WO2023055178A1 - 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023055178A1
WO2023055178A1 PCT/KR2022/014774 KR2022014774W WO2023055178A1 WO 2023055178 A1 WO2023055178 A1 WO 2023055178A1 KR 2022014774 W KR2022014774 W KR 2022014774W WO 2023055178 A1 WO2023055178 A1 WO 2023055178A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperidin
dihydro
inden
amine
pyrimidin
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/014774
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이봉용
신영아
이미지
김은정
김신애
한나라
강수성
양수재
라민탄
Original Assignee
주식회사 넥스트젠바이오사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 filed Critical 주식회사 넥스트젠바이오사이언스
Priority to CN202280038523.8A priority Critical patent/CN117396471A/zh
Priority to EP22876950.1A priority patent/EP4353720A1/en
Priority to AU2022356017A priority patent/AU2022356017B2/en
Priority to CA3225327A priority patent/CA3225327A1/en
Publication of WO2023055178A1 publication Critical patent/WO2023055178A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperidine derivative, and more particularly, to a novel piperidine derivative and a pharmaceutical composition comprising the same for inhibiting autotaxin.
  • Autotaxin is a secreted enzyme important for the production of lysophosphatidic acid (LPA), a lipid signaling molecule, and is a member of the ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family. , ENPP2). Autotaxin exhibits lysophospholipase D activity that converts lysophosphatidylcholine (LPC) to LPA. Thus, LPA levels in plasma and ascites correlate with ATX activity.
  • LPA lysophosphatidic acid
  • LPC lysophosphatidylcholine
  • Plasma LPA is a bioactive lipid that affects the migration, proliferation, and survival of various cell types.
  • ATX-LPA signaling process is involved in nervous system function, vascular development, cardiovascular physiology, tissue regeneration, immune system function, chronic inflammation, tumor metastasis and progression, organ fibrosis and obesity and/or other metabolic diseases (e.g., diabetes mellitus). It is involved in the physiological and pathophysiological actions of various diseases, including obesity, diabetes mellitus).
  • increased ATX activity and increased LPA levels, altered LPA receptor expression and altered responses to LPA may be associated with the initiation, progression and/or outcome of various pathophysiological diseases associated with the ATX/LPA signaling process.
  • various pathophysiological diseases associated with the ATX/LPA signaling process In particular, it is known to be associated with cancer, lymphocyte homing, chronic inflammation, neuropathic pain, fibrotic diseases (eg idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), and thrombosis. Accordingly, in order to treat these diseases, it is necessary to lower the level of LPA and/or autotaxin (ATX) that induces it.
  • ATX autotaxin
  • An object to be solved by the present invention is to provide an autotaxin-inhibiting compound having a novel structure that exhibits excellent inhibitory activity against autotaxin.
  • an object to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising the autotaxin-inhibiting compound having the novel structure.
  • an object of the present invention is to provide a method for inhibiting autotaxin and treating and preventing diseases thereof using the novel structure of the autotaxin-inhibiting compound.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide autotaxin inhibition of the autotaxin-inhibiting compound of the novel structure and the treatment of diseases accordingly.
  • a piperidine derivative compound represented by Formula 1 below a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • X is aryl C 1-4 alkyl; a two-ring fused ring in which an aryl ring or a heteroaryl ring having 1 to 3 N atoms and a non-aromatic cycloalkyl ring are fused; Or a two-ring fused ring in which an aryl ring and a non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 O are fused, X is unsubstituted or substituted with a single or multiple R 1 ,
  • A is a 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • L is C 1-6 alkylene; -(CH 2 ) a CO-; -(CH) a CO-; -(CH 2 ) b O(CH 2 ) c CO-; Or a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, wherein a, b, and c are independently integers from 1 to 5,
  • B is COOH; CH 2 COOH; CONHOH; SO 2 NH 2 ; a 4- or 5-membered non-aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O; or a 5-membered heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N and O;
  • R 1 is halogen or C 1-4 alkylsulfonyl
  • R 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy, oxo(O) or aryl C 1-4 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen
  • R 4 is hydrogen, halogen or C 1-4 alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with autotaxin activity comprising the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • a method for inhibiting autotaxin and treating or preventing diseases caused by using the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the use of the piperidine derivative compound, its hydrate, its solvate or its pharmaceutically acceptable salt for inhibiting autotaxin and treating or preventing diseases caused thereby is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive is provided.
  • the piperidine derivative of the novel structure of the present invention is a disease related to autotaxin inhibition, such as fibrotic disease, inflammatory disease, autoimmune disease, respiratory disease, cardiovascular disease, metabolic disease, cancer and cancer metastasis, eye disease, and bile It can be usefully used for the treatment and prevention of chronic pruritus in the stagnant and other forms, and acute or chronic organ transplant rejection.
  • autotaxin is a secreted enzyme that plays an important role in the production of lysophosphatidic acid (LPA), ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 2 (ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase family member 2, also referred to as ENPP2).
  • LPA lysophosphatidic acid
  • ENPP2 ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase family member 2
  • Autotaxin exhibits lysophospholipase D activity that converts lysophosphatidylcholine (LPC) to LPA.
  • LPC lysophosphatidylcholine
  • the present invention provides a piperidine derivative compound represented by Formula 1 below, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is aryl C 1-4 alkyl; a two-ring fused ring in which an aryl ring or a heteroaryl ring having 1 to 3 N atoms and a non-aromatic cycloalkyl ring are fused; Or a two-ring fused ring in which an aryl ring and a non-aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 O are fused, X is unsubstituted or substituted with a single or multiple R 1 ,
  • A is a 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S;
  • L is C 1-6 alkylene; -(CH 2 ) a CO-; -(CH) a CO-; -(CH 2 ) b O(CH 2 ) c CO-; Or a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O, wherein a, b, and c are independently integers from 1 to 5,
  • B is COOH; CH 2 COOH; CONHOH; SO 2 NH 2 ; a 4- or 5-membered non-aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O; or a 5-membered heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N and O;
  • R 1 is halogen or C 1-4 alkylsulfonyl
  • R 2 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy, oxo(O) or aryl C 1-4 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen
  • R 4 is hydrogen, halogen or C 1-4 alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • the X may be one selected from the group consisting of benzyl, phenethyl, dihydroindenyl, dihydrocyclopentapyrazinyl, and benzodioxolyl.
  • A may be one selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, oxadiazole, and thiadiazole.
  • the L is -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 2 CO-, -(CH 2 ) 3 CO-, -(CH) 2 CO-, -CH 2 OCH 2 CO-, It may be one selected from the group consisting of oxazole, isoxazole, dihydroisoxazole and oxadiazole.
  • the B may be one selected from the group consisting of carboxyl, carboxymethyl, carboxamido, sulfonamide, azetidine, morpholine, oxadiazole, imidazole, triazole and tetrazole.
  • R 1 may be one selected from the group consisting of F, Cl, Br, and methylsulfonyl.
  • R 2 may be one selected from the group consisting of hydrogen, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, oxo(O), and benzyl.
  • R 3 may be one selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, and F.
  • R 4 may be one selected from the group consisting of hydrogen, Cl, and methyl.
  • R 5 may be hydrogen or alkyl.
  • piperidine derivative compounds according to the present invention are as follows:
  • alkyl is a straight or branched chain saturated hydrocarbon, preferably C 1 -C 10 alkyl.
  • the alkyl is methyl, ethyl, n -propyl, iso -propyl, n -butyl, iso -butyl, tert -butyl, n -pentyl, iso -pentyl, n -hexyl, 3-methylhexyl, 2, 2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n -heptyl, n -octyl, n -nonyl and n -decyl, and the like.
  • alkylene refers to a divalent functional group derived from an alkyl group, preferably containing, but not limited to, 1 to 10 carbon atoms.
  • alkylene include -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - and -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, etc. This includes, but is not limited to.
  • cycloalkyl is a partially or fully saturated mono- or fused-ring cyclic hydrocarbon, with C 3 -C 10 -cycloalkyl being preferred. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexynyl, and the like.
  • hydroxy or "hydroxyl” is defined as -OH, and the term “alkoxy”, unless otherwise defined, refers to alkyloxy, a radical in which the hydrogen atoms of a hydroxy group are substituted with 1 to 10 alkyls.
  • halogen or “halo” means fluorine/fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • heteroatom means N, O or S.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon and includes polycyclic aromatic ring systems in which a carbocyclic aromatic ring or heteroaryl ring is fused with one or more other rings. It is preferably C 5 -C 12 aryl, more preferably C 5 -C 10 aryl.
  • the aryl includes, but is not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, and the like.
  • heteroaryl ring is fused to a cycloalkyl or non-aromatic heterocycle ring, such as dihydrocyclopentapyrazinyl.
  • heteroaryl or “aromatic heterocycle” refers to a single or fused cyclic ring containing as a reducing agent one or more heteroatoms selected from N, O and S and which may be fused with benzo or C 3 -C 8 cycloalkyl. 3 to 12 membered, more preferably 5 to 10 membered aromatic hydrocarbons.
  • the heteroaryl is pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, oxadiazolyl, isoxadiazolyl, tetrazolyl, indole Lil, indazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furanyl, benzofuranil, thiophenyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and the like, but are not limited thereto.
  • Arylalkyl, alkylaryl, and heteroarylalkyl refer to groups formed by combining the above-defined aryl and alkyl or heteroaryl and alkyl, and include, for example, benzyl, phenethyl, etc., but are not limited thereto.
  • the compound represented by Formula 1 can be used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt in order to enhance absorption or solubility in vivo, the prodrug, Hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of this invention.
  • the compound represented by Formula 1 has a chiral carbon, stereoisomers thereof exist, and these stereoisomers are also included within the scope of the present invention.
  • prodrug refers to a substance that is transformed into the parent drug in vivo. Prodrugs are often used because, in some cases, they are easier to administer than the parent drug. For example, they may obtain bioactivity by oral administration whereas the parent agent may not. A prodrug may also have improved solubility in a pharmaceutical composition than the parent drug.
  • a prodrug may be an in vivo hydrolyzable ester of a compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another example of a prodrug would be a short peptide (polyamino acid) attached to an acid group that is metabolized to reveal an active site.
  • hydrate refers to a compound of the present invention that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or a salt thereof.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof that contains a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to compounds of the present invention or salts thereof that have the same chemical formula or molecular formula but differ structurally or sterically. These isomers include both structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, and stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt form of a compound that does not cause significant irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutical salt is an acid that forms a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, tartaric acid, and formic acid.
  • organic carbonic acids such as citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Acid addition salts formed with the same sulfonic acids and the like are included.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N- organic salts such as methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine; and the like.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention may be converted into a salt thereof by a conventional method.
  • the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • Reaction Schemes 1 to 26 are exemplified as a method for preparing the compound of Formula 1 of the present invention, and the following preparation method does not limit the method for preparing the compound of Formula 1 according to the present invention.
  • the preparation methods of Reaction Schemes 1 to 26 below are only examples, and it is obvious that they can be easily modified by a person skilled in the art according to specific substituents.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to autotaxin activity, comprising the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for administering the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof, thereby inhibiting autotaxin and treating or preventing diseases caused thereby. provides a way
  • the present invention also provides a use of the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting autotaxin and treating or preventing diseases accordingly.
  • the disease associated with autotaxin activity is fibrotic disease, inflammatory disease, autoimmune disease, respiratory disease, cardiovascular disease, metabolic disease, cancer and cancer metastasis, ocular disease, cholestasis and other forms of chronic pruritus. , and may be selected from the group consisting of acute or chronic organ transplant rejection.
  • the fibrotic disease includes, but is not limited to, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), interstitial lung disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, non-alcoholic steatohepatitis, radiation-induced fibrosis, myocardial and vascular fibrosis, renal fibrosis, skin fibrosis, glomerular sclerosis, myocardial and vascular fibrosis.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • interstitial lung disease fibrosis
  • liver fibrosis liver fibrosis
  • liver cirrhosis liver cirrhosis
  • non-alcoholic steatohepatitis non-alcoholic steatohepatitis
  • radiation-induced fibrosis myocardial and vascular fibrosis
  • renal fibrosis renal fibrosis
  • skin fibrosis skin fibrosis
  • glomerular sclerosis myocardial and vascular fibrosis.
  • the inflammatory disease includes, but is not limited to, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, inflammatory airway disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Such autoimmune diseases include, but are not limited to, multiple sclerosis and scleroderma.
  • the respiratory disease includes, but is not limited to, asbestos-induced pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS).
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • the cardiovascular disease includes, but is not limited to, atherosclerosis, myocardial infarction, arterial and pulmonary hypertension, cardiac arrhythmia, stroke and other vascular damage.
  • the metabolic disease includes, but is not limited to, obesity and diabetes.
  • the cancer and cancer metastasis include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, prostate cancer, mesothelioma, glioma, hepatocarcinoma, gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, and their progression and metastatic invasion.
  • Such eye diseases include, but are not limited to, proliferative and non-proliferative (diabetic) retinopathy, dry and wet age-related macular degeneration (AMD), macular edema, central artery/venous occlusion, traumatic injury, and glaucoma.
  • proliferative and non-proliferative (diabetic) retinopathy dry and wet age-related macular degeneration (AMD), macular edema, central artery/venous occlusion, traumatic injury, and glaucoma.
  • AMD age-related macular degeneration
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the piperidine derivative compound, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the additives may include pharmaceutically acceptable carriers or diluents, and oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories and sterilization according to conventional methods, respectively. It can be formulated in the form of an injection solution.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil; and the like.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are included.
  • Solid preparations for oral use include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. ), gelatin, and the like, and may include lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Oral liquid preparations include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, and the like, and may include diluents such as water and liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives.
  • Parenteral formulations include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, creams, lyophilized formulations, and suppositories
  • non-aqueous solvents and suspensions include vegetable oils, injectable esters such as ethyl oleate, and the like.
  • suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the dose of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the type of active ingredient, the route and period of administration, and may be appropriately adjusted according to the patient.
  • the active ingredient may be administered at a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg per day, preferably 0.01 to 100 mg/kg, and the administration may be administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include the active ingredient in a weight percentage of 0.001 to 90% based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes, for example, oral, dermal, abdominal, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular. It may be administered by injection.
  • Step 1 Preparation of tert -butyl 4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate (2) : tert- Butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate ( 1 , 1.05 g, 5.00 mmol), trimethylsilyl azide (5.5 mmol) and copper(I) iodide (0.25 mmol) were dissolved under argon gas with N ,N-dimethylformamide/methanol (9:1, 2 mL) was added to the mixture. The reaction mixture was heated at 100 °C for 12 hours under argon gas.
  • Step 2 Preparation of 4-(1H - 1,2,3-triazol-5-yl)piperidine.HCl (3) : tert -butyl 4-( 1H- 1,2 obtained from step above) To a solution of ,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate (3.60 mmol) in dioxane (10 mL) was added 4.0 M hydrogen chloride solution (dioxane (2 mL)). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Evaporation of the solvent to dryness gave the title compound as a white solid (quantitatively).
  • Step 1 tert-butyl 4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (Im15-1a) and tert -Butyl 4-(3-methyl-1 H Preparation of -1,2,4-triazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (Im15-1b)
  • 1,2,4-triazole or 3-methyl-1,2,4-triazole (1 mmol) and sodium hydride (1.3 mmol) were dissolved in 5 mL of DMF and stirred at 0 °C for 1 hour.
  • 4-[(methylsulfonyl)oxy]piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.1 mmol) was added to the reaction mixture under argon gas.
  • the reaction mixture was heated at 90 °C for 5 hours.
  • the solvent was evaporated to dryness, extracted with ethyl acetate and washed with brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the product was purified by column chromatography (EA/Hex) to give the title compound as a white solid.
  • Step 2 4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)piperidine HCl (Im15-2a) and 4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazole- Preparation of 1-day) piperidine HCl (Im15-2b)
  • 3,4-Difluorophenyl propionic acid (925.8 mg, 4.97 mmol) was dissolved in DCM (20 mL). Oxalyl chloride (9.94 mmol) and 1 drop of DMF were added to the reaction mixture. The resulting solution was stirred for 3-5 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under vacuum. 3-(3,4-difluorophenyl)propanoyl chloride was then dissolved in DCM and added slowly to AlCl 3 (17.4 mmol) in DCM at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 15 minutes and refluxed for 4 hours.
  • Step 1 tert-Butyl 4-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate [tert-butyl 4-(5- Preparation of (difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate] (im20-1)
  • Step 2 2-(difluoromethyl)-5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole [2-(difluoromethyl)-5-(piperidin-4-yl)- Preparation of 1,3,4-oxadiazole] (im20)
  • Step 1 tert-butyl 3-(prop-1-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate [tert-butyl 4-(prop-1-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate ] (im21-1) Preparation
  • Step 2 tert-butyl 4-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate [tert-butyl 4-(4-methyl-1H- Preparation of 1,2,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate] (im21-2)
  • Step 1 Ethyl 2-((2,3-dihydro- 1H Preparation of -inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate (5a)
  • Step 3 5-(2-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one (7a)
  • Step 4 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -Inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [5-(5-(4-(1) H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) pyrimidin-2-amine] (8a)
  • Example 1 except that 5-chloro-2,3-dihydro- 1H -inden-2-amine ( 4c ) was used instead of 2,3-dihydro- 1H -inden-2-amine ( 4a ).
  • the title compound was prepared in the same manner as in (yield: 62.5%).
  • Example 8 6-(5-(4-(1) H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -Inden-2-yl)pyridazin-3-amine [6-(5-(4-(1) H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) pyridazin-3-amine] (14)
  • Step 1-1 tert -Butyl 2-methyl-4-(1 H Preparation of -1,2,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate (M2)
  • Step 1-2 Preparation of 2-methyl-4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidine HCl (M3)
  • Step 2 N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -Inden-2-yl)-5-(5-(2-methyl-4-(1) H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-amine [ N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)-5-(5-(2-methyl-4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-amine] (16)
  • Step 2 Ethyl 6-((5-bromo-2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) nicotinate (A5a)
  • Step 3 6-((5-bromo-2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) nicotinohydrazide (A6a)
  • Step 4 5-(6-((5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) pyridin-3-yl) -1,3,4-oxadiazole-2 (3 H ) Preparation of one (A7a)
  • Step 5 5-(5-(4-(1) H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyridin-2-amine [5-(5-(4-(1) H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) pyridin-2-amine] (17a)
  • Step 1 Ethyl 6-((5-bromo-2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)amino)-4-chloronicotinate (A5c)
  • Step 2 6-((5-Bromo-2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)amino)-4-chloronicotinic acid (A6c)
  • Step 3 5-(6-((5-bromo-2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -4-chloropyridin-3-yl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -yl (A7c)
  • Step 4 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -Inden-2-yl)-4-chloropyridin-2-amine [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) -4-chloropyridin-2-amine] (18)
  • Example 17 1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one [1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3 -(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) propan-1-one] (20a)
  • Step 1 Preparation of ( E )-ethyl 3-(2-chloropyrimidin-5-yl)acrylate (imL14-1): 5-bromo-2-chloropyrimidine (0.19 g, 1.00 mmol), ethyl Acrylate (0.42 mL, 4.00 mmol), palladium(II) diacetate (8.98 mg, 0.04 mmol), tri( o -tolyl)phosphine (30.43 mg, 0.10 mmol) in dimethylformamide (2 mL) and diiso The mixture in propylethylamine (1 mL) was heated at reflux for 4 hours and then cooled to room temperature.
  • Step 2 ( E )-ethyl 3-(2-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylate (imL14-2)
  • Step 3 Ethyl 3-(2-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) propanoate (imL14-3)
  • Step 4 3-(2-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) propanoic acid (L14)
  • Step 5 1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one [1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3 -(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) propan-1-one] (20a)
  • Example 18 1-(4-(1 H -imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one [1-(4-(1 H -imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) propan-1-one] (20b)
  • Step 1 2-isothiocyanato-2,3-dihydro-1 H -Preparation of indene (imL15-1)
  • Step 2 N -(2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)hydrazinecarbothioamide (imL15-2)
  • Step 3 Ethyl 4-(5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) butanoate (imL15-3)
  • Step 4 4-(5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) butanoic acid (L15)
  • Step 5 1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) butan-1-one] (21a)
  • Example 20 1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1H-indene - 2- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one [1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5 Preparation of ((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one] (21b): Step 5 of Example 19 4-( 1H - imidazol -5-yl)piperidine (18.14 mg, The title compound was obtained as a white solid (38.24 mg, 68.0%) in the same manner except that 0.12 mmol) was used.
  • Example 21 1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) butan-1-one] (22a)
  • Step 1 tert -Preparation of butyl 2-(5-methoxy-5-oxopentanoyl)hydrazinecarboxylate (imL17-1)
  • Step 2 Preparation of methyl 5-hydrazinyl-5-oxopentanoate hydrochloride (imL17-2)
  • Step 3 Preparation of methyl 4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butanoate (imL17-3)
  • Step 4 Methyl 4-(5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) butanoate (imL17-4)
  • Step 5 4-(5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) butanoic acid (L17)
  • the title compound was obtained as a white solid (0.11 g, 96.8%) in the same manner as in Example 17, step 4, except that imL17-4 (0.12 g, 0.40 mmol) was used instead of imL14-3 .
  • Step 6 1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) butan-1-one] (22a)
  • Example 22 1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one [1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl) Preparation of -4-(5-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one] (22b)
  • Step 2 Methyl 2-((5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) methoxy) acetate (imL18-2)
  • Step 3 2-((5-((2,3-dihydro-1 H Preparation of -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methoxy)acetic acid (L18)
  • Step 4 1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-((5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) methoxy) ethanone [1- (4- (1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-((5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl) amino) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) methoxy) ethanone] (23)
  • Step 1 Ethyl (E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylate [ Preparation of ethyl (E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylate] (imL22-1)
  • Step 2 (E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylic acid [(E Preparation of )-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylic acid] (L22)
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid (0.90 g, 97.0%) by the same method as in Example 17, step 4, using imL22-1 instead of imL14-3 .
  • Step 3 (E)-1-(4-(1H-1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro) Rho-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one [(E)-1-(4-(1H-1 ,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5 -yl) prop-2-en-1-one] (30)
  • Step 1-1 4-ethynylpiperidine hydrochloride Preparation of (imL23-1)
  • tert-Butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (12.0 g, 57.4 mmol) was dissolved in Et 2 O (100 mL) and cooled to 0 °C. HCl in Et 2 O (4 M, 100 mL) was added and the mixture was stirred for 20 h. Et 2 O was evaporated, PE was added, and the solid was filtered and washed with PE and Et 2 O to obtain the titled compound ( imL23-1 ) as a white solid (8.3 g, yield: 99.4%).
  • Step 1-2 tert-butyl (2-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate [tert-butyl (2-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-2- oxoethyl)carbamate] (imL23-2) Preparation
  • Step 1-3 2-amino-1- (4-ethynylpiperidin-1-yl) ethanone hydrochloride [2-amino-1- (4-ethynylpiperidin-1-yl) ethanone hydrochloride] (imL23-3 ) manufacture of
  • Step 2-2 2-chloro-N-(2-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)pyrimidine-5-carboxamide [2-chloro-N-(2- Preparation of (4-ethynylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)pyrimidine-5-carboxamide] (imL23-5)
  • Step 2-3 2-(2-chloropyrimidin-5-yl)-5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazole [2-(2-chloropyrimidin-5-yl)-5- Preparation of (4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazole] (imL23-6)
  • Step 2-4 N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazol-2-yl)pyrimidine -2-amine [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] ( Preparation of L23)
  • Step 2-5 5-(5-(4-(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)oxazol-2-yl)-N -(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [5-(5-(4-(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl) Preparation of )piperidin-1-yl)oxazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (31)
  • Step 1 5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)(methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3, 4-oxadiazol-2(3H)-one [5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)(methyl)amino)pyrimidin-5-yl Preparation of )-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one] (L26)
  • Step 2 5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methylpyrimidin-2-amine [5-(5-(4-(1H-1 ,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden- Preparation of 2-yl) -N-methylpyrimidin-2-amine] (32)
  • Step 1-1 Preparation of azidomethyl pivalate (im27-1)
  • Step 1-2 tert-Butyl 4-(1-((pivaloyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate [tert- Preparation of butyl 4-(1-((pivaloyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate] (im27-2)
  • Step 1-3 (4-(piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate trifluoroacetic acid salt [(4-(piperidin-4- Preparation of yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) methyl pivalate trifluoroacetic acid salt] (im27)
  • Step 2-1 (4-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl )-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate [(4-(1- (5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin -4-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) methyl pivalate] (L27)
  • Step 2-2 N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2 ,3-triazol-5-yl) piperidin-1-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-amine [N- (5,6-difluoro-2 ,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1, 3,4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-amine] (33)
  • Step 1 N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-1, 3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4 Preparation of -ethynylpiperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L28)
  • Step 2 N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3 -triazol-4-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine [N-(5,6-difluoro-2,3 -dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidin-1-yl)-1,3, Preparation of 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-amine] (34)
  • Step 1 N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-vinylpyrimidin-2-amine [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)- Preparation of 5-vinylpyrimidin-2-amine] (imL24-1)
  • Step 2 5-(3-Bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [ Preparation of 5-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L24)
  • Step 3 N-indan-2-yl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl] Pyrimidine-2-amine [N-indan-2-yl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin- Preparation of 2-amine] (35)
  • Example 40 5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(5 -Fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [ 5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin -1-yl) isoxazol-5-yl) -N- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) pyrimidin-2-amine]
  • Example 50 5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2 ,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [ 5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol -5-yl) -N- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) pyrimidin-2-amine]
  • Step 1 5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro Rho-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine [5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4; Preparation of 5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]
  • Step 2 N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(3-(4-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4 -Oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisooxazol-5-yl)pyrimidin-2-amine
  • N-(5-fluoro-2,3-dihydro -1H-inden-2-yl)-5-(3-(4-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol- Preparation of 5-yl) pyrimidin-2-amine
  • Example 64 1-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)azetidin-3-ol [1-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2 ,3-dihydro-1H-inden-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidin-4-yl) azetidin-3-ol]
  • Example 65 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1, 3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-sulfonamide [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl Preparation of )amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-sulfonamide]
  • Step 2 Methyl 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-carboxylate [methyl 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2- Preparation of yl) amino) pyrimidin-5-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine-4-carboxylate] (L29)
  • Step 3 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3, 4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) Preparation of amino) pyrimidin-5-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid] (67)
  • N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynyl- 4-fluoropiperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L31) was prepared (55 mg, yield: 83%).
  • a solution of each synthesized compound (80 uM, 100% dimethyl sulfoxide) was diluted 5-fold in turn using dimethyl sulfoxide to prepare 6 concentrations.
  • Compounds at each concentration were diluted in duplicate with 1x test buffer (50 mM Tris-Cl (pH 8.0), 5 mM KCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 140 mM NaCl, 3-distilled water, 1 mg/mL BSA). After dilution, 1 uL (1.25% dimethyl sulfoxide) was dispensed into a 96 well clear round bottom plate.
  • Example number Inhibition rate (%) at 500 nM Example number Inhibition rate (%) at 500 nM

