкмоль), полученного в справочном примере 45 (стадия b), и соединения 2 (50,0 мг, 267 мкмоль, справочный пример 39) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляют карбонат цезия (220 мг, 675 мкмоль), ацетат палладия (II) (7,0 мг, 31 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (25 мг, 54 мкмоль) и перемешивают полученную смесь с микроволновым облучении при 160°C в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (155 мг). МС (ESI) m/z: 451 (M+1)⁺.

[0378]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (150 мг, 267 мкмоль) в этаноле (6,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (100 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляет хлороформом, фильтруют через целит и промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 4 (135 мг). МС (ESI) m/z: 453 (M+1)⁺.

[0379]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (135 мг, 267 мкмоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и метаноле (1,5 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 0,5 M соляной кислотой (6,5 мл) и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 5 (70 мг, 61%). МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺.

[0380]

[Стадия d]

Хиральное разделение соединения 5 (170 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, гексан:метанол:тетрагидрофуран:уксусная кислота=70:15:15:0,5, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 5a (28 мг, 99,8% э.и., пик при времени удерживания 17 мин.) и соединения 5b (27 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 13 мин.). Соединение 5a используют как соединение примера 18-1, соединение 5b используют как соединение примера 18-2.

Соединение примера 18-1: МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺.

Соединение примера 18-2: МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺.

[0381]

Пример 19

(1S,2S)-2-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

(1S,2S)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

[0382]

[0383]

[0384]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (463 мг, 1,37 ммоль), полученного в справочном примере 42 (cтадия b), и соединения 2a (140 мг, 702 мкмоль, диастереомер 2b), полученного в справочном примере 10 (cтадия f), в 1,4-диоксане (3,5 мл) добавляют карбонат цезия (558 мг, 1,71 ммоль), ацетат палладия (II) (15 мг, 68 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (63,9 мг, 137 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 110°C в течение 5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (220 мг, 65,5%). МС (ESI) m/z: 457 (M+1)⁺.

[0385]

[Стадия b]

Хиральное разделение соединения 3 (220 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, трет-бутилметиловый эфир:этанол:диэтиламин=85:15:0,1, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 3a (95 мг, 99,9% э.и., пик при времени удерживания 12 мин.) и соединения 3b (65 мг, 99,3% э.и., пик при времени удерживания 16 мин.).

[0386]

[Стадия c]

К раствору соединения 3a (95 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,1 мл), добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 4a (90 мг, 94%). Полученный энантиомер используют как соединение примера 19-1. МС (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺.

[0387]

[Стадия d]

К раствору соединения 3b (65 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,1 мл), добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 4b (55 мг, 90%). Полученный энантиомер используют как соединение примера 19-2. МС (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺.

[0388]

[Стадия e]

К раствору соединения 1 (543 мг, 1,61 ммоль), полученного в справочном примере 42 (стадия b), и соединения 2b (160 мг, 803 мкмоль, диастереомер 2a), полученного в справочном примере 10 (стадия g), в 1,4-диоксане (3,5 мл) добавляют карбонат цезия (654 мг, 2,01 ммоль), ацетат палладия (II) (18 мг, 80 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (74,9 мг, 161 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 110°C в течение 5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (26 мг, 64,5%). МС (ESI) m/z: 457 (M+1)⁺.

[0389]

[Стадия f]

Хиральное разделение соединения 5 (260 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IC, 30×250, метанол:диэтиламин=100:0,1, 20 мл/мин.) приводит к получению соединения 5a (186 мг, 99,8% э.и., пик при времени удерживания 14 мин.) и соединения 5b (140 мг, 97,7% э.и., пик при времени удерживания 19 мин.).

[0390]

[Стадия g]

К раствору соединения 5a (186 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (1,2 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 2,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,5 мл), добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 6a (125 мг). Полученный энантиомер используют как соединение примера 19-3. МС (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺.

[0391]

[Стадия h]

К раствору соединения 5b (140 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (1,2 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 2,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,5 мл), добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 6b (83 мг). Полученный энантиомер используют как соединение примера 19-4. МС (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺.

[0392]

Пример 20

транс-1-Метил-2-[(2S)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота

[0393]

[0394]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (289 мг, 855 мкмоль), полученного в справочном примере 42 (стадия b), и соединения 2 (91,2 мг, 428 моль), полученного в справочном примере 11 (стадия г), в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляют карбонат цезия (348 мг, 1,07 ммоль), ацетат палладия (II) (14 мг, 64 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (59,9 мг, 128 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 110°C в течение 8 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на NH силикагеле и хроматографией на силикагеле с получением соединения 3 (130 мг, 60,7%). МС (ESI) m/z: 471 (M+1)⁺.

[0395]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (130 мг, 260 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,3 мл) и метаноле (1,3 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляют водой (7,0 мл) и промывают диизопропиловым эфиром. Водный слой нейтралзуют 4 M соляной кислотой (1,35 мл), добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 4 (103 мг, 85,1%). МС (ESI) m/z: 443 (M+1)⁺.

[0396]

Пример 21

{[(3S)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-3-ил]метокси}уксусная кислота

[0397]

[0398]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (368 мг, 1,06 ммоль, справочный пример 49) и соединения 2 (145 мг, 756 мкмоль, справочный пример 38) в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (182 мг, 1,89 ммоль), ацетат палладия (II) (17 мг, 76 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (70,5 мг, 151 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют дополнительную порцию ацетата палладия (II) (17 мг, 76 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (70,5 мг, 151 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и фильтруют смесь через целит. Фильтрат разделяют на фазы и органический слой промыват насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (160 мг, 49,4%). МС (ESI) m/z: 429 (M+1)⁺.

[0399]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (155 мг, 362 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют 6 M соляную кислоту (2,0 мл, 12 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М водным раствором гидроксида натрия (5,0 мл) и очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 4 (70 мг, 50%). МС (ESI) m/z: 385 (M+1)⁺.

[0400]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (60 мг, 156 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 9,4 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 10 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор трет-бутилбромацетата (33 мг, 0,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,50 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (35 мг, 45%). МС (ESI) m/z: 499 (M+1)⁺.

[0401]

[Стадия d]

К раствору соединения 5 (35 мг, 70 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (0,50 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляют водой (20 мл) и промывают смесью диизопропиловый эфир-гексан. Водный слой нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,1 мл) и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 6 (32 мг, 99%). МС (ESI) m/z: 443 (M+1)⁺.

[0402]

Пример 22

(2E)-4-[(3R)-4-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)морфолин-3-ил]-2-бутеновая кислота

[0403]

[0404]

[Стадия a]

К раствору соединения 2 (594 мг, 3,39 ммоль), полученного в справочном примере 12 (стадия c), и соединения 1 (1,42 г, 4,07 ммоль, справочный пример 49) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляют карбонат цезия (2,76 г, 8,48 ммоль), ацетат палладия (II) (114 мг, 508 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (475 мг, 1,02 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (731 мг, 48,7%). МС (ESI) m/z: 443 (M+1)⁺.

[0405]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (731 мг, 1,65 ммоль) в тетрагидрофуране (9,0 мл) добавляют 6 M соляную кислоту (9,0 мл, 54 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (240 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (404 мг, 61,4%). МС (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺.

[0406]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (404 мг, 1,01 ммоль) в дихлорметане (9,0 мл) и диметилсульфоксиде (3,0 мл) добавляют триэтиламин (705 мкл, 5,07 ммоль) и комплекс триоксида серы и пиридина (526 мг, 3,04 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (334 мг, 83,1%). МС (ESI) m/z: 397 (M+1)⁺.

[0407]

[Стадия d]

К раствору этилдиэтилфосфоноацетата (682 мг, 3,04 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 101 мг, 2,54 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 20 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор соединения 5 (334 мг, 843 мкмоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) и перемешивают полученную смесь, нагревая до комнатной температуры, в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (Capcellpak C18 UG80, 30×250, 35 мл/мин., 0,05% водный раствор ТФУК/0,05% раствор ТФУК в ацетонитриле=35% → 55%, 15 мин.) с получением соединения 6 (212 мг, 44,8%). МС (ESI) m/z: 467 (M+1)⁺.

[0408]

[Стадия e]

К раствору соединения 6 (50,0 мг, 107 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде (2 мл) и нейтрализуют 1 М соляной кислотой (2,0 мл). Образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой с получением соединения 7 (30,0 мг, 63,8%). МС (ESI) m/z: 439 (M+1)⁺.

[0409]

[Стадия f]

Хиральное разделение соединения 7 (21 мг) хиральной ВЭЖХ (CHIRAL PAK IA, 30×250, гексан:этанол:тетрагидрофуран:уксусная кислота=60:30:10:0,1, 10 мл/мин., разделение после 0,5 рецикла) приводит к получению соединения 7a (4,1 мг, 99,8% э.и., пик при времени удерживания 27 мин.) и соединения 7b (5,2 мг, 99,1% э.и., пик при времени удерживания 17 мин.). Соединение 7a используют как соединение примера 22-1, и соединение 7b используют как соединение примера 22-2.

Соединение примера 22-1: МС (ESI) m/z: 439 (M+1)⁺.

Слединение примера 22-2: МС (ESI) m/z: 439 (M+1)⁺.

