BR112021004966A2 - regulador de derivados heteroaromáticos contendo nitrogênio, métodos de preparação para os mesmos e utilização dos mesmos - Google Patents

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Shiqiang Liu
Yida Yuan
Meng Bao
Shengai Huang
Rudi Bao
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd.
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Abstract

REGULADOR DE DERIVADOS HETEROAROMÁTICOS CONTENDO NITROGÊNIO, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO PARA OS MESMOS E UTILIZAÇÃO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um regulador de derivados heteroaromáticos contendo nitrogênio, um método de preparação para os mesmos e a utilização dos mesmos. Em particular, a presente invenção se refere a um composto conforme mostrado na fórmula geral (I), um método de preparação para os mesmos e uma composição farmacêutica contendo o composto, e a utilização do mesmo como um inibidor da proteína tirosina fosfatase-2C (SHP2) no tratamento de doenças ou condições tais como leucemia, neuroblastoma, melanoma, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer colorretal, em que a definição de cada substituinte na fórmula geral (I) é a mesma que na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGULA- DOR DE DERIVADOS HETEROAROMÁTICOS CONTENDO NITRO- GÊNIO, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO PARA OS MESMOS E UTILI- ZAÇÃO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção pertence ao campo da síntese de fármacos, e se refere especificamente a um inibidor de derivados heteroaromáticos contendo nitrogênio, um método para preparação dos mesmos, e uma utilização do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A fosfatase 2 contendo domínio de homologia Src 2 (SHP-2), também conhecida como proteína tirosina fosfatase tipo não receptor 11 (PTPN11), é codificada pelo gene PTPN11, e pertence à família das proteínas tirosina fosfatases (PTP). Como uma molécula de sinalização a jusante de citocinas, fatores de crescimento e outros fatores de esti- mulação extracelular, a SHP-2 é amplamente expressa em vários teci- dos e células do corpo, participa na transdução de sinalização celular, e regula o crescimento, a diferenciação, a migração e o metabolismo ce- lulares, a transcrição genética, a resposta imune e semelhantes.
[0003] SHP-2 tem três partes estruturais principais: domínio SH-2 (N-SH2 e C-SH2), domínio ativo PTP, e C-terminal (tendo um sítio de fosforilação de tirosina). O domínio SH2 é altamente conservado, o qual é um sítio de ligação de fosfotirosina e media a ligação do domínio PTP a seu ligante.
[0004] A SHP-2 tem dois estados principais in vivo: estado inativado e estado ativado. No estado inativado, N-SH2 em SHP-2 se liga ao do- mínio PTP, como o domínio PTP está ocupado, a SHP-2 é inativada. Quando N-SH2 se liga especificamente ao ligante do resíduo de tirosina fosforilado, o domíno PTP é reexposto e SHP-2 retoma sua atividade. Os últimos estudos mostram que SHP-2 também pode formar dímeros in vivo, o que também pode levar a inativação da SHP-2.
[0005] A SHP-2 funciona essencialmente regulando vias de sinaliza- ção, tais como ERK/MAPK, JAK-STAT, PISK/AKT, Hippo, Wnt/B-catenina, de modo a manter o desenvolvimento biológico e a homeostasia. Estudos específicos mostram que a SHP-2 participa na ativação da via ERK/MAPK ligando diretamente aos receptores tirosina quinase (RTK) ou andaime (scaffold). Além disso, a SHP-2 ativada também pode recrutar GRB2/SOS, e indiretamente promover a ativação da via de sinalização RAS. Além disso, a SHP-2 também está envolvida na transdução de sinalização que inibe a resposta imune. Por exemplo, SHP-2 e SHP-1 podem se ligar a e ativar receptores imunossupressores (tais com oPD- 1), e bloquear a ativação de células T.
[0006] Como um importante fator de sinalização celular, mutações SHP-2 estão intimamente relacionadas com muitas doenças. Estudos mostram que mutações SHP-2 são encontradas em neuroblastoma, leu- cemia mielóide aguda (AML, 4%), câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, 10%), adenocarcinoma pulmonar (30%), câncer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, melanoma e câncer gástrico.
[0007] Os sítios de mutação de SHP-2 ocorrem principalmente em regiões ativas N-SH2 e PTP. As mutações reduzem a mútua inibição de domínios N-CH2/PTP, e levam a SHP-2 altamente ativa, por exemplo, mutante Cys459Ser, mutante E76K e semelhantes vão afetar a ativi- dade de SHP-2. Estudos mostram que SHP-2 altamente ativa está inti- mamente relacionada com inflamação, cirrose hepática, a toxina CagA secretada por Helicobacter pylori e semelhantes. SHP-2 altamente ativa pode levar a regeneração e desenvolvimento tumoral, e é equivalente a um proto-oncogene. Com o aprofundamento do entendimento da SHP- 2, a SHP-2 tem sido usada como um alvo para tratamento tumoral para o desenvolvimento de fármacos.
[0008] Atualmente, vários inibidores alostéricos de SHP-2 entraram na fase de estudo clínico. Por exemplo, TNO-155 desenvolvido pela No- vartis, RMC-4630 desenvolvido pela Revolution Medicine, e JAB-3068 desenvolvido pela Beijing Jacobio todos entraram na fase | da fase de estudo clínico. No entanto, não existe nenhum inibidor de SHP-2 no mercado para o tratamento da síndrome de Noonan, da síndrome de Leopard, leucemia, de neuroblastoma, melanoma, câncer de mama, câncer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, câncer de pulmão e câncer de cólon. Portanto, existe uma necessidade urgente de desen- volver uma classe de fármacos inibidores de SHP-2 com boas proprie- dades farmacêuticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] O objetivo da presente invenção é proporcionar um com- posto de fórmula (|), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estru- tura do composto de fórmula (1) é como se segue: LONR:
MOL (O) Cr ) y em que: W é selecionado entre o grupo que consiste em CR. e N; Q é selecionado entre o grupo que consiste em CR; e N; L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, enxofre, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci- clila e -NRaa-; L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada uma opcionalmente adicionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2o)J»1-, -(CHao)mRaa, - (CH2)MORaa, —-(CHo)MSRaar —-(CHo)DMC(O)Raa, —-(CHODMC(O)JOR:a, = - (CHo)NMS(O)miRaa, -(CH>2)n NRaaRbb, -(CH2)J4 C(O)NRaaRb, - (CH2)JNRaaC(O)Rv6 E -(CH2)1MNRaaS (O)miRb;
o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2o)J»1-, -(CHao)mRaa, - (CH2)IM1ORaa, -(CH2)M1ISRaa, -(CH2)MC(O)Raa, -(CH2)MC(O)JOR:aa, - (CH2)MS(O)miRaa, -(CH2)JiNRaaRbvo, -(CH2)JMC(O)NRaaRpvo, - (CH2)MNRaaC(O)Rvv E -(CH2)"i NRaaS(O)miRbto;
R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidro- xialquila, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, oxoheterociclila, tioxoheterociclila, arila, hetero- arila, -(CH2)mRaa, -(CH2)MORaa, -NRaaC(O)(CH2)miORaa, - NRa=aC(=S)(CH2)»n1 ORb», -(CH2)MmSRaa, -(CH2)JiC(O)Raa, - (CH2)MC(O)ORaa, -(CH2)J1S(O)m Raa, -(CH2)MiNRaaRbvr, - (CH2)MC(O)NRaaRpvo, -N=S=O(RaaRbvr), -P(O)RaaRbr, - (CH2)MiNRaaC(O)Rovp E -(CH2)niNRaaS(O)m1iRvr, em que a alquila, alquila deuterado, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, oxo, amino, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio,
deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)niRaa, -(CH2)JN1ORaa, - (CH2)m SRaa, -(CH2)J C(O)Raa, -(CH2)ni C(O)ORaa, -(CH2)M S(O)miRaa, - (CHa)»m “NRaaRbr, —-(CRaaRbb)mMNRecRda, —-(CHo)MMC(O)INRaaRbr, - (CH2)JMC(O)NHRaa, -(CH2))iNRaaC(O)Rrv E -(CH2)MiNRaaS(O)m1Rvb;
ou, dois R2 sobre o mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono são ligados para formar um cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, halogênio, amino substituído ou não substituído, oxo, tioxo, nitro, ciano, hidróxi, alcoxicar- bonila, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, haloalcóxi substi- tuído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)mRaa, - (CH2)1MORaa, -(CH2)MN1ISRaa, -(CH2)MC(O)Raa, -(CH2)MC(O)OR:aa, - (CH2)IMS(O)QmiRaa, -(CH2)mNRaaRbb, -(CRaaRbb)niNReccRad, - (CH2)JMC(O)NRaaRpr, -(CH2)M'1C(O)NHRaa, -(CH2)IiINRaaC(O)Rvy e - (CH2)MmNRaaS(O)m1 Rob;
R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila,
haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)niRaa, -(CH2)JN1ORaa, - (CH2)m SRaa, -(CH2)1C(O)Raa, -(CH2)m C(O)OR aa, -(CH2)Ji S(O)1miRaa, - (CHa)»m “NRaaRbr, —-(CRaaRbb)mMNRecRda, —-(CHo)MMC(O)INRaaRbr, - (CH2)1MC(O)NHRaa, -(CH2)MNRaaC(O)Rrvv E -(CH2)JiNRaaS(O)miRbr, em que a alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, halo- alcóxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e hete- roarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
ou, dois R3 sobre o mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono são ligados para formar um cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, halogênio, amino substituído ou não substituído, oxo, tioxo, nitro, ciano, hidróxi, alcoxicar- bonila, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, haloalcóxi substi- tuído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)mRaa, - (CH2)1MORaa, -(CH2)MN1ISRaa, -(CH2)MC(O)Raa, -(CH2)MC(O)OR:aa, - (CH2)IMS(O)QmiRaa, -(CH2)mNRaaRbb, -(CRaaRbb)niNReccRad, - (CH2)MC(O)NRaaRvr, -(CH2)M>MC(ONHRaa, -(CH2)u'%1 NRaaC(O)Rvv e - (CH2)MNRaaS(O)miRob;
R1« e R5 são idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)MRaa, -(CHo)u ORaa —-(CHo)MMSRaa, -(CHo)MC(O)Raa, - (CH2)JMC(O)OR aa, -(CH2)J1S(O)m Raa, -(CH2)MiNRaaRbvr, - (CH2)1MC(O)NRaaRpr, -(CH2)IMC(O)NHRaa, -(CH2)u»% NRaaC(OJ)Rrwv E - (CH2)MNRaaS(O)miRob; Raa, Rob, Roe E Rag São idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; xéO0,1,2,3,40u5; yé0,1,2,3,40uU5; miéO,1ou2e n1 é 0, 1,2,3,40uU5.
[00010] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (Il), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
OX S
RN OL Of) (11) CS ” caracterizado pelo fato de que: L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, alquenila, alquinila, heterociclila e -NRaa-; L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroaril; o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroaril; R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, hidroxialquila e -(CH2)JM1OR=aa, em que a alquila, hidroxialquila, heterociclila e hetero- arila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O)ORaa E -(CH2)J1C(O)NRaaRbb; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)J iINRaa
Rob E -(CRaaRbb)nNRceRaa, em que o amino, alquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; Raa, Rob, Roe E Rag São idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidro- xialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40u5; mi: é 0,1 ou2;e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
[00011] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (Ill), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (ORI ROS (Cs) Re) Ra A (1) caracterizado pelo fato de que: L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroaril;
o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em hete- rociclila, arila e heteroaril;
R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila e -(CH2))J1ORaa;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O)ORaa E -(CH2)J1C(O)NRaaRbb;
R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)J iINRaa Rob E -(CRaaRbb)nNRceRaa, em que o amino, alquila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino;
Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
Raa, Rob, Roe E Rag São idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
xéO0,1,2,3,40uU5;
yé0,1,2,3,40u5;
mi: é 0,1 ou2;e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
[00012] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IV), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
L NR
TE L, “Of) 3/y (IV) caracterizado pelo fato de que: L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, alquenila, alquinila, heterociclila e -NRaa-; L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroaril; o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroaril; R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila e -(CH2))J1ORaa; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O)ORaa E -(CH2)J1C(O)NRaaRbb; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquilay heterocíclila, arila,y heteroarila, - (CH2)JMmNRaaRpvb E -(CRaaRbb)nNRccRda, EM que o amino, alquila, cicloal- quila, heterociíclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino; Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; Raa, Rob, Roe E Rag São idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40u5; mi: é 0,1 ou2;e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
[00013] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (V), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: ( DES
WAL Os) (v) C VP caracterizado pelo fato de que: o anel A, o anel B, L1, R2, Ra, x e y são como definido na fórmula (Il).
[00014] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VI), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: oR, (9 O NA 2 x 2 N sc) HNTNODL, Of) (Vl ) (E) 3/y caracterizado pelo fato de que: o anel A, o anel B, L1, R2, Ra, x e y são como definido na fórmula (Il).
[00015] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VII), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: RN oH ( Re), É
NONO Dr (vn) n Re), caracterizado pelo fato de que: n é um inteiro de 0, 1, 20u3;e o anel A, o anel B, L2, R2, Ra, x e y são como definido na fórmula (Il).
[00016] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IIA) ou (1IB), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo:
SON OR
ROTTY RO TV x | x |
S S Ré NOLL R” NL St) O) (IA) (11B)
caracterizado pelo fato de que: o anel A, o anel B, L1, R: à R3, R5, x e y são como definido na fórmula (Il).
[00017] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IIIA) ou (I1IB), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: ( OO ( OS
ON ON Ra io, NH? em (A) RÃ (B) caracterizado pelo fato de que: m é um inteiro de 0, 1,2 0u3; R; e R; são idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)MRaa, -(CHo)u ORaa —-(CHo)MMSRaa, -(CHo)MC(O)Raa, - (CH2)MC(O)JORaa, — -(CHo)'1+ —NRaaRbo, — -(CRaaRbb)mNReeRda, — - (CH2)MmC(O)NRaaRpv E -(CH2)JMNRaaC(O) Rov; ou, R: e R; são ligados para formar um cicloalquila, hetero- ciclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, al- quila, cicloalquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, tioxo, nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, heteroci- clila, arila e heteroarila; e o anel A, R2, Ra, Raa, Rob, Rec, Rag E x são como definido na fórmula (Ill).
[00018] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IVA) ou (IVB), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo: ( “E om | “A or Na Na NH, CG) Ro), NH, CG) Ro) (IVA) (IVB) caracterizado pelo fato de que: o anel A, o anel B, R2, Ra, xe y são como definido na fórmula (IV).
[00019] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VA), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: O yo “N * Esto, (VA) caracterizado pelo fato de que: o anel A, R2, Ra, x e y são como definido na fórmula (Il).
[00020] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (VIII), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(OTIS)
O Re e) (VIM) caracterizado pelo fato de que: L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -(CH2)MC(O)ORaa E - (CH2)MC(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C'1-.6 hidroxialquila e heterociíclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente — adicionalmente — substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, halogênio, oxo, hidróxi, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, C1-6 alguila, C1.6 alquila deu- terado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C3.8 cicloalquil; Rs e Ro são idênticos ou diferentes e são cada um selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros; ou, Rg e Rea são ligados para formar um C3-12 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C3-12 cicloalquila e heteroci- clila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1.6 alquila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.68 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e hetero- arila de 5 a 12 membros; n1 é um inteiro de O, 1,2,3,4 ou 5; x é um inteiro de 0, 1,2,3,4 ou 5; e y é um inteiro de O, 1,2,3,4 ou 5.
[00021] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (IX), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
R; W L; N R; 1a: 2 ' DR NH2 a or), caracterizado pelo fato de que:
M é selecionado entre o grupo que consiste em CR e N;
L2 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre;
o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em C3-3 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-10 arila e heteroarila de a 12 membros;
R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.6 alquil;
Rio é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R12 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; R13 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cçe-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; e z é um inteiro de 0, 1, 20u3.
[00022] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (X), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: s Rs x) caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-10 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, - (CH2)mC(O)ORaa E -(CH2)m C(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca-8 ci- cloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 mem- bros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hi- drogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 al- quila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxial- quila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, he- terocíclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.6 alquil; Ri é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; e x é um inteiro de O, 1,2, 3,4 ou 5.
[00023] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é um composto de fórmula (XI), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rs (RICI OR A NH2
R OS xD R16 caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-10 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, - (CH2)mC(O)ORaa E -(CH2)m C(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca-8 ci- cloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 mem- bros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hi- drogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 al- quila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxial- quila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, he- terocíclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em amino e C1. 6 alquil;
R15 e R16 são idênticos ou diferentes e são cada um seleci- onados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C3.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterocíclila de 3 a 12 membros, em que o C1-6 alquila, C3a.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi,
ciano, oxo, C1.6 alquila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.68 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e hetero- arila de 5 a 12 membros; e x é um inteiro de O, 1,2, 3,4 ou 5.
[00024] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que a estrutura específica do mesmo é conforme demonstrado na fórmula (X- A): CI Rs HAN s N = Ri Dn.
(X-A) em que: R1, Rs e Ru são como definido na fórmula (X).
[00025] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que a estrutura específica do mesmo é conforme demonstrado na fórmula (XII): R12 Rs
OO No A NH R: XI) o.
em que: o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em C3-3 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-10 arila e heteroarila de a 12 membros, e de modo preferencial ciclopropila, fenila, piridila, pirazolila, imidazolila, oxazolila ou tiazolil;
R: é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R1 é de modo preferencial hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila ou Ca. cicloalquila, em que o C1-3 alquila, C1-3 hidro- xialguila ou Ca. cicloalquila is opcionalmente adicionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e hidróxi; R: é de modo mais preferencial hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, hidroxietila ou ciclopropila substituídos por hidróxi; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1-6 alquila, e de modo preferencial hidrogênio, amino ou metila; Rio é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; Rio é de modo preferencial hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila ou C3a.6 cicloalquil; R1o é de modo mais preferencial hidrogênio, cloro ou metil; R12 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros;
R12 é de modo preferencial halogênio, C1-3 alquila ou Ca.6 ci- cloalquil;
R12 é de modo mais preferencial flúor, cloro, ciclopropila ou metil;
R13 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem-
bros;
R13 é de modo preferencial hidrogênio, flúor, cloro, amino, metila, ciclopropila, pirrolidinila, azetidinila, azetidinila substituído com flúor, azetidinonila, morfolinila ou pirrolidonil;
zé0,1,20u3;e quando Rs é amino ou hidrogênio, R12 é cloro e R13 é amino, dimetilamino, flúor ou cloro, então R, não é hidrogênio.
[00026] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que a estrutura específica do mesmo é conforme demonstrado na fórmula (XII- A): Ri2 Rs No NA NH2 (XII-A) em que: R1, R5 e R12 a R13 são como definido na fórmula (XII).
[00027] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (|), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que a estrutura específica do mesmo é conforme demonstrado na fórmula (XII- B): R12 Rs
OO No NS NH? Ri XxX (XILI-B) NR em que: E é selecionado entre o grupo que consiste em O, S e NR'15; Ri é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1-6 alquil; R15 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R1, R5 e R12 a R13 são como definido na fórmula (XII).
[00028] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de qualquer fórmula, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em:
H o. N = SE. STO Or CO Gr o , , N , N , , , Ns DS f HS Í HR NZ* e NAS ; o anel A é de modo mais preferencial selecionado entre o grupo que consiste em:
N
CA C A, À : o , , S , N , , Ns DS Or O ; No e NZ :
[00029] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de qualquer fórmula, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que: o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em: O O +O rO x 10 10D
R A
NH TN NH 2 N NH AN OO OO" OR Or O + ; OG POD, Dm, > MOX à Ss O FOCO HOC, FOCÊ: FOCR N , , N , N ,
H ROMS PROG nO No, o ; = ; + e =
POC No
[00030] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de qualquer fórmula, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que: o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em: À A As Ao AN AL ;
O XXX E O MA A ON WON ON ONO OW
[00031] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de qualquer fórmula, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca-8 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 8 membros, heteroarila de 5 a 8 membros e -(CH2)J+:ORaa, EM que o C1.6 alquila, Ca-.8 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros são cada um opcio- nalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, ha- logênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 al- quenila, C2.6 alquinila, Ca.68 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros, -(CH2)“JMC(O)ORaa E -(CH2)J1C(O) NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila e heterociclila de 3 a 8 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila,
C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, heteroci- clila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros, he- teroarila de 5 a 12 membros, -(CH2)JM NRaaRpbp E -(CRaaRbb)niNReceRda; Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, C1-6 alquila e C1-.6 hidroxialquila; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e amino; R11 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 a 12 membros; R15 e R16 são idênticos ou diferentes e são cada um selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; Raa E Roy são idênticos ou diferentes e são cada um selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.6 cicloalquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; e Rcc E Raa são idênticos ou diferentes e são cada um selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.6 cicloalquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi.
[00032] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de qualquer fórmula, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, Ca.6 cicloalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi, heterociclila de 3 a 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros, em que o C1.3 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi, Ca. cicloalquila, heteroci- clila de 3 a 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substi- tuintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deuté- rio, halogênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-.3 alquila, C1-3 alguila deu- terado, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 hidroxialquila, C1-3 haloalcóxi, C2.1 alquenila, C2.4 alquinila, Ca.6 cicloalquila, heterociíclila de 3 a 16 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.3 alquil; de modo preferencial, nem R: nem Rs é hidrogênio; R12 e R13 são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, C3.e ciclo- alquilamino, ciano, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C3a.6 cicloalquila e hete- rociclila de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio ou oxi- gênio, opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, ha- logênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-3 alquila, C1.3 alguila deuterado, C1-3 haloalquila, C1.3 alcóxi, C1-3 hidroxialquila, C1-3 haloalcóxi, C2.4 al- quenila, C2.4 alquinila, Ca.6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; de modo preferencial, o he-
FF Rn terociclila é selecionado entre o grupo que consiste em Y, Y,
N N N N y DA OH, Ay AZ, AZ o,
[00033] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, qualquer composto de fórmula (1), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é caracterizado pelo fato de ser selecionado entre o grupo que consiste em:
CI CI CI cr fel cl fel er N. N N. N ã OH é OH E OH NH é OH NH. so) o) NHo so) 7º so) ? N NH, N N N 1 2 3 4 cr Cc Cc Cc cl er er er 2N | or eo | oH NH eo Yo eo Yo “N “N “N NO “N N
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[00034] A presente invenção também se refere a um método para preparação do composto de fórmula (XII), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa seguinte de: Ri Rs Ri Rs
DOS OO SZ NA, NE mnA—À SZ SA NE
R o Rot) GI ot), submeter um composto de fórmula (Xll-a) a uma reação de substituição de modo a obter o composto de fórmula (XII), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00035] Além disso, o método caracterizado pelo fato de que com- preende a etapa seguinte de: R, NA NA, une Na no NA, no e at ot, desproteção de um composto de fórmula (XIl-b) de modo a obter o com- posto de fórmula (Xll-a), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; em que: Pg é um grupo de proteção amino selecionado entre o grupo que consiste em terc-butilsulfinila, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbo- nila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, benzila, p-metoxibenzila, aliloxicarbo- nila, tritila e ftaloila, e de modo preferencial terc-butilsulfinil.
[00036] Além disso, o método caracterizado pelo fato de que com- preende a etapa seguinte de: Ri Rs Pe Ryy Rs DO OCR MM Dyer (XI) (XI) (XT-b at reação de um composto de fórmula (Xll-c) com um composto de fórmula (XIl-d) de modo a obter o composto de fórmula (XIl-b), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X é um halogênio, de modo preferencial flúor, cloro, bromo ou iodo, e de modo mais preferencial cloro.
[00037] A presente invenção também se refere a um método para preparação do composto de fórmula (XII), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas seguintes de: Ry R: Pg Ri2 Rs O , - ns OO DU, OB MD User (XI) (XII-d) (XII-b ox. 7 Ria Rs Ri Rs OO WO» a OS (XI) e), (x) > Roe
[00038] A presente invenção também se refere a um método para preparação do composto de fórmula (XII-A), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas seguintes de:
R; VE S. x 1 * SAR, By" me Es ma Es o “AX (XI-A) .
[00039] A presente invenção também se refere a um método para preparação do composto de fórmula (XII-A), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, adicional- mente caracterizado pelo fato de que compreende as etapas seguintes de: " AE nã Re Cs Ro ES se e AO + mo — o Ox Pops — o coa, CA, Ss R É Ss. * R E Ss. x &S "o - (XILA) em que: X1 é halogênio, de modo preferencial flúor, cloro, bromo ou iodo, e de modo mais preferencial iodo; X2 é halogênio, de modo preferencial flúor, cloro, bromo ou iodo, e de modo mais preferencial cloro; e X; é halogênio, de modo preferencial flúor, cloro, bromo ou iodo, e de modo mais preferencial bromo.
[00040] A presente invenção adicionalmente se refere a uma utilização de qualquer um do composto de fórmula (1), do estereoisô- mero do mesmo, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica compreendendo os mesmos, caracteri- zada pelo fato de ser na preparação de um medicamento inibidor de SHP-2.
[00041] A presente invenção também se refere a um método para prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por inibidor de SHP-2, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (1), do estereoisômero do mesmo, ou do sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica compreen- dendo os mesmos.
[00042] Em algumas modalidades, a presente invenção também se refere a um uso do composto e da composição da presente invenção caracterizada pelo fato de ser na preparação para tratamento de uma doença ou condição tal como a síndrome de Noonan, a síndrome de Leopard, leucemia, neuroblastoma, melanoma, câncer de mama, cân- cer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, câncer de estômago, cân- cer de pulmão e câncer de cólon.
[00043] Apresente invenção também se refere ao composto e à com- posição da presente invenção caracterizado pelo fato de ser para utili- zação no tratamento de uma doença ou condição tal como a síndrome de Noonan, a síndrome de Leopard, leucemia, neuroblastoma, mela- noma, câncer de mama, câncer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, câncer de pulmão e câncer de cólon.
[00044] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratamento de um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um paciente sofrendo do câncer, do composto ou composição da presente invenção.
[00045] Em algumas modalidades, o câncer tratado pelo composto ou composição da presente invenção é a síndrome de Noonan, a sín- drome de Leopard, leucemia, neuroblastoma, melanoma, câncer de mama, câncer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, câncer de estô- mago, câncer de pulmão e câncer de cólon, de modo preferencial cân- cer de pulmão de células não pequenas, câncer de esôfago e tumor de cabeça e pescoço, e de modo mais preferencial a leucemia é leucemia mielóide aguda e o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenas.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a taxa de alteração do peso corporal de camundongos machos dentro de 16 dias depois da administração.
A Figura 2 mostra a alteração do peso corporal de camun- dongos machos dentro de 16 dias depois da administração.
A Figura 3 mostra a taxa de alteração do peso corporal de camundongos fêmeas dentro de 16 dias depois da administração.
A Figura 4 mostra a alteração do peso corporal de camun- dongos fêmeas dentro de 16 dias depois da administração.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00046] —Amenos que declarado de modo diverso, os termos usados na especificação e nas reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[00047] Otermo "alquila" se refere a um grupo de hidrocarboneto ali- fático saturado, o qual é um grupo de cadeia reta ou ramificada compre- endendo 1 a 20 átomos de carbono, de modo preferencial um alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, de modo mais preferencial um alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e de modo o mais preferencial um al- quila tendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-bu- tila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila,
2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil- hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2 4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-he- xila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 2-metil-2- etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil-hexila, 2-metil-3- etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil-hexila, e vários isômeros ramificados dos mesmos. De modo mais preferencial, o grupo alquila é um alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil- 2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpen- tila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e semelhantes. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substitu- ído, o um ou mais grupos substituintes podem ser substituídos em qual- quer ponto de conexão disponível. O um ou mais grupos substituintes de modo preferencial são um ou mais grupos selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, ciclo- alquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila. O alquila da pre- sente invenção é selecionado de modo preferencial entre o grupo que consiste em metila, etila, isopropila, terc-butila, haloalquila, alquila deu- terado, alquila substituído com alcóxi e alquila substituído com hidróxi.
[00048] O termo "alquileno" se refere a um alquila do qual um átomo de hidrogênio é adicionalmente substituído, por exemplo, "metileno" se refere a -CHz-, "etileno" se refere a -(CH2)2-, "propileno" se refere a -
(CH2)3-, "butileno" se refere a -(CH2)1- e semelhantes. O termo "alque- nila" se refere a um alquila como definido acima que consiste em no mínimo dois átomos de carbono e no mínimo uma ligação dupla car- bono-carbono, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2- ou 3-butenila e semelhantes. O grupo alquenila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais grupos substituintes de modo preferencial são um ou mais grupos selecionados de modo inde- pendente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alguilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, ciclo- alquiltio e heterocicliltio.
[00049] O termo "cicloalquila" se refere a um grupo substituinte de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou po- licíclico tendo 3 a 20 átomos de carbono, de modo preferencial 3 a 12 átomos de carbono, de modo mais preferencial 3 a 8 átomos de carbono, e de modo o mais preferencial 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila, ci- cloheptila, cicloheptatrienila, ciclooctila e semelhantes. Cicloalquila poli- cíclico inclui um cicloalquila tendo Um anel espiro, um anel fundido ou um anel em ponte. O cicloalquila é de modo preferencial ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila ou cicloheptila, e de modo mais pre- ferencial ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
[00050] O termo "espiro cicloalquila" se refere a um grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono partilhado (denominado um átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema Tr-elétron completamente conjugado. O espiro cicloalquila é de modo preferencial um espiro cicloalquila de 6 a 14 membros, e de modo mais preferencial um espiro cicloalquila de 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos espiro partilhados entre os anéis, o espiro cicloalquila pode ser dividido em um mono-espira cicloalquila, um di-espira cicloalquila, ou um poli-espira cicloalquila, e o espiro cicloalquila é de modo preferencial um mono-espiro cicloalquila ou um di-espira cicloalquila, e de modo mais preferencial um mono- espiro cicloalquila de 4 membros / de 4 membros, de 4 membros / de 5 membros, de 4 membros / de 6 membros, de 5 membros / de 5 membros, ou de 5 membros / de 6 membros. Exemplos não limitantes de espiro cicloalquila incluem: xD OO 1 + )XIT- ACIORDO DO e também in- cluem espiro cicloalquila no qual um cicloalquila e um heterocíclila são conectados através de um átomo de espiro, exemplos não limitantes dos mesmos incluem: FONE OO Soo OU o O e .
