KR20230011245A - Shp2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

SHP2의 저해제, 이를 포함하는 SHP2와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법, 및 이의 용도를 제공한다. 이에 의하면, SHP2와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

SHP2 억제제 및 이의 용도{SHP2 INHIBITORS AND USE THEREOF}
SHP2 억제제로서의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 과학기술정보통신부, 산업통상자원부 및 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원(HN22C0066)에 의하여 이루어진 것이다.
Src 상동성 영역 2 도메인-함유 포스파타제-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2: SHP2)는 PTPN11(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 11), PTP-1D(protein-tyrosine phosphatase 1D), 또는 PTP-2C(protein-tyrosine phosphatase 2C)로도 불리는 단백질 티로신 포스파타제(protein tyrosine phosphatase: PTP)이다. SHP2는 세포 성장, 분화. 세포주기, 및 발암성 변이(oncogenic transformation)를 포함한 다양한 세포 기능을 조절하는 신호전달 분자로 알려져 있다. SHP2는 SHP1과 함께, N-말단에 2개의 연속(tandem) SH2 도메인으로 이루어져 있다. 불활성 상태에서, N-말단의 SH2 도메인이 PTP 도메인에 결합하고, 활성 부위에 기질이 결합하는 것을 차단하여 SHP2가 저해된다. 포스포-티로실 잔기가 결합하면, N-말단의 SH 도메인이 PTP 도메인으로부터 방출되고, 효소가 활성화된다.
SHP2의 돌연변이는 누난 증후군 및 레오파드 증후군을 야기하는 것으로 알려져 있고, 암, 예를 들어, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 대장암, 두부암, 두경부의 편평-세포 암종, 위 암종, 역형성 대세포 림프종, 교모세포종, 췌장암, 담도암, 자궁암, 자궁내막암, 간암 및 신경섬유종 1형과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, SHP2의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물을 개발하고, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 이용한 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 개발할 필요가 있다.
SHP2의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
SHP2의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
SHP2의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
SHP2의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 출원에 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
일 양상은 하기 화학식 1A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1A]
Figure pat00001
상기 화학식 1A로 표시되는 화합물은 피라진 고리와 고리 A 및 벤젠 고리의 융합 고리가 설파이드기(-S-)로 연결되고, 상기 피라진 고리가 피페리딘 고리와 연결된 구조를 가질 수 있다.
상기 화학식 1A에서, R1은 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시태양에서, R1은 H, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬일 수 있다. 일부 실시태양에서, R1은 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있다. 일부 실시태양에서, R1은 할로겐일 수 있다. 예를 들면, R1은 F 또는 Cl일 수 있다.
상기 화학식 1A에서, R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 할로알킬, 하이드록시-(C1-C20 알킬)-, C2-C20의 알콕시알킬(예컨대, (C1-C10 알콕시)-(C1-C10 알킬)-), 아민기로 치환된 C1-C20 알킬(예컨대, H2N-(C1-C20 알킬)-), 아민기(예컨대, -NH2, -NH(C1-C20 알킬), -N(C1-C20 알킬)2), 이민기(예컨대, =NH), 니트로, 시아노, 아미디노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C20 알킬), -C(O)O(C1-C20 알킬), 및 카복시나 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노, 아미디노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), 및 카복시 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, (C1-C3 알콕시)-(C1-C3 알킬)-, H2N-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로, 시아노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3 알킬), -C(O)O(C1-C3 알킬), 및 카복시 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -C(O)NH2 및 -C(O)(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, R2는 H, C1-C3 알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -C(O)NH2 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 아미노, 메틸카보닐(아세틸), 에틸카보닐(프로파노일), 카바모일 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, R2는 H, -CH3, -CH2OH, -NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)CH3일 수 있다.
상기 화학식 1A에서, p는 0 내지 2의 정수이다. 일부 실시태양에서, p가 2일 경우, 2개의 R2는 서로 같거나 상이할 수 있다.
상기 화학식 1A에서, 피라진 고리를 구성하는 원자는
Figure pat00002
의 위치 번호를 가질 수 있다. 이 경우,
Figure pat00003
는 황 원자와의 결합 위치를 나타내고, *는 피페리딘 고리의 질소 원자와의 결합 위치를 나타낸다.
일부 실시태양에서, R2는 피라진 고리의 3번 위치 및/또는 6번 위치에 결합할 수 있고, 예컨대, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2 또는 시아노이고, 상기 피라진 고리의 3번 위치에 결합될 수 있다. 일부 실시태양에서, R2는 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NH2 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)-이고, 상기 피라진 고리의 6번 위치에 결합될 수 있다. 일부 실시태양에서, p가 2인 경우, 상기 피라진 고리의 3번 위치 및 6번 위치에 R2가 각각 결합될 수 있다.
상기 화학식 1A에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아민기(예컨대, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2) 또는 아민기로 치환된 C1-C6 알킬(예컨대, H2N-(C1-C6 알킬)-)이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성할 수 있다. 예를 들면, R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성할 경우, 상기 고리 B와 피페리딘 고리를 포함하는 스피로-폴리사이클 고리가 형성될 수 있다.
상기 고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 8원의 사이클릭 고리기이다. 고리 B는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 임의로 축합될 수 있다. 고리 B와 축합되는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 각각 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, R3 및 R4는 서로 독립적으로, H, C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 H2N-(C1-C3 알킬)-일 수 있다. 일부 실시태양에서, R3 및 R4 중 어느 하나는 C1-C3 알킬이고, 나머지 하나는 -NH2 또는 H2N-(C1-C3 알킬)-일 수 있다. 일 실시태양에서, R3는 메틸 또는 에틸이고, R4는 아미노, 아미노메틸 또는 아미노에틸일 수 있다. 예를 들면, R3는 메틸이고, R4는 아미노 또는 아미노메틸일 수 있다.
일부 실시태양에서, 고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하는 C3-C8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리일 수 있다. 고리 B는 임의로 하나 이상의 RB로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 RB로 치환된 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리일 수 있다. 예를 들면, 고리 B는 사이클로펜탄 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리일 수 있다.
상기 RB는 중수소, (C1-C6 알킬), 아민기(예컨대, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2) 및 아민기로 치환된 C1-C6 알킬(예컨대, H2N-(C1-C6 알킬)-)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, RB는 중수소, (C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 및 H2N-(C1-C3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 중수소, C1-C3 알킬 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 RB는 중수소, 메틸 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일부 실시태양에서, 고리 B는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리 BB와 임의로 축합될 수 있다. 이 경우, 고리 BB는 임의로 하나 이상의 RBB로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, 고리 BB는 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 고리 BB는 C3-C6 사이클로알킬 고리, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 티아졸 고리일 수 있다.
일부 실시태양에서, 고리 B는 사이클로펜탄 고리이고, 사이클로프로판 고리, 벤젠 고리, 피리딘 고리 및 티아졸 고리로부터 선택되는 고리 BB와 축합될 수 있다. 일부 실시태양에서, 고리 B는 테트라하이드로퓨란 고리이고, 벤젠 고리 및 피리딘 고리로부터 선택되는 고리 BB와 축합될 수 있다.
상기 RBB는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노 및 아미디노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, RBB는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, (C1-C3 알콕시)-(C1-C3 알킬)-, H2N-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 RBB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 예를 들면, 상기 RBB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일부 실시태양에서, 화학식 1A의
Figure pat00004
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
, 및
Figure pat00016
.
상기 식에서, R41은 C1-C3 알킬이고, q는 0 내지 3의 정수일 수 있다. 예를 들면, R41은 메틸이고, q는 0 또는 1일 수 있다.
상기 구조 중 고리 B는 중수소, 메틸 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 고리 BB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RBB로 임의로 치환될 수 있다.
예컨대, 화학식 1A의
Figure pat00017
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
, 및
Figure pat00023
.
(상기 식에서, R41은 메틸이고, q는 0 또는 1이다.)
이 경우, 고리 B는 메틸 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 고리 BB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RBB로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, 화학식 1A의
Figure pat00024
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
,
Figure pat00085
,
Figure pat00086
,
Figure pat00087
, 및
Figure pat00088
.
예컨대, 화학식 1A의
Figure pat00089
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00090
,
Figure pat00091
,
Figure pat00092
,
Figure pat00093
,
Figure pat00094
,
Figure pat00095
,
Figure pat00096
,
Figure pat00097
,
Figure pat00098
,
Figure pat00099
,
Figure pat00100
,
Figure pat00101
,
Figure pat00102
,
Figure pat00103
,
Figure pat00104
,
Figure pat00105
,
Figure pat00106
,
Figure pat00107
,
Figure pat00108
,
Figure pat00109
,
Figure pat00110
, 및
Figure pat00111
.
이외에도, 화학식 1A의
Figure pat00112
은 국제특허공개공보(WO) 제2019/183367호, 제2020/063760호, 제2020/201991호, 제2020/081848호, 제2020/073949호, 제2021/197452호, 제2021/147879호, 제2020/049079호, 제2021/218752호, 제2021/218755호, 제2022/017444호, 제2021/115286호, 제2021/088944호 등에 개시된 대응 구조, 또는 그로부터 통상의 기술자에 의해 용이하게 유도되는 구조를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1A에서,
Figure pat00113
는 하기 융합 고리 구조로부터 선택된다:
Figure pat00114
,
Figure pat00115
및
Figure pat00116
.
상기 융합 고리 구조에서,
Figure pat00117
는 고리 원소의 원자가가 허용하는 경우(예컨대, 질소 원자는 3개의 결합, 탄소 원자는 4개의 결합을 허용함)에 따라서 단일 결합 또는 이중 결합이다.
예컨대, X가 N이고, Y가 N이고, Z가 C(O)인 경우, X와 Z 사이의
Figure pat00118
은 단일 결합이고, CR6와 Y 사이의
Figure pat00119
은 이중 결합이다. 예컨대, W가 C이고, U가 N이고, V가 NR6인 경우, V와 W 사이의
Figure pat00120
은 단일 결합이고, W와 U 사이의
Figure pat00121
은 이중 결합이며, 따라서 5원환과 6원환이 공유하는
Figure pat00122
은 이중 결합이다. 예컨대, W 및 U가 N이고, V가 CH인 경우, V 및 U 각각과 6원환과 공유하는 탄소 원자들과 사이의
Figure pat00123
은 이중 결합이고, W와 V 및 W와 U 사이의
Figure pat00124
은 단일 결합이 되며, 따라서 5원환과 6원환이 공유하는
Figure pat00125
은 단일 결합이 된다.
상기 융합 고리 구조에서, X는 N 또는 C이고, Y는 N, CH 또는 CH2이고, Z는 C(O), S(O)2, 또는 N일 수 있다. 이 경우, Z가 N이면, X는 C이고, Y는 CH이고, Z가 S(O)2이면, X 및 Y는 모두 N이다.
일부 실시태양에서, 상기 융합 고리 구조 중 X는 N 또는 C이고, Y는 N, CH 또는 CH2이고, Z는 C(O) 또는 S(O)2일 수 있다. 이 경우, Z가 S(O)2이면, X 및 Y는 모두 N일 수 있다.
상기 융합 고리 구조에서, U는 N, NR6 또는 CHR6이고, V는 CH, C(O), S, O, N 또는 NR6이고, W는 N 또는 C일 수 있다. 이 경우, W가 C이면, U 및 V 중 어느 하나는 N이고 나머지 하나는 S, O 또는 NR6이다. 또한, W가 N이면, U가 CHR6이고, V가 C(O)이거나, 또는 U가 N이고, V가 CH이다. U, V 및 W 중 1개 또는 2개가 N이다.
일부 실시태양에서, 상기 융합 고리 구조 중 U는 N 또는 NR6이고, V는 CH, N, 또는 NR6이고, W는 N 또는 C일 수 있다. 이 경우, W가 C이면, U 및 V 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 NR6이다. 또한, W가 N이면, U가 N이고 V가 CH이다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A 중의
Figure pat00126
는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00127
,
Figure pat00128
,
Figure pat00129
,
Figure pat00130
,
Figure pat00131
,
Figure pat00132
,
Figure pat00133
,
Figure pat00134
,
Figure pat00135
,
Figure pat00136
,
Figure pat00137
,
Figure pat00138
, 및
Figure pat00139
.
일부 실시태양에서, 상기
Figure pat00140
는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00141
,
Figure pat00142
,
Figure pat00143
,
Figure pat00144
,
Figure pat00145
,
Figure pat00146
,
Figure pat00147
,
Figure pat00148
,
Figure pat00149
, 및
Figure pat00150
.
상기 R5는 서로 독립적으로, H, 할로겐 원자, 히드록시기, 케톤기, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로, 시아노, 아미디노, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C1-C20 헤테로아릴, C1-C20 헤테로아릴알킬, C1-C20 헤테로아릴옥시, C1-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 C3-C20 헤테로사이클로알킬, 및 폴리사이클릭 C5-C12 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 R5는 H, C1-C6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 티아졸일알킬기, 치환 또는 비치환된 이미다졸일알킬기, 치환 또는 비치환된 피롤리딘일알킬기, 치환 또는 비치환된 피리딘일알킬기, 치환 또는 비치환된 피리미딘일알킬기, 치환 또는 비치환된 피라진일알킬기, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸일알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 피롤로피리딘일알킬기일 수 있다. 상기 페닐기, 벤질기, 티아졸일알킬기, 이미다졸일알킬기, 피롤리딘일알킬기, 피리딘일알킬기, 피리미딘일알킬기, 피라진일알킬기, 벤즈이미다졸일알킬기, 또는 피롤로피리딘일알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬, -CN, -NH2, -NO2, -ORa, 및 -SO2Ra로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬은 -CF3일 수 있다. 상기 Ra은 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 -ORa은 -OCH3일 수 있다. 상기 -SO2Ra은 -SO2F일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 융합 고리 구조에서, R5는 서로 독립적으로 하기 (i) 내지 (vi)로부터 선택된다:
(i) H, 할로겐, 하이드록시, 아민기(예컨대 -NH2), 이민기(예컨대 =NH), -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 아미디노, 또는 카복시 또는 그의 염;
(ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C20 알킬, C1-C20 할로알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 할로알콕시, 아민기(예컨대, -NR'R''), 카보닐기(예컨대, R'C(O)-), 설폰일기(예컨대, R'S(O)2-), 알킬설폰일아민기(예컨대, R'S(O)2NR''-), 아미노카보닐기 또는 알킬아미노카보닐기(예컨대, R''R'NC(O)-), 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 알콕시;
(iii) C6-C20 아릴, (C6-C12 아릴)-(C1-C8 알킬)-, C6-C20 아릴옥시, (C6-C12 아릴옥시)-(C1-C8 알킬)-, C6-C20 아릴카보닐, (C6-C12 아릴카보닐)-(C1-C8 알킬)-, -CONH-(C6-C12 아릴), -CONH-(C1-C8 알킬)-(C6-C12 아릴), -NHCO-(C6-C12 아릴), 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-(C6-C12 아릴) ;
(iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐-(C1-C8 알킬)-, -CONH-헤테로아릴, -CONH-(C1-C8 알킬)-헤테로아릴, -NHCO-헤테로아릴, 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-헤테로아릴(상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 10원 헤테로아릴이거나, 상기 헤테로아릴 고리는 C1 내지 C20의 헤테로아릴 고리일 수 있다);
(v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C8 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C8 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C8 알킬)-, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CONH-(C1-C8 알킬)-헤테로사이클로알킬, -NHCO-헤테로사이클로알킬, 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-헤테로사이클로알킬(상기 헤테로사이클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 10원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 C3 내지 C20 헤테로사이클로알킬일 수 있다); 및
(vi) C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-(C1-C8 알킬)-, C3-C10 사이클로알킬옥시, (C3-C10 사이클로알킬옥시)-(C1-C8 알킬)-, C3-C10 사이클로알킬카보닐, (C3-C10 사이클로알킬카보닐)-(C1-C8 알킬)-, -CONH-(C3-C10 사이클로알킬), -CONH-(C1-C8 알킬)-(C3-C10 사이클로알킬), -NHCO-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-(C3-C10 사이클로알킬).
상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다. 일부 실시태양에서, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 예컨대, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 또한, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 (iii) 내지 (vi)에 기재된 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클로알킬 고리 및 사이클로알킬 고리는 각각 임의로 치환될 수 있다. 상기 (iii) 내지 (vi)에서 "아릴 고리", "헤테로아릴 고리", "헤테로사이클로알킬 고리" 및 "사이클로알킬 고리"는 다른 화학 구조와 함께 결합된 치환기에서 해당 고리 부분을 통칭하기 위해 사용된다. 예컨대, "아릴 고리"는 아릴 뿐만 아니라, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴카보닐, 아릴카보닐알킬, -CONH-아릴, -CONH-알킬-아릴, -NHCO-아릴 및 -NHCO-알킬-아릴에 포함된 아릴 고리를 통칭하기 위해 사용된다.
일부 실시태양에서, 상기 R5는 서로 독립적으로 하기로부터 선택될 수 있다:
(i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, =NH, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 아미디노 또는 카복시 또는 그의 염(예컨대, H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 또는 카복시 또는 그의 염);
(ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)-, 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시 (예컨대, H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)- 또는 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)-);
(iii) C6-C10 아릴, (C6-C10 아릴)-(C1-C5 알킬)-, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴옥시)-(C1-C5 알킬)-, C6-C10 아릴카보닐, (C6-C10 아릴카보닐)-(C1-C5 알킬)-, -CONH-(C6-C10 아릴), -CONH-(C1-C5 알킬)-(C6-C10 아릴), -NHCO-(C6-C10 아릴) 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-(C6-C10 아릴)(예컨대, C6-C10 아릴, (C6-C10 아릴)-(C1-C3 알킬)-, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴옥시)-(C1-C3 알킬)-, C6-C10 아릴카보닐, 또는 (C6-C10 아릴카보닐)-(C1-C3 알킬)-이고, 상기 아릴 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다);
(iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C5 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C5 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐-(C1-C5 알킬)-, -CONH-헤테로아릴, -CONH-(C1-C5 알킬)-헤테로아릴, -NHCO-헤테로아릴, 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-헤테로아릴(예컨대, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐-(C1-C3 알킬)-이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다);
(v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C5 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C5 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C5 알킬)-, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CONH-(C1-C5 알킬)-헤테로사이클로알킬, -NHCO-헤테로사이클로알킬, 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-헤테로사이클로알킬(예컨대, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 또는 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C3 알킬)-이고, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 10원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다); 또는
(vi) C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8 사이클로알킬)-(C1-C5 알킬)-, C3-C8 사이클로알킬옥시, (C3-C8 사이클로알킬옥시)-(C1-C5 알킬)-, C3-C8 사이클로알킬카보닐, (C3-C8 사이클로알킬카보닐)-(C1-C5 알킬)-, -CONH-(C3-C8 사이클로알킬), -CONH-(C1-C5 알킬)-(C3-C8 사이클로알킬), -NHCO-(C3-C8 사이클로알킬), 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-(C3-C8 사이클로알킬)(예컨대, C4-C8 사이클로알킬, (C4-C8 사이클로알킬)-(C1-C3 알킬)-, C4-C8 사이클로알킬옥시, (C4-C8 사이클로알킬옥시)-(C1-C3 알킬)-, C4-C8 사이클로알킬카보닐, 또는 (C4-C8 사이클로알킬카보닐)-(C1-C3 알킬)-이고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다).
상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다. 일부 실시태양에서, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 예컨대, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 또한, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 R5a는 할로겐, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 시아노, 옥소, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -NH2 또는 시아노로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, -NH2 또는 시아노로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 할로겐-SO2-, (C1-C6 알킬)-SO2-, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), 및 -SO2N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, R5a는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노, 할로겐-SO2-, (C1-C6 알킬)-SO2- 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, R5는 서로 독립적으로 하기 (i) 내지 (vi)으로부터 선택될 수 있다:
(i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 또는 카복시 또는 그의 염;
(ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)- 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 또는 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)-(R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다);
(iii) 페닐, 페닐-(C1-C3 알킬)-, 페닐옥시, 페닐옥시-(C1-C3 알킬)-, 페닐카보닐, 또는 페닐카보닐-(C1-C3 알킬)-(상기 페닐 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다);
(iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐-(C1-C3 알킬)-(상기 헤테로아릴 고리는 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 벤조피라졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다);
(v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 또는 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C3 알킬)-(상기 헤테로사이클로알킬 고리는 아지리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 4H-피란일, 3,6-디하이드로-2H-피란일, 3,4-디하이드로-2H-피란일, 1,2-디하이드로피리딘일, 1,4-디하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 옥사졸리딘일 및 2-옥소-옥사졸리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다); 및
(vi) C5-C7 사이클로알킬, (C5-C7 사이클로알킬)-(C1-C3 알킬)-, C5-C7 사이클로알킬옥시, (C5-C7 사이클로알킬옥시)-(C1-C3 알킬)-, C5-C7 사이클로알킬카보닐, 또는 (C5-C7 사이클로알킬카보닐)-(C1-C3 알킬)-(상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다).
이 경우, 상기 R5a는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로, 시아노, -SO2F 및 -SO2Cl로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 (iii)의 헤테로아릴 고리는 피리딘일, 피라졸일, 이속사졸일, 퓨란일, 피리미딘일, 티아졸일, 피라진일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 (iv)의 헤테로사이클로알킬 고리는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 3,6-디하이드로-2H-피란일, 모르폴린일, 옥세탄일, 피페리딘일 및 2-옥소-옥사졸리딘일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들면, 상기 R5는 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 페녹시, 피리딘일메틸, 피리딘일옥시, 피리딘일카보닐메틸, 피라졸일메틸, 피롤리딘일메틸, 피롤리딘일에틸, 이속사졸일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로퓨란일옥시, 테트라하이드로피란일메틸, 3,6-디하이드로-2H-피란일메틸, 모르폴린일메틸, 옥세탄일메틸, 피페리딘일카보닐메틸, 2-옥소-옥사졸리딘일에틸, 2-옥소-옥사졸리딘일메틸, 퓨란일메틸, 피리미딘일메틸, 티아졸일메틸, 피라진일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, 벤조옥사졸일메틸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일메틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R5는 하나 이상의 F, Cl, OH, -CH3, -OCH3, 시아노, 옥소, -NH2, NO2, SO2F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R5a로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 R5는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
H, CH3-, HOCH2CH2-, HOCH2CH2CH2-, CF3CH2-, CF3CH2CH2-,
Figure pat00151
, FCH2CH2CH2-,
Figure pat00152
,
Figure pat00153
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pat00170
,
Figure pat00171
,
Figure pat00172
,
Figure pat00173
,
Figure pat00174
,
Figure pat00175
,
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,
Figure pat00177
,
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,
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,
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,
Figure pat00181
,
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,
Figure pat00183
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure pat00191
,
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,
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,
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,
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,
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Figure pat00211
,
Figure pat00212
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Figure pat00215
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,
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,
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,
Figure pat00225
,
Figure pat00226
,
Figure pat00227
,
Figure pat00228
, 및
Figure pat00229
.
(상기 구조에서
Figure pat00230
은 화합물의 나머지 잔기와의 결합 위치를 나타낸다.)
상기 융합 고리 구조에서, R6는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시태양에서, R6는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 실시태양에서, R6는 H 또는 메틸일 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A-1으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1A-1]
Figure pat00231
상기 화학식 1A-1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 고리 B 및 p의 정의는 상기 화학식 1A에 대하여 설명한 바와 같다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A으로 표시되는 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00232
,
Figure pat00233
,
Figure pat00234
,
Figure pat00235
,
Figure pat00236
,
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,
Figure pat00238
,
Figure pat00239
,
Figure pat00240
,
Figure pat00241
,
Figure pat00242
,
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,
Figure pat00245
,
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,
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,
Figure pat00249
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,
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,
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,
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,
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Figure pat00270
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Figure pat00299
,
Figure pat00300
,
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,
Figure pat00303
,
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Figure pat00305
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,
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Figure pat00318
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Figure pat00319
,
Figure pat00320
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Figure pat00321
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,
Figure pat00330
,
Figure pat00331
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Figure pat00332
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Figure pat00333
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Figure pat00334
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Figure pat00340
,
Figure pat00341
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,
Figure pat00345
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Figure pat00347
,
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,
Figure pat00350
,
Figure pat00351
,
Figure pat00352
,
Figure pat00353
,
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,
Figure pat00355
,
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,
Figure pat00357
,
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,
Figure pat00359
,
Figure pat00360
,
Figure pat00361
,
Figure pat00362
,
Figure pat00363
,
Figure pat00364
,
Figure pat00365
,
Figure pat00366
,
Figure pat00367
,
Figure pat00368
,
Figure pat00369
,
Figure pat00370
,
Figure pat00371
,
Figure pat00372
,
Figure pat00373
,
Figure pat00374
,
Figure pat00375
,
Figure pat00376
, 및
Figure pat00377
.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A-2 내지 화학식 1A-9 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1A-2]
Figure pat00378
[화학식 1A-3]
Figure pat00379
[화학식 1A-4]
Figure pat00380
[화학식 1A-5]
Figure pat00381
[화학식 1A-6]
Figure pat00382
[화학식 1A-7]
Figure pat00383
[화학식 1A-8]
Figure pat00384
[화학식 1A-9]
Figure pat00385
상기 화학식 1A-2 내지 화학식 1A-9에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 고리 B 및 p의 정의는 상기 화학식 1A에 대하여 설명한 바와 같다.
