WO2017033966A1 - オートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体 - Google Patents

オートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体 Download PDF

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WO2017033966A1
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aromatic
aromatic carbocyclic
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PCT/JP2016/074650
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佑介 舘野
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 5-position carbonylaminoalkyl-substituted fused pyrazole derivative having autotaxin inhibitory activity and a pharmaceutical comprising the 5-position carbonylaminoalkyl-substituted fused pyrazole derivative as an active ingredient.
  • Lysophosphatidic acid is a lipid mediator that exhibits various functions such as cell proliferation, intracellular calcium influx, cytoskeletal changes, and cell migration, and is a G protein-coupled receptor expressed on the surface of cell membrane ( Information is transmitted through LPA1-6). It has been reported that this lipid is involved in biological abnormalities such as fibrosis, pain, cancer, inflammation, arteriosclerosis (Non-patent Document 1).
  • LPA can be biosynthesized by several metabolic pathways, but the main pathway is due to the production of lysophosphatidylcholine hydrolyzed by autotaxin (autotaxin, ENPP2, ATX).
  • ATX is also called ENPP2 be secretory proteins belonging to ENPP (E cto n ucleotide p yrophosphatase and p hosphodiesterase) Family (ENPP1-7), among the family, LPA production in a lysophospholipase D activity Only ATX is involved. It has been reported that inhibiting the enzyme activity of ATX to suppress the production of LPA is effective in treating fibrotic diseases (Non-patent Document 1).
  • Fibrosis can occur in any tissue, but can progress by a common mechanism, regardless of the type of trigger for its onset.
  • structures and structures of animal tissues and organs are maintained by fibers such as collagen.
  • fibers such as collagen.
  • the tissues are damaged in some way, they are restored to the original tissues by a wound healing process accompanied by collagen production.
  • excessive fibrous connective tissue accumulation may occur.
  • Such accumulation of connective tissue is irreversible, and when fibers increase abnormally, a fibrotic disease is caused in which tissues and organs do not function normally.
  • pathological features of chronic kidney disease include glomerular and tubulointerstitial fibrosis.
  • the pathological features of end stage renal failure are markedly parenchymal cell loss and fibrosis. It is known that patients who show tubulointerstitial fibrosis in patients with chronic kidney disease progress more rapidly in renal function deterioration than patients who do not show fibrosis.
  • Patent Documents 1 to 3 and 6 disclose dihydropyrazolopyrazinone derivatives that are mGluR5 receptor allosteric modulators.
  • Non-Patent Document 2 discloses a dihydropyrazolopyrazinone derivative having an MK2 inhibitory action.
  • Patent Documents 4 and 5 and Non-Patent Document 3 disclose dihydropyrazolopyrazinone derivatives having an HIV integrase inhibitory action.
  • Patent Document 7 and Non-Patent Document 4 disclose dihydropyrazolopyrazinone derivatives having anticancer activity.
  • Patent Documents 8 and 9 disclose imidazopyrimidinone derivatives having autotaxin inhibitory activity.
  • An object of the present invention is to provide a condensed pyrazole derivative having excellent autotaxin inhibitory activity. Furthermore, it is to provide a drug with high bioavailability.
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic
  • R 1 is hydrogen.
  • R 2a and R 2b are hydrogen.
  • R 3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy Or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), which is substituted or unsubstituted amino.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted fragrance Heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), which is oxy.
  • R 4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group , A substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkyloxy, or a substituted or unsubstituted amino, or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of (1) to (5) above Salt.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (12), which is a compound represented by: (14) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (13) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating or preventing a disease involving autotaxin which comprises administering the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic thio, substituted or unsubstituted or unsubstituted aromatic carb
  • R 3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyl
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1 ′) to (3 ′), which is oxy or substituted or unsubstituted amino.
  • R 3 is substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy or substituted or unsubstituted aromatic hetero
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1 ′) to (3 ′), which is ring oxy.
  • R 4 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1 ′) to (15 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the above (16 ′) which is an autotaxin inhibitor.
  • (18 ′) A method for treating or preventing a disease involving autotaxin which comprises administering the compound according to any one of (1 ′) to (15 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention exhibits excellent autotaxin inhibitory activity, and is particularly useful in the treatment or prevention of diseases involving autotaxin.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • Alkyl means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • Alkyl in R 3 includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-butylmethyl and the like. In particular, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl and tert-butylmethyl are preferred.
  • Alkyl” in R 4 includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, and tert-butyl are preferable.
  • alkyl in R 6 , R 7 or R 8 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. In particular, methyl is preferred.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. In particular, methyl is preferred.
  • Alkyl in R 11 includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. In particular, methyl is preferred.
  • alkyloxy methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, n-octyloxy, isobutylmethylhexyloxy, n-nonyloxy and the like can be mentioned, especially methyloxy, ethyloxy , N-propyloxy, isopropyloxy and the like.
  • alkyloxy in R 3 include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • methyloxy and ethyloxy are preferable.
  • alkyloxy in R 4 include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like. In particular, methyloxy is preferable.
  • Haloalkyl and “haloalkyloxy” are groups in which an alkyl moiety such as alkyl and alkyloxy is substituted at any position where 1 to 5 (preferably 1 to 3) of the above “halogen” can be substituted.
  • monohaloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl and the like can be mentioned.
  • fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like are preferable.
  • fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like are particularly preferable.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • Alkynyl means a linear or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms having one or more triple bonds at any position. Examples include alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, and the like. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. In addition to one or more triple bonds at any position, alkynyl may further have a double bond.
  • the “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • a benzene ring is particularly preferable.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocyclic group”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Particularly preferred is phenyl.
  • the “aromatic carbocyclic group” for R 3 is preferably phenyl.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane, tetrahydronaphthalene, adamantane and the like.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl, adamantyl and the like.
  • Cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms and “cycloalkyl” having 5 or 6 carbon atoms are preferable.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like. “Cycloalkenyl” having 5 or 6 carbon atoms is particularly preferable.
  • Non-aromatic carbocyclic group means the above-mentioned “cycloalkyl” and “cycloalkenyl” as well as “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and / or “aromatic carbocycle”. Includes fused groups. The bond may exit from any ring. For example, the following groups are also included in the non-aromatic carbocyclic group.
  • non-aromatic carbocyclic group for R 3
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl are preferable.
  • non-aromatic carbocyclic group for R 4
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl are preferable.
  • the “aromatic heterocycle” includes a 5- to 6-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring.
  • monocyclic aromatics such as pyrrole, pyrazole, tetrazole, furan, thiophene, tetrazole, imidazole, triazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole, triazine, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine Heterocycle; Indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzox
  • the “aromatic heterocyclic group” includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocyclic ring”.
  • monocyclic aromatic heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, tetrazolyl, imidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, etc.
  • pyrrolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl and the like are preferable.
  • pyrazolyl is preferred.
  • Non-aromatic heterocycle means a 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring, A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • the 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the “cycloalkane”, the “cycloalkene” or the “non-aromatic heterocycle”.
  • a ring fused with 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle” Included rings.
  • non-aromatic heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • polycyclic non-aromatic heterocyclic group examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl, isomannyl and the like. In the case of a polycyclic non-aromatic heterocyclic group, any ring may have a bond.
  • the following groups are also included in the non-aromatic heterocyclic group.
  • non-aromatic heterocyclic group in R 3 , oxetanyl is preferable.
  • the substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or the substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 or 2 oxo, thioxo or substituted or unsubstituted imino.
  • Substituted alkyl “Substituted alkenyl”, “Substituted alkynyl”, “Substituted non-aromatic carbocyclic group”, “Substituted aromatic carbocyclic group”, “Substituted aromatic heterocyclic group” or “Substituted non-aromatic”
  • Substituents for ⁇ heterocyclic group '' include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, amino, carboxy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, non-aromatic carbocyclic group, aromatic Carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, substituted carbamoyl, substituted sulfamoyl, substituted amidino, group represented by the formula: —O—R x , formula: —O—C ( ⁇ O ) -R
  • Substituents for “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” and “substituted alkynyl” include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, carboxy, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, alkylsulfony
  • Substituents for “substituted alkyl”, “substituted alkenyl” and “substituted alkynyl” include halogen, cyano, hydroxy, carboxy, alkyloxy, amino, alkylamino, alkylcarbonylamino, carbamoyl, alkylsulfamoyl, alkylsulfonyl, Non-aromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, oxo non-aromatic heterocyclic group, alkyl non-aromatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group or alkyl aromatic A group heterocyclic group is particularly preferred.
  • substituents 1 to several arbitrary positions where substitution is possible may be substituted.
  • substituent of “substituted alkyl” in R 3 one or more groups selected from substituent group A (halogen, cyano, hydroxy, alkyloxy and non-aromatic carbocyclic group) are preferable.
  • the substituent of “substituted alkyl” in R 6 , R 7 or R 8 is preferably hydroxy or amino.
  • Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” include halogen, cyano , Hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyl Oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group A group, substituted or unsubstitute
  • Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” include halogen, hydroxy , Mercapto, nitro, nitroso, cyano, azide, formyl, carboxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio, alkynylthio,
  • Substituents of “substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic carbocyclic group”, “substituted aromatic heterocyclic group” or “substituted non-aromatic heterocyclic group” include oxo, halogen , Cyano, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, amino, alkylamino, non-aromatic heterocyclic group, aromatic carbocyclic group, non-aromatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic group are particularly preferred . With these substituents, 1 to several arbitrary positions where substitution is possible may be substituted.
  • substituent of the “substituted non-aromatic carbocyclic group” in R 4 one or more groups selected from the substituent group B (cyano, halogen, hydroxy, alkyl, and alkyloxyalkyl) are particularly preferable.
  • Substituents for “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” include hydroxy, cyano, formyl, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, non-aromatic carbocyclic Group, aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, carbamoyl, sulfamoyl, amidino, group represented by formula: —O—R, formula: —C ( ⁇ O) — A group represented by R, a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —O—R, or a group represented by the formula: —SO 2 —R, wherein R is alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, non- Aromatic carbocyclic group, aromatic carb
  • substituents of “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted
  • Substituents for “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” include halogen, hydroxy, mercapto, nitro, nitroso, cyano, azido, formyl, carboxy, alkyl, Alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, alkylthio, alkenylthio , Alkynylthio, alkylsulfinyl,
  • substituents of “substituted amino”, “substituted carbamoyl”, “substituted sulfamoyl”, “substituted amidino” or “substituted imino” are alkyl, alkyloxyalkyl, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, non-aromatic carbocyclic Particularly preferred are groups, aromatic carbocyclic groups, non-aromatic heterocyclic groups or aromatic heterocyclic groups. With these substituents, 1 to several arbitrary positions where substitution is possible may be substituted.
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or Unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted
  • R 2a and R 2b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted unsubstituted Aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or Unsubstituted non-aro
  • R 2a and R 2b each independently include hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl. Further preferred examples of R 2a and R 2b include hydrogen. Another preferred embodiment of R 2a and R 2b, together with the carbon atom to which R 2a and R 2b are attached, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic May be formed.
  • R 3 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted Or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or Unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted amino Or substituted or unsubstituted
  • R 3 include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbon Cyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted al or substituted or unsubstituted amino Is mentioned.