[00051] —Otermo'"cicloalquila fundido" se refere a um grupo policíclico totalmente de carbono de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema partilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema Tr-elétron completamente conjugado. O ciclo- alquila fundido é de modo preferencial um cicloalquila fundido de 6 a 14 membros, e de modo mais preferencial um cicloalquila fundido de 7 a membros. De acordo com o número de anéis dos membros, o ciclo- alquila fundido pode ser dividido em um cicloalquila fundido bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o cicloalquila fundido é de modo preferencial um cicloalquila fundido bicíclico ou tricíclico, e de modo mais preferencial cicloalquila fundido bicíclico de 4 membros / de 4 membros, de 5 membros / de 5 membros, ou de 5 membros / de 6 mem- bros. Exemplos não limitantes de cicloalquila fundido incluem:
[00052] O termo "cicloalguila em ponte" se refere a um grupo policí- clico totalmente de carbono de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema partilham dois átomos de carbono desconectados, os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema Ttr-elétron completamente conjugado. O cicloalquila em ponte é de modo preferencial um cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros, e de modo mais preferencial um cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis dos membros, o cicloalquila em ponte pode ser dividido em um cicloalquila em ponte bicíclico, tricíclico, tetra- cíclico ou policíclico, e o cicloalquila em ponte é de modo preferencial um cicloalquila em ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, e de modo mais preferencial um cicloalquila em ponte bicíclico ou tricíclico. Exem- plos não limitantes de cicloalquila em ponte incluem:
D
[00053] O anel cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, hetero- arila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura de origem é ciclo- alquila. Exemplos não limitantes incluem indanila, tetra-hidronaftila, ben- zocicloheptila e semelhantes. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais gru-
pos substituintes de modo preferencial são um ou mais grupos selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, hete- rocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00054] O termo "heterociclila" se refere a um grupo de hidrocarbo- neto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros, em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, boro, fósforo, S(O)m (em que m é um inteiro de 0 to 2) e P(O), (em que n é um inteiro de O a 2), mas excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos do anel remanescentes sendo átomos de carbono. De modo preferencial, o heterociclila tem 3 a 12 átomos do anel em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; de modo mais preferencial, 3 a 8 átomos do anel; e de modo o mais preferencial 3 a 8 átomos do anel. Exemplos não limitantes de heterociclila monocíclico incluem oxetanila, azaciclo- heptanila, pirrolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotie- nila, di-hidroimidazolila, di-hidrofuranila, di-hidropirazolila, di-hidropirro- lila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila, piranila e semelhantes, de modo preferencial oxetanila, azaciclohepta- nila, tetra-hidrofuranila, pirazolidinila, morfolinila, piperazinila e piranila, e de modo mais preferencial azacicloheptanila, piperazinila, tetra-hidro- piperidinila e pirrolidinila. Heterociclila policíclico inclui um heterociclila tendo um anel espiro, um anel fundido ou um anel em ponte. O hetero- ciclila tendo um anel espiro, um anel fundido ou um anel em ponte é opcionalmente ligado a outro grupo através de uma ligação única, ou adicionalmente ligado a outra cicloalquila, heterociclila, arila e hetero- arila através de quaisquer dois ou mais átomos no anel.
[00055] O termo "espiro heterociclila" se refere a um grupo heteroci- clila policíclico de 3 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo partilhado (denominado um átomo espiro), em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, boro, fósforo, S(O)m (em que m é um inteiro de O a 2) e P(O), (em que n é um inteiro de 0 a 2), com os átomos do anel remanescentes sendo átomos de carbono, e os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema Ttr-elétron completamente conjugado. O espiro he- terociclila é de modo preferencial um espiro heterociclila de 6 a 14 mem- bros, e de modo mais preferencial um espiro heterociíclila de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos espiro partilhados entre os anéis, o espiro heterociclila pode ser dividido em um mono-espiro heterociclila, di-espiro heterociclila, ou poli-espiro heterociclila, e o es- piro heterociíclila é de modo preferencial um mono-espiro heterociclila ou di-espiro heterociclila, e de modo mais preferencial um mono-espiro heterociclila de 3 membros / de 5 membros, de 4 membros / de 5 mem- bros, de 4 membros / de 6 membros, de 5 membros / de 5 membros, ou de 5 membros / de 6 membros. Exemplos não limitantes de espiro he- terociclila incluem: “ x A A > + " & & & N AA AN % % * CL a s ») PSP 5 FOCO
H Ss, O N = EX DSAOCIESFOCGIEF(OXTI S à
BR s - S o Oo Ss o N 4 e semelhantes.
[00056] O termo "heterociclila fundido" se refere a um heterociclila policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema partilha um par adjacente de átomos com outro anel, um ou mais anéis podem con- ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sis- tema Ttr-elétron completamente conjugado, e um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste em nitrogê- nio, oxigênio e S(O)m (em que m é um inteiro de O a 2), com os átomos do anel remanescentes sendo átomos de carbono. O heterociclila fun- dido é de modo preferencial um heterociclila fundido de 6 a 14 membros, e de modo mais preferencial um heterociclila fundido de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis dos membros, o heterociclila fundido pode ser dividido em um heterociclila fundido bicíclico, tricíclico, tetrací- Clico ou policíclico, e de modo preferencial um heterociclila fundido bicí- clico ou tricíclico, e de modo mais preferencial um heterociclila fundido bicíclico de 3 membros / de 5 membros, de 4 membros / de 5 membros ou de 5 membros / de 6 membros. Exemplos não limitantes de hetero- ciclila fundido incluem: o aROmBÃ SP N RH N N N Cl N N H H Prom A Rs H Ú o N . Z Tres = O, O co 4 XADM CID 4 CO) UM co
DD o WON e semelhantes.
[00057] O termo "heterociclila em ponte" se refere a um grupo hete- rociclila policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sis- tema partilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema Tr-elétron completamente conjugado, e um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste em nitrogênio,
oxigênio e S(O)m (em que m é um inteiro de O a 2), com os átomos do anel remanescentes sendo átomos de carbono. O heterociclila em ponte é de modo preferencial um heterociclila em ponte de 6 a 14 membros, e de modo mais preferencial um heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis dos membros, o heterocíclila em ponte pode ser dividido em um heterociclila em ponte bicíclico, tricíclico, tetracíclico ou policíclico, e o heterociclila em ponte é de modo preferen- cial um heterociíclila em ponte bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, e de modo mais preferencial um heterociclila em ponte bicíclico ou tricíclico. Exemplos não limitantes de heterociclila em ponte incluem:
H A Es A o
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[00058] O anel heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, hete- roarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é he- terociíclila. Exemplos não limitantes dos mesmos incluem: o N N Dx
TD TI DUIOAO o o Z o o
H DO “O o S e semelhantes.
[00059] O heterociclila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais grupos substituintes é/são de modo preferencial um ou mais grupos selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila,
alcóxi, alquiltio, alguilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, ciclo- alquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00060] O termo "arila" se refere a um anel monocíclico ou anel fun- dido policíclico totalmente de carbono de 6 a 14 membros (isto é, cada anel no sistema partilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) tendo um sistema Ttr-elétron conjugado, de modo preferencial um arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila. O arila é de modo mais preferencial fenila. O anel arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é anel arila. Exemplos não limitantes dos mesmos incluem:
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A
S A N o o e semelhantes.
[00061] O arila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais grupos substituintes são de modo preferencial um ou mais grupos selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, hete- roarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00062] O termo "heteroarila" se refere a um sistema heteroaromá- tico de 5 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste em oxigênio, enxofre e nitrogênio. O heteroarila é de modo preferencial um heteroarila de 5 a 10 membros, e de modo mais preferencial um heteroarila de 5 ou 6 membros, por exemplo imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, pirazinila e semelhantes, de modo preferencial oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, imidazolila, piridila, pirazolila, pirimidinila e tiazolila, e de modo mais pre- ferencial oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, piridila, ti- azolila e pirimidinila. O anel heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é anel heteroarila. Exemplos não limitantes dos mesmos incluem: Pa “y Rh *N N * N N
O XX OO
H 4 O, CO Ss N e
[00063] O heteroarila pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais grupos substituintes são de modo preferencial um ou mais grupos selecionados de modo inde- pendente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alguilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, ciclo- alquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00064] “Otermo "alcóxi"se refere a um grupo -O-(alquil) ou um grupo -O-(cicloalquila não substituído), em que o alquila é como definido acima. Exemplos não limitantes de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o um ou mais grupos substituintes são de modo preferencial selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alqguilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[00065] "Haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênio(s), em que o alquila é como definido acima.
[00066] "Haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênio(s), em que o alcóxi é como definido acima.
[00067] "Hidroxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por hidróxi(s), em que o alquila é como definido acima.
[00068] "Alquenila" se refere a uma cadeia alquenila, também conhe- cida como grupo alqueno. O alquenila pode ser adicionalmente substi- tuído por outro grupo relacionado, por exempla alquila, alquenila, al- quinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi ou alcoxicarbonila.
[00069] "Alquinila" se refere a (CH=C- ou -CH=C-). O alquinila pode ser adicionalmente substituído por outro grupo relacionado, por exempla alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alqguilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, ciclo- alcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi ou alcoxi- carbonila.
"Hidróxi" se refere a um grupo -OH.
"Halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Amino" se refere a um grupo -NH>.
"Ciano" se refere a um grupo -CN.
"Nitro" se refere a um grupo -NO;».
"Carboxy" se refere a um grupo -C(O)OH.
"THF" se refere a tetra-hidrofurano.
"EtOAc" se refere a acetato de etila.
"MeOH" se refere a metanol.
"DMF" se refere a N N-dimetilformamida.
"DIPEA!" se refere a diisopropiletilamina.
"TFA" se refere a ácido trifluoroacético.
"MeCN" se refere a acetoniírilo.
"DMA!" se refere a N,N-dimetilacetamida.
"Et2O" se refere a éter dietílico.
"DCE" se refere a 1,2-dicloroetano.
"DIPEA!" se refere a N,N-diisopropiletilamina.
"NBS" se refere a N-bromossuccinimida.
"NIS" se refere a N-iodossuccinimida.
"Cbz-Cl" se refere a cloroformato de benzila.
"Pd2(dba)3" se refere a tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.
"Dppf" se refere a 1,1'-bisdifenilfosfinoferroceno.
"HATU" se refere a 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'- te- trametilurôniohexafluorofosfato.
"KHMDS" se refere a hexametildissilazida de potássio.
"LiHMDS" se refere a bis(trimetilsili)amida de lítio.
"MelLi" se refere a metila lítio.
"n-BuLi" se refere a n-butila lítio.
"NaBH(OAc);3" se refere a triacetoxiboridreto de sódio.
[00070] Expressões diferentes tais como "X é selecionado entre o grupo que consiste em A, B ou C", "X é selecionado entre o grupo que consiste em A, Be C", "Xé A, Bou C", "Xé A, Be C" e semelhantes, expressam o mesmo significado, isto é, X pode ser qualquer um ou mais deA,BeC.
[00071] The átomo de hidrogênio da presente invenção pode ser substituído por seu isótopo deutério. Quaisquer dos átomos de hidrogê- nio nos compostos dos exemplos da presente invenção também podem ser substituídos por átomo de deutério.
[00072] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou cir- cunstância descrito subsequentemente pode ocorrer, mas não precisa, e uma tal descrição inclui a situação na qual o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo, "o heterocíclila opcionalmente substituído por um alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não pre- cisa estar, presente, e uma tal descrição inclui a situação do heterociclila sendo substituído por um alquila e do heterociclila não sendo substituído por um alquila.
[00073] "Substituído" se refere a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, de modo preferencial até 5, e de modo mais preferencial 1a 3 átomos de hidrogênio, substituídos de modo independente por um número correspondente de substituintes. É desnecessário dizer que os substituintes somente existem em sua posição química possível. O pe- rito na arte é capaz de determinar se a substituição é possível ou im- possível por experimentos ou por teoria sem esforços excessivos. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi tendo átomos livres de hi- drogênio e de carbono tendo ligações insaturadas (tais como olefínicas) pode ser instável.
[00074] Uma "composição farmacêutica" se refere a um mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais fisiologicamente / farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos com outros componentes químicos, e outros componentes tais como carreadores e excipientes fisiologicamente / farmaceuticamente aceitável. A finalidade da composição farmacêutica é facilitar a adminis- tração de um composto a um organismo, a qual é propícia para a absor- ção do ingrediente ativo de modo a exercer atividade biológica.
[00075] Um "salfarmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto da presente invenção, o qual é seguro e eficaz em mamífero e tem a atividade biológica desejada.
MODALIDADES PREFERENCIAIS
[00076] Apresente invenção será adicionalmente descrita com refe- rência aos exemplos que se seguem, mas os exemplos não devem ser considerados como limitando o âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
[00077] As estruturas dos compostos da presente invenção foram identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou cromato- grafia líquida-espectrometria de massa (LC-MS). Mudanças de RMN (5) são dadas em partes por milhão (ppm). RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para determinação foram dimetila sulfóxido deuterado (DMSO-ds), metanol deuterado (CD3OD) e clorofórmio deuterado (CDCI3), e o padrão interno foi tetrametilsilano (TMS).
[00078] Cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) foi determinada em um espectrômetro de massa Agilent 1200 Infinity Se- ries. Cromatografia líquida de alta performance (HPLC) foi determinada em um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 de 150x4,6 mm), e em um cromatógrafo |í- quido de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C'18 de 150x4,6 mm).
[00079] Foiusada placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 como a placa de cromatografia por sílica gel de camada fina (TLC). A dimensão da placa de sílica gel usada na TLC foi de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de sílica gel usada na purificação do produto foi de 0,4 mm a 0,5 mm. Foi usada de modo geral sílica gel de malha 200 a 300 Yantai Huanghai como um carreador para cromato- grafia de coluna.
[00080] As matérias-primas usadas nos exemplos da presente inven- ção são conhecidas e estão disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados adotando ou de acordo com métodos conhecidos na arte.
[00081] —Amenos que declarado de modo diverso, todas as reações da presente invenção foram realizadas sob agitação magnética contí- nua sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio a seco, o solvente foi a seco, e a temperatura da reação foi em graus celsius. Exemplo 1 Preparação de (3-(4-(aminometil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpira- zin- 2-il)]metano! x Cl ..
N NH 1 Etapa 1: Preparação de etila 3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato o As Cc Não * BOCA coE: ST No COLEt 1,2-Propano diamina (7,4 g, 0,10 mol) e dicarboxilato de dietila acetona (17,4 9, 0,10 mol) em 150 mL de etanol foram refluxados e agitados por 24 horas. A solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (CH2Cl2/MeOH= 10:1) de modo a obter o produto alvo 3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carbo- xilato de etila (5,3 9, rendimento: 29%). MS m/z (ESI): 183,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 6-bromo-3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila A do o — A QDO [oo]
RN KR 3-Hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (5,3 g, 29,09 mmol) foi dissolvido em 100 mL de DMF, e a solução foi arrefecida em um banho de água gelada. NBS (5,4 g, 30,56 mmol) foi adicionada, e a solução da reação foi agitada por 30 minutos.
A solução da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas.
Água foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etila.
Afase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada de modo a obter o produto 6-bromo-3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (5,5 g, rendimento: 72%). MS m/z (ESI): 261,0 [M+H]*, 262,9 [M+2+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-(2,3-diclorofenil)-3-hidróxi-5-metilpirazina-2- carboxilato de etila Mo A or ão cl e A 6-Bromo-3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (2,5 g, 9,58 mmol), ácido 2,3-diclorofenilborônico (2,7 g, 14,15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (690 mg, 0,94 mmol) e carbonato de potássio (2,6 9, 18,81 mmol) foram dissolvidos em dioxano anídrico (50 mL) / água (10 mL). A solução da reação foi purgada com nitrogênio, aquecida até 80ºC e agitada de um dia para o outro.
A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada.
A solução foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrado.
O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o pro- duto 6-(2,3-diclorofenil)-3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (2,0 g, rendimento: 64%). MS m/z (ESI): 327,0 [M+H]*, 329,0 [M+2+H]". Etapa 4: Preparação de 3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2- carboxilato de etila 6-(2,3-Diclorofenil)-3-hidróxi-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (2,0 9, 6,11 mmol) e oxicloreto de fósforo (10 mL) foram agitados a 120ºC de um dia para o outro.
A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida água gelada foi adicionada gota a gota.
A solu- ção foi extraída com diclorometano.
A fase orgânica foi seca sobre sul- fato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto 3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-car- boxilato de etila (1,2 g, rendimento: 57%). MS m/z (ESI): 345,0 [M+H]*, 347,0 [M+2+H]*. Etapa 5: Preparação de 3-(4-(aminometil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazina-2-carboxilato de etila cd À Tom ec q tom 3-Cloro-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,29 mmol), hidrocloreto de 4-(aminometil)fenilborato (54 mg, 0,29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,057 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em dioxano anídrico (10 mL)/água (2 mL). A solução da reação foi purgada com nitrogênio, aquecida até 100ºC e agitada de um dia para o outro.
A solução da reação foi arrefe- cida até a temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada.
À solução foi extraída com diclorometano.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto 3-(4-(aminometil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazina-2-carboxilato de etila (57 mg, rendimento: 47%). MS m/z (ESI): 416,0 [M+H]*, 418,0 [M+2+H]". Etapa 6: Preparação de (3-(4-(aminometil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)- 5- metilpirazin-2-il) metano! —=N =N QLOw = QUO. cl CI COZEt cl | OH 3-(4-(Aminometil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (57 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), e a solução foi arrefecida em um banho de água gelada. Uma solução a 2M de borohidreto de lítio em THF (0,14 mL, 0,28 mmol) foi adicionada gota a gota, e a solução da reação foi agitada por 1 hora. Água foi adicionada, e a solução foi extraída com diclorometano. as fases orgânicas foram com- bimadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas até a se- cagem de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por croma- tografia de coluna de modo a obter o produto (3-(4-(aminometil) fenil)-6- (2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metanol (20 mg, rendimento: 39%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) à: 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS m/z (ESI): 374,1 [M+H]*, 376,1 [M+2+H]*.
[00082] Os compostos dos Exemplos 2 a 20 e 50 a 54 foram prepa- rados por meio de referência ao esquema experimental do Exemplo 1. Exemplo 2 Preparação de (3-(3-(2-aminopropan-2-il)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazin-2-il) metano! t Cc Rg
N
[00083] O composto do Exemplo 2 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 402,1 [M+H]*, 404,1 [M+2+H]*. Exemplo 3 Preparação de (R)-(3-(3-(1-aminoetil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpi- razin-2-il)metano| Cl Cl
N
[00084] O composto do Exemplo 3 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 388,1 [M+H]*, 390,1 [M+2+H]*. Exemplo 4 Preparação de (S)-(3-(3-(1-aminoetil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpi- razin-2-il)metano| Cc! Cc!
N
[00085] O composto do Exemplo 4 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 388,1 [M+H]*, 390,1 [M+2+H]*. Exemplo 5 Preparação de (3-(2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-S-il)-6-(2,3-diclorofe- nil) -5-metilpirazin-2-il) metano! x ecl CO ; oH Dm
[00086] O composto do Exemplo 5 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 400,1 [M+H]*, 402,1 [M+2+H]*. Exemplo 6 Preparação de (3-(3-(1-aminoetil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpira- zin-2 -il)]metano! cl Cl
N
[00087] O composto do Exemplo 6 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1.
MS m/z (ESI): 388,1 [M+H]*, 340,1 [M+2+H]*. Exemplo 7 Preparação de (6-(2,3-diclorofenil)-5-metil-3-(3-((metilamino)metil)fenil) pirazin-2-il)metano!| foi] cl SN Nº 8
[00088] O composto do Exemplo 7 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 388,1 [M+H]*, 340,1 [M+2+H]*. Exemplo 8 Preparação de (3-(3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazin-2-il) metano! Cc Ô cl 2N OH e
[00089] O composto do Exemplo 8 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 414,1 [M+H]*, 416,1 [M+2+H]*. Exemplo 9 Preparação de (3-(2-amino-2-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-S5-il)-6-(2,3-di- clorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metano! foi] cl x o N NH?
[00090] O composto do Exemplo 9 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 414,1 [M+H]*, 416,1 [M+2+H]*. Exemplo 10 Preparação de (6-(2,3-diclorofenil)-5-metil-3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolin-7-il)pirazin-2-il)]metano!| foi] cl
N NH
[00091] O composto do Exemplo 10 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 400,1 [M+H]*, 402,1 [M+2+H]*. Exemplo 11 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-5-metil-6-(1-metil-1H-benzo[d imidazol-5-il)pirazin-2-il) metano!
N
PER N NH>2
[00092] O composto do Exemplo 11 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 360,1 [M+H]". Exemplo 12 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(6-bromonatftalen-2-il)-5-metil- pirazin-2-il)metano!l Br. N NH?
[00093] O composto do Exemplo 12 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 434,1 [M+H]*, 436,1 [M+2+H]*. Exemplo 13 Preparação de etila 6-(5-(3-(aminometil)fenil)-6-(hidroximetil)-3-metilpi- razin-2-i1)-2-naftoato o RPo ex N NH?
[00094] O composto do Exemplo 13 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 428,1 [M+H]". Exemplo 14 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-5-metil-6-(quinolin-7-il)pirazin-2- il)]metano! = N NH,
[00095] O composto do Exemplo 14 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 357,1 [M+H]". Exemplo 15 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-i1)-5- metilpirazin-2-il) metano! Oo.
E N NH>2
[00096] O composto do Exemplo 15 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 350,1 [M+H]*. Exemplo 16 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(3-clorofenil)-5-metilpirazin-2- il)]metano! De ; oH SN NH,
[00097] O composto do Exemplo 16 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 340,1 [M+H]*, 342,1 [M+2+H]*. Exemplo 17 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(3-cloro-2-fluorofenil)-5-metil- pirazin-2-il)metano!l e 3 or A NH>
[00098] O composto do Exemplo 17 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 358,1 [M+H]*, 360,1 [M+2+H]*. Exemplo 18 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(2,4-difluorofenil)-5-metilpira- zin-2-il) metano! F. F
S N NH?
[00099] O composto do Exemplo 18 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 342,1 [M+H]*. Exemplo 19 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-(5-cloropiridin-3-il)-5-metilpira- zin-2-il) metano!
AN N NH?
[000100] O composto do Exemplo 19 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 341,1 [M+H]*, 343,1 [M+2+H]*. Exemplo 20 Preparação de 3-(5-(3-(aminometil)fenil)-6-(hidroximetil)-3-metilpirazin- 2-il)-N, N-dimetilbenzamida Ao 7 or 9 o
[000101] O composto do Exemplo 20 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 377,1 [M+H]". Exemplo 21 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazin-2-il) metano! q Cl Grs N Do HaN 21
Etapa 1: Preparação de 1-(2-nitrofenil)piperazina CS" + NOK > OO 7 EN ON
[000102] O-fluoronitrobenzeno (5,0 g, 35,44 mmol) e piperazina aní- drica (12,2 g, 0,14 mol) foram dissolvidos em 30 mL de etanol, e a solu- ção da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solu- ção da reação foi concentrada até a secagem, e diclorometano (80 mL) foi adicionado para dissolver o resíduo resultante. A solução foi lavada com água, seca e concentrada até a secagem de modo a obter um óleo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 208,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-(piperazin-1-il)anilina ON HoN MOO = OO
[000103] Oúóleoda etapa acima 1-(2-nitrofenil)piperazina foi dissolvido em 50 mL de etanol, seguido pela adição de 10% de Pd/C (200 mg). À solução da reação foi purgada com hidrogênio, e reagida na presença de um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 12 horas. À solução da reação foi filtrada, e a torta do filtrado foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado até a secagem de modo a obter o produto bruto (7,1 g) como um óleo marrom. MS m/z (ESI): 178,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-dicloro- fenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila
O RARO "OO : e e O e A
[000104] 3-Cloro-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,29 mmol), 2-(piperazin-1-il)anilina (103 mg, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (1 mL) foram dissolvidos em DMF (5 mL). À solução da reação foi purgada com nitrogênio, aquecida até 80ºC e agitada de um dia para o outro. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida água foi adicionada. A solução foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto 3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazina-2-carboxilato de etila (100 mg, rendimento: 71%). MS m/z (ESI): 486,1 [M+H]*, 488,1 [M+2+H]*. Etapa 4: Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclo- rofenil)-5-metilpirazin-2-il) metanol
A SS À A QAFPOD— QALOO Cc! Cc COZEt cl Cc OH
[000105] 3-(4-(2-Aminofenil)piperazin-1-il)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metil- pirazina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), e a solução foi arrefecida em um banho de água gelada. Uma solução a 2M de borohidreto de lítio em THF (0,6 mL, 1,2 mmol) foi adicionada gota a gota, e a solução da reação foi agitada por 1 hora. Água foi adicionada, e a solução foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto (3-(4-(2-aminofe- nil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metanol (60 mg, rendimento: 66%).
[000106] '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,55 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,40 - 3,68 (m, 3H), 3,47 (s, 4H), 3,22 - 2,99 (m, 4H), 2,33 (s, 3H). MS m/z (ESI): 444,1 [M+H]*, 446,1 [M+2+H]".
[000107] Os compostos dos Exemplos 22 a 30 e 55 a 59 foram prepa- rados por meio de referência ao esquema experimental do Exemplo 21.
Exemplo 22 Preparação de (3-(4-(3-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5- metilpirazin-2-il) metano! ju el x
NON
LON NH vv
[000108] O composto do Exemplo 22 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 444,1 [M+H]*, 446,1 [M+2+H]*. Exemplo 23 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)-1,4-diazepan-1-il)-6-(2,3-diclorofe- nil)-S5-metilpirazin-2-il) metano! x el Er “O
O
[000109] O composto do Exemplo 23 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 458,1 [M+H]*, 460,1 [M+2+H]*. Exemplo 24 Preparação de (3-(4-(2-(ciclopropilamino)fenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3-di- clorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metano! 2N
A É
[000110] O composto do Exemplo 24 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 484,1 [M+H]*, 486,1 [M+2+H]*.
Exemplo 25 Preparação de (6-(2,3-diclorofenil)-3-(4-(imidazo[1,5-a]piridin-5-il)pipe- razin-1-il)-S-metilpirazin-2-il)metano!| cl Cl
KO SN N =N
AO | Pra
[000111] O composto do Exemplo 25 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 469,1 [M+H]*, 471,1 [M+2+H]*. Exemplo 26 Preparação de (6-(2,3-diclorofenil)-5-metil-3-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-7-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il)] metano! Cc! Cl
XE SNÓOON uni
O
[000112] O composto do Exemplo 26 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 483,1 [M+H]*, 485,1 [M+2+H]*. Exemplo 27 Preparação de (3-(4-(3-(1-aminoetil)fenil )piperazin-1-i1)-6-(2,3-diclorofe- nil)-5-metilpirazin-2-il) metano! cl Cc!
ÃO SNÓN HoN
RI
[000113] O composto do Exemplo 27 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21.
MS m/z (ESI): 472,1 [M+H]*, 474,1 [M+2+H]*. Exemplo 28 Preparação de (3-(4-(3-(2-aminopropan-2-il)fenil)piperazin-1-i1)-6-(2,3- diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metano! cl Cl
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NONO A"
[000114] O composto do Exemplo 28 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 486,1 [M+H]*, 488,1 [M+2+H]*. Exemplo 29 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)-5-metil-6-(1-metil-1H- benzol[d]imidazol-6-il )pirazin-2-il)]metano|
N & N AXE
N N Do HaN
[000115] O composto do Exemplo 29 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 430,1 [M+H]". Exemplo 30 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)-6-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)-S5-metilpirazin-2-il) metano] o
S N o 2 O
NONO
TO HoN
[000116] O composto do Exemplo 30 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21.
