UA122098C2 - Нова сполука як інгібітор аутотоксину та фармацевтична композиція, що її містить - Google Patents
Нова сполука як інгібітор аутотоксину та фармацевтична композиція, що її містить Download PDFInfo
- Publication number
- UA122098C2 UA122098C2 UAA201900273A UAA201900273A UA122098C2 UA 122098 C2 UA122098 C2 UA 122098C2 UA A201900273 A UAA201900273 A UA A201900273A UA A201900273 A UAA201900273 A UA A201900273A UA 122098 C2 UA122098 C2 UA 122098C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- preparation
- substituted
- carboxyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 867
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title abstract description 24
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 252
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 95
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 85
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001200 Crouzon syndrome-acanthosis nigricans syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 2
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 claims 1
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000060457 Hannia Species 0.000 claims 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 241000277269 Oncorhynchus masou Species 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 claims 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 abstract description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 461
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 344
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 288
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 276
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 276
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 213
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 173
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 105
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 102
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 41
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 31
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GQIXFHWAAHPMSO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C=C[N]1 GQIXFHWAAHPMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 9
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 8
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAYRLKNRVJVHDK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC(=O)N1C=CC(O)=N1 QAYRLKNRVJVHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 7
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 7
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YJBXHMHSOCHRLV-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCNCC1 YJBXHMHSOCHRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUINQMYVBDYRFX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxypyrazol-1-yl)ethanone Chemical compound CCOC1=NN(C=C1)C(C)=O OUINQMYVBDYRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BNDRQMFIDHTNGI-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-methyl 3,6-dihydro-2h-pyridine-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BNDRQMFIDHTNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC(=O)OCC HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=N[CH]1 AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPBKASIYSDDWNK-AATRIKPKSA-N (e)-1-(dimethylamino)pent-1-en-3-one Chemical compound CCC(=O)\C=C\N(C)C HPBKASIYSDDWNK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 5
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTYJFEXTPSVZCJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenenonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=CC)C(O)=O QTYJFEXTPSVZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1CNCCC1=O OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 4
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGGUTQNIFOEEAR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylpyrazol-1-yl)ethanone Chemical compound CCC=1C=CN(C(C)=O)N=1 FGGUTQNIFOEEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWDXTPHVKBEOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC=1C=CNN=1 BWDXTPHVKBEOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDNUSPBFIMRYSC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfamoylpiperazin-1-yl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.S(N)(=O)(=O)N1CCN(CC1)CCC(=O)O MDNUSPBFIMRYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 4
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- MOURTQXAPIMDJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodo-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NN=CC=1I MOURTQXAPIMDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- KGXKHDJWDRHJSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC=O)CC1 KGXKHDJWDRHJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGYJTZQTWRFLED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbamoyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(N)=O)=CC1 KGYJTZQTWRFLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 3
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 3
- JCJJNHQIUYSATB-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1h-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC(=O)N2 JCJJNHQIUYSATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKNWSENEZHEVOT-UHFFFAOYSA-N Cl.CC=CCCCCCCC Chemical compound Cl.CC=CCCCCCCC UKNWSENEZHEVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 3
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRBQVNKLXKEJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylpyrazol-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=NN(C=C1)C(C)=O DHRBQVNKLXKEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylazetidin-3-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CN(C1)CC AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)C(=O)N1CCCCC1 QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCN(CC1)CC DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- SVTJXLWTVXOXCR-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-4-iodo-1h-pyrazole Chemical compound CCOC1=NNC=C1I SVTJXLWTVXOXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole Chemical compound CCC1=CC=NN1 CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 2
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040121 Allograft inflammatory factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 2
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000890626 Homo sapiens Allograft inflammatory factor 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- NDTGENCBWPBBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(N)C(O)=C1 NDTGENCBWPBBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- UOYSTPYCLSTYPU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CN=CN=C1 UOYSTPYCLSTYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- ORZQXWSLPRJOOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CCNCC1 ORZQXWSLPRJOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound NC=1SC2=C(CN(CC2)C(CC=2OC(=NN=2)C=2C=NC(=NC=2)NC2CC3=CC=CC=C3C2)=O)N=1 ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCLNZBCCQDVOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)CN1C(CNCC1)=O HHCLNZBCCQDVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JMLWXCJXOYDXRN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1 JMLWXCJXOYDXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyrazine Chemical compound BrC1=CN=C(Br)C=N1 KIYKHEOWZLJZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=N1 HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDXANRCLTZYDP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound N1(CCNCCC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 JXDXANRCLTZYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC1(F)CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1 VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXQBWUWIQBIKN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-n-(2-hydroxyethyl)anilino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=CC(F)=C1 GFXQBWUWIQBIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)OCC(=O)O FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHWNGXLXZPNOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CCN1CCOCC1 VLHWNGXLXZPNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(CCCN2CCNCC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)N(C)C MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLOFRFPOPXJOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(Cn1cc(c(n1)C(=O)N1CCNCC1)-c1cnc(NC2Cc3ccccc3C2)nc1)N1CCc2n[nH]nc2C1 XYLOFRFPOPXJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-piperidin-4-yloxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCNCC1 ZYPDJSJJXZWZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)C=NN2 DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=NC2=C1 XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBRHATXLQPYLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=NC=C1 FEBRHATXLQPYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLKBUIEBSLRRL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)cyclohex-3-en-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=CC1)c1cccc(Cl)c1 BMLKBUIEBSLRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHIXVLXNROISE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1I QRHIXVLXNROISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JJPWJEGNCRGGGA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 JJPWJEGNCRGGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1=O DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(I)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZSDCHSEHQQBG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-5-(oxan-2-yloxy)-1H-pyrazole Chemical compound IC=1C(=NNC=1)OC1OCCCC1 LZZSDCHSEHQQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZJHNVEFWBJFV-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethoxymethyl)-1h-pyrazole Chemical compound COC(OC)C1=CC=NN1 ZAZJHNVEFWBJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEARBNOZIYLTJK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethoxymethyl)-4-iodo-1H-pyrazole Chemical compound COC(C1=NNC=C1I)OC QEARBNOZIYLTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHHAGBAOGUEQO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-iodo-1h-pyrazole Chemical compound CCC1=NNC=C1I LJHHAGBAOGUEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1-oxoethyl)-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIZTDFUEUBMPE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 MXIZTDFUEUBMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- 101100433920 Arabidopsis thaliana ACO4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940122849 Autotaxin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101001042415 Cratylia mollis Mannose/glucose-specific lectin Cramoll Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 101150026775 EAT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071775 Hermansky-Pudlak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001012787 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000643378 Homo sapiens Serine racemase Proteins 0.000 description 1
- 101000801088 Homo sapiens Transmembrane protein 201 Proteins 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- LTPGBPDSIGKKPP-UHFFFAOYSA-N IC=1N=CNC1.IC=1N=CNC1 Chemical compound IC=1N=CNC1.IC=1N=CNC1 LTPGBPDSIGKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 101100401106 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) met-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 244000136443 Ocimum canum Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- 101000995838 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100035717 Serine racemase Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100033708 Transmembrane protein 201 Human genes 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPUHSXMDIWJQT-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 TUPUHSXMDIWJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVOGOOKFVBFOO-UHFFFAOYSA-N [4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl]carbamic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCC(NC(O)=O)CC1 BXVOGOOKFVBFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BAHFPJFBMJTOPU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BAHFPJFBMJTOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N chembl210858 Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PHRXNFRYTGJURS-GQCTYLIASA-N ethyl (e)-3-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 PHRXNFRYTGJURS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1 MSPOSRHJXMILNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLNGVSHLDOGFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCNCC1 XCLNGVSHLDOGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASIZKWUTCETSD-UHFFFAOYSA-N manganese(II) oxide Inorganic materials [Mn]=O VASIZKWUTCETSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- YZWZFDZCHPQVMK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)=CCN1CC1=CC=CC=C1 YZWZFDZCHPQVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPZTGHLSZYPBH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzylpyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 HUPZTGHLSZYPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUHYXHQRFJCBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrazol-1-ylacetate Chemical compound COC(=O)CN1C=CC=N1 WJUHYXHQRFJCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWFYEFYHJRJER-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 VBWFYEFYHJRJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027581 nucleoside triphosphate pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010067588 nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- DMEUDSHBHKHLPD-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C=C[N]1 DMEUDSHBHKHLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDKHKXBRIBDIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopiperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCNC(=O)C1 RZDKHKXBRIBDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOWELLYEZMECA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCCl)CC1 MYOWELLYEZMECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRNREIEPIQCOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BWRNREIEPIQCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVBBNZWMSTMAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-acetylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HNVBBNZWMSTMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylidenepiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=C)CC1 PDTZMULNKGUIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до нових сполук як інгібіторів аутотоксину для лікування і профілактики станів або розладів, спричинених активацією аутотоксину або підвищеною концентрацією лізофосфатидної кислоти, а також до фармацевтичної композиції, що містить дані сполуки. Нові сполуки за даним винаходом являють собою інгібітори аутотоксину і внаслідок інгібування вироблення лізофосфатидної кислоти їх використовують для лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, раку, порушення обміну речовин, патології нирок, захворювань печінки, запальних захворювань, розладів нервової системи, захворювань органів дихальної системи, фіброзних захворювань, розладів зору, холестатичної й інших форм хронічного зуду або гострого або хронічного відторгнення трансплантата.
Description
або гострого або хронічного відторгнення трансплантата.
Область техніки, до якої належить винахід
ПІ Даний винахід відноситься до нових сполук в якості інгібіторів аутотоксину для лікування і профілактики станів або розладів, спричинених активацією аутотоксину або підвищеною концентрацією лізофосфатидної кислоти, а також до фармацевтичної композиції, яка містить ці сполуки. (21
Рівень техніки
ЇЗ| Аутотоксин (далі скорочено АТХ) являє собою фермент, який є відповідальним за підвищення лізофосфатидної кислоти в асцитах і плазмі і є секреторним ферментом, важливим для перетворення лізофосфатидилхоліну (далі скорочено І РС) в лізофосфатидну кислоту (далі скорочено ІРА) в якості біоактивної сигнальної молекули. АТХ також називають ектонуклеотидом пірофосфатази/фосфодіестерази 2 або лізофосфоліпази 0. АТХ відіграє роль у виникненні патологічних станів, включаючи фібрози, запалення суглобів, нейродегенерацію, нейропатичний біль і рак.
ІД ГРА являє собою фізіологічно активний ліпід, який впливає на міграцію, проліферацію і забезпечення життєздатності різних типів клітин. Оскільки рівень ГРА в плазмі сильно пов'язаний з активністю АТХ, вважається, що АТХ є важливим джерелом живлення позаклітинного І РА.
ІБ) Було показано, що в патологічних умовах інгібування АТХ знижує рівень І РА. Зменшення
ГРА може забезпечити терапевтичну перевагу для розладів з нездійсненними терапевтичними потребами, включаючи рак, хомінг лімфоцитів, хронічне запалення, невропатичний біль, фіброзні розлади, наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ), тромбоз, холестатичний свербіж або т.ї., які індукуються, медіюються тал'або поширюються шляхом збільшення рівня
РА та/або активації АТХ.
ІЄЇ Крім того, було виявлено, що ГРА присутня в підвищених концентраціях в плазмі й асцитній рідині пацієнтів з раком яєчників у ранній та пізній стадії. Підвищений рівень ІРА і змінена експресія, а також змінена відповідь рецептору для ГРА можут бути однією з причин, що викликають виникнення раку яєчників, його розвиток або рак яєчників як наслідок. І РА також пов'язана з раком передміхурової залози, раком молочної залози, меланокарценомою, раком
Зо голови та шиї, раком кишківника, раком мозоку і раком щитоподібної залози. І РА відіграє роль в проліферації пухлинних клітин і їх вторгненні в сусідню тканину, що може призвести до метастазування. Ці біологічні та патобіологічні процеси включаються шляхом активації за допомогою І РА рецепторів, пов'язаних з с-протеїном.
ЇЇ Для лікування пухлин у пацієнтів бажано знизити рівень ГРА. Цього можна досягнути шляхом інгібування ферментів, причетних до біосинтезу ІРА, наприклад, АТХ. Аутотоксин є членом сімейства ферментів нуклеотидних пірофосфатаз і фосфодіестераз, що є важливою відправною точкою в протипухлинній терапії. Це пов'язано з тим, що АТХ експресується переважно в пухлинах, щоб впливати на проліферацію пухлинних клітин й інвазію в сусідню тканину, що може призводити до утворення метастазів.
ІВ А саме, оскільки АТХ експресується в пухлинах і впливає на проліферацію пухлинних клітин й інфільтрацію в сусідню тканину, що може призводити до утворення метастазів, АТХ є мішенню для протипухлинної терапії. Крім того, в процесі ангіогенезу АТХ разом з іншими ангіогенними факторами призводить до утворення кровоносних судин. Ангіогенез постачає пухлині поживні речовини в процесі росту пухлини. Таким чином, можна стверджувати, що інгібування ангіогенезу є важливою відправною точкою в лікуванні раку і пухлин.
ІЗ| Перелік посилань на першоджерела 10) Патентна література 111 МО2010-112116А1 (07.10.2010) 121 МО1995-035284А1 (28.12.1995) 19) УМО2015-144605 АТ (01.10.2015) 41
Розкриття винаходу
Технічна задача
І15)|За даних обставин автори даного винаходу виявили, що сполуки, які мають нову структуру і до теперішнього часу не вивчалися, не тільки виявляють чудову інгібуючу активність щодо АТХ, але також можуть зменшувати концентрацію ГРА і відповідно до цього реалізують даний винахід.
ІП16Ї Одна мета даного винаходу полягає в тому, щоб запропонувати нові сполуки в якості інгібіторів аутотоксину для лікування і профілактики станів або розладів, викликаних активацією бо аутотоксину або підвищеною концентрацією І РА, або їх проліки, їх гідрат, їх сільват, їх ізомер або їх фармацевтично прийнятну сіль.
І17| Інша мета даного винаходу полягає в тому, щоб запропонувати композицію інгібітора аутотоксину, що містить в якості ефективного інгредієнту вищезгадані нові сполуки або їхні проліки, їхній гідрат, їхній сільват, їхній ізомер або їхню фармацевтично прийнятніу сіль.
І18)| Ще одна мета даного винаходу полягає в тому, щоб запропонувати фармацевтичну композицію для профілактики або лікування розладу, пов'язаного з активністю аутотоксину, яка містить в якості ефективного інгредієнту вищезгадані нові сполуки або їхні проліки, їхній гідрат, їхній сільват, їхній ізомер або їхню фармацевтично прийнятніу сіль. (19)
Рішення проблеми (2О| Для досягнення вищезгаданої мети за даним винаходом запропоновано нову сполуку з наступною хімічною формулою 1, яка може ефективно інгібувати активність АТХ, а також її проліки, її сільват, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятну сіль. (21) ЇХімічна формула 1) (221
А р-В ї ху
ЖК ня:
М "Й (гЗ| де А, Г, Я, Х, У і К визначені в даному документі. (24) В деяких варіантах здійснення винаходу, в хімічній формулі 1 (25) Х і М кожний незалежно являє собою СЕ: або М за винятком випадків, коли вони обидва являють собою М; (26) В' являє собою гідроген, С1-С10 алкіл або С6-С12 арил; (27| Е являє собою інданіл (наприклад, 2-інданіл), С6-С12арсС1-С10 алкіл або С6-С12арс3-
С10 циклоалкеніл; (281) зазначений аралкіл і арциклоалкеніл вищезгаданого К може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, кожний з яких незалежно вибраний з: галогену, С1-С10 алкокси і галоген-заміщеного С1-С10 алкокси замісника; (29) А являє собою С2-С12 гетероарил, карбоксил-заміщений С1-С10 алкіл, С6-С12 арил,
С6-С12арсС1-С10 алкіл, С2-С12 гетероциклоалкіл або МЕ: В2;
Зо ІЗОЇ зазначений гетероарил, арил, аралкіл і гетероциклоалкіл вищезгаданої А може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, кожний з яких незалежно вибраний з: гідрокси, карбоксил, карбамоіїл, аміносульфоніл, С1-С10 алкілсульфоніламіно, С6-С12 арилсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-МНОО»МН»2), -
С(-О)СНОН і амінозамісника,
ЇЗ1) ВА: ї КЕ» кожний незалежно являє собою гідроген або карбоксил-заміщений С1-С10 алкіл, або Кі і Ко можуть бути з'єднані один з одним з утворенням моноциклу, поліциклу або спірокільця, які є насиченими або ненасиченими;
ІЗ2Ї вказане кільце, утворене, як зазначено вище, може містити один або більшу кількість гетероатомів, вибраних з: нітрогену, оксигену і сірки, і може містити подвійний зв'язок С-С, Се М або МАМ, а СН» у вказаному кільці, утвореному, як зазначено вище, може бути заміщеною
С(5О), а також може бути додатково заміщеною одним або більшою кількістю замісників, вибраних з: гідрокси, карбоксилу, карбамоілу, аміносульфонілу, С1-С10 алкілсульфоніламіно,
С6-С12 арилсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-МН5О»МН»), гідразиду і амінозамісника;
ІЗЗ| І. являє собою одинарний зв'язок, -"САзА4)аС(-0)-, -С(-0)-(САзАд)а-, -С(-0)-(СВ5Ав)ь-
МНА(СВАНв)с-, -МН-(СВАУНв)с-С(-0)-(СА5НАв)ь-,.- -С(-МНА»г)-(САзАа)а-, Сб2-С12 гетероарилен, -СА зА4)а-С02-С12 гетероциклоалкілен-, й оо "У о М АХ
КСВ. ши і ше У З г х й З. о: ше ее 1 За
-6б2-С12 гетероциклоалкенілен-(САзН4)а-, -С2-С12 гетероциклоалкілен-(САзАа)а-(МН)а-,
ЇЗ4) Вз-Рв кожний незалежно являє собою гідроген або С1-С10 алкіл;
ЇЗ5) Ве являє собою гідрокси, С1-С10 алкокси або моно- або ди-С1-С10 алкіламіно;
ІЗ) У1 являє собою МЕ:о, О або 5;
ЇЗ7| кожний К:о незалежно являє собою гідроген або С1-С10 алкіл;
ІЗВІ| а дорівнює цілому числу від 1 до 5;
ІЗ9| Б ї с кожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5;
І4О) а дорівнює цілому числу, що складає 0 або 1; 41) О являє собою карбоніл, С2-С12 гетероциклоалкілен або С2-С12 гетероарилен;
І42| зазначений гетероарилен з вищезгаданої ОО може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: С1-С10 алкілу, галоген- заміщеного С1-С10 алкілу, гідрокси С1-С10 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, С6-С12 арилу, С2-С12 гетероарилу, карбоксилу, МАЧ1Ви2, -О(СНе)еВіз, ««СНе)Аіа і -«С(-О)В:5, причому зазначений алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил може бути додатково заміщений МК: Н.іг2, галогеном або карбоксилом;
І4ЗІ Ви ї Кі2 кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С10 алкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або С3-С10 циклоалкіл;
І44| є і Гкожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5;
ІБ) Віз являє собою гідроген, С1-С10 алкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероциклоалкіл або карбоксил, причому зазначений арил і гетероциклоалкіл вищезгаданого Кіз може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних 3: С1-С10 алкілу, галоген-заміщеного С1-С10 алкілу і карбокси замісника;
І46Ї Віа ї Кі5 кожний незалежно являє собою С2-С12 гетероциклоалкіл, причому зазначений гетероциклоалкіл з Кі4 і КіБ може бути з одним кільцем, з конденсованими кільцями або зі спірокільцем, які є насиченими або ненасиченими, а також можуть бути додатково заміщені -
С(-0О)СН2ОН, або СН» в кільці може бути заміщеною С(-О), а також може бути додатково заміщеною одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: галогену, С1-С10 алкілу, галоген-заміщеного С1-С10 алкілу і С6-С12 арилу; і
Зо І47| зазначений гетероарил, гетероарилен, гетероциклоалкілен, гетероциклоалкенілен і гетероциклоалкіл містить щонайменше один гетероатом, вибраний з: нітрогену, оксигену і сірки.
І48) Крім того, відповідно до підтвердження чудової інгібуючої активності щодо АТХ сполуки, поданої вищевказаною хімічною формулою 1, згідно 3 даним винаходом додатково запропоновано композицію інгібітора аутотоксину, яка містить в якості ефективного інгредієнту сполуку вищевказаної хімічної формули 1 або її проліки, її сольват, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятніу сіль.
І49| Крім того, згідно з даним винаходом також запропоновано фармацевтичну композицію для профілактики або лікування розладу, пов'язанного з активністю аутотоксину, яка містить в якості ефективного інгредієнту сполуку вищевказаної хімічної формули 1 або її проліки, її гідрат, її сольват, її ізомер або її фармацевтично прийнятніу сіль. (50)
Корисні ефекти винаходу
І51| Оскільки сполуки за даним винаходом в якості нових сполук проявляють дуже високу інгібуючу активність щодо АТХ, а також одночасно інгібують вироблення І РА, їх можна вдало використовувати в якості ефективного засобу для профілактики і лікування розладу, який активується за допомогою АТХ, наприклад, серцево-судинних захворювань, раку, порушення обміну речовин, патології нирок, захворювань печінки, запальних захворювань, розладів нервової системи, захворювань органів дихальної системи, фіброзних захворювань, порушення зору, холестатичної і інших форм хронічної сверблячки, або гострого або хронічного відторгнення трансплантату. (52
Принцип винаходу
ІЗЗІЇ Далі даний винахід пояснюється більш конкретно. Щодо технічних термінів і наукових термінів, які використовуються для цього, якщо немає іншого визначення, то вони мають значення, яке зазвичай розуміється суб'єктом, що має загальні знання в області техніки, до якої відноситься даний винахід, а пояснення добре відомих функцій і структур, які можуть без потреби заважати розумінню суті даного винаходу, пропущено в наведених нижче описах.
Ї54| Згідно з даним винаходом запропоновано сполуку, подану наступною хімічною формулою 1, і її проліки, її сольват, її стереоізомер або її фармацевтично прийнятну сіль. 60 І55) Хімічна формула 1)
А в. Х - о
І т -
Ж «В и" к
І57| де А, ГТ, Я, Х, У і К визначені в даному документі. 58) В деяких варіантах здійснення винаходу, в хімічній формулі 1
ІБ9| Х і М кожний незалежно являє собою СЕ: або М, за винятком випадків, коли вони обидва являють собою М;
ІЄО) Е являє собою гідроген, С1-С10 алкіл або С6-С12 арил;
ІЄ1) Е являє собою інданіл (наприклад, 2-інданіл), С6-С12арсС1-С10 алкіл або С6-С12арс3-
С10 циклоалкеніл;
Іб2| зазначений аралкіл і арциклоалкеніл вищезгаданого К може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: галогену, С1-С10 алкокси і галоген-заміщеного С1-С10 алкоксизамісника;
ІЗ) А являє собою С2-С12 гетероарил, карбоксил-заміщений С1-С10 алкіл, С6-С12 арил,
С6-С12арсС1-С10 алкіл, С2-С12 гетероциклоалкіл або МАВ»; 64) зазначений гетероарил, арил, аралкіл і гетероциклоалкіл вищезгаданої А може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: гідрокси, карбоксил, карбамоїл, аміносульфоніл, С1-С10 алкілсульфоніламіно, С6-С12 арилсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-МНОО»МН»г), -С(-О)СН2ОН і амінозамісника,
ІЄБ) В: і КЕ» кожний незалежно являє собою гідроген або карбоксил-заміщений С1-С10 алкіл або Кі і Ко можуть бути з'єднані один з одним з утворенням моноциклу, поліциклу або спірокільця, які є насиченими або ненасиченими;
ІЄ6Ї) вказане кільце, утворене, як зазначено вище, може містити один або більшу кількість (наприклад, 1, 2 або 3) гетероатомів, вибраних з: нітрогену, оксигену і сірки, і може містити подвійний зв'язок С-С, С-М або М-М, а СН» у вказаному кільці, утвореному, як зазначено вище, може бути заміщеною С(-О), а також може бути додатково заміщеною одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: гідрокси, карбоксил, карбамоїл, аміносульфоніл, С1-С10 алкілсульфоніламіно, С6-С12 арилсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-МНОО»МН»), гідразиду і амінозамісника;
ІЄ7| Г являє собою одинарний зв'язок, -"САзА4)аС(-0)-, -С(-0)-(САзАд)а-, -С(-0)-(СВ5Ав)ь-
МН-(СВА?Ав)с-, /-МН-А(СВА7Вв)с-С(-0)-(СВ5Ав)Б-, --С(-МА»)-(САзА4)а-, 0б2-С12 тгетероарилен, - (СВАзАл)а-С2-С12 гетероциклоалкілен-, -С2-С12 гетероциклоалкенілен-(САзВа)а-, -С2-С12
М Х
М о -
Ме о гетероциклоалкілен-(САзА4)а-(МН)а- або ї шо ЛАДИ
М в м , зу
ІЄ8) Вз-Рв кожний незалежно являє собою гідроген або С1-С10 алкіл;
ІЄЗ) Ве являє собою гідрокси, С1-С10 алкокси або моно- або ди-С1-С10 алкіламіно;
Ї79) 1 являє собою МЕ:о, О або 5;
ЇЇ кожний К:о незалежно являє собою гідроген або С1-С10 алкіл;
І72| а дорівнює цілому числу від 1 до 5;
Г7ЗІ| Б ї с кожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5;
І74| а дорівнює цілому числу, що складає 0 або 1;
Ї75)| О являє собою карбоніл, С2-С12 гетероциклоалкілен або С2-С12 гетероарилен; 76) зазначений гетероарилен вищезгаданої О може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: С1-С10 алкілу, галоген- заміщеного С1-С10 алкілу, гідрокси С1-С10 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, С6-С12 арилу, С2-С12 гетероарилу, карбоксилу, МАч1Вч2, -«О(СНае)еВіз, -««СНг)Аіа і -С(-О)В:5, причому зазначений алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил може бути додатково заміщений МК: Н.іг2, галогеном або карбоксилом;
ГИ Ви ї Кі2 кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С10 алкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або С3-С10 циклоалкіл;
І78| є і Гкожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5;
І79| Віз являє собою гідроген, С1-С10 алкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероциклоалкіл або карбоксил, причому зазначений арил і гетероциклоалкіл вищезгаданого Кіз може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних 3: С1-С10 алкілу, галоген-заміщеного С1-С10 алкілу і карбокси замісника;
ІВОЇ Ва ї Кі кожний незалежно являє собою С2-С12 гетероциклоалкіл, причому зазначений гетероциклоалкіл з Кі4 і КіБ може бути з одним кільцем, з конденсованими кільцями або зі спірокільцем, які є насиченими або ненасиченими, а також можуть бути додатково заміщені -
С(-0О)СН2ОН, або СН» в кільці може бути заміщеною С(-О), а також може бути додатково заміщеною одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: галогену, С1-С10 алкілу, галоген-заміщеного С1-С10 алкілу і С6-С12 арилу; і
ІЗ1| зазначений гетероарил, гетероарилен, гетероциклоалкілен, гетероциклоалкенілен і гетероциклоалкіл містить щонайменше один гетероатом, вибраний з: нітрогену, оксигену і сірки).
ІВ2Ї Сполука хімічної формули 1 за даним винаходом інгібує вироблення І РА, яке базується на дуже високій інгібуючій активності щодо АТХ. Таким чином, вона може бути застосована в якості терапевтичного засобу і профілактичного засобу при розладі, що активується за допомогою АТХ, наприклад, при патології нирок, захворюванні печінки, запальному захворюванні, розладі нервової системи, фіброзному захворюванні і при гострому або хронічному відторгненні трансплантату.
Зо ІЗ) Деякі зі змінних Формули 1 в даному документі являють собою двовалентні радикали.
Наприклад, «і» з'єднана як з А, такі з О в Формулі 1; а «О» з'єднана як з І, так і з ароматичним ядром. Щоб уникнути сумнівів, в контексті даного винаходу, якщо не зазначено інше, двовалентний радикал може бути приєднаний до іншої молекули в будь-якій точці приєднання.
Для ілюстрації, коли Ї являє собою «-(СВзНА4)аС(-0О)-», як написано, ліва точка приєднання Ї, тобто ланка СЕзВ», може бути з'єднана з А або 0), оскільки атом карбону ланки С(-О) може бути з'єднаний з О або А, що залишилася, відповідно. Однак, в будь-якому з варіантів здійснення винаходу, які описані в даному документі, як зображено на малюнку або як написано, ліва точка приєднання двовалентного радикалу з Ї може бути з'єднана зі змінною «А» в будь-якій з формул в даному документі, і як зображено на малюнку або як написано, права точка приєднання двовалентного радикалу з Ї може бути з'єднана зі змінною «С» в будь-якій з формул в даному документі. І в будь-якому з варіантів здійснення винаходу, описаних в даному документі, як зображено на малюнку або як написано, ліва точка приєднання двовалентного радикалу з О може бути з'єднана зі змінною «і» в будь-якій з формул в даному документі.
ІЇВ4) У різних визначеннях в даному документі, знак «-» може бути використаний перед і після двовалентного радикалу, позначаючи його точки приєднання. Наприклад, двовалентний радикал «С2-С12 гетероциклоалкілен» може бути використаний у визначенні, наприклад, «- (СВАзАл)а-С2-С12 гетероциклоалкілен-», яке варто розуміти таким чином, що одна з двох точок приєднання С2-С12 гетероциклоалкілену приєднана до ланки СКЗК4, оскільки інша точка приєднання приєднана до решти структури. Інші аналогічні представлення слід розуміти аналогічним чином. Також, фахівцям в даній області техніки слід розуміти, що двовалентний радикал буде мати дві точки приєднання незалежно від того, використовується знак «-» чи ні.
ІВ5) У різних варіантах здійснення винаходу в даному документі, подання «Сх-Су» або «Сх- у» може бути використане для позначення кількості атомів карбону у визначенні. Наприклад,
С1-С10 (або С1-10) алкіл означає алкіл, який має 1-10 атомів карбону. Також, СО означає відсутність атомів карбону, С1 означає один карбон і т.д.
ІЗ6Ї У різних варіантах здійснення винаходу в даному документі алкіл, алкокси, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкілен, циклоалкенілен, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілен, гетероциклоалкеніл, гетероциклоалкенілен, арил, арилен, гетероарил або гетерален і т.д. може бути описаний як «необов'язково заміщений», що відноситься до відповідної групи, яка є 60 незаміщеною або додатково заміщеною одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2, З або 4)
незалежно вибраних замісників. У разі заміщення, якщо не зазначене інше, замісники можуть бути вибрані з групи, яка включає в себе, але не обмежується тільки ними: галоген, С1і-Сго алкіл, - ОЕ3А-МН:, --ХМК(С1-Св алкіл)2, --МО»2, оксо, --0М, --Мз, -ОН, --«0(01-Св алкіл), Сз-Сто циклоалкіл, Сго-Св алкеніл, С2-Св алкініл, (Со-Св алкіл) 5(0)0о-2--, арил-5(0)0-2--, (Со-Свє алкіл)/5(О)о- 2 (Со-Св алкіл)-, (Со-Св алкілу(ФО)МН--, НаМ--С(МН)--, --0(С0:1-Св алкіл)СЕз, (Со-Свє алкіл)С(0)--, (Со-Сє алкіілОС(0)--, (Со-Св алкіл)О(С1-Свє алкіл)-, (Со-Св алкіл)С(О)1-2 (Со-Св алкіл)-, (С1-Свє алкііЛлОС(О)МН--, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, галоген-арил, галоген-аралкіл, галоген-гетероцикл і галоген-гетероциклоалкіл.
ІВ7| Якщо безпосередньо не зазначене інше, усі діапазони, що наведені в даному документі, є такими, що включають в себе. Наприклад, гетероарильне кільце, описане як таке, що містить від «0 до З гетероатомів», означає, що зазначене кільце може містити 0, 1, 2 або З гетероатоми.
Також слід розуміти, що будь-який діапазон, наведений в даному документі, включає в себе усі піддіапазони в межах цього діапазону. Окислені форми гетероатомів М ії 5 також включені в обсяг даного винаходу.
ІЗ8Ї Коли будь-яка змінна (наприклад, ВЕ") зустрічається більше ніж один раз в будь-якому компоненті, або в Формулі 1, або в будь-якій іншій формулі, яка ілюструє і описує сполуки за даним винаходом, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку. Комбінації замісників та/або змінних дозволені, якщо такі комбінації призводять до стійких сполук.
ІВ9Ї Якщо безпосередньо не зазначене інше, заміщення названим замісником дозволено на будь-якому атомі, якщо таке заміщення є хімічно дозволеним і призводить до стійкої сполуки. «Стійка» сполука - це сполука, яку може бути синтезовано і отримано в чистому вигляді, і яка має структуру і властивості, які залишаються або які можна привести до того, щоб вони залишалися, по суті, незмінними протягом періоду часу, достатнього для того, щоб дозволити використовувати сполуку для цілей, описаних в даному документі (наприклад, для терапевтичного або профілактичного введення суб'єкту).
ІЗОЇ Термін «алкіл» в даному винаході означає одновалентний нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, який складається тільки з атомів карбону і гідрогену, причому в ньому може міститися від 1 до 10 атомів карбону, і переважно від 1 до 7
Зо атомів карбону (наприклад, від 1 до 4 атомів карбону). Приклади алкільного радикалу включають в себе: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і гексил, але не обмежуються тільки ними.
ІЗ1| Термін «арил» в даному винаході означає органічний радикал, отриманий з ароматичних вуглеводнів на основі видалення одного атома гідрогену і включає в себе моно- або конденсовану кільцеву систему, яка містить відповідно 4-7, переважно 5 або 6 кільцевих атомів в кожному кільці, а також систему, в якій декілька арилів з'єднані один з одним одинарним зв'язком. Конкретні приклади арилів включають в себе: феніл, нафтил, біфеніл, антрил, інденіл і флуореніл, але не обмежуються тільки ними.
І92| Карбоксил-заміщений алкіл, що використовується в даному документі, відноситься до алкільної групи, визначеної в даному документі, заміщеної однією або більшою кількістю карбоксильних груп, наприклад, 1 карбоксильною групою.
І93| Гідрокси-заміщений алкіл, що використовується в даному документі, відноситься до алкільної групи, визначеної в даному документі, заміщеної однією або більшою кількістю гідроксильних груп, наприклад, 1 або 2 гідроксильними групами.
ІЗ4| Термін «гетероарил» в даному винаході означає арильну групу, яка включає в себе, в якості атома структури ароматичного кільця, 1-4 гетероатоми, вибраних з М, О і 5, в якій рештою атомів структури ароматичного кільця є карбон. Він являє собою 5-, б--ленний моноциклічний гетероарил або поліциклічний гетероарил, конденсований з одним або більшою кількістю бензольних кілець і може бути частково насиченим. Крім того, в даному винаході гетероарил також включає в себе систему, в якій один або більша кількість гетероарилів з'єднані один з одним одинарним зв'язком. Приклади гетероарильної групи включають в себе: пірол, хінолін, ізохінолін, піридин, піримідин, оксазол, тіазол, тіадіазол, триазол, імідазол, бензімідазол, ізоксазол, бензізоксазол, тіофен, бензотіофен, фуран і бензофуран, але не обмежуються тільки ними.
ІЗ95Ї Термін «галоген» в даному винаході являє собою елемент галогенової групи і його приклади включають в себе: фтор, хлор, бром і йод.
І96Ї Галоген-заміщена група відноситься до відповідної групи, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, наприклад, заміщеної 1, 2 або З атомами фтору. Наприклад, галоген- заміщений алкіл (або галогеналкіл)у, що використовується в даному документі, відноситься до 60 алкільної групи, визначеної в даному документі, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, наприклад, заміщеної 1, 2 або З атомами фтора. Аналогічно, галоген-заміщена алкокси, яка використовується в даному документі, відноситься до алкокси групи, визначеної в даному документі, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, наприклад, заміщеної 1, 2 або З атомами фтору.
І97| Термін «циклоалкіл» в даному винаході означає одновалентний насичений карбоциклічний радикал, який складається з одного або більшої кількості кілець, причому він може мати від З до 10 атомів карбону, переважно від З до 7 атомів карбону. Його конкретні приклади включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, але не обмежуються тільки ними.
І98Ї Термін «алкокси» в даному винаході означає -О-алкільний радикал, причому він може мати від їдо 10 атомів карбону, переважно від 1 до 7 атомів карбону. В даному документі термін «алкільний» визначений вище. Конкретні приклади алкокси включають в себе метокси, етокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси і трет-бутокси, але не обмежуються тільки ними.
ІЗ9|Ї Термін «гетероциклоалкіл» в даному винаході означає одновалентний радикал неароматичного гетероциклу, який включає в себе від 1 до 4 гетероатомів, вибраних 3: М, О і 5, причому неароматичний гетероцикл включає в себе усі типи кільцевих структур, наприклад, моноциклічне кільце і поліциклічне кільце, в тому числі з одним кільцем, з конденсованими кільцями (наприклад, конденсоване біциклічне кільце) і зі спірокільцем (наприклад, біциклічне кільце, що включає в себе спірокільце), які є насиченими або ненасиченими і в разі поліциклічної структури, вказані кільця можуть зв'язуватися один з одним за допомогою одного або більшої кількості гетероатому(ів) та/або атому(ів) карбону. Приклади гетероциклоалкільного радикалу можуть включати в себе одновалентний радикал неароматичного гетероциклу, наприклад, азиридину, піролідину, азетидину, піперидину, тетрагідропіридину, піперазину, морфоліну, тіоморфоліну, З-азабіциклоїЇ3.1.0)гексану, октагідропіроло|З,4-с|Іпіролу, -2,7- диазаспіро|4.4|нонану або 2-азаспіро|4.4|Інонану.
ПО0І Термін «гетероциклоалкеніл» в даному винаході означає одновалентний радикал неароматичного гетероциклу, який включає в себе від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з. М, О і 5 і включає в себе один або більшу кількість подвійних зв'язків, причому він включає в себе усі типи кільцевих структур, наприклад, моноциклічне кільце і поліциклічне кільце, в тому числі з
Зо одним кільцем, з конденсованими кільцями і зі спірокільцем, які є ненасиченими і в разі поліциклічної структури, вказані кільця можуть зв'язуватися один з одним за допомогою одного або більшої кількості гетероатому(ів) та/або атому(ів) карбону.
П101| Термін «циклоалкеніл» в даному винаході означає ненасичений одновалентний карбоциклічний радикал, який складається з одного або більшої кількості кілець, причому він може мати від З до 10 атомів карбону, переважно від З до 7 атомів карбону. Його конкретні приклади включають в себе циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл і циклогексеніл, але не обмежуються тільки ними. 102) Терміни «арилен» і «гетероарилен» в даному винаході означають двовалентний радикал ароматичного кільця і двовалентний радикал гетероароматичного кільця, відповідно. 1103) Терміни «гетероциклоалкілен» і «гетероциклоалкенілен» в даному винаході означають двовалентний радикал насиченого гетероциклу і двовалентний радикал ненасиченого гетероциклу, відповідно.
І104| В деяких варіантах здійснення винаходу А являє собою МК1К2. В деяких варіантах здійснення винаходу КІ, К2 і атом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють, необов'язково, заміщене моноциклічне або поліциклічне гетероциклічне кільце (наприклад, 5-14-членне кільце). Поліциклічне кільце, що використовується в даному документі, може включати в себе кільцеву систему, яка містить два кільця, конденсовані разом за допомогою двох спільних атомів, і кільцеву систему, яка містить два кільця, поділялючих між собою тільки один атом карбону, тобто яка утворює спірокільце. Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то кільце, утворене як Кт і К2, з'єднані один з одним, є моноциклічним, поліциклічним або спірокільцем, яке є насиченим або ненасиченим, причому це може бути кільце, переважно, вибране з наступних структур: 1О5І й холу ля
Кк ся пу у и ие
За - з у й ее М Но зр, ве ве ве х | у м що М мА М м М мм мА пФ Дан о и щЇ
М 5 М М ву Го ГУ в ву з дз
ХХ но при тин о чо й М г як М ра М 7 М о кет - че А ве ре
МПОбіде Ва являє собою гідроген, гідрокси, карбоксил, карбамоїл, С1-С10 алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-МНОО»МН») або аміно;
І107| ВУявляє собою гідроген, карбоксил або аміносульфоніл; і (108) т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2. 1109| Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вищевказана А може бути вибрана з наступних структур:
ПОЇ
М (8) ще (В) т о
М. я о- Я Хе - нору нок ї Н но Р і шо с (8) (8) Ж фон и ее шоя щі ли ее ие
І в. й (8) обо ге н
СЮ В нео 0 но М є М н Н о
М с ц Н й мих ни М мих мн
М | щ що мих р де ща с «4 ії ЧІ ї М- м лог й ле но М м но М ом но и об ОМ п й 9 о й 12 де Кг являє собою С1-С7 алкіл або аміно;
П113) р дорівнює цілому числу від 0 до 5; (11434 д і г кожний незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 5; і (1151) т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2 (наприклад, 1). 116) Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вищевказана І може бути одинарним зв'язком або вибрана з наступних структур:
На Б. о . о Но Ре н н о
КУКА Ак мА Мих ик иМ р ож у - У я іх ан у обр йьВ 0 0 о -в АХ | ;
А я у йди й Ц Я ,; Н хе і . Е ї їі «х ож Ку м. А УК, . ще шко й ' гу
У, Е пит ев -1 : У ша на че дин 117 І о
Ї 1 ві де КЗ ії ВЕ? кожний незалежно являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 1191 В'являє собою гідрокси, С1-С7 алкокси або моно- або ди-С1-С7 алкіламіно; 120) У1 являє собою МЕо, О або 5; (1211 кожний К:о незалежно являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 1221 5 дорівнює цілому числу від 0 до З; і 123) ї дорівнює цілому числу від 1 до 3. (124) Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вищевказана о може бути вибрана з наступних структур: 251 п ре
В; : АК х А Мем іх г -пі і , ЇМ ее х Д М М- М К; р На У ше дитя і щі З
КС -- х-6 Яке М іч дя в! ко й-АМ МАМ лем ле та . дм 16
М НА я : у А : ще г и му ак соту м що у ві, рі
І: ; шин, ця ек г, ка рік ве І ще де що т-- МИ ше ша Ї -ити Ку
П126Ї де Кз являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; (127| В"являє собою гідроген, гідрокси, МЕч1Ви2, С1-С7 алкокси, С1-С7 алкіл, гідрокси С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил, карбоксил, -ФО(СНа)еВіз, -«"«СНг)ВАтіа або -С(-0)В:5, причому зазначений алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил з К" може бути додатково заміщений МКч1А:2 або карбоксилом; 1281 Віз ї Кі» кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або С3-С7 циклоалкіл;
П129| Віз являє собою С6-С12 арил, С3-С9 гетероциклоалкіл або карбоксил, причому зазначений арил і гетероциклоалкіл з Кіз може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибрані з: С1-С7 алкілу, галоген-заміщеного С1-С7 алкілу і карбоксилу;
І1З0Ї Віа ї Ві5 кожний незалежно являє собою С3-С9 гетероциклоалкіл, причому вказаний гетероциклоалкіл з К:і4 і Кі5 може бути з одним кільцем, з конденсованими кільцями або зі спірокільцем, які є насиченими або ненасиченими, або СНЗ2 в кільці може бути заміщеною С(-О) і вказаний гетероциклоалкіл з К:і4 і Кі5 може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю замісників, вибраних з: галогену, С1-С10 алкілу, галоген-заміщеного С1-С10 алкілу і
Сб6-С12 арила; 191) В'являє собою гідроген, С1-С7 алкіл або галоген-заміщений С1-С7 алкіл;
Ко) П1З2| ВІ являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл або С6-С12 арил;
133) е дорівнює цілому числу від 0 до 3; і
І134) ї дорівнює цілому числу від 0 до 3. (135) Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вищезгаданий В" більш переважно може являти собою гідроген, гідрокси, МКч1Ві2, С1-С7 алкокси, С1-С7 алкіл, гідрокси С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або карбоксил або може бути вибраний з наступних структур: 136) он п а «ЕЕ о гі | (8. М р и ; ик й Ї
Оу Іще че дек рані ще
К іхй щі ММ рі " ФІ х Я, що х ий що де ї--е о мае де сжичк ря то с се і
Кон М С д, сла д а 2 дО
Че ле Аве АД бе ТИ пт де де во Е г х кит, ів. :. і
ЖК де де вт г г з бек
Го ж; "І я що й н . ет. х «Ми
А ча" сода Ж ей мні й Ен М й М Ї Ка Ак те ло о т
НЕ поді т ше поше Як ши БУ х С х пк Ак А АЖ пад вий ни Морі У лох З
І197Ї де Ки: і Вігкожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, С6-С12 арил або С3-
С7 циклоалкіл. (138) В являє собою гідроген або карбоксил; 139) В' являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл або карбоксил; (140) А" ії К"кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген або карбоксил;
І141| Вт являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 142) РрРявляє собою С6-С12 арил; і
І143)| м дорівнює цілому числу від 0 до 3.
І144| Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вказані сполуки більш переважно можуть бути представлені хімічною формулою 2: 1145) Хімічна формула 2) 1461
А о; А
Зк ол с і її М і Ж Р м
ПА де А, ї, о) і К визначені в даному документі.
І148) В деяких варіантах здійснення винаходу в хімічній формулі 2
І149| К являє собою інданіл (наприклад, 2-інданіл), галоген-заміщений С1-С7 алкоксибензил або галоген-заміщений С6-С12 арил С5-С7 циклоалкеніл; 1501 А вибрана з наступних структур:
Пе
Мить, Ос» 0 м о мн
ІІ ! т --3 Ол- Ї -4Уу р в Хр пашя 3 ре В рянтх пен 7 КЕ ля ки щ ее на-- М й ще М ща но Арх но й я и - о я - хе Е но -ом, Нам, вн т чої и й і | й й о ве-я, - і Н.О. що ' у у а ват вчи -0 ЩО: Д- Яке А Мити А М от
СЮ С М в б н Мних дих ее и не є що М
ТАК
ЇМ ах Ж н ; Н х Як Х ії щу ПІ дв еді 7 й у Ж м та; вл х СТ її НМ, шк; Х с 7 я є ї З і ; - шо | ач й гани дк
З ще СУЙ ще Й че чщ Мн М ок є У,
СС ойох ню хе с я Е В. у НО Ма НО. Мая ах "щ7 ва но ви ці т йй Іа 152) Ве являє собою С1-С7 алкіл або аміно; 153) р дорівнює цілому числу від 0 до 5; 1543 4 і г кожний незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 5;
І1551| т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2;
І156) Ї являє собою одинарний зв'язок або вибрана з наступних структур:
ПИ
Б. В, о Ов, в, я н о ори чу щи М. лук А ЖИМ кре ВХ кВ, Обох буру ту, а й ЕВ. - ря ;
М ї тери Мох -ї4 ит ї ох Яд ХДУ
КО ноу, іх Ол о, НН - лем ву вне Ки
ЯМ А М - ' ко я
Арки | рі 158) ВУ ії Бе кожний незалежно являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 1591 В'являє собою гідрокси, С1-С7 алкокси або моно- або ди-С1-С7 алкіламіно; (160) 1 являє собою МЕо, О або 5;
І161| кожний К:о незалежно являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 1162) 5 дорівнює цілому числу від 0 до 3;
І163) ї дорівнює цілому числу від 1 до 3;
І164| О вибрана з наступних структур: 165)
ще да
С Пи ди Раш ШЕ Мем пін, наро я А АНЕ ЧИ Ме лі, т «Ж, М я- 7 - ІМ А ай шк
КОТИ й КОЧЕК я Ми ут м, нн
Ку У йо 5 М Ї іч чт в! й тро М сно й де де М , о М : ж М ши ши дн ак ша у ни щи шо чи ки Козу ту ту : ді ві ві ;в
Ум с «М ій у Ще л хз, к Ж а ще , ря іс ак и и - зм Б. (166) Ве являє собою гідроген або С1-С7 алкіл;
І167| В" являє собою гідроген, гідрокси, МАч1Ви2, С1-С7 алкокси, С1-С7 алкіл, гідрокси С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або карбоксил або вибраний з наступних структур: 1681 я в!
Сай т, вн! М х - ноу и г г и ння ши и фо хх За "В! з М рі ва Же в
С а птн, о з : в а мн Як я У оу А. С, г ї оси У й ЕМ ж й, І. А в М рис й «
К У, он Кр Шон г. Ба аа Ко и д й М, и му де де в" во !
Не і в
А же я яти ши нак щу й й АЖ дж шоу котра Кр ще диня «ї зо
Ям х б; (6. дн Ле с В Я х Я ди Ки Ї | І М й м. І; х | щк г А ба ще Мар У М м (1691) зазначений алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил з КЕ" додатково може бути заміщений
МАн:Віи» або карбоксилом; (1701 В'являє собою гідроген, С1-С7 алкіл або галоген-заміщений С1-С7 алкіл; (171|В/ являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл або С6-С12 арил; 1721 Віз і Кі2 кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, С6-С12 арил або С3-С7 циклоалкіл; 173) Вкявляє собою гідроген або карбоксил; 174) А" являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл або карбоксил; (175) АВ" ії К"кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген або карбоксил; 176) Ве являє собою гідроген або С1-С7 алкіл;
П177| ВРявляє собою С6-С12 арил; і 178) м дорівнює цілому числу від 0 до 3.
І179| Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то більш переважно, щоб вказаний К являв собою інданіл (наприклад, 2-інданіл)у або галоген-заміщений С1-С07 алкоксибензил;
І1801| А вибрана з наступних структур: 811
Моя Ох Ох в А ев; и чиОши о,
М- же М ра ЕЕ М,
Н Н но Р о. їх
Н
М М Х ї М А их
ПОС ИН в т
М ї | ї т 182) р дорівнює цілому числу від 1 до 5;
І183) т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2;
І184) Ї являє собою одинарний зв'язок або вибрана з наступних структур: 1185)
Ва. В. а Ов, в, Н о
А ; хх дома Ж аа ва ие ная в) о шефа ті мит Ху МГ
Ж М шк ана: а» ДИ ' ! 1 ї їв (186) ВУ ії Бе кожний незалежно являє собою гідроген або С1-С7 алкіл;
І187| 5 дорівнює цілому числу від 0 до 3; 1188) ї дорівнює цілому числу від 1 до 3;
І189|О вибрана з наступних структур: 1190) ра ї, А ня їм АХ ие і у, щі Шк М. «у ої ак х-- с ія кожна ше в І ; м- лем м--м о-м М-м
Ме хм А Й м -- що, І- І ше ПИВО се ПИ ме ВИ» ; І Е, рі прі рі р
Як 7 М . щі ;
М х - а-ля - ех м М М 2 191) Не являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; 1921 В'являє собою гідроген, С1-С7 алкіл або галоген-заміщений С1-С7 алкіл; (193| В) являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл або С6-С12 арил;
(194) В" являє собою гідроген, гідрокси, МАч1Ви2, С1-С7 алкокси, С1-С7 алкіл, гідрокси С1-С7 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С6-С12 арил, С2-С12 гетероарил або карбоксил, або вибраний з наступних структур: в! с о м ек о о 7 ще че Ко с Оу УМ пу УМ
Кк ме дя М. рі ке А вч ша вт зоб в ді ді 5, он КОН Ар Я Адм ден
К м Ко Шу й Кі іл щ шт то вт в" в! в' в! о ІМ 7 М що
Со ши дк до Ж 8) 8)
Ре ОВ а шк | і о,
Ще Кр пк
М ото м ілі 195 1961 Вч: і Ві2г кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, С6-С12 арил або С3-С7 циклоалкіл;
І197| Вкявляє собою гідроген або карбоксил; 198) А" являє собою гідроген, С1-С7 алкіл, галоген-заміщений С1-С7 алкіл або карбоксил; 199) В" ії К"кожний незалежно являє собою гідроген, С1-С7 алкіл або галоген; (200) Ве являє собою гідроген або С1-С7 алкіл; (201) РРявляє собою С6-С12 арил; і (202) м може дорівнювати цілому числу від 0 до 3. (2О3| Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то більш переважно, щоб вказаний К являв собою інданіл, більш переважно, 2-інданіл, тобто ки то у
У й а (204| Щодо сполук згідно з одним з прикладів за даним винаходом, то вказані сполуки можуть бути вибрані, зокрема, з наступних структур, але не обмежуватися тільки ними: (2го5І о о Ге) о
М ту ув, ж трі о и м - Оса н Н й КУ
М М в а ;
М т ен М в 0 бут о бут у н о о о найти м пе гос ОСЕз М ми чи ОСЕз
М СУ мі н й М о н в)
М м М ДМ о ші Ос КРОС ОСЕз " ра х ТІ но М
Н м-н
М а а г; зо
М с ую ще р и 7о
Го о й ще са М пана м Н | М, о - Ж ОсЕз М М ле їй М М Н І у о Н ЯГА
МТМ
Н
Ге) о
М пан М ми
Ол и і та і ван; уру в
Н Н о) о си ру немов С я Ба їй М оо 14, ту й Н (2о6І
І о | о я о
Мк М и ,офох, М учрутя
Ой Н Н ша и у те тлу І го
МОМ р
Е я н З од ах поки ота бо буру Так й и ша ло ря о кет, , М оо зо що
Неї не 9 но де м су М; чого до ую о М. ла м в, ото до - мон "й а о | тк су во, но со Н тіл й Н чав) М сн ї У- Ок Ї ї ї
М - У, сл ат У пт и У й Мои йо ше по і і лих, і -- шо М 9 щ-й М - м - й » о С М вк а У сСеде сьдо
З я оч я тн м» шк ї М-м й чу ит й Ам й
ШИ І и, ше ЧЕ ето рий то й . ч ско КЕ за " и "МУ В я. З
М і ! 1 во щУ ра КВ. рення, о -а в ГА х ШИ 8 - р - Щ-йї Мов м ШО ШО; І М: ща НО ША. я - ше их ше г ві Ме и ії: Ж нет, 2 ті "М г Її" Хр М ї3 Її З ше они 7 -й - й ді я
Щі В н яти, г М-в й Йон ДО в-м й
І і й Й р У (і ри з м ! н те і Ис
КЕ, , ен А тек хх р кі м он ря стві ккд р. дней Ко Ї М т р іч ЕІ ЩІ М Ї й щен я ща Є щи ран що вн Н і: жа ой М-4 0 н-ю ня. дк ри ма ДИ днк ше м г) І г" М г у а й Ц Кк уж нео ї 7 пд н меми у т, й М і т я М
М УМ М х й 7 ме - д -М -
Манн щі а А. як ) У я; чин А що Є
ТОМ їх Х с, т Х р
Гл г. щи. тв стю н н М
Нам. М о не М чн о то тт и их Я " - дм ли Е ке ит М - А ; я (че ми шк Й С ра ран
Її ут о ї М ту г
Мк КА
М 9 МУ и 1, Шо | н і Ї нний йов-м г й ЇМ «м а воль т рееих, не шк зве а та Я гі у дн Ор Я и жене Дн а б» о п щ/ т г щі в; (й А. г їх Кл тв щ ля н ! б м б йооп-м уд крим, й - кий НАШ и
В, Ж ж ча чи нн а о ве й
Фо сер Й г рота оч й! г / рн ше ків
ІЙ в рин М В нн нн ном Я о
В) ор до о мА моли до
ІМ м оо м а ХК; 7 -м , й дача ях яд М а ло
М й не й н м й м о ні, те сен а бод Шов,
М о м он м о он
М ТМ Н М-- жо М ние те ще ОСЕз ї 0-й
Бе о о ни КО т уе т, ММ
Ду, о Тк м о і ни ; зе
Ма Ка - м под то до вв. Я, м аа тин ат Мп ше ван, о; 4 4 м ув в ща; й ма и Ма не че пу обл
ХК мм (2ові
(2о9) ме о он м м
ЧО М М? (в) ик нм М Мет 7 ие щі й п
МІ М ост, шошев,
МУ см й
Я ме
Н
М неї м о я
М М 2 Лв ее Ме. ФІ,
М, ця с М Ше се хх шві ві
ММ МУ см
Н Н сн о не г у я й М-- 0-4 Мн М у в) М о вон до мед в
А Н о)
Е му он ні М Ст хм М-х о оди» ще Шу Ко ти й р м Так в) м
ЩА М М
Ман о--Хчон ера т ми М тем ос бо о -- и мем
Н н м о К м о о
М ОН МУ М ме его шошом собою ме мем
Н Н
М Її лу неї м о і 4 Мах . Її м ! ово Оу го
М " ще ак " о що.
М о че ва ч й М п; Ме у МУ м
Н і, а є м | о м м? ЩІ
Щ7 й е ну ц
ММ ту !
М й Мем м - 4 НИ. м--
М ме і оо до оо го - Кк км 4 мм
КЕ с і м о І й 7 м - ща одне Фі одне
Ж у С ; не МОВ й ї
М о в; ся, ма кеди ще м М сш с У я я дя й ще м
Н же
М. о "кн
М й Ман х.. АМН ах, ях неї Н й най пня у
М. Не; ЯМ вв ум не дв - каш Ж
М т ер У І. ке Ж
НК чи о; М Бе ех Ї ді М М
Ї с те КЕ з Е й ТУ Ух ж я о -6ж й и т ПАЙ мети ке, кв Р межи пт Не; ЯК. те що
М й В М Х хх - ра Її не г
НА, ї ве г М г р ер зи ше веї є -д н о он й Я. с й У к - й 4 ше о че
М «4 й д м рана те н що, -- чад її гу
Ши занич у й РОТ ІВ мой МАЯ, 7 щі ; У щ с Я
Не ; Шик; рел М к
ЧАК и я тв с й М о ж ? дм пу Ин ще
З по
Ко а лк на КОН у, шо чи щ А й Мет ба че Ї І г у у, н-й м й: ФО й ще ще,
КИ; маш хв -ХУ й М Й
А щу й
М МН. н Е шк
МН -М й о А
А Йде ут що З Ки я Я М. ши зе є а Й
М г ран й М -ї ук дних м КІ й | й ря ше Дн - и ху ври чн ! Шк --е зад ет тк "м
Щі | ї коми Ма Ек ц «кри т ї і; а м Н їй що м, Й ун . рат ! хо ння «М, Мн - у щ Й й Мох є У в, а, я нтен ту й ше МАМ ж пу ; щі як диня -К Бо Н
М й ре: пах І |!