  • R 3 one or more substituents selected from the substituent group C (halogen, cyano, hydroxy, alkyloxy, non-aromatic carbocyclic group and aromatic carbocyclic group) are substituted. May be alkyl, alkyloxy optionally substituted with one or more substituents selected from substituent group C, non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with non-aromatic carbocyclic group, aromatic A carbocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with alkyl, or amino which may be substituted with alkyl may be mentioned.
  • R 4 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted Or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy or substituted or And unsubstituted amino.
  • R 4 include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • alkyl optionally substituted with alkyloxy, alkyloxy, substituent group D halogen, cyano, alkyl optionally substituted with one or more halogens, one or more alkyloxys
  • a non-aromatic carbocyclic group which may be substituted with one or more substituents selected from alkyl optionally substituted with 1).
  • R 5 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted alkynyl Oxy is mentioned.
  • Preferred embodiments of R 5 include halogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl. More preferred embodiments of R 5 include halogen or cyano.
  • X includes C (R 6 ) or N.
  • a preferred embodiment of X includes C (R 6 ).
  • N is mentioned as another preferable aspect of X.
  • Y includes C (R 7 ) or N.
  • a preferable embodiment of Y includes C (R 6 ).
  • N is mentioned as another preferable aspect of Y.
  • Z may be C (R 8 ) or N.
  • a preferable embodiment of Z includes C (R 8 ).
  • N is mentioned as another preferable aspect of Z.
  • R 6 , R 7 or R 8 is each independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted Or unsubstituted alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy.
  • R 6 , R 7 or R 8 each independently include hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl.
  • Preferable embodiments of R 6 , R 7 or R 8 each independently include alkyl optionally substituted with one or more of hydrogen, halogen, cyano, and hydroxy.
  • R 9a and R 9b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or substituted or unsubstituted, together with the carbon atom to which R 9a and R 9b are attached. Of non-aromatic heterocycles may be formed.
  • a preferred embodiment of R 9a and R 9b includes hydrogen.
  • Another preferred embodiment of R 9a and R 9b, the non-aromatic heterocycle R 9a and R 9b are non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted together with the carbon atom bonded May be formed.
  • R 10 includes substituted or unsubstituted alkyl.
  • a preferred embodiment of R 10 includes substituted or unsubstituted methyl.
  • a further preferred embodiment of R 10 includes methyl.
  • Preferable embodiments of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
  • Another preferred embodiment of the compound represented by the formula (I) includes the following compounds.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers unless otherwise specified, and all possible isomers (eg, keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers) Isomers, rotamers etc.), racemates or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compounds of the present invention also include compounds substituted with such isotopes.
  • the compound substituted with the isotope is useful as a pharmaceutical and includes all radiolabeled compounds of the present invention.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound of the present invention can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include a compound represented by the formula (I), an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example, calcium, barium, etc.). , Magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and amino acids Salts, or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph. Products, co-crystals and polymorphs are also included.
  • the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound of the present invention.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the crystalline polymorph may be formed by recrystallizing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
  • Prodrugs include compounds that are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed and converted to the compounds of the present invention under physiological conditions in vivo, compounds that are hydrolyzed by gastric acid, etc., and converted to the compounds of the present invention, etc. Include. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide, an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl anhydride, and a mixed anion.
  • a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl anhydride, and a mixed anion.
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with hydride or reacting with a condensing agent.
  • CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, t-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p— CH 3 —O—PhSO 3 —, PhSO 3 —, and p-CH 3 PhSO 3 — can be mentioned.
  • Chronic kidney disease refers to: (1) kidney disorders (urinary abnormalities such as proteinuria including microalbuminuria, abnormal urinary sediments, abnormal images such as single kidney and multiple cystic kidneys, increased serum creatinine level, etc. (2) GFR (glomerular filtration rate) less than 60 mL / min / 1.73 m 2 In this case, one or both of the above-mentioned decrease in renal function lasts 3 months or more.
  • this invention compound can be manufactured based on the knowledge of organic chemistry also by methods other than the synthesis method shown below.
  • R a1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R a2 is a leaving group such as halogen, and other symbols are as defined above.
  • Compound a3 can be obtained by reacting compound a1 with compound a2 in the presence of triphenylphosphine and a condensing agent.
  • the reaction solvent include THF, DCM, ethyl acetate, water, methanol, DMF, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Triphenylphosphine can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound a1.
  • the condensing agent include diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, aluminum oxide, sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, sulfur trioxide, dicyclohexylcarbodiimide, and the like.
  • 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents can be used.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • Compound a4 can be obtained by reacting a solution of compound a3 with a deprotecting agent. Depending on the type of deprotecting agent used, various salts can be obtained. Examples of the reaction solvent include ethyl acetate, methanol, water, ethanol, 2-propanol, DCM, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or in combination. Examples of the deprotecting agent include hydrochloric acid / ethyl acetate, sodium hydroxide, palladium carbon, trichloroethyl chloroformate, piperidine, morpholine, tetrabutylammonium fluoride and the like. Can be used in an amount of 1 to 20 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • Compound a5 can be obtained by heating compound a4.
  • compound a4 When compound a4 is a salt, it can be reacted in the presence of a base.
  • the reaction solvent include ethanol, water, DCM, THF, DMF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound a4.
  • the reaction temperature is 50 ° C. to heating under reflux, preferably under heating under reflux.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • Compound a6 can be obtained by reacting compound a5 with electrophile a5 ′ in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, ethanol, water, DCM, DMF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the electrophile a5 ′ include halides, mesylate, tosylate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to the electrophile 5.
  • Examples of the base include tert-butoxy potassium, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, are used with respect to the electrophile a5. be able to.
  • the reaction temperature is under ice cooling to heating under reflux, preferably under ice cooling to room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.1 hour to 5 hours.
