KR20210075110A - 질소 함유 헤테로방향족 유도체의 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

질소 함유 헤테로방향족 유도체의 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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이다 위안
멍 바오
성가이 후앙
루디 바오
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장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드
상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 질소 함유 헤테로방향족 유도체 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일반 화학식 (I)로 표시된 화합물, 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 질환 또는 질병의 치료에 있어서 단백질 티로신 포스파타제(phosphatase)-2C(SHP2) 억제제로서의 이의 용도에 관한 것으로서, 일반 화학식 (I)에서 각각의 치환기의 정의는 본 명세서에 기재된 정의와 동일하다.

Description

질소 함유 헤테로방향족 유도체의 조절제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 약물 합성의 분야에 속하고, 구체적으로 질소 함유 헤테로방향족 유도체 억제제, 이를 제조하는 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
티로신 단백질 포스파타제(phosphatase) 비-수용체 11형(PTPN11)으로서도 주지되어 있는 Src 상동성-2 도메인 함유 포스파타제 2(SHP-2)는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되고, 단백질 티로신 포스파타제(PTP) 패밀리에 속한다. SHP-2는 사이토카인, 성장 인자 및 다른 세포외 자극 인자의 다운스트림 신호 분자로서 신체의 다양한 조직들 및 세포들에서 널리 발현되고, 세포 신호 전달도입에 참여하고, 세포 생장, 분화, 이동, 대사, 유전자 전사, 면역 반응 등을 조절한다.
SHP-2는 3개의 주요 구조 부분, 즉 SH-2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), PTP 활성 도메인 및 C-말단(티로신 인산화 부위를 가짐)을 가진다. SH2 도메인은 고도로 보존되어 있고, 포스포티로신 결합 부위이고 PTP 도메인과 이의 리간드의 결합을 매개한다.
SHP-2는 생체내에서 두 가지 주요 상태, 즉 불활성화된 상태 및 활성화된 상태를 가진다. 불활성화된 상태에서, SHP-2 내의 N-SH2는 PTP 도메인에 결합하고, PTP 도메인이 점유되기 때문에, SHP-2는 불활성화된다. N-SH2가 인산화된 티로신 잔기 리간드에 특이적으로 결합할 때, PTP 도메인은 재노출되고, SHP-2는 그의 활성을 재개한다. 최신 연구는 SHP-2가 생체 내에서 이량체도 형성할 수 있고, 이것도 SHP-2 불활성화를 유발할 수 있음을 보여준다.
SHP-2는 생물학적 발생 및 항상성을 유지하기 위해 주로 ERK/MAPK, JAK-STAT, PI3K/AKT, Hippo, Wnt/β-카테닌(catenin)과 같은 신호 경로를 조절함으로써 작용한다. 구체적인 연구는 SHP-2가 수용체 티로신 키나제(RTK) 또는 스카폴드에 직접 결합함으로써 ERK/MAPK 경로의 활성화에 참여함을 보여준다. 또한, 활성화된 SHP-2는 GRB2/SOS도 동원할 수 있고, RAS 신호전달 경로의 활성화를 간접적으로 촉진할 수 있다. 더욱이, SHP-2는 면역 반응을 억제하는 신호 전달도입에도 관여한다. 예를 들면, SHP-2 및 SHP-1은 면역억제 수용체(예컨대, PD-1)에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있고 T 세포 활성화를 차단할 수 있다.
SHP-2 돌연변이는 중요한 세포 신호전달 인자로서 많은 질환들과 밀접히 관련되어 있다. 연구는 SHP-2 돌연변이가 신경모세포종, 급성 골수성 백혈병(AML, 4%), 유방암, 비-소세포 폐암(NSCLC, 10%), 폐 선암종(30%), 식도암, 두경부 종양, 흑색종 및 위암에서 발견됨을 보여준다.
SHP-2의 돌연변이 부위는 주로 N-SH2 및 PTP 활성 영역에 존재한다. 상기 돌연변이는 N-CH2/PTP 도메인의 상호 억제를 감소시키고, 고활성 SHP-2를 유발하고, 예를 들면, Cys459Ser 돌연변이체, E76K 돌연변이체 등은 SHP-2의 활성에 영향을 미칠 것이다. 연구는 고활성 SHP-2가 염증, 간경변증, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 분비된 독소 CagA 등과 밀접히 관련되어 있음을 보여준다. 고활성 SHP-2는 종양 재생 및 발생을 유발할 수 있고, 원종양유전자에 해당한다. SHP-2의 이해가 깊어짐에 따라, SHP-2는 약물 개발을 위한 종양 치료 표적으로서 사용되고 있다.
현재, 여러 SHP-2 알로스테릭(allosteric) 억제제들이 임상 연구 단계에 들어갔다. 예를 들면, 노바티스(Novartis)에 의해 개발된 TNO-155, 레볼루션 메디슨( Revolution Medicine)에 의해 개발된 RMC-4630, 및 베이징 자코바이오(Beijing Jacobio)에 의해 개발된 JAB-3068은 모두 I 상 임상 연구 단계에 들어갔다. 그러나, 누난(Noonan) 증후군, 레오파드(leopard) 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 폐암 및 결장암의 치료를 위해 시판되는 SHP-2 억제제는 없다. 따라서, 우수한 약학 성질을 가진 한 부류의 SHP-2 억제제 약물의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것으로서, 이때 화학식 (I)의 화합물의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 CR4 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 CR5 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, 산소, 황, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 결합, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1-, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1-, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 옥소헤테로사이클릴, 티옥소헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -NRaaC(O)(CH2)n1ORaa, -NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -N=S=O(RaaRbb), -P(O)RaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되거나;
동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자들 상의 2개의 R2는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자들 상의 2개의 R3은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m1은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
L1은 결합, 산소, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m1은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 B는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m1은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
L1은 결합, 산소, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m1은 0, 1 또는 2이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (V)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, L1, R2, R3, x 및 y는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (VI)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, L1, R2, R3, x 및 y는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (VII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
n은 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A, 고리 B, L2, R2, R3, x 및 y는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, L1, R1 내지 R3, R5, x 및 y는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
m은 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 및 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R6 및 R7은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 추가 치환되고;
고리 A, R2, R4, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 x는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IVA) 또는 (IVB)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, R2, R3, x 및 y는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (VA)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
고리 A, R2, R3, x 및 y는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 A는 C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R3은 수소, 아미노, 할로겐, 옥소, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R8 및 R9는 결합되어 C3-12 사이클로알킬 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 C3-12 사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
n1은 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IX)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
M은 CR11 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
고리 C는 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R13은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
z는 정수 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (X)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
고리 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
x는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (XI)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
상기 식에서,
고리 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5는 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 동일하거나 상이하고 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
x는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 구체적인 구조가 하기 화학식 (X-A)로 표시된 바와 같음을 특징으로 한다:
Figure pct00016
상기 식에서,
R1, R5 및 R14는 화학식 (X)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 구체적인 구조가 하기 화학식 (XII)로 표시된 바와 같음을 특징으로 한다:
Figure pct00017
상기 식에서,
고리 C는 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C3-6 사이클로알킬은 수소, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의적으로 추가 치환되고;
R1은 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 하이드록시에틸, 또는 하이드록시로 치환된 사이클로프로필이고;
R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 아미노 또는 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R10은 보다 바람직하게는 수소, 염소 또는 메틸이고;
R12는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R12는 바람직하게는 할로겐, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R12는 보다 바람직하게는 불소, 염소, 사이클로프로필 또는 메틸이고;
R13은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R13은 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 아미노, 메틸, 사이클로프로필, 피롤리디닐, 아제티디닐, 불소 치환된 아제티디닐, 아제티디노닐, 모르폴리닐 또는 피롤리도닐이고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
R5가 아미노 또는 수소이고, R12가 염소이고 R13이 아미노, 디메틸아미노, 불소 또는 염소일 때, R1은 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 구체적인 구조가 하기 화학식 (XII-A)로 표시된 바와 같음을 특징으로 한다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R1, R5, R12 및 R13은 화학식 (XII)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 구체적인 구조가 하기 화학식 (XII-B)로 표시된 바와 같음을 특징으로 한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
E는 O, S 및 NR15로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R15는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1, R5, R12 및 R13은 화학식 (XII)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
고리 A가 하기 고리들로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
보다 바람직하게는, 고리 A가 하기 고리들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 한다:
Figure pct00021
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고리 B가 하기 고리들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 한다:
Figure pct00022
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
고리 C가 하기 고리들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 한다:
Figure pct00023
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
R1이 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 5원 내지 8원 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 8원 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R2가 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R3이 수소, 아미노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4가 수소, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, C1-6 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R14가 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16이 동일하거나 상이하고 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Raa 및 Rbb가 동일하거나 상이하고 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Rcc 및 Rdd가 동일하거나 상이하고 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의의 화학식의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
R1이 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 중수소치환된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 16원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
R5가 수소, 아미노 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1 및 R5 중 어느 것도 수소가 아니고;
R12 및 R13이 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 중수소치환된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의적으로 추가 치환되는, 수소, 할로겐, 아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 1개 또는 2개의 질소 또는 산소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴이
Figure pct00024
Figure pct00025
로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 임의의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 한다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또한, 본 발명은 화학식 (XII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XII-a)의 화합물을 치환 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00031
추가로, 상기 방법은 화학식 (XII-b)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XII-a)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00032
상기 식에서,
Pg는 tert-부틸설피닐, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐, 트리틸 및 프탈로일로 구성된 군으로부터 선택된 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸설피닐이다.
추가로, 상기 방법은 화학식 (XII-c)의 화합물을 화학식 (XII-d)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII-b)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00033
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 염소이다.
본 발명은 화학식 (XII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다:
Figure pct00034
또한, 본 발명은 화학식 (XII-A)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00035
또한, 본 발명은 화학식 (XII-A)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계들을 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00036
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 요오드이고;
X2는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 염소이고;
X3은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 브롬이다.
추가로, 본 발명은 SHP-2 억제제 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SHP-2 억제제에 의해 매개된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 위암, 폐암 및 결장암과 같은 질환 또는 질병을 치료하기 위한 제제에 있어서 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 폐암 및 결장암과 같은 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을, 암을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료되는 암은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 유방암, 식도암, 두경부 종양, 위암, 폐암 및 결장암, 바람직하게는 비-소세포 폐암, 식도암 및 두경부 종양이고, 보다 바람직하게는 백혈병은 AML이고, 폐암은 NSCLC이다.
도 1은 투여 후 16일 이내에 수컷 마우스의 체중 변화율을 보여준다.
도 2는 투여 후 16일 이내에 수컷 마우스의 체중 변화를 보여준다.
도 3은 투여 후 16일 이내에 암컷 마우스의 체중 변화율을 보여준다.
도 4는 투여 후 16일 이내에 암컷 마우스의 체중 변화를 보여준다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 이하에 기재된 의미를 가진다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지된 이성질체들이 있다. 보다 바람직하게는, 알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬이고, 비제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 있다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다. 본 발명의 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소치환된 알킬, 알콕시로 치환된 알킬 및 하이드록시로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자가 추가 치환된 알킬을 지칭하고, 예를 들면, "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 지칭한다. 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된, 상기 정의된 알킬, 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등을 지칭한다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 단환형 사이클로알킬의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 있다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 1개의 공유된 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리들을 가진 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬은 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적 예로는
Figure pct00037
이 있고; 사이클로알킬과 헤테로사이클릴이 1개의 스피로 원자를 통해 연결된 스피로 사이클로알킬도 있고, 이의 비제한적 예로는 하기 스피로 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00038
용어 "융합된 사이클로알킬"은 탄소만으로 구성된 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자들을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적 예로는 하기 융합된 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00039
용어 "가교된 사이클로알킬"은 탄소만으로 구성된 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 모든 2개의 고리들은 2개의 연결되지 않은 탄소 원자들을 공유하고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적 예로는 하기 가교된 사이클로알킬들이 있다:
Figure pct00040
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리와 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적 예로는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등이 있다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3원 내지 20원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형 또는 다환형 탄화수소 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 고리 내의 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 제외한, 질소, 산소, 붕소, 인, S(O)m(이때 m은 정수 0 내지 2임) 및 P(O)n(이때 n은 정수 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3개 내지 12개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 이때 1개 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다. 단환형 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 옥세타닐, 아자사이클로헵타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등, 바람직하게는 옥세타닐, 아자사이클로헵타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피라닐, 보다 바람직하게는 아자사이클로헵타닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피페리디닐 및 피롤리디닐이 있다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 가진 헤테로사이클릴은 임의적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 결합되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 1개의 공유된 원자(스피로 원자로서 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리들을 가진 3원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 붕소, 인, S(O)m(이때 m은 정수 0 내지 2임) 및 P(O)n(이때 n은 정수 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴은 고리들 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 하기 스피로 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00041
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 각각의 고리는 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 원자들을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때 m은 정수 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴이다. 융합된 헤테로사이클릴은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 하기 융합된 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00042
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 5원 내지 14원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, 이때 시스템 내의 모든 2개의 고리들은 2개의 연결되지 않은 원자들을 공유하고, 고리들은 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있으나, 고리들 중 어느 고리도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때 m은 정수 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 내지 14원 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴은 구성원 고리의 수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형 가교된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 이환형 또는 삼환형 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 하기 가교된 헤테로사이클릴들이 있다:
Figure pct00043
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00044
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 가진, 탄소만으로 구성된 6원 내지 14원 단환형 고리 또는 다환형 융합된 고리(즉, 시스템 내의 각각의 고리는 시스템 내의 또 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자들을 공유함), 바람직하게는 6원 내지 10원 아릴, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00045
아릴은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 5원 내지 14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 티아졸릴, 보다 바람직하게는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴 및 피리미디닐이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 이때 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적 예로는 하기 고리들이 있다:
Figure pct00046
헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시가 있다. 알콕시는 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)으로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)으로 치환된 알콕시 기를 지칭하고, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 알켄 기로서도 주지된 쇄 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 다른 관련 기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 추가 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH≡C- 또는 -CH≡C-)를 지칭한다. 알키닐은 다른 관련 기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 추가 치환될 수 있다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.
"THF"는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다.
"DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 지칭한다.
"Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"NBS"는 N-브로모석신이미드를 지칭한다.
"NIS"는 N-요오도석신이미드를 지칭한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다.
"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.
"Dppf"는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 지칭한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭한다.
"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.
"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.
"NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.
상이한 표현, 예컨대, "X는 A, B 또는 C로 구성된 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로 구성된 군으로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등은 동일한 의미를 표현한다. 즉, X는 A, B 및 C 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소로 치환될 수 있다. 본 발명의 실시예의 화합물들에서 수소 원자들 중 임의의 수소 원자도 중수소 원자로 치환될 수 있다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 일어날 수 있으나 반드시 일어나는 것은 아님을 의미하고, 이러한 기재는 상기 사건 또는 환경이 일어나거나 일어나지 않는 상황을 포함한다. 예를 들면, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬 기가 존재할 수 있으나 반드시 존재하는 것이 아님을 의미하고, 이러한 기재는 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되는 상황 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기가 오로지 그의 가능한 화학적 위치에 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당분야에서 숙련된 자는 치환이 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 가능한지 아니면 불가능한지를 확인할 수 있다. 예를 들면, 불포화된 결합(예컨대, 올레핀성)을 가진 유리 수소 및 탄소 원자를 가진 아미노 또는 하이드록시의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 화합물들 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분 및 다른 성분, 예컨대, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에게의 화합물의 투여를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하도록 활성 성분의 흡수에 기여하는 것이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 가진, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
