JP6892922B2 - 新規フェニルプロピオン酸誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はOR8であり;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1、Z2及びWは、それぞれ独立的にCR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシである。
R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はOR8であり;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1、Z2及びWは、それぞれ独立的にCR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシである。
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(6−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
3−(6−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸。
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はOR8であり;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1、Z2及びWは、それぞれ独立的にCR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は側鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は側鎖アルコキシである。
化合物1と化合物2の置換反応を通じて化合物3を製造するステップ(ステップ1);
化合物4と化合物6のホウ素化反応を通じて化合物4あるいは化合物6で表示される化合物を製造するステップ(ステップ2);
化合物3と化合物5あるいは化合物4と化合物6の鈴木カップリング反応を通じて化合物7を製造するステップ(ステップ3);
化合物7と化合物8の光延反応を通じて化合物9を製造するステップ(ステップ4);及び
化合物9の加水分解反応を通じて化学式Iの化合物を製造するステップ(ステップ5)を含むことができる。
水(0.9M)に4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0当量)を添加した懸濁液を75℃に加温した後、水(1.2M)にメルドラム酸(1.1当量)を添加した懸濁液を滴下した。75℃で2時間の間撹拌した後、水(1.2M)にメルドラム酸(0.5当量)を添加した懸濁液を追加で滴下し、2時間の間撹拌した。反応液を室温で冷やした後、生成物を濾過して収得し、冷水で洗浄した。完全な乾燥のために真空オーブン(50℃)で乾燥させた後、標題化合物を収得した。
窒素条件下で、無水テトラヒドロフラン(0.4M)に5−(4−ヒドロキシベンジリデン)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、テトラヒドロフランに0.5Nでとかされた1−プロピニルマグネシウムブロミド溶液(3.0当量)を滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、ヘキサン(0.5M)を連続的に添加した後、有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、3−ペンタンオンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
3−ペンタンオン(0.8M)及び水(1.6M)に(+/−)−5−[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ブト−2−イン−1−イル]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.0当量)を添加した後、100℃に加温して48時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、3M水酸化カリウムで塩基性化させて抽出して有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
無水アセトニトリル(0.8M)に(+/−)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ヘックス−4−イン酸(1.0当量)を添加した懸濁液に、無水アセトニトリル(0.4M)に(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノール(0.6当量)を添加した懸濁液を添加し、70℃に加温して4時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やしてから、生成物を濾過して収得した後、アセトニトリル:水(0.4M:4.3M)を入れて70℃で加熱溶解した。4時間の間撹拌した後、反応液を室温に冷やして生成物を濾過して収得した。この方法を2回さらに進行した後、収得した生成物を酢酸エチル:水(0.2M:0.2M)に懸濁した。この懸濁液に2M塩酸水溶液(0.2M)を、前記懸濁液が溶液となるまで激烈に撹拌しながら添加した後、酢酸エチル(0.2M)で抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
メタノール(0.5M)に(3S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ヘックス−4−イン酸(1.0当量)を添加し、濃い硫酸を少量滴下した後、90℃に加温して18時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、濃縮して溶媒を完全に除去した。反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
ジクロロメタン(1.5M)にトリエチルアミン(3.0当量)を滴下し、氷浴条件で、ギ酸(3.5当量)と4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)をゆっくり滴下した後、窒素で5分間パージングした。クロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム(II)(0.02当量)を添加し、混合物を窒素大気下で18時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、<キラルUPCC分析法I>で決定した。
ジクロロメタン(1.5M)に(S)−4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、イミダゾール(3.0当量)を添加して15分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.0当量)を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、1時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