MS m/z (ESI): 420,1 [M+H]*. Exemplo 31 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-0xadiazol-2- il)pirazin-2-i1)-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina cl Cl
EE
HAN SN XX 31 Etapa 1: Preparação de 5-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxi- lato de etila H2oN HoN RO —=N "Al RA COZEt ce e COLEt
[000117] 5-Amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de etila (1,0 g, 4,08 mmol), ácido 2,3-diclorobenzenoborônico (930 mg, 4,90 mmol) e carbonato de potássio (1,7 g, 12,24 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de tetra-hidrofurano e 5 mL de água. Pd(dppf)Cl2 (599 mg, 0,82 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi purgada com nitrogênio. À solução da reação foi reagida sob microondas a 90ºC por 3 horas. À solução da reação foi concentrada para remover o solvente, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto alvo 5-amino-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxilato de etila (680 mg, rendimento: 54%). MS m/z (ESI): 312,1 [M+H]*, 314,1 [M+2+H]". Etapa 2: Preparação de 5-amino-3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2- carboxilato de etila cl cl cl o cl o
CO CO HAN SN HANTSNÓ DEI
[000118] 5-Amino-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxilato de etila (650 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em 50 mL de DMF. NCS (335 mg, 2,51 mmol) e KOH (234 mg, 4,18 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 200 mL de água foi adicionado, e a solução foi agitada por 30 minutos e filtrado. À torta do filtrado foi lavada com água, e seca de modo a obter um produto bruto sólido. O filtrado foi extraído com diclorometano, seco sobre sul- fato de sódio anídrico, e concentrado de modo a obter um produto bruto. Os produtos brutos combinados foram purificados por cromatografia de coluna de modo a obter o produto 5-amino-3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pi- razina-2-carboxilato de etila (650 mg, rendimento: 90%). MS m/z (ESI): 346,1 [M+H]*, 348,1 [M+2+H]*. Etapa 3: Preparação de (R)-5-amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan- 8-11)-6-(2,3-diclorofenil )pirazina-2-carboxilato de etila HoN A HoN N HN e — ADO e COoLEt e e COLEt
[000119] 5-Amino-3-cloro-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxilato de etila (600 mg, 1,74 mmol), (R)-8-azaspiro[4.5]decano-1-amina (402 mg, 2,61 mmol) e DIPEA (673 mg, 5,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL). A solução da reação foi aquecida até 80ºC e reagida de um dia para o outro. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura am- biente, e em seguida água (50 mL) foi adicionada. A solução foi extraída com acetato de etila (30 mL) três vezes, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto (R)-5-amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]de- can-8-il)-6-(2,3-diclorofenil)pirazina-2-carboxilato de etila (640 mg, rendimento: 79%). MS m/z (ESI): 464,1 [M+H]*, 466,1 [M+2+H]*. Etapa 4: Preparação de (R)-5-amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan- 8-11)-6-(2,3-diclorofenil )pirazina-2-carbohidrazida HoN AN HoN — HAN QALÇÕOA — QDO cc COLEt creo d "e,
[000120] (R)-5-Amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-6-(2,3-di- clorofenil)pirazina-2-carboxilato de etila (200 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em metanol (30 mL). Hidrato de hidrazina (215 mg, 4,3 mmol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente, e a solução da reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente depois da conclusão da adição. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter o produto (R)-5-amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-6- (2,3-diclorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (183 mg, rendimento: 95%). MS m/z (ESI): 450,1 [M+H]*, 452,1 [M+2+H]". Etapa 5: Preparação de (R)-8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-0xa- diazol-2-il)pirazin-2-i1)-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina HAN v HN HAN o HoN Qro — Ro e e d No era No
[000121] (R)-5-Amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-6-(2,3-di- clorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (180 mg, 0,4 mmol) foi adicionada a ortoformato de trietila (20 mL), e a solução da reação foi aquecida até o refluxo por 24 horas. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida acetato de etila (100 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto (R)-8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-0xadiazol-2- il)pirazin-2-i1)-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina (35 mg, rendimento: 19%).
[000122] 1H RMN (400 MHz, MeOD) à: 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,24 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 6H), 1,28-1,14 (m, 2H).
[000123] MS m/z (ESI): 460,1 [M+H]*, 462,1 [M+2+H]". Os compostos dos Exemplos 32 a 49 e 60 a 65 foram preparados por meio de referência ao esquema experimental do Exemplo 31. Exemplo 32 Preparação de 6-(3-aminopiperidin-1-i1)-3-(2,3-diclorofenil)-5-(1,3,4- oxadiazol-2-il )pirazin-2-amina
CI Cl Se Han TN O 2
[000124] O composto do Exemplo 32 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 406,1 [M+H]*, 408,1 [M+2+H]*. Exemplo 33 Preparação de N2-(3-amino-3-metilciclobutil)-5-(2,3-diclorofenil)-N2- metil-3-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazina-2,6-diamina
CI Cl To HaNTSNÔNO
[000125] O composto do Exemplo 33 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31.
MS m/z (ESI): 420,1 [M+H]*, 422,1 [M+2+H]*. Exemplo 34 Preparação de 3-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-o0xadiazol-2-il)pi- razin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina Cl Cl
E HAN TNÓDN A,
[000126] O composto do Exemplo 34 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 404,1 [M+H]*, 406,1 [M+2+H]*. Exemplo 35 Preparação de 2-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-0xadiazol-2-il)pi- razin-2-il)octaidrociclopenta[c]pirro|l-5-amina cl Ex HoNT TN Q NH,
[000127] O composto do Exemplo 35 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 432,1 [M+H]*, 434,1 [M+2+H]*. Exemplo 36 Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-6-(hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 11)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina cl Cl
TE HNTN Q NH
[000128] O composto do Exemplo 36 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31.
MS m/z (ESI): 418,1 [M+H]*, 420,1 [M+2+H]*. Exemplo 37 Preparação de 6-(((2R)-2-aminociclopentil)etinil)-3-(2,3-diclorofenil)-5- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina Cc a
DE Hon“ *N SS HoN'
[000129] O composto do Exemplo 37 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 415,1 [M+H]*, 417,1 [M+2+H]*. Exemplo 38 Preparação de 6-(((3R)-3-aminociclopentil)etinil)-3-(2,3-diclorofenil)-5- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina cl Cl me
RENTNOOS “NH
[000130] O composto do Exemplo 38 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 415,1 [M+H]*, 417,1 [M+2+H]*. Exemplo 39 Preparação de (3S,4S)-8-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)-3-(1,3,4-0xadi- azol-2-il)pirazin-2-i1)-3-metil-2-0xa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina Cc - TX e e.
HAN TN P JT
[000131] O composto do Exemplo 39 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31.
MS m/z (ESI): 476,1 [M+H]*, 478,1 [M+2+H]*. Exemplo 40 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-(2,3-diclorofenil)-5- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina Cl Cl o e... |
HAN TNÓDN NH?
[000132] O composto do Exemplo 40 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 420,1 [M+H]*, 422,1 [M+2+H]*. Exemplo 41 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-(3,5-diclorofenil)-5- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina cl fo sn N
HNTTNÔN NH,
[000133] O composto do Exemplo 41 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 420,1 [M+H]*, 422,1 [M+2+H]*. Exemplo 42 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(2-cloropiridin-4-i1)-5- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina Cl NÓS o > Ox |
HNT INN NH
[000134] O composto do Exemplo 42 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31.
MS m/z (ESI): 387,1 [M+H]*, 389,1 [M+2+H]*. Exemplo 43 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-(1-metil-1H-benzo[d imidazol-5-i1)-5-(1,3,4-0xadiazol|-2-il )pirazin-2-amina F=N “O. o
PO HAN TN ) O. NH2
[000135] O composto do Exemplo 43 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 406,1 [M+H]". Exemplo 44 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-(benzo[d][1,3]dioxol- 4-11)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina
OX o HNT TN O. NH>
[000136] O composto do Exemplo 44 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 396,1 [M+H]". Exemplo 45 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-5-(1,3,4-0xadiazol|-2-il)- 3-(quinolin-7-il)pirazin-2-amina
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COS HNT TN O. NHo
[000137] O composto do Exemplo 45 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 403,1 [M+H]".
Exemplo 46 Preparação de etila 6-(3-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-6- (1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-il)-2-naftoato o Po CO o Ns
DI HoNT TN OL NH,
[000138] O composto do Exemplo 46 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 474,1 [M+H]". Exemplo 47 Preparação de 3-(3-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-6-(1,3,4- oxadiazol-2-il )pirazin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida
AA O NON ! “O NH?
[000139] O composto do Exemplo 47 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 423,1 [M+H]*. Exemplo 48 Preparação de 6-(3-(1-aminoetil)fenil)-3-(2,3-diclorofenil)-5-(1,3,4-0xa- diazol-2-il)pirazin-2-amina foi] cl ' o
HAN TN
[000140] O composto do Exemplo 48 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31.
MS m/z (ESI): 427,1 [M+H]*, 429,1 [M+2+H]*. Exemplo 49 Preparação de 6-(2-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-5-i1)-3-(2,3-diclorofe- nil)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina foi] foi] ' o So i HAN TN NH>
[000141] O composto do Exemplo 49 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 439,1 [M+H]*, 441,1 [M+2+H]*. Exemplo 50 Preparação de (6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(3-(aminometil)fe- nil)-5-metilpirazin-2-il) metano! cl
NZ SE
[000142] O composto do Exemplo 50 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 388,1 [M+H]*, 390,1 [M+2+H]*. Exemplo 51 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-((2,3-diclorofenil)tio)-5-metilpi- razin-2-il)metano| cl
SR N NH?
[000143] O composto do Exemplo 51 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 406,1 [M+H]*, 408,1 [M+2+H]*.
Exemplo 52 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)-5- metilpirazin-2-il) metano! cl OX on NZ Te
[000144] O composto do Exemplo 52 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 407,1 [M+H]*, 409,1 [M+2+H]*. Exemplo 53 Preparação de 4-((5-(3-(aminometil)fenil)-6-(hidroximetil)-3-metilpirazin- 2-il)tio)-3-cloropicolinonitrilo foi] ROD on
NZ ES
[000145] O composto do Exemplo 53 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 398,1 [M+H]*, 400,1 [M+2+H]*. Exemplo 54 Preparação de (3-(3-(aminometil)fenil)-6-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4- iD)tio)-5-metilpirazin-2-il) metano! es CI So NZ Som
[000146] O composto do Exemplo 54 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 458,1 [M+H]*, 460,1 [M+2+H]*.
Exemplo 55 Preparação de (6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(4-(2-aminofenil)pi- perazin-1-il)-S-metilpirazin-2-il)metano!l cl
SO NONON NH “O
[000147] O composto do Exemplo 55 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 458,1 [M+H]*, 460,1 [M+2+H]*. Exemplo 56 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)-6-((3-cloro-2-morfoli- nopiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)|metano]| Na
FO NE A) NO NH O
[000148] O composto do Exemplo 56 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 528,1 [M+H]*, 530,1 [M+2+H]*. Exemplo 57 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-i1)-6-((2,3-dicloropiridin- 4-il)tio)-S5-metilpirazin-2-il)metano!| cl
ZA NOW NH O
[000149] O composto do Exemplo 57 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21.
MS m/z (ESI): 477,1 [M+H]*, 479,1 [M+2+H]*. Exemplo 58 Preparação de 4-((5-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)-6-(hidroximetil)-3- metilpirazin-2-il)tio)-3-cloropicolinonitrilo foi] SEO:
ZE NÔNON NH “O
[000150] O composto do Exemplo 58 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 468,1 [M+H]*, 470,1 [M+2+H]*. Exemplo 59 Preparação de (3-(4-(2-aminofenil)piperazin-1-il)-6-((2,3-diclorofenil) tio)-5-metilpirazin-2-il) metano! cl OE: NONO,
LON O
[000151] O composto do Exemplo 59 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 21. MS m/z (ESI): 476,1 [M+H]*, 478,1 [M+2+H]*. Exemplo 60 Preparação de 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-(4-amino-4-metilpi- peridin-1-i1)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina HoN já SON RN HaN” TN “O NH?
[000152] O composto do Exemplo 60 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 434,1 [M+H]*, 436,1 [M+2+H]*. Exemplo 61 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-3-((3-cloro-2-morfoli- nopiridin-4-il)tio)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina DS a N Ao O. NH>
[000153] O composto do Exemplo 61 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 504,1 [M+H]*, 506,1 [M+2+H]*. Exemplo 62 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-((2,3-dicloropiridin-4- iN)tio)-5-(1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-amina f-) x SON RN Dom
[000154] O composto do Exemplo 62 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 453,1 [M+H]*, 455,1 [M+2+H]*. Exemplo 63 Preparação de 4-((3-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-6-(1,3,4- oxadiazol-2-il )pirazin-2-il)tio)-3-cloropicolinonitrilo NC. x SON RN Ouve
[000155] O composto do Exemplo 63 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 444,1 [M+H]*, 446,1 [M+2+H]*.
Exemplo 64 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-((2,3-diclorofenil)tio)- 5-(1,3,4-0xadiazol-2-il)pirazin-2-amina Cc o
SO HAN “NÓUN Dow.
[000156] O composto do Exemplo 64 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 452,1 [M+H]*, 454,1 [M+2+H]*. Exemplo 65 Preparação de (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3- (1,3,4-0xadiazol-2-il )pirazin-2-il)-3-metil-2-0xa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina HoN À SN E
DO NH
[000157] O composto do Exemplo 65 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 490,1 [M+H]*, 492,1 [M+2+H]*. Exemplo 66 Preparação de (R)-(3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-6-(2,3-diclo- rofenil)-4-metilpiridin-2-il) metano]! cl Cl e.
SS XV
[000158] O composto do Exemplo 66 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 420,1 [M+H]*, 422,1 [M+2+H]*.
Exemplo 67 Preparação de (R)-(4-amino-3-(1-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-6- (2,3-diclorofenil)piridin-2-il) metano! Cl Cl
SS ON NH
[000159] O composto do Exemplo 67 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 421,1 [M+H]*, 423,1 [M+2+H]*. Exemplo 68 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(2,3-dicloro- fenil)piridin-2-il) metano! cl Cl
SS Te O
[000160] O composto do Exemplo 68 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 381,1 [M+H]*, 383,1 [M+2+H]*. Exemplo 69 Preparação de (4-amino-3-(4-(1-aminociclopropil)piperidin-1-i1)-6-(2,3- diclorofenil)piridin-2-il) metano! fo fe o
[000161] O composto do Exemplo 69 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 407,1 [M+H]*, 409,1 [M+2+H]*.
Exemplo 70 Preparação de (4-amino-3-(4-(amino(ciclopropil)]metil)piperidin-1-il)-6- (2,3-diclorofenil)piridin-2-il) metano! Cc cl o SS Ss NH? NH?
[000162] O composto do Exemplo 70 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 421,1 [M+H]*, 423,1 [M+2+H]*. Exemplo 71 Preparação de (4-amino-3-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6-(2,3-dicloro- fenil)piridin-2-il) metano! foi] cl e EO, NH? NH?
[000163] O composto do Exemplo 71 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 381,1 [M+H]", 383,1 [M+2+H]*. Exemplo 72 Preparação de (4-amino-3-(3-(aminometil)pirrolidin-1-i1)-6-(2,3-dicloro- fenil)piridin-2-il) metano! Cc cl “Te
SS R NH? NH>
[000164] O composto do Exemplo 72 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 367,1 [M+H]*, 369,1 [M+2+H]*. Exemplo 73 Preparação de (4-amino-3-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-(2,3-diclorofenil)pi- ridin-2-il)]metano! Cc! Cl Cox
ES Q NH> NH?
[000165] O composto do Exemplo 73 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 353,1 [M+H]*, 355,1 [M+2+H]*. Exemplo 74 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-6-(1-metil-1H- benzol[d]imidazol-5-il )piridin-2-il)]metano!| x Po
O NHz NH
[000166] O composto do Exemplo 74 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 367,1 [M+H]*. Exemplo 75 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(benzo[d 1,3]dioxol-5-il)piridin-2-il)] metano! o Deo DS o. NH> NH>
[000167] O composto do Exemplo 75 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 357,1 [M+H]*. Exemplo 76 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(quinolin-7- il)piridin-2-il) metano!
CA o SS e. NH? NH?
[000168] O composto do Exemplo 76 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 364,1 [M+H]". Exemplo 77 Preparação de etila 7-(4-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(hi- droximetil)piridin-2-il)-2-naftoato
AP o d O NH2 NH?
[000169] O composto do Exemplo 77 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 435,1 [M+H]". Exemplo 78 Preparação de 4-(4-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(hidroxi- metil)piridin-2-il)-N, N-dimetilbenzamida o >N Ops
N NH, eve
[000170] O composto do Exemplo 78 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 384,1 [M+H]*. Exemplo 79 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-((3-cloro-2- morfolinopiridin-4-il)tio)piridin-2-il) metano! O) CI DADA N fon > Vo NH> NH?
[000171] O composto do Exemplo 79 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 465,1 [M+H]*, 467,1 [M+2+H]*. Exemplo 80 Preparação de (4-amino-3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-((2,3-diclo- ropiridin-4-il)tio)piridin-2-il) metano! foi]
DOS Prá SS O. NH? NH?
[000172] O composto do Exemplo 80 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 414,1 [M+H]*, 416,1 [M+2+H]*. Exemplo 81 Preparação de (4-amino-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(4-amino- 4-metilpiperidin-1-il )piridin-2-il)]metano! foi] “DO
N NH>2 Dove
[000173] O composto do Exemplo 81 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 1. MS m/z (ESI): 395,1 [M+H]*, 397,1 [M+2+H]*. Exemplo 82 Preparação de (R)-(6-amino-5-(1-amino-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-2- (2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il) metano! cl Cl Sã Ns NHo 82 Etapa 1: Preparação de 6-amino-2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-4-carbo- xilato de metila NH> cl EC NH? N= N= A — OX Co Me Co Me
[000174] 6-Amino-2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (1,0 9, 5,35 mmol), ácido 2,3-diclorobenzenoborônico (1,2 g, 6,42 mmol) e car- bonato de potássio (2,2 g, 16,05 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano e 5 mL de água, Pd(dppf)Cl2 (782 mg, 1,07 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi purgada com nitrogênio para re- mover ar, A solução da reação foi reagida sob microondas a 90ºC por 120 minutos, A solução da reação foi concentrada para remover o sol- vente, e extraída com acetato de etila, A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada, O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto alvo 6-amino-2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-4- carboxilato de metila (1,1 g, rendimento: 69%).
[000175] MS m/z (ESI): 298,1 [M+H]*, 300,1 [M+2+H]". Etapa 2: Preparação de 6-amino-5-bromo-2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-
4-carboxilato de metila cr ec NH, cr EC NH> N= N— ES — DE CO. Me Co Me
[000176] 6-Amino-2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-4-carboxilato de metila (1,0 g, 3,37 mmol) foi dissolvido em 50 mL de DMF, NBS (719 mg, 4,04 mmol) e KOH (377 mg, 6,74 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, 200 mL de água foi adicionado, e a solução foi agitada por 30 minutos e filtrada, À torta do filtrado foi lavada com água, e seca de modo a obter um produto bruto sólido, O filtrado foi extraído com diclorometano, seco sobre sul- fato de sódio anídrico e concentrado, O sólido resultante e o sólido seco foram extraídos com acetato de etila (30 mL) três vezes, A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada, O filtrado foi concen- trado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por croma- tografia de coluna de modo a obter o produto 6-amino-5-bromo-2-(2,3- diclorofenil)pirimidina-4-carboxilato de metila (890 mg, rendimento: 70%). MS m/z (ESI): 376,1 [M+H]", 378,1 [M+2+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-amino-5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaspiro[4,5]decan-8-i1)-2-(2,3-diclorofenil )pirimidina-4-carboxilato — de metila ca ec NH e ec NH = HoN N= N— >
OA A OAFOG CcO2Me CcO2Me
[000177] 6-Amino-5-bromo-2-(2,3-diclorofenil)pirimidina-4-carboxilato de metila (800 mg, 2,13 mmol), (3S,4S)-3-metil-2-0xa-8-azaspiro[4,5] decano-4-amina (400 mg, 2,35 mmol), Pd2(dba)3 (394 mg, 0,43 mmol), XantPhos (295 mg, 0,51 mmol) e carbonato de césio (2,1 g, 6,39 mmol) foram dissolvidos em dioxano anídrico (40 mL), A solução da reação foi purgada com nitrogênio, aquecida até 100ºC e reagida de um dia para o outro, A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e concentrada para remover o solvente, A solução foi extraída com ace- tato de etila (30 mL) três vezes, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada, O filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto 6-amino-5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8- azaspiro[4,5]decan-8-i1)-2-(2,3-diclorofenil )pirimidina-4-carboxilato — de metila (340 mg, rendimento: 34%), MS m/z (ESI): 466,1 [M+H]*, 468,1 [M+2+H]*. Etapa 4: Preparação de (R)-(6-amino-5-(1-amino-8-azaspiro[4,5]decan- 8-11)-2-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il)| metano! e Cc NH — HAN e Cc NH — HAN N= ES N=—= / OAO3 — OAOA Co Me oH
[000178] 6-Amino-5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il)-2-(2,3-diclorofenil )pirimidina-4-carboxilato de metila (160 mg, 0,56 mmol) e paládio úmido sobre carbono (50 mg) foram adicionados a tetra-hidrofurano (30 mL), e agitados na presença de um balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas, A solução da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado de modo a obter o pro- duto (R)-(6-amino-5-(1-amino-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-2-(2,3- dicloro- fenil)pirimidin-4-il) metanol (130 mg, rendimento: 90%),
[000179] *H RMN (400 MHz, MeOD) à: 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 2H), 1,55-1,33 (m, 6H), 1,27-1,20 (m, 2H).
[000180] MS m/z (ESI): 422,1 [M+H]*, 424,1 [M+2+H]*. Os compostos dos Exemplos 83 a 90 foram preparados por meio de referência ao esquema experimental do Exemplo 82.
Exemplo 83 Preparação de (6-amino-5-(3-aminopiperidin-1-i1)-2-(2,3-diclorofenil)pi- rimidin-4-il)] metano! Cl Cl NH> O:
[000181] O composto do Exemplo 83 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 368,1 [M+H]*, 370,1 [M+2+H]*. Exemplo 84 Preparação de (6-amino-5-(6-amino-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-2- (2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il) metano! cl Cl o
SN Ne PF
[000182] O composto do Exemplo 84 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 366,1 [M+H]*, 368,1 [M+2+H]*. Exemplo 85 Preparação de (6-amino-5-(5-aminohexaidrociclopenta[c]pirro|l-2(1H)- 11)-2-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il) metano! Cl Cl re & X
NH NH
[000183] O composto do Exemplo 85 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 394,1 [M+H]*, 396,1 [M+2+H]*.
Exemplo 86 Preparação de (6-amino-2-(2,3-diclorofenil)-5-(hexaidropirrolo[3,4-c]pir- rol-2(1H)-il)pirimidin-4-il) metano] cl Cl
SOON
[000184] O composto do Exemplo 86 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 380,1 [M+H]*, 382,1 [M+2+H]*. Exemplo 87 Preparação de (6-amino-5-((3S,4S)-4-amino-3-metil-2-0xa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il)-2-(2,3-diclorofenil)pirimidin-4-il) metano] Cl Cl ro Nã AN NH o
[000185] O composto do Exemplo 87 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 438,1 [M+H]*, 440,1 [M+2+H]*. Exemplo 88 Preparação de (6-amino-2-((3-amino-2-cloropiridin-4-il)tio)-5-(4-amino- 4-metilpiperidin-1-il )pirimidin-4-il)]metano!| NH?
DO
N NH? ev.
[000186] O composto do Exemplo 88 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 396,1 [M+H]*, 398,1 [M+2+H]*.
Exemplo 89 Preparação de 4-((4-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-6-(hidroxi- metil)pirimidin-2-il)tio)-2-cloronicotinonitrilo
CN NH Dow
[000187] O composto do Exemplo 89 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 406,1 [M+H]*, 408,1 [M+2+H]*. Exemplo 90 Preparação de (6-amino-5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-2-((2,3-diclo- rofenil)tio)pirimidin-4-il) metano! cl
OO Nã
N NH? Dus
[000188] O composto do Exemplo 90 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 82. MS m/z (ESI): 414,1 [M+H]*, 416,1 [M+2+H]*. Exemplo 91 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio) pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina NH? HoN O Ss NZ NA, NH 1 Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio) propanoato o
AA O ns AS mi No No O
[000189] Em um tubo de reação de microondas, 3-cloro-4-iodopiridin- 2-amina (800 mg, 3,15 mmol) e 2-etil-hexila 3-mercaptopropanoato (687 mg, 3,15 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxana (7 mL), seguidos pela adição de DIPEA (813 mg, 6,3 mmol), acetato de paládio (35 mg, 0,16 mmol) e Xantphos (109 mg, 0,19 mmol), A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 100ºC e reagida por 1 hora, A solução da reação foi arrefecida, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea para remover substância insolúvel, O filtrado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (15 — 25% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (1,03 g, rendimento: 95%) como um sólido marrom, MS m/z (ESI): 345,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4- iDtio)propanoato " No O No Oo
[000190] Em um tubo selado, 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-cloropiridin- 4-il)tio)propanoato (500 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em um solvente mixto de tolueno e água (tolueno / água = 10 mL/1 mL), seguido pela adição de ciclopropila trifluoroborato de potássio (280 mg, 1,89 mmol), n-butilbis(1-adamantil)fosfina (52 mg, 0,145 mmol), acetato de paládio (16 mg, 0,073 mmol) e carbonato de césio (1,41 g, 4,35 mmol), À solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida até 100ºC e reagida por 5 horas, A solução da reação foi arre- fecida até a temperatura ambiente, e em seguida 20 mL de uma solução saturada de NH4CI foi adicionado, A solução da reação foi extraída com acetato de etila (20 mLx3), A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromatografia de coluna (50% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (220 mg, rendimento: 43%) como um óleo marrom. MS m/z (ESI): 350,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de potássio 2-amino-3-ciclopropilpiridina-4-tiolato Lee ES — > HN > SK
[000191] 2-Etil-hexila 3-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio )|Dropano- ato (220 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 10 mL de etanol, terc- Butóxido de potássio (74 mg, 0,66 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 165,1 [M-H]. Etapa 4: Preparação de 3-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio)-6-cloro- pirazin-2-amina NH? DO R LI o o No crONÔ NH, No NA,
[000192] Em um tubo de reação de microondas, 2-amino-3-ciclopropi- Ipiridina-4-tiolato de potássio (128 mg, 0,63 mmol) e 2-amino-3-bromo- 6-cloropirazina (149 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em 7 mL de 1,4- dioxana, seguidos pela adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (33 mg, 0,036 mmol), Xantphos (42 mg, 0,072 mmol) e DIPEA (279 mg, 2,16 mmol), A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 110ºC e reagida por 1 hora, À solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea, O filtrado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (50 — 70% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (50 mg, rendimento: 24%) como um sólido marrom. MS m/z (ESI): 294,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de (R)-N-((S)-1"-(6-amino-5-((2-amino-3-ciclopro- pilpiridin-4-il)tio )pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida o HN mn ENA o NH? Ts N ZD NÃ, nn, no MH . XS NZ NA,
[000193] Terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-1,3-di-hidros- piro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (69 mg, 0,17 mmol) foi dissol- vido em 3 mL de diclorometano, 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem, e dissolvida em 5 mL de DMF, Carbonato de potássio (352 mg, 2,55 mmol) e 3-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (50 mg, 0,17 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi aquecida até 100ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e reagida por 12 horas, A solu- ção da reação foi arrefecida, e em seguida 20 mL de água foi adicionado, A solução da reação foi extraída com acetato de etila (20 mLx3), A ca- mada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada de clo- reto de sódio (20 mL*3), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purifi- cada por cromatografia de coluna (75 — 80% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (20 mg, rendimento: 21%) como um óleo. MS m/z (ESI): 564,1 [M+H]*. Etapa 6: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-ciclopropilpiridin- 4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina um s NH? NH?
[000194] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (20 mg, 0,035 mmol) foi dissolvida em 5 mL de diclorometano, 1 mL de HCl a 4M em dioxana foi adicionado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajustado para alcalino com NH3 a 7M em metanol, A solução foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0 — 10 % de MeOH em DCM), O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (diclorometano : metanol = 10:1) de modo a obter o produto (9,0 mg, rendimento: 56%) como um sólido marrom,
[000195] '*H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 6,57 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 3,15 (d, J=15,7 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,58 (d, JU = 13,5 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 2H), 0,94 - 0,85 (m, 2H). MS m/z (ESI): 460,1 [M+H]*. Exemplo 92 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-cloro-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina H2oN e ha
N
[000196] '*H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 7,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,25 -7,15 (m, 3H), 6,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,13 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,79(d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,56 (d, JU = 13,7 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 0,93 - 0,83 (m, 2H).