  • R a3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocycle Formula groups, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic groups, and other symbols are as defined above.)
  • Compound a7 can be obtained by hydrolyzing compound a6.
  • reaction solvent examples include THF, ethanol, water, DCM, DMF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • base examples include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, can be used with respect to compound a6.
  • the reaction temperature is under ice cooling to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.1 hour to 5 hours.
  • Compound a8 can be obtained by reacting compound a7 with DPPA in the presence of a base.
  • the reaction solvent include tert-butanol, water, DCM, DMF, ethanol, THF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, benzene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound a7.
  • DPPA can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound a7.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux, preferably under heating under reflux.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • each R a4 independently represents hydroxy, a substituted or unsubstituted alkyloxy, or two R a4 together may form a substituted or unsubstituted alkylenedioxy; Same meaning as above.
  • Compound a10 can be obtained by reacting compound a8 with compound a9 in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the reaction solvent include DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound a8.
  • Compound a9 can be used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound a8.
  • the metal catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex, palladium acetate and the like, and 0.01 to 0 with respect to compound a8.
  • 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating under reflux, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • Compound a12 can be obtained by reacting compound a10 with compound a11 in the presence of a base.
  • the reaction solvent include DMF, THF, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, DIEA and the like, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, can be used with respect to compound a10.
  • Compound a11 can be used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound a10.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • Compound a13 can be obtained by reacting compound a12 with a deprotecting agent and then reacting with an acid anhydride or acid halide in the presence of a base.
  • the deprotection solvent include ethyl acetate, water, DCM, DMF, ethanol, THF, methanol, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the deprotecting agent include hydrochloric acid / ethyl acetate, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, iodotrimethylsilane, aluminum trichloride, bromocatecholborane, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyltriflate, and the like. 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents can be used.
  • Examples of the base include triethylamine, cesium carbonate, potassium carbonate, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and the like, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, are used relative to compound a12. it can.
  • the acid anhydride or acid halide can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound a12.
  • the reaction solvent include methanol, water, dichloromethane, DMF, ethanol, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to heating under reflux, preferably room temperature.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound of the present invention thus obtained can be purified by crystallization with various solvents.
  • Solvents used include alcohol (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, etc.), ether (diethyl ether, diisopropyl ether, etc.), acetic acid methyl ester, acetic acid ethyl ester, chloroform, DCM, THF, DMF, toluene, benzene , Xylene, acetonitrile, hexane, dioxane, dimethoxyethane, water, or a mixed solvent thereof. After dissolving in these solvents under heating to remove impurities, the temperature may be gradually lowered and the precipitated solid or crystals may be collected by filtration.
  • the compound according to the present invention has autotaxin inhibitory activity. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving autotaxin.
  • diseases involving autotaxin include urinary excretion disorder, chronic kidney disease or renal fibrosis, interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease or pulmonary fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia, rheumatoid arthritis , Angiogenesis, cancer, tumor formation, growth and spread, arteriosclerosis, eye disease, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory disease, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection or uterus Endometriosis and the like are known, and the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for these diseases.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention comprises urinary excretion disorder, interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromuscular It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or endometriosis.
  • the compound of the present invention has not only autotaxin inhibitory activity but also usefulness as a pharmaceutical, and may have any or all of the following excellent characteristics. a)
  • the inhibitory action against CYP enzymes (for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, etc.) is weak.
  • the compound of the present invention has low affinity for ENPP1, 3-7 receptors and may have high ENPP2 receptor selectivity.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered.
  • отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • excipients such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • Excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose and the like.
  • binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate.
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cacao butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used as a suppository base.
  • solubilizers when preparing as liquid or emulsion or suspension injections, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are added as appropriate. You may do it. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • RT represents a retention time in LC / MS: liquid chromatography / mass spectrometry.
  • LC / MS was measured under the following conditions.
  • Step 8 Method for producing compound 9
  • Triethylamine (90 ⁇ L, 0.647 mmol), 2-cyanoacetic acid (27.5 mg, 0.323 mmol) and HATU (123 mg, 0.323 mmol) were added to a DMF (1 mL) solution of Compound 10, and the mixture was stirred at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Second step production method of compounds 15 and 16
  • Test Example 1 Evaluation of Autotaxin Inhibitor A solution A consisting of 25 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA was prepared. 5 ⁇ l of mouse autotaxin enzyme (R & D systems) diluted with solution A was added. Further, 5 ⁇ l of 0.5 ⁇ M TG-mTMP diluted with solution A was added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 5 ⁇ l of 150 mM EDTA diluted with solution A was added to the reaction solution to stop the reaction, and the fluorescent dye TokyoGreen produced by the reaction was detected.
  • mouse autotaxin enzyme R & D systems
  • fluorescence was measured under the conditions of an excitation wavelength of 480 nm / fluorescence wavelength of 540 nm using a measuring device ViewLux (manufactured by PerkinElmer).
  • a concentration-dependent curve was prepared by plotting the inhibition rate at each concentration of the compound, assuming that the value when no compound was contained was 0% inhibition and the value when no enzyme was added was 100% inhibition.
  • the compound concentration showing 50% inhibition was defined as the IC50 value.
  • Test Example 2 Evaluation of autotaxin inhibitor Solution A consisting of 25 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA was prepared. 5 ⁇ l of human autotaxin enzyme (manufactured by R & D systems) diluted with solution A was added. Further, 5 ⁇ l of 0.5 ⁇ M TG-mTMP diluted with solution A was added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 5 ⁇ l of 150 mM EDTA diluted with solution A was added to the reaction solution to stop the reaction, and the fluorescent dye TokyoGreen produced by the reaction was detected.