水(0.1M)に5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)とN−ブロモスクシンイミド(1.0当量)を添加し、60℃に加温した後、40%の硫酸溶液(2.0当量)を滴下した。6時間の間60℃で撹拌した後、反応液を室温に冷やした後、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して混合物を獲得し、エタノール条件で再結晶及び濾過して標題化合物を収得した。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.7M)に4−ブロモ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)とナトリウムチオメトキシド(4.4当量)を添加し、120℃に加温して3時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、氷浴条件で1M塩酸水溶液を滴下し、pHを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
ジクロロメタン(3.5M)に4−ブロモ−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)と2,6−ルチジン(2.5当量)を添加し、氷浴条件で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1当量)をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、3時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.6M)に4−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.0当量)、シアン化亜鉛(0.3当量)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)を添加し、70℃に加温して1時間の間撹拌した。反応液を室温で冷やした後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
ジクロロメタン(0.2M)にトリエチルアミン(3.0当量)を滴下し、氷浴条件で、ギ酸(3.5当量)と4−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボニトリル(1.0当量)をゆっくり滴下した後、窒素で5分間パージングした。クロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム(II)(0.02当量)を添加し、混合物を窒素大気下で18時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、<キラルUPCC分析法I>で決定した。
ジクロロメタン(0.1M)に(S)−4−ブロモ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボニトリル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、イミダゾール(5.0当量)を添加して15分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.0当量)を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、1時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
ジクロロメタン(1.5M)にトリエチルアミン(3.0当量)を滴下し、氷浴条件で、ギ酸(3.5当量)と4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)をゆっくり滴下した後、窒素で5分間パージングした。クロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム(II)(0.02当量)を添加し、混合物を窒素大気下で18時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、<キラルUPCC分析法I>で決定した。
ジクロロメタン(1.5M)に(S)−4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ―1H−インデン−1−オル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、イミダゾール(3.0当量)を添加して15分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.0当量)を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、18時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
水(0.1M)に5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)とN−ブロモスクシンイミド(1.0当量)を添加し、60℃に加温した後、40%の硫酸溶液(2.0当量)を滴下した。6時間の間撹拌した後、反応液を室温に冷やした後、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して混合物を獲得し、エタノール条件で再結晶及び濾過して標題化合物を収得した。
ジクロロメタン(0.2M)にトリエチルアミン(3.0当量)を滴下し、氷浴条件で、ギ酸(3.5当量)と4−ブロモ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.0当量)をゆっくり滴下した後、窒素で5分間パージングした。クロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム(II)(0.02当量)を添加し、混合物を18時間の間窒素大気下で撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、<キラルUPCC分析法I>で決定した。
ジクロロメタン(0.1M)に(S)−4−ブロモ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ―1H−インデン−1−オル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、イミダゾール(5.0当量)を添加して15分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.0当量)を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、1時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.8M)にテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オル(1.0当量)と5−ブロモ−2−クロロピリジン(1.2当量)を添加し、水酸化カリウム(1.3当量)を添加した後、60℃に加温して18時間の間撹拌した。反応液の温度を室温に低めた後、反応混合物に水で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