[0410]

Пример 23

4-[1-(5-{[4-(Трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)пирролидин-2-ил]масляная кислота

[0411]

[0412]

[Стадия a]

К раствору соединения 2 (197 мг, 1,08 ммоль), полученного в справочном примере 14 (стадия c), и соединения 1 (250 мг, 718 мкмоль, справочный пример 49) в 1,4-диоксане (7,2 мл) добавляют карбонат цезия (702 мг, 2,16 ммоль), ацетат палладия (II) (8,1 мг, 36 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (34 мг, 72 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 100°C в течение 15 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (138 мг, 42,7%). МС (ESI) m/z: 451 (M+1)⁺.

[0413]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (138 мг, 306 мкмоль) в этаноле (2,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (30 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (2,0 мл), добавляют 10% палладий на угле (30 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (97,0 мг, 70,0%). МС (ESI) m/z: 453 (M+1)⁺.

[0414]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (97,0 мг, 214 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,11 мл, 0,44 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 М соляной кислотой (0,44 мл) и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (81,0 мг, 89,0%). МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺.

[0415]

Пример 24

{[(2R)-1-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}пиридин-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси}уксусная кислота

[0416]

[0417]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (1,89 г, 5,43 ммоль, справочный пример 49) и трет-бутил-D-пролината (2,32 г, 13,5 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (1,04 г, 10,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (199 мг, 217 мкмоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (270 мг, 434 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 105°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (1,74 г, 67,4%). МС (ESI) m/z: 439 (M+1)⁺.

[0418]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (830 мг, 1,52 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом добавляют алюмогидрид лития (86,2 мг, 2,27 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 3 часов. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют дополнительную порцию алюмогидрида лития (57,5 мг, 1,52 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 5 часов. К реакционной смеси при охлажденрии льдом по каплям добавляют воду (0,15 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной суспензии добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (0,15 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляют воду (0,45 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную суспензию фильтруют через целит и промывают тетрагидрофураном (60 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давленииe и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (490 мг, 79.9%). МС (ESI) m/z: 369 (M+1)⁺.

[0419]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (240 мг, 593 мкмоль) в диметилсульфоксиде (2,5 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 30,8 мг, 771 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 20 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор трет-бутилбромацетата (127 мг, 652 мкмоль) в диметилсульфоксиде (0,50 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммониия и воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и хроматографией на NH-силикагеле с получением соединения 4 (120 мг, 42,0%). МС (ESI) m/z: 483 (M+1)⁺.

[0420]

[Стадия d]

К раствору соединения 4 (115 мг, 238 мкмоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX). Остаток растворяют в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл), добавляют 2 M водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор нейтрализуют 0,5 М соляной кислотой (4,1 мл) и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 5 (95,0 мг, 93,5%). МС (ESI) m/z: 427 (M+1)⁺.

[0421]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 1-6 и способами примеров 1-11.

[0422]

[Таблица 1]

Пример 25		МС (ESI) m/z: 462(M+1)⁺
Пример 26		МС (ESI) m/z: 461 (M+1)⁺
Пример 27		МС (ESI) m/z: 457 (M+1)⁺
Пример 28		МС (ESI) m/z: 457 (M+1)⁺

[0423]

[Таблица 2]

Пример 29		МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺
Пример 30		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 31		MС (APCI) m/z: 461 (M+1)⁺
Пример 32		MС (APCI) m/z: 410, 412 (M+1)⁺
Пример 33		МС (ESI) m/z: 460 (M+1)⁺
Пример 34		МС (ESI) m/z: 376 (M+1)⁺

[0424]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 7-8 и примерами 12-13.

[0425]

[Таблица 3]

Пример 35		МС (ESI) m/z: 421 (M+1)⁺
Пример 36		МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺
Пример 37		МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺
Пример 38		МС (ESI) m/z: 431 (M+1)⁺
Пример 39		МС (ESI) m/z: 436 (M+1)⁺
Пример 40		МС (ESI) m/z: 447 (M+1)⁺
Пример 41		МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺

[0426]

[Таблица 4]

Пример 42		МС (ESI) m/z: 475 (M+1)⁺
Пример 43		МС (ESI) m/z: 475 (M+1)⁺
Пример 44		МС (ESI) m/z: 475 (M+1)⁺
Пример 45		МС (ESI) m/z: 465 (M+1)⁺
Пример 46		MС (APCI) m/z: 495 (M+1)⁺
Пример 47		МС (ESI) m/z: 495 (M+1)⁺

[0427]

[Таблица 5]

Пример 48		МС (ESI) m/z: 510 (M+1)⁺
Пример 49		МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺
Пример 50		МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺
Пример 51		МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺
Пример 52		МС (ESI) m/z: 466 (M+1)⁺
Пример 53		МС (ESI) m/z: 496 (M+1)⁺

[0428]

[Таблица 6]

Пример 54		МС (ESI) m/z: 496 (M+1)⁺
Пример 55		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 56		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 57		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 58		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 59		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺

[0429]

[Таблица 7]

Пример 60		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 61		МС (ESI) m/z: 480 (M+1)⁺
Пример 62		MС (APCI) m/z: 534 (M+1)⁺
Пример 63		МС (ESI) m/z: 476 (M+1)⁺
Пример 64		МС (ESI) m/z: 476 (M+1)⁺
Пример 65		МС (ESI) m/z: 476 (M+1)⁺

[0430]

[Таблица 8]

Пример 66		МС (ESI) m/z: 490 (M+1)⁺
Пример 67		МС (ESI) m/z: 459 (M+1)⁺
Пример 68		МС (ESI) m/z: 459 (M+1)⁺

[0431]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 7, 9-11 и примерами 14-16.

[0432]

[Таблица 9]

Пример 69		МС (ESI) m/z: 427 (M+1)⁺
Пример 70		MC (APCI) m/z: 432 (M+1)⁺
Пример 71		МС (ESI) m/z: 349 (M+1)⁺
Пример 72		МС (ESI) m/z: 389 (M+1)⁺

[0433]

[Таблица 10]

Пример 73		МС (ESI) m/z: 375 (M+1)⁺
Пример 74		МС (ESI) m/z: 377 (M+1)⁺
Пример 75		МС (ESI) m/z: 385 (M+1)⁺
Пример 76		МС (ESI) m/z: 417 (M+1)⁺
Пример 77		МС (ESI) m/z: 361 (M+1)⁺
Пример 78		МС (ESI) m/z: 377 (M+1)⁺
Пример 79		МС (ESI) m/z: 377 (M+1)⁺

[0434]

[Таблица 11]

Пример 80		МС (ESI) m/z: 377 (M+1)⁺
Пример 81		MС (APCI) m/z: 443 (M+1)⁺
Пример 82		МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺
Пример 83		МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺
Пример 84		МС (ESI) m/z: 445 (M+1)⁺
Пример 85		МС (ESI) m/z: 461 (M+1)⁺
Пример 86		МС (ESI) m/z: 411 (M+1)⁺
Пример 87		МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺
Пример 88		МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺

[0435]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 7, 14-17 и примерами 19-24.

[0436]

[Таблица 12]

Пример 89		МС (ESI) m/z: 444 (M+1)⁺
Пример 90		MС (APCI) m/z: 399 (M+1)⁺
Пример 91		МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺
Пример 92		МС (ESI) m/z: 411 (M+1)⁺
Пример 93		МС (ESI) m/z: 508 (M+1)⁺
Пример 94		МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺
Пример 95		МС (ESI) m/z: 441 (M+1)⁺

[0437]

[Таблица 13]

Пример 96		МС (ESI) m/z: 427 (M+1)⁺
Пример 97		МС (ESI) m/z: 397 (M+1)⁺
Пример 98		МС (ESI) m/z: 411 (M+1)⁺
Пример 99		МС (ESI) m/z: 425 (M+1)⁺
Пример 100		МС (ESI) m/z: 411 (M+1)⁺
Пример 101		МС (ESI) m/z: 409 (M+1)⁺

[0438]

Справочный пример 1

[0439]

[0440]

[Стадия a]

К раствору трет-бутилдиэтилфосфоноацетата (14,1 г, 55,8 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляют охлажденный на ледяной бане 1 М раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (55,8 мл, 55,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор соединения 1 (10,0 г, 46,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 1 М соляную кислоту (55 мл) и воду (100 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (14,8 г, 101%). MС (APCI) m/z: 257,259(M-tBu+1)⁺.

[0441]

[Стадия b]

К раствору трет-бутоксида калия (1,75 г, 15,6 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляют йодид триметилсульфоксония (3,43 г, 15,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор соединения 2 (4,07 г, 13,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммониия и воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (2,77 г, 65,2%). MС (APCI) m/z: 327, 329 (M+1)⁺.

[0442]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (2,72 г, 8,31 ммоль) и бис(пинаколато)диборана (3,16 г, 12,5 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляют ацетат калия (2,45 г, 24,9 ммоль) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (243 мг, 333 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и фильтруют смесь через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (3,38 г, 109%). MС (APCI) m/z: 319(M-tBu+1)⁺.