일 실시태양에서, 화합물은 상기 화학식 1A-4, 1A-5, 1A-8 또는 1A-9의 화합물일 수 있다.
화학식 1A-4, 1A-5, 1A-8 또는 1A-9의 화합물은 화학식 1A에서
Figure pat00386
이
Figure pat00387
이고, U, V 및 W가 하기와 같이 정의된다:
W는 N이고, U는 N이고, V는 CH이거나, U는 CHR6이고, V는 C(O); 또는
W는 C이고, U는 N 및 V 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 NR6이다.
일 실시태양에서, 화학식 1A-4, 1A-5, 1A-8 또는 1A-9의 R5는 하기 (i) 내지 (vi)으로부터 선택될 수 있다:
(i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, =NH, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 아미디노, 또는 카복시 또는 그의 염;
(ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 또는 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)-(예컨대, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)-일 수 있고, 또한 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 등일 수 있다);
(iii) C6-C10 아릴, (C6-C10 아릴)-(C1-C3 알킬)- 또는 C6-C10 아릴옥시 (예컨대, 아릴 고리는 페닐일 수 있다);
(iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C3 알킬)- 또는 헤테로아릴옥시 (예컨대, 헤테로아릴 고리는 1 또는 2개의 N 원자를 함유한 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있고, 예컨대, 헤테로아릴 고리는 피리미딘일 또는 피리딘일일 수 있다);
(v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C3 알킬)-, 또는 헤테로사이클로알킬옥시(예컨대, 헤테로사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한 4원 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 예컨대, 헤테로사이클로알킬 고리는 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일 또는 모르폴린일일 수 있다); 및
(vi) C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-(C1-C3 알킬)- 또는 C3-C8 사이클로알킬옥시.
상기 (iii) 내지 (vi)에 기재된 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클로알킬 고리 및 사이클로알킬 고리는 각각 임의로 치환될 수 있다. 예컨대, 이들 고리는 할로겐, 하이드록시, 옥소, -NH2, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, 화학식 1A-4, 1A-5, 1A-8 또는 1A-9의 R5는 C1-C6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸), 벤질, 페닐, 페녹시, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일옥시, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 피리딘일, 피리딘일옥시, 피리딘일메틸, 피리미딘일, 피리미딘일메틸, 피리미딘일옥시, 메톡시페닐, 또는 메톡시벤질일 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A-2 내지 화학식 1A-9으로 표시되는 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00388
,
Figure pat00389
,
Figure pat00390
,
Figure pat00391
,
Figure pat00392
,
Figure pat00393
,
Figure pat00394
,
Figure pat00395
,
Figure pat00396
,
Figure pat00397
,
Figure pat00398
,
Figure pat00399
,
Figure pat00400
,
Figure pat00401
,
Figure pat00402
,
Figure pat00403
,
Figure pat00404
, 및
Figure pat00405
.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 1A로 표시되는 화합물의 상기 피라진 코어는 다른 헤테로아릴고리, 예컨대, 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리로 대체될 수 있다. 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 이미다조피리미딘, 피라졸로피라진 또는 피라졸로피리미딘을 포함할 수 있다.
이 경우, 상기 화학식 1A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1으로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00406
상기 화학식 1에서, 고리 D는 하기 구조로부터 선택되며:
Figure pat00407
,
Figure pat00408
,
Figure pat00409
,
Figure pat00410
,
Figure pat00411
,
Figure pat00412
,
Figure pat00413
,
Figure pat00414
,
Figure pat00415
,
Figure pat00416
,
Figure pat00417
, 및
Figure pat00418
(*는 황 원자와의 결합 위치를 나타낸다).
R1, R2, R3, R4, 고리 A, 고리 B 및 p의 정의는 상기 화학식 1A에 대하여 설명한 바와 같다.
상기 화학식 1으로 표시되는 화합물 중 고리 D가 피라진 코어 이외의 구조를 갖는 화합물들은 예컨대, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중에서 선택될 수 있다:
Figure pat00419
,
Figure pat00420
,
Figure pat00421
,
Figure pat00422
,
Figure pat00423
,
Figure pat00424
, 및
Figure pat00425
.
일 양상은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00426
상기 화학식 2에서, T는 C 또는 N일 수 있다.
상기 화학식 2에서, R7은 H, 할로겐 원자, 또는 C1-C6 할로알킬일 수 있다.
상기 화학식 2에서, R8는 -COORc, -SO2Rc, -SO2NRcRd, -CORc, -NHCORc 또는 -CONHRc일 수 있다. Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -(CH2)m-(C6-C10 아릴), -(CH2)m-(5원 내지 10원 헤테로아릴)일 수 있다. m은 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다.
상기 C6-C10 아릴은 페닐일 수 있다. 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴(예: 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일 등)일 수 있다.
일 실시태양에서, R8은 -CONH-CH2-페닐, -CONH-CH2-피리딘일, -COOCH3, -SO2F, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3, 또는 -SO2-NH-CH2-페닐일 수 있다.
상기 화학식 2에서, R9는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20의 알킬, 이민기, 니트로, 시아노, 아미디노, 및 카르복실기나 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 2에서, R10 및 R11은 서로 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6의 알킬이거나, 또는 R10 및 R11이 서로 연결되어 고리 C를 형성할 수 있다.
상기 R10은 아민기 또는 아미노메틸기일 수 있다.
상기 R11은 메틸기일 수 있다.
상기 고리 C는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원의 사이클릭고리기로서, 임의로 C1-C6의 알킬, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6의 알킬기로 치환될 수 있다. 상기 고리 C는 치환 또는 비치환된 테트라하이드로퓨란일 수 있다. 상기 테트라하이드로퓨란은 C1-C6의 알킬기, 아민기, 및 아민기로 치환된 C1-C6의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다.
상기 고리 C는 임의로 아릴 또는 헤테로아릴고리와 축합될 수 있다.
일 실시태양에서, R10 및 R11은 서로 연결되어 고리 C를 형성하고, 고리 C는 사이클로펜탄 또는 테트라하이드로퓨란이고, 고리 C는 C1-C6 알킬 또는 -NH2로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 상기 고리 C는 페닐 또는 피리딘과 임의로 축합될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 2의
Figure pat00427
은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00428
,
Figure pat00429
,
Figure pat00430
,
Figure pat00431
,
Figure pat00432
,
Figure pat00433
, 및
Figure pat00434
.
상기 화학식 2에서 q는 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00435
,
Figure pat00436
,
Figure pat00437
,
Figure pat00438
,
Figure pat00439
,
Figure pat00440
,
Figure pat00441
,
Figure pat00442
,
Figure pat00443
, 및
Figure pat00444
.
일 양상은 하기 화학식 3A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3A]
Figure pat00445
화학식 3A에서, J는 부재 또는 S일 수 있다.
화학식 3A에서, G는 C 또는 N일 수 있다.
화학식 3A에서, o은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수일 수 있다. 상기 o는 0 또는 1일 수 있다.
화학식 3A에서, R31은 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 R31은 H 또는 할로겐 원자일 수 있다.
화학식 3A에서, R32는 H, 할로겐 원자, 히드록시기, 케톤기, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로, 시아노, 아미디노, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴, C6-C20 헤테로아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴옥시, C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 C6-C20 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 R32는 H, 할로겐 원자, 아민기, -COOH, 또는 -COORe로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 Re는 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6의 알킬기일 수 있다.
화학식 3A에서, R31 및 R32는 각각 할로겐일 수 있다.
화학식 3A에서, R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, C1 내지 C6의 알킬, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6의 알킬일 수 있다. 상기 R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, 메틸기, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1 내지 C6의 알킬기일 수 있다.
화학식 3A에서, 상기 R35는 2개 이상의 치환기를 나타낼 수 있다. 2개 이상의 R35는 서로 같거나 상이할 수 있다.
상기 R35는 H, 할로겐, 하이드록시, C1-C20 알킬, C1-C20의 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 R35 -는 H, 할로겐 원자, C1-C20 알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예컨대, R35는 C1-C6 알킬 또는 NH2일 수 있다.
일 양상은 하기 화학식 3B로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3B]
Figure pat00446
화학식 3B에서, J는 부재 또는 S일 수 있다.
화학식 3B에서, o은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수일 수 있다. 상기 o은 0 또는 1일 수 있다.
화학식 3B에서, R31은 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 R31은 H 또는 할로겐 원자일 수 있다.
화학식 3B에서, R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, 메틸기, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다.
화학식 3B에서, 상기 R35는 2개 이상의 치환기를 나타낼 수 있다. 2개 이상의 R35는 서로 같거나 상이할 수 있다.
상기 R35는 H, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 R35는 H, 할로겐 원자, C1-C20 알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예컨대, R35는 C1-C6 알킬 또는 NH2일 수 있다.
상기 화학식 3B에서,
Figure pat00447
는
Figure pat00448
일 수 있다.
상기 R21 및 R22는 서로 독립적으로, H, 할로겐 원자, 하이드록시, 케톤기, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴, C6-C20 헤테로아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴옥시, C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 C6-C20 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 R21 및 R22는 서로 독립적으로, H, C1-C20 알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴, 및 C6-C20 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 R21 및 R22는 서로 독립적으로, H 또는 페닐기일 수 있다.
일 양상은 하기 화학식 3C로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3C]
Figure pat00449
화학식 3C에서, J는 부재 또는 S일 수 있다.
화학식 3C에서, G는 C 또는 N일 수 있다.
화학식 3C에서, L은 C, N, 또는 O일 수 있다. L이 CH2 또는 NH일 경우, R35는 L의 탄소 원자 또는 질소 원자에 치환될 수 있다.
화학식 3C에서, o는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수일 수 있다. 상기 o는 0 또는 1일 수 있다.
화학식 3C에서, R31은 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 R1은 H 또는 할로겐 원자일 수 있다.
화학식 3C에서, R32는 H, 할로겐 원자, 하이드록시, 케톤기, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴, C6-C20 헤테로아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴옥시, C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 C6-C20 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 R32는 H, 할로겐 원자, 아민기, -COOH, 또는 -COORf로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 Rf는 H, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다.
화학식 3C에서, R31 및 R32는 각각 할로겐일 수 있다.
화학식 3C에서, R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 상기 R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, 메틸기, 아민기, 또는 아민기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예컨대, R33 및 R34는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 H2N-(C1-C6 알킬)-이다. 일부 실시태양에서, R33 및 R34는 서로 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 -NH2일 수 있다. 일부 실시태양에서, R33은 -NH2이고, R34는 메틸일 수 있다.
화학식 3C에서, R35는 2개 이상의 치환기를 나타낼 수 있다. 2개 이상의 R35는 서로 같거나 상이할 수 있다.
상기 R35는 H, 할로겐 원자, 하이드록시, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 이민기, 니트로기, 시아노기, 아미디노기, 카르복실기나 그의 염, C1-C20 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 R35는 H, 할로겐 원자, C1-C20 알킬, 아민기, 아민기로 치환된 C1-C20 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 R35는 2개 이상의 치환기를 나타낼 수 있다. 예컨대, R35는 -NH2, 5원 내지 10원 헤테로아릴(예컨대, 피리딘일), 및 C6-C10 아릴(예컨대, 페닐)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시태양에 따르면, 화학식 3C에서
Figure pat00450
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00451
,
Figure pat00452
,
Figure pat00453
,
Figure pat00454
,
Figure pat00455
,
Figure pat00456
,
Figure pat00457
,
Figure pat00458
,
Figure pat00459
,
Figure pat00460
, 및
Figure pat00461
.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 3A 내지 3C에서, R35는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, (C1-C10 알콕시)-(C1-C10 알킬)-, H2N-(C1-C20 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C20 알킬), -N(C1-C20 알킬)2, =NH, 니트로, 시아노, 아미디노, 카르복실이나 그의 염, 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, (C6-C12 아릴)-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 및 헤테로아릴옥시-(C1-C8 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 경우, (C6-C12 아릴)-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-C8 알킬)- 및 헤테로아릴옥시-(C1-C8 알킬)-의 -(C1-C8 알킬)-은 할로겐, 하이드록시, -NH2, 니트로 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 3A, 3B 또는 3C로 표시되는 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중에서 선택될 수 있다:
Figure pat00462
,
Figure pat00463
,
Figure pat00464
,
Figure pat00465
,
Figure pat00466
,
Figure pat00467
,
Figure pat00468
,
Figure pat00469
,
Figure pat00470
,
Figure pat00471
,
Figure pat00472
,
Figure pat00473
,
Figure pat00474
,
Figure pat00475
,
Figure pat00476
,
Figure pat00477
,
Figure pat00478
,
Figure pat00479
,
Figure pat00480
,
Figure pat00481
, 및
Figure pat00482
.
본원에서, 용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 F, Cl, Br, I 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있다. 상기 C1-C20 알킬은 예를 들면, C1-C15, C1-C10, 또는 C1-C6인 알킬일 수 있다. 상기 C1-C6 알킬은 C1-C5, C1-C4, C1-C3, 또는 C1-C2인 알킬일 수 있다. 상기 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "하이드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
용어 "옥소(oxo)"는 =O를 지칭하며, "옥소로 치환된"은 탄소 원자가 -C(=O)-의 형태로 =O 치환기를 갖는 것을 의미한다.
용어 "카보닐(carbonyl)"은 -C(=O)-를 지칭한다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1-C20 알콕시는 예를 들면, C1-C15, C1-C10, 또는 C1-C6인 알콕시일 수 있다. 상기 C1-C6 알콕시는 C1-C5, C1-C4, C1-C3, 또는 C1-C2인 알콕시일 수 있다. 상기 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등일 수 있다.
용어 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 알킬에 결합된 알콕시를 말한다. 상기 C2-C20 알콕시알킬은 예를 들면, C2-C15, C2-C10, 또는 C2-C6인 알콕시알킬일 수 있다. 예컨대, C2-C20 알콕시알킬은 (C1-C10 알콕시)-(C1-C10 알킬), (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬) 등일 수 있으며, 알콕시기와 알킬기의 탄소 수는 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 알콕시는 예컨대, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 등일 수 있다.
용어 "알콕시알콕시(alkoxyalkoxy)"는 알콕시에 결합된 알콕시를 말한다. 알콕시알콕시는 예컨대, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시 등을 포함할 수 있다.
용어 "아미노(amino)"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아민기(amine group)"는 암모니아의 1개, 2개 또는 3개 모두의 수소가 유기 기능기로 대체된 치환기를 의미하며, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민을 모두 포함하며, 아미노(amino)기를 포함하는 용어이다.
용어 "이민(imine)"은 탄소와 질소 간 이중 결합을 함유하는 기능기를 말한다.
용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.
용어 "시아노(cyano)"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 기능기를 말한다.
용어 "아미디노(amidino)"는 -C(-NH2)=NH를 말한다.
용어 "카복시(carboxy)"은 -COOH를 말한다. 카복시의 염은 카르복시산의 짝염기를 말한다.
용어 "설폰일(sulfonyl)은 -SO2-기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬", "사이클릭 고리", 또는 "탄소 고리" 기는 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족(non-aromatic) 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기를 말한다. 사이클릭 고리기는 3 내지 20개, 예를 들어 5 내지 10개, 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 모노사이클릭 고리기는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 또는 사이클로헥센일 등일 수 있다. 바이사이클릭 고리기는 예를 들어, 보르닐, 데카하이드로나프틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵텐일, 또는 비사이클로[2.2.2]옥틸 등일 수 있다. 트리사이클릭 고리기는 예를 들어, 아다만틸(adamantyl)일 수 있다.
용어 "아릴(aryl)"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 상기 C6-C30의 아릴은 예를 들면, C6-C15, 또는 C6-C10인 아릴일 수 있다. 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸일 수 있다.
용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 아릴로 치환된 알킬을 말한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 결합된 아릴을 말한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 방향족 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴은 예를 들어 1 내지 5개, 1 내지 3개, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5 내지 10 고리 원소(ring member)를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 예를 들어, 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 벤조피라졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 또는 벤조이소티아졸일 등일 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 말한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자에 결합된 헤테로아릴을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로사이클릴 고리기는 하나의 고리기, 두개의 고리기, 또는 세개의 고리기일 수 있다. 상기 두개의 고리기는 스피로 고리기(spiro-ring), 가교된 고리기(bridged-ring), 및 융합 고리기(fused-ring)일 수 있다. 헤테로사이클릴 고리기는 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3개 내지 8개, 3개 내지 7개, 5개 내지 7개, 4개 내지 6개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상, 예컨대, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자일 수 있다. 예컨대, 상기 헤테로사이클로알킬은 아지리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 디하이드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 또는 옥사졸리딘일 등일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬을 말한다.
용어 "헤테로사이클로알킬옥시"는 산소 원자에 결합된 헤테로사이클로알킬을 말한다.
상기 헤테로원자는 N, O, P, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자일 수 있다.
"치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 본원에서 치환기의 한정 없이 사용된 "치환"은 예를 들어, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20 알킬(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, 하이드록시기, -NH2, =NH, 니트로, 시아노, 아미디노, 히드라진, 히드라존, 카복시나 그의 염, 설포닐, 설파모일(sulfamoyl), 설폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴, C7-C20헤테로아릴알킬, C6-C20 헤테로아릴옥시, C6-C20 헤테로아릴옥시알킬, 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬 등으로 치환됨을 의미할 수 있다.
용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.
용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 화학식 1, 1A, 1A-1 내지 1A-9, 2, 3A, 3B 및 3C 중 어느 하나 이상의 화합물은 Src 상동성 영역 2 도메인-함유 포스파타제-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2: SHP2)에 대한 저해제일 수 있다. Src 상동성 영역 2 도메인-함유 포스파타제-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2: SHP2)는 단백질 티로신 포스파타제(protein tyrosine phosphatase: PTP)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 SHP2는 PTPN11(Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11), PTP-1D(protein-tyrosine phosphatase 1D), 또는 PTP-2C(protein-tyrosine phosphatase 2C)로도 불릴 수 있다. 상기 SHP2는 SPP1과 함께, N-말단에 2개의 연속(tandem) SH2 도메인을 포함할 수 있다. 상기 SHP2는 사람에서 Uniprot No. Q06124의 아미노산 서열 또는 마우스에서 Uniprot No. P35235의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 SHP2는 야생형 SHP2 또는 SHP2 돌연변이체일 수 있다. 상기 SHP2에 대한 저해제는 SHP2의 발현 또는 활성을 억제하는 저해제일 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, Src 상동성 영역 2 도메인-함유 포스파타제-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2: SHP2)의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 SHP2는 전술한 바와 같다.
상기 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환은 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 및 안구 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 암은 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 외음부암, 유방암, 피부암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 대장암, 결장직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 요도암, 간암, 신장암, 피부암, 뇌척수종양, 뇌암, 흉선종, 중피종, 기관지암, 비인두암, 후두암, 식도암, 담도암, 고환암, 생식세포종, 갑상선암, 부갑상선암, 림프종, 골수형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS), 골수섬유증(myelofibrosis), 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 내분비계암, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 암 전이(metastasis)는 종양이 원발 부위에서 다른 신체 부위로 전파되어 그곳에서 정착 및 증식하는 것을 말한다. 암 전이에 의해 암세포가 혈관, 림프관, 또는 조직으로 전파될 수 있다.
상기 심혈관 질환은 심장 또는 주요 동맥(예, 대동맥, 허파동맥, 목동맥, 뇌혈관, 신장동맥, 하지 동맥)에 발생하는 질환을 말한다. 상기 심혈관 질환은 고혈압, 허혈성 심장 질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 죽상경화증(동맥경화증), 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 부정맥, 급성 심부전, 만성 심부전, 및 저혈압으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 면역 장애는 정상적인 면역 반응이 이뤄지지 않는 상태를 말한다. 상기 면역 장애는 후천성 면역결핍, 자가면역질환, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 피부근염, 류마티스 다발성 근육통, 측두동맥염, 결절성 다발 동맥염, 및 베체트 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 섬유증은 조직 또는 장기의 일부에서 섬유 조직이 과다하게 증가하는 증상을 말한다. 상기 섬유증은 간섬유증, 낭성 섬유증, 골수섬유증, 심내막심근 섬유증, 및 복막후 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 안구 장애는 눈의 여러 구조물에 영향을 주는 장애를 말한다. 상기 안구 장애는 안내염, 퇴행성 근시, 안구의 퇴행성 장애, 눈의 저안압, 안구내이물, 혈안구, 및 안구의 탈구로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환은 누난(Noonan) 증후군, 레오파드(Leopard) 증후군, 소아 골수단핵구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemias: JMML), 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 대장암, 두부암, 두경부의 편평세포 암종, 위 암종, 역형성 대세포 림프종, 교모세포종, 췌장암, 담도암, 자궁암, 자궁내막암, 간암 및 신경섬유종 1형 (Neurofibromatosis type 1)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 SHP2와 관련된 질병의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 SHP2와 관련된 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환의 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
다른 양상은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, SHP2, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
상기 방법은 상기 개체에 SHP2와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다.
다른 양상은 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, SHP2, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
다른 양상은 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, SHP2, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.
SHP2의 저해제, 이를 포함하는 SHP2와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 이를 이용한 질병의 치료 및 예방 방법, 및 이의 용도에 의하면, SHP2와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: tert-부틸 (1-(5-브로모피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(중간체 I-1)의 합성
Figure pat00483
둥근 바닥 플라스크에서 2,5-디브로모피라진 (2 g, 8.4 mmol), tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (1.98 g, 9.25 mmol)를 DMF (디메틸포름아미드, 34 mL, 0.25 M)로 녹인 반응물에 Et3N (5.6 mL, 42 mmol)을 적가하고 반응물을 80oC에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 에틸 아세테이트(ethyl acetate: EA)로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (Medium pressure liquid chromatography)(에틸 아세테이트(EA):헥산(hexane: Hx)=1:9)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-1 (2.43 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.63 (b, 1H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 3H); MS m/z: 371 [M+H]+.
제조예 2: tert-부틸 ((1-(5-브로모피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(중간체 I-2)의 합성
Figure pat00484
둥근 바닥 플라스크에서 2,5-디브로모피라진 (1.89 g, 7.96 mmol), tert-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (2 g, 8.76 mmol)를 DMF(N,N-디메틸포름아미드, 32 mL, 0.25 M)로 녹인 반응물에 Et3N (5.6 mL, 39.8 mmol)을 적가하고 반응물을 90oC에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하고 MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리하였다. 얻어진 화합물을 농축하여 중간체 I-2 (2 g, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.88 (b, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.90 (s, 3H); MS m/z: 385 [M+H]+.
제조예 3: N-((3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드(중간체 I-3)의 합성
Figure pat00485
단계 1: 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설파닐아미드
Tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (3 g, 8.0 mmol)를 디클로로메탄(DCM)(200 mL, 0.04 M)에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (TFA)(6.1 mL, 80.1 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 [2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설파닐아미드]를 수득하였다.
단계 2: N-((3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드(중간체 I-3)
2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설파닐아미드 및 2,5-디브로모피라진 (4.4 g, 16.0 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF)(16 mL, 0.5 M)에 녹였다. N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (14 mL, 80.1 mmol)를 첨가한 후 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 에틸아세테이트(EA)로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-3 (2.4 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 5.12(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14-3.99(m, 2H), 3.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.13-3.02(m, 2H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.16(s, 9H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 431 [M+H]+.
제조예 4: tert-부틸((3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(중간체 I-4)의 합성
Figure pat00486
Tert-부틸 ((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (200 mg, 0.74 mmol) 및 2,5-디브로모피라진 (260 mg, 1.1 mmol)을 DMF(1.5 mL, 0.5 M)에 녹였다. DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol)를 첨가한 후 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-4 (265 mg, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20-1.12(m, 1H), 3.88(dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.59-3.49(m, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.51-1.46(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 427 [M+H]+.