А М о Мо 5-й Ме Зно сх
М Ге ін нд й ТК й шле с
Мн Ж Ма р в й Її М Г ро нн- ше Фі ж ше меди тю дних й Ї М Н х м ге с ф ші:
М юн мов: ДІ
М СХ ех о й Ши ча " най вом - нн В М че; - 13 . 7 а й -й Ма кам лину - На М Ман т М пу тА ше ши ЩІ Й й, пе Ж | ме й: нн ЩЕ
БЖ Її МІ Ї - н « еВ ще м й К н
МУ а М нн
М ря о; ми з Де ем
НК ме не ре -К ча ше песннй М, - ноя М- з я р шко У ма х й ме Ве М п в у шв. ур ни ас чав
ММ М М
М й М Й й
Ух. 19) мех в;
ВЕ; В, шк - р ший М як, зд х р
АЖ Я дл вія «м І а зм ва
МОм С М м щ- м - й пла і щ-й ем - На ем не че ка ск ох ТУ ни вч. ше се ТУ
Мт Ку Ще не ли пи ав ЩИХ ї я Х А й ге ЖИ
М й. слой ее ї те
І І ми я Ж о нг ти ше Й КИ лк ше го дня зм сне ( у | --7 кам В и я ме мая МОсмя
Н Н щ З Ї» щи а а! сок чин Же т і ий ох й що. Я ра о; я Ве я тут - щ Ке т р; - нт з Сх Й мен Я сич як о гли ДН ан ія чу -, т тк ТУ на-- Й Кос й Щі г ХУ рій - : р я
Ф у З г бу Ми м Ж м М к о М М / М ни7тУ М ря я нен мм н я т Он с М ще «М м-й м дн й нач Маг н я Н М - що ві ту ет а Ми н Н о он м о й о
І ч-4 с М СІН нам У М м н М що в і щошон; 2 -
ММ М
Н їх (214) Оскільки сполуки, подані хімічною формулою 1 відповідно до даного винаходу, можуть бути використані після того, як будуть отримані в формі проліків, гідрату, сольвату або фармацевтично прийнятної солі для покращеної абсорбції /л7 му/уо (в організмі) або підвищеної розчинності, вказані проліки, гідрат, сольват і фармацевтично прийнятна сіль також включені в обсяг даного винаходу. Крім того, оскільки сполуки, подані хімічною формулою 1, можуть мати хіральний атом карбону, то його стереоіїзомери також присутні і ці стереоїзомери також включені в обсяг даного винаходу. (215| В сполуках загальної формули 1 атоми можуть демонструвати поширеність своїх ізотопів в природі або один або більша кількість атомів можуть бути штучно збагачені певним ізотопом, який має таке саме атомне число, але з атомною масою або масовим числом, які відрізняються від атомної маси або масового числа ізотопів, що переважають у природі.
Припускається, що даний винахід включає в себе всі придатні ізотопні варіації сполук загальної формули 1. Наприклад, різні ізотопні форми гідрогену (Н) включають в себе протій (НН) і дейтерій (2Н або 0). Протій являє собою переважаючий ізотоп гідрогену, присутній в природі.
Збагачення дейтерієм може надати певні терапевтичні переваги, наприклад, при вимогах до збільшення періоду напіввиведення /л у//о або до зменшення дозування, або можна отримати сполуку, яка застосовується в якості стандарту для характеристики біологічних зразків.
Ізотопно-збагачені сполуки в межах загальної формули 1 можуть бути отримані без зайвих експериментів за допомогою звичайних технологій, добре відомих фахівцям в даній області техніки або способами, що аналогічні описаним в Схемах і Прикладах даного документа, з використанням відповідних ізотопно-збагачених реагентів та/або проміжних продуктів. (216) Фахівці в даній області техніки підтвердили б, що деякі зі сполук даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. З метою даного винаходу посилання на сполуку формули 1 є посиланням на сполуку як таку, або на будь-який з її таутомерів як такий, або на суміші двох або більшої кількості таутомерів. (217| Згідно з даним винаходом також запропоновано спосіб одержання сполук хімічної формули 1. (218| В якості способу одержання сполук хімічної формули 1 прикладом служать схеми реакцій 1-11, але спосіб одержання сполук хімічної формули 1 за даним винаходом не обмежується наведеними нижче способами одержання. Наступні схеми реакцій 1-11 є тільки пояснювальними прикладами, і зрозуміло, що залежно від конкретного замісника вони можуть бути легко модифіковані фахівцем в даній області техніки. (219) |Схема реакції 1 (2201 ї - г - де и шт, Х сич, ши Я тт х нат сем п кт тя у ем ще її я МОЛ ся І ще ГТ, БИ
ММ М М
Н н іткоа й та п о о ОС А це в) о ; й - Н І що з ре і що ра ул н щи "м ре та Й іт-: що й -М А а тк зді І Ку Й зни т й й би
Ів! і М ії-в 1 (221) (Схема реакції 2 (2221 Й ще шк г х ов р дя сови ше : я реч . щи Ї мол і вдва7 Ват і Ба Ввшт да 6-6 Бе
Її и Р м лю
І Шо не рт "тм "в їх т Її "СЕ вт - Мор пери - М бути М чено іпнов ;
М" Д М і З н Н
Б-Я Бе ї ов як ет
СГ а и нь а вії г: тру
Ії що Й й 6 (223) |Схема реакції ЗІ (2241 (8) (8)
М ЇМ ми АХ Ж М и
М | пф г, (ВВ) - г; ІМ Н м МН М М
Н не їх їх неї іт-7 12-а 12-6
НМ ля З о неї Іва р, М пана мом М іт-ба М ще М М
Ов 2 12 ММ
(225) |Схема реакції 4
МО МН М
(8) 2 (в) 2 Го) оо О
М М
Н Н Н
16-а 27-а 27-в не я Іф ді і й (В) нс ще 0-х зт ітнба " М в. М м с - Н М га
ММ
21 Н (227| (Схема реакції 5)
Її. ри В ше ри - мл щ-к Що «М. ря й. кт - як ТЯ що У на Е В НАМ Її" - Ми С ра М. к ро ех, ИЕ сне пре т ді
ЕЙ 7 п Ме шк ж іа-за За-а з» й 7 М Ї М -К Й -м | - о Й с ТУ но и ря ТУ пдннннноовр " зи 3 У ИЙ нн ром шк й зд о
З 33
Ко де м се Й МА ри в не й шт ра к Ще ші я ж
М М
228 33 (зві ІСхема реакції 6)
Мне подолавши го
М' М й їх Н м ітніа 51-а 51-в І мн
Я їй кА на й х - - - а мем 51-с 51-4 м ДО о-к т; зо г я ну М н (231) (Схема реакції 7) (2321 в) в) т - о МН 0-4 М
ЖЖ с- в Щі -- М ! Б --то о» но "п мм К /
Н М М
52а 52-В Б2-с м н я; М. Код нам о м М ЩО, м. но 4 о тя у І
Лот. бі го н |. Но мк / ак 4
І! Н 52-а 52 (233) |Схема реакції 8) (га о -- о НМ, рр од. тс ж щі ще й зи а
Н Н ійа-3 5З.а 53-65
М я м, ги Ме о - М неї но м 2 Ноя к-т Щі ее, Зо го
ММ ке Ж бЗ.с Н 53 Н (235) |Схема реакції 9 (236)
я г й М. их - ще г. дич по вол
Ми пом -М. ї ту нн нин нед ет маше хи виш ше би В ЇХ дя
Збя вБ-е й ї
М Каше
Ми МН
М. Т І ях г они Мо / сн М я ут мА З Я ди де «й і: " Мем рот вач
Ї -) Ж, в (237| |Схема реакції 10) (238)
РЕ
М ден ї Ресслеву НЯ, ит я у Рв ї Ре ви ще вк і у в Як -К р; ями ни ново нини -Я іти мн їх Н й
Вона ЕВ-в Біне а ВсибтюноМА,. а но- щен н А неї НЕ г у а ше чиМ ей, дна ШІ ШИ я о-к Я. ту с зи д з ін Ж т и ув ше й шви шо. я щи и ей Ор. о в ск ше во Н 50 В (239| |Схема реакції 111
ОН
3-7 - ду -- і шк ; о б -0 мі /М а нм я 9) - Хр ч-Е М - ок ни шин Я ят.-В І
Віа Б1-в Б1-с о М 1 МЛ т І) боро у ту 5 жк ра Га 8) - ІК ІМ --- їх іт-4 Нн й тк й їм о -
НМ НМ
51-3 М Б1-е
М ку, я о
Мк неї і Го
НО. нм Їм Мо їт-й Ху ел - у ко го в1 а
Н
(2401 (241 В результаті біохімічних і фармакологічних випробувань було виявлено, що сполуки хімічної формули 1 за даним винаходом мають чудову інгібуючу активність щодо АТХ, а також одночасно зменшують концентрацію ГРА і, таким чином, вони можуть демонструвати терапевтичну і профілактичну ефективність для станів або розладів, спричинених активацією
АТХ або підвищеною концентрацією І РА. (242) Термін «фармацевтично прийнятна сіль» означає сіль сполуки, яка не спричиняє серйозного подразнення організму, в який вводять сполуку, і не погіршує біологічну активність і фізичні властивості вказаної сполуки. Терміни «гідрат», «сольват», «ізомер» і «проліки» також означають теж саме, що визначено в даному документі. Фармацевтично прийнятна сіль включає в себе фармацевтично прийнятні аніонвмісні нетоксичні кислотно-адитивні солі, утворені кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою,
сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою, бромистоводневою кислотою, йодистоводневою кислотою і подібним, органічними карбоновими кислотами, наприклад, винною кислотою, мурашиною кислотою, лимонною кислотою, оцтовою кислотою, трихлороцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, глюконовою кислотою, бензойною кислотою, молочною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, саліциловою кислотою і подібним, і сульфоновими кислотами, наприклад, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і подібним. Приклади фармацевтично прийнятної солі карбонової кислоти включають в себе солі металів або солі лужноземельних металів: літію, натрію, калію, кальцію, магнію і подібне, солі амінокислот, наприклад, лізину, аргініну, гуанідину і подібного, і органічні солі, наприклад, діциклогексиламін, М-метил-О-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, діетаноламін, холін, триетиламін і подібне. Сполука хімічної формули 1 може бути перетворена в її сіль з використанням звичайного способу. (243) Термін «гідрат» відноситься до сполуки за даним винаходом або до її солі, яка містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної з нею силою нековалентної міжмолекулярної взаємодії. (244|Ї Термін «сольват» відноситься до сполуки за даним винаходом або до її солі, яка містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного з нею силою нековалентної міжмолекулярної взаємодії. В цьому відношенні переважними розчинниками можуть бути летючі розчинники, нетоксичні розчинники та/або розчинники, які є придатними для введення людям. (245) Термін «ізомер» відноситься до сполуки за даним винаходом або до її солі, яка має таку саме хімічну або молекулярну формулу, але яка відрізняється за своєю структурою або стехіометрією. Такі ізомери включають в себе структурні ізомери, наприклад, таутомери і подібне, К або З ізомери, які мають асиметричний карбоновий центр, і стереоізомери, наприклад, геометричні ізомери (транс і цис) і подібне. Усі вказані ізомери і їхні суміші також включені в обсяг даного винаходу. (246) Термін «проліки» відноситься до речовини, яка в живому організмі перетворюється у вихідну лікарську речовину. В деяких випадках проліки часто використовують через більш легке введення, ніж введення вихідної лікарської речовини. Наприклад, проліки мають біодоступність при пероральному введенні, яку не мають вихідні лікарські речовини. Крім того, проліки можуть мати покращену розчинність в фармацевтичній композиції порівняно з вихідною лікарською речовиною. Наприклад, в живому організмі проліки можуть бути здатним до гідролізу складним ефіром сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю. В якості іншого приклада, проліки можуть бути коротким пептидом (поліамінокислотою) зі з'єднаною з ним кислотною групою, яка метаболізується таким чином, що пептид відкриває активний центр. (247| Інші терміни, використані в даному документі, можуть бути інтерпретовані як загальноприйняті в області техніки, до якої відноситься даний винахід. (248) В данній області техніки відомі різні види проліків і може бути зроблене посилання на наступні публікації, наприклад: а) публікація (Оезідп ої Ргодгид5, під редакцією Н. Випддаага, (Еіземівг, 1985) і Меїтоавз іп Епгутоїіоду, том 42, стор. 309-396, під редакцією К. У/ідаег і співавт. (Асадетіс ргев5, 1985); 5) публікація (А Техірсок ої Огид Оевзідп апа ЮОемеІортегпі, під редакцією
Ктоаздаага-і! агзеп і Н. Випадаага, глава 5 «ОРезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгид5», від Н. Випддаага стор. 113-191 (1991))|; с) публікація (Н. Випадаага, Адмапсед Огид Оеєїїмегу Веміємв, 8, 1-38 (1992)); 8) публікація (Н. Випадаага і співавт., доштаї ої Рнагтасеційсаї! Зсіепсев, 77, 285 (1988)|; і е) публікація (М. КакКеуа і співавт., Спет РНагпт Виї, 32, 692 (1984)|. (2491 Такі проліки здебільшого застосовують при відносно низькій розчинності або низькій поглинаючій здатності. Перетворення до пролікв може призводити до покращення всмоктування, розподілу, метаболізму і виведення (АОМЕ) і ФК профилю, крім того, для підвищення розчинності і всмоктування. (250 Крім того, згідно з даним винаходом запропоновано композицию інгібітора АТХ, яка містить в якості ефективного інгредієнту сполуку вищевказаної хімічної формули 1 або її проліки, її гідрат, її сольват, її ізомер або її фармацевтично прийнятну сіль. (251 Крім того, згідно з даним винаходом запропоновано фармацевтичну композицію для профілактики або лікування розладу, пов'язаного з активністю аутотоксину, яка містить в якості ефективного інгредієнту сполуку вищевказаної хімічної формули 1 або її проліки, її гідрат, її сольват, її ізомер або її фармацевтично прийнятну сіль, а також яка додатково містить фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт або комбінацію вищевказаних. (252| Як описано вище, сполука вищевказаної хімічної формули 1, її проліки, її сольват, її бо стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль має дуже високу інгібуючу активність щодо
АТУ, а також одночасно інгібує вироблення І РА і, таким чином, фармацевтична композиція, яка містить їх в якості ефективного інгредієнту, може бути використана, без будь-яких побічних ефектів, в якості ефективного терапевтичного засобу і профілактичного засобу при розладі, що активується за допомогою АТХ, наприклад, при патології нирок, при захворюванні печінки, при запальному захворюванні, при розладі нервової системи, при захворюванні органів дихальної системи, при судинному і серцево-судинному захворюванні, при фіброзному захворюванні, при раку, при розладах зору, при метаболічних станах, при холестатичній та інших формах хронічного свербіння або при гострому або хронічному відторгненні трансплантатів.
(253) Серцево-судинні захворювання включають в себе, але не обмежуються тільки ними:
гострий коронарний синдром, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда, артеріальну і легеневу гіпертензію, аритмію серця, наприклад, фібриляцію передсердь, інсульт та інші пошкодження судин.
(254| Рак включає в себе, але не обмежується тільки ними: рак молочної залози, рак яєчників, рак легень, рак передміхурової залози, мезотеліому, гліому, карциному печінки і рак шлунку.
(255) Патологія нирок включає в себе, але не обмежується тільки ними: гостру ниркову недостатність і хронічне захворювання нирок з або без протеїнурії (що включає в себе термінальну стадію хронічної ниркової недостатності (ТХНН)). Більш детально, патологія нирок включає в себе зниження кліренсу креатиніну і зниження швидкості клубочкової фільтрації,
мікроальбумінурію, альбумінурію і протеїнурію, гломерулосклероз з розширенням сітчатої мезангіальної матриці з або без значної гіперцелюлярності (зокрема, при діабетічній нефропатії і амілоїдозі), фокальний тромбоз клубочкових капілярів (зокрема, тромботичні мікроангіопатії), глобальний фібриноїдний некроз, ішемічні ураження, злоякісний нефросклероз (наприклад, ішемічну ретракцію, зниження ниркового кровотоку і ниркову артеріопатію), набухання і проліферацію внутрішньокапілярних (ендотеліальних і мезангіальних) та/або зовнішньокапілярних клітин (серповидних відростків), як при гломерулярному нефриті, фокально-сегментарний гломерулосклероз, нефропатію ІдА-типу, васкуліти/системні захворювання, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантату нирки.
(256Ї Згідно з одним з прикладів за даним винаходом, патологія нирок вибрана з групи, що складається з: гострої ниркової недостатності, хронічного захворювання нирок, діабетічної нефропатії, гострого відторгнення трансплантату нирки і хронічної нефропатії алографту.
(257| Захворювання печінки включає в себе, але не обмежується тільки ними: цироз печінки, застійну гепатопатію, холестатичне захворювання печінки, включаючи свербіж шкіри, неалкогольний стеатогепатит і гостре і хронічне відторгнення трансплантату печінки.
(2581 Згідно з одним з прикладів за даним винаходом, захворювання печінки являє собою гостре і хронічне відторгнення трансплантату печінки.
(259| Запальне захворювання включає в себе, але не обмежується тільки цим: атопічний дерматит, артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, системний еритематозний вовчак, а також запальні захворювання дихальних шляхів, наприклад, ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ),
хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) або хронічну бронхіальну астму.
(260 Згідно з одним з прикладів за даним винаходом, запальне захворювання вибране з: артриту, атопічного дерматиту і астми.
(261| Розлад нервової системи включає в себе, але не обмежується тільки ними: нейропатичний біль, шизофренію, нейрозапалення (наприклад, астрогліоз), периферичні та/або вегетативні (діабетичні) нейропатії і подібне.
(2621 Згідно з одним з прикладів за даним винаходом, розлад нервової системи являє собою нейропатичний біль.
(263) Захворювання органів дихальної системи включає в себе, але не обмежується тільки цим: інші дифузні паренхіматозні захворювання легень різної етіології, включаючи ятрогенний медикаментозний фіброз, спровокований на виробництві талабо навколишнім средовищем фіброз, системні захворювання і васкуліти, гранулематозні хвороби (саркоїдоз, алергічний альвеоліт), колагеноз судин, альвеолярний протеїноз, гранулематоз клітин Лангерганса, лімфангіолейоміоматоз, спадкові хвороби (синдром Германського-Пудлака, туберозний склероз, нейрофіброматоз, порушення обміну речовин, спадкове інтерстиціальне захворювання легень), індукований випромінюванням фіброз, силікоз, індукований азбестом легеневий фіброз або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД).
(264| Фіброзне захворювання включає в себе, але не обмежується тільки цим: міокардіальний і судинний фіброз, фіброз нирок, фіброз печінки, фіброз легень, фіброз шкіри, склеродермію і інкапсулюючий перитоніт.
Крім того, фіброзним захворюванням є нирковий
60 тубулоінтерстиціальний фіброз або гломерулосклероз або неалкогольний стеатоз печінки,
фіброз печінки, цироз печінки або ідіопатичний легеневий фіброз. (265І Згідно з одним з прикладів за даним винаходом, фіброзне захворювання вибране з: інкапсулюючого перитоніту, ідіопатичного легеневого фіброзу, неалкогольного стеатозу печінки, фіброзу печінки і цирозу печінки. (266| Розлад зору включає в себе, але не обмежується тільки цим: проліферативну і непроліферативну (діабетичну) ретинопатію, суху і мокру вікову макулярну дегенерацію (ВДМ), макулярний набряк, оклюзію центральної артерії/венозну оклюзію, травматичне ушкодження, глаукому і подібне. (267| Термін «фармацевтична композиція» означає суміш сполуки за даним винаходом з іншими хімічними компонентами, наприклад, з розріджувачем або носієм. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в живий організм. Для введення сполук існують різні техніки. Приклади різних технік введення включають в себе, але не обмежуються тільки ними: пероральне введення, ін'єкції аерозольне введення, парентеральне введення і місцеве введення. Фармацевтична композиція може бути одержана шляхом реакції з кислотою, наприклад, з соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, саліциловою кислотою або подібним. (268) Термін «терапевтично ефективна кількість» означає ефективну кількість активного інгредієнту сполуки для введення, щоб полегшити або зменшити один або більшу кількість симптомів розладів, які піддають лікуванню композицією, або для уповільнення ініціації клінічних маркерів або симптомів захворювань, які потребують профілактики. Отже, терапевтично ефективна кількість означає кількість, яка має результат впливу, що полягає в: (1) зворотному прогресуванні розладів, (2) інгібуванні подальшого прогресування порушень до деякого ступеню, та/або (3) зменшенні до деякого ступеню (переважно, усуненні) одного або більшої кількості симптомів, що відносяться до розладів. Терапевтично ефективна кількість може бути експериментально визначена шляхом експериментального випробовування сполуки у відомій модельній системі /п у/мо і /п м/то для розладів, які потребують лікування. (269 Термін «носій» визначається як сполука, яка полегшує доставку сполуки в клітини або тканини. Наприклад, диметилсульфоксид (0М5О) є широко використовуваним носієм, який
Зо полегшує внесення багатьох органічних сполук в клітини або тканини живого організму. (270Ї Термін «розріджувач» визначається як сполука, яка стабілізує біологічно активну форму цільової сполуки і розведена у воді, яку використовують для розчинення сполуки. В якості розріджувачів в даній області техніки використовують солі, розчинені в буферних розчинах. Широко використовуваний буферний розчин являє собою забуферений фосфатом фізіологічний розчин, оскільки він імітує стан сольового розчину людини. Буферні солі можуть регулювати рН розчину при низьких концентраціях і тому буферний розріджувач рідко модифікує біологічну активність сполуки. (271| Сполуки, які використовують в даному документі, можуть бути введені пацієнтові в чистому вигляді або можуть бути введені пацієнтові у вигляді фармацевтичної композиції, одержаної шляхом змішування сполуки з іншими активними інгредієнтами або з відповідним носієм або ексципієнтом в якості комбинованої терапії. Методики розробки рецептури і введення сполуки за даною заявкою можна знайти в «Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5»
Маск Рибіїєпіпд Со., Еазіоп, РА, 18е видання, 1990 р. (272| Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути одержана відомим способом, наприклад, звичайним змішуванням, розчиненням, грануляцією, дражуванням, розтиранням, емульгуванням, включенням в желатинову капсулу, вловлюванням або ліофілізацією. (273| Отже, фармацевтичні композиції для використання за даним винаходом можуть бути одержані звичайним способом з використанням одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних носіїв, які включають в себе ексципієнти або допоміжні речовини, які полегшують переробку активних сполук в лікарські форми для фармацевтичного застосування. Відповідна лікарська форма залежить від обраного шляху введення. Можуть бути використані будь-які придатні добре відомі методики, носії і ексципієнти, як це зрозуміло в даній області техніки, наприклад, в публікації Кептіпдіоп'є Рпаппасешіса! Зсіепсе5, наведеній вище. Може бути розроблена лікарська форма зі сполуками хімічної формули 1 за даним винаходом для препарату для ін'єкцій, препарату для перорального введення і подібного згідно з запланованим застосуванням. (274| Для ін'єкцій може бути розроблена лікарська форма з інгредієнтами за даним винаходом у рідкому розчині, переважно з фізіологічно прийнятним буфером, наприклад, з бо розчином Ханка, розчином Рінгера або із забуференим фізіологічним розчином. Для
Зо черезслизового введення в лікарській формі використовуються неїінвазивні агенти, які підходять для бар'єру, через який проходять інгредієнти. Такі неінвазивні агенти добре відомі в даній області техніки. (275| Для перорального введення може бути розроблена лікарська форма сполук шляхом комбінування активних сполук з терапевтично прийнятними носіями, відомими в даній області техніки. Такі носії дозволяють розробити лікарську форму із сполуки за даним винаходом у вигляді таблеток, пігулок, порошків, гранул, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій, зависів і подібного. Перевагу надають капсулам, таблеткам, пігулкам, порошкам і гранулам і, зокрема, можуть бути використані капсули і таблетки. Таблетки й пігулки переважно можуть бути виготовлені з розчинним у кишківнику покриттям. Фармацевтичні препарати для перорального застосування можуть бути отримані шляхом змішування одного або більшої кількості ексципієнтів з однією або більшою кількістю сполук за даним винаходом, необов'язково, з розмелюванням отриманої суміші і переробкою суміші гранул, після додавання придатних допоміжних речовин, за бажанням, щоб отримати таблетки або внутрішню частину драже. Придатні ексципієнти включають в себе, зокрема, наповнювачі, наприклад, лактозу, сахарозу, манніт або сорбіт; матеріали на основі целюлози, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантовий камедь, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу та/або полівінілпіролідон (РУР). За бажанням можуть бути додані речовини для покращення здатності таблеток до розпаду, наприклад, поперечно-зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її соль, наприклад, альгінат натрію, ковзаючі речовини, наприклад, стеарат магнію, і носії, наприклад, зв'язуючі речовини і подібне. (276| Фармацевтичні препарати, які можуть бути введені перорально, включають в себе тверді капсули, виготовлені з желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені з желатину і пом'якшувача, наприклад, гліколю або сорбіту. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, наприклад, лактозою, зв'язуючою речовиною, наприклад, крохмалем, та/(або ковзаючою речовиною, наприклад, тальком або стеаратом магнію. В м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або дисперговані в придатних рідинах, наприклад, в жирних оліях, рідкому парафині або рідкому поліетилтенгліколі. Крім того,
Зо до складу можуть бути включені стабілізатори. Усі лікарські форми для перорального введення повинні мати дозування, придатні для такого введення. (277| Може бути розроблена лікарська форма сполук для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад, шляхом внутрішньовенного струменевого введення або крапельного внутрішньовенного вливания. Лікарські форми для ін'єкцій можуть бути запропоновані у формі ліків з одноразовим дозуванням, наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах із додаванням консерванту. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в олійних або водних носіях і можуть містити агенти для лікарської форми, наприклад, суспендуючу речовину, стабілізуючу речовину та/або диспергуючу речовину. (278) Крім того, вони можуть мати вигляд сухого порошку, який використовується після розчинення в стерильній апірогенній воді. (279| Може бути розроблена лікарська форма сполук у вигляді супозиторіїв, що містять звичайні супозиторні основи, наприклад, масло какао або інші гліцериди, або у вигляді композицій для ректального введення, наприклад, у вигляді мікроклізми з утриманням. (280| Фармацевтичні композиції, придатні для використання в даному винаході, включають в себе композиції, в яких активні інгредієнти містяться в кількості, ефективній для досягнення поставленої мети. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість означає кількість сполуки, ефективна для подовження терміну існування суб'єкта, що підлягає лікуванню, або для запобігання, зменшення або усунення симптомів розладів. Визначення терапевтично ефективної кількості може бути в межах можливостей звичайного фахівця в даній області техніки, зокрема, з точки зору детального опису, запропонованого в даному документі. (281| Якщо лікарську форму розроблено у формі ліків з одноразовою дозою, то сполука хімічної формули 1 у вигляді активного інгредієнту міститься переважно в одноразовій дозі, яка складає приблизно від 0,1 до 1000 мг. Доза сполуки хімічної формули 1 визначається згідно з призначенням лікарів залежно від факторів, наприклад, маси тіла і віку пацієнтів, а також специфічних характеристик і тяжкості захворювань. Однак, доза, необхідна для лікування дорослих, може бути введена від одного до трьох разів на день залежно від частоти та інтенсивності введення, причому доза для одного введення, як правило, знаходиться в діапазоні від близько 1 до близько 1000 мг. У разі введення дорослим внутрішньом'язово або внутрішньовенно, введення може бути зроблене окремо від одного до трьох разів на день, і 60 було б досить, щоб в цілому одна доза складала від близько 1 до близько 1000 мг. Однак, для деяких пацієнтів переважною може бути більш висока щоденна доза. (282| Фармацевтична композиція за даним винаходом інгібує активність АТХ. Згідно з даним винаходом, сполуки вищевказаної хімічної формули 1 можуть інгібувати активність АТХ, що є основним регулятором перетворення І РС в І РА. (283) Спосіб лікуванняа захворювання або розладу у суб'єкта, який цього потребує, включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. (284 Спосіб лікування ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) у суб'єкта, який цього потребує, включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої однєї зі сполук за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. (2851) Спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта, який цього потребує, включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої однєї зі сполук за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. (286) Спосіб інгібування аутотоксину у суб'єкта, який цього потребує, включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої однєї зі сполук за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. (287| Суб'єктом є піддослідна людина. (288) Далі даний винахід описаний більш детально з посиланням на переважні приклади.
Проте, ці приклади запропоновані тільки для ілюстрації даного винаходу і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу в будь-якому сенсі, причому обсяг даного винаходу визначається тільки формулою винаходу, яка буде описана пізніше. (289І (290) (Приклад одержання 1-1| Одержання 5-бром-/Л- (2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)/піримідин-2-аміну (сполука іт-Та) (2911 шо пі р
МУ и що
Н іт-їа (292) 5-Бром-2-хлорпіримідин (2,0 г, 10,3 ммоль), 2-аміноіндан (1,6 мл, 12,4 ммоль), і М,М- диіїзопропілетиламін (4,5 мл, 25,8 ммоль) розчинили в етанолі (10 мл) і перемішували при 907С
Зо протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, а утворену тверду речовину відфільтрували, промили етанолом (20 мл) і висушили для одержання вказаної в заголовку сполуки іт-1а у вигляді твердої речовини бежевого кольору (2,2 г, 7295). (293) М5 т/: 291 (МА1Ї" (294) "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,40 (5, 2Н), 7,81 (а, 1Н), 7,22-7,13 (т, 4Н), 4,56- 4,51 (т, 1Н), 3,23 (ад, 2Н), 2,88 (аа, 2Н) (295) (296) |Приклад одержання 1-21 Одержання 5-бром-М-З- (трифторметокси)феніл|метил)піримідин-2-аміну (сполука іт-15Б) (2971 шо 2 о Е
М и те
Н Е
Р іт-тЬ (2981) Крім того, що замість 2-аміноіїндану використовується З-трифторметоксибензиламін, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі одержання 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-16 у вигляді світло-коричневої рідини. (299| М5 т/: 349 МАГ"
ЇЗО0Ї| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,39 (5, 2Н), 8,11 (ї, 1Н), 7,44 (ї, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,22 (а, 1н), 4,52 (а, 2Нн)
ІЗО1Ї
ІЗО2І| (Приклад одержання 1-3| Одержання 5-бром-М-
І4-(З-хлорфеніл)циклогекс-3-ен-1-іл|піримідин-2-аміну (сполука іт-1с)
ІЗОЗІ
Су С в Оті - 7 Вас, я х бос. й Ьос г й нах Її : : іт-ї1с-а іт в ітл-Те-с я є є дути ДИ дя бос що Неї Нж
А ігй-1с-а титете іо те гу» мед
Н іп»-Тс
ІЗО4Ї (Стадія 1) Одержання трет-бутил М- (4-гідроксициклогексил)карбамату (сполука іт-1с-а)
ЇЗОБ5| Після розчинения (1К,4К)-4-аміноциклогексан-ії-олу (15,0 г, 0,13 моль) в метиленхлориді (250 мл), до нього при 0"С під час перемішування повільно по черзі додали по краплях ди-трет-бутилдикарбонат (25,6 г, 0,12 моль), розведений у метиленхлориді (100 мл), і триетиламін (45,4 мл, 0,33 моль), з подальшим перемішуванням протягом 14 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили дистильованою водою (300 мл) і перемішували протягом 10 хвилин для припинення реакції, з подальшою екстракцією метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с-а у вигляді рожевої твердої речовини (24,5 г, 9790).
ЇЗО6Ї М5 т/: 216 (МА1Ї"
ЇЗО7| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 4,35 (бг, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 1,99 (ї, 4Н), 1,48-1,931 (т, 12 Н), 1,21-1,10 (т, 2Н).
ІЗО8І (Стадія 2) Одержання трет-бутил Л/- (4-оксоциклогексил)карбамату (сполука іт-1с-Б)
ЇЗОЗ| До розчину оксалилхлориду (11,8 мл, 0,14 моль) в метиленхлориді (100 мл) при -787С в потоці азоту по черзі додали по краплях диметилсульфоксид (19,8 мл, 0,28 моль), розведений у метиленхлориді (100 мл), ії сполуку іт-1с-а (20 г, 0,093 моль), розведену в метиленхлориді (300 мл). Після додавання додаткового метиленхлориду (300 мл), реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після додавання по краплях триетиламіну (64,7 мл, 0,46 моль), реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Після перемішування протягом додаткових 2 годин, поки температура поступово не підвищилася до кімнатної температури, реакцію припинили шляхом додавання дистильованої води (100 мл). Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом, а органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок обробили н- гексаном для одержання твердої речовини. Тверду речовину відфільтрували і промили н-
Зо гексаном, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с-Б у вигляді світло-коричневої твердої речовини в кількісному співвідношенні (20,5 г).
ЇЗ10| М5 т/: 214 |(МА1Г"
ІЗ11| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 4,51 (Бг, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,36-2,48 (т, 2Н), 2,28-2,21 (т, 2Н), 1,72-1,64 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н).
ІЗ12І (Стадія 3) Одержання трет-бутил Л/-
І4-«(трифторметансульфонілокси)циклогекс-3-ен-1-іл|ікарбамату (сполука іт-1с-с)
ЇЗ13| Сполуку іт-1с-Ь (5,0 г, 0,023 моль), яку було одержано як наведено вище (на Стадії 2) розчинили в 250 мл безводного тетрагідрофурану. Після охолодження до -78"С і під час перемішування в потоці азоту, в розчин по краплях додали 1 М розчин калій біс(триметилсіліл)аміду в тетрагідрофурані (35 мл, 0,035 ммоль). Через 20 хвилин в розчин по краплях додали розчин М-феніл біс(трифторметансульфонаміду) (16,7 г, 0,047 моль), розведеного в безводному тетрагідрофурані (50 мл), з подальшим перемішуванням протягом 2 годин.
ЇЗ14| Після підвищення температури до кімнатної температури реакцію припинили шляхом додавання дистильованої води (200 мл) з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с-с (4,5 г, 56).
ЇЗ15| М5 т/: 346 (М-АА1Ї"
ІЗ16Ї "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 5,70 (5, 1Н), 4,51 (бг, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 2,60-2,34 (т, 2Н), 2,12-1,96 (т, 2Н), 1,84-1,73 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н).
ІЗ17| (Стадія 4) Одержання трет-бутил Л/- (4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-3-ен-1-ілікарбамату (сполука іт- 1с-а)
ІЗ18)Ї Суміш сполуки іт-1с-с (6,5 г, 0,019 моль), біс(пінаколят)диборону (5,7 г, 0,023 моль), калію ацетату (5,5 г, 0,056 моль) і 1,1"-біс(ідифенілфосфін)фероценідихлорпаладію (ІІ) (4,6 г, 5,6 ммоль) в М,М-диметилформаміді (120 мл) перемішували протягом 9 годин при 90"7С в потоці азоту. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури. Нерозчинну масу видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку, а фільтрат екстрагували етилацетатом і дистильованою водою. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с-й у вигляді білої твердої речовини (4,9 г, 81965).
ЇЗ19| М5 т/: 324 МАТ"
ІЗ2О|Ї"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГ), б м.д.: 6,46 (5, 1Н), 4,52 (Бг, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 2,54-2,43 (т, 2Н), 2,26-2,18 (т, 2Н), 1,98-1,81 (т, 2Н), 1,54-1,41 (т, ТОН), 1,26 (5, 12Н)
ІЗ21| (Стадія 5) Одержання трет-бутил Л/-
І4-(З-хлорфеніл)циклогекс-3-ен-1-іл|ікарбамату (сполука іт-1с-є)
ІЗ22| До розчину сполуки іт-1с-а (4,9 г, 0,015 моль) в 1,4-діоксані (100 мл) по черзі додали 3- хлорйодбензол (3,3 г, 0,014 ммоль), карбонат цезію (13,6 г, 0,042 моль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (1,61 г, 1,39 ммоль). Також додали дистильовану воду (15 мл) і 1,4-діоксан (50 мл), і отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при 100"7С в потоці азоту. Після закінчення реакції температуру знизили до кімнатної температури. Нерозчинну
Зо масу видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку, а фільтрат екстрагували етилацетатом і дистильованою водою. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с-е у вигляді жовтої твердої речовини (4,1 г, 9890).
ІЗ2З| М5 т/: 308 (МАТ
ІЗ24| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,35 (5, 1Н), 7,28-7,18 (т, ЗН), 6,04 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 2,64-2,45 (т, ЗН), 2,12-1,98 (т, 2Н), 1,74-1,66 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н)
ІЗ25І (Стадія б) сіль 4-(З-хлорфеніл)циклогекс-3-ен-1-амін гідрохлориду (сполука іт-1 с-ї)
ІЗ26| До розчину сполуки іт-1с-е (4,1 г, 0,013 ммоль) в метиленхлориді (30 мл) при 0"С додали 4 н. розчин гідрогенхлориду в діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції, під зниженим тиском видалили розчинник і додали діетиловий етер для одержання твердої речовини. Тверду речовину відфільтрували, промили н-гексаном і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт- с-г у вигляді жовтої твердої речовини (3,2 г, 9690).
ІЗ27| М5 т/: 208 (МАТ
ІЗ28| "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 8,07 (г, ЗН), 7,45-7,30 (т, 4Н), 6,14 (т, 1Н), 3,32- 3,28 (т, 1Н), 2,60-2,56 (т, 1Н), 2,32-2,18 (т, 4Н), 1,80-1,68 (т, 1Н)
ІЗ29| (Стадія 7) Одержання 5-бром-Лі-
І4-(З-хлорфеніл)циклогекс-3-ен-1-іл|піримідин-2-аміну (сполука іт-1с)
ЇЗЗОЇ Крім того, що замість 2-аміноїндану використовується сполука іт-1с-ї (3,2 г, 0,013 моль), реакцію провели так само, як у Прикладі одержання 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1с у вигляді твердої речовини бежевого кольору (3,6 г, 77965).
ЇЗ91| М5 т/: 365 (МАТ
ІЗЗ2| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,28 (5, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,28-7,18 (т, ЗН), 6,08 (т, 1Н), 5,21-5,19 (9, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 2,78-2,46 (т, ЗН), 2,26-2,24 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 1Н)
ІЗЗЗІ
ІЗ34) (Приклад одержання 1-4| Одержання 5-бром-/Л- (2,3-дигідро- 7/Н-інден-2-іл)піридин-2-аміну (сполука іт-1а)
ВІ не хи шо ,
ММ .
Н нп-14
ІЗЗ5І
ЇЗЗ6Ї Суміш 5-бром-2-фторпіридину (1,3 г, 7,5 ммоль), 2-аміноїндану (1,0 г, 7,5 ммоль) і карбонату калію (1,3 г, 9,0 ммоль) в М.М-диметилформаміді (10 мл) перемішували протягом 10 годин при 140"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели з 20 мл дистильованої води і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок перекристалізували з використанням метиленхлориду і н-гексану, щоб одержати вказану в заголовку сполуку їт-1а у вигляді коричневої твердої речовини (0,8 г, 38905).
ЇЗЗ37| М5 т/: 290 (МАТ
ІЗЗ8І
ІЗ39| (Приклад одержання 1-5| Одержання 5-бром-/Л- (2,3-дигідро- 7 Н-інден-2-іл)піразин-2-аміну (сполука іт-1е)
ЇЗ40І
Ві-. О.М /о, оо й- й мм і5 іт-1е
ІЗ41| 2,5-Дибромпіразин (1,0 г, 4,3 ммоль), 2-аміноіндан (0,6 г, 4,5 ммоль) і карбонат цезію (2,2 г, 6,7 ммоль) розчинили в М,М-диметилформаміді (5 мл) і суміш перемішували протягом 2 годин при 80"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (60 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат і н-тексан -1:9 -» 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-1е у вигляді коричневої твердої речовини (124 мг, 10965).
ІЗА2І
ІЗ4АЗІ
ЇЗАТ| М5 т/: 291 (МАТ
ІЗА2І
ІЗ43)| (Приклад одержання 2-1| Одержання 2-((2,3-дигідро- 7/Н-
Зо інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбонової кислоти (сполука іт-га)
ІЗ4АА
Ве М- ра Ї ше --
Сг су г еру го
МУ м в ри чИ
Н МОМ МОМ
Н Н іт-Та іп-2а2-а іт-2а
ІЗ45) (Стадія 1) Одержання етил 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбоксилату (сполука іт-га-а)
ЇЗ46| До розчину інтермедіату іт-їа (5,0 г, 17,2 ммоль) в етанолі (30 мл) і М,М- диметилформаміді (3 мл) по черзі додали ацетат паладію (І) (386 мг, 1,72 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен(1,43 г, 2,58 ммоль) і триетиламін (7,2 мл, 0,052 моль), причому реакційна суміш знаходилася протягом 16 годин при 75"7С під тиском в одну атмосферу СО.
Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 2:8 -- 5:5), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-2а-а у вигляді жовтої твердої речовини (4,1 г,
ЇЗА7| М5 т/: 284 МАТ"
ІЗ48| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 8,80 (4, 2Н), 8,46 (а, 1Н), 7,23-7,14 (т, АН), 4,70 (ад, 1Н), 4,27 (д, 2 Н), 3,28 (ад, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 1,29 (ї, ЗН)
ІЗ49І| (Стадія 2) Одержання 2-|(2,3-дигідро- 7Н- інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбонової кислоти (сполука іт-га)
ЇЗ5О|До розчину сполуки іт-2а-а (2,5 г, 8,6 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) і дистильованій воді (10 мл) додали гідроксид літію (1,8 г, 0,043 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції до суміші додали 2 н. водний розчин соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче, з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-2а у вигляді білої твердої речовини в кількісному співвідношенні (2,2 г).
ЇЗЬ1| М5 т/: 256 (М-АА1Ї"
ІЗ52| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,77 (а, 2Н), 8,36 (й, 1Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 4,73- 4,67 (т, 1Н), 3,27 (ад, 2Н), 2,92 (аа, 2Н)
ІЗБЗІ
ІЗ54) (Приклад одержання 2-2| Одержання 2-(ЦІ3-«(трифторметокси)феніл|метиліаміно)піримідин-5-карбонової кислоти (сполука іт-25)
ІЗБ5І 8! юр 2 О.Є
ШИ е
Н Е .
Е йт-2
ЇЗБО6Ї Крім того, що замість сполуки іт-Та використовується сполука іт-16, реакцію провели так само, як у Прикладі одержання 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-2р.
ЇЗБ7| М5 т/: 314 МАТ"
ІЗ58| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,72 (5, 2Н), 8,59 (т, 1Н), 7,45 (Її, 1Н),7,34 (а, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,24 (а, 1н), 4,62 (а, 2Н)
ІЗБ9І
Зо ІЗБОЇ (Приклад одержання 2-3| Одержання 2-Ц4-(3-хлорфеніл)циклогекс-3-ен-1-ілІаміно)піримідин-5-карбонової кислоти (сполука іт-2с)
ІЗО1І
А а но шо С о в - ши
МОМ
Н іт-?с
ІЗб2| Крім того, що замість сполуки іт-та використовується відповідна сполука іт-їс, реакцію провели так само, як у Прикладі одержання 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-2с у вигляді білої твердої речовини.
ЇЗ6З| М5 т/: 330 (МАТ
ІЗ64| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) б 12,73 (Брі-5, 1Н), 8,72 (а, 2Н), 8,07 (й, 1Н), 746-728 (т,
АН), 6,18 (5, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 2,60-2,43 (т, ЗН), 2,28-2,18 (т, 1Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 1,78-1,64 (т, 1Нн)
ІЗ65І
ІЗ66Ї (Приклад одержання 2-4| Одержання 6-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)іаміно|Іпіридин-3-карбонової кислоти (сполука іт-2а)
ІЗ67 о - як
М з іт-2 4
ЇЗ68| Крім того, що замість сполуки йт-їа використовується відповідна сполука іт-194, реакцію провели так само, як у Прикладі одержання 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку їт-2а у вигляді коричневої твердої речовини.
ЇЗБ9| М5 т/: 255 (МАТ.
ІЗ70| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГ), б м.д.: 8,71 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,25-7,19 (т, 4Н), 6,44-6,42 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,93-2,88 (т, 2Н)
ІЗ
ІЗ72) (Приклад одержання 3) Одержання 1-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)етан-1-ону (сполука іт- З)
ІЗ7ЗІ о що я С .
ЇМ й йп-3
ЇЗ74| До розчину сполуки іт-1а (0,2 г, 0,68 ммоль) і біс(трифенілфосфін)дихлорпаладію (І) (30 мг, 0,043 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) в атмосфері азоту додали трибутил(етоксивініл)тін (0,25 мл, 0,74 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 годин при 7576. Після додавання 2 н. водного розчину калію фториду для припинення реакції, реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок диспергували в метанолі (10 мл) і обробили 2 н. водною соляною кислотою (5 мл). Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі, туди додали насичений водний розчин натрію гідрокарбонату, щоб відрегулювати рН до 7, з подальшою екстракцією етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9 -з 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-3 у вигляді білої твердої речовини (0,11 г, 6395).
ІЗ75| "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦц), б м.д.: 8,87 (5, 1Н), 8,60 (в, 1Н), 7,27-7,16 (т, 4Н), 6,85 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 3,40 (ад, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,44 (в, ЗН)
ІЗ76Ї
ІЗ77| (Приклад одержання 4) Одержання М- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-аміну (сполука іт-4)
ІЗ78І ла
В
Геї Не ще
М М .
Н іт
ЇЗ79| Суміш сполуки іт-1а (4,5 г, 0,015 моль), біс(пінаколят)диборону (5,1 г, 0,020 моль),
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (1,27 г, 1,55 ммоль) і калію ацетату (4,6 г, 0,046 моль) в 1,4-діоксані (36 мл) перемішували протягом 18 годин при 100"С в потоці азоту.
Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, а нерозчинну масу відфільтрували через целітову прокладку. Фільтрат розвели дистильованою водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 15:85), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-4 у вигляді білої твердої речовини (3,7 г, 71905).
ЇЗВОЇ М5 т/: 338 (М-А1Ї"
ІЗ81| "Н ЯМР (СОСіз, 400МГц), б м.д.: 8,58 (в, 2Н), 7,24-7,16 (т, 4Н), 5,50 (й, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 3,42-3,37 (т, 2Н), 2,90-2,85 (т, 2Н), 1,33 (5, 12Н).
ІЗ82І
ІЗ83| (Приклад одержання 5-1| Одержання М- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(піперазин-1-іл)/піримідин-2-амін гідрохлориду (сполука іт-5а).
ІЗ84І рос. й - - М - т ь- М пита Ів в
Н мит пе МУ см
Н п іт-1а іт-ба-а іпп-бза ані 386) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іліпіперазин-1-карбоксилату (сполука іт-
Ба-а)
ЇЗ87| Суміш сполуки іт-1а (0,9 г, 3,1 ммоль), 1-трет-бутоксикарбоніл піперазину (1,3 г, 6,9 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4" 6"-триізопропілбіфенілу (0,22 г, 0,461 ммоль), паладій (ІІ) ацетату (0,070 г, 0,31 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (0,92 г, 9,6 ммоль) в толуолі (18 мл) промили газоподібним азотом і перемішували протягом 48 годин при 110"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, а нерозчинну масу відфільтрували через целітову прокладку. Фільтрат розвели дистильованою водою і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9 -з 1:71), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-5а-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,60 г, 4990).
ІЗ88) М5 т/2: 396 |ІМАТГ
ІЗ89| "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦц), б м.д.: 8,08 (в, 2Н), 7,22-7,17 (т, АН), 5,24 (5, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 3,58 (рг, 4Н), 3,40-3,36 (т, 2Н), 2,94 (Бг, АН), 2,88-2,84 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н)
ІЗ9ЗОЇ (Стадія 2) Одержання Л- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(піперазин-1-іл)піримідин-2-амін гідрохлориду (сполука іт-5а)
ЇЗ91| До розчину сполуки іт-5а-а (0,60 г, 1,51 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) при кімнатній температурі додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (1 мл) і суміш перемішували протягом 1,5 годин. Розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, щоб одержати
Зо вказану в заголовку сполуку йт-5а у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,44 г).
ЇЗ92| М5 т/: 296 (М-АА1Ї"
ЇЗ93| "Н ЯМР (ОМ50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,95 (5, 2Н), 7,21-7,13 (т, 4Н), 4,56 (т, 1Н), 3,57 (бг, 4Н), 3,25 (т, 2Н), 3,22 (бі, 4Н) 2,87 (т, 2Н)
ІЗ94І
ІЗ95) (Приклад одержання 5-2| Одержання 5-(піперазин-1-іл)-М-(З-(фторметокси)феніл|метил)піримідин-2-амін гідрохлориду (сполука іт-56)
НСІ
Нм
М м но м ок
Е іт-3Ь
ЇЗ9Об| Крім того, що замість сполуки йт-їа використовується відповідна сполука іт-16, реакцію провели так само, як у Прикладі одержання 5-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-5р у вигляді жовтої твердої речовини.
ЇЗ97| М5 т/: 354 (МАТ.
ІЗО8| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 8,79 (в, 2Н), 8,26 (5, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,40 (ї, 1Н), 7,30 (9, 1), 7,22 (5, 1Н), 7,17 (9, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,15 (бі, 8 Н)
ІЗ99І
І400) (Приклад одержання 6) Одержання /Л- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(піперидин-4-іл)піримідин-2-амін гідрохлориду (сполука іт-б) 41 ві бос УМ бос.
М ре но - г - т гр - р І м й а 7 а
Н н тла ітб-а ітнв-в
НМ ни ово,
МУ м
Н
402 пп (ові (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- карбоксилату (сполука іт-6-а)
Ї4ОЗІ| Сполуку іт-Та (0,93 г, 3,19 ммоль) і М-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,5-тетрагідропіридин- 4-пінаколовий ефір борної кислоти (0,99 г, 3,19 ммоль) розчинили в суміші розчинників з 1,4- діоксану (6 мл)/ дистильованої води (2 мл). Після цього до реакційної суміші додали натрію карбонат (1,0 г, 9,6 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (0,37 г, 0,32 ммоль).
Реакційну суміш промили газоподібним азотом і перемішували протягом 7 годин при 807С.
Суміш охолодили до кімнатної температури, а нерозчинну масу потім видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку. Після цього фільтрат розвели дистильованою водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-6-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,83 г, 98965).
І4041| М5 т/: 393 (МАТ
І405| "Н ЯМР (СОСІіз, 400 МГц), б м.д.: 8,32 (в, 2Н), 7,26-7,19 (т, 4Н), 5,91 (в, 1Н), 5,37 (а, 1Н), 4,81- 4,79 (т, 1Н), 4,06 (в, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 3,43-3,37 (т, 2Н), 2,91-2,687 (т,2Н), 2,44 (5, 2Н),
Коо) 1,49 (5, 9Н)
І4О6Ї (Стадія 2) Одержання лтрет-бутил 4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперидин-1-карбоксилату (сполука іт-6-
Б)
І407| До розчину сполуки іт-6-а (0,30 г, 0,76 ммоль) в метанолі (5 мл) додали Ра/С (1095 по масі, 0,2 г) і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин під тиском водню (1 атм). Після закінчення реакції каталізатор видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку.
Фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 3:7 -з 5:5), щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-6-5 у вигляді жовтої твердої речовини (0,17 г, 5790).
І4О8)| М5 т/: 395 (МАТ
І409| "Н ЯМР (СОСІ», 400МГц), б м.д.: 8,14 (в, 2Н), 7,23-7,17 (т, 4Н), 5,33 (0, 1Н), 4,79- 4,77
(т, 1Н), 4,24 (5, 2Н), 3,39 (аа, 2Н), 2,90-2,79 (т,4Н), 2,49 (І, 1Н), 1,80 (й, 2Н), 1,58 (9, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
І410) (Стадія 3) Одержання М- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(піперидин-4-іл)піримідин-2-амін гідрохлориду (сполука іт-б)
І411| До розчину сполуки іїт-6-р (0,17 г, 0,43 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) додали 4 н. розчин гідрогенхлориду в діоксані (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-6 у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,14 г).
ІЇЯ12| М5 т/: 295 МАГ"
І413| "Н ЯМР (ОМ50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,81-8,63 (т, 2Н), 8,27 (в, 2Н), 7,77 (в, 1Н), 7,14- 7,23 (т, 4Н), 4,63-4,60 (т,Н), 3,22-3,37 (т, 4Н), 2,77-3,01 (т, 4Н), 2,68-2,74 (т, 1Н), 1,99 (й, 2Н), 1,73-1,83 (т, 2Н)
І-І
І415) (Приклад одержання 7| Одержання 4Н,5Н,6бН,7Н-тетрагідро-1 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин гідрохлориду (сполука іт-7)
НОМ ек Ми М МН ин: ФО нан ж Ї Шл МІ НОСІ ном ЇМ й н іт-я-а іт-7
І416Ї
І417| (Стадія 1) Одержання 1Н-(1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридину (сполука іт-7-а) (418) До розчину 3,4-диамінопіридину (2,0 г, 0,048 моль) в 2 н. водній соляній кислоті (25 мл) при 0"С повільно додали розчин натрій нітриту (1,9 г, 0,027 моль) в дистильованій воді (З мл) і суміш перемішували протягом 1 години. Преципітат відфільтрували і промили дистильованою водою, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-7-а у вигляді жовтої твердої речовини (1,96 г, 89965).
ІЇ419| М5 т/: 121 (МАТ
І429| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400МГц), б м.д.: 9,47 (5, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 7,89 (а, 1н)
І421) (Стадія 2) Одержання 4Н,5Н,6Н, 7Н-тетрагідро-1 Н-
П,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридингідрохлориду (сполука іт-7) (422) До розчину сполуки іт-7-а (1,0 г, 8,3 ммоль) в метанолі (60 мл) додали Ра/С (1095 по
Зо масі, 2,0 г) і концентровану соляну кислоту (1 мл), суміш піддавали реакції протягом 7 годин під тиском водню (75 рзі (5,1 атм)). Після видалення каталізатору через целітову прокладку, фільтрат сконцентрували і висушили під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-7 у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (1,38 г).
І423| М5 т/: 125 (МАТ. (424) 'Н ЯМР (0М50-ав6, 400МГЦ), б м.д.: 15,04 (5, 1Н), 9,78 (5, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 3,42 (ї, 2Н), 2,99 (ї, 2Н)
І425І (426) |Приклад одержання 8) Одержання 1-(3-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (сполука іт-8) 4271
Н он ;/М о Мох бул у шк ж
Іт-8-2 іт -8
І428) (Стадія 1) Одержання 2,3-дигідро-1 Н-піразол-3-ону (сполука іт-8-а)
І429| Вказану в заголовку сполуку іт-8-а було одержано згідно з добре відомим способом (Тетрапейдгоп, 2012, 68(27-28), 5434-5444). 430) М5 т/2: 85 (МАГ
І4311 "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦц), б м.д.: 9,61 (рів, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 5,43 (5, 1Н) 432 (Стадія 2) Одержання 1-(3-гідрокси-1Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (сполука іт-8)
І433| До розчину сполуки іт-8-а (2,85 г, 0,034 моль) в піридині (б мл) при 0"С додали оцтовий ангідрид (3,36 мл, 0,036 моль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили. До залишку додали діетиловий етер (30 мл) і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Преципітат зібрали і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-8 у вигляді жовтої твердої речовини (3,24 г, 7690).
І434| М5 т/: 127 МАТ"
І435| "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 10,99 (Бг5, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 6,01 (й, 1Н), 2,48 (в,
ЗН) 436)
І437| (Приклад одержання 9-1| Одержання трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-форміл-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука іт-З9а) - нку - Ху - уо- » ка - - с. В і іп-За-а іт-За-в | І іт-За-с (т-За-д о а
М їх М, ше в бі го - ра
Іт-За-е М її іт-да кт 438) 4391) (Стадія 1) Одержання 3-(диметоксиметил)-1Н-піразолу (сполука іт-За-а)
І440| Вказану в заголовку сполуку іт-З9а-а було одержано згідно з добре відомим способом (МО 2007043677).
І441| М5 т/: 143 (МА1Г"
І442| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,59 (й, 1Н), 3,35 (й, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 3,37 (5, 6Н)
І4431| (Стадія 2) Одержання 1-ІЗ-(диметоксиметил)-1Н-піразол-1-іл|етан-1-ону (сполука іт-
За-р) (444) З використанням сполуки іт-9а-а (7,6 г, 0,053 моль) замість сполуки іт-8-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу одержання 8, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-З9а-ь у вигляді жовтої рідини (6,6 г, 6790).
І445| М5 т/: 185 (МАТ.
І446| "Н ЯМР (СОСІіз», 400 МГц), 6 м.д.: 8,22 (й, 1Н), 6,52 (й, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 3,42 (з, 6Н), 2,72 (5, ЗН)
І447| (Стадія 3) Одержання 3-(диметоксиметил)-4-йод-1 Н-піразолу (сполука іт- За-с)
І448| З використанням сполуки ійт-За-р (1,0 г, 5,4 моль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку
Зо сполуку іт-За-с у вигляді світло-жовтої рідини (1,4 г, 99905).
І449| М5 т/: 269 (М-АА1Ї" 4501 "Н ЯМР (СОСІз», 400 МГЦ), б м.д.: 7,62 (5, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 3,37 (5, 6Н)
ІЇ51| (Стадія 4) Одержання лтрет-бутил 2-ІЗ-(диметоксиметил)-4-йод-1 Н-піразол-1-іл|ацетату (сполука іт-За-а)
І452| З використанням сполуки іт-9а-с (1,4 г, 5,2 ммоль) замість сполуки 61-65, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-За-а у вигляді білої твердої речовини (1,3 г, 6495).
І453Ї| М5 т/: 383 (МАТ
І454| "Н ЯМР (СОСІз», 400 МГц), б м.д.: 7,55 (5, 1Н), 5,50 (в, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 3,38 (5, 6Н), 1,46 (5, 9Н)
І455І (Стадія 5) Одержання лтрет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-(диметоксиметил)-1 Н-піразол-1- іл)ацетату (сполука іт-З9а-еє) (456) З використанням сполуки іт-За-й (0,2 г, 0,52 ммоль) замість сполуки 61-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-За-е у вигляді білої твердої речовини (0,2 г, 8495).