[0443]

Справочный пример 2

[0444]

[0445]

[Стадия a]

К 2 M раствору хлорида изопропилмагния (24,5 мл, 49,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляют раствор соединения 1 (12,0 г, 44,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа. К реакционному раствору по каплям добавляют еще одну порцию 2 М раствора хлорида изопропилмагния (4,45 мл, 8,91 ммоль) в тетрагидрофуране и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют раствор соединения 2 (6,43 г, 46,8 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов и затем в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду (40 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (160 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток промывают хлороформом (50 мл) и гексаном (100 мл) с получением соединения 3 (5,84 г, 59,6%). МС (ESI) m/z: 220, 222 (M+1)⁺.

[0446]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (14,2 г, 64,5 ммоль) и хлор[(1S,2S)-N-(2',6'-диметилбензилсульфонил)-1,2-дифенилэтандиамин](п-цимен)рутения (II) (777 мг, 1,29 ммоль) в N-метилпирролидоне (129 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют смесь муравьиной кислоты (12,2 мл, 323 ммоль) и триэтиламина (17,9 мл, 129 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют воду (700 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (700 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (390 мл), водой (520 мл) и насыщенным раствором соли (260 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (14,5 г, 95,3% э.и.). МС (ESI) m/z: 222,224 (M+1)⁺.

[0447]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (14,5 г, 65,3 ммоль) в диэтиловом эфире (140 мл) добавляют раствор гидроксида калия (85% масс., 11,0 г, 166 ммоль) в воде (140 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи. Реакционную суспензию экстрагируют этилацетатом (280 мл), органический слой промыват насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 5 (11,78 г, 99,2%, 90,1% э.и.). МС (ESI) m/z: 186, 188 (M+1)⁺.

[0448]

[Стадия d]

К раствору соединения 6 (28,9 мл, 146 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляют 1 M раствор трет-бутоксида калия (127 мл, 127 ммоль) в тетрагидрофуране и раствор соединения 5 (11,8 г, 63,3 ммоль) в тетрагидрофуране (19 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 дня. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду (740 мл), образующийся твердый осадок собирают фильтрацией и промывают водой (185 мл). Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из этанола (150 мл) с получением соединения 7 (11,8 г, 73,2%, 99,7% э.и.). МС (ESI) m/z: 256, 258 (M+1)⁺.

[0449]

Справочный пример 3

[0450]

[0451]

[Стадия a]

Суспензию гидрида натрия (60% масс., 421 мг, 10,5 ммоль) в диметилсульфоксиде (35 мл) перемешивают в атмофере азота при температуре 60°C в течение 30 мин. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют йодид триметилсульфоксония (2,70 г, 12,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют раствор соединения 1 (1,63 г, 8,76 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду (200 мл) и экстрагируют полученную смесь трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (910 мг, 45,7%). МС (ESI) m/z: 200, 202 (M+1)⁺.

[0452]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (2,13 г, 9,50 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) по каплям добавляют охлажденный на ледяной бане 1 М раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (7,92 мл, 7,92 ммоль) и соединение 2 (900 мг, 3,96 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 дня. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду (40 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (735 мг, 68,7%). МС (ESI) m/z: 270,272 (M+1)⁺.

[0453]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 18-20 и справочными примерами 1-3.

[0454]

[Таблица 14]

Справочный пример 4		МС (ESI) m/z: 361 (M+1)⁺
Справочный пример 5		МС (ESI) m/z: 270, 272 (M+1)⁺
Справочный пример 6		МС (ESI) m/z: 270, 272 (M+1)⁺

[0455]

Справочный пример 7

[0456]

[0457]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (3,00 г, 12,2 ммоль) и комплекса винилборонового ангидрида и пиридина (2,36 г, 9,79 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (122 мл) и воде (10 мл) добавляют карбонат калия (3,38 г, 24,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (354 мг, 306 мкмоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и фильтруют смесь через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (2,35 г, 99,9%). МС (ESI) m/z: 193(M+1)⁺.

[0458]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (2,35 г, 12,2 ммоль) в трет-бутиловом спирте (30 мл) и воде (40 мл) добавляют N-бромсукцинимид (2,39 г, 13,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 45°C в течение 2,5 часов. Реакционному раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (23,06 мл, 12,2 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют дополнительную порцию 4 M водного раствора гидроксида натрия (3,06 мл, 12,2 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 3 (2,48 г, 97,4%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 2,76 (1H, м), 3,17 (1H, м), 3,88 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,91 (3H, с), 6,87 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,2, 1,5Гц), 7,78 (1H, д, J=8,2Гц).

[0459]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (2,48 г, 11,9 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (60 мл) добавляют соединение 4 (1,89 г, 12,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре 110°C в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (2,17 г, 50,7%). MС (APCI) m/z: 360 (M+1)⁺.

[0460]

[Стадия d]

К раствору соединения 5 (2,17 г, 6,04 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют трибутилфосфин (2,23 мл, 9,06 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (2,29 г, 9,06 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый осадок удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (1,18 г, 57,2%). MС (APCI) m/z: 342 (M+1)⁺.

[0461]

[Стадия e]

К раствору соединения 6 (307 мг, 899 мкмоль) в метаноле (45 мл) добавляют 10% палладий на угле (92 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 7 (187 мг, 82,8%). MС (APCI) m/z: 252 (M+1)⁺.

[0462]

Справочный пример 8

[0463]

[0464]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (400 мг, 1,77 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (425 мг, 1,95 ммоль) и триэтиламин (377 мкл, 2,65 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и этилацетат для разделения фаз. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (400 мг, 69,3%).

¹H-ЯМР (400 МГц,CDCl₃) δ: 1,48 (9H, с), 1,96 (1H, м), 2,25 (1H, м), 3,22-3,44 (3H, м), 3,53-3,66 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 7,15-7,21 (2H, м), 7,36-7,38 (1H, д, J=7Гц), 7,38 (1H,с).

[0465]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (400 мг, 1,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и этаноле (15 мл) добавляют ацетат натрия (168 мг, 2,05 ммоль), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (289 мг, 354 мкмоль) и диизопропиленэтиламин (918 мкл, 5,31 ммоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере монооксида углерода при температуре 70°C в течение 2 дней. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат и фильтруют смесь через целит. Фильтрат разделяют на фазы, органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (224 мг, 41,5%). МС (ESI) m/z: 250(M-tBu+1)⁺.

[0466]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (224 мг, 724 мкмоль) в хлороформе (2,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,56 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 4 (142 мг, 94,3%). МС (ESI) m/z: 206 (M+1)⁺.

[0467]

Справочный пример 9

[0468]

[0469]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (20,0 г, 92,1 ммоль) и триэтиламина (16,6 мл, 120 моль) в дихлорметане (180 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор мезилхлорида (7,84 мл, 101 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 2 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют воду (60 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (40 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 2 (30,3 г). МС (ESI) m/z: 296 (M+1)⁺.

[0470]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (30,3 г, 92,3 ммоль) и соединения 3 (39,2 мл, 185 ммоль) в N-метилпирролидоне (230 мл) добавляют карбонат калия (63,8 г, 462 ммоль) и йодид натрия (4,15 г, 27,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при нагревании при температуре 120°C в течение 3,5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют воду (500 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (400 мл). Органический слой промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (41,6 г, 90,4%). МС (ESI) m/z: 432 (M+1)⁺.

[0471]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (2,00 г, 4,17 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору по каплям добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют смесь три раза хлороформом (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 5 (1,40 г). МС (ESI) m/z: 332 (M+1)⁺.

[0472]

Справочный пример 10

[0473]

[0474]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (5,00 г, 23,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и диметилсульфоксиде (20 мл) при охлаждении льдом добавляют триэтиламин (19,2 мл, 138 ммоль) и комплекс триоксида серы и пиридина (11,0 г, 69,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют воду (60 мл) и экстрагируют смесь хлороформом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), раствор при охлаждении льдом по каплям добавляют к раствору этилдиэтилфосфоноацетата (7,73 г, 34,5 ммоль) и гидрида натрия (60% масс., 1,20 г, 34,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду (60 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (60 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (2,92 г, 38,3%). МС (ESI) m/z: 286 (M+1)⁺.

[0475]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (3,32 г, 10,2 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют 1 M раствор гидрида диизобутилалюминия (30,5 мл, 30,5 ммоль) в дихлорметане и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют насыщенный водный раствор соли тартрата натрия-калия (30 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и эктрагируют три раза этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (1,55 г, 57,7%). МС (ESI) m/z: 188(M-tBu+1)⁺.

[0476]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (780 мг, 2,94 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют 1 M раствор диэтилцинка (5,90 мл, 5,90 ммоль) и хлорйодметана (860 мкл, 11,8 ммоль) в толуоле и перемешивают полученную смесь, нагревая до комнатной температуры, в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5,0 мл), насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (30 мл) и хлороформ (30 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют два раза хлороформом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (145 мг, 19%) и соединения 5 (140 мг, 18%). Соединение 4 и соединения 5 являются диастереоизомерами.

Соединение 4: МС (ESI) m/z: 258 (M+1)⁺.

Соединение 5: МС (ESI) m/z: 258 (M+1)⁺.