제조예 5: 메틸2-클로로-3-머캅토벤조에이트(중간체 I-5)의 합성
Figure pat00487
단계 1: 메틸 2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트 (1 g, 4.0 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (0.7 mL, 5.2 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0.2 mmol) 및 잔트포스(XantPhos) (230 mg, 0.4 mmol)를 1,4-디옥산 (7 mL, 0.6 M)에 녹인 후 DIPEA (1.4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:20)로 분리한 후 농축하여 메틸 2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트 (940 mg, 73%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸2-클로로-3-머캅토벤조에이트(중간체 I-5)
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트 (300 mg, 1.0 mmol)를 THF (tetrahydrofuran, 2 mL, 0.5 M)에 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (1.5 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:100)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-5 (110 mg, 54%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.75(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02(bs, 1H), 3.86(s, 3H); MS m/z: 202 [M+H]+.
제조예 6: 에틸2-클로로-3-머캅토벤조에이트(중간체 I-6)의 합성
Figure pat00488
단계 1: 메틸2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트 (1 g, 4.0 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (0.66 mL, 5.21 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0.2 mmol) 및 잔트포스 (231 mg, 0.4 mmol)를 1,4-디옥산 (7 mL, 0.6 M)에 녹인 후 DIPEA (1.4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC EA:Hx(EA 2%)로 분리한 후 농축하여 메틸2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트 (2.06 g, 52%)를 수득하였다.
단계 2: 에틸2-클로로-3-머캅토벤조에이트(중간체 I-6)
둥근 바닥 플라스크에서 메틸2-클로로-3-((3-에톡시-3-옥소프로필)티오)벤조에이트 (200 mg, 0.66 mmol)를 THF(2.64 mL, 0.25 M)로 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%) (517 μL, 1.32 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 MPLC (MC:MeOH=20:1)로 분리하였다. 얻어진 화합물을 농축하여 중간체 I-6 (89 mg, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (b, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS m/z: 217 [M+H]+.
제조예 7: 3-아미노-2-클로로티오페놀(중간체 I-7)의 합성
Figure pat00489
단계 1: 에틸 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)프로피오네이트
둥근 바닥 플라스크에서 3-브로모-2-클로로아닐린 (3 g, 14.53 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (2.4 mL, 18.89 mmol), Pd2(dba)3 (665 mg, 0.73 mmol) 및 잔트포스 (840 mg, 1.45 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL, 0.5 M)에 녹인 후 DIPEA (5.1 mL, 29.06 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:5)로 분리한 후 농축하여 에틸 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)프로피오네이트 (4.0 g, 99%)를 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-2-클로로티오페놀(중간체 I-7)
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)프로피오네이트 (4.0 g, 14.53 mmol)를 THF (73 mL, 0.2 M)에 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (19 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하였다. 1N HCl을 사용하여 무기층을 pH4 내지 pH5로 맞춘 후 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:10)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-7 (2.1 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ6.86(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.33(s, 1H); MS m/z: 159 [M+H]+.
제조예 8: 5-클로로-6-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-8)의 합성
Figure pat00490
단계 1: 에틸 3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트
6-브로모-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (6.87 g, 26.47 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (4 mL, 34.41 mmol), Pd2(dba)3 (1.21 g, 1.32 mmol) 및 잔트포스 (1.53 g, 2.65 mmol)를 1,4-디옥산 (66 mL, 0.4 M)에 녹인 후 DIPEA (9.2 mL, 52.9 mmol)를 적가하였다. 질소로 치환시킨 후, 140oC에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하여 에틸 3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트 (7.03 g, 91%)를 수득하였다.
단계 2: 5-클로로-6-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-8)
에틸 3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트 (7.03 g, 22.5 mmol)를 THF (113 mL, 0.2 M)로 녹인 후 -78oC로 온도를 낮추었다. 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (45 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 물을 첨가하고, 1N HCl로 pH를 1~2로 맞춘 후 EA와 THF로 추출하였다. 추출한 화합물을 농축하여 중간체 I-8 (5.17 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.31 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 1H); MS m/z: 212 [M+H]+.
제조예 9: 5-클로로-6-머캅토-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-9)의 합성
Figure pat00491
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-클로로벤조산
둥근 바닥 플라스크에서 2-아미노-6-클로로벤조산 (4 g, 23.3 mmol)을 DMF (47 mL, 0.5 M)로 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. NBS (N-bromosuccinimide, 4.6 g, 25.6 mmol)를 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 얻었다. 얻어진 화합물을 건조하여 6-아미노-3-브로모-2-클로로벤조산 (4.6 g, 79%)을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-5-클로로-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에 6-아미노-3-브로모-2-클로로벤조산 (250 mg, 1.0 mmol)과 아세트산 무수물 (4 mL, 0.25 M)을 넣고 140oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축시키고 화합물에 NH3 용액 (H2O 중 28%) (4 mL, 0.25 M)을 넣어 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 시 석출된 고체를 여과하고 H2O와 MeOH로 세척한 후 건조하여 6-브로모-5-클로로-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (203 mg, 74%)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트
둥근 바닥 플라스크에서 6-브로모-5-클로로-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (190 mg, 0.69 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (97 μL, 0.76 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.034 mmol) 및 잔트포스 (40 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산 (2.8 mL, 0.25 M)에 녹인 후 DIPEA (240 μL, 1.38 mmol)를 적가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=9:1)로 분리한 후 농축하여 에틸 3-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트 (128 mg, 57%)를 수득하였다.
단계 4: 5-클로로-6-머캅토-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-9)
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트 (123 mg, 0.38 mmol)를 THF(1.9 mL, 0.2 M)로 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (0.49 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축한 화합물을 EA로 여과하고 중간체 I-9를 수득하였다. 수득한 화합물은 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z: 227 [M+H]+.
제조예 10: tert-부틸 (1-(5-머캅토피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(중간체 I-10)의 합성
Figure pat00492
단계 1: 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)프로파네이트
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 (1-(5-브로모피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (2.5 g, 6.73 mmol), 메틸-3-머캅토프로피오네이트 (0.82 mL, 7.41 mmol), Pd2(dba)3 (308 mg, 0.337 mmol) 및 잔트포스 (195 mg, 0.337 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL, 0.45 M)에 녹인 후 DIPEA (2.3 mL, 13.47 mmol)를 적가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=9:1)로 분리한 후 농축하여 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)프로파네이트 (2.7 g, 98%)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (1-(5-머캅토피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(중간체 I-10)
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)프로파네이트 (2.7 g, 6.58 mmol)를 THF (10 mL, 0.67 M)에 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (5 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-10 (1.2 g, 56%)을 수득하였다. MS m/z: 325 [M+H]+.
제조예 11: 6-브로모-7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸(중간체 I-11)의 합성
Figure pat00493
단계 1: N-(4-브로모-3-클로로-2-플로로페닐)아세트아미드
0oC에서 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린 (250 mg, 1.11 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 0.485 mL, 2.78 mmol)을 디클로로메탄 (DCM, 2 mL, 0.56 M)에 녹인 후, 아세트산 무수물 (0.1 mL, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl, NaHCO3 수용액을 가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 N-(4-브로모-3-클로로-2-플로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 83%)를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸(중간체 I-11)
N-(4-브로모-3-클로로-2-플로로페닐)아세트아미드 (200 mg, 0.75 mmol)를 자일렌(3 mL, 0.25 M)에 녹인 후, 라웨슨 시약 (300 mg, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응액을 110oC에서 18 시간 동안 교반하였다. 세슘카보네이트 (800 mg, 1.5 mmol)를 반응액에 가한 후, 110oC에서 18 시간 동안 추가 교반하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물과 EA를 넣고 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-11 (150 mg, 76%)을 수득하였다. MS m/z: 262 [M+H]+.
제조예 12: 4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-티올(중간체 I-12)의 합성
Figure pat00494
단계 1: 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸
5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(360 mg, 1.56 mmol)을 에틸아세테이트 (3 mL, 0.52 M)에 녹인 후, 0oC에서 고체 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트 (250 mg, 1.70 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸 (300 mg, 79%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)프로파노에이트
둥근 바닥 플라스크에서 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸 (250 mg, 1.56 mmol), 메틸-3-머캅토프로피오네이트 (0.2 mL, 1.83 mmol), Pd2(dba)3 (112 mg, 0.122 mmol) 및 잔트포스 (71 mg, 0.122 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL, 0.31 M)에 녹인 후 DIPEA (0.43 mL, 2.44 mmol)를 적가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=9:1)로 분리한 후 농축하여 메틸 3-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)프로파노에이트 (300 mg, 86%)를 수득하였다.
단계 3: 4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-티올(중간체 I-12)
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)프로파노에이트 (300 mg, 1.22 mmol)를 THF(2 mL, 0.61 M)에 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (1 mL, THF 중 1 M)을 천천히 적가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-12 (100 mg, 47.8%)를 수득하였다. MS m/z: 199 [M+H]+.
제조예 13: 5-클로로-6-머캅토-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-13)의 합성
Figure pat00495
단계 1: 6-브로모-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 6-아미노-3-브로모-2-클로로벤조에이트 (600 mg, 1.60 mmol)를 트리 에틸 오르토 포르메이트 (0.4 mL, 2.40 mmol)에 녹인 반응물에 아닐린 (0.18 mL, 1.92 mmol)과 NH4Cl (43 mg, 0.80 mmol)을 적가하고 반응물을 100oC에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hex=1:3)로 분리한 후 농축하여 6-브로모-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (503 mg, 94%)을 수득하였다. MS m/z: 535.00 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트
둥근 바닥 플라스크에서 6-브로모-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (390 mg, 1.16 mmol)을 디옥산으로 녹인 반응물에 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.17 mL, 1.51 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0.12 mmol), 잔트포스 (69 mg, 0.12 mmol)와 DIPEA (0.40 mL, 2.32 mmol)를 적가하고, 반응물을 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hex=1:3)로 분리한 후 농축하여 메틸 3-((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (116 mg, 27%)를 수득하였다. MS m/z: 375.10 [M+H]+.
단계 3: 5-클로로-6-머캅토-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-13)
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (116 mg, 0.31 mmol)를 THF로 녹인 반응물에 KOt-bu (69 mg, 0.62 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hex=1:3)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-13 (62 mg, 69%)을 수득하였다. MS m/z: 289.00 [M+H]+.
제조예 14: t-부틸 N-[1-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일]카바메이트(중간체 I-14)의 합성
Figure pat00496
단계 1: tert-부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
6-아미노-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (500 mg, 3.54 mmol), BOP , 1.57 g, 3.54 mmol), DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 539 mg, 3.54 mmol, 534.02 μL)를 DMF (10 mL, 0.35 M)에 녹인 후, tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (758 mg, 3.54 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응액에 염수 (20 mL)와 EtOAc (20 mL X 3)를 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC (중성)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (320 mg, 26.8%)를 수득하였다. MS m/z: 338 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (1-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 I-14)
tert-부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (260 mg, 950 μmol)를 ACN (3 mL, 0.25 M)에 녹인 후, NIS (N-iodosuccinimide, 214 mg, 950 μmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되고, LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-14 (360 mg, 82%)을 수득하였다. MS m/z: 464 [M+H]+.
제조예 15: 2-벤질-6-브로모-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 I-15)의 합성
Figure pat00497
단계 1: N-(6-아미노-3-브로모-2-클로로페닐)-2-페닐아세테이트
둥근 바닥 플라스크에서 4-브로모-3-클로로벤젠-1,2-디아민 (100 mg, 0.45 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol)을 가하였다. 반응액에 2-페닐아세틸 클로라이드 (70 mg, 0.45 mmol)을 가하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hex=1:3)로 분리한 후 농축하여 N-(6-아미노-3-브로모-2-클로로페닐)-2-페닐아세테이트 (135 mg, 89%)을 수득하였다. MS m/z: 339 [M+H]+.
단계 2: 2-벤질-6-브로모-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸
N-(6-아미노-3-브로모-2-클로로페닐)-2-페닐아세테이트 (135 mg, 0.4 mmol)에 아세트산 (5 mL)를 가한 후, 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 가하고 DCM으로 추출하였다. DMC 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-15 (100 mg, 77%)을 수득하였다. MS m/z: 321 [M+H]+.
제조예 16: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-머캅토피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (중간체 I-16)의 합성
Figure pat00498
상기 제조예 10에서 출발물질로 중간체 I-4를 사용하여 중간체 I-16를 합성하였다. MS m/z: 381 [M+H]+.
제조예 17: 2-벤질-5-브로모-4-클로로-2H-인다졸 (중간체 I-17)의 합성
Figure pat00499
둥근 바닥 플라스크에서 5-브로모-4-클로로-2H-인다졸 (100 mg, 0.43 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후, NaH (34 mg, 0.86 mmol)를 가하였다. 반응액에 벤질브로마이드 (74 mg, 0.43 mmol)을 가하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hex=1:3)로 두가지 이성질체를 분리한 후 농축하여 중간체 I-17 (50mg, 36%)을 수득하였다. MS m/z: 321 [M+H]+.
제조예 18: N-벤질-3-클로로-4-머캅토피콜린아미드 (중간체 I-18)
Figure pat00500
단계 1: 3,4-디클로로피콜린산
메틸 3,4-디클로로피콜리네이트 (500 mg, 2.43 mmol)에 1N NaOH용액 (7.29 mL, 7.29 mmol)을 적가하고 40oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 5M HCl 용액을 적가하여 pH=4로 맞추었다. 석출된 고체를 여과하여 3,4-디클로로피콜린산 (354.6 mg, 76%)을 수득하였다. 수득한 화합물은 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z: 191 [M+H]+.
단계 2: N-벤질-3,4-디클로로피콜린아미드
3,4-디클로로피콜린산 (100 mg, 0.5 mmol) 및 페닐메탄아민 (65 μL, 0.6 mmol)을 DMF에 용해시키고 DIPEA (260 μL, 1.5 mmol)를 적가한 후 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (380 mg, 1.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O 로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4 로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리한 후 농축하여 N-벤질-3,4-디클로로피콜린아미드 (92 mg, 66%)를 수득하였다. MS m/z: 281 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-((2-(벤질카바모일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트
N-벤질-3,4-디클로로피콜린아미드 (92 mg, 0.33 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (63 μL, 0.495 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol) 및 잔트포스 (19 mg, 0.033 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL, 0.4 M)에 녹인 후 DIPEA (115 μL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 18 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리한 후 농축하여 에틸 3-((2-(벤질카바모일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트 (61 mg, 49%)를 수득하였다. MS m/z: 379 [M+H]+.
단계 4: N-벤질-3-클로로-4-머캅토피콜린아미드
에틸 3-((2-(벤질카바모일)-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트 (120 mg, 0.32 mmol)를 THF (1.6 mL, 0.2M)에 녹인 후 0oC로 냉각시켰다. 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%) (128 μL, 0.35 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하고 메틸렌 클로라이드 (MC)를 넣어 석출된 고체를 여과하여 중간체 I-18을 수득하였다. 수득한 화합물은 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z: 279 [M+H]+.
제조예 19: 3-클로로-4-머캅토-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드 (중간체 I-19)
Figure pat00501
제조예 18의 단계 2에서 페닐메탄아민 대신에 피리딘-3-일메탄아민을 사용한 점을 제외하고 제조예 18과 동일한 방법으로 중간체 I-19를 수득하였다. MS m/z: 280 [M+H]+.
제조예 20: 2-벤질-8-클로로-7-머캅토-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(중간체 I-20)
Figure pat00502
단계 1: 4-니트로페닐 (4-브로모페네틸)카바메이트
4-브로모페네틸 아민 (2000 mg, 10.0 mmol) 및 탄산나트륨 (1170 mg, 11.0 mmol)을 1,2-디클로로에탄(1,2-DCE) (100 mL, 0.1M)에 용해시키고, 0oC에서 30분간 교반하였다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2015 mg, 10.0 mmol)를 첨가하고 0oC에서 1 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하고 추출한 EA층을 염수로 세척하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하여 4-니트로페닐(4-브로모페네틸)카바메이트 (3630 mg, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
4-니트로페닐(4-브로모페네틸)카바메이트 (3630 mg, 9.95 mmol)를 1,2-DCE (100 mL, 0.1M)에 용해시킨 후, 질소로 치환시키고 0oC에서 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산(TfOH) (8.8 mL, 99.5 mmol)을 천천히 첨가한 후, 0oC에서 10분간 교반하였다. 반응 온도를 80oC로 올려 3 시간 교반한 후, H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. EA와 Hx로 결정화 하여 7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1150mg, 51%)을 수득하였다.
단계 3: 2-벤질-7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (100 mg, 0.44 mmol), 벤질클로라이드 (0.1 mL, 0.93 mmol), 탄산세슘 (400 mg, 1.24 mmol) 및 요오드화칼륨 (50 mg, 0.22 mmol)을 DMF (6.2 mL, 0.1M)에 용해시킨 후, 상온에서 24 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:10)로 분리 후 농축하여 2-벤질-7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (110 mg, 80%)을 수득하였다.
단계 4: 2-벤질-7-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
2-벤질-7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (340 mg, 1.07 mmol)을 H2SO4 (2.1 mL, 0.5M)에 녹여준 후, 0oC에서 교반하였다. N-클로로숙신이미드(NCS) (160 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고 상온에서 2 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:10)로 분리 후 농축하여 2-벤질-7-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (96 mg, 26%)을 수득하였다.
단계 5: 에틸 3-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린-7-일)티오)프로파노에이트
2-벤질-7-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (96 mg, 0.27 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (0.05 mL, 0.41 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.03 mmol), 잔트포스 (16 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55mmol)를 1,4-디옥산 (0.7 mL, 0.4M)에 용해시켰다. 질소 치환 후, 100oC에서 1 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:10)로 분리 후 농축하여 에틸 3-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)티오)프로파노에이트 (100 mg, 91%)를 수득하였다.
단계 6: 2-벤질-8-클로로-7-머캅토-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
에틸 3-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)티오)프로파노에이트 (100 mg, 0.25 mmol)를 DMF (1.3 mL, 0.2M)에 용해시킨 후, 0oC에서 교반하였다. 1M tert-부톡사이드 (0.37 mL, 0.37mmol)를 첨가한 후, 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하여 중간체 I-20 (조생성물)를 수득하였다. MS m/z: 304 [M+H]+.
제조예 21: N-((S)-1'-(5-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴- 2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-21)
Figure pat00503
단계 1: N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (0.5 g, 1.23 mmol)를 DCM (6.9 ml, 0.18 M)에 용해시켰다. TFA (1.3 ml, 0.095 M)를 천천히 적가한 후 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후 농축하여 N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다.
단계 2: N-((S)-1'-(5-브로모피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴- 2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 2,5-디브로모피라진 (0.51 g, 1.84 mmol)을 DMF (8.2 ml, 0.15 M)에 용해시켰다. 트리에틸아민(TEA) (0.83 mL, 5.90 mmol)을 첨가한 후 80oC에서 3 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:3)로 분리 후 농축하여 중간체 I-21 (150 mg, 26%)을 수득하였다.
제조예 22: 6-브로모-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (중간체 I-22)
Figure pat00504
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산
DMF(100 mL) 중 2-아미노-6-클로로-벤조산 (10.0 g, 58.2 mmol)의 용액에 NBS (12.4 g, 69.9 mmol)를 4 회에 나누어 0~10oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0~25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (14.0 g, 95 % 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 2: 6-브로모-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온
포름아미드 (18.2 g, 405 mmol) 중 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (10.0 g, 27.9 mmol)의 혼합물을 140 oC에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (20 mL)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 중간체 I-22 (4.00 g, 55% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
제조예 23: 3-벤질-6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-23)
Figure pat00505
단계 1: 3-벤질-6-브로모-5-클로로-퀴나졸린-4-온
DMF (40 mL) 중 중간체 I-22(4.00 g, 12.3 mmol), 브로모메틸벤젠 (2.53 g, 14.8 mmol), K2CO3 (3.41 g, 24.6 mmol)의 혼합물을 25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 3-벤질-6-브로모-5-클로로-퀴나졸린-4-온(2.00 g, 46% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 2H).
단계 2: 2-에틸헥실 3-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트
디옥산 (10 mL) 중 3-벤질-6-브로모-5-클로로-퀴나졸린-4-온 (1.60 g, 4.58 mmol), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (999 mg, 4.58 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 457 μmol), 잔트포스 (529 mg, 915 μmol) 및 DIEA (1.77 g, 13.7 mmol)의 혼합물을 N2하에 110oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=3:1)로 정제하여 2-에틸헥실 3-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (2.00 g, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 소듐 3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트
THF (5 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (500 mg, 1.03 mmol)의 용액에 t-BuONa (147 mg, 1.54 mmol)를 25oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 반응액에 PE를 가하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 소듐 3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (230 mg, 68% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).
단계 4: 3-벤질-6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
DMF (10 mL) 중 2,5-디브로모피라진 (1.00 g, 4.20 mmol) 및 K2CO3 (195 mg, 1.42 mmol)의 용액에 DMF (10 mL) 중 소듐 3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (230 mg, 708 μmol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0~25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=2:1)로 정제하여 중간체 I-23 (110 mg, 33% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 5.10 (s, 2H).
제조예 24: (R)-2-메틸-N-[(1R)-스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-24)
Figure pat00506
단계 1: tert-부틸 1-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 1-옥소스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.00 g, 3.32 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (402 mg, 3.32 mmol) 및 Ti(OEt)4 (2.27 g, 9.95 mmol)의 혼합물을 70oC에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 물 (10 mL)에 붓고 여과하였다. 여액을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 tert-부틸 1-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (900 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 1H).
단계 2: tert-부틸 (1R)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴- 2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 1-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (800 mg, 1.98 mmol)의 용액에 LiBH4 (129 mg, 5.93 mmol)를 N2하에 -78oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78~25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 퀀칭(quenching)한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 um; 이동상: [헥산-EtOH(0.1% NH3·H2O)]; B%: 1%-35%, 15분)로 정제하여 tert-부틸 (1S)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (540 mg, 67% 수율) 및 tert-부틸 (1R)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (130 mg, 16% 수율)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (1S)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴- 2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
tert-부틸 (1R)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 4.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 3: (R)-2-메틸-N-[(1R)-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일]프로판-2-설핀아미드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1R)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (130 mg, 319 μmol) 및 TFA (1.30 mL)의 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 중간체 I-24 (90 mg, 91% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H).
제조예 25: (R)-2-메틸-N-[(5S)-스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일]프로판-2-설핀아미드(중간체 I-25) 및 (R)-2-메틸-N-[(5R)-스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-26)
Figure pat00507
단계 1: 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘
CCl4 (200 mL) 중 3-브로모-2-메틸-피리딘 (20.0 g, 116 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS) (22.8 g, 128 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) (1.91 g, 11.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MPLC (PE/EA=30:1)로 정제하여 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (12.5 g, 42% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 2H); MS (EI) m/z: 251.8 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-[(3-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-피페리딘-1-카복실레이트
THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (10.1 g, 47.8 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(LDA) (2M, 23.9 mL)를 첨가하고 -78oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, THF (100 mL) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (10.0 g, 39.9 mmol)을 천천히 첨가하고 -78oC에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 tert-부틸 4-[(3-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-피페리딘-1-카복실레이트 (13.5 g, 89% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 9H); MS (EI) m/z: 402.0 [M+23]+.
단계 3: tert-부틸 5-옥소스피로[7H-사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
디메틸아세트아미드(DMA) (120 mL) 및 H2O (12 mL) 중 tert-부틸 4-[(3-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-피페리딘-1-카복실레이트 (5.90 g, 15.5 mmol), 4-디-tert-부틸포스파닐-N,N-디메틸-아닐린;디클로로팔라듐 (Pd(AmPhos)Cl2) (1.10 g, 1.55 mmol), TEA (6.28 g, 62.1 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 130oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)로 정제하여 tert-부틸 5-옥소스피로[7H- 사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.2 g, 68% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.89 - 8.79 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 11H); MS (EI) m/z: 303.4 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (5Z)-5-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[7H-사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (30 mL) 중 tert-부틸 5-옥소스피로[7H-사이클로펜타[b]피리딘- 6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.00 g, 9.92 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (34.0 g, 149 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (4.81 g, 39.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (300 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 퀀칭하고, 여과하고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0.1% 수산화암모늄)로 정제하여 tert-부틸 (5Z)-5-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[7H-사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.35 g, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.69 - 8.61 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 9H), 1.27 - 1.22 (m, 9H); MS (EI) m/z: 406.2 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (5S)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 및 tert-부틸 (5R)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (5Z)-5-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[7H-사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (2.00 g, 4.93 mmol) 용액에 LiBH4 (537 mg, 24.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -70oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 그 다음 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC, 컬럼: Welch Ultimate XB-CN 250*50*10 um, 이동상: [헥산-EtOH(0.1% NH3·H2O)], B%: 10%-50%, 15분으로 정제하여 하기 화합물을 각각 황색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (5S)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(630 mg, 31 % 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 11H), 1.34 - 1.26 (m, 11H); MS (EI) m/z: 408.3 [M+H]+.
tert-부틸 (5R)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(150 mg, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.59 - 8.52 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.46 (m, 10H), 1.30 - 1.25 (m, 11H).