1,4−ジオキサン(0.1M)に5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)とビス(ピナコラト)ジホロン(1.2当量)と酢酸カリウム(2.0当量)を添加した後、室温で窒素で10分間パージングした。窒素大気下で110℃に加温した後、16時間の間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、セライト(Celite(登録商標))で濾過を進行して混合液を水で洗浄した。酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
トルエン(0.1M)及び水(1.0M)に、(S)−((4−ブロモ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)tert−ブチル)ジメチルシラン(1.0当量)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)と2−ジシクロへキシルホスピノ−2',6’'−ジメトキシビフェニル(0.1当量)とリン酸三カリウム(3.0当量)を添加した後、室温で窒素で10分間パージングした。窒素大気下で120℃に加温した後、18時間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、セライト(Celite(登録商標))で濾過を進行して混合液を蒸溜水で洗浄した。酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
水(0.9M)に6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド(1.0当量)を添加した懸濁液を75℃に加温した後、水(1.2M)にメルドラム酸(1.1当量)を添加した懸濁液を滴下した。75℃で2時間の間撹拌した後、水(1.2M)にメルドラム酸(0.5当量)を添加した懸濁液を追加で滴下し、2時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、生成物を濾過して収得し、冷水で洗浄した。完全な乾燥のために真空オーブン(50℃)で乾燥させた後、標題化合物を収得した。
窒素条件下で、無水テトラヒドロフラン(0.4M)に5−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、テトラヒドロフランに0.5Nでとかされた1−プロピニルマグネシウムブロミド溶液(1.5当量)を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、ヘキサン(0.5M)を連続的に添加した後、有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.2M)及び水(2.0M)に、5−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブト−2−イン−1−イル)2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.0当量)を添加した後、100℃に加温して18時間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
1,4−ジオキサン(2.0M)及び水(2.0M)に、3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸(1.0当量)を添加し、濃い塩酸(8.0M)を滴下した後、窒素大気下で100℃に加温して18時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
メタノール(0.9M)に3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸(1.0当量)を添加し、濃い硫酸を少量滴下した後、90℃に加温して18時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
ジクロロメタン(0.3M)にテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オル(1.0当量)を滴下した後、氷浴条件で、トリエチルアミン(3.0当量)と塩化メタンスルホニル(1.2当量)を滴下した後、1時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.2M)にテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.2当量)と5−ブロモ−3−クロロピリジン−1−オル(1.0当量)を添加し、炭酸カリウム(2.0当量)を添加した後、100℃に加温して18時間の間撹拌した。反応液の温度を室温に冷やした後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
トルエン(0.1M)及び水(1.0M)に、5−ブロモ−3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)、(S)−tert−ブチル((7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)と2−ジシクロへキシルホスピノ−2',6’'−ジメトキシビフェニル(0.1当量)と、リン酸三カリウム(3.0当量)を添加した後、室温で窒素で10分間パージングした。その後窒素大気下で120℃に加温して18時間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、セライト(Celite(登録商標))で濾過して混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
テトラヒドロフラン(0.1M)に、(S)−5−1((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)を添加した後、氷浴条件で、1Mテトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(2.0当量)を滴下し、室温で4時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
トルエン(0.1M)に、(S)−4−(5−クロロ−6−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H―インデン−1−オル(1.0当量)、(3S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステル(1.0当量)を添加した後、氷浴条件で、トリブチルホスフィン(1.5当量)をゆっくり滴下しながら10分間撹拌した。1,1'−(アゾジカルボニル)ジピぺリジン(1.5当量)をゆっくり添加した後、室温で18時間の間撹拌した。反応物にヘキサン(0.05M)を添加して沈澱した不溶性物質を濾過した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