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 피페리딘 유도체 화합물은 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내어, 오토탁신의 저해와 관련된 질환인 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
본 발명은 신규한 피페리딘 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
오토탁신(Autotaxin, ATX)은 지질 신호화 분자인 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid, LPA)의 생성에 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ENPP2)로도 지칭된다. 오토탁신은 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)을 LPA로 전환시키는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D) 활성을 나타낸다. 따라서, 혈장 및 복수에서의 LPA 수준은 ATX 활성과 연관되어 있다.
혈장 LPA는 다양한 세포 유형의 이동, 증식, 및 생존에 영향을 미치는 생리활성 지질이다. 또한, ATX-LPA 신호화 과정은 신경계 작용, 혈관 발달, 심혈관 생리, 조직재생, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 장기 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병(예를 들어, 진성 당뇨병)을 포함하는 다양한 질환의 생리학적 및 병태생리학적 작용에 수반된다.
따라서, ATX 활성의 증가 및 LPA 수준의 증가, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 신호화 과정과 관련된 다양한 병태생리학적 질환의 개시, 진행 및/또는 결과와 연관될 수 있다. 특히, 암, 림프구 귀소, 만성 염증, 신경병성 통증, 섬유성 질환(예컨대, 특발성 폐섬유화증, IPF), 및 혈전증과 관련되는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 이러한 질환을 치료하기 위하여는 LPA 및/또는 이를 유도하는 오토탁신(ATX)의 수준을 낮추는 것이 필요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내는 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물을 이용한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 및 예방 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규한 구조의 오토탁신 저해 화합물의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000001
상기 식에서,
X는 아릴 C1-4알킬; 아릴 고리 또는 1 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 또는 아릴 고리와 1 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, X는 단수 또는 복수의 R1으로 치환되거나 치환되지 않고,
A는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고,
L은 C1-6 알킬렌; -(CH2)aCO-; -(CH)aCO-; -(CH2)bO(CH2)cCO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 a, b, c는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
B는 COOH; CH2COOH; CONHOH; SO2NH2; N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원환 또는 5원환의 비방향족 헤테로사이클; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 헤테로아릴이고,
R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬설포닐이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, 옥소(O) 또는 아릴 C1-4알킬이고,
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고,
R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 구조의 피페리딘 유도체가 오토탁신에 대하여 우수한 억제 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 신규한 구조의 피페리딘 유도체는 오토탁신의 저해와 관련된 질환인 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 오토탁신(Autotaxin, ATX)은 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid, LPA)의 생성에 중요한 역할을 하는 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ENPP2)로도 지칭된다. 오토탁신은 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)을 LPA로 전환시키는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D) 활성을 나타낸다. 따라서, 혈장 및 복수에서의 LPA 수준은 ATX 활성과 연관되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000002
상기 식에서,
X는 아릴 C1-4알킬; 아릴 고리 또는 1 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 또는 아릴 고리와 1 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, X는 단수 또는 복수의 R1으로 치환되거나 치환되지 않고,
A는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고,
L은 C1-6 알킬렌; -(CH2)aCO-; -(CH)aCO-; -(CH2)bO(CH2)cCO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 a, b, c는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
B는 COOH; CH2COOH; CONHOH; SO2NH2; N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원환 또는 5원환의 비방향족 헤테로사이클; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 헤테로아릴이고,
R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬설포닐이고,
R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, 옥소(O) 또는 아릴 C1-4알킬이고,
R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고,
R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
일 구현예에서, 상기 X는 벤질, 펜에틸, 디하이드로인데닐, 디하이드로시클로펜타피라지닐 및 벤조다이옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 A는 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사디아졸 및 티아디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 L은 -(CH2)3-, -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH)2CO-, -CH2OCH2CO-, 옥사졸, 이소옥사졸, 디하이드로이소옥사졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 B는 카르복실, 카르복시메틸, 카르복사미도, 설폰아미드, 아제티딘, 모폴린, 옥사디아졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R1은 F, Cl, Br 및 메틸설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R2는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소(O) 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R3는 수소, 메틸, 메톡시 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R4는 수소, Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R5는 수소 또는 알킬일 수 있다.
본 발명에 따른 피페리딘 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3- 디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[2] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[3] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[4] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[5] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[6] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[7] N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피라진-6-아민,
[8] 6-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리다진-3-아민,
[9] 5-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 피리미딘-2-아민,
[10] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[11] N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[12] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모- 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민,
[13] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
[14] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-클로로피리딘-2-아민,
[15] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
[16] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[17] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
[18] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일) 프로판-1-온,
[19] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온,
[20] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온,
[21] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
[22] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
[23] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)에탄-1-온,
[24] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[25] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[26] 5-(5-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[27] 5-(5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[28] 5-(5-(4-(1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[29] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[30] (E)-1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
[31] 5-(5-(4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)옥사졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[32] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민,
[33] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[34] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[35] N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[36] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[37] N-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[38] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[39] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[40] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[41] N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[42] N-벤질-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[43] N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[44] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
[45] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[46] N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
[47] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
[48] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민,
[49] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(4-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민,
[50] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[51] 5-(3-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[52] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[53] N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)피리미딘-2-아민,
[54] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[55] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
[56] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
[57] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[58] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
[59] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-다이브로모벤질)피리미딘-2-아민,
[60] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[61] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-다이브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
[62] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)프로필)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
[63] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
[64] 1-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-올,
[65] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-설폰아미드,
[66] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
[67] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산,
[68] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트산,
[69] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드,
[70] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민, 및
[71] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-C10　알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌"은 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2- 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10-사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "히드록시" 또는 "하이드록시"는 -OH로서 정의되고, 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한, 하이드록시 기의 수소 원자가 1 내지 10개의 알킬로 치환된 라디칼인 알킬옥시를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소/플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 또는 S를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미하며, 카보사이클 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 1 이상의 다른 고리와 융합된, 폴리사이클 방향족 고리계를 포함한다. 바람직하게는 C5-C12　아릴, 더 바람직하게는 C5-C10　아릴이다. 예를 들어, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리에 융합된 기, 예를 들어, 디하이드로시클로펜타피라지닐 등이 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8　사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬, 알킬아릴 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 펜에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법으로 반응식 1 내지 26를 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 하기 반응식 1 내지 26의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
<반응식 1>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000003
<반응식 2>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000004
<반응식 3>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000005
<반응식 4>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000006
<반응식 5>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000007
<반응식 6>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000008
<반응식 7>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000009
<반응식 8>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000010
<반응식 9>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000011
<반응식 10>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000012
<반응식 11>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000013
<반응식 12>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000014
<반응식 13>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000015
<반응식 14>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000016
<반응식 15>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000017
<반응식 16>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000018
<반응식 17>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000019
<반응식 18>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000020
<반응식 19>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000021
<반응식 20>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000022
<반응식 21>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000023
<반응식 22>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000024
<반응식 23>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000025
<반응식 24>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000026
<반응식 25>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000027
<반응식 26>
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000028
본 발명은 또한, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 의한, 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 오토탁신 저해 및 이에 따른 질환 치료 또는 예방 용도를 제공한다.
본 발명의 피페리딘 유도체 화합물에 대하여 오토탁신(Autotaxin) 단백질 저해 활성을 측정한 결과, 매우 낮은 수준의 화합물 농도(nM 수준)에서도 우수한 오토탁신 저해 활성을 나타내어, 오토탁신 활성과 관련된 질환의 치료 및 예방 용도로 사용할 수 있다는 것이 확인되었다.
일 구현예에서, 상기 오토탁신 활성과 관련된 질환은 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 섬유화 질환은 비제한적으로 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간질성 폐질환, 간 섬유증, 간 경화증, 비알코올성 지방간염, 방사선 유발 섬유증, 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 사구체 경화증, 심근 및 혈관 섬유증을 포함한다.
상기 염증성 질환은 비제한적으로 류머티스성 관절염, 골관절염, 아토피 피부염, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질병, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 천식을 포함한다.
상기 자가면역 질환은 비제한적으로 다발성 경화증 및 경피증을 포함한다.
상기 호흡기 질환은 비제한적으로 석면 유도된 폐섬유증 및 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 포함한다.
상기 심혈관 질환은 비제한적으로 동맥 경화증, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
상기 대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
상기 암 및 암전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 췌장암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
상기 안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 및 녹내장을 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 제조예, 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<제조예 1> 4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl (3)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000029
단계 1: tert -부틸 4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 제조: tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (1, 1.05 g, 5.00 mmol), 트리메틸실릴 아지드(5.5 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.25 mmol)를 아르곤 가스 하에서 N,N-디메틸포름아미드/메탄올(9:1, 2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스 하에서 12시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.03 g, 수율 81.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.73 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.32 - 4.01 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: 4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl (3)의 제조: 상기 단계로부터 수득한 tert-부틸 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3.60 mmol)의 디옥산 (10 mL) 용액에 4.0 M 염화수소 용액 (디옥산(2 mL))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득(정량적)하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H).
<제조예 2> 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2a) 및 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2b)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000030
단계 1: tert-부틸 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (Im15-1a) 및 tert -부틸 4-(3-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르볼실레이트 (Im15-1b)의 제조
1,2,4-트리아졸 또는 3-메틸-1,2,4-트리아졸 (1 mmol) 및 수소화나트륨(1.3 mmol)을 DMF 5 mL에 용해시키고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.1 mmol)를 아르곤 가스 하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/Hex)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
tert -butyl 4-(1 H -1,2,4-triazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (Im15-1a) 수율: 43.5%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.34 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C12H21N4O2 [M+H]+ 253.15, found 253.15.
tert -butyl 4-(3-methyl-1 H -1,2,4-triazol-1-yl)piperidine-1- carboxylate (Im15-1b) 수율: 38.5%; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.44 (d, J = 34.8 Hz, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.48 (d, J = 2.5 Hz, 9H); MS (ESI, m/z) calculated for C13H23N4O2 [M+H]+ 267.15, found 267.15.
단계 2: 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2a) 및 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2b)의 제조
상기 단계로부터 수득한 tert-부틸 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (Im15-1a) 또는 tert-부틸 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르볼실레이트 (Im15-1b)(3.60 mmol)를 디옥산(5 mL) 중 4M HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득(정량적)하였다.
4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2a) 수율: 97.8%; MS (ESI, m/z) calculated for C7H13N4 [M+H]+ 153.11, found 153.10.
4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl (Im15-2b). 수율: 95.7%; MS (ESI, m/z) calculated for C8H15N4 [M+H]+ 167.12, found 167.15.
<제조예 3> 5,6-디플루오로-2,3 디하이드로-1 H -인덴-2-아민 (4e)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000031
단계 1: 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-온 (E3b)의 제조
3,4-디플루오로페닐 프로피온산(925.8 mg, 4.97 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(9.94 mmol) 및 DMF 1방울을 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 3-5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서 3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일 클로라이드를 DCM에 용해시키고 0 ℃에서 DCM에 AlCl3(17.4 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA/Hex)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 78.0%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H).
단계 2: (Z)-5,6-디플루오로-2-(히드록시이미노)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-온 (E3c)의 제조
40 ℃ MeOH 중 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (E3b, 3 mmol) 용액에 이소아밀나이트라이트(3.6 mmol)에 이어 농 HCl (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2-5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 54.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H).
단계 3: 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-아민 (4e)의 제조
상기 단계에서 얻어진 5,6-디플루오로-2-(히드록시이미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (E3c, 1 mmol)을 아세트산(37.5 mL) 및 황산(1.5 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(Palladium, 10wt%)을 추가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소화시켰다(hydrogenated). 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과한 후, 4N NaOH를 pH ~12로 되도록 첨가하고 EA(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에 농축하고 잔류물을 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 12.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.87 (tt, J = 6.7, 4.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C9H10F2N [M+H]+ 170.07, found 170.01.
<제조예 4> 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-아민 (4f)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000032
단계 1: 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-온 (F4b)의 제조
DCM 중 3-(3,4-디클로로페닐)프로판산(4.56 mmol) 용액에 촉매량의 DMF를 첨가하고, 빙욕 하에서 과량의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. DCM을 미정제 아실 클로라이드 혼합물에 첨가하고, 상기 용액에 염화 알루미늄 (16 mmol)을 빙욕 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 실온에서 냉각시켰다. 조 혼합물을 얼음물로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모두 합하여 증발시키고 실리카겔 플래쉬(flash) 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 75.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87-7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H).
단계 2: 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-올 (F4c)의 제조