단계 6: (R)-2-메틸-N-[(5S)-스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일]프로판-2-설핀아미드 및 (R)-2-메틸-N-[(5R)-스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일]프로판-2-설핀아미드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (5S)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (200 mg, 491 μmol)용액에 TFA (1.68 g, 14.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 K2CO3 (20 mL)에 부은 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 중간체 I-25 (140 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 11H); MS (EI) m/z: 308.4 [M+H]+.
한편, tert-부틸 (5R)-5-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트를 사용하여 상기 중간체 I-25의 제조방법과 동일한 방법으로 중간체 I-26 (100 mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.33 - 1.31 (m, 11H), MS (EI) m/z: 308.4 [M+H]+.
제조예 26: 6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로-3- ((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-27)
Figure pat00508
제조예 23의 단계 1에서 브로모메틸벤젠 대신에 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란을 사용한 점을 제외하고 제조예 23와 동일한 방법으로 중간체 I-27을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H).
제조예 27: 5-클로로-6-((5-요오도피라진-2-일)티오)-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-28)
Figure pat00509
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산
DMF (50 mL) 중 2-아미노-6-클로로-벤조산 (5 g, 29.1 mmol)의 용액에 NBS (5.71 g, 32.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (7 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H); MS (EI) m/z: 249.8 [M+H]+ .
단계 2: 6-브로모-5-클로로-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
EtOH (60 mL) 중 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (3 g, 12.0 mmol)의 용액에 I2 (304 mg, 1.20 mmol) 및 디에톡시메톡시에탄 (2.66 g, 18.0 mmol), 3-피리딜메탄아민 (1.94 g, 18.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄(50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (30 mL)로 연화하여 6-브로모-5-클로로-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1.5 g, 36% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.2, 4.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); MS (EI) m/z: 351.9 [M+H]+ .
단계 3 내지 단계 5: 5-클로로-6-((5-요오도피라진-2-일)티오)-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
5-클로로-6-((5-요오도피라진-2-일)티오)-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 출발물질로 하여 제조예 23의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 중간체 I-28를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); MS (EI) m/z: 508.0 [M+H]+.
제조예 28: 6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-29)
Figure pat00510
단계 1: 2-에틸헥실 3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트
DMF (100 mL) 중 에틸 3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로피오네이트(10g, 25.2mmol)의 용액에 1-브로모-2-메톡시-에탄 (4.2g, 30.2mmol), K2CO3 (6.96 g, 50.4 mmol)과 TBAI (931 mg, 2.52 mmol)을 첨가하고 혼합물을 55oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (50 mL)로 퀀칭하고, 물 (50 ml)에 희석시킨후 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0.1% 포름산)로 정제하여 2-에틸헥실 3-(5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (6.8 g, 59% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 2.0, 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 6H); MS (EI) m/z: 455.3 [M+H]+
단계 2 및 단계 3: 6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로-3- (2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
2-에틸헥실 3-(5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트을 출발물질로 하여 제조예 23의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 중간체 I-29(1.4 g, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS (EI) m/z: 429.1 [M+H]+.
제조예 29: 3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-5-클로로-6-(5-요오도피라진-2-일)티오-퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-30)
Figure pat00511
제조예 28의 단계 1에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신에 (3-브로모프로폭시)(ter-부틸)디메틸실란을 사용한 점을 제외하고 제조예 28와 동일한 방법으로 중간체 I-30 (470mg, 32%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.60 - 8.42 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
제조예 30: 6-(5-브로모피라진-2-일)티오-5-클로로-3-(3-플루오로프로필)퀴나졸린-4(3H)-온(중간체 I-31)
Figure pat00512
제조예 28의 단계 1에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신에 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용한 점을 제외하고 제조예 28와 동일한 방법으로 중간체 I-31 (320mg, 20%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 1H); MS (EI) m/z: 431.1 [M+H]+ .
제조예 31: 6-(5-브로모피라진-2-일)티오-3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴옥시부틸]-5-클로로-퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-32)
Figure pat00513
단계 1: 3-하이드록시부틸-4-메틸벤젠설포네이트
DMF (30 mL) 중 부탄-1,3-다이올 (2.0 g, 22.2 mmol)과 TEA (6.74 g, 66.6 mmol)의 용액에 TosCl (5.08 g, 26.6 mmol)과 DMAP (271 mg, 2.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (50 mL)로 퀀칭하고, 물 (50 ml)에 희석시킨 후 DCM (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (7 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE / EA =3/1)로 정제하여 3-하이드록시부틸-4-메틸벤젠설포네이트 (4.2 g, 77% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 2: 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM (40 mL) 중 3-하이드록시부틸-4-메틸벤젠설포네이트 (4.0 g, 16.4 mmol)의 용액에 imidazole (2.79 g, 40.9 mmol)과 DMAP (200 mg, 1.64 mmol)을 가하고, TBSCl (2.96 g, 19.7 mmol)을 천천히 적가한다. 혼합물을 0oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (50 mL)로 퀀칭하고, 물 (100 ml)에 희석시킨 후 DCM (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 6-아미노-3-브로모-2-클로로-벤조산 (7 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE / EA =15 / 1)로 정제하여 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (5.3 g, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (d, J = 17.6 Hz, 6H).
단계 3 내지 5: 6-(5-브로모피라진-2-일)티오-3-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸]-5-클로로-퀴나졸린-4(3H)-온
상기 단계 2에서 수득된 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸 4-메틸벤젠설포네이트를 출발물질로 하여 제조예 28와 동일한 방법으로 중간체 I-32 (320mg, 19%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H); MS (EI) m/z: 557.1 [M+H]+ .
제조예 32: 소듐 5-((3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-티올레이트 (중간체 I-33)
Figure pat00514
단계 1: (3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
DMF (50 mL) 중 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (5.00 g, 20.6 mmol, 2HCl)의 용액에 TEA (6.24 g, 61.7 mmol) 및 2,5-디브로모피라진 (4.89 g, 20.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (6.7 g, 조생성물)을 황색 오일로서 수득하였고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (EI) m/z: 329.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DMF (50 mL) 중 (3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (6.7 g, 20.5 mmol)의 용액에 Boc2O (6.70 g, 30.7 mmol) 및 TEA (3.11 g, 30.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄(100 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5:1)로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (5.5 g, 63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 429.1 [M+H]+.
단계 3: 2-에틸헥실 3-((5-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)프로파노에이트
디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(5-브로모피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (5.50 g, 12.9 mmol), 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트 (4.22 g, 19.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.18 g, 1.29 mmol), 잔트포스 (1.49 g, 2.57 mmol) 및 DIEA (4.96 g, 38.6 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]설파닐프로파노에이트 (5.00 g, 69% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (dd, J =5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.27 (m, 6H), 1.21 (d, J =6.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 6H); MS (EI) m/z: 565.4 [M+H]+.
단계 4: 소듐 5-((3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-티올레이트
THF (5 mL) 중 2-에틸헥실 3-[5-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]설파닐프로파노에이트 (270 mg, 478 μmol)의 용액에 t-BuONa (68.9 mg, 717 μmol)을 첨가하고 혼합물을 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 PE (10 mL)로 연화처리하여 중간체 I-33 (150 mg, 조생성물)을 황색 고체로서 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (EI) m/z: 381.1 [M+H]+.
제조예 33: 2-벤질-8-클로로-7-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아진 1,1-디옥사이드 (중간체 I-34)
Figure pat00515
단계 1: 벤질 (2-클로로-6-니트로페닐)설판
EtOH (50 mL) 중 페닐메탄티올(BnSH) (3.23 g, 26.0 mmol)의 용액에 EtONa (1.95 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 1,2-디클로로-3-니트로-벤젠 (5.0 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (20 mL)을 25oC에서 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)로 정제하여 벤질 (2-클로로-6-니트로페닐)설판 (5.7 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.15 (s, 2H).
단계 2: 2-클로로-6-니트로벤젠설포닐 클로라이드
AcOH(40 mL) 및 H2O(13 mL) 중 2-벤질설파닐-1-클로로-3-니트로벤젠 (3.70 g, 13.2 mmol)의 용액에 NCS (7.06 g, 52.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5:1)로 정제하여 2-클로로-6-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (2.70 g, 79% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H).
단계 3: N-벤질-2-클로로-6-니트로벤젠설폰아미드
디옥산(30 mL) 중 2-클로로-6-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (2.80 g, 10.9 mmol)의 용액에 TEA (1.66 g, 16.4 mmol) 및 페닐메탄아민(BnNH2) (1.76 g, 16.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=5:1)로 정제하여 N-벤질-2-클로로-6-니트로벤젠설폰아미드 (2.5 g, 70% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.09 (br s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2 H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 4.14 (s, 2H).
단계 4: 2-아미노-N-벤질-6-클로로벤젠설폰아미드
THF (30 mL) 중 N-벤질-2-클로로-6-니트로벤젠설폰아미드 (2.00 g, 6.12 mmol)의 용액에 Pt-V/C (239 mg, 1.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 H2(15psi) 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 2-아미노-N-벤질-6-클로로벤젠설폰아미드 (1.8 g, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 5H), 7.10 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J =8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J =7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.03 (d, J=6.4 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 297.0 [M+H]+ .
단계 5: 6-아미노-N-벤질-2-클로로-3-요오도벤젠설폰아미드
DMF (20 mL) 중 2-아미노-N-벤질-6-클로로-벤젠설폰아미드 (2.00 g, 6.74 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(NIS) (1.67 g, 7.41 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80oC에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)로 정제하여 6-아미노-N-벤질-2-클로로-3-요오도벤젠설폰아미드 (2.4 g, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.70 (br s, 2H), 6.55 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J =6.4 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 422.9 [M+H]+.
단계 6: 2-벤질-8-클로로-7-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아진 1,1-디옥사이드
디에톡시메톡시에탄 (24.1 g, 163 mmol) 중 6-아미노-N-벤질-2-클로로-3-요오도벤젠설폰아미드 (2.3 g, 5.44 mmol)의 용액에 혼합물을 150oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (30 mL)로 연화하여 중간체 I-34 (2.1 g, 89% 수율)을 오프화이트색 고체로서 수득하였다.
제조예 34: 6-브로모-2,7-디클로-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 I-35)
Figure pat00516
단계 1: 4-브로모-3-클로로-2-니트로아닐린
HOAc (250 mL) 중 3-클로로-2-니트로아닐린 (5.0 g, 29.0 mmol)의 용액에 NBS (5.16 g, 29.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 4-브로모-3-클로로-2-니트로아닐린 (5.35 g, 73% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H).
단계 2: 4-브로모-3-클로로벤젠-1,2-디아민
THF (40 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-니트로아닐린 (3.8 g, 15.1 mmol)의 용액에 Pt-V/C (983 mg, 151 μmol, 3% 순도)를 첨가하고 혼합물을 25oC에서 1 시간 동안 H2 대기(15 psi)하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 4-브로모-3-클로로-벤젠-1,2-디아민 (3.1 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (br s, 4H).
단계 3: 5-브로모-4-클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온
DMF (25 mL) 중 4-브로모-3-클로로-벤젠-1,2-디아민 (470 mg, 2.12 mmol)의 용액에 1,1'-카보디이미드(CDI) (413 mg, 2.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 오프화이트(off-white)색 침전물을 얻었다. 고체를 수집하고 EA (40 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-4-클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온(370 mg, 71% 수율)을 오프화이트색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 4: 6-브로모-2,7-디클로로-1H-벤즈이미다졸
POCl3 (2 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온 (350 mg, 1.41 mmol)의 용액을 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 25oC에서 수성 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 6-브로모-2,7-디클로로-1H-벤즈이미다졸 (340 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 267.0 [M+H]+.
단계 5: 6-브로모-2,7-디클로-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
DMF (5 mL) 중 6-브로모-2,7-디클로로-1H-벤즈이미다졸 (290 mg, 1.09 mmol)의 용액에 NaH (48.0 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, THF (5 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl) (273 mg, 1.64 mmol)을 천천히 첨가하고 혼합물을 0oC에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 30/1)로 정제하여 중간체 I-35 (400 mg, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H); MS (EI) m/z: 397.1 [M+H]+.
제조예 35: 6-브로모-7-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸 (중간체 I-36) 및 5-브로모-4-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸 (중간체 I-37)
Figure pat00517
단계 1: 2-[(6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
THF (5 mL) 중 테트라하이드로퓨란-3-올 (166 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 NaH (75.5 mg, 1.89 mmol, 60% 순도)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 0oC에서 0.5 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 그 다음, THF (2 mL) 중 중간체 I-35 (500 mg, 1.26 mmol)의 용액을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 1 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 물 (10 mL)로 퀀칭한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고 EA (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 X 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA 조건)로 정제하여 2-[(6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (230 mg, 41% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 0.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), -0.03 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
단계 2: 6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸
DCM (2 mL) 중 2-[(6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (230 mg, 513 μmol)의 혼합물에 TFA (3.08 g, 27.0 mmol, 2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 pH = 7이 될 때까지 포화 K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 EA (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸 (160 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 318.9 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-7-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸 및 5-브로모-4-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸
DMF (5 mL) 중 6-브로모-7-클로로-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-1H-벤즈이미다졸 (160 mg, 503 μmol) 및 Cs2CO3 (492 mg, 1.51 mmol)의 혼합물에 MeI (107 mg, 755 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EA (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um; 이동상: [물(FA)-I]; B%: 44%-64%, 2분)로 정제하여 중간체 I-36 및 중간체 I-37을 각각 황색 고체로서 수득하였다.
6-브로모-7-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸 (53 mg, 31% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H).
5-브로모-4-클로로-1-메틸-2-테트라하이드로퓨란-3-일옥시-벤즈이미다졸(40 mg, 24% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H).
제조예 36: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (중간체 I-38)
Figure pat00518
단계 1: 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트
EtOH (300 mL) 중 프로판-1,2-디아민 (25.5 g, 344 mmol)의 교반된 혼합물에 디에틸 2-옥소프로판디오에이트 (59.9 g, 344 mmol)를 0oC에서 적가하고, 혼합물을 25oC로 가온하였다. 반응물을 25oC에서 2 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 95oC에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EA (100 mL)로 연화하여 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (10 g, 16% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.46 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트
DMF (60 mL) 중 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (2.85 g, 15.6 mmol)의 용액에 NBS (2.92 g, 16.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1 내지 5:1)로 정제하여 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸-피라진- 2-카복실레이트(2.65 g, 65% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 (br s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 261.3 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸-피라진-2-카복실레이트
디옥산 (30 mL) 중 PPh3 (3.01 g, 11.5 mmol)에 NCS (1.56 g, 11.68 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25oC로 가온하고 30분 동안 교반하고, 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (1 g, 3.83 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100oC로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, TEA (3.88 g, 38.3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 15/1 내지 10:1)로 정제하여 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (0.3 g, 28% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.53 - 4.44 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-5-메틸-피라진-2-카복실레이트
DMA (4 mL) 중 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (0.3 g, 1.07 mmol)의 용액에 DIEA (694 mg, 5.37 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (287 mg, 1.18 mmol, 2HCl)을 첨가하고, 혼합물을 60oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 에틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (350 mg, 조생성물)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 415.3 [M+H]+.
단계 5: 에틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-피라진-2-카복실레이트
DCM (10 mL) 중 에틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (250 mg, 605 μmol)의 용액에 Boc2O (198 mg, 907 μmol) 및 TEA (184 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 에틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시 카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-피라진-2-카복실레이트 (250 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 513.2 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸-피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DCM (5 mL) 중 에틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(150 mg, 292 μmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) (톨루엔 중 1 M, 1.17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -70oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70oC에서 2 mL의 MeOH를 첨가하여 퀀칭한 다음, DCM (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Pre-TLC (PE/EA = 1:1)로 정제하여 중간체 I-38 (120 mg, 87% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 471.3 [M+H]+.
제조예 37: (R)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-39)
Figure pat00519
단계 1: 6-(5-브로모피라진-2-일)설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온
DMF (20 mL) 중 5-클로로-6-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온 (880 mg, 3.75 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.56 g, 11.3 mmol) 및 2,5-디브로모피라진 (3.57 g, 15.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1 내지 0:1)로 정제하여 6-(5-브로모피라진-2-일)설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온(500 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 371.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (5 mL) 중 6-(5-브로모피라진-2-일)설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (150 mg, 406 μmol), 중간체 I-25 (150 mg, 487 μmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐; 디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (RuPhos-Pd-G2) (31.5 mg, 40.6 μmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(RuPhos) (37.8 mg, 81.2 μmol) 및 K2CO3 (168 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -70oC에서 MeOH (2 mL)를 첨가하여 퀀칭한 다음, DCM (50 mL)으로 희석하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 중간체 I-39 (80 mg, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 596.1 [M+H]+.
제조예 38: 3-벤질-7-브로모-8-클로로-퀴나졸린-4-온 (중간체 I-40)
Figure pat00520
단계 1: 메틸 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조에이트
DMF (200 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-벤조에이트 (20.0 g, 86.9 mmol)의 용액에 NCS (12.7 g, 95.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0)로 정제한 다음, 조 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA 조건)로 정제하여 메틸 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조에이트 (4 g, 17% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조산
THF (18 mL) 및 물 (6 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조에이트 (2.00 g, 7.56 mmol)의 용액에 NaOH (1.51 g, 37.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하여 백색 고체 침전물을 얻었다. 고체를 수집하고 진공에서 건조하여 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조산 (1.80 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.16 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3: 7-브로모-8-클로로-3H-퀴나졸린-4-온
포름아미드 (6.78 g, 150 mmol, 6 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-클로로-벤조산 (1.00 g, 3.99 mmol)의 용액을 140oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 EA (20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 7-브로모-8-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (900 mg, 조생성물)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 4: 3-벤질-7-브로모-8-클로로-퀴나졸린-4-온
아세토니트릴(MeCN) (2 mL) 중 7-브로모-8-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (300 mg, 1.16 mmol), 벤질 브로마이드 (395 mg, 2.31 mmol) 및 K2CO3(479 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 80oC에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 중간체 I-40 (60 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.38 (m, 5H), 5.19 (s, 2H).
제조예 39: 2-벤질-7-클로로-6-요오도이소인돌린-1-온(중간체 I-41)
Figure pat00521
단계 1: 메틸 2-클로로-6-메틸벤조에이트
DMF (100 mL) 중 2-클로로-6-메틸-벤조산 (10.0 g, 58.6 mmol)의 용액에 MeI (24.9 g, 175 mmol) 및 K2CO3 (12.1 g, 87.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 메틸 2-클로로-6-메틸-벤조에이트 (10.5 g, 97% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (EI) m/z: 185.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-벤조에이트
CCl4 (70 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메틸-벤조에이트 (7.90 g, 42.8 mmol)의 용액에 NBS (8.38 g, 47.1 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(BPO) (207 mg, 856 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-벤조에이트 (10 g, 조생성물)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 263.0 [M+H]+.
단계 3: 7-클로로이소인돌린-1-온
THF (50 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-벤조에이트 (10.0 g, 38.0 mmol)의 용액에 NH3·H2O (53.2 g, 379 mmol, 30% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 0/1)로 정제하여 7-클로로이소인돌린-1-온 (2.8 g, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (br s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H).
단계 4: 7-클로로-6-요오도-이소인돌린-1-온
H2SO4 (120 mL) 중 7-클로로이소인돌린-1-온 (12 g, 71.6 mmol)의 용액에 NIS (20.9 g, 93.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 물 (200 mL)로 희석하고 EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여 7-클로로-6-요오도-이소인돌린-1-온 (3 g, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (br s, 1H), 8.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H); MS (EI) m/z: 293.8 [M+H]+.
단계 5: 2-벤질-7-클로로-6-요오도이소인돌린-1-온
DMF (10 mL) 중 7-클로로-6-요오도-이소인돌린-1-온 (500 mg, 1.70 mmol), 브로모메틸벤젠 (437 mg, 2.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.11 g, 3.41 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 50%-80%, 10분)로 정제하여 중간체 I-41 (80 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 (s, 2H).
제조예 40: 6-(3-아미노-5-클로로-피라진-2-일)설파닐-5-클로로-3-(2- 메톡시에틸)퀴나졸린-4-온 (중간체 I-42)
Figure pat00522
디옥산 (20 mL) 중 제조예 28의 단계 2에서 수득된 [5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐소듐 (630 mg, 2.15 mmol), 3-브로모-6-클로로-피라진-2-아민 (538 mg, 2.58 mmol), Pd2(dba)3 (197 mg, 215 μmol), 잔트포스 (249 mg, 431 umo) 및 DIEA (835 mg, 6.46 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 중간체 I-42 (120 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); MS (EI) m/z: 398.0 [M+H]+.
제조예 41: 6-브로모-7-클로로-2-(3-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 I-43)
Figure pat00523
4-브로모-3-클로로벤젠-1,2-디아민 (150 mg, 0.677 mmol)을 DMF (8.2 mL, 0.15M)에 용해시키고, 2-(3-메톡시페닐)아세트산 (113 mg, 0.677 mmol), HATU (515 mg, 1.354 mmol), TEA (0.19 mL, 1.354 mmol)을 첨가한 후 실온에서 8 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:3)로 분리 후 농축하여 중간체 I-43 (150 mg, 수율 60%)을 수득하였다. MS (EI) m/z: 351.6 [M+H]+.
제조예 42: (S)-2-메틸-N-[(1R)-스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-44)
Figure pat00524
단계 1: tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 1-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (800 mg, 1.98 mmol)의 용액에 LiBH4 (129 mg, 5.93 mmol)를 N2하에 -78oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78~25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 퀀칭(quenching)한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 um; 이동상: [헥산-EtOH(0.1% NH3·H2O)]; B%: 1%-35%, 15분)로 정제하여 tert-부틸 (1S)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (540 mg, 67% 수율) 및 tert-부틸 (1R)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (130 mg, 16% 수율)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (1S)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
단계 3: (R)-N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1S)-1-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (100 mg, 245 μmol) 및 TFA (1.30 mL)의 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 중간체 I-44 (70 mg, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
제조예 43: 6-브로모-7-클로로-2-(피라진-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 I-45)
Figure pat00525
제조예 41에서 2-(3-메톡시페닐)아세트산 대신에 2-(피라진-2-일)아세트산을 사용한 점을 제외하고 제조예 41과 동일한 방법으로 중간체 I-45 (100mg, 20%)을 제조하였다. MS (EI) m/z: 323.5 [M+H]+ .
제조예 44: 6-브로모-7-클로로-2-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 I-46)
Figure pat00526
제조예 41에서 2-(3-메톡시페닐)아세트산 대신에 2-(피리딘-3-일)아세트산을 사용한 점을 제외하고 제조예 41과 동일한 방법으로 중간체 I-46 (100 mg, 20%)을 제조하였다. MS (EI) m/z: 322.5 [M+H]+ .
제조예 45: tert-부틸 2-클로로-6-옥소-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (중간체 I-47)
Figure pat00527
단계 1: (2-클로로티아졸-4-일)메탄올
EtOH (300 mL) 중 에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트(30 g, 157 mmol)의 용액에 NaBH4 (41.5 g, 1.10 mol)을 첨가하고 혼합물을 50oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 0oC에서 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (100 mL)로 퀀칭하고, 물 (100 ml)에 희석시킨후 EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로티아졸-4-일)메탄올 (22 g, 94% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.12 (s, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 1H); MS (EI) m/z: 150.5 [M+H]+.