바람직한 실시양태
본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 더 기재될 것이나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)에 의해 확인되었다. NMR 시프트(δ)는 백만분율(ppm)로 제공된다. NMR은 브루커(Bruker) AVANCE-400 기계에 의해 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소치환된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소치환된 메탄올(CD3OD) 및 중수소치환된 클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준물은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)은 아질런트(Agilent) 1200 인피니티 시리즈(Infinity Series) 질량 분광계 상에서 수행되었다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 아질런트 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150X4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 수행되었다.
옌타이 후앙가이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 겔 플레이트는 박층 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용되었다. TLC에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이었고, 생성물 정제에서 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이었다. 옌타이 후앙가이 200 내지 300 메쉬 실리카 겔은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피를 위한 담체로서 사용되었다.
본 발명의 실시예에서 사용된 원재료는 주지되어 있고 상업적으로 입수될 수 있거나, 당분야에서 주지된 방법을 채택하거나 따름으로써 합성될 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 발명의 모든 반응들을 건성 질소 또는 아르곤 대기 하에서 연속적으로 자기 교반하면서 수행하였고, 용매는 건성 용매이었고, 반응 온도는 섭씨온도이었다.
실시예 1
(3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00047
단계 1: 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00048
150 ㎖의 에탄올 중의 1,2-프로판 디아민(7.4 g, 0.10 mol) 및 디에틸 아세톤 디카르복실레이트(17.4 g, 0.10 mol)를 24시간 동안 환류시키고 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=10:1)로 정제하여 표적 생성물 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(5.3 g, 수율: 29%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 183.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00049
에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(5.3 g, 29.09 mmol)를 100 ㎖의 DMF에 용해시켰고, 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. NBS(5.4 g, 30.56 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 생성물 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(5.5 g, 수율: 72%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 261.0 [M+H]+, 262.9 [M+2+H]+.
단계 3: 에틸 6-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00050
에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(2.5 g, 9.58 mmol), 2,3-디클로로페닐보론산(2.7 g, 14.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(690 mg, 0.94 mmol) 및 탄산칼륨(2.6 g, 18.81 mmol)을 무수 디옥산(50 ㎖)/물(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 퍼징하고 80℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 에틸 6-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(2.0 g, 수율: 64%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 327.0 [M+H]+, 329.0 [M+2+H]+.
단계 4: 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00051
에틸 6-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(2.0 g, 6.11 mmol) 및 옥시염화인(10 ㎖)을 하룻밤 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 빙수를 적가하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(1.2 g, 수율: 57%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 345.0 [M+H]+, 347.0 [M+2+H]+.
단계 5: 에틸 3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00052
에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol), 4-(아미노메틸)페닐보레이트 하이드로클로라이드(54 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0.057 mmol) 및 탄산칼륨(80 mg, 0.58 mmol)을 무수 디옥산(10 ㎖)/물(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 퍼징하고 100℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 에틸 3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(57 mg, 수율: 47%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 416.0 [M+H]+, 418.0 [M+2+H]+.
단계 6: (3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00053
에틸 3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(57 mg, 0.13 mmol)를 THF(5 ㎖)에 용해시켰고, 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. THF 중의 2 M 수소화붕소리튬 용액(0.14 ㎖, 0.28 mmol)을 적가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (3-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(20 mg, 수율: 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 374.1 [M+H]+, 376.1 [M+2+H]+.
실시예 2 내지 20 및 50 내지 54의 화합물들을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 2
(3-(3-(2-아미노프로판-2-일)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00054
실시예 2의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 402.1 [M+H]+, 404.1 [M+2+H]+.
실시예 3
(R)-(3-(3-(1-아미노에틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00055
실시예 3의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+H]+, 390.1 [M+2+H]+.
실시예 4
(S)-(3-(3-(1-아미노에틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00056
실시예 4의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+H]+, 390.1 [M+2+H]+.
실시예 5
(3-(2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00057
실시예 5의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 400.1 [M+H]+, 402.1 [M+2+H]+.
실시예 6
(3-(3-(1-아미노에틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00058
실시예 6의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+H]+, 340.1 [M+2+H]+.
실시예 7
(6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-3-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00059
실시예 7의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+H]+, 340.1 [M+2+H]+.
실시예 8
(3-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00060
실시예 8의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+, 416.1 [M+2+H]+.
실시예 9
(3-(2-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00061
실시예 9의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+, 416.1 [M+2+H]+.
실시예 10
(6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00062
실시예 10의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 400.1 [M+H]+, 402.1 [M+2+H]+.
실시예 11
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-5-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00063
실시예 11의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 360.1 [M+H]+.
실시예 12
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(6-브로모나프탈렌-2-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00064
실시예 12의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 434.1 [M+H]+, 436.1 [M+2+H]+.
실시예 13
에틸 6-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-2-나프토에이트의 제조
Figure pct00065
실시예 13의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 428.1 [M+H]+.
실시예 14
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-5-메틸-6-(퀴놀린-7-일)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00066
실시예 14의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 357.1 [M+H]+.
실시예 15
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00067
실시예 15의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 350.1 [M+H]+.
실시예 16
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(3-클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00068
실시예 16의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 340.1 [M+H]+, 342.1 [M+2+H]+.
실시예 17
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00069
실시예 17의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 358.1 [M+H]+, 360.1 [M+2+H]+.
실시예 18
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00070
실시예 18의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 342.1 [M+H]+.
실시예 19
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00071
실시예 19의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 341.1 [M+H]+, 343.1 [M+2+H]+.
실시예 20
3-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00072
실시예 20의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 377.1 [M+H]+.
실시예 21
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00073
단계 1: 1-(2-니트로페닐)피페라진의 제조
Figure pct00074
O-플루오로니트로벤젠(5.0 g, 35.44 mmol) 및 무수 피페라진(12.2 g, 0.14 mol)을 30 ㎖의 에탄올에 용해시켰고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 디클로로메탄(80 ㎖)을 첨가하여 생성된 잔사를 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고 건조하고 건조될 때까지 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 오일을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 208.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(피페라진-1-일)아닐린의 제조
Figure pct00075
상기 단계 1-(2-니트로페닐)피페라진의 오일을 50 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 10% Pd/C(200 mg)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 퍼징하고 12시간 동안 실온에서 수소 풍선의 존재 하에서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하였고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 농축하여 갈색 오일로서 미정제 생성물(7.1 g)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 178.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00076
에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol), 2-(피페라진-1-일)아닐린(103 mg, 0.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1 ㎖)을 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 퍼징하고 80℃까지 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 수율: 71%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 486.1 [M+H]+, 488.1 [M+2+H]+.
단계 4: (3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00077
에틸 3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol)를 THF(5 ㎖)에 용해시켰고, 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. THF 중의 2 M 수소화붕소리튬 용액(0.6 ㎖, 1.2 mmol)을 적가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(60 mg, 수율: 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.40 - 3.68 (m, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.22 - 2.99 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+, 446.1 [M+2+H]+.
실시예 22 내지 30 및 55 내지 59의 화합물들을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 22
(3-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00078
실시예 22의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+, 446.1 [M+2+H]+.
실시예 23
(3-(4-(2-아미노페닐)-1,4-디아제판-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00079
실시예 23의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+, 460.1 [M+2+H]+.
실시예 24
(3-(4-(2-(사이클로프로필아미노)페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00080
실시예 24의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 484.1 [M+H]+, 486.1 [M+2+H]+.
실시예 25
(6-(2,3-디클로로페닐)-3-(4-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00081
실시예 25의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]+, 471.1 [M+2+H]+.
실시예 26
(6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-3-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)피페라진-1-일)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00082
실시예 26의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 483.1 [M+H]+, 485.1 [M+2+H]+.
실시예 27
(3-(4-(3-(1-아미노에틸)페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00083
실시예 27의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 472.1 [M+H]+, 474.1 [M+2+H]+.
실시예 28
(3-(4-(3-(2-아미노프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00084
실시예 28의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 486.1 [M+H]+, 488.1 [M+2+H]+.
실시예 29
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-5-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00085
실시예 29의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 430.1 [M+H]+.
실시예 30
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00086
실시예 30의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+.
실시예 31
(R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00087
단계 1: 에틸 5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00088
에틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트(1.0 g, 4.08 mmol), 2,3-디클로로벤젠보론산(930 mg, 4.90 mmol) 및 탄산칼륨(1.7 g, 12.24 mmol)을 50 ㎖의 테트라하이드로퓨란 및 5 ㎖의 물에 용해시켰다. Pd(dppf)Cl2(599 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 질소로 퍼징하였다. 상기 반응 용액을 3시간 동안 90℃에서 마이크로파 하에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 에틸 5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(680 mg, 수율: 54%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 312.1 [M+H]+, 314.1 [M+2+H]+.
단계 2: 에틸 5-아미노-3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00089
에틸 5-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(650 mg, 2.09 mmol)를 50 ㎖의 DMF에 용해시켰다. NCS(335 mg, 2.51 mmol) 및 KOH(234 mg, 4.18 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 200 ㎖의 물을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조하여 고체 미정제 생성물을 수득하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 모은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 에틸 5-아미노-3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(650 mg, 수율: 90%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 346.1 [M+H]+, 348.1 [M+2+H]+.
단계 3: 에틸 (R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00090
에틸 5-아미노-3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(600 mg, 1.74 mmol), (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(402 mg, 2.61 mmol) 및 DIPEA(673 mg, 5.22 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 80℃까지 가열하고 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 3회 추출하였고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 에틸 (R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(640 mg, 수율: 79%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 464.1 [M+H]+, 466.1 [M+2+H]+.
단계 4: (R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르보하이드라자이드의 제조
Figure pct00091
에틸 (R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르복실레이트(200 mg, 0.43 mmol)를 메탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물(215 mg, 4.3 mmol)을 실온에서 적가하였고, 첨가를 완료한 후 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였고, 유기층을 물 및 포화된 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물 (R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르보하이드라자이드(183 mg, 수율: 95%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+, 452.1 [M+2+H]+.
단계 5: (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00092
(R)-5-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카르보하이드라자이드(180 mg, 0.4 mmol)를 트리에틸 오르토포르메이트(20 ㎖)에 첨가하였고, 반응 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화된 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(35 mg, 수율: 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 6H), 1.28-1.14 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 460.1 [M+H]+, 462.1 [M+2+H]+.
실시예 32 내지 49 및 60 내지 65의 화합물들을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 32
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00093
실시예 32의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+, 408.1 [M+2+H]+.
실시예 33
N2-(3-아미노-3-메틸사이클로부틸)-5-(2,3-디클로로페닐)-N2-메틸-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2,6-디아민의 제조
Figure pct00094
실시예 33의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+, 422.1 [M+2+H]+.
실시예 34
3-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민의 제조
Figure pct00095
실시예 34의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 404.1 [M+H]+, 406.1 [M+2+H]+.
실시예 35
2-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-아민의 제조
Figure pct00096
실시예 35의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+, 434.1 [M+2+H]+.
실시예 36
3-(2,3-디클로로페닐)-6-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00097
실시예 36의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 418.1 [M+H]+, 420.1 [M+2+H]+.
실시예 37
6-(((2R)-2-아미노사이클로펜틸)에티닐)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00098
실시예 37의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 415.1 [M+H]+, 417.1 [M+2+H]+.
실시예 38
6-(((3R)-3-아미노사이클로펜틸)에티닐)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00099
실시예 38의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 415.1 [M+H]+, 417.1 [M+2+H]+.
실시예 39
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 제조
Figure pct00100
실시예 39의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 476.1 [M+H]+, 478.1 [M+2+H]+.
실시예 40
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00101
실시예 40의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+, 422.1 [M+2+H]+.
실시예 41
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00102
실시예 41의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+, 422.1 [M+2+H]+.
실시예 42
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00103
실시예 42의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 387.1 [M+H]+, 389.1 [M+2+H]+.
실시예 43
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00104
실시예 43의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+.
실시예 44
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00105
실시예 44의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]+.
실시예 45
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(퀴놀린-7-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00106
실시예 45의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 403.1 [M+H]+.
실시예 46
에틸 6-(3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-2-나프토에이트의 제조
Figure pct00107
실시예 46의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
실시예 47
3-(3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00108
실시예 47의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 423.1 [M+H]+.
실시예 48
6-(3-(1-아미노에틸)페닐)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00109
실시예 48의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 427.1 [M+H]+, 429.1 [M+2+H]+.
실시예 49
6-(2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00110
실시예 49의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 439.1 [M+H]+, 441.1 [M+2+H]+.
실시예 50
(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(3-(아미노메틸)페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00111
실시예 50의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+H]+, 390.1 [M+2+H]+.
실시예 51
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00112
실시예 51의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+, 408.1 [M+2+H]+.
실시예 52
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00113
실시예 52의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 407.1 [M+H]+, 409.1 [M+2+H]+.
실시예 53
4-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜리노니트릴의 제조
Figure pct00114
실시예 53의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 398.1 [M+H]+, 400.1 [M+2+H]+.
실시예 54
(3-(3-(아미노메틸)페닐)-6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00115
실시예 54의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+, 460.1 [M+2+H]+.
실시예 55
(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00116
실시예 55의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+, 460.1 [M+2+H]+.
실시예 56
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00117
실시예 56의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 528.1 [M+H]+, 530.1 [M+2+H]+.
실시예 57
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00118
실시예 57의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 477.1 [M+H]+, 479.1 [M+2+H]+.
실시예 58
4-((5-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜리노니트릴의 제조
Figure pct00119
실시예 58의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 468.1 [M+H]+, 470.1 [M+2+H]+.
실시예 59
(3-(4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00120
실시예 59의 화합물을, 실시예 21의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 476.1 [M+H]+, 478.1 [M+2+H]+.
실시예 60
3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00121
실시예 60의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 434.1 [M+H]+, 436.1 [M+2+H]+.
실시예 61
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00122
실시예 61의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 504.1 [M+H]+, 506.1 [M+2+H]+.
실시예 62
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00123
실시예 62의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 453.1 [M+H]+, 455.1 [M+2+H]+.
실시예 63
4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜리노니트릴의 제조
Figure pct00124
실시예 63의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+, 446.1 [M+2+H]+.