[0477]

[Стадия d]

К раствору соединения 4 (280 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) и тетрахлориде углерода (6,0 мл) добавляют раствор периодата натрия (645 мг, 3,02 ммоль) в воде (9,0 мл) и гидрат оксида рутения (IV) (4,6 мг, 30 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 2-пропанол (3,0 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (9,0 мл) и экстрагируют смесь три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), добавляют карбонат калия (443 мг, 3,21 ммоль) и йодэтан (257 мкл, 3,21 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (290 мг, 64,1%). МС (ESI) m/z: 300 (M+1)⁺.

[0478]

[Стадия e]

К раствору соединения 5 (260 мг, 900 мкмоль) в ацетонитриле (5,0 мл) и тетрахлориде углерода (5,0 мл) добавляют раствор периодата натрия (578 мг, 2,70 ммоль) в воде (7,5 мл) и гидрат оксида рутения(IV) (4,1 мг, 27 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 2-пропанол (2,5 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (7,5 мл) и экстрагируют смесь три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (3,5 мл), добавляют карбонат калия (377 мг, 2,73 ммоль) и йодэтан (218 мкл, 2,73 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 7 (210 мг, 77,2%). МС (ESI) m/z: 300 (M+1)⁺.

[0479]

[Стадия f]

К раствору соединения 6 (205 мг, 685 мкмоль) в дихлорметане (3,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 8 (140 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,01 (1H, м), 1,15 (1H, м), 1,25(3H, т, J=7,2 Гц), 1,50 (1H, м), 1,60 (1H, м), 2,68 (1H, м), 2,78 (1H, м), 2,85 (1H, м), 2,98 (1H, м), 3,09 (1H, м), 3,54 (1H, м), 3,85 (1H, м), 4,12 (2H,м).

МС (ESI) m/z: 200 (M+1)⁺.

[0480]

[Стадия g]

К раствору соединения 7 (210 мг, 701 мкмоль) в дихлорметане (3,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 9 (160 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,87 (1H, м), 1,14 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50 (1H, м), 1,70 (1H, м), 2,71 (1H, м), 2,79 (1H, м), 2,86 (1H, м), 2,94-2,99 (2H, м), 3,54 (1H, м), 3,86 (1H, м), 4,11 (2H, м).

МС (ESI) m/z: 200 (M+1)⁺.

[0481]

Справочный пример 11

[0482]

[0483]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (2,50 г, 11,5 ммоль) и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (36,0 мг, 230 мкмоль) в дихлорметане (35 мл) в течение 45 мин. при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор бромида натрия (118 мг, 1,15 ммоль) в воде (2,0 мл), насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,5 мл) и 5% водный раствор гипохлорита натрия (17,1 мл, 11,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли (30 мл) и экстрагируют смесь три раза хлороформом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и полученный раствор по каплям добавляют к раствору этилдиэтилфосфонопропионата (3,47 г, 14,6 ммоль) и гидрида натрия (60% масс., 499 мг, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду (40 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (1,74 г, 53,6%). МС (ESI) m/z: 300 (M+1)⁺.

[0484]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (1,74 г, 5,81 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют 1 M раствор диизобутилалюминия в дихлорметане (20,3 мл, 20,3 ммоль) при -50°C в течение 40 мин. и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов, нагревая до -30°C. К реакционному раствору по каплям добавляют смесь метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при -30°C и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа, нагревая до -10°C. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (10 мл) при -10°C, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и два раза экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (950 мг, 58,4%). МС (ESI) m/z: 258 (M+1)⁺.

[0485]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (950 мг, 3,40 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют имидазол (694 мг, 10,2 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилан (1,32 мл, 5,10 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (2,20 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,06 (9H, с), 1,48 (9H, с), 1,66(3H, с), 2,71 (1H, м), 2,96 (1H, м), 3,57 (1H, м), 3,84-3,91 (3H, м), 4,05 (2H, с), 4,12 (1H, м), 5,52 (1H, д, J=8Гц), 7,35-7,44 (6H, м), 7,64-7,68 (4H,м).

[0486]

[Стадия d]

К раствору соединения 4 (2,20 г, 3,40 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (35 мл) в течение 45 минут по каплям добавляют 1 M раствор диэтилцинка в толуоле (11,1 мл, 11,1 ммоль) и хлорйодметан (1,61 мл, 22,1 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5,0 мл), насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (10 мл) и хлороформ (10 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и дви раза экстрагируют хлороформом (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 5 (1,35 г, 70,9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,36 (1H, т, J=5 Гц), 0,69-0,76 (2H, м), 1,06 (9H, с), 1,20 (3H, с), 1,46 (9H, с), 2,74 (1H,м), 2,93 (1H,м), 3,20 (1H,м), 3,45-3,56 (2H,м), 3,84-3,98 (3H, м), 7,35-7,44 (6H, м), 7,62-7,65 (4H,м).

[0487]

[Стадия e]

К раствору соединения 5 (1,35 г, 2,41 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляют 1 M раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (4,82 мл, 4,82 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (720 мг, 94,7%). МС (ESI) m/z: 272 (M+1)⁺.

[0488]

[Стадия f]

К раствору соединения 6 (360 мг, 1,33 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) и тетрахлориде углерода (8,0 мл) добавляют раствор периодата натрия (851 мг, 3,98 ммоль) в воде (12 мл) и гидрат оксида рутения(IV) (10 мг, 66 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют 2-пропанол (4,0 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и 10% водной раствор лимонной кислоты (10 мл) и экстрагируют смесь три раза хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), к раствору добавляют карбонат калия (564 мг, 3,95 ммоль) и йодэтан (316 мкл, 3,95 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 7 (270 мг, 62,8%). МС (ESI) m/z: 314 (M+1)⁺.

[0489]

[Стадия g]

К раствору соединения 7 (270 мг, 827 мкмоль) в дихлорметане (4,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 8 (195 мг). МС (ESI) m/z: 214 (M+1)⁺.

[0490]

Справочный пример 12

[0491]

[0492]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (1,00 г, 4,08 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6,0 мл) при охлаждении льдом добавляют 4-метилморфолин (493 мкл, 4,48 ммоль) и изобутилхлороформиат (586 мкл, 4,48 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 2 часов. Реакционную суспензию фильтруют, к фильтрату при охлаждении льдом добавляют борогидрид натрия (231 мг, 6,12 ммоль) и воду (3,0 мл) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (836 мг, 88,7%). МС (ESI) m/z: 176(M-tBu+1)⁺.

[0493]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (836 мг, 3,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют диизопропиленэтиламин (1,88 мл, 10,8 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (851 мкл, 11,21 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (926 мг, 93,1%). МС (ESI) m/z: 276 (M+1)⁺.

[0494]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (926 мг, 3,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,6 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 2 М водным раствором карбоната калия и экстрагируют 3 раза дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 4 (594 мг). МС (ESI) m/z: 176 (M+1)⁺.

[0495]

Справочный пример 13

[0496]

[0497]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (400 мг, 1,73 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при охлаждении льдом добавляют периодинан Десса-Мартина (1,10 г, 2,59 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор сульфита натрия и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (399 мг). МС (ESI) m/z: 174 (M-tBu+1)⁺.

[0498]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (399 мг, 1,74 ммоль) и этилдиэтилфосфоноацетата (587 мг, 2,62 ммоль) в тетрагидрофуране (12,0 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 90,7 мг, 2,27 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (325 мг, 2,1%). МС (ESI) m/z: 244(M-tBu+1)⁺.

[0499]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (320 мг, 1,07 ммоль) в метаноле (13 мл) добавляют 10% палладий на угле (64 мг) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (10 мл), фильтруют через целит и концентрируют фильтрат при пониженном давлении с получением соединения 4 (321 мг, 99,7%). МС (ESI) m/z: 302 (M+1)⁺.

[0500]

[Стадия d]

К раствору соединения 4 (130 мг, 431 мкмоль) в дихлорметане (2,6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,26 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 5 (81,6 мг, 94,0%). МС (ESI) m/z: 202 (M+1)⁺.

[0501]

Справочный пример 14

[0502]

[0503]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (450 мг, 2,09 ммоль) в дихлорметане (21 мл) при охлаждении льдом добавляют периодинан Десса-Мартина (1,33 г, 3,14 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный водный раствор сульфита натрия и экстрагируют смесь хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 2 (295 мг, 66,2%). МС (ESI) m/z: 214 (M+1)⁺.

[0504]

[Стадия b]

К раствору этилдиэтилфосфоноацетата (457 мг, 2,04 ммоль) в тетрагидрофуране (14,0 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 70,7 мг, 1,77 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют соединение 2 (290 мг, 1,36 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением соединения 3 (612 мг). МС (ESI) m/z: 228(M-tBu+1)⁺.

[0505]

[Стадия c]

К раствору соединения 3 (612 мг, 2,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор очищают твердофазной экстракцией с использованием колонки с катионообменной смолой (Waters, PoraPak™, RxnCX) с получением соединения 4 (220 мг, 88,2%). МС (ESI) m/z: 184 (M+1)⁺.

[0506]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 21-24 и примерами 7-14.