流量(Flow rate):2mL/min.
移動相(Mobile phase):Isocratic CO2/Ethanol(80/20)
固定相(Stationary phase):CHIRALPAK−IA 250*4.6mm I.D.
温度(Temperature):25℃
検出波長(Absorbance Wavelength):220nm
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.18(s、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.34(d、J=8.4Hz、2H)、7.29−7.25(m、1H)、7.04(t、J=8.4Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、2H)、6.83(d、J=8.4Hz、1H)、5.93(s、1H)、5.45(s、1H)、4.16−4.07(m、1H)、3.44−3.37(m、2H)、3.32−3.23(m、1H)、3.03−2.98(m、2H)、2.90−2.80(m、2H)、2.76−2.71(m、1H)、2.57−2.54(m、2H)、2.48−2.32(m、4H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.15(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.67−7.65(m、1H)、7.33−7.28(m、3H)、7.03(t、J=8.6Hz、1H)、6.97−6.95(m、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、1H)、5.93−5.91(m、1H)、4.68(d、J=5.6Hz、2H)、4.47(d、J=5.6Hz、2H)、4.42(s、2H)、4.09−4.08(m、1H)、3.28−3.26(m、1H)、2.92−2.85(m、1H)、2.81−2.65(m、2H)、2.39−2.36(m、2H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−4−(6−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:593.08(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.65(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.35−7.26(m、3H)、7.08−7.00(m、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.81(d、J=8.8Hz、1H)、5.92(t、J=2.6Hz、1H)、4.49(t、J=5.4Hz、2H)、4.11−4.02(m、1H)、3.29−3.15(m、5H)、3.15−2.99(m、6H)、2.90−2.70(m、3H)、2.42−2.35(m、2H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive))m/z:488.12(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.12(s、1H)、7.67(d、J=4.4Hz、1H)、7.33−7.24(m、3H)、7.01(t、J=2.4Hz、1H)、6.98(d、J=8.4Hz、2H)、6.86(d、J=4.8Hz、1H)、5.92(t、J=2.6Hz、1H)、5.67(t、J=5.4Hz、1H)、5.04−5.01(m、2H)、4.79−4.76(m、2H)、4.09−4.06(m、1H)、3.29−3.25(m、1H)、2.81−2.79(m、1H)、2.78−2.75(m、1H)、2.74−2.70(m、1H)、2.39−2.35(m、2H)、1.84(s、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:502.24(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.64(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.38−7.26(m、3H)、7.03(t、J=8.6Hz、1H)、6.98−6.93(m、2H)、6.81(dd、J=8.4、0.4Hz、1H)、5.95−5.91(m、1H)、5.61−5.58(m、1H)、4.11−3.89(m、5H)、3.29−3.19(m、1H)、2.91−2.71(m、3H)、2.42−2.15(m、4H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.06(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.63(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、7.29−7.26(m、1H)、7.02(t、J=8.6Hz、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.79(d、J=8.4Hz、1H)、5.92−5.90(m、1H)、5.26−5.25(m、1H)、4.07−4.02(m、1H)、4.00−3.98(m、2H)、3.65−3.60(m、2H)、3.25−3.21(m、1H)、2.86−2.80(m、2H)、2.75−2.70(m、1H)、2.37−2.34(m、2H)、2.11−2.07(m、2H)、1.85−1.80(m、5H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:502.15(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(d、J=2.4Hz、1H)、7.64(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.38−7.26(m、3H)、7.03(t、J=8.6Hz、1H)、6.98−6.93(m、2H)、6.81(dd、J=8.4、0.4Hz、1H)、5.95−5.91(m、1H)、5.61−5.58(m、1H)、4.11−3.89(m、5H)、3.29−3.19(m、1H)、2.91−2.71(m、3H)、2.42−2.15(m、4H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.19(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(s、1H)、7.31(d、J=8.4Hz、2H)、7.16−7.12(m、1H)、7.01(t、J=8.4Hz、1H)、6.91(d、J=8.4Hz、2H)、6.67(s、1H)、5.95(d、J=5.6Hz、1H)、5.58−5.52(m、1H)、4.10−3.84(m、5H)、2.88−2.71(m、3H)、2.65−2.47(m、1H)、2.44−2.22(m、3H)、2.20−2.11(m、1