실시예 64
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00125
실시예 64의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 452.1 [M+H]+, 454.1 [M+2+H]+.
실시예 65
(3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 제조
Figure pct00126
실시예 65의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+, 492.1 [M+2+H]+.
실시예 66
(R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00127
실시예 66의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]+, 422.1 [M+2+H]+.
실시예 67
(R)-(4-아미노-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00128
실시예 67의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]+, 423.1 [M+2+H]+.
실시예 68
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00129
실시예 68의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 381.1 [M+H]+, 383.1 [M+2+H]+.
실시예 69
(4-아미노-3-(4-(1-아미노사이클로프로필)피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00130
실시예 69의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 407.1 [M+H]+, 409.1 [M+2+H]+.
실시예 70
(4-아미노-3-(4-(아미노(사이클로프로필)메틸)피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00131
실시예 70의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]+, 423.1 [M+2+H]+.
실시예 71
(4-아미노-3-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00132
실시예 71의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 381.1 [M+H]+, 383.1 [M+2+H]+.
실시예 72
(4-아미노-3-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00133
실시예 72의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 367.1 [M+H]+, 369.1 [M+2+H]+.
실시예 73
(4-아미노-3-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00134
실시예 73의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 353.1 [M+H]+, 355.1 [M+2+H]+.
실시예 74
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00135
실시예 74의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 367.1 [M+H]+.
실시예 75
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00136
실시예 75의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 357.1 [M+H]+.
실시예 76
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(퀴놀린-7-일)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00137
실시예 76의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 364.1 [M+H]+.
실시예 77
에틸 7-(4-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-나프토에이트의 제조
Figure pct00138
실시예 77의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 435.1 [M+H]+.
실시예 78
4-(4-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00139
실시예 78의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 384.1 [M+H]+.
실시예 79
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00140
실시예 79의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 465.1 [M+H]+, 467.1 [M+2+H]+.
실시예 80
(4-아미노-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00141
실시예 80의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+, 416.1 [M+2+H]+.
실시예 81
(4-아미노-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00142
실시예 81의 화합물을, 실시예 1의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 395.1 [M+H]+, 397.1 [M+2+H]+.
실시예 82
(R)-(6-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00143
단계 1: 메틸 6-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00144
메틸 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.0 g, 5.35 mmol), 2,3-디클로로벤젠보론산(1.2 g, 6.42 mmol) 및 탄산칼륨(2.2 g, 16.05 mmol)을 30 ㎖의 테트라하이드로퓨란 및 5 ㎖의 물에 용해시켰다. Pd(dppf)Cl2(782 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 질소로 퍼징하여 공기를 제거하였다. 반응 용액을 120분 동안 90℃에서 마이크로파 하에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 메틸 6-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(1.1 g, 수율: 69%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 298.1 [M+H]+, 300.1 [M+2+H]+.
단계 2: 메틸 6-아미노-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00145
메틸 6-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(1.0 g, 3.37 mmol)를 50 ㎖의 DMF에 용해시켰다. NBS(719 mg, 4.04 mmol) 및 KOH(377 mg, 6.74 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 200 ㎖의 물을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조하여 고체 미정제 생성물을 수득하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 고체 및 건조된 고체를 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 메틸 6-아미노-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(890 mg, 수율: 70%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 376.1 [M+H]+, 378.1 [M+2+H]+.
단계 3: 메틸 6-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00146
메틸 6-아미노-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(800 mg, 2.13 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(400 mg, 2.35 mmol), Pd2(dba)3(394 mg, 0.43 mmol), XantPhos(295 mg, 0.51 mmol) 및 탄산세슘(2.1 g, 6.39 mmol)을 무수 디옥산(40 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 퍼징하고 100℃까지 가열하고 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 농축하여 용매를 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 3회 추출하였고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 메틸 6-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(340 mg, 수율: 34%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 466.1 [M+H]+, 468.1 [M+2+H]+.
단계 4: (R)-(6-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00147
메틸 6-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(160 mg, 0.56 mmol) 및 습성 탄소상 팔라듐(50 mg)을 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 수소 풍선의 존재 하에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여액을 농축하여 생성물 (R)-(6-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올(130 mg, 수율: 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 6H), 1.27-1.20 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]+, 424.1 [M+2+H]+.
실시예 83 내지 90의 화합물들을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 83
(6-아미노-5-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00148
실시예 83의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 368.1 [M+H]+, 370.1 [M+2+H]+.
실시예 84
(6-아미노-5-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00149
실시예 84의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 366.1 [M+H]+, 368.1 [M+2+H]+.
실시예 85
(6-아미노-5-(5-아미노헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00150
실시예 85의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 394.1 [M+H]+, 396.1 [M+2+H]+.
실시예 86
(6-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)-5-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00151
실시예 86의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 380.1 [M+H]+, 382.1 [M+2+H]+.
실시예 87
(6-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00152
실시예 87의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 438.1 [M+H]+, 440.1 [M+2+H]+.
실시예 88
(6-아미노-2-((3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)티오)-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00153
실시예 88의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 396.1 [M+H]+, 398.1 [M+2+H]+.
실시예 89
4-((4-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일)티오)-2-클로로니코티노니트릴의 제조
Figure pct00154
실시예 89의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+, 408.1 [M+2+H]+.
실시예 90
(6-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-2-((2,3-디클로로페닐)티오)피리미딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00155
실시예 90의 화합물을, 실시예 82의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+H]+, 416.1 [M+2+H]+.
실시예 91
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00156
단계 1: 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00157
마이크로파 반응 튜브에서, 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(800 mg, 3.15 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캡토프로파노에이트(687 mg, 3.15 mmol)를 1,4-디옥산(7 ㎖)에 용해시킨 후, DIPEA(813 mg, 6.3 mmol), 아세트산팔라듐(35 mg, 0.16 mmol) 및 XantPhos(109 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 마이크로파 하에서 100℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 고체로서 생성물(1.03 g, 수율: 95%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 345.1 [M+H]+.
단계 2: 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00158
밀봉된 튜브에서, 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(500 mg, 1.45 mmol)를 톨루엔과 물(톨루엔/물 = 10 ㎖/1 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시킨 후, 칼륨 사이클로프로필 트리플루오로보레이트(280 mg, 1.89 mmol), n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀(52 mg, 0.145 mmol), 아세트산팔라듐(16 mg, 0.073 mmol) 및 탄산세슘(1.41 g, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 100℃까지 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 20 ㎖의 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일로서 생성물(220 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 350.1 [M+H]+.
단계 3: 칼륨 2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-티올레이트의 제조
Figure pct00159
2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(220 mg, 0.63 mmol)를 10 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(74 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 165.1 [M-H]-.
단계 4: 3-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민의 제조
Figure pct00160
마이크로파 반응 튜브에서, 칼륨 2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-티올레이트(128 mg, 0.63 mmol) 및 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(149 mg, 0.72 mmol)을 7 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(33 mg, 0.036 mmol), XantPhos(42 mg, 0.072 mmol) 및 DIPEA(279 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 110℃까지 마이크로파 하에서 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(50% 내지 70% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 고체로서 생성물(50 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 294.1 [M+H]+.
단계 5: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00161
tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(69 mg, 0.17 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(352 mg, 2.55 mmol) 및 3-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 질소 대기 하에서 100℃까지 가열하고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 20 ㎖의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(20 ㎖, 3회)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(75% 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 오일로서 생성물(20 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 564.1 [M+H]+.
단계 6: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00162
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20 mg, 0.035 mmol)를 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 디옥산 중의 4 M HCl을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, 메탄올 중의 7 M NH3를 사용하여 pH를 알칼리성까지 조절하였다. 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하였다. 생성된 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체로서 생성물(9.0 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 460.1 [M+H]+.
실시예 92
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-클로로-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 479.1 [M+H]+, 481.1 [M+2+H]+.
실시예 92의 화합물을, 실시예 93의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 93
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00164
단계 1: 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00165
마이크로파 반응 튜브에서, 2,3-디클로로-4-요오도피리딘(1.0 g, 3.65 mmol) 및 2-에틸헥실 3-머캡토프로파노에이트(0.88 g, 4.03 mmol)를 1,4-디옥산(7 ㎖)에 용해시킨 후, DIPEA(0.95 g, 7.34 mmol), 아세트산팔라듐(41 mg, 0.18 mmol) 및 XantPhos(127 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 100℃까지 마이크로파 하에서 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일(1.29 g, 수율: 97%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 364.1 [M+H]+.
단계 2: 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00166
밀봉된 튜브에서, 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(1.29 g, 3.54 mmol)를 톨루엔과 물(톨루엔/물 = 20 ㎖/2 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시킨 후, 칼륨 사이클로프로필 트리플루오로보레이트(624 mg, 4.25 mmol), n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀(95 mg, 0.267 mmol), 아세트산팔라듐(40 mg, 0.178 mmol) 및 탄산세슘(3.43 g, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 100℃까지 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 20 ㎖의 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 8% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 황색 오일(600 mg, 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 370.1 [M+H]+.
단계 3: 칼륨 3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-티올레이트의 제조
Figure pct00167
2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(600 mg, 1.62 mmol)를 15 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(190 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 186.1 [M+H]+.
단계 4: 6-클로로-3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00168
마이크로파 반응 튜브에서, 칼륨 3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-티올레이트(120 mg, 0.54 mmol) 및 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(112 mg, 0.54 mmol)을 5 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(25 mg, 0.027 mmol), XantPhos(31 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(209 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 110℃까지 마이크로파 하에서 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물(135 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 313.1 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00169
1-인데논(5.14 g, 38.9 mmol) 및 tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카르바메이트(9.42 g, 38.9 mmol)를 100 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨(3.89 g, 97.3 mmol)을 빙점조(ice bath)에 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대기 하에서 유조(oil bath)에서 60℃까지 가열하고 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 250 ㎖의 포화된 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖, 3회)으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일로서 미정제 생성물(2.80 g, 수율: 23%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 202.1 [M-Boc+H]+.
단계 6: tert-부틸 (R,E)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00170
테트라에틸 티타네이트(40 ㎖)를 90℃까지 가열하였다. tert-부틸 1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(2.80 g, 9.27 mmol) 및 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드(3.36 g, 27.8 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 질소 대기 하에서 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 400 ㎖의 에틸 아세테이트에 부었다. 400 ㎖의 포화된 염화나트륨 용액을 교반하면서 서서히 첨가하였고, 반응 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 규조토를 통해 상기 반응 용액을 여과하여 침전된 고체를 제거하였다. 생성된 여액을 2개의 층으로 분리한 후, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(20% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일로서 생성물(2.20 g, 수율: 59%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 405.1 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00171
tert-부틸 (R,E)-1-((tert-부틸설피닐)이미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(2.20 g, 5.44 mmol)를 30 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시켰고, 수소화붕소나트륨(308 mg, 8.16 mmol)을 이 온도에서 나누어 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대기 하에서 실온까지 점진적으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 200 ㎖의 포화된 염화나트륨 용액을 첨가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(20% 내지 35% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 갈색 포말성 고체(1.21 g, 수율: 54%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 407.1 [M+H]+.
단계 8: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00172
tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(517 mg, 3.75 mmol) 및 6-클로로-3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민(78 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 질소 대기 하에서 100℃까지 가열하고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 20 ㎖의 물을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(20 ㎖, 3회)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 오일로서 생성물(26 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 583.1 [M+H]+.
단계 9: (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00173
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(26 mg, 0.044 mmol)를 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 디옥산 중의 4 M HCl을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, 메탄올 중의 7 M NH3를 사용하여 pH를 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 5% 내지 8% MeOH)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 생성물(12 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 3H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 479.1 [M+H]+.
실시예 94
(2R)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스피로[비사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-2-아민의 제조
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.14 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 4H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.76 - 0.60 (m, 2H), 0.44 - 0.28 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]+.
실시예 94의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 95
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00175
단계 1: 2-에틸헥실 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00176
3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(4 g, 20 mmol), 2-에틸헥실 3-머캡토프로파노에이트(5.2 g, 24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(916 mg, 1 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(1.16 g, 2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.12 g, 40 mmol)을 18시간 동안 100℃에서 디옥산(35 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 2회 세척하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 석유 에테르 ~ 석유 에테르/에틸 아세테이트(90:10)]로 정제하여 갈색 오일로서 2-에틸헥실 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)프로파노에이트(5.5 g, 수율: 82%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 146.1 [M+H]+, 148.1 [M+2+H]+.
단계 2: 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올의 제조
Figure pct00177
칼륨 tert-부톡사이드(2.7 g, 23.9 mmol)를 에탄올(100 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)프로파노에이트(5.5 g, 15.9 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 회전 증발로 농축하여 약 50 ㎖의 에탄올을 제거하였다. 남은 반응 용액을 수성 염화암모늄 용액(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 2회 추출하고 디클로로메탄(100 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(95:5)]로 정제하여 어두운 녹색 고체로서 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올(1.8 g, 수율: 70%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 162.0 [M+H]+, 164.0 [M+2+H]+.
단계 3: 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민의 제조
Figure pct00178
3-아미노-5-클로로피라진-2-티올(500 mg, 3.1 mmol), 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(789 mg, 3.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(142 mg, 0.16 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(179 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 g, 9.3 mmol)을 1시간 동안 마이크로파 하에서 130℃에서 디옥산(10 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(99:1)]로 정제하여 1 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 에탄올(5 ㎖)에 펄핑하고 여과하여 회색 고체로서 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(580 mg, 수율: 65%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 288.0 [M+H]+, 290.0 [M+2+H]+.
단계 4: N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00179
트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(150 mg, 0.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 밝은 황색 고체로서 N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 하이드로클로라이드(150 mg, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 307.2 [M+H]+.
[α]20 D = 1.773.
단계 5: N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00180
N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 하이드로클로라이드(150 mg, 0.37 mmol), 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(100 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨(335 mg, 2.43 mmol)을 18시간 동안 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(97:3)]로 정제하여 자주색 고체로서 N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 수율: 52%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 558.1 [M+H]+, 560.2 [M+2+H]+.