[0507]

[Таблица 15]

Справочный пример 15		МС (ESI) m/z: 189 (M+1)⁺
Справочный пример 16		МС (ESI) m/z: 189 (M+1)⁺
Справочный пример 17		МС (ESI) m/z: 189 (M+1)⁺
Справочный пример 18		MС (APCI) m/z: 252 (M+1)⁺
Справочный пример 19		МС (ESI) m/z: 252 (M+1)⁺
Справочный пример 20		МС (ESI) m/z: 223 (M+1)⁺
Справочный пример 21		МС (ESI) m/z: 223 (M+1)⁺
Справочный пример 22		МС (ESI) m/z: 237 (M+1)⁺
Справочный пример 23		МС (ESI) m/z: 281 (M+1)⁺
Справочный пример 24		МС (ESI) m/z: 253 (M+1)⁺
Справочный пример 25		МС (ESI) m/z: 265 (M+1)⁺
Справочный пример 26		МС (ESI) m/z: 251 (M+1)⁺

[0508]

[Таблица 16]

Справочный пример 27		MС (APCI) m/z: 251 (M+1)⁺
Справочный пример 28		МС (ESI) m/z: 251 (M+1)⁺
Справочный пример 29		МС (ESI) m/z: 251 (M+1)⁺
Справочный пример 30		МС (ESI) m/z: 237 (M+1)⁺
Справочный пример 31		МС (ESI) m/z: 305 (M+1)⁺
Справочный пример 32		МС (ESI) m/z: 206 (M+1)⁺
Справочный пример 33		МС (ESI) m/z: 274 (M+1)⁺
Справочный пример 34		МС (ESI) m/z: 332(M+1)⁺
Справочный пример 35		МС (ESI) m/z: 346 (M+1)⁺
Справочный пример 36		МС (ESI) m/z: 346 (M+1)⁺

[0509]

[Таблица 17]

Справочный пример 37		МС (ESI) m/z: 413 (M+1)⁺
Справочный пример 38		МС (ESI) m/z: 162 (M+1)⁺
Справочный пример 39		МС (ESI) m/z: 188 (M+1)⁺
Справочный пример 40		МС (ESI) m/z: 172 (M+1)⁺
Справочный пример 41		МС (ESI) m/z: 186 (M+1)⁺

[0510]

Справочный пример 42

[0511]

[0512]

[Стадия a]

К раствору алюмогидрида лития (2,90 г, 76,5 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при охлаждении льдом добавляют соединение 1 (10,0 г, 51,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор воды (3,0 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной суспензии добавляют 4 M водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин., к смеси добавляют воду (3,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную суспензию фильтруют через целит и промывают тетрагидрофураном (50 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давленииe с получением соединения 2 (8,70 г, 93,7%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,94-1,05 (2H, м), 1,27-1,38 (3H, м), 1,49 (1H, м), 1,90-2,01 (5H, м), 3,48 (2H, т, J=6 Гц).

[0513]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (678 мг, 3,72 ммоль) и соединения 3 (540 мг, 3,10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют трифенилфосфин (1,22 г, 4,66 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (941 мг, 4,66 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 50% водный раствор N,N-диметилформамида и экстрагируют полученную смесь гептаном. Органическую фазу промывают 50% водным раствором N,N-диметилформамида и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (972 мг, 92,6%). МС (ESI) m/z: 338, 340 (M+1)⁺.

[0514]

Справочный пример 43

[0515]

[0516]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (2,04 г, 9,48 ммоль) и соединения 2 (1,50 г, 8,62 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют трифенилфосфин (2,71 г, 10,3 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (2,18 г, 10,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (2,90 г, 90,6%). МС (ESI) m/z: 371, 373 (M+1)⁺.

[0517]

[Стадия b]

К раствору соединения 3 (2,90 г, 7,81 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляют 4 M раствор соляной кислоты в этилацетате (19,5 мл, 78,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализуют 2 М водным раствором гидроксида натрия и фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 4 (1,94 г, 91,5%). МС (ESI) m/z: 271, 273 (M+1)⁺.

[0518]

[Стадия c]

К раствору соединения 4 (1,29 г, 4,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) и диизопропиленэтиламине (1,65 мл, 9,52 ммоль) добавляют соединение 5 (1,37 мл, 9,52 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 6 (1,61 г, 95,5%). МС (ESI) m/z: 353, 355 (M+1)⁺.

[0519]

Справочный пример 44

[0520]

[0521]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (12,6 г, 61,7 ммоль), полученного в справочном примере 42 (стадия a), в тетрагидрофуране (225 мл) при охлаждении льдом небольшими порциями добавляют гидрид натрия (60% масс., 2,69 г, 67,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор соединения 2 (8,35 г, 56,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. К реакционному раствору добавляют воду (150 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (250 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (4,95 г, 30,0%). МС (ESI) m/z: 295, 297 (M+1)⁺.

[0522]

Справочный пример 45

[0523]

[0524]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (5,00 г, 19,6 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют трифенилфосфин (5,66 г, 21,6 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют толуолом (50 мл) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, смесь разбавляют гексаном (150 мл), образующийся твердый продукт собирают фильтрацией и промывают гексаном (100 мл) с получением соединения 2 (8,78 г, 86,6%). МС (ESI) m/z: 437.

[0525]

[Стадия b]

К раствору соединения 2 (3,62 г, 6,99 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% масс., 155 мг, 6,45 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционному раствору при охлаждении льдом небольшими порциями добавляют соединение 3 (1,00 г, 5,38 ммоль) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 30 мин. Нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и промывают этилацетатом (50 мл). Фильтрат разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 4 (864 мг, 46,7%), соединения 5 (193 мг, 10,5%) и соединения 6 (619 мг, 33,5%) в виде цис/транс смеси.

Соединение 4: МС (ESI) m/z: 344, 346 (M+1)⁺.

Соединение 5: МС (ESI) m/z: 344, 346 (M+1)⁺.

Соединение 6: МС (ESI) m/z: 344, 346 (M+1)⁺.

[0526]

Справочный пример 46

[0527]

[0528]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (200 мг, 1,34 ммоль) и соединения 2 (250 мг, 1,34 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (4,0 мл) и триэтиламина (2,0 мл) добавляют дихлорид бистрифенилфосфинпалладия (II) (94,2 мг, 134 мкмоль), трифенилфосфин (70,4 мг, 268 мкмоль) и йодид меди (25,6 мг, 134 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в атмосфере азота при 50°C в течение 6 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, добавляют воду (30 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (160 мг, 40,0%). МС (ESI) m/z: 299, 301 (M+1)⁺.

[0529]

Справочный пример 47

[0530]

[0531]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (200 мг, 1,06 ммоль) и соединения 2 (224 мг, 1,38 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) небольшими порциями добавляют трибутилфосфин (341 мкл, 1,38 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (349 мг, 1,38 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную суспензию разбавляют гексаном (6,0 мл), нерастворимый осадок удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель) с получением соединения 3 (324 мг, 91,8%). МС (ESI) m/z: 332, 334 (M+1)⁺.

[0532]

Справочный пример 48

[0533]

[0534]

[Стадия a]

К раствору соединения 1 (100 мг, 549 мкмоль), полученного в справочном примере 42 (стадия a), в дихлорметане (2,0 мл) добавляют пиридин (133 мкл, 1,65 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (126 мг, 659 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляют дополнительную порцию п-толуолсульфонилхлорида (62,8 мг, 329 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают 1 M соляной кислотой (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 2 (176 мг, 95,2%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0,92-1,03 (2H, м), 1,22-1,33 (2H, м), 1,68 (1H, м), 1,81-1,86 (2H,м), 1,89-2,00 (3H, м), 2,46 (3H, с), 3,84 (2H, д, J=6,2 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,78(2H, д, J=8,2 Гц).

[0535]

Представленные далее соединения получают в соответствии со способами получения 25-29 и примерами 42-48.

[0536]

[Таблица 18]

Справочный пример 49		МС (ESI) m/z: 348, 350 (M+1)⁺
Справочный пример 50		МС (ESI) m/z: 305, 307 (M+1)⁺
Справочный пример 51		МС (ESI) m/z: 310, 312 (M+1)⁺
Справочный пример 52		¹H-ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ: 1,37-1,54 (4H, м), 1,56 -1,66 (4H, м), 1,97-2,11 (2H, м), 2,45 (3H, с), 3,96 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (2H, д,J=8,5 Гц)

[0537]

Экспериментальный пример 1:

[Метод теста ингибирования фермента]

Смесь (10 мл) субстрата, набора реагентов количественного определения холина (200 мкМ LPC (1-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин Sigma #L1881), 25 мкМ реагента Amplex UltraRed (Invitrogen), 0,1 ед./мл пороксидазы (TOYOBO), 1 ед./мл холиноксидазы (TOYOBO)), приготовленного с аналитическим буфером (50 мМ Tris (pH 8,0), 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 0,1% BSA (альбумин из бычьей сыворотки, SIGMA), 0,0025% Triton X-100), фермента (0,4 нг/мл рекомбинантного ATX человека) (10 мл) и раствора, содержащего соединение (100 нл), распределяют в 384-луночный планшет, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа и количественно определяют флуоресценцию (Ex.525 нм/Em.598 нм). В качестве стандарта используют холинхлорид. Принимая контроль, свободный от фермента, за 100% степень ингибирования, a контроль, свободный от ингибитора, за 0% степень ингибирования, рассчитывают степень ингибирования и, исходя из процента ингибирующей активности, значение IC50 для каждой концентрации.