5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(F4b, 2.16 mmol)의 무수 EtOH 용액에 수소화붕소나트륨(4.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 DCM에 붓고 H2O(40 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 88.8%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.18 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.3, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 12.8, 8.2, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.95 (dddd, J = 13.2, 8.6, 7.0, 5.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 145.26, 143.36, 132.22, 130.68, 126.81, 126.22, 75.72, 36.39, 29.41.
단계 3: 5,6-디클로로-1 H -인덴 (F4d)의 제조
5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (F4c, 1.92 mmol)의 톨루엔 용액에 p-톨루엔설폰산(0.1 당량)을 첨가하고 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 냉각시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 65.5%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (dtd, J = 5.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 6.61 (dt, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 2.0, 0.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 144.96, 143.44, 136.36, 130.95, 130.43, 128.56, 125.64, 122.50, 38.90.
단계 4: 3,4-디클로로-1a,6a-디하이드로-6 H -인데노[1,2- b ]옥시렌 (F4e)의 제조
5,6-디클로로-1H-인덴(F4d, 1.2 mmol)의 DCM 용액에 m-CPBA (1.8 mmol) 및 NaHCO3 (1.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응중단(quench)시키고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 증발시키고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 84.9%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 143.62, 141.21, 132.60, 130.30, 128.14, 127.15, 58.20, 58.03, 34.26.
단계 5: 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-올 (F4f)의 제조
3,4-디클로로-1a,6a-디하이드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌(F4e, 0.98 mmol)의 THF 용액에 THF(1.1 mmol) 중 2.5 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙수로 반응중단(quench)시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 86.3%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (s, 2H), 4.72 (ddq, J = 8.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.7, 2.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 141.29, 130.54, 126.87, 73.32, 42.30.
단계 6: 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-아민 (4f)의 제조
5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (F4f, 0.84 mmol)의 THF 용액에 프탈이미드(phthalimide, 1.7 mmol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, 1.7 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, 1.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 물 및 EtOH를 조 혼합물에 붓고 히드라진 일수화물(1.7 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(40 ml)에 붓고, H2O(40 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 20.2%).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.36 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 16.7, 5.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, Methanol-d 4) δ 143.28, 131.29, 127.62, 41.35, 20.36; MS (ESI, m/z) calculated for C9H10Cl2N [M+H]+ 202.02 found 202.05.
<제조예 5> 2-(피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 염 [2-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole trifluoroacetate salt] (im19)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000033
tert-부틸 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [tert-butyl 4-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate] (23.5 mg, 0.103 mmol)를 DCM 2 ml에 용해한 뒤, 트리플루오로아세트산 600 uL를 넣고 상온에서 1h 교반하였다(DCM : TFA = 3:1). LCMS 및 TLC로 반응 종결을 확인한 후 농축하여 TFA를 제거하고 진공 건조하여, 정제과정 없이 염 형태로 표제화합물(im19)을 수득하였다 (17.8 mg, 수율: 54%).
LCMS m/z 222 [M+H]+
<제조예 6> 2-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 [2-(difluoromethyl)-5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole] (im20)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000034
단계 1: tert-부틸 4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [tert-butyl 4-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate] (im20-1)의 제조
tert-부틸 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.395 mmol) 및 디플루오로아세틱 무수물 (64 μL, 0.592 mmol)을 DCM (3.9 mL)에 용해한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 반응종결 시킨 후, DCM으로 추출하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4 로 건조하고 필터 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH)로 정제하여 표제화합물(im20-1)을 무색 오일상으로 수득하였다 (77mg, 수율:64.7%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (t, J = 51.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.84 (ddd, J = 24.6, 11.3, 4.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 2-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 [2-(difluoromethyl)-5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole] (im20)의 제조
im20-1 (76 mg, 0.251 mmol)의 DCM (2.5 mL) 용액에 TFA (833 μL)를 0 ℃에서 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 로 pH = 8 ~ 10으로 맞춘 후, DCM으로 추출하고 Na2SO4 로 건조하고 필터 및 농축하여 표제화합물(im20)을 노란색 오일로 수득하여 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (32mg, 수율:63%).
<제조예 7> 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 염 [4-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidine trifluoroacetate salt] (im21)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000035
단계 1: tert-부틸 3-(프로피-1-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [tert-butyl 4-(prop-1-yn-1-yl)piperidine-1-carboxylate] (im21-1)의 제조
tert-부틸 4-에틴일피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (14 mL)에 녹인 후, 질소 대기하에서 -78 ℃를 유지하였다. 2.5 M n-부틸 리튬 (1.92 mL, 4.8 mmol)를 넣은 후 30 분간 교반하였다. 상온으로 온도를 올린 다음 요오드메탄 (450 uL, 7.2 mmol)를 넣고 12시간동안 반응시켰다. 반응 후 에틸 아세테이트와 H2O를 넣고 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 표제화합물(im21-1)을 갈색 액체로 수득하였다 (1.09g, 수율:100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [tert-butyl 4-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate] (im21-2)의 제조
im21-1 (170 mg, 0.75 mmol), 트리메틸실릴아지드(150 uL, 1.16 mmol)을 마이크로파 반응기로 200 ℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 표제화합물(im21-2)을 노란색 액체로 수득하였다 (30mg, 수율:15%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트 염 [4-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidine trifluoroacetate salt] (im21)의 제조
tert-부틸 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30mg, 0.11 mmol)를 DCM (1.5 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 트리플로오로 아세트산 (350 uL)을 첨가하였다. 상온으로 온도를 올린 다음 12시간 반응 후, 반응액을 농축하여 표제화합물(im21)을 수득하여 추가정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율:100%).
LCMS m/z 167 [M+H]+
<제조예 8> 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘트리플루오로아세테이트 염 [4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidinetrifluoroacetate salt] (im25)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000036
tert-부틸 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 1.1844 mmol), TFA 3.9 mL를 DCM 30 mL에 용해한 후 상온에서 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 뒤, 농축 후 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (수율: 100%).
[실시예 1] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000037
단계 1: Ethyl 2-((2,3-디하이드로- 1H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (5a)의 제조
디옥산(5 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a, 1.68 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1.4 mmol) 및 트리에틸아민(3 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 조(crude) 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 생성물을 정제하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율: 89.2 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H18N3O2 [M+H]+ 284.14, found 284.05.
단계 2: 2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-카르보히드라지드 (6a)의 제조
화합물 5a (5 mmol) 및 히드라진 1수화물 (50 mmol)을 EtOH에 용해시키고 6 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제화합물을 수득하였다 (수율: 93.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 4H), 4.66 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C14H16N5O [M+H]+ 270.13, found 270.05.
단계 3: 5-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (7a)의 제조
THF(5 mL) 중 화합물 6a(0.1 mmol), TEA(0.5mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 THF(5 mL) 중 트리포스겐(0.04 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/Hex)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 27.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C15H14N5O2 [M+H]+ 296.11, found 296.05.
단계 4: 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8a)의 제조
5-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (7a, 1 mmol)과 제조예 1로부터 제조된 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3, 1.2 mmol), DIEA(3 mmol) 및 BOP 시약(1.2 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM / MeOH)로 분리하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율: 46.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H24N9O [M+H]+ 430.2098, found 430.2103.
[실시예 2] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-플루오로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8b)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4b)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 83.0%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.69 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.38 (td, J = 15.1, 14.7, 7.0 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.1, 11.7, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H23FN9O [M+H]+ 448.2004, found 448.2003.
[실시예 3] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-chloro-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8c)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4c)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 62.5%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.37 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23ClN9O [M+H]+ 464.1709, found 464.1709.
[실시예 4] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8d)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4d)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 38.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 20.9, 16.2, 5.1 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23BrN9O [M+H]+ 508.1203, found 508.1202.
[실시예 5] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8e)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 63.8%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.08 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 13.4, 3.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.19 (m, 4H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H22F2N9O [M+H]+ 466.1910, found 466.1913.
[실시예 6] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5,6-dichloro-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (8f)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4f)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 54.3%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (qt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 13.2, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (ddt, J = 11.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H22Cl2N9O [M+H]+ 498.13, found 498.15.
[실시예 7] N -(5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5 H -시클로펜타[ b ]피라진-6-아민[ N -(5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-5 H -cyclopenta[ b ]pyrazin-6-amine] (13)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000038
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (4a) 대신 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피라진-6-아민(9)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 53.0%).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.79 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 4.94 (tt, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C20H22N11O [M+H]+ 432.20, found 432.20.
[실시예 8] 6-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리다진-3-아민 [6-(5-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyridazin-3-amine] (14)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000039
에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 에틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 42.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.78 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.30 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C22H24N9O = 430.21; found 430.2107.
[실시예 9] 5-(5-(4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일) 피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,4-Triazol-1-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (15a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000040
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 제조예 2로부터 얻어진 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl(Im15-2a)을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 65.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (qt, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (tt, J= 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.30 (ddd, J=13.4, 11.7, 3.0 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C22H24N9O [M+H]+ 430.2098, found 430.2098.
[실시예 10] N-(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)-5-(5-(4-(3-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(2,3-Dihydro-1 H -inden-2-yl)-5-(5-(4-(3-methyl-1 H -1,2,4-triazol-1-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (15b)의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 제조예 2로부터 얻어진 4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘·HCl(Im15-2b)을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 57.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 2H), 7.90 (d, J = 77.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dtd, J = 12.3, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 45.0 Hz, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H26N9O [M+H]+ 444.2255, found 444.2255.
[실시예 11] N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [ N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)-5-(5-(2-methyl-4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (16)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000041
단계 1-1: tert -부틸 2-메틸-4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (M2)의 제조
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-에티닐-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것 이외에는 제조예1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 47.0%).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.64 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 13.8, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C13H23N4O2 [M+H]+ 267.18, found 267.20.
단계 1-2: 2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl (M3)의 제조
상기 단계에서 얻어진 M2로부터 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (정량적).
MS (ESI, m/z) calculated for C8H14N4 [M+H]+ 166.12, found 166.10.
단계 2: N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [ N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)-5-(5-(2-methyl-4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (16)의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 상기 단계에서 제조된 2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(M3)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 11.2%).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.77 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 21.7, 16.1, 6.3 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H25BrN9O [M+H]+ 522.13, found 522.15.
[실시예 12] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-브로모- 2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyridin-2-amine] (17a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000042
단계 1: 에틸 6-클로로니코티네이트(A4a)의 제조
6-클로로니코틴산(3.2 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.5 mmol)을 THF에 Ar 기체 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 과량의 EtOH를 천천히 첨가하고 밤새 교반하였다. THF 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다 (수율: 62.8%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C8H9ClNO2 [M+H]+ 186.03 found 186.05.
단계 2: 에틸 6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)니코티네이트 (A5a)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하고, 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 에틸 6-클로로니코티네이트 (A4a)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 12.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C17H18BrN2O2 [M+H]+ 361.05 found 361.00.
단계 3: 6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)니코티노히드라지드 (A6a)의 제조
화합물 5a 대신 화합물 A5a를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제화합물 제조하였다 (수율: 84.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.53-6.40 (m, 1H), 4.63 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H); ; MS (ESI, m/z) calculated for C15H16BrN4O [M+H]+ 347.05 found 347.05.
단계 4: 5-(6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3 H )-온 (A7a)의 제조
DMF 중 화합물 A6a(0.2 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.22 mmol) 및 TEA(0.2 mmol)를 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. DMF 용매를 진공 하에 제거하고 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다 (수율: 84.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94-10.85 (m, 1H), 10.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 10.13-10.07 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.87-9.82 (m, 1H), 9.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12-9.05 (m, 1H), 7.17 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H14BrN4O2 [M+H]+ 373.03 found 373.00.
단계 5: 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피리딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyridin-2-amine] (17a)의 제조
화합물 7a 대신 화합물 A7a를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다 (수율: 57.2%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24BrN8O [M+H]+ 507.13, found 507.15.
[실시예 13] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)피라진-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)pyrazin-2-amine] (17b)의 제조
6-클로로니코틴산 대신 5-클로로피라진-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예12와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 48.5%).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.10 (ddt, J = 11.6, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 19.0, 16.1, 5.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C22H23BrN9O [M+H]+ 508.12, found 508.15.
[실시예 14] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)-4-클로로피리딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin -1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)-4-chloropyridin-2-amine] (18)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000043
단계 1: 에틸 6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-4-클로로니코티네이트 (A5c)의 제조
에틸 4,6-디클로로니코티네이트를 사용하여 화합물 A5a와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 64.2%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 3.40 (td, J = 16.6, 7.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 20.7, 16.3, 4.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C17H17BrClN2O2 [M+H]+ 395.02 found 395.05.
단계 2: 6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-4-클로로니코틴산 (A6c)의 제조
EtOH 및 물 중 화합물 A5c(0.50 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM에 붓고, H2O(40ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 제조하였다 (수율: 64.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.49 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 20.2, 16.4, 7.0 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 21.3, 16.3, 4.7 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C15H13BrClN2O2 [M+H]+ 366.98 found 366.95.
단계 3: 5-(6-((5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-4-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-일(A7c)의 제조