[000197] MS m/z (ESI): 479,1 [M+H]*, 481,1 [M+2+H]". O composto do Exemplo 92 foi preparado por meio de referência ao esquema experimental do Exemplo 93. Exemplo 93 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina cl NH Regom NHz Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)propa- noato cl DO + AA o A
[000198] Em um tubo de reação de microondas, 2,3-dicloro-4-iodopi- ridina (1,0 g, 3,65 mmol) e 2-etil-hexila 3-mercaptopropanoato (0,88 9, 4,03 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxana (7 mL), seguidos pela adi- ção de DIPEA (0,95 g, 7,34 mmol), acetato de paládio (41 mg, 0,18 mmol) e Xantphos (127 mg, 0,22 mmol), A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 100ºC e reagida por 1 hora, A solução da reação foi arrefecida, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea para re- mover substância insolúvel, O filtrado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna (10 — 15% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter um óleo marrom (1,29 g, rendimento: 97%),
MS m/z (ESI): 364,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-etil-hexila 3-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4- iDtio)propanoato Leno DE abalo ASA EF, ASA
[000199] Em um tubo selado, 2-etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio) propanoato (1,29 g, 3,54 mmol) foi dissolvido em um solvente mixto de tolueno e água (tolueno / água = 20 mL / 2 mL), seguido pela adição de ciclopropila trifluoroborato de potássio (624 mg, 4,25 mmol), n-butilbis(1- adamantil)fosfina (95 mg, 0,267 mmol), acetato de paládio (40 mg, 0,178 mmol) e carbonato de césio (3,43 g, 3,54 mmol), A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida até 100ºC e rea- gida por 5 horas, A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida 20 mL de uma soluçaão saturada de NH,LCI foi adicionado, A solução da reação foi extraída com acetato de etila (20 mL*3), A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução satu- rada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purifi- cada por cromatografia de coluna (5 — 8% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter um óleo amarelo (600 mg, rendimento: 45%), MS m/z (ESI): 370,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 3-cloro-2-ciclopropilpiridina-4-tiolato de potás- sio f- de CI
[000200] 2-Etil-hexila 3-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio )pDropano- ato (600 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em 15 mL de etanol, Potássio terc-butóxido (190 mg, 1,70 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi usado direta- mente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 186,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 6-cloro-3-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-amina CI LI Cc NH) SO CN ANHo ATO Ne FA NA NA,
[000201] Em um tubo de reação de microondas, 3-cloro-2-ciclopropil- piridina-4-tiolato de potássio (120 mg, 0,54 mmol) e 2-amino-3-bromo- 6-cloropirazina (112 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de 1,4- dioxana, seguidos pela adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (209 mg, 1,62 mmol), A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 110ºC e reagida por 1 hora, À solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea, O filtrado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o re- síduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10 — 20% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (135 mg, rendimento: 80%) como um sólido esbranquiçado, MS m/z (ESI): 313,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de terc-butila 1-0x0-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4"- piperidina]-1'-carboxilato Boc o N o CÓ Di la CÓO-s0e
[000202] 1-Indenona (5,14 g, 38,9 mmol) e terc-butila N N-bis(2-cloro- etil)carbamato (9,42 g, 38,9 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de DMF, 60% de hidreto de sódio (3,89 g, 97,3 mmol) foi adicionado em lotes em um banho de gelo, A solução da reação foi aquecida até 60ºC em um banho de óleo sob uma atmosfera de nitrogênio e reagida de um dia para o outro, A solução da reação foi arrefecida, e em seguida foi adicionado 250 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, A so- lução da reação foi extraída com acetato de etila (150 mLx2), A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mLx3), seca sobre MgSO2. anídrico, e purificada por croma- tografia de coluna (10 — 20% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto bruto (2,80 g, rendimento: 23%) como um óleo marrom, MS m/z (ESI): 202,1 [M-Boc+H]*. Etapa 6: Preparação de terc-butila (R,E)-1-((terc-butilsulfinil)imino)-1,3- di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato o R P 8. ro O Á O Lo FR À N-Boc N—Boc
[000203] Tetraetila titanato (40 mL) foi aquecido até 90ºC, Terc-butila 1-0x0-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (2,80 9, 9,27 mmol) e (R)-(+)-terc-butilsulfinamida (3,36 g, 27,8 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi reagida por 24 horas a 90ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, deopis da conclusão da reação, a solução da reação foi vertida em 400 mL de acetato de etila, 400 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio foi lentamente adicionado sob agi- tação, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por minutos, A solução da reação foi filtrada através de terra diatomácea para remover o sólido precipitado, Deois do filtrado resultante ter sido separado em duas camadas, a camada de acetato de etila foi seca so- bre sulfato de magnésio anídrico, e purificada por cromatografia de co- luna (20 — 30% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (2,20 g, rendimento: 59%) como um óleo marrom.
MS m/z (ESI): 405,1 [M+H]*. Etapa 7: Preparação de terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)- 1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato
LE EE N HNÍ
[000204] Terc-butila (R,E)-1-((terc-butilsulfinil)imino)-1,3-di-hidrospiro [indeno- 2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (2,20 g, 5,44 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano, A solução foi arrefecida até -78ºC, e bo- rohidreto de sódio (308 mg, 8,16 mmol) foi adicionado em lotes nesta temperatura, A solução da reação foi gradualmente aquecida até a tem- peratura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada de um dia para o outro, 200 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio foi adicionado, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila (100 mL*2), A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução satu- rada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromatografia de coluna (20 — 35% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter um sólido espumoso marrom (1,21 g, rendimento: 54%), MS m/z (ESI): 407,1 [M+H]*. Etapa 8: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropil- piridin-4-il)tio )pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-i1)-2- metilpropano-2-sulfinamida 2 HnT, ANO Cc NHo SE Ss.
[000205] Terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-1,3-di-hidros- pirofindeno- 2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem, e dis- solvida em 5 mL de DMF, Carbonato de potássio (517 mg, 3,75 mmol) e 6-cloro-3-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2- amina (78 mg, 0,25 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi aquecida até 100ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e reagida por 12 horas, A solu- ção da reação foi arrefecida, e em seguida 20 mL de água foi adicionado, A solução da reação foi extraída com acetato de etila (20 mLx3), A ca- mada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada de clo- reto de sódio (20 mL*3), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purifi- cada por cromatografia de coluna (50% de acetato de etila / éter de pe- tróleo) de modo a obter o produto (26 mg, rendimento: 18%) como um óleo. MS m/z (ESI): 583,1 [M+H]*. Etapa 9: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2- ciclopropilpiridin- 4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina Cl s YE Cl Ss x Do! De O Cy pe
[000206] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio) pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-i1)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (26 mg, 0,044 mmol) foi dissolvida em 5 mL de diclo- rometano, 1 mL de HCI a 4M em dioxana foi adicionado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora, A solução da reação foi concentrada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajustado para alcalino com NH3 a 7M em metanol, A solução da reação foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (5 — 8% de MeOH em DCM) de modo a obter o produto (12 mg, rendimento: 57%)
como um sólido amarelo claro,
[000207] 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 6,4, 3,9 Hz, 3H), 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,23 - 3,21 (m, 2H), 3,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 1H), 1,09 - 1,00 (m, 4H). MS m/z (ESI): 479,1 [M+H]*. Exemplo 94 Preparação de (2R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-ciclopropilpiridin-4-il)tio) pirazin-2-il)spiro[biciclo[3,1,0]hexano-3,4'-piperidin)-2-amina e H2N
W nm ZAOXOS
[000208] '*H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 6,08 - 6,01 (m, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,14 (p, J = 9,6 Hz, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 1,56 - 1,40 (m, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,39 - 1,19 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,76 - 0,60 (m, 2H), 0,44 - 0,28 (m, 2H). MS m/z (ESI): 424,1 [M+H]".
[000209] O composto do Exemplo 94 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. Exemplo 95 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-bro- mopirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina e e HoN Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((3-amino-S-cloropirazin-2-il)tio) propanoato
NH. le sH EN CO. es A SAN o dA,
[000210] 3-Bromo-6-cloropirazin-2-amina (4 g, 20 mmol), 2-etil-hexila 3-mercaptopropanoato (5,2 g, 24 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (916 mg, 1 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,16 g, 2 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (5,12 g, 40 mmol) foram agitados em dioxana (35 mL) a 100ºC por 18 horas, A solução da reação foi filtrada, e a torta do filtrado foi lavada com acetato de etila (30 mL) duas vezes, O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — éter de petróleo / acetato de etila (90:10)] de modo a obter 2-etil-hexila 3-((3-amino-S-cloropirazin-2- iDtio)propanoato (5,5 g, rendimento: 82%) como um óleo marrom, MS m/z (ESI): 146,1 [M+H]*, 148,1 [M+2+H]". Etapa 2: Preparação de 3-amino-5S-cloropirazina-2-tiol Le S XV —, ts x
[000211] terc-Butóxido de potássio (2,7 g, 23,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-etil-hexila 3-((3-amino-5-cloropirazin-2-il)tio)propano- ato (5,5 g, 15,9 mmol) em etanol (100 mL), depois da conclusão da adi- ção, a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, A solução da reação foi concentrada por evaporação giratória para remover cerca de 50 mL de etanol, A solução da reação remanes- cente foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônio (100 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL) duas vezes e diclorometano (100 mL) duas vezes, A fase orgânica foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclorometano / me- tanol (95:5)] de modo a obter 3-amino-S5-cloropirazina-2-tiol (1,8 9, rendimento: 70%) como um sólido verde escuro.
MS m/z (ESI): 162,0 [M+H]*, 164,0 [M+2+H]*. Etapa 3: Preparação de 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropira- zin-2-amina NH Cc Cc NH> SA . “O o “O
NA NZ NZ NA
[000212] 3-Amino-5-cloropirazina-2-tiol (500 mg, 3,1 mmol), 3-cloro-4- iodopiridin-2-amina (789 mg, 3,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (142 mg, 0,16 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (179 mg, 0,31 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (1,2 g, 9,3 mmol) foram agitados em dioxana (10 mL) a 130ºC sob microondas por 1 hora, À solução da reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclorometano / metanol (99:1)] de modo a obter 1 g de um produto bruto, O produto bruto foi descascado em etanol (5 mL), e filtrado de modo a obter 3-((2-amino-3-cloropiridin- 4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (580 mg, rendimento: 65%) como um sólido cinzento. MS m/z (ESI): 288,0 [M+H]*, 290,0 [M+2+H]*. Etapa 4: Preparação de N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida o o mé mó) “OS NO "OS
[000213] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butila (18S)-1-((terc-butilsulfinil<sulfenil> )amino)-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2 4'-piperidina]-1'-carboxilato (150 mg, 0,37 mmol) em diclorome- tano (3 mL), depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, A solução da reação foi concentrada de modo a obter hidrocloreto de N-((S)-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, rendi- mento: 100%) como um sólido amarelo claro.
MS m/z (ESI): 307,2 [M+H]*. [a] p=1,773. Etapa 5: Preparação de N-((S)-1"-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida o ses mo NZ NA, NnZ
[000214] Hidrocloreto de N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- dinJ-1-i1)-2-
[000215] metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,37 mmol), 3-((2- amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (100 mg, 0,35 mmol) e carbonato de potássio (335 mg, 2,43 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (4 mL) a 100ºC por 18 horas, A solução da reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna [eluente: di- clorometano — diclorometano / metanol (97:3)] de modo a obter N-((S)- 1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio) pirazin-2-i1)-1,3-di-hidros- pirofindeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, rendimento: 52%) como um sólido púrpura. MS m/z (ESI): 558,1 [M+H]*, 560,2 [M+2+H]". Etapa 6: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il) tio)-3-bromopirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina HoN Q HN cl — + e =N HN SPO — SONS N N Br
[000216] N-((S)-1'-(6-Amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (100 mg, 0,18 mmol) e N-bromossuccinimida (64 mg, 0,36 mmol) foram agitados em N .N-dimetilformamida (1 mL) em temperatura ambiente por 18 horas, A solução da reação foi concentrada de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclorometano / metanol (95:5)] de modo a obter (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-bromopirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (80 mg, rendimento: 84%) como um sólido cáqui.
[000217] '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,72-7,64 (m, 1H), 7,36 (d, J=4 Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,58 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 5,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,17 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,14- 2,98 (m, 3H), 2,77-2,64 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 2H), 1,55 (d, J = 12 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 532,0 [M+H]*, 534,0 [M+2+H]*. Exemplo 96 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina [= a HoN
[000218] Etapa 1: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloro- piridin-4-il)tio)-3-metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din)-1-amina HoN HoN “SONS Tm, “SPO NnZ Br NnZ
[000219] (S)-1'-(6-Amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-bromo- pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina (380 mg, 0,056 mmol), trimetilboroxina (789 mg, 3,1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll) (4 mg, 0,0056 mmol) e carbonato de potássio (15 mg, 0,11 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (10 mL) a 130ºC sob microondas por 1 hora. A solução da reação foi concentrada e purificada por cromatografia líquida de alta performance de modo a obter (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (0,7 mg, rendimento: 3%) como um sólido cinzento.
[000220] *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7,73-7,62 (m, 1H), 7,35 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 5,78 (d J= 4 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,15 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,12- 2,95 (m, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,99-1,75 (m, 2H), 1,58 (d, J=12Hz,1H). MS m/z (ESI): 468,1 [M+H]*, 470,1 [M+2+H]*. Exemplo 97 Preparação de (S)-1'-(5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina cl
AIN O +. NH?
[000221] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiri- din-4-il)tio)pirazina cl Na Br fe re O No ———————— NZ NA
[000222] Em um tubo de reação de microondas, potássio 3-cloro-2- ciclopropilpiridina-4-tiolato (120 mg, 0,54 mmol) e 2-bromo-5-cloropira- zina (104 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de 1,4-dioxana, seguido pela adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (209 mg, 1,62 mmol). A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 110ºC e reagida por 1 hora. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi con- centrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10 — 20% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter um óleo amarelo claro (120 mg, ren- dimento: 74%). MS m/z (ESI): 298,0 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida ? a HN "NR NO o aeee DES SC NZ NA TF, Xs
[000223] Terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-1,3-di-hidros- piro[indeno- 2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (81 mg, 0,20 mmol) foi dissol- vido em 3 mL de diclorometano, 1 mL de ácido trifluoroacético foi adici- onado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem, e dissolvida em 5 mL de DMF, carbonato de potássio (373 mg, 2,70 mmol) e 2-cloro- 5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazina (55 mg, 0,18 mmol) foram adicionados, e a solução da reação foi aquecida até 100ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e reagida por 12 horas. A solução da reação foi arrefecida, e em seguida 20 mL de água foi adicionado. A solução da reação foi extraída com acetato de etila (20 mLx3). A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (20 mL*3), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromato- grafia de coluna (50% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto (48 mg, rendimento: 47%) como um óleo, MS m/z (ESI): 568,1 [M+H]*.
Etapa 3: Preparação de (S)-1'-(5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina Cc s el SU
[000224] (R)-N-((S)-1'-(5-((3-Cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (48 mg, 0,085 mmol) foi dissolvida em 5 mL de diclorometano, 1 mL de HCI a 4M em dioxana foi adicionado, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajustado para alcalino com NH3 a 7M em metanol. A solução da reação foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0 — 10% de MeOH em DCM) de modo a obter o produto (23 mg, rendimento: 58%) como um sólido amarelo claro.
[000225] '*H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 6,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 3,19 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,96 (d, JU = 15,9 Hz, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 2H), 1,09 - 0,99 (m, 4H). MS m/z (ESI): 464,1 [M+H]*. Exemplo 98 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin])-6-amina HoN
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Etapa 1: Preparação de terc-butila (5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carba- mato
RAN P CNN CAI ED ou
[000226] 2-Clorotiazol-4-carboxilato de etila (9,0 g, 46,97 mmol) foi dissolvido em 150 mL de metanol e agitado em temperatura ambiente, NaBH, (7,1 g, adicionado em três lotes) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada até os materiais de partida terem desaparecido. À solução da reação foi lentamente adicionada a salmoura sob agitação para extinguir a reação. A solução da reação foi concentrada para remo- ver o solvente, e extraída com acetato de etila (200 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila / éter de petróleo =3:1) de modo a obter o produto alvo (2-clorotiazol-4-il) metano! (4,2 9, rendimento: 60%) como um líquido oleoso incolor.
[000227] *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,22 (s, 1H). MS m/z (ESI): 150,0 [M+H]*, 152,0 [M+2+H]". Etapa 2: Preparação de (2-clorotiazol-4-il) metila metanossulfonato CI —N [9 N EO bH Dx Os
[000228] (2-Clorotiazol-4-il)metanol (2,6 g, 17,4 mmol) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano, cloreto de metanossulfonila (1,6 mL, 20,88 mmol, d=1,48 g/mL) foi adicionado gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio em um banho de água gelada, e a solução da reação foi agitada no banho de água gelada por 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a solução da reação foi adicionada gota a gota a uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), e extraída com diclorometano (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram com- binadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter o produto alvo (2-clorotiazol-4-il) metila metanossulfonato (3,9 9, rendimento: 97%) como um sólido branco,
[000229] '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,35 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). Etapa 3: Preparação de 1-(terc-butil) 4-etila 4-((2-clorotiazol-4-il)|]metil)pi- peridina-1,4-dicarboxilato Pp NA E Nom Bee A 7 ee
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[000230] 1-(Terc-butil) 4-etila piperidina-1,4-dicarboxilato (4,8 9, 18,59 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL). A solução foi arrefecida até -60ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida diisopropilamida de lítio (12,7 mL, 25,35 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a -60ºC até -50ºC por 30 minutos. Uma solução de (2-clorotiazol-4-il)metila metanossulfonato em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a -60ºC por 30 minutos, em seguida lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Depois da conclusão da reação, a solução da reação foi adicionada gota a gota a salmoura saturada (150 mL). A solução foi extraída com acetato de etila (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (ace- tato de etila / éter de petróleo = 3: 1) de modo a obter o produto alvo 1- (terc-butil) 4-etila 4-((2-clorotiazol-4-il)metil )piperidina-1,4-dicarboxilato (3,7 g, rendimento: 56%) como um sólido amarelo.
[000231] '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,79 (s, 1H), 4,14 (dd, J=7,1,3,1 Hz, 2H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,86 (dd, J = 16,3, 13,6 Hz, 2H),
2,10 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25 - 1,22 (m, 3H). MS m/z (ESI): 289 [M-100+H]"*. Etapa 4: Preparação de terc-butila 2-cloro-6-0x0-4,6-di-hidrospiro [ciclo- penta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1"-carboxilato Cl OA — en XD Ó 4 o :
[000232] 1-(Terc-butil) 4-etila 4-((2-clorotiazol-4-il)]metil )piperidina-1,4- dicarboxilato (4,1 g, 10,6 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL). À solução foi arrefecida até -70ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida diisopropilamida de lítio (13,4 mL, 26,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a -70ºC por 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a so- lução da reação foi adicionada gota a gota a salmoura saturada (150 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila / éter de petróleo = 3: 1) de modo a obter o produto alvo terc-butila 2-cloro-6-0x0-4,6-di-hidros- piro[ciclopenta[d]tiazol- 5,4'-piperidina]-1'-carboxilato (1,2 g, rendimento: 33%) como um sólido amarelo.
[000233] '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,15 (s, 4H), 3,05 (s, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,60 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
[000234] MS m/z (ESI): 243 [M-100+H]*.
[000235] Etapa 5: Preparação de terc-butila (R,Z)-6-((terc-butilsulfi- nil<sulfenil>)imino)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pi- peridina]-1'-carboxilato
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[000236] Terc-butila 2-Ccloro-6-0x0-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]ti- azol-5,4'- piperidina]-1'-carboxilato (1,2 g, 3,5 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), Ti(OEt)a (10 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi aquecida até 95ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada por 10 horas. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (200 mL). Água (20 mL) foi adicionada sob agitação, e a solução foi agitada até ficar turva. Sulfato de sódio anídrico foi adicionado até o sólido na mistura foi se tornar arenoso. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=5:1) de modo a obter o produto alvo terc-butila (R,Z)-6-((terc-butilsulfinil<sulfenil>)imino) -2-Cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-carboxi- lato (1,1 g, rendimento: 75%) como um sólido amarelo.
[000237] 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,13 (dd, J = 22,7, 15,6 Hz, 4H), 2,92 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,29 - 1,22 (m, 9H). MS m/z (ESI): 346 [M-100+H]*. Etapa 6: Preparação de terc-butila (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-car- boxilato e terc-butila (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-2- cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato son ANT S-e sr ANTAS son KAS NÉ O NO : NA * so seo ms
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[000238] Terc-butila (R,Z)-6-((terc-butilsulfinil<sulfenil>)imino)-2-cloro- 4, 6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato — (600 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido em THF anídrica (10 mL) em um frasco de 50 mL de três gargalos. A solução foi arrefecida até -70ºC sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida BH3/THF (4,0 mL, D=1 M) foi adicionado gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 10 horas. A solução da reação foi adicionada gota a gota a água, e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajus- tar o pH para 9. A solução da reação foi extraída com acetato de etila (100 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=1:1) de modo a obter o produto alvo terc-butila (S)-6-(((R)-terc- butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pi- peridina]-1'-carboxilato (112 mg, rendimento: 20%) como um sólido amarelo e o produto ferc-butila (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]- 1'-carboxilato (56 mg, rendimento: 9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 414,0 [M+H]*; MS m/z (ESI): 448,1 [M+H]*, 450,1 [M+H+2]*. Etapa 7: Preparação de (R)-N-((S)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol- 5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida ex NAO XI sos 6 Máreeo Fo
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[000239] Terc-butila (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6- di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato (112 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 anídrico (5 mL). Ácido trifluoroa- cético (1,0 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concentrada de modo a obter o produto bruto (R)-N-((S)-4,6-di-hidrospiro[ciclo- penta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (67 mg, rendimento: 76 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 314,0 [M+H]*.
Etapa 8: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropil- piridin-4-il)tio )pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pipe- ridin]-6-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida so > "ão
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[000240] (R)-N-((S)-4,6-Di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperi- din]-6-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida (67 mg, 0,21 mmol), 6-cloro-3- ((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-amina (78 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,4 mL) foram dissolvidos em DMF (2,0 mL). A solução da reação foi aquecida até 110ºC e agitada por 10 horas. A solução da reação foi dissolvida em acetato de etila (100 mL), lavada com água (50 mL) duas vezes, e lavada com salmoura saturada (50 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio aní- drico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purifi- cado por cromatografia de coluna (EtOAc) de modo a obter o produto alvo (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio) pirazin-2-il)- 4 6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida (30 mg, rendimento: 19 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 590,0 [M+H]*. Etapa 9: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin- 4-il)tio)pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin])-6- amina HAN —N N HAN N De X 7 HAN
[000241] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol anídrico (3,0 mL). Ácido clorídrico / 1,4-dioxana (1,0 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. A solução da reação foi concentrada de modo a obter um produto bruto, o qual foi dissolvido em água. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 10,e a solução da reação foi extraída com diclorometano (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC do preparativo de modo a obter o produto alvo (S)- 1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-4,6-di-hi- drospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina (3,4 mg, rendimento: 49 %) como um sólido amarelo.
[000242] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,38 (d, J = 61,4 Hz, 4H), 2,91 (s, 2H), 2,22 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,71 (s, 1H), 1,52 (s, 2H), 1,33 - 0,92 (m, 8H). MS m/z (ESI): 486 [M+H]"*. Exemplo 99 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6- amina He Etapa 1: Preparação de (R)-N-((S)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclo- penta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
N N O de “e
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[000243] Terc-butila — (S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-2- cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato (56 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 anídrico (5 mL). Ácido trifluoroacético (1,0 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concen- trada de modo a obter o produto bruto (R)-N-((S)-2-cloro-4,6-di-hidros- piro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, rendimento: 100%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 348,0 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropil- piridin-4-il)tio )pirazin-2-il)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol- 5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida FM a "O Do: O 2 OCR <= NA
[000244] (R)-N-((S)-2-Cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pi- peridin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, 0,1 mmol), 6-cloro-3- ((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-amina (15 mg, 0,05 mmol) e DIPEA (0,1 mL) foram dissolvidos em DMF (0,8 mL). A solução da reação foi aquecida até 110ºC e agitada por 10 horas. A solução da reação foi dissolvida em acetato de etila (100 mL), lavada com água (50 mL) duas vezes, e lavada com salmoura saturada (50 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e con- centradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por cro- matografia de coluna (EtOAc) de modo a obter o produto alvo (R)-N-((S)- 1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio) — pirazin-2-i1)-4,6-di-hi- drospiro[ciclopenta[dl]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (8,2 mg, rendimento: 26 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 624,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin- 4-il)tio)pirazin-2-il)-2-cloro-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pi- peridin]-6-amina
' " STD — Som À AZ ?
[000245] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (8,2 mg, 0,01 mmol) foi dissolvido em metanol anídrico (2,0 mL). Ácido clorídrico / 1,4-dioxana (0,5 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. A solução da reação foi concentrada de modo a obter um produto bruto, o qual foi dissolvido em água. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 10,e a solução da reação foi extraída com diclorometano (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anídrico, e concentradas de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC do preparativo de modo a obter o produto alvo (S)- 1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-cloro- 4, 6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina (1,5 mg, ren- dimento: 22 %) como um sólido amarelo.
[000246] 'H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,48 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 3,41 (d, J = 74,5 Hz, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,16 (d, J = 56,0 Hz, 2H), 1,74 (s, 1H), 1,52 (s, 2H), 1,26 (d, J = 15,5 Hz, 4H), 1,03 (d, J = 39,0 Hz, 4H). MS m/z (ESI): 520,1 [M+H]*. Exemplo 100 Preparação de (S)-1-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina HoN HoN — N=
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Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)propa- noato o 1 ale os CAE
NC NÓ CI
[000247] 2,3-Dicloro-4-iodopiridina (2,0 g, 7,31 mmol), 2-etil-hexila 3- mercaptopropanoato (1,8 g, 8,24 mmol), acetato de paládio (82 mg, 0,37 mmol), Xantphos (254 mg, 0,44 mmol) e diisopropiletilamina (1,9 9, 14,70 mmol) foram agitados em 15 mL de dioxana sob uma atmosfera de nitrogênio a 100ºC por 5 horas. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e em seguida acetato de etila foi adicionado. A solução da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado até a secagem, O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo / acetato de etila = 3:1) de modo a obter o produto alvo 2-etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio )propanoato (910 mg, rendimento: 34%), MS m/z (ESI): 364,1 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4- iDtio)propanoato nd ? s AE [Ex gl oa Bun
E K NÓ CI né No
[000248] 2-Etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)opropanoato (200 mg, 0,55 mmol), azetidina (63 mg, 1,410 mmol) e 1,4-dioxana (5 mL) foram agitada a 120ºC sob microondas por 3 horas. A solução da reação foi concentrada até a secagem, e em seguida água foi adicionada. À solução foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi concen-
trada até a secagem, O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna (éter de petróleo / acetato de etila = 3:1) de modo a obter o produto (130 mg, rendimento: 62%), MS m/z (ESI): 385,1 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridina-4-tiol o CLIO 3 a OE o Cx Le o N No
[000249] 2-Etil-hexila 3-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio)pDropa- noato (130 mg, 0,34 mmol) e terc-butóxido de potássio (38 mg, 0,34 mmol) foram agitados em etanol anídrico (5 mL) em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 201,0 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de 3-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-clo- ropirazin-2-amina
HAN ON CI SH a X JT Q Cc NH, Cx BONO OO II NZ NA,
[000250] 2-(Azetidin-1-il)-3-cloropiridina-4-tiol (obtido na etapa ante- rior), 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (84 mg, 0,40 mmol), Pd2a(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) e diisopropiletilamina (87 mg, 0,67 mmol) foram adicionados a 5 mL de 1,4-dioxana, e a solução da reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100ºC de um dia para o outro. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) de modo a obter um sólido amarelo claro (71 mg,
rendimento: 64%), MS m/z (ESI): 328,0 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de (R)-N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- dinJ-1-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida o ES ntÉ en <€ Boo XD ——, NX
[000251] Terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3- di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem de modo a obter um óleo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 307,1 [M+H]*.
[0]2ºp=1,773. Etapa 6: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-i1)-3- cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1- il)-2-metilpropano-2-sulfinamida o e < HAN aê <€ IS “XT CI! " ADBOCO cl AO
[000252] 3-((2-(Azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2- amina (71 mg, 0,22 mmol), (R)-N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (obtida na etapa anterior) e carbonato de potássio (299 mg, 2,16 mmol) foram agitados em DMF (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 100ºC sob microondas por 2 horas. Água foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem de modo a obter um óleo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 598,2[M+H]*. Etapa 7: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiri- din-4-il)tio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina to HN HN
HAN HN N à AIOCO & o OO AO k
[000253] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (obtida na etapa anterior) foi dissolvida em metanol (5 mL). 4M de HCI / 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de modo a obter o produto alvo (S)- 1'-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-1,3-di- hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (8,7 mg, rendimento: 8%),
[000254] *H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 3H), 5,97 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,35 - 4,16 (m, 6H), 3,96 (s, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,15 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,32 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80 (dtd, JU = 32,3, 12,6, 4,3 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 16,2 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 494,1 [M+H]*. Exemplo 101 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina [-) O N V Das POr
N Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-
iDtio)propanoato o j aa AA, n-Bu e O mn» & A ! Nó e! NÃ O
[000255] 2-Etil-hexila 3-((2,3-dicloropiridin-4-il)tio)opropanoato (200 mg, 0,55 mmol), morfolina (96 mg, 1,410 mmol) e 1,4-dioxana (5 mL) foram agitados a 120ºC sob microondas por 8 horas. A solução da rea- ção foi concentrada até a secagem, e em seguida água foi adicionada. A solução foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi concen- trada até a secagem, O resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de coluna (éter de petróleo / acetato de etila = 3:1) de modo a obter o produto (152 mg, rendimento: 67%), MS m/z (ESI): 415,2 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 3-cloro-2-morfolinopiridina-4-tiolato de potássio o não sx
ET N O o
[000256] 2-Etil-hexila 3-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-i)tio )Dropanoato (100 mg, 0,24 mmol) e terc-butóxido de potássio (27 mg, 0,24 mmol) foram agitados em etanol anídrico (5 mL) em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem de modo a obter o produto, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 231,0 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de 6-cloro-3-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)pi- razin-2-amina O DO,
[000257] 3-Cloro-2-morfolinopiridina-4-tiolato de potássio (obtido na etapa anterior), 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (60 mg, 0,29 mmol),
Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), Xantphos (14 mg, 0,024 mmol) e diiso- propiletilamina (62 mg, 0,48 mmol) foram agitados em 5 mL de dioxana sob uma atmosfera de nitrogênio a 100ºC de um dia para o outro. À solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concen- trada até a secagem, e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna (éter de petróleo / acetato de etila = 1:1) de modo a obter um sólido amarelo claro (60 mg, rendimento: 70%), MS m/z (ESI): 358,0 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfoli- nopiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida né nã a NH; » HN VERA Dr, PA 9-0
[000258] 6-Cloro-3-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio )pirazin-2-amina (60 mg, 0,22 mmol), (R)-N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida (76 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (231 mg, 1,67 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e a solução da reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100ºC sob microondas por 2 horas. Água foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem de modo a obter um óleo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 628,2[M+H]*. Etapa 5: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina mn * €C BN. 2 Dag oo O OO Nº (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-
1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (obtida na etapa anterior) foi dissolvido em metanol (5 mL), 4M de HCI / 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi con- centrada até a secagem, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna de modo a obter o produto alvo (S)-1'-(6-amino-5-((3- cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'"- piperidin]-1-amina (6 mg, rendimento de duas etapas: 5%).