І457| М5 т/: 466 (М-АА1І"
І458| "Н ЯМР (СОСІіз, 400 МГц), б м.д.: 8,45 (в, 2Н), 7,53 (в, 1Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 5,53 (й, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 4,87-4,79 (т, ЗН), 3,43 (да, 2Н), 3,37 (5, 6Н), 2,91 (а9,2Н), 1,48 (5, 9Н)
І459| (Стадія 6) Одержання лтрет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-форміл-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука іт-З9а)
І460| Суміш сполуки іт-За-е (0,2 г, 0,44 ммоль) в суміші розчинників з дистильованої води (1,5 мл) і оцтової кислоти (1,5 мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Після закінчення реакції, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розвели етилацетатом і по черзі промили насиченим водним гідрокарбонатом натрію і дистильованою водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-Уа у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,19 г).
І461| М5 т/: 420 (МАГ
І462| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), 6 м.д.: 10,05 (в, 1Н), 8,51 (г, 2Н), 7,60 (в, 1Н), 7,24-7,15 (т,
АН), 6,05 (0, 1Н), 4,93 (5, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,92 (аа, 2Н), 1,51 (5, 9Н) 463 464) |(Приклад одержання 9-2| Одержання етил 2-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іламіно)піримідин-5-іл)-3-форміл-1 Н-піразол-1-іллуацетату (сполука іт-9р) о 8)
М с
Ж
М М іт-9Ь 465)
І466)| З використанням етилбромацетату замість трет-бутилбромацетату, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадіях 4-6 Прикладу одержання 9-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку іт-96 у вигляді жовтої твердої речовини.
І467| М5 т/: 392 МАТ"
І468| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 9,82 (5, 1Н), 8,41 (а, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,25-7,08 (т,
АН), 5,56 (й, 1Н), 4,89-4,82 (т, 1Н), 4,29-4,12 (т, 2Н), 3,44 (ад, 2Н), 2,93 (а9, 2Н), 1,30 (І, ЗН)
І469І
І470| Приклади
І471)| (Приклад 1-1)| Одержання 2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-М-(3-оксо-3-11Н,4Н,5Н,вНн,7Н-0П1,2,3)|гриазолі4,5-
Зо сІпіридин-5-іліпропіл)/піримідин-5-карбоксаміду (сполука 1) 4721 шин оочну
АК че - пт сит ву ит ; ер й су и з нат яти зятя
Н н іт-га іа р ХА ит Ї лї 7 ради вну ох й чин М. итея прах 4 не стру ри т руту рі м м ЩО ШИ н:й тя 1-в й І ' 473) (Стадія 1) Одержання етил 3-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|Іпіримідин-5-іл)уформамід)пропаноату (сполука 1-а) (474) До розчину інтермедіату їт-2а (0,10 г, 0,39 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1 мл) по черзі додали етил З-амінпропаноат гідрохлорид (54 мг, 0,35 ммоль) і М,М-диізопропілетиламін (0,24 мл, 1,37 ммоль). До реакційної суміші при 07"С повільно додали бензтриазол-1-іл окси- трипіролідинфосфоній гексафторфосфат (0,30 г, 0,58 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в потоці азоту. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 8:2 -» етилацетат), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 1-а у вигляді білої твердої речовини (82 мг, 65965).
І475| М5 т/: 355 (МАТ.
І476| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,65 (бг, 2Н), 7,24-7,18 (т, 4Н), 6,66 (бг, 1Н), 5,77 (й, 1Н), 4,87-4,85 (т, 1Н), 4,17 (9, 2Н), 3,70 (д, 2Н), 3,40 (аа, 2Н), 2,89 (ад, 2Н), 2,63 (ї, 2Н), 1,28 (ї,
ЗН)
І477| (Стадія 2) Одержання 3-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)уформамідо)пропанової кислоти (сполука 1-5) (478) До розчину сполуки 1-а (82 мг, 0,23 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (2 мл) і дистильованої води (1 мл) додали гідроксид літію (48 мг, 1,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції, до суміші додали 2 н. водний розчин соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче, з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 1-6 у вигляді білої твердої речовини (70 мг, 93965).
І479| М5 т/: 327 (МАТ
І480| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГ), 6 м.д.: 8,72 (г, 2Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,13 (5, 1Н), 7,22-7,13 (т,
АН), 4,66 (9, 1Н) 3,48-3,40 (т, 2Н), 3,25 (ад, 2Н), 2,89 (аа, 2Н)
І481) (Стадія 3) Одержання 2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|-М-(3-оксо-3-11Н,4Н,5Н,вНн,7Н-0П1,2,3)|гриазолі4,5- с|Іпіридин-5-іл)/упропіл)піримідин-5-карбоксаміду (Сполука 1)
І482| До суміші сполуки 1-5 (70 мг. 0,21 ммоль), сполуки іт-7 (27 мг. 0,17 ммоль), М,М- диїзопропілетиламіну (0,14 мл. 0,78 ммоль) і М,М-диметиламінопіридину (5 мг, 0,04 ммоль) в
М,М-диметилформаміді (2 мл) при (од ФІ повільно додали 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодиїімід (61 мг. 0,32 ммоль). Після цього суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в потоці азоту. Після закінчення реакції суміш розвели
Зо дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95 -» 7:93), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 1 у вигляді білої твердої речовини (4 мг, 595).
І483| М5 т/: 433 (МАТ
І484| "Н ЯМР (0М50О-ав. 400 МГц). б м.д.: 8,69 (Брг, 2Н), 8,40-8,36 (т, 1Н) 8,11-8,09 (т, 1 Н), 7,21-7,14 (т, 4Н), 4,67-4,65 (т, З Н), 3,79-3,76 (т, 2Н), 3,46-3,34 (т, 2Н), 2,28-3,22 (т, 2Н), 2,90 (аа, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,74-2,68 (т, 2Н) 485) 486) (Приклад 1-2 - Приклад 1-5),
І487| Крім того, що замість сполуки іт-2а і етил З-амінопропаноату використовується сполука іт-25 ії відповідний естер амінокислоти для вказаної в заголовку сполуки, для одержання наведених нижче сполук реакцію провели так само, як у Прикладі 1-1. 488) 489) (Приклад 1-2| Одержання /Л- (3З-оксо-3-11Н,4Н,5Н,бН,7 Н-І(1,2,3|)гриазолід4,5-с|піридин-5-ілупропіл)-2-(3- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоксаміду (сполука 2) 490 о 8) о | ся м «м 0.
Н су Те 2 4911
І492| М5 т/: 491 (М-А1Ї--
1ТН ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц), б м.д.: 11,64 (т, 1Н), 8,69 (5, 2Н), 7,35 (І, 1Н), 7,26 (й, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,12 (9, 1), 7,02 (т, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 4,71 (9, 2Н), 3,96 (ї, 1Н), 3,77 (а, ЗН), 3,47 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н) 493) 494) (Приклад 1-3) Одержання /Л- (2-оксо-2-11Н,4Н,5Н,6Н,7 Н-І1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)уетил)-2-(113- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоксаміду (сполука 3)
Н
М | а
М.
М М ее й зі -- ЩІ Е 4951
І496| М5 т/: 477 |МА1І"
І497| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 8,73 (5, 2Н), 8,57-8,54 (т, 1Н), 8,39 (ї, 1Н), 7,45 (ї, 1Н), 7,34 (й, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 7,23 (9, 1Н), 4,67 (т, АН), 4,23-4,17 (т, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 2,84-2,71 (т, 2Н) 4981 499) (Приклад 1-4| Одержання /Л- (1-оксо-1-(1Н,4Н,5Н,6Н,7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-ілупропан-2-іл)-2-(113- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоксаміду (сполука 4)
Ї5ООІ
М
М. Ко Х
М " ї Я
ЖК реф;
М ЇМ т но | й 4 й 501) М5 т/: 491 (МАТ
І502| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,74-8,56 (т, ЗН), 8,39-8,38 (т, 1Н), 7,44 (І, 1Н), 7,34 (9, 1), 7,27 (5, 1Н), 7,23 (0, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,86-4,74 (т,2Н), 4,60 (а, 2Н), 4,50 (а, 1Н), 3,94-3,72 (т, 2Н), 2,82-2,67 (т, 2Н), 1,32-1,23 (т, ЗН)
І5ОЗІ 504) |(Приклад 1-5) Одержання 5-Щ2-(13-(фторметокси)феніл|метил)аміно)піридин-5-ілї|рормамідо) пентанової кислоти (сполука 5)
Ї5О5І о о ма» О.Є
МГ Тв
З
Коо)
І5О6| М5 т/2: 413 (МАТ 507 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,76 (в, 2Н), 7,34 (1. 1Н), 7,27 (й, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,12 (а, 1Н), 4,69 (а, 2Н), 3,40 (в, 2Н), 2,53 (5, 4Н), 2,37 (т, 2Н), 1,67 (т, 4Н)
І509| |Приклад 1-6) Одержання 5-І4-(2-11Н4Н, Н.Н, Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл/іетил)піперазин-1-карбоніл|-М-(Т3- (трифторметокси)феніл|метил)піримідин-2-аміну (сполука 6) (510) о ОН (мн у пет як-то у пи У ск ка
В вн о в. о М. ос Бас рос Бас7 б-а в-в б-с бос -- г -- й іт, у Су не
Н ї
Б-а Б-е о
М ша а ще й о шов й 6 (511 (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(2-етокси-2-оксоетил)піперазин-1-карбоксилату (сполука б-а 512 До розчину 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазину (1,0 г, 5,37 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) в атмосфері азоту при 0"С послідовно повільно додали триетиламін (1,1 г, 0,011 ммоль) і етилбромацетат (1,3 г, 8,05 ммоль) і суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції преципітат зібрали, промили діетиловим етером і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 6-а у вигляді білої твердої речовини (1,35 г, 9290). 513) М5 т/: 273 МАТ" (514) 'Н ЯМР (СОСІ», 400 МГ), б м.д.: 4,19 (д, 2Н), 3,48 (ї, 4Н), 3,22 (5, 2Н), 2,52 (ї, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,27 (І, ЗН)
ІБ15|(Стадія 2) Одержання трет-бутил 4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилату (сполука 6-5) 516) До розчину сполуки 6-а (1,35 г, 4,96 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (15 мл) в атмосфері азоту при 0"С повільно додали літійалюмінійгідрід (3,2 г, 0,084 ммоль) і суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакцію припинили шляхом додавання дистильованої води (5 мл). Після додавання 1595 водного гідроксиду натрію (3,2 мл) і метиленхлориду (50 мл), суміш перемішували протягом 30 хвилин. Нерозчинну масу видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку, а фільтрат сконцентрували під зниженим тиском і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку Б у вигляді безбарвної рідини (0,94 г, 82965).
Коо) ІБ17| М5 т/: 231 (МАТ 5181 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 3,62 (ї, 2Н), 3,44 (ї, АН), 2,65 (рів, 1Н), 2,55 (ї, 2Н), 2,45 (Ї, 4Н), 1,46 (5, 9Н) 519) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 4-(2-оксоетил)піперазин-1-карбоксилату (сполука 6-с) 520) До розчину оксалилхлориду (165 мг, 1,30 ммоль) в безводному метиленхлориді (4 мл) в атмосфері азоту при -78"С повільно додали розчин диметилсульфоксиду (0,20 г, 2,60 ммоль) в метиленхлориді (1 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин до реакційної суміші повільно додали розчин сполуки 6-6 (0,2 г, 0,87 ммоль) в метиленхлориді (2 мл). Після перемішування протягом 1 години до суміші повільно додали триетиламін (0,44 г, 4,34 ммоль).
Температуру підвищили до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом З годин. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 6-с у вигляді жовтої рідини в кількісному співвідношенні (0,216 г). 521) М5 т/: 229 МАТ" 5221 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 9,71 (5, 1Н), 3,48 (т, 4Н), 2,61 (в, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 1,45 (5,9Н)
ІБ23І (Стадія 4) Одержання лірет-бутил 4-(2-1Н4Н Н.Н, Н-0П1,2,3)гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)піперазин-1-карбоксилату (сполука 6-а) 524) До розчину сполуки 6-с (0,2 г, 0,87 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) в атмосфері азоту додали інтермедіат йт-7 (0,14 г, 0,87 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі додали ацетоксиборгідрид натрію (0,46 г, 2,17 ммоль) і суміш перемішували протягом 48 годин. Реакцію припинили шляхом додавання насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 3:97 -» 15:85), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 6-й у вигляді жовтої твердої речовини (91 мг, 31905). 525) М5 т/: 337 (МАТ.
І526| "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц), б м.д.: 3,68 (5, 2Н), 3,46 (ї, 4Н), 2,85 (й, 2Н), 2,82 (й, 2Н), 2,77 (І, 2Н), 2,64 (, 2Н), 2,51 (Ї, 4Н), 1,44 (5, 9Н)
І527| (Стадія 5) Одержання 1--2-1Н4Н,5Н,бН,7Н-0П1,2,3)гриазолі4,5-с|Іпіридин-5ил)етил)піперазин гідрохлориду (сполука б-є) 528) До розчину сполуки 6-4 (90 мг, 0,27 ммоль) в метиленхлориді (З мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку б-е у вигляді білої твердої речовини в кількісному співвідношенні (98 мгГг).
Коо) І529| М5 т/: 237 МАТ"
І530| "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,79 (5, 1Н), 4,52 (5, 1Н), 3,60 (т, 4Н), 3,56 (5, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 3,08 (І, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,74 (т, 4Н)
І5З1Ї (Стадія 6) Одержання 5-І4-(2-71Н4Н, Н.Н, Н-П 2,З)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл/іетил)піперазин-1-карбоніл|-М-(Т3- (трифторметокси)феніл|метил)піримідин-2-аміну (сполука 6)
І5З2| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 6-е і сполука іт-2Б, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 6. 533) М5 т/: 532 (МАТ. 534 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), 6 м.д.: 8,44 (5, 2Н), 7,36 (Її, 1Н), 7,27 (й, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,13 (ад, 1), 5,77 (т, 1Н), 4,687 (т, 1Н), 4,71 (а, 2Н), 3,66 (т, 6Н), 2,61 (ї, 2Н), 2,56 (в, 4Н), 2,02 (а, 2Н), 1,50 (т, 4Н) 535) 536) (Приклад 1-7| Одержання 8-(2-ЦІЗ-«(трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоніл|-1-окса-2,8- диазаспіро|4,5|дец-2-ен-3-карбонової кислоти (сполука 7) 537) сіпь НС о о. З 7 МН
С. тя "Вос "Вос г" "Вос -й6 ій 7-а 7-Ь 7-с (в) тоді іт-26 А - о Е пою буру
Е но а 7
І5З8ІЇ (Стадія 1) Одержання трет-бутил-4-метиліденпіперидин-1-карбоксилату (сполука 7- а))
Ї539| До розчину метилтрифенілфосфонійброміду (13,0 г, 0,037 моль) в безводному тетрагідрофурані (100 мл) при 0"С повільно додали трет-бутоксид калію (4,2 г, 0,037 моль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після повторного охолодження до 0"С до суміші повільно додали 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперідон (5,0 г, 0,025 моль), розведений у безводному тетрагідрофурані (55 мл) і перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 7-а у вигляді безбарвної рідини (4,5 г, 9095).
І540| "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), 6 м.д.: 4,74 (в, 2Н), 3,42 (І, 4Н), 2,17 (І, 4Н), 1,46 (5, 9Н)
ІБА1| (Стадія 2) Одержання 8-трет-бутил-3-етил-1-окса-2,8-диазаспіро|4,5|дец-2-ен-3,8- дикарбоксилату (сполука 7-5) 542 До суспензії сполуки 7-а (1,0 г, 5,1 ммоль) і гідрокарбонату натрію (2,1 г, 0,025 моль) в етилацетаті (10 мл) при 0"С додали етил (27)-2-хлор-2-(гідроксиїміно)ацетат (1,2 г, 7,6 ммоль), який було одержано відомим способом (Тетрапеагоп І ецег5, 2011, 52 (43), 5656-5658), і суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції реакційну суміш розбавили дистильованою водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 5:95 -» 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 7-6 у вигляді жовтої твердої речовини (1,4 г, 93905). 543) М5 т/: 313 (МАТ
І544|(Стадія 3) Одержання етил / 1-окса-2,8-диазаспіро|(4,5|дец-2-ен-3-карбоксилат гідрохлориду (сполука 7-с)
І545| До розчину сполуки 7-6 (0,10 г, 0,32 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (2 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при
Зо кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 7-с у вигляді твердої речовини бежевого кольору (80 мг), яка після цього використовується для наступної реакції без додаткової очистки.
І546| М5 т/: 213 (МА1Г"
ІБА7| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 9,79 (бг, 2Н), 4,37 (т, 2Н), 3,52-3,24 (т, АН), 3,07 (в, 2Н), 2,38-2,21 (т, 2Н), 2,18-2,08 (т, 1Н), 1,39 (І, ЗН) 548) (Стадія 4) Одержання 8-(2-ЦІЗ-«(трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоніл|-1-окса-2,8- диазаспіро/4,5|дец-2-ен-3-карбонової кислоти (7)
Ї549| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 7-с і сполука іт-2р0, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 7. 550) М5 т/: 480 (М-АА1Ї"
І551| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 13,50 (Бг, 1Н), 8,39 (в, 2Н), 8,28 (І, 1Н), 7,44 (І, 1Н), 7,32-7,18 (т, ЗН), 4,57 (й, 2Н), 3,68-3,48 (т, 4Н), 3,00 (5, 2Н),1,82-1,72 (т, 4Н) 5521 553) (Приклад 1-8) Одержання 5-(3-11Н4Н,5Н,бН,7Н-П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілметил)-1-окса-2,8-диазаспірої|4,5|дец- 2-ен-8-карбоніл)-М-(ІЗ-(трифторметокси)феніл|метил) піримідин-2-аміну (сполука 8) 5541 в сіль НОЇ М-О
М" Н М-О М-О й ї - ї - ц - т -2 но М. й М. 4) "вос о Бос ває м 7-с В-а 8-5 М В-с
М-МН 8)
Нн ї- щф м-О інь КА є що -- ш- ---------Н -
АДАМ СОоЕ в.о Ми 8
Н
555) (Стадія 1) Одержання трет-бутил-3-(гідроксиметил)-1-окса-2,8-диазаспіро|4,5|дец-2-ен-8-карбоксилату (сполука 8-а)
І556Ї До розчину сполуки 7-с (1,47 г, 4,70 ммоль) в етанолі (10 мл) при 0"С додали боргідрид натрію (0,46 г, 0,012 моль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакцію погасили шляхом додавання дистильованої води (30 мл) ії суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 8-а у вигляді білої твердої речовини (1,25 г, 98965).
ІБ57| М5 т/2: 271ІМА1Г 558) (Стадія 2) Одержання
І559| трет-бутил-3-форміл-1-окса-2,8-диазаспіро|4,5|дец-2-ен-8-карбоксилату (сполука 8-5)
І56О| До розчину сполуки 8-а (1,25 г, 4,62 ммоль) в метиленхлориді (70 мл) додали оксид марганцю (ІІ) (8,75 г) і реакційну суміш перемішували протягом 23 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції нерозчинну масу видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку і фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 8-р у вигляді сірої твердої речовини (0,55 г, 44965).
ІБ61| М5 т/2: 269ІМ-АА1 562) (Стадія 3) Одержання трет-бутил-3-1Н.а4Н,5Нн,вНн,7Н-П1,2,3)гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілметили -окса-2,8- диазаспіро|4,5|дец-2-ен-8-карбоксилату (сполука 8-с)
І563)| З використанням сполуки 8-6 (0,4 г, 1,5 ммоль) замість 6-С реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 1-6, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 8-с у вигляді білої твердої речовини (0,31 г, 55965). 564) М5 т/2: 377 |ІМАТ1Г
І565| "Н ЯМР (СОсСіз. 400МГц). б м.д.: 11,29 (5, 1Н), 3,73 (в, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,49 (в, 2Н), 3,39 (І, 2Н), 2,67 (5, 4Н), 2,79 (5, 2Н), 1,83 (й, 2Н), 1,65 (І, 2Н), 1,46 (в, 9Н) 566) (Стадія 4) Одержання 3-1НаННн,вН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілметилу! -окса-2,8-диазаспіро|4,5|дец-2-ен гідрохлориду (сполука 8-4)
І567| З використанням сполуки 8-с (0,31 г, 0,82 ммоль) замість 6-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 1-6, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 8-й у вигляді білої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,27 г). 568) М5 т/: 313 (МАТ. 569) (Стадія 5) Одержання 5-(3-11Н4Н,ОН,бН,7Н-П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілметил)-1-окса-2,8-диазаспірої|4,5|дец- 2-ен-8-карбоніл)-М-(ІЗ-(трифторметокси)феніл|метил) піримідин-2-аміну (сполука 8)
І57О| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 8-4 і сполука іт-2Б, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 8.
ІБ71| М5 т/: 572 МАТ" 5721 "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦц). 6 м.д.: 11,57 (5, 1Н), 8,45 (5, 2Н), 7,36 (І, 1Н), 7,27 (а, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,13 (9, 1Н), 5,85 (Ї, 1Н), 4,71 (8, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,50 (в, 2Н), 2,87 (5, 4Н), 2,84 (5, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,59 (5, 2Н)
І57ЗІ
574) (Приклад 1-9) Одержання 1-(1Н-1,2,3-бензотрізол-5-іл)-3-метил-8(2-(І3-«(трифторметокси)феніл) метил)аміно)піримідин-5-карбоніл|-1,3,8-триазаспіро|4,5|-декан-2,4-діону (сполука 9) а СМ М см т нщ ж воски "М св у ЗМ о --
М. рос Н Мн й М, да 9-6 га) /
Оу лін о ді з. -о г Жх-0 М М о
М М ит ---т. М --- м й ., М ко о о
М М М м В ї бос , вос з
З-с рос 9-с бос 9-е м-МНн
М іт-гЬ -9 " во "се 8) - (ем до і М КГ ТЕ / о Е 9 575) 576) (Стадія 1) Одержання лтрет-бутил
А-(1 Н-1,2,3-бензтриазол-5-іл)аміно|-4-цианпіперидин-1-карбоксилату (сполука 9-а)
І577| До розчину 4-(трет-бутоксикарбоніл)піперідону (0,59 г, 2,96 ммоль) і 5-аміно-1Н- бензтриазолу (0,34 г, 2,56 ммоль) в оцтовій кислоті (З мл) при 0"С додали триметилсілілцианід (0,51 г, 5,2 ммоль). Потім після промивання газоподібним азотом, реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели з використанням насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:1 -» 8:2), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9-а у вигляді світло-коричневої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,9 г).
І578| М5 т/: 343 МАТ"
І579| "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦ), 6 м.д.: 7,84 (й, 1Н), 7,22 (з, 1Н), 6,83 (0, 1Н), 4,34 (5, 1Н), 4,00 (5, 2Н), 3,33 (І, 2Н), 2,40 (0, 2Н), 1,92-1,85 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н)
І58ОЇ (Стадія 2) Одержання бензил //5-(1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-4-цианпіперидин-4-іл)аміно)-1 Н-1,2,3-бензтриазол-1- карбоксилату (сполука 9-5)
І581| До розчину сполуки 9-а (0,9 г, 2,6 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (5 мл) і дистильованої води (5 мл) при 0"С додали карбонат калію (0,84 г, 6,05 ммоль) і бензилхлороформат (0,64 мл, 4,46 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок
Зо очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 46), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9-5 у вигляді жовтої твердої речовини (1,12 г, 92905).
І582| М5 т/: 477 МАТ"
І583| "Н ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц), б м.д.: 7,97 (а, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,56 (а, 1нН), 7,46-7,37 (т,
ЗН), 7,21-7,18 (ад, 1Н), 4,04 (ре, 2Н), 3,29 (І, 2Н), 2,38 (ад, 2Н), 1,87-1,81 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н) 5841 (Стадія 3) Одержання лтрет-бутил 1-1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1 Н-1,2,3-бензтриазол-5-іл)-2,4-диоксо-1,3,8-
триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (сполука 9-с) 585) До розчину сполуки 9-5 (315 мг, 0,64 ммоль) в метиленхлориді (4 мл) при 0"С додали хлорсульфоніл ізоцианат (10 мг, 0,70 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додали 2 н. водний розчин соляної кислоти (1 мл) і етанол (5 мл) і суміш перемішували при 80"С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили і в суміш додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (0,37 мл, 1,6 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл). Після регулювання рН до 9 шляхом додавання 1 н. водного розчину гідроксиду натрію, суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розбавили дистильованою водою (80 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:71), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9-с у вигляді білої твердої речовини (240 мг, 75965).
І586| М5 т/: 487 МАТ"
І587| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,26-8,17 (т, 2Н), 8,00 (й, 1Н), 4,66 (р, 2Н), 4,10 (Бі, 1Н), 3,50 (рт, 2Н), 2,03 (9, 2Н), 1,78 (т, 11), 1,37 (5, 9Н)
І588) (Стадія 4) Одержання лтрет-бутил 1-41-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1 Н-1,2,3-бензтриазол-5-ілу-3-метил-2,4-диоксо-1,3,8- триазаспіро|4,5|декан-8-карбоксилату (сполука 9-а)
І589| До розчину сполуки 9-с (93 мг, 0,19 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,5 мл) при 0"С додали гідрид натрію (11 мг, 0,29 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0"С до суміші додали йодметан (0,014 мл, 0,23 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:71), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9-й у вигляді білої твердої речовини (73 мг, 77905). 590) М5 т/: 501 (М-АА1Ї"
Зо 591) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,22-8,17 (т, 1Н), 7,99 (а, 1), 7,26 (а, 1Н), 4,08 (Бі, 2Н), 3,56 (рі, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 1,96 (а, 2Н), 1,79 (т, 11), 1,38 (5, 9Н) 592) (Стадія 5) Одержання 1-(1Н-1,2,3-бензтриазол-5-іл)-3-метил-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-2 4-діону (сполука 9-є)
І593| З використанням сполуки 9-а (73 мг, 0,14 ммоль) замість сполуки 6-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 1-6, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9- е у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (38 мг, 75905).
І594| М5 т/: 315 (МАТ 595) "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 8,97 (5, 1Н), 8,15-7,98 (т, 2Н), 7,39 (а, 1Н), 3,39-3,26 (т, 4Н), 2,99 (в, ЗН), 2,35 (ад, 2Н), 1,96-1,88 (т, 2Н) 596) (Стадія 6) Одержання 1-(1Н-1,2,3-бензотрізол-5-іл)-3-метил-8(2-(І3-«(трифторметокси)феніл) метил)аміно)піримідин-5-карбоніл|-1,3,8-триазаспіро|4,5|-декан-2,4-діону (сполука 9)
І597| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 9-е і сполука іт-2Б, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 9. 598) М5 т/2: 596 |ІМАТ1Г
І599| "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц), б м.д.: 8,33 (5, 2Н), 7,72 (г, 2Н), 7,34 (І, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 7,16-7,11 (т, ЗН), 5,85 (5, 1Н), 4,67 (й, 2Н), 3,89 (бг, 4Н), 3,17 (5, ЗН), 2,05-1,83 (т, 4Н)
ІЄООІ
І6О1| |(Приклад 1-10) Одержання /Л- ((55)-2-оксо-3-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-1,3-оксазолідін-5-іл|метил)-2-(1І3- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоксаміду (сполука 10)
ІбОгІ 5О0 о що. о МО» (о МО ГО) Мне
Дер ну нах ї М М н Те Те 10-а 10-65 10-с н тон -аН (8) М. и и х - У Дві я ;
М о о- в о КІ ! о о- й,
Те М М 10-94 те Н 10-е 1047
Кк ще хо М З -Е-УЗМ нь. ть бо Го Го
СЮ тег ес
Н Н Н . 10-9 10-в 104 о (В) іт-26 НИ шт хе - «( 1А- А - -Д5-- уз ше Го) Е ж ми "МИ ее о Н Е 10
ІЄОЗІ (Стадія 1) Одержання б-нітро-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 10-а)
І604| До розчину 2-аміно-5-нітрофенолу (3,0 г, 0,013 моль) в тетрагідрофурані (50 мл) додали 1,1"-карбонілдиімідазол (3,79 г, 23,35 ммоль). Після перемішування при 100"С протягом 4 годин суміш охолодили до кімнатної температури і перемішували протягом 9 годин. Після закінчення реакції розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, а залишок розвели з 2 н. водною соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-а у вигляді світло-коричневої твердої речовини (3,49 г, 9990).
ІБО5| М5 т/: 181 (МАТ
ІБО6| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 12,42 (Бг, 1Н), 8,21 (й, 1Н), 8,14 (да, 2Н), 7,29 (а, 1Нн)
І6О7| (Стадія 2) Одержання
З-нітро -3-(трифенілметил)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 10-Б)
ІОВ) До розчину сполуки 10-а (0,50 г, 2,8 ммоль) в метиленхлориді (20 мл) при 0"С по черзі додали триетиламін (1,1 мл) і трифенілметилхлорид (ТгСІ, 930 мг, 3,33 ммоль) і суміш перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок обробили діетиловим етером, а преципітат зібрали, промили н-гексаном, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-65 у вигляді твердої речовини бежевого кольору в кількісному співвідношенні (1,26 г).
ІБ0О9| М5 т/: 423 МАТ"
ІЄ19О| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,01 (й, 1Н), 7,82 (ад, 1Н), 7,45-7,29 (т, 15Н), 6,15 (а, 1Нн)
ІЄТ1) (Стадія 3) Одержання б-аміно-3-«трифенілметил)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 10-с)
ІЄ12) До розчину сполуки 10-Б (1,26 г, 2,78 ммоль) в метанолі (20 мл) додали Ра/С (1095 по масі, 0,63 г) і перемішували протягом З годин при кімнатній температурі під тиском водню (1
Зо атм). Каталізатор видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку. Після промивання метанолом, фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-с у вигляді твердої речовини бежевого кольору в кількісному співвідношенні (1,21 г).
ІЄ13| М5 т/: 393 (МАТ
ІЄ141 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,47-7,21 (т, 15Н), 7,12 (а, 1), 6,50 (а, 1Н), 6,13 (аа, 1Н), 5,81 (а, 1Нн), 3,55 (Бг, 2Н)
ІЄТ15) (Стадія 4) Одержання етил /Л/- (г-оксо-3-«(трифенілметил)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл|Ікарбамату (сполука 10-а)
ІЄ16) До розчину сполуки 10-с (1,21 г, 2,78 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) при 0"С додали 1 н. водний розчин карбонату натрію (4,2 мл) і етилхлорформат (0,32 мл, 3,33 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-а у вигляді білої твердої речовини (0,84 г, 6595).
ІЄ17| М5 т/: 465 (МАТ
ІЄ18| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 9,64 (в, 1Н), 7,49-7,24 (т, 15Н), 6,83 (а, 1Н), 5,94 (а, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 1,21 (ї, ЗН)
ІЄ19| (Стадія 5) Одержання 6-(5-«гідроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|-3-« трифенілметил)-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-2-ону (сполука 10-е)
Іб2О| До розчину сполуки 10-а (840 мг, 1,81 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (4 мл) ії М,М-диметилформаміду (2 мл) при 0"С по краплях додали 2,2 М трет-бутоксид літію (1,54 мл, 3,08 ммоль). Після перемішування при 0"С протягом 30 хвилин, по черзі додали К-(-)- гліцинбутират (0,4 мл, 2,8 ммоль) і метанол (0,08 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Після додавання насиченого водного розчину хлориду амонію, щоб зупинити реакцію, суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Після цього залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан т 55:45), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-е у вигляді рожевої твердої речовини (563 мг, 63965).
Іб21| М5 т/: 493 М-АА1Ї"
Коо) Іб22| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 7,49-7,22 (т, 16Н), 6,93 (ад, 1Н), 5,99 (й, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 3,99-3,88 (т, ЗН), 3,76-3,71 (т, 1Н), 1,86 (І, 1Н).
Іб23) (Стадія 6) Одержання 6-(Б-(гідроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 10-5)
Іб24) До розчину сполуки 10-е (0,35 г, 0,71 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) по черзі додали анізол (0,2 мл) і трифтороцтову кислоту (1,5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, а до залишку додали діеєтиловий етер. Преципітат зібрали і промили діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-ї у вигляді рожевої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,18 г).
Іб25| М5 т/: 251 (МАТ
Іб26| "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 11,66 (бг, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,26 (ад, 1н), 7,12 (а, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,70-4,62 (т, 2Н), 4,21 (Ї, 1Н), 3,91 (да, 1Н)
Іб27| (Стадія 7) Одержання (г-оксо-3-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-1,3-оксазолідін-5-іл|метил метансульфонату (сполука 10-49)
Іб28) До розчину сполуки 10-ї (0,18 г, 0,71 ммоль) в метиленхлориді (З мл) при 0"С по черзі додали триєтиламін (0,15 мл, 1,06 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,07 мл, 0,85 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок обробили діетиловим етером таким чином, щоб одержати тверду речовину. Преципітат зібрали і промили діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-уд у вигляді твердої речовини бежевого кольору (0,21 г, 9095).
Іб29| М5 т/: 329 МАТ"
ІЄЗО|Ї "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 7,79-7,74 (т, 1Н), 7,57-7,52 (т, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,72-4,49 (т, 2Н), 4,23 (Ї, 1Н), 3,94 (аа, 1Н), 3,67 (5, ЗН)
ІЄЗ1| (Стадія 8) Одержання 6-(5-(азидометил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-З3-іл|-2,3-дигідро-1,3- бензоксазол-2-ону (сполука 10-Н) бо ІЄЗ2| До розчину сполуки 10-9 (0,21 г, 0,64 ммоль) в М,М-диметилформаміді (З мл) додали азид натрію (0,10 г, 1,60 ммоль) і суміш перемішували при 90"С протягом З годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:71), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-йп у вигляді твердої речовини бежевого кольору (33 мг, 18965).
ІЄЗЗ| М5 т/2: 276 |ІМАТ1Г"
ІЄЗ4| "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГЦ), б м.д.: 11,65 (Бг, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,27 (а, 1Н), 7,11 (а, 1Нн), 4,88 (т, 1Н), 4,14 (, 1Н), 3,82-3,64 (т, ЗН)
ІЄЗ5) (Стадія 9) Одержання 6-(Б-(амінометил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 10- )
ІЄЗ6)| До розчину сполуки 10-п (82 мг, 0,30 ммоль) в метанолі (5 мл) додали Ра/С (1095 по масі, 50 мг) і суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі під тиском водню (1 атм). Каталізатор видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку. Після промивання метанолом фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10-і у вигляді твердої речовини бежевого кольору (45 мг, 60965).
ІЄЗ7| М5 т/: 250 (М-АА1Ї"
ІЄЗ8| "Н ЯМР (0М50О-а6, 400 МГц), б м.д.: 7,53 (5, 1Н), 7,20 (а, 1Н), 7,03 (й, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 204,01 (1, 1Н), 3,682 (І, 1Н), 2,83-2,73 (т, 2Н)
ІЄЗ9|Ї (Стадія 10) Одержання М- ((55)-2-оксо-3-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-1,3-оксазолідін-5-іл|метил)-2-(1І3- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-карбоксаміду (сполука 10)
ЇЄ4О| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 10-і і сполука іт-25, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 10.
ІБА1| М5 т/: 545 МА1Ї"
І642| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 11,62 (т, 1Н), 8,67-8,67 (т, ЗН), 8,40 (ї, 1Н), 7,58- 7,02 (т, 7Н), 4,81 (т, 1Н), 4,59 (9, 2Н), 4,15 (1 1), 3,86-3,81 (т, 1Н), 3,64-3,52 (т, 2Н)
Коо) ІЄ4ЗІ
І644) |(Приклад 1-11) Одержання
З-(2-оксо-5-(12-(13-(трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-ілІрормамідо)метил)- 1,3-оксазолідін-З-іл|рензойної кислоти (сполука 11) -ОоНн о о о ч еру" т рак Кр ж -7о ь -- ! З 11-а 1вь
Р
-0 -В т я- з я Но ть Я -- 9 ть панна нив о т ЩІ о В о в 11-с 11-а 11-е
Та тов Я» С тм ше ще но и М ши "КЕ о 11 Е
І645) 646) (Стадія 1) Одержання етил 3-К(етоксикарбоніл)аміно|бензоату (сполука 11-а)
І647| З використанням етил З-амінобензоату (1,0 г, 6,05 ммоль) замість сполуки 10-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11-а у вигляді рожевої твердої речовини (1,4 г, 9895). 648) М5 т/: 238 (М-АА1Ї"
ІЄ49| "Н ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц), б м.д.: 7,92 (5, 1Н), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,39 (ї, 1Н), 6,67 (Біг,
1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 1,39 (І, ЗН), 1,32 (І, ЗН)
ІЄБОЇ (Стадія 2) Одержання етил 3-К58)-5-(гідроксиметил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|бензоату (сполука 11-р)
І651| З використанням сполуки 11-а (1,0 г, 4,2 ммоль), яку було одержано як наведено вище (Стадія 1), замість сполуки 10-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11-Б у вигляді світло-рожевої твердої речовини (0,9 г, 8395).
ІБ652| М5 т/: 266 (М-АА1Ї"
ІЄ5З| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,30-8,15 (т, 2Н), 8,05 (а, 1Н), 7,69 (ї, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,61 (т, 2Н), 4,38-4,20 (т, ЗН), 4,08-3,39 (т, 1Н), 2,29 (І, 1Н), 1,63 (І, ЗН) 654) (Стадія 3) Одержання етил 3-(58)-5-Кметансульфонілокси)метил|-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|бензоату (сполука 11-с) 655) З використанням сполуки 11-Б (0,4 г, 1,5 ммоль), яку було одержано як наведено вище (Стадія 2), замість сполуки 10-ї, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 7 Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11-с у вигляді рожевої рідини в кількісному співвідношенні (0,6 г).
І656| М5 т/: 344 (МАТ.
І657| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,02-7,94 (т, 2Н), 7,84 (0, 1Н), 7,47 (ї, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 4,56-4,36 (т, 4Н), 4,23 (І, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 3,11 (5, ЗН), 1,40 (ї, ЗН)
І658) (Стадія 4) Одержання етил 3-К58)-5-(азидометил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3З-іл|рсензоату (сполука 11-а)
І659| З використанням сполуки 11-с (0,6 г, 1,5 ммоль), яку було одержано як наведено вище (Стадія 3), замість сполуки 10-9, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 8 Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11-44 у вигляді твердої речовини бежевого кольору (0,2 г, 4790).
ІЄ6ОЇ М5 т/: 291 (МАТ.
І661| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,07-8,04 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,84 (а, 1Н), 7,47 (ї, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 4,16 (ї, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,74 (да, 1Н),3,62 (да, 1), 1,41 (, ЗН) 662) (Стадія 5) Одержання етил
Зо 3-(55)-5-(амінометил)-2-оксо-1,3-оксазолідін-3-іл|рензоату (сполука 11-є)
ІЄ6З)| З використанням сполуки 11-а (0,2 г, 0,7 ммоль), яку було одержано як наведено вище (Стадія 4), замість сполуки 10-П, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 9 Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11-е у вигляді жовтої рідини (0,18 г, 9595). 664) М5 т/2: 265 |ІМАТ1Г
І665| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,08-8,06 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,81 (а, 1Н), 7,451, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 4,11 (Її, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,18-2,92 (т, 2Н), 1,40 (ї, ЗН)
І666) (Стадія 6) Одержання
З-(2-оксо-5-(12-(13-(трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-ілІрормамідо)метил)- 1,3-оксазолідін-З-іл|рензойної кислоти (сполука 11)
І6Є67| Крім того, що замість сполуки іт-/ і сполуки 1-5, описаних в Прикладі 1-1, використовується сполука 11-е і сполука іт-2Б6, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 11.
І668)| М5 т/: 532 (МАТ
ІЄ69| "Н ЯМР (0М50О-ав6, 400 МГу), б м.д.: 13,10 (Бг, 1Н), 8,75-8,66 (т, ЗН), 8,39 (І, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 7,54-7,41 (т, 2Н), 7,35-7,19 (т, ЗН), 4,84 (т, 1Н), 4,59 (й, 2Н), 4,21 (ї, 1Н), 3,92 (ад, 1Н), 3,64-3,59 (т, 2Н)
ІЄТ7ОЇ
ІЄ71) (Приклад 2
І6Є72) (Приклад 2-1| Одержання 1-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)упіперазин-1-іл)-3-11Н,4Н,5Н,вН,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропан-1-ону (сполука 12)
о о м С іс у
М" ,фи шк чо ме шини чл он що х М, І її Не ї ї не т 12-а 12-66
В)
НУ а роя я іа М Го ї й З пт і Ся 12 М М
Нн
ІЄ7ЗІ
ІЄ74| (Стадія 1) Одержання лтрет-бутил 3-1НаННн,вНн,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліпропаноату (сполука 12-а)
ІЄ75| До розчину сполуки іт-/ (0,1 г, 0,62 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) при 0"С в атмосфері азоту додали трет-бутилакрилат (0,1 мл, 0,68 ммоль) і триетиламін (0,2 мл, 1,6 ммоль) і суміш перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, розчинник сконцентрували під зниженим тиском.
Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 3:97), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 12-а у вигляді безбарвної рідини (99 мг, 6795).
ІЄ76| М5 т/2: 253 МАТ"
ІЄ77| "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), б м.д.: 3,89 (в, 2Н), 3,41 (в, 2Н), 3,01 (ї, 2Н), 2,91-2,88 (т, 2Н), 1,49 (5, 9Н)
ІЄ78) (Стадія 2) Одержання 3-1НаН5Н,вН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропанової кислоти (сполука 12-5)
ІЄ79| До розчину сполуки 12-а (99 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) при 0"С повільно додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (1 мл) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 12-р у вигляді білої рідини в кількісному співвідношенні (90 мг).
ІЄ80Ї М5 т/2: 197 |ІМА1Г
ІЄ81| (Стадія 3) 1-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)упіперазин-1-іл)-3-11Н,4Н,5Н,вН,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропан-1-ону (сполука 12)
І682) До розчину сполуки 12-65 (49 мг, 0,21 ммоль) і сполуки іт-5а (60 мг, 0,16 ммоль) в М,М- диметилформаміді (2 мл) при 0"С по черзі додали М,М-диіїзопропілетиламін (0,14 мл, 0,80 ммоль) і бензтриазол-1-іл окси-трипіролідинофосфоній гексафторфосфат (0,13 г, 0,24 ммоль) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі в потоці азоту. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом.
Зо Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 12 у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки (27 мг, 36905).
ІЄ83| М5 т/2: 474 |ІМА1Г
ІЄ84| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,07 (5, 2Н), 7,24-7,18 (т, 4Н), 5,16 (т, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 3,84-3,62 (т, 6Н), 3,42-3,34 (т, 2Н), 3,04-2,82 (т, 12Н), 2,82-2,62 (т, 2Н)
ІЄ85І
ІЄ86) (Приклад 2-2| Одержання 3-1НаНН,вН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)-1-14-(2-(1І3 (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|піперазин-1-іліпропан-1-ону (сполука 13)
о зов
М
АХ О.О
М М
13 Н Е
ІЄВ7Ї
ІЄВ881І Крім того, що замість сполуки іт-5а використовується сполука іт-505, реакцію провели так само, як у Прикладі 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 13 у вигляді жовтої твердої речовини.
ІЄ89| М5 т/: 532 (МАТ
ІЄ90| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,06 (5, 2Н), 7,34 (І, 1Н), 7,28 (й, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,12 (9, 1), 5,43 (1, 1Н), 4,64 (а, 2Н), 3,79 (рі, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 3,65 (ріг, 2Н), 3,03-2,97 (т, 6 Н), 2,91- 2,87 (т, 4Н), 2,67 (її, 2Н)
ІЄ91Ї
ІЄ92) (Приклад 2-3) Одержання 1-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперидин-1-іл)-3-71Н,4Н,5Нн,вНн,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропан-1-ону (сполука 14) о
М і ді /о я,
Н
Н
ІЄЗЗІ
6941 Крім того, що замість сполуки іт-5а використовується сполука іт-б, реакцію провели так само, як у Прикладі 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 14.
І695| М5 т/: 473 МАТ"
І696| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 8,20 (5, 2Н), 7,29 (й, 1Н), 7,29-7,13 (т, 4Н), 5,76 (в, 1Н), 4,58-4,52 (т, 2Н), 4,06-4,03 (т, 1Н), 3,60 (5, 2Н), 3,25-3,04 (т, ЗН), 2,89-2,56 (т, 12 Н), 1,75- 1,39 (т, 4Н)
ІЄЗ9И
ІЄЗ8) (Приклад 2-4| Одержання 4-І3-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-3- оксопропіл|піперазин-1-сульфонаміду (сполука 15)
ІЄЗ9І 6-7 о он он
Вос, о Шк -я Вос, 9 их Шк -юк о А
НМ М нМ-5-М М нам-5-М ть
НС
15-а 20000 1Б-в 15-с ро
Іт-ба Нм г І шк об, 07 о м й 15 Н
Ї700) (Стадія 1) Одержання етил 3-І4-4трет-бутокси)карбоніліаміно)сульфоніл)піперазин-1-іл|Іпропаноату (сполука 15-а)
Зо Ї701| Хлорсульфонілізоцианат (0,11 мл, 1,30 ммоль) і трет-бутанол (0,12 мл, 1,30 ммоль) при 07"С послідовно додали до метиленхлориду (2 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в потоці азоту і повторно охолодили до 0"С. До реакційної суміші послідовно повільно додали розчин етилового естеру 3-(піперазин-1-іл)упропіонової кислоти (240 мг, 1,082 ммоль) в метиленхлориді (З мл) і триетиламін (0,75 мл, 5,41 моль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додали 2 н. водний розчин соляної кислоти (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 5:5 -» метанол : метиленхлорид - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 15-а у вигляді жовтої твердої речовини (174 мг, 44905). (702) М5 т/: 366 (МАТ
І703| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 4,72-4,09 (т, 2Н), 3,43 (в, АН), 2,79-2,52 (т, 8Н), 1,49 (5, 9Н), 1,28-1,24 (т, ЗН)
Ї704) (Стадія 2) Одержання 3-І4-4трет-бутокси)карбоніліаміно)сульфоніл)піперазин-1-іл|Іпропанової кислоти (сполука 15-Б)
Ї705) До розчину сполуки 15-а (174 мг, 0,476 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (2 мл) і дистильованої води (1 мл) додали гідроксид літію (110 мг, 2,63 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 1:9 -» 2:86), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 15-Б у вигляді білої твердої речовини (95 мг, 59965). (706) М5 т/: 338 (МАТ (707| "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 3,17-3,14 (т, 4Н), 2,57 (Ї, 2Н), 2,43 (в, АН), 2,37 (ї, 2н)
ІЇ708) (Стадія 3) Одержання гідрохлориду 3-(4-сульфамоілпіперазин-1-іл)упропанової кислоти (сполука 15-с)
Ї709| До розчину сполуки 15-65 (95 мг, 0,28 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (1 мл) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 15-с у вигляді білої твердої речовини в кількісному
Зо співвідношенні (72 мг).
Г710| М5 т/: 238 МАА1Ї"
ГИ111 "Н' ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 7,11 (5, 2Н), 3,65-3,12 (т, 10 Н), 2,80 (ї, 2Н)
Г/12) (Стадія 4) Одержання 4-І3-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-3- оксопропіл|піперазин-1-сульфонаміду (сполука 15)
Г713| Крім того, що замість сполуки 12-б Прикладу 2-1 використовується сполука 15-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 15.
Ї714| М5 т/: 514 МАТ" 715) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГ), 6 м.д.: 8,15 (5, 2Н), 7,21-7,12 (т, 4Н), 7,05 (й, 1Н), 6,79 (5, 2Н), 4,54-4,52 (т, 1Н), 3,59-3,58 (т, 4Н), 3,22 (аа, 2Н), 2,97-2,82 (т, 12Н), 2,58-2,53 (т, 4Н)
Г716Ї 717) (Приклад 2-5) Одержання 6-І3-(4--2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперидин-1-іл)-3-оксопропіл|-2,3- дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 16)
Г/181 он ОН о (в) у е-- у у с- лотро- (в) о ї й 16-а / 16-В 16-с о (В) о М но о і-Б о ц - о н | й
Й Мис 16-9 16 Н
Г/19| (Стадія 1) Одержання етил (2 Е)-3-(З-гідрокси-4-нітро феніл)проп-2-еноату (сполука 16-
а) (720|До розчину З-гідрокси-4-нітро бензальдегіду (0,50 г, 2,99 ммоль) в М,М- диметилформаміді (5 мл) по черзі додали триетилфосфоноацетат (1,32 мл, 6,59 ммоль) і етоксид натрію (0,45 г, 6,59 ммоль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Реакцію припинили шляхом додавання 2 н. водної соляної кислоти (8 мл), а преципітат зібрали, промили дистильованою водою і н-гексаном і висушили під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 16-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,52 г, 7496). (721| М5 т/: 238 МАТ" (722| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 10,61 (5, 1Н), 8,14-8,12 (а, 1Н), 7,63-7,59 (й, 1Н), 7,15- 7,13 (а, 1Н), 6,56-6,52 (0, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 1,35 (І, ЗН) 723) (Стадія 2) Одержання етил 3-(4-аміно-3-гідроксифеніл) пропаноату (сполука 16-Б)
Г724) До розчину сполуки 16-а (0,77 г, 3,25 ммоль) в метанолі (50 мл) додали Ра/С (1095 по масі, 1,4 г) і суміш перемішували протягом 15 годин під тиском водню (1 атм). Після закінчення реакції каталізатор видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку. Фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 16-65 у вигляді сірої твердої речовини (0,62 г, 91965). (725) М5 т/2: 210 (МАТ
І726| "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 8,87 (бг, 1Н), 6,51-6,36 (т, ЗН), 4,36 (вен), 4,02 (т, 2Н), 2,62 (, 2Н), 2,46 (, 2Н), 1,15 (І, ЗН) (727| (Стадія 3) Одержання етил 3-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл) пропаноату (сполука 16-с)
І728| До розчину сполуки 16-р (0,70 г, 3,34 ммоль) в тетрагідрофурані (16 мл) під час перемішування додали 1,1'-карбонілдиімідазол (0,91 г, 5,61 ммоль) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 16-с у вигляді рожевої твердої речовини (0,74 г, 94905).
Коо) І729| М5 т/: 236 (М-АА1Ї" 730) "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 11,56 (бг, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,01-6,96 (т, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 2,85 (, 2Н), 2,62 (, 2Н), 1,15 (І, ЗН) 7911 (Стадія 4) Одержання 3-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)у пропанової кислоти (сполука 16-а)
Ї7З32| Сполуку 16-с (0,74 г, 3,14 ммоль) розчинили в тетрагідрофурані (16 мл) і після додавання до неї 1 н. водного розчину гідроксиду літію (15 мл) суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додали 2 н. водний розчин соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або менше. Половину кількості розчинника видалили шляхом концентрування під зниженим тиском, а тверду речовину відфільтрували. Фільтрат екстрагували метиленхлоридом, а органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 16-4 у вигляді жовтої твердої речовини (0,63 г, 9790).
Ї733| М5 т/: 208 (МАТ
Ї734| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 12,88-11,02 (т, 2Н), 7,18 (в, 1Н), 7,12-6,94 (т, 2Н), 2,82 (І, 2Н), 2,58-2,50 (т, 2Н),
ІЇ7З5) (Стадія 5) Одержання 6-І3-(4--2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперидин-1-іл)-3-оксопропіл|-2,3- дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 16)
Г7З6) Крім того, що замість сполук 12-56 і іт-5а, описаних в Прикладі 2-1, використовується сполука 16-а і сполука іт-6, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З
Прикладу 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 16.
Ї7937| М5 т/: 484 |МА1Ї" 738) "Н ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц), б м.д.: 9,73 (Бг, 1Н), 8,08 (5, 2Н), 7,27 (5, 1Н), 7,22-7,15 (т,
АН), 7,07 (5, 1Н), 6,94 (а, 1Н), 6,88 (й, 1Н), 5,45 (й, 1Н), 7,83-4,47 (т, 2Н), 3,93 (0, 1Н), 3,49 (5, 2Н), 3,38 (аа, 2Н), 3,12-2,94 (т, ЗН), 2,687 (аа, 2Н), 2,78-2,52 (т, 4Н), 2,12-1,74 (т, 4Н), 1,54-1,41 (т, 1Н), 1,34-1,21 (т, 1Н)
Г7З9І
Г740) (Приклад ЗІ бо (741) (Приклад 3-1| Одержання
1-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)упіперазин-1-іл)-2-11Н,4Н,5Н,вН,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 17)
І7421
НЕ
С лу го неї Ї ЖАКА г. Ме
Н
Шше-ба і А син М. К ! у
І щі пою МИТ ме т ро Її вк як сонне меня Т ! 4 у мм а 128 17 я
ІЇ743) (Стадія 1) Одержання 2-хлор-1-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)етан-1-ону (сполука 17-а)
Г744| Сполуку іт-5а (80 мг, 0,22 ммоль) розчинили в метиленхлориді (3 мл). Під час перемішування при 0"С до неї по черзі додали по краплях триетиламін (0,1 мл) і хлорацетилхлорид (0,02 мл, 0,24 ммоль) з подальшим перемішуванням протягом 20 хвилин при 0"С. Після закінчення реакції суміш розвели з 10 мл метанолу і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н- гексан - 7:3), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 17-а у вигляді коричневої твердої речовини (74 мг, 91905).
Ї745| М5 т/: 460 (М-АА1Ї"
І746| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,09 (5, 2Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 5,22-5,19 (т, Н), 4,74 (т, 1Н), 4,11 (5, 2Н), 3,82-3,65 (т, 4Н), 3,42-3,34 (т, 2Н), 3,08-2,98 (т,4Н), 2,90-2,82 (т, 2Н). 747) (Стадія 2) Одержання 1-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)упіперазин-1-іл)-2-11Н,4Н,5Н,вН,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 17)
ІЇ748) До розчину сполуки 17-а (73 мг, 0,20 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2 мл) додали по краплях розчин сполуки іт-/ (70 мг, 0,44 ммоль) їі М,М-диіїзопропілетиламіну (0,17 мл, 0,98 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1 мл) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 6:94), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 17 у вигляді жовтої твердої речовини (36 мг, 40905).
Ї749| М5 т/: 460 (МАТ
Коо) Ї750| "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГ), б м.д.: 11,39 (Бг, 1Н), 8,07 (5, 2Н), 7,24-7,17 (т, АН), 5,20- 5,16 (т, 2Н), 4,74 (т, 1Н), 3,82-3,74 (т, 6Н), 3,50 (в, 2Н), 3,37 (аа, 2Н), 3,00-2,82 (т, 12Н)
ГІ
(752) (Приклад 3-2| Одержання 2-1НаН5Н,вН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)-1-14-(2- (ІЗтрифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|піперазин-1-ілуетан-1-ону (сполука 18)
І753ЗІ
Нн
М.
М М ть
М що НО р "КИ мі т
Н Е
18 Е
Г7541 Крім того, що замість сполуки іт-5а використовується сполука іт-505, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 3-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 18.
Ї755)| М5 т/: 518 (МАТ
Ї756| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 8,10 (5, 2Н), 7,44-7,39 (т, 2Н), 7,32 (й, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,19 (а, 1Н), 4,48 (0, 2Н), 3,65-3,58 (т, 6 Н), 3,45 (в, 2Н), 2,93 (бг, 4Н),2,81-2,67 (т, 4Н) (757
Г758) (Приклад 3-3)| Одержання 1-(4--2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперазин-1-іл)-2,2-диметил-3- пнаНнн,вН,Н-011,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропан-1-ону (сполука 19) о
М
М М ще
М М
М ММ дих
Н | М 2 19 ММ
Н
ІГ759І
Г760| Крім того, що замість хлорацетилхлориду використовується З-хлорпівалоілхлорид, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 3-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 19 у вигляді жовтої твердої речовини.
Ї761| М5 т/: 502 (МАТ
Ї762| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,99 (5, 2Н), 7,26-7,15 (т, 4Н), 5,39-5,37 (а, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 3,84-3,76 (т, 6Н), 3,41-3,35 (а9, 2Н), 2,98-2,78 (т, 12Н), 1,36 (в, 6Н)
Г763ЗІ
Г764) (Приклад 4-1| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперазин-1-іл)-1-11Н,4Н,5Н,6Н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 20)
Нм Ще Вост 773 под --
НС - ій щ- н Н іт-бБа 20-а
М но :
З пе М о м іт-7 М М ер О мих Я
М
Н ян 20Ь 20 Н
Г765)
І766) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)упіперазин-1-іл)ацетату (сполука 20-а)
Г767| До розчину сполуки іт-5а (0,10 г, 0,27 ммоль) в метиленхлориді (З мл) по черзі додали бо по краплях триетиламін (0,19 мл, 1,35 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,40 ммоль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 4:6), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 20-а у вигляді твердої речовини бежевого кольору (93 мг, 84965).
Ї768)| М5 т/2: 410 (МАТ
Ї769| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,08 (5, 2Н), 7,24-7,15 (т, 4Н), 5,11 (й, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 3,38 (ай, 2Н), 3,18 (5, 2Н), 3,08 (ї, 4Н), 2,86 (а9, 2Н), 2,75 (ї, 4Н), 1,48 (5, 9Н)
ІЇ770) (Стадія 2) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)іпіперазин-1-іл) оцтової кислоти (сполука 20-Б)
Ї/71|До розчину сполуки 20-а (93 мг, 0,22 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додали трифтороцтову кислоту (2 мл) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 20-65 у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (130 мг). 772) М5 т/: 354 МАТ"
І773| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,18 (5, 2Н), 7,20-7,11 (т, 4Н), 4,84-3,92 (т, 7Н), 3,59-3,29 (т, 4Н), 3,21 (да, 2Н), 2,84 (да, 2Н)
Г774) (Стадія 3) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іллуамино|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-1--1Н,4Н,5Н,6Н,7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 20) 775) До розчину сполуки 20-56 (130 мг, 0,22 ммоль) і сполуки іт-7 (71 мг, 0,44 ммоль) в М,М- диметилформаміді (З мл) по черзі повільно додали М,М-диіїзопропілетиламін (0,19 мл, 1,10 ммоль) і бензтриазол-1-іл окситрипіролідинфосфоній гексафторфосфат (172 мг, 0,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в потоці азоту.
Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували
Зо етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 20 у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 12965).