단계 6: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00181
N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.18 mmol) 및 N-브로모석신이미드((64 mg, 0.36 mmol)를 18시간 동안 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(95:5)]로 정제하여 카키색 고체로서 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(80 mg, 수율: 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.64 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 5.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.77-2.64 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.55 (d, J = 12 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 532.0 [M+H]+, 534.0 [M+2+H]+.
실시예 96
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00182
단계 1: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00183
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(30 mg, 0.056 mmol), 트리메틸보록신(789 mg, 3.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4 mg, 0.0056 mmol) 및 탄산칼륨(15 mg, 0.11 mmol)을 1시간 동안 마이크로파 하에서 130℃에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(0.7 mg, 수율: 3%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73-7.62 (m, 1H), 7.35 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.78 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.12-2.95 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99-1.75 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 468.1 [M+H]+, 470.1 [M+2+H]+.
실시예 97
(S)-1'-(5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00184
단계 1: 2-클로로-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진의 제조
Figure pct00185
마이크로파 반응 튜브에서, 칼륨 3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-티올레이트(120 mg, 0.54 mmol) 및 2-브로모-5-클로로피라진(104 mg, 0.54 mmol)을 5 ㎖의 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(25 mg, 0.027 mmol), XantPhos(31 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(209 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 마이크로파 하에서 110℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 밝은 황색 오일(120 mg, 수율: 74%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 298.0 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00186
tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(81 mg, 0.20 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(373 mg, 2.70 mmol) 및 2-클로로-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진(55 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 질소 대기 하에서 100℃까지 가열하고 12시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 20 ㎖의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖, 3회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(20 ㎖, 3회)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 오일로서 생성물(48 mg, 수율: 47%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 568.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-1'-(5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00187
(R)-N-((S)-1'-(5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(48 mg, 0.085 mmol)를 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 ㎖의 디옥산 중의 4 M HCl을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, 메탄올 중의 7 M NH3를 사용하여 pH를 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 생성물(23 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 6.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 3.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 464.1 [M+H]+.
실시예 98
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00188
단계 1: tert-부틸 (5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00189
에틸 2-클로로티아졸-4-카르복실레이트(9.0 g, 46.97 mmol)를 150 ㎖의 메탄올에 용해시키고 실온에서 교반하였다. NaBH4(7.1 g, 3회 나누어 첨가함)을 첨가하였고, 출발 물질이 사라질 때까지 반응 용액을 교반하였다. 상기 반응 용액을 교반하면서 염수에 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:1)로 정제하여 무색 오일성 액체로서 표적 생성물 (2-클로로티아졸-4-일)메탄올(4.2 g, 수율: 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.22 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]+, 152.0 [M+2+H]+.
단계 2: (2-클로로티아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00190
(2-클로로티아졸-4-일)메탄올(2.6 g, 17.4 mmol)을 40 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 염화메탄설포닐(1.6 ㎖, 20.88 mmol, d=1.48 g/㎖)을 질소 대기 하에서 빙수조에 적가하였고, 반응 용액을 30분 동안 빙수조에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 포화된 염화나트륨 용액(100 ㎖)에 적가하고 디클로로메탄(100 ㎖)으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 표적 생성물 (2-클로로티아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트(3.9 g, 수율: 97%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.07 (s, 3H).
단계 3: 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00191
1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(4.8 g, 18.59 mmol)를 THF(40 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소 대기 하에서 -60℃까지 냉각시킨 후, 리튬 디이소프로필아미드(12.7 ㎖, 25.35 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 30분 동안 -60℃ 내지 -50℃에서 교반하였다. THF(15 ㎖) 중의 (2-클로로티아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 30분 동안 -60℃에서 교반한 다음, 실온까지 서서히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 포화된 염수(150 ㎖)에 적가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:1)로 정제하여 황색 액체로서 표적 생성물 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(3.7 g, 수율: 56%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 16.3, 13.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 289 [M-100+H]+.
단계 4: tert-부틸 2-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00192
1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2-클로로티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(4.1 g, 10.6 mmol)를 THF(40 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소 대기 하에서 -70℃까지 냉각시킨 후, 리튬 디이소프로필아미드(13.4 ㎖, 26.5 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 30분 동안 -70℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 포화된 염수(150 ㎖)에 적가하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:1)로 정제하여 황색 고체로서 표적 생성물 tert-부틸 2-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(1.2 g, 수율: 33%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 243 [M-100+H]+.
단계 5: tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00193
tert-부틸 2-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(1.2 g, 3.5 mmol)를 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. Ti(OEt)4(10 ㎖)를 첨가하였고, 반응 용액을 질소 대기 하에서 95℃까지 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 물(20 ㎖)을 교반하면서 첨가하였고, 용액을 흐려질 때까지 교반하였다. 혼합물 중의 고체가 엷은 갈색일 때까지 무수 황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1)로 정제하여 황색 고체로서 표적 생성물 tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(1.1 g, 수율: 75%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (dd, J = 22.7, 15.6 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 346 [M-100+H]+.
단계 6: tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00194
tert-부틸 (R,Z)-6-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(600 mg, 1.35 mmol)를 50 ㎖ 3구 플라스크 내의 무수 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소 대기 하에서 -70℃까지 냉각시킨 후, BH3/THF(4.0 ㎖, D=1 M)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 적가하였고, 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9까지 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1:1)로 정제하여 황색 액체로서 표적 생성물 tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(112 mg, 수율: 20%) 및 황색 액체로서 생성물 tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(56 mg, 수율: 9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 414.0 [M+H]+;
MS m/z (ESI): 448.1 [M+H]+, 450.1 [M+H+2]+.
단계 7: (R)-N-((S)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00195
tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(112 mg, 0.27 mmol)를 무수 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 황색 액체로서 미정제 생성물 (R)-N-((S)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(67 mg, 수율: 76%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 314.0 [M+H]+.
단계 8: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00196
(R)-N-((S)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(67 mg, 0.21 mmol), 6-클로로-3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민(78 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.4 ㎖)를 DMF(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 110℃까지 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고 물(50 ㎖)로 2회 세척하고 포화된 염수(50 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 황색 액체로서 표적 생성물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 수율: 19%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 590.0 [M+H]+.
단계 9: (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00197
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 0.05 mmol)를 무수 메탄올(3.0 ㎖)에 용해시켰다. 염산/1,4-디옥산(1.0 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 물에 용해시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10까지 조절하였고, 반응 용액을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표적 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민(3.4 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.38 (d, J = 61.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.33 - 0.92 (m, 8H).
MS m/z (ESI): 486 [M+H]+.
실시예 99
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00198
단계 1: (R)-N-((S)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00199
tert-부틸 (S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(56 mg, 0.13 mmol)를 무수 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 황색 액체로서 미정제 생성물 (R)-N-((S)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(40 mg, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 348.0 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00200
(R)-N-((S)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(40 mg, 0.1 mmol), 6-클로로-3-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민(15 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA(0.1 ㎖)를 DMF(0.8 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 110℃까지 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고 물(50 ㎖)로 2회 세척하고 포화된 염수(50 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 황색 액체로서 표적 생성물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(8.2 mg, 수율: 26%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 624.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00201
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(8.2 mg, 0.01 mmol)를 무수 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 염산/1,4-디옥산(0.5 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 물에 용해시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 10까지 조절하였고, 반응 용액을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표적 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민(1.5 mg, 수율: 22%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.41 (d, J = 74.5 Hz, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.16 (d, J = 56.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.26 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 1.03 (d, J = 39.0 Hz, 4H).
MS m/z (ESI): 520.1 [M+H]+.
실시예 100
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00202
단계 1: 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00203
2,3-디클로로-4-요오도피리딘(2.0 g, 7.31 mmol), 2-에틸헥실 3-머캡토프로파노에이트(1.8 g, 8.24 mmol), 아세트산팔라듐(82 mg, 0.37 mmol), XantPhos(254 mg, 0.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.9 g, 14.70 mmol)을 5시간 동안 100℃에서 질소 대기 하에서 15 ㎖의 디옥산에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 용액을 여과하였고, 여액을 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표적 생성물 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(910 mg, 수율: 34%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 364.1 [M+H]+.
단계 2: 2-에틸헥실 3-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00204
2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(200 mg, 0.55 mmol), 아제티딘(63 mg, 1.10 mmol) 및 1,4-디옥산(5 ㎖)을 3시간 동안 마이크로파 하에서 120℃에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축한 후, 물을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물(130 mg, 수율: 62%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 385.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-티올의 제조
Figure pct00205
2-에틸헥실 3-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(130 mg, 0.34 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(38 mg, 0.34 mmol)를 1시간 동안 실온에서 무수 에탄올(5 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 201.0 [M+H]+.
단계 4: 3-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민의 제조
Figure pct00206
2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-티올(이전 단계에서 수득됨), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(84 mg, 0.40 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol), XantPhos(20 mg, 0.035 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(87 mg, 0.67 mmol)을 5 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하였고, 반응 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 밝은 황색 고체(71 mg, 수율: 64%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 328.0 [M+H]+.
단계 5: (R)-N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00207
tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시켰다. 1 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 오일을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 307.1 [M+H]+.
[α]20 D = 1.773.
단계 6: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00208
3-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(71 mg, 0.22 mmol), (R)-N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(이전 단계에서 수득됨) 및 탄산칼륨(299 mg, 2.16 mmol)을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃에서 질소 대기 하에서 DMF(5 ㎖)에서 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 오일을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 598.2 [M+H]+.
단계 7: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00209
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(이전 단계에서 수득됨)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 4 M HCl/1,4-디옥산(5 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(8.7 mg, 수율: 8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 5.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (dtd, J = 32.3, 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 494.1 [M+H]+.
실시예 101
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00210
단계 1: 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00211
2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(200 mg, 0.55 mmol), 모르폴린(96 mg, 1.10 mmol) 및 1,4-디옥산(5 ㎖)을 8시간 동안 마이크로파 하에서 120℃에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축한 후, 물을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 생성물(152 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 415.2 [M+H]+.
단계 2: 칼륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트의 제조
Figure pct00212
2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(100 mg, 0.24 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(27 mg, 0.24 mmol)를 1시간 동안 실온에서 무수 에탄올(5 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 생성물을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
단계 3: 6-클로로-3-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00213
칼륨 3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-티올레이트(이전 단계에서 수득됨), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(60 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3(11 mg, 0.012 mmol), XantPhos(14 mg, 0.024 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(62 mg, 0.48 mmol)을 하룻밤 동안 100℃에서 질소 대기 하에서 5 ㎖의 디옥산에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 밝은 황색 고체(60 mg, 수율: 70%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 358.0 [M+H]+.
단계 4: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00214
6-클로로-3-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-아민(60 mg, 0.22 mmol), (R)-N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(76 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(231 mg, 1.67 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 용해시켰고, 반응 용액을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 물을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 건조될 때까지 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 오일을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 628.2 [M+H]+.
단계 5: (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00215
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(이전 단계에서 수득됨)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 4 M HCl/1,4-디옥산(5 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(6 mg, 2 단계의 수율: 5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 524.1 [M+H]+, 526.1 [M+H]+.
실시예 102, 103, 108 내지 110 및 120 내지 130의 화합물들을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
실시예 102
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00216
실시예 102의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 530.1 [M+H]+, 532.1 [M+2+H]+.
실시예 103
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00217
실시예 103의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+2+H]+.
실시예 104
6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(옥세탄-3-일)피라진-2-아민의 제조
Figure pct00218
실시예 104의 화합물을, 실시예 31의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+, 410.1 [M+2+H]+.
실시예 105
(S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00219
단계 1: (S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00220
에틸 아세테이트 중의 염산(4.0 M, 3 ㎖)을 메탄올(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol) 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하여 백색 고체로서 (S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 하이드로클로라이드(100 mg, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 203.1 [M+H]+,
[α]20 D = 1.773.
단계 2: 에틸 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00221
에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol), (S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(20 mg, 0.73 mmol)을 18시간 동안 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(97:3)]로 정제하여 황색 오일로서 에틸 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(60 mg, 수율: 81%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 511.1 [M+H]+, 513.1 [M+2+H]+.
단계 3: (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00222
수소화디이소부틸알루미늄(0.47 ㎖, 1.0 M)을 -78℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 에틸 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(60 mg, 0.12 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하고 30분 동안 0℃에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 주석산나트륨칼륨을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 교반하고 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 농축하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(14 mg, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77-7.69 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 5.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 12 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]+, 471.1 [M+2+H]+.
실시예 106
(3-((S)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(사이클로프로필)메탄올의 제조
Figure pct00223
단계 1: (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00224
(S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(100 mg, 0.21 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약(130 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 용액을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 미정제 생성물 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르브알데하이드(120 mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 447.1 [M+H]+, 449.1 [M+2+H]+.
단계 2: (3-((S)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(사이클로프로필)메탄올의 제조
Figure pct00225