[000259] MS m/z (ESI): 524,1 [M+H]*, 526,1 [M+H]*. Os compostos dos Exemplos 102 a 103, 108 a 110 e 120 a 130 foram preparados por meio de referência ao esquema experimental do Exem- plo 101. Exemplo 102 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pi- ridin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[findeno-2,4'-piperidin])-1-amina
FR N O NH
[000260] O composto do Exemplo 102 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101. MS m/z (ESI): 530,1 [M+H]*, 532,1 [M+2+H]*. Exemplo 103 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iDtio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina cl NH2 ISO, p NHe
[000261] O composto do Exemplo 103 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101.
MS m/z (ESI): 508,1 [M+H]*, 510,1 [M+2+H]*. Exemplo 104 Preparação de 6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-i1)-3-(2,3-diclorofenil)-5- (oxetan-3-il)pirazin-2-amina Cc x Oo
AN
HAN NON Dow
[000262] O composto do Exemplo 104 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 31. MS m/z (ESI): 408,1 [M+H]*, 410,1 [M+2+H]*. Exemplo 105 Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metano! foi c (Sa ma
OS oH Etapa 1: Preparação de (S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1- amina o sY HN HC HN "OS pe O Tm
[000263] Ácido clorídrico na acetato de etila (4,0 M, 3 mL) foi adicio- nado a uma solução de terc-butila (1S)-1-((terc-butilsulfinil<sulfenil>) amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) em metanol (3 mL), e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi concentrada de modo a obter hidrocloreto de (S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1-amina (100 mg, rendimento: 100%) como um sólido branco, MS m/z (ESI): 203,1 [M+H]*.
[0]2ºp=1,773. Etapa 2: Preparação de (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila e cl o dA
[000264] 3-Cloro-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (50 mg, 0,45 mmol), hidrocloreto de (S)-1,3-di-hidrospiro[indeno- 2 ,4'-piperidin]-1-amina (100 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (20 mg, 0,73 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (3 mL) a 100ºC por 18 horas. A solução da reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclorometano / metanol (97:3)] de modo a obter (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxi- lato de etila (60 mg, rendimento: 81%) como um óleo amarelo. MS m/z (ESI): 511,1 [M+H]*, 513,1 [M+2+H]". Etapa 3: Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)| metano] o 3 OH
[000265] Hidreto de diisobutila alumínio (0,47 mL, 1,0 M) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxi- lato de etila (60 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78ºC. À solução da reação foi agitada a -78ºC por 30 minutos, a 0ºC por 30 minutos, e em temperatura ambiente por 2 horas. Tartarato de potássio de sódio foi adicionado para extinguir a reação. A solução da reação foi agitada de um dia para o outro e extraída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi concentrada, e purificada por cromatografia de camada fina (diclorometano / metanol = 10/1) de modo a obter (S)-(3- (1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofe- nil)-S-metilpirazin-2-il) metanol (14 mg, 25%) como um sólido branco,
[000266] *H RMN (400 MHz, DMSO) à 7,77-7,69 (m, 1H), 7,53-7,39 (m, 2H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 3H), 5,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,22 - 2,94 (m, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 - 1,78 (m, 2H), 1,56 (d, J= 12 Hz, 1H), 1,17 (d, J= 12 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 469,1 [M+H]*, 471,1 [M+2+H]". Exemplo 106 Preparação de (3-((S)-1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)(ciclopropil)|metano! Cl cl . NA, NH> Etapa 1: Preparação de (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carbaldeído o cl e cl Hã Toto OH R =o
[000267] (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"-il)- 6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il) metanol (100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), reagente de Dess-Martin (130 mg, 0,31 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada para extin- guir a reação, e a solução foi extraída com diclorometano (50 mL). À fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO;, seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado de modo a obter o produto bruto (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carbalde- ído (120 mg), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 447,1 [M+H]*, 449,1 [M+2+H]*. Etapa 2: Preparação de (3-((S)-1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)(ciclopropil)|metanol do a Eb SA. "COS SO so Ho
[000268] Brometo de isopropila magnésio (0,3 mL, 1,0 M) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carbalde- ído (bruto, 120 mg, 0,21 mmol) em THF (20 mL) a -20ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada por 30 minutos, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Água foi adicionada para extinguir a reação, e a solução foi extraída com diclorometano (3*20 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificada por HPLC do preparativo de modo a obter (3-((S)-1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno- 2,4'-piperidin]-1"-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)(ciclopro- pil)]metanol (6 mg, rendimento de duas etapas: 5%) como um sólido branco.
[000269] '*H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,15 (s, 8H), 7,88 (s, 8H), 7,37 (s, 4H), 7,26 (s, 10H), 7,22 (s, 8H), 7,13 (s, 11H), 7,06 (s, 4H), 5,48 (s, 8H), 3,73 (s, 8H), 3,47 (s, 9H), 3,32 (s, 6H), 3,18 (s, 8H), 2,92 (s, 16H), 2,80 (s, 24H), 2,04 (s, 8H), 1,78 (d, J= 18,1 Hz, 18H), 1,51 (s, 5H), 0,88 (s, 3H), 0,49 (s, 8H), 0,25 (s, 8H). MS m/z (ESI): 509,1 [M+H]*, 511,1 [M+2+H]".
Exemplo 107 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol Ao É NH2 *R Etapa 1: Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'"- piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol a o
[000270] Brometo de etila magnésio (0,1 mL, 0,30 mmol, 3M) e te- traisopropila titanato (43 mg, 0,15 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solução de (S)-3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (50 mg, 0,10 mmol) em THF (10 mL) a O0ºC. A solução da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. Solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada para extinguir a reação, e a solução da reação foi extraída com diclorometano (3*20 mL). A fase or- gânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico, concentrada e purificada por HPLC do preparativo de modo a obter (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hi- drospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2- il)ciclopropan-1-ol (5 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco.
[000271] *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,15 (s, 22H), 7,88 (s, 22H), 7,40 (s, 6H), 7,40 (s, 5H), 7,40 - 7,20 (m, 59H), 7,13 (s, 27H), 7,06 (s, 11H), 3,72 (s, 21H), 3,54 (s, 32H), 3,31 (s, 29H), 3,07 (s, 42H), 2,80 (s, 63H), 2,21 (s, 21H), 2,05 (s, 21H), 1,95 (s, 21H), 1,76 (s, 31H), 1,51 (s, 31H), 0,96 (s, 37H), 0,72 (s, 28H). MS m/z (ESI): 495,1 [M+H]*, 497,1 [M+2+H]".
Exemplo 108 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio) pbirazin-2-i1)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin)-6-amina Att
DO
[000272] O composto do Exemplo 108 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101. MS m/z (ESI): 508,1 [M+H]*, 510,1 [M+2+H]*. Exemplo 109 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4-il)tio) pbirazin-2-i1)-1-metil-4,6-di-hidro-1H-spiro[ciclopenta[d]imidazol|-5,4'-pi- peridin]-6-amina No NA, NHz
N
[000273] O composto do Exemplo 109 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101. MS m/z (ESI): 498,1 [M+H]*, 500,1 [M+2+H]*. Exemplo 110 Preparação de (S)-1-(6-amino-5-((2-(azetidin-1-il)-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-i1)-2-metil-2,6-di-hidro-4H-spiro[ciclopenta[c]pirazol-5,4'- piperidin])-4-amina a NH; No
[000274] O composto do Exemplo 110 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101. MS m/z (ESI): 498,1 [M+H]*, 500,1 [M+2+H]*.
Exemplo 111 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina NO Fo NH?
[000275] O composto do Exemplo 111 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 538,1 [M+H]*, 540,1 [M+2+H]*. Exemplo 112 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iD)tio)-3-metilpirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina Q Cc ç NH,
[000276] O composto do Exemplo 112 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 522,1 [M+H]*, 524,1 [M+2+H]*. Exemplo 113 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iD)tio)-3-metilpirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperi- din]-6-amina cl NH
[000277] O composto do Exemplo 113 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 529,1 [M+H]*, 531,1 [M+2+H]*.
Exemplo 114 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iD)tio)-3-metilpirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-pipe- ridin)-6-amina CG cl 6 NHz N NA?
[000278] O composto do Exemplo 114 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 513,1 [M+H]*, 515,1 [M+2+H]*. Exemplo 115 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iD)tio)-3-metilpirazin-2-i1)-1-metil-4,6-di-hidro-1H-spiro[ciclopenta[d]imi- dazol-5,4'-piperidin]-6-amina GQ cl NH>
N SA Ó
[000279] O composto do Exemplo 115 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 526,1 [M+H]*, 528,1 [M+2+H]*. Exemplo 116 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- iD)tio)-3-metilpirazin-2-i1)-2-metil-2,6-di-hidro-4H-spiro[ciclopenta[c]pira- zol-5,4'-piperidin]-4-amina GQ CI s NH no! x NH?
[000280] O composto do Exemplo 116 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 526,1 [M+H]*, 528,1 [M+2+H]*.
Exemplo 117 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin])-6- amina ss cl NH?
O
NA TAS o 2
[000281] O composto do Exemplo 117 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 529,1 [M+H]", 531,1 [M+2+H]*.
Exemplo 118 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-morfolinopiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-il)-2-metil-2,6-di-hidro-4H-spiro[ciclopenta[c]pirazol-5,4'- piperidin])-4-amina a cl NH? LON As A O! Se NHe
[000282] O composto do Exemplo 118 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 542,1 [M+H]*, 544,1 [M+2+H]*.
Exemplo 119 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-6- amina cl NH?
TO No Se NH> o
PP
[000283] O composto do Exemplo 119 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 484,1 [M+H]*, 486,1 [M+2+H]*. Exemplo 120 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-6-amina Cl NH>2
O NZ NA NH? o
PP
[000284] O composto do Exemplo 120 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 470,1 [M+H]*, 472,1 [M+2+H]*. Exemplo 121 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2- i1)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin])-6-amina NH?
O No RW o 2
[000285] O composto do Exemplo 121 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 436,1 [M+H]".
Exemplo 122 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-ciclopropil-3-metilpiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-6-amina NH?
SÁ As
[000286] O composto do Exemplo 122 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 450,1 [M+H]". Exemplo 123 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-ciclopropil-3-fluoropiridin-4-il)tio)pi- razin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-6-amina F NH>
PÁ ON o 2
[000287] O composto do Exemplo 123 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 454,1 [M+H]". Exemplo 124 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-6-amina NH>
NS AA ATC» s
[000288] O composto do Exemplo 124 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 437,1 [M+H]".
Exemplo 125 Preparação de (S)-1-(4-((3-amino-5-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno- 2,4'-piperidin]-1'-il)pirazin-2-il)tio)-3-cloropiridin-2-i)azetidin-2-ona Áf, hm
R
[000289] O composto do Exemplo 125 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 508,1 [M+H]*, 510,1 [M+2+H]*. Exemplo 126 Preparação de (S)-1-(4-((3-amino-5-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno- 2 ,4'-piperidin]-1'-il)pirazin-2-il)tio)-3-cloropiridin-2-il )pirrolidin-2-0na es Cc s NA
[000290] O composto do Exemplo 126 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 522,1 [M+H]*, 524,1 [M+2+H]*. Exemplo 127 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-ciclopropilfenil)tio)pirazin-2-i1)-1,3- di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina NH? o NA, NH?
[000291] O composto do Exemplo 127 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91.
MS m/z (ESI): 444,1 [M+H]*. Exemplo 128 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-ciclopropil-4-fluorofenil)tio)pirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina NH, Pogo F NA, NH
[000292] O composto do Exemplo 128 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 462,1 [M+H]*. Exemplo 129 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((3-ciclopropil-2-fluorofenil)tio)pirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina F NH,
OO SA, NH?
[000293] O composto do Exemplo 129 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 462,1 [M+H]*. Exemplo 130 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((4-fluoro-3-morfolinofenil)tio)pirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina [ea NH2 (ON SA DO NA ] Nr
[000294] O composto do Exemplo 130 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 101. MS m/z (ESI): 507,1 [M+H]*. Exemplo 131 Preparação de 2-(3-((S)-1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol foi] foi] Co, q NH to DX
[000295] O composto do Exemplo 131 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 106. MS m/z (ESI): 495,1 [M+H]*, 497,1 [M+2+H]*. Exemplo 132 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)azetidin-3-ol foi] cl NS NHe
N GO
[000296] O composto do Exemplo 132 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 510,1 [M+H]*, 512,1 [M+2+H]*. Exemplo 133 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)azetidin-3-ona cl cl E. SANA, ne
O
[000297] O composto do Exemplo 133 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 508,1 [M+H]*, 510,1 [M+2+H]*. Exemplo 134 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)azetidin-2-ona cl cl o) A NH2
N =O
[000298] O composto do Exemplo 134 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 508,1 [M+H]*, 510,1 [M+2+H]*. Exemplo 135 Preparação de (S)-1-(3-(5-amino-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina- 6,4'-piperidin]-1'-11)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol cl cl fa NAN NH? Ho. Ã 1 N N=
[000299] O composto do Exemplo 135 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 496,1 [M+H]*, 498,1 [M+2+H]*. Exemplo 136 Preparação de (S)-1-(3-(6-amino-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol- 5,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol foi] cl Cc
SOR Ho: Ss e
[000300] O composto do Exemplo 136 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 502,1 [M+H]*, 504,1 [M+2+H]*. Exemplo 137 Preparação de (S)-1-(3-(6-amino-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol- 5,4'-piperidin]-1'-11)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol foi] foi] CX,
TAS o 2
[000301] O composto do Exemplo 137 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 486,1 [M+H]*, 488,1 [M+2+H]*. Exemplo 138 Preparação de (S)-1-(3-(6-amino-1-metil-4,6-di-hidro-1H-spiro[ciclo- penta[d]imidazol-5,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin- 2-il)ciclopropan-1-ol cl cl
CX
NAN NH X Oy
N
[000302] O composto do Exemplo 138 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 499,1 [M+H]", 501,1 [M+2+H]*. Exemplo 139 Preparação de (S)-1-(3-(4-amino-2-metil-2,6-di-hidro-4H-spiro[ciclo- penta[c]pirazol-5,4'-piperidin]-1'-i1)-6-(2,3-diclorofenil)-5-metilpirazin-2- il)ciclopropan-1-ol Cc Cl
NAN NH DAS SN
[000303] O composto do Exemplo 139 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 499,1 [M+H]*, 501,1 [M+2+H]*. Exemplo 140 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-i1)-6-((2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol
SO NA OO NH
[000304] O composto do Exemplo 140 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 500,1 [M+H]*.
Exemplo 141 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1'-i1)-6-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)ciclo- propan-1-ol cl Ss ox xs
[000305] O composto do Exemplo 141 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 534,1 [M+H]*, 536,1 [M+2+H]*. Exemplo 142 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperi- din]-1"-i1)-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il )ciclopro- pan-1-ol cl
OO NZ ex NH?
[000306] O composto do Exemplo 142 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 509,1 [M+H]*, 511,1 [M+2+H]*. Exemplo 143 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina cl NH? "OO NZ SO NH?
Etapa 1: Preparação de terc-butila 4-alil-4-formilpiperidina-1-carboxilato o ? Boe-N NA + AB ——> O
DS
[000307] terc-Butóxido de lítio (13,5 g, 16,9 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butila 4-formilpiperidina-1-carboxilato (30 g, 14,1 mmol) em N N-dimetilformamida (300 mL) a 0ºC, e a solução da reação foi agitada por 30 minutos depois da conclusão da adição. Alila brometo (19 g, 16,2 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada a 0ºC por 2 horas depois da conclusão da adição. A solução da reação foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônio (1 L), e extraída com acetato de etila (1 Lx2). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromatografia de coluna [elu- ente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 2%] de modo a obter o produto terc-butila 4-alil-4-formilpiperidina-1- carboxilato (15 g, rendimento: 42%) como um óleo incolor. Etapa 2: Preparação de terc-butila 4-alil-4-(1-hidroxialil)piperidina-1-car- boxilato
Q OH EO + Ave —— O
SW NW
[000308] Cloreto de vinila magnésio (65 mL, 123,5 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de terc-butila 4-alil-4-formilpiperidina- 1-carboxilato (25 g, 99 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) a -78ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. À solução da reação foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônio (1 L), e extraída com acetato de etila (1 Lx2). A camada de ace- tato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio
(500 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por croma- tografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 5%] de modo a obter o produto terc-butila 4- alil-4-(1-hidroxialil)piperidina-1-carboxilato (25 g, rendimento: 90%) como um óleo incolor. Etapa 3: Preparação de terc-butila 4-acriloil-4-alilpiperidina-1-carboxi- lato OH o OS > OS
DS SW
[000309] Reagente de Dess-Martin (41,5 g, 98 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butila 4-alil-4-(1-hidroxialil)piperidina-1-carboxilato (25 g, 89 mmol) em diclorometano (400 mL) a 0ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a 40ºC por 1 hora. A solução da reação foi lentamente vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio / sulfito de de sódio (1/1, 1 L), e extraída com diclorometano (1 Lx2), A camada de diclorometano foi lavada com solução aquosa satu- rada de cloreto de sódio (500 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e concentrada até a secagem por evaporação giratória. N-heptano (200 mL) foi adicionado, e a solução foi agitada por 5 minutos. A solução foi filtrada para remover substância insolúvel, e o filtrado foi concentrado de modo a obter o produto terc-butila 4-acriloil-4-alilpiperidina-1-carbo- xilato (24,8 g, rendimento: 100%) como um óleo incolor, o qual foi rapidamente usado na etapa seguinte. Etapa 4: Preparação de terc-butila 1-0x0-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8- carboxilato RN Boc-N
[000310] Terc-butila 4-acriloil-4-alilpiperidina-1-carboxilato (24,8 g, 89 mmol) e dicloro(2-isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutênio(Il)
(1,2 g, 1,4 mmol) foram agitados em tolueno (700 mL) a 90ºC por 2 horas. A solução da reação foi arrefecida, concentrada e purificada por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 20%] de modo a obter o produto terc- butila 1-0x0-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (13 g, rendimento: 58%) como um sólido preto avermelhado. MS m/z (ESI): 252,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de terc-butila 2-bromo-1-0x0-8-azaspiro[4,5])dec-2- eno-8-carboxilato o o
[000311] N-Óxido de piridina (11 g, 116 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butila 1-0x0-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (13 g, 51,8 mmol) em acetonitrilo (800 mL), seguido pela adição de N- bromossuccinimida (28 g, 157 mmol). Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a 80ºC por 18 horas. A solução da rea- ção foi arrefecida, concentrada e purificada por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 20%] de modo a obter o produto terc-butila 2-bromo-1-0x0-8- azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (4,2 g, rendimento: 25%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 330,1 [M+H]*, 332,1 [M+2+H]*. Etapa 6: Preparação de terc-butila 2-ciclopropil-1-0x0-8-azaspiro[4,5] dec-2-eno-8-carboxilato o o
[000312] Terc-butila 2-bromo-1-0x0-8-azaspiro[4,5])dec-2-eno-8-car- boxilato (4,2 g, 12,8 mmol), ciclopropila trifluoroborato de potássio (3,79 g, 25,6 mmol), carbonato de césio (12,5 g, 38,4 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(IlI) (731 mg, 0,9 mmol) foram agitados em dioxana (100 mL) e água (10 mL) a 100ºC por 18 horas. Água (150 mL) foi adicionada para extinguir a rea- ção, e a solução foi extraída com acetato de etila (150 mLx2). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 12%] de modo a obter o produto terc- butila 2-ciclopropil-1-0x0-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (1 g, rendimento: 27%) como um óleo amarelo. MS m/z (ESI): 292,2 [M+H]*. Etapa 7: Preparação de terc-butila (R,Z)-1-((terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)imino)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato o R (IO TA, <
[000313] Terc-butila 2-ciclopropil-1-0x0-8-azaspiro[4,5])dec-2-eno-8- carboxilato (1 g, 3,4 mmol) e (R)-(+)-terc-butilsulfinamida (2 g, 17,2 mmol) foram agitados em tetraetila titanato (30 mL) a 100ºC por 18 horas. A solução da reação foi arrefecida, e em seguida acetato de etila (100 mL) foi adicionado. A solução da reação foi vertida em água (150 mL) para precipitar uma grande quantidade de sólido branco. A solução da reação foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi sepa- rado em duas fases. A fase orgânica foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 50%] de modo a obter o produto terc-butila (R,Z)-1-((terc-butilsulfinil<sulfenil>)imino)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5] dec-2-eno-8-carboxilato (190 mg, rendimento: 14%) como um óleo amarelo. MS m/z (ESI): 395,2 [M+H]*.
Etapa 8: Preparação de terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato
Q Q NE mo < soe NA Been IA
[000314] Hidreto de diisobutila alumínio (0,9 mL, 1 mmol) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de terc-butila (R,Z)-1-((terc-butilsulfi- nil<sulfenil>)imino)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (210 mg, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada por 15 minutos. Decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado a -78ºC para extinguir a reação, e a solução da reação foi agitada por 10 minutos. A solução da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 5%] de modo a obter o produto terc- butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-2-ciclopropil-8-azas- piro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (105 mg, rendimento: 50%) como um óleo incolor. MS m/z (ESI): 397,2 [M+H]*. Etapa 9: Preparação de (S)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina g mn< nao
[000315] Ácido clorídrico em dioxana (15 mL, 60 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butila (S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>) amino)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-eno-8-carboxilato (105 mg, 0,27 mmol) em metanol (3 mL). Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À solução da reação foi concentrada até a secagem por evaporação gira- tória de modo a obter o produto (S)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-
en-1-amina (105 mg, rendimento: 100%) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 193,2 [M+H]*. Etapa 10: Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina = = H2N e e H2N af ÃO : OCO OS o IO
[000316] 3-((2-Amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (76 mg, 0,26 mmol), (S)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina (80 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (167 mg, 1,2 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (8 mL) a 100ºC por 7 horas. Água (60 mL) foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etila (50 mL*2). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio aní- drico, e purificada por cromatografia de camada fina [eluente: dicloro- metano / metanol = 7/1] de modo a obter o produto (S)-8-(6-amino-5- ((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azas- piro[4,5]dec-2-en-1-amina (37 mg, rendimento: 41%) como um óleo amarelo.
[000317] *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,67 - 7,51 (m, 2H), 5,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,26 - 4,04 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 2H), 2,44 - 2,18 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,47 (m, 2H), 1,42 - 1,24 (m, 2H), 0,81 - 0,60 (m, 2H), 0,57 - 0,28 (m, 2H). MS m/z (ESI): 444,1 [M+H]*, 446,1 [M+2+H]". Exemplo 144 Preparação de (S)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-i)tio)pirazin-2-i1)-2-ci- clopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina cl HaN N 2?
Etapa 1: Preparação de 3-cloro-4-((5-cloropirazin-2-il)tio)piridin-2-amina CI =N Aa + o — So e nZ NnZ
[000318] 2-Amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (1 g, 2,64 mmol), 2-bromo-S-cloropirazina (597 mg, 3,11 mmol), tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio (284 mg, 0,311 mmol), cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio(ll) (3860 mg, 0,622 mmol) e N N-diisopropiletilamina (1,2 g, 9,33 mmol) foram agitados em N, N-dimetilformamida (10 mL) a 90ºC sob microondas por 1 hora. À solução da reação foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — acetato de etila / éter de petróleo a partir de 0% até 30%] de modo a obter o produto 3-cloro-4-((5-cloropirazin-2-il)tio)piridin- 2-amina (250 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 273,0 [M+H]*, 275,0 [M+2+H]". Etapa 2: Preparação de (S)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina = HoN = HoN Qdo * O SS AS OO
[000319] 3-Cloro-4-((5-cloropirazin-2-il)tio)piridin-2-amina (100 mg, 0,368 mmol), (S)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina hidro- cloreto (105 mg, 0,265 mmol) e carbonato de potássio (254 mg, 1,84 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (8 mL) a 100ºC por 6 horas. Água (40 mL) foi adicionada, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila (40 mL*2). A fase orgânica foi concentrada, e puri- ficada por cromatografia de camada fina (diclorometano / metanol = 10/1) de modo a obter o produto (S)-8-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pira- zin-2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina (40 mg, rendi- mento: 35%) como um sólido amarelo.
[000320] 'H RMN (400 MHz, MeOD)õ 8,29 (d, J= 16 Hz, 2H), 7,60 (d,
J=4 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 2,45 - 2,21 (m, 2H), 1,86 - 1,49 (m, 3H), 1,44 - 1,22 (m, 2H), 0,82 - 0,61 (m, 2H), 0,58 - 0,30 (m, 2H). MS m/z (ESI): 429,1 [M+H]*, 431,1 [M+2+H]*. Exemplo 145 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-i1)-2-metil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina Cc NH; "DO, .
[000321] O composto do Exemplo 145 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 432,1 [M+H]*, 434,1 [M+2+H]*. Exemplo 146 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-i1)-2-etil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina cl NH?
[000322] O composto do Exemplo 146 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 446,1 [M+H]*, 448,1 [M+2+H]*. Exemplo 147 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-il)-2-isopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina Hon. x Ss e
[000323] O composto do Exemplo 147 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 460,1 [M+H]*, 462,1 [M+2+H]*. Exemplo 148 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina à Cl NH> b! SÁ
[000324] O composto do Exemplo 148 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 458,1 [M+H]*, 460,1 [M+2+H]*. Exemplo 149 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-il)-8-azadispiro[2,1,55,23]dodecan-4-amina Cl NH2 HAN As, SS o Pr ] NH2
[000325] O composto do Exemplo 149 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 446,1 [M+H]*, 448,1 [M+2+H]*. Exemplo 150 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-i1)-11-0xa-8-azadispiro[2,1,55,23]dodecan-4-amina cl NH?
HAN AA SA O SO NH2 >
[000326] O composto do Exemplo 150 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 448,1 [M+H]*, 450,1 [M+2+H]*. Exemplo 151 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-8-azadispiro[2,1,55,23]dodecan-4-amina foi] NH, RNA, SS | o NH?
[000327] O composto do Exemplo 151 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 432,1 [M+H]*, 434,1 [M+2+H]*. Exemplo 154 Preparação de (S)-8-(6-amino-3-metil-5-((2-(trifluorometil)piridin-3- iDtio)pirazin-2-i1)-2-metil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina F3C HoN
DO Os
[000328] O composto do Exemplo 154 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 451,1 [M+H]". Exemplo 155 Preparação de (S)-8-(6-amino-3-metil-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio) pirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina CFs3 NH
SR > Ses No
[000329] O composto do Exemplo 155 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 477,1 [M+H]*.
Exemplo 157 Preparação de (R)-8-(6-amino-3-metil-5-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)tio) pirazin-2-11)-11-0xa-8-azadispiro[2,1,55,23]dodecan-4-amina CFs3 NH? Pá A NH Ux
[000330] O composto do Exemplo 157 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 467,1 [M+H]". Exemplo 159 Preparação de (S)-1-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(6-amino-4,6- di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazin-2- il)ciclopropan-1-ol cl
O No x NH? HO. O o 2
[000331] O composto do Exemplo 159 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 500,1 [M+H]*, 502,1 [M+2+H]*. Exemplo 160 Preparação de (R)-1-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(1-amino-8- azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol cl H2oN Ss x co?
[000332] O composto do Exemplo 160 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107.
MS m/z (ESI): 459,1 [M+H]*, 461,1 [M+2+H]*. Exemplo 161 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-2-metil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-8-il)- 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-i )ciclopropan-1-ol foi] “O O NHe
[000333] O composto do Exemplo 161 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 473,1 [M+H]*, 475,1 [M+2+H]*. Exemplo 162 Preparação de (S)-1-(3-(1-amino-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en- 8-11)-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-i )ciclopropan-1-ol H2oN x O NHe
[000334] O composto do Exemplo 162 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107. MS m/z (ESI): 499,1 [M+H]", 501,1 [M+2+H]*. Exemplo 163 Preparação de (R)-1-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(4-amino-8- azadispiro[2,1,55,23]dodecan-8-il)-5-metilpirazin-2-il)ciclopropan-1-ol cl Pe H2oN SA
DU
[000335] O composto do Exemplo 163 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 107.
MS m/z (ESI): 487,1 [M+H]*, 489,1 [M+2+H]*. Exemplo 164 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-3-metilpira- zin-2-11)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin])-6-amina NH?
OO No SO NH 8 19
C
[000336] O composto do Exemplo 164 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 426,1 [M+H]*. Exemplo 165 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-3-metilpira- zin-2-11)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina NH?
HAN NT SAR ND Pr NH?
[000337] O composto do Exemplo 165 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 435,1 [M+H]*. Exemplo 166 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-3-metilpira- zin-2-11)-2-metil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina NH?
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[000338] O composto do Exemplo 166 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 399,1 [M+H]*. Exemplo 167 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-3-metilpira- zin-2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina -s HoN NS Ay
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[000339] O composto do Exemplo 167 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 425,1 [M+H]". Exemplo 168 Preparação de (S)-1'-(6-amino-3-metil-5-((2-(metilamino)pirimidin-4-il) tio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina NH> Nons À “E o No O NH2
[000340] O composto do Exemplo 168 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 449,1 [M+H]". Exemplo 169 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il)tio)- 3-metilpirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[findeno-2,4'-piperidin])-1-amina u HoN NON SS, vv ND Sr NHe
[000341] O composto do Exemplo 169 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96.