[0538]

Экспериментальный пример 2:

[Измерение АТХ активности в плазме (ex vivo)]

Раствор для введения соединения получают мокрым помолом в мельнице (тип: MM400) в течение 10 мин., доводят до заданной концентрации с помощью 0,5% водного раствора карбоксиметилцеллюлозы и перорально вводят самцу мыши Wistar (возраста 5 недель на момень использования) в дозе 5 мл/кг. Образцы крови собирают из шейной вены через 8-24 часа после введения. Кровь обрабатывают гепарином, используя микротрубку для сбора крови Capiject (CJ-AL, TERUMO CORPORATION), плазму отделяют центрифугированием (4°C, 12,000 об./мин., в течение 2 мин.) и хранят при -80°C. Крыс после отбора крови подвергают эвтаназии обескровливанием из каудальной полой вены под ингаляционным наркозом изофлураном. Активность АТХ в плазме оценивают с использованием концентрации холина в плазме, который высвобождается из лизофосфатидилхолина (субстрата ATX), по активности лизофосфолипазы D ATX в качетве показателя. Равное количество буфера для анализа в двух анализах (200 мМ Tris-HCl pH 9,0, 10 мМ MgCl₂, 1 M NaCl, 0,1% Triton X-100) добавляют к плазме (12 мл) и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 6 часов. После этого к реакционной смеси (10 мл) добавляют 45 мл раствора реагента R1 (100 мМ Tris-HCl pH 8,0, 0,5 мМ TOOS, 10 ед./мл пероксидазы, 0,01% Triton X-100), смесь перемешивают, определяют поглощение при 550-700 нм и результат используют в качестве предварительного значения. В качестве стандарта используют холинхлорид. 1 мМ холлинхлорида в повторном анализе разбавляют буфером для анализа 2× в 7 стадиях при 2-кратном последовательном разведении, R1 раствор обрабатывают аналогично и определяют поглощение. Кроме того, добавляют 15 мл раствора реагента R2 (100 мМ Tris-HCl pH 8,0, 1 мМ 4-аминоантипирина, 10 ед./мл холиноксидазы, 0,01% Triton X-100), смесь подвергают реагированию при комнатной температуре в течение 10 мин. и измеряют поглощение при 550-700 нм. Концентрацию холина на время реакции рассчитывают по разнице между поглощением после добавления раствора R2 и предварительным значением, полученным до добавления R2, и используют в качестве значения активности ATX.

<Формула расчета>

Ингибиторая активность (%) = 100×{1-[концентрация холина (мкM) в группе введения испытываемого соединения/концентрация холина (мкМ) контрольной группы введения растворителя]}

Результаты, полученные в экспериментальных примерах 1 и 2 представлены в приведенных далее таблицах.

[0539]

[Таблица 19]

Пример	Экспериментальный пример 1 ATX человека IC50 (нM)	Экспериментальный пример 2 Тест разового введения крысам (ингибиторная активность (%) через 8 часов после перорального введения в дозе 1 мг/кг)
1-1 1-2	1 5	94 93
2	9	72
3	35
4	17
5	1	92
6	4	71
7-1 7-2	1 2
8-1 8-2	2 20	92 47
9-1 9-2	2 3	94 94
10-1 10-2	1 3

[0540]

[Таблица 20]

11-1 11-2	10 25
12	1	76
13	3	71
14	12	92
15	42	75
16	13	89
17	56
18-1 18-2	133 1042
19-1 19-2 19-3 19-4	1 31 5 49
20	2
21	56
22-1 22-2	3 74	83 не выполнялось
23	11	83
24	13
25	1	91
26	5	82
27	56
28	4
29	3	80
30	2
31	4	90
32	26
33	57
34	121

[0541]

[Таблица 21]

35	1
36	6
37	8
38	382
39	7	84
40	12
41	31
42	8
43	13
44	350
45	7	81
46	2	74
47	3
48	35
49	3
50	10
51	5
52	7
53	1
54	5
55	2
56	7
57	7
58	4
59	5
60	5
61	15
62	1
63	7
64	1
65	16
66	5

[0542]

[Таблица 22]

67	13
68	14
69	152
70	135
71	104
72	8
73	9
74	10
75	68
76	78
77	381
78	91
79	189
80	493
81	12
82	19	89
83	8	89
84	21	89
85	29
86	129
87	16	95
88	133
89	9
90	419
91	24
92	57	73
93	39	70
94	32
95	36
96	19
97	378

[0543]

[Таблица 23]

98	120
99	50
100	204
101	113

[0544]

Экспериментальный пример 3

[Определение действия ингибитора ATX на модели индуцированного блиомицином фиброза легких мыши]

Эффективность ингибитора ATX (соединения примера 5, далее на фигурах называется соединением примера 5) на модели фиброза легких, индуцированнoго блеомицином (BLM), оценивают с использованием в качестве эталона вариации каждого маркера индекса фиброза в плазме или BALF, или генов, связанных с фиброзом легких. В результате, ингибитор ATX подавляет SP-D в плазме (фигура 1) и, что касается генов в легких, показывает подавляющее действие на экспрессию Col1a1 (фигура 2), CTGF (фигура 3), IL-6 (фигура 4). Он также полностью подавляет активность ATX в плазме (фигура 5), а также показывает подавляющее действие на продуцирование LPA (C18:2) в BALF (фигура 6).

<Получение блеомицин-индуцированной модели легочного фиброза>

Мышей возраста 8 недель разделяют на группы, которые представлены в таблице 24, используя метод моделирования таким образом, чтобы получить постоянную массу тела за день до введения блиомицина (SOP/STA/RA-0003). Мышей анастезируют изофлураном, 0,5 мг/мл раствора блеомицина вводят интратрахеально в дозе 50 мкл/голова для получения модели индуцированного блеомицином фиброза легких (1,25 ед./кг). В группе введения физиологического раствора вместо блеомицина вводят физиологический раствор. Ингибитор ATX (соединение примера 5) вводят перорально два раза в день со дня введения блеомицина. Кроме того, начиная со дня распределения животных на группы, один раз в день у них измеряют массу тела.

[0545]

[Таблица 24]

Группы модели индуцированного блеомицином фиброза легких
№ группы	BLM	Испытываемое соединение	Период (дни)	n
1	Не вводится	Носитель	14	10
2	1,25 ед.	Носитель	14	10
3	1,25 ед.	ATX ингибитор (соединение примера 5), 30 мг/кг, два раза в день	14	10

[0546]

<Метод приготовления ингибитора ATX>

Смешивают один эквивалент смеси 1N NaOH и 0,5% CMC раствора (всего 100 мкл) относительно ингибитора ATX (соединение примера 5), добавляют 10 гранул циркония (φ3 мм) и измельчают с использованием мельницы-смесителя MM400 (частота 28,01/мин., время измельчения 10 мин.). Добавляют 0,5% CMC для получения суспензии 30 мг/мл и полученную суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Объем вводимой дозы составляет 10 мл/кг, вводимая доза составляет 30 мг/кг. Дозу вводят два раза в день, первое введение проводят за 30 мин. до введения BLM.

[0547]

<Реагент>

Блеомицина гидрохлорид для инъекций (BLM, название продукта: Bleo (5 мг/ампула), производства Nippon Kayaku Co., Ltd., производственный № 250590, способ получения: BLM растворяют в физиологическом растворе до концентрации 1 мг/мл и затем разбавляют физиологическим раствором для получения раствора с концентрацией 0,5 мг/мл, который вводят интратрахеально в дозе 50 мкл/голова.

Физиологический раствор Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., условия хранения: хранение при комнатной температуре). Набор для анализа растворимого/нерастворимого коллагена Sircol (Biocolor, S1111).

Набор SP-D крыса/мышь “YAMASA” EIA (YAMASA CORPORATION, 80072).

[0548]

<Опытное животное>

Виды животных: самка мыши C57BL/6J, компания-поставщик: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., количество использованных животных: 10 на группу (возраст на момент получения животных: 7 недель).

[0549]

<Среда выращивания>

Установленная температура (допустимый диапазон): 23°C (20-26°C), установленная влажность (допустимый диапазон): 55% (30-70%), установленный режим: 12 ч освещение (7:00-19:00 свет), вода, питание: свободный доступ.

[0550]

<Отбор образцов и определение каждого показателя>

Через 14 дней после введения блиомицина собирают плазму, BALF и легочную ткань. Выделяют BALF и определяют концентрацию LPA (18:2) в BALF (фигура 6). После забора крови из брюшной полой вены цельную кровь обрабатывают гепарином для предотвращения свертывания и центрифугируют для сбора плазмы. Затем определяют активность ATX (фигура 5) и SP-D (фигура 1) в плазме. Кроме того, животным вскрывают грудную клетку, собирают всю легочную ткань и анализируют экспрессию в генах легких Col1a1 (фигура 2), CTGF (фигура 3) и IL-6 (фигура 4). Для анализа экспрессии генов мРНК экстрагируют из легочной ткани с использованием TRIzol, обратную транскрипцию выполняют с использованием набора Life technologies и проводят кПЦР анализ с использованием зонда Taqman.