이소프로필 마그네슘 브로마이드(0.3 ㎖, 1.0 M)를 -20℃에서 THF(20 ㎖) 중의 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르브알데하이드(미정제, 120 mg, 0.21 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 용액을 디클로로메탄(3*20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (3-((S)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(사이클로프로필)메탄올(6 mg, 2 단계의 수율: 5%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 8H), 7.88 (s, 8H), 7.37 (s, 4H), 7.26 (s, 10H), 7.22 (s, 8H), 7.13 (s, 11H), 7.06 (s, 4H), 5.48 (s, 8H), 3.73 (s, 8H), 3.47 (s, 9H), 3.32 (s, 6H), 3.18 (s, 8H), 2.92 (s, 16H), 2.80 (s, 24H), 2.04 (s, 8H), 1.78 (d, J = 18.1 Hz, 18H), 1.51 (s, 5H), 0.88 (s, 3H), 0.49 (s, 8H), 0.25 (s, 8H).
MS m/z (ESI): 509.1 [M+H]+, 511.1 [M+2+H]+.
실시예 107
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00226
단계 1: (S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00227
에틸마그네슘 브로마이드(0.1 ㎖, 0.30 mmol, 3 M) 및 테트라이소프로필 티타네이트(43 mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 에틸 (S)-3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(50 mg, 0.10 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 디클로로메탄(3*20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올(5 mg, 수율: 10%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 22H), 7.88 (s, 22H), 7.40 (s, 6H), 7.40 (s, 5H), 7.40 - 7.20 (m, 59H), 7.13 (s, 27H), 7.06 (s, 11H), 3.72 (s, 21H), 3.54 (s, 32H), 3.31 (s, 29H), 3.07 (s, 42H), 2.80 (s, 63H), 2.21 (s, 21H), 2.05 (s, 21H), 1.95 (s, 21H), 1.76 (s, 31H), 1.51 (s, 31H), 0.96 (s, 37H), 0.72 (s, 28H).
MS m/z (ESI): 495.1 [M+H]+, 497.1 [M+2+H]+.
실시예 108
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00228
실시예 108의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+2+H]+.
실시예 109
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1-메틸-4,6-디하이드로-1H-스피로[사이클로펜타[d]이미다졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00229
실시예 109의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+, 500.1 [M+2+H]+.
실시예 110
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-2,6-디하이드로-4H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,4'-피페리딘]-4-아민의 제조
Figure pct00230
실시예 110의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+, 500.1 [M+2+H]+.
실시예 111
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00231
실시예 111의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 538.1 [M+H]+, 540.1 [M+2+H]+.
실시예 112
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00232
실시예 112의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.1 [M+H]+, 524.1 [M+2+H]+.
실시예 113
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00233
실시예 113의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 529.1 [M+H]+, 531.1 [M+2+H]+.
실시예 114
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00234
실시예 114의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 513.1 [M+H]+, 515.1 [M+2+H]+.
실시예 115
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1-메틸-4,6-디하이드로-1H-스피로[사이클로펜타[d]이미다졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00235
실시예 115의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 526.1 [M+H]+, 528.1 [M+2+H]+.
실시예 116
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-메틸-2,6-디하이드로-4H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,4'-피페리딘]-4-아민의 제조
Figure pct00236
실시예 116의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 526.1 [M+H]+, 528.1 [M+2+H]+.
실시예 117
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00237
실시예 117의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 529.1 [M+H]+, 531.1 [M+2+H]+.
실시예 118
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-메틸-2,6-디하이드로-4H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,4'-피페리딘]-4-아민의 제조
Figure pct00238
실시예 118의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 542.1 [M+H]+, 544.1 [M+2+H]+.
실시예 119
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00239
실시예 119의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 484.1 [M+H]+, 486.1 [M+2+H]+.
실시예 120
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00240
실시예 120의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+, 472.1 [M+2+H]+.
실시예 121
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00241
실시예 121의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
실시예 122
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-사이클로프로필-3-메틸피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00242
실시예 122의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+.
실시예 123
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-사이클로프로필-3-플루오로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00243
실시예 123의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+.
실시예 124
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-사이클로프로필피리미딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00244
실시예 124의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 437.1 [M+H]+.
실시예 125
(S)-1-(4-((3-아미노-5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아제티딘-2-온의 제조
Figure pct00245
실시예 125의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+2+H]+.
실시예 126
(S)-1-(4-((3-아미노-5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00246
실시예 126의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.1 [M+H]+, 524.1 [M+2+H]+.
실시예 127
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-사이클로프로필페닐)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00247
실시예 127의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
실시예 128
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-사이클로프로필-4-플루오로페닐)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00248
실시예 128의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.1 [M+H]+.
실시예 129
(S)-1'-(6-아미노-5-((3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00249
실시예 129의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.1 [M+H]+.
실시예 130
(S)-1'-(6-아미노-5-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00250
실시예 130의 화합물을, 실시예 101의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 507.1 [M+H]+.
실시예 131
2-(3-((S)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00251
실시예 131의 화합물을, 실시예 106의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+H]+, 497.1 [M+2+H]+.
실시예 132
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)아제티딘-3-올의 제조
Figure pct00252
실시예 132의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+, 512.1 [M+2+H]+.
실시예 133
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)아제티딘-3-온의 제조
Figure pct00253
실시예 133의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+2+H]+.
실시예 134
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)아제티딘-2-온의 제조
Figure pct00254
실시예 134의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+H]+, 510.1 [M+2+H]+.
실시예 135
(S)-1-(3-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00255
실시예 135의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 496.1 [M+H]+, 498.1 [M+2+H]+.
실시예 136
(S)-1-(3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00256
실시예 136의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 502.1 [M+H]+, 504.1 [M+2+H]+.
실시예 137
(S)-1-(3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00257
실시예 137의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 486.1 [M+H]+, 488.1 [M+2+H]+.
실시예 138
(S)-1-(3-(6-아미노-1-메틸-4,6-디하이드로-1H-스피로[사이클로펜타[d]이미다졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00258
실시예 138의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 499.1 [M+H]+, 501.1 [M+2+H]+.
실시예 139
(S)-1-(3-(4-아미노-2-메틸-2,6-디하이드로-4H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00259
실시예 139의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 499.1 [M+H]+, 501.1 [M+2+H]+.
실시예 140
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00260
실시예 140의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 500.1 [M+H]+.
실시예 141
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00261
실시예 141의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 534.1 [M+H]+, 536.1 [M+2+H]+.
실시예 142
(S)-1-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00262
실시예 142의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 509.1 [M+H]+, 511.1 [M+2+H]+.
실시예 143
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00263
단계 1: tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00264
리튬 tert-부톡사이드(13.5 g, 16.9 mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(30 g, 14.1 mmol) 용액에 첨가하였고, 첨가를 완료한 후 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(19 g, 16.2 mmol)를 첨가하였고, 첨가를 완료한 후 반응 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 염화암모늄 용액(1 ℓ)에 붓고 에틸 아세테이트(1 ℓ, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 수용액(500 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 2%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 무색 오일로서 생성물 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(15 g, 수율: 42%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00265
염화비닐마그네슘(65 ㎖, 123.5 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(300 ㎖) 중의 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(25 g, 99 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 수성 염화암모늄 용액(1 ℓ)에 붓고 에틸 아세테이트(1 ℓ, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 수용액(500 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 5%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 무색 오일로서 생성물 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카르복실레이트(25 g, 수율: 90%)를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00266
데스-마르틴 시약(41.5 g, 98 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카르복실레이트(25 g, 89 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 중탄산나트륨/아황산나트륨 수용액(1/1, 1 ℓ)에 서서히 붓고 디클로로메탄(1 ℓ, 2회)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 포화된 염화나트륨 수용액(500 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였다. N-헵탄(200 ㎖)을 첨가하였고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였고, 여액을 농축하여, 다음 단계에서 신속히 사용된 무색 오일로서 생성물 tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카르복실레이트(24.8 g, 수율: 100%)를 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00267
tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카르복실레이트(24.8 g, 89 mmol) 및 디클로로(2-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II)(1.2 g, 1.4 mmol)을 2시간 동안 90℃에서 톨루엔(700 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 20%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여, 적흑색 고체로서 생성물 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(13 g, 수율: 58%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 252.1 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 2-브로모-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00268
피리딘 N-산화물(11 g, 116 mmol)을 아세토니트릴(300 ㎖) 중의 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(13 g, 51.8 mmol) 용액에 첨가한 후, N-브로모석신이미드((28 g, 157 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 20%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 황색 고체로서 생성물 tert-부틸 2-브로모-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(4.2 g, 수율: 25%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 330.1 [M+H]+, 332.1 [M+2+H]+.
단계 6: tert-부틸 2-사이클로프로필-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00269
tert-부틸 2-브로모-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(4.2 g, 12.8 mmol), 칼륨 사이클로프로필 트리플루오로보레이트(3.79 g, 25.6 mmol), 탄산세슘(12.5 g, 38.4 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(731 mg, 0.9 mmol)을 18시간 동안 100℃에서 디옥산(100 ㎖) 및 물(10 ㎖)에서 교반하였다. 물(150 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 12%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 황색 오일로서 생성물 tert-부틸 2-사이클로프로필-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(1 g, 수율: 27%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 292.2 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00270
tert-부틸 2-사이클로프로필-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(1 g, 3.4 mmol) 및 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드(2 g, 17.2 mmol)를 18시간 동안 100℃에서 테트라에틸 티타네이트(30 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 물(150 ㎖)에 부어 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 규조토를 통해 반응 용액을 여과하였고, 여액을 2개의 층으로 분리하였다. 유기층을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 50%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 황색 오일로서 생성물 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(190 mg, 수율: 14%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 395.2 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트의 제조
Figure pct00271
수소화디이소부틸알루미늄(0.9 ㎖, 1 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(210 mg, 0.53 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 -78℃에서 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하였고, 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 5%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 무색 오일로서 생성물 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(105 mg, 수율: 50%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 397.2 [M+H]+.
단계 9: (S)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00272
디옥산 중의 염산(15 ㎖, 60 mmol)을 메탄올(3 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(105 mg, 0.27 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하여 백색 고체로서 생성물 (S)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(105 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 193.2 [M+H]+.
단계 10: (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00273
3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(76 mg, 0.26 mmol), (S)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(80 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨(167 mg, 1.2 mmol)을 7시간 동안 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에서 교반하였다. 물(60 ㎖)을 첨가하였고, 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 박층 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 = 7/1]로 정제하여 황색 오일로서 생성물 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(37 mg, 수율: 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 - 7.51 (m, 2H), 5.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.24 (m, 2H), 0.81 - 0.60 (m, 2H), 0.57 - 0.28 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+, 446.1 [M+2+H]+.
실시예 144
(S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00274
단계 1: 3-클로로-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00275
칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(1 g, 2.64 mmol), 2-브로모-5-클로로피라진(597 mg, 3.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(284 mg, 0.311 mmol), 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(360 mg, 0.622 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 g, 9.33 mmol)을 1시간 동안 마이크로파 하에서 90℃에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 30%의 석유 에테르 ~ 에틸 아세테이트/석유 에테르]로 정제하여 백색 고체로서 생성물 3-클로로-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(250 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 273.0 [M+H]+, 275.0 [M+2+H]+.
단계 2: (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00276
3-클로로-4-((5-클로로피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(100 mg, 0.368 mmol), (S)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민 하이드로클로라이드(105 mg, 0.265 mmol) 및 탄산칼륨(254 mg, 1.84 mmol)을 6시간 동안 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)에서 교반하였다. 물(40 ㎖)을 첨가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖*2)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(40 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 1.86 - 1.49 (m, 3H), 1.44 - 1.22 (m, 2H), 0.82 - 0.61 (m, 2H), 0.58 - 0.30 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 429.1 [M+H]+, 431.1 [M+2+H]+.
실시예 145
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00277
실시예 145의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+, 434.1 [M+2+H]+.
실시예 146
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-에틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00278
실시예 146의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 446.1 [M+H]+, 448.1 [M+2+H]+.
실시예 147
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-이소프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00279
실시예 147의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 460.1 [M+H]+, 462.1 [M+2+H]+.
실시예 148
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00280
실시예 148의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+, 460.1 [M+2+H]+.
실시예 149
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-8-아자디스피로[2.1.55.23]도데칸-4-아민의 제조
Figure pct00281
실시예 149의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 446.1 [M+H]+, 448.1 [M+2+H]+.
실시예 150
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-11-옥사-8-아자디스피로[2.1.55.23]도데칸-4-아민의 제조
Figure pct00282
실시예 150의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 448.1 [M+H]+, 450.1 [M+2+H]+.
실시예 151
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자디스피로[2.1.55.23]도데칸-4-아민의 제조
Figure pct00283
실시예 151의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+, 434.1 [M+2+H]+.
실시예 154
(S)-8-(6-아미노-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00284
실시예 154의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.1 [M+H]+.
실시예 155
(S)-8-(6-아미노-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00285
실시예 155의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 477.1 [M+H]+.
실시예 157
(R)-8-(6-아미노-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-11-옥사-8-아자디스피로[2.1.55.23]도데칸-4-아민의 제조
Figure pct00286
실시예 157의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 467.1 [M+H]+.
실시예 159
(S)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00287
실시예 159의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 500.1 [M+H]+, 502.1 [M+2+H]+.
실시예 160
(R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-일)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00288
실시예 160의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 459.1 [M+H]+, 461.1 [M+2+H]+.
실시예 161
(S)-1-(3-(1-아미노-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00289
실시예 161의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 473.1 [M+H]+, 475.1 [M+2+H]+.
실시예 162
(S)-1-(3-(1-아미노-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00290
실시예 162의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 499.1 [M+H]+, 501.1 [M+2+H]+.
실시예 163
(R)-1-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-8-아자디스피로[2.1.55.23]도데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)사이클로프로판-1-올의 제조
Figure pct00291
실시예 163의 화합물을, 실시예 107의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 487.1 [M+H]+, 489.1 [M+2+H]+.
실시예 164
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00292
실시예 164의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]+.
실시예 165
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00293
실시예 165의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 435.1 [M+H]+.
실시예 166
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00294
실시예 166의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 399.1 [M+H]+.
실시예 167
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00295
실시예 167의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 425.1 [M+H]+.
실시예 168
(S)-1'-(6-아미노-3-메틸-5-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00296
실시예 168의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 449.1 [M+H]+.
실시예 169
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00297
실시예 169의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 475.1 [M+H]+.
실시예 170
(S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00298
단계 1: 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00299
3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(3 g, 11.8 mmol), 2-에틸헥실 3-머캡토프로파노에이트(2.9 g, 14.2 mmol), 아세트산팔라듐(132 mg, 0.59 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(683 mg, 1.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(561 mg, 4.3 mmol)을 18시간 동안 100℃에서 디옥산(80 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 석유 에테르 ~ 석유 에테르/에틸 아세테이트(60:40)]로 정제하여 밝은 황색 고체로서 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(3.8 g, 수율: 94%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 345.1 [M+H]+, 347.0 [M+2+H]+.