  • human autotaxin enzyme manufactured by R & D systems
  • fluorescence was measured under the conditions of an excitation wavelength of 480 nm / fluorescence wavelength of 540 nm using a measuring device ViewLux (manufactured by PerkinElmer).
  • a concentration-dependent curve was prepared by plotting the inhibition rate at each concentration of the compound, assuming that the value when no compound was contained was 0% inhibition and the value when no enzyme was added was 100% inhibition.
  • the compound concentration showing 50% inhibition was defined as the IC50 value.
  • Test Example 3 Evaluation of autotaxin inhibitor Solution B consisting of 100 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.05% Triton X-100 was prepared and dissolved in DMSO. To the compound, 2.5 ⁇ l of human autotaxin enzyme (R & D systems) diluted with solution B was added. Further, 200 ⁇ M 18: 0 Lyso PC diluted by solution B (manufactured by Avanti Polar Lipids) was added by 2.5 ⁇ l and reacted at room temperature for 2 hours.
  • human autotaxin enzyme R & D systems
  • 200 ⁇ M 18: 0 Lyso PC diluted by solution B manufactured by Avanti Polar Lipids
  • resorufin For the detection of resorufin, a measuring instrument ViewLux (manufactured by PerkinElmer) was used, and fluorescence was measured under conditions of excitation wavelength 531 nm / fluorescence wavelength 598 nm. A concentration-dependent curve was prepared by plotting the inhibition rate at each concentration of the compound, assuming that the value when no compound was contained was 0% inhibition and the value when no enzyme was added was 100% inhibition. The compound concentration showing 50% inhibition was defined as the IC50 value.
  • Test Example 4 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) The degree to which the metabolite production was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test compound concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • reaction solution in a 96-well plate 5 kinds of each substrate, human liver microsome, and test compound are added in the above composition in 50 mM Hepes buffer solution, and NADPH as a coenzyme is added to start a metabolic reaction as an index.
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was collected with a fluorescent multi-label counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control system (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the test compound was dissolved, to the reaction system. Using the rate, IC 50 was calculated by inverse estimation with a logistic model.
  • Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • AUC plasma concentration-time curve area
  • Test Example 8 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound used in the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which has been cryopreserved, is inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 7.7 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
  • DMSO solution of the compound used in the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / TA0 for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control mL of 4-nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL of 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, metabolic activity Under the oxidization conditions, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA98 strain and 12 ⁇ L each for 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for TA100 strain and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (under test conditions for metabolic activation) 498 ⁇ L of liquid and 90 ⁇ L of S9 mix) are mixed and cultured at 37 ° C.
  • hERG Test For the purpose of evaluating the risk of extending the electrocardiogram QT interval of the compound used in the present invention, ventricular repolarization was performed using CHO cells in which a human ether-a-go-related gene (hERG) channel was expressed.
  • hERG human ether-a-go-related gene
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, further records the I Kr induced repolarization stimulated when given 2 seconds -50 mV.
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol / L
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol / L
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet 15 mg of the present compound Starch 15mg Lactose 15mg Crystalline cellulose 19mg Polyvinyl alcohol 3mg 30mL distilled water Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule Compound of the present invention 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg The above ingredients are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g The above ingredients are mixed well, compression molded, pulverized, sized and sieved to give granules of appropriate size.
  • the present invention can be used in the field of pharmaceuticals, for example, in the field of development and production of therapeutic agents for fibrotic diseases.

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Abstract

次式（Ｉ）の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩：（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、およびＺは明細書で定義した通りである）。

Description

オートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体
　本発明はオートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体、ならびに該５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体を有効成分とする医薬に関する。
　リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介して情報伝達がなされている。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。
　LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。
　線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
　一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。
　例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。
　慢性腎臓病の予防・治療法としては、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。
　特許文献１～３および６には、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリックモジュレーターであるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
　非特許文献２には、ＭＫ２阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
　特許文献４、５および非特許文献３には、ＨＩＶインテグレース阻害作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
　一方、特許文献７および非特許文献４には、抗ガン作用を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体が開示されている。
　しかしながら、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。
　一方、特許文献８および９には、オートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されている。
国際公開第２０１３／１９２３５０号 国際公開第２０１３／１９２３４６号 国際公開第２０１２／８３２２４号 国際公開第２００７／５０５１０号 国際公開第２００５／１２０５１６号 国際公開第２０１４／１９５３１１号 中国公開公報第１０１３６７８１９号 国際公開第２０１４／１３３１１２号 国際公開第２０１５／０６４７１４号
Ｎａｔｕｒｅ，　４１１巻、４９４－４９８頁、２００１年 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　２１，　Ｉｓｓｕｅ：　１２，　３８１８－３８２２ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　１８，　Ｉｓｓｕｅ：　２，　７２１－７２５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌｕｍｅ：　１６，　Ｉｓｓｕｅ：　２４，　１０１６５－１０１７１、２００８年
　本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体を提供することにある。さらには、バイオアベイラビリティーが高い医薬品を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する５位カルボニルアミノアルキル置換縮合ピラゾール誘導体を見出し、本願発明を達成した。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１が水素である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環でオキシある、上記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）ＸがＣ（Ｒ６）であり、ＹがＣ（Ｒ７）であり、ＺがＣ（Ｒ８）である、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、上記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ１０がメチルである、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される化合物である、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１５）オートタキシン阻害剤である、上記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）上記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
（１７）オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）オートタキシンの関与する疾患の治療剤または予防剤を製造するための、上記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）Ｒ１が水素である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、上記（１’）または（２’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１’）～（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシである、上記（１’）～（３’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、上記（１’）～（５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）ＸがＣ（Ｒ６）であり、ＹがＣ（Ｒ７）であり、ＺがＣ（Ｒ８）である、上記（１’）～（６’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１’）～（７’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１’）～（８’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、上記（１’）～（９’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、上記（１’）～（１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ１０がメチルである、上記（１’）～（１０’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される化合物である、上記（１’）～（１２’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）以下のいずれかの式で示される上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（１５’）以下のいずれかの式で示される化合物である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（１６’）上記（１’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１７’）オートタキシン阻害剤である、上記（１６’）記載の医薬組成物。