단계 2: (2-클로로티아졸-4-일)메틸메탄설포네이트
DCM (300 mL) 중 에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트(30 g, 157 mmol)의 용액에 TEA (27.1 g, 267 mmol)와 MsCl (21.4 g, 187 mmol)을 0oC 에서 첨가하고 혼합물을 0oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 25oC에서 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 (100 mL)로 퀀칭하고, 물 (100 ml)에 희석시킨후 DCM (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (2-클로로티아졸-4-일)메틸메탄설포네이트 (28 g, 조생성물)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.01 (s, 3H)
단계 3: O1-tert-부틸 O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-4-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트
THF (30 mL) 중 에틸 2-클로로티아졸-4-카복실레이트(30 g, 157 mmol)의 용액을 질소하에 -60oC로 교반한 후, LDA (2 M, 81.6 mL)를 적가한다. 반응액을 -60oC에서 0.5 시간 동안 교반하고 THF (15ml) 중의 (2-클로로티아졸-4-일)메틸메탄설포네이트 (26.5 g, 117 mmol)을 적가한다. 반응액을 -60oC에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 상온으로 천천히 온도를 올려 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (100 mL)로 퀀칭하고, 물 (200 ml)에 희석시킨후 EA(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (150 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0.1% FA)로 정제하여 O1-tert-부틸 O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-4-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트(14 g, 31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.80 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 2-클로로-6-옥소-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (300 mL) 중 O1-tert-부틸 O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-4-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트 (13.8 g, 35.5 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 44.4 mL)를 적가하고 반응액을 70 oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 0oC에서 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (100 mL)로 퀀칭하고, 물 (100 ml)에 희석시킨후 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-47 (6.1 g, 50% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.16 (br s, 2H), 3.09 - 3.02 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 11H).
제조예 46: (R)-2-메틸-N-[(6S)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-48)
Figure pat00528
단계 1: tert-부틸 (6Z)-6-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (30 mL) 중 중간체 I-47 (3.0 g, 8.75 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (4.24 g, 35.0 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (29.9 g, 131 mmol)를 적가하고 반응액을 90 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EA(300 mL)을 가하고, 물 (50 ml)에 희석시킨후 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6Z)-6-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.5 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.28 - 4.14 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H); MS (EI) m/z: 446.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (6S)-6-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (30 mL) 중 tert-부틸 (6Z)-6-[(R)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(3.5 g, 7.85 mmol)의 용액에 BH3.THF (1 M, 31.4 mL)을 가하고 반응액을 -70 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 0oC에서 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 퀀칭하고, 물 (100 ml)에 희석시킨후 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6S)-6-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(660 mg, 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.78 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (s, 9H).
단계 3: (R)-2-메틸-N-[(6S)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]프로판-2-설핀아미드
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (6S)-6-[[(R)-tert-부틸설피닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (200 mg, 484 μmol)의 용액에 TFA (2.76 g, 24.2 mmol) 가하고 반응액을 25 oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 25oC에서 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (20 mL)로 퀀칭하고, 물 (30 ml)에 희석시킨후 DCM (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 중간체 I-48 (140 mg, 조생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
제조예 47: (S)-2-메틸-N-[(6R)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-49)
Figure pat00529
단계 1: tert-부틸 (6Z)-6-[(S)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (30 mL) 중 중간체 I-47 (3.0 g, 8.75 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (29.9 g, 131 mmol)와 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.24 g, 35.0 mmol)를 가하고 반응액을 90 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 퀀칭하고, EA (300 mL)로 추출하였다. 여과하고 여액을 감압 하에 농축하고, EA (100ml)를 가하고 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6Z)-6-[(S)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (3.7 g, 94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.28 - 4.15 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]-2-클로로-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (6Z)-6-[(S)-tert-부틸설피닐]이미노-2-클로로-스피로[4H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.0 g, 4.48 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 13.4 mL)를 가하고 반응액을 -60oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60 oC에서 메탄올 (0.5 ml)로 퀀칭하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]-2-클로로-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.6 g, 78% 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.77 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H); MS (EI) m/z: 448.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설파닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설피닐]아미노]-2-클로로-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.0 g, 2.23 mmol)의 용액에 TEA (677 mg, 6.70 mmol)를 가하고 N2로 3번 퍼지하였다. 반응 혼합물에 Pd/C (100 mg, 10% purity)를 가하고, H2 가스를 주입하였다. 반응액을 40 oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설파닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (880 mg, 93% 수율)을 흰 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 (s, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 4H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H); MS (EI) m/z: 414.2 [M+H]+.
단계 4: (S)-2-메틸-N-[(6R)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]프로판-2-설핀아미드
DCM (9 mL) 중 tert-부틸 (6R)-6-[[(S)-tert-부틸설파닐]아미노]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (400 mg, 967 μmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 가하고 0 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, sat.K2CO3 로 PH 9를 맞춘 후 DCM/i-PrOH = 3/1 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 중간체 I-49 (310 mg, 조생성물)를 밝은 황색 오일로 수득하였다. MS (EI) m/z: 314.2 [M+H]+.
제조예 48: 6-(5-브로모피라진-2-일)설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (중간체 I-50)
Figure pat00530
DMF (20 mL) 중 5-클로로-6-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온 (880 mg, 3.75 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.56 g, 11.3 mmol) 및 2,5-디브로모피라진 (3.57 g, 15.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고 EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1 내지 0:1)로 정제하여 중간체 I-50 (500 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 371.1 [M+H]+.
제조예 49: (S)-N-[(6R)-1'-[5-[(5-클로로-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-일)설파닐]피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-51)
Figure pat00531
다이옥산 (5 mL) 중 중간체 I-50 (402 mg, 1.09 mmol)의 용액에 중간체 I-49 (310 mg, 989 μmol), RuPhos (92.3 mg, 198 μmol), RuPhos-Pd-G2 (76.8 mg, 98.9 μmol) 및 K2CO3 (410 mg, 2.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-51 (180 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H); MS (EI) m/z: 602.3 [M+H]+.
제조예 50: (R)-N-[(6S)-1'-[5-[(5-클로로-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-일)설파닐]피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-52)
Figure pat00532
제조예 49에서 중간체 I-49 대신에 중간체 I-48을 사용한 점을 제외하고 제조예 49와 동일한 방법으로 중간체 I-52 (300mg, 53%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.74 - 10.64 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
제조예 51: tert-부틸 2-클로로-4-옥소-스피로[6H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (중간체 I-53)
Figure pat00533
단계 1: O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트
THF (200 mL) 중 O1-tert-부틸 O4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 (30.3 g, 118 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 64.3 mL)를 -70 oC에서 첨가하고, 혼합물을 -70oC에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (40mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 (18 g, 107 mmol)을 반응액에 적가하고 혼합물을 -70oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고 EA (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트 (25 g, 60% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 2-클로로-4-옥소-스피로[6H-사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (350 mL) 중 O4-에틸 4-[(2-클로로티아졸-5-일)메틸]피페리딘-1,4-디카복실레이트 (15 g, 38.6 mmol)의 용액에 LDA (2 M, 30.9 mL)를 -70 oC에서 첨가하고 혼합물을 -70oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 염화암모늄 수용액(500 mL)으로 퀀칭하고 EA (3 X 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-53 (4.0 g, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.47 - 1.44 (m, 1H).
제조예 52: (S)-2-메틸-N-[(4R)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-54)
Figure pat00534
제조예 46에서 중간체 I-47 대신에 중간체 I-53을, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용한 점을 제외하고 제조예 46과 동일한 방법으로 중간체 I-54 (50mg, 조생성물)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.91 - 9.65 (m, 1H), 8.76 - 8.52 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
제조예 53: (R)-2-메틸-N-[(4S)-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일]프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-55)
Figure pat00535
제조예 52에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용한 점을 제외하고 제조예 52와 동일한 방법으로 중간체 I-55 (260mg)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
제조예 54: (S)-N-[(4R)-1'-[5-[(5-클로로-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-일)설파닐]피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-56)
Figure pat00536
제조예 49에서 중간체 I-49 대신에 중간체 I-54을 사용한 점을 제외하고 제조예 49와 동일한 방법으로 중간체 I-56 (240mg, 34%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.48 - 12.11 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
제조예 55: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (중간체 I-57)
Figure pat00537
단계 1: 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-카복실레이트
ACN (10 mL) 중 메틸 3,6-디브로모피라진-2-카복실레이트 (500 mg, 1.69 mmol)의 용액에 DIPEA (1.09 g, 8.45 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (384 mg, 1.86 mmol, HCl)을 첨가하고 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-카복실레이트 (650 mg, 조생성물)을 갈색 오일로 수득하였다. MS (EI) m/z: 387.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카복실레이트
CM (10 mL) 중 메틸 3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(650 mg, 1.69 mmol)의 용액에 DIPEA (436 mg, 3.37 mmol) 및 (Boc)2O (552 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고 EA (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카복실레이트 (710 mg, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 487.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-[5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일]-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DCM (10 mL) 중 메틸 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카복실레이트(300 mg, 618 μmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 1.85 mL)을 -60oC에서 첨가하고 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60oC에서 메탄올 (0.5 mL)로 퀀칭하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-57 (90 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.20 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 459.0 [M+H]+.
제조예 56: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-5-브로모-3-카바모일-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (중간체 I-58)
Figure pat00538
단계 1: 5-아미노-3-클로로-피라진-2-카보니트릴
NMP (100 mL) 중 5-브로모-6-클로로-피라진-2-아민 (10 g, 48.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (2.77 g, 2.40 mmol)을 가하고, 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 염화암모늄 수용액 (100 mL)로 퀀칭하고 물 (100 mL)로 희석한 후 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-3-클로로-피라진-2-카보니트릴 (2.6 g, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
단계 2: 5-아미노-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카보니트릴
DMF (10 mL) 중 5-아미노-3-클로로-피라진-2-카보니트릴 (1.0 g, 6.47 mmol)의 용액에 (3S,4S)-3-메틸-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (1.21 g, 7.12 mmol, 2 HCl) 및 DIEA (4.18 g, 32.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 염화암모늄 수용액 (20 mL)로 퀀칭하고 물 (30 mL)로 희석한 후 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 5-아미노-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카보니트릴 (1.8 g, 조생성물)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 289.4 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-시아노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DMF (15 mL) 중 5-아미노-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-카보니트릴 (1.8 g, 6.24 mmol)의 용액에 Boc2O (2.04 g, 9.36 mmol) 및 TEA (1.90 g, 18.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 염화암모늄 수용액 (20 mL)로 퀀칭하고 물 (30 mL)로 희석한 후 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-시아노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(1.3 g, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (s, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-카바모일-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DMSO (6 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-시아노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트(300 mg, 772 μmol)의 용액에 NaOH (92.7 mg, 2.32 mmol) 및 H2O2 (4.38 g, 38.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 티오황산 나트륨 수용액 (5 mL)로 퀀칭하고 물 (30 mL)로 희석한 후 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-카바모일-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (160 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 407.4 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-5-브로모-3-카바모일-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-카바모일-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (160 mg, 394 μmol)의 용액에 NBS (77.1 mg, 433 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 염화암모늄 수용액 (10 mL)로 퀀칭하고 물 (20 mL)로 희석한 후 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-58 (160 mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.21 - 1.16 (m, 3H); MS (EI) m/z: 487.3 [M+H]+.
제조예 57: 6-브로모-5-플루오로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온 (중간체 I-59)
Figure pat00539
단계 1: 6-아미노-3-브로모-2-플루오로-벤조산
DMF (200 mL) 중 2-아미노-6-플루오로벤조산 (20.0 g, 129 mmol)의 용액에 NBS (24.1 g, 135 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 후 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 6-아미노-3-브로모-2-플루오로-벤조산(24.3 g, 73.3% 수율)을 옅은 색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 234.0 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-5-플루오로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
에탄올 (20 mL) 중 6-아미노-3-브로모-2-플루오로-벤조산 (2.0 g, 8.55 mmol)의 용액에 I2 (217 mg, 855 μmol), 디에톡시메톡시에탄 (1.90 g, 12.8 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (963 mg, 12.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 후 EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물에 EtOAc (10 mL)을 가하여 중간체 I-59 (970 mg, 37% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
제조예 58: (S)-N-((R)-2-클로로-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-60)
Figure pat00540
제조예 47에서 단계 3의 반응을 제외하고 동일한 과정을 진행하여 중간체 I-60 (300mg, 53%)을 제조하였다. MS (EI) m/z: 348.1 [M+H]+.
제조예 59: (R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-61)
Figure pat00541
단계 1: tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
DMF (30 mL) 중 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (5.0 g, 30.8 mmol)의 용액에 NaH (3.70 g, 92.5 mmol, 60% 순도)을 첨가하고 혼합물을 60oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트 (8.21 g, 33.9 mmol)을 천천히 적가한 후, 60oC에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (640 mg, 6% 수율)을 노란 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
단계 2: tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (6 mL) 중 tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (630 mg, 1.90 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (6.50 g, 28.5 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (922 mg, 7.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고 물 (20 mL)로 퀀칭한 후 여과하고 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 EA(3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (800 mg, 97%) 을 노란 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R,Z)-1-((tert-부틸설피닐)이미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (800 mg, 1.84 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 5.52 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -70oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2mL)로 퀀칭하고, DCM (100 mL)로 희석한 후, 여과하여 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (520 mg, 65%)을 노란 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
단계 4: (R)-N-((S)-5-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (520 mg, 1.19 mmol)의 용액에 TFA (2.72 g, 23.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 탄산칼슘 수용액 (20 mL)로 퀀칭하고 물 (30 mL)에 희석한 후 DCM (3 X 50 mL)로 추출하였다. 혼합물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 I-61 (390 mg, 조생성물)을 노란 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
제조예 60: (S)-N-[(4R)-1'-[5-[(5-클로로-4-옥소-3H-퀴나졸린-6-일)설파닐]피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-62)
Figure pat00542
제조예 49에서 중간체 I-49 대신에 중간체 I-55을 사용한 점을 제외하고 제조예 49와 동일한 방법으로 중간체 I-62 (300mg, 41% 수율)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (dd, J = 2.0, 13.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); MS (EI) m/z: 602.1 [M+H]+.
제조예 61: (R)-N-[(6S)-2-클로로스피로[4,6디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-63)
Figure pat00543
제조예 58에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용한 점을 제외하고 동일한 과정을 진행하여 중간체 I-63 (100 mg, 조생성물)을 제조하였다. MS (EI) m/z: 348.3 [M+H]+.
제조예 62: (R)-N-((S)-5-하이드록시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-64)
Figure pat00544
단계 1: 6-하이드록시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 6-메톡시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (1.5g, 4.53 mmol)의 용액에 BBr3 (11.3 g, 45.3 mmol)을 가하고 혼합물을 0 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 물 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, DCM(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 6-하이드록시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (980 mg, 조생성물)을 황색 고체로 수득하였다. MS (EI) m/z: 217.3 [M+H]+ .
단계 2: tert-부틸 6-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
THF (10 mL)와 물 (10mL) 중 6-하이드록시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (980 mg, 4.51 mmol)의 용액에 Boc2O (1.97 g, 9.02 mmol) 및 NaOH (902 mg, 22.6 mmol)을 가하고 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 염화암모늄 수용액 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 6-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(1.3 g, 91% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS (EI) m/z: 340.3 [M+Na]+ .
단계 3 내지 단계 5: (R)-N-((S)-5-하이드록시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
제조예 47의 단계 1에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 대신 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 사용하고 생성된 중간체로 단계 2와 단계4를 동일하게 진행하여 중간체 I-64 (90mg, 66% 수율)을 제조하였다. MS (EI) m/z: 323.4 [M+H]+.
제조예 63: 6-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-65)
Figure pat00545
다이옥산 (50 mL) 중 중간체 I-8 (1.7 g, 7.25 mmol)의 용액에 3-브로모-6-클로로-피라진-2-아민 (1.66 g, 7.97 mmol), Pd2(dba)3 (664 mg, 725 μmol), Xantphos (838 mg, 1.45 mmol) 및 DIEA (2.81 g, 21.7 mmol)가하고 혼합물을 100 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 EA (50 mL)와 메탄올 (30 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하여 중간체 I-65 (0.7 g, 28% 수율)을 검은색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.30 (s, 2H).
제조예 64: 6-브로모-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복사미드(중간체 I-66)
Figure pat00546
단계 1: 3,6-디브로모피라진-2-카복사미드
DMF (10 mL) 중 3,6-디브로모피라진-2-카복실산 (1.0 g, 3.55 mmol)의 용액에 NH4Cl (570 mg, 10.6 mmol), HATU (1.62 g, 4.26 mmol) 및 DIEA (2.29 g, 17.7 mmol)을 가하고 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 염화암모늄 수용액 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)를 가하고 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,6-디브로모피라진-2-카복사미드 (310 mg, 31% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)
단계 2: 6-브로모-3-((S)-6-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복사미드
ACN (3 mL) 중 3,6-디브로모피라진-2-카복사미드 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIEA (230 mg, 1.78 mmol) 및 중간체 I-48 (112 mg, 0.36 mmol)을 가하고 혼합물을 80 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 I-66 (130 mg, 71% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
제조예 65: 6-브로모-3-((S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복사미드 (중간체 I-67)
Figure pat00547
제조예 64의 단계 2에서 중간체 I-48대신 중간체 I-55를 사용한 점을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 중간체 I-67 (80 mg, 55% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H).
제조예 66: 6-브로모-3-((S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복사미드 (중간체 I-68)
Figure pat00548
제조예 64의 단계 2에서 중간체 I-48대신 중간체 I-25를 사용한 점을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 중간체 I-68 (70 mg, 78% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.54 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 1.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
제조예 67: 소듐 5-클로로-4-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (중간체 I-69)
Figure pat00549
제조예 28의 단계 1에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용한 점을 제외하고, 제조예 28의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 중간체 I-69 (85 mg, 조생성물)를 합성하였다. MS (EI) m/z: 310.9 [M+H]+.
제조예 68: 6-((5-브로모피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-70)
Figure pat00550
제조예 28의 단계 1에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 1-브로모-2-플루오로-2-메틸프로판을 사용한 점을 제외하고, 제조예 28과 동일한 방법으로 중간체 I-70 (150 mg, 65% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
제조예 69: 6-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 I-71)
Figure pat00551
제조예 28의 단계 1에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 2-메톡시프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 사용한 점을 제외하고, 제조예 28과 동일한 방법으로 중간체 I-71 (150 mg, 65% 수율)을 합성하였다. MS (EI) m/z: 411.9 [M+H]+.
제조예 70: N-((R)-8-(5-브로모피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-72)의 합성
Figure pat00552
단계 1: tert-부틸 (1R)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (2 g, 7.89 mmol), 티타늄(IV)에톡사이드 (6.63 mL, 31.6 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.91 g, 15.78 mmol)를 THF (36 mL, 0.22 M)에 녹인 후 90oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 0oC로 온도를 낮춘 후 LiBH4 (21 mg, 9.7 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. MeOH로 반응을 종료하고 농축하였다. 염수를 넣어 희석시킨뒤 EA로 추출하였다. 석출된 하얀색 고체를 필터하여 플라스크에 tert-부틸 (1R)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (912.7 mg, 32%)를 수득하였다. MS m/z: 373.5 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드
Tert-부틸 (1R)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (913 mg, 2.55 mmol)를 DCM (51 mL, 0.05 M)에 녹여주었다. 트리플루오로아세트산 (2.9 mL, 38.3 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응을 종료 후 농축하여 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS m/z: 273.5 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-8-(5-브로모피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (조생성물, 2.55 mmol) 및 2,5-디브로모피라진 (1.4 g, 5.1 mmol)을 DMF (5.1 mL, 0.5M)에 녹여주었다. DIPEA (6.6 mL, 38.25 mmol)을 넣어준 후 100oC에서 3 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리 후 농축하여 중간체 I-72 (382 mg, 36%)를 수득하였다. MS m/z: 430.5 [M+H]+.
제조예 71: 칼륨 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (중간체 I-73)
Figure pat00553
단계 1: 6-브로모-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 6-브로모-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (58.7 g, 226.1 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (32 mL, 339.2 mmol) 및 탄산세슘 (147 g, 452.3 mmol)을 DMF (565 mL, 0.4 M)에 녹여준 후 50oC에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. EA와 Hx을 넣어 고체를 석출시킨 후, 고체를 필터링하여 6-브로모-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (53.5 g, 74.5%)를 수득하였다. MS m/z: 318.5 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트
둥근 바닥 플라스크에서 6-브로모-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (26.7 g, 84.2 mmol), 에틸-3-머캅토프로피오네이트 (20.4 mL, 160 mmol), Pd2(dba)3 (3.7 g, 4.0 mmol) 및 잔트포스 (4.6 g, 8.0 mmol)를 1,4-디옥산 (267 mL, 0.3 M)에 녹인 후 DIPEA (28 mL, 160.4 mmol)를 적가하였다. 질소로 치환시킨 후, 120oC에서 5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과 후 H2O를 첨가하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. EA와 Hx를 첨가하고 석출된 고체를 필터하여 에틸 3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (58.7 g, 99%)를 수득하였다. MS m/z: 371.5 [M+H]+.
단계 3: 칼륨 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)프로파노에이트 (29.4 g, 79.2 mmol)를 THF (400 mL, 0.2 M)로 녹인 후 0oC로 온도를 낮추었다. 칼륨 tert-부톡사이드 (9.7 g, 87.1 mmol)를 천천히 적가한 후 0oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 중간체 I-73 (45.7 g, 93%)를 수득하였다. MS m/z: 270.5 [M+H]+.
제조예 72: N-((S)-1'-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-74) 및 N-((S)-1'-(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-75)의 합성
Figure pat00554
단계 1: N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
tert-부틸 (1S)-1-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 (201 mg, 0.49 mmol)를 DCM (1.63 mL, 0.3 M)에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (0.38 mL, 4.94 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS m/z: 307.5 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-1'-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-74) 및 N-((S)-1'-(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (중간체 I-75)
농축된 N-((S)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (조생성물, 0.49 mmol)와 3,6-디클로로-1,2,4트리아진 (73 mg, 0.49 mmol)을 1,4-디옥산 (2.45 mL, 0.2 M)에 녹였다. DIPEA (0.85 mL, 4.9 mmol)을 첨가한 후 50oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 정제한 후 농축하여 중간체 I-74 (65.6 mg, 32%) 및 중간체 I-75 (55.7 mg, 27%)를 수득하였다. MS m/z: 420.5 [M+H]+.
제조예 73: 6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4(3H)-온(중간체 I-76)의 합성
Figure pat00555
단계 1: t-부틸 4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
6-아미노-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (2 g, 14.17 mmol), BOP (benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 6.27 g, 14.17 mmol), DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 2.16 g, 14.17 mmol, 2.14 mL)를 DMF (30.0 mL, 0.47 M)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.90 g, 15.59 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응액에 염수 (20.0 mL)와 EtOAc (20.0 mL X 3)를 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC (중성)로 분리한 후 농축하여 t-부틸 4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.8 g, 40.7%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.23 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS m/z: 310.3 [M+H]+.
단계 2: t-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
t-부틸 4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.6 g, 5.17 mmol)를 DMF (10 mL, 0.52 M)에 녹인 후, NIS (N-iodosuccinimide, 1.16 g, 5.17 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되고, LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응액에 수성 Na2SO3 (5 mL)를 가하여 반응을 종료하였다. 혼합물을 필터한 후, 필터 케이크를 MBTE (methyl tertiary-butyl ether, 200 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 건조하여 t-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.8 g, 75.6%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.44 (br s, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); MS m/z: 435.9 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
2,3-디클로로벤젠티올 (395 mg, 2.21 mmol), t-부틸 4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (800 mg, 1.84 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (26.14 mg, 183.80 μmol)과 K3PO4 (780.28 mg, 3.68 mmol)를 디옥산 (15 mL)에 녹인 후, CuI (35.00 mg, 183.80 μmol)를 가하였다. 반응액을 90oC에서 16 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액과 EtOAc를 가하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (640.0 mg, 71%)를 수득하였다. MS m/z: 486 [M+H]+.
단계 4: 6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4(3H)-온
tert-부틸 4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (640 mg, 1.32 mmol)를 DCM (dichloromethane, 3 mL, 0.4 M)에 녹인 후, TFA (1 mL)를 가하고 25oC에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 MPLC로 분리하여 중간체 I-76 (400 mg, 79%)을 수득하였다. MS m/z: 386 [M+H]+.
제조예 74: 6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸-2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-4(3H)-온(중간체 I-77)의 합성
Figure pat00556
제조예 73과 동일한 방법으로 합성하되, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 I-77를 합성하였다. MS m/z: 400 [M+H]+.