단계 2: 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트의 제조
Figure pct00300
칼륨 tert-부톡사이드(174 mg, 1.53 mmol)를 에탄올(30 ㎖) 중의 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(500 mg, 1.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 황색 고체로서 미정제 생성물 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(500 mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 161.0 [M+H]+, 163.0 [M+2+H]+.
단계 3: 에틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00301
에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(840 mg, 3 mmol), (S)-N-(1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)피발아미드 트리플루오로아세테이트(1.5 g, 3.6 mmol) 및 탄산칼륨(1.7 g, 12 mmol)을 18시간 동안 55℃에서 아세토니트릴(40 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 석유 에테르 ~ 석유 에테르/에틸 아세테이트(60:40)]로 정제하여, 황색 고체로서 에틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(1.5 g, 수율: 91%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 549.2 [M+H]+, 551.2 [M+2+H]+.
단계 4: 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00302
에틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(798 mg, 1.45 mmol), 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(500 mg, 1.45 mmol, 미정제), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(66 mg, 0.073 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(84 mg, 0.145 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(561 mg, 4.35 mmol)을 1.5시간 동안 마이크로파 하에서 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(98.5:1.5)]로 정제하여, 황색 고체로서 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(500 mg, 수율: 55%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 629.1 [M+H]+, 631.1 [M+2+H]+.
단계 5: (R)-N-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00303
수소화리튬알루미늄(0.7 ㎖, 2.5 M)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(500 mg, 0.795 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 규조토를 통해 상기 반응 용액을 여과하였고, 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(50 ㎖)으로 2회 세척하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(95:5)]로 정제하여 황색 고체로서 (R)-N-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(220 mg, 수율: 47%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 587.1 [M+H]+, 589.1 [M+2+H]+.
단계 6: (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00304
디옥산 중의 염산(20 ㎖, 4.0 M)을 메탄올(3 ㎖) 중의 (R)-N-((S)-1'-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(220 mg, 0.375 mmol) 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축하고 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 용액을 암모니아로 알칼리성까지 조절하였고 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올(1% NH3-H2O)(95:5)]로 정제하여 백색 고체로서 (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(115 mg, 수율: 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 5.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 483.2 [M+H]+, 485.2 [M+2+H]+.
실시예 171
(S)-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00305
단계 1: 에틸 6-브로모-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00306
(R)-N-((S)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(470 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량), 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(398 mg, 1.43 mmol, 0.95 당량) 및 탄산칼륨(1.04 g, 7.5 mmol, 5.0 당량)을 DMF(4.0 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 대기 하에서 60℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 농축하여 DMF를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 100% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 에틸 6-브로모-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(600 mg, 수율: 72%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 556.1 [M+H]+, 558.1 [M+H+2]+.
단계 2: 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00307
마이크로파 반응 튜브에서, 에틸 6-브로모-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(600 mg, 1.08 mmol, 1.0 당량) 및 칼륨 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올레이트(536 mg, 2.70 mmol, 2.5 당량)를 10 ㎖의 DMF에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50 mg, 0.054 mmol, 0.05 당량), XantPhos(62 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량) 및 DIPEA(419 mg, 3.24 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 마이크로파 하에서 105℃까지 가열하고 75분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(360 mg, 수율: 52%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 636.0 [M+H]+, 638.0 [M+H+2]+.
단계 3: 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00308
에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(360 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)를 40 ㎖의 무수 THF에 용해시켰고, 용액을 질소로 퍼징하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 테트라하이드로퓨란 중의 LiAlH4 용액(0.6 ㎖, 1.14 mmol, 2.0 당량, D=2M)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 0℃까지 냉각시켰다. 2 ㎖의 물을 적가하였고, 4 ㎖의 15% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 6 ㎖의 물을 첨가하였고, 반응 용액을 실온까지 가온하고 30분 동안 교반하였다. 적정량의 무수 황산나트륨을 첨가하였고, 반응 용액을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 여과하여 고체를 제거하였고, 여액을 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(150 mg, 수율: 44%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 594.1 [M+H]+, 596.1 [M+H+2]+.
단계 4: (S)-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00309
에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(150 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(5 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산 중의 염산 용액(1.0 ㎖, 4 M)을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, 메탄올 중의 7 M NH3를 사용하여 pH를 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 농축하고 순상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% MeOH) 및 역상 컬럼 크로마토그래피(H2O 중의 30% MeCN(0.1% NH3.H2O))로 순차적으로 정제하여 회색 고체로서 표적 화합물 (S)-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(52 mg, 수율: 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.76 (dd, J = 47.2, 16.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 165.2, 116.4 Hz, 7H).
MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+, 492.1 [M+H+2]+.
실시예 172
(S)-(6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]옥사졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00310
실시예 172의 화합물을, 실시예 171의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+, 476.1 [M+2+H]+.
실시예 173
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸렌-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00311
실시예 173의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 418.1 [M+H]+, 420.1 [M+2+H]+.
실시예 174
(S,E)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-에틸리덴-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00312
실시예 174의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+, 434.1 [M+2+H]+.
실시예 175
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-(프로판-2-일리덴)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00313
실시예 175의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 446.1 [M+H]+, 448.1 [M+2+H]+.
실시예 176
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸렌-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00314
실시예 176의 화합물을, 실시예 91의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 385.1 [M+H]+.
실시예 177
(S,E)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-에틸리덴-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00315
실시예 177의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 446.1 [M+H]+, 448.1 [M+2+H]+.
실시예 178
(R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진-2-일)-2-메틸렌-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
Figure pct00316
실시예 178의 화합물을, 실시예 96의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+H]+, 434.1 [M+2+H]+.
실시예 179
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00317
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00318
3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(200 mg, 0.694 mmol), (R)-N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(350 mg, 0.833 mmol, [α]20 D = 1.773) 및 탄산칼륨(479 mg, 3.47 mmol)을 8시간 동안 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 40 ㎖의 물을 첨가하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖, 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 3%의 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올]로 정제하여 주황색 고체로서 생성물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 수율: 52%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 558.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00319
디옥산 중의 염산(20 ㎖, 80 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 중의 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(188 mg, 0.337 mmol) 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. pH를 암모니아로 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 0% 내지 7.5%의 디클로로메탄 ~ 디클로로메탄/메탄올]로 정제하여 백색 고체로서 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(130 mg, 수율: 85%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
단계 3: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00320
N-플루오로비스벤젠설폰아미드(69 mg, 0.22 mmol)를 -10℃에서 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(100 mg, 0.22 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 카키색 고체로서 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민(28 mg, 수율: 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.00 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.30 (d, J = 16 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.16 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 472.1 [M+H]+, 474.1 [M+2+H]+.
[α]20 D = -36.893.
실시예 180
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00321
단계 1: 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00322
(3-브로모피리딘-2-일)메탄올(7.5 g, 40 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고 잘 혼합하였다. SOCl2(9.5 g, 80 mmol)를 빙수조에 적가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표적 화합물 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘(5 g, 수율: 61%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 205.9 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00323
1-(tert-부틸) 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(7.7 g, 31.7 mmol) 및 LDA(18.3 ㎖, 36.6 mmol)를 THF(20 ㎖)에 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 -60℃에서 반응시켰다. 3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘(5 g, 24.4 mmol)을 첨가하였고, 반응 용액을 2시간 동안 -60℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표적 화합물 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(9 g, 수율: 89%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 413.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 5-옥소-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00324
THF(100 ㎖)를 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(9 g, 21.84 mmol)에 첨가하였고, 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. N-부틸 리튬 용액(1.6 N, 17 ㎖)을 서서히 적가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 -78℃에서 반응시켰다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표적 화합물 tert-부틸 5-옥소-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(3 g, 수율: 45%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 303.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (R,Z)-5-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00325
tert-부틸 5-옥소-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(3 g, 9.93 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.6 g, 29.8 mmol)를 에틸 티타네이트(50 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 잘 교반하고 13시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰고, 물(100 ㎖)을 서서히 적가하여 고체를 침전시켰다. 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였고, 반응 용액을 여과하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 표적 화합물 tert-부틸 (R,Z)-5-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(3 g, 수율: 75%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (S)-5-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure pct00326
tert-부틸 (R,Z)-5-((tert-부틸설피닐<설페닐>)이미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(3 g, 7.41 mmol)를 THF(40 ㎖)에 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시켰고, BH3(7.5 ㎖, THF 중의 2 N)를 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 0℃에서 유지하고 2시간 동안 반응시켰다. 메탄올(10 ㎖)을 적가하였고, 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표적 화합물 tert-부틸 (S)-5-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(2.5 g, 수율: 83%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 408.1 [M+H]+.
단계 6: (S)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민의 제조
Figure pct00327
tert-부틸 (S)-5-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(2.5 g, 6.14 mmol) 및 디옥산 중의 염산(10 ㎖, 4 N)을 CH2Cl2(40 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축하여, 다음 단계에서 직접 사용된 표적 화합물 (S)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(1.5 g)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 204.1 [M+H]+.
단계 7: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민의 제조
Figure pct00328
(S)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(1.5 g, 7.39 mmol), 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-브로모피라진-2-아민(3.7 g, 11.09 mmol) 및 탄산세슘(7.2 g, 22.17 mmol)을 DMF(50 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 13시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표적 화합물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(1 g, 수율: 29%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 455.1 [M+H]+, 457.1 [M+H+2]+.
단계 8: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민의 제조
Figure pct00329
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(600 mg, 1.32 mmol) 및 NFSI(830 mg, 2.64 mmol)를 THF(10 ㎖)에 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축하였고, 생성된 미정제 생성물을 신속 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표적 화합물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민(90 mg, 수율: 14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 473.0 [M+H]+, 475.1 [M+H+2]+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.92 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H).
실시예 181
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00330
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00331
(R)-N-((S)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(260 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량), 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민(227 mg, 0.79 mmol, 0.95 당량) 및 탄산칼륨(574 mg, 4.15 mmol, 5.0 당량)을 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 대기 하에서 105℃까지 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 농축하여 DMF를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 8% MeOH)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(340 mg, 수율: 76%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 565.1 [M+H]+, 567.1 [M+H+2]+.
단계 2: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00332
(R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((3-클로로-2-사이클로프로필피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(340 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(5 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산 중의 HCl 용액(1.0 ㎖, 4 M)을 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, pH를 메탄올 중의 7 M NH3로 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 농축하고 순상 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10% MeOH) 및 역상 컬럼 크로마토그래피(H2O 중의 40% MeCN(0.1% NH3.H2O))로 연속적으로 정제하여 회색 고체로서 표적 화합물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민(220 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 461.1 [M+H]+, 463.1 [M+H+2]+.
단계 3: (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민의 제조
Figure pct00333
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민(220 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF(2 ㎖) 및 무수 MeCN(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 3회 퍼징하였고, 시약 N-플루오로-N-(벤젠설포닐)벤젠설폰아미드(159 mg, 0.5 mmol, 1.05 당량)를 질소 대기 하에서 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 교반하면서 MeOH(50 ㎖)에 적가하였고 1 ㎖의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회색 고체로서 생성물 (S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-아민(40 mg, 수율: 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 2.81 (dd, J = 52.7, 15.2 Hz, 4H), 1.88 (s, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 4H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -88.17 (s).
MS m/z (ESI): 479.0 [M+H]+, 481.0 [M+H+2]+.
실시예 182
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00334
단계 1: (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00335
N-플루오로비스벤젠설폰아미드(40 mg, 0.128 mmol)를 25℃에서 테트라하이드로퓨란(18 ㎖) 중의 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(35 mg, 0.085 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었고, 추가 N-플루오로비스벤젠설폰아미드(27 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 또 다시 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었고, 추가 N-플루오로비스벤젠설폰아미드(27 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였고, 반응 용액을 또 다시 1시간 동안 교반하였다. TLC는 불순물의 존재를 보여주었다. 반응 용액을 염산(40 ㎖, 0.5 N)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 ㎖*2)로 세척하였다. 수층을 탄산나트륨으로 pH 약 8까지 조절하고 에틸 아세테이트(30 ㎖*2)로 추출하였다. 유기층을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 분취 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민(28 mg, 수율: 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 1.48 (m, 5H), 0.84 - 0.65 (m, 2H), 0.57 - 0.36 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 462.1 [M+H]+, 474.1 [M+2+H]+.
실시예 183
(S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00336
단계 1: 2-에틸헥실 3-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)프로파노에이트의 제조
Figure pct00337
2-에틸헥실 3-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)프로파노에이트(2.0 g, 6.06 mmol, 1.0 당량) 및 (2,4-디메톡시페닐)메틸아민(1.02 g, 6.06 mmol, 1.0 당량)을 20 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.0 g, 7.24 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였고, 반응 용액을 100℃까지 가열하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 무색 오일로서 2-에틸헥실 3-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)프로파노에이트(1.5 g, 수율: 54%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 462.1 [M+H]+.
단계 2: 칼륨 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-티올레이트의 제조
Figure pct00338
2-에틸헥실 3-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)프로파노에이트(1.0 g, 2.17 mmol, 1.0 당량)를 30 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드(272 mg, 2.39 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였고, 반응 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 278.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00339
마이크로파 반응 튜브에서, 칼륨 2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-티올레이트(260 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 6-브로모-3-((S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(450 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)를 5 ㎖의 DMF에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(73 mg, 0.08 mmol, 0.1 당량), XantPhos(100 mg, 0.16 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA(320 mg, 2.5 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 3분 동안 질소로 버블링시키고 마이크로파 하에서 90℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 황색 고체로서 생성물 에틸 3-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(270 mg, 수율: 44%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 746.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00340