THF 중 화합물 A6c(0.25 mmol)의 용액에 아르곤 가스 하에 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.27 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 용액에 히드라진 일수화물(2.5 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.27 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 mmol)을 DMF 중 조 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 조 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율: 59.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C16H13BrClN4O2 [M+H]+ 406.99 found 407.00.
단계 4: 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)-4-클로로피리딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(5-bromo-2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)-4-chloropyridin-2-amine] (18)의 제조
화합물 A7c를 사용하여 실시예1의 단계 4와 동일한 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다 (수율: 67.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (tt, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 19.8, 16.3, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 20.8, 16.4, 4.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H23BrClN8O [M+H]+ 541.09, found 541.10.
[실시예 15] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(3,5-dichlorobenzyl)pyrimidin-2-amine] (19a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000044
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,5-디클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 48.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.67 (m, 2H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C20H20Cl2N9O [M+H]+ 472.12, found 472.10.
[실시예 16] 5-(5-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)- N -(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1 H -1,2,3-Triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- N -(3,5-dichlorophenethyl)pyrimidin-2-amine] (19b)의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 디이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 54.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.99 (dt, J = 13.1, 3.6 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C21H22Cl2N9O [M+H]+ 486.13, found 486.15.
[실시예 17] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온[1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one] (20a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000045
단계 1: ( E )-에틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아크릴레이트(imL14-1)의 제조: 5-브로모-2-클로로피리미딘(0.19 g, 1.00 mmol), 에틸 아크릴레이트(0.42 mL, 4.00 mmol), 팔라듐(II) 디아세테이트(8.98 mg, 0.04 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(30.43 mg, 0.10 mmol)의 디메틸포름아미드(2 mL) 및 디이소프로필에틸아민(1 mL) 중 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발 건조시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 표제화합물을 밝은 노란색 고체(0.15 g, 71.2%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: ( E )-에틸 3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (imL14-2)의 제조
에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신 imL14-1(0.11 g, 0.50 mmol)을 사용하고, 2-아미노인단(0.80 g, 6.00 mmol) 및 트리에틸아민(1.01 g, 10 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.11 g, 71.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 2H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로파노에이트 (imL14-3)의 제조
에틸 아세테이트/메탄올/테트라히드로푸란(1:2:1)(20 mL) 중 imL14-2(92.81 mg, 0.30 mmol)이 들어있는 둥근바닥 플라스크에, 탄소 상 수산화팔라듐(50 mg)을 실온에서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 하에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 celite를 통해 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (78.56 mg, 84.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.9, 5.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판산(L14)의 제조
수산화리튬(5.00 mmol)의 물(2 mL) 용액을 imL14-3(1.00 mmol)의 테트라히드로푸란/메탄올(18 ml : 2 ml) 혼합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 다시 물에 용해시키고 염산 1M으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체(60.33 mg, 84.4%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온[1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one] (20a)의 제조
N,N'-디메틸포름아미드 2 ml이 들어있는 10 ml 바이알에 L14(0.10 mmol), 4-(1H-1,2,3)-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl (22.64 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (38.77 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(45.51 mg, 0.12 mmol)를 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 분리하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36.95 mg, 88.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 5H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C23H28N7O = 418.24; found 418.2354.
[실시예 18] 1-(4-(1 H -이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일) 프로판-1-온 [1-(4-(1 H -imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)propan-1-one] (20b)의 제조
단계 5에서 4-(1H-1,2,3)-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl 대신 (1H-이미다졸-5-일)피페리딘(18.14 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 표제화합물울 제조하였다 (27.49 mg, 68.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C24H29N6O = 417.24; found 417.2400.
[실시예 19] 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one] (21a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000046
단계 1: 2-이소티오시아네이토-2,3-디하이드로-1 H -인덴 (imL15-1)의 제조
0 ℃에서 2-아미노인단(0.13 g, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(38.77 mg, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(5mL) 냉각 혼합물에 티오포스겐(115.00μL, 0.15mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다 (0.173 g, 98.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 4H), 4.53 (tt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 2H).
단계 2: N -(2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)히드라진카르보티오아미드 (imL15-2)의 제조
히드라진 수화물(200 μL)을 imL15-1(0.14 g, 0.08 mmol)의 에탄올(5 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.156 g, 94.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 16.2, 4.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.16 (m, 2H).
단계 3: 에틸 4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트 (imL15-3)의 제조
에틸 4-시아노부다노에이트 (70.59 mg, 0.50 mmol)와 imL15-2 (0.10 g, 0.50 mmol) 혼합물을 트리플루오로아세트산 (3mL) 중에서 80 ℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응중단(quench)시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.10 g, 62.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 4.42 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄산(L15)의 제조
imL15-3(0.10 g, 0.30 mmol)을 사용하여 실시예 17의 단계 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68.90 mg, 75.7%).
단계 5: 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one] (21a)의 제조
2 ml의 N, N'-디메틸포름아미드가 들어있는 10 ml 바이알에 L15 (0.10 mmol), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(0.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.30 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(0.12 mmol)를 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 분리하여 표제화합물을 백색 고체로서 얻었다 (19.34 mg, 44.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.33 - 5.57 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 5H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C22H28N7OS = 438.21; found 438.2076
[실시예 20] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butan-1-one] (21b)의 제조: 실시예 19의 단계 5에서 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(0.12 mmol) 대신 4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘(18.14 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (38.24 mg, 68.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C23H29N6OS = 437.21; found 437.2126.
[실시예 21] 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one] (22a)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000047
단계 1: tert -부틸 2-(5-메톡시-5-옥소펜타노일)히드라진카르복실레이트(imL17-1)의 제조
모노메틸 글루타레이트(5.00 mmol), tert-부틸 카바제이트(tert-butyl carbazate) (6.00 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.025 mmol)을 포함하는 디클로로메탄(2 mL) 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.14 g, 87.6%).
단계 2: 메틸 5-히드라지닐-5-옥소펜타노에이트 염산염(imL17-2)의 제조
제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 imL17-1(0.52 g, 2.00 mmol)을 사용하여 표제화합물을 백색 고체(정량적)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 3: 메틸 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트(imL17-3)의 제조
im17-2(0.52 g, 2.00 mmol)의 디옥산(10 mL) 용액에 4.0M 염화수소 디옥산(2mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 표제화합물을 백색 고체(정량적)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.66 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 4: 메틸 4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트(imL17-4)의 제조
실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 imL17-3(0.149 mg, 0.80 mmol) 및 2-아미노인단(0.13 g, 0.96 mmol)을 사용하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 50.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 4.51 (qt, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
단계 5: 4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산 (L17)의 제조
imL14-3 대신 imL17-4(0.12 g, 0.40 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 17의 단계 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.11g, 96.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 6.09 (br s, 1H), 4.47 (tt, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 6: 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one] (22a)의 제조
L17(28.73 mg, 0.10 mmol) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(22.64 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 실시예 19의 단계 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체(28.37 mg, 67.3%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.17 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C22H28N7O2 = 422.2299; found 422.2300
[실시예 22] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온 [1-(4-(1H-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4-(5-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)butan-1-one] (22b)의 제조
단계 6에서 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl 대신 4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘(18.14 mg, 0.12 mmol))을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 69.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C23H29N6O2 = 421.2347; found 421.2348.
[실시예 23] 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)에타논[1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-((5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methoxy)ethanone] (23)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000048
단계 1: 메틸 2-(시아노메톡시)아세테이트(imL18-1)의 제조
건조된 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 글리콜레이트(0.45 g, 5.00 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 60%(0.24 g, 6.00 mmol)를 천천히 첨가하였다. 기포가 멈출 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 브로모아세토니트릴(0.72 g, 6.00 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일(0.395 g, 61.2%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-((5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)아세테이트 (imL18-2)의 제조
imL15-2(0.41 g, 2.00 mmol) 및 imL18-1(0.26 g, 2.00 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산(3 mL) 중에서 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응중단(quench)시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체(0.29 g, 62.5%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 16.1, 6.8 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.1, 4.7 Hz, 2H).
단계 3: 2-((5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)아세트산 (L18)의 제조
imL18-2(0.32 g, 1.00 mmol)를 사용하여 실시예 17의 단계 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 91.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 16.1, 7.1 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 2H).
단계 4: 1-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-((2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)에타논[1-(4-(1 H -1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-2-((5-((2,3-dihydro-1 H -inden-2-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methoxy)ethanone] (23)의 제조
L18(30.53mg, 0.10mmol) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(22.64 mg, 0.12 mmol)을 사용하여 실시예 17의 단계 5 와 동일한 방법으로 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 60.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.49 (br s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calcd for C21H25N7O2S = 462.1863; found 462.1686.
[실시예 24] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 2-(피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 염 (im19)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (14.7mg 수율: 30%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.14 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H); LCMS m/z 535 [M+H]+
[실시예 25] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 2-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (im20)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (32.5mg, 수율: 62.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 7H), 4.89 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H); LCMS m/z 517[M+H]+
[실시예 26] 5-(5-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (12.6mg, 수율: 29.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H); LCMS m/z 467[M+H]+
[실시예 27] 5-(5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 2-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (7.6mg, 수율: 6.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 5H), 2.88 (dd, J = 16.3, 6.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 22.6, 9.9 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[실시예 28] 5-(5-(4-(1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-tetrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(1H-테트라졸-1-일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (20.9mg, 수율: 54.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[실시예 29] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4a) 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘 (im21)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (3.7mg, 수율: 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.79 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[실시예 30] (E)-1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one]의 제조
단계 1: 에틸 (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴레이트 [ethyl (E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylate] (imL22-1)의 제조
imL14-1(0.249 g, 1.17 mmol), 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (0.160 g, 0.585 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(1.5 g, 11.7 mmol) 과 n- BuOH (1.2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 150 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 생성물을 정제하여 표제화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.132 g, 65.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 2H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.1, 7.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 346[M+H]+
단계 2: (E)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)아크릴산 [(E)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)acrylic acid] (L22)의 제조
imL14-3 대신 imL22-1을 사용하여 실시예 17의 단계 4와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 연한 노란색 고체로 수득하였다 (0.90 g, 97.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.17 (bs, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 2H); LCMS m/z 318[M+H]+
단계 3: (E)-1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-1-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-3-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)prop-2-en-1-one] (30)의 제조
L14 대신 L22를 사용하여 실시예 17의 단계 5와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 노란색 고체로 수득하였다 (0.019 g, 29.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.71 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 62.1, 11.5 Hz, 4H), 3.23 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 18.4, 7.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.51 (s, 2H) ; LCMS m/z 452[M+H]+
[실시예 31] 5-(5-(4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)옥사졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)oxazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (31)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000049
단계 1-1: 4-에티닐피페리딘 하이드로클로라이드 [4-ethynylpiperidine hydrochloride] (imL23-1)의 제조
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g, 57.4 mmol)를 Et2O (100 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. Et2O 중 HCl(4 M, 100 mL)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. Et2O을 증발시키고, PE를 첨가한 후 고체를 PE 와 Et2O 로 필터 및 세척하여 표제화합물(imL23-1)을 백색 고체로 수득하였다 (8.3g, 수율:99.4%).
LCMS m/z 110 [M+H]+
단계 1-2: tert-부틸 (2-(4-에티닐피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트 [tert-butyl (2-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate] (imL23-2)의 제조
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (10.0 g, 57.1 mmol)의 DMF (50 mL) 용액에 EDCI (13.1 g, 68.5 mmol)와 HOBt (9.2 g, 68.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후 상온에서 0.5시간 동안 교반하고, imL23-1 (8.3 g, 57.1 mmol, HCl salt) 와 TEA (17.3 g, 171.3 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. EA로 추출하고, 물과 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4건조하고 필터 및 농축하여 표제화합물(imL23-2)을 노란색 오일로 수득하였다 (15.1g, 수율:99.7%).
LCMS m/z 267[M+H]+
단계 1-3: 2-아미노-1-(4-에티닐피페리딘-1-일)에타논 하이드로클로라이드 [2-amino-1-(4-ethynylpiperidin-1-yl)ethanone hydrochloride] (imL23-3)의 제조
imL23-2 (15.1 g, 57.1 mmol)을 Et2O (100 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. Et2O 중 HCl (4 M, 70 mL)을 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. Et2O을 증발시키고, PE를 첨가한 후 고체를 PE 와 Et2O로 필터 및 세척하여 표제화합물(imL23-3)을 백색 고체로 수득하였다 (17.7g, 수율:100%).
LCMS m/z 167 [M+H]+
단계 2-1: 2-chloropyrimidine-5-carbonyl chloride (imL23-4)의 제조
2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid (30.0 g, 189 mmol)의 DCM (200 mL) 용액에 oxalyl dichloride (48.0 g, 378 mmol) 와 DMF 6방울을 0℃에서 천천히 적가 한 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 표제화합물(imL23-4)을 백색 고체로 수득하여 정제없이 다음 반응에 사용하였다 (33g, 수율:99.8%).
단계 2-2: 2-클로로-N-(2-(4-에티닐피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피리미딘-5-카르복사미드 [2-chloro-N-(2-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl)pyrimidine-5-carboxamide] (imL23-5)의 제조
imL23-3 (17.7 g, 87.0 mmol)의 DCM (400 mL) 용액에 TEA (52.7 g, 522 mmol) 와 DMAP (600 mg)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시켜 imL23-4 (16.9 g, 95.7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 추출하고 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4 로 건조하고 필터 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=100:1~20:1)로 정제하여 표제화합물(imL23-5)을 노란색 고체로 수득하였다 (15.8g, 수율:59.4%).
LCMS m/z 307 [M+H]+
단계 2-3: 2-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-(4-에티닐피페리딘-1-일)옥사졸 [2-(2-chloropyrimidin-5-yl)-5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazole] (imL23-6)의 제조
아르곤 가스 하에서 PPh3 (51.0 g, 193.9 mmol)의 DCM (400 mL) 용액에 0℃로 냉각시킨 후 퍼클로로에탄 (46.5 g, 193.9 mmol)을 첨가하여 혼합물을 0~20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시켜 imL23-5 (15.0 g, 48.9 mmol)을 첨가한 후 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. Na2CO3(aq)를 첨가하여 pH = 9~10을 맞춘 후, 상온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 추출하고 물과 NaCl 및 sat. Na2CO3로 세척한 다음 Na2SO4 로 건조하고 필터 및 농축하였다. Et2O로 희석하여 P(O)Ph3 고체를 제거하고, 여액을 농축하여 Al2O3 컬럼 (PE:EA=20:1~10:1~DCM:EA=100:0~20:1)으로 정제하여 7.3 g의 황색 고체를 수득하였다.(crude, 88% 순도) 다시 Al2O3 컬럼 (0.1% TEA) (PE:EA=50:1~1:1)으로 정제하여 5.3 g의 노란색 고체를 수득하고, PE로 정제하여 표제화합물(imL23-6)을 노란색 고체로 수득하였다 (5.2g, 수율:36.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H); LCMS m/z 289 [M+H]+