（１８’）上記（１’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
（１９’）オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、上記、（１’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０’）オートタキシンの関与する疾患の治療剤または予防剤を製造するための、上記、（１’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示し、特にオートタキシンの関与する疾患の治療または予防において有用である。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　Ｒ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルが好ましい。
　Ｒ４における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが好ましい。
　Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
　Ｒ１０における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
　Ｒ１１における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
　「アルキルオキシ」の場合には、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ－ノニルオキシ等が挙げられる、特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ３における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ等が挙げられる。特に、メチルオキシ、エチルオキシが好ましい。
　Ｒ４における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ等が挙げられる。特に、メチルオキシが好ましい。
　「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシ等のアルキル部分に、１～５個（好ましくは、１～３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
　例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
　Ｒ５における「ハロアルキル」としては、特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が好ましい。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数３～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２～８のアルキニル、炭素数３～６のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。特にベンゼン環が好ましい。
　「芳香族炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
　Ｒ３における「芳香族炭素環式基」としては、フェニルが好ましい。
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、アダマンタン等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル、アダマンチル等が挙げられる。
　「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３～６の「シクロアルキル」、炭素数５または６の「シクロアルキル」が好ましい。
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。特に炭素数５または６の「シクロアルケニル」が好ましい。
　「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」、ならびに、これらに「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および/または「芳香族炭素環」が１または２個縮合した基を包含する。結合手は、いずれの環から出ていてもよい。
　たとえば、以下の基も非芳香族炭素環式基に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｒ３における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルが好ましい。
　Ｒ４における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
　「芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～６員の芳香環であるものを包含する。
　例えば、ピロール、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等の単環の芳香族複素環；
　インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン、ベンゾピラン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等の単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾピラニル等の、縮合した芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ３における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等が好ましく、特にピラゾリルが好ましい。
　「非芳香族複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」、上記「シクロアルケン」または上記「非芳香族複素環」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
　「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
　例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　Ｒ３における「非芳香族複素環式基」としては、オキセタニルが好ましい。
　置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：－Ｏ－Ｒｘで示される基、式：－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｘで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｘで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｘで示される基、式：－Ｓ－Ｒｘで示される基または式：－ＳＯ２－Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環チオ、芳香族炭素環チオ、芳香族複素環チオ、非芳香族複素環チオ、非芳香族炭素環スルフィニル、芳香族炭素環スルフィニル、芳香族複素環スルフィニル、非芳香族複素環スルフィニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、オキソ非芳香族複素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、芳香族複素環式基またはアルキル芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、置換基群Ａ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよび非芳香族炭素環式基）から選択される１以上の基が好ましい。
　Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、アミノが好ましい。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基または芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　Ｒ４における「置換非芳香族炭素環式基」の置換基としては、置換基群Ｂ（シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシアルキル）から選択される１以上の基が特に好ましい。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：－Ｏ－Ｒで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒで示される基、式：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒで示される基、または式：－ＳＯ２－Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～２個、置換されていてもよい。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイル等が挙げられる。これらの置換基で、１または２個、置換されていてもよい。
　「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、アミノ、置換アミノ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ等が好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　「「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基または芳香族複素環式基が特に好ましい。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１～数個、置換されていてもよい。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、およびＺの好ましい態様を以下に示す。下記の可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ１の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ１のさらに好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂの好ましい態様としては、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂのさらに好ましい態様としては、ともに水素が挙げられる。
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
　Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアル
ケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。
　Ｒ３の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ３の好ましい態様としては、置換基群Ｃ（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基および芳香族炭素環式基）から選択される置換基で１以上置換されていてもよいアルキル、置換基群Ｃから選択される置換基で１以上置換されていてもよいアルキルオキシ、非芳香族炭素環式基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環式基またはアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
　Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。
　Ｒ４の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。
　Ｒ４のさらに好ましい態様としては、アルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、アルキルオキシ、置換基群Ｄ（ハロゲン、シアノ、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、１以上のアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル）から選択される置換基で１以上置換されていてもよい非芳香族炭素環式基が挙げられる。
　Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
　Ｒ５の好ましい態様としては、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ５のさらに好ましい態様としては、ハロゲンまたはシアノが挙げられる。
　ＸはＣ（Ｒ６）またはＮが挙げられる。
　Ｘの好ましい態様としては、はＣ（Ｒ６）が挙げられる。
　Ｘの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
　ＹはＣ（Ｒ７）またはＮが挙げられる。
　Ｙの好ましい態様としては、Ｃ（Ｒ６）が挙げられる。
　Ｙの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
　ＺはＣ（Ｒ８）またはＮが挙げられる。
　Ｚの好ましい態様としては、Ｃ（Ｒ８）が挙げられる。
　Ｚの別の好ましい態様としては、Ｎが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシが挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで１以上置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂの好ましい態様としては、ともに水素が挙げられる。
　Ｒ９ａおよびＲ９ｂの別の好ましい態様としては、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、が挙げられる。
　Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ１０の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のメチルが挙げられる。
　Ｒ１０のさらに好ましい態様としては、メチルが挙げられる。
　式（Ｉ）の好ましい態様としては、式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）の別の好ましい態様としては、式（Ｉ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましい態様としては以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　本発明化合物は、特に断りのない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
「慢性腎臓病」とは、（１）腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低Ｋ血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）ＧＦＲ（糸球体濾過量）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の腎機能低下のいずれか、または両方が３ヶ月以上持続するものを意味する。
　以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
化合物ａ１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒa1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニル、Ｒa２はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ１の溶液に、トリフェニルホスフィンおよび縮合剤の存在下、化合物ａ２を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＣＭ、酢酸エチル、水、メタノール、ＤＭＦ、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　トリフェニルホスフィンは、化合物ａ１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　縮合剤としては、アゾジカルボン酸　ジイソプロピル、アゾジカルボン酸　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸　ジエチル、酸化アルミニウム、硫酸、五酸化二リン、三酸化硫黄、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～加熱還流下、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
化合物ａ４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ３の溶液に、脱保護剤と反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。用いる脱保護剤の種類によって、種々の塩として得ることができる。
　反応溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、水、エタノール、２－プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、水酸化ナトリウム、パラジウム炭素、トリクロロエチルクロロホルメート、ピペリジン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１～１００当量、好ましくは１～２０当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
化合物ａ５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ４を加熱することにより、化合物ａ５を得ることができる。化合物ａ４が塩の場合は、塩基存在下で反応させることができる。