에틸 3-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐<설페닐>)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(270 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)를 20 ㎖의 THF에 용해시켰다. THF 중의 수소화리튬알루미늄 용액(0.34 ㎖, 0.8 mmol, 2.2 당량)을 빙점조에 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 질소 대기 하에서 0℃에서 교반하였다. Na2SO4.10H2O을 첨가하여 반응을 켄칭하였고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 10% MeOH)로 정제하여 황색 고체로서 (S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(160 mg, 수율: 64%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 704.1 [M+H]+.
단계 5: (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00341
(S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)를 5 ㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 반응 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 건조될 때까지 농축하고 5 ㎖의 메탄올에 용해시켰고, pH를 메탄올 중의 7 M NH3로 알칼리성까지 조절하였다. 반응 용액을 회전 증발로 건조될 때까지 농축하였고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 표적 생성물 (S)-(3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((2-아미노피리미딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(3 mg, 수율: 5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]+.
실시예 184
(S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-플루오로피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00342
실시예 184의 화합물을, 실시예 179의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+, 438.1 [M+2+H]+.
실시예 185
(S)-(3-(1-아미노-2-사이클로프로필-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-일)-6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00343
실시예 184의 화합물을, 실시예 183의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 473.1 [M+H]+, 475.1 [M+2+H]+.
실시예 186
(S)-1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민의 제조
Figure pct00344
실시예 186의 화합물을, 실시예 179의 실험 반응식을 참조함으로써 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 5.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+, 456.1 [M+2+H]+.
생물학적 어세이 및 평가
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아닌 하기 시험예와 함께 이하에 더 기재될 것이다.
시험예 1. SHP-2 키나제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 측정
실험 목적:
이 시험의 목적은 SHP-2 전체 길이 단백질 알로스테릭 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 기구: 원심분리기(5810R, 에펜도르프(Eppendorf)로부터 구입됨), 피펫(에펜도르프 또는 레이닌(Rainin)으로부터 구입됨), 및 마이크로플레이트 판독기(모델: SynergyH1 전기능 마이크로플레이트 판독기, 미국 소재의 바이오텍(BioTek)으로부터 구입됨).
실험 방법: 균질한 전체 길이 SHP-2 어세이 키트(비피에스 바이오사이언스(BPS Bioscience), #79330)를 사용하여 시험관내 SHP-2 활성을 측정하였다. 먼저, 18 ㎕의 마스터 혼합물을 96웰 저흡착 마이크로플레이트(NUNC, #267342)에 첨가하였다. 즉, 최종 농도가 1X인 반응 완충제는 0.5 μM SHP-2 활성화 펩타이드 및 5 mM DTT를 포함하였다. 원심분리 후, 5 ㎕의 시험 화합물/DMSO를 각각의 웰에 첨가하였다(최종 DMSO 함량은 1%(V/V)이었고, 시험 화합물을 DMSO에 1 mM까지 용해시켰고, 10개의 농도를 수득하기 위해 3배 연속 희석을 수행하였고, 반응 시스템의 최종 농도는 1 μM 내지 0.05 nM이었다). SHP-2를 1X 반응 완충제로 0.06 nM의 최종 농도까지 희석하였고, 생성된 용액을 반응 마이크로플레이트에 첨가하였다(웰당 2 ㎕). 반응 플레이트 상에서 전체 활성 대조군(DMSO만을 가진 화합물) 및 전체 억제 대조군(SHP-2 없음)을 설정하였다. 원심분리 후, 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션을 완료한 후, 최종 농도 10 μM의 기질 및 5 mM DTT를 포함하는 25 ㎕의 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 원심분리 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 완료한 후, Synergy H1 전기능 마이크로플레이트 판독기(바이오텍)(여기 파장: 340 nm, 방사 파장: 455 nM, 이득 값: 75) 상에서 측정하였다.
실험 데이터 처리 방법:
최대 값 및 최소 값으로서 사용된 전체 활성 대조군 및 전체 억제 대조군에 근거하여, 플레이트 상의 양성 대조군 웰(DMSO 대조군 웰) 및 음성 대조군 웰(키나제 없음)을 통해 화합물로 처리된 웰의 퍼센트 억제율 데이터를 계산하였다{% 억제율 = 100-[(시험 화합물 값 - 최소 평균)/(최대 평균 - 최소 평균)] X 100}. GraphPad 프리즘을 이용하여 10개 농도의 퍼센트 억제율 및 데이터를 4-파라미터 비선형 논리식에 피팅함으로써 시험 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
실험 결론:
상기 식에 따라, 본 발명의 실시예의 화합물들은 SHP-2 키나제 활성 시험에서 하기 표 1의 생물학적 활성을 보여주었다.
Figure pct00345
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물들이 SHP-2 키나제 활성을 억제하는 데 있어서 우수한 활성을 가짐을 보여준다.
시험예 2. KYSE520 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성의 측정
이 시험예의 목적은 종양 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 효과를 측정하는 것이다. 종양 세포에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 CellTiter-Glo 방법으로 측정하였고, 세포 증식의 억제에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50을 수득하였다. 2000개의 세포(90 ㎕의 세포 현탁액)을 96웰 세포 배양 플레이트(코닝(Corning), #3610)의 각각의 웰에 접종하였다. 배양 플레이트를 하룻밤 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2). 다음날, 시험 화합물 용액의 10 ㎕ 구배 희석물(최종 DMSO 함량은 0.1%(V/V)이었고, 반응 시스템의 최종 농도는 100 μM 내지 45 nM이었음)을 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 동시에, 반응 플레이트 상에서 전체 활성 대조군(DMSO만을 가진 화합물) 및 전체 억제 대조군(세포 없음)을 설정하였다. 배양 플레이트를 3일 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
인큐베이션을 완료한 후, 50 ㎕의 CellTiter-Glo 시약을 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였고, 이 플레이트를 10분 동안 실온에서 놓아두었다. Synergy H1 전기능 마이크로플레이트 판독기(바이오텍) 상에서 화학발광 신호 값을 측정하였다. 최대 값 및 최소 값으로서 사용된 전체 활성 대조군 및 전체 억제 대조군에 근거하여, 화합물로 처리된 웰의 퍼센트 억제율 데이터를 계산하였다{% 억제율 = 100-[(시험 화합물 값 - 최소 평균)/(최대 평균 - 최소 평균)] X 100}. GraphPad 프리즘을 이용하여 8개 농도의 퍼센트 억제율 및 데이터를 4-파라미터 비선형 논리식에 피팅함으로써 시험 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
상기 식에 따라, 본 발명의 화합물은 KYSE520 세포에 대한 증식 억제 활성 시험에서 약 0.1 nM 내지 200 nM(IC50)의 생물학적 활성을 보여주었다.
일부 실시양태에서, KYSE520 세포 증식의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 약 200 nM 미만, 바람직하게는 약 100 nM 미만, 더 바람직하게는 약 10 nM 미만, 보다 바람직하게는 약 1 nM 미만, 가장 바람직하게는 1 nM 미만이었다.
시험예 3. NCI-H358 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성의 측정
실험 목적: 이 시험예의 목적은 종양 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 기구: 원심분리기(5810R, 에펜도르프로부터 구입됨), 이산화탄소 인큐베이터(써모(Thermo)로부터 구입됨), 생물학적 안전 캐비넷(상하이 복순 컴퍼니(Shanghai Boxun Company)로부터 구입됨), 피펫(에펜도르프 또는 레이닌으로부터 구입됨), 및 마이크로플레이트 판독기(모델: SynergyH1 전기능 마이크로플레이트 판독기, 미국 소재의 바이오텍으로부터 구입됨).
실험 방법: 3000개의 세포(90 ㎕의 세포 현탁액)을 96웰 세포 배양 플레이트(코닝, #3610)의 각각의 웰에 접종하였다. 배양 플레이트를 하룻밤 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2). 다음날, 시험 화합물 용액의 10 ㎕ 구배 희석물(최종 DMSO 함량은 0.2%(V/V)이었고, 반응 시스템의 최종 농도는 10 μM 내지 4.5 nM이었음)을 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 동시에, 반응 플레이트 상에서 전체 활성 대조군(DMSO만을 가진 화합물) 및 전체 억제 대조군(세포 없음)을 설정하였다. 배양 플레이트를 3일 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
인큐베이션을 완료한 후, 50 ㎕의 CellTiter-Glo 시약을 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였고, 이 플레이트를 10분 동안 실온에서 놓아두었다. Synergy H1 전기능 마이크로플레이트 판독기(바이오텍)에서 화학발광 신호 값을 측정하였다. 최대 값 및 최소 값으로서 사용된 전체 활성 대조군 및 전체 억제 대조군에 근거하여, 화합물로 처리된 웰의 퍼센트 억제율 데이터를 계산하였다{% 억제율 = 100-[(시험 화합물 값 - 최소 평균)/(최대 평균 - 최소 평균)] X 100}. GraphPad 프리즘을 이용하여 8개 농도의 퍼센트 억제율 및 데이터를 4-파라미터 비선형 논리식에 피팅함으로써 시험 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
실험 데이터 처리 방법:
플레이트 상의 비히클 대조군 웰을 통해 실시예의 화합물로 처리된 웰의 퍼센트 억제 데이터를 계산하였다{% 억제율 = 100-[(시험 화합물 값/비히클 대조군 값)] X 100}. GraphPad 프리즘을 이용하여 상이한 농도의 데이터 및 상응하는 퍼센트 억제율을 4-파라미터 비선형 논리식에 피팅함으로써 IC50 값을 계산하였다.
실험 결론:
상기 식에 따라, 본 발명의 실시예의 화합물들은 NCI-H358 세포 증식 억제 시험에서 하기 표 2의 생물학적 활성을 보여주었다.
Figure pct00346
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물들이 NCI-H358 세포의 증식을 억제하는 데 있어서 우수한 활성을 가짐을 보여준다.
시험예 4. 마우스에서의 약동학 어세이
4.1. 연구 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 경구 투여 후 마우스 체내(혈장)에서 실시예 144, 171, 179, 180 및 181의 화합물들의 약동학적 거동을 연구하였다.
4.2. 시험 프로토콜
4.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 144, 171, 179, 180 및 181의 화합물들;
4.2.2 시험 동물:
인증번호 SCXK(Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794로 상하이 지에시지에 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD)로부터 수컷 Balb/c 마우스를 구입하였다.
4.2.3 시험 화합물의 준비:
5 g의 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC, CMC-Na, 점도: 800 내지 1200 Cps)를 1000 ㎖의 정제수에 용해시켰고, 10 g의 Tween80을 첨가하였다. 용액을 잘 혼합하여 투명한 용액을 형성하였다.
1.2 mg의 실시예 144, 171, 179, 180 및 181의 화합물들을 4 ㎖ 유리병에 각각 첨가한 후, 2.4 ㎖의 상기 용액을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 초음파로 처리하여, 농도가 0.5 mg/㎖인 무색 투명한 용액을 수득하였다.
4.2.4 투여:
하룻밤 금식 후, 5 mg/kg의 투여 용량 및 10 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 수컷 Balb/c 마우스에게 경구 투여하였다.
4.2.5 샘플 수집:
투여하기 전, 및 투여한 지 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플을 EDTA-2K 튜브에 넣고 4℃에서 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 투여한 지 4시간 후 마우스에게 먹이를 주었다.
4.2.6 시험 결과:
표 3에 표시된 시험 결과는 LCMS/MS 방법에 의해 측정되었다.
Figure pct00347
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물들이 5 mg/kg의 용량에서 우수한 대사 활성을 가짐을 보여준다.
시험예 5. 래트에서의 약동학 어세이
5.1. 연구 목적:
SD 래트를 시험 동물로서 사용하였다. 경구 투여 후 래트 체내(혈장)에서 실시예 144, 171, 180, 179, 181 및 186의 화합물들의 약동학적 거동을 연구하였다.
5.2. 시험 프로토콜
5.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 144, 171, 179, 180, 181 및 186의 화합물들;
5.2.2 시험 동물:
인증번호 SCXK(상하이) 2013-0006 N0.311620400001794로 상하이 지에시지에 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드로부터 수컷 SD 래트(군당 3마리 래트)를 구입하였다.
5.2.3 시험 화합물의 준비:
5 g의 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC, CMC-Na, 점도: 800 내지 1200 Cps)를 1000 ㎖의 정제수에 용해시켰고, 10 g의 Tween80을 첨가하였다. 용액을 잘 혼합하여 투명한 용액을 형성하였다.
3.9 mg의 실시예 144, 171, 179, 180, 181 및 186의 화합물들을 상기 용액에 각각 용해시켰다. 용액을 잘 흔들고 15분 동안 초음파로 처리하여, 농도가 0.5 mg/㎖인 무색 투명한 용액을 수득하였다.
5.2.4 투여:
하룻밤 금식 후, 5 mg/kg의 투여 용량 및 10 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 수컷 SD 래트(군당 3마리 래트)에게 경구 투여하였다.
5.2.5 샘플 수집:
투여하기 전, 및 투여한 지 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간 및 24.0시간 후 경정맥으로부터 0.2 ㎖의의 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플을 EDTA-2K 튜브에 넣고 4℃에서 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 투여한 지 4시간 후 래트에게 먹이를 주었다.
5.3 시험 결과: 표 4에 표시된 시험 결과는 LCMS/MS 방법에 의해 측정되었다.
Figure pct00348
실험 결론: 상기 표의 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물들이 5 mg/kg의 용량에서 경구 투여 후 래트 혈장에서 상대적으로 높은 노출에 도달하였음을 보여준다. 또한, 실시예 186의 화합물을 투여받은 래트에서 항문주위 오염이 관찰되었는데, 이것은 실시예 186의 화합물이 위장 독성을 가짐을 시사한다.
시험예 6. MiaPaca 2 이종이식편 모델에 대한 종양 억제 시험
6.1 실험 목적:
Balb/c 누드 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 인간 췌장암 세포 MiaPaca 2 이종이식편(CDX) 모델에 대한 생체내 약력학 시험을 수행하여 시험 화합물의 항-종양 효과를 평가하였다.
6.2 실험 기구 및 시약:
6.2.1 기구:
울트라클린 워크벤치(BSC-1300II A2, 상하이 복순 메디칼 바이올로지칼 인스트루먼트 코포레이션(Shanghai Boxun Medical Biological Instrument Corp.))
CO2 인큐베이터(Thermo-311, 써모)
원심분리기(원심분리기 5720R, 에펜도르프)
자동 세포 카운터(Countess II, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))
피펫(10 내지 20 ㎕, 에펜도르프)
현미경(Ts 2, 니콘(Nikon))
버니어 캘리퍼(Vernier caliper)(CD-6"AX, 일본 소재의 미투토요(Mitutoyo))
세포 배양 플라스크(T25/T75/T225, 코닝)
항온 물탱크(HWS12, 상하이 이헹 테크니칼 컴퍼니 리미티드(Shanghai YIHENG Technical Co., Ltd.))
6.2.2 시약:
DMEM(11995-065, 깁코(Gibco))
태아 소 혈청(FBS)(10091-148, 깁코)
0.25% 트립신(25200-056, 깁코)
페니실린-스트렙토마이신 이중 항생제(P/S)(SV30010, GE)
인산염 완충 식염수(PBS)(10010-023, 깁코)
매트리겔(Matrigel)(356234, 코닝)
Gln(25030-081, 깁코)
6.3 실험 과정:
MiaPaca 2 세포를 세포 은행으로부터 수득하고 해동시켰다. 상기 세포를 DMEM 배지(10% FBS, 1% Glu 및 1% P/S를 함유함)에 첨가하고 CO2 인큐베이터(인큐베이터의 온도는 37℃이었고, CO2 농도는 5%이었음)에서 인큐베이션하였다. 세포가 배양 플라스크의 바닥의 80% 내지 90%를 덮은 후, 세포를 계대배양하였다. 계대배양 후, 세포를 CO2 인큐베이터에서 계속 인큐베이션하였다. 세포 수가 생체내 약력학 시험의 접종 요건을 충족시킬 때까지 상기 과정을 반복하였다. 대수생장기에 있는 세포를 모아 자동 세포 카운터로 카운팅하였다. 카운팅 결과에 따라, 세포를 PBS 및 매트리겔(부피 비: 1:1)로 재현탁하여 세포 현탁액(밀도: 8X107/㎖)을 수득하였고, 추후 사용을 위해 상기 현탁액을 얼음 상자에 넣었다.
암컷 Balb/c 누드 마우스(6주령 내지 8주령, 체중: 약 18 내지 22 그램)를 시험 동물로서 사용하였다. 상기 마우스를 특수 병원체 부재 환경 및 단일 환기 우리(우리당 5마리 마우스)에서 유지하였다. 모든 우리, 잠자리 및 물을 사용 전에 소독하였다. 모든 동물들은 표준 인증된 시판되는 실험 동물 먹이에 자유롭게 접근하였다. 시험 전에 래트 및 마우스를 위한 일회용 범용 귀 태그로 누드 마우스를 표시하였다. 접종 전에 접종 부위의 피부를 75% 의료용 알코올로 소독하였다. 0.1 ㎖의 MiaPaca 2 종양 세포(8*106개의 세포를 함유함)를 각각의 마우스의 우측 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 100 내지 200 mm3에 도달하였을 때, 투여를 수행하였다. 시험 화합물을 매일 위내로 투여하였다. 용량, 투여 빈도, 및 시험 말기에 각각의 군의 효능은 표 5에 제시되어 있다. 버니어 캘리퍼로 종양 부피(mm3)를 주당 2회 측정하였다. 종양 부피 계산식: V=0.5*D*d*d, 이때 D 및 d는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 표시한다. 화합물로 치료받은 동물의 평균 종양 증가 부피를 치료받지 않은 동물의 평균 종양 증가 부피로 나눔으로써 항-종양 효능을 측정하였다. 종양 성장 억제율 계산식: TGI(%)=1-[(Vt-V0) 투여군/(Vt-V0) 비히클 대조군]*100%. 실험 후, 모든 동물들을 안락사시켰다.
6.4 실험 결과:
Figure pct00349
실험 결론: 상기 데이터는 21일의 연속 경구 투여 후, 본 발명의 실시예의 화합물들이 3 내지 10 mg/kg QD의 투여 조건 하에서 누드 마우스에서 MiaPaca 2 이종이식편의 성장을 유의미하게 억제할 수 있음을 보여준다.
시험예 7. 종양 보유 마우스에서의 약동학 어세이
7.1. 연구 목적:
MiaPaca 2 종양 보유 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 6 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 후 마우스 체내(혈장, 종양 조직 및 장)에서 실시예 179의 화합물의 약동학적 거동을 연구하였다.
7.2. 시험 프로토콜
7.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 179의 화합물.
7.2.2 시험 동물:
24마리의 암컷 MiaPaca 2 종양 보유 마우스를 사용하였다. 시점(0시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 16시간 및 24시간)당 3마리의 마우스들을 사용하였다. 인증번호 SCXK(상하이) 2018-0006으로 상하이 Sippr-BK 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드(Shanghai Sippr-BK laboratory animal Co. Ltd.)로부터 마우스를 구입하였다.
7.2.3 시험 화합물의 준비:
5 g의 하이드록시메틸 셀룰로스를 1000 ㎖의 정제수에 용해시켰고, 10 g의 Tween80을 첨가하였다. 용액을 잘 혼합하여 투명한 용액을 형성하였다.
4.57 mg의 실시예 179의 화합물, 22.6 mg을 상기 용액에 용해시켰다. 용액을 잘 흔들고 15분 동안 초음파로 처리하여, 농도가 0.6 mg/㎖인 균일한 현탁액을 수득하였다.
7.2.4 투여:
금식 후, 6 mg/kg의 투여 용량 및 10 ㎖/kg의 투여 부피로 체중에 따라 시험 화합물을 MiaPaca 2 종양 보유 마우스에게 경구(p.o.) 투여하였다(0시간에는 시험 화합물을 동물에게 투여하지 않았다).
7.2.5 샘플 수집:
투여 전 및 투여 후 CO2로 마우스를 안락사시켰고, 0.5 ㎖의 혈액을 심장으로부터 채취하였다. 혈액 샘플을 EDTA-2K 튜브에 넣고 4℃에서 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 종양 조직을 칭량하고 2 ㎖ 원심분리 튜브에 넣고 -80℃에서 저장하였다. 적절한 길이의 십이지장, 회장 및 결장 조직을 채취하고 가위로 절개하여 개방하였고, 내용물을 제거하였다. 상기 조직들을 PBS로 2회 세척하였고, 흡수지를 이용하여 수분을 흡수하였다. 상기 조직들을 칭량하고 2 ㎖ 원심분리 튜브에 넣고 -80℃에서 저장하였다.
7.3 시험 결과: 표 6에 표시된 시험 결과는 LCMS/MS 방법에 의해 측정되었다.
Figure pct00350
실험 결론: 상기 표의 데이터는 6 mg/kg의 용량에서 마우스 종양에의 본 발명의 실시예의 화합물의 노출이 매우 높은 수준에 도달하였고 종양에의 노출이 혈액에의 노출보다 유의미하게 더 높았음을 보여준다. 종양에서의 상기 화합물의 농도가 점진적으로 증가되었고 T1/2가 더 길었음을 Tmax 및 MRT로부터 알 수 있는데, 이것은 상기 화합물이 종양에 점진적으로 축적되고 종양에서 항상 더 높은 농도를 유지함으로써, 더 우수한 종양 억제 효과를 보장할 것임을 시사한다.
시험예 8. hERG 칼륨 채널에 대한 억제 활성의 시험
8.1 세포 준비
8.1.1 CHO-hERG 세포를 175 cm2 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포가 60% 내지 80%의 밀도까지 생장하였을 때, 배양 용액을 제거하였고, 세포를 7 ㎖의 PBS로 1회 세척한 후, 세포의 분해를 위해 3 ㎖의 디태친(Detachin)을 첨가하였다.
8.1.2 분해를 완료한 후, 7 ㎖의 배양 용액을 첨가함으로써 세포를 중화시킨 후 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 재현탁을 위해 5 ㎖의 배양 용액을 첨가하여, 2X106개 내지 5X106개 세포/㎖의 세포 밀도를 보장하였다.
8.2 용액 준비
Figure pct00351
8.3 전기생리학적 기록 과정
단일 세포 고-임피던스(high-impedance) 밀봉 및 전체 세포 패턴 형성 과정 둘 다를, Qpatch 기구를 이용하여 자동적으로 완료하였다. 전체 세포 기록 패턴을 수득한 후, 세포를 -80 밀리볼트에서 클램핑하였다. -50 밀리볼트의 예비전압을 50 밀리초 동안 인가한 후, 5초 동안 +40 밀리볼트의 탈분극화 자극을 인가하였고, 이어서 세포를 -50 밀리볼트까지 재분극화하고 5초 동안 유지한 후, -80 밀리볼트로 다시 복귀시켰다. 이 전압 자극을 15초마다 인가하였고, 데이터를 2분 동안 기록한 후, 세포외 유체를 투여하였고, 데이터를 5분 동안 기록한 다음, 투여 과정을 시작하였다. 최저 시험 농도부터 화합물을 투여하였고, 각각의 시험 농도에 대해 2.5분이 주어졌다. 모든 농도의 화합물을 투여한 후, 양성 대조군 화합물로서 3 M 시사프라이드(Cisapride)를 투여하였다. 각각의 농도에 대해 적어도 3개의 세포(n≥3)를 시험하였다.
8.4 화합물 준비
8.4.1 20 mM 화합물 모액을 세포외 유체로 희석하였다. 2495 ㎕의 세포외 유체를 첨가함으로써 5 ㎕의 20 mM 화합물 모액을 40 μM까지 500배 희석한 후, 0.2% DMSO를 함유하는 세포외 유체로 3배 연속 희석을 순차적으로 수행함으로써 시험될 최종 농도를 수득하였다.
8.4.2 가장 높은 시험 농도는 40 μM이었고, 총 6개의 농도, 즉 각각 40, 13.33, 4.44, 1.48, 0.49 및 0.16 μM이 있었다.
8.4.3 최종 시험 농도에서 DMSO 함량은 0.2%를 초과하지 않았다. 이 농도의 DMSO는 hERG 칼륨 채널에 영향을 미치지 않았다.
8.5 데이터 분석
실험 데이터를 XLFit 소프트웨어로 분석하였다.
8.6 품질 관리
환경: 습도 20% 내지 50% 및 온도 22℃ 내지 25℃.
시약: 98% 초과의 순도로 사용된 실험 시약을 시그마(Sigma)로부터 구입하였다.
보고서에서 실험 데이터는 하기 기준을 충족시켜야 한다:
전체 세포 밀봉 임피던스 > 100 MΩ
꼬리 전류 진폭 > 400 pA
약리학적 파라미터:
hERG 채널에 대한 다양한 농도의 시사프라이드의 억제 효과를 양성 대조군으로서 설정하였다.
8.7 실험 결과
hERG 전류에 대한 다양한 농도의 실시예의 화합물들의 억제 효과는 다음과 같다:
Figure pct00352
실험 결론: 심장 hERG 칼륨 채널에 대한 약물의 억제는 약물이 QT 연장 증후군을 야기하는 주원인이다. 본 발명의 실시예의 화합물들이 심장 hERG 칼륨 채널에 대한 분명한 억제 효과를 갖지 않음으로써, 고용량에서 심장독성 부작용을 피한다는 것을 실험 결과로부터 알 수 있다.
시험예 9. 마우스에서의 약동학 어세이
9.1. 연구 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 단회 정맥내 주사 후 마우스 체내(혈장)에서 실시예 179 및 186의 화합물들의 약동학적 거동을 연구하였다.
9.2. 시험 프로토콜
9.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 179 및 186의 화합물들;
9.2.2 시험 동물:
인증번호 SCXK(상하이) 2013-0006 N0.311620400001794로 상하이 지에시지에 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드로부터 수컷 Balb/c 마우스를 구입하였다.
9.2.3 시험 화합물의 준비:
10% 솔루톨(Solutol) HS15를 함유하는 수용액: 10 g의 솔루톨 HS15를 주사용 정제수에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 용액을 주사용 정제수로 100 ㎖까지 희석하고 잘 흔들어 원하는 용액을 수득하였다.
20% HP-β-CD를 함유하는 수용액: 20 g의 HP-β-CD를 주사용 정제수에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 용액을 주사용 정제수로 100 ㎖까지 희석하고 잘 흔들어 원하는 용액을 수득하였다.
0.5 ㎖의 DMSO, 8.5 ㎖의 20% HP-β-CD 수용액 및 1 ㎖의 10% 솔루톨 HS15 수용액을 혼합하고 잘 흔들어 투명한 용액을 수득하였다.
0.234 mg의 실시예 179 및 186의 화합물들을 칭량하고 1.17 ㎖의 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 초음파로 처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 물 필터로 여과하였고, 여액은 정맥내 투여(i.v.)용 제제이었다. 농도는 0.2 mg/㎖이었다.
9.2.4 투여:
하룻밤 금식 후, 1 mg/kg의 투여 용량 및 5 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 수컷 Balb/c 마우스에게 정맥내 투여하였다.
9.2.5 샘플 수집:
투여 전, 및 투여한 지 0분, 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간 및 24.0시간 후 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플을 EDTA-2K 튜브에 넣고 4℃에서 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 투여한 지 4시간 후 마우스에게 먹이를 주었다.
9.3 시험 결과: 표 9에 나타낸 시험 결과는 LCMS/MS 방법에 의해 측정되었다.
Figure pct00353
실험 결론: 본 발명의 실시예의 화합물들은 1 mg/kg의 용량에서 마우스 체내에서 우수한 대사 특성을 가진다.
시험예 10. 래트에서의 약동학 어세이
10.1. 연구 목적:
SD 래트를 시험 동물로서 사용하였다. 단회 정맥내 주사 후 래트 체내(혈장)에서 실시예 179 및 186의 화합물들의 약동학적 거동을 연구하였다.
10.2. 시험 프로토콜
10.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 179 및 186의 화합물들;
10.2.2 시험 동물:
인증번호 SCXK(상하이) 2013-0006 N0.311620400001794로 상하이 지에시지에 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드로부터 수컷 SD 래트(군당 3마리)를 구입하였다.
10.2.3 시험 화합물의 준비:
10% 솔루톨 HS15를 함유하는 수용액: 10 g의 솔루톨 HS15를 주사용 정제수에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 용액을 주사용 정제수로 100 ㎖까지 희석하고 잘 흔들어 원하는 용액을 수득하였다.
20% HP-β-CD를 함유하는 수용액: 20 g의 HP-β-CD를 주사용 정제수에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 용액을 주사용 정제수로 100 ㎖까지 희석하고 잘 흔들어 원하는 용액을 수득하였다.
0.5 ㎖의 DMSO, 8.5 ㎖의 20% HP-β-CD 수용액 및 1 ㎖의 10% 솔루톨 HS15 수용액을 혼합하고 잘 흔들어 투명한 용액을 수득하였다.
0.78 mg의 실시예 179 및 186의 화합물들을 칭량하고 3.9 ㎖의 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 초음파로 처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛ 물 필터로 여과하였고, 여액은 정맥내 투여(i.v.)용 제제이었다. 농도는 0.2 mg/㎖이었다.
10.2.4 투여:
하룻밤 금식 후, 1 mg/kg의 투여 용량 및 5 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 수컷 SD 래트(군당 3마리 래트)에게 정맥내 투여하였다.
10.2.5 샘플 수집:
투여 전, 및 투여한 지 0분, 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간 및 24.0시간 후 경정맥으로부터 0.2 ㎖의 혈액을 채취하였다. 혈액 샘플을 EDTA-2K 튜브에 넣고 4℃에서 6000 rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 투여한 지 4시간 후 래트에게 먹이를 주었다.
10.3 시험 결과: 표 10에 나타낸 시험 결과는 LCMS/MS 방법에 의해 측정되었다.
Figure pct00354
실험 결론: 본 발명의 실시예의 화합물들은 1 mg/kg의 용량에서 래트 체내에서 우수한 대사 특성을 가진다.
시험예 11. 마우스에서의 내약성 어세이
11.1. 연구 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 경구 투여 후 암컷 마우스 및 수컷 마우스에서 실시예 179 및 186의 화합물들의 내약성을 연구하였다.
11.2. 시험 프로토콜
11.2.1 시험 화합물:
자체 준비된 실시예 179 및 186의 화합물들.
11.2.2 시험 동물:
인증번호 SCXK(상하이) 2013-0006 N0.311620400001794로 상하이 지에시지에 래브러토리 애니멀 컴퍼니 리미티드로부터 Balb/c 마우스(9마리 수컷 및 9마리 암컷)를 구입하였다.
11.2.3 시험 화합물의 준비:
5 g의 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC, CMC-Na, 점도: 800 내지 1200 Cps)를 1000 ㎖의 정제수에 용해시켰고, 10 g의 Tween80을 첨가하였다. 용액을 잘 혼합하여 투명한 용액을 형성하였다.
41.0 mg의 실시예 179의 화합물 및 25.9 mg의 실시예 186의 화합물을 100 ㎖ 유리병에 각각 첨가한 후, 41.0 ㎖ 및 25.9 ㎖의 상기 용액을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 초음파로 처리하여, 농도가 1 mg/㎖인 무색 투명한 용액을 수득하였다.
11.2.4 투여:
하룻밤 금식 후, 10 mg/kg의 투여 용량 및 10 ㎖/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 Balb/c 마우스(3마리 수컷 및 3마리 암컷)에게 경구 투여하였다.
11.2.5 데이터 수집:
투여 전 및 후 마우스의 체중을 매일 측정하였고, 비정상적인 반응을 관찰하였다. 투여한 지 4시간 후 마우스에게 먹이를 주었다.
11.2.6 시험 결과:
체중을 저울로 칭량하였고, 시험 결과를 표 11에 나타내었다.
Figure pct00355
실험 결론: 상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물들이 10 mg/kg의 용량에서 마우스에서 우수한 내약성을 가짐을 보여준다. 그러나, 실시예 186의 화합물을 투여받은 마우스는 설사, 혈변, 유의미한 체중 손실 등을 보였는데, 이것은 이 화합물이 좋지 않은 내약성을 가짐을 시사한다.
요약하건대, 본 발명은 신규 구조를 가진 일련의 고활성 선택적 SHP2 키나제 억제제들을 제공한다. 이 억제제들은 래트 및 마우스 둘 다에서 우수한 약동학적 특성을 보이고, Miapaca2 종양 보유 마우스 모델에 대한 우수한 효능도 보인다. 이 억제제들은 종양 질환의 치료를 위한 단일 약물 또는 조합 약물로 개발될 큰 잠재력을 가진다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00356