ІЇ776| М5 т/: 460 (МАТ
Ї777| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), 5 м.д.: 8,07 (й, 2Н), 7,23-7,15 (т, 4Н), 5,28-5,26 (т, 1Н), 4,86 (9, 2Н), 4,72 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,41-3,34 (т, 4Н), 3,08-3,02 (т, 2Н), 3,00-2,82 (т, 6Н), 2,74- 2,62 (т, 4Н)
І7781
І779| (Приклад 4-2| Одержання 1-171Н4НоН,вН,7Н-011,2,3)|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)-2-14-(2-(113- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|піперазин-1-іл)іетан-1-ону (сполука 21)
Н
М
" рек о См с ще 0.
КГ Те 21
Ї780І
ІЇ781| Крім того, що замість сполуки іт-5а Прикладу 4-1 використовується сполука іт-5р, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 4-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 21.
ІЇ782| М5 т/: 518 (МАТ
І783| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), 6 м.д.: 11,49 (5, 1Н), 8,08 (й, 2Н), 7,33 (І, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,11 (а, 1Н), 5,24 (рі, 1), 4,89 (а, 2Н), 4,64 (а, 2Н), 3,96-3,90 (т, 2Н), 3,40 (а, 2Н), 3,06-2,88 (т, 6Н), 2,70-2,66 (т, 4Н)
ІГ785) (Приклад 4-3)| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперидин-1-іл)-1-(1Н,4Н,5Нн,6Нн,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 22)
ІГ786Ї
Н
М м. й о ря
АК
22 М їх
ІЇ787| Крім того, що замість сполуки іт-5а Прикладу 4-1 використовується сполука іт-б, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 4-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 22.
І788)| М5 т/: 459 |МА1Ї"
І789| "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,21 (а, 2Н), 7,29-7,27 (т, 1Н), 7,14-7,12 (т, 4Н), 4,83-4,54 (т, ЗН), 3,85-3,78 (т, 2Н), 3,28-3,19 (т, 4Н), 2,83-2,82 (т, 5Н), 2,70-2,67 (т, 1Н), 2,13- 2,08 (т, 2Н), 1,74-1,45 (т, 4Н)
Г7901 791) (Приклад 4-4| Одержання 3-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперидин-1-іл)-1--3Н,4Н,5Нн,6Нн,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілупропан-1-ону (сполука 23) (8)
ЛО А ще
М '
Й во /о 8, й
І7921
Ї79З3| Крім того, що замість трет-бутилбромацетату Прикладу 4-1 використовується етилбромпропіонат, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 4-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 23.
Ї794|) М5 т/: 474 МАТ"
І795| "Н ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц), б м.д.: 8,07 (5, 2Н), 7,22-7,15 (т, АН), 5,19 (т, 1Н), 4,80- 4,71 (т, ЗН), 3,95-3,77 (т, 2Н), 3,41-3,35 (т, 2Н), 3,06-3,02 (т,4Н), 2,89-2,83 (т, 6Н), 2,73-2,71 (т, 6Н)
ІГ796Ї1
ІЇ797| (Приклад 4-5) Одержання 1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-2-14-(2-ЦТ3-(трифторметокси)феніл| метил)аміно)піримідин-5-
Зо іл|піперазин-1-іл)іетан-1-он гідрохлориду (сполука 24)
І7981
Бог, нан но о М в т рута он п-т о Сл с 2а4-а Не ОАЕ нон що (8) Е нс М Ле 24 Е
І7991 (Стадія 1) Одержання 3-((трет-бутилдиметилсіліл)окси|піролідину (сполука 24-а)
ІВООЇ До розчину 01 -З-піролідинолу (0,10 г, 1,15 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) по черзі додали імідазол (0,23 г, 3,45 ммоль) і трет-бутилдиметилсілілхлорид (0,26 г, 1,72 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в потоці азоту. Після закінчення реакції додали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 24-а у вигляді сирої коричневої рідини (0,25 г, сира).
ІВО1| М5 т/: 202 (МАТ.
ІВО2І| "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 4,34 (5, 1Н), 3,14-3,08 (т, 1Н), 2,84-2,77 (т,ЗН), 1,91- 1,82 (т, 1Н), 1,67-1,65 (т, 1Н), 0,88 (5, 9Н), 0,06 (5, 6Н)
ІВОЗІ (Стадія 2) Одержання 1-43-Ктрет-бутилдиметилсіліл)окси|піролідин-1-іл)-2-(4-(2-(І3- (трифторметокси)феніл|метиліаміно)піримідин-5-іл|піперазин-1-іліетан-1-ону (сполука 24-р)
ІВО4І Крім того, що замість сполуки іт-7 Прикладу 4-2 використовується сполука 24-а (36 мг, 0,18 ммоль), реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 4-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 24-р у вигляді жовтої твердої речовини (45 мг).
ІВОБ5) М5 т/2: 595 МАТ"
ІВОЄЇ "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 8,07 (5, 2Н), 7,34 (Її, 1Н), 2,28 (0, 1Н), 7,20 (5,1Н), 7,11 (9, 1Н), 5,32 (І, 1Н), 4,64 (0, 2Н), 4,45-4,39 (т, 2Н), 3,71-3,41 (т, 4Н),3,21 (0, 2Н), 3,07 (5, 4Н), 2,72 (5, 4Н), 1,99-1,86 (т, 2Н), 0,88 (5, 9Н), 0,08 (5, 6Н)
ІВО7| (Стадія 3) Одержання 1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)-2-14-(2-(Т3-(трифторметокси)феніл) метил)аміно)піримідин-5- іл|піперазин-1-іл)іетан-1-он гідрохлориду (сполука 24)
ІВОВ8) До розчину сполуки 24-р (45 мг, ммоль) в метиленхлориді (1 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (1 мл) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції, реакцію погасили шляхом додавання етилацетату.
Преципітат зібрали і промили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 24 у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, вихід двостадійної реакції: 43905).
ЇВО9| М5 т/: 481 (МАТ.
ІВ10| "Н ЯМР (СОСІз», 400 МГц), б м.д.: 10,02 (5, 1Н), 8,14 (5, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,40 (Її, 1Н), 7,30
Зо (9, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,35-4,13 (т, 4Н), 3,22-2,99 (т, 4Н), 1,92-1,70 (т, 2Н)
ІТ
ІЗ12) (Приклад 4-6) Одержання 1-(2-44--2-(13-(трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|піперазин-1- іллацетил)піперидин-4-гідрохлориду карбонової кислоти (сполука 25)
ІВ1ЗІ 8)
Фф нс
ІЧ о Сл с 25 А о. ик бур
Н Е
Е
ІЇЗ14| Крім того, що замість сполуки ійт-7 використовується метилізоніпекотат, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 4-2, з подальшою реакцією, як у Прикладі 1-1 (Стадія 2), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 25 у вигляді жовтої твердої речовини.
ІВ15| М5 т/: 523 МА1Ї"
ІВ16Ї "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 8,08 (5, 2Н), 7,41 (ї, 1Н), 7,35-7,30 (т, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 7,18 (9, 1), 4,48 (а, 2Н), 4,18 (й, 1Н), 3,97 (9, 1Н), 3,37-3,03 (т, 7Н) 2,96 (в, 4Н), 2,71 (І, 1Н), 2,42- 2,33 (т, 1Н), 1,80 (5, 2Н), 1,52-1,49 (т, 1Н),1,35-1,32 (т, 1Н).
ІВ17
ІЗ18) (Приклад 5-1| Одержання 6-(55)-5-(4-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)уметил|-2-оксо- 1,3-оксазолідін-3-іл|-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 26)
ну те уе неї ек р, н
Іт-ба бро .- Кельн - ни у мит о, А. и /е 8, 7 Ф-- о СТЬ ой» й ТЯ, 26 н 5-5
М н 10-9
ІВ1Т9І
ІВ2ОЇ До розчину сполуки іт-5а (0,14 г, 0,38 ммоль) і сполуки 10-9д (63 мг, 0,19 ммоль) в М,М- диметилформаміді (1 мл) додали М,М-диіїзопропілетиламін (0,17 мл, 0,94 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при 80"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (20 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 7:93), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (5 мг, 5965).
ІВ21| М5 т/: 528 МА1Ї"
ІВ22| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 11,69 (5, 1Н), 10,21 (5, 1Н), 8,20 (в, 2Н), 7,61 (в, 1Н), 7,31-7,28 (т, 1Н), 7,22-7,12 (т, АН), 5,24 (т, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,78- 3,48 (т, 4Н), 3,25-3,20 (т, ЗН), 3,16-2,91 (т, 4Н), 2,86 (аа ,2Н)
ІВ2ЗІ
ІВ24) (Приклад 5-2| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперазин-1-іл)-М-(2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-іллуацетаміду (сполука 27)
ІВ25І мо о МН К о 2 2 8) Іт-ба о-х ТО -ок --я ФДМ
ІЧ М М
Н Н Н
10-а 27-а 27-68 о М о- ЛУ ЗУ ї о щ; Б і Н
ІВ26Ї (Стадія 1) б-аміно-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 27-а)
ІВ27| Крім того, що замість сполуки 10-Ю використовується сполука 10-а (3,4 г, 0,019 моль), реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 1-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (2,68 г, 95965).
ІВ28| М5 т/2: 151 (МАГ
ІВ29| "Н ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц), б м.д.: 10,98 (Бг, 1Н), 6,69-6,67 (т, 1Н), 6,44 (01Н), 6,30 (ад, 1), 4,89 (Брг, 2Н)
ІЗЗОЇ (Стадія 2) Одержання 2-хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)ацетаміду (сполука 27-Б)
Зо ІЗЗ1| До розчину сполуки 27-а (0,50 г, 3,33 ммоль) в метиленхлориді (16 мл) при 0"С повільно додали розчин хлорацетилхлориду (0,3 мл, 3,7 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували до 1/2 під зниженим тиском. Після додавання дистильованої води (15 мл) суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Преципітат зібрали, промили метанолом і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 27-65 у вигляді коричневої твердої речовини (0,27 г, 36905).
І832| М5 т/: 227 МАТ"
ІВЗ3| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 11,57 (Бг, 1Н), 10,3 (в, 1Н), 7,65 (а, 1Н), 7,24 (ав, 1Н), 7,05 (0, 1Н), 4,24 (5, 2Н)
ІЗ34) (Стадія 3) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупіперазин-1-іл)-М-(2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-іллуацетаміду (сполука 27)
ІЗЗ5І Крім того, що замість сполуки 10-д використовується сполука 27-Ь (40 мг, 0,16 ммоль), реакцію провели так само, як у Прикладі 5-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 27 у вигляді коричневої твердої речовини (32 мг, 62965).
І8З6Ї| М5 т/: 486 (МАТ
І837| "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 11,69 (Бг, 1Н), 10,21 (Бг, 1Н), 8,20 (5, 2Н), 7,61 (а, 1Н), 7,26-7,12 (т, 6Н), 5,24 (ріг, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,83 (ї, 2Н), 3,61 (т, 4Н), 3,42-3,32 (т, 1Н), 3,22 (ад, 2Н), 3,04 (т, 4Н), 2,86 (аа, 2Н)
ІЗЗ8І
ІЗЗ9| (Приклад 5-3) Одержання 6-(2-(4--2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)ацетил/|-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 28) 840
Н
М
О- о КС м Ко щен 28 М І
ЇВ41|З використанням 6-(2-хлорацетил)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (50 мг, 0,24 ммоль) замість сполуки 10-д реакцію провели так само, як у Прикладі 5-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 28 у вигляді жовтої твердої речовини (21 мг, 19905).
ІВ42| М5 т/: 471 (МА1Г"
ІВ43| "Н ЯМР (0М50О-адв, 400 МГЦ), б м.д.: 12,07 (Ьг, 1Н), 8,12 (в, 2Н), 7,90 (її, 1Н),7,21-7,11 (т,
БН), 6,96 (й, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,67 (5, 2Н), 3,22 (ад, 2Н), 2,99 (т, 4Н), 2,84 (аа, 2Н), 2,66 (т, 4Н)
ІВ
ІВ45) (Приклад 5-4| Одержання
Зо 6-1 Е)-2-(4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-1- (гідроксиіміно)етилі|-2,З-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 29)
В; 5-Й
Го) «Кл зво сад одно м а 28 Н 29 Н
ІВАЄ6Ї
ІВ4А7| До розчину сполуки 28 (15 мг, 0,032 ммоль) в суміші розчинників з метиленхлориду (1 мл) і етанолу (4 мл) по черзі додали гідрохлорид гідроксиламіну (18 мг, 0,22 ммоль) і ацетат натрію (44 мг, 0,63 ммоль) і суміш перемішували протягом 7 годин при 80"С. Суміш охолодили знову до кімнатної температури і перемішували протягом 14 годин. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували під зниженим тиском, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 29 у вигляді жовтої твердої речовини (7 мг, 44965).
ІВ48)| М5 т/: 486 (МАТ
І849| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦц), б м.д.: 11,39 (5, 1Н), 8,09 (в, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,58 (а, МН), 7,11-7,20 (т, 4Н), 7,06 (а, 1Н), 6,93 (0, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,20 (аа, 2Н), 2,91 (т, 4Н), 2,83 (ад, 2Н), 2,56 (т, 4Н)
ІВБОЇ
ІВО1| (Приклад 5-5) Одержання 6-1 Е)-3-(4-42-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-1- (гідроксиіїміно)пропіл|-2,З-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 30)
ІВБ2І мА
М о ! 0-х СІ о- г
М М о і ще
Е 30-а 30 ММ
ІВ5ЗІ (Стадія 1) Одержання 6-(З-хлорпропаноїіл)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука
ЗО-а)
ІВ54|) Вказану в заголовку сполуку 30-а було одержано згідно з добре відомим способом (УМО 2008148449).
ЇВ55| М5 т/: 226 (МАГ
ІВЬ6| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 12,10 (5, 1Н), 7,86-7,93 (т, 2Н), 7,24 (0, 1Н), 4,00 (ї, 2Н), 3,54 (І, 2Н).
ІВ57| (Стадія 2) Одержання 6-1 Е)-3-(4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)у піперазин-1-іл)-1- (гідроксиіїміно)пропіл|-2,З-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 30)
ІЗ58)| З використанням сполуки 30-а (81 мг, 0,36 ммоль), реакцію провели так само, як у
Прикладі 5-3, з подальшим проведением реакції як у Прикладі 5-4, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 30 (З мг, 2905).
ІВ59) М5 т/2: 500 ІМАТГ
ІВБОЇ
ІВО1| |Приклад 5-6) Одержання 6-5-(4-(2-К(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)метил/і-4,5-дигідро- 1,2-оксазол-З3-іл)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 31)
ІВб2І нм по
НС чи
Н ігл-за 6.
Й зи | 3-9
Нм м А ень зв
Н ММ НВ
81. Й 31 Мт 31-56
ІЗ6ЗІ (Стадія 1) Одержання 6-(1Е)-(гідроксиіїміно)метил|-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 31-а)
І864| Вказану в заголовку сполуку 31-а було одержано згідно з добре відомим способом (УМО 20020500790).
Зо І865| М5 т/: 179 (МАТ.
ІВ66Ї| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 11,79 (Брг, 1Н), 11,34 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,37 (а, 1н), 7.10 (а, 1н)
ІЗВ67| (Стадія 2) Одержання /Л- (2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-5-І(4-(проп-2-ен-1-іл)піперазин-1-іл| піримідин-2-аміну (сполука 31-
Б)
ІЗ68| До розчину сполуки іт-5а (00,15 г, 0,41 ммоль) в М,М-диметилформаміді (4 мл) повільно додали М,М-диізопропілетиламін (0,35 мл, 2,03 ммоль) і алілбромід (0,05 мл, 0,6 ммоль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (20 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 7:93), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 31-б у вигляді темно- коричневої твердої речовини (41 мг, 30965).
ЇВ69| М5 т/: 336 (М-А1Ї"
ІВ70| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,09 (5, 2Н), 7,22-7,15 (т, АН), 5,88 (т, 1Н), 5,27-5,10 (т, ЗН), 4,73 (т, 1Н), 3,38 (ай, 2Н), 3,09-3,02 (т, 6Н), 2,86 (ад, 2Н), 2,68-2,59 (т, 4Н)
ІЗВ71) (Стадія 3) 6-5-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іліпіперазин-1-іл)уметил 1-4,5-дигідро- 1,2-оксазол-З3-ілі)-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-2-ону (сполука 31)
ІЗ872| До розчину сполуки 31-а (0,10 г, 0,56 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,5 мл) додали
М-хлорсукцинімід (0,083 г, 0,62 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після додавання по черзі сполуки 31-Б (40 мг. 0,12 ммоль) і гідрокарбонату натрію (50 мг, 0,60 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі.
Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, а після цього концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 31 у вигляді темно-коричневої твердої речовини (17 мг. 2890).
ІВ7З| М5 т/: 512 (МА1Г"
І874| "Н ЯМР (0М50-ав. 400 МГц). б м.д.: 11,06 (Ьг, 1Н), 8,12 (5, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 7,22-1,11 (т, 5Н), 6,83 (й, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,53-3,46 (т, 1Н), 3,28-3,17 (т, ЗН), 2,98 (т, 4Н), 2,85 (ад, 2Н), 2,70-2,54 (т, 6Н)
ІВ75І
ІЗ7б6Ї (Приклад 5-7 Одержання /- М-(2-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5- іл)упіперазин-1-іл)-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б6-карбоксаміду (сполука 32) "а
М т того не! МУ
Н ітп-ба т ; н зи неї дощ
ДА р дід -- у
Кф Моя бум судо 9 Н я 32-а 32-58 32 мом
ІВ77
Ко) ІВ78| (Стадія 1) Одержання 2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-карбонової кислоти (сполука 32-а)
ІЗ879| До розчину 4-аміно-3-гідроксибензойної кислоти (1 г, 6,5 ммоль) і карбонату калію (1,4 г, 10,5 ммоль) в дистильованій воді (8 мл) при 40"С по краплях додали метилхлорформат (0,8 мл. 9,8 ммоль) і підвищили температуру до 80"С з подальшим перемішуванням протягом 12 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, а після цього обробили 2 н. водною соляною кислотою, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче. Преципітат зібрали, промили холодною водою і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 32-а у вигляді коричневої твердої речовини (0,66 мг, 57905).
ІЗ8ОЇ М5 т/: 180,1 (МАГ
ІВ81| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 7,63 (й, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 6,93 (й, 1Н)
ІЗ82) (Стадія 2) Одержання 5-(4-(2-аміноетил)піперазин-1-іл|-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл) піримідин-2-аміну (сполука 32-
Б)
ІЗ83Ї До розчину сполуки іт-5а (40,46 г, 1,4 ммоль) і трет-бутил М-(2-оксоетил)укарбамату (0,2 г, 1,3 ммоль) в М,М-диметилформаміді (5 мл) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після цього в суміш додали триацетоксиборгідрид натрію (0,53 г, 2,5 ммоль) і суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Після додавання дистильованої води (50 мл), щоб зупинити реакцію, суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом,
висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 1:9), щоб одержати жовту тверду речовину. Після цього реакцію провели так само, як у Прикладі 1-3 (Стадія 6), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 32-65 у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,1 г, 2395).
І884| М5 т/: 339 (М-АА1Ї"
І885| "Н ЯМР (020, 400 МГЦ), 6 м.д.: 8,31 (5, 2Н), 7,34-7,25 (т, АН), 4,65 (т, 1Н), 3,58-3,36 (т, 14Н), 3,01-2,96 (т, 2Н)
ІЗ86) (Стадія 3) Одержання /Л- 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)піперазин-1-іл)-2-оксо-2,3-дигідро- 1,3-бензоксазол-б-карбоксаміду (сполука 32)
ІЗ87| Крім того, що замість сполуки 12-р і сполуки іт-5а використовується сполука 32-а (0,1 г, 0,6 ммоль) і сполука 32-56 (0,11 г, 0,30 ммоль), відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 2-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 32 у вигляді жовтої твердої речовини (64 мг, 44905).
І888| М5 т/: 500 (М-А1Ї"
І889| "Н ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц), б м.д.: 8,38 (т, 1Н), 8,12 (5, 2Н), 7,72-7,68 (т, 2Н), 7,19- 7,12 (т, 4Н), 6,95 (ад, 1Н), 4,55-4,49 (т, 1Н), 3,41-3,38 (т, 2Н), 3,24-3,18 (т, 2Н), 2,98 (брг, 4Н), 2,87-2,82 (т, 2Н), 2,57 (Брі, 4Н), 2,54 (т, 2Н)
ІВООЇ
ІЗ91| |(Приклад 6-1) Одержання 2-(5-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно)піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-(1,4,6,7- тетрагідро-5Н-І(1,2,3)гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 33)
ІВО2І бр еурря єлруй гО а і Ше бобу іт-?а 33-а 33-65 Н тм 7 Мм-м
А но-Х г І - ро - -я«- ор м мм
Н Н
Зас 33-9 «М (В) м чт. МОЗу го ння і яні о М ші
М тм
Н
33
ІВОЗІ (Стадія 1) Одержання етил 2-(гідразинкарбоніл)ацетату (сполука 33-а)
І894| Вказану в заголовку сполуку 33-а було одержано згідно з добре відомим способом (Ешпгореап дошгпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2008, 43 (3), 584-594).
ЇВ95| М5 т/: 147 (МА1Г"
Зо ІВО6Ї "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 8,14 (г, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 3,35 (5, 2Н), 1,30 (ї, ЗН)
ІВ97| (Стадія 2) Одержання етил 3-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)уформогідразидо)-3З-оксопропаноату (сполука 33-Б)
ІЗ98)Ї До розчину сполуки їт-2а (2,2 г, 8,7 ммоль) в М,М-диметилформаміді (30 мл) при 0"С по черзі повільно додали сполуку 33-а (1,9 г, 13,1 ммоль), М,М-диіїзопропілетиламін (4,6 мл, 26,2 ммоль) і бензтриазол-1-іл-окси-трипіролідинофосфоній гексафторфосфат (6,8 г, 13,1 ммоль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі в потоці азоту. Після закінчення реакції реакційну суміш оохолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок обробили метиленхлоридом до утворення твердої речовини, яку після цього відфільтрували і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 33-65 у вигляді білої твердої речовини (1,4 г, 4395).
ЇВ99| М5 т/: 384 (МАТ
І900| "Н ЯМР (0М50-а6 400МГЦ), б м.д.: 10,47 (5, 1Н), 10,17 (в, 1Н), 8,79 (а, 2Н), 8,26 (й, 2Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 4,42 (д, 1Н), 3,35 (5, 2Н), 3,27 (ай, 1Н), 2,91 (да, 2Н), 1,18 (ї, ЗН)
ІЗО1) (Стадія 3) Одержання етил 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетату (сполука 33-с)
І902| До розчину сполуки 33-65 (0,17 г, 0,46 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (50 мл) при 0"С додали метил М-(триетиламонійсульфоніл)укарбамат (0,16 г, 0,55 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 70"С в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (80 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : етилацетат - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 33-с у вигляді жовтої твердої речовини (0,12 г, 7590).
ІЗОЗ| М5 т/2: З366|(М-А1 9044 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,94 (й, 2Н), 7,25-7,19 (т, 4Н), 5,80 (й, 1Н),4,90 (д, 1Н), 4,02 (5, 1Н), 3,44 (да, 2Н), 2,93 (да, 2Н), 1,28 (ї, ЗН)
ІЗО5) (Стадія 4) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)оцтової кислоти (сполука 33-а) 906) До розчину сполуки 33-с (0,12 г, 0,35 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (4 мл) і дистильованої води (2 мл) додали гідроксид літію (0,072 г, 1,72 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш обробили 2 н. водною соляною кислотою, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 33-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,11 г, 9590).
Ї907| М5 т/: 338 (М-А1Ї" 908) "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 8,87 (й, 2Н), 8,45 (й, 2Н), 7,24-7,14 (т, АН), 4,71 (ад,
Зо 1Н), 4,12 (5, 1Н), 3,29 (да, 2н), 2,96 (аа, 2Н)
ІЗО9І| (Стадія 5) Одержання 2-(5-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно)піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-(1,4,6,7- тетрагідро-5Н-І(1,2,3)гриазолід4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 33)
І910| До розчину сполуки 33-а (0,19 г, 0,55 ммоль) і сполуки іт-7 (0,18 г, 1,09 ммоль) в М,М- диметилформаміді (5 мл) при 0"С повільно додали М,М-диїзопропілетиламін (0,33 мл, 1,9 ммоль) і бензтриазол-1-іл-окси-трипіролідинофосфоній гексафторфосфат (0,43 г, 0,82 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 33 у вигляді білої твердої речовини (0,065 г, 27965).
І911| М5 т/: 444 |МА1Г"
І912| "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,85-8,79 (т,2Н), 8,43 (й, 1Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 4,81-4,68 (т, ЗН), 4,44 (0, 2Н), 3,85-3,83 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,00-2,91 (т, ЗН), 2,76-2,73 (т, 1Н)
І913І 914) (Приклад 6-2)| Одержання 1-171Н4НоН,вН,7Н-011,2,3)|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)-2-15-(2-(13- (трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іліетан-і1-ону (сполука 34) 9151 м о ча і 7 "у Ух
АЖ о.
М СУ ТЕ
34 Р
І916)| З використанням сполуки іт-25 замість сполуки іт-2а, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 34.
І917| М5 т/: 502 (МАТ
І918| "Н ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,85-8,78 (т, 2Н), 8,65 (І, 1Н), 7,48-7,21 (т, 4Н), 4,82-4,62 (т, 4Н), 4,42 (0, 2Н), 3,88-3,79 (т, 2Н), 2,84-2,72 (т, 2Н)
І919І
І920| |(Приклад 6-3) Одержання 2-І5-(2-14-(З-хлорфеніл)циклогексо-3-ен-1-іл|Іаміно)піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 35) 921 ;М |)
М ву М-М
М й М ях
ЧИМ; же Ф СІ рий
М М
35 922) З використанням сполуки іт-2с замість сполуки іт-га, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 35. (923) М5 т/2: 518 |ІМАТ1Г
І924| "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,84-8,78 (т, 2Н), 8,13 (й, 1Н), 7,46-7,26 (т, 4Н), 6,19 (т, 1Н), 4,69 (а, 2Н), 4,42 (0, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,88-3,80 (т, 2Н),2,92-2,72 (т, 2Н), 2,62-2,51 (т, ЗН), 2,32-2,22 (т, 1Н), 2,12-2,02 (т, 1Н),1,80-1,68 (т, 1Н) 925) 926) (Приклад 6-4| Одержання 2-(5-16-К(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піридин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 36) 9271 (8)
ІЧ М -
Ше іє | хе
МУ м 36 Н
ІЗ28)| З використанням сполуки іт-2а замість сполуки іт-2а, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 38.
І929| М5 т/: 443 МАТ"
І930| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,54 (а, 1Н), 7,84-7,79 (т, 1Н), 7,67 (а, 1Н),7,21- 7,12 (т, 4Н), 6,60 (й, 1Н), 4,78 (в, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,38-4,34 (т, 2Н),3,82-3,81 (т, 2Н), 3,29-3,25 (т, 2Н), 2,87-2,71 (т, 4Н) 9911 932) (Приклад 6-5) Одержання
Зо 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1- (5нН,бН,7Н,8Н-імідазо|(1,2-с|піримідин-б-іл)іетан-1-ону (сполука 37) 933
М 7 М-М как ММ
У :ч й фот МН я но-Я і зм --- Х БА; оо БУ
ММ ММ
37-а н ня Н 33-9
І934) (Стадія 1) Одержання 5Н,6Н,7Н,8Н-імідазо|1,2-а|піразину (сполука 37-а)
І935| Інтермедіат 5Н,6Н,7Н,8Н-імідазо(1,2-а|піразин (сполука 37-а) було одержано згідно з добре відомим способом (052004/220189 А1 ії 052008/153843 АТ).
І936| М5 т/: 124 МАТ"
І937| (Стадія 2) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1- (5нН,бН,7Н,8Н-імідазо|(1,2-с|піримідин-б-іл)іетан-1-ону (сполука 37)
І938)| З використанням сполуки 37-а замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 37.
І939| М5 т/: 443 МАТ"
І940| "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц). б м.д.: 8,91 (а, 2Н), 7,25-7,18 (т, 4Н), 7,07 (а, 2Н), 6,91 (а, 2Н), 5,89-5,67 (т, 1Н), 4,92-4,88 (т, ЗН), 4,17-4,07 (т, АН), 3,42 (да, 2Н), 2,92 (аа, 2Н)
ЗАТ
942) (Примерб-6| Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ІЗН.АН,5Н,бН,7 Н-імідазої|4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 38) 9431
Н о М о бул Шев в
М ор - бо ник М тм
ЗВ-а Н 38 Н 33-94 944) (Стадія 1) Одержання ЗН.4Н,5Н,бН,7Н-імідазо|4,5-с|піридину (сполука 38-а)
І945| Інтермедіат ЗН,4Н,5Н,6Н,7Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин (сполука 38-а) було одержано згідно з добре відомим способом (Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетівігу, 2008, 18 (11), 3359-3363).
І946| М5 т/: 124 |МА1Г"
І947| "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГц). б м.д.: 10,10 (б, 2Н), 9,01 (5, 1Н), 4,27 (в, 2Н), 3,43-3,40 (т, 2Н), 2,92 (5, 2Н) 948) (Стадія 2) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ІЗН.АН,5Н,бН,7Н-імідазої|4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 38)
І949| З використанням сполуки 38-а замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 38.
І950| М5 т/: 443 МАТ" 951) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц). б м.д.: 8,90 (а, 2Н), 7,54 (й, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 5,92 (ї, 1Н), 4,90-4,84 (т, 1Н), 4,69-4,63 (т, 2Н), 4,16 (а, 2Н), 3,97-3,86 (т, 2Н), 3,49 (в, 2Н), 3,41 (аа, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 2,80-2,74 (т, 2Н) 9521 953) (Приклад 6-7| Одержання 6-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі|- 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1,6-нафтиридин-2-ону (сполука 39) 9541 о д-к ра) дх м-м ММ жі ду хо м ще й ще м см МОм 39-а Н 39 й 33-а
І955) (Стадія 1) Одержання ЗН.4Н,5Н,бН,7 Н-імідазо|4,5-с|піридину (сполука 39-а)
І956| Інтермедіат 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1,6-нафтиридин-2-он (сполука 39-а) було одержано згідно з добре відомим способом (ММО 2009121812).
І957| М5 т/: 151 (МАТ 9581 6-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,5,6,7,8-гексагідро-1,6-нафтиридин-2-он (сполука 39)
І959| З використанням сполуки 39-а замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 39. 960) М5 т/2: 470 МАТ" 961) "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц), м.д.: 11,57 (5, 1Н), 8,85-8,79 (т, 2Н),8,44-8,42 (т, 1Н), 7,30-7,14 (т, 5Н), 6,23-6,18 (т, 1Н), 4,73-4,68 (т, 1Н), 4,47-4,33 (т, 4Н), 3,75-3,70 (т, 2Н), 3,29- 3,22 (т, 2Н), 2,93 (ад, 2Н), 2,71-2,60 (т,1Н), 2,50 (т, 1Н) 9621 963) |(Примерб-8| Одержання 5-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі|- 1нНагНн,Зн.аНн НН, Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-ону (сполука 40) 9641
Ве о. о
Ве о-774 ге; ох, о-0 ув й й що я с - ше ча 40-ь г 40-е 40-а ос о - о
М. - но-Х їх щ и т пав волни що
ММ Ж
Н ІМ ЇМ
40 Н 3-9
І965)| (Стадія 1) Одержання 3-бром-піперидин-4-он гідроброміду (сполука 40-а)
І966| Вказану в заголовку сполуку (40-а) було одержано згідно з добре відомим способом (Чоштаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2010, 53 (19), 7107-7118).
І967| М5 т/: 179 (МАТ
І968| "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц). б м.д.: 9,23 (г, 2Н), 5,06-5,03 (т,1Н), 4,00-3,95 (т, 1Н), 3,71-3,49 (т, ЗН), 2,84-2,76 (т, 2Н)
І969| (Стадія 2) Одержання 9Н-флуорен-9-ілметил
З-бром-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (сполука 40-Б)
І970| До розчину сполуки 40-а (2,6 г, 0,010 моль) в суміші розчинників з дистильованої води (З мл) і 1,4-діоксану (20 мл) при 0"С по черзі повільно додали натрію карбонат (3,2 г, 0,030 моль) і 9-флуоренілметоксикарбонілхлорид (2,6 г, 0,010 ммоль) і суміш перемішували протягом годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (30 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. 15 Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 40-р у вигляді білої твердої речовини (2,7 г, 69965).
І971| М5 т/: 401 (МАТ 9721 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,78 (й, 2Н), 7,59 (а, 2Н), 7,42-7,30 (т, 4Н), 4,79-4,54 (т, 2Н), 4,26 (І, 1Н), 3,96-3,52 (т, 4Н), 2,96-2,74 (т, 1Н), 2,39-2,18 (т, 1Н)
І973| (Стадія 3) Одержання 9Н-флуорен-9-ілметил 2-оксо-1Н.2НЗН.ЯН,5Н,Н,7Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (сполука 40-с)
І974| До розчину сполуки 40-БЬ (0,60 г, 1,50 ммоль) і сечовини (0,55 мг, 8,99 ммоль) в оцтовій кислоті (2,6 мл) при 0"С додали 3095 аміачної води (0,64 мл) і суміш перемішували протягом 4 годин при 100"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол :
Зо метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 40-с у вигляді жовтої твердої речовини (0,22 г, 40905).
І975| М5 т/: 362 (М-АА1Ї"
І976| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 9,86-9,64 (т, 2Н), 7,78-7,64 (т, 2Н), 7,54-7,24 (т,бН), 4,51-4,36 (т, 2Н), 4,30-4,12 (т, ЗН), 3,72-3,56 (т, 2Н), 2,42-2,30 (т, 2Н)
І977| (Стадія 4) Одержання 1Н,2Н.ЗН.4Н,5Н,вН, 7 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону (сполука 40-а)
І978| Сполуку 40-с (0,22 г, 0,60 ммоль) розчинили в тетрагідрофурані (25 мл). Після повільного додавання піперидину (5 мл) суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш сконцентрували під зниженим тиском, а залишок обробили діетиловим етером, щоб утворилася тверда речовина. Преципітат зібрали, промили діетиловим етером, а після цього висушили для одержання вказаної в заголовку сполуки 40-а у вигляді твердої речовини бежевого кольору (77 мГг).
І979| М5 т/: 140 (МА1І" 9801 "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 9,43 (й, 2Н), 3,42-3,33 (т, 2Н), 2,83 (, 2Н), 2,17 (т, 2Н)
І9З81| (Стадія 5) Одержання 5-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі|-
1нНагНн,Зн.аНн НН, Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону (сполука 40)
І982| З використанням сполуки 40-4 замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 40.
І983| М5 т/: 459 МАТ" 9844 "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 9,78-9,61 (т, 2Н), 8,89-8,76 (т, 2Н), 8,42 (а, 2Н), 7,25-7,12 (т, 4Н), 4,71 (т, 1Н), 4,38-4,32 (т, 2Н), 4,24 (а, 2Н), 3,76-3,71 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,94 (ад, 2Н), 2,44-2,28 (т, 2Н) 985) 986) |(Приклад 6-9| Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
Т5н.ен,7н,Н-11,2,4)|триазолі1,5-а|піразин-7-іл)етан-1-ону (сполука 41) 9871
М а Є З в)
ІК) щ-М І - їх Н - й М-кі ит ки А о що; З у;
ММ ра 41.2 Н м М М 339
І988) (Стадія 1) Одержання ЗН.4Н,5Н,бН,7 Н-імідазо|4,5-с|піридину (сполука 41-а)
І989| Інтермедіат 5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,4)гриазолі1,5-а|піразин (сполука 41-а) було одержано згідно з добре відомим способом (дошиптаї ої Меадісіпа! Спетівігу, 2014, 57 (9), 3687- 3706). 990) М5 т/2: 125 |ІМА1Г" 9911 "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 7,86 (5, 1Н), 4,02 (ї, 2Н), 3,90 (5, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,82 (БІ 1Н) 992) (Стадія 2) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
Т5н.ен,7н,вН-11,2,4)|триазолі1,5-а|піразин-7-іл)етан-1-ону (сполука 41)
І993| З використанням сполуки 41-а замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 41.
І994| М5 т/: 444 МАТ" 995) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,88-8,81 (т, 2Н), 7,95 (а, 1Н), 7,28-7,20 (т, 4Н), 5,84- 5,79 (т, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,91 (т, 1Н), 4,39-4,29 (т, 2Н), 4,24-4,14 (т, 4Н), 3,44 (ад, 2Н), 2,94 (да, 2Н)
Коо) 996)
І997| (Приклад 6-10) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, н,бН,7 Н-піразолі4,3-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 42) 998)
Р М ях м но ї Ще ни но М поету до мен | я и
І999| (Стадія 1) Одержання солі 1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-піразолі4,3-с|Іпіридин хлороводню (сполука дг2-а) (10001 Сіль 1Н,4Н,5Н,6Н,7Н-піразолі4,3-с|Іпіридин хлороводню (сполука 42-а) було одержано згідно з добре відомим способом (05 20070232600887). (10011 "Н ЯМР (ОМ50-а6, 400 МГц), б м.д.: 9,39 (Бг, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,90 (І, 2Н). 11002) (Стадія 2) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, Нн,бН,7Н-піразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 42) 11003) З використанням сполуки 42-а замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 42. (10041 М5 т/: 443 (МАТ. (1005) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц). б м.д.: 12,54 (рі, 1Н), 8,86-8,78 (т, 2Н), 8,42 (0,2Н), 7,24- 7,14 (т, АН), 4,70 (т, 1Н), 4,64-4,46 (т, 2Н), 4,36 (а, 2Н), 3,82-3,74 (т, 2Н), 3,29 (а49, 2Н), 2,94 (да, 2Н), 2,84-2,62 (т, 2Н)
11007) (Приклад 6-11| Одержання 1-(2-аміно-4Н,5Н,6Н,7Н-/П1,3|гіазоліІ4,5-с|Іпіридин-5-іл)-2-(5-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етан-1-ону (сполука 43)
Г1о0О8)
Ві о о о « М-М до ж вЖ- КО Й нок М. ик -
З КМ МН ДИ не
КА М тм зв І» 43-а заз"
Ном-. Зк са 43 м Н
МПО009|(Стадія 1) Синтез 4Н5Н,бН,"7Н-(1,3)гіазоліІ4,5-с|Іпіридин-2-амін дигідроброміду (сполука 43-а) 11010) До розчину сполуки 40-Б5 (0,7 г, 2,7 ммоль) в етанолі (7 мл) додали тіосечовину (0,21 г, 2,1 ммоль) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 9 годин.
Після закінчення реакції Тверду речовину відфільтрували і промили етанолом. Фільтрат сконцентрували, а одержану в результаті цього речовину повторно відфільтрували. Тверду речовину зібрали і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 43-а у вигляді рожевої твердої речовини (0,46 г, 5395), яку після цього використали для наступної реакції без додаткової очистки. 1011 М5 т/2: 155,9 (МАГ 11012) (Стадія 2) Одержання 1-(2-аміно-4Н,5Н,6Н,7Н-/П1,3|гіазоліІ4,5-с|Іпіридин-5-іл)-2-(5-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етан-1-ону (сполука 43) 11013) З використанням сполуки 43-а замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 43. (1014 М5 т/2: 475 |ІМА1І" (1015) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.:8,86 (а, 2Н), 8,41 (а, 1Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 6,85 (а, 2Н), 4,74-4,69 (т, 1Н), 4,57-4,91 (т, 4Н), 3,79-3,76 (т, 2Н), 3,31-3,26 (т, 2Н),2,97-2,91 (т, ЗН), 2,62 (5, 1Н) 10161 11017) (Приклад 6-12)| Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, н,бН,7 Н-піразоліЗ3,4-с|піридин-6-іл)етан-1-ону (сполука 44) і 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, н,вН,7 Н-піразоліІ4,3-б|піридин-4-іл)етан-1-ону (сполука 45)
ПО18І ї о Вос - М я- 7 Н своє цк, Н НСІ Ме їх ж
ЯМ
144 ї5а 44-в 4Б-в 44-с бос
М
М а я ної Х рені --ь 34 че в) | Ж Н
ММ А я
Н НМ
33-4 - 8) ах 45 м
Н
10191 (Стадія 1) Одержання трет-бутил (4Е)-4-((диметиламіно)метиліден|-З-оксопіперидин-1-карбоксилату (44-а) і трет-бутил (27)-2-
Кдиметиламіно)метиліден|-3З-оксопіперидин-1-карбоксилату (сполука 45-а)
ПО20|Розчин трет-бутил З3-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,0 г, 5,02 ммоль) в М,М- диметилформаміддиметилацеталі (1 мл) перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після закінчення реакції розчинник видалили, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат), щоб одержати суміш вказаних в заголовку сполук (44-а і 45-а) (0,89 г, 7090). 021) М5 т/2: 255 МАТ" по221'Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 4,24-4,01 (т, 1Н), 3,20-2,80 (т,8Н), 2,39-2,08 (т,
ЗН), 1,73 (т, 1Н), 1,43 (5, 1Н) 1023) (Стадія 2) Одержання трет-бутил 1Н.ЯН,5Н,бН,7Н-піразолі3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату (44-Б) і трет-бутил. 1Н.4Н,5Н,бНн,7Н- піразоліІ4,3-б|Іпіридин-4-карбоксилату (сполука 45-Б) (1024) До розчину суміші (0,89 г, 3,50 ммоль) сполук 44-а і 45-а в етанолі (10 мл) додали гідразингідрат (0,35 г, 6,99 ммоль) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і видалили розчинник, щоб одержати суміш вказаних в заголовку сполук (44-Б і 45-
Б) (0,64 г, 8195), яку після цього використали для наступної реакції без додаткової очистки. 1025) (Стадія 3) Одержання 1Н,4Н,5Н,бН,7Н-піразоліЗ3,4-с|піридину (44-с) і 1Н,4Н,5Н, вн, Н- піразоліІ4,3-б|Іпіридину (45-с) 1026) До розчину суміші (0,64 г, 2,86 ммоль) вказаних в заголовку сполук (44-65 і 45-Б5) в метиленхлориді (5 мл) при 0"С додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (5 мл) і суміш перемішували протягом 15 годин. Після закінчення реакції розчинник видалили, а залишок обробили діеєтиловим етером, щоб утворилася тверда речовина. Преципітат відфільтрували і промили діетиловим етером, щоб отримати суміш вказаних в заголовку сполук в кількісному співвідношенні (44-с і 45-с) (0,55 г).
П027| М5 т/2: 124 МАТ"
Зо 1028) (Стадія 4) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, Н,бН,7Н-піразоліЗ3,4-с|Іпіридин-6-іл)етан-1-ону (сполука 44) і 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, Нн,бН,7Н-піразолі4,3-б|піридин-4-іл)етан-1-ону (сполука 45) 11029) З використанням суміші сполук 44-с і 45-с замість інтермедіату іт-7, реакцію провели так само, як у Прикладі 6-1, щоб одержати суміш вказаних в заголовку сполук 44 і 45. 11030) (Сполука 44) (1031) М5 т/: 443 (МАТ 10321 Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,98-8,76 (т, 2Н), 7,38 (в, 1Н), 7,28-7,18 (т, 4Н),
5,84-5,81 (т, 1Н), 5,30 (й, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,79 (а, 2Н), 4,16 (4, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 2,74 (т, 2Н) 11033) (Сполука 45) 1034| М5 т/: 443 (МАТ. (1035) "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,85 (а, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 4,72 (т, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 3,27 (ад, 2Н), 2,94 (да, 2Н), 2,74-2,66 (т, 2Н), 2,04-1,94 (т, 2Н) 1оз6) 11037) (Приклад 6-13) Одержання /Л- (11-(2-(5-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яацетил|піролідин-3-іля'аміносульфонаміду (сполука 46) 1оз8І ном М бо тн (ем в) 2 ел т
В ІЧ ж Оу до
МАМ но-Х у | мак ор 46 Н ме
Н
33-а 11039) (Стадія 1) Одержання солі М-(піролідин-3-іл)уаміносульфонамід гідрохлориду (сполука 46-а) 11040) Інтермедіат сіль М-(піролідин-3-ілл'аміносульфонамід гідрохлорид (сполука 46-а) було одержано згідно з добре відомим способом (МО 2011160020). (1041 М5 т/2: 166 (МАТ. (10421) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), 6 м.д.: 9,30 (5, 2Н), 6,99 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 3,92 (в, 2Н), 3,33-3,04 (т, 4Н), 2,17-1,89 (т, 2Н) 11043) (Стадія 2) Одержання солі М-(піролідин-3-іл)аміносульфонамід гідрохлориду (сполука 46-а) 11044) З використанням сполуки 46-а замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати сполуку 46. (10451 5 т/2: 485 (МАГ: (1046| "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.:8,86 (в, 2Н), 8,43 (0, 2Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 6,95 (а9, 1), 6,70 (й, 2Н), 4,74-4,69 (т, 1Н), 4,19-4,12 (т, 2Н), 3,94-3,43 (т, 4Н), 3,33-3,26 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,16-1,87 (т, 2Н) 10471 11048) |Приклад 6-14) Одержання /Л-
Зо (11-(2-(5-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яацетил|піролідин-3-ілуметансульфонаміду (сполука 47)
НН за» М я т Мн - -М га В о; Ж и; й сю ою оо (8) но-ї. дм че
Н ше гі 47 мм
Н
33-а 11049)І 110501 (Стадія 1) Одержання М-(піролідин-3-іл)уметан сульфонаміду (сполука 47-а)
(1051) Інтермедіат М-(піролідин-3-іл)уметансульфонамід (сполука 47-а) було одержано згідно з добре відомим способом (5 20110183985). (1052| М5 т/2: 166 (МАТ. 11053) (Стадія 2) М- (11-(2-(5-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яацетил|піролідин-3-ілуметансульфонамід (сполука 47) 11054) З використанням сполуки 47-а замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати сполуку 47. (1055) М5 т/: 484 МАТ" (1056| "Н ЯМР (О0М50-а6, 400 МГ), бм.д. 8,85 (й, 2Н), 5,41 (а, 2Н), 7,45 (да, 1Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 4,74-4,69 (т, 1Н), 4,15 (5, 2Н), 4,00-3,38 (т, 4Н), 3,31-3,26 (т,2Н), 2,99-2,92 (т, 5Н), 2,21-1,80 (т, 2Н) 1О571 11058) |Приклад 6-15) Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбонової кислоти (сполука 48) о
Й Мн вн й | М йо о мові. о - дО ж ура; .- о | Р -
О в. в. й . о в. а 48-Ь о 48-с 48-а ї М-М - щі М-м т но. М й
А го - уся го ме Й ак
Н 18 Н 33-9 10591 (Стадія 1) Одержання 1-бензил-4-(метоксикарбоніл)піридин-1-іуму (сполука 48-а) 1060|До розчину метилізонікотинату (1,0 г, 7,3 ммоль) в метанолі (10 мл) додали бензилбромід (0,95 мл, 8,75 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 807С в атмосфері азоту. Після закінчення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували, щоб видалити розчинник. Залишок обробили н-гексаном, щоб утворилася тверда речовина. Утворену тверду речовину відфільтрували і промили н-гексаном, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 48-а у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (1,7 г). (1061) М5 т/: 229 МАТ"
М1о621| Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГЦ), б м.д.: 8,39 (й, 2Н), 8,54 (й, 2Н), 7,56-7,45 (т, 5Н), 3,98 (5, ЗН)
МО63|(Стадія 2) Одержання метил 1-бензил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксилату
Зо (сполука 48-Б) 110641 До розчину сполуки 48-а (2,1 г, 9,2 ммоль) в етанолі (20 мл) додали боргідрид натрію (0,38 г, 0,010 моль) і дистильовану воду (4 мл) 0"С і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб отримати сирий продукт вказаної в заголовку сполуки 48-р у вигляді жовтої рідини (1,84 г), яку використовують у наступній стадії без додаткової очистки. (1065) М5 т/2: 232 МАТ" (1066) "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц), б м.д.: 7,33-7,24 (т, 5Н), 6,88-6,87 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,61 (5, 2Н), 3,14-3,12 (т, 2Н), 2,61 (І, 2Н), 2,41-2,А41 (т, 2Н) 11067) (Стадія 3) Одержання 4-метил 1-(2-(триметилсіліл)етил)1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4- дикарбоксилату (сполука 48-с) 11068) До розчину сполуки 48-Б (1,8 г, 7,9 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) при 0"С додали 2- (триметилсіліл)уетил хлорформат (2,8 г, 0,016 моль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н- гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 48-с у вигляді безбарвної рідини (1,34 г, 59965). (1069) М5 т/2: 286 (МАТ (107091) Н ЯМР (СОСІз», 400 МГц), б м.д.: 6,89 (5, 1Н), 4,21 (ї, 2Н), 4,15-4,11 (т, 2Н), 3,76 (5,
ЗН), 3,56 (5, 2Н), 2,41 (5, 2Н), 1,02 (І, 2Н), 0,05 (в, 9Н) (10711 (Стадія 4) Одержання метил 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксилату (сполука 48-а) (1072|До розчину сполуки 48-с (0,50 г, 1,75 ммоль) в метиленхлориді (5мл) додали трифтороцтову кислоту (3 мл) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додали насичений розчин гідрокарбонату натрію і суміш екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 48-а у вигляді коричневої рідини (0,22 г, 8990). (1073) М5 т/2: 142 |ІМА1І" (10741 "Н ЯМР (СОСіз, 400ОМГЦц), 6 м.д.: 6,95 (в, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,53 (5, 2Н), 2,99 (ї, 2Н), 2,32 (5, ЗН) 11075) (Стадія 5) Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбонової кислоти (сполука 48) 11076) З використанням сполуки 48-а замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати сполуку 48. (1077| М5 т/: 447 МАТ" (1078) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,86-8,63 (т, 2Н), 8,43-8,42 (т, 1Н),7,23-7,14 (т,
АН), 7,00-6,69 (т, 1Н), 4,74-4,62 (т, 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,24-4,09 (т, 1Н), 3,70-3,59 (т, 2Н), 3,23-3,22 (т, ЗН), 2,97-2,87 (т, ЗН), 2,38-2,18 (т, 1Н) (1079І 11080) |Приклад 6-16) Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксаміду (сполука 49) м'бос мубос м бос | мн ук) - НО жо НМ | - НМ (8)
У зва О звв 9 ав 49-4 (Фі) но А ї те нт о Б --так о (в) "М "з/д Фо дія
ММ 49 М М
Н н 33-9 1811
Зо 110821 (Стадія 1) Одержання 1-трет-бутил 4-метил 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-дикарбоксилату (сполука 49-а) 11083) До розчину сполуки 48-4 (0,33 г, 2,36 ммоль) в метиленхлориді (15 мл) повільно по черзі додали ди-трет-бутил дикарбонат (0,76 г, 3,49 ммоль) і триетиламін (0,6 мл, 4,4 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробили 2 н. водною соляною кислотою (2 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Після додавання додаткової дистильованої води (20 мл) реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 49-а у вигляді безбарвної рідини (0,15 г,27 95). 1084) М5 т/: 242 МАТ" (1085) "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц), б м.д.: 6,89 (Бг, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 3,51 (т, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н) 11086) (Стадія 2) Одержання 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбонової кислоти (сполука 49-Б5)
11087) До розчину сполуки 49-а (0,15 г, 0,63 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл) додали 1 н. водний розчин гідроксиду літію (З мл) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш обробили 2 н. водним розчином соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче з подальшою екстракцією метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 49-06 у вигляді білої твердої речовини (0,13 г, 92905). 1088) М5 т/: 228 МАТ" (1089) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,02 (г, 12Н), 4,11 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 2,40 (т, 10. 2Н), 1,48 (5,9Н) 10901 (Стадія 3) Одержання трет-бутил 4-карбамоіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилату (сполука 49-с) (10911) До розчину сполуки 49-Б (0,13 г, 0,59 ммоль) і хлориду амонію (0,16 г, 2,93 ммоль) в
М,М-диметилформаміді (7 мл) при 0"С по краплях по черзі додали М,М-диізопропілетиламін (0,51 мл, 2,93 ммоль) і бензтриазол-1-іл окси-трипіролідинофосфоній гексафторфосфат (0,46 г, 0,89 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 49-с у вигляді білої твердої речовини в кількісному співвідношенні (0,14 г). (1092| М5 т/: 227 |ІМА1Г" (1093) "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 6,62 (в, 1Н), 6,21-5,54 (т 2Н), 4,19 (т, 2Н), 3,54 (т, 25. Ф2Н), 2,39 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н) 10941 (Стадія 4) Одержання 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксаміду (сполука 49-а) 11095) До розчину сполуки 49-с (0,14 г, 0,59 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) при 0"С додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (2 мл) і суміш перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш сконцентрували під зниженим тиском. Залишок
Зо обробили метиленхлоридом, щоб утворилася тверда речовина. Утворену тверду речовину відфільтрували і промили метиленхлоридом, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 49-а у вигляді білої твердої речовини (41 мг, 43965). (1096) М5 т/2: 127 (МА1І"
І1097| "Н ЯМР (ОМ50-адв, 400 МГц), б м.д.: 9,12 (т, 2Н), 7,54 (Бг, 1Н), 7,18 (Бг, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н) 11098) (Стадія 5) Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксаміду (сполука 49) 11099) З використанням сполуки 49-й замість сполуки їт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 6-1, щоб одержати сполуку 49.
П100| М5 т/: 446 (МАТ. 1101) "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,83 (а, 2Н), 8,42 (й, 1Нн), 7,43 (бг, 1Н), 7,26-712 (т, 4Н), 7,08-7,02 (т, 1Н), 6,58-6,52 (т, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,38-4,04 (т,4Н), 3,64-3,54 (т, 2Н), 3,32-3,24 (т, 2Н), 2,94 (да, 2Н), 2,42-2,21 (т, 2Н) 121 1103) |Приклад 6-17| Одержання 4-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яацетамідо|бензойної кислоти (сполука 50)
Пто41 ; но т- 0 м-м чо
МОУ ек й во 50 Мн 1105) З використанням трет-бутил 4-амінобензоату замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у Прикладі 6-1, щоб одержати сполуку 50. 1106) М5 т/: 457 (МАТ
1107! "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 10,72 (5, 1Н), 8,85 (й, 2Н), 8,43 (й, 1Н), 7,92-7,90 (т, 4Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 4,74-4,68 (т, 1Н), 3,27-3,25 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н) 1181 111091 |(Приклад 7
П11109| Як пояснюється далі в прикладах від Прикладу 7-1 до Прикладу 7-5, сполуки 51-55 були одержані з інтермедіату іт-7, причому сполуки, одержані далі в прикладах замість сполук, одержаних в Прикладі 6-1 (Стадії 4), одержані аналогічним способом, як у Прикладі 6-1. 1111 1112) |Приклад 7-1| Одержання 2-(3-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 51) 11131 --- т МН. . А х Є 5 й у чих ше
Вени м ши чия Шк Б ту од х
Не Я з й І їй ше Ганни ;Х шоб ол шо дн
Ше он км ме т-та Бі-а 5і-в
І о во 00-м но- 0 О-м те? ша р дк а У, яти чи С тм райони 7 те Кв, с їх Р В звук МУ нь о.
Сг С ри зе дитя Зх чщи й 1 51-5
М ІВ.
МУ у Й 0-к нот и у СО дні ж Х ть ярий пт (1114) (Стадія 1) Одержання 2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбонітрилу (сполука 51-а) 1115) Суміш сполуки іт-1а (2,5 г, 8,6 ммоль) і цианіду міді (І) (1,0 г, 11,2 ммоль) в М,М- диметилформаміді (41 мл) перемішували протягом 18 годин при 180"С. Після закінчення реакції реакційну суміш розвели етилацетатом (50 мл) і двічі промили водним розчином цианіду натрію (50 мл). Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 15:85), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 51-а у вигляді білої твердої речовини (1,48 г, 73905).
П1116| М5 т/2: 237 МАТ" 117 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,556 (5, 1Н), 8,249 (5, 1Н), 7,252-7,134 (т, 4Н), 6,189 (а, 1Н), 4,900-4,796 (т, 1Н), 3,432-3,375 (т, 2Н), 2,920-2,852 (т, 2Н) 1118) (Стадія 2) Одержання (2)-2-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)ламіно|-М-гідроксипіримідин-5-карбоксімідаміду (сполука 51-
Б) 1119) Сполуку 51-а (0,30 г, 1,27 ммоль), гідроксиламіну гідрохлорид (0,21 г, 3,02 ммоль) і
Зо карбонат калію (0,36 г, 2,59 ммоль) розчинили в суміші розчинників з метанолу (9 мл) і дистильованої води (1 мл) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником при 100"С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавили дистильованою водою (50 мл), а після цього преципітат відфільтрували, промили дистильованою водою і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 51-Б у вигляді білої твердої речовини (0,2 г, 59905).
П120| М5 т/2: 270 (МАТ.
П121)"Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,76 (т, 2Н), 8,53 (5, 2Н), 7,72 (а, 1Н), 7,13-7,22 (т, 4Н), 5,82 (Брі, 1Н), 4,58-4,70 (т, 1Н), 3,22-3,29 (т, 2Н), 2,86-2,93 (т. 2Н) 1122) (Стадія 3) Одержання етил 2-(3-42-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іляуацетату (сполука 51-с)
1123) До розчину сполуки 51-Бр (0,37 г, 1,37 ммоль) в толуолі (18 мл) при 0"С додали гідрид натрію (41 мг, 1,70 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі.
Суміш повторно охолодили до 0"С і після додавання до неї етилмалонілхлориду (0,21 мл, 1,64 ммоль), суміш перемішували протягом 9 годин при 80"С. Після закінчення реакції нерозчинну масу видалили з використанням целіту, а фільтрат сконцентрували. Після цього залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:1), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 51-с у вигляді жовтої твердої речовини (0,29 мг, 58905).
П1124| М5 т/: 366 (МАТ. 1125) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГу), б м.д.: б 8,92 (т, 2Н), 7,18-7,25 (т, 4Н), 5,83 (й, 1Н), 4,87- 4,93 (т, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 3,43 (ад, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 1,31 (І, ЗН) 1126) (Стадія 4) Одержання 2-(3-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)оцтової кислоти (сполука 51-а) 11273 використанням сполуки 51-с (0,29, 0,79 ммоль) замість сполуки 33-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 51-а (0,19 г, 73905). 1128) М5 т/: 338 (М-АА1І" 129) Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,869 (й, 2Н), 8,312 (й, 1Н), 7,142-7,240 (т, 4Н), 4,678-4,732 (т, 1Н), 4,226 (5, 2Н), 3,167-3,295 (т, 2Н), 2,910-2,966 (аа, 2Н) 1130) (Стадія 5) Одержання 2-(3-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 51) 1131) З використанням сполуки 51-й замість сполуки 33-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 51.