단계 2-4: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-에티닐피페리딘-1-일)옥사졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)oxazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L23)의 제조
2-아미노인단 (0.703 g, 4.16 mmol), imL23-6(1 g, 3.46 mmol), 트리에틸아민(1.2 mL, 8.30 mmol)과 디옥산 (35 mL)의 혼합물을 1시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 생성물을 정제하여 표제화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (0.190 g, 14.2%).
단계 2-5: 5-(5-(4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)옥사졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)oxazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (31)의 제조
L23 (0.145 g, 0.376 mmol)의 DMF/MeOH (3.4 mL / 0.38 mL) 용액에 벤질아자이드, 0.5 M 용액 (DCM 중) (502 μL, 0.564 mmol), CuI (0.115 g, 0.602 mmol) 및 DIPEA (128 μL, 0.564 mmol)를 첨가하여 1시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 MgSO4 로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 생성물을 정제하여 표제화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (1.3 mg, 6.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 21.5 Hz, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 13.4, 4.6 Hz, 2H); LCMS m/z 519[M+H]+
[실시예 32] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methylpyrimidin-2-amine]의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000050
단계 1: 5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 [5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)(methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one] (L26)의 제조
7e (20 mg, 0.060 mmol)의 DMF (0.6 mL) 용액에 NaH(60%) (7.2 mg, 0.181 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, CH3I (11 μL, 0.181 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(L26)을 백색 고체로 수득하였다 (9.9 mg, 수율: 47.5%).
LCMS m/z 346[M+H]+
단계 2: 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methylpyrimidin-2-amine] (32)의 제조
L26 (8.1 mg, 0.024 mmol), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세트산 염 (3-1) (7.0 mg, 0.028 mmol), BOP 시약 (12.4 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (12 μL, 0.070 mmol)를 DMF (0.1 mL)에 용해하여 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(32)을 백색 고체로 수득하였다 (1.5 mg, 수율: 13.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 5H), 3.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 22.4, 11.0 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[실시예 33] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000051
단계 1-1: 아지도메틸 피발레이트 [Azidomethyl pivalate] (im27-1)의 제조
클로로메틸 피발레이트 (1 g, 6.64 mmol)의 H2O (1.7 mL) 용액에 NaN3 (0.648 g, 9.96 mmol)를 첨가한 후 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 표제화합물(im27-1)을 무색 액체로 수득하여(1g, 수율:96%) 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 1-2: tert-부틸 4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 [tert-butyl 4-(1-((pivaloyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate] (im27-2)의 제조
im27-1(1 g, 6.36 mmol) 및 tert-부틸 4-에티닐-1-피페리딘카르복실레이트 (1.3 g, 6.36 mmol)의 THF/H2O (12.7 mL) 용액에 CuOAc (78.0 mg, 0.636 mmol) 및 NaOAc (1.7 g, 19.1 mmol)을 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출한 후 유기층을 Na2SO4 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(im27-2)을 연두색 오일로 수득하였다 (1.18g, 수율:51%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 26.4, 13.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
단계 1-3: (4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 트리플루오로아세트산 염 [(4-(piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate trifluoroacetic acid salt] (im27)의 제조
im27-2 (0.658 g, 1.80 mmol)의 DCM (17.9 mL) 용액에 TFA (6.0 mL)를 0 ℃에서 첨가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제화합물(im27)을 백색 고체(0.493g, 수율:74.9%)로 수득하여 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2-1: (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate] (L27)의 제조
7e (0.374 mg, 1.13 mmol)의 DMF (5.6 mL) 용액에 im27 (0.494 g, 1.35 mmol)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하여 DIPEA (576 μL, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반 후 BOP 시약 (0.599 g, 1.35 mmol)을 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물을(L27) 노란색 고체로 수득하였다 (0.344g, 수율:52.61%).
LC/MS m/z 580[M+H]+
단계 2-2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (33)의 제조
L27 (0.25 g, 0.431 mmol) 및 MeOTf (57 μL, 0.518 mmol)를 DCM (500 μL)에 용해하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2.2 mL)에 용해한 후 K2CO3 (0.119 g, 1.24 mmol)를 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물 여과하고 DCM으로 씻어준 후 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(33)을 노란색 고체로 수득하였다 (17.7mg, 수율:6.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 23.9, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[실시예 34] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] 의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000052
단계 1: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-에티닐피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynylpiperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L28)의 제조
7e (0.2 g, 0.603 mmol)의 DMF (3.1 mL) 용액에 4-에티닐피페리딘 트리플루오로아세트산 염 (0.150 g, 0.724 mmol)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하여 DIPEA (308 μL, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후 BOP 시약 (0.320 g, 0.724 mmol)을 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(L28)을 백색 고체로 수득하였다 (0.101g, 수율:39.6%).
LCMS m/z 423[M+H]+
단계 2: N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (34)의 제조
MeI (33 mg, 0.232 mmol) 와 NaN3 (15.1 mg, 0.697 mmol)를 THF/H2O (v/v=1:1, 2.3 mL)에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. L28 (98 mg, 0.232 mmol), CuOAc (2.9 mg, 0.023 mmol) 및 NaOAc (57.2 mg, 0.697 mmol)을 반응혼합물에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출한 다음 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(34)을 노란색 고체로 수득하였다 (1.6mg, 수율:1.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.0, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 480 [M+H]+
[실시예 35] N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-indan-2-yl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine] (35)의 제조
Figure PCTKR2022014774-appb-img-000053
단계 1: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-비닐피리미딘-2-아민 [N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-vinylpyrimidin-2-amine] (imL24-1)의 제조
2-아미노인단 (1 g, 7.508mmol), 2-클로로-5-비닐피리미딘 [2-chloro-5-vinylpyrimidine] (0.704 g, 5.005mmol), DIPEA(17 mL, 100.1mmol)를 n-BuOH 10mL에 용해한 후 microwave 기기에서 2시간동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 뒤, 반응혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔에 흡착한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (15% EA in Hexane)로 정제하여 표제화합물(imL24-1)을 백색 고체로 수득하였다 (0.837g, 수율:47%).
LCMS m/z 238 [M+H]+
단계 2: 5-(3-브로모-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L24)의 제조
1,1-다이브로모포르말독심 [1,1-Dibromoformaldoxime] (0.960 g, 6.742 mmol)을 DMF(7 mL)에 용해한 후 -10 ℃로 냉각한 다음, imL24-1 (0.8 g, 3.371 mmol)과 KHCO3 (0.843 g, 8.428 mmol)를 H2O (7 mL)에 녹인 용액을 반응혼합물에 천천히 적가 한 후 상온에서 1시간 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 뒤, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3회) 유기층을 염수로 씻어준 수 MgSO4로 건조하였다. 여과 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔에 흡착한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EA in Hexane)로 정제하여 표제화합물(L24)을 노란색 고체로 수득하였다 (0.905g, 수율:74.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 17.3, 9.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H); LCMS m/z 360 [M+H]+
단계 3: N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-indan-2-yl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine] (35)의 제조
5-(3-브로모-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-bromo-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L24) (20 mg, 0.0557 mmol), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) (12.6 mg, 0.0668 mmol), Na2CO3 (14.8 mg, 0.139 mmol)를 t-BuOH 1 mL에 용해한 후 microwave 기기에서 1시간 동안 반응하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 뒤 여과하고 10% MeOH in DCM 용액으로 씻어주었다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔에 흡착한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH in DCM)로 정제하여 표제화합물(35)을 노란색 고체로 수득하였다 (10.8mg, 수율:45.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.31 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.3, 3.2 Hz, 4H), 5.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.59 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 5H), 1.91 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS m/z 431 [M+H]+
[실시예 36] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-indan-2-yl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine] (35) (29.8 mg, 0.0692 mmol), I2 (26.3 mg, 0.104 mmol), 이미다졸 (14.1 mg, 0.208 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에 용해한 후 110 ℃에서 2시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, EA로 희석하고 10% Na2S2O4을 넣고 10분 교반하였다. 반응혼합물에 1N NaOH를 첨가하여 pH 8~10으로 보정 후, EA 추출하였다. 유기층을 염수로 씻어주고 MgSO4 로 건조 후 여과 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔에 흡착한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH in DCM)로 정제하여 표제화합물(36)을 백색 고체로 수득하였다 (12.8mg, 수율:44.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 2H), 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H); LCMS m/z 429 [M+H]+
[실시예 37] N-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoroindan-2-yl)-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (4e)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.3mg, 수율: 30.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 15.9, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.4 Hz, 2H); LCMS m/z 467 [M+H]+
[실시예 38] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 (35) 대신 N-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 (실시예 37)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물 수득하였다 (9.2mg, 수율:71.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H); LCMS m/z 465 [M+H]+
[실시예 39] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (4b)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (3.1mg, 수율:17.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.82 - 6.97 (m, 2H), 5.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 2.84 (td, J = 15.6, 5.1 Hz, 2H), 2.02 - 2.08 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]+
[실시예 40] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)isoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 (35) 대신 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 (실시예 39)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물 수득하였다 (20.3mg, 수율: 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]+
[실시예 41] N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 (3,5-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (8.3mg, 수율: 18.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.24 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.3, 14.4 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]+
[실시예 42] N-벤질-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-benzyl-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 페닐메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (6.2mg, 수율: 12.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.19 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.2, 11.8 Hz, 2H); LCMS m/z 405 [M+H]+
[실시예 43] N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (9.7mg, 수율: 20.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.85 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 17.3, 7.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.6, 9.4 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 24.4, 11.8 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 2H); LCMS m/z 441 [M+H]+
[실시예 44] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(3,5-dichlorobenzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 (3,5-디클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (4.8mg, 수율: 10.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30 (s, 2H), 7.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H); LCMS m/z 474 [M+H]+
[실시예 45] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (5.1mg, 수율: 10.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 19.9, 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z 449 [M+H]+
[실시예 46] N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 [N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-5-[3-[4-(1H-triazol-5-yl)-1-piperidyl]isoxazol-5-yl]pyrimidin-2-amine]의 제조
N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민 (35) 대신 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 45)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 36과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물 수득하였다 (3.4mg, 수율: 21%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 2H), 8.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 1.96 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 20.8, 12.7 Hz, 2H); LCMS m/z 447 [M+H]+
[실시예 47] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(3,5-dichlorophenethyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 2-(3,5-디클로로페닐)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하여 수득하였다 (5.8mg, 수율: 12.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.95 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H); LCMS m/z 487 [M+H]+
[실시예 48] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(3-(methylsulfonyl)benzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 (3-(메틸설포닐)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (15.3mg, 수율: 32.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 2H), 7.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 22.5, 10.5 Hz, 4H), 1.90 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 23.4, 13.5 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]+
[실시예 49] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(4-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2-아미노인단 대신 (4-(메틸설포닐)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (13.2mg, 수율: 28.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 21.0, 12.2 Hz, 2H); LCMS m/z 483 [M+H]+
[실시예 50] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세트산 염 (im25)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (15.7mg, 수율: 65.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 20.3 Hz, 4H), 5.26 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 1.95 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H); LCMS m/z 432 [M+H]+
[실시예 51] 5-(3-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 ]5-(3-(4-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3)대신 2-(디플루오로메틸)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 (im20)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (3.7mg, 수율: 13.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 7.59 (t J = 134.0 Hz, 1H), 7.59 ( J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 4H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 25.3, 16.9 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H); LCMS m/z 482 [M+H]+
[실시예 52] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
단계 1에서 2-아미노인단 대신 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4e)을 사용하고, 단계 3에서 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세트산 염(im25)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (18.7mg, 수율: 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 5H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 22.3, 13.3 Hz, 2H); LCMS m/z 468 [M+H]+
[실시예 53] N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)피리미딘-2-아민 [N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(3-(4-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
단계 1: 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
단계 1에서 2-아미노인단 대신 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(4b)을 사용하고, 단계 3에서 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘 트리플루오로아세트산 염(im25)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 35와 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (15.4mg, 수율: 46%).
LCMS m/z 450 [M+H]+
단계 2: N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)피리미딘-2-아민 [N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(3-(4-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)piperidin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)-N-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine] (9.3 mg, 0.021 mmol)을 DCM에 용해한 뒤, 0 ℃에서 트리플루오로아세틱 무수물 (6.5 mg, 0.031 mmol)을 적가하고 상온으로 승온한 후 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세틱 무수물(0.1ml)을 추가 하고, 2시간 더 교반한 후 반응혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 씻어주었다. MgSO4로 건조 후 여과 농축하여 얻어진 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 (5% MeOH in DCM) 표제화합물을 수득하였다 (0.5mg, 수율: 4.7%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 5.42 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.35 (s, J = 6 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 4H), 2.84 (td, J = 16.2, 5.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H); LCMS m/z 518 [M+H]+
[실시예 54] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(2-methyl-4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
7d 대신 7e를 사용한 것을 제외하고 실시예 11과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 8%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24F2N9O [M+H]+ 480.21, found 480.15.
[실시예 55] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dt, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 11.8, 2.9 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.93, 162.18, 156.08, 155.79, 150.40, 147.95, 147.03, 132.12, 130.02, 120.89, 109.48, 108.36, 108.25, 101.10, 46.34, 45.42, 32.56, 30.65; HRMS (ESI, m/z) calculated for C21H22N9O3 [M+H]+ 448.1840, found 448.1841.
[실시예 56] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,4-dichlorobenzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,4-디클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H); HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20Cl2N9O [M+H]+ 472.1162, found 472.1162.
[실시예 57] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-difluorobenzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 40%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 11.9, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.99, 163.39 (q, J = 12.8 Hz), 162.41, 156.13, 156.05, 149.06, 143.21, 128.77 - 127.05 (m), 110.17 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz), 102.74 (t, J = 25.4 Hz), 46.45, 44.57 (d, J = 2.3 Hz), 32.49, 30.86; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20F2N9O [M+H]+ 440.1753, found 440.1755.
[실시예 58] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,4-difluorobenzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 43.4%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.12 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (td, J = 12.0, 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.96, 162.32, 156.11, 156.00, 151.38 (dd, J = 74.0, 12.7 Hz), 149.02, 148.91 (dd, J = 60.1, 12.7 Hz), 135.93 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz), 127.67, 123.55 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz), 117.00 (dd, J = 90.3, 17.4 Hz), 109.33, 46.43, 44.37 (d, J = 1.5 Hz), 32.47, 30.83; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20F2N9O+ [M+H]+ 440.1753, found 440.1754.