H)、2.11(s、3H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.11(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38−7.31(m、3H)、7.16−7.10(m、1H)、7.02−6.95(m、3H)、6.60(d、J=8.4Hz、1H)、5.94(d、J=4.8Hz、1H)、5.63−5.58(m、1H)、4.16−3.87(m、5H)、3.02−2.92(m、1H)、2.88−2.69(m、2H)、2.65−2.55(m、1H)、2.48−2.37(m、1H)、2.35−2.13(m、6H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:536.15(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97(s、1H)、7.61(s、1H)、7.25(d、J=8.4Hz、2H)、7.21(t、J=8.4Hz、1H)、6.93(t、J=8.4Hz、1H)、6.83(t、J=8.4Hz、2H)、5.79(t、J=4.6Hz、1H)、5.54−5.52(m、1H)、4.04−3.97(m、5H)、3.21−3.16(m、1H)、2.88−2.67(m、3H)、2.28−2.17(m、4H)、1.74(s、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:502.20(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.66(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.46(d、J=4.0Hz、1H)、7.31(d、J=2.0Hz、2H)、7.25−7.23(m、1H)、7.03(t、J=8.6Hz、1H)、6.96(t、J=2.6Hz、2H)、5.92−5.90(m、1H)、5.01−4.99(m、1H)、4.06−3.93(m、5H)、3.61−3.57(m、1H)、3.38−3.19(m、1H)、2.80−2.77(m、1H)、2.76−2.74(m、1H)、2.65−2.39(m、4H)、1.54(s、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:530.17(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(s、1H)、7.32−7.30(m、2H)、7.15−7.12(m、1H)、7.02−7.00(m、1H)、6.98−6.94(m、2H)、6.77(s、1H)、5.95−5.93(m、1H)、4.68(d、J=5.6Hz、2H)、4.46(d、J=5.6Hz、2H)、4.38(s、2H)、4.09−4.08(m、1H)、3.03−2.90(m、1H)、2.78−2.65(m、3H)、2.43−2.37(m、1H)、2.32−2.27(m、1H)、2.10(s、3H)、1.83(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:530.16(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.38−7.29(m、3H)、7.16−7.08(m、1H)、7.00−6.90(m、3H)、6.64(d、J=8.4Hz、1H)、5.91(d、J=5.2Hz、1H)、4.69(d、J=5.8Hz、2H)、4.46(d、J=5.8Hz、2H)、4.40(s、2H)、4.12−4.05(m、1H)、2.99−2.88(m、1H)、2.85−2.64(m、2H)、2.62−2.54(m、1H)、2.48−2.31(m、1H)、2.29−2.20(m、4H)、1.81(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.13(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(d、J=2.8Hz、1H)、7.65−7.60(m、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)、7.37(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(t、J=8.4Hz、1H)、6.94(d、J=8.4Hz、2H)、5.93−5.90(m、1H)、4.58(dd、J=58.2、6.2Hz、4H)、4.15(s、3H)、4.11−4.02(m、1H)、3.37−3.28(m、1H)、3.12−3.02(m、1H)、2.86−2.69(m、2H)、2.44−2.35(m、2H)、1.88−1.82(m、3H)、1.48(s、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:502.19(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.38−8.15(brS、2H)、7.37−7.30(m、4H)、7.07(t、J=8.4Hz、1H)、6.91(d、J=8.4Hz、2H)、5.92(t、J=4.0Hz、1H)、5.08−4.99(m、1H)、4.14−3.98(m、4H)、3.97−3.91(m、1H)、3.22−3.13(m、1H)、2.90−2.71(m、3H)、2.41−2.37(m、2H)、2.34−2.23(m、1H)、2.21−2.15(m、1H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.16(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.30(d、J=2.4Hz、1H)、8.24(s、1H)、7.35−7.30(m、3H)、7.05(t、J=8.4Hz、1H)、6.94(d、J=8.4Hz、2H)、5.92−5.90(m、1H)、4.59−4.55(m、1H)、4.11−4.06(m、1H)、4.02−3.97(m、2H)、3.63−3.57(m、2H)、3.27−3.19(m、1H)、2.89−2.81(m、2H)、2.76−2.70(m、1H)、2.39−2.34(m、2H)、2.08−2.01(m、2H)、1.87−1.80(m、5H).
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:550.06(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.71(d、J=2.0Hz、1H)、7.34(d、J=4.8Hz、2H)、7.30−7.26(m、1H)、7.03(t、J=8.4Hz、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、5.93−5.89(m、1H)、5.40−5.32(m、1H)、4.10−4.00(m、3H)、3.70−3.63(m、2H)、3.31−3.20(m、1H)、2.91−2.70(m、3H)、2.45−2.32(m、2H)、2.15−2.06(m、2H)、1.95−1.80(m、5H).