　反応溶媒としては、エタノール、水、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ４に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、５０℃～加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
化合物ａ６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒａ５はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ５を、塩基存在下、求電子剤ａ５’と反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　求電子剤ａ５’としては、ハロゲン化物、メシレート、トシレート等が挙げられ、求電子剤５に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　塩基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等が挙げられ、求電子剤ａ５に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは氷冷下～室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
化合物ａ７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒａ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、その他の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ６を、加水分解することにより、化合物ａ７を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ、エタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、氷冷下～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは０．１時間～５時間である。
化合物ａ８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、ＰＧはＢｏｃ等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ７を、塩基存在下、ＤＰＰＡと反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
　反応溶媒としては、ｔｅｒｔ－ブタノール、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等が挙げられ、化合物ａ７に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　ＤＰＰＡは、化合物ａ７に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは加熱還流下である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
化合物ａ１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒａ４はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは２つのＲａ４が一緒になって置換もしくは非置換のアルキレンジオキシを形成してもよく、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ａ８を、金属触媒および塩基存在下、化合物ａ９と反応させることにより、化合物ａ１０を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ａ９は、化合物ａ８に対して、１～１０当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　金属触媒としては、金属触媒としては、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、０．０１～０．５当量、好ましくは０．０５～０．２当量用いることができる。
　反応温度は、室温～加熱還流下、好ましくは室温～１００℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
化合物ａ１２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒａ５はハロゲン等の脱離基、その他の記号は上記と同意義である。）
　化合物ａ１０を、塩基存在下、化合物ａ１１と反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　化合物ａ１１は、化合物ａ１０に対して、１～３当量、好ましくは１～１．５当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
化合物ａ１３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中の記号は上記と同意義。）
　化合物ａ１２を、脱保護剤と反応させた後に、塩基存在下、酸無水物または酸ハロゲン化物と反応させることにより、化合物ａ１３を得ることができる。
　脱保護の溶媒としては、酢酸エチル、水、ＤＣＭ、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　脱保護剤としては、塩酸／酢酸エチル、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ヨードトリメチルシラン、三塩化アルミニウム、ブロモカテコールボラン、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフレート等が挙げられ、化合物ａ１２に対して、１～１００当量、好ましくは１～５０当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１２に対して、１～１０当量、好ましくは１～５当量用いることができる。
　酸無水物または酸ハロゲン化物は、化合物ａ１２に対して、１～５当量、好ましくは１～３当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、水、ジクロロメタン、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、０℃～加熱還流下、好ましくは室温である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
　本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、尿排泄障害、慢性腎臓病もしくは腎線維症、間質性肺炎、慢性閉塞肺疾患もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒もしくは移植片拒絶反応または子宮内膜症等が知られており、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、これら疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。さらに好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、尿排出障害、間質性肺炎、慢性閉塞肺疾患もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、多発性硬化症または子宮内膜症等の治療剤および／または予防剤として有用である。本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）腎移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
ｈ）ＦＵ値が高い。
　さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３～７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
　賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ－ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ－ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ－ルまたはメチルセルロ－ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ　Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１－メチルピロリジン－２－オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ　：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニン－１，４－フタラジンジイルジエーテル
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ：ヒドロキニジン－１，４－フタラジンジイルジエーテル
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ｄ６－ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表す。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例１　化合物１１の製造方法
第１工程　化合物２の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（２．４ｇ，　３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に氷冷下、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（６．９１　ｍＬ，　３２．０　ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。氷冷下、化合物１（５ｇ，　２２．８３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．８４ｍＬ，　２９．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．７８ｇ，　２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物２（８．４ｇ，　収率：　９８％）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=376.[M+H]+、保持時間：2.36分
第２工程　化合物３の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　化合物２（８．４ｇ，　２２．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（２７．９ｍＬ，　１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物３の粗生成物を白色固体として得た。
第３工程　化合物４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　化合物３のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，　８９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで懸濁精製することにより、化合物４（４．５ｇ，　収率：　８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=229. [M+H]+ 、保持時間：1.20分
第４工程　化合物５の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　化合物４（１．５ｇ，　６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１．０２ｇ，　９．１３ｍｍｏｌ）およびメチル２‐ブロモアセテート（８６２μＬ，　９．１３　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮することにより、化合物５（１．９７ｇ，　収率：　１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=302. [M+H]+、保持時間：1.50分
第５工程　化合物６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　化合物５（１．９７ｇ，　６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ，　６．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物６（１．４５ｇ，　収率：　７７％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=287. [M+H]+、保持時間：1.25分
第６工程　化合物７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　化合物６（１ｇ，　３．４７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ‐ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７２２μＬ，　５．２１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．１２ｍＬ，　５．２１ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物７（８００ｍｇ，　収率：　６４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=359. [M+H]+ 、保持時間：1.87分
第７工程　化合物８の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　化合物７（６００ｍｇ，　１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、５‐クロロ‐２‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（５５１ｍｇ，　２．１７ｍｍｏｌ）、クロロ（２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピル‐１，１’‐ビフェニル）［２‐（２’‐アミノ‐１，１’‐ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１９ｍｇ，　０．１６７ｍｍｏｌ）および１ｍｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（３．３４ｍＬ，　３．３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、化合物８（８００ｍｇ，　収率：１００％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=406. [M+H]+ 、保持時間：2.18分
第８工程　化合物９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　化合物８（３００ｍｇ，　０．７３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジン（１１９μＬ，　１．４７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６８．７μＬ，　０．８８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物９（２００ｍｇ，　収率：５８％）を白色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=464. [M+H]+ 、保持時間：2.42分
第９工程　化合物１０の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　化合物９（１００ｍｇ，　０．２１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（５３９μＬ，　２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物１０の粗生成物を得た。
第１０工程　化合物１１の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化合物１０のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ，　０．６４７ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸（２７．５ｍｇ，　０．３２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，　０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、化合物１１（６４ｍｇ，　収率：　６９％）を白色固体として得た
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=431. [M+H]+ 、保持時間：1.99分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.77 (1H, s), 9.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.77-8.54 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 13.3, 5.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 13.4, 6.4 Hz), 4.71-4.69 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 13.1, 4.5 Hz), 3.73-3.71 (5H, m), 3.65 (1H, dd, J = 13.2, 8.2 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.5 Hz).