П1132| М5 т/: 444 |ІМА1|" 11339) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,81-8,86 (т, 2Н), 8,30 (а, 1Н), 7,24-7 14(т, 4Н), 4,80-4,51 (т, 5Н), 3,85-3,83 (т, 2Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 2,97-2,67 (т, 4Н) 1341 1135) |Приклад 7-2| Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 52) 11361 о ше: й М о МН нм. с 0-4 У реа и СИ -- їм Б .8) 9) н - Н
ММ ЖЖ, н М й зе-а 52-о 52-с (9) м ГО) но ИН в ОЧІ т Кс до Код не й й ах й
Н Н
Ба-а 52 1137) (Стадія 1) Одержання етил 3-етокси-3-імінопропаноат гідрохлориду (сполука 52-а) (1138) Вказану в заголовку сполуку 52-а було одержано згідно з добре відомим способом (Бупіпезів, 2016, 48(17), 2851-2862).
П1139| М5 т/2: 160 (МАТ. 1149) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГ), б м.д.: б 4,13-4,09 (т, 4Н), 3,45 (5, 2Н), 1,20-1,18 (т, 6 Н) 1141) (Стадія 2) Одержання 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбогідразиду (сполука 52-Б) (1142) До розчину сполуки іт-2а (6,0 г, 0,02 моль) в етанолі (50 мл) додали гідразингідрат (10 мл, 0,21 моль) і суміш перемішували протягом 15 годин при 80"С. Після закінчення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, щоб утворилася тверда речовина, яку після цього відфільтрували, промили етанолом і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 52-Б у вигляді білої твердої речовини (5,3 г, 83965). (1143) М5 т/2: 279(М-А1Ї"
(11441 "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГЦ), б м.д.: 9,58 (5, 1Н), 8,71 (а, 2Н), 8,08 (а, 2Н), 7,23-7,13 (т,
АН), 4,69-4,63 (т, 1Н) 4,41 (5, 2Н), 3,26 (да, 2Н), 2,9(аа, 2Н) 11145) (Стадія 3) Одержання етил 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)яацетату (сполука 52-с) (1146) До розчину сполуки 52-а (0,88 г, 4,53 ммоль) і сполуки 52-56 (0,61 г, 2,26 ммоль) в етанолі (10 мл) додали триетиламін (0,95 мл, 6,80 ммоль) і суміш перемішували протягом 24 годин при 907"С в атмосфері азоту. Після закінчення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (20 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 6:4 -» 7:3),щоб одержати вказану в заголовку сполуку 52-с у вигляді жовтої твердої речовини (0,27 г, 3390).
І1147| М5 т/: 365 (МАТ (1148) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,93 (5, 2Н), 7,26-7,16 (т, 4Н), 5,77 (й, 1Н), 4,90-4,85 (т, 1Н), 4,30-4,21 (т, 2Н), 3,99 (в, 2Н), 3,42 (ад, 2Н), 2,91 (ад, 2Н), 1,42-1,35 (т, ЗН) 11149) (Стадія 4) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)оцтової кислоти (сполука 52-а)
П1150| З використанням сполуки 52-с (73 мг, 0,20 ммоль) замість сполуки 33-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 52-а (52 мг, 7 7965).
П1151| М5 т/2: 337 (МАТ 11521 "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,82 (в, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,23-7,15 (т, АН), 4,69- 4,67 (т, 1Н), 3,79 (5, 2Н), 3,29-3,25 (т, 2Н), 2,92 (аа, 2Н) 1153) (Стадія 5) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 52) 1154) З використанням сполуки 52-а (52 мг, 0,154 ммоль) замість сполуки 33-а, реакцію
Зо провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 52 (10 мг, 15965). 1155) М5 т/: 443 ІМА1І" (1156) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГ), б м.д.: 8,80 (а, 2Н), 8,08-7,82 (т, 1Н), 7,22-7,15 (т, 4Н), 4,84-4,68 (т, ЗН), 4,13-3,83 (т, 4Н), 3,31-3,24 (т, 2Н), 2,95-2,73 (т, 4Н) 1571 1158) |Приклад 7-3| Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, н,бН,7 Н-піразолі4,3-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 53) о 1 НМ.
ВБ888-е х пе та ММ мк іпй-З ЕЗ а 53-60 (8 М
ІК їв) што т7 я пох - боро бог
ЗМК ОА
53-с Н 53 М й 11591 1160) (Стадія 1) Одержання (2Е)-1-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (сполука 53-а)
П1161|До розчину сполуки іт-3 (0,10 г, 0,39 ммоль) в толуолі (3 мл) додали М,М- диметилформамід диметилацеталь (0,06 мл, 0,45 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 годин при 120"С. Після закінчення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (20 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 53-а (0,11 г, 929). 1162| М5 т/: 309 (МАТ. 1163) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,84 (біг, 2Н), 7,81 (й, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 5,64 (й, 1Н), 5,55 (9, 1Н), 4,90-4,86 (т, 1Н), 4,27 (9, 2Н), 3,41 (да, 2Н), 3,16 (рг, ЗН), 2,92 (рг, ЗН), 2,90 (аа, 2Н) 1164) (Стадія 2) Одержання /Л- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(1 Н-піразол-З3-іл)піримідин-2-аміну (сполука 53-Б) 1165) До розчину сполуки 53-а (0,11 г, 0,36 ммоль) в етанолі (15 мл) додали гідразингідрат (0,19 г, 3,71 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 80"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 53-Б6 у вигляді червоної твердої речовини (97 мг, 9895). (1166) М5 т/: 309 (М-А1Ї" 167 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: б 8,73 (г, 2Н), 7,63 (й, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 6,54 (9, 1Н), 5,50 (й, 1Н), 4,90-4,84 (т, 1Н), 3,43 (аа, 2Н), 2,91 (аа, 2Н) 1168) (Стадія 3) Одержання 2-(3-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 53-с) (11691) До розчину сполуки 53-Б (97 мг, 0,35 ммоль) в ацетоні (12 мл) додали карбонат калію (0,2 г, 1,4 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,06 мл, 0,64 ммоль) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 13 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок після цього розчинили в
Зо метиленхлориді (2 мл) і додали до нього трифтороцтову кислоту (1,5 мл) з подальшим перемішуванням протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник сконцентрували, а залишок обробили діетиловим етером, щоб утворилася тверда речовина. Утворену тверду речовину відфільтрували і промили діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 53-с у вигляді твердої речовини бежевого кольору (94 мг, 809). (1170 М5 т/: 336 (МАТ 11711) "Н ЯМР (0М50-ав6, 400 МГ), 6 м.д.: 8,70 (5, 2Н), 7,77 (0, 1Н), 7,74-7,61 (т, 1Н), 7,25- 7,12 (т, АН), 6,69-6,68 (а, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 3,27 (да, 2Н), 2,91 (да, 2Н) 1172) (Стадія 4) Одержання 2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-
ГНН, Нн,бН,7Н-піразолі4,3-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 53) (1173) З використанням сполуки 53-с замість сполуки 33-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 53. (1174| М5 т/: 442 |ІМА1Г" (1175) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 8,64 (а, 2Н), 7,56 (ай, 1Н), 7,21 (т, 4Н), 6,51 (аа, 1Н), 5,69 (аа, 1Н), 5,13 (а, 1Н), 4,87-4,83 (т, ЗН), 3,93 (т, 2Н), 3,43-3,38 (т, 2Н), 2,93-2,83 (т, 4Н) (11761 1177) (Приклад 7-4| Одержання 2-(3-42-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 54) (11781 ше ТОЙ --т шо я де жк
КАК зи Ж " ФІ і що; , Н м шк та а З Ба н м й
М» Ох
НК Ноя тя ще, х-К Д: сну Я ? Мт у:
КА ДАЯ
51 Ост н 11179) (Стадія 1) Одержання 1-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілупентан-1,3-діону (сполука 54-а) (1180) До розчину сполуки іт-3 (80 мг, 0,32 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (1,5 мл) при 0"С і під час перемішування додали гідрид натрію (20 мг, 0,63 ммоль), суміш перемішували протягом 1 години. Після цього до суміші повільно додали розчин етилпропіонату (50 мг, 0,5 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (1 мл). Після перемішування протягом 1,5 години додали М,М-диметилформамід (0,3 мл). Після перемішування протягом 1 години, температуру реакції підвищили до 507"С з подальшим перемішуванням протягом 15 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 2:68), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 54-а у вигляді коричневої твердої речовини (26 мг, 27905). 11811 М5 т/2: 310 (М-АА1І"
П11821"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,92-8,64 (т, 2Н), 7,28-7,16 (т, 4Н), 5,98 (5, 1Н), 5,93 (9, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,91 (да, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 1,21 (ї,
ЗН) 1183) (Стадія 2) Одержання 2-(3-42-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 54-Б) (1184) Із сполуки 54-а (115 мг, 0,37 ммоль), яку було одержано, як наведено вище (Стадія 1), аналогічним способом (Стадія 2) і (Стадія 3) Прикладу 7-3 одержали вказану в заголовку сполуку 54-6б у вигляді твердої речовини бежевого кольору (100 мг, З-стадійний вихід склав 57). (1185 М5 т/2: 364 (МАТ (1186) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 9,96 (т, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 8,44 (т, 1Н), 7,25-7,18 (т,
АН), 6,27 (5, 1Н), 4,92-4,84 (т, ЗН), 3,42 (да, 2Н), 3,07 (ад, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 1,33 (І, ЗН) 1187) (Стадія 3) Одержання
Зо 2-(3-42-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1- нан н,вНн,Н-01 2,3 |гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 54) (118813 використанням сполуки 54-65 замість сполуки 33-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 54. (1189| М5 т/2: 470 (МАТ. 1190) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,63 (а, 2Н), 7,24-712 (т, 4Н), 6,29 (а, 1Н), 5,74 (да, 1Н), 5,08-5,06 (т, 2Н), 4,86-4,76 (т, ЗН), 3,96-3,84 (т, 2Н), 3,44-3,34 (т, 2Н), 2,94-2,74 (т, АН), 2,69-2,59 (т, 2Н), 1,38-1,30 (т, ЗН) 11911 1192) |Приклад 7-5| Одержання 2-14-(2-(13-«трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іліюцтової кислоти (сполука 55) (11931 тм. й
Ви ЖЕ сл в: у ощ скл ей пееттееттнейея ї В жк шк ой ЕКО пннненннннв І! ре яти То зує ! ї сени ва -к и екуєт пору Ка ех с М й - й Її КЕ" Ше Її 1 щ ГА Е інів дев й ве о це - й Му й Мам о я, Ше НОТ ві й М : я Ї ї ей й : ша || 4 щ; є
М ше їй У а я іш шк й
ББ-е й ої а й
М це м» 0 Мем іт? н-ї В; Шо піінннннню чан ще ОАЕ й " КЕ ня в ія ї що Е (1194) (Стадія 1) Одержання /Л- (З-(трифторметокси)феніл|метил)-5-(2-«триметилсіліл)уетинил|піримідин-2-аміну (сполука 55- а) (1195) До суміші сполуки іт-1Ь (0,5 г, 1,44 ммоль), біс(трифенілфосфін)дихлорпаладію (ІІ) (20 мг, 0,03 ммоль) і йодіду міді (Си!) (11 мг, 0,06 ммоль) в М,М-диметилформаміді (З мл) додали триеєтиламін (З мл, 0,02 моль) і триметилсілілацетилен (0,24 мл, 1,72 ммоль) і суміш перемішували при 90"С. Після закінчення реакції нерозчинну масу видалили шляхом фільтрування з використанням целітової прокладки. Фільтрат тричі промили водою. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:93, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 55-а у вигляді коричневої твердої речовини (0,55 г, 87905). (1196| М5 т/2: 366 (М-А1Ї|" 1197) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), б м.д.: 8,34 (в, 2Н), 7,36-7,11 (т, 4Н), 6,03 (бг, 1Н), 4,66 (а, 2Н), 0,24 (5, 9Н) 1198) (Стадія 2) Одержання
Б-етинил-М-((3-(трифторметокси)феніл|метил)піримідин-2-аміну (сполука 55-Б) (1199) До розчину сполуки 55-а (0,25 г, 0,68 ммоль) в метанолі (З мл) додали карбонат калію (0,28 г, 2,05 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (10 мл), а після цього екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували.
Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:93, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 55-5 у вигляді твердої речовини бежевого кольору (0,16 г, 80965). 1200) М5 т/2: 294 МАТ" 1201) "Н ЯМР (СОСІіз, 400МГц), б м.д.: 8,41 (в, 2Н), 7,38-7,11 (т, 4Н), 5,69 (бБг, 1Н), 4,68 (а, 2Н), 3,19 (5, 1Н)
Зо 12021) (Стадія 3) Одержання етил 2-14-(2-(13-«трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уацетату (сполука 55-с) 1203) До розчину сполуки 55-Бр (0,16 г, 0,54 ммоль) в суміші розчинників з етанолу (З мл) і дистильованої води (1 мл) по черзі додали етил 2-азидоацетат (85 мг, 0,65 ммоль), сульфонат міді (8,7 мг, 0,05 ммоль) і аскорбат натрію (0,11 г, 0,54 ммоль) і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 55-с у вигляді твердої речовини бежевого кольору в кількісному співвідношенні (0,24 г). 12041 М5 т/2: 423 МАТ"
1205) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), б м.д.: 8,77 (5, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 7,41-7,13 (т, 4Н), 5,67 (, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,74 (а, 2Н), 4,34-4,28 (т, 2Н), 1,36-1,32 (т, ЗН) 1206) (Стадія 4) Одержання 2-14-(2-(13-«трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти) (сполука 55-а)
МП20713 використанням сполуки 55-с (0,24 г, 0,54 ммоль) замість сполуки 33-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 55-й4 у вигляді твердої речовини бежевого кольору (0,21 г, 95965). 1208) М5 т/2: 395 МАТ" 1209) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 8,75 (в, 2Н), 8,45 (в, 1Н), 8,08 (рг, 1Н), 7,47-7,21 (т,
АН), 5,34 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н)
П2101) (Стадія 5) Одержання 2-14-(2-(13-«трифторметокси)феніл|метил)аміно)піримідин-5-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 55)
П21113 використанням сполуки 55-4 замість сполуки 33-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 55. п2г121М5 т/2: 501 (МАТ.
П1213) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГ), б м.д.: 8,74 (Ббг, 2Н), 8,38-8,33 (т, 1Н), 8,03 (Б1Н), 7,47- 7,19 (т, 4Н), 5,68 (а, 2Н), 4,75 (0, 2Н), 4,59 (а, 2Н), 3,84-3,80 (т, 2Н), 2,96-2,66 (т, 2Н) 214) 1215) |Приклад 8-1| Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-41Н4Н,5Н,6Н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 56) 216) ї М , ий - й на- ї Ме мя Ве у мА НЕ і ря що У- в. Що виде рен в, і ше М що
Бб-а БВ й К - о 7 Й щ і-ї н- АК ре т нн У, и х
Ком Ї "М их й уро 56 Мотя н 1217) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 2-(Д-(тетраметил-1,3,2-діоксабороран-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|ацетату (сполука 56-а)
М2г18|До суміші з 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороран-2-іл)-1Н-піразолу (0,5 г, 2,6 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 3,9 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додали трет-бутил
Зо бромацетат (0,6 мл, 3,9 ммоль) і суміш перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан -1:3), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 56б-а у вигляді жовтої твердої речовини (1,1 г, 6390).
МП219| М5 т/2: 309 (МАТ. 12209) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), б м.д.: 7,82 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 1,47 (в, 9Н), 1,31 (5, 12Н)
П2211 (Стадія 2) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 56-Б)
МП222|Сполуку 56-а (0,2 мг, 0,7 ммоль), сполуку іт-їа (0,2 г, 0,6 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (35 мг, 0,03 ммоль) і карбонат калію (0,2 мг, 1,2 ммоль) розчинили в суміші розчинників з ацетонітрилу і дистильованої води (4:11, 10 мл). Після промивання газоподібним азотом, суміш перемішували протягом 12 годин при 110"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели етилацетатом (20 мл) і екстрагували дистильованою водою. Водний шар розвели насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 56-Ю у вигляді світло-жовтої твердої речовини (110 мг, 5596).
П1223| М5 т/2: 336 (М-А1Ї" 1224) (Стадія 3) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-41Н4Н,5Н,6Н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 56)
МП22513 використанням сполуки 56-65 (97 мг. 0,3 ммоль) замість сполуки 33-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 56 у вигляді білої твердої речовини (44 мг. 34905).
П1226| М5 т/2: 442 МАТ"
Мп227|"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц) б (м.д.) 8,632 (5, 2Н), 8,028 (й, 1 Н), 7,870 (а, 1Н), 7,232- 7,147 (т, 4Н), 5,334-5,297 (т, 2Н), 4,825-4,739 (т, ЗН), 3,946-3,916 (т, 2Н), 3,397-3,341 (т, 2Н), 2,993-2,835 (т, 4Н) 1228) п229) | Приклад 8-2| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2-оксо-2,3- дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)ацетаміду (сполука 57) го)
МУ о нм не го 7 та 12311 Н 232) Крім того, що замість сполуки іт-7 і сполуки 33-й використовується сполука 27-а (54 мг. 0,40 ммоль), яку було одержано в Прикладі 5-2 (Стадія 1), і сполука 56-Ь (60 мг. 0,20 ммоль), яку було одержано в Прикладі 8-1 (Стадія 2), відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 57 у вигляді білої твердої речовини (6 мг. 7905).
Коо) 1233) М5 т/2: 468 (М-А1Ї" 1234) "Н ЯМР (400 МГц. ОМ50-ав). 6 м.д.: 10,349 (5, 1Н), 8,540 (5, 2Н), 8,099 (в, 1Н), 7,840 (5, 1Н), 7,588 (5, 1Н), 7,435 (й, 1Н), 7,183-7,091 (т, 5Н), 6,981 (й, 1Н), 4,972 (5, 2Н), 4,613-4,560 (т, 1Н), 3,249-3,191 (т, 2Н), 2,891-2,834 (т, 2Н) 235) 236) | Приклад 8-3| Одержання 2-(4-16-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-31Н,4Н,5Н,6Н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 58) (8)
ІМ М не ві т
Мед -ї- хх
МУ
58 Н
П237| З використанням сполуки їт-1а замість сполуки іт-1а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 і на Стадії З Прикладу 8-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 58, яка має білий колір (33 мг, 27905). 1238) М5 т/2: 441 (МАТ. 239) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБб) б (м.д.) 8,116-8,033 (т, ЗН), 7,891 (а, 1Нн), 7,286-7,179 (т,
АН), 7,068 (а, 1Н), 5,348-5,307 (т, 2Н), 4,793 (5, 2Н), 4,575-4,518 (т, 1Н), 3,976-3,917 (т, 2Н), 3496-3438 (т, 2Н), 3,039-2,987 (т, 2Н), 2,977-2,832 (т, 2Н)
1241) |Приклад 8-4| Одержання 2-(4-15-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піразин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Нн,6Нн,7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 59) 12421 ми о
Око р
М А м у, ві - 4 59 МВ (1243 З використанням сполуки іт-1е замість сполуки іт-1а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 і на Стадії З Прикладу 8-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 59, яка має білий колір (25 мг, 1295). (1244! М5 т/: 442 |ІМА1І" (1245) "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б (м.д.) 8,273 (5, 1Н), 8,042-8,013 (а, 1Н),7,927-7,914 (а, 1Н), 7,866 (5, 1Н), 7,230-7,125 (т, 4Н), 5,328-5,291 (т, 2Н), 4,833-4,796 (т, 2Н), 4,690-4,657 (т, 1Н), 3,974-3,910 (т, 2Н), 3,391-3,333 (т, 2Н), 2,956-2,848 (т, 4Н) 1246) 1247) | Приклад 9| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-1-іл)-1-11Н,4Н,5Н,вНн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 60) 1248)
Н Ре РИ им Где нм у й а ре | ї | йо і меми мМ
І Н
Ба БО-Ь БО-с (8) Ам
М о но ум іт? нт лем --е вия БУ ---ее М ж - о, | йе
ММ -
БО-сі Н бо М Ь 1249) (Стадія 1) Одержання 4-йод-1-(трифенілметил)-1Н-імідазолу (сполука 60-а
МП2г50|До розчину 4-йодімідазолу (4-йод-1Н-імідазолу) (3,0 г, 0,015 моль) і хлортрифенілметилу (6,0 г, 0,021 моль) в безводному М,М-диметилформаміді (50 мл) при 0"7С повільно додали триетиламін (7,2 мл, 0,052 моль) і суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, розвели дистильованою водою (100 мл) і перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Після цього преципітат відфільтрували, а фільтрат промили дистильованою водою і діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 60-а у вигляді білої твердої речовини (4,4 г, 66905). 12511 М5 т/2: 437 МАТ" 1252) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), 6 м.д.: 7,34-7,36 (т, 9Н), 7,32 (5, 1Н), 7,10-7,12 (т, 6Н), 6,91
Зо (5, 1Н) 1253) (Стадія 2) Одержання /Л- (2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)-5-(/1-(трифенілметил)-1Н-імідазол-4-іл|Іпіримідин-2-аміну (сполука 6О-Б)
МП254|Суміш сполуки іт-4 (0,69 г, 2,03 ммоль), сполуки б0-а (0,68 г, 1,56 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (0,18 г, 0,16 ммоль) і 2 н. водного розчину карбонату натрію (2,5 мл) в 1,4-діоксані (10 мл) промили газоподібним азотом і перемішували протягом 9 годин при 100"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 60-65 у вигляді червоної твердої речовини (0,65 г, 80905). 1255 М5 т/2: 520 (МАТ 1256) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,61 (бг, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,29-7,37 (т, 11), 7,15-7,24 (т, 8Н), 7,00 (5, 1Н), 5,40 (й, 1Н), 4,79-4,83 (т, 1Н), 3,39 (ад, 2Н), 2,86 (аа, 2гн) 1257) (Стадія 3) Одержання /Л- (2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)-5-(1 Н-імідазол-4-іл)піримідин-2-аміну (сполука 60-с)
МП258|До розчину сполуки 60-р (0,68 г, 1,31 ммоль) в метиленхлориді (20 мл) додали трифтороцтову кислоту (З мл) і анізол (0,5 мл) і суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додали 2 н. водний розчин соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче, з подальшим промиванням метиленхлоридом. Шар водного розчину обробили 2 н. водним розчином гідроксиду натрію, щоб відрегулювати рН до 10 або вище, після цього його повторно екстрагували метиленхлоридом і етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 60-с у вигляді темно-коричневої твердої речовини (0,27 г, 7395).
П1259| М5 т/2: 278 МАТ" 1260) "Н ЯМР (СОСІі», 400 МГц), б м.д.: 8,68 (5, 2Н), 7,73 (5, 1Н), 7,16-7,25 (т, 4Н), 7,19 (в, 1Н), 5,47 (ад, 1Н), 4,83-4,85 (т, 1Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,50 (аа, 2Нн)
П2611| (Стадія 4) Одержання 2-(4--2(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 60-а) 12621) До розчину сполуки 60-с (0,22 г, 0,79 ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (15 мл) при 0"С додали гідрид натрію (29 мг, 1,2 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин.
Після цього суміш повторно охолодили до 0"С. Після додавання до неї трет-бутилбромацетату (0,13 мл, 0,87 ммоль) суміш перемішували протягом 9 годин при 80"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок після цього розчинили в
Зо метиленхлориді (2 мл). Після додавання трифтороцтової кислоти (1,5 мл), суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції видалили розчинник, а залишок промили діетиловим етером, щоб утворилася тверда речовина. Утворену тверду речовину відфільтрували і промили діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 60-а у вигляді твердої речовини бежевого кольору (0,16 г, 2-стадійний вихід склав 60965). 1263) М5 т/2: 336 (МАТ 12641 "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,67 (в, 2Н), 7,55 (в, 1Н), 7,16-7,25 (т, 4Н),7,13 (в, 1Н), 5,68 (й, 1Н), 4,81-4,85 (т, 1Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,89 (аа, 2гн) 1265) (Стадія 5) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-1-іл)-1--1Н,4Н,5Н,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 60)
МП2б66І3 використанням сполуки 60-44 (50 мг, 0,14 ммоль) замість сполуки 33-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 60 у вигляді рожевої твердої речовини (17 мг, 28905). (1267! М5 т/2: 442|ІМ-АА1І" 1268) "Н ЯМР (0М5О-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,64 (5, 2Н), 7,61 (а, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,22- 7,14 (т, 4Н), 5,20 (а, 2Н), 4,76-4,60 (т, ЗН), 3,83-3,82 (т, 2Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,93-2,67 (т, 4Н) пг69) п2701 |Приклад 10-1| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етокси-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 61) пгі
ОН що о й! о ;,М о
М ше 0- м'я -я ду -- в; пед ій | а дн - ра й іт-8 6-4 61-5 Б1-с «МО «М -НО
ЩО) МО Зкшняня но Мох рн іт ра ко - Ко іт-? т ді лРтя гм От со -Оо
Нм щі 51-9 і: б1-е
М
М (8) й М а- ну зе ря оо 1 М ї п2721) (Стадія 1) Одержання 1-(3-етокси-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (сполука 61-а)
П273| До розчину сполуки іт-8 (3,24 г, 0,026 моль) в М,М-диметилформаміді (30 мл) по черзі додали карбонат калію (7,10 г, 0,051 моль) і брометан (3,83 мл, 0,051 моль) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61-а у вигляді світло-коричневої твердої речовини (3,74 г, 76905). 1274) М5 т/2: 155 (МА1Г"
М1275)|"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,06 (й, 1Н), 5,96 (й, 1Н), 4,32-4,27 (т, 2Н), 2,58 (в,
ЗН), 1,41 (її, 2Н)
П276) (Стадія 2) Одержання 3-етокси-4-йод-1 Н-піразолу (сполука 61-Б)
П277| До розчину сполуки 61-а (3,2 г, 0,021 моль) в суміші розчинників з дистильованої води (100 мл) і етанолу (50 мл) по черзі додали йодид натрію (3,4 г, 0,022 ммоль), йод (7,9 г, 31,134 ммоль) і карбонат калію (11,5 г, 83,024 ммоль) і суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели насиченим розчином гідрокарбонату натрію, щоб утворилася тверда речовина, яку після цього відфільтрували і промили дистильованою водою, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61-ЮБ у вигляді жовтої твердої речовини (4,1 г, 83905).
П278| М5 т/2: 239 |МА1Ї" 1279) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 12,27 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 4,18-4,12 (т, 2Н), 1,30 (ї,
ЗН) 12801 (Стадія 3) Одержання трет-бутил 2-(3-етокси-4-йод-1Н-піразол-1-іллуацетату (сполука 61-с)
П281| До розчину сполуки 61-Б (0,36 г, 1,59 ммоль) в М,М-диметилформаміді (З мл) по черзі додали карбонат цезію (0,73 г, 2,25 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,3 мл, 2,2 ммоль) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш
Зо розвели дистильованою водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат і н-гексан -1:9 -» 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61-с у вигляді світло- коричневої рідини (0,39 г, 82905).
Пп282| М5 т/2: 353 (МАТ. 1283) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 7,29 (й, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,28-4,23 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 1,40 (ї, ЗН) 1284) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-етокси-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука 61-а) 1285) До суміші сполуки 61-с (0,46 г, 1,58 ммоль) і сполуки іт-4 (0,58 г, 1,70 ммоль) в суміші розчинників з 1,4-діоксана (б мл) і дистильованої води (2 мл) додали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) (0,15 г, 0,13 ммоль) і натрію карбонат (0,42 мг, 3,93 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 80"С в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели доданою дистильованою водою (50 мл) і здійснили екстракцію етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,37 г, 65905). 1286) М5 т/2: 436 (МАТ 1287) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,56 (5, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 5,34 (й, 1Н), 4,85-4,77 (т, 1Н), 4,63 (в, 2Н), 4,33-4,28 (т, 2Н), 3,41 (да, 2Н), 2,90 (аа, 2Н), 1,98 (5, 1Н), 1,48 (5, 9Н), 1,40 (ї, ЗН) 1288) (Стадія 5) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етокси-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти (сполука 61-є)
Пп289| До розчину сполуки 61-а (0,37 г, 0,85 ммоль) в метиленхлориді (З мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (З мл) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, одержану в результаті тверду речовину відфільтрували, промили діетиловим етером і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61-е у вигляді світло-коричневої твердої речовини (0,29 г, 89905). 12901 М5 т/2: 380 (МАТ 12911 "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,60 (в, 2Н), 7,84 (в, 1Н), 7,24-7,14 (т, АН), 4,79 (в, 2Н), 4,71-4,62 (т, 1Н), 4,25-4,14 (т, 2Н), 3,28 (ад, 2Н), 2,92 (аа, 2Н), 1,35 (ї, ЗН) 12921) (Стадія 6) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етокси-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 61)
М29313 використанням сполуки 61-е (30 мг, 0,08 ммоль) замість сполуки 33-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 6-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 61 у вигляді білої твердої речовини (11 мг, 41965).
Коо) 12941 М5 т/2: 486|М-А1|" 11295) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,54 (5, 2Н), 7,89 (а, 1Н), 7,41 (й, 1Н), 7,22-7,13 (т,
АН), 5,13 (9, 2Н), 4,76-4,58 (т, ЗН), 4,22-4,08 (т, 4Н), 3,81 (5, 2Н), 3,28-3,22 (т, 2Н), 2,92-2,73 (т,
АН), 1,35-1,931 (т, ЗН) 12961 1297) |Приклад 10-2| Одержання 2-ІЗ-(азетидин-3-ілокси)-4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1іл|- 1-171Н4НоН,вН,7Н-011,2,3Ігтриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетан-1-он гідрохлориду (сполука 62) ан о
Мт М М М -о с Є -к "у ск г -лд -Гд Аа
Нтп-В "ває І "рос Вос
Б2-а 5Б2-Ь 62-с
М ч і-й в М, - йод іт ---я Ж; бос - жн-- о да М. рас с-я -С :
Нм г, ме
Б2-а Бе А
М М
М (В; М о 1 й о І 0 нує оо не ва
І у ДЯ о, в ТК кк б2 Н 12981
1299) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 3-(1-ацетил-1Н-піразол-З3-іл)уокси|азетидин-1-карбоксилату (сполука 62-а)
М1З00|До суміші сполуки іт-8 (0,50 г, 3,96 ммоль) і 1-М-трет-бутоксикарбоніл-3- гідроксиазетидину (0,89 г, 5,15 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (10 мл) при 0"С по черзі додали трифенілфосфін (1,56 г, 5,94 ммоль) і диїзопропіл азодикарбоксилат (1,17 мл, 5,95 ммоль) і суміш перемішували протягом 15 годин при 50"7С в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-а у вигляді світло-жовтої рідини (0,86 г, 7790). (13011 М5 т/2: 282ІМ-А1|" 13021 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,07 (а, 1Н), 5,98 (й, 1Н), 5,21-5,16 (т, 1Н), 4,32-4,28 (т, 2Н), 4,03-4,00 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН) (1303) (Стадія 2) Одержання трет-бутил 3-К4-йод-1Н-піразол-З3-іл)/уокси|азетидин-1-карбоксилату (сполука 62-Б) (13043 використанням сполуки 62-а (0,86 г, 3,05 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-р у вигляді білої твердої речовини (0,71 г, 6496).
І1305| М5 т/2: 366 (М-А1Ї" (1306) "Н ЯМР (СОСІіз, 400 МГц), 6 м.д.: 10,89 (в, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 5,12-5,07 (т, 1Н), 4,34-4,05 (т, 4Н), 1,46 (5, 9Н) 1307) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 3-11-(2-етокси-2-оксоетил)-4-йод-1 Н-піразол-З-іл|оксизазетидин-1-карбоксилату (сполука 62- с) 1308) З використанням сполуки 62-Б (0,30 г, 0,82 ммоль) і етилбромацетату (0,18 мл, 1,23 ммоль) замість сполуки 61-65 і трет-бутилбромацетату, відповідно, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-с у вигляді білої твердої речовини (0,39 г, 99905).
Коо) І1309| М5 т/2: 452 МАТ" (1910) "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 7,31 (5, 1Н), 5,11-5,06 (т, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 4,26-4,20 (т, 4Н), 4,01 (ад, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,32-1,24 (т, ЗН) (1911) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 3-(4-(2-К2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-етокси-2-оксоетил)-1 Н-піразол-
З-іл)/окси|азетидин-1-карбоксилату (сполука 62-а) (131213 використанням сполуки 62-с (0,39 г, 0,81 ммоль) замість сполуки 61-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,32 г, 7190). (1313) М5 т/2: 535 (МА1Г" 11314) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,52 (5, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 7,25-7,14 (т, 4Н), 5,51 (а, Н), 5,21-5,15 (т, 1Н), 4,85-4,77 (т, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,30-4,22 (т, АН) 4,01 (ас, 2Н), 3,45-3,38 (т, 2Н), 2,95-2,87 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,33-1,23 (т, ЗН) (1315) (Стадія 5) Одержання 2-ІЗ-Ц1-Ктрет-бутокси)карбоніл|азетидин-З3-ілюкси)-4-12-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтової кислоти (сполука б2-еє) (1316) До розчину сполуки 62-а (0,10 г, 0,19 ммоль) в суміші розчинників з тетрагідрофурану (2 мл) і дистильованої води (1 мл) додали гідроксид літію (40 мг, 0,94 ммоль) і суміш перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції додали 2 н. водний розчин соляної кислоти, щоб відрегулювати рН до 2 або нижче, з подальшою екстракцією етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-е у вигляді жовтої твердої речовини (80 мг, 84965). (1317) М5 т/2: 507 (МА1Г" 119318) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,58 (5, 2Н), 7,99 (в, 1Н), 7,66 (Бргв, 1Н), 7,22-7,14 (т, 4Н), 5,15-5,10 (т, 1Н), 4,79 (в, 2Н), 4,65-4,60 (т, 1Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 3,687-3,85 (т, 2Н), 3,27 (аа, 2Н), 2,89 (ад, 2Н), 1,398 (5, 9Н) (1919) (Стадія 6) Одержання трет-бутил 3-(4-(2-К2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-(1Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)/етил)-1 Н-піразол-З-іл)уокси|азетидин-і-карбоксилату (сполука бо б2-ї)
132013 використанням сполуки 62-е (80 мг, 0,16 ммоль) замість сполуки 61-є, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62-ї у вигляді світло-жовтої твердої речовини (82 мг). (13211 М5 т/2: 613 (МАТ. 1322) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,52 (5, 2Н), 7,54 (й, 1Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 5,49 (а, 1Н), 5,17-5,11 (т, 1Н), 4,92-4,29 (т, 5Н), 4,28-4,21 (т, 2Н), 4,04-3,95 (т,ЗН), 3,86-3,83 (т, 1Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,93-2,85 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н) 1323) (Стадія 7) Одержання 2-ІЗ-(азетидин-3-ілокси)-4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1іл|- 1-171Н4НоН,вН,7Н-011,2,3Ігтриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетан-1-он гідрохлориду (сполука 62)
І1324| До розчину сполуки 62-ї в метиленхлориді (1 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (2 мл) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, одержану в результаті тверду речовину відфільтрували, промили метиленхлоридом і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 62 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (42 мг, 2-стадійний вихід склав 4895)
І1325| М5 т/2: 513 (МАТ. 1326) "Н ЯМР (0М50-4в, 400 МГц), б м.д.: 9,03-8,73 (т, 2Н), 8,61 (в, 2Н), 7,96 (й, 1Н), 7,52 (5, 1Н) 7,23-7,14 (т, 4Н), 5,18-5,10 (т, ЗН), 4,75-4,62 (т, ЗН), 4,34-4,32(т, 2Н), 4,07-4,00 (т, 2Н), 3,680 (І, 2Н), 3,29-3,23 (т, 2Н), 2,94-2,74 (т, 4Н) 1327) 1328) | Приклад 10-3)| Одержання 2-ІЗ-«(бензилокси)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 63)
МО ох я Ме ше
М Кк я у, не 63 Н 1329 (1933013 використанням бензилброміду замість брометану, реакцію провели у такий самий спосіб, як у Прикладі 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 63. (13931| М5 т/2: 548 МАТ" 193321 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 12,58 (Бг, 1Н), 8,54 (й, 2Н), 7,54 (й, 1Н), 7,33-7,28 (т,
Зо БН), 7,23-7,14 (т, 4Н), 5,45 (9, 1Н), 5,27 (9, 2Н), 4,96 (рі, 2Н), 4,84-4,74 (т, ЗН), 3,89 (а, 2Н), 3,39 (ад, 2Н), 2,92-2,80 (т, 4Н) (13331 1334) (Приклад 10-4| Одержання 2-ІЗ-«(бензилокси)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1- (морфолін-4-іл)етан-1-ону (сполука 64) (193951 - Шуть ал мно чі миши, / о б-СІЗ в1 н- АХ я
І1336|З3 використанням морфоліну замість сполуки іт-7, реакцію провели так само, як у
Прикладі 10-3, щоб одержати вказану в заголовку сполуку. (1337! М5 т/2: 511 (МА1І" 1338) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 8,54 (5, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,43-7,42 (т, 2Н), 2,38-7,29 (т, ЗН), 7,23-7,14 (т, 4Н), 5,56 (0, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,682-4,74 (т, ЗН), 3,68-3,62 (т, 6Н), 3,55-3,54 (т, 2Н), 3,39 (аа, 2Н), 2,88 (аа, 2Н) (13391 113401) (Приклад 10-5)| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)у-3-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)-1-
пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 65) ме" о і дн не ле де од
Ще У й
ММ
65 і
ЗА
І1342| До розчину сполуки 63 (60 мг, 0,11 ммоль) в суміші розчинників з метанолу (З мл) і етилацетату (0,5 мл) додали Ра/сС (1095 по масі, 75 мг) і суміш перемішували протягом 15 годин під тиском водню (1 атм). Після закінчення реакції каталізатор видалили шляхом фільтрування через целітову прокладку, а фільтрат сконцентрували під зниженим тиском. Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 7:93), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 65 у вигляді темно-коричневої твердої речовини (1,6 мг, 3,296). (1343) М5 т/2: 458 МАТ" 11344) "Н ЯМР (0М50-а4в, 400 МГц), б м.д.: 10,34 (р5, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 7,84-7,81 (т, 1 Н), 7,64 (Б, 1 Н), Н, 7,92 (5, 1Н), 7,65 (рі, 1Н), 7,23-7,13 (т, 4Н), 5,04-5,01 (т,2Н), 4,75-4,66 (т, 2Н), 4,64- 4,60 (т, 1Н), 3,83-3,79 (т, 2Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,90 (ад, 2Н), 2,86-2,69 (т, 2Н) (13451 1346) | Приклад 10-6)| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2-(морфолін-4-іл)уетокси|-1 Н- піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-01,2,3)|гриазолі4,5-с| піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 66)
М М як ще в-
НМ-ї М - Не: чи; шк - пост м ХМ й 4 656 ши: шишвон н 1347)
І134813 використанням 4-(2-хлоретил)уморфоліну замість брометану, реакцію провели так само, як у Прикладі 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 66. (1349) М5 т/2: 571 (МА1Г"
І19501"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,51 (5, 2Н), 7,50 (й, 1Н), 7,26-7,18 (т, 4Н), 5,36-5,30 (т, 1Н), 4,93 (а, 2Н), 4,86-4,76 (т, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,74-3,68 (т, 4Н), 3,41 (аа, 2Н), 2,94-2,78 (т, 6Н), 2,61-2,54 (т, 4Н) (13511) 1352) |Приклад 10-7| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2-(піперазин-1-іл)уетокси|-1 Н-
Зо піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-І1,2,3)|гриазолі4,5-с| піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 67) (19531
Ми кити НОЇ
КУ Я м й
М м о / й: 3
Ка г. 67 Н (135413 використанням трет-бутил 4-(2-хлоретил)піперазин-і-карбоксилату замість брометану, реакцію провели так само, як у Прикладі 10-1 і на Стадії 7 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 67. (1355) М5 т/2: 570 (МА1Г (1956) "Н ЯМР (0М50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 9,49 (рів, 2Н), 8,61 (5, 2Н), 7,96 (й, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,24-7,14 (т, 4Н), 5,18 (0, 2Н), 4,77-4,62 (т, ЗН), 4,53 (5, 2Н), 3,82-3,37 (т, 8Н), 3,27 (аа, 2Н), 2,94-2,67 (т, 4Н) (19571 1358) (Приклад 10-8)| Одержання
2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-((1-етилазетидин-3-іл)окси|-1 Н- піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-І11,2,3|триазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 68) (193591 ц м м оте й: ие бони дич в, -,Ж т ща ій Цих в х - й у -о у, к- і Ми) їх фо 00 --т І їд : Й гн--як д -
Ши шк о от ме що дані а Ще А ' як- и
Яна їв з мк: т» носи те зу рн, , - о - тідяе ну? мех і їх як г: ЧИН - ний ві
К. --е шою шк хан ще й ту но р го вд 00000 вв ун
НЕ
І1З3601) (Стадія 1) Одержання етил 2-ІЗ-(азетидин-3-ілокси)-4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно| піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іацетат гідрохлориду (сполука 68-а)
І1361| До розчину сполуки 62-а (0,10 г, 0,19 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (2 мл) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, а залишок після цього відфільтрували, промили діетиловим етером і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 68-а у вигляді світло-коричневої твердої речовини в кількісному співвідношенні (90 мг). (19362) М5 т/2 435 (МАТ 11363) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГц), б м.д.: 9,03-9,24 (т, 1Н), 8,65 (5, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 7,24- 7,13 (т, 4Н), 5,24-5,18 (т, 1Н), 4,94 (в, 2Н), 4,68-4,61 (т, 1Н), 4,36-4,19 (т, 2Н), 4,34-413 (т.. 2Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,28 (да, 2Н), 2,93 (аа, 2Н), 1,24-1,20 (т, ЗН) (1364) (Стадія 2) Одержання етил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-((1-етилазетидин-3-іл)окси|-1 Н- піразол-1-іллацетату (сполука 68-Б) (1365) До розчину сполуки 68-а (90 мг, 0,19 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1 мл) по черзі додали М,М-диіїзопропілетиламін (0,1 мл, 0,44 ммоль) і брометан (16 мкл, 0,21 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (25 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 1:9), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 68-Б у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 45965). (19366) М5 т/2: 463 (МАТ. 1367) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,54 (5, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,16-7,15 (т, 4Н), 5,40 (а,
Зо 1Н), 5,14-5,11 (т, 1Н), 4,83-4,79 (т, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,28-4,22 (т, 2Н),3,90 (ї, 2Н), 3,41 (ад, 2Н), 3,18-3,14 (т, 2Н), 2,91 (аа, 2Н), 2,63-2,57 (т, 2Н), 1,30 (І, ЗН), 1,02 (ї, ЗН)
І1368) (Стадія 3) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-((1-етилазетидин-3-іл)окси|-1 Н- піразол-1-іл)уоцтової кислоти (сполука 68-с)
І136913 використанням сполуки 68-60 (0,10 г, 0,19 ммоль) замість сполуки 62-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-2, щоб одержати сирий продукт вказаної в заголовку сполуки 68-с у вигляді жовтої твердої речовини (37 мг), який після цього використовується для наступної реакції без додаткової очистки. (19701 М5 т/2: 435 МАТ" (19371) "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,53 (5, 2Н), 7,79 (в, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 7,23-7,13 (т,
АН), 4,92-4,88 (т, 1Н), 4,64-4,58 (т, 2Н), 4,13 (5, ЗН), 3,64-3,60 (т, 2Н), 3,28-3,23 (т, 2Н), 2,97- 2,86 (т, 4Н), 2,46-2,40 (т, 2Н), 0,89 (ї, ЗН)
І13721) (Стадія 4) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-((1-етилазетидин-3-іл)окси|-1 Н-
піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-(1,2,3|триазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 68) (137313 використанням сполуки 68-с (37 мг, 0,086 ммоль) замість сполуки 62-е, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 68 у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 26965). (13741 М5 т/2: 541 (МАТ. (1375) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,54 (5, 2Н), 7,90 (й, 1Н), 7,43 (й, 1Н), 7,23-7,13 (т,
АН), 5,11 (а, 2Н), 4,93-4,89 (т, 1Н), 4,75-4,59 (т, ЗН), 4,12-4,08 (т, 2Н), 3,82-3,79 (т, 2Н), 3,61 (в, 2Н), 3,28-3,23 (т, 2Н), 2,98 (5, 2Н), 2,93-2,73 (т,4Н), 2,50-2,44 (т, 2Н), 0,87 (ї, ЗН) 1376)
І1377| | Приклад 10-9| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)у-3-(піперидин-4-ілокси)-1 Н-піразол-1- іл)-1-11Н4Н,5Н,6Н, 7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с| піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 69) 1378) -М, ана ЧИ 6-0 са ни н
І137913 використанням трет-бутил 4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату замість 1-М-трет- бутоксикарбоніл-З-гідроксиазетидину, реакцію провели так само, як у Прикладі 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 69. (1380) М5 т/2: 541 (МА1Г" (1381) "Н ЯМР (ОМ50-4в, 400 МГц), б м.д.: 8,89 (рг 1Н), 8,76 (бг, 1Н), 8,60 (5, 2Н), 7,98-7,68 (т, 2Н), 7,26-7,12 (т, 4Н), 5,34 (а, 2Н), 4,88-4,61 (т, 4Н), 3,81 (5, 2Н), 3,44 (ад, 2Н), 3,04-3,22 (т,
АН), 2,96-2,71 (т, 4Н), 2,18-2,10 (т, 2Н), 2,00-1,88 (т, 2Н) зв) 1383) | Приклад 10-10) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)у-3-((1-етилпіперидин-4-іл)окси|-1 Н- піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-І11,2,3|триазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 70) (1384) ра 3 по ня- М Мах
То щ тости
Н
І138513 використанням сполуки 69 замість сполуки 68-а, реакцію провели так само, як на
Стадії 2 Прикладу 10-8, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 70.
Коо) (19386) М5 т/2: 569 (МАТ 11387) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,55 (5, 2Н), 7,88 (й, 1Н), 7,41 (9, 1Н), 7,28-7,12 (т,
АН), 5,11 (9, 2Н), 4,79-4,58 (т, 4Н), 3,84-3,78 (т, 2Н), 3,34-3,22 (т, 6Н), 2,94-2,71 (т, 6Н), 2,06 (т, 2Н), 1,96-1,78 (т, 2Н), 1,24 (т, ЗН) (13881 1389) (Приклад 10-11) Одержання 2-(3-111-(2,2-дифторетил)піперидин-4-іл|окси)-4-і2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-471Н,4Н,5Н,бН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5- іл)етан-1-ону (сполука 71) (13901 й ре: о «М і
М о Го к ї ні шкі - ко -0
В Є
(139113 використанням 2,2-дифторетилтрифторметансульфонату замість брометану, реакцію провели так само, як у Прикладі 10-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 71.
І1392| М5 т/2: 605 (М-А1Ї" 11393) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,543 (5, 2Н), 7,514 (й, 1Н), 7,245-7,160 (т, 4Н), 6,033- 5,732 (т, 1Н), 5,483 (й, 1Н), 4,933 (0, 2Н), 4,847-4,694 (т, 4Н), 3,962-3,832 (т, 2Н), 3,435-3,379 (т, 2Н), 2,926-2,842 (т, 4Н), 2,787-2,702 (т, 4Н), 2,536-2,490 (т, 2Н), 2,040-1,888 (т, 4Н). (1394) 11395) | Приклад 10-12| Одержання 4-Щ(4-2-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-71Н,4Н,5Нн,вНн,7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)/етил)-1 Н-піразол-З-іл)уокси|метилібензойної кислоти (сполука 72) (13961 (8, он о ме а о бух Щі ( шо
Й що во т2-а ме 72 Н 1397) (Стадія 1) Одержання метил 4-(бромметил)бензоату (сполука 72-а) (1398) До розчину метил 4-(гідроксиметил)бензоату (1,0 г, 6,0 ммоль) в бензолі (40 мл) при 0"С по черзі додали трифенілфосфін (3,2 г, 12,0 ммоль) і тетрабромід карбону (4,0 г, 12,0 ммоль) ії суміш перемішували протягом 2 годин. Після закінчення реакції додали н-гексан (60 мл), а нерозчинну масу видалили шляхом фільтрування. Фільтрат після цього концентрували під зниженим тиском, а залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:93, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 72-а у вигляді білої твердої речовини (1,07 г, 78965).
І1399| М5 т/2: 230 (МАТ (14091 "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦц), б м.д.: 8,02 (й, 2Н), 7,46 (й, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 3,92 (в, ЗН) 14011) (Стадія 2) Одержання 4-Щ(4-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-71Н,4Н,5Нн,вНн,7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)/етил)-1 Н-піразол-З-іл)уокси|метилібензойної кислоти (сполука 72) 140213 використанням сполуки 72-а замість брометану, реакцію провели так само, як у
Зо Прикладі 10-1 і на Стадії 5 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 72. (1403) М5 т/2: 592 МАТ" (14041 "Н ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,64-8,59 (т, 2Н), 8,05-7,93 (т, ЗН), 7,59 (ї, 2Н), 7,25-1,12 (т, 4Н), 5,38-5,30 (т, 2Н), 5,18-5,13 (т, 1Н), 4,83-4,77 (т, 1Н), 4,69-4,60 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,94-2,84 (т, АН) (1405) 1406) | Приклад 10-13) Одержання 2-(4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-З-іл)окси|оцтової кислоти (сполука 73) (14071 он
Ме Ф Ф іга-4 на -3- м. кН о 060205 - МОЗ - те Су -0 нн 73-а 73-56 73-с
Ф а он з м' Ма од
М шк ду раї В п г ке - ох, ра що й тм з
Й лм мий ме -і їх -ОА 73 Нм 73-е 73 но че од КІ: ми о, Д же ох ши ж - 0-х, о іт-й -- й ке -- 2 Шк Й Ме ТЧ-5к -О пес тва М 7ап Нм коК у, т о,
Му ща -- он
ЙО
-О т НМ 1408) (Стадія 1) Одержання 1-|3-(оксан-2-ілокси)-1Н-піразол-1-іл|етан-1-ону (сполука 73-а) 1409) До розчину сполуки іїт-8 (1,0 г, 7,9 ммоль) в метиленхлориді (20 мл) по черзі додали п- толуолсульфонову кислоту (0,4 г, 1,6 ммоль) і 2'4"-дигідроксиацетофенон (2,2 мл, 23,8 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього суміш нагріли до 40"С і перемішували протягом 4 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 2:8), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-а у вигляді світло-коричневої рідини (0,5 г, 3090). (14101 М5 т/2: 211 (МА1Г" (1411) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,10 (й, 1), 6,12 (а, 1), 5,74 (ї, 1Н), 3,97-3,49 (т,
ЗН), 2,61 (5, 2Н), 2,03-1,51 (т, 6Н) 11412) (Стадія 2) Одержання 4-йод-3-(оксан-2-ілокси)-1 Н-піразолу (сполука 73-Б) (1413 З використанням сполуки 73-а (0,5 г, 2,4 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-56 у вигляді світло-коричневої рідини (0,68 г, 96905). (14141 М5 т/2: 295 |ІМА1І" (1415) "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 10,07 (Б5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 5,82-5,81 (т, 1Н) 4,06-3,50 (т, 2Н), 2,01-1,52 (т, 6Н) (14161 (Стадія 3) Одержання трет-бутил 2-І(4-йод-3-(оксан-2-ілокси)-1Н-піразол-1-іл|Іацетату (сполука 73-с) (141713 використанням сполуки 73-65 (0,68 г, 2,41 ммоль) замість сполуки 61-06, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-с у вигляді білої твердої речовини (0,29 г, 2995). (1418 М5 т/2: 409 (МАТ. 1419) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 7,32 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,71-4,57 (т, 2Н), 4,05-3,99 (т, 1Н), 3,66-3,64 (т, 1Н), 2,66-2,05 (т, 6Н), 1,46 (в, 9Н)
Зо 1420) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)у-3-(оксан-2-ілокси)-1 Н-піразол-1- іл)яацетату (сполука 73-а) (142113 використанням сполуки 73-с (0,29 г, 0,70 ммоль) замість сполуки 61-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-а у вигляді жовтої твердої речовини (0,28 г, 81905). 1422) М5 т/2: 492 |ІМА1Г" 1423) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 8,58 (5, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,24-7,17 (т, 4Н),5,97 (в, 1Н),,5,51 (9, 1Н), 4,89-4,84 (т, 1Н), 4,83-4,49 (т, 2Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,79-3,66 (т, 1Н), 3,55- 3,35 (т, ЗН), 2,93-2,83 (т, ЗН), 1,97-1,63 (т, 6Н), 1,48 (5, 9Н)
І1424) (Стадія 5) Одержання трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-гідрокси-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука 73-е)
І1425|До розчину сполуки 73-4 (0,28 г, 0,57 ммоль) в метанолі (1 мл) додали п- толуолсульфонову кислоту (0,4 г, 1,6 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, одержану в результаті тверду речовину відфільтрували, промили діетиловим етером і висушили, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-е у вигляді білої твердої речовини (0,18 г, 7895). (1426) М5 т/2: 408 (МАТ
І1427|"Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,54 (5, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 7,23-7,12 (т,
АН), 4,69-4,58 (т, ЗН), 4,12-4,08 (т, 2Н), 3,31-3,22 (т, 2Н), 2,94-2,86 (т, 2Н), 1,43 (5,9Н) 1428) (Стадія 6) Одержання етил 2-Ц1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил/|-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл) аміно|піримідин-5-іл)-1 Н- піразол-3-ілюкси)ацетату (сполука 73-ї)
І1429| До розчину сполуки 73-е (0,14 г, 0,35 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1 мл) додали етилбромацетат (0,04 мл, 0,35 моль) і карбонат калію (72 мг, 0,53 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:1), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-ї у вигляді темно- коричневої твердої речовини (92 мг, 53965). (1430) М5 т/2: 494 МАТ" 14931) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), 5 м.д.: 8,58 (5, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 5,43 (й, 1Н),
Зо 4,84-4,80 (т, ЗН), 4,60 (5, 2Н), 4,27-4,21 (т, 2Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,89 (ад, 2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,27 (ї,
ЗН) 14921) (Стадія 7) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2-етокси-2-оксоетокси)-1 Н-піразол- 1-іл)уоцтової кислоти (сполука 73-9) (14333 використанням сполуки 73-ї (92 мг, 0,19 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-9 у вигляді жовтої твердої речовини (72 мг, 90965).
І1434| М5 т/2: 438 (МАТ. 1435) "Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,60 (5, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 7,66 (рів, 1Н),7,23-7,13 (т,
АН), 4,85 (5, 2Н), 4,77 (5, 2Н), 4,65-4,65 (т, 1Н), 3,27 (да, 2н), 2,59 (аа, 2Н), 1,20 (ї, ЗН) 1436) (Стадія 8) Одержання етил 2-(4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-3-іл)окси|ацетату (сполука 73-П) (14373 використанням сполуки 73-9 (72 мг, 0,16 ммоль) замість сполуки 61-є, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73-П у вигляді жовтої твердої речовини в кількісному співвідношенні (95 мгГг). (1438) М5 т/2: 544 |МА1І" (1439) "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 8,56 (5, 2Н), 7,53 (й, 1Н), 7,24-7,15 (т, 4Н), 5,54 (й, 1Н), 4,90 (а, 2Н), 4,682-4,72 (т, 5Н), 4,25-4,20 (т, 2Н), 3,95-3,81 (т, 2Н), 3,48 (5, 2Н), 3,40 (аа, 2Н), 2,88 (т, 4Н), 1,27 (І, ЗН) 1440) (Стадія 9) Одержання 2-(4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-З-іл)окси|оцтової кислоти (сполука 73) (144113 використанням сполуки 73-п (95 мг, 0,18 ммоль) замість сполуки 62-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 73 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (20 мг, 22965). 1442 М5 т/2: 516 (МАТ (1443) "Н ЯМР (ОМ50О-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,67-8,58 (т, 2Н), 7,85 (в, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 7,22- 7,13 (т, 4Н), 5,09 (а, 1), 4,73-4,58 (т, 2Н), 4,43-4,29 (т, 4Н), 4,11-3,81 (т, 2Н), 3,28-3,22 (т, (510) 2Н), 2,92-2,73 (т, 4Н)
1445) | Приклад 10-14) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-(диметиламіно)-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 74) (1446)
М М.