제조예 75: t-부틸 N-[2-[4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]에틸]카바메이트(중간체 I-78)의 합성
Figure pat00557
단계 1: t-부틸 N-[2-[4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]에틸]카바메이트
6-아미노-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (500 mg, 3.54 mmol), BOP (1.57 g, 3.54 mmol), DBU (539 mg, 3.54 mmol, 534.02 μL)를 DMF (10 mL, 0.35 M)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (812 mg, 3.54 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, 반응액에 염수 (20 mL)와 EtOAc (20 mL X 3)를 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC (중성)로 분리한 후 농축하여 t-부틸 N-[2-[4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (320 mg, 23.6%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.22 (s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.45 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS m/z: 353.4 [M+H]+.
단계 2: t-부틸 N-[2-[4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]에틸]카바메이트
t-부틸 N-[2-[4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (260 mg, 737 μmol)를 DMF (3 mL, 0.25 M)에 녹인 후, NIS (166 mg, 737 μmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 생성되고, LCMS로 반응 물질이 완전히 사라진 것을 확인한 후, NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 농축하여 중간체 I-78 (360 mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.03 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.55 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); MS m/z: 479.3 [M+H]+.
제조예 76: tert-부틸 (1-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 I-79)의 합성
Figure pat00558
단계 1: tert-부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 6-아미노-3-메틸피리미딘-2,4 (1H, 3H)-디온 (300 mg, 2.13 mmol)과 BOP (benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 942 mg, 2.13 mmol), DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 324 mg, 2.13 mmol, 0.32 mL)를 DMF에 녹인 후, 반응물에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-피페라진-1,2-디카복실레이트 (502.1 mg, 2.34 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (760 mg, 97%)를 수득하였다. MS m/z: 368.20 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (1-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 1-(tert-부틸) 2-메틸(S)-4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (772 mg, 2.52 mmol)를 ACN에 녹인 반응물에 NIS (567 mg, 2.52 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 중간체 I-79 (981 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z: 494.10 [M+H]+.
실시예 1: 메틸 3-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤조에이트의 합성
Figure pat00559
단계 1: 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-1 (220 mg, 0.59 mmol), 중간체 I-5 (110 mg, 0.53 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0.053 mmol) 및 잔트포스 (30 mg, 0.053 mmol)를 1,4-디옥산 (2.2 mL, 0.25 M)에 녹인 후 DIPEA (0.19 mL, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. EA로 세척하며 셀라이트 여과하고 여액을 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:5)로 분리한 후 농축하여 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (230 mg, 87%)를 수득하였다. MS m/z: 494.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-((5-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (22 mg, 0.045 mmol)를 DCM (0.15 mL, 0.3 M)에 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4 M HCl (0.15 mL)을 천천히 적가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:10)로 분리한 후 농축하여 실시예 1의 화합물 (8 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.23(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.83-3.75(m, 2H), 3.67-3.61(m, 2H), 1.77-1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H); MS m/z: 393 [M+H]+.
실시예 2: 에틸 3-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트의 합성
Figure pat00560
단계 1: 에틸 3-((6-아미노-3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-6 (89 mg, 0.4 mmol), 6-아미노-5-브로모-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (75 mg, 0.34 mmol), CuI (13 mg, 0.068 mmol), TMEDA (tetramethylethylenediamine, 20 μL, 0.136 mmol) 및 K3(PO)4 (217 mg, 1.02 mmol)를 1,4-디옥산 (0.8 mL, 0.5 M)에 녹인 후 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MC:MeOH=20:1)로 분리한 후 농축하여 에틸 3-((6-아미노-3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (38 mg, 32%)를 수득하였다. MS m/z: 356.5 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-((6-아미노-3-메틸-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (38 mg, 0.11 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (34 mg, 0.16 mmol), BOP (232 mg, 0.33 mmol) 및 DBU (84 mg, 0.55 mmol)를 DMF (0.1 mL, 0.1 M)로 녹인 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=4:1)로 분리한 후 농축하여 에틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (31 mg, 54%)를 수득하였다. MS m/z: 553.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (31 mg, 0.06 mmol)를 메탄올 (1.2 mL, 0.05 M)에 녹였다. 디옥산 중의 4 M HCl (1.5 mL)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. MPLC (MC:MeOH=20:1)로 분리한 후 농축하여 실시예 2의 화합물 (10.4 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.41(dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28(t, J = 8 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.57(m, 2H), 4.34(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.24-3.21(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.34-1.30(m, 3H), 1.24-1.22(m, 3H); MS m/z: 452 [M+H]+.
실시예 3: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00561
단계 1: tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-8 (150 mg, 0.6 mmol), 중간체 I-2 (154 mg, 0.4 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 0.04 mmol) 및 잔트포스 (46 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL, 0.4 M)으로 녹인 후, DIPEA (139 μL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MC:MeOH=9:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (5 mg, 3%)를 수득하였다. MS m/z: 518.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (5 mg, 0.01 mmol)를 넣고 DCM (0.25 mL)으로 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4 M HCl (0.25 mL)을 천천히 적가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축하고, EA를 적가하였다. 석출된 고체를 EA로 여과하여 염 형태인 실시예 3의 화합물 (3 mg, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.51-12.39(m, 1H), 8.48(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.90-7.83(m, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 2.81-2.80(m, 2H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 417 [M+H]+.
실시예 4: 6-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)치오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00562
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-2 대신 중간체 I-1을 사용하여 실시예 4의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 3H); MS m/z: 403 [M+H]+.
실시예 5: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00563
단계 1: N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-8 (108 mg, 0.43 mmol), 중간체 I-3 (170 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 0.04 mmol) 및 잔트포스 (46 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL, 0.4 M)으로 녹인 후, DIPEA (136 μL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MC:MeOH=9:1)로 분리한 후 농축하여 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (10.3 mg, 5%)를 수득하였다. MS m/z: 560.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (10.3 mg, 0.017 mmol)를 넣고 DCM (0.25 mL)으로 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4 M HCl (63 μL)을 천천히 적가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축하고, EA를 적가하였다. 석출된 고체를 EA로 여과하여 실시예 5의 화합물 (4 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ12.61-12.54(m, 1H), 8.52(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10(s, 2H), 8.09(b, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 2H), 1.84-1.71(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 459 [M+H]+.
실시예 6: 3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00564
단계 1: tert-부틸((1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-2 (200 mg, 0.52 mmol), 중간체 I-7 (100 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.052 mmol) 및 잔트포스 (30 mg, 0.052 mmol)를 1,4-디옥산 (2.1 mL, 0.25 M)에 녹인 후, DIPEA (0.18 mL, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:5)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (187 mg, 78%)를 수득하였다. MS m/z: 465.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸((1-(5-((2-클로로-3-(플루오로설포닐)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸((1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (210 mg, 0.45 mmol)를 에탄올 (0.5 mL, 1.0 M)에 녹인 후, 질소로 치환시켰다. 테트라플루오로붕산 48 중량% (HBF3, 0.11 mL, 0.91 mmol)를 넣고 0oC로 온도를 낮추었다. tert-부틸 니트릴 (0.15 mL, 1.14 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 농축기를 사용하여 농축시켰다. 반응물이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane bis(sulfur dioxide) 부가체: DABSO, 110 mg, 0.045 mmol), 중불화칼륨 (177 mg, 2.27 mmol), 염화구리 (12 mg, 20 mol%) 및 6,6'-디메틸-2,2'-피리딜 (17 mg, 20 mol%)을 넣고 아세토니트릴 (2.3 mL, 0.2 M)에 녹였다. 질소로 치환시킨 후, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:5)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((2-클로로-3-(플루오로설포닐)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (13 mg, 7%)를 수득하였다. MS m/z: 532.1 [M+H]+.
단계 3: 3-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설포닐 플루오라이드
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸((1-(5-((2-클로로-3-(플루오로설포닐)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (13 mg, 0.024 mmol)를 메탄올 (0.5 mL, 0.05 M)에 녹였다. 4 M HCl 용액 (0.7 mL, 디옥산 중 4 M)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 6의 화합물 (12 mg, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.45(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.71(m, 4H), 7.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 2.80-2.79(m, 2H), 1.58-1.52(m, 2H), 1.49-1.43(m, 2H), 1.09(s, 3H); MS m/z: 431 [M+H]+.
실시예 7: 3-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00565
상기 실시예 6과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-2 대신 중간체 I-1을 사용하여 실시예 7의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.49(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 ((t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.92 -3.88 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 4H), 1.27 (s, 3H); MS m/z: 417 [M+H]+.
실시예 8: 3-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로-N-메틸벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00566
상기 실시예 6과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-2 대신 중간체 I-1을 사용하였고, KHF2 대신 KCl을 사용한 후, 메틸아민 (10당량)과 DIPEA (3당량)를 첨가하여 실시예 8의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.10 (s, 3H); MS m/z: 428 [M+H]+.
실시예 9: 3-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00567
단계 1: 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)아닐린
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-요오도피라진 (116 mg, 0.48 mmol), 3-아미노-2-클로로벤젠티올 (100 mg, 0.62 mmol), K3PO4 (266 mg, 1.25 mmol), CuI (18 mg, 0.09 mmol), 1,10-페난트롤린 (38 mg, 0.19 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.6 mL, 0.3 M)을 넣고, 질소로 치환시킨 후 80oC에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 농축한 후 MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리하였다. 이후 농축하여 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)아닐린 (75 mg, 57%)을 수득하였다. MS m/z: 273.1 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)벤젠설폰아미드
둥근 바닥 플라스크에서 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)아닐린 (75 mg, 0.27 mmol)을 에탄올 (0.2 mL, 1.5 M)에 녹인 후, 질소로 치환시켰다. 테트라플루오로붕산 48 중량% (0.07 mL)를 넣고 0oC로 온도를 낮추었다. tert-부틸 니트릴 (0.08 mL, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 농축기를 사용하여 농축시켰다. 반응물이 담긴 둥근 바닥 플라스크에서 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (73 mg, 0.304 mmol), 염화칼륨 (144 mg, 1.93 mmol), 염화구리 (7.4 mg, 20 mol%) 및 6,6'-디메틸-2,2'-피리딜 (10 mg, 20 mol%)을 아세토니트릴 (1.3 mL, 0.2 M)에 녹였다. 질소로 치환시킨 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 암모니아 용액 (0.8 mL, MeOH 중 7 M)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리한 후 농축하여 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)벤젠설폰아미드 (10 mg, 11%)를 수득하였다. MS m/z: 337.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸((3S,4S)-8-(5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)티오)벤젠설폰아미드 (10 mg, 0.03 mmol), tert-부틸((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (9 mg, 0.03 mmol), DIPEA (30 μL, 0.18 mmol)에 NMP (N-methyl-2-pyrrolidone, 0.1 mL, 0.3 M)를 넣고, 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((3S,4S)-8-(5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (10 mg, 59%)를 수득하였다. MS m/z: 571.1 [M+H]+.
단계 4: 3-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드
tert-부틸((3S,4S)-8-(5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (10 mg, 0.018 mmol)를 메탄올 (0.3 mL, 0.05 M)에 녹였다. 4 M HCl 용액 (0.3 mL, 디옥산 중 4 M)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. EA를 서서히 넣으면서 고체를 석출시킨 후, 필터하여 실시예 9의 화합물 (5 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 470 [M+H]+.
실시예 10: 3-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-N-벤질-2-클로로벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00568
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하되, 암모니아 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 10의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 -3.41 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 460 [M+H]+.
실시예 11: 3-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00569
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 합성하되, 암모니아 대신 KHF2를 사용하여 실시예 11의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.3-8.2 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 4.38(m, 3H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS m/z: 473 [M+H]+.
실시예 12: 3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00570
단계 1: 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민
둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민 (501 mg, 2.409 mmol), 3-아미노-2-클로로벤젠티올 (500 mg, 3.132 mmol), K3PO4 (1.3 g, 6.24 mmol), CuI (92 mg, 0.482 mmol), 1,10-페난트롤린 (190 mg, 0.96 mmol) 및 1,4-디옥산 (8.0 mL, 0.3 M)을 넣고, 질소로 치환시킨 후 80oC에서 6 시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 농축한 후 MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리하였다. 이후 농축하여 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (155 mg, 22%)을 수득하였다. MS m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 2: 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드
둥근 바닥 플라스크에서 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민 (90 mg, 0.31 mmol)을 에탄올 (0.2 mL, 1.5 M)에 녹인 후, 질소로 치환시켰다. 테트라플루오로붕산 48 중량% (0.06 mL)를 넣고 0oC로 온도를 낮추었다. tert-부틸 니트릴 (0.07 mL, 0.6 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 농축기를 사용하여 농축시켰다. 반응물이 담긴 둥근 바닥 플라스크에서 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (75 mg, 0.344 mmol), 염화칼륨 (163 mg, 2.19 mmol), 염화구리 (8.4 mg, 20 mol%) 및 6,6'-디메틸-2,2'-피리딜 (11 mg, 20 mol%)을 아세토니트릴 (1.5 mL, 0.2 M)에 녹였다. 질소로 치환시킨 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 암모니아 용액 (0.8 mL, MeOH 중 7 M)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리한 후 농축하여 3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드 (16 mg, 15%)를 수득하였다. MS m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸((3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드 (15 mg, 0.043 mmol), tert-부틸((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (12 mg, 0.043 mmol), DIPEA (15 mg, 0.086 mmol)에 NMP (0.1 mL, 0.3 M)를 넣고, 100oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (10 mg, 40%)를 수득하였다. MS m/z: 586.1 [M+H]+.
단계 4: 3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로벤젠설폰아미드]
tert-부틸((3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-클로로-3-설파모일페닐)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (10 mg, 0.017 mmol)를 메탄올 (0.1 mL, 0.1 M)에 녹였다. 4 M HCl 용액 (0.7 mL, 디옥산 중 4 M)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. EA를 서서히 넣으면서 고체를 석출시킨 후, 필터하여 실시예 12의 화합물 (5 mg, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.74 (dd, J = 8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (brs, 2H), 4.21-4.11 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 485 [M+H]+.
실시예 13: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00571
단계 1: tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-2 (275 mg, 0.71 mmol), 중간체 I-8 (215 mg, 0.86 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol) 및 잔트포스 (40 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산 (3.0 mL, 0.25 M)에 녹인 후 DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (144 mg, 40%)를 수득하였다. MS m/z: 518.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸((1-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (30 mg, 0.05 mmol), 벤질클로라이드 (6 μL, 0.05 mmol), 요오드화나트륨 (7 mg, 0.05 mmol), 및 탄산칼륨 (34 mg, 0.25 mmol)을 아세톤 (0.5 mL, 0.1 M)에 녹였다. 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (21 mg, 60%)를 수득하였다. MS m/z: 608.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸((1-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (21 mg, 0.03 mmol)를 메탄올 (0.6 mL, 0.05 M)에 녹였다. 4 M 염산 (0.8 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 고체 필터하여 실시예 13의 화합물 (16 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.61(s, 1H), 8.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93(bs, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96-3.91(m, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 2.80-2.79(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.45(m, 2H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 507 [M+H]+.
실시예 14: 6-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00572
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-2 대신 중간체 I-1을 사용하고, 벤질클로라이드 대신 3-니트로벤질브로마이드를 사용하여 실시예 14의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 4H), 1.25 (s, 3H); MS m/z: 538 [M+H]+.
실시예 15: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00573
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 MeI를 사용하여 실시예 15의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.49(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86(bs, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-3.93(m, 2H), 3.58-3.44(m, 5H), 2.81-2.80(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.45(m, 4H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 531 [M+H]+.
실시예 16: 3-((6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00574
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)벤젠설포닐 플루오라이드를 사용하여 실시예 16의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.68(s, 1H), 8.48(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.11-8.08(m, 1H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84(bs, 3H), 7.79(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.81-2.79(m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44(m, 2H), 1.09(s, 3H); MS m/z: 589 [M+H]+.
실시예 17: 4-((6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00575
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 플루오라이드를 사용하여 실시예 17의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.64(s, 1H), 8.48(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90(bs, 3H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.06-3.93(m, 4H), 3.50-3.44(m, 2H), 2.81-2.79(m, 2H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.48-1.44(m, 2H), 1.10(s, 3H); MS m/z: 589 [M+H]+.
실시예 18: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00576
단계 1: N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-3 (345 mg, 0.8 mmol), 중간체 I-8 (300 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (73 mg, 0.08 mmol) 및 잔트포스 (46 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산 (3.2 mL, 0.25 M)에 녹인 후 DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 1 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리한 후 농축하여 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (190 mg, 42%)를 수득하였다. MS m/z: 564.1 [M+H]+.
단계 2: N-((3S,4S)-8-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드
둥근 바닥 플라스크에서 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (50 mg, 0.09 mmol), 벤질클로라이드 (13 μL, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (44 mg, 0.13 mmol)을 DMF (0.9 mL, 0.1 M)에 녹였다. 50oC에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리한 후 농축하여 N-((3S,4S)-8-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (37 mg, 62%)를 수득하였다. MS m/z: 654.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온]
둥근 바닥 플라스크에서 N-((3S,4S)-8-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설파닐아미드 (37 mg, 0.056 mmol)를 DCM (0.6 mL, 0.1 M)에 녹였다. 4 M 염산 (0.14 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 40oC에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 고체 필터하여 실시예 18의 화합물 (35 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.61(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(bs, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.71(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 549 [M+H]+.
실시예 19: 3-((6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아조스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00577
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)벤젠설포닐 플루오라이드를 사용하여 실시예 19의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.68(s, 1H), 8.511(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.11-8.09(m, 4H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.80-1.74(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 631 [M+H]+.
실시예 20: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아조스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00578
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 20의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.93(s, 1H), 8.77-8.75(m, 1H), 8.66(s, 1H), 8.51(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38-8.36(m, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11(s, 3H), 7.86-7.83(m, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 3H), 1.83-1.71(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 550 [M+H]+.
실시예 21: 3-((6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드의 합성
Figure pat00579
단계 1: tert-부틸((1-(5-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-2 (132 mg, 0.34 mmol), 중간체 I-9 (131 mg, 0.58 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol) 및 잔트포스 (20 mg, 0.034 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL, 0.3 M)에 녹인 후, DIPEA (120 μL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 100oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고, EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MC:MeOH=9:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (67 mg, 37%)를 수득하였다. MS m/z: 532.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸((1-(5-((5-클로로-3-(3-(플루오로설포닐)벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (15 mg, 0.03 mmol)를 DMF (0.5 mL)로 녹인 후, 0oC에서 NaH (1.4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 3-(브로모메틸)벤젠설포닐 플루오라이드 (7.9 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=4:1)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-3-(3-(플루오로설포닐)벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (8.2 mg, 39%)를 수득하였다. MS m/z: 704.1 [M+H]+.
단계 3: 3-((6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-3-(3-(플루오로설포닐)벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (8.2 mg, 0.012 mmol)를 넣고 DCM (0.25 mL)으로 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4 M HCl (0.25 mL)을 천천히 적가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고 EA를 적가하였다. 석출된 고체를 EA로 여과하여 실시예 21의 화합물 (3.5 mg, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.55(s, 1H), 8.37(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.90(b, 3H), 7.82(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.02-3.99(m, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 2.87-2.86(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.64-1.51(m, 4H), 1.16(s, 3H); MS m/z: 603 [M+H]+.
실시예 22: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00580
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 합성하되, 단계 2의 tert-부틸((1-(5-((5-클로로-3-(3-(플루오로설포닐)벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 화합물에서 Boc-탈보호(Boc-deprotection)를 진행하여 실시예 22의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 13.9, 4.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.60 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 4H), 1.20 (s, 3H); MS m/z: 431 [M+H]+.
실시예 23: 6-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00581
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 합성하되, 3-(브로모메틸)벤젠설포닐 플루오라이드 대신 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 23의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 5H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.20 (s, 3H); MS m/z: 521 [M+H]+.
실시예 24: 1-(5-((7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
Figure pat00582
단계 1: tert-부틸(1-(5-((7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-10 (100 mg, 0.31 mmol), 중간체 I-11 (89 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.031 mmol) 및 잔트포스 (18 mg, 0.031 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL, 0.15 M)에 녹인 후 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파(Microwave) 기기를 이용하여 150oC에서 30분 동안 반응시켰다. EA로 세척하며 셀라이트 여과하고 여액을 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:3)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸(1-(5-((7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (20 mg, 13%)를 수득하였다. MS m/z: 506 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-((7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸(1-(5-((7-클로로-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (20 mg, 0.31 mmol)를 DCM (1 mL, 0.3 M)에 녹였다. 트리플루오로 아세트산 (0.5 mL, 0.62 M)을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC로 분리한 후 농축하여 실시예 24의 화합물 (4.5 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H),1.49 (s, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H); MS m/z: 406 [M+H]+.
실시예 25: 1-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
Figure pat00583
단계 1: tert-부틸(1-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-1 (50 mg, 0.135 mmol), 중간체 I-12 (32 mg, 0.162 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0.0135 mmol) 및 잔트포스 (8 mg, 0.0135 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL, 0.14 M)에 녹인 후 DIPEA (47 μL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 기기를 이용하여 150oC에서 30분 동안 반응시켰다. EA로 세척하며 셀라이트 여과하고 여액을 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:3)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸(1-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (15 mg, 23%)를 수득하였다. MS m/z: 489 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸(1-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (15 mg, 0.03 mmol)를 DCM (1 mL, 0.03 M)에 녹였다. 트리플루오로 아세트산 (0.5 mL, 0.06 M)을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC로 분리한 후 농축하여 실시예 25의 화합물 (4.1 mg, 35%)을 TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (dt, J = 14.2, 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 3H); MS m/z: 389 [M+H]+.
실시예 26: (3S,4S)-8-(5-((4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
Figure pat00584
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-1 대신 중간체 I-4를 사용하여 실시예 26의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m,4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 445 [M+H]+.
실시예 27: 3-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조산의 합성
Figure pat00585
단계 1: 메틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-79 (1.04 g, 2.13 mmol)를 1,4-디옥산에 녹인 후, 반응물에 중간체 I-5 (763 mg, 4.26 mmol), K3PO4 (904 mg, 4.26 mmol), CuI (82 mg, 0.43 mmol)와 (1R, 2R)-N1, N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (61 mg, 0.43 mmol)을 적가하였다. 반응물을 90oC에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 메틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (280 mg, 24%)를 수득하였다. MS m/z: 538.20 [M+H]+.
단계 2: 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조산
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조에이트 (134 mg, 0.25 mmol)을 EtOH에 녹인 반응물에 1 M NaOH 수용액 (0.5 mL, 0.50 mmol)을 적가하였다. 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하여 3-((4-아미노-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조산 (121 mg, 92%)을 수득하였다. MS m/z: 524.20 [M+H]+.
단계 3: 3-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-2-클로로벤조산
tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (70.0 mg, 136 μmol)를 DCM (0.5 mL)에 녹인 후, TFA (2.69 g, 23.6 mmol)를 가하였다. 상온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 농축하고 NH3·H2O를 가하여 중화시켰다. Prep-HPLC로 분리하여 실시예 27의 화합물 (7 mg, 18%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.48 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.00 (td, J = 11.8, 3.9 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H); MS m/z: 424.10 [M+H]+.
실시예 28: 6-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00586
상기 실시예 26과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-12 대신 중간체 I-13을 사용하여 실시예 28의 화합물 (33 mg, 82%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.41 - 8.31 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 3H); MS m/z: 479.10 [M+H]+.
실시예 29: 6-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00587
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-6 대신 중간체 I-8을 사용하여 실시예 29의 화합물 (8 mg, 20%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H); MS m/z: 448.10 [M+H]+.
실시예 30: 6-((4-아미노-2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)티오)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00588
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-6 대신 중간체 I-13을 사용하여 실시예 30의 화합물 (9 mg, 13%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.22 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); MS m/z: 524.20 [M+H]+.
실시예 31: 3-((6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤조니트릴
Figure pat00589
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)벤조나이트릴을 사용하여 실시예 31의 화합물 (18 mg, 97%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (bs, 3H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.73(m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 3H), 3.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 573.17 [M+H]+.
실시예 32: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00590
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 1-(브로모에틸)벤젠을 사용하여 실시예 32의 화합물 (8.5 mg, 83%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (bs, 3H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS m/z: 562.19 [M+H]+.
실시예 33: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-플루오로벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00591
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 33의 화합물 (17 mg, 85%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (b, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H),3.41-3.39 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.05 (s, 1H); MS m/z: 566.17 [M+H]+.
실시예 34: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00592
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 1-(브로모메틸)-3-(플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 34의 화합물 (15.4 mg, 71%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.05 (b, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 1H); MS m/z: 616.16 [M+H]+.