[0551]

<Количественное определение концентрации LPA в BALF>

Органический растворитель и раствор LPA (17:0) в качестве соединения внутреннего стандарта добавляют к собранному BALF (200 мкл) и смесь упаривают досуха при пониженном давлении при 35°C. После сушки к остатку добавляют 50 мкл 50% водного раствора этанола и используют вновь полученный раствор в качестве образца для анализа. Образец для анализа разделяют с использованием колонки с обращенной фазой, и LPA(18:2) определяют с использованием системы QTRAP6500 (ABSciex). Кроме того, эталонный синтетический стандарт LPA (18:2) добавляют к буферу PBS, используемому для выделения BALF, и сравнивают с образцом аналитической кривой, который подвергался аналогичной предварительной обработке, с вычислением концентрации LPA (18:2) в BALF (фигура 6).

[0552]

<Количественное определение активности ATX в плазме>

При осуществлении измерений и вычислений в соответствии со способом, описанным в эспериментальном примере 2, получают значение активности ATX (фигура 5).

[0553]

<Статистический анализ>

Различие между группой введения физиологического раствора и группой введения BLM, а также различие между группой введения BLM и группой введения соединения анализируют с использованием t-критерия Стьюдента, где уровень значимости составляет 5% в обе стороны. Статистический анализ проводят с использованием системы статистического анализа (SAS).

[0554]

Экспериментальный пример 4

[Исследование действия ингибитора ATX на внутриглазное давление яванских макак (Macaca fascicularis)]

Эффективность ингибитора АTX (соединениек примера 5, далее результаты представлены на фигурах как результаты тестирования соединения примера 5) в модели высокого внутриглазного давления, индуцированного лазером, у яванских макак Macaca fascicularis оценивают с использованием в качестве показателя действия снижения внутриглазного давления. В данном тесте ингибитор ATX (соединение примера 5) показывает статистически значимое действие снижения внутриглазного давления при однократном пероральном введении тестируемого лекарственного средства (фигура 7) и при однократном инстилляционном введении тестируемого лекарственного средства (фигура 8).

<Получение модели высокого внутриглазного давления, индуцированного лазером, у яванских макак Macaca fascicularis>

Лазерным лучом с длиной волны 532 нм по окружности в 360° равномерно облучают трабекулярную сеть левого глаза, которая представляет собой выделительную протоку внутриглазной жидкости, индуцируя таким образом высокое внутриглазное давление. Правый глаз сохраняют нормальным. По истечении 7-дневного периода акклиматизации животных делят на группы, которые представлены в таблице 25. Введение осуществляют в перекрестном тесте с использованием животных повторно для ингибитора ATX, носителя и соединения положительного контроля, как показано в таблице 26.

[0555]

[Таблица 25]

Группа	Тестируемое соединение и контрольное соединение	Способ введения	Доза	Число животных (животное №)*
1	Пероральный носитель	Пероральное введение	-	10 ((1) - (10))
2	Носитель для инстилляции	Инстилляция	-
3	ATX ингибитор (пример 5)	Пероральное введение	100 мг/мг
4	ATX ингибитор (пример 5)	Инстилляция	0,0135 мг/глаз
5	Глазные капли GLANATEC, 0,4% раствор	Инстилляция	0,12 мг/глаз

*: Животных используют повторно.

Соединение положительного контроля: глазные капли GLANATEC, 0,4% раствор.

[0556]

[Таблица 26]

Схема введения (доза)	Животное №
Схема введения (доза)	(1),(2)	(3),(4)	(5),(6)	(7),(8)	(9),(10)
Первое введение (день 0)	Носитель, пероральное введение	Ингибитор ATX, пероральное введение	Носитель для инстилляции, Введение инстилляцией	Ингибитор ATX, введение инстилляцией	GLANATEC офтальмологический раствор, 0,4%
Второе введение (день 7)	Ингибитор ATX, пероральное введение	Носитель для инстилляции, Введение инстилляцией	Ингибитор АТХ, введение инстилляцией	GLANATEC отальмологический раствор, 0,4%	Разбавитель для перорального введения, пероральное введение
Третье введение (день 14)	Носитель для инстилляции, введение инстилляцией	Ингибитор АТХ, Введение инстилляцией	GLANATEC офтальмологический раствор, 0,4%	Носитель для перорального введения, пероральное введение	Ингибитор АТХ, пероральное введение
Четвертое введение (день 21)	Ингибитор АТХ, введение инстилляцией	GLANATEC офтальмологический раствор, 0,4%	Носитель для перорального введения, пероральное введение	Ингибитор АТХ, пероральное введение	Разбавитель для введения инстилляцией, введение инстилляцией
Пятое введение (день 28)	GLANATEC офтальмологический раствор, 0,4%	Носитель для перорального введения, пероральное введение	Ингибитор АТХ, пероральное введение	Носитель для введения инстилляцией, введение инстилляцией	Ингибитор АТХ, введение инстилляцией

[0557]

<Способ получения раствора ингибитора ATX для перорального введения>

Необходимое количество ингибитора АТХ (соединение примера 5) взвешивают, переносят в агатовуюс ступку и слегка измельчают. Добавляют несколько капель носителя для перорального введения (0,5% масс./об. CMC-Na) и смешивают с ингибитором АТХ (соединение примера 5). Носитель для перорального введения снова добавляют по каплям к смеси и смешивают для получения пасты. Пасту переносят в градуированный стеклянный стакан и добавляют носитель для перорального введения до конечного содержания препарата 60%. Добавляют носитель (0,5% масс./об. CMC-Na, содержащий 0,5 моль/л NaOH) при перемешивании мешалкой (NaOH составляет 0,75 моль относительно 1 моль в примере 5). Носитель для перорального введения добавляют для увеличения количества и убеждаются, что значение pH не превышает 11,0 (измеренное значение рН находится в интервале 10,55-10,88).

[0558]

<Способ получения раствора ингибитора АТХ для введения инстилляцией>

Смесевой раствор 0,04 моль/л борной кислоты/фосфорной кислоты/уксусной кислоты (307 мл) смешивают с 0,2 моль/л водным раствором гидроксида натрия (193 мл) (pH примерно 8,4), значение pH доводят до 8,5 добавлением 1 моль/л соляной кислоты для получения буфера Бриттона-Робинсона (pH 8,5). 5% Коллифор EL растворяют в полученном буфере и полученный раствор используют в качестве носителя для введения инстилляцией (5% масс./об. раствор коллифора EL (pH 8,5)). 4,5 мг ингибитора АТХ (соединение примера 5) переносят в мерную колбу объемом 10 мл, добавляют носитель для введения инстилляцией (9,6 мл) и смесь обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. в ультразвуковой моечной машине, установленной на примерно 40°C. После подтверждения однородного суспендирования носитель для введения инстилляцией используют для заполнения мерной колбы до линии маркировки, смесь обрабатывают ультразвуком в течение 40 минут аналогичным образом и убеждаются в полном растворении визуальлно. Если в данный момент все еще имеет место суспензия, ультразвуковую обработку продолжают до полного растворения.

[0559]

<Реагенты>

･CMC-Na (Sigma-Aldrich Co. LLC)

･Коллифор EL (Sigma-Aldrich Co. LLC, C5156)

･Борная кислота (Sigma-Aldrich Co. LLC, B6768)

･Фосфорная кислота (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 162-20492)

･Уксусная кислота (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, 017-00256)

･Вода для инъекции (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)

･0,4% Офтальмологический раствор GLANATEC (Kowa Company, Ltd.): соединение положительного контроля

[0560]

<Опытные животные>

Виды животных: самец яванской макаки Macaca fascicularis

Компания-поставщик: Shin Nippon Science Co., Ltd.

Количество используемых животных: 10 (возраста от 7 до 8 лет на момент начала периода аклиматизации)

[0561]

<Среда выращивания>

Температура: 25,4-27,5°C, допустимый интервал значений 23-29°C

Влажность: 47-74%, допустимый интервал значений 30-70%

Частота проветривания: 15 раз/час

Освещенность: искусственное освещение в течение 12 часов в сутки (освещение с 07:00 до 19:00 часов)

Питание: твердый корм (Purina Mills LLC, HF Primate J 12G 5K9J), примерно 108 г (about 12 г x 9), дают раз в день, с 14:00 до 16:00, и оставшийся корм собирают в 11:00 на следующий день (перед введением в случае дня введения).

Питьевая вода: свободный доступ с использованием автоматической системы подачи

[0562]

<Количественное определение внутриглазного давления>

Животным трижды под наркозом измеряют внутриглазное давление с использованием тонометра отскока (TonoVet Tonometer TV01, Tiolat Oy). Принятое значение представляет собой медианное значение трех измерений. Поверхностный анестетик не используют с учетом раздражения роговицы при частом введении анестетика.

[0563]

<Точка измерения внутриглазного давления>

Перед введением соединения, примерно через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения (6 изменений на каждый день введения).

[0564]

<Статистический анализ>

Что касается внутриглазного давления левого глаза (глаз с высоким внутриглазным давлением), среднюю и стандартную ошибку принятого значения, среднюю и стандартную ошибку скорости изменения перед каждым введением и среднюю и стандартную ошибку значения изменения перед каждым введением рассчитывают в каждый момент измерения.