MS m/z (ESI): 475,1 [M+H]*. Exemplo 170 Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-11)-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)metano]l Cc “O, "
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[000342] Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-cloropiri- din-4-il)tio )propanoato 1 o Ad CE . A o de JO NNE, | NÔ NH
[000343] 3-Cloro-4-iodopiridin-2-amina (3 g, 11,8 mmol), 2-etil-hexila 3-mercaptopropanoato (2,9 g, 14,2 mmol), acetato de paládio (132 mg, 0,59 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (683 mg, 1,18 mmol) e N N-diisopropiletilamina (561 mg, 4,3 mmol) foram agitados em dioxana (80 mL) a 100ºC por 18 horas. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia de coluna [elu- ente: éter de petróleo — éter de petróleo / acetato de etila (60:40)] de modo a obter 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio )Dropanoato (3,8 g, rendimento: 94%) como um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI): 345,1 [M+H]*, 347,0 [M+2+H]*. Etapa 2: Preparação de 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio o CLIO Ss " CC — Ox
NÔ NH NON
[000344] terc-Butóxido de potássio (174 mg, 1,53 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-etil-hexila 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio )|Dropa- noato (500 mg, 1,5 mmol) em etanol (30 mL). Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada a 40ºC por 2 horas. A solução da reação foi concentrada de modo a obter o produto bruto 2-amino-3- cloropiridina-4-tiolato de potássio (500 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 161,0 [M+H]*, 163,0 [M+2+H]". Etapa 3: Preparação de 6-bromo-3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"'-il)-5-metilpirazina- 2-carboxilato de etila o NÇE! Se, PP mê Ad o + o EN É o HIXCO ê "XD 9
[000345] 6-Bromo-3-cloro-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (840 mg, 3 mmol), trifluoroacetato de (S)-N-(1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'- piperidin]-1-il)pivalamida (1,5 g, 3,6 mmol) e carbonato de potássio (1,7 9, 12 mmol) foram agitados em acetonitrilo (40 mL) a 55ºC por 18 horas. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia de coluna [eluente: éter de petróleo — éter de petróleo / acetato de etila (60:40)] de modo a obter 6-bromo-3-((S)-1-(((R)-terc- butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'"- il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (1,5 g, rendimento: 91%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 549,2 [M+H]*, 551,2 [M+2+H]". Etapa 4: Preparação de 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-1- (((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1"'-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila SS ê Y SK AY S 3 NÓUNH dh ” S o
[000346] 6-Bromo-3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-
di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (798 mg, 1,45 mmol), 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (500 mg, 1,45 mmol, bruto), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (66 mg, 0,073 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (84 mg, 0,145 mmol) e N N-diisopropiletilamina (561 mg, 4,35 mmol) foram agitados em N .N-dimetilformamida (15 mL) a 100ºC sob microondas por 1,5 horas. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e pu- rificado por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — dicloro- metano / metanol (98,5:1,5)] de modo a obter 6-((2-amino-3-cloropiridin- 4-il)tio)-3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro [indeno-2,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (500 mg, rendimento: 55%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 629,1 [M+H]*, 631,1 [M+2+H]". Etapa 5: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il) tio)-3-(hidroximetil)-6-metilpirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida o c se nm Y a Po Es AS XII o ret ROCCO N PA. NA OH
[000347] Hidreto de alumínio de lítio (0,7 mL, 2,5 M) foi adicionado gota a gota a uma solução de etila 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3- ((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno- 2 ,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato (500 mg, 0,795 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0ºC. A solução da reação foi agitada a 0ºC por 30 minutos. Decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado para extinguir a reação, e a solução da reação foi agitada por 10 minutos. À solução da reação foi filtrada através de terra diatomácea, e a torta do filtrado foi lavada com tetra-hidrofurano (50 mL) duas vezes. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia de coluna [eluente: di- clorometano — diclorometano / metanol (95:5)] de modo a obter (R)-N-
((S)-1"-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(hidroximetil)-6-metilpirazin- 2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (220 mg, rendimento: 47%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 587,1 [M+H]*, 589,1 [M+2+H]*. Etapa 6: Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)meta- nol o Cc sQ mê el e Q v Foi ms OS er FODOOD NnZ OH N oH
[000348] Ácido clorídrico em dioxana (20 mL, 4,0 M) foi adicionado a uma solução de (R)-N-((S)-1'-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(hi- droximetil)-6-metilpirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1- il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220 mg, 0,375 mmol) em metanol (3 mL), e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução da reação foi concentrada, e dissolvida em metanol (10 mL). A solução da reação foi ajustada para alcalina com amônia, e concentrada até a secagem por evaporação giratória, O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclo- rometano / metanol (1% de NH3-H20) (95:5)] de modo a obter (S)-(3- (1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1'-i1)-6-((2-amino-3-clo- ropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il) metanol (115 mg, rendimento: 63%) como um sólido branco.
[000349] '*H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 5,89 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,88 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,14 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 1H). MS m/z (ESI): 483,2 [M+H]*, 485,2 [M+2+H]".
Exemplo 171 Preparação de (S)-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(6-amino-4,6- di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazin-2- il)]metano! cl "O NZ Sa
N Ho Dt G 3 Etapa 1: Preparação de etila 6-bromo-3-((S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil< sulfenil>)Jamino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin])-1'"- il)-5-metilpirazina-2-carboxilato
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[000350] (R)-N-((S)-4,6-Di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperi- din]-6-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida (470 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq), etila 6-bromo-3-cloro-5-metilpirazina-2-carboxilato (398 mg, 1,43 mmol, 0,95 eq) e carbonato de potássio (1,04 9, 7,5 mmol, 5,0 eq) foram dissolvidos em DMF (4,0 mL). A solução da reação foi aquecida até 60ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução da reação foi concentrada para remover DMF. O pro- duto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (100% de EtOAc em Petro éter) de modo a obter o produto 6-bromo-3-((S)-6- (((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]ti- azol-5,4'-piperidin])-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (600 mg, rendimento: 72%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 556,1 [M+H]*, 558,1 [M+H+2]*. Etapa 2: Preparação de 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6-
(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]ti- azol-5,4'-piperidin])-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila v Tooe: un”? $ NÃO S COOEt HN, D de “ dão
[000351] Em um tubo de reação de microondas, 6-bromo-3-((S)-6- (((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]ti- azol-5,4'-piperidin])-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (600 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq) e 2-amino-3-cloropiridina-4-tiolato de potássio (536 mg, 2,70 mmol, 2,5 eq) foram dissolvidos em 10 mL de DMF, seguido pela adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (50 mg, 0,054 mmol, 0,05 eq), Xantphos (62 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq) e DIPEA (419 mg, 3,24 mmol, 3,0 eq). A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 105ºC e reagida por 75 minutos. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado, e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10 % de MeOH em CH2Cl2) de modo a obter o produto 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6-(((R)-terc-butilsulfi- nil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]- 1'-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (3860 mg, rendimento: 52%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 636,0 [M+H]*, 638,0 [M+H+2]". Etapa 3: Preparação de 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6- (((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]ti- azol-5,4'-piperidin])-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila RS N 2 N NS DNA — "" NAT? ÃO) COOEt "sk ÃO) ue “ss
[000352] 6-((2-Amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6-(((R)-terc-butilsul- finil<sulfenil> )amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]- 1'-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (360 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em 40 mL de THF anídrica, e a solução foi purgada com nitrogênio. A solução foi arrefecida até 0ºC, e em seguida uma solução de LiAlH, em tetra-hidrofurano (0,6 mL, 1,14 mmol, 2,0 eq,, D= 2M) foi adicionada gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a solução da reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), e arrefecida até 0ºC, 2 mL de água foi adicionada gota a gota, e 4 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% foi adicionada, 6 mL de água foi adicionada, e a solução da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agi- tada por 30 minutos. Uma quantidade apropriada de sulfato de sódio anídrico foi adicionada, e a solução da reação foi agitada por 15 minutos. A solução da reação foi filtrada para remover o sólido, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10 % de MeOH em CH2Cl2) de modo a obter o produto 6-((2- amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1"'-i1)-5- metilpirazina-2-carboxilato de etila (150 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 594,1 [M+H]*, 596,1 [M+H+2]". Etapa 4: Preparação de (S)-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(6- amino-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpi- razin-2-il) metanol
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[000353] Etila 6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-((S)-6-(((R)-terc-
butilsulfinil<sulfenil>)amino)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pi- peridin]-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato (150 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em MeOH (5 mL). Uma solução de ácido clorídrico em dioxana (1,0 mL, 4M) foi adicionada, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concen- trada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajus- tado para alcalino com 7M de NH;3 em metanol. A solução da reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase normal (10 % de MeOH em CH2Cl2) e cromatografia de coluna de fase reversa (30 % de MeCN em H2O (0,1 % de NH3.H2O)) sucessivamente, de modo a obter o composto alvo (S)-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(6- amino-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpi- razin-2-il) metanol (52 mg, rendimento: 42%) como um sólido cinzento.
[000354] *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,76 (dd, J = 47,2, 16,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,60 (dd, JU = 165,2, 116,4 Hz, 7H).
MS m/z (ESI): 490,1 [M+H]*, 492,1 [M+H+2]*. Exemplo 172 Preparação de (S)-(6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-(6-amino-4,6- di-hidrospiro[ciclopenta[d]oxazol-5,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazin-2- il)]metano! cl HoN s
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[000355] O composto do Exemplo 172 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 171. MS m/z (ESI): 474,1 [M+H]*, 476,1 [M+2+H]*.
Exemplo 173 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-2-metileno-8-azaspiro[4,5]decan-1-amina cl NH? “SO NZ NA, o NH
[000356] O composto do Exemplo 173 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 418,1 [M+H]*, 420,1 [M+2+H]*. Exemplo 174 Preparação de (S,E)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pira- zin-2-11)-2-etilidene-8-azaspiro[4,5])decan-1-amina foi] NH? “OO NZ So
[000357] O composto do Exemplo 174 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 432,1 [M+H]*, 434,1 [M+2+H]*. Exemplo 175 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin- 2-i1)-2-(propan-2-ilideno)-8-azaspiro[4,5]decan-1-amina cl H2oN
HAN AR SN
[000358] O composto do Exemplo 175 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 446,1 [M+H]*, 448,1 [M+2+H]*.
Exemplo 176 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-aminopirimidin-4-il)tio)pirazin-2-il)- 2-metileno-8-azaspiro[4,5]decan-1-amina H2oN
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[000359] O composto do Exemplo 176 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 91. MS m/z (ESI): 385,1 [M+H]*. Exemplo 177 Preparação de (S,E)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3- metilpirazin-2-i1)-2-etilidene-8-azaspiro[4,5]decan-1-amina cl HoN HAN AS, SS
[000360] O composto do Exemplo 177 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 446,1 [M+H]*, 448,1 [M+2+H]*. Exemplo 178 Preparação de (R)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-me- tilpirazin-2-i1)-2-metileno-8-azaspiro[4,5]decan-1-amina Cc H2oN HAN AS So To
[000361] O composto do Exemplo 178 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 96. MS m/z (ESI): 432,1 [M+H]*, 434,1 [M+2+H]*.
Exemplo 179 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluo- ropirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina Cc NH2 "OO w
[000362] Etapa 1: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino- 3-cloropiridin-4-il)tio )pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida cr NH>2 8 HN R ss. o SO + VS A o. NÃ, mó 2 NA, Xs
[000363] 3-((2-Amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (200 mg, 0,694 mmol), (R)-N-((S)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pipe- ridin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 0,833 mmol, [a]ºp= 1,773) e carbonato de potássio (479 mg, 3,47 mmol) foram agitados em N N-dimetilformamida (7 mL) a 100ºC por 8 horas. Depois de arrefeci- mento, 40 mL de água foi adicionado, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila (40 mLx2). A camada de acetato de etila foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anídrico, e purificada por cromatografia de coluna [elu- ente: diclorometano — diclorometano / metanol a partir de 0% até 3%] de modo a obter o produto (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropi- ridin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-i1)-2- metilpropano-2-sulfinamida (200 mg, rendimento: 52%) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 558,2 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina cl NHa cl NH, "OO. E. "OO. vw.
[000364] Ácido clorídrico em dioxana (20 mL, 80 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (188 mg, 0,337 mmol) em metanol (5 mL), e a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À solução da reação foi concentrada até a secagem, e dissolvido em 5 mL de metanol. O pH foi ajustado para alcalino com amônia. A solução da reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna [eluente: diclorometano — diclorometano / metanol a partir de 0% até 7,5%] de modo a obter o produto (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina — (130 mg, rendimento: 85%) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 454,2 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iNtio)-3-fluoropirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1- amina cl NH2 Cl NH? OO w “OO w. N ) 7 —— Í N ] =
[000365] N-Fluorobisbenzenossulfonamida (69 mg, 0,22 mmol) foi adi- cionada a uma solução de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1-amina — (100 mg, 0,22 mmol) em acetonitrilo (10 mL) a -10ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 7 horas. A solução da reação foi concentrada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina (diclorometano / metanol = 10/1) de modo a obter o produto (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il) tio)-3-fluoropirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (28 mg, rendimento: 27%) como um sólido cáqui.
[000366] *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 6,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 2H), 4,30 (d, JU = 16 Hz, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,16 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 1H). MS m/z (ESI): 472,1 [M+H]*, 474,1 [M+2+H]*. [a]ººp=-36,893. Exemplo 180 (S)-1'-(6-Amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluoropirazin-2-il)- 5,7 -di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-5-amina HoN e so v ol o Nº OB
NZ F NÃ Etapa 1: Preparação de 3-bromo-2-(clorometil)piridina ; SS Br DD Br Cor NO CA (3-Bromopiridin-2-il) metanol (7,5 g, 40 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (20 mL) e bem misturado, SOCI2(9,5 g, 80 mmol) foi adicionado gota a gota em um banho de água gelada, e a solução da reação foi agitada por 1 hora. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por rápida cromato- grafia de coluna por sílica gel de modo a obter o composto alvo 3-bromo- 2-(clorometil)piridina (5 g, rendimento: 61%) como um líquido incolor. MS m/z (ESI): 205,9 [M+H]*. Etapa 2: Preparação de 1-(terc-butil) 4-metila 4-((3-bromopiridin-2-il)me- til) piperidina-1,4-dicarboxilato
Oo Boc NBr N Boc—N o + >> Que P BN N Êo > 1-(Terc-butil) 4-metila piperidina-1,4-dicarboxilato (7,7 g, 31,7 mmol) e LDA (18,3 mL, 36,6 mmol) foram adicionados a THF (2O mL) e a solução da reação foi reagida a -60ºC por 1 hora, 3-Bromo-2-(clorome- til)piridina (5 g, 24,4 mmol) foi adicionada, e a solução da reação foi reagida a -60ºC por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por rápida cromatografia de coluna por sílica gel de modo a obter o composto alvo 1-(terc-butil) 4-metila 4-((3-bromopiridin-2-il)]metil)piperidina-1,4-dicar- boxilato (9 g, rendimento: 89%) como um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI):413,0 [M+H]*. Etapa 3: Preparação de ferc-butila 5-0x0-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b] piridina-6,4'-piperidina]-1'-carboxilato Do o Boc—-N o « Br > Boc-N | > 2XN N SS |
[000367] THF (100 mL) foi adicionada a 1-(terc-butil) 4-metila 4-((3- bromopiridin-2-il)]metil)piperidina-1,4-dicarboxilato (9 g, 21,84 mmol), e a solução foi arrefecida até -78ºC. Solução de N-butila lítio (1,6 N, 17 mL) foi lentamente adicionada gota a gota, e a solução da reação foi reagida a -78ºC por 1 hora. Uma solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada para extinguir a reação, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por rápida cromatografia de co- luna por sílica gel de modo a obter o composto alvo terc-butila 5-0x0-
5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1'-carboxilato (3 g, rendimento: 45%) como um sólido amarelo claro.
MS m/z (ESI):303,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de terc-butila (R,Z)-5-((terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)imino)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1'-car- boxilato 4 Ss < o N Dx Dx 2 2
N N
[000368] Terc-butila 5-0x0-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'"- piperidina]-1'-carboxilato (3 g, 9,98 mmol) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (3,6 g, 29,8 mmol) foram adicionados a titanato de etila) (50 mL). A solução da reação foi bem agitada, e reagida a 110ºC por 13 horas. A solução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e água (100 mL) foi lentamente adicionada gota a gota para precipitar um sólido. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado, e a solução da reação foi filtrada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida de modo a obter o composto alvo terc-butila (R,Z)-5-((terc-butilsulfinil<sul- fenil>)imino)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1"- carboxilato (3 g, rendimento: 75%), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ESI): 406,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de terc-butila (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfe- nil>)amino)-5,7 -di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1"- carboxilato q Q So So dé E sx / Dx 2 >
N N
[000369] Terc-butila (R,Z)-5-((terc-butilsulfinil<sulfenil>)imino)-5,7-di-
hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1'-carboxilato (3 g, 7,41 mmol) foi adicionado a THF (40 mL). A solução foi arrefecida até 0ºC, e BH3 (7,5 mL, 2N em THF) foi lentamente adicionado gota a gota. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi mantida a 0ºC e reagida por 2 horas. Metanol (10 mL) foi adicionado gota a gota, e a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resul- tante foi purificado por rápida cromatografia de coluna por sílica gel de modo a obter o composto alvo terc-butila (S)-5-(((R)-terc-butilsulfi- nil<sulfenil>)amino)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperi- dina]-1'-carboxilato (2,5 g, rendimento: 83%) como um sólido amarelo claro.
MS m/z (ESI): 408,1 [M+H]*. Etapa 6: Preparação de (S)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4"- piperidin]-5-amina o ué FoN z à Bon XI) Tm XAD
N
[000370] Terc-butila (S)-5-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-5,7- di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidina]-1'-carboxilato (2,5 9, 6,14 mmol) e ácido clorídrico em dioxana (10 mL, 4N) foram adicionados a CH2Cl2 (40 mL). A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e em seguida concentrada sob pressão reduzida de modo a obter o composto alvo (S)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piri- dina-6,4'-piperidin]-5-amina (1,5 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. MS m/z (ES1):204,1 [M+H]*. Etapa 7: Preparação de (S)-1-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)pirazin-2-il)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin]-5- amina
HoN ns HoN 2 HoN e gg AN 2N 2 ÃO + OEp— ço POD
[000371] (S)-5,7-Di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin])-5- amina (1,5 g, 7,39 mmol), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-bromopi- razina-2-amina (3,7 g, 11,09 mmol) e carbonato de césio (7,2 9, 22,17 mmol) foram adicionados a DMF (50 mL). A solução da reação foi reagida a 90ºC por 13 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por rápida cromatografia de coluna por sílica gel de modo a obter o composto alvo (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,7-di-hi- drospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin])-5-amina (1 g, rendimento: 29%) como um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI): 455,1 [M+H] *, 457,1 [M+H+2] *. Etapa 8: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)-3-fluoropirazin-2-i1)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-pi- peridin]-5-amina Cl Da HoN fe) e HoN
[000372] (S)-1'-(6-Amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2- il)-5,7-di-hidrospiro[ciclopenta[b]piridina-6,4'-piperidin)-5-amina (600 mg, 1,32 mmol) e NFSI (830 mg, 2,64 mmol) foram adicionados a THF (10 mL). A solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado por rápida cromatografia de co- luna por sílica gel de modo a obter o composto alvo (S)-1'-(6-amino-5- ((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluoropirazin-2-il)-5,7-di-hidrospiro[ci- clopenta[b]piridina-6,4'-piperidin)-5-amina (90 mg, rendimento: 14%) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 473,0 [M+H] *, 475,1 [M+H+2]*.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d,s) ô 8,33 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 6,01 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,35-4,31(m,2 H), 4,03 (s, 1 H), 3,36-3,31(m, 2 H),3,25-3,21 (m,1H), 2,92 (d, J=16,8 Hz, 1H), 1,98-1,84 (m, 2 H),1,64-1,60 (m,1 H), 1,42- 1,39(m, 1 H).
Exemplo 181 Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluo- ropirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6- amina CI NH, "OO, "
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N Etapa 1: Preparação de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropil- piridin-4-il)tio )pirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-i1)-2- metilpropano-2-sulfinamida
N HAN "AN HAN fo sa Ds e! AD OS o o o
[000373] (R)-N-((S)-4,6-Di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin] -6-i1)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 0,83 mmol, 1,0 eq), 3-((2- amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (227 mg, 0,79 mmol, 0,95 eq) e carbonato de potássio (574 mg, 4,15 mmol, 5,0 eq) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A solução da reação foi aquecida até 105ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada por 10 horas. Depois da con- clusão da reação, a solução da reação foi concentrada para remover DMF. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de co- luna (8% de MeOH em CH2Cl2) de modo a obter o produto (R)-N-((S)- 1'-(6-amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio)pirazin-2-i1)-1,3-di-hi- drospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida — (340 mg, rendimento: 76%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 565,1 [M+H]*, 567,1 [M+H+2]". Etapa 2: Preparação de (S)-1"-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il) tio) pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina H2N HAN e ADOOS - eo ADOOS o
[000374] (R)-N-((S)-1'-(6-Amino-5-((3-cloro-2-ciclopropilpiridin-4-il)tio) pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-i1)-2-metilpropano-2- sulfinamida (340 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em MeOH (5 mL), Uma solução de HCI em dioxana (1,0 mL, 4M) foi adicionada, e a solução da reação foi reagida em temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajustado para alcalino com 7M de NH;3 em metanol. A solução da reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase normal (10 % de MeOH em CH2Cl2) e cromatografia de coluna de fase reversa (40 % de MeCN em H2O (0,1 % de NH3.H2O)) sucessivamente de modo a obter o composto alvo (S)-1"-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin- 4-il)tio)pirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6- amina (220 mg, rendimento: 80 %) como um sólido cinzento. MS m/z (ESI): 461,1 [M+H]*, 463,1 [M+H+2]*. Etapa 3: Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDNtio)-3-fluoropirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-pipe- ridin)-6-amina “o HN Do HN a A Bo Ca AO CD
[000375] (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2- il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina (220 mg,
0,48 mmol, 1,0 eg) foi dissolvido em DMF anídrica (2 mL) e MeCN aní- drico (10 mL). A solução da reação foi purgada com nitrogênio três vezes, e o reagente N-fluoro-N-(benzenosulfonil)benzenossulfonamida (159 mg, 0,5 mmol, 1,05 eq,) foi adicionado em lotes sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução da reação foi adi- cionada gota a gota a MeOH (50 mL) sob agitação, e 1 mL de água foi adicionado. A solução da reação foi concentrada de modo a obter um produto bruto, o qual foi purificado por HPLC do preparativo de modo a obter o produto (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-flu- oropirazin-2-il)-4,6-di-hidrospiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6- amina (40 mg, rendimento: 17%) como um sólido cinzento.
[000376] '*H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,96 (s, 1H), 7,67 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 5,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,98 (s, 1H), 2,81 (dd, J = 52,7, 15,2 Hz, 4H), 1,88 (s, 2H), 1,75 - 1,52 (m, 4H).
[000377] *ºF RMN (376 MHz, DMSO) õ -88,17 (s). MS m/z (ESI): 479,0 [M+H]*, 481,0 [M+H+2]*. Exemplo 182 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluo- ropirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina HoN Í s À, o»! A, NH2
FD Etapa 1: Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4- iDtio)-3-fluoropirazin-2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina cl NH2 cl NH OO, we "OO, " Da UA
[000378] N-fluorobisbenzenosulfonamida (40 mg, 0,128 mmol) foi adi- cionada a uma solução de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-
iDtio)pirazin-2-il)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina (35 mg, 0,085 mmol) em tetra-hidrofurano (18 mL) a 25ºC. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada por 1 hora. TLC mostrou que a reação não estava completa, N-fluorobisbenzenosulfonamida adicio- nal (27 mg, 0,085 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada por outra 1 hora, TLC mostrou que a reação não estava com- pleta, N-fluorobisbenzenosulfonamida adicional (27 mg, 0,085 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada por outra 1 hora, TLC mostrou a presença de impurezas. A solução da reação foi extinta com ácido clorídrico (40 mL, 0,5 N), e lavada com acetato de etila (20 mL*2). A fase aquosa foi ajustada para o pH cerca de 8 com carbonato de sódio, e extraída com acetato de etila (80 mL*2). A fase orgânica foi concen- trada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia do preparativo (diclorometano / metanol = 10/1) de modo a obter (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)- 3-fluoropirazin-2-i1)-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina — (28 mg, rendimento: 27%) como um sólido amarelo claro.
[000379] '*H RMN (400 MHz, MeOD) 3 7,61 (d, Jy = 8 Hz, 1H), 5,99 (d, J=8Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 2H), 1,89 - 1,48 (m, 5H), 0,84 - 0,65 (m, 2H), 0,57 - 0,36 (m, 2H). MS m/z (ESI): 462,1 [M+H]*, 474,1 [M+2+H]*. Exemplo 183 Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-11)-6-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il) metano] "O, " Ho XxX Etapa 1: Preparação de 2-etil-hexila 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pi- rimidin-4-il)tio)Dpropanoato o.
H ANNA — Qin
[000380] 2-Etil-hexila 3-((2-cloropirimidin-4-il)tio )propanoato (2,0 9, 6,06 mmol, 1,0 eq) e (2,4-dimetoxifenil)]metilamina (1,02 g, 6,06 mmol, 1,0 eq) foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrilo. Carbonato de potássio (1,0 g, 7,24 mmol, 1,2 eq) foi adicionado, e a solução da reação foi aquecida até 100ºC e reagida por 18 horas. A solução da reação foi arrefecida, diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea para remover substância insolúvel. O filtrado foi con- centrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10-15% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter 2-etil-hexila 3-((2-((2,4-dimetoxiben- zil)amino)pirimidin-4-il)tio )propanoato (1,5 g, rendimento: 54%) como um óleo incolor.
[000381] MS m/z (ESI): 462,1 [M+H]*.
[000382] Etapa 2: Preparação de 2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirimi- dina-4-tiolato de potássio
K s “OU NS ad — w” O
[000383] 2-Etil-hexila 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il) tio)propanoato (1,0 g, 2,17 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em 30 mL de etanol. terc-Butóxido de potássio (272 mg, 2,39 mmol, 1,1 eq) foi adicionado, e a solução da reação foi agitada a 40ºC por 1 hora. À solução da reação foi concentrada até a secagem, e o resíduo resultante foi usado diretamente na etapa seguinte.
[000384] MS m/z (ESI): 278,1 [M+H]*.
[000385] Etapa 3: Preparação de 3-((S)-1-(((S)-terc-butilsulfinil<sulfe-
nil>) amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"-1)-6-((2-((2,4-di- metoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)tio)-5-metilpirazina-2-carboxilato — de etila & & “ E E Pp ?
[000386] Em um tubo de reação de microondas, 2-((2,4-dimetoxiben- zil)amino)pirimidina-4-tiolato de potássio (260 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq) e 6-bromo-3-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro [indeno-2,4'-piperidin]-1"-il)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (450 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq) foram dissolvidos em 5 mL de DMF, seguidos pela adição de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (73 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq), Xantphos (100 mg, 0,16 mmol, 0,2 eq) e DIPEA (320 mg, 2,5 mmol, 3,0 eq). A solução da reação foi borbulhada com nitrogênio por 3 minutos, aquecida sob microondas até 90ºC e reagida por 1 hora. A so- lução da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea. O fil- trado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10 — 80% de acetato de etila / éter de petróleo) de modo a obter o produto 3-((S)-1- (((S)-terc-butilsulfinil<sulfenil>)amino)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4"-pi- peridin]-1'-i1)-6-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)tio)-5-metil- pirazina-2-carboxilato de etila (2/0 mg, rendimento: 44%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 746,1 [M+H]*. Etapa 4: Preparação de (S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino) pirimidin-4-il)tio)-3-(hidroximetil)-6-metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
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[000387] 3-((S)-1-(((S)-terc-Butilsulfinil<sulfenil>)Jamino)-1,3-di-hi- drospiro[indeno-2,4'-piperidin]-1"-i1)-6-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pi- rimidin-4-il)tio)-5-metilpirazina-2-carboxilato de etila (270 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em 20 mL de THF. Uma solução de hidreto de alumínio de lítio em THF (0,34 mL, 0,8 mmol, 2,2 eq) foi adicionada gota a gota em um banho de gelo. A solução da reação foi agitada a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio for 1 hora, Na2SO4,10H20 foi adicionada para extinguir a reação, e a solução da reação foi agitada por 10 minutos. A solução da reação foi diluída com 20 mL de acetato de etila, e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna (1 — 10% de MeOH em CH2Cl2) de modo a obter (S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4-il)tio)-3-(hi- droximetil)-6-metilpirazin-2-i1)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin)-1- il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (160 mg, rendimento: 64%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 704,1 [M+H]*. Etapa 5: Preparação de (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1'-i1)-6-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il) metano! + e ”. mão ds um FQIAS HMOCD— nu POCOS * no nZ ”
[000388] (S)-N-((S)-1'-(5-((2-((2,4-Dimetoxibenzil)amino)pirimidin-4- iDNtio)-3-(hidroximetil)-6-metilpirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-pi- peridin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em 5 mL de ácido trifluoroacético. A solução da reação foi agitada a 60ºC por 6 horas. A solução da reação foi concentrada até a secagem e dissolvida em 5 mL de metanol, e o pH foi ajustado para alcalino com 7M de NH3 em metanol. A solução da reação foi concen- trada até a secagem por evaporação giratória, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (5 — 10 % de MeOH em CH2Cl2) de modo a obter o produto alvo (S)-(3-(1-amino-1,3-di-hidrospiro[in- deno-2,4'-piperidin]-1'-i1)-6-((2-aminopirimidin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2- il)metano! (3 mg, rendimento: 5%) como um sólido branco.
MS m/z (ESI): 450,1 [M+H]*.
Exemplo 184 Preparação de (S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-3-fluo- ropirazin-2-il)-2-metil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-1-amina cl NH> “SO No NA NHe
É O
[000389] O composto do Exemplo 184 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 179.
MS m/z (ESI): 436,1 [M+H]*, 438,1 [M+2+H]*.
Exemplo 185 Preparação de (S)-(3-(1-amino-2-ciclopropil-8-azaspiro[4,5]dec-2-en-8- i1)-6-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-5-metilpirazin-2-il)| metano! cl 7 SO
HO
[000390] O composto do Exemplo 184 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 183.
MS m/z (ESI): 473,1 [M+H]*, 475,1 [M+2+H]".