НМ у 2 іт нут - 5 «ЯИБ »ь- 2-2 - 2 --я- Нм їх - для - - М ек о Ї М п ще 74.а т ї 74 Н
І1447| (Стадія 1) Одержання М,М-диметил-1 Н-піразол-3-аміну (сполука 74-а)
І1448| До розчину З-амінопіразолу (1,57 г, 0,019 моль) в метанолі (50 мл) при 0"С додали параформальдегід (1,70 г, 0,057 моль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0"С додали цианоборогідрид натрію (3,56 г, 0,057 моль) і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури, розвели дистильованою водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 6:4), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 74-а у вигляді світло-коричневої рідини (0,64 г, 3090). (1449) М5 т/2: 112 |(МА1Г" (14501 "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,72 (р5, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 5,66 (а, 1Н), 2,88 (5, 6Н) 1451) (Стадія 2) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-(диметиламіно)-1 Н-піразол-1-іл)-1-
ІЗНАН,5Н,бН,7Н-/1,2,3|гриазолі4,5-с| піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 74) (145213 використанням сполуки 74-а (0,37 г, 3,36 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 - Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 74 у вигляді білої твердої речовини (23 мг, 5-стадійний вихід склав 3965). (1453) М5 т/2: 485 |МАА1Ї"
І1454)"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,46 (5, 2Н),7,44 (й, 1), 7,25-7,16 (т, 4Н), 5,57 (а, 1Н), 5,08 (а, 2Н), 4,84-4,71 (т, ЗН), 3,94-3,91 (т, 1Н), 3,83-3,680 (т, 1Н), 3,41 (аа, 2Н), 2,91 (аа, 2Н), 2,81 (5, 2Н), 2,72 (5, 6Н) (14551
Зо (1456) | Приклад 10-15) Одержання 4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-(1Н,4Н,5н,6н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетил)-1 Н-піразол-3-карбонової кислоти (сполука 75) 11457) о м (в) о; ? ще он ' - х -У-,-»--у-ь- но, др щ С оту
І Мах Ге) | а 7Б'а мов МОм 75 Н (1458) (Стадія 1) Одержання етил 4-йод-1Н-піразол-З-карбоксилату (сполука 75-а) (1459) До розчину етилпіразол-З-карбоксилату (1,00 г, 7,14 ммоль) в ацетонітрилі (28 мл) по черзі додали М-йодсукцинімід (1,77 г, 7,85 ммоль) і трифтороцтову кислоту (0,16 мл, 2,14 ммоль) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар опромили 595 водним гідрокарбонатом натрію і дистильованою водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 4:6), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 75-а у вигляді жовтої твердої речовини (1,69 г, 89905). (1460)! М5 т/2: 267 (МАТ. 1461) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 12,067 (5, 1Н), 7,805 (5, 1Н), 4,477-4,424 (д,2Н), 1,468- 1,431 (Її, ЗН) м.д. 1462) (Стадія 2) Одержання 4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,6н,7Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетил)-1 Н-піразол-3-карбонової кислоти (сполука 75) (14633 використанням сполуки 75-а (1,69 г, 6,35 ммоль) замість сполуки 61-0, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З - Стадії б Прикладу 10-1 і на Стадії 5 Прикладу 10- 2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 75. (1464! М5 т/2: 592 |МА1Ї"
І1465)"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,381 (в, 2Н), 7,921 (й, 1Н), 7,518 (а, 1Н), 7,225- 7,124 (т, 4Н), 5,394 (й, 2Н), 4,773 (5, 1Н), 4,679-4,588 (т, 2Н), 3,828 (т, 2Н), 3,283-3,225 (т, 2Н), 2,930-2,746 (т, 6Н) м.д. (1466) 1467) | Приклад 10-16) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-3-(піперидин-1-карбоніл)-1 Н-піразол- 1-іл)-1-441Н4Н,5Н,6Н,7Н-(1,2,3|гриазолід4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 76) (1468) о о ак - ох ни о | Ж о,
Мем М М 76 Н
І1469| До розчину сполуки 73 (26 мг, 0,054 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2 мл) додали піперидин (11,0 мкл, 0,11 ммоль), з подальшим додаванням по черзі при 0"С бензтриазол-1-іл- окси-трипіролідинофосфоній гексафторфосфату (42 мг, 0,081 ммоль) і 000 ММ- диїзопропілетиламіну (47,0 мкл, 0,27 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 76 у вигляді білої твердої речовини (15 мг, 5195). (1470) М5 т/2: 553 (МА1Г" (1471) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,354 (5, 2Н), 8,029 (а, 1Н), 7,556 (й, 1Н), 7,225- 7,128 (т, 4Н), 5,338 (й, 2Н), 4,729 (й, 2Н), 4,641-4,570 (т, 1Н), 3,830 (т,2Н), 3,583 (т, 2Н), 3,312- 3,222 (т, 4Н), 2,920-2,7391 (т, АН), 1,564-1,492 (т, 4Н), 1,308-1,235 (т, 2Н) м.д. 114721 1473) (Приклад 10-17| Одержання
Зо 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-іл)-3-(піперазин-1-карбоніл)-1Н-піразол- 1-іл)-1-441Н4Н, НН, Н-(1,2,3)гриазолід4,5-с| піридин-5-іл)етан-1-он гідрохлориду (сполука 77) 114741 8)
Ме ТЗ тд СИН
М чо Ь ща до
Ме М М 77 Н (147513 використанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазину замість піперидину, реакцію провели так само, як у Прикладі 10-16 і на Стадії 7 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 77. (1476) М5 т/2: 554 (МА1Г" 1477 "Н ЯМР (0М50-адв, 400 МГц), 6 м.д.: 8,954 (т, 2Н), 8,408 (5, 2Н), 8,056 (а, 1Н), 7,614 (а, 1Н), 7,229-7,132 (т, 4Н), 5,372 (й, 2Н), 4,779 (в, 1Н), 4,682-4,614 (т, 2Н), 3,829-3,783 (т, 6Н), 3,284-3,226 (т, 2Н), 3,164-3,085 (т, 4Н), 2,936-2,748 (т, 6Н) м.д. 1478) 14791) | Приклад 11-1)| Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 78)
о Ме ОМ Ме «Ж чи -У8-- нм ще -- /до ри --- НМ р -В0-
Ї
78-а 78-56 78-с 78-а - о Хо
М а Як -- -- пови: ! 1 то 7В-е 784 ! до о х- 0-5 Мак Ом бер ох го «у в 78-9 Н 78-й Н і-й
В) не
І Щ що с
Що ще
М М
78 Н 1480) (Стадія 1) Одержання (1Е)-1-(диметиламіно)пент-1-ен-3-ону (сполука 78-а) (1481) Суміш 2-бутанону (10 мл, 0,11 моль) і М,М-диметилформаміддиметилацеталю (10 мл, 0,075 моль) перемішували протягом 9 годин при 110"С. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 78-а (8,3 г, 86965). 14821 М5 т/2: 128 МАТ" 1483) "Н ЯМР (О0М50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 7,47 (й, 1Н), 4,94 (а, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 3,04 (5, ЗН), 2,25 (т, 2Н), 0,95 (І, ЗН) 1484) (Стадія 2) Одержання 3-етил-1 Н-піразолу (сполука 78-Б) (1485) До розчину сполуки 78-а (8,3 г, 0,065 моль) в етанолі (20 мл) під час перемішування додали гідразингідрат (4,9 мл, 0,098 моль) і суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 78-65 у вигляді жовтої рідини в кількісному співвідношенні (6,2 г). (1486) М5 т/2: 97 (МАТ). 1487) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 7,50 (а, 1Н), 6,09 (а, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 1,29 (ї, ЗН) (1488) (Стадія 3) Одержання 1-(3-етил-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (сполука 78-с) (148913 використанням сполуки 78-0 (6,2 г, 0,065 моль) замість сполуки іт-8-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу одержання 8, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 78-с у вигляді жовтої рідини (1,8 г, 20965). (1490 М5 т/2: 139 (МАТ. 1491) "Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ), б м.д.: 8,15 (й, 1Н), 6,28 (й, 1Н), 2,73-2,65 (т, 5Н), 1,27 (ї, ЗН) 1492) (Стадія 4) Одержання 3-етил-4-йод-1 Н-піразолу (сполука 78-а) (14933 використанням сполуки 78-с (1,8 г, 0,013 моль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 78-а в кількісному співвідношенні (2,9 г). (14941 М5 т/2: 223 |ІМА1І"
Коо) (1495) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 7,55 (5, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 1,29 (ї, ЗН)
(1496) (Стадія 5) Одержання трет-бутил 2-(3-етил-4-йод-1 Н-піразол-1-іллуацетату (сполука 78- е) і трет-бутил 2-(5-етил-4-йод-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука 78-ї) (14973 використанням сполуки 78-44 (2,9 г, 0,013 моль) замість сполуки 61-06, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії З Прикладу 10-1, щоб одержати суміш вказаних в заголовку сполук 78-е і 78-ї у вигляді жовтої рідини (3,5 г, 8090), яка після цього використовується для наступної реакції без додаткової очистки. (1498) (Стадія 6) Одержання трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука 78-9) і трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (сполука 78-П) (149913 використанням суміші сполук 78-е і 78-ї (0,65 г, 1,93 ммоль) замість сполуки 61-с, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 4 Прикладу 10-1, а після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 2:8), щоб одержати вказані в заголовку сполуки, кожну у вигляді коричневої твердої речовини. 1500) Сполука 78-4: трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1-іл)ацетат (0,36 г) (15011 М5 т/2: 420 (МАТ. 11502) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), 5 м.д.: 8,32 (5, 2Н), 7,44 (в, 1Н), 7,24-7,16 (т, 4Н), 5,35 (й, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,49 (в, 9Н), 1,24 (ї, ЗН) (1503) Сполука 78-1: трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)ацетат (0,094 г)
І1504| М5 т/2: 420 (МАТ (1505) "Н ЯМР (СОСіз, 400ОМГЦц), б м.д.: 8,41 (в, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 5,35 (0, 1Н), 4,86-4,78 (т, ЗН), 3,43 (09, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 1,49 (5, 9Н), 1,19 (І, ЗН) 1506) (Стадія 7) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-5-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 78)
Зо І1507| З використанням сполуки 78-ПпП (0,094 г, 0,22 ммоль), реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 і Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 78 у вигляді твердої речовини бежевого кольору (45 мг, 43965). 11508) М5 т/2: 470 (МА1Г (15091 "Н ЯМР (0М5О-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,36 (5, 2Н), 7,58-7,57 (т, 1Н), 7,50 (й, 1Н), 7,25- 7,13 (т, 4Н), 528-526 (т, 2Н), 4,83-4,60 (т, ЗН), 3,89-3,80 (т, 2Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,76-2,61 (т, бН), 1,08 (ї, ЗН) (1510) (1511) |Приклад 11-2)| Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1- нан н,вНн,Н-0П1 2,3 |гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 79) 1512) -е і зов Мем | 7 г кн що 78-49 Н 79 Н (151313 використанням сполуки 78-9 (0,36 г, 0,86 ммоль) замість сполуки 78-п, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 7 Прикладу 11, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 79 (24 мг, 38965). (15141 М5 т/2: 470 (МАТ. (1515)"Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,35 (5, 2Н), 7,79-7,76 (т, 2Н), 7,49 (й, 1Н), 7,23- 7,13 (т, 4Н), 5,23-5,19 (т, 2Н), 4,77-4,60 (т, ЗН), 3,85-3,79 (т, 2Н), 3,26 (ай, 2Н), 3,94-2,71 (т, 4Н), 2,68-2,61 (т, 2Н), 1,18-1,11 (т, ЗН) (15161 1517) |Приклад 12-1| Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-"морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)-1-11Н4Н,5Н,6Н, 7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 80)
М -- - с
М о г Ки о- ми й Ме і
ММ т р чи 4 у пто-Кн л- ж ї А ЖК А- ше й , ще і ши МИ па МО црирауди
Во-а м ж ши
Со 3 о І; о й ; й но-4 ле иа де --
М я ле У нету и ЗМ яд и, ся м я чи піші ит м ХУ »
ШІ р. зді и я
МО ак ша
В-в нн що в (15181 (1519) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-"морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)яацетату (сполука 80-а)
І1520|До розчину сполуки іт-9а (0,19 г, 0,44 ммоль) в метанолі (4 мл) по черзі додали морфолін (0,07 мл, 0,66 ммоль), цианоборгідрид натрію (50 мг, 0,79 ммоль) і оцтову кислоту (0,03 мл, 0,44 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після видалення розчинника суміш розвели етилацетатом, промили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і дистильованою водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 1:99), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 80-а у вигляді білої твердої речовини (0,14 г, 6495). (1521| М5 т/2: 491 (МАТ. 1522) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,55 (5, 2Н), 7,53 (85, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 5,35 (й, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 3,69 (ї, 4Н), 3,51 (5, 2Н), 3,42 (ад, 2Н), 2,91 (да, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 1,48 (5, 9Н) 1523) (Стадія 2) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-"морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти (сполука 80-Б) (15243 використанням сполуки 80-а (0,14 г, 0,28 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 80-р у вигляді білої твердої речовини (90 мг, 7395).
І1525| М5 т/2: 435 МАТ" 11526)"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГц), б м.д.: 10,56 (Бг, 1Н), 8,40 (5, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 7,69 (Бг, 1Н), 7,22-7,13 (т, 4Н), 5,05 (5, 2Н), 4,64 (т, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,96-3,64 (т, 4Н), 3,28-3,08 (т, 6Н), 2,92 (аа, 2гн)
І1527| (Стадія 3) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-"морфолін-4-ілметил)-1 Н-піразол-1-
Зо іл)-1-11Н4Н,5Н,6Н, 7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 80) 152813 використанням сполуки 80-6 (230 мг. 0,28 ммоль) замість сполуки 61-е, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 80 у вигляді білої твердої речовини (80 мг. 53905).
І1529| М5 т/2: 541 (МА1І" (1530) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГ). б м.д.: 8,56 (5, 2Н), 7,90 (й, 1Н), 7,43 (9, 1Н), 7,23-7,13 (т,
АН), 5,25 (а, 2Н), 4,79-4,61 (т, ЗН), 3,86-3,78 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,26 (да, 2Н), 2,94-2,71 (т,
АН), 2,36 (т, 4Н) (15911 15321) | Приклад 12-2| Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперидин-1-ілметил)-1 Н-піразол- 1-іл)-1-441Н4Н,5Н,6Н,7Н-(1,2,3|гриазолід4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 81)
С ми Я
ГАК ом нету -М
І м Шеи ве б зго ще - 81 Н (15343 використанням піперидину замість морфоліну, реакцію провели так само, як у
Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 81 у вигляді білої твердої речовини. (1535) М5 т/2: 539 (МАТ. 11536) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц). б м.д.: 8,47 (г, 2Н), 7,59 (а, 2Н), 7,27-7,15 (т, АН), 5,44 (аа, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,89-4,72 (т, ЗН), 3,91 (аї. 2Н), 3,55 (БІ, 2Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,94-2,81 (т, 4Н), 2,49 (р, АН), 1,59 (рг, 4Н), 1,25 (бі, 2Н) (1537) 11538) | Приклад 12-3)| Одержання 4-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-3-іл)уметил|піперазин-2-ону (сполука 82) (15391
Но с - о тео щ рт
Мом те ро
Ж
ІЧ М
82 Н (154013 використанням 2-піперазинону замість морфоліну, реакцію провели так само, як у
Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 82 у вигляді білої твердої речовини. (1541) М5 т/2: 554 (МА1Г" 11542) "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,53 (5, 2Н), 7,92 (й, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,34 (й, 1Н), 7,28-7,13 (т, 4Н), 5,27 (а, 2Н), 4,79-4,58 (т, ЗН), 3,86-3,79 (т, 2Н), 3,52 (в, 2Н), 3,280 (ай, 2Н), 3,12-3,06 (т, 2Н), 2,96-2,41 (т, 6Н), 2,59-2,52 (т, 2Н) (1543) 1544) | Приклад 12-4| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2,3-дигідро-1 Н-індол-1-ілметил)- 1Н-піразол-1-іл)-1-41Н,4Н,5Н, вн, Н-(1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 83) (1545) с г
К ї й а Чи Ди
НА - "ші ч. М я - о сі меми 83 Н (1546) З використанням 2,3-дигідро-1 Н-індолу замість морфоліну, реакцію провели так само,
Зо як у Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 83 у вигляді білої твердої речовини. (1547) М5 т/2: 573 (МА1Г" 11548) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 13,12 (бг, 1Н), 8,41 (5, 2Н), 7,61 (а, 1Н), 7,24-7,14 (т,
2Н), 7,08-7,02 (т, 2Н), 6,67 (І, 1Н), 6,59-6,56 (т, 1Н), 5,53 (0, 1Н), 5,18-5,12 (т, 2Н), 4,82-4,68 (т,
ЗН), 4,22 (а, 2Н), 3,94-3,79 (т, 2Н), 3,49 (аа, 2Н), 3,28-3,22 (т, 2Н), 3,92-3,78 (т, 6Н) (1549) 115501 (Приклад 12-5)| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2- ілметил)-1Н-піразол-1-іл)-1-11Н,4Н,5Н,вНн,"7Н-(11,2,3І|Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетан-1-ону (сполука 84) 1551) я
У
5 М м т о А нн у й пит вони х и бод
МИ
84 Н
І1552| З використанням 1,2,3,4-тетрагідроїзохіноліну замість морфоліну, реакцію провели так само, як у Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 84 у вигляді білої твердої речовини. (1553) М5 т/2: 587 (МАГ 11554) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГ), б м.д.: 8,548 (5, 2Н), 7,609 (5, 1Н), 7,236-7,154 (т, 4Н), 7,097- 6,982 (т, 4Н), 5,387 (й, 1Н), 5,134 (9, 2Н), 4,864-4,780 (т, ЗН), 3,995-3,893 (т, 2Н), 3,678-3,661 (т, 4Н), 3,420-3,361 (т, 2Н), 2,915-2,781 (т, 8Н) м.д.
І1555І 11556) |Приклад 12-6)| Одержання 2-13-К4,4-дифторпіперидин-1-іл)уметил|-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)- 1Н-піразол-1-іл)-1-41Н,4Н,5Н,6Н,7Н-|(1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-он гідрофториду (сполука 85) (1557)
У
М "М
М о и й гл М і-І ві бр го у що 85 М (1558) З використанням 4,4-дифторпіперидину замість морфоліну, реакцію провели так само, як у Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 85 у вигляді білої твердої речовини. (1559) М5 т/2: 575 (МА1Г
М569)'Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц), б м.д.: 8,50 (а, 2), 7,61 (а, 1Н), 7,26-7,17 (т, 4Н), 5,49 (0, 1), 5,15 (9, 2Н), 4,86-4,74 (т, ЗН), 3,98-3,84 (т, 2Н), 3,45-3,39 (аа, 2Н), 2,94-2,85 (т,
Коо) АН), 2,59 (5, АН), 1,99-1,82 (т, 4Н) 1561) 1562) | Приклад 12-7| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-((4-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридин-1-іл)метил|д|-1 Н-піразол-1-іл)-1--3Н,4Н,5Н,вН,7Н-11,2,3)|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5- іл)етан-1-ону (сполука 86)
з тпе- і я в
М
М зи й Ш; Ін )
НА М й те диня М. п 7 ох і вк а мини 86 Н (15631 (156413 використанням 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину замість морфоліну, реакцію провели так само, як у Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 86 у вигляді білої твердої речовини. (1565) М5 т/2: 613 (МАТ.
І1566)"Н ЯМР (0М50-ав, 400МГЦц), б м.д.: 8,578 (5, 2Н), 7,944 (й, 1Н), 7,436-7,118 (т, 9Н), 6,161 (5, 1Н), 5,278 (0, 2Н), 4,793 (5, 1Н), 4,685-4,549 (т, ЗН), 3,832 (т, 2Н), 3,543 (5, 2Н), 3,269- 3,211 (т, 2Н), 3,096 (т, 2Н), 2,887-2,869 (т, 2Н), 2,743 (т, 2Н), 2,668 (т, 2Н), 2,426 (т, 2Н) м.д. (1567) 11568) | Приклад 12-8)| Одержання 4-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-71Н2НЗн.ан,5н,вНн,н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-3-іл)уметил|-1-метилпіперазин-2-ону (сполука 87) (15691 сн
М
М
М а Ша не У | я
М зм М тм 87 Н (157013 використанням 1-метилпіперазин-2-ону замість морфоліну, реакцію провели так само, як у Прикладі 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 87 у вигляді білої твердої речовини.
І1571| М5 т/2: 568 (МАТ
І15721"Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), б м.д.: 8,454 (в, 2Н), 7,606 (а, 1Н), 7,223-7,173 (т, 4Н), 5,702 (т, 1Н), 5,140 (5, 2Н), 4,796-4,746 (т, ЗН), 3,916-3,813 (т, 2Н), 3,565 (5, 2Н), 3,428-3,376 (т, 2Н), 3,301 (5, 2Н), 3,184-3,146 (т, 2Н), 2,919-2,748 (т, 5Н) м.д. 11573) 1574) |Приклад 12-9| Одержання 1-К(4-(2-К2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-3-іл)уметил|піперазин-2-ону (сполука 88) 11575)
но Ве (в) шо мер й щ
Пн й шЕ зв Щ М, рих ш
ЯХерго улов Соус тва як / щ Н -К. лк: вщ-Ь о о
Мі т Ма о т --к дя го --- т Її Ійй- - 2-0 ї нок І г - з і щ9-с Не! 98-а о (й)
М-с в М оо оного доня вав ето м ММ
ВВ-е 88 й 1576) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)у-3-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1- іл)ацетату (сполука 88-а)
І1577|До розчину сполуки іт-9а (0,30 г, 0,72 ммоль) в метанолі (5 мл) при 0"С додали боргідрид натрію (40 мг, 1,07 ммоль) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Шляхом додавання крижаної води реакцію припинили, а реакційну суміш розвели етилацетатом і промили дистильованою водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88-а у вигляді коричневої твердої речовини (0,30 г, 9990). 1578) М5 т/2: 422 МАТ" 11579) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), 5 м.д.: 8,44 (5, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,24-7,16 (т, 4Н), 5,75 (й, 1Н), 4,91-4,80 (т, ЗН), 4,70 (с. 2Н), 3,41 (ад, 2Н), 2,91 (ад, 2Н), 1,49 (в, 9Н) 1580) (Стадія 2) Одержання трет-бутил 2-ІЗ-(бромметил)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іацетату (сполука 88-Б)
І1581| До розчину сполуки 88-а (0,30 г, 0,72 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) при 0"С по черзі додали тетрабромід карбону (0,33 г, 0,98 ммоль) і трифенілфосфін (0,26 г, 0,98 моль) і суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н- гексан - 3:7 - 4:6), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88-6 у вигляді жовтої твердої речовини (0,24 г, 69905). 15821 М5 т/2: 485 М-А1І" 11583) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), 5 м.д.: 8,44 (5, 2Н), 4,49 (в, 1Н), 7,23-7,17 (т, 4Н), 5,60 (а, 1Н), 4,85-4,82 (т, ЗН), 4,52 (5, 2Н), 3,43 (аа, 2Н), 2,92 (аа, 2Н), 1,49 (5, 9Н) 1584) (Стадія 3) Одержання бензил 4-Ц1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил/|-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-1 Н- піразол-З-ілуметил)-3-оксопіперазин-1-карбоксилату (сполука 88-с)
І1585До розчину 4-бензилоксикарбонілпіперазин-2-ону (63 мг, 0,27 ммоль) в М,М-
Зо диметилформаміді (1 мл) при 0"С додали гідрид натрію (11 мг, 0,48 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0"С до суміші по краплях додали розчин сполуки 88-06 (0,12 г, 0,25 ммоль) в М,М- диметилформаміді (2 мл) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Реакцію припинили шляхом додавання дистильованої води (25 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:11 -» етилацетат), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88-с у вигляді жовтої рідини (20 мг, 13965). (1586) М5 т/2: 638 (МАТ
1587) "Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), б м.д.: 8,28 (в, 2Н), 7,48 (в, 1Н), 7,34-7,31 (т, 5Н), 7,23-7,16 (т, 4Н), 5,43 (0, 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,683-4,75 (т, 5Н), 4,12 (5, 2Н),3,62-3,59 (т, 2Н), 3,43-3,33 (т,
АН), 2,89 (аа, 2Н), 1,49 (в, 9Н)
І1588) (Стадія 4) Одержання 2-ІЗ-44-Кбензилокси)карбоніл|-2-оксопіперазин-1-ілуметил)-4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтової кислоти (сполука 88-а)
І158913 використанням сполуки 88-с (35 мг, 0,055 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88-а у вигляді коричневої рідини (38 мг). (1590) М5 т/2: 582|(М-А1Ї" (15911 "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), 6 м.д.: 7,34 (5, 5Н), 7,21-7,19 (т, 4Н), 5,13 (5, 2Н), 4,90 (в, ЗН), 4,60 (5, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,63-3,38 (т, 6Н), 3,09-3,03 (т, 2Н) 15921 (Стадія 5) Одержання бензил 4-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П,2,3|Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетил)-1 Н-піразол-З-іл)уметил|-З3-оксопіперазин-1-карбоксилату (сполука 88-є) (15933 використанням сполуки 88-44 (38 мг, 0,067 ммоль) замість сполуки 61-е, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88-е у вигляді жовтої твердої речовини (25 мг, 54965).
І1594| М5 т/2: 688 (М-А1Ї" (1595) "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГ), б м.д.: 8,27 (й, 2Н), 7,57-7,51 (т. Н), 7,34 (рв, 5Н), 7,24-7,16 (т, 4Н), 5,49 (5, 1Н), 5,14-5,08 (т, 4Н), 4,81-4,68 (т, 5Н), 4,03-3,82 (т, 4Н), 3,61 (в, 2Н), 3,39 (аа, 2Н), 3,30-3,25 (т, 2Н), 2,90-2,86 (т, 4Н) 1596) (Стадія 6) Одержання 1-К(4-(2-К2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-3-іл)уметил|піперазин-2-ону (сполука 88)
І1597| До розчину сполуки 88-е (25 мг, 0,036 ммоль) в етилацетаті (5 мл) додали Ра/сС (1090 по масі, 20 мг) і суміш перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі під тиском водню (1 атм). Після закінчення реакції каталізатор видалили шляхом фільтрування через
Зо целітову прокладку, а фільтрат сконцентрували під зниженим тиском. Залишок після цього очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 2:8), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 88 у вигляді білої твердої речовини (4 мг, 2095). 11598) М5 т/2: 554 (МА1Г (1599) "Н ЯМР (ОМ50О-ав, 400 МГЦ), б м.д.: 8,33 (5, 2Н), 7,86 (й, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,22-7,14 (т,
АН), 5,29 (а, 2Н), 4,77-4,59 (т, 5Н), 3,83 (ад, 2Н), 3,29-3,23 (т, 2Н), 3,16-3,10 (т, 2Н), 2,97-2,87 (т,
АН), 2,73-2,67 (т, 2Н) (1600 (1601) |Приклад 12-10) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперазин-1-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)-1-11Н4Н,5Н,6Н, 7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с| піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 89) 16ог) бос бос, а М М (в) що М н с) щі в! Мах я го Шк | М . і М ли оо ду? ша ді іп-ов р Ж що ваз МОН вв Й ос н і Що
В; С, іт-й М м ду м со вк но ще /е с; о Ї
В9-с ШЕ. 89 й
(1603) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-етокси-2-оксоетил)-1 Н-піразол-
З-ілуметилі|піперазин-1-карбоксилату (сполука 89-а)
І160413 використанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазину (0,29 г, 1,53 ммоль) замість морфоліну і з використанням сполуки іїт-9Б (0,40 г, 1,02 ммоль) замість сполуки іт-9а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 1 Прикладу 12-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 89-а у вигляді білої твердої речовини (0,37 г, 65965). (1605) М5 т/2: 562 (МА1Г" 1606! "Н ЯМР (СОСІіз, 40ОМГц), б м.д.: 8,53 (5, 2Н), 7,55 (в, 1Н), 7,21-7,16 (т, 4Н), 5,41 (а, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,86-4,81 (т, 1Н), 4,28-4,23 (т, 2Н), 3,51 (5, 2Н), 3,45-3,37 (т, 6Н), 2,91 (аа, 2Н), 2,43 (5, 4Н), 1,45 (5, 9Н), 1,29-1,24 (т, ЗН)
І1607| (Стадія 2) Одержання 2-ІЗ-(4-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперазин-1-ілуметил)-4-(2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтової (сполука 89-Б) 160813 використанням сполуки 89-а (45 мг, 0,08 ммоль) замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 89-65 в кількісному співвідношенні (46 мгГг). (1609) М5 т/2: 534 (МА1Г" 1619) "Н ЯМР (СОз00, 400МГЦц), б м.д.: 8,63 (5, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,23-7,13 (т, АН), 4,76-4,73 (т, ЗН), 3,52 (5, 2Н), 3,41-3,33 (т, 6Н), 2,94 (аа, 2Н), 2,46-2,41 (т, АН), 1,46 (в, 8Н) (1611) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 4-(4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вн, 7 Н-
П,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетил)-1 Н-піразол-З3-ілуметил|піперазин-1-карбоксилату (сполука 89-с)
І161213 використанням сполуки 89-р (46 мг, 0,08 ммоль) замість сполуки 61-є, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 89-с у вигляді білої твердої речовини (28 мг, 55965). (1613) М5 т/2: 640 (МАТ.
І1614)"Н ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 8,51 (а, 2Н), 7,60 (в, 1Н), 7,24-7,17 (т, 4Н), 5,44 (а,
Зо 1Н), 5,13 (5, 2Н), 4,84-4,79 (т, ЗН), 3,97-3,86 (т, 2Н), 3,52-3,49 (т, ЗН), 3,45-3,39 (т, 6Н), 2,93- 2,85 (т, 4Н), 2,43-2,39 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н)
І1615) (Стадія 4) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперазин-1-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)-1-11Н4Н,5Н,6Н, 7 Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 89) (16163 використанням сполуки 89-с (28 мг, 0,044 ммоль) замість сполуки 62-ї, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 7 Прикладу 10-е, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 89 у вигляді білої твердої речовини (21 мг, 83965). (1617! М5 т/2: 540 (МАТ. 1618) "Н ЯМР (0М50-4в, 400 МГц), б м.д.: 9,64 (5, 2Н), 8,54 (5, 2Н), 8,05-8,03 (т, 2Н), 7,25- 7,15 (т, 4Н), 5,40-5,36 (т, 2Н), 4,80-4,69 (т, ЗН), 3,85-3,83 (т, 2Н), 3,41-3,17 (т, 10 Н), 2,98-2,74 (т, 4Н) (1619) 1620) | Приклад 12-11) Одержання 2-ІЗ3-(1,4-діазепан-1-ілметил)-4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н- піразол-1-іл|-4--1Н,4Н,5Н,вН,7Н-(11,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону. НСІ (сполука 90) 1621)
Нн / си че" о
НМ Ай ших зо і но ше о, - ее Ж, 90 ММ
Н
162213 використанням 1-трет-бутоксикарбонілгомопіперазину замість 1-(трет- бутоксикарбоніл)піперазину, реакцію провели так само, як у Прикладі 12-10, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 90 у вигляді білої твердої речовини. (1623) М5 т/2: 554 (МА1Г"
16241 "Н ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 11,06 (Бг, 1Н), 9,53-9,49 (т, 2Н), 8,48 (в, 2Н), 8,09- 7,88 (т, 2Н), 7,25-7,15 (т, 4Н), 5,76-5,37 (т, 2Н), 4,81-4,62 (т, ЗН), 4,45 (р, 2Н), 3,88-3,80 (т, 2Н), 3,79-3,48 (т, 8Н), 3,31-3,12 (т, 4Н), 2,99-2,73 (т, 4Н), 2,12 (рі, 2Н) 1625 1626) | Приклад 12-12| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі-1 Н- піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-І11,2,3|триазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 91) 16271
Вос
М с А-К Кн мм м Ме 00- м- ХМ и - М пе що -- М - де о ней о на до доро У им у о, - Во-а меня 21-а 1-6 й
АМ Ж л АМО- броду сх --- М ле іти М Кл и соску оо ною и я- не 91-с Н М н 1628) (Стадія 1) Одержання етил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперазин-1-ілметил)-1 Н-піразол-1- іл)ацетату (сполука 91-а) 162913 використанням сполуки 89-а (0,18 г, 0,32 ммоль) замість сполуки 62-ї, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 7 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 91-а у вигляді твердої речовини бежевого кольору в кількісному співвідношенні (0,20 г). (1630) М5 т/2: 462 (МАТ. (16311 "Н ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 9,65 (бг, 2Н), 8,53 (5, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 8,03 (Бг, 1Н), 7,25-1,15 (т, 4Н), 5,17 (5, 2Н), 4,69 (т, 1Н), 4,58-4,22 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 3,54-3,24 (т, 11 НН), 202,61 (9, 2Н), 1,23 (І, ЗН) 1632) (Стадія 2) Одержання етил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі-1 Н- піразол-1-іллацетату (сполука 91-Б)
І16333 використанням сполуки 91-а (0,20 г, 0,532 ммоль) замість сполуки 68-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 Прикладу 10-68, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 91-65 у вигляді жовтої твердої речовини (0,10 г, 6690).
І1634| М5 т/2: 490 (МАТ.
І1635) (Стадія 3) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі-1 Н-
Зо піразол-1-іл)уоцтової кислоти (сполука 91-с)
І1636З3 використанням сполуки 91-56 (0,10 г, 0,21 ммоль) замість сполуки 62-й, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 5 Прикладу 10-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 91-с в кількісному співвідношенні (0,13 г). (1637! М5 т/2: 462 |МА1І"
І1638) (Стадія 4) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі-1 Н- піразол-1-іл)-1-71Н,4Н,5Н,вН,7Н-І11,2,3|триазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 91)
І163913 використанням сполуки 91-с (0,13 г, 0,21 ммоль) замість сполуки 61-є, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 91 у вигляді білої твердої речовини (36 мг, 3095). (1640! М5 т/2: 568 (МАТ (1641) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 8,54 (а, 2Н), 7,59 (й, 2Н), 7,25-7,14 (т, 4Н), 5,39-5,32 (т, 1Н), 5,10 (9, 2Н), 4,83-4,79 (т, ЗН), 3,91 (т, 2Н), 3,50 (а, 2Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,94-2,84 (т, АН), 2,71-2,32 (т, 10Н), 1,14-1,05 (т, ЗН)
І1642)
І1643) (Приклад 12-13) Одержання
2-(3-Ц4-(2,2-дифторетил)піперазин-1-іл|метил)-4-(2-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-471Н,4Н,5Н,бН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5- іл)етан-1-ону (сполука 92) (1644)
КЕ и -
ЇМ
МУ й не - вч я Ж 97 ММ
Н
І1645І3 використанням 2,2-дифторетил трифторметансульфонату замість брометану, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 - Стадії 4 Прикладу 12-12, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 92.
І1646| М5 т/7: 604 МАТ"
І1647|"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,51 (5, 2Н), 7,61 (а, 1Н), 7,25-7,17 (т, 4Н), 6,02-5,72 (т, 1Н), 5,55-5,52 (т, 1Н), 5,14 (0, 2Н), 4,91-4,74 (т, ЗН), 3,95 (І, 1Н), 3,84 (І, 1Н), 3,52 (5, 2Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,94-2,84 (т, 4Н), 2,76-2,67 (т, 2Н), 2,58 (рз, 8Н) (1648) 1649) (Приклад 12-14) 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2-(морфолін-4-іл)етилі|-1 Н-піразол- 1-іл)-1-441Н4Н,5Н,6Н,7Н-(1,2,3)гриазолід4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-он (сполука 93) (16501
ОН О0-івате О-ївате О0-те
М нія ій а 93-а 93- 93. 93-4 ся у-й Ми ( м --- М шен й ---ь НИ ну - ин про ко | Бк! є 93-з 93 М (1651) (Стадія 1) Одержання 2-(1Н-піразол-3-іл)етанолу (сполука 93-а)
І1652)| Вказану в заголовку сполуку 93-а було одержано згідно з добре відомим способом (МО 2013164321, МО 2007034277). (1653) М5 т/2: 113 (МАТ. 1654) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ), б м.д.: 7,49 (й, 1Н), 6,15 (й, 1Н), 3,91 (ї, 2Н), 2,92 (її, 2Н) (1655) (Стадія 2) Одержання 3-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)уокси|)етил)-1Н-піразолу (сполука 93-Б6) (1656) До розчину сполуки 93-а (0,60 г, 5,37 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) по черзі додали трет-бутилдиметилсіліл хлорид (2,43 г, 16,0 ммоль) і імідазол (1,83 г, 26,8 ммоль), суміш перемішували протягом 13 годин при кімнатній температурі. Реакцію припинили шляхом додавання дистильованої води (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар
Зо промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 1:93, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 93-06 у вигляді безбарвної рідини в кількісному співвідношенні (1,2 г). (1657! М5 т/2: 227 МАТ" 1658) "Н ЯМР (СОСІіз, 40ОМГЦ), б м.д.: 7,47 (а, 1Н), 6,09 (а, 1Н), 3,87 (І, 2Н), 2,88 (ї, 2Н), 0,90
(5, 9Н), 0,04 (5, 6Н)
І1659) (Стадія 3) Одержання 1-(3-2-Ктрет-бутилдиметилсіліл)окси|етил)-1 Н-піразол-1-іл)етан-1-ону (сполука 93-с) (1660) До розчину сполуки 93-65 (1,2 г, 5,5 ммоль) в піридині (З мл) повільно додали розчин оцтового ангідриду (0,63 мл, 6,62 ммоль) в піридині (З мл) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили, а залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат : н-гексан - 5:95), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 93-с у вигляді жовтої рідини (0,76 г, 5190). (1661) М5 т/2: 269 МАТ" 16621 "Н ЯМР (СОСІіз, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,15 (й, 1Н), 6,34 (9, 1Н), 3,90 (її, 2Н), 2,87 (ї, 2Н), 2,67 (5, ЗН), 0,88 (5, 9Н), 0,03 (5, 6Н)
І1663) (Стадія 4) Одержання 2-(1-ацетил-1 Н-піразол-3-іл)уетил метансульфонату (сполука 93- 9)
І1664| До розчину сполуки 93-с (0,76 г, 2,83 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (2 мл) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього розчинник видалили, а залишок повторно розчинили в метиленхлориді (5 мл). До реакційної суміші при 0"С додали триєтиламін (1,2 мл, 8,5 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,33 мл, 4,24 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі Суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Отриманий залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 3:7), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 93-а у вигляді жовтої рідини (0,29 г, 44905). (1665) М5 т/2: 233 МАТ"
І1666) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), б м.д.: 8,19 (й, 1Н), 6,35 (а, 1Н), 4,56 (ї, 2Н), 3,14 (ї, 2Н), 3,00 (5, ЗН), 2,67 (5, ЗН)
І1667)| (Стадія 5) Одержання 4-(2-(1Н-піразол-3-іл)уетил|морфоліну (сполука 93-є)
І1668) До розчину сполуки 93-а (0,29 г, 1,25 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2 мл) додали триєтиламін (0,35 мл, 2,5 ммоль) і морфолін (0,16 г, 1,87 ммоль) і суміш перемішували при 9570
Зо протягом 2 годин. Після закінчення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 93-е в кількісному співвідношенні (0,50 г).
І1669| М5 т/2: 182 МАТ"
І1670) (Стадія 6) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(2-(морфолін-4-іл)етилі|-1 Н-піразол- 1-іл)-1-441Н4Н,5Н,6Н,7Н-(1,2,3|гриазолід4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 93) (167113 використанням сполуки 93-е замість сполуки 61-а, реакцію провели у такий самий спосіб, як на Стадії 2 - Стадії 6 Прикладу 10-1, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 93 у вигляді білої твердої речовини.
І1672| М5 т/2: 555 МАТ" 1673) "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц), б м.д.: 8,36 (5, 2Н), 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,50 (й, 1Н), 7,22- 7,14 (т, 4Н), 55,23-5,19 (т, 2Н), 4,76-4,62 (т, ЗН), 3,86-3,78 (т, 2Н), 3,54 (Біг, 4Н), 3,30-3,21 (т, 2Н), 2,94-2,70 (т, 6Н), 2,36 (рг, 4Н)
І1674) 11675) |Приклад 13) Одержання 1-14-(2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1- ілулуацетил|піперазин-1-ілу-2-гідроксиетан-1-ону (сполука 94) (16761 в б
М рі бос М М. а -
ЩО ще мя МУ ї 28-а й 94-а о о ВК о ну шк Ба бе не дев до но до г ве
А са 94-58 М ї Н 1677) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1- іллуацетил|піперазин-1-карбоксилату (сполука 94-а)
М678|Крім отого, що 1-(трет-бутоксикарбоніл)упіперазин (205 мг, 1,10 ммоль) використовується замість іт-/7 з використанням сполуки 78-9 (0,23 г, 0,55 ммоль), реакцію провели так само, як у Прикладі 11-2, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 94-а у вигляді твердої речовини бежевого кольору (237 мг, 81905).
І1679| (Стадія 2) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1-іл)-1-(піперазин- 1-іл/уетан-1-он гідрохлориду (сполука 94-р) (1680) До розчину сполуки 94-а (237 мг, 0,44 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додали 4 н. розчин хлороводню в діоксані (б мл) і суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. Після закінчення реакції розчинник видалили з подальшим сушінням, щоб одержати вказану в заголовку сполуку 94-р у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки в кількісному співвідношенні (255 мг).
І16811| (Стадія 3) Одержання 1-14-(2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-3-етил-1 Н-піразол-1- ілулуацетил|піперазин-1-ілу-2-гідроксиетан-1-ону (сполука 94)
І1682) До розчину гліколевої кислоти (67 мг, 0,88 ммоль) і сполуки 94-65 (255 мг, 0,44 ммоль) в
М,М-диметилформаміді (5 мл) при 0"С по черзі повільно додали М,М-диізопропілетиламін (0,38 мл, 2,20 ммоль) і бензтриазол-1-іл-окситрипіролідинофосфоній гексафторфосфат (343 мг, 0,66 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після закінчення реакції суміш розвели дистильованою водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили дистильованою водою і насиченим розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очистили методом колонкової хроматографії на силікагелі (метанол : метиленхлорид - 6:94), щоб одержати вказану в заголовку сполуку 94 у вигляді білої твердої речовини (123 мг, 5795). (1683) М5 т/2: 490 (М-А1Ї"
Коо) 1684) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) б 8,31 (в, 2Н), 7,50 (5, 1Н), 7,15-7,25 (т, 4Н), 5,36 (а, 1Н), 4,98 (5, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 3,69 (т, 6Н), 3,50 (Ббг, 1Н), 3,42 (аа, 2Н), 3,30 (І, 2Н), 2,91 (аа, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,23 (ї, ЗН) (1685) 1686) |Приклади 14-33)
І1687| Згідно зі способами вказаних вище Прикладів 1-13 одержали сполуки 95-114, що подані нижче в Таблиці 1. Структури сполук 1-114, отриманих в Прикладах 1-33, подані в наведеній нижче Таблиці 1.
І1688) Таблиця 11 (16891
А тв. х ! і Є | ї :
Н їй із зв щу .
ІЗ гра Я : га Ї : - » ї
ІЗ Е Я Я рон ї | - о а. ВЕ ї : т Кполую х 1 Гй ! М 1 " приклад се й . . ! - !
НВ я З ЧЕ ся » " Е Я Е; х К
ІЗ ЖЕ : ї В Я Є Я і В Мои Бе Її і: . о НИ ШК, п Я !
Н В ваше Її Ж Ж | в: си ШЕ ння !
Гн її Ву З ї З ит р ке ! ож : В Ко жнит ї ! Гх- і Я В : З ї : док ІЗ як її З к х Че у Я бр Ж Е : я х : з іс Е ї щи щи Е Я оз ї
Ко аех І ХЕ й 2 х я те Ку з Я ке Й
Б | Вр ї В ! й ! ! їй Її шин шини Х | т я а ; шия Ох ї і В В натр о очи | В яса ШЕ НЕ ША Ї
НЕ НЕ ІЙ ї ї ї Що Що | шк ро ; ке ї : я І У та ;. ке Ж З : Я і з Я ве Я ! Ви с: БИ хо ; : : Н іа ї х Х з у З ре Я ї Х ї ШЕ: | Не : : же си
ІЗ ї (З я ;, їх ї З т В : тк сн шій К : ; га Як ша че і сін | ! . : 5 З ЕС Е ї ОК ох і кі Е : де Ї
Не зе: Ж ШЕ МЕ КЕ. ї я м ех В : я ї : ї Й ей ї її ШИ Е Я ккКкКККАКАК КАК КН КАКААКАККЯ і ШИ Її 5 о бОдинарний | ї ик ие ще
Н 15 В Я я вар А ЕЯ й Ве : кан й фо Я щеня Я шини ши ав а У ! се Е | о : З вк ї ода шен ни ЕН мин ун ! ї 3 - - Х х й АХ ї М. : Я У Сави ях і І Бетті | ГК ! С ЕІ ї ї ії зе її Во М Її : | Ж ' ЕНН х ж ї ; ее ; к ще Що ї кове осв з : й гос ! і : Кк ї гост сс сс етос ооо фло о гг : 5 ах лі З ; Я Ї : В ва тов ШІ псів | Е : зд : : ШЕ "и ої Сденасюний | а Е чи чт АЖ, ї
Н і ї Її : | х ї ще у о ! : н вк 1 зв'язоє | . Я | Іс Кі х | Й Ї шини Бе | СУ | - і : нку
ІЗ ї ЩЕ ї р Я Я : Е й как как ка нн р «ііі х ї ЩО Х | а ! : че ве Ех : ІЗ Ж м х з : Я я М Я : с ІЗ Я ее я З х с Ву чек з Я ї х х їх Ї і Е ї ан З Я ме її яки М ще х Ж дені ши р; В Я она Я : І зе ке : ; с Х Е Я Я
Я : У г о | ПОКИ: МИНЕ ЗИ НИ і нини мир пен ние нення т я В Я Е : 7 ї т етю АХ | 8 Е : скол КК і І и НН т ! Є й | в ВО : : І Зб з ї 2 Мед ї Я Я їж. 5 х її са ї З КУ З В х А я : ок з Я ні Я і а її З А: ї Я | Е Я ше Ї їі ес овен, ! ! | | в : н ЖЕ од і Е : Ї і ; 7 Ж. Се о ї : в : х ї й В Я сх КУ : ї ї яко йжн я : її з Я жд Й ЯК ХЕ : ! а че ника ск ДН й Її в щі Є ше
Н : ве Не ЕЕ: ЩЕ ШИ | М с Вк ЩЕ ШЕ Ї емо шва її | аа і . . ой . ше ни що; ще і В оллллннн ; ! : ї т : - В о. МЕ. Я і ; с. ї ж сени ! ге ! | ж и М,
ЕЯ СОВОК З з Я с се Її Я ши ще ; я я ЕВ Їж ! че ще ВК Й рем 1 во Я лн ! Є ві ! | ще : і З мощі г шк | й : : ї
У НІ о ї М із ; ; т ТК : ї ІЗ я Я КУ х у З ІЗ Й : ї Я Х КУ Я і жі ї с) | Ж кто Е і м в і ; варти | ій В; ве НЕ, С 1
Р ое їо їз СИ ї Її сер АН. Кз : не ; ис; : 2-х : їх чия ! х злий г. Моди х зі | Кз а : : : й ї З і :
У
(1690)
М щ н | чай сорті о
М й і і а н | Е - нів ки Ку "о, ще еще к ; --- и З і Кл й 3-1 | 25 еру ву бо и св н о по ши що не | АЙ бо у іні у де (1691)
Бе гу тн Ка -2 -й 28 чи : . | ст ї Н й 5-4 ц ще А Кк С. що сн У я Ж-- ди ! ак Є я ши зо ар, | о, ер
Кк - Сай ) мя ще
У Кк Мм-о Кия ни що деє 35 | би, п 7 іх их ШИ! сн ц Я г Бо в -і Ко. См я Кк їх а з те. і днк кни, и В Ку» У 8-7 Зров мит й сн мн Гуз опр у мч кс моти 4 п-м - й ж. Бо ЗИ і: Ко у СЕ Ї і: Сай в-ї 33 що ГУ ї- ой сн М М ДА п й шт Кз ж чу я "д «Ост
Е-н4 34 що Е Ї у той сни Х Ії ЇЇ ! нн ; ва ден
Мою Х А пи? й ї Ян ьо Є І 5-3 35 м шо о: сн г са й ГУ вели шк) чн,
В. и АХ | я ММ ва р "лу | ду зав У й й - тт нин Й її лиш
Кс я-ч У 7 ев с А не Шо г т й Я 7 " щу 7 у ой, ур и
М УК, З
Й Щ НМ. етчн х є - У
Ен 35 «3 й й уй - А у сн р «-
Щк сан ши Ку и В-В Щ І - й ш-7 за ЖК А я Ї у - І сн х и
НІ Й в | лек, ка м Ж лених А ра ий й шо - й щ-е | 40 шо ї у 7 У | у ії Ї к ді ' я ит г-в ; не се А ит Я н і скх г Х й і --9 41 с. А Ї у рому си р в я й
З м и гід й дити Кі ЧИ ' я М Ще - й в-ї10 42 и і ї у ой» у сн | ге км ря щ-м и і - ІІ ст пт, ре М рез ий н | о н-н в ень Б Я Е 11692)
Е че І ший, і в я Я ки Мен щ - й. 8-3 45 | Її т бе зу у сн р ит і Зо | | | ; шко
Гея Ар тя ух
Ех до ОН дб ди, с ше У се 11 ! ш-ї3 Яе | о С й - зу СЕ Кк | а
ЩЕ ПА м-н | КУ я-їй ФР иЙ й й - і, ск ні! МИ. ем у шани ! ї у щ-я | р ще ще и ра й і й І ве-3 | яв но : - 1 скі кі ГИ. ру й шк --
КА н-и і-й ай я ов де я й, ск | кА і 2-14 5 | С, Ні У оку СЕ Я « у і с о М-в | плн кої «5 Ї І ВІ я ск кі! ще Я 8-17 зі Ще о ще ; с Кі їо-
Я | бр Ку тк А у що. У | ки і і
Е Кіоитя ве Ко О- | шу прий «кр і що "У ва м е ЩЕ й з-ї с | не А Її ту ру сні в я ро; ї пе | Ау АТ 3-8 ва | м Що: у у 7» на м ще шт
ВИ ПОМ ПОД ПН ПОД ПОД ЗА ПО УНН
Кейн р ; -Е | У ! за | в | 2 К І дя щі Фк о ощ
М МИ | - м, ра А І є ! . КЗ р КІ У ешишшовени "Ши 8 і Кт у Х і ! І
Й ше М. пев Кк , Мем й 1 зр т-8 5 і що й У іш как СЕ Кк | ще 1 й |: о ' ДК,
Й и |! ши А як -ї що дя щі хх й ї--ї -е | "в 4 ще ! | Т в у сть В; це Кк | - в, дев Ї щі вік и --З Б | шк В Ку І га св Кк | К в: е: . ' Мт і зов МИ Ах щі що гАЙ щ-3 Б | А | Ї У Е у сеорув | и пи и ШИ І Ме | й 5 | н щи Її 2 Ге зи ше (1693)
пн ан, оо ов рих поло вн ром во оон, зоре мим пи шк ї- птн Жде ня ке - Но -к ра | со й ще й ї у г ха, у | ся | к х р й пивадех пе ел у нити д в. птах Ж я Не т | т зу ту Я зв-ї ові ши ї у ел, сні и. 7 Ї дет сл і ї сх. ех . | | ШИ! ї Х во ри ву ра
Митний а - І й | ту ! к - Х | і Х К У 1п-3 | вх « Т 7 Крут Міг Я Же ще и Д-т не во кої Я, К х ї он з ж | ія 10-40 є шк А ту ни сні ж г З і МН ей но Її Р, | х
Нед Х К На КЕ М; ц- кт й т й у сік й у.
Е г птн . . тт т щен х а а ч - й ня є ОВ А. ї У Я, МИ сн к ч ДІ ; ; щи ще Ат доз дя й пен й Ме Ні ; -кй 1-7 7 7 Х їй в г ши й СЯ | Кк А я ! уче Й м. я ТУ їв-8 єв ко ке | гр 4 , ана сн | к м о.
Пи ИНА НИКИ «Ан НЕ МАНІ ЯН З нин ул | годен дО Й ці по ту | лк, їй-я | во м Ко чи | ке 5. І Б Мн ся | ж м ДЯ г птеих А ше і! й по Мой - -к и їв-10.1..79 в ї і т у ї-я, ун росн | Кк вх ! іа ши б в р х
А йу и Я го їаєз фо є І Іі як. Мен тЕ рові Ки ще од ко | іч й у ш-
Ї і й - ш-й тон ж їа-ї3 | 72 вер К У в. ре. сні й в
ЕЕ з ! (1694)
! осо - й в сен А с Ве ок сно | й г - н Іл їз оз х А ке у Кк г
Біне НЕТ ; я се ся їх й йо м-4 | м А В: Ту А, ше : я | дк
Й не ери Куту ; ват он ся | й 5 зо-і5 | 75 ія ще 1 аку '
А КУ онов Ку У |сеів дя їнче | се ще Ї М, и х 8 Е і) Ек
Ж ит - г
Й Е; птн А но ше: ЯН ся | ї ох 13-17 їз ще ї ОК, - Х та У
Мих Кит А, си ук п м-ї | 78 кі - КУ Ко зе й й он сш
М. ра А ре Му св х гі 11-82 78 Ко Т / А Кк . рія У - - ї ие |; с
В вай Х Кут Де й р; «В й і у 7 12-32 зі "м Я 5 у рРАу шк й наш вв Ку як го - в й Б Кр -М в МН СВ Й т 12-32 3 йо А 1 ї ія зу -у іо пи В, що й ах АХ сан Ми й; ЄВ ГУ Г й 12-4 83 ще А т в І Я, й ї Кт ях мае й НЯ й
Вот Кг те У ЖИ ск в Я Я 18-58 24 К І Я а 5 ту хе у - о ре | ту радо Ма ТЕ - и
Мотя мк В ис ся | їх нн й - їх. те ек
В. са ча Ж ие а М йннр, рагу СУ Ж-- 12-7 ве що А ї ї І АК, ї Ко 11695)
лох ди -кО ї2-е | 87 що Кр НН ми | снів К дя » ск 5 ее у - | я і ц | а ОО - ЖМоеєттю А й мо и й і с І: і 12-8 88 Кк Ко ! я Небо ові |В ж Її ЩЕ. і й Я? 1. ія у Ка | ки їа-хо | 88 юри жу Ін, в с | в гія ай з пла ЛИШ сш
М-М Зо си і (й рі А х кої | сн | В «о -й " ся | " ЕВ, ї п-в о я ій ке й у що Си тік х й
ЩІ ! есе ї - я о. ве чих А ж , нан вчи щи 4 й і їЕ-ї3 зу що І: ї 54 Ге Кон ТЕ | ся | М « Ша 291
Е як ж А і; й ж У Н 12-14 аз и Ку ту щи | се г тя '
НЯ й й Іі ме, | Кк не г ї Н бот ; | Мк | чі х гх 5-й в-4 я о і -р м ГУ й і 13 за най ще і; М у сн | к Кк р. «Й ; - МН | ще, і й «к Км шин с Ящи ! ки. ії 5 тв Ко і А п А, | СЕ І Є г й нин нини п п вн Мои МОЯ тт если м х У 18 зе не о вх Ку Ма сн | к г у ! м Її еф с у й ще м з | во бери Ку нини сн Й ше ! коФШН и ох мат 5,
Віеєткр А шко я ! - и і7 за в Кн : й нн ся | ік пря г Я ж
З | як 18 за ри куту ний ся | п у і
М щей 5 й і -ї ! ий Е (1696)
т пе і Є я га
М нн гу Ж А пек х -к в /ої, 18 | зов КК ту , нео" 1 і.
Н т й Гу
І ц є МУ,
М» | й, і Кут А ок и, - в 1 2 105 ви 3 А ту щі пр м ке і рн б Ме й Ку як
М ско ! ША У, ! Мешит вч ; ЩІ - в 21 в її З К Ж ши сік У ЇЇ в що 5 ж, | 7
Ту ш-ке ск р їі У,
І А ту нн сн | їх Гл з юз| «Д т ай кн ! у
ГУ З м З х Кр а Вей си КЕ Її в 23.1 не Ї Ту НО а : у
ЇХ ен
Н 3 Кг ко у
Март А щі З ся | Ж р ї тар о395 М, Ж М миня ж і ЦЯ - б Меч
Й щу
Матв А ч я Ї сн її Гу зом и З г Не сн Я, е о З Б як, у м
Н і ск " и гр Кон р ся | щ /в; й во Ки о | що ї рі Ім ек / ще їй і ів т ИкУ м ран І Кут : БеЕеН ся х г у 27 | їзе нн А Її у | У, ; | ак т п- со чн ї хх ХХ й як 3 чув х метр з йев си ! др 2 | ща тв Я т 7 Із на | Є і і (1697)
Шо - ень в х | й й ; 29 1 ч Ї 7 ги | У сяк ув "як бо Кк ! г чо
Вертчух Ж ше | Ж й 3а ці ДЕН В ! БД с нн вич ї У | І: му | «о певен вини кн ни рми нин нн нин нин он жи
Клин Ж і зи й з шві Кк) шк ші» Ди и и ск в и ГИ рою шк
Мои Ж м | ве г -З з2 113 щу вл ди ск руз
ЩО Її ! А й ; х рн дор Ко | /8. - й 33 | ма "в КИ Ї У вві сн | я х Мо у (1698) 11699) (Приклад 15) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 96)
І1700)
ДМ о і, / м "й М ох о ОМ-Я М нм М щі гли
Ме ча Гі п й чини
Н
(17011 о о с й й тк че тенннню М я я Ма --о - З що 605025 Щі зо но Зк итщи щ ди З й и що о що а ще ж Й То ми -- оо но м ак й от; Ще б. ді? нев ве т --- нн У М шт мем Шо у,
І1702) (Стадія 1) Одержання 4-(1Н-піразол-З3-іл)/піридину ма
Ден
Й се
НН
І1703)
І1704|Суміш 4-ацетилпіридину (З мл, 27 ммоль) і ОМЕ-ОМА (б мл, 45,15 ммоль)
перемішували при 1107С протягом 2 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Залишок, що зберігся, розчинили в етанолі (12 мл) і додали до нього гідразингідрат (1,6 мл, 32,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок розвели дихлорметаном (20 мл) і промили водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,66 г, 93
Фо в 2 стадии). (1705 М5 т/2: 272 |М-А1Ї кю. 17061 1Н ЯМР (О0М50-а6, 400МГЦц), б м.д.: 13,18 (р5, 1Н), 8,57 (а, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 7,78 (й, 2Н), 6,91 (5, 1Н)
І1707| (Стадія 2) Одержання 1-|3-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|етан-1-ону 11708)
ДМ
Я
00000 Ма /щ 4
І1709| До розчину 4-(1Н-піразол-3-іл)піридину (2,0 г, 13,78 ммоль) в піридині (10 мл) повільно додали оцтовий ангідрид (1,56 мл, 16,53 ммоль), який розчинили в піридині (5 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок, що зберігся розвели водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (4095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,02 г, 78 965). (17101 М5 т/2: 188 (М--А1".