[Введение инстилляцией]

1) Для исследования наличия или отсутствия эффекта снижения внутриглазного давления в каждый момент времени после введения проводят ковариационный анализ с использованием индивидуума в качестве переменной, группы введения в качестве фиксированных факторов и внутриглазного давление перед введением в качестве коварианта, а также проводят сравнительный тест между группой носителя для инсталляционного введения (введение инстилляцией), группой инстилляционного введения тестируемого соединения (введение инстилляцией) и группой введения соединения положительного контроля (не корректируя кратность).

2) Что касается скорости изменения и величины изменения внутриглазного давления относительно значения перед каждым введением, то в каждый момент времени после введения проводят дисперсионный анализ с использованием индивидуума в качестве переменной, а также группы введения и дня введения в качестве фиксированных факторов, а также проводят тест сравнения между группой введения носителя для инстиляционного введения (введение инстилляцией), группой тестируемого соединения (введение инстилляцией) и группой соединения положительного контроля.

[Пероральное введение]

1) Для проверки наличия или отсутствия в каждый момент времени эффекта снижения внутриглазного давления после введения в каждый момент времени после введения проводят ковариационный анализ с использованием индивидуума в качестве переменной, группы введения в качестве фиксированного фактора и внутриглазного давления перед введением в качестве ковариаты, а также проводят тест сравнения между группой носителя для перорального введения (пероральное введение) и группой испытываемого введения (пероральное введение).

2) Что касается скорости изменения и величины изменения внутриглазного давления относительно значения перед каждым введением, то в каждый момент времени после введения проводят дисперсионный анализ с использованием индивидуума в качестве переменного, а также группы введения и дня введения в качестве фиксированных факторов, а также проводят тест сравнения между групой носителя для перорального введения (пероральное введение), группой тестируемого соединения (пероральное введение) и группой соединения положительного контроля.

В данных тестах используют систему статистического анализа SAS System для Windows, Release 9.3 (SAS Institute Inc.). Уровень значимости тестов составляет 5% в обе стороны.

[ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ]

[0565]

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибиторным действием в отношении аутотаксина и может применяться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства для заболеваний, вызванных аутотаксином, таких как рак или опухоль (например, злокачественная меланома, опухоль головного мозга, нейробластома, мультиформная глиобластома, EBV-положительная лимфома Ходжкина, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, опухоль легких, опухоль молочной железы, опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы, интраэпителиальная опухоль предстательной железы, опухоль предстательной железы, опухоль щитовидной железы, фолликулярная лимфома, опухоль печени, почечно-клеточный рак и т.п.), фиброзное заболевание (например, фиброз легких, склеродермия, фиброз печени, фиброз почек, диабетическая невропатия, атеросклероз и т.п.), воспалительные заболевания (например, астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, НАСГ, НАЖБП, ожирение, связанное с диабетом II типа, острый коронарный синдром, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, невропатическая боль, зуд и т.п.), офтальмологическое заболевание (например, глаукома и т.п.), урологическое заболевание (например, простатомегалия и т.п.) и т.п.

Настоящая заявка основана на Заявке на Патент № 2018-141254, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Claims

1. Соединение карбоновой кислоты, представленное следующей формулой (1), или его фармакологически приемлемая соль

,

где R¹ представляет собой

,

где X^1a представляет собой -C(R^1a)₂-, где множественные символы R^1a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил, или множественные символы R^1a соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена или -NR^1b-, где R^1b представляет собой C₁-C₂ перфторалкил,

X^1b и X^1c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой -O- или -CH₂- при условии, что X^1b и X^1c не являются одновременно -O-,

R^1c представляет собой атом водорода, атом галогена, C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио,

R^1e представляет собой C₁-C₂ перфторалкокси,

X представляет собой -N= или -CH=,

кольцо A представляет собой

где X^2a представляет собой -CR^2a=, где R^2a представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси,

R^2b представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси,

X^2b представляет собой -O-, -NR^2d-, где R^2d представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, или -CHR^2e-, где R^2e представляет собой атом водорода,

X^2c представляет собой -(CH₂)_n’-, где n’ равно 0 или 1, или -O-,

L представляет собой -(CHR^3a)_n-, где n равно 0, 1, 2 или 3, множественные символы R^3a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_m’-, где каждый m и m’ равен 1, C₂-C₃ алкенилен,

,

где R^3b и R^3c являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, R^3d представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₂ перфторалкил, R^3e представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси.

2. Соединение карбоновой кислоты по п. 1, в котором R¹ представляет собой

,

где X^1aa представляет собой -C(R^1aa)₂-, где множественные символы R^1aa являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₂ перфторалкил или C₁-C₆ алкил, или множественные символы R^1aa соединены с образованием 1,1-C₃-C₆ циклоалкилена, или -NR^1ba-, где R^1ba представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, R^1ca представляет собой C₁-C₂ перфторалкил, C₁-C₂ перфторалкокси или C₁-C₂ перфторалкилтио, и R^1da представляет собой атом галогена или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

3. Соединение карбоновой кислоты по п. 1 или 2, в котором кольцо A представляет собой

где R^2ab представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, R^2bb представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, и R^2cb представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

4. Соединение карбоновой кислоты по любому из пп. 1-3, в котором кольцо A представляет собой

,

где R^2ac представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, R^2bc представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, и R^2cc представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

5. Соединение карбоновой кислоты по любому из пп. 1-4, в котором кольцо A представляет собой

,

где R^2ad представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, R^2bd представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкокси, и R^2cd представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

6. Соединение карбоновой кислоты по любому из пп. 1-5, в котором L представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно 1 или 2, или

,

7. Соединение карбоновой кислоты по любому из пп. 1-6, где X представляет собой -N=, или его фармакологически приемлемая соль.

8. Соединение карбоновой кислоты по п. 1, где соединение формулы (1) представляет собой любое из следующих соединений или его фармакологически приемлемую соль:

(1S,2S)-2-(5-метокси-5’-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-2,3’-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4’-бипиридин-2’-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5-{[4-(трифторметокси)бензил]окси}-3,4’-бипиридин-2’-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4’-бипиридин-2’-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-3,4’-бипиридин-2’-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1S,2S)-2-(5’-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3’-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-(5’-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}-2,3’-бипиридин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота,

(1R,2R)-2-[(2R)-4-(5-{[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метокси}пиридин-3-ил)морфолин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота, или

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении аутотаксина, содержащая эффективное количество соединения карбоновой кислоты по любому из пп. 1-8 или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, которую применяют в качестве ингибитора аутотаксина.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, которую применяют для лечения или профилактики заболевания, в которое вовлечен аутотаксин.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где рак или опухоль представляет собой злокачественную меланому, опухоль головного мозга, нейробластому, мультиформную глиобластому, EBV-положительную лимфому Ходжкина, глиобластому, немелкоклеточный рак легких, опухоль легкого, опухоль молочной железы, опухоль яичника, опухоль поджелудочной железы, интраэпителиальную опухоль предстательной железы, опухоль предстательной железы, опухоль щитовидной железы, фолликулярную лимфому, опухоль печени или почечно-клеточный рак.

14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, склеродермию, фиброз печени, фиброз почек, диабетическую нефропатию или атеросклероз.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где фиброзное заболевание представляет собой фиброз легких, склеродермию, фиброз печени или фиброз почек.

16. Фармацевтическая композиция по п. 12, где воспалительное заболевание представляет собой астму, ХОБЛ, ревматоидный артрит, деформирующий артрит, НАСГ, НАЖБП, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, невропатическую боль или зуд.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где воспалительное заболевание представляет собой астму или ХОБЛ.

18. Фармацевтическая композиция по п. 16, где воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или деформирующий артрит.

19. Фармацевтическая композиция по п. 16, где воспалительное заболевание представляет собой НАСГ или НАЖБП.

20. Фармацевтическая композиция по п. 16, где воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенный колит.

21. Фармацевтическая композиция по п. 16, где воспалительное заболевание представляет собой невропатическую боль или зуд.

22. Фармацевтическая композиция по п. 12, где острый коронарный синдром представляет собой стенокардию или инфаркт миокарда.

23. Фармацевтическая композиция по п. 12, где офтальмологическое заболевание представляет собой глаукому.

24. Фармацевтическая композиция по п. 12, где урологическое заболевание представляет собой простатомегалию.

25. Способ лечения или предотвращения у испытуемого субъекта заболевания, в которое вовлечен аутотаксин, включающий введение испытуемому субъекту эффективного количества соединения карбоновой кислоты по любому из пп. 1-8 или его фармакологически приемлемой соли.

26. Способ по п. 25, где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.

27. Применение соединения карбоновой кислоты по любому из пп. 1-8 или его фармакологически приемлемой соли в производстве средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен аутотаксин.

28. Применение по п. 27, где заболевание, в которое вовлечен аутотаксин, представляет собой рак или опухоль, фиброзное заболевание, воспалительное заболевание, офтальмологическое заболевание, урологическое заболевание, ожирение, связанное с диабетом II типа, или острый коронарный синдром.