Exemplo 186
[000391] Preparação de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-
iDtio)pirazin-2-il)-1,3-di-hidrospiro[indeno-2,4'-piperidin])-1-amina Cc H2oN
S SN os TX. NH?
[000392] O composto do Exemplo 186 foi preparado por meio de refe- rência ao esquema experimental do Exemplo 179.
[000393] '*H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 5,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,37 - 4,19 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 3,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,91 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 1H).
[000394] MS m/z (ESI): 454,1 [M+H]*, 456,1 [M+2+H]*. Teste e Avaliação Biológicos
[000395] A presente invenção é descrita adicionalmente abaixo em combinação com os exemplos de teste que se seguem, os quais não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção. Exemplo de Teste 1. Determinação do efeito inibitório dos compos- tos da presente invenção sobre a atividade da SHP-2 quinase
[000396] Objetivo experimental:
[000397] O objetivo deste teste é determinar o efeito inibitório dos compostos sobre a atividade alostérica da proteína de comprimento to- tal SHP-2.
[000398] Instrumentos experimentais: Centrífuga (5810R, adquirida da Eppendorf), pipeta (adquirida da Eppendorf ou da Rainin), e leitora de microplacas (Modelo: leitora de microplacas de função completa SynergyH1, adquirida da BioTek, EUA).
[000399] Método experimental: foi usado o kit de teste Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit (BPS Bioscience, no. 79330) para determi-
nar a atividade de SHP-2 in vitro. Primeiro, 18 uL de Master Mix foi adi- cionado a uma microplaca de baixa adsorção de 96 cavidades (NUNC, no. 267342), isto é, o tampão da reação com uma concentração final de 1x compreendia 0,5 uM de Peptídeo de ativação de SHP-2 e 5 mM de DTT. Depois de centrifugação, 5 uL de composto de teste / DMSO foi adicionado a cada cavidade (o conteúdo de DMSO final foi de 1%, em VIV, o composto de teste foi dissolvido em DMSO até 1 mM, foi realizada uma diluição serial de três vezes de modo a obter dez concentrações, a concentração final do sistema da reação variou a partir de 1 uM até 0,05 nM). SHP-2 foi diluída no tampão da reação 1x até uma concentração final de 0,06 nM, e a solução resultante foi adicionada à microplaca da reação (2 ul por cavidade). O controle de atividade total (composto somente com DMSO) e o controle de inibição total (sem SHP-2) foram configurados sobre a placa de reação. Depois de centrifugação, a mistura da reação foi incubada em temperatura ambiente por 60 minutos.
[000400] Depois de conclusão da incubação, 25 ul de solução de Substrato, a qual compreendia Substrato com uma concentração final de 10 uM e 5 MM de DTT, foi adicionado a cada cavidade. Depois de centrifugação, a mistura da reação foi incubada em temperatura ambiente por 30 minutos. Depois de conclusão da reação, as leituras foram medidas na leitora de microplacas de função completa Synergy H1 (BioTek) (comprimento de onda de excitação: 340 nm, comprimento de onda de emissão: 455 nM, valor de ganho: 75).
[000401] Método de processamento de dados experimental:
[000402] Com base no controle de atividade total e no controle de inibição total usados como os valores Max e Min, os dados da taxa de inibição percentual das cavidades tratadas pelos compostos foram cal- culados através da cavidade de controle positivo (cavidade de controle de DMSO) e da cavidade de controle negativo (sem quinase) na placa (% da taxa de inibição = 100-[(valor do composto de teste - média Min)
/ (média Max - média Min)] x 100). O valor ICso dos compostos de teste foi calculado ajustando a percentagem da taxa de inibição e os dados de dez concentrações a uma fórmula lógica não linear de quatro parâ- metros com o software GraphPad prism.
[000403] Conclusão do experimento:
[000404] De acordo com o esquema acima, os compostos dos exem- plos da presente invenção apresentaram as seguintes atividades bioló- gicas na Tabela 1 no teste de atividade de SHP-2 quinase.
Tabela 1: Valor ICso relativo dos compostos sobre a inibição da atividade de SHP-2 quinase semeia
[000405] Os dados acima mostram que os compostos dos exemplos da presente invenção têm uma boa atividade de inibição da atividade de SHP-2 quinase. Exemplo de Teste 2. Determinação da atividade de inibição da pro- liferação dos compostos da presente invenção sobre células KYSE520
[000406] O objetivo deste exemplo de teste é determinar o efeito inibi- tório da proliferação dos compostos da presente invenção sobre células tumorais. A atividade de inibição da proliferação dos compostos sobre as células tumorais foi determinada pelo método CellTiter-Glo, e foi ob- tida a metade da concentração inibitória ICso dos compostos sobre a inibição da proliferação celular. 2000 células (90 uL de suspensão celu- lar) foram inoculadas em cada cavidade de uma placa de cultura celular de 96 cavidades (Corning, no. 3610). A placa de cultura foi incubada em uma incubadora de um dia para o outro (37ºC, 5% de CO»). No dia se- guinte, 10 uL de diluições de gradientes da solução de compostos de teste (o conteúdo de DMSO final foi de 0,1%, V/V, a concentração final do sistema da reação variou a partir de 100 uM até 45 nM) foi adicionado a cada cavidade da placa de cultura. Ao mesmo tempo, controle de atividade total (composto somente com DMSO) e controle de inibição total (sem células) foram configurados sobre a placa de reação. A placa de cultura foi incubada na incubadora por 3 dias (37ºC, 5% de CO»).
[000407] Depois de conclusão da incubação, 50 ul de reagente
CellTiter-Glo foi adicionado a cada cavidade da placa de cultura celular, a qual foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 10 minutos. O valor do sinal de quimiluminescência foi medido na leitora de micro- placas de função completa Synergy H1 (BioTek). Com base no controle de atividade total e no controle de inibição total usados como os valores Max e Min, os dados da taxa de inibição percentual das cavidades tra- tadas pelos compostos foi calculado (% da taxa de inibição = 100-[(valor do composto de teste - média Min) / (média Max - média Min)] x 100). O valor IC5so dos compostos de teste foi calculado ajustando a percenta- gem da taxa de inibição e os dados de oito concentrações a uma fórmula lógica não linear de quatro parâmetros com o software GraphPad prism.
[000408] De acordo como esquema acima, os compostos da presente invenção apresentarem uma atividade biológica de cerca de 0,1 nM a 200 nM (IC5o) no teste da atividade de inibição da proliferação sobre células KYSE520. Em algumas modalidades, a ICso dos compostos da presente invenção na inibição da proliferação de células KYSE520 foi de menos de cerca de 200 nM, de modo preferencial de menos de cerca de 100 nM, further de modo preferencial de menos de cerca de 10 nM, de modo mais preferencial de menos de cerca de 1 nM, e de modo o mais preferencial de menos de 1 nM. Exemplo de Teste 3. Determinação da atividade de inibição da proli- feração dos compostos da presente invenção sobre células NCI-H358
[000409] Objetivo experimental: O objetivo deste exemplo de teste é determinar o efeito inibitório da proliferação dos compostos da presente invenção sobre células tumorais.
[000410] Instrumentos experimentais: Centrífuga (5810R, adquirida da Eppendorf), incubadora de dióxido de carbono (adquirida da Thermo), gabinete de segurança biológica (adquirido da Shanghai Boxun Com-
pany), pipeta (adquirida da Eppendorf ou Rainin), e leitora de micropla- cas (Modelo: leitora de microplacas de função completa SynergyH1, ad- quirida da BioTek, EUA).
[000411] Método experimental: 3000 células (90 uL de suspensão ce- lular) foram inoculadas em cada cavidade de uma placa de cultura ce- lular de 96 cavidades (Corning, no. 3610). A placa de cultura foi incu- bada em uma incubadora de um dia para o outro (37ºC, 5% de CO;>). No dia seguinte, 10 ul de diluições de gradientes da solução de com- postos de teste (o conteúdo de DMSO final foi de 0,2%, V/V, a concen- tração final do sistema da reação variou a partir de 10 uM até 4,5 nM) foi adicionado a cada cavidade da placa de cultura. Ao mesmo tempo, controle de atividade total (composto somente com DMSO) e controle de inibição total (sem células) foram configurados sobre a placa de reação. A placa de cultura foi incubada na incubadora por 3 dias (37ºC, 5% de CO;>).
[000412] Depois de conclusão da incubação, 50 ul de reagente CellTiter-Glo foi adicionado a cada cavidade da placa de cultura celular, a qual foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 10 minutos. O valor do sinal de quimiluminescência foi medido na leitora de micro- placas de função completa Synergy H1 (BioTek). Com base no controle de atividade total e no controle de inibição total usados como os valores Max e Min, foram calculados os dados da taxa de inibição percentual das cavidades tratadas pelos compostos (% da taxa de inibição = 100- [(valor do composto de teste - média Min) / (média Max - média Min)] x 100). O valor IC5so dos compostos de teste foi calculado ajustando a per- centagem da taxa de inibição e os dados de oito concentrações a uma fórmula lógica não linear de quatro parâmetros com o software Gra- phPad prism.
[000413] Método de processamento de dados experimental:
[000414] Os dados da percentagem de inibição das cavidades trata- das pelos compostos dos exemplos foram calculados através da cavi- dade de controle de veículo na placa (% da taxa de inibição = 100 -(valor do composto de teste / valor de controle de veículo) x 100). O valor IC5o foi calculado ajustando os dados de diferentes concentrações e as per- centagens da taxa de inibição correspondentes a uma fórmula lógica não linear de quatro parâmetros com o software GraphPad prism.
[000415] Conclusão do experimento:
[000416] De acordocomo esquema acima, os compostos dos exemplos da presente invenção apresentaram as seguintes atividades biológicas na Tabela 2 no teste de inibição da proliferação de células NCI-H358. Tabela 2: Valor IC5so dos compostos sobre a inibição da proliferação de células NCI-H358
[000417] Os dados acima mostram que os compostos dos exemplos da presente invenção têm uma boa atividade de inibição da proliferação de células NCI-H358.
Exemplo de Teste 4. Teste farmacocinético em camundongos
[000418] 4.1. Objetivo do estudo:
[000419] Camundongos Balb/c foram usados como animais de teste.
Foi estudado o comportamento farmacocinético dos compostos dos Exemplos 144, 171, 179, 180 e 181 depois da administração oral no corpo dos camundongos (plasma).
4.2. Protocolo do teste
4.2.1 Compostos de teste:
[000420] Compostos dos Exemplos 144, 171, 179, 180 e 181, preparados puros;
4.2.2 Animais de teste:
[000421] Camundongos Machos Balb/c foram adquiridos da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SOXK (Shan- ghai) 2013-0006 NO0.311620400001794.
4.2.3 Preparação dos compostos de teste:
[000422] 5g de hidroxietila celulose (HEC, CMC-Na, viscosidade: 800 a 1200 Cps) foi dissolvido em 1000 mL de água purificada, e 10 g de Tween 80 foi adicionado. A solução foi bem misturada para formar uma solução transparente.
[000423] 1,2 mg dos compostos dos Exemplos 144, 171, 179, 180 e 181 foram respectivamente adicionados a um frasco de vidro de 4 mL,
seguidos pela adição de 2,4 mL da solução acima. A solução foi subme- tida a ultrassom por 10 minutos de modo a obter uma solução incolor e transparente com uma concentração de 0,5 mg/mL.
4.2.4 Administração:
[000424] Depois de jejum de um dia para o outro, a camundongos machos Balb/c foram administrado por via oral os compostos de teste em uma dose de administração de 5 mg/kg e um volume de administra- ção de 10 mL/kg.
4.2.5 Coleta de amostras:
[000425] Foi colhido sangue antes da administração e em 0,25 hora, 0,5 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas e 24 horas depois da administração. As amostras de sangue foram armazenadas em tubos EDTA-2K, e centrifugadas por 6 minutos a 6000 rpm, em 4ºC de modo a separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armaze- nadas em -80ºC. Os camundongos foram alimentados quatro horas de- pois da administração.
4.2.6 Resultados do teste:
[000426] Os resultados do teste foram determinados pelo método de LCMS/MS conforme mostrado na Tabela 3. Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos em camundongos (hr) (ng/mL) (ng/mL*hr) | (hr) (hr)
[000427] Os dados acima mostram que os compostos dos exemplos da presente invenção têm uma boa atividade metabólica em uma dose de 5 mg/kg.
Exemplo de Teste 5. Teste farmacocinético em ratos
5.1. Objetivo do estudo:
[000428] Ratos SD foram usados como animais de teste. Foi estudado o comportamento farmacocinético dos compostos dos Exemplos 144, 171, 180, 179, 181 e 186 depois da administração oral no corpo de rato (plasma).
5.2. Protocolo do teste
5.2.1 Compostos de teste:
[000429] Compostos dos Exemplos 144, 171, 179, 180, 181 e 186, preparados puros;
5.2.2 Animais de teste:
[000430] Ratos machos SD rats (3 ratos por grupo) foram adquiridos da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.
5.2.3 Preparação dos compostos de teste:
[000431] 5g de hidroxietila celulose (HEC, CMC-Na, viscosidade: 800 a 1200 Cps) foi dissolvido em 1000 mL de água purificada, e 10 g de Tween 80 foi adicionado. A solução foi bem misturada para formar uma solução transparente.
[000432] 3,9 mg dos compostos dos Exemplos 144, 171, 179, 180, 181 e 186 foram respectivamente dissolvidos na solução acima. A solu- ção foi bem sacudida e submetida a ultrassom por 15 minutos de modo a obter uma solução incolor e transparente com uma concentração de 0,5 mg/mL.
5.2.4 Administração:
[000433] Depois de jejum de um dia para o outro, a ratos machos SD (3 ratos por grupo) foram administrado por via oral os compostos de teste em uma dose de administração de 5 mg/kg e um volume de admi- nistração de 10 mL/kg.
5.2.5 Coleta de amostras:
[000434] 0,2mL de sangue foi retirada da veia jugular antes da admi- nistração e em 0,5 hora, 1,0 hora, 2,0 horas, 4,0 horas, 6,0 horas, 8,0 horas e 24,0 horas depois da administração. As amostras de sangue foram armazenadas em tubos EDTA-2K, e centrifugadas por 6 minutos a 6000 rpm, em 4ºC de modo a separar o plasma sanguíneo. As amos- tras de plasma foram armazenadas em -80ºC. Os ratos foram alimenta- dos quatro horas depois da administração.
5.3 Resultados do teste: Os resultados do teste foram determinados pelo método de LCMS/MS conforme mostrado na Tabela 4.
[000435] Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente invenção em ratos (hr) (ng/mL) | (ng/mL*hr) (hr) (hr)
[000436] Conclusão do experimento: Os dados na tabela mostram que os compostos dos exemplos da presente invenção atingiram uma exposição relativamente elevada no plasma dos ratos depois de administração oral em uma dose de 5 mg/kg. Além disso, foi observada poluição perianal em ratos aos quais foi administrado o composto do Exemplo 186, indicando que o composto do Exemplo 186 tem uma toxicidade gastrointestinal. Exemplo de Teste 6. Teste de inibição tumoral sobre modelo de xe- noenxerto MiaPaca 2
6.1 Objetivo experimental:
[000437] Camundongos nude Balb/c foram usados como animais de teste. Foi realizado teste farmacodinâmico in vivo em modelo de xeno- enxerto de células cancerígenas pancreáticas humanas MiaPaca 2 (CDX) para avaliar o efeito anti-tumoral dos compostos de teste.
6.2 Instrumentos experimentais e reagentes:
6.2.1 Instrumentos:
[000438] Bancada de trabalho Ultra-clean (BSC-1300Il A2, Shanghai Boxun Medical Biological Instrument Corp.)
[000439] Incubadora de CO> (Thermo-311, Thermo)
[000440] Centrífuga (Centrífuga 5720R, Eppendorf)
[000441] Contador de células automático counter (Countess |l, Life Technologies)
[000442] Pipeta (10 a 20 ul, Eppendorf)
[000443] Microscópio (Ts 2, Nikon)
[000444] Compasso de calibre Vernier (CD-6"AX, Mitutoyo, Japão)
[000445] Frasco de cultura celular (T25/T75/T225, Corning)
[000446] Tanque de água em temperatura constante (HWS12, Shan- ghai YIHENG Technical Co., Ltd.)
6.2.2 Reagentes:
[000447] DMEM (11995-065, Gibco)
[000448] Soro Bovino Fetal (FBS) (10091-148, Gibco)
[000449] Tripsina a 0,25% (25200-056, Gibco)
[000450] Duplo antibióticos de penicilina-estreptomicina (P/S) (SV30010, GE)
[000451] Salinatamponada com fosfato (PBS) (10010-023, Gibco)
[000452] Matrigel (356234, Corning)
[000453] Gln (25030-081, Gibco)
6.3 Processo experimental:
[000454] Células MiaPaca 2 foram tomadas do banco celular e dege- ladas. As células foram adicionadas ao meio DMEM (contendo 10% de FBS, 1% de Glu e 1% de P/S), e incubadas na incubadora de CO» (a temperatura da incubadora foi de 37ºC, e a concentração de CO?» foi de 5%). Depois das células terem coberto 80 a 90% do fundo do frasco de cultura, as células foram passadas. Depois da passagem, as células continuaram a ser incubadas na incubadora de CO». O processo foi re- petido até o número de células satisfazer os requisitos de inoculação do teste farmacodinâmico in vivo. As células em fase de crescimento loga- rítmico foram coletadas, e contadas pelo contador celular automático. De acordo com os resultados da contagem, as células foram ressuspen- sas com PBS e Matrigel (proporção em volume: 1:1) de modo a obter uma suspensão celular (densidade: 8x107/ml), a qual foi colocada em uma caixa de gelo para uso posterior.
[000455] Camundongos fêmeas Balb/c nude (de 6 a 8 semanas de idade, peso corporal: cerca de 18 a 22 gramas) foram usados como ani- mais de teste. Os camundongos foram mantidos em um ambiente livre de patógenos especiais e em uma única gaiola ventilada (cinco camun- dongos por gaiola). Todas as gaiolas, a camada de base e a água foram desinfetadas antes do uso. Todos os animais tiveram livre acesso a di- etas comerciais certificadas e padronizadas para animais de laboratório. Os camundongos nude foram marcados com uma etiqueta auricular uni- versal descartável para ratos e camundongos antes do teste. A pele do sítio de inoculação foi desinfetada com 75% de álcool medicinal antes da inoculação. Cada camundongo foi inoculado com 0,1 ml de células tumorais MiaPaca 2 (contendo 8*10º células) por via subcutânea sobre o dorso direito. Quando o volume tumoral médio atingiu 100 a 200 mm, foi realizada a administração. Os compostos de teste foram administra- dos por via intragástrica diariamente. A dose, a frequência de adminis- tração e a eficácia de cada grupo ao final do teste são mostradas na Tabela 5. O volume tumoral (mm?) foi medido com o compasso de cali- bre vernier duas vezes por semana. A fórmula de cálculo do volume tu- moral: V=0,5*D*d*d, em que D e d representam o diâmetro longo e o diâmetro curto do tumor, respectivamente. A eficácia antitumoral foi de- terminada dividindo o volume médio de aumento do tumor dos animais tratados com composto pelo volume médio de aumento do tumor dos animais não tratados. Fórmula de cálculo da taxa de inibição do cresci- mento tumoral: TGI(%)=1-[(Vt-VO) grupo de administração /(Vt-VO) grupo de controle de veículo]* 100%. Todos os animais foram sacrifica- dos depois do experimento.
6.4 Resultados do experimento: Tabela 5: Parâmetros farmacodinâmicos dos compostos em camundon- gos com xenoenxerto Volume tumoral (mmº?, Média + Desvio ATIAC (%) | TGI (%) Padrão) Exemplo 96 170+28 (171+25) 183+70 (780+248) 2,24 97,76 6 mg/kg QD x 3w Exemplo 143 166+27 (168+32) 196+62 (847+287) 4,36 95,64 6 mg/kg QD x 3w Exemplo 144 172+26 (173+28) — | 216+66(1064+236) |4,93 95,07 3 mg/kg QD x 3w Exemplo 171 167+26 (168+32) 198+70 (847+287) 4,57 95,43 6 mg/kg QD x 3w Exemplo 179 166+28 (168+32) — | 227+37 (B47+287) 91,00 6 mg/kg QD x 3w Exemplo 181 176+36 (176+39) — | 240+86(1078+395) |7,06 92,94 mg/kg QD x 3w Nota: Os dados entre parênteses se referem ao volume tumoral do grupo de Veículo QD x 3w (isto é, o grupo de controle) correspondente a este Exemplo no momento correspondente (isto é, Dia O e Dia 21, respectivamente).
[000456] Conclusão do experimento: Os dados acima mostram que depois de 21 dias de administração oral contínua, os compostos dos exemplos da presente invenção podem inibir significativamente o cres-
cimento de xenoenxerto MiaPaca 2 em camundongos nude sob a con- dição de administração de 3 a 10 mg/kg QD.
Exemplo de Teste 7. Teste farmacocinético em camundongos por- tando tumor
7.1. Objetivo do estudo:
[000457] Camundongos portando tumor MiaPaca 2 foram usados como animais de teste. Foi estudado o comportamento farmacocinético do composto do Exemplo 179 depois da administração oral em uma dose de 6 mg/kg no corpo dos camundongos (plasma, tecido tumoral e intestino).
7.2. Protocolo do teste
7.2.1 Composto de teste:
[000458] Composto do Exemplo 179, preparados puros.
7.2.2 Animais de teste:
[000459] Foram usados vlnte e quatro camundongos fêmeas portando tumor MiaPaca 2. Foram usados três camundongos para cada ponto do tempo (0 hora, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 16 horas e 24 horas). Os camundongos foram adquiridos da Shanghai Sippr-BK Labo- ratory Animal Co. Ltd., com Certificate No.: SOXK (Shanghai) 2018-0006.
[000460] 7.2.3 Preparação do composto de teste:
[000461] 5 g de hidroximetila celulose foi dissolvido em 1000 mL de água purificada, e 10 g de Tween 80 foi adicionado. A solução foi bem misturada para formar uma solução transparente.
[000462] 4,57 mg do composto do Exemplo 179, 22,6 mg foi dissolvido na solução acima. A solução foi bem agitada, e submetida a ultrassom por 15 minutos de modo a obter uma suspensão uniforme com uma concentração de 0,6 mg/mL.
7.2.4 Administração:
[000463] Depois de jejum, aos camundongos portando tumor MiaPaca 2 foi administrado por via oral (p.o.) o composto de teste de acordo com o peso corporal em uma dose de administração de 6 mg/kg e um volume de administração de 10 mL/kg (aos animais não foi administrado o com- posto de teste na hora O).
7.2.5 Coleta de amostras:
[000464] Os camundongos foram sacrificados por CO, antes da admi- nistração e depois da administração, e 0,5 mL de sangue foi retirado do coração. As amostras de sangue foram armazenadas em tubos EDTA- 2K, e centrifugadas por 6 minutos a 6000 rpm, em 4ºC de modo a sepa- rar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas em -80ºC. O tecido tumoral foi pesado, colocado em um tubo de centrí- fuga de 2 mL, e armazenado em -80ºC. Um comprimento apropriado de tecidos do duodeno, do íleo e do cólon foi retirado e cortado aberto com tesouras, e o conteúdo foi removido. Os tecidos acima foram lavados com PBS duas vezes, e a umidade foi absorvida com papel absorbente. Os tecidos foram pesados, colocados em um tubo de centrífuga de 2 mL, e armazenados em -80ºC.
[000465] 7.3 Resultados do teste: Os resultados do teste foram deter- minados pelo método de LCMS/MS conforme mostrado na Tabela 6. Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos do composto da presente inven- ção em camundongos (hr) (ng/ml) | (ng/umL*hr) (hr) (hr) ee ds as mz ms 17) e es e ss st) Conclusão do experimento: Os data na tabela mostram que em uma dose de 6 mg/kg, a exposição do composto do exemplo da presente invenção em tumor de camundongo atingiu um nível muito alto, e a ex- posição no tumor foi significativamente maior do que no sangue. Pode ser visto a partir de Tmax e MRT que a concentração do composto no tumor aumentou gradualmente e a T1/2 foi mais longa, indicando que o composto gradualmente vai se acumula no tumor e sempre vai manter uma maior concentração no tumor, deste modo assegurando um melhor efeito de inibição tumoral. Exemplo de Teste 8. Teste da atividade de inibição sobre canais de potássio hERG
8.1 Preparação celular
[000466] 8.1.1 Células CHO-hERG foram cultivadas em um frasco de cultura de 175 cm? Quando as células foram cultivadas até uma densi- dade de 60 a 80%, a solução da cultura foi removida, e as células foram lavadas uma vez com 7 mL de PBS, e em seguida 3 mL de Detachin foi adicionado para digestão das células.
[000467] 8.1.2 Depois que a digestão foi concluída, as células foram neutralizadas adicionando 7 mL da solução de cultura e em seguida centrifugadas. O sobrenadante foi removido, e em seguida 5 mL da so- lução de cultura foi adicionado para ressuspensão de modo a assegurar uma densidade celular de 2-5x10º células/mL.
8.2 Preparação da solução Tabela 7: Componentes de fluido intracelular e fluido extracelular Fluido extracelular (mM) Fluido intracelular (mM) po pm, Fe o A | pH 7,40 (ajustado com NaOH), 7,25 (ajustado com KOH), Osmolaridade -305 mOsm Osmolaridade -290 mOsm
8.3 Processo de registro eletrofisiológico
[000468] Os processos de vedação de alta impedância de célula única e de formação de padrão de célula inteira foram ambos completados automaticamente pelo instrumento Qpatch. Depois de ter sido obtido o padrão de registro de célula inteira, as células foram fixadas a -80 mili- volts. Foi aplicada uma pré-voltagem de -50 milivolts por 50 milissegun- dos antes da aplicação de um estímulo despolarizante de +40 milivolts por 5 segundos, e em seguida as células foram repolarizadas até -50 milivolts e mantidas por 5 segundos, e em seguida retornadas de volta para -80 milivolts. Esta estimulação de voltagem foi aplicada a cada 15 segundos, e os dados foram registrados por 2 minutos, e depois disso o fluido extracelular foi administrado e os dados foram registrados por 5 minutos, e em seguida o processo de administração foi iniciado. O com- posto foi administrado a partir da menor concentração de teste, e foram dados 2,5 minutos para cada concentração de teste. Depois de todas as concentrações do composto terem sido administradas, foi adminis- trado 3 M Cisaprida como um composto de controle positivo. Foram tes- tadas no mínimo três células (n23) para cada concentração.
8.4 Preparação do composto
[000469] 8.4.1 20 mM de solução matriz do composto foi diluído com o fluido extracelular. 5 uL da solução matriz do composto a 20 mM foi diluído 500 vezes até 40 uM adicionando 2495 uL do fluido extracelular, e em seguida foram realizadas diluições seriais 3 vezes sequencial- mente no fluido extracelular contendo 0,2% de DMSO de modo a obter uma concentração final a ser testada.
[000470] 8.4.2 A maior concentração de teste foi de 40 uM, e houve seis concentrações no total, isto é, 40, 13,33, 4,44, 1,48, 0,49, e 0,16 UM, respectivamente.
[000471] 8.4.3 O conteúdo de DMSO na concentração de teste final foi de não mais de 0,2%. Esta concentração de DMSO não teve nenhum efeito sobre o canal de potássio hERG.
8.5 Análise dos dados
[000472] Os dados experimentais foram analisados pelo software XLFit.
8.6 Controle de qualidade
[000473] Ambiente: Umidade de 20 a 50% e temperatura de 22 a 25ºC.
[000474] Reagentes: Os reagentes experimentais usados foram ad- quiridos da Sigma, com uma pureza >98%.
[000475] Os dados experimentais no relatório devem satisfazer os se- guintes critérios:
[000476] Impedância de vedação de célula inteira > 100 MO
[000477] Amplitude da corrente de cauda > 400 pA
[000478] Parâmetros farmacológicos:
[000479] O efeito inibitório de múltiplas múltiplas concentrações de Ci- saprida sobre canal de hERG foi configurado como um controle positivo.
[000480] 8.7 Resultados do experimento
[000481] O efeito inibitório dos compostos dos exemplos em múltiplas concentrações sobre a corrente de hERG é como se segue: Tabela 8: Efeito inibitório dos compostos dos exemplos em múltiplas concentrações sobre a corrente de hpERG Conclusão do experimento: A inibição de um fármaco sobre o canal de potássio hERG cardíaco é a razão principal que o fármaco causa a sín- drome de prolongamento QT. Pode ser visto a partir dos resultados do experimento que os compostos dos exemplos da presente invenção não têm efeito inibitório óbvio sobre o canal de potássio hERG cardíaco, deste modo evitando efeitos colaterais cardiotóxicos em altas doses.
Exemplo de Teste 9. Teste farmacocinético em camundongos
9.1. Objetivo do estudo:
[000482] Camundongos Balb/c foram usados como animais de teste.
Foi estudado o comportamento farmacocinético dos compostos dos Exemplos 179 e 186 depois de injeção intravenosa única no corpo dos camundongos (plasma).
9.2. Protocolo do teste
9.2.1 Compostos de teste:
[000483] Compostos dos Exemplos 179 e 186, preparados puros;
9.2.2 Animais de teste:
[000484] Camundongos machos Balb/c foram adquiridos da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SOXK (Shan- ghai) 2013-0006 NO0.311620400001794.
9.2.3 Preparação dos compostos de teste:
[000485] Solução aquosa contendo 10% de Solutol HS15: 10 g de Solutol HS15 foi adicionado a água purificada para injeção, e dissolvido na mesma sob agitação. A solução foi diluída até 100 mL com água pu- rificada para injeção e bem agitada de modo a obter a solução desejada.
[000486] Solução aquosa contendo 20% de HP-B-CD: 20 g de HP-B- CD foi adicionado a água purificada para injeção, e dissolvido na mesma sob agitação. A solução foi diluída até 100 mL com água purificada para injeção e bem agitada de modo a obter a solução desejada.