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:527.04(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.37(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.30−7.26(m、1H)、7.06(t、J=8.4Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、2H)、5.93−5.90(m、1H)、5.67−5.63(m、1H)、4.17−3.92(m、5H)、3.31−3.20(m、1H)、2.90−2.71(m、3H)、2.45−2.25(m、4H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:540.93(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.36(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H)、7.34(d、J=8.8Hz、2H)、7.29−7.26(m、1H)、7.06(t、J=8.4Hz、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、2H)、5.93−5.91(m、1H)、5.41−5.39(m、1H)、4.08−4.01(m、3H)、3.68−3.62(m、2H)、3.29−3.21(m、1H)、2.88−2.80(m、2H)、2.76−2.71(m、1H)、2.40−2.37(m、2H)、3.13−2.09(m、2H)、1.93−1.89(m、2H)、1.85(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:509.12(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.19(d、J=2.4Hz、1H)、7.89−7.64(m、2H)、7.50(d、J=8.0Hz、1H)、7.35(d、J=8.8Hz、2H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.87(d、J=8.4Hz、1H)、5.79(t、J=5.8Hz、1H)、5.65−5.60(m、1H)、4.10−3.90(m、5H)、3.05−2.97(m、1H)、2.90−2.53(m、4H)、2.35−2.22(m、3H)、1.83(d、J=2.0Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:502.22(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.14(d、J=2.4Hz、1H)、7.64(d、J=8.6Hz、1H)、7.50(d、J=8.0Hz、1H)、7.47(d、J=8.8Hz、2H)、7.08(t、J=8.4Hz、1H)、6.94(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=4.4Hz、1H)、5.79(t、J=5.8Hz、1H)、5.65−5.60(m、1H)、4.10−3.90(m、5H)、3.05−2.97(m、1H)、2.87−2.72(m、3H)、2.56−2.53(m、1H)、2.35−2.22(m、3H)、1.84(d、J=2.0Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:514.16(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.11(d、J=2.4Hz、1H)、7.59(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.39(d、J=8.4Hz、1H)、7.32(d、J=8.4Hz、2H)、6.94(d、J=8.4Hz、2H)、6.90(d、J=8.4Hz、1H)、6.79(d、J=8.4Hz、1H)、5.75−5.69(m、1H)、5.62−5.57(m、1H)、4.12−3.96(m、4H)、3.95−3.88(m、1H)、3.77(s、3H)、3.02−2.92(m、1H)、2.85−2.67(m、3H)、2.51−2.42(m、1H)、2.35−2.24(m、1H)、2.20−2.15(m、2H)、1.84(d、J=2.4Hz、3H).
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:523.09(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.16(d、J=2Hz、1H)、7.69−7.65(m、2H)、7.02(t、J=8.6Hz、1H)、7.35(d、J=8.4Hz、2H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、1H)、5.80−5.77(m、1H)、5.33−5.26(m、1H)、4.10−4.06(m、1H)、4.03−3.98(m、2H)、3.66−3.60(m、2H)、3.02−2.95(m、1H)、2.88−2.81(m、2H)、2.76−2.70(m、1H)、2.62−2.54(m、1H)、2.23−2.15(m、1H)、2.12−2.08(m、2H)、1.88−1.79(m、5H).
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:516.17(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.12(d、J=2.4Hz、1H)、7.61(d、J=8.6Hz、1H)、7.48(d、J=8.0Hz、1H)、7.45(d、J=8.8Hz、2H)、7.06(t、J=8.4Hz、1H)、6.84(d、J=8.4Hz、2H)、6.74(d、J=4.4Hz、1H)、5.68(t、J=5.8Hz、1H)、5.33−5.26(m、1H)、4.08−3.96(m、3H)、3.65−3.60(m、2H)、3.02−2.95(m、1H)、2.86−2.79(m、2H)、2.74−2.69(m、1H)、2.59−2.53(m、1H)、2.21−2.16(m、1H)、2.11−2.06(m、2H)、1.84−1.75(m、5H).