[실시예 59] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-다이브로모벤질)피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(3,5-dibromobenzyl)pyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신 (3,5-다이브로모페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 31.7%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 2H), 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 163.99, 162.31, 156.12, 156.05, 149.16, 143.10, 133.05, 129.37, 127.61, 123.22, 109.49, 46.45, 44.25, 32.48, 30.85; HRMS (ESI, m/z) calculated for C20H20Br2N9O+ [M+H]+ 560.0152, found 560.0132.
[실시예 60] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신에 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (4d)를 사용하고, 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율: 52 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 167.27, 163.85, 161.29, 157.08, 143.75, 140.30, 129.94, 128.07, 126.46, 120.51, 108.11, 52.82, 46.46, 39.90, 39.52, 32.52, 30.89, 24.59; HRMS (ESI, m/z) calculated for C23H25BrN9O [M+H]+ 522.1360, found 522.1359.
[실시예 61] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-다이브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 [5-(5-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(5,6-dibromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4-methylpyrimidin-2-amine]의 제조
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 대신에 5,6-다이브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하고, 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 대신에 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다 (수율:50%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (ddt, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H); MS (ESI, m/z) calculated for C23H24BrN9O [M+H]+ 600.04, found 600.05.
[실시예 62] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)프로프yl)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민 [5-(3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidin-1-yl)propyl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온 (실시예 17, 0.47mmol)을 DMF에 녹인 후 0 ℃로 냉각시킨 후, ACN 중 리튬 알루미늄 수소화물 (Lithium aluminum hydride, LiAl4, 0.10mmol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후 1N HCl로 반응을 종결하고, Na2CO3 수용액으로 pH 7-8를 맞춘 후 다이에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Ethyl acetate/Hexane)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (수율:45%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 2.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.24, 158.39, 148.90, 141.74, 127.35, 127.10, 125.17, 123.42, 58.21, 53.74, 53.12, 40.38, 32.70, 31.52, 28.14, 27.70; MS (ESI, m/z) calculated for C23H30N7 + [M+H]+ 404.26, found 404.30.
[실시예 63] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 4-(피페리딘-4-일)모폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (14.8mg, 수율: 33.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.46 (ddd, J = 16.3, 12.8, 4.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H); LCMS m/z 484[M+H]+
[실시예 64] 1-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-올 [1-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)azetidin-3-ol]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-올(1-(piperidin-4-yl)azetidin-3-ol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 미색 고체로 수득하였다 (25.1mg, 수율: 59%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (s, 2H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.71 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 12.6 Hz, 2H); LCMS m/z 470[M+H]+
[실시예 65] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-설폰아미드 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-sulfonamide]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 피페리딘-4-설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (20.7mg, 수율: 47.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H); LCMS m/z 478[M+H]+
[실시예 66] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 [5-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one]의 제조
4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘·HCl(3) 대신 5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (10.9mg, 수율: 24.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.83 (dd, J = 34.8, 13.5 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 23.7, 12.3 Hz, 2H); LCMS m/z 483[M+H]+
[실시예 67] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid]의 제조
단계 1: 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염 [methyl piperidine-4-carboxylate trifluoroacetic acid salt] (im29)의 제조
메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실레이트 (0.2 g, 0.822 mmol)의 DCM (8.2 mL) 용액에 TFA (2.7 mL)를 0 ℃에서 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제화합물을 (im29) 백색의 고체로 수득하여 (0.181 g, 수율: 91.5%) 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.43 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.67 (td, J = 15.0, 4.0 Hz, 2H)
단계 2: 메틸 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 [methyl 1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-carboxylate] (L29)의 제조
7e (60 mg, 0.181 mmol)의 DMF (0.9 mL) 용액에 im29 (52.2 mg, 0.217 mmol)을 첨가 후 0 ℃로 냉각하였다. 이 반응혼합물에 DIPEA (52 μL, 0.543 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 30분 동안 더 교반 한 후 BOP 시약 (96.1 mg, 0.217 mmol)를 첨가한 다음 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물 (L29)을 연한 황색 고체로 수득하였다 (60.6 mg, 73.3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.0 Hz,2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 20.8, 11.1 Hz, 2H); LCMS m/z 457[M+H]+
단계 3: 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid] (67)의 제조
L29 (10 mg, 0.022 mmol)의 THF (0.1 mL) 용액에 1N NaOH (55 μL, 0.055 mmol)를 첨가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물의 pH를 3N HCl을 이용하여 pH = 2 ~ 4로 맞춘 후, EA로 추출하고 유기층을 모아 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조, 여과 후 농축하여 표제화합물을 백색 고체로 수득하였다 (8.6 mg, 88.7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.30 (bs, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 24.2 Hz, 1H); LCMS m/z 443[M+H]+
[실시예 68] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트산 [2-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl)acetic acid]의 제조
메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 미색 고체로 수득하였다 (5.6mg, 38.5%).
[실시예 69] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드 [1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-hydroxypiperidine-4-carboxamide]의 제조
1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (실시예 67) (68 mg, 0.154mmol)의 THF (0.5 mL) 용액에 CDI (37.4 mg, 0.231 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후 NH2OH-HCl (21.4 mg, 0.307 mmol)을 넣고 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 EA로 추출하고 유기층을 모아 염수로 세척한 다음 MgSO4 로 건조하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (2.5 mg, 3.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS m/z 458[M+H]+
[실시예 70] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-methoxy-4-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-에티닐-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 33의 단계 1-1 내지 단계 2-1과 같은 방법으로 (4-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 [(4-(1-(5-(2-((5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-fluoropiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl pivalate] (L30)을 제조하였다 (90 mg, 수율: 65%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z 598[M+H]+
L30(80 mg, 0.13 mmol)의 MeOH (1 mL) 용액에 K2CO3(37 mg, 0.27 mmol)를 첨가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 표제화합물(70)을 백색 고체로 수득하였다 (20 mg, 수율: 31%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); LCMS m/z 496[M+H]+
[실시예 71] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-fluoro-4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine]의 제조
4-에티닐피페리딘 트리플루오로아세트산 염 대신 4-에티닐-4-플루오로피페리딘 트리플루오로아세트산 염을 사용한 것을 제외하고 실시예 34의 단계 1과 같은 방법으로 N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-에티닐-4-플루오로피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 [N-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(5-(4-ethynyl-4-fluoropiperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-amine] (L31)을 제조하였다 (55 mg, 수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68 (m,1H), 4.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 4H); LCMS m/z 441[M+H]+
L31(50 mg, 0.11 mmol), 트리메틸실릴 아지드(18 uL, 0.14 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(2.4 mg, 0.013 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/메탄올(9:1, 2 mL)의 혼합용액에 첨가하고 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(71)을 백색 고체로서 수득하였다 (12mg, 수율: 23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 4H); LCMS m/z 484[M+H]+
시험예. 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질의 저해 활성 평가
(1) 실험 방법
합성한 각 화합물의 용액 (80 uM, 100% 디메틸설폭사이드)을 디메틸설폭사이드를 이용해 차례로 5배씩 희석하여 6개 농도로 제조하였다. 각 농도의 화합물을 1x 시험 완충액 (50 mM Tris-Cl (pH 8.0), 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 140 mM NaCl, 3차 증류수, 1 mg/mL BSA)으로 2배씩 희석하고, 96 well clear round bottom plate에 1 uL (1.25% 디메틸설폭사이드)를 분주하였다. 1x 시험 완충액을 9 uL 첨가하고, 240 nM의 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질 (완충액: 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, with 150 mM sodium chloride and 20% glycerol) 20 uL를 첨가하였다. 초음파 처리된 360 uM 18:1 LysoPC (1x 시험 완충액으로 희석) 10 uL를 첨가하였다. 37 ℃ 교반 인큐베이터(shaking incubator)에서 2시간 동안 반응시키고, 2차 반응 혼합물 (choline assay kit, KA1662) (1x 시험 완충액 65 uL : choline oxidase 1 uL : dye probe 1 uL)을 준비하였다. 반응을 진행한 플레이트에 2차 반응 혼합물 60 uL를 넣고 shaker에서 30분간 반응시켰다. SpectraMax iD3 microplate reader를 이용해, 570 nm 파장에서 흡광값을 측정하였다. (1 - 흡광값시험군/흡광값대조군) X 100의 계산식으로 저해 활성 백분율값(% inhibition)을 계산하였다.
(2) 결과
실시예 1 내지 71 화합물에 대하여 측정된 오토탁신(Autotaxin) 단백질 저해 활성 백분율값(% inhibition)을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 억제율(%) at 500nM 실시예 번호 억제율(%) at 500nM
1 99 37 93.2
2 100 38 53.2
3 100 39 97.2
4 90 40 68.5
5 100 41 40.6
6 91 42 8.6
7 40 43 4.6
8 14 44 71.3
9 81 45 1.6
10 75 46 1
11 99 47 29.2
12 84 48 3.4
13 75 49 1.2
14 5 50 7
15 100 51 13.2
16 84 52 4.8
17 92 53 10.2
18 85 54 95.3
19 43 55 52
20 14 56 55.8
21 64 57 88.1
22 17 58 84
23 20 59 98.5
24 30.2 60 95.3
25 31.1 61 70
26 27.9 62 70.2
27 29 63 42.9
28 52.5 64 28.1
29 90.8 65 58
30 97.8 66 86.8
31 8.1 67 30.9
32 34.3 68 87.1
33 78.4 69 66.8
34 17.3 70 97.9
35 96 71 98.6
36 53.4
합성된 실시예 1 ~ 실시예 71 화합물은 모두 인간 오토탁신(Autotaxin) 단백질에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2022014774-appb-img-000054
    상기 식에서,
    X는 아릴 C1-4알킬; 아릴 고리 또는 1 내지 3개의 N을 갖는 헤테로아릴 고리와 비방향족 사이클로알킬 고리가 융합된 2개환의 융합고리; 또는 아릴 고리와 1 내지 3개의 O를 갖는 비방향족 헤테로사이클 고리가 융합된 2개환의 융합고리이고, X는 단수 또는 복수의 R1으로 치환되거나 치환되지 않고,
    A는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로아릴이고,
    L은 C1-6 알킬렌; -(CH2)aCO-; -(CH)aCO-; -(CH2)bO(CH2)cCO-; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 방향족 또는 비방향족의 헤테로사이클이고, 상기 a, b, c는 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    B는 COOH; CH2COOH; CONHOH; SO2NH2; N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원환 또는 5원환의 비방향족 헤테로사이클; 또는 N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원환의 헤테로아릴이고,
    R1은 할로겐 또는 C1-4 알킬설포닐이고,
    R2는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 히드록시, 옥소(O) 또는 아릴 C1-4알킬이고,
    R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고,
    R5는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X가 벤질, 펜에틸, 디하이드로인데닐, 디하이드로시클로펜타피라지닐 및 벤조다이옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 A가 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사디아졸 및 티아디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 L이 -(CH2)3-, -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH)2CO-, -CH2OCH2CO-, 옥사졸, 이소옥사졸, 디하이드로이소옥사졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 B가 카르복실, 카르복시메틸, 카르복사미도, 설폰아미드, 아제티딘, 모폴린, 옥사디아졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 F, Cl, Br 및 메틸설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소(O) 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, 메틸, 메톡시 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R4가 수소, Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R5가 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는, 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 피페리딘 유도체 화합물은
    [1] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3- 디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [2] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [3] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [4] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [5] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [6] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [7] N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피라진-6-아민,
    [8] 6-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리다진-3-아민,
    [9] 5-(5-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일) 피리미딘-2-아민,
    [10] N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [11] N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [12] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모- 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리딘-2-아민,
    [13] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피라진-2-아민,
    [14] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-클로로피리딘-2-아민,
    [15] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
    [16] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
    [17] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로판-1-온,
    [18] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일) 프로판-1-온,
    [19] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온,
    [20] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-1-온,
    [21] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
    [22] 1-(4-(1H-이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)-4-(5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-1-온,
    [23] 1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)에탄-1-온,
    [24] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [25] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [26] 5-(5-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [27] 5-(5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [28] 5-(5-(4-(1H-테트라졸-1-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [29] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [30] (E)-1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-3-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-엔-1-온,
    [31] 5-(5-(4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)옥사졸-2-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [32] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-N-메틸피리미딘-2-아민,
    [33] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [34] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [35] N-인단-2-일-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [36] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [37] N-(5,6-디플루오로인단-2-일)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [38] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [39] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [40] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)이소옥사졸-5-일)-N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [41] N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [42] N-벤질-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [43] N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [44] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
    [45] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
    [46] N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-5-[3-[4-(1H-트리아졸-5-일)-1-피페리딜]이소옥사졸-5-일]피리미딘-2-아민,
    [47] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3,5-디클로로펜에틸)피리미딘-2-아민,
    [48] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(3-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민,
    [49] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(4-(메틸설포닐)벤질)피리미딘-2-아민,
    [50] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [51] 5-(3-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [52] 5-(3-(4-(1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)-N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [53] N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일)피리미딘-2-아민,
    [54] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(2-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [55] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)피리미딘-2-아민,
    [56] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)피리미딘-2-아민,
    [57] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
    [58] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리미딘-2-아민,
    [59] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(3,5-다이브로모벤질)피리미딘-2-아민,
    [60] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    [61] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(5,6-다이브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    [62] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)프로필)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)피리미딘-2-아민,
    [63] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민,
    [64] 1-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-올,
    [65] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-설폰아미드,
    [66] 5-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    [67] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산,
    [68] 2-(1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트산,
    [69] 1-(5-(2-((5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-히드록시피페리딘-4-카르복사미드,
    [70] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-메톡시-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민, 및
    [71] N-(5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-(5-(4-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피페리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 오토탁신 활성과 관련된 질환이 섬유화 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 암 및 암전이, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐질환, 간 섬유증, 간 경화증, 비알코올성 지방간염, 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 사구체 경화증, 심근 및 혈관 섬유증 중에서 선택되는 섬유화 질환; 류머티스성 관절염, 골관절염, 아토피 피부염, 염증성 장 질환, 염증성 기도 질병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식 중에서 선택되는 염증성 질환; 다발성 경화증 및 경피증 중에서 선택되는 자가면역 질환; 석면 유도된 폐섬유증 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 중에서 선택되는 호흡기 질환; 동맥 경화증, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상 중에서 선택되는 심혈관 질환; 비만 및 당뇨병 중에서 선택되는 대사성 질환; 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 췌장암, 및 이의 진행 및 전이 침입 중에서 선택되는 암 및 암전이; 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 및 녹내장 중에서 선택되는 안구 질환; 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증; 및 급성 또는 만성 장기이식 거부반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방사선 유발 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 피페리딘 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
PCT/KR2022/014774 2021-10-01 2022-09-30 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 WO2023055178A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280038523.8A CN117396471A (zh) 2021-10-01 2022-09-30 新的哌啶衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物
EP22876950.1A EP4353720A1 (en) 2021-10-01 2022-09-30 Novel piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same
AU2022356017A AU2022356017B2 (en) 2021-10-01 2022-09-30 Novel piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same
CA3225327A CA3225327A1 (en) 2021-10-01 2022-09-30 Novel piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0130879 2021-10-01
KR20210130879 2021-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023055178A1 true WO2023055178A1 (ko) 2023-04-06