[000487] 0,5mlde DMSO, 8,5 ml de solução aquosa de HP-B-CD a 20% e 1 ml de solução aquosa de Solutol HS15 a 10% foram misturados e bem agitados de modo a obter uma solução transparente.
[000488] 0,234 mg dos compostos dos Exemplos 179 e 186 foram pe- sados e adicionados a 1,17 mL da solução acima. A solução foi subme- tida a ultrassom de modo a obter uma solução transparente. A solução foi filtrada com um filtro de água de 0,22 um, e o filtrado foi a formulação para administração intravenosa (i.v.). A concentração foi 0,2 mg/mL.
9.2.4 Administração:
[000489] Depois de jejum de um dia para o outro, aos camundongos machos Balb/c foram administrados por via intravenosa os compostos de teste em uma dose de administração de 1 mg/kg e um volume de administração de 5 mL/Kkg.
9.2.5 Coleta de amostras:
[000490] Foi colhido sangue antes da administração e em O minuto, 5 minutos, 15 minutos, 0,5 hora, 1,0 hora, 2,0 horas, 4,0 horas, 8,0 horas e 24,0 horas depois da administração. As amostras de sangue foram armazenadas em tubos EDTA-2K, e centrifugadas por 6 minutos a 6000 rpm, em 4ºC de modo a separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas em -80ºC. Os camundongos foram alimen- tados quatro horas depois da administração.
[000491] 9.3 Resultados do teste: Os resultados do teste foram deter- minados pelo método de LCMS/MS conforme mostrado na Tabela 9. Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos em camundon- gos (ng/ml) | (no/ml*hr) | (hr) | (hr) (mUmin/kg) | (Wkg) | (%) Conclusão do experimento: os compostos dos exemplos da presente invenção têm boas características metabólicas no corpo dos camundon- gos em uma dose de 1 mg/kg. Exemplo de Teste 10. Teste farmacocinético em ratos
10.1. Objetivo do estudo:
[000492] Ratos SD foram usados como animais de teste. Foi estudado o comportamento farmacocinético dos compostos dos Exemplos 179 e 186 depois de injeção intravenosa única no corpo de rato (plasma).
10.2. Protocolo do teste
10.2.1 Compostos de teste:
[000493] Compostos dos Exemplos 179 e 186, preparados puros.
10.2.2 Animais de teste:
[000494] Ratos machos SD (3 ratos por grupo) foram adquiridos da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.
10.2.3 Preparação dos compostos de teste:
[000495] Solução aquosa contendo 10% de Solutol HS15: 10 g de Solutol HS15 foi adicionado a água purificada para injeção, e dissolvido na mesma sob agitação. A solução foi diluída até 100 mL com água pu- rificada para injeção e bem agitada de modo a obter a solução desejada.
[000496] Solução aquosa contendo 20% de HP-B-CD: 20 g de HP-B- CD foi adicionado a água purificada para injeção, e dissolvido na mesma sob agitação. A solução foi diluída até 100 mL com água purificada para injeção e bem agitada de modo a obter a solução desejada.
[000497] 0,5mlde DMSO, 8,5 ml de solução aquosa de HP-B-CD a 20% e 1 ml de solução aquosa de Solutol HS15 a 10% foram misturados e bem agitados de modo a obter uma solução transparente.
[000498] 0,78mg dos compostos dos Exemplos 179 e 186 foram pe- sados e adicionados a 3,9 mL da solução acima. A solução foi submetida a ultrassom de modo a obter uma solução transparente. A solução foi filtrada com um filtro de água de 0,22 um, e o filtrado foi a formulação para administração intravenosa (i.v.). A concentração foi de 0,2 mg/mL.
10.2.4 Administração:
[000499] Depois de jejum de um dia para o outro, ratos machos SD (3 ratos por grupo) foram administrados por via intravenosa com os com- postos de teste em uma dose de administração de 1 mg/kg e um volume de administração de 5 mL/Kkg.
10.2.5 Coleta de amostras:
[000500] 0,2mL de sangue foi tirado da veia jugular antes da adminis- tração e em O minuto, 5 minutos, 15 minutos, 0,5 hora, 1,0 hora, 2,0 horas, 4,0 horas, 8,0 horas e 24,0 horas depois da administração. As amostras de sangue foram armazenadas em tubos EDTA-2K, e centri- fugadas por 6 minutos a 6000 rpm, em 4ºC de modo a separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas em -80ºC. Os ratos foram alimentados quatro horas depois da administração.
[000501] 10.3 Resultados do teste: Os resultados do teste foram de- terminados pelo método de LCMS/MS conforme mostrado na Tabela 10. Tabela 10: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente in- venção em ratos (ng/ml) | (ng/mL*hr) | (hr) (hr) | (mUmin/kg) | (Ukg) | (%) Conclusão do experimento: os compostos dos exemplos da presente invenção têm boas características metabólicas no corpo de rato em uma dose de 1 mg/kg. Exemplo de Teste 11. Teste de tolerância em camundongos
11.1. Objetivo do estudo:
[000502] Camundongos Balb/c foram usados como animais de teste. Foi estudada a tolerância dos compostos dos Exemplos 179 e 186 de- pois da administração oral em camundongos fêmeas e machos.
11.2. Protocolo do teste
11.2.1 Compostos de teste:
[000503] Compostos dos Exemplos 179 e 186, preparados puros.
11.2.2 Animais de teste:
[000504] Camundongos Balb/c (9 machos e 9 fêmeas) foram adquiri- dos da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006 NO0.311620400001794.
11.2.3 Preparação dos compostos de teste:
[000505] 5g de hidroxietila celulose (HEC, CMC-Na, viscosidade: 800 a 1200 Cps) foi dissolvida em 1000 mL de água purificada, e 10 g de Tween 80 foi adicionado. A solução foi bem misturada para formar uma solução transparente.
[000506] 41,0 mg do composto do Exemplo 179 e 25,9 mg do com- posto do Exemplo 186 foram respectivamente adicionados a um frasco de vidro de 100 mL, seguidos pela adição de 41,0 mL e 25,9 mL da solução acima. A solução foi submetida a ultrassom por 10 minutos de modo a obter uma solução incolor e transparente com uma concentra- ção de 1 mg/mL.
11.2.4 Administração:
[000507] Depois de jejum de um dia para o outro, a camundongos Balb/c (3 machos e 3 fêmeas) foram administrado por via oral o com- posto de teste em uma dose de administração de 10 mg/kg e um volume de administração de 10 mL/Kkg.
11.2.5 Coleta de dados:
[000508] Os camundongos foram pesados diariamente antes e depois da administração, e foram observadas as respostas anormais. Os ca- mundongos foram alimentados quatro horas depois da administração.
[000509] 11.2.6 Resultados do teste:
[000510] O pseo corporal foi pesado com uma balança, e os resulta- dos do teste foram mostrados na Tabela 11.
[000511]Tabela 11: Comparação das alterações de peso corporal dos camundongos ee — Lao fame (9, Média) AWIW1 (%, Média) [Pint1 [pit [pet UU" Exemplo 179
Peso corporal Alterações de peso corporal (9, Média) AWIWI1 (%, Média) Exemplo 186 23,03 21,57 -8,02 mg/kg QD machos Control group QD 22,00 23,77 7,99 Fêmeas Exemplo 179 22,07 25,09 13,80 10 mg/kg QD fêmeas Exemplo 186 22,10 18,74 -15,32 10 mg/kg QD fêmeas
[000512] Conclusão do experimento: Os dados acima mostram que os compostos dos exemplos da presente invenção têm uma boa tolerância em camundongos em uma dose de 10 mg/kg. No entanto, os camun- dongos aos quais foi administrado o composto do Exemplo 186 apre- sentaram fezes moles, sangue nas fezes, importante perda de peso e semelhantes, indicando que este composto teve uma baixa tolerância.
[000513] Em suma, a presente invenção proporciona uma série de ini- bidores da SHP2 quinase altamente ativos e seletivos com novas estru- turas. Estes inibidores apresentam boas características farmacocinéti- cas tanto em ratos quanto em camundongos, e também apresentam boa eficácia sobre o modelo de camundongo portando tumor Miapaca2. Es- tes inibidores têm grande potencial para serem desenvolvidos em fár- macos únicos ou fármacos de combinação para o tratamento de uma doença tumoral.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (1), um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: La NR
EST (1) e y em que: W é selecionado entre o grupo que consiste em CR. e N; Q é selecionado entre o grupo que consiste em CR; e N; L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, enxofre, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci- clila e -NRaa-; L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, nitro, ci- ano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CHa)n1-, -(CH2)1mRaa, -(CH2)n1 ORaa, -(CH2)JM SRaa, -(CH2)JMC(O)Raa, -(CH2)Jv1C(O)ORaa, -(CH2)niS(O)miRaa, - (CH2)MNRaaRpp, -(CH2)Ji C(O)NRaaRbr, -(CH2)IMNRaaC(O)Rpvv E -(CH2)mi NRaaS(O)m1Rbtb; o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a cicloalquila, heteroci- clila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo,
nitro, ciano, hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2o)J»1-, -(CHao)mRaa, - (CH2)MmORaa, -(CH2)m SRaa, -(CH2)JM C(O)Raa, -(CH2)J1 C(O0)ORaa, -(CH2)iS (O)miRaa, -(CH2)JMNRaaRbp, -(CH2)IJ1C(O)NRaaRpr, -(CH2)JMNRaaC(O)Rvb e -(CH2)mNRaaS(O)m1Rbb;
R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidro- xialquila, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, oxoheterociclila, tioxoheterociclila, arila, hetero- arila, -(CH2)“NMRaa, -(CH2)I1ORaa, -NRaaC(O)(CH2)ni1ORaa, -NRaaC(=S) (CH2)IMmORb, -(CH2)mSRaa, -(CH2)JM C(O)Raa, -(CH2)J1 C(O0)ORaa, -(CH2)iS (O)miRaa, -(CH2)niNRaaRbo, -(CH2)M1IC(O)NRaaRpr, -N=S=O(RaaRvr), - P(O)RaaRvrt, -(CH2)MNRaaC(O)Rpv E -(CH2)MNRaaS(O)miRvt, em que a alquila, alquila deuterado, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroarial;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)niRaa, -(CH2)JN1ORaa, - (CH2)IMSRaa, -(CH2)JMm C(O)Raa, -(CH2)JC(O)ORaa, -(CH2)IiS(O)miRaa, - (CH2)JMNRaaRtb, -(CRaaRbb)nNRecRaa, -(CH2)IMC(O)NRaaRvr, -(CH2)JN1C (O)NHRaa, -(CH2)MNRaaC(O)Rrv E -(CH2)MiNRaaS(O)mi1Rbb;
ou, dois R2 sobre o mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono são ligados para formar um cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, halogênio, amino substituído ou não substituído, oxo, tioxo, nitro, ciano, hidróxi, alcoxicar- bonila, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, haloalcóxi substi- tuído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)mRaa, - (CH2)1MORaa, -(CH2)MN1ISRaa, -(CH2)MC(O)Raa, -(CH2)MC(O)OR:aa, - (CH2)IMS(O)miRaa, -(CH2)JMNRaaRbb, -(CRaaRbb)nNRcecRaa, -(CH2)JM1C(O) NRaaRpvr, -(CH2)I»*1C(O)NHRaa, -(CH2)INRaaC(O)Rrr E -(CH2)JI1INRaaS (O)miRbr;
R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)niRaa, -(CH2)JN1ORaa, - (CH2)IMSRaa, -(CH2)JMm C(O)Raa, -(CH2)JC(O)ORaa, -(CH2)IiS(O)miRaa, - (CH2)JMNRaaRtb, -(CRaaRbb)nNRecRaa, -(CH2)IMC(O)NRaaRvr, -(CH2)JN1C (O)NHRaa, -(CH2)MNRaaC(O)Rrv E -(CH2)MiNRaaS(O)miRvv, em que a al- quila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alque- nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril;
ou, dois R3 sobre o mesmo átomo de carbono ou diferentes átomos de carbono são ligados para formar um cicloalquila, heterociclila,
arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, halogênio, amino substituído ou não substituído, oxo, tioxo, nitro, ciano, hidróxi, alcoxicar- bonila, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, haloalcóxi substi- tuído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2)mRaa, - (CH2)MmORaa, -(CH2)m SRaa, -(CH2)JM C(O)Raa, -(CH2)J1 C(O0)ORaa, -(CH2)iS (O)miRaa, -(CH2)JMNRaaRbp, -(CRaaRbb)niNRecRda, -(CH2)JC(O)NRaaRpvb, - (CH2)JMC(O)NHRaa, -(CH2))iNRaaC(O)Rrv E -(CH2)MiNRaaS(O)m1Rb;
Ra e R5 são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)umiRaa, -(CH2)J1ORaa, -(CH2)M1SRaa, -(CH2)J1C (O)Raa, -(CH2)I1C(O)ORaa, -(CHa)JM1IS(O)miRaa, -(CH2o)INRaaRors, - (CH2)JMC(O)NRaaRpr, -(CH2)M'1C(O)NHRaa, -(CH2)IiINRaaC(O)Rvy e - (CH2)MNRaaS(O)m1 Rob;
Raa, Rpr, Rcc E Raa São cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, alquila substituída ou não substituída, halogênio, hidróxi, amino substituído ou não substituído, oxo, nitro, ciano, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, hidroxialquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40uU5; mi éO0,1ou2e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
2. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (Il): L NR,
ME (11) Of) em que: L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, alquenila, alquinila, heterociclila e -NRaa-; L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroarila; o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila, hidroxialquila e -(CH2)JM1OR=aa, em que a alquila, hidroxialquila, heterociclila e hetero- arila são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, oxo, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O0)OR aa E -(CH2)JiC(O)NRaaRvb; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nm NRaaRvr E -(CRaaRbb)niNReccRda, EM que o amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; Raa, Rpr, Rcc E Raa São cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroaril; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40uU5; mi éO0,1ou2e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
3. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (Ill): (ROSTO ss (Cs) Rs), Ra
(0) em que:
L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre;
o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroaril;
o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em hete- rociclila, arila e heteroaril;
R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila e -(CH2))J1ORaa;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O)ORaa E -(CH2)J1C(O)NRaaRbb;
R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nm NRaaRvr E -(CRaaRbb)niNReccRda, EM que o amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino;
Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila,
haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; Raa, Rpr, Rcc E Raa São cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40uU5; mi éO0,1ou2e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
4. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (IV):
LO NR (RAT Y X L, “Os S/y (IV) em que: L1 é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação, oxigênio, alquenila, alquinila, heterociclila e -NRaa-; L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em arila e heteroaril; o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em ciclo- alquila, heterociclila, arila e heteroarila; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, alquila, hidroxialquila, heterociclila, heteroarila e -(CH2))J1ORaa;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxialquila, amino, ciano, alquila, cicloalquila, heterociclila, -(CH2)JM C(O)ORaa E -(CH2)J1C(O)NRaaRbb; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -(CH2)nm NRaaRvr E -(CRaaRbb)niNReccRda, EM que o amino, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um opcionalmente adicio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila e amino; Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; Raa, Rpr, Rcc E Raa São cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; xéO0,1,2,3,40uU5; yé0,1,2,3,40uU5; mi éO0,1ou2e n1 é 0, 1,2,3,40u5.
5. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (V): Da: Rs
NL mv) O) em que:
o anel A, o anel B, L1, R2, Ra, x e y são como definido na reivindicação 2.
6. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (VI): (RO
O HNTNDL, (VI) EX) em que: o anel A, o anel B, L1, R2, Ra, x e y são como definido na reivindicação 2.
7. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (VII):
N (RETO
NONO "ON (VI) n CaXir), em que: né 0, 1,20u3;e o anel A, o anel B, L2, R2, Ra, x e y são como definido na reivindicação 2.
8. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (IIA) ou (IIB):
( RETO ( SOS TIO Ré NO L Ré” NL O), Ok), (IA) (11B) em que: o anel A, o anel B, L1, R: à R3, R5, x e y são como definido na reivindicação 2.
9. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (IIIA) ou (IIIB): ( OO ( OS
ON ON Ra io, NH> em (A) RÃ (B) em que: mé0o, 1,20u3; R; e R; são idênticos ou diferentes e são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, alquila, alquila deuterado, haloalquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalcóxi, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, - (CH2)MmRaa, -(CH2)M1ORaa, -(CH2)M1ISRaa, -(CH2)IM1C(O)Raa, -(CH2)JI1IC (O)OR a, -(CH2)mMmNRaaRbb, -(CRaaRbb)niNReccRda, -(CH2)n C(O)NRaaRvv E -(CH2)M NRaaC(O)Rvv; ou, R: e R; são ligados para formar um cicloalquila, hetero- ciclila, arila ou heteroarila, em que a cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, al- quila, cicloalquila, haloalquila, halogênio, amino, oxo, tioxo, nitro, ciano,
hidróxi, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, heteroci- clila, arila e heteroarila; e o anel A, R2, Ra, Raa, Rob, Rec, Rag E x são como definido na reivindicação 3.
10. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (IVA) ou (IVB): ( “PT em | “OK on NH CE &), NH, CG *), (IVA) (IVB) em que: o anel A, o anel B, R2, R3, xe y são como definido na reivin- dicação 4.
11. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (VA): xD yo SW « Et) (VA) em que: o anel A, R2, Ra, xe y são como definido na reivindicação 2.
12. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (VIII):
(OTIS)
O Re e) (VIM) em que: L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -(CH2)MC(O)ORaa E - (CH2)MC(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C'1-.6 hidroxialquila e heterociíclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substi- tuintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deuté- rio, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, halogênio, oxo, hidróxi, C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, C1-6 alguila, C1.6 alquila deu- terado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C3.8 cicloalquil; Rs e Ro são idênticos ou diferentes e são cada um selecio- nados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros; ou, Rg e Rg são ligados para formar um C3-12 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C3-12 cicloalquila e heteroci- clila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1.6 alquila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.68 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e hetero- arila de 5 a 12 membros; n1 é 0, 1,2,3,40u5; xéO0,1,2,3,40U5;e yé0,1,2,3,40uU5.
13. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (IX):
R12
O M > RO NÔN NH2 (TX) om. em que: M é selecionado entre o grupo que consiste em CR e N; L> é selecionado entre o grupo que consiste em uma ligação e enxofre; o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-10 arila e heteroarila de a 12 membros; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.6 alquil; R10 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio,
deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R12 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cçe-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; R13 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C368 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cçe-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; e zé0O0,1,20u3.
14. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (X): e) (ESA * SA, NH (X) em que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-10 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, - (CH2)mC(O)ORaa E -(CH2)m C(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca-8 ci- cloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 mem- bros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hi- drogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 al- quila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxial- quila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, he-
terocíclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.6 alquil; R11 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; e xéO0,1,2,3,40uU5.
15. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (XI): Rs (RAIOS NA NH2 R Os xD R16 em que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em Ce-10 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1.6 hidroxialquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, - (CH2)mC(O)ORaa E -(CH2)m C(O)NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca-8 ci- cloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 mem- bros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hi- drogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 al- quila, C1.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxial- quila, C1-.6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, he- terocíclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em amino e C1. 6 alquil;
R15 e R16 são idênticos ou diferentes e são cada um seleci- onados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogê- nio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C3.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterocíclila de 3 a 12 membros, em que o C1-6 alquila, C3a.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano,
oxo, C1-.6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.68 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cçe-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; e xéO0,1,2,3,40uU5.
16. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (X-A): CI Rs N > NA NH, Ri x. (X-A) em que: R1, R5 e Ri são como definido na reivindicação 14.
17. Composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (XII): R12 R5 "OO NZz NS NH?
R (XT) or. em que: o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em C3-8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cçe-10 arila e heteroarila de a 12 membros, e de modo preferencial ciclopropila, fenila, piridila, pirazolila, imidazolila, oxazolila ou tiazolil; R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio,
halogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros, em que o C1.6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros e heteroarila de 5 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; R1 é de modo preferencial hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 hidroxialquila ou Ca. cicloalquila, em que o C1-3 alquila, C1-3 hidro- xialguila ou C36 cicloalguila is opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e hidróxi; R: é de modo mais preferencial hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, hidroxietila ou ciclopropila substituídos por hidróxi; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1-6 alquila, e de modo preferencial hidrogênio, amino ou metila; R10 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, C1. alquila deuterado, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1-.6 hidroxialquila, C1-.6 halo- alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; Rio é de modo preferencial hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila ou C3a.6 cicloalquil; Rio é de modo mais preferencial hidrogênio, cloro ou metil; R12 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila,
C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; R12 é de modo preferencial halogênio, C1-3 alguila ou Ca. ci- cloalquil; R12 é de modo mais preferencial flúor, cloro, ciclopropila ou metil; R13 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros, em que o C1. alquila, C3.68 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila e heterociclila de 3 a 12 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, nitro, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-.6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxi- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 mem- bros; R13 é de modo mais preferencial hidrogênio, flúor, cloro, amino, metila, ciclopropila, pirrolidinila, azetidinila, azetidinila substituído com flúor, azetidinonila, morfolinila ou pirrolidonila; zéO0,1,20u3d3;e quando R12 é cloro e R13 é amino, então R1 não é hidrogênio.
18. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação
17, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (XII-A): R12 R5 "OO No NÃ NH, (XIFA) em que: R1, R5 e R12 a R13 são como definido na reivindicação 17.
19. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a fórmula (1) é adicionalmente conforme mostrado na fórmula (XII-B): R12 Rs
OO No NS NH? Ri XxX (XILI-B) NR em que: E é selecionado entre o grupo que consiste em O, S e NR'15; R11 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1-6 alquil; R15 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R1, R5 e R12 a R13 são como definido na reivindicação 17.
20. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: o anel A é selecionado entre o grupo que consiste em:
H o N 2 Ot Dr CO: o , , N , N , Ns SN AI GG O, O ; Ne A.
21. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, o anel B é selecionado entre o grupo que consiste em: ADI O XI +vO x 10
S A
NH TN NH
NH SN
OO AO AR O ANO NOXTI OG HD Hm OD * Ss
AOCID POC XT PXOXXID , N , , N , o, N FOCO FOCS FPOS nOC . NAS OX,
POC in XxX) e TN .
22. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 13 ou 17, caracterizado pelo fato de que: o anel C é selecionado entre o grupo que consiste em:
H é A As Ao AN AL DLrYOX2R = MOZAÇ A ON ON ON NONO,
DC ON e XxX.
23. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que,
R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, Ca-8 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 8 membros, heteroarila de 5 a 8 membros e -(CH2)J+;ORaa, EM que o C1.6 alquila, Ca-8 cicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heterociclila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substi- tuintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deuté- rio, halogênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-.6 alquila, C1-6 alguila deu- terado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C>2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca.8 cicloalquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R2 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros, -(CH2)“JMC(O)ORaa E -(CH2)J1C(O) NRaaRvr, em que o C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila e heterociclila de 3 a 8 membros são cada um opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-6 alquila, C1-6 alquila deuterado, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ca-8 cicloalquila, heteroci- clila de 3 a 12 membros, Ce-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros;
R3 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros, he- teroarila de 5 a 12 membros, -(CH2)JM NRaaRpbp E -(CRaaRbb)niNReceRda;
Ra é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, C1-6 alquila e C1-.6 hidroxialquila;
Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e amino;
R11 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, Ca.8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 a 12 membros; R15 e R16 são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; Raa E Roy são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi; e Rcc E Rad São cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, C1-6 haloalquila e C1-6 alcóxi.
24. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, R1 é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, Ca.6 cicloalquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi, heterociclila de 3 a 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros, em que o C1.3 alquila, C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi, Ca. cicloalquila, heteroci- clila de 3 a 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros são cada um opcionalmente — adicionalmente — substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em hidrogênio, deutério, halogênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-3 alquila, C1-3 alquila deuterado, C1.3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-.3 hidroxialquila, C1-3 halo- alcóxi, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, Ca.6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 16 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; Rs é selecionado entre o grupo que consiste em hidrogênio, amino e C1.3 alquila; R12 e R13 são cada um selecionados de modo independente entre o grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, amino, C3.e ciclo-
alquilamino, ciano, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C3a.6 cicloalquila e hete- rociclila de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio ou oxi- gênio, opcionalmente adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre o grupo que consiste em deutério, ha- logênio, amino, hidróxi, ciano, oxo, C1-3 alquila, C1.3 alguila deuterado, C1-3 haloalquila, C1.3 alcóxi, C1-3 hidroxialquila, C1-3 haloalcóxi, Ca. al- quenila, C2.4 alquinila, Ca.6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 membros, Cç-12 arila e heteroarila de 5 a 12 membros; de modo preferencial, o he-
FF E 6 terociclila é selecionado entre o grupo que consiste em Y, Y, o fo] o SL oa da Cy Ay "SO
N N N N N
N N y DA A, Ay Ay AZ My.
25. Composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre o grupo que consiste em: a a a a e e e e fo oH Êo OH | No Êo oH NH fo oH NH N NH; “N ' “N *N 1 2 s a Cc Cc Cc Cc Cl Cl Cl Cl ZA ] oH 2 ] OH NH 2 ] oH 2 ] oH A vs NH? s v NO v Ns 6 7 8 Gl cl N ar Cl Cl N 4 Cs . CS, a As os N NH “N NH * NHz N NÃ 9 10 nn 12
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26. Método para preparação do composto, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como defi- nido na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa seguinte de: Ry Rs Ryo Rs R, $
ONO IO NZ NA nm — NZ SA NE R;, (XII-a) ie (XI) Ro), submeter um composto de fórmula (Xll-a) a uma reação de substituição de modo a obter o composto de fórmula (XII), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: o anel C, R1, R5, Rio, R12, Rig e z são como definido na reivindicação 17.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende a etapa seguinte de:
Ri Rs NV NA, uns — N“ NA, NH, St), ot, desproteção de um composto de fórmula (XIl-b) de modo a obter o com- posto de fórmula (Xll-a), o estereoisômero do mesmo ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; em que: Pg é um grupo de proteção amino selecionado entre o grupo que consiste em terc-butilsulfinila, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbo- nila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, benzila, p-metoxibenzila, aliloxicarbo- nila, tritila e ftaloila, e de modo preferencial terc-butilsulfinila.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende a etapa seguinte de: Rip Rs Pe Ru R; OO . nº O NO NA mm XT oro), mr SZ SA, uns (XI) (XI) (XI-b o, reação de um composto de fórmula (Xll-c) com um composto de fórmula (XIl-d) de modo a obter o composto de fórmula (XIl-b), o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X é um halogênio, de modo preferencial flúor, cloro, bromo ou iodo, e de modo mais preferencial cloro.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, do estereoisômero do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
30. Uso do composto, do estereoisômero do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que é na prepa- ração de um medicamento inibidor de SHP-2.
31. Uso do composto, do estereoisômero do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de uma doença ou condição tal como a síndrome de Noonan, a síndrome de Leopard, leucemia, neuroblastoma, melanoma, câncer de esôfago, tumor de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de cólon, e de modo preferencial câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de esôfago ou tumor de cabeça e pescoço.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
AU2018309187C1 (en) 2017-08-04 2023-09-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
TW202003471A (zh) 2018-03-21 2020-01-16 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020156243A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519323A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022524759A (ja) * 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
CN117209470A (zh) * 2019-06-14 2023-12-12 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
CN114846005B (zh) * 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN113493440A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型
TW202144334A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮雜芳類衍生物游離鹼的晶型
CN115734966A (zh) * 2020-06-12 2023-03-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物及其用途
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
JP2023530838A (ja) * 2020-06-22 2023-07-20 スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 置換されたピラジン化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその使用
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022063190A1 (zh) * 2020-09-23 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
CN114437116A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2022206684A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 南京明德新药研发有限公司 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022242767A1 (zh) * 2021-05-21 2022-11-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 螺环类化合物及其用途
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
KR20230011245A (ko) * 2021-07-09 2023-01-20 주식회사 카나프테라퓨틱스 Shp2 억제제 및 이의 용도
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2023046198A1 (zh) * 2021-09-27 2023-03-30 中国医药研究开发中心有限公司 磺胺酮类化合物及其制备方法和医药用途
CN118019537A (zh) * 2021-09-28 2024-05-10 上海翰森生物医药科技有限公司 Shp2抑制剂联合egfr-tki治疗和预防肿瘤疾病的医药用途
CN117396471A (zh) * 2021-10-01 2024-01-12 株式会社次代生物科学 新的哌啶衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023072191A1 (zh) * 2021-10-27 2023-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并吡唑螺环化合物
CN116063307A (zh) * 2021-10-29 2023-05-05 中国药科大学 Shp2与cdk4/6双靶点抑制化合物合成及其制备方法与应用
CN114524772B (zh) * 2022-02-28 2023-07-11 中国药科大学 一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20240028959A (ko) * 2022-08-25 2024-03-05 주식회사 레고켐 바이오사이언스 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN115677661B (zh) * 2022-10-27 2024-04-19 中国药科大学 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
US20060281763A1 (en) * 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
WO2009019099A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Basf Se Tetrasubstituted pyrimidine derivatives for controlling phytopathogenic fungi
WO2012013727A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CN112625028A (zh) * 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2017097865A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Istituto Europeo Di Oncologia Combination of caloric restriction (cr) or igf1/insulin receptor inhibitor with lsd1 inhibitor
CA3026784A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
SG11201900157RA (en) * 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
CN107602916A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 罗杰斯公司 各向同性氮化硼、其制备方法及由其制成的制品
EP3571189B1 (en) * 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3601239A4 (en) * 2017-03-23 2020-05-13 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. INNOVATIVE HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS SHP2 INHIBITORS
US10561655B2 (en) * 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
TW202003471A (zh) * 2018-03-21 2020-01-16 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CN110143949A (zh) * 2018-05-09 2019-08-20 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物

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