実施例２　化合物１７の製造方法
第１工程　化合物１３および１４の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物１２（２ｇ，　８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００μＬ）溶液に、－１０℃で硫酸（２０ｍｌ，　８．０２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１３および化合物１４の混合物（２．２ｇ，　収率：９３％）として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ、保持時間：2.18分
第２工程　化合物１５および１６の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物１３と１４の混合物（１．７　ｇ，　５．７７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液に、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．４　ｍｌ，　１４．４　ｍｍｏｌ）を加え、徐々に０℃まで昇温した。反応液を酢酸エチルとメタノールの混合溶媒に注ぎ、その後にロッシェル塩水溶液を加えた。分液後、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１５および１６の混合物（１．６５　ｇ，　収率：ｑｕａｎｔ）として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ａ、保持時間：1.79分, 1.87分
第３工程　化合物１７の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　化合物１５および１６の混合物（１．５５　ｇ，　５．８２　ｍｍｏｌ）のエタノール（１０　ｍＬ）および水（２．５　ｍＬ）の混合溶液に、塩化アンモニウム（９３３　ｍｇ，　１７．４５　ｍｍｏｌ）および鉄（９７４　ｍｇ，　１７．４５　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて懸濁精製することにより、化合物１７（６２０　ｍｇ，　収率：４５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.58 (2H, s), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.0 Hz).
LC-MS: m/z=235. [M+H]+
実施例３　化合物１９の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　化合物１８（２５０ｍｇ，　０．６９６ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ピナコールジボロン（２１２ｍｇ，　０．８３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＤＣＭ（５６．８ｍｇ，　０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０５ｍｇ，　２．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間３０分攪拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製することにより、化合物１９の粗生成物を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳメソッド：Ｂ、LC-MS: m/z=283. [M-C6H9]+ 、保持時間：0.89分

同様にして、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
試験例１（Method A）オートタキシン阻害剤の評価
　25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したマウスオートタキシン酵素（R＆D systems社製）5μlを添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
　TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
　化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
試験例２（Method B）オートタキシン阻害剤の評価
　25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
　TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
　化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
試験例３（Method C）オートタキシン阻害剤の評価
　100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM ＭｇCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM ＭｇCl2、77μg/ｍＬコリンオキシダーゼ、10μg/ｍＬ ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
　レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
　化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
本発明化合物について、上記試験例３に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法：
Method A：試験例１；Method B：試験例２；Method C：試験例３
酵素阻害活性：
A:IC50 ＜ 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 ＜ 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 ＜ 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50 ≦10000 nM
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
試験例４　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５　μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００　μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０　μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１　μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０　μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例５　代謝安定性の評価
　ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５　ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例６　粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ　１．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。
試験例７　ＢＡ試験
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中の本発明に用いられる化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：本発明に用いられる化合物の血漿中濃度推移について、血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明に用いられる化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
試験例８：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明に用いられる化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明に用いられる化合物のＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明に用いられる化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例９：ｈＥＲＧ試験
　本発明に用いられる化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明に用いられる化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明に用いられる化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明に用いられる化合物の適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明に用いられる化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　デンプン　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　結晶性セルロース　　　　　　　１９ｍｇ
　　ポリビニルアルコール　　　　　　３ｍｇ
　　蒸留水　　　　　　　　　　　　３０ｍＬ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、
    　Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    ＸはＣ（Ｒ６）またはＮであり、
    ＹはＣ（Ｒ７）またはＮであり、
    ＺはＣ（Ｒ８）またはＮであり、
    Ｒ５はハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
    Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
    Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはＲ９ａおよびＲ９ｂが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ１０は置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が水素である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ３が置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. ＸがＣ（Ｒ６）であり、
    ＹがＣ（Ｒ７）であり、
    ＺがＣ（Ｒ８）である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ６、Ｒ７またはＲ８がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ５がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｒ９ａおよびＲ９ｂが共に水素である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｒ１０が置換もしくは非置換のメチルである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ１０がメチルである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される化合物である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　以下のいずれかの式で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　以下のいずれかの式で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  16. 請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. オートタキシン阻害剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、オートタキシンの関与する疾患の治療または予防方法。
  19. オートタキシンの関与する疾患を治療または予防するための、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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