Family

ID=85780846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/014774 WO2023055178A1 (ko) 2021-10-01 2022-09-30 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4353720A1 (ko)
KR (1) KR102524669B1 (ko)
CN (1) CN117396471A (ko)
AU (1) AU2022356017B2 (ko)
CA (1) CA3225327A1 (ko)
WO (1) WO2023055178A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018019929A1 (en) * 2016-07-28 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
KR20190039537A (ko) * 2011-04-21 2019-04-12 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
KR20210075110A (ko) * 2018-10-10 2021-06-22 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 질소 함유 헤테로방향족 유도체의 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100917511B1 (ko) * 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190039537A (ko) * 2011-04-21 2019-04-12 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
WO2018019929A1 (en) * 2016-07-28 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
KR20210075110A (ko) * 2018-10-10 2021-06-22 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 질소 함유 헤테로방향족 유도체의 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Registry 12 September 2004 (2004-09-12), "CN -2-Pyrimidinamine, 5-[[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]methyl]-N- (phenylmethyl)-(CA INDEX NAME)", XP093055302, retrieved from STN express Database accession no. RN 1622649-17-5 *
DATABASE Registry 12 September 2004 (2004-09-12), "CN -2-Pyrimidinamine, N-(phenylmethyl)-5-[[4-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1- piperidinyl]methyl]-(CA INDEX NAME)", XP093055301, retrieved from STN express Database accession no. RN 1622506-83-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3225327A1 (en) 2023-04-06
AU2022356017B2 (en) 2024-05-30
EP4353720A1 (en) 2024-04-17
KR20230047919A (ko) 2023-04-10
CN117396471A (zh) 2024-01-12
KR102524669B1 (ko) 2023-04-21
AU2022356017A1 (en) 2024-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020384121B2 (en) GLP-1 receptor agonist and use thereof
WO2021187886A1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019190259A1 (ko) 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
WO2018139903A1 (ko) 피리미딘 화합물 및 그의 의약 용도
WO2022216094A1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2017142325A1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
WO2020096372A1 (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP2989093A1 (en) Novel triazolone derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2019074241A1 (ko) 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
EP2331529A2 (en) Novel oxazolidinone derivatives with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone and pharmaceutical compositions thereof
WO2018151562A2 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2011049274A1 (en) Imidazole derivatives and compositions for treating melanoma
WO2020022787A1 (ko) Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2023055178A1 (ko) 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
WO2010032986A2 (ko) 신규 5-(4-아미노페닐)-이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 raf 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2021172871A1 (ko) 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2022139304A1 (ko) Sos1 억제제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020263058A1 (ko) 아미노시아노피리딘 유도체 및 그의 용도
WO2021137665A1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2019098785A1 (ko) 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
WO2018021762A1 (ko) 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2024019597A1 (ko) 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
WO2024112120A1 (ko) 신규한 c-MET 단백질 리간드를 포함하는 디그레이더 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2021182914A1 (ko) 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
WO2023101326A1 (ko) 오토탁신 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22876950

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18560806

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2023/013961

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280038523.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023132551

Country of ref document: RU

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023025064

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023577513

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022356017

Country of ref document: AU

Ref document number: AU2022356017

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3225327

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022876950

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022876950

Country of ref document: EP

Effective date: 20240111

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022356017

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20220930

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 523451815

Country of ref document: SA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023025064

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20231129