    상기 식에서,
    W는 CR4 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q는 CR5 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 결합, 산소, 황, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 결합, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1-, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1-, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R1은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 옥소헤테로사이클릴, 티옥소헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -NRaaC(O)(CH2)n1ORaa, -NRaaC(=S)(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -N=S=O(RaaRbb), -P(O)RaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R2는 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R3은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 할로알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R4 및 R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)NHRaa, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 하이드록시알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m1은 0, 1 또는 2이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (II)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00357

    상기 식에서,
    L1은 결합, 산소, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m1은 0, 1 또는 2이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (III)으로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00358

    상기 식에서,
    L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m1은 0, 1 또는 2이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (IV)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    L1은 결합, 산소, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 -NRaa-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시알킬, 아미노, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R4는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m1은 0, 1 또는 2이고; 및
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  5. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (V)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00360

    상기 식에서,
    고리 A, 고리 B, L1, R2, R3, x 및 y는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (VI)으로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00361

    상기 식에서,
    고리 A, 고리 B, L1, R2, R3, x 및 y는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (VII)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00362

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    고리 A, 고리 B, L2, R2, R3, x 및 y는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  8. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (IIA) 또는 (IIB)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00363

    상기 식에서,
    고리 A, 고리 B, L1, R1 내지 R3, R5, x 및 y는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  9. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00364

    상기 식에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 알킬, 중수소치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CRaaRbb)n1NRccRdd, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb 및 -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는, R6 및 R7은 결합되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 추가 치환되고; 및
    고리 A, R2, R4, Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 x는 청구항 3에서 정의된 바와 같다.
  10. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (IVA) 또는 (IVB)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00365

    상기 식에서,
    고리 A, 고리 B, R2, R3, x 및 y는 청구항 4에서 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (VA)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00366

    상기 식에서,
    고리 A, R2, R3, x 및 y는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  12. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (VIII)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00367

    상기 식에서,
    L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R3은 수소, 아미노, 할로겐, 옥소, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-8 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    또는, R8 및 R9는 결합되어 C3-12 사이클로알킬 또는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-12 사이클로알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 및
    y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  13. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (IX)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    M은 CR11 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 결합 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    고리 C는 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R13은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고; 및
    z는 0, 1, 2 또는 3이다.
  14. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (X)으로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00369

    상기 식에서,
    고리 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고; 및
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  15. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (XI)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00370

    상기 식에서,
    고리 A는 C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5는 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 동일하거나 상이하고 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고; 및
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  16. 청구항 14에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (X-A)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00371

    상기 식에서,
    R1, R5 및 R14는 청구항 14에서 정의된 바와 같다.
  17. 청구항 1에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (XII)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    고리 C는 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 바람직하게는 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R1은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬 또는 C3-6 사이클로알킬은 수소, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의적으로 추가 치환되고;
    R1은 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시로 치환된 사이클로프로필이고;
    R5는 수소, 아미노 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 아미노 또는 메틸이고;
    R10은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    R10은 보다 바람직하게는 수소, 염소 또는 메틸이고;
    R12는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R12는 바람직하게는 할로겐, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    R12는 보다 바람직하게는 불소, 염소, 사이클로프로필 또는 메틸이고;
    R13은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 3원 내지 12원 헤테로사이클릴은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R13은 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 아미노, 메틸, 사이클로프로필, 피롤리디닐, 아제티디닐, 불소 치환된 아제티디닐, 아제티디노닐, 모르폴리닐 또는 피롤리도닐이고;
    z는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    R12가 염소이고 R13이 아미노일 때, R1은 수소가 아니다.
  18. 청구항 17에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (XII-A)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00373

    상기 식에서,
    R1, R5, R12 및 R13은 청구항 17에서 정의된 바와 같다.
  19. 청구항 17에 있어서,
    화학식 (I)이 추가로 하기 화학식 (XII-B)로 표시된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00374

    상기 식에서,
    E는 O, S 및 NR15로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R5, R12 및 R13은 청구항 17에서 정의된 바와 같다.
  20. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00375
  21. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00376

    Figure pct00377
  22. 청구항 13 또는 청구항 17에 있어서,
    고리 C가 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00378
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 5원 내지 8원 헤테로아릴 및 -(CH2)n1ORaa로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 8원 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R2가 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1C(O)ORaa 및 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 중수소치환된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R3이 수소, 아미노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb 및 -(CRaaRbb)n1NRccRdd로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4가 수소, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, C1-6 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14가 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Raa 및 Rbb가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 및
    Rcc 및 Rdd가 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 청구항 13에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때 상기 C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 중수소치환된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 16원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 각각 임의적으로 추가 치환되고;
    R5가 수소, 아미노 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12 및 R13이 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, C1-3 알킬, C1-3 중수소치환된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의적으로 추가 치환되는, 수소, 할로겐, 아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 및 1개 또는 2개의 질소 또는 산소 원자(들)를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴이
    Figure pct00379
    Figure pct00380
    로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385
  26. 화학식 (XII-a)의 화합물을 치환 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;를 포함함을 특징으로 하는 청구항 17에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00386

    상기 식에서,
    고리 C, R1, R5, R10, R12, R13 및 z는 청구항 17에서 정의된 바와 같다.
  27. 청구항 26에 있어서,
    화학식 (XII-b)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XII-a)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00387

    상기 식에서,
    Pg는 tert-부틸설피닐, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐, 트리틸 및 프탈로일로 구성된 군으로부터 선택된 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부틸설피닐이다.
  28. 청구항 27에 있어서,
    화학식 (XII-c)의 화합물을 화학식 (XII-d)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII-b)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00388

    상기 식에서,
    X는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 염소이다.
  29. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)를 포함하는 약학 조성물.
  30. SHP-2 억제제 의약의 제조에 있어서 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 청구항 29에 따른 약학 조성물의 용도.
  31. 누난(Noonan) 증후군, 레오파드(leopard) 증후군, 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 식도암, 두경부 종양, 유방암, 폐암 및 결장암, 바람직하게는 비-소세포 폐암, 식도암 또는 두경부 종양과 같은 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 청구항 29에 따른 약학 조성물의 용도.
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