실시예 35: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(티아졸-2-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00593
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 2-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 실시예 35의 화합물 (27 mg, 91%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (b, 3H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8Hz, 2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (d, J = 8Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8Hz, 1H), 3.40 (b, 1H), 3.15 (b, 2H), 1.81 (b, 2H), 1.72 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.25 (m, 4H), 1.05 (d, J = 1.6Hz, 1H), 0.87-0.86 (m, 1H); MS m/z: 555.13 [M+H]+.
실시예 36: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00594
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 36의 화합물 (18.7 mg, 87%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.61- 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z: 578.19 [M+H]+.
실시예 37: 3-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)- 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00595
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 2-(크로로메틸)벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 37의 화합물 (5.1 mg, 74%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (bs, 3H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 588.18 [M+H]+.
실시예 38: 2-((6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로 -4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)벤젠설포닐 플루오라이드
Figure pat00596
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 2-(브로모메틸)벤젠설포닐 플로라이드를 사용하여 실시예 38의 화합물 (8 mg, 67%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 5H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 4H), 1.0 (d, J = 1.2Hz, 1H); MS m/z: 630.13 [M+H]+.
실시예 39: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00597
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 4-(브로모메틸)피리딘을 사용하여 실시예 39의 화합물 (1.5 mg, 34%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (bs, 3H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.63 - 1.59 (m. 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 549.17 [M+H]+.
실시예 40: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00598
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플로로벤젠을 사용하여 실시예 40의 화합물 (22 mg, 81%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.16 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 566.17 [M+H]+.
실시예 41: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00599
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 4-메톡시벤질 클로라이드을 사용하여 실시예 41의 화합물 (32 mg, 97%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (bs, 3H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 578.19 [M+H]+.
실시예 42: 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메틸)-6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00600
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 6-(클로로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여 실시예 42의 화합물 (24 mg, 87%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.12(bs, 3H), 7.97(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.34(s, 2H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.84-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 588.18 [M+H]+.
실시예 43: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00601
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 1-(브로모메틸)-2-플로로벤젠을 사용하여 실시예 43의 화합물 (18 mg, 90%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (b, 3H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 566.17 [M+H]+.
실시예 44: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피라진-2-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00602
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드와 세슘카보네이트 대신 2-(클로로모메틸)피라진과 소듐하이드라이드를 사용하고 0oC에서 반응하여 실시예 44의 화합물 (24.4 mg, 72%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52-8.51(m, 2H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14(bs, 3H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.31-4.19(m, 3H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.91-1.70(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H]+.
실시예 45: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리미딘-4-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00603
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드와 세슘 카보네이트 대신 4-(브로모메틸)피리미딘과 소듐하이드라이드를 사용하고 0oC에서 반응하여 실시예 45의 화합물 (33 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 3H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (bs, 3H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 3H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H]+.
실시예 46: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리미딘-5-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00604
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 5-(클로로메틸)피리미딘을 사용하고 포타슘아이오다이드 1당량을 추가한 후 실시예 46의 화합물 (27 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 550.17 [M+H]+.
실시예 47: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00605
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸을 사용하고 포타슘아이오다이드 1당량을 추가한 후 실시예 47의 화합물 (13.2 mg, 35%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (bs, 3H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.20 -3.12 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z: 589.17 [M+H]+.
실시예 48: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00606
상기 실시예 18과 동일한 방법으로 합성하되, 벤질클로라이드 대신 5-(브로모메틸)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 48의 화합물 (16 mg, 71%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.78-13.77 (b, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (b, 2H), 8.03 (b, 2H), 7.94 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.6Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.68 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.05 (s, 1H); MS m/z: 565.09 [M+H]+.
실시예 49: (3S,4S)-8-(5-((2-벤질-4-클로로-2H-인다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00607
상기 실시예 25의 중간체 I-1대신 중간체 I-16, 중간체 I-2 대신 중간체 I-17을 사용하여 실시예 49의 화합물 (3 mg, 20%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (d,　J　= 12.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (d,　J　= 8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.99 (d,　J　= 9.7 Hz, 1H), 3.76 (d,　J　= 9.5 Hz, 1H), 3.40 -3.36 (m, 1H), 2.99 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (d,　J　= 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 521 [M+H]+.
실시예 50: (3S,4S)-8-(5-((2-벤질-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00608
상기 실시예 25의 중간체 I-1대신 중간체 I-16, 중간체 I-2 대신 중간체 I-15을 사용하여 실시예 50의 화합물 (3 mg, 20%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (d,　J　= 8.4, 1H), 7.50 (d,　J　= 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 4.20 (d,　J　= 14.2 Hz, 2H), 3.97 (d,　J　= 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd,　J　= 9.3Hz, 1H), 3.40 - 3.38 (m 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (d,　J　= 13.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.30 (dd,　J　= 6.5Hz, 3H); MS m/z: 521 [M+H]+.
실시예 51: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00609
상기 실시예 26의 중간체 I-12 대신 중간체 I-13을 사용하여 실시예 51의 화합물 (5 mg, 22%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z: 535 [M+H]+.
실시예 52: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-((2-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00610
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (1:1)를 사용한 점을 제외하고 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 52의 화합물 (2.7 mg, 61%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.07 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.7Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.92 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.70 (d, J= 9.1Hz, 1H), 3.17 (br s, 3H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24 (br s, 3H); MS m/z: 565 [M+H]+.
실시예 53: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00611
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 53의 화합물 (13 mg, 81%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02(br s, 3H), 7.63(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10(s 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.81-1.66(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 54: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피롤리딘-2-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00612
상기 실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 tert-부틸-2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 54의 화합물 (25 mg, 80%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30-9.22(m, 2H), 8.51(s, 2H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20(br s, 3H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.19(m, 5H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.19-3.11(m, 4H), 2.17-2.11(m, 1H), 2.02-1.89(m, 2H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 55: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피롤리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00613
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 tert-부틸-3-(브로모메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 55의 화합물 (31 mg, 95%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26-9.09(m, 2H), 8.51-8.48(m, 2H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20-8.16(m, 3H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.03(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.28-3.24(m, 2H), 3.19-3.12(m, 3H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.81-1.65(m, 4H), 1.60-1.59(m, 1H), 1.24(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 56: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(이소옥사졸-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00614
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(클로로메틸)이소옥사졸을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 56의 화합물 (23 mg, 83%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.51(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05(br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29(s 2H), 4.30-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42-3.41(m, 1H),3.20-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 57: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(이소옥사졸-5-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00615
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 5-(브로모메틸)이소옥사졸을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 57의 화합물 (44 mg, 94%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, J = 2.5Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 540 [M+H]+.
실시예 58: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00616
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 2-클로로에탄올을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 58의 화합물 (5 mg, 85%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.00(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.18(m, 3H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71-3.61(m, 4H), 3.21-3.12(m, 3H), 1.78-1.71(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 59: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00617
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 5-(클로로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (1:1)를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 59의 화합물 (3.8 mg, 80%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.81-13.64 (m ,1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.24 (br s, 3H); MS m/z: 565 [M+H]+.
실시예 60: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00618
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 60의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.35(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18(s 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.81-1.66(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 61: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00619
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 61의 화합물 (57.7 mg, 88%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.99-3.94(m, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 2.9, 5.7Hz , 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 543 [M+H]+.
실시예 62: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00620
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 테트라하이드로퍼퓨릴 브로마이드를 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 62의 화합물 (24.5 mg, 70%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 5H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 543 [M+H]+.
실시예 63: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-하이드록시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00621
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-브로모-1-프로판올을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 63의 화합물 (29 mg, 81%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.04-3.98(m, 2H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72-3.60(m, 2H), 3.45(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.39(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.86-1.70(m, 4H), 1.61-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 64: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00622
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 64의 화합물 (101 mg, 98%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.11(br s, 3H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.13(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.60(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 65: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00623
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 65의 화합물 (76 mg, 98%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 4H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 6H); MS m/z: 557 [M+H]+.
실시예 66: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-하이드록시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00624
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신3-(브로모메틸)페놀을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 66의 화합물 (48.8 mg, 81%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.25 (d. J = 7.6Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.2Hz, 3H); MS m/z: 565 [M+H]+.
실시예 67: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-(디메틸아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00625
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-브로모-N,N-다이메틸에틸아민을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 67의 화합물 (6 mg, 85%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.54(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32-4.19(m, 5H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.55-3.47(m, 3H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.88(s, 6H), 1.77-1.64(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 68: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-(디메틸아미노)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00626
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-클로로-1-(N,N-다이메틸)프로필아민을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 68의 화합물 (28 mg, 88%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.24(br s, 3H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.22-4.20(m, 2H), 4.03(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69-3.67(m, 2H), 3.45-3.39(m, 2H), 3.14-3.12(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.13-2.10(m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.63-1.60(m, 1H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 69: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-4-메틸벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00627
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드를 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 69의 화합물 (86 mg, 80%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, J = 9.5Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 11.6Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 581 [M+H]+.
실시예 70: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-3-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00628
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-플루오로-3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 70의 화합물 (31 mg, 67%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 11.2Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 597 [M+H]+.
실시예 71: 4-((6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)피콜리노니트릴
Figure pat00629
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 4-(브로모메틸)피콜리노 니트릴을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 71의 화합물 (82 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.13-8.07(m, 4H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.29-4.18(m, 3H), 3.92(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.69(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.66(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 72: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-4-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00630
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-(브로모메틸)-2-플루오르-4-메톡시벤젠을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 72의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.31(s, 1H), 8.02(br s, 3H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 12.4 Hz,2H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10(s 2H), 4.28-4.17(m, 3H), 3.91-3.89(m, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 1.81-1.73(m, 3H), 1.60-1.55(m, 1H), 1.22(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 73: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-플루오로-4-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00631
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 73의 화합물 (62 mg, 93%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, J = 9.3Hz, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.60 (d, J = 12.7Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 597 [M+H]+.
실시예 74: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00632
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-(브로모메틸)-1-메틸 피롤리딘 염산염을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 74의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 7.2 Hz 2H), 8.32(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.30-4.19(m, 4H), 3.92-3.90(m, 1H), 3.70-3.68(m, 3H), 3.56(s, 2H),3.21-3.08 (m, 5H) 2.90(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22-2.18(m, 1H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.84-1.70(m, 3H), 1.62-1.55(m, 1H), 1.22(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 75: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00633
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄을 사용한 점을 제외하고 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 75의 화합물을 합성하였다. MS m/z: 542 [M+H]+.
실시예 76: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00634
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-클로로-3-플루오로 이소프로판올을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 76의 화합물 (60 mg, 87%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.15(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53-4.45(m, 1H), 4.42-4.32(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.22-4.16(m, 3H), 4.08-4.02(m, 2H), 3.93(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.68(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40(br s, 1H), 3.16-3.14(m, 2H), 1.81-1.69(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 77: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-플루오로프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00635
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-요오도-3-플루오로프로판을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 77의 화합물 (77 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.15(br s, 2H), 7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.22-4.19(m, 2H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.93(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.40(br s, 1H), 3.16-3.14(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 78: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(모르폴리노메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00636
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 78의 화합물 (101.7 mg, 100%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69-10.65 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.40 (br s, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2Hz, 3H); MS m/z: 558 [M+H]+.
실시예 79: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00637
실시예 18의 단계 2에서, 벤질클로라이드 대신 4-(브로모메틸)-4-플루오로옥산을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 79의 화합물 (31 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 4.23-4.19(m, 3H), 3.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.69(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 1.91-1.55(m, 8H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 80: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((3-플루오로옥세테인-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00638
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)-3-플루오로 옥세탄을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 80의 화합물 (34 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.32(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 3.91-3.89(m, 2H), 3.70-3.63(m, 4H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.82-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 81: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-히도록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00639
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-클로로-2-메틸-2-프로판올을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 81의 화합물 (33 mg, 89%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(s, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.08(br s, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.92(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11(s, 6H).
실시예 82: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-(메틸설포닐)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00640
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-브로모메틸-메틸설폰을 사용하고 요오드화칼륨 1당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 82의 화합물 (77 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11(br s, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37(t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.30-4.26(m, 2H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.19-3.15(m, 2H), 3.10(s, 3H), 1.83-1.70(m, 3H), 1.62-1.58(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 83: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00641
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1,6-디옥사스피로[2,5]옥탄을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 83의 화합물 (6.5 mg, 59%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (br s, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.41 (br s, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.35 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 573 [M+H]+.
실시예 84: (S)-6-((5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00642
단계 1: N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일) 티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
중간체 I-21 (150 mg, 0.32 mmol), 중간체 I-8 (106 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol) 및 XantPhos (18.5 mg, 0.032 mmol)를 1,4-디옥산 (3.2 mL, 0.2M)에 용해시킨 후 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후 100oC에서 5 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리한 후 농축하여 N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (140 mg, 73%)를 수득하였다. MS m/z: 596.1 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (50 mg, 0.084 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (17.5 mg, 0.126 mmol) 및 탄산세슘 (54.7 mg, 0.168 mmol)을 DMF (0.84 mL, 0.1 M)에 녹여주었다. 50oC에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리한 후 N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (9.6 mg, 17%)를 수득하였다. MS m/z: 654.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-((5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (9.6 mg, 0.0146 mol)을 DCM (0.1 mL, 0.1M)에 용해시켰다. 4M HCl (0.0036 mL, 디옥산 중 4M)을 넣어준 후 40oC에서 1 시간 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척하고 고체를 여과하여 실시예 84의 화합물 (6.3 mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.32-8.28(m, 5H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 3H), 7.26-7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.34(m, 2H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.74-3.70(m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H).
실시예 85: 7-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-벤질-8-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pat00643
단계 1: N-((3S,4S)-8-(5-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드
중간체 I-20 (0.25 mmol), 중간체 I-3 (160 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.02 mmol), XantPhos (14 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.5mmol)를 1,4-디옥산 (1.0 mL, 0.25M)에 용해시켰다. 질소로 치환시켜 준 후, 100oC에서 3 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리 후 농축하여 N-((3S,4S)-8-(5-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (74 mg, 47%)를 수득하였다. MS m/z: 655.1 [M+H]+.
단계 2: 7-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-벤질-8-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
N-((3S,4S)-8-(5-((2-벤질-8-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (74 mg, 0.12 mmol)를 DCM (1.2 mL, 0.1M)에 용해시켰다. 염산 수용액 (0.3 mL, 디옥산 중 4M)을 넣어준 후, 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 고체를 여과하여 실시예 85의 화합물 (60 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(br s, 3H), 7.75(s, 1H), 7.45-7.27(m, 6H), 4.66(s, 2H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.90(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.37(m, 1H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.93(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.79-1.67(m, 3H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.22(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 86: 4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-N-벤질-3-클로로피콜린아미드
Figure pat00644
단계 1: N-벤질-4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜린아미드
중간체 I-18 (0.32 mmol), 중간체 I-3 (117 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol) 및 XantPhos (16 mg, 0.027 mmol)를 1,4-디옥산 (1.4 mL, 0.2M)에 녹인 후 DIPEA (94 μL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 110oC에서 5 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 N-벤질-4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜린아미드 (44 mg, 22%)를 수득하였다. MS m/z: 279 [M+H]+.
단계 2: 4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-N-벤질-3-클로로피콜린아미드
N-벤질-4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피콜린아미드 (44 mg, 0.07 mmol)를 MC (0.7 mL, 0.1 M)에 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4M HCl (84 μL, 0.35 mmol)을 적가하고, 반응물을 40oC에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 MC를 넣어 고체를 석출시킨 후, 여과하여 실시예 86의 화합물 (33.2 mg, 90% )을 염산염의 형태로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (t, J = 6.3Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.16 (br s, 2H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.1Hz, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.70 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.22-3.17 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 525 [M+H]+.
실시예 87: 4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드
Figure pat00645
단계 1: 4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드
중간체 I-19 (0.45 mmol), 중간체 I-3 (162 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.038 mmol) 및 XantPhos (22 mg, 0.038 mmol)를 1,4-디옥산 (2.3 mL, 0.2M)에 녹인 후 DIPEA (130 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 110oC에서 5 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:1)로 분리한 후 농축하여 4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드 (27 mg, 10%)를 수득하였다. MS m/z: 630 [M+H]+.
단계 2: 4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드
4-((5-((3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로-N-(피리딘-3-일메틸)피콜린아미드 (27 mg, 0.043 mmol)를 MC (0.43 ml, 0.1 M)에 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4M HCl (54 μL, 0.22 mmol)을 적가하고, 반응물을 40oC에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 MC를 넣어 고체를 석출시킨 후, 여과하여 실시예 87의 화합물 (25 mg, 100%)을 염산염 형태로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46-9.43 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.98 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.93 (d, J = 9.2Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5Hz, 3H); MS m/z: 526 [M+H]+.
실시예 88: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리딘-2-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00646
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-(클로로메틸)피리딘을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 88의 화합물 (5 mg, 30%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 15.9, 10.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 550.1 [M+H]+.
실시예 89: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00647
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 89의 화합물 (6.1 mg, 35%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 - 8.27 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 556.3 [M+H]+.
실시예 90: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00648
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 90의 화합물 (27 mg, 13%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.15(s, 1H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.4(s, 1H), 8.32 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 3H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 578.9 [M+H]+.
실시예 91: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-사이클로헥실퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00649
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 브로모사이클로헥산을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 91의 화합물 (7 mg, 18%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 - 8.26 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (s, 9H), 1.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 8H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 541.1 [M+H]+.
실시예 92: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-옥소프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00650
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 클로로아세톤을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 92의 화합물 (13 mg, 45%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 515.3 [M+H]+.
실시예 93: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시-5-메틸벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00651
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신에 2-(클로로메틸)-1-메톡시-4-메틸벤젠을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 93의 화합물 (8.5 mg, 30%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 16.5, 1.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 593.4 [M+H]+.
실시예 94: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00652
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-클로로-3-메톡시프로판을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 94의 화합물 (10 mg, 31%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 32H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 1.92 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.7 [M+H]+.
실시예 95: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-옥소-(2-피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00653
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 95의 화합물 (15 mg, 50%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.64 (s, 54H), 3.54 - 3.39 (m, 7H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 1.47 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 584.4 [M+H]+ .
실시예 96: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00654
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-브로모-2-(트리플루오로 메톡시)에탄을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 96의 화합물 (4.5 mg, 20%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 7.91 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 571.2 [M+H]+.
실시예 97: 2-(6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세트아미드
Figure pat00655
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-클로로아세트아미드를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 97의 화합물 (4.8 mg, 30%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36-8.27 (m, 2H), 7.96 (s, 3H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 8H), 4.57 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.17 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 516.1 [M+H]+.
실시예 98: 3-(6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)프로판아미드
Figure pat00656
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-클로로프로판아미드를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 98의 화합물 (18 mg, 50%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.93 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.31 -4.16 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 530.4 [M+H]+.
실시예 99: (S)-6-((5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00657
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (2.00 mL) 중 중간체 I-23 (100 mg, 217 μmol), 중간체 I-44 (70.0 mg, 228 μmol), RuPhos (20.3 mg, 43.5 μmol), RuPhos-Pd-G2 (33.7 mg, 43.5 μmol) 및 K2CO3 (90.1 mg, 652.5 μmol)의 혼합물을 100oC에서 16 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70.0 mg, 46% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 685.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-6-((5-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (3 mL) (R)-N-((S)-1'-(5-((3-벤질-5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70.0 mg, 102 μmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (0.3 mL)을 첨가하고 25oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 21%-51%, 10분)로 정제하여 실시예 99의 화합물 (12 mg, 20 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 1H); MS (EI) m/z: 581.1 [M+H]+.
실시예 100: 6-[5[(1R)-1-아미노스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-3-벤질-5-클로로-퀴나졸린-4-온
Figure pat00658
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-44 대신 중간체 I-24를 사용한 점을 제외하고, 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 100의 화합물 (6 mg, 35%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 581.1 [M+H]+.
실시예 101: (R)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00659
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-44 대신 중간체 I-26을 사용한 점을 제외하고, 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 101의 화합물 (11 mg, 43%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 1H); MS (EI) m/z: 582.1 [M+H]+.
실시예 102: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-3-벤질-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00660
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-44 대신 중간체 I-25를 사용한 점을 제외하고 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 102의 화합물 (11 mg, 42%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H); MS (EI) m/z: 582.1 [M+H]+.
실시예 103: 6-((5-((S)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00661
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-23 대신 중간체 I-27을 사용한 점을 제외하고, 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 103의 화합물 (20 mg, 52%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H); m/z ES+: 575.2 [M+H]+ .
실시예 104: 6-((5-((R)-1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00662
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-24 및 중간체 I-27을 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 104의 화합물 (15 mg, 30%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 4.20 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.58 (m, 1H); MS (EI) m/z: 575.3 [M+H]+.
실시예 105: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-(3-피리딘-3일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00663
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-25 및 중간체 I-28를 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 105의 화합물 (2.1 mg, 23%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H)　; MS (EI) m/z: 583.2 [M+H]+.
실시예 106: (R)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-(3-피리딘-3일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00664
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-26 및 중간체 I-28를 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 106의 화합물 (20 mg, 76%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 583.2 [M+H]+.
실시예 107: 6-((5-((S)―5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00665
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-27 및 중간체 I-25를 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 107의 화합물 (15 mg, 53%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1H); MS (EI) m/z: 576.2 [M+H]+.
실시예 108: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00666
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-25 및 중간체 I-29를 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 108의 화합물 (135 mg, 49%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H, FA), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H); MS (EI) m/z: 550.2 [M+H]+.
실시예 109: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(3-하이드록시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00667
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-25 및 중간체 I-30을 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 109의 화합물 (5.72 mg, 26%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H); MS (EI) m/z: 550.2 [M+H]+.
실시예 110: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(3-플루오로프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00668
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-25 및 중간체 I-31을 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 110의 화합물 (22 mg, 85%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 1H); MS (EI) m/z: 552.2 [M+H]+.
실시예 111: (6-((5-((S)-5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(3-하이드록시부틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00669
실시예 99의 단계 1에서 중간체 I-25 및 중간체 I-32을 출발물질로 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 111의 화합물 (22 mg, 69%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H]+.
실시예 112: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(2-옥소프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00670
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3-(2-옥소프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DMF (3 mL) 중 중간체 I-39 (80.0 mg, 134 μmol), 1-브로모프로판-2-온 (36.8 mg, 268 μmol)의 용액에 K2CO3(55.6 mg, 403 μmol), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(TBAI) (4.96 mg, 13.4 μmol)를 첨가하고 혼합물을 20oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3-(2-옥소프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 652.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(2-옥소프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (5 mL) 중 (R)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3-(2-옥소프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (50 mg, 76.7 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M)을 첨가하고 혼합물을 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%, 7분)로 정제하여 실시예 112의 화합물 (12 mg, 25% 수율, FA)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H, FA), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H); MS (EI) m/z: 548.1 [M+H]+.
실시예 113: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)퀴나졸린-4(3H)온
Figure pat00671
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-클로로-1,1,1-트리플루오로-프로판을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 113의 화합물 (40 mg, 73%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 555.1 [M+H]+.
실시예 114: 3-(2-6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온
Figure pat00672
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(2-클로로에틸)옥사졸리딘-2-온을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 114의 화합물 (60 mg, 79%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 572.2 [M+H]+.
실시예 115: N-(2-(6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)아세트아미드
Figure pat00673
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 N-(2-브로모에틸) 아세트아미드를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 115의 화합물 (45 mg, 45%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 544.2 [M+H]+.
실시예 116: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-(3-(2-이소프로폭시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00674
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 2-(2-브로모에톡시)프로판을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 116의 화합물 (43 mg, 53%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, FA), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (EI) m/z: 545.3 [M+H]+.
실시예 117: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-(3-((3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00675
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 4-(클로로메틸)-3,6-디하이드로-2H-피란을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 117의 화합물 (8 mg, 63%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H, FA), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 555.2 [M+H]+.
실시예 118: 5-((6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
Figure pat00676
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 5-(브로모메틸)옥사졸리딘-2-온을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 118의 화합물 (25 mg, 59%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 558.2 [M+H]+.
실시예 119: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00677
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 3-(브로모메틸)퓨란을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 119의 화합물 (20 mg, 30%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 539.2 [M+H]+.
실시예 120: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00678
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-클로로-2-메톡시프로판을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 120의 화합물 (22 mg, 61%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.2 [M+H]+.
실시예 121: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((4-옥소사이클로헥실)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00679
실시예 18의 단계 1에서 벤질클로라이드 대신 (4-옥소사이클로헥실) 메틸4-메틸벤젠설포네이트를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 121의 화합물 (14 mg, 54%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H, FA), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H); MS (EI) m/z: 569.3 [M+H]+.