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステルから、実施例1と同一の方法で前記標題化合物を得た。MS ESI(positive)m/z:528.16(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.10(d、J=2.4Hz、1H)、7.62(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.40(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(d、J=8.4Hz、2H)、6.95(d、J=8.4Hz、2H)、6.91(d、J=8.4Hz、1H)、6.78(d、J=8.4Hz、1H)、5.75−5.59(m、1H)、5.29−5.20(m、1H)、4.11−3.98(m、3H)、3.76(s、3H)、3.68−3.61(m、2H)、3.11−2.92(m、1H)、2.79−2.62(m、3H)、2.50−2.40(m、1H)、2.23−2.11(m、3H)、1.88−1.78(m、5H).
氷浴条件で、ジクロロメタン(0.1M)に、(3S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ヘックス−4−イン酸メチルエステル(1.0当量)、トリエチルアミン(3.0当量)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2当量)を滴下した後、室温で18時間の間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(0.05M)で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
トルエン(0.2M)に、(S)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オル(1.0当量)を添加した後、氷浴条件で、ジアザビシクロウンデセン(1.6当量)、ジフェニルリン酸アジド(1.1当量)を滴下した後、室温で18時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
エタノール(0.1M)に、5−((R)−1−アジド−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H―インデン−4−イル)−2−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)、10%のパラジウム/チャコール(0.6当量)を添加した後、反応液を水素大気下で2時間の間撹拌した。反応液をセライト(Celite(登録商標))で濾過した後、減圧濃縮して標題化合物を収得した。
1,4−ジオキサン(0.1M)に(R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(1.0当量)、(S)−3−(4−トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステル(1.2当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)、2−ジシクロへキシルホスピノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(0.2当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.5当量)を添加し、マイクロウエーブで1時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
テトラヒドロフラン(1.0M)及びメタノール(4.0M))に、(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)フェニル)ヘックス−4−イン酸メチルエステル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、2M水酸化リチウム水溶液(5.0当量)をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、18時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下し、pHを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。MS ESI(positive)m/Z:501.15(M+H).
1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.21(d、J=2.0Hz、1H)、7.81(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.34−7.28(m、1H)、7.17(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(t、J=8.8Hz、1H)、6.89(d、J=8.8Hz、1H)、6.70(d、J=8.4Hz、2H)、5.61−5.57(m、1H)、5.21−5.18(m、1H)、4.64(brs、1H)、4.09−3.89(m、5H)、3.29−3.20(m、1H)、2.91−2.82(m、1H)、2.67−2.60(m、2H)、2.40−2.28(m、2H)、2.22−2.12(m、2H)、1.83(d、J=2.4Hz、3H).
トルエン(0.1M)に、(S)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オル(1.0当量)、3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸エチルエステル(1.0当量)を添加した後、氷浴条件で、トリブチルホスフィン(1.5当量)をゆっくり滴下しながら10分間撹拌した。1,1'−(アゾジカルボニル)ジピぺリジン(1.5当量)をゆっくり添加した後、室温で18時間の間撹拌した。反応物にヘキサン(0.05M)を添加して沈澱した不溶性物質を濾過した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
テトラヒドロフラン(1.0M)及びメタノール(4.0M))に、3−(6−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸メチルエステル(1.0当量)を添加し、氷浴条件で、2M水酸化リチウム水溶液(5.0当量)をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、18時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下してpHを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。MS ESI(positive)m/z:503.94(M+H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.16(d、J=2.4Hz、1H)、8.12(d、J=2.6Hz、1H)、7.57−7.54(m、2H)、7.27−7.25(m、1H)、6.94(t、J=8.6Hz、1H)、6.66(d、J=2.0Hz、1H)、6.63(d、J=2.4、0.4Hz、1H)、6.58−6.54(m、1H)、5.52−5.51(m、1H)、4.06−3.85(m、5H)、3.29−3.19(m、1H)、2.79−2.71(m、2H)、2.68−2.65(m、1H)、2.42−2.32(m、1H)、2.29−2.08(m、3H)、1.97(d、J=2.4Hz、3H).