П171111Н ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц), б м.д.: 8,71 (4, 2Н), 8,34 (й, 1Н), 7,76 (а, 2Н), 6,84 (й, 1Нн), 2,79 (в, ЗН). 1712) (Стадія 3) Одержання 4-(4-йод-1 Н-піразол-3-іл)піридину (17131
М
4 і сн
МК
НИ
1714) До розчину 1-ІЗ-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|єтан-1-ону (1 г, 5,34 ммоль) в змішаному розчиннику етанол/вода (1/2, 15 мл) послідовно додали йодид натрію (0,88 г, 5,87 ммоль), йод (2,03 г, 8,01 ммоль), карбонат калію (2,94 г, 21,24 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розтерли з дихлорметаном, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини (1,17 г, 81 905). (17151 М5 т/2: 272 |МАА1Ї". (1716) ІН ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц), 6 м.д.: 13,62 (Б5, 1Н), 8,66 (р5, 2Н), 7,84 (рз, 2Н) (1717) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 2-(4-йод-3-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|ацетату (1718)
М
- о -и 0-Х Ме
М -
І1719|До розчину 4-(4-йод-1Н-піразол-З-іл)упіридину (1,17 г, 4,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) послідовно додали карбонат цезію (2,1 г, 6,48 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,76 мл, 5,18 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (ЗОмл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді помаранчевої олії (1,39 г, 8390).
І17290| М5 т/2: 386 (М--А1Ї".
І1721|11Н. ЯМР (СОСІЗ, 400МГцу), б м.д.: 8,67 (а, 2Н), 7,84 (9, 2Н), 7,65 (5, 1Н), 4,86 (в, 2Н), 1,50 (5, 9Н) 17221) (Стадія 5) Одержання трет-бутил я о с
М них іі в. я мя
Н
2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)їуацетату 1723)
І1724|Суміш трет-бутил-2-(4-йод-3-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)|дВцетату (0,50 г, 1,30 ммоль), сполуки іт-г2а (0,48 г, 1,43 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (150 мг, 0,13 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (2 мл, 4,0 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) і перемішували при 100"7С протягом 6 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (8095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (486 мг, 7695). 1725) М5 т/2: 469 (М--А1Ї".
І1726|1Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГцу), б м.д.: 8,58 (а, 2Н), 8,22 (5, 2Н), 7,57 (в, 1Н), 7,45 (0, 2Н), 7,17-7,24 (т, 4Н), 5,46 (й, 1Н), 4,90 (5, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 3,42 (аа, 2Н), 2,91 (аа, 2Н), 1,52 (5, 9Н) 1727) (Стадія 6) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти 1728) и о по но ие -те М ща
ММ
Коо) Н
І1729|До розчину трет-бутил 2-(4-(2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3- (піридин-4-іл)-1Н-піразол-1-іллуацетату (0,46 г, 1,00 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додали трифтороцтову кислоту (б мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої твердої речовини (456 мг, 6995), яка викоритовується у наступній стадії без додаткової очистки. (1730 М5 т/2: 413 (М-А1Ї". (1731118 ЯМР (0М50-46, 400 МГц), б м.д.: 13,34 (р5, 1Н), 8,71 (а, 2Н), 8,26 (65, 2Н), 8,08 (5, 1Н), 7,77 (9, 2Н), 7,73 (а, 1Н), 7,16-7,24 (т, 4Н), 5,13 (5, 2Н), 4,64 (т,1Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,93 (аа, 2н) 17321) (Стадія 7) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-
пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (1733) До охолодженого льодом розчину 2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти (100 мг, 0,24 ммоль) і сполуки іт-7 (58 мг, 0,36 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додали
ПІРЕА (диїзопропілетиламін) (0,21 мл, 1,20 ммоль) і РУВОР (гексафторофосфат бензотриазол- 1-іл-окси-трипіролідинфосфонію) (187 мг, 0,36 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (590 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (71 мг, 57 95). (17341 М5 т/2: 519 (М-А1Т". (1735118 ЯМР (0М50-46, 400 МГц), 6 м.д.: 8,55 (й, 1Н), 8,20 (5, 2Н), 7,94 (а, 1Нн), 7,62 (а, 1Нн), 7,41 (1, 2Н), 7,11-7,25 (т, 4Н), 5,41 (й, 2Н), 4,75 (0, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 3,81-3,85 (т, 2Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,72-2,96 (т, 4Н). 1736) 11737) |Приклад 17| Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вН,Н-0/1,2,3|гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (сполука 98)
МН о сСІН мМ о од» З ние ще -
М ІМ
Н
11738) 11739) а нМ-М их (в -М р в - ж- НМ пнннннник -М --- пе М-во
А Твоє аа; 7Вос СО -рос
Вас рах! ц'воє м з - о Шпон е- --- З |в) - т М
Ас го ве н му нн п-це м мн осн 7 о
ЩЕ м ее Ме осо меч ке 1740) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(1Н-піразол-3-іл)/піперидин-1-карбоксилату 17411 нм-й, - М -бБос
І1742|Суміш трет-бутил 4-ацетилпіперидин-1-карбоксилату (одержана згідно з відомою процедурою (Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетізігу І еНегв, 21 (5), 1299-1305; 2011 р.) (3,7 г, 16,277
Зо ммоль) ії ОМЕ-ОМА (10 мл) перемішували при 140"С протягом 48 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском.
Залишок, що зберігся, розчинили в етанолі (12 мл) і додали до нього гідразингідрат (1,2 мл, 24,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді коричневої олії (4,4 г). 17493) М5 т/2: 252 МАТ".
І174411Н ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц), б м.д.: 7,50 (й, 1Н), 6,12 (а, 1Н), 4,02-4,24 (т, 2Н), 2,76-2,92 (т, ЗН), 1,90-2,01 (т, 2Н), 1,58-1,68 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н) 1745) (Стадія 2) Одержання трет-бутил 4-(1-ацетил-1Н-піразол-З3-іл)/піперидин-1-карбоксилату (о);
Ам хм дн
І1746)
І1747)До розчину трет-бутил 4-(1Н-піразол-З3-іл)упіперидин-1-карбоксилату (4,4 г, 16,28 ммоль) в піридині (10 мл) повільно додали оцтовий ангідрид (2,3 мл, 24,42 ммоль), розчинений в піридині (10 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год.
Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок, що зберігся, розвели водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (2095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (4,5 г, 94
Зо).
І1748| М5 т/2: 294 ІМ-А1Ї".
І174911Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦу), б м.д.: 8,16 (а, 1Н), 6,28 (0, 1Н), 4,08-4,25 (т, 2Н), 2,79-2,94 (т, ЗН), 2,66 (5, ЗН), 1,90-1,98 (т, 2Н), 1,59-1,70 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н). 1750) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 4-(4-йод-1 Н-піразол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (17511 мМ, - М -Бос 17521) До розчину трет-бутил 4-(1-ацетил-1 Н-піразол-З3-іл)/піперидин-1-карбоксилату (1 г, 3,41 ммоль) в змішаному розчиннику з етанолу/води (1/2, 15 мл) послідовно додали йодид натрію (0,56 г, 3,75 ммоль), йод (1,3 г, 5,11 ммоль), карбонат калію (1,9 г, 13,63 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після закінчення, реакційну
Зо суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію.
Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої твердої речовини (1,42 г). (1753) М5 т/2: 378 (М-А1Ї".
І175411Н. ЯМР (СОСІЗ, 40ОМГц), 6 м.д.: 10,52 (65, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 4,12-4,34 (т, 2Н), 2,78- 2,92 (т, ЗН), 1,86-1,94 (т, 2Н), 1,62-1,75 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н) 1755) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 4-1-(2-етокси-2-оксоетил)-4-йод-1 Н-піразол-3-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату 1756) «Вос ра - о зла М ння
М ун
І1757| До розчину трет-бутил 4-(4-йод-1Н-піразол-З3-іл)/упіперидин-1-карбоксилату (1,42 г, 3,41 ммоль) в ОМЕ (15 мл) послідовно додали карбонат цезію (1,67 г, 5,11 ммоль) і етилбромацетат (0,49 мл, 4,43 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар опромили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію,
відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (1,3 г, 83905). (1758) М5 т/: 464 |М--1Ї".
І1759І11Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦц), б м.д.: 7,46 (5, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 4,09-4,28 (т, АН), 2,72-2,94 (т, ЗН), 1,82-1,92 (т, 2Н), 1,65-1,79 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,28 (ї, ЗН) 1760) (Стадія 5) Одержання трет-бутил 4-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-етокси-2-оксоетил)-1Н-піразол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилату що рос шк й пр о Не чле до А, 4 в ув ся,
МТ:
Н
(17611 1762) Суміш трет-бутил 4-1-(2-етокси-2-оксоетил)-4-йод-1 Н-піразол-З3-іл|Іпіперидин-І-карбоксилату (0,40 г, 0,86 ммоль), сполуки іт-2а (0,32 г, 0,95 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (100 мг, 0,086 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (1,3 мл, 2,6 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (7 мл) і перемішували при 100"7С протягом 1 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3090 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (253 мг, 54965). (1763) М5 т/2: 547 (МА1Г.
І176411Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦц), б м.д.: 8,28 (5, 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,14-7,24 (т, 4Н), 5,41 (й, 1Н), 4,87 (5, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 4,08-4,30 (т, 4Н), 3,43 (да, 2Н), 2,92 (да, 2Нн), 2,68-2,86 (т, ЗН), 1,69-1,84 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н), 1,30 (І, ЗН) 1765) (Стадія 6) Одержання літієвої солі /2-(3-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4-ілІ-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти 1766) «бос
М о
Ск -
ЩІ о ме - М ще
М М
Н
Коо)
І1767| До розчину трет-бутил 4-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-етокси-2-оксоетил)-1Н-піразол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,253 г, 0,46 ммоль) в ТГФ (3 мл) додали 1 н. водний розчин гідроксиду літію (0,9 мл, 0,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої твердої речовини (255 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. 1768) М5 т/2: 519 (М-А1Ї". 11769) (Стадія 7) Трет-бутил
4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П1,2,3)Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)/етил)-1 Н-піразол-3-іл)піперидин-1-карбоксилат (17701 «ос
М
М й о п -е м в
М
Нн
І1771| До охолодженого льодом розчину літієвої солі /2-(3-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4-ілІ-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл)оцтової кислоти (255 мг, 0,46 ммоль) і сполуки іт-7 (89 мг, 0,55 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали ОІРЕА (0,24 мл, 1,38 ммоль) і РУВОР (359 мг, 0,69 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3).
Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (395 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (258 мг, 90 95).
І17721М5 т/2: 625 М-А1Ї". (1773) ІН ЯМР (СОСІЗ, 400 МГ), б м.д.: 13,34 (5, 1Н), 8,24 (5, 2Н), 7,47 (а, 1Н), 7,14-7,25 (т,
АН), 5,61 (І, 1Н), 4,61-5,14 (т, 5Н), 3,81-4,24 (т, 4Н), 3,41 (аа, 2Н), 2,92 (аа, 2Н), 2,61-2,86 (т,
БН), 1,60-1,86 (т, 4Н), 1,41-1,51 (т, 9Н)
І1774) (Стадія 8) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону 1775) До розчину трет-бутил 4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1 Н-піразол-З-іл)упіперидин-1-карбоксилату (258 мг, 0,41 ммоль) в дихлорметані (З мл) додали 4 н. розчин НСІ в діоксані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки (142 мг, 62 905). 1776) М5 т/2: 525 (МАГ. (1777! 1Н ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,71-9,32 (т, 2Н), 8,45 (5, 2Н), 8,11 (ре, 1Н), 7,83 (а, 1), 7,12-7,26 (т, 4Н), 5,26 (й, 2Н), 4,63-4,79 (т, ЗН), 3,76-3,86 (т, 2Н), 3,21-3,34 (т, 4Н), 2,91-3,14 (т, 5Н), 2,71-2,86 (т, 2Н), 1,79-1,98 (т, 4Н). 1778) 11779) |Приклад 18) Одержання 2-ІЗ-(4-аміноциклогексил)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- ілІ-1-11Н.ЯН, НН, Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 99) (11780) мн.
Ма м
М нт т ро о -Х
Мед мм
Н
(17811 рос рос о Бас ІЙ чн К; п ск ул, рос «У ---4- ку ші - 5 ос бос
МН МН
- с - сої ше с ІК на ч
РДА во г
Н М їй
Н мн. сін
М рос с ж М п--- М
М я о ше глав ши я що ще т " Н
Н
17821) (Стадія 1) Одержання трет-бутил ЛІ-
І4-(1-ацетил-1 Н-піразол-3-ілуциклогексилікарбамату (1783) (о)
АХ м рос й НН 1784) Суміш трет-бутил М-(4-ацетилциклогексил)карбамату (яку отримали згідно з відомою методикою (МО 2012018668)) (1,20 г, 4,99 ммоль) і ОМЕ-ОМА (3 мл) перемішували при 1107 протягом 26 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Залишок, що зберігся, розчинили в етанолі (10 мл) і додали до нього гідразингідрат (0,36 мл, 7. 48 ммоль). Реакційну суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і під зниженим тиском видалили розчинник. Отриманий в результаті залишок розчинили в піридині (З мл) і повільно додали до нього оцтовий ангідрид (0,7 мл, 7,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок, що зберігся, розвели водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок додатково очистили методом колонкової хроматографії (3090 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (628 мг, 4095 в З стадії), ЯМР-спектральні характеристики якої не могли бути визначені через складність. 1785) М5 т/2: 308 (М--1Ї". 1786) (Стадія 2) Одержання трет-бутил ЛІ-
І4-(4-йод-1Н-піразол-3-ілуциклогексилікарбамату рос
МН
М
НМ
(17871 1788) До розчину трет-бутил Л-
І4-(1-ацетил-1 Н-піразол-3-ілуциклогексилікарбамату (628 мг, 2,04 ммоль) в змішаному розчиннику з етанолу/води (1/1, 8 мл) послідовно додали йодид натрію (337 мг, 2,25 ммоль), йод
Зо (778 мг, 3,07 ммоль), карбонат калію (1,1 г, 8,17 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої олії (814 мг), яка використовується без додаткової очистки.
І1789| М5 т/2: 392 |М--А1Ї". 1790) (Стадія 3) Одержання етил 2-ІЗ-(4-4Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-йод-1Н-піразол-1-іл|Іацетату (17911
Вос «М о вх -и й о 17921) До розчину трет-бутил М-
І4-(4-йод-1Н-піразол-3-ілуциклогексил|Ікарбамату (814 мг, 2,04 ммоль) в ОМЕ (5 мл) послідовно додали карбонат цезію (1,0 г, 3,12 ммоль) і етилбромацетат (0,25 мл, 2,29 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (488 мг, 5095), ЯМР-спектральні характеристики якої не могли бути визначені через складність.
І1793| М5 т/2: 478 (М-А1Ї". 1794) (Стадія 4) Одержання етил 2-ІЗ-(4-4Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-12-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|ацетату (1795)
Бос мн с
Ма й у ве гл 6-0. ме шк; Гб
АК о ще ди у, щМ н
М1796|Суміш етил 2-І3-(4-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-йод-1Н-піразол-1- іл|ацетату (271 мг, 0,57 ммоль), сполуки іт-2а (249 мг, 0,74 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (66 мг, 0,057 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (0,85 мл, 1,7 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (3 мл) і перемішували при 80"С протягом 1 год. в
Зо атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (4095 етилацетат/н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 695). (1797! М5 т/2: 562 (М-А1Ї".
І179811Н. ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦц), б м.д.: 8,39 (в, 1Н), 8,26 (в, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 7,19 (т, 4Н), 5,55 (0, 1Н), 4,84 (т, 4Н), 4,27 (т, 2Н), 3,84 (5, 1Н), 3,42 (ад, 2Н), 2,88 (а9,2Н), 1,69 (т,9Н), 1,44 (5, 9Н) 17991) (Стадія 5) Одержання 2-ІЗ3-(4-4Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтової кислоти бос
МН
Мк
М я но- | ї в о ММ
Н
(18001
І1801| До розчину етил 2-І3-(4-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-2-((2,3-дигідро- 1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іацетату (40 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (1 мл) додали 1 н. водний розчин гідроксиду літію (0,2 мл, 0,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої твердої речовини (34 мг, 8895), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. 1802 М5 т/2: 533 (М--А1Ї". (1803 ІН ЯМР (0М50-а6, 400МГЦ), 56 м.д.: 8,65 (в, 1Н), 8,35 (5, 2Н), 7,81 (т, 2Н), 7,18 (т, 4Н), 6,72 (5, 1Н), 4,89 (в, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 3,25 (ас, 2Н), 2,88 (ад, 2Н), 2,50 (5, 1Н), 1,75 (т, 4Н), 1,48 (т, 4Н), 1,38 (5, 9Н) 1804) (Стадія 6) Одержання трет-бутил Л-
І4-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н4Н,5Нн, вн, Н- 1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1 Н-піразол-З-іл)уциклогексилікарбамату
Н
М трос
М.
М що - -т-
Н
(1805) (1806) До охолодженого льодом розчину 2-ІЗ-(4-4Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)циклогексил)-4-12-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2- іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|оцтової кислоти (34 мг, 0,064 ммоль) і сполуки іт-7 (15 мг, 0,095 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІРЕА (0,04 мл, 0,256 ммоль) і РУВОР (49 мг, 0,095 ммоль) ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. в атмосфері азоту.
Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл
Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3956 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (22 мг, 54 95). (1807! М5 т/2: 639 (М--А1Ї".
Зо (1808) ІН ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,28 (5, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,46 (й, 1Н),7,15 (т, 4Н), 6,65 (5, 1Н), 5,20 (т, 2Н), 4,64 (т, 4Н), 3,83 (т, 2Н), 3,39 (т, 1Н),3,25 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 2,90 (ад, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,76 (т, 4Н), 1,47 (т, 4Н), 1,37 (5, 9Н) 18091 (Стадія 7) Одержання 2-ІЗ-(4-аміноциклогексил)-4-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- ілІ-1-11Н.ЯН, НН, Н-(1,2,3)гриазолі4,5-с|піридин-5-іл)іетан-1-ону (1810) До розчину трет-бутил Л-
І4-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н4Н,5Нн, вн, Н-
П,2,3|Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)/етил)-1 Н-піразол-З-іл)уциклогексилікарбамату (22 мг, 0,034 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додали 4 н. розчин НОСІ в діоксані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кольору слонової кістки (18,6 мг, 94 905). (1811 М5 т/2: 539 (М-А1Ї".
І181211Н ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 8,37 (5, 2Н), 7,80 (т, 5Н), 7,19 (т, 4Н),5,75 (5, 1Н), 5,22 (т, 2Н), 4,70 (т, ЗН), 3,682 (т, 2Н), 3,27 (т, ЗН), 2,90 (т, 5Н),76 (т, 8Н) (18131 (1814) | Приклад 19| Одержання 2-ІЗ-(циклобутиламіно)-4-(2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|- 1-171Н4НоН,вН,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-ілуетан-1-ону (сполука 100) -М о м-н
Пен ; М я»
Нн | "7М а
Н
(18151 с о ся ; С ьна я о уАв у з ра Й ЯН т моді нм, йо ни д пн дн и п й руку аа Й що зум ї М чу СО. ЕН: ше пою ОМ КОМ т с-і маснен» -й ккоь ВО вода ок х, ва Хо х
Мезност, 17 ч що й й їх Й о І?
ВН ТЕА ще ві воль ТРА й Ме АТ се | пох цукга "й шо нн я пн шар у можтивч о я у,
Вп іа: МаО «в Я М М диоксам, вода Й А М шо н во 1 я г» пода ЧИ у
Її Ж Що 1 М мой -М На» нн НС ШЕ я й х у вес рана
РУВОВ. ВІНЕА, ОМЕ М- М - Її. 5 т рі з ц М ї І Й Мн ктіч - клан (18161 (1817) (Стадія 1) Одержання Л-циклобутил-1 Н-піразол-3-аміну по щі (18181 (1819) До охолодженого льодом розчину З3-амінопіразолу (1,0 г, 12,04 ммоль) в метанолі (20 мл) додали циклобутанон (0,99 мл, 13,24 ммоль) і цианоборгідрид натрію (1,5 г, 24,07 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. в атмосфері азоту.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (7095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої олії (320 мг, 19965)
І1820| М5 т/2: 138 (М-А1Ї".
І1821|1Н ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц), 6 м.д.: 7,32 (й, 1Н), 8,59 (й, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 2,37 (т, 2Н), 1,77 (т, 4Н) 18221) (Стадія 2) Одержання М-циклобутил-4-йод-1 Н-піразол-3-аміну
«М
І1824|До розчину М-циклобутил-1Н-піразол-З-аміну (320 мг, 2,33 ммоль) в змішаному розчиннику з етанолу/води (1/1, 10 мл) послідовно додали йодид натрію (384 мг, 2,56 ммоль), йод (887 мг, 3,5 ммоль), карбонат калію (1,3 г, 9,32 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (70 мг, 1190).
І1825| М5 т/2: 264 ІМ-А1Ї". 1826) 1Н ЯМР (СОСіз, 40ОМГЦц), 6 м.д.: 10,24 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 4,00 (в, 1Н), 2,80 (т, 2НО), 2,43 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н) 1827) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 2-ІЇЗ-( циклобутиламіно)-4-йод-1 Н-піразол-1-іл|Ііацетату
М ра: і 18281 1829) До розчину М-циклобутил-4-йод-1Н-піразол-З-аміну (70 мг, 0,27 ммоль) в ОМЕ (1 мл) послідовно додали карбонат цезію (130 мг, 0,40 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,04 мл, 0,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (1595 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої олії (53 мг, 52905). (1830) М5 т/2: 378 (М-А1Т.
І183111Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), б м.д.: 7,25 (й, 1Н), 4,54 (5, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 3,62 (9, 1Н), 2,40 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н) 18321 (Стадія 4) Одержання трет-бутил
Зо 2-ІЗ-(циклобутиламіно)-4-(2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол- 1- іл|Іацетату
Ме. МН м - ня ке го о - ра тк
Н
(18331
І1834| Суміш трет-бутил 2-І3-(циклобутиламіно)-4-йод-1Н-піразол-1-іл|ацетату (53 мг, 0,14 ммоль), сполуки іт-2а (61 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (16 мг, 0,014 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (0,21 мл, 0,42 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (2 мл) і перемішували при 80"С протягом 1 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (10 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (20 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок пропустили через шар діоксиду кремнію (4095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати сиру суміш у вигляді коричневої твердої речовини, що містить вказану в заголовку сполуку (38 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (1835) М5 т/2: 462 ІМ-А1Ї". (18361 1Н ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 8,40 (в, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,19 (т, 4Н), 5,40 (й, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 3,59 (в, 1Н), 2,90 (аа, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 1,70 (т, 4Н), 1,47 (5, 9Н)
І1837| (Стадія 5) Одержання 2-ІЗ-(циклобутиламіно)-4-(2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол- 1- іл|оцтової кислоти 18381
Мая МН
СЯ по ШО у, (6, а
Нн (18391 (1840) До розчину отриманого залишку (38 мг) в дихлорметані (2 мл) додали трифтороцтову кислоту (1 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати сиру суміш у вигляді жовтої олії, яка містить вказану в заголовку сполуку (40 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки.
І1841| М5 т/: 405 (М--А1".
І184211Н ЯМР (СОз00, 400МГЦ), б м.д.: 8,37 (в, 2Н), 7,52 (в, 1Н), 7,16 (т, 4Н), 4,70 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 2,02 (т,2Н), 1,67 (т, 2Н)
І1843) (Стадія 6) Одержання 2-ІЗ-(циклобутиламіно)-4-(2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|- 1-171Н4НоН,вН,7Н-011,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іліетан-1-ону
Зо (1844) До охолодженого льодом розчину отриманого залишку (40 мг) і сполуки іт-7 (20 мг, 0,12 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІРЕА (0,07 мл, 0,42 ммоль) і РУВОР (64 мг, 0,12 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл
Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом препаративної ТСХ (595 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (5 мг, 795 в З стадії). (1845) М5 т/2: 512 (М-А1Ї". (1846) ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГ), б м.д.: 8,35 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,21 (т, 4Н), 5,42 (а, 1), 4,96 (9, 2Н), 4,80 (т, ЗН), 4,07 (т, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,41 (аа, 2Н), 2,85 (т, 4Н), 2,35 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н)
І1847| Приклад 25| Одержання 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-12-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1- нан н,вн,7Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 106) (18481
-М я м М й М | тм о - мен
Нн (1849) й й ю й т МЕ. й І третбутип вромацета о я М Яни
Зо. мн. ацетальдегид мо у пи С є прати ацн и си ЧК УНЕ Ин м ння ня Ко, шонвода -й М свое, 1595 - васчин. кл, їв Н мент у.
Є ! га й Тед Я пов Ми нан ЩІ дн вве масо З як, Ба й медст, 15 ч о що т я М рен, Мах, о і Я пак ик
Диоксанивода 000 пер н ния ся щі м н ту ще почи Ма опт НАЙ ря Ат, р, рувов сіввА ОТ І г й рик кт,ї ч -3о сне НИ н
І1850) (Стадія 1) Одержання М,М-диетил-1 Н-піразол-3-аміну (1851) у
І1852)| До охолодженого льодом розчину З-амінопіразолу (2,0 г, 24,07 ммоль) в метанолі (50 мл) додали ацетальдегід (3,4 мл, 60,18 ммоль) і цианоборгідрид натрію (15 г, 72,21 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. в атмосфері азоту.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, а отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (1,87 г, 5090) (1853) М5 т/2: 140 (М--1Ї".
І185411Н ЯМР (О0М50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 11,55 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 3,14 (т, 4Н), 0,96 (т, 6Н)
І1855) (Стадія 2) Одержання М,М-диетил-4-йод-1 Н-піразол-3-аміну мМ й
Н М й, вони
І
(18561
М1857|До розчину М,М-диетил-1Н-піразол-З-аміну (1,87 г, 13,43 ммоль) в змішаному розчиннику з етанолу/води (1/1, 20 мл) послідовно додали йодид натрію (2,2 г, 14,78 ммоль), йод (5,1 г, 20,15 ммоль), карбонат калію (7,4 г, 53,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили методом колонкової хроматографії (3095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (1,22 г, 3490). (1858) М5 т/2: 266 (М--А1Ї".
(1859) 1Н ЯМР (СОСІз», 400 МГц), б м.д.: 7,46 (5, 1Н), 3,26 (т, 4Н), 1,10 (т, 6Н)
І1860) (Стадія 3) Одержання трет-бутил Пити Н-піразол-1-іл|Іацетату
М не З
Сни (1861) (1862) До розчину М,М-диетил-4-йод-1 Н-піразол-3-аміну (1,22 г, 4,60 ммоль) в ОМЕ (10 мл) послідовно додали карбонат цезію (2,2 г, 6,9 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,8 мл, 5,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді коричневої олії (1,79 г), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (1863) М5 т/2: 380 (М--11".
І186411Н ЯМР (О0М50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 7,67 (в, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 3,33 (5, 6Н), 3,13 (т, 4Н), 1,41 (5, 9Н), 0,98 (т, 6Н)
І1865) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Ідцетату (18661 ми коляж
М
Ши що що о, о -
А Та її
І1867|Суміш трет-бутил 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-йод-1 Н-піразол-1-іл)|ацетату (0,50 г, 1,32 ммоль), сполуки іт-2а (0,53 г, 1,58 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (152 мг, 0,13 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (2 мл, 4,0 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) і перемішували при 80"С протягом З год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (40 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в
Зо результаті залишок пропустили через шар диоксиду кремнію (4095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати суміш вказаної в заголовку сполуки і деборованого побічного продукту (200 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (1868) М5 т/2: 463 (М--11".
І1869І11Н ЯМР (СОСіз, 400МГЦц), б м.д.: 8,52 (5, 2Н), 7,36 (в, 1Н), 7,19 (т, 4Н), 5,55 (т, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,88 (т, 2Н), 1,23 (5,9Н), 1,02 (т, 6Н)
І18701) (Стадія 5) Одержання 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- ілюцтової кислоти
М Ми
М шт но -- /о т, (6) а
Н
18711
(1872) До розчину отриманого залишку (200 мг) в дихлорметані (2 мл) додали трифтороцтову кислоту (6 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок очистили методом колонкової хроматографії (2095 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (58 мг, 1195 в 2 стадії). 1873) М5 т/2: 407 ІМ--А1Ї".
І187411Н ЯМР (О0М50-ав, 400МГЦ), б м.д.: 8,50 (в, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,16 (т, 4Н), 5,75 (5, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,00 (т, 4Н), 2,90 (т, 2Н), 0,94 (т, 6Н)
І1875) (Стадія 6) Одержання 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-12-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1- пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (1876) До охолодженого льодом розчину 2-ІЗ-(диетиламіно)-4-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-піразол-1- іл|оцтової кислоти (57 мг, 0,14 ммоль) і сполуки іт-7 (34 мг, 0,21 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали
ПІРЕА (0,07 мл, 0,42 ммоль) і РУВОР (109 мг, 0,21 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (595 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (21 мг, 29905). 1877! М5 т/2: 513 (М-А1Ї". (1878) ІН ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,50 (5, 2Н), 7,73 (й, 1Н), 7,41 (а, 1Н), 7,17 (т, 4Н), 5,12 (т, 2Н), 4,64 (т, ЗН), 3,81 (5, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,92 (т, 7Н), 2,82 (т, 1Н), 0,87 (т, 6Н) 11879) 1880) (Приклад 26) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-1- нан н,вН,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 107) (1881)
М М й Ук
Км т
Коо) Н 1882) боронат ще не сн, Трет-бутип бромацетат ; не Ні Я, ї й Зам 4 Себо, М о 3 зем н кіна 5 ни, й ек «з У не - Ом І Та-диоксан потр У ні оМЕ Мк ек ХА н
Ге. не М ІФ) не
І: р «З - В Хем сне о щи и, у, вшш нят ех
Її І Хо ї «й, Хі 1883) (Стадія 1) Одержання третбутил 2-(4-йод-2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)ацетату в оне о о щ (1884)
Мп885До розчину 5-йод-2-метил-1Н-імідазолу (300 мг, 1,4 ммоль) в ОМЕ (7,2 мл) послідовно додали карбонат цезію (704,7 мг, 2,16 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,21 мл, 1,44 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (8095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (326,8 мг, 7090). 1886) ІН ЯМР (СОСіз, 400МГЦ), б м.д.: 6,91 (в, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 1,47 (5,9Н) (1887) (Стадія 2) трет-бутил 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)лацетат
Б о у
А
М вон; т
Н
18881
І1889| Суміш трет-бутил 2-(4-йод-2-метил-1Н-імідазол-1-іллуацетату (326,8 мг, 1,01 ммоль), сполуки іт-2а (263 мг, 0,78 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)упаладію (0) (270,4 мг, 0,23 ммоль), 1 н. розчину карбонату натрію (2,6 мл, 2,34 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (12,5 мл) і перемішували при 80"С протягом 4 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (10 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (10 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок спочатку очистили методом колонкової хроматографії (8095 етилацетат/ н- гексан), а після цього відокремили домішки методом препаративної ТСХ (10095 етилацетат), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (95,1 мг, 3095).
І189011Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), б м.д.: 8,64 (в, 2Н), 7,24-7,15 (т, 4Н), 7,00 (в, 1Н), 5,44 (й, 1Н), 4,87-4,79 (т, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 3,43-3,37 (т, 2Н), 2,91-2,86 (т, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 1,49 (5, 9Н). (18911) (Стадія 3) Одержання літієвої солі 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)оцтової кислоти 1892) о нс но ес до т
Н
(18931 (1894) До розчину трет-бутил
Зо 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-2-метил-1 Н-імідазол-1-іллуацетату (65,1 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл) додали моногідрат гідроксиду літію (33,8 мг, 0,81 ммоль) у воді (1 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, а отриманий в результаті залишок розтерли з діетиловим етером, щоб одержати світло-жовту тверду речовину (122,8 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки.
І189511Н ЯМР (ОМ50-ав, 400МГЦц), б м.д.: 8,57 (в, 2Н), 7,32 (а, 1Н), 7,24-7,12 (т,5Н), 4,65- 4,59 (т, 1Н), 4,08 (5, 2Н), 3,28-3,22 (т, 2Н), 2,91-2,86 (т, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
І1896) (Стадія 4) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілу-2-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-1- пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону
І1897| До охолодженого льодом розчину одержаного на Стадії З залишку (122,8 мг) і сполуки іт-7 (112,7 мг, 0,70 ммоль) в ОМЕ (7 мл) додали ОІРЕА (0,31 мл, 1,76 ммоль) і РУВОР (274,2 мг, 0,53 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (20 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (595 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (35,4 мг, 4895 в 2 стадії). (1898) ІН ЯМР (0М50-ав, 400ОМГЦ), 6 м.д.: 8,59 (в, 2Н), 7,39 (й, 1Н), 7,29 (й, 1Н), 7,22-7,12 (т,
АН), 5,10 (9, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,65-4,60 (т, 1Н), 3,83-3,82 (т, 2Н), 3,28-3,22 (т, 2Н), 2,92-2,75 (т, 4Н), 2,20 (5, ЗН). 1899) (Приклад 31| Одержання 2-(2-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)-1-
ІЗН.ЯН,5Н,бН,7Н-011,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 112)
М
М я - та стек й у г п й о яр дра "В. і:
М Н н (19001 (19011)
Ша - с Ша У Не Е їй т 7 я 0 хан ипамин о Х ча ах
А 7 Ста САД пат й пи ши ниш ге я їв Н вч я кла 18у ШЕ:
Ко, ШК ре поннах ше д-к СІРЕ шщ-о й 1902) (Стадія 1) Одержання 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбонітрилу тез
А | у,
М н (19031
І1904| Суміш сполуки їт-1а (2,5 г, 8,62 ммоль) і цианіду міді (1,0 г, 11,2 ммоль) в ОМЕ (41 мл) перемішували при 180"С протягом 18 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом (50 мл) і промили 1095 розчином цианіду натрію (50 мл Х 2). Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили методом колонкової хроматографії (1595 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (1,48 г, 7). (19051 1Н. ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), б м.д.: 8,56 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,25-7,18 (т, 4Н), 6,19 (й, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 3,43-3,38 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н). 1906) (Стадія 2) Одержання метил 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбоксімідат гідрохлориду (1907)
Мн сн те зм то до
М н
І1908)| Охолоджений льодом розчин
Зо 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)ламіно|піримідин-5-карбонітрилу (544 мг, 2,30 ммоль) в метанолі (20 мл) перемішували при кімнатній температурі, поки НСІ випускав бульбашки газу. Після закінчення, розчинник видалили під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (701 мг, 2,30 ммоль). (1909118 ЯМР (0М50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 9,08 (а, 1Н), 8,99-8,95 (т, 2Н), 7,24-7,13 (т, 4Н), 4,79-4,70 (т, 1Н), 4,22 (5, ЗН), 3,31-3,25 (т, 2Н), 2,97-2,92 (т, 2Н). 1910) (Стадія 3) Одержання
2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іллуаміно|-М-етилпіримідин-5-карбоксімідаміду мини ША, ж І р мн ше (1912) До охолодженого льодом розчину метил 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-карбоксімідат гідрохлориду (701 мг, 2,30 ммоль) в метанолі (5 мл) повільно додали етиламін (б мл, 11,5 ммоль). Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, а отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (2095 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (184,5 мг, 0,66 ммоль). (1913) ІН ЯМР (О0М50-а6, 400 МГц), б м.д.: 9,28 (р5, 2Н), 8,67 (а, 2Н), 8,56 (й, 1Н),7,24-7,14 (т, 4Н), 4,72-4,66 (т, 1Н), 3,41-3,38 (т, 2Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,95-2,89 (т, 2Н), 1,23 (І, ЗН). 1914) (Стадія 4) Одержання етил 2-(2-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)ацетату (1915) "5
М М шов; шко Мн й (1916) Суміш 2-І((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іллуаміно|-М-етилпіримідин-5-карбоксімідаміду (184,5 мг, 0,66 ммоль) і бікарбонату калію (197 мг, 1,97 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) перемішували при 50"С і повільно додали до суміші розчин етил 4-хлорацетату (0,12 мл, 0,92 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 18 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили методом колонкової хроматографії (1905 метанол/ етилацетат), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої олії (66,9 мг), яка використовується без додаткової очистки. (19171! М5 т/2: 392 |М-А1Ї". (1918) ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГ), 6 м.д.: 8,50 (5, 2Н), 7,28-7,05 (т, 5Н), 5,73-5,68 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,52-4,45 (т, 2Н), 4,23-4,15 (т, 2Н), 3,45-3,29 (т, 2Н), 2,94-2,90 (т, 2Н), 1,41 (, ЗН), 1,35-1,91 (т, ЗН).
Зо 1919) (Стадія 5) Одержання 2-(2-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)оцтової кислоти
М во но м Ко о мм н 920)
І1921| Суміш етил 2-(2-(2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)яаміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол- 4-іл)ацетату (66,9 мг, 0,17 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (35,7 мг, 0,85 ммоль) розчинили в ТГФ (2 мл) і воді (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (109,6 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки.
М922| М5 т/2: 364 |М--А1Ї". 1923) (Стадія 6) Одержання
2-(2-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)-1-
ІЗНаАНоНн,вН,7Н-01,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону /ї М ет, є ах р их о -
М.М Н
Н
(11924) (1925) До охолодженого льодом розчину 2-(2-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-етил-1 Н-імідазол-4-іл)оцтової кислоти (109,6 мг, 0,30 ммоль) і сполуки іт-7 (97 мг, 0,60 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додали РУВОР (235,7 мг, 0,45 ммоль), з подальшим додаванням ОІРЕА (0,26 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш підігріли до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. Після закінчення реакції, реакційну суміш розвели етилацетатом (20 мл), двічі промили водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (1095 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-червонуватої твердої речовини (3,0 мг, 4905).
М1926| ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,50 (5, 2Н), 7,23-7,18 (т, 4Н), 6,98 (0, 1Н), 5,70 (й, 1Н), 4,84-4,80 (т, ЗН), 4,11-4,05 (т, 2Н), 3,96-3,83 (т, 4Н), 3,44-3,39 (т, 2Н), 2,94-2,86 (т, 4Н). 11927) 1928) | Приклад 34| Одержання 1-14-(2-(4-(2-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)яацетил|піперазин-1-іл)-2-гідроксиетан-1-ону (сполука 115) п9г9) й з - мем н (19301 т о 4 о - / ли М ше:
Шев ши ве А са З у, зи
Ж то и
МОМ Н
Н са СІН / м о о п
Ї ння і - сін нм но ке м с сі хо го вд, со та ча
Н Н
(1991) (Стадія 1) Одержання трет-бутил 4-(2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)яуацетил|піперазин-1-карбоксилату
Я их Я М й рос мл Ж т - щ-н ув, -
Н поза) (1933) До охолодженого льодом розчину 2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти (описаному в Прикладі 36, Стадії 6) (100 мг, 0,242 ммоль) і 1-бос-піперазину (54 мг, 0,29 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІРЕА (0,13 мл, 0,73 ммоль) і РУВОР (188 мг, 0,36 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. в атмосфері азоту.
Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок пропустили через шар диоксиду кремнію (595 метанол/ дихлорметан), щоб одержати суміш у вигляді твердої речовини бежевого кольору, яка містить вказану в заголовку сполуку (130 мг), яка використовується для наступної реакції без додаткової очистки.
І1934| М5 т/2: 581 (М--А1Ї". (193511Н. ЯМР (СОСІз, 400МГц), б м.д.: 8,57 (а, 2Н), 8,22 (5, 2НО, 7,61 (в, 1Н), 7,43 (0, 2Н), 7,20 (т, 4Н), 5,41 (а, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,48 (т, ТОН), 2,90 (ад, 2Н), 1,47 (5, 9Н) 1936) (Стадія 2) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- (піперазин-1-іл)етан-1-он дигідрохлориду (19971
М СІН о І дк М Ше сн НМ, ЧК. 5
Ал то мем н (1938) До охолодженого льодом розчину отриманого залишку (130 мг) в дихлорметані (2 мл) додали 4 н. розчин НСІ в діоксані (2 мл), після цього реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (100 мг, 7595 в 2 стадії), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (1939| М5 пт/2: 481 ІМ--А1". (19401 1Н ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), б м.д.: 9,46 (в, 2Н), 8,82 (й, 2Н), 8,33 (5, 2НО, 8,02 (т, ЗН), 7,26 (б. 1Н), 7,19 (т, 4Н), 5,43 (5, 2НО, 4,67 (т, 1Н), 3,75 (т, 4Н), 3,27 (аа, 2Н), 3,16 (т, 4Н), 2,94
Зо (аа, 2Н) 19411) (Стадія 3) 1-14-(2-(4-(2-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іллуацетил|піперазин-1-ілу-2-гідроксиетан-1-он (1942)| До охолодженого льодом розчину 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- (піперазин-1-іл)етан-1-он дигідрохлориду (100 мг, 0,18 ммоль) і гліколевої кислоти (20 мг, 0,27 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додали ОІРЕА (0,24 мл, 1,35 ммоль) і РУВОР (140 мг, 0,27 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і екстрагували суміш етилацетатом (30 мл Х 3).
Органічний шар опромили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (595 - 1095 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (52 мг, 54 95). (1943) М5 т/2: 539 (М--А1Ї".
І194411Н ЯМР (0М50-а6, 400МГЦ), б м.д.: 8,55 (й, 2Н), 8,20 (5, 2Н), 7,92 (в, 1Н), 7,62 (9, 1Н),
7,43 (а, 2Н), 7,18 (т, 4Н), 5,30 (5, 2Н), 4,64 (т, 2Н), 4,13 (в5, 2Н), 3,52 (т, 7Н), 3,26 (аа, 2Н), 2,91 (аа, 2Н) (1945) (1946) (Приклад 35) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- нан н,вН,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 116) с ме и Ин М ни М ИУ
М. ет ке Б шк за
М зви р: (1947) (1948) о 7 2 й
Тр у че Де оши
Ме - ду Мох --- о Ма
М. же НМ НМ | що п - о і о шк що - ю НЯ зе -- о Ма М М
Ге! 2-
Хм се чо н ач р нив ту й Н
Як й шк
М. щ Кк мМ
Н
1949) (Стадія 1) Одержання 2-(1Н-піразол-3-іл) піридину - пін З
Как
НЕ р (19501
М951|Суміш 2-ацетилпіридину (3 мл, 27 ммоль) і ОМЕ-ОМА (6 мл, 45,15 ммоль) перемішували при 1109С протягом 4 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Залишок, що зберігся, розчинили в етанолі (12 мл) і додали до нього гідразингідрат (1,5 мл, 32,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували під час кипіння зі зворотнім холодильником протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок розвели дихлорметаном (20 мл) і промили водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,87 г, 9995 в 2 стадії).
М952| М5 т/2: 146 (МАТ (1953) ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 11,35 (р5, 1Н), 8,64 (й, 1Н), 7,69-7,79 (т, 2Н), 7,66 (й, 1Н), 7,21-7,28 (т, 1Н), 6,80 (5, 1Н) 1954) (Стадія 2) Одержання 2-(4-йод-1 Н-піразол-3-іл)упіридину (19551 - тн
М ш- М
НИ
(1956) До розчину 2-(1Н-піразол-З3-іл)піридину (1 г, 6,89 ммоль) в змішаному розчиннику з етанолу/води (1/2, 18 мл) послідовно додали йодид натрію (1,14 г, 7,87 ммоль), йод (2,62 г, 10,34 ммоль), карбонат калію (3,81 г, 27,56 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини (1,32 г, 71 об). (1957! М5 т/2: 272 МАТ". (1958) ІН ЯМР (СОСІі», 400 МГц), б м.д.: 11,53 (5, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 8,39 (а, 1Н), 7,78-7,85 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,28-7,33 (т, 1Н). (1959) (Стадія 3) Одержання трет-бутил 2-(4-йод-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|ацетату (19601 ж о щ- о-К Ме М
М ще
М1961|До розчину 2-(4-йод-1Н-піразол-З-іл)упіридину (1,70 г, 6,27 ммоль) в ОМЕ (12 мл) послідовно додали карбонат цезію (4,07 г, 12,50 ммоль) і трет-бутилбромацетат (1,39 мл, 9,41 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (2095 етилацетат/н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (1,15 г, 4890).
М1962| М5 т/2: 386 (М--А1Ї".
Зо (1963) ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦу), б м.д.: 8,72 (й, 1Н), 7,99 (а, 1Н), 7,71-7,78 (т, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 4,89 (5, 2Н), 1,48 (5, 9Н) (1964) (Стадія 4) Одержання трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)їуацетату / і (6; св о нн
Ше, т (19651
М1966|Суміш трет-бутил 2-(4-йод-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)їацетату (0,31 г, 0,80 ммоль), сполуки іт-2а (0,3 г, 0,89 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (92 мг, 0,08 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (1,2 мл, 2,4 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (7 мл) і перемішували при 100"7С протягом 15 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (6095 етилацетат/н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (82 мг, 2295). (1967| М5 т/2: 469 (М--1Ї". 1968 1Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), б м.д.: 8,59 (й, 1Н), 8,38 (в, 2Н), 7,64-7,71 (т, 2Н), 7,58 (в, 1Н), 7,14-7,24 (т, 4Н), 5,40 (9, 1), 4,91 (5, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 3,41 (да4,2Н), 2,91 (ад, 2Н), 1,50 (5, 9н) 1969) (Стадія 5) Одержання 2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти (1970)
З
(0) п но Же й ит М ще
ММ
Н
(1971) До розчину трет-бутил 2-(4-22-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уацетату (82 мг, 0,175 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додали трифтороцтову кислоту (З мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (50 мг, 6995), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки.
М1972| М5 т/2: 413 (М-А1Ї". 1973) (Стадія 6) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл|етан-1-ону (1974| До охолодженого льодом розчину 2-(4-22-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уоцтової кислоти (50 мг, 0,12 ммоль) і сполуки іт-7 (29 мг, 0,18 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додали
ПІРЕА (0,1 мл, 0,60 ммоль) і РУВОР (94 мг, 0,18 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 5 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (395 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (42 мг, 67 95). (1975) М5 т/2: 519 (М-А1Ї". (1976) ІН ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГ), 6 м.д.: 8,48 (й, 1Н), 8,34 (5, 2Н), 7,93 (а, 1Н), 7,73-7,85 (т, 2Н), 7,43 (0, 1Н), 7,30 (1, 1Н), 7,11-7,25 (т, 4Н), 5,39 (а, 2Н), 4,76 (9, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 3,81-3,86 (т, 2Н), 3,26 (ад, 2Н), 2,72-2,94 (т, 4Н) 11977) 1978) (Приклад 36) Одержання 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл|-1- нан н,вН,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (сполука 117)
СІ м ; о Го)
М м Х уч н-47 Й.
М | "М т
Н
11979)
СІ сі не - в в)
Ме зм сю "є --- 0-4 ит уві п, бро
ШИ. м н нен н сі сі
Я у с м А І) сою о ут ст т ун ши /о, ор З у; мя нен
Н Н
(19801 (
І1981| Стадія 1) Одержання /Л- (д4-хлорфеніл)-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-карбоксімідаміду
СІ с МН
М А д
Н пов) 1983) Суміш сполуки 51-а (100 мг, 0,42 ммоль), 4-хлораніліну (59,3 мг, 0,47 ммоль), хлориду алюмінію (62 мг, 0,47 ммоль) перемішували при 13070 протягом 1 год. Після закінчення, 2 М водний розчин гідроксиду натрію (1,7 мл) додали до реакційної суміші, а після цього повільно додали крижану воду (4,2 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин, реакційну суміш екстрагували етилацетатом (10 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (595 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (77,2 мг, 50965). (1984) ІН ЯМР (0М50-ав6, 400 МГ), 6 м.д.: 8,82 (5, 2Н), 7,91 (а, 1Н), 7,31 (а, 2Н), 7,23-7,13 (т,
АН), 6,84 (а, 2Н), 6,38 (ре, 2Н), 4,69-4,65 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н). 1985) (Стадія 2) Одержання етил 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4- іл|Ідцетату
СІ
Зв М 0-4 ик мяч
Н
(1987| До розчину /Лі- (д-хлорфеніл)-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-карбоксімідаміду (75 мг, 0,21 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) додали бікарбонат калію (62 мг, 0,62 ммоль). Розчин етил-4- хлорацетоацетату (40 мкл, 0,29 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) додали до реакційної суміші під час її перемішування при 50"С. Реакційну суміш перемішували при 907С протягом 18 год. Після закінчення, преципітат відфільтрували, промили етилацетатом. Фільтрат сконцентрували під зниженим тиском, а отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (595 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (73,7 мг, 7690).
М1988І11Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦц), б м.д.: 8,28 (в, 2Н), 7,42 (й, 2Н), 7,23-7,15 (т, 6Н), 7,12 (5, 1Н), 5,47 (0, 1Н), 4,80-4,72 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 2Н), 3,74 (5, 2Н), 3,39-3,34 (т, 2Н), 2,88-2,38 (т, 2Н), 1,91 (І, ЗН). (19891) (Стадія 3) Одержання літієвої солі 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4- іл|оцтової кислоти (19901
СІ с
Ії о у онов, а (1991) Н 1992) До розчину етил 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4- іл|Іацетату (73,7 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) додали моногідрат гідроксиду літію (32,5 мг, 0,78 ммоль) в воді (0,8 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник і отриманий в результаті залишок розтерли з діеєтиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді коричневої твердої речовини (73,7 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (1993) ІН ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), 6 м.д.: 8,17 (5, 2Н), 7,78 (а, 1), 7,56 (а, 2Н),7,37 (а, 2Н), 7,20-712 (т, 5Н), 4,61-4,56 (т, 1Н), 3,23-3,15 (т, 4Н), 2,90-2,84 (т, 2Н). 1994) (Стадія 4) Одержання
Зо 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл|-1- пнаНнн,вНн,Н-0П1,2,3|гриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етан-1-ону (1995) До охолодженого льодом розчину літієвої солі 2-(1-(4-хлорфеніл)-2-(2-(2,3-дигідро-1 Н- інден-2-іл)іаміно|піримідин-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл|оцтової кислоти (73,7 мг, 0,16 ммоль) і сполуки іт-7 (53 мг, 0,33 ммоль) в ОМЕ (3,3 мл) додали ОІРЕА (0,14 мл, 0,83 ммоль) і РУВОР (129 мг, 0,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском.
Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (395 метанол/ дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (40 мг, 44905). (1996) ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,23 (5, 2Н), 7,42-7,40 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т,бН), 7,10 (а, 1Н), 5,59-5,47 (т, 1Н), 4,91 (9, 2Н), 4,79-4,74 (т, 1Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 3,89 (а, 2Н), 3,40-3,33 (т, 2Н), 2,95-2,84 (т, 4Н) 1997) | Приклад 37| Одержання 1-І4-(4-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н4Н,5Нн,вНн,7Н-
П,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1Н-піразол-З-іл)піперидин-1-ілІ|-2-гідроксиетан-1-ону (сполука 118) (19981
М он
М
М М Не стві до та
Н
119991 неї З. он м мн М
М" о Мей о ч М й М
М Ак М Мо
Не виш шо в М под т т н Н (2000| До охолодженого льодом розчину гліколевої кислоти (26 мг, 0,34 ммоль) і сполуки 121 (60 мг, 0,107 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додали ОІРЕА (0,1 мл, 0,535 ммоль) і РУВОР (84 мг, 0,16 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. в атмосфері азоту.
Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (395 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (25 мг, 40 95). (20011 М5 т/2: 583 (М-А1Ї". (2002| ІН ЯМР (О0М50-ав6, 400 МГ), б м.д.: 8,33 (5, 2Н), 7,74 (а, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,13-7,24 (т,
АН), 5,21 (0, 2Н), 4,60-4,78 Ут, ЗН), 4,44 (І, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,07 (1, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,26 (ад, 2Н), 2,96-3,08 (т, 2Н), 2,92 (ад, 2Н), 2,70-2,84 (т, ЗН), 1,74-1,84 (т, 2Н), 1,42-1,68 (т, 2Н) (г0О3І (2004) (Приклад 38) Одержання 4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П1,2,3)Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетил)-1 Н-піразол-З3-іл)бензойної кислоти (сполука 119) о
Он м "м !
М М й і ще -о
ЩІ тк
Н
(гОО5І (гооб)
о іх --- нм о ним, (в
ОЙ - АК - ла ль 0-0 о- дк о З
М а 97 ре н шя о і пів о -- ех, 0000--- 0-4 не зів ер
З і, о- яке о, у і 1) | меч з че ат Н м" о --я М 7 020025 ; з (є) зош ОН» щі ді тр до
М й меч 2007) (Стадія 1) Одержання метил 4-(2Е)-3-(диметиламіно)проп-2-еноіл|бензоату (гоо8І о (о); па и щ
І2009| Суміш метил 4-ацетилбензоату (1 г, 5,61 ммоль) і ОМЕ-ОМА (5 мл, 45,15 ммоль) перемішували при 1307"С протягом 15 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Залишок, що зберігся, розтерли з діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,2 г, 92965). (2010 М5 т/2: 234 ІМ-А1Ї". (201111Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц), б м.д.: 8,07 (а, 2Н), 7,93 (а, 2Н), 7,83 (а, 1Н), 5,70 (а, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 2,95 (65, ЗН) (20121) (Стадія 2) Одержання метил 4-(1Н-піразол-3-іл/бензоату
І(2О13) на Ф (о.
М с
О- (2014) До розчину метил 4-(2Е)-3-(диметиламіно)проп-2-еноіл|бензоату (1,2 г, 5,187 ммоль) в етанолі (10 мл) додали гідразингідрат (0,39 мл, 7,781 ммоль) і реакційну суміш перемішували під час кипіння зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді твердої речовини бежевого кольору (1,1 г). (2015 М5 т/2: 203 ІМ-А1Ї". (2016 ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 8,09 (а, 2Н), 7,687 (а, 2Н), 7,65 (й, 1Н), 6,71 (а, 1н), 3,94 (5, ЗН) 2017) (Стадія 3) Одержання метил 4-(4-йод-1 Н-піразол-З3-іл)бензоату
І(2о18) нм є, их -н-у оЗОЗ-
І
(2019|До розчину метил 4-(1Н-піразол-З-іл)бензоату (0,65 г, 3,21 ммоль) в змішаному розчиннику з етанола/води (1/2, 15 мл) послідовно додали йодид натрію (0,57 г, 3,80 ммоль),
Зо йод (1,32 г, 5,19 ммоль) і карбонат калію (1,91 г, 13,84 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели етилацетатом і промили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді твердої речовини бежевого кольору (1,09 г).
(2020 М5 т/2: 329 ІМ-А1Ї". (2021| ІН ЯМР (СОСІіз, 400МГЦ), б м.д.: 8,13 (й, 2Н), 7,88 (й, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 3,95 (в, ЗН) (2022) (Стадія 4) Одержання метил 4-1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил|)|-4-йод-1 Н-піразол-3-ілубензоату тим о 0-х с-- 5
Ггог23) (2024) До розчину метил 4-(4-йод-1 Н-піразол-З3-іл)бензоату (1,09 г, 3,21 ммоль) в ОМЕ (10 мл) послідовно додали карбонат цезію (1,57 г, 4,82 ммоль) і трет-бутилбромацетат (0,57 мл, 3,85 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після закінчення, реакційну суміш розвели водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (1095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (1,28 г, 90905). (2025) М5 т/2: 443 МАТ". (2026 ІН ЯМР (СОСІіз, 400МГЦ), б м.д.: 8,10 (а, 2Н), 7,95 (а, 2Н), 7,64 (в, 1Н), 4,85 (5, 2Н),3,93 (5, ЗН), 1,49 (5,9Н). (2027) (Стадія 5) Одержання метил 4-11-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил|)|-4-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1 Н- піразол-З-іл)бензоату
Гггог8)
Ге; у а7 и -- о си
М -е ша их і рій ча й з Кок є "М МО
Н
І(2029| Суміш метил 4-11-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил|-4-йод-1Н-піразол-З-ілубензоату (1,28 г, 2,89 ммоль), сполуки іт-2а (1,07 г, 3,18 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (333 мг, 0,29 ммоль), 2 н. розчину карбонату натрію (4,3 мл, 8,6 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (15 мл) і перемішували при 100"7С протягом 2 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали до неї воду (50 мл), а після цього екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію,
Зо відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (1095 етилацетат/ н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (773 мг, 5195). (2030) М5 т/2: 526 (М-А1Г. (20311 1Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ), 6 м.д.: 8,21 (5, 2Н), 8,03 (й, 2Н), 7,61 (а, 2Н), 7,58 (5,1Н), 7,16- 7,24 (т, АН), 5,40 (0, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,42 (аа, 2Н), 2,92 (да, 2Н), 1,53 (5, 9Н)) (20321) (Стадія 6) Одержання 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-іл)-3-(4-(метоксикарбоніл)феніл|-1 Н- піразол-1-іл)уоцтової кислоти (2О331 о й (6) о но очи мем
Н
(2034) До розчину метил 4-11-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил|)|-4-2-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно| піримідин-5-іл)-1 Н- піразол-З-іл)бензоату (0,77 г, 1,47 ммоль) в дихлорметані (З мл) додали трифтороцтову кислоту (8 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник, щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді жовтої твердої речовини (941 мг). (2035) М5 тп/2: 470 (МАТ. (2036 ІН ЯМР (ОМ50-ав, 400ОМГЦ), б м.д.: 8,19 (в, 2Н), 8,01 (в, 1Н), 7,96 (а, 2Н), 7,65 (р5, 1Н), 7,81 (а, 2Н), 7,13-7,23 (т, АН), 5,06 (5, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,25 (аа, 2Н), 2,91 (т, 2Н).
І20О37| (Стадія 7) Одержання метил 4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П1,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетил)-1 Н-піразол-З3-іл)бензоату о о7 м ; зл к
Не ко
ЩИ т
Н
(2оз81
І(2039| До охолодженого льодом розчину 2-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-ілламіно|піримідин-5-іл)-3-(4-(метоксикарбоніл)феніл|-1 Н- піразол-1-іл)уоцтової кислоти (116 мг, 0,35 ммоль) і сполуки іт-7 (307 мг, 1,91 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додали ОІРЕА (1,3 мл, 7,35 ммоль) і РУВОР (1,15 г, 2,21 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. в атмосфері азоту. Після закінчення, до реакційної суміші додали воду (50 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар промили розсолом, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (395 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (589 мг, 70 95). (2040) М5 т/2: 576 (М-А1Г. (2041| ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б м.д.: 11,78 (65, 1Н), 8,19 (5, 2Н), 8,00 (т 2Н),7,52-8,02 (т,
ЗН), 7,17-7,24 (т, АН), 5,41 (а, 1Н), 5,19 (а, 2Н), 4,86 (т, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 5,47 (а, 2Н), 3,92 (5,
ЗН), 3,40 (аа, 2Н), 2,86-2,96 (т, 4Н)
Зо (2042) (Стадія 8) Одержання 4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П1,2,3|Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)іетил)-1 Н-піразол-З-іл)убензойної кислоти (2043) а
Он й о - Мо н М м?