실시예 122: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00680
단계 1: N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DMF (2 mL) 중에서, 실시예 18의 단계 1에서 수득된 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 178 μmol), 2-(브로모메틸)옥시란 (36.5 mg, 266 μmol)의 용액에 K2CO3 (73.6 mg, 533 μmol) 및 TBAI (6.56 mg, 17.8 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-TLC (EA/MeOH =10/1)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 91% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 619.1 [M+H]+.
단계 2: N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
H2O (6 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 161 μmol)의 용액에 시안산칼륨 (26.2 mg, 323 μmol)를 첨가하고 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (80 mg, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 3H), 4.17 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.27 - 1.25 (m, 9H), 1.22 ((d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 637.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (10 mL) 중 N-((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (80 mg, 126 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4M, 1.57 mL)을 첨가하고 혼합물을 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 7분)로 정제하여 실시예 122의 화합물 (37 mg, 55% 수율)을 오프화이트색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 533.2 [M+H]+.
실시예 123: N-(2-(6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)에틸)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure pat00681
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 N-(2-브로모에틸)-N-메틸 메탄설폰아미드를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 123의 화합물 (40 mg, 62%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H, FA), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 594.1 [M+H]+.
실시예 124: 7-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-벤질-8-클로로-2H-벤조[e][1,2,4]티아다이아진 1,1-다이옥사이드
Figure pat00682
중간체 I-33 및 중간체 I-34를 출발물질로 하여 실시예 18의 단계 1 및 단계 3을 동일하게 진행하여 실시예 124의 화합물 (7 mg, 38%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.06 (d, J =4.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 3H), 1.28 (d, J =6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 585.1 [M+H]+.
실시예 125: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-페녹시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
Figure pat00683
단계 1: 2-[(6-브로모-7-클로로-2-페녹시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
DMF (5 mL) 중 중간체 I-35 (380 mg, 959 μmol)의 용액에 Cs2CO3 (938 mg, 2.88 mmol) 및 페놀 (181 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 2-[(6-브로모-7-클로로-2-페녹시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (300 mg, 69% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 0.95 - 0.93 (m, 2H), 0.03 (d, J = 2.4 Hz, 9H).
단계 2: tert-부틸((3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-페녹시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
디옥산 (3 mL) 중 2-[(6-브로모-7-클로로-2-페녹시-벤즈이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (150 mg, 331 μmol), 중간체 I-33 (160 mg, 397 μmol), Pd2(dba)3 (30.3 mg, 33.1 μmol), XantPhos (38.3 mg, 66.1 μmol) 및 DIEA (128 mg, 992 μumol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-페녹시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (25 mg, 10% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 - 1.18 (m, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.04 (m, 9H).
단계 3: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-페녹시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-페녹시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (20 mg, 26.6 μmol)의 용액에 TFA (303 mg, 2.65 mmol)를 첨가하고 혼합물을 25oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 실시예 125의 화합물 (10 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 523.2 [M+H]+.
실시예 126: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
Figure pat00684
실시예 125의 단계 1에서 페놀 대신 테트라하이드로퓨란-3-올을 사용한 점을 제외하고, 실시예 125와 동일한 방법으로 실시예 126의 화합물 (9.03 mg, 79%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.53 (s, 1H, FA), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 6H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 516.9 [M+H]+.
실시예 127: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
Figure pat00685
실시예 125의 단계 1에서 페놀 대신 2-메톡시에탄올을 사용한 점을 제외하고, 실시예 125와 동일한 방법으로 실시예 127의 화합물 (18.7 mg, 68%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 505.2 [M+H]+.
실시예 128: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
Figure pat00686
실시예 125의 단계1에서 페놀 대신 피리딘-3-올을 사용한 점을 제외하고, 실시예 125와 동일한 방법으로 실시예 128의 화합물 (23.7 mg, 68%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 524.2 [M+H]+.
실시예 129: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-1-메틸-2-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00687
중간체 I-33 및 중간체 I-36를 출발물질로 하여 실시예 18의 단계 1 및 단계 3을 동일하게 진행하여 실시예 129의 화합물 (45.8 mg, 53%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.47 (s, 1H, FA), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 531.2 [M+H]+.
실시예 130: (3S,4S)-8-(5-((4-클로로-1-메틸-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-4-아민
Figure pat00688
중간체 I-33 및 중간체 I-37을 출발물질로 하여 실시예 18의 단계 1 및 단계 3을 동일하게 진행하여 실시예 130의 화합물 (13 mg, 50%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H); MS (EI) m/z: 531.3 [M+H]+.
실시예 131: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00689
단계 1: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
디옥산 (5 mL) 중 중간체 I-38 (120 mg, 255 μmol), 제조예 28의 단계 2에서 수득된 [5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐소듐 (111 mg, 382 μmol), Pd2(dba)3 (23.3 mg, 25.5 μmol), XantPhos (29.5 mg, 50.9 μmol) 및 DIEA (98.7 mg, 764 μmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Pre-TLC(PE/EA = 1:10)로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(60 mg, 36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 661.2 [M+H]+.
단계 2: 6-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸-피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(60 mg, 90.7 μmol)의 용액에 TFA (1.03 g, 9.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 11%-41%, 7분)로 정제하여 실시예 131의 화합물 (42 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 561.2 [M+H]+.
실시예 132: 7-((5-(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-피라진-2-일)티오)-3-벤질-8-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00690
중간체 I-40 및 중간체 I-33을 출발물질로 하여 실시예 131과 동일한 방법으로 실시예 132의 화합물 (16 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 549.1 [M+H]+.
실시예 133: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)-피라진-2-일)티오)-2-벤질-7-클로로이소인돌린-1-온
Figure pat00691
중간체 I-41 및 중간체 I-33를 출발물질로 하여 실시예 131과 동일한 방법으로 실시예 133의 화합물 (13 mg, 50%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 6H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.23 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 3H); MS (EI) m/z: 536.1 [M+H]+.
실시예 134: (S)-6-((3-아미노-5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00692
중간체 I-25 및 중간체 I-42을 사용하여 실시예 99와 동일한 방법으로 실시예 134의 화합물 (13 mg, 25%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.66 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 3H), 3.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.90 ( d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.39 ( d, J = 13.2 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 565.2 [M+H]+.
실시예 135: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-(3-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00693
중간체 I-43 및 중간체 I-33를 출발물질로 사용하여 실시예 131과 동일한 방법으로 실시예 135의 화합물 (18 mg, 50%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 16.9, 8.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 4.39 - 4.24 (m, 5H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (EI) m/z: 551.1 [M+H]+.
실시예 136: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-(피라진-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00694
상기 실시예 135와 동일한 방법으로 합성하되, I-43 대신 I-45을 사용하여 실시예 136의 화합물 (6 mg, 33%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 4H); MS (EI) m/z: 523.6 [M+H]+.
실시예 137: (3S,4S)-8-(5-((7-클로로-2-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pat00695
상기 실시예 135와 동일한 방법으로 합성하되, I-43 대신 I-46를 사용하여 실시예 137의 화합물 (5.1 mg, 31%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 4H); MS (EI) m/z: 522.7 [M+H]+.
실시예 138: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘]-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일]티오)-5-클로로-3-(퓨란-3-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00696
실시예 112의 단계 1에서 1-브로모프로판-2-온 대신 3-(브로모메틸)퓨란을 사용한 점을 제외하고, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시예 138의 화합물 (7.8 mg, 38%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 572.2 [M+H]+.
실시예 139: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00697
실시예 18의 단계 2에서 벤질클로라이드 대신 1-브로모-2-플루오로-2-메틸프로판을 사용하고 요오드화칼륨 1.5 당량을 추가한 점을 제외하고, 실시예 18과 동일한 방법으로 실시예 139의 화합물 (9.1 mg, 69%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.1Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 4H), 3.92 (d, J = 9.1Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.59 (d, J = 16Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS m/z: 533 [M+H]+.
실시예 140: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00698
실시예 112의 단계 1에서 1-브로모프로판-2-온 대신 3-(플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 사용한 점을 제외하고, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시예 140의 화합물 (16 mg, 75%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 4H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H).
실시예 141: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(피리미딘-4-일메틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00699
실시예 112의 단계 1에서 1-브로모프로판-2-온 대신 4-(클로로메틸)피리미딘을 사용한 점을 제외하고, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시예 141의 화합물 (26 mg, 87%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.15 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 3H), 2.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H); MS (EI) m/z: 584.1 [M+H]+.
실시예 142: 6-((5-((S)-5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00700
실시예 112의 단계 1에서 1-브로모프로판-2-온 대신 2-메톡시프로필-4-메틸벤젠설포네이트를 사용한 점을 제외하고, 실시예 112와 동일한 방법으로 실시예 142의 화합물 (26 mg, 87%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 6H), 2.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H]+.
실시예 143: 6-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00701
중간체 I-42 (40 mg, 101 μmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (29.6 mg, 151 μmol)을 DMSO (3 mL)에 녹인 후, DIEA (649 mg, 5.02 mmol)을 가하고 110oC에서 12 시간 교반하였다. 반응을 종료한 후, 물과 EA를 넣어 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. prep-HPLC로 분리한 후 농축하여 실시예 143의 화합물 (20 mg, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (s, 1H, FA), 8.25 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 532.2 [M+H]+.
실시예 144: 6-[5-[(6S)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00702
단계 1: (R)-N-[(6S)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
다이옥산 (3 mL) 중 중간체 I-29 (50 mg, 117 μmol)의 용액에 중간체 I-48 (36.7 mg, 117 μmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판(9.08 mg, 11.7 μmol), RuPhos (10.9 mg, 23.4 μmol)및 K2CO3 (48.8 mg, 351 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 필터하고 여액을 감압농축하였다. 여액을 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 정제하여 (R)-N-[(6S)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (20 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.16 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
단계 2: 6-[5-[(6S)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
메탄올 (3 mL) 중 (R)-N-[(6S)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(20 mg, 30.3 μmol)의 용액에 HCl/dioxane (4 M, 757 μL)를 첨가하고 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터하고 여액을 감압농축하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 실시예 144의 화합물 (12 mg, 66% 수율)을 황백색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 5H), 3.68 (br s, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 5H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H]+.
실시예 145: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00703
단계 1: (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
DMF (0.5 mL) 중 중간체 I-51 (55 mg, 63.9 μmol)에 TBAI (2.36 mg, 6.39 μmol), K2CO3 (26.5 mg, 191 μmol) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄 (9.77 mg, 70.3 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(30 mg, 63% 수율)로 옅은 황색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.24 (s, 9H); MS (EI) m/z: 660.3 [M+H]+.
단계 2: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
메탄올 (0.5 mL) 중 (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (30 mg, 45.4 μmol)에 HCl/dioxane (4 M, 0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 145의 화합물 (11.55 mg, 45.71% 수율)을 옅은 황색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 5H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H]+.
실시예 146: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)퀴나졸린-4-온
Figure pat00704
단계 1: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온
메탄올 (2 mL) 중 중간체 I-51 (180 mg, 299 μmol)에 HCl/dioxane (4 M, 2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하여 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (150 mg, 조생성물, HCl)로 옅은 황색의 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 520.2 [M+Na]+ .
단계 2: tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트
DCM (5 mL) 중 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온 (150 mg, 281 μmol, HCl)에 TEA (85.2 mg, 842 μmol)및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (91.9 mg, 421 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트 (100 mg, 46%)를 옅은 황색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (s, 9H); MS (EI) m/z: 698.3 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트 (80 mg, 115 μmol)에 Cs2CO3 (74.7 mg, 229 μmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (496 mg, 6.87 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트 (35 mg, 31% 수율)를 옅은 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.48 - 3.23 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 6H); MS (EI) m/z: 670.4 [M+H]+.
단계 4: (R)-6-((5-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1'-(5-((5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-6-일)카바메이트 (35 mg, 52.2 μmol)에 TFA (0.5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 20oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 146의 화합물 (13.78 mg, 46%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.11 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.1 [M+H]+.
실시예 147: 6-[5-[(6S)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)퀴나졸린-4-온
Figure pat00705
실시예 146의 단계 1에서 중간체 I-51 대신 중간체 I-52를 사용한 점을 제외하고, 실시예 146와 동일한 방법으로 실시예 147의 화합물 (1.4 mg, 16%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.2 [M+H]+.
실시예 148: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00706
단계 1: (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-4-옥소-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
DMF (0.5 mL) 중 중간체 I-51 (55 mg, 63.9 μmol)에 K2CO3 (26.5 mg, 191 μmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란 (12.5 mg, 70.3 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 농축액을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 물 (3 X 5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-4-옥소-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (25 mg, 44% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); MS (EI) m/z: 700.3 [M+H]+.
단계 2: 6-[5-[(6R)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-4-온
메탄올 (0.5 mL) 중 (S)-N-[(6R)-1'-[5-[5-클로로-4-옥소-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-6-일]설파닐피라진-2-일]스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘-6-일]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 (25 mg, 35.7 μmol)에 HCl/dioxane (4 M, 0.5 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 20oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 148의 화합물 (12.39 mg, 58%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H); MS (EI) m/z: 596.4 [M+H]+.
실시예 149: 6-[5-[(6S)-6-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00707
실시예 148의 단계 1에서 중간체 I-51 대신 중간체 I-52를 사용한 점을 제외하고, 실시예 148과 동일한 방법으로 실시예 149의 화합물 (3.97 mg, 31%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.47 (m, 2H); MS (EI) m/z: 596.1 [M+H]+.
실시예 150: 6-[5-[(4R)-4-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00708
실시예 144의 단계 1에서 중간체 I-48 대신 중간체 I-54을 사용한 점을 제외하고, 실시예 144와 동일한 방법으로 실시예 150의 화합물 (12.6 mg, 72%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H),8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H); MS (EI) m/z: 556.0 [M+H]+.
실시예 151: 6-[5-[(4S)-4-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00709
실시예 150의 단계 1에서 중간체 I-54 대신 중간체 I-55을 사용한 점을 제외하고, 실시예 150와 동일한 방법으로 실시예 151의 화합물 (5.37 mg, 42%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H); MS (EI) m/z: 556.2 [M+H]+.
실시예 152: 6-[5-[(4R)-4-아미노스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)퀴나졸린-4-온
Figure pat00710
실시예 146의 단계 1에서 중간체 I-51 대신 중간체 I-56를 사용한 점을 제외하고, 실시예 146와 동일한 방법으로 실시예 152의 화합물 (5.98 mg, 54%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 3H), 1.11 (s, 6H); MS (EI) m/z: 570.4 [M+H]+.
실시예 153: 6-[5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00711
실시예 18의 단계 1에서 중간체 I-3 대신 중간체 I-57를 사용하고, 중간체I-8 대신 제조예 28의 단계 2의 생성물을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18의 단계 1 및 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 153의 화합물 (66.33 mg, 60% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3. 52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (s, 3H); MS (EI) m/z: 547.2 [M+H]+.
실시예 154: 5-아미노-3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐-피라진-2-카복사미드
Figure pat00712
실시예 153의 중간체 I-57 대신 중간체 I-58을 사용한 점을 제외하고, 실시예 153과 동일한 방법으로 실시예 154의 화합물 (6.29 mg, 49%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)　; MS (EI) m/z: 575.0 [M+H]+.
실시예 155: 6-[6-아세틸-3-아미노-5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00713
단계 1: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(3-아세틸-6-아미노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
THF (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(6-아미노-3-시아노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (300 mg, 772 μmol, 제조예 56의 단계 3의 생성물)에 MeMgBr (1 M, 7.72 mL)을 가하고 반응 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액 (20mL)로 퀀칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(3-아세틸-6-아미노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (110 mg, 35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4.6, 10.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(3-아세틸-6-아미노-5-브로모-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(3-아세틸-6-아미노-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (100 mg, 247 μmol)에 NBS (46.1 mg, 259 μmol)를 가하고, 0oC에서 0.2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액 (10 mL)로 퀀칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-8-(3-아세틸-6-아미노-5-브로모-피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일]카바메이트 (100 mg, 84 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.20 (s, 2H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.31(m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3 및 단계 4: 6-[6-아세틸-3-아미노-5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
실시예 153의 단계 1과 단계2의 방법과 동일한 방법으로 실시예 155의 화합물 (6.78 mg, 53%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 574.2 [M+H]+.
실시예 156: 6-[5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피라진-2-일]설파닐-5-플루오로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00714
실시예 153에서 중간체 I-57 대신 중간체 I-33을, 제조예 28의 단계 2의 생성물 소듐 [5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-퀴나졸린-6-일]설파닐 대신 중간체 I-59을 사용한 점을 제외하고, 실시예 152과 동일한 방법으로 실시예 156의 화합물 (16.87 mg, 52%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 501.2 [M+H]+.
실시예 157: 6-[5-[(6R)-6-아미노-2-클로로-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00715
실시예 144의 중간체 I-48 대신 중간체 I-60을 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 157의 화합물 (11.89 mg, 46%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 5H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 3H); MS (EI) m/z: 612.1 [M+Na]+.
실시예 158: 6-[5-[(1S)-1-아미노-6-메톡시-스피로[인단-2,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00716
실시예 144의 중간체 I-48 대신 중간체 I-61을 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 158의 화합물 (18 mg, 69%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 579.2 [M+H]+.
실시예 159: 6-[5-[(5R)-5-아미노스피로[5,7-디하이드로사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4-온
Figure pat00717
실시예 146의 단계 3에서 출발 물질로 중간체 I-39를 사용한 점을 제외하고, 실시예 146의 단계 3 및 단계4와 동일한 방법으로 실시예 159의 화합물 (3.36 mg, 26% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H]+.
실시예 160: 6-[5-[(4S)-4-아미노[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)퀴나졸린-4-온
Figure pat00718
실시예 146의 단계 1에서 중간체 I-51 대신 중간체 I-62을 사용한 점을 제외하고, 실시예 146와 동일한 방법으로 실시예 160의 화합물 (7 mg, 55% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.31 - 1.23 (m, 2H); MS (EI) m/z: 570.2 [M+H]+.
실시예 161: 6-[5-[(6S)-6-아미노-2-클로로-스피로[4,6-디하이드로사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일]피라진-2-일]설파닐-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4-온
Figure pat00719
실시예 144에서 중간체 I-48 대신 중간체 I-63을 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 161의 화합물 (13 mg, 50% 수율)을 흰색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H); MS (EI) m/z: 612.1 [M+Na]+.
실시예 162: (S)-6-((5-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00720
단계 1 및 단계 2: (S)-6-((5-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온
실시예 144의 중간체 I-29 대신 중간체 I-50을, 중간체 I-48 대신 중간체 I-61를 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 (S)-6-((5-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온 (250 mg, 조생성물)을 황색 고체로 합성하였다. MS (EI) m/z: 521.3 [M+H]+.
단계 3 내지 단계 5: (S)-tert-부틸 (1'-(5-((5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-5-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-3-일)카바메이트
실시예 146의 단계 3에서 출발 물질로 (S)-6-((5-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온을 사용한 점을 제외하고, 실시예 146의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 실시예 162의 화합물 (9.53 mg, 45% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.32 (s, 6H)　; MS (EI) m/z: 615.2 [M+Na]+.
실시예 163: (S)-6-((5-(1-아미노-6-하이드록시-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00721
실시예 144에서 중간체 I-48 대신 중간체 I-64을 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 163의 화합물 (7.14 mg, 85% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.38 - 8.24 (m, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.16 - 2.88 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H); MS (EI) m/z: 564.2 [M+H]+.
실시예 164: (S)-6-((3-아미노-5-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00722
실시예 144에서 중간체 I-29 대신 중간체 I-42를 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 164의 화합물 (14.6 mg, 34% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H); MS (EI) m/z: 571.2 [M+H]+.
실시예 165: (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00723
단계 1: (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DMSO (3 mL) 중 중간체 I-65 (200 mg, 588 μmol)의 용액에 DIEA (2.28 g, 17.6 mmol) 및 중간체 I-55 (184 mg, 588 μmol)을 가하고 반응 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액 (10 mL)로 퀀칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (3 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1'-(6-아미노-5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (180 mg, 50% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.87 - 10.74 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
단계 2 내지 5: (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
단계 1의 생성물을 이용하여 실시예 146의 단계 1 내지 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 실시예 165의 화합물 (12 mg, 47% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 5H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 1.86 - 1.84 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI)m/z: 585.2 [M+H]+.
실시예 166: (S)-6-((3-아미노-5-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00724
실시예 165에서 중간체 I-55 대신 중간체 I-48을 사용한 점을 제외하고, 실시예 165와 동일한 방법으로 실시예 166의 화합물 (20 mg, 58% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (EI) m/z: 585.2 [M+H]+.
실시예 167: (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00725
실시예 164에서 중간체 I-48 대신 중간체 I-55를 사용한 점을 제외하고, 실시예 164과 동일한 방법으로 실시예 167의 화합물 (15.8 mg, 36% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 2H); MS (EI) m/z: 571.3 [M+H]+.
실시예 168: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00726
단계 1: 메틸 6-브로모-3-((S)-5-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복실레이트
제조예 55의 단계 1에서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 대신 중간체 I-25을 사용한 점을 제외하고 제조예 55의 단계 1와 동일한 방법으로 메틸 6-브로모-3-((S)-5-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복실레이트 (520 mg, 61% 수율)를 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-((S)-1'-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DCM (10 mL) 중 메틸 6-브로모-3-((S)-5-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-카복실레이트 (500 mg, 957 μmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 2.87 mL)을 -60oC에서 첨가하고 혼합물을 20oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60oC에서 메탄올 (5 mL)로 퀀칭하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (230 mg, 49% 수율)를 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 3: (S)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (4 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 202 μmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (18.5 mg, 20.2 μmol), 잔트포스 (23.4 mg, 40.5 μmol) 및 DIEA (78.4 mg, 607 μmol)을 첨가하고 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 72% 수율)를 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 4: (S)-6-((5-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
MeOH (6 mL) 중 (S)-N-((S)-1'-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70 mg, 102 μmol)에 HCl/dioxane (4M, 2.56 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 168의 화합물 (26.8 mg, 45% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 2.88 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H); MS (EI) m/z: 580.2 [M+H]+.
실시예 169: (S)-6-((5-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00727
실시예 168에서 중간체 I-25 대신 중간체 I-48을 사용한 점을 제외하고, 실시예 168과 동일한 방법으로 실시예 169의 화합물 (1.51 mg, 18 % 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 9.14 - 9.12 (m, 1H), 8.25 - 8.24 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H); MS (EI) m/z: 586.1 [M+H]+.
실시예 170: (S)-6-((5-(4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00728
실시예 168에서 중간체 I-25 대신 중간체 I-55을 사용한 점을 제외하고, 실시예 168과 동일한 방법으로 실시예 170의 화합물 (11.02 mg, 43 % 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 - 8.70 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H); MS (EI) m/z: 586.1 [M+H]+.
실시예 171: (S)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-카복사미드
Figure pat00729
실시예 18의 단계 1에서 중간체 I-3 대신 중간체 I-66, 중간체 I-8 대신 제조예 28의 단계 2의 생성물을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18의 단계 1 및 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 171의 화합물 (13 mg, 51% 수율)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H); MS (EI) m/z: 599.1 [M+H]+.
실시예 172: (S)-3-(4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-카복사미드
Figure pat00730
실시예 18의 단계 1에서 중간체 I-3 대신 중간체 I-67, I-8 대신 제조예 28의 단계 2의 생성물을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18의 단계 1과 단계 3의 동일한 방법으로 실시예 172의 화합물 (5 mg, 59% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.42 - 6.19 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 599.1 [M+H]+.
실시예 173: (S)-3-(5-아미노-5,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-카복사미드
Figure pat00731
실시예 18의 단계 1에서 중간체 I-3 대신 중간체 I-68, 중간체 I-8 대신 제조예 28의 단계 2의 생성물을 사용한 점을 제외하고, 실시예 18의 단계 1과 단계 3의 동일한 방법으로 실시예 173의 화합물 (18 mg, 71% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H); MS (EI) m/z: 593.2 [M+H]+.
실시예 174: (S)-3-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-6-((5-클로로-4-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-카복사미드
Figure pat00732
실시예 18의 단계 1에서 중간체 I-3 대신 중간체 I-66, 중간체 I-8 대신 중간체 I-69를 사용한 점을 제외하고, 실시예 18의 단계 1 및 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 174의 화합물 (12 mg, 47% 수율)을 황색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H); MS (EI) m/z