<実験例1>細胞株を用いたエクオリンアッセイ(cell−based aequorin assay)
抗生剤が添加されない培地で18時間培養された組換え細胞株をPBS−EDTA(Phosphate buffered saline−Ethylenediaminetetraacetic acid、5mM)でフラッシングし、脱着して遠心分離した後、実験バッファー(脂肪酸フリーアルブミン0.1%とHEPESが含まれたDMEM/HAM's F12培地)に戻した。次に、セレンテラジン(Coelenterazine、Molecular Probes)を4時間以上処理した後、室温で培養した。対照化合物の濃度反応曲線(dose response curve)は、化合物のテスト前に行って得た。
Claims (9)
- 化学式Iの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩。
(化学式I)
R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はOR8であり;
R4は、水素、又はOR8であり;
ただし、R3とR4は同時に水素ではない;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1及びZ2は、それぞれ独立的にCR7又はNであり、Z1がNのとき、Z2はCR7であり、Z1がCR7のとき、Z2はNであり;及び、
Wは、CR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。 - R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
R2は、水素、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖アルコキシ、
R4は、水素、
ただし、R 3 とR 4 は同時に水素ではない;及び、
上記でqは、それぞれ独立的に0又は1、tは、それぞれ独立的に0〜3、vは、それぞれ独立的に1又は2、uは、それぞれ独立的に1又は2であり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1及びZ2は、それぞれ独立的にCR7又はNであり、Z1がNのとき、Z2はCR7であり、Z1がCR7のとき、Z2はNであり;及び、
Wは、CR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、又はC1−2の直鎖アルキルであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式Iで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - R1は、水素であり;
R2は、水素、又はC1−2の直鎖アルキルであり;
R3及びR4は、それぞれ独立的に水素、C1−2のアルコキシ、
ただし、R3とR4は同時に水素ではない;及び、
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、フルオロ、シアノ又はC1−2の直鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1、Z2は、それぞれ独立的にCR7又はNであり(Z1がNであれば、Z2はCR7あり、Z1がCR7であれば、Z2はNである);
Wは、CR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、又はC1−2の直鎖アルキルであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式Iで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩。 - 前記化学式Iの化合物は、下記化合物からなる群より選択される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の化学式Iで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩;
(S)−3−(4−(((R)−4−(6−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(6−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(オキセタン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(4−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−(5−シアノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−シアノ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−フルオロ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−5−メトキシ−4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
(S)−3−(4−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)フェニル)ヘックス−4−イン酸;
3−(6−(((R)−7−フルオロ−4−(6−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ヘックス−4−イン酸。 - 少なくとも1つの請求項1〜請求項4のうちいずれか一項に記載の化学式Iの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項5に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記代謝性疾患は、肥満、第2型糖尿、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症及び脂質異常症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項5に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 少なくとも1つの化学式Iの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩を含む薬学的組成物を個体(ただし、ヒトを除く)に投与するステップを含有する代謝性疾患の予防又は治療方法。
(化学式I)
R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はOR8であり;
R4は、水素、又はOR8であり;
ただし、R3とR4は同時に水素ではない;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1及びZ2は、それぞれ独立的にCR7又はNであり、Z1がNのとき、Z2はCR7であり、Z1がCR7のとき、Z2はNであり;及び、
Wは、CR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。 - 血糖値を低下させる、または少なくとも1つのGタンパク質共役型受容体40(GPR40)の活性を増加させるための医薬品の製造のための、少なくとも1つの化学式Iの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
(化学式I)
R1は、水素、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はOR8であり;
R4は、水素、又はOR8であり;
ただし、R3とR4は同時に水素ではない;
上記で、R8は、水素;N、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキル;又はN、O及びSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むC3−10ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり;
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり;
Yは、NH又はOであり;
Z1及びZ2は、それぞれ独立的にCR7又はNであり、Z1がNのとき、Z2はCR7であり、Z1がCR7のとき、Z2はNであり;及び、
Wは、CR7又はNであり;
上記で、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はC1−4の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。
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