Н
(2044| Розчин метил
4-(4-2-((2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1-(2-оксо-2-11Н,4Н,5Нн,вНн, 7 Н-
П,2,3Ігриазолі4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)-1 Н-піразол-З-іл)бензоату (0,1 г, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) і 1 н. розчин гідроксиду літію (0,52 мл, 0,52 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після закінчення реакції, додали 2 н. водний розчин НСІ, щоб відрегулювати рн до 2 і екстрагували з дихлорметаном. Органічний шар відокремили, висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (1595 метанол/дихлорметан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 21965).
І(2045| М5 т/2: 562 (М-А1Ї". (2046) ІН ЯМР (0М50-а6, 400 МГц), 6 м.д.: 8,17 (5, 2Н), 7,86-7,94 (т, ЗН), 7,45-7,57 (т, ЗН), 7,11-7,24 (т, 4Н), 5,37 (9, 2Н), 4,75 (9, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 3,81-3,84 (т, 2Н), 3,21-3,24 (т, 2Н), 2,72-2,94 (т, 4Н) (20471 (2048) (Приклад 39| Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбогідразид гідрохлориду (сполука 120) (2049) Н а - У
СН М У от ї і шо дон; шт
М І
(2О5ОІ че и
Я рувов от а чи Ма : - й меш хе но м ех ПІРЕА а у
Он фот ел ме о НН нн
КИ рМЕ Го чи
ХМ: Ши кл, вч и: М їх ! н а Босічнкн»
МО яти . РДОР ценню не а; лк ОІРБА ппнтететтртеттеотсогТн З я лиш З т й нини і тнЕНОМ АНЯ ВМ
Кт. 05 ч в що онко ке ос Я сш о ще я вен в сн
У я бе Мею Я й -- щ-
Ок М ; і ин В се
Но сне 0 ве і ре Ат Ам НС ще ЧИ / що. КУ ре ран о лк Не ЧЕ Пи ше а: Ше
Пи я см Ж о
М і т кт. 9 М Й (2051) (Стадія 1) Одержання метил 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксилату
І(го5г) о - 43 ке а
Дн В -- й Що С г рю, я мем й (2053) До охолодженого льодом розчину сполуки 33-44 (98,9 мг. 0,29 ммоль) і сполуки іт-10 (83 мг. 0,59 ммоль) в ОМЕ (8 мл) додали РУВОР (229 мг. 0,44 ммоль) і СІРЕА (0,26 мл. 1,47 ммоль). Реакційну суміш підігріли до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год.
Після закінчення реакції, реакційну суміш розвели етилацетатом (20 мл), тричі промили водою.
Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (8095 етилацетат/н-гексан), щоб одержати вказану в заголовку сполуку в кількісному співвідношенні у вигляді білої твердої речовини (135 мг). (2054 ІН ЯМР (СОСІ». 400 МГ). б м.д.: 8,89 (й, 2Н), 7,24-7,18 (т, 4Н), 6,93-6,88 (т, 1Н), 5,82 (ад, 1), 4,92-4,87 (т, 1Н), 4,28 (р5. 2Н), 4,11-4,07 (т, 2Н), 3,78-3,68 (т, 5Н), 3,45-3,40 (т, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 2,52-2,47 (т, 2Н)
І(2О55) (Стадія 2) Одержання літієвої солі 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбонової кислоти (2гОо561 -дт о
Он З 1 о р я н
І(2057| Суміш метил 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбоксилату (135 мг, 0,29 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (61,7 мг, 1,47 ммоль) розчинили в ТГФ (1 мл) і воду (1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Під зниженим тиском видалили розчинник, а отриманий в результаті залишок розтерли з діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (141 мг), яку використовують в наступній стадії без додаткової очистки. (2058) М5 т/2: 447 |(МА1Г.
І2О59| (Стадія 3) Одержання
М-(Ктрет-бутокси)карбоніл|-1-(2-(5-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-ілі-1,3,4- оксадіазол-2-іл)луацетил/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбогідразиду ве НО -Ш-АО / "ми оз -
М ї (2гобО
І(2061| До охолодженого льодом розчину 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/-
Зо 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбонової кислоти (50 мг, 0,11 ммоль) і трет-бутилкарбазату (29,6 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (З мл) додали РУВОР (87,4 мг, 0,17 ммоль) і ОІРЕА (0,10 мл, 0,56 ммоль).
Реакційну суміш підігріли до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Після закінчення реакції, реакційну суміш розбавили ЕА (ефективним лугом) (20 мл), тричі промили водою. Органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок очистили методом колонкової хроматографії (етилацетат), щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (14,3 мг, 23965). (го62| ЯН ЯМР (СОС, 400 МГц), б м.д.: 8,88 (й, 2Н), 7,77 (а, 1Н), 7,25-7,20 (т, 4Н), 6,72 (й, 1Н), 6,11 (а, 1Н), 5,20-5,13 (т, 1Н), 4,89-4,88 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, ЗН), 3,96-3,66 (т, 2Н), 3,49- 3,39 (т, 2Н), 3,14 (5, 1Н), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н).
І2О63) (Стадія 4) Одержання 1-(2-(5-2-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ацетилі/- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбогідразид гідрохлориду (2064| До охолодженого льодом розчину
М-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1-(2-(5-2-(2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл)аміно|піримідин-5-іл)-1,3,4- оксадіазол-2-іллуацетил/і-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-карбогідразиду (14,3 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додали 4 н. розчин НСІ в діоксані (1 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення, під зниженим тиском видалили розчинник. Отриманий в результаті залишок розтерли з діетиловим етером, щоб одержати вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (6,3 мг, 5095). (2065) ІН ЯМР (ОМ50-ав6, 400 МГц), б м.д.: 8,82-8,76 (т, 2Н), 8,42-8,34 (т, 1Н), 7,22-7,16 (т,
БН), 4,72-4,69 (т, 1Н), 3,70-3,67 (т, 2Н), 3,30-3,26 (т, 2Н), 2,95-2,91 (т, 6Н), 2,33-2,28 (т, 2Н).
ІгО66) (2067) (Приклад дослідження 1| Вимірювання інгібуючої активності щодо людського ЕМРР2 (2068| Провели дворазове розведення кожного розчину досліджуваної сполуки (10 мкМ, 10095 диметилсульфоксиду) на 96-лунковому М планшеті (Совіаг 3363). Після десятиразового розведення кожного розчину досліджуваної сполуки (10095 диметилсульфоксид) деіонізованою дистильованою водою, 10 мкл кожного разведеного розчину сполуки (1096 диметилсульфоксид) розділили на аліквоти для 9б-лункового планшету з чорним пласким днищем (Совіаг 3915).
Туди додали 50 мкл розчину для кількісного аналізу 1,6Х (224 мМ Масі, 80 мМ трис-НСЇ (рН 8,0), 8 ММ КСІ, 1,6 мм Сасі», 1,6 мМ Масі» і 1,6 мг/мл ВЗА без жирної кислоти), а після цього туди додали 20 мкл 20 нМ розчину людського ЕМРР2 (буферний розчин: 140 мМ Масі, 50 мМ трис-
НС (рН 8,0), 5 мМ КСІ, 1 мМ Сасі», 1 мм Мосі» і 1 мг/мл В5А без жирної кислоти) і 20 мкМ 5 мМ розчину Е5-3 (буферний розчин: деіонізована дистильована вода), відповідно, з подальшим перемішуванням. В умовах реакції протягом 30 хвилин при 37"С кожні 5 хвилин проводили вимірювання інтенсивності флуоресценції (Ех: 485 мм, Ет: 528 мм) за допомогою зчитуючого пристрою Епмізіоп Хсйе МийШаре!. Значення АСЕОМзохв (значення СР (колонієутворюючих одиниць), виміряне на 30 хвилині - значення СР, виміряне на 0 хвилині) отримали для кожного досліджуваного розчину і за рівнянням: 100-(4СЕОзохв досліджуваного розчину/ середнє значення АСЕОгзохв контрольної групи) Х 100, отримали відсоткове співвідношення інгібуючої активності (тобто 95 інгібування). Крім того, на підставі відсоткового співвідношення інгібуючої активності з використанням програмного забезпечення Сгаййб розрахували значення ІСбво, подані в Таблиці 2.
І20О691 (Таблиця 21
Сполука) ІСво ІСво Сполука!| ІСво лов | вв | тв 66 | зв | 40 || лою | 69 | 40 10-10 ев | 40 | ло || ло тв | в | зв | 10-12 те | в | оо | 10-13 10-14 10-15 10-16 10-17 лат | во | «вв 44 | 23 | 68 лат | вв | зо ее | во | в тло | ве | аг тлі | во | 26
Продовження таблиці 2 12-12 12-13 лоє | вв | 19 | 12л4
І(2о70)
І2071| Результатами представленої вище Таблиці 2 було доведено, що сполуки за даним винаходом в значній мірі мають інгібуючу активність щодо ЕМРР. (2072) (2073) (Приклад дослідження 21 Вимірювання інгібуючої активності щодо вироблення ІРА в сироватці крові
І(2074| Після 100-разового розведення кожного розчину досліджуваної сполуки (5 мкл) (10
ММ, 10095 диметилсульфоксид) з 495 мкл метанолу, З мкл розчину розведеного метанолу (190 диметилсульфоксид) змішали з 57 мкл розчину людської або мишачої сироватки крові в 1,5 мл пробірці. Змішаний розчин досліджуваної сполуки розвели серіями, по 12 мкл кожної, з 48 мкл 10095 сироватки крові, щоб мати 5 різних концентрацій, причому кожну пробірку тримали протягом 15 хвилин на водяній бані при сталій температурі, яка складає 37"С. Після цього приготували розчин шляхом розведення 10 мг/мл 18:1 розчину І РС (5095 етанол) з сироваткою крові, щоб отримати концентрацію, що складає 375 мкг/мл, розділили на аліквоти в кількості 2 мкл в кожну пробірку таким чином, щоб отримати 50 мкл. Кожну пробірку тримали протягом З годин на водяній бані при 37"С для протікання реакції. У пробірку після реакції розділили на аліквоти і змішали в ній 100 мкл 0,5 мкМ 17:0 розчину ГРА (хлороформ/метанол/вода - 65/35/8).
Провели центрифугування протягом 10 хвилин з використанням центрифуги в умовах, що складають 14000 об/хв і 4". 100 мкл з 5095 розчину метанолу спочатку розділили на аліквоти для 96-лункового поліпропіленового планшету (Адіїепі ТесппоЇоду 5042-1385), а супернатант (50 мкл) в пробірці після центрифуги обережно перенесли на планшет з подальшим перемішуванням. Після того, як його закрили ковпачком (Тпепто 276011) провели аналіз методом І С-М5/М5 (рідинної хроматографії і тандемної мас-спектрометрії) (Адіїепі 1260).
Згідно з рівнянням: 100-(сироватка крові після З годин ї- досліджуваний розчин/сироватка крові після З годин ж контрольна група) Х 100, отримали відсоткове співвідношення (тобто 95 інгібування), а після цього з використанням програмного забезпечення сгаїйй5 розрахували значення ІСхо, що подані в Таблиці 3.
Зо І2075| В наведеній нижче Таблиці З сироватка крові миші представлена як (м), а сироватка крові людини представлена як (л). (2076) (Таблиця 3) (20771
Сполука
Приклад Ме ІСво (НМ)| Приклад |Сполука Ме|ІСво (НМ)| Приклад |Сполука Ме | ІСво (НМ) 23 (м) 52(м) | 10-10 11 (м)
Й Й 46 (м) Й 11 (м) 13(м) | 10-13 69 (м) 130мі | 9 | 60 | лісом 10-14 15 (м) 25 (м) 25 (м) 22(м) | ї21 | 80 | бум що де 57 (м) 30 (м) 10(м) | 70-6 | 66 | 12с(м 9 (м) з || юе | св |з) мо | в | го
І2078| Результатами представленної вище Таблиці З було доведено, що сполуки за даним винаходом можуть знижувати ГРА в присутності сироватки крові миші або людини, а також можуть інгібувати вироблення І РА, спричинене аутотоксином.
(2го79) (2080) (Приклад дослідження 3) Дані кількісного аналізу/ АЛОМЕ (20811 Кількісний аналіз Е5-3
І2082|Дане дослідження провели в тому ж процесі, що і Приклад дослідження 1, для одержання значень ІСзхо, представлених в наведеній нижче Таблиці 4. (2083) Кількісний аналіз Біз- РМР Р (го84іНа 9б-лунковому М планшеті (Соб5іаг 3363) провели восьмиразове розбавлення кожного розчину досліджуваної сполуки (10 мкМ, 10095 диметилсульфоксид). Після восьмиразового розведення кожного розчину досліджуваної сполуки (100905 диметилсульфоксид) з деійонізованою дистильованою водою, 10 мкл розведеного розчину кожної досліджуваної сполуки (10956 диметилсульфоксид) розділили на аліквоти на 96- лунковому планшеті з чорним пласким днищем (Сов5іаг 3915). Туди додали 50 мкл б0мМ трис-
НСЇІ (рн 9,0) буферу, після цього додали 20 мкл 3,75 нМ розчину людського АТХ (буферний розчин: 50 мМ трис-НСЇІ (рН 8,5), 5 мМ Сасі»г, 2,5 мМ Масі», 0,0195 ВгіЇ35) і додали 20 мкл 25 ММ розчину рі5-РМРР (сіль біс(п-нітрофеніл)-фосфат натрію) (буферний розчин: 50 мМ трис-НСЇ (рн 9,0)), відповідно, з подальшим перемішуванням. Вимірювання інтенсивності флуоресценції (умови вимірювань - довжина хвилі: 405, час: 35 хв., інтервал: 10 с, зчитувань: 211, мінімальний інтервал: 0:09, температура: 377) провели за допомогою пристрою для зчитування для мікропланшетів Зресігатах 190 від МоїІесціаг ЮОемісе5. Отримали значення лООЮ'охв (значення
ОО, виміряне на 10 хвилині - значення ОО, виміряне на 0 хвилині) для кожного досліджуваного розчину і згідно з рівнянням: 100-(лОЮчохв досліджуваного розчину/ середнє значення лОЮчохв контрольної групи) Х 100, отримали відсоткове співвідношення інгібуючої активності (тобто 95 інгібування). Крім того, базуючись на відсотковому співвідношенні інгібуючої активності з використанням програмного забезпечення (Сзгайб розрахували значення ІС5о, що подані в
Таблиці 3. (2085) Кількісний аналіз ех-мімо (кількісний аналіз ГРС) (2086) Дане дослідження провели в тому ж процесі, що і Приклад дослідження 2, для одержання значень ІСзхо, представлених в наведеній нижче Таблиці 4. (2087| Мікросомальна стабільність
Зо (208812,5 мМ вихідного розчину досліджуваної сполуки в ОМ5ЗО розбавили до 25 мкМ 100
ММ калій-фосфатного буферу (рН 7,4), який містить 5 мМ ЕОТА (етилендиамінтетраоцтової кислоти). Цей розчин змішали з реакційними сумішами (кінцева концентрація 1 мкм). Інкубаційні суміші (кінцевий об'єм 700 мкл) досліджуваної сполуки з мікросомами печінки (Хепоїесі; щур (50 самця), людина (змішана стать) складалися з мікросом печінки (0,5 мг/мл), субстрату (сполука 4, 5 МКМ), регенеруючої системи МАОРН (відновлений нікотінамідуденіндинуклеотідфосфат) (1,3 мМ МАОРж, 3,3 мМ глюкоза-б6-фосфату, 3,3 мМ
Масіг, 0,4 О/мл глюкоза-6-фосфат дегідрогенази) в 81,3 мМ калій-фосфатного буферу (рН 74), який містить 1 мМ ЕОТА у відтворюваних копіях. Реакцію ініціювали шляхом додавання регенеруючої системи МАОРН після попередньої інкубації при 37"С протягом 10 хвилин з досліджуваними сполуками. 100 мкл аліквоти зразку видалили на 0, 5, 10, 20, 30 їі 60 хвилині.
Реакцію зупинили шляхом додавання 200 мкл внутрішнього стандарту, що містить ацетонітріл (0,3 мкМ декстрометорфана). Кожний зразок перемішували і центрифугували при 14000 об./хв. протягом 10 хвилин. Отриманий в результаті супернатант проаналізували методом І С-М5/М5 для визначення втрат вихідної сполуки. 96 вихідної сполуки, що залишилася, розрахували в 6 часових точках дослідження, проведенного для визначення 1Т1/2. (2089) (Таблиця 41 (20901
Таблиця 4
Ферментативний
Приклад Сполука| кількісний аналіз )/Кількісний аналіз Додатковий кількісний аналіз?
Мо ІСБО ех-мімо! (ІС5О) воли НБЛИ Бод Бібній НОСА ос іаідНЙ 30,0-1,57 хв. (щ) 17 9,39 «1,56 нм М5И/2260 хв. (л, щ);
РК щура 18 | 99 | 2внМм | 559М ЇЇ
Продвження таблиці 4 19 100 1,74 НМ 3,6 нм М5: 11/2-16,40,45 хв. (л); 10,3--0,72 хв. (щ) 25 106 257нНМ | 227 НМ М5: 11/2-4,2:0,19 хв. (л); 3,9--0,03 хв. (щ) т5бнм | ЯвянМ |. 34 115 3,04нМ | 66,8 НМ 125 нм" М5И/2260 хв. (л, щ);
РК щура 35 116 |«1,56нМ| «1,56 нМ 7,10 нмМе М5: 1/2-33,0-0,41 хв. (л); 25,20,69 хв. (щ);
РК щура тванм | лоонМ!77111Г «т5бнм| ЗНМ | 111111 «хт5бнмі влянМ | СГ 25еанМ | звонМ | .../////ССССССС/СЇ1Ї 71 1 В мишачій плазмі, І РА 18:1 2М5 - мікросомальна стабільність з Для інших ізоформ І РА: 3,26 нМ (16:0), 14,9 нМ (18:0), 3,39 нМ (18:2), 2,77 нМ (20:4)
Для інших ізоформ І РА: 31,7 нМ (16:0), 323 нМ (18:00), 107 нМ (18:2), 78,2 нМ (20:4) » Для інших ізоформ І РА: 2,72 нМ (16:0), 30 нм (18:0), 5,30 нМ (18:2), 4,46 нМ (20:4)
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука, представлена наведеною нижче хімічною формулою 1, або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула 11) А а х на» В Й, де Х являє собою СН і У являє собою М; А являє собою інданіл; Шини ши ше бек 1 - ШИ Ще кричав ? н гої Кв і ук Н й С» А являє собою і або кільце, вибране з м А Во в с их я х Ї ви я шо пен й ШИ; х сан о ЧИ вч М ще КМ й о ч | . М : р 6 ! | м мова ай 4 7 ет в ВЗ ія З в Н до а во а шко Ж Ах й АХА дах га й й х що Я я тА У М м ятеА М т вх т т зн дк, 4 ех Її 4 ка -х Ї і М. АХ і М Її А у М чи Мети у ти М" ит ве ще ве І ! І гу : сх й чик Ман сна КА ям, шк вл че заци ; Ак " шо! ве "М шк Х вну « М я х -щ й ві С А Ї ї М Мих М ви от Щи пед ет . й і ве о де: Ва являє собою водень, гідрокси, карбоксил, карбамоїл, С1-С1О0алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно (-«МНОО»2МН») або аміно; В? являє собою водень, карбоксил або аміносульфоніл; т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2; р дорівнює 0; Ї являє собою -(СВАзН4)аС(-0)-, -С(-0)-(САзВа)а-, -С(-0)-(СВА5Ав)-МН-(СА7Ав)с-,. «-«МН-А(СА7Вв)с- С(-0)-(СВ5Ав)ь- або -С(-МА»)-(СВзВа)а-; Вз-Вв кожний незалежно являє собою водень або С1-Сібалкіл; В» являє собою гідрокси; а дорівнює цілому числу від 1 до 5; р ї с кожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5; О являє собою п'ятичленний гетероарилен, що містить 2 або З гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки; вказаний гетероарилен вищезгаданого ОО може бути додатково заміщений одним або більшою кількістю (наприклад 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: С1-С1балкілу, галогензаміщеного С1- С1ТОалкілу, гідроксісС1-С1Оалкілу, С3-С1Оциклоалкілу, Сб6-С12арилу, С2-С12гетероарилу, карбоксилу, МА 1В'ч2, -О(СНг)еВіз, «"«СНгнВіа і -С(-О)В:5, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил можуть бути додатково заміщені МАВ: або карбоксилом; Ві: ії Ві2 кожний незалежно являє собою водень, С1-С1б0алкіл, С6-С12арил, С2-С12гетероарил або С3-С1Оциклоалкіл; е і т кожний незалежно дорівнює цілому числу від 0 до 5; Віз являє собою водень, С1-Сібалкіл, С6-С12арил, С2-С12гетероциклоалкіл або карбоксил, причому вказані арил і гетероциклоалкіл вищезгаданого Віз можуть бути додатково заміщені одним або більшою кількістю замісників, вибраних з: С1-Сі1Оалкілу, галогензаміщеного С1- СтТОалкілу і карбокси; Віа і ВіБб кожний незалежно являє собою С2-С12гетероциклоалкіл, причому вказаний Зо гетероциклоалкіл з Н:і4 і Ві5 може бути з одним кільцем, з конденсованими кільцями або зі спірокільцем, які є насиченими або ненасиченими, в якому СН» у кільці може бути заміщена оксо, а також в якому вказаний гетероциклоалкіл Ні4 і Ві5 може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, вибраних з: карбоксилу, аміду, галогену, С1-С1балкілу, галогензаміщеного С1-С1балкілу і С6-С12арилу; де вказані гетероарил і гетероциклоалкіл містять щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки.2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А вибрано з наступних структур: реа (од ях пон |) - ря ух от мя | но Кох нот М і і хв я ; ; ; о М ш-х дек я ; я ї х ча но Но е неонКОМ. Ми шк а КИ дих че ! : р но я що су й а пе ки У ЦІ й г М х ше Х М з | - Х м - ЗхНМ. Ма ши ми ши ші Мет ок М, 0. Щит дО | ! М о о М Н вл М М ; Н й я мцоштю, ех Ме - Мети Конт мак А и ях І ший кн я А поса сте ШО: х М їх ж | ! наши ще ення пив о ен Ше КО н 0 де Ве являє собою С1-СТталкіл або аміно; р дорівнює 0; і т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2.3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що І. являє собою одинарний зв'язок або вибрано з наступних структур: ; МК Ме о Е о Кк Ма Е М х, х Н 2 о КАК ук КИ А УМ АВ А ей чи ки ку Те р туту м о 9 о й Її кт уд де ВУ ї Де кожний незалежно являє собою водень або С1-С7алкіл; В! являє собою гідрокси; Віо кожний незалежно являє собою водень або С1-С7талкіл; 5 дорівнює цілому числу від 0 до 3; і Ї дорівнює цілому числу від 1 до 3.4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що О вибрано з наступних структур: ро д Ех Масу ге: М В Мем А, - Х ; КЕ Вт Як Мамая Мнй м й, ж ти ту х й в ой Я І з з з з з з ЧИ ВІ, ; см О-М ія г ї У-м щи ро хни чн пи а ще М Дт луку КО Ау р Ау жи мх Ле га ; ту х ї 1 Ка тк, он як ; ре Щ бе МИ р. зх Се м де з з з з з з Ве являє собою водень або С1-СТталкіл; В" являє собою водень, гідрокси, МА:1Ві2, С1-Сталкокси, С1-Сталкіл, гідроксіс1-С7алкіл, С3- Ст7циклоалкіл, С6-С12арил, С2-С12гетероарил, карбоксил, -ФО(СНг)еВіз, -«(СНг)Віа або -С(-О)В 5, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил з В" можуть бути додатково заміщені МА Ві» або карбоксилом; Ви: ії Ві2 кожний незалежно являє собою водень, С1-Ст7алкіл, С6-С12арил, С2-С12гетероарил або С3-Ст7циклоалкіл;Віз являє собою С6-С12арил, СЗ3-С9гетероциклоалкіл або карбоксил, причому вказані арил і гетероциклоалкіл з КВіз можуть бути додатково заміщені одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: С1-Сталкілу, галогензаміщеного С1-СТ7талкілу і карбоксилу; Віа і Ві5 кожний незалежно являє собою С3-СОгетероциклоалкіл, причому вказаний гетероциклоалкіл з Н:і4 і Ві5 може бути з одним кільцем, з конденсованими кільцями або зі спірокільцем, які є насиченими або ненасиченими, в якому СН» у кільці може бути заміщена оксо і вказаний гетероциклоалкіл з Ва ії Ві5 може бути заміщений одним або більшою кількістю (наприклад, 1, 2 або 3) замісників, вибраних з: карбоксилу, галогену, С1-С7алкілу, галогензаміщеного С1-Ст7алкілу і Сб6-С12арилу; В! являє собою водень, С1-Сталкіл або галогензаміщений С1-СТталкіл; ВІ являє собою водень, С1-Сталкіл, галогензаміщений С1-Сталкіл, СЗ3-С7циклоалкіл або Сб- С12арил; е дорівнює цілому числу від О до З; і Ї дорівнює цілому числу від 0 до 3.5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В" являє собою водень, гідрокси, МАчїїНіг2, С1-Сталкокси, С1-СТ7алкіл, гідроксіс1-Сталкіл, С3- С7циклоалкіл, Сб6-С12арил, С2-С12гетероарил або карбоксил, або вибраний з наступних структур: іч -щ -о м о ях От у Ум Фк ежя х ї й Х Сл щ ке тих ки -- х сі ча де меч ій ве кв чи коли Ж, сек, хх сля г теор нд я У і 'й й | М Ї Х, "м ЖК Си М х х и Х , щі і г. , ЩІ | вм 7 я Ан К й, ум Ж І а щк ї дик ВЕ шен -ощ ЇЇ ч се В ли Ї й ї у. й ії , й ту -К Кв ще ше т но що у Ай з і пох В Й ве меду . у Н Мод ей хи р. с . ве ТУ й К ї і КУ Е, х 4 Є - Ко де Ві: і Ві» кожний незалежно являє собою водень, С1-Сталкіл, С6-С12арил або С3-С7циклоалкіл; Ак являє собою водень або карбоксил; В! являє собою водень, С1-Сталкіл, галогензаміщений С1-Сталкіл або карбоксил; В" ї А" кожний незалежно являє собою водень, С1-С7алкіл, галоген або карбоксил; Ко) Во являє собою водень або С1-СТталкіл; ВР являє собою С6-С12арил; і м дорівнює цілому числу від 0 до 3.б. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що дана сполука представлена наступною хімічною формулою 2: й р ні Ж дя - ми "В де А являє собою інданіл; А вибрано з наступних структур:Ох Он о ДОС Я уж нотні а: п и п - о о й -- й ча нОо-, Нам ям ГОМ х щі п й , ( З й з де не ї. Ж Нам. т. К дих з І й з 5 у їх К М що Х ше я це й й Го в с; о ви х х н з у У 7 М т М КИЙ М у. р, І М А М Гай М них М ІЙ ь м кх ! | М І нок і | Ох | х Обоє М Мед в зт М ит М" ча , Н , , нн , , й Мох х Кк на оте ре ня А Мети й" н -7 пе му. А М -т я г Ми ке - М ще щ вчи в тре Й ско х Ми АХ се стер | Й й С ючи п "М Ки | та Н о Ве являє собою С1-Сталкіл або аміно; р дорівнює 0; т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2; Ї вибрано з наступних структур: Ж а Х Ї х Ка Кк. Як Та А.М. Її яхх ї- Її ши Ж : І А А, у ве Ко, У Кі У Ж 7 ет ще я Я і Ки че ж Е с І З х її х Ї їй й | З НН а ме тВ. ктВХ де ВУ ї Де кожний незалежно являє собою водень або С1-С7алкіл; В! являє собою гідрокси; 8 дорівнює цілому числу від 0 до 3; Ї дорівнює цілому числу від 1 до 3; О вибрано з наступних структур: Я В" ; Е п - в ія Ме що / я що ; їх ММ ОЕМ дя дв м-м о ВеМм І-- її еф иа ше рн и В я ОК, шо ну че, и Ше М з з з з з з і чВ. ві дя , / й г М Ді же і я і - - Мей й я ; М і М ї де Ве являє собою водень або С1-СТталкіл; В" являє собою водень, гідрокси, МА:1Ві2, С1-С7алкокси, С1-Сталкіл, гідроксіс1-С7алкіл, СЗ- С7циклоалкіл, Сб6-С12арил, С2-С12гетероарил або карбоксил, або вибраний з наступних структур: (г й З Й як н ! т м -я чол и и б "о т ГІ у щи дних Є с х з ту ГЯ А Ї Шо | Ї х у; туя М "рі ЩЕ "ди в - Ме ках Що, ж Мом з й з з з дя з | з ця . -К Я пи ТУ Ї в» є . Ц! "і ке Е Ї о й. І | й 4 м Сай - Кр 5 2 Ї ї У КЕ сх Ар с- Кіно Я ве ХМ ох ЧИ. Є ке -к ра р: п / м Г мя о в Ж а М рек ПИ са КАМ я зам. пл Кн м. ме НИ І Її С Й КУ р АХ Ват І щ я 7 це т АД з У з з з з з з У Ач М й й ки де вказані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил з В" можуть бути додатково заміщені МАч1В:2 або карбоксилом; В! являє собою водень, С1-Сталкіл або галогензаміщений С1-СТталкіл; ВІ являє собою водень, С1-Сталкіл, галогензаміщений С1-Сталкіл, СЗ3-С7циклоалкіл або Сб- С12арил; Вт ії Ві» кожний незалежно являє собою водень, С1-Сталкіл, С6-С12арил або СЗ3-С7циклоалкіл; Ак являє собою водень або карбоксил; В! являє собою водень, С1-Сталкіл, галогензаміщений С1-Сталкіл або карбоксил; В" ї А" кожний незалежно являє собою водень, С1-СТ7алкіл, галоген або карбоксил; Ве являє собою водень або С1-СТталкіл; ВР являє собою С6-С12арил; і м дорівнює цілому числу від 0 до 3.7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що АВ являє собою інданіл; А вибрано з наступних структур: М Хх ши р нан лин нку А й ' щи ще АХ, ГОМ М | й ке А й чн АЖ си: ЧИ Мт ГА ЩІ ше ї сл Аж Шо з СЯ з з з з ри ою я М, / І НО. піни Мт ЦІ іт н о ; ; де р дорівнює 0;т дорівнює цілому числу, що складає 0, 1 або 2; Ї вибрано з наступних структур: ке Кк о Ї їх і Ов ГКУ : грі х і р; « й ! Й оба, Ке, / Ж М ж ще вх К ; ух | С | У х Ж ох їм ве і и ех г ну й де ком ча й я | ме в - См Мн ки ча де Ве ї Ве кожний незалежно являє собою водень або С1-С7алкіл; 8 дорівнює цілому числу від 0 до 3; Ї дорівнює цілому числу від 1 до 3; О вибрано з наступних структур: в , що М М М о5- ух М й : 3 лу . ; денній МАЮ М удня ї с-м. ха р-н АС я ря 2 | і: я у Кох. шк шк Дн и ен Все Ди т ДИ в ВК в з з з з й з щ з -а в ві ва косу ем М ї в|ех . Щі хо» М ді іх М А Е к Му іа у і; хуя ч з о і 7 де Ве являє собою водень або С1-СТталкіл; В! являє собою водень, С1-Ст7алкіл або галогензаміщений С1-Ст7алкіл; Ві являє собою водень, С1-Сталкіл, галогензаміщений С1-С7алкіл, СЗ-С7циклоалкіл або Сб- С12арил; В" являє собою водень, гідрокси, МА11Ві2, С1-Сталкокси, С1-С7 алкіл, гідроксіс1-С7алкіл, СЗ- С7циклоалкіл, Сб6-С12арил, С2-С12гетероарил або карбоксил, або вибраний з наступних структур: ДЕ, них. се с В ШІ вк Мом ла се Іо) хе Со ваше Кт Бе КН й ме х Ей їй Хв щ «ві щи Те в в че ше є рон ще м а я кт ни ще меж я ТЮ ГУ ше ча й : К В, Кк | ще . ї , й т А це ше ни Жди ЕЕ З 5, і І , ї М, ; М мує А ше га т, бе дк У су» з й пд зд ке хо що сиве Я Не, й ще ОМ Кк г! Ге. м дк: В ж й ри ї Я ве І КА я 5. її У Кря Фе риб нні Ї ЕК ія Ж и ше ЯМ. я я т й 4 і ій 79 че я ав пе ре В Х - ЗриА ; ї У ІЗ |. ; же Ки ДА й Кс де Вт і Ві2 кожний незалежно являє собою водень, С1-Сталкіл, С6-С12арил або СЗ3-С7циклоалкіл; Ак" являє собою водень або карбоксил; В! являє собою водень, С1-Ст7алкіл, галогензаміщений С1-Сталкіл або карбоксил; Дт ї В" кожний незалежно являє собою водень, С1-С7алкіл або галоген; Ко) Ве являє собою водень або С1-СТталкіл; Ве являє собою С6-С12арил; і м може бути цілим числом від 0 до 3.8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що дана сполука вибрана зі сполук, що мають наступні структури: : ж ми са кій М і КІЗ, -ї зи Ди ЧИ вх ше жк ши НЯ КЕ кеди зе КЕ Б М З щі 5 й й з 5 7 ще ш й М т М ди в К щ-М репу вх Не о АК оте ше І: фе: рання дня ее гГОЖ ж З Ше ? ще ру не М ех Ті й Н ї дн ще Я ; є Ї я с ення Її як ще я в їй ем хар М н - 2 н дит В бе - В дей й аю и ЦИ НИ - ДН ме в СВ щі ше шо ШИНА вче ни бал нт Ох м-н - ї кІнУ, ная І роя : М нн щи М рр М ІЧ Я-В. і вч: Овну Ю нь. і ї м-к нн и дв ; пи гу дян -е-е Ц рес Ман лу дн КУ сенсу К Ом ш- й м В ни а Її М Н ий Ї ек, р я ди ЦК нн ши їі ще Те М п 4 Б М м З вот Ну І пить, б ем ЯМЦЕХ Є зм АХ м "М псоеоь я зл нн ШУ | ОРГ г ення ше ше Н ; . хВ, 7 ши ра о . С Х че ши: ни. В о х Я Мечнкх КЕ пк ТЯ хо ще Я -К дев а ди к-шй А М й ех вик М я ЕЕ, се и ше ЩЕ ЯК знос й Но Н : я Її У у й ча 7 ї Н і ей ККУ М Й й ка. м г я дк м ше х х Ех жу 2 щі ОО Я Ії Кі З У мен М га КІ мих осн п Кі вм у ее маш на бе. В віко ОА Муки в; х су з: НК ДАК плн зику ем я рннннв, В кн, М сі у х Й " ї Же М они ту ки ХВ ре г очи Не ра р Ї Кок оч н я шо ху їж Ж У Іо ящкя ще Кі ц о; С я, ВОК оди фон ме о, ок дв В і; ко х г ше і в ДК, еще ех й по в: й винах хи Ту Щі Н Е в М хх Ди дм-й з М й в ях й -« ве 2 М Ж Моз ян Мк М Ре, ши ШИ дн же с Ж де БУ шк. кн ід дит дани М у Кз ме КЗ ххх ія ТК. ї ї її х Ж и о Ей х І Н Н ізани М сек ну Ве у Е я іх де АХ, й зе Ян ЕВ Кк чи п че сек ще Не: « » ж ге ме Ве 00 х чу х- Х У М «Я : і" й пре сеть шк К І М тА : Ю х ння шо оди ни в х ихх, І; Й М ве Бе ща х ? ЕН г КОКО жи ше я ІЗ н КЗ Гз ї. веМ. г ему Й ян яння Гана Уч Чех ши че ях а я ЗАД Ше Б Бе з Мк Не рішніх 1 : Н ее чі У ХХ Ем ИН Я І ; і ШЕ худу й М І : Ж М г М - . ЕйЙ . М є х на Ж й ЕЕ ня Мн ге ШК ході й Дт НЕ-Х, ще Ва хе роя неси Жан Ха, Як й ЕХ то тей ЕК УК Ох ї НЕ Боня ІВ М -тк ж паж ї Я КО М іа а ця М і: з ги з ох ох «М, і я о ба т Де, а не Що нн зн Мая І не й ТА -К. М мем Бо Км К, вже я же й ке ах УСХх Кї У Ше "Ж Нас й ки ШИ: і ад и ОЗ ха до ї | і маше вам чок уні, ік, к. й І БУ ці - нЕ . г їУ ви Маю -- М ї ит, ин м НН я ше йо ж І м Шч Хей В Я я лк «Ф Ж -и М є! У м І М ї де щі ім ЕТ щЯ дан Ми ет -К ГУ -К Мах сн В кві но ря - че М ЩІ ДИМ, шкі сен - шк ГЛ Кін хо зву ре 5 р: вх зе ем ву є й ІЗ і Кая Й ї / Жо-я Ко шк ЗИ Зфия є , М , ке шк я г ким Ше ле ши сх ЩИ Мах НН Б р чи и я сен і вия У ше ей СЛ ке жа и и НН Кота й вч - Ко й а М М і: нь В ді іх.Нв. ; » я вд ове й й НО Ї Я ще вра І Ї Мун р м Же Мн я а и іх ве о ЧИЯ манні Де же и ши о нь р: й хв рек Е ях Н ; Н ЩЕ М ок МЕ де З З З Мн їх В я ог води це НИК ГО М М Мо й ей ой КІ М і: ИНМ . з Я п ЕЕ я ху щ | і; Є меш Гея Кі дк шов щи др шо М і р г Ей Мей : шо М й й «В р В ДЕ нн вія кож Що | Б он КЕ кит гя н-к що не | кош ех Ж ї і ї ік її й ке й ді тю тож М М зЙ 3. Й 19) І дню" он 00 ер НІ Я ан не - "М дві сек ях, Бо знак що КО чан я КЗ нні Ки б тю па Ка ней м тн в. МЕ Н х я х г З УТ й сяк ух М. Я. щ ях М те т, не М и ее НУ У жан ІЗ Ге ц є М ї ОО о Бе пед іш че мн й рах, не я те не и и я чик що бу их що ВІ у З ХВ ен Я се ех ще М : Ж га її М і 5 Ї що й я Я Б нен т м з КІ М М рен Ко р що НК г Ко зн а " й чи Ма щі У -Я Я и чу дея ВЗ ї щН УЖ нщ-ї М : ших, Що о й шві «Кк лей ї х й чо - М и се ХА ни до и КУ вуж ве в: ИН НУК Ї й ІЙ М; ще Її вки С ще ан - з х шт т ше В в -в М М дя як о я М З че . г У ям й ще н хі раки, на р ве шо Ми - т і м КУ я ни я я м Мем по поет ре ей й М. шен ле Н сек ий ши ши ни НН, и Шу ЕК ак ще; шо Кур й М я н . » н- а 3 і: ї ви Е Ки м м ГИ м п Е-я З У ї х 1, ще Щи пін НК МИСУ Ма не А ; осві ї ДУ, НМ М й чи мо й рда шк о нс ХМ сей хе ие дай. 3 ле С, їй ха М т й 2 к ме т ем Ей й ШоЇ х. ки ше ме з м Не н . а й ей Й і У. її К 7 м . що Божа 3 ок сш ж т гЗ о нн. т нт вх кі А не ГИ ра Мне се АК Ду що Мч ше ки - у а і: Шк М ри М це 7 . І 4 в й у ще іще. ше 5 ти «4. га ї чи рень ве, і: М І Дт й іє й ва й ї 4 Ме ее ще х жі ї ех не М В ій ТУ шнй М ек, у ше й Мн ху ки ден й її М : й ав . кни дк сан ; іх м ші: ше М и с ЄНе Си я з ві й А ях й що ше ; Ме ге мі - ко М дну 3 й ТММ и м В ас гМ. ДК Ок шен в ши и М хання я п в КУ. о а й век ц : НКУ хх рені і І Н Не НК, а ЕНННи: Щ-ЩК ВЧ М хе | «К Кк. Кіш іч її зЗрбзюи по дей о Кк й ж Й оо НЯ Ь. Ще фкку ще тюВ. а зев бу Ян В р: ни І М а КОН льне я ЕК ння А у. ші Кн ДЕК не мя й З Мних Ре, Кк Її хаВ УХА ж ек Оу ко й ку, З що «2. чу де тери Б їх в го с ї й Н а ! щи ях кни ще а ОД ви не Ме НІ Кк М . з КЕ н я я сени --- 3. й ще ще Я м Що Ме Моя не ШУ ї ц ТУ хо й їх І х РЗК дню ХЕ и ДЕ. дн гу Мн М А - в яко й х в Кя Н їх й ей й й м г К-Я ї - ще шенні М Еш З зК. то У: м ї -М з Моє па М НН сн ми ШІ НН в ше Ше шк ни М соло, й! Гах б Мвт, бе вх В; -я кеш шиша ч, ан і Е че де наВ. па аа тю дея ше М і ' з Сов М. Ще Мун р ге щи Ай Де Ей нм ОО вия о ше че ж Аня ут с ШЕ УНН й, м и: да ддинуяй од еще Щек І. м кеша зи та й ж М Не й | з | Мн сно чис ов ? м н М » ч «МН Кей ня ч і а Кн ГЯ х ре вв. Я ай М е х З 1. фр ча М ню, КУ ки нн-ї М Є, ї лек Щ й дахкнй ! ще мя ЧИ; ння пе ев . З У моли Че ЩО га ме ви ши я М вк нь ШК ГЕ й Її ех ! ! і я кох н я о и не ; к нт Ь й з се йо 5 й со н ее ко с м екню о МА М р як й й їй Кк ВМ ня ка зе Ме Не М ше що Ран, Я і х - КД шини чеку о Не А А не ще У више в ше яки Мк ч М ши Я й їЗ ї щ ек, й На Сех Ж М М Й , ше -в Кун В М «вн М де. Е чи А вн М Я ши, не М Ще - Шк ЙУ, ий я я в КЕ х вч Шах м, ее ще В: шк шк ШИ ше ши Нш, Є КЗ й | Ко вч екЕх. й М ї У я й Ки он ям М їі 7 - ще бук І о І М. р М а ї КЕ : КЙ БУ Ще й МН м праве дея мя НА ях і ЖЖ, м и М т ди ше К- В що р ця Х Я Я м Ї й І дя се яко ши: " , 4 - Я в.м о. МО ен М ря а м «б М Мі Ще ук, ни і Я зі М Ка дян Од ее ву а - ве ЗК не й ї Щі й Ж. рай Ї ї | р зв че 7 с фан йМ. ! з й Ко нч где ї ден Вч І р, ди ММА не СОЦИ пк не АН ча ка Кшняй М жк СК, Що ЕЙ 5 я КУ т Б я Кі я гу ше ет й т її ко й з з шви В ої ех й ах, ких ча т тм ку к, в ли З КУ | о 7 вве НЯ се Ка, Кк Ка Ей й Ї в ер«. я і я м т р -ки их Р - не -- 4 рий г х Є . У Щ ж М -К ре а бий ой «і ее шу У ня АХ Що ко ій: ям й х й | в й ме и и М Ку і " це іх й Кк ке М ац Шо н М Ж 7 я я м А Як мн о ши Муня ри шия нм Ме ра ре не м . й ; р чис ко речи й Ух Кк де Ко, Шо ще 5 КІ «Ї, Ка р Я ек. й й вання и М їх н | КЕ Ка й ТМ ху ра Чон ж Я Бо і я 7 кдд ше шекя р на ме и ПИ НС Ки шо9. Сполука, вибрана з: З о М ек ч м дк яд м я щі м я м Мі ж Ше Ше; щи иа нас ко іні М ще Е ? (1.2) бе ша о НМ ди а ее Хе як 6 і 1 са не ея ее ЕЙ ря Ма кі З у М і: (7 КК меш ве ій тя ;, (ло) ї М їх я М -7 ве ся х з хх чі о Мк і ШИЯ р, ше не ни й ї кві (24) Її Мн ще з М ша І ще ї вх ше б" . що ко ше ку сш ще Ше й та ке Е во ,; (2.2) о ЕК Е М як М шк я М я ш- " ї мех ц р ЕН ше 23)? с чи зу Еї ЗК я ; й моз» й ; (3.3) "Я Щк КЗ мае М КО М сть, о к М я сих м о і: Я й ва о М у (43) мМ її ЕІ яд М як де Щ -е шк Е ва Ше І ях у Я Мая т - Шо т М ; (4.3) 3: Шк ЖК хакер С пк Ї | ї й В ЯК І-й Се І ко М к ств ну - ен М (5.2) ї М 'а м ие и Шх Кк нн, щ мч; сне -Я В. су "К щ й (6.1) або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.10. Сполука за п. 9, формули 1.2 Я соль А ні пеня я ол Е - . - Е а Туя и а я КЕ Ще т ше м мя н НИ Ше о 1.2 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.11. Сполука за п. 9, формули 1.10 че ге Її ре Я г ХК шШоЯ ве МИ М ї хр де Щ Ка і ї і оая хх, і чі Е ву де з Гх з а с Мой шо й Н ій ще Е Е т 10 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.12. Сполука за п. 9, формули 2.1 т І че нич кн у, У, ій дит Зк й шк па й я ще» сій вай н 24 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.13. Сполука за п. 9, формули 2.2 сш: ва шеМ. Що З А ШИЯ М ун Жде ГУ земЯ. з й ІВ Ко я ре дк о, М і вт ткуи Є Й Я в що 2.2 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.14. Сполука за п. 9, формули 2.3 Ї Я : реошвие пев с кое М Й | я 1 Б шо 2.3 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.15. Сполука за п. 9, формули 3.3 Ї М м в я есе на М, ї ї А й ц ть НА и б що; окон ше Ку Н й й. Її г щи НЯ С3.3 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.16. Сполука за п. 9, формули 4.1 ї. ям «НИ щ Зедд шк Ам : як Ей т Е ЕХ о ее М я ккд ей У Ї 4 ШК; вче 7 ява й ал або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.17. Сполука за п. 9, формули 4.3Ек Коою м. г у КЕ ер я шк о й 7 ї М 7 І ДЖ га оо й І: Б ще ї; деки: 4.3 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.18. Сполука за п. 9, формули 5.2 і жо Ї у й 1 пику і вче б М ем -ї Ту сх Кк я КО пах й 5.2 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.19. Сполука за п. 9, формули 6.1М. а Ох ЇМ дитя й Й й Ж " щ іш ІМ й и ЗК тк ее С пу, б М в6.1 або її гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль.20. Композиція інгібітора аутотоксину (АТХ), що містить, як ефективний інгредієнт, сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль.21. Фармацевтична композиція, що містить, як ефективний інгредієнт, сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль, відповідний розріджувач або носій.22. Спосіб профілактики або лікування розладу, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі, де розлад вибирають з групи, яка складається з серцево-судинного розладу, раку, ожиріння, цукрового діабету, гострої ниркової недостатності, хронічного захворювання нирок, діабетичної нефропатії, гострого відторгнення трансплантата нирки, хронічної алотрансплантатної нефропатії, цирозу печінки, застійної гепатопатії, свербежу, неалкогольного стеатогепатиту, гострого і хронічного відторгнення трансплантата печінки, артриту, атопічного дерматиту, астми, невропатичного болю, шизофренії, нейрозапалення, периферичної невропатії, вегетативної невропатії, системного захворювання, васкулітів, саркоїдозу, алергійної пневмонії, альвеолярного протеїнозу, гранулематозу клітин Лангерганса, лімфангіолейоміоматозу, індукованого випромінюванням фіброзу, силікозу, індукованого азбестом легеневого фіброзу, Зо гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), фіброзу міокарда і судин, фіброзу нирок, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу шкіри, склеродермії, інкапсулюючого перитоніту, тубулоінтерстиціального фіброзу нирок, гломерулосклерозу, неалкогольного стеатозу печінки, ідіопатичного фіброзу легень, цирозу печінки, проліферативної і непроліферативної ретинопатій, сухої і мокрої вікової макулярної дегенерацій (ВДМ), макулярного набряку, оклюзії центральної артерії/венозної оклюзії, травматичного ушкодження, глаукоми, хронічного свербежу холестатичної форми і гострого або хронічного відторгнення трансплантата органа.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020170060940A KR101798840B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
PCT/KR2018/005516 WO2018212534A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-05-15 | Novel compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122098C2 true UA122098C2 (uk) | 2020-09-10 |
Family
ID=60808401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201900273A UA122098C2 (uk) | 2017-05-17 | 2018-05-15 | Нова сполука як інгібітор аутотоксину та фармацевтична композиція, що її містить |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11548883B2 (uk) |
EP (1) | EP3442973B1 (uk) |
JP (1) | JP6800325B2 (uk) |
KR (1) | KR101798840B1 (uk) |
CN (1) | CN109476664B (uk) |
AU (2) | AU2018270685C1 (uk) |
BR (1) | BR112018076327A2 (uk) |
CA (1) | CA3019980C (uk) |
CL (1) | CL2018003429A1 (uk) |
CO (1) | CO2018013635A2 (uk) |
DK (1) | DK3442973T3 (uk) |
EA (1) | EA038428B1 (uk) |
ES (1) | ES2928149T3 (uk) |
IL (1) | IL263082B (uk) |
JO (1) | JOP20190217B1 (uk) |
MX (1) | MX2018012602A (uk) |
MY (1) | MY201524A (uk) |
NZ (1) | NZ747914A (uk) |
PE (1) | PE20200401A1 (uk) |
PH (1) | PH12018502364A1 (uk) |
PL (1) | PL3442973T3 (uk) |
PT (1) | PT3442973T (uk) |
SA (1) | SA518400262B1 (uk) |
SG (2) | SG10202000492QA (uk) |
UA (1) | UA122098C2 (uk) |
WO (1) | WO2018212534A1 (uk) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10961242B2 (en) | 2017-05-17 | 2021-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
KR101798840B1 (ko) * | 2017-05-17 | 2017-11-17 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
US20210363152A1 (en) * | 2018-12-11 | 2021-11-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aminoazine amides |
WO2020119896A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic inhibitors of atx |
US11465982B2 (en) * | 2019-07-22 | 2022-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazines |
US11485727B2 (en) * | 2019-07-22 | 2022-11-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators |
TW202128686A (zh) * | 2019-10-25 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
JP2023505419A (ja) * | 2019-12-11 | 2023-02-09 | スーチョワン ハイスコ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド | 含窒素ヘテロ環式オートタキシン阻害薬及びそれを含有する組成物並びにその使用 |
CN111072565A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-28 | 济南韶远医药技术有限公司 | 一种3-烷基吡唑及其制备方法 |
JP2023509452A (ja) | 2020-01-03 | 2023-03-08 | バーグ エルエルシー | がんを処置するためのube2kモジュレータとしての多環式アミド |
WO2021249892A1 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted amino-pyrimidines |
WO2021249908A2 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amino-pyrimidine amides |
EP4161928A2 (en) * | 2020-06-08 | 2023-04-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Amino-pyrimidine cyclo-amides |
CN111978321A (zh) * | 2020-09-22 | 2020-11-24 | 海南梵圣生物科技有限公司 | 一种4-Boc-2,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶及其衍生物的制备方法 |
CN116348461A (zh) * | 2020-09-25 | 2023-06-27 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用 |
WO2023055178A1 (ko) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 | 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 |
KR102587919B1 (ko) | 2022-07-22 | 2023-10-11 | 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 | 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 |
KR20240028959A (ko) | 2022-08-25 | 2024-03-05 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5536718A (en) | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
WO2002050070A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
WO2007034277A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Aryl substituted imidazo [4,5-c] pyridine compounds as c3a receptor antagonists |
BRPI0617221B1 (pt) | 2005-10-14 | 2016-07-12 | Sumitomo Chemical Co | composto de hidrazida, seu uso, pesticida e método de controlar uma peste |
US9084547B2 (en) | 2006-03-30 | 2015-07-21 | Given Imaging Ltd. | System and method for checking the status of an in-vivo imaging device |
GB0606774D0 (en) * | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20090079914A (ko) | 2006-09-29 | 2009-07-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 치환된 설폰아미드 유도체 |
WO2008063504A2 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
AR067326A1 (es) | 2007-05-11 | 2009-10-07 | Novartis Ag | Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
CA2719985A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Evotec Ag | Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists |
WO2010063352A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
ES2775000T3 (es) | 2009-04-02 | 2020-07-23 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina |
AU2010230646B2 (en) | 2009-04-02 | 2015-11-26 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors |
GB2474120B (en) | 2009-10-01 | 2011-12-21 | Amira Pharmaceuticals Inc | Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
AU2010313392B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-07-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrazines as delta opioid receptor modulators |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
WO2011065800A2 (ko) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
WO2011075630A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors |
WO2011089400A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Inhibitors of pi3 kinase |
WO2011116867A1 (de) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merck Patent Gmbh | Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren |
AR081331A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
DK2590978T3 (en) | 2010-06-18 | 2018-01-02 | Fob Synthesis Inc | CARBAPENEM ANTIBACTERIAL AGENTS WITH GRAM-NEGATIVE ACTIVITY |
US9115127B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-08-25 | Amgen Inc. | Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase |
WO2012024620A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
KR102091894B1 (ko) | 2012-05-03 | 2020-03-20 | 제넨테크, 인크. | Lrrk2 조절제로서의 피라졸 아미노피리미딘 유도체 |
AU2013276617B9 (en) | 2012-06-13 | 2018-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
TWI499591B (zh) | 2013-01-11 | 2015-09-11 | Lilly Co Eli | 雙環嘧啶化合物 |
TW201520219A (zh) | 2013-03-12 | 2015-06-01 | Lilly Co Eli | 咪唑並吡啶化合物 |
TW201500356A (zh) | 2013-04-12 | 2015-01-01 | Lilly Co Eli | 二氫吡啶并嘧啶化合物 |
EP3590939A1 (en) * | 2014-03-26 | 2020-01-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
CA2943874A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | X-Rx, Inc. | Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin |
TW201623239A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 新穎2-胺基-吡啶及2-胺基-嘧啶衍生物及其醫藥用途 |
CN103989407B (zh) | 2014-05-09 | 2016-05-11 | 宁波全景电器技术有限公司 | 饮料酿造装置的送包脱包机构 |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
CN114712513A (zh) | 2015-02-27 | 2022-07-08 | 钙医学公司 | 胰腺炎治疗 |
JP2018516254A (ja) * | 2015-05-29 | 2018-06-21 | ファイザー・インク | バニン1酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物 |
JP2017078039A (ja) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規2−アミノ−ピリジン又は2−アミノ−ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物 |
KR101798840B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-11-17 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
US10961242B2 (en) | 2017-05-17 | 2021-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
-
2017
- 2017-05-17 KR KR1020170060940A patent/KR101798840B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-15 PE PE2019002408A patent/PE20200401A1/es unknown
- 2018-05-15 WO PCT/KR2018/005516 patent/WO2018212534A1/en unknown
- 2018-05-15 UA UAA201900273A patent/UA122098C2/uk unknown
- 2018-05-15 ES ES18785796T patent/ES2928149T3/es active Active
- 2018-05-15 CN CN201880002489.2A patent/CN109476664B/zh active Active
- 2018-05-15 MY MYPI2018001767A patent/MY201524A/en unknown
- 2018-05-15 MX MX2018012602A patent/MX2018012602A/es unknown
- 2018-05-15 SG SG10202000492QA patent/SG10202000492QA/en unknown
- 2018-05-15 CA CA3019980A patent/CA3019980C/en active Active
- 2018-05-15 AU AU2018270685A patent/AU2018270685C1/en active Active
- 2018-05-15 PL PL18785796.6T patent/PL3442973T3/pl unknown
- 2018-05-15 PT PT187857966T patent/PT3442973T/pt unknown
- 2018-05-15 EA EA201990045A patent/EA038428B1/ru unknown
- 2018-05-15 DK DK18785796.6T patent/DK3442973T3/da active
- 2018-05-15 JO JOP/2019/0217A patent/JOP20190217B1/ar active
- 2018-05-15 EP EP18785796.6A patent/EP3442973B1/en active Active
- 2018-05-15 NZ NZ747914A patent/NZ747914A/en unknown
- 2018-05-15 BR BR112018076327-6A patent/BR112018076327A2/pt active IP Right Grant
- 2018-05-15 US US16/098,748 patent/US11548883B2/en active Active
- 2018-05-15 JP JP2019519944A patent/JP6800325B2/ja active Active
- 2018-05-15 SG SG11201809132RA patent/SG11201809132RA/en unknown
- 2018-10-17 SA SA518400262A patent/SA518400262B1/ar unknown
- 2018-11-09 PH PH12018502364A patent/PH12018502364A1/en unknown
- 2018-11-18 IL IL263082A patent/IL263082B/en unknown
- 2018-11-30 CL CL2018003429A patent/CL2018003429A1/es unknown
- 2018-12-17 CO CONC2018/0013635A patent/CO2018013635A2/es unknown
-
2020
- 2020-06-01 AU AU2020203594A patent/AU2020203594A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA122098C2 (uk) | Нова сполука як інгібітор аутотоксину та фармацевтична композиція, що її містить | |
CN110382484B (zh) | 新的作为atx抑制剂的二环化合物 | |
US10246429B2 (en) | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use | |
US10947252B2 (en) | Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction | |
CN107635995A (zh) | 作为atx抑制剂的二环化合物 | |
EP4132650B1 (en) | Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators | |
EA023259B1 (ru) | Индольные соединения или их аналоги, полезные для лечения возрастной макулярной дегенерации (amd) | |
WO2021170631A1 (en) | Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators | |
CN114286822A (zh) | 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用 | |
US20230390301A1 (en) | High-activity wnt pathway inhibitor compound | |
EP4284365A1 (en) | Cdk2 inhibitors and methods of using the same | |
TW202214591A (zh) | Il-17之小分子調節劑 | |
JP2022533147A (ja) | 芳香族アミン類のar及びbetを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用 | |
CN115066423B (zh) | Pd-l1拮抗剂化合物 | |
US20230123569A1 (en) | Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EP4288426A1 (en) | Quinoxaline derivatives and uses thereof | |
TWI810547B (zh) | Pd-l1拮抗劑化合物 | |
US11970493B2 (en) | Autotaxin inhibitor compounds | |
US20230051773A1 (en) | Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
US20240174647A1 (en) | Kinase modulators and methods of use thereof | |
TW202321244A (zh) | 一種Wnt通路抑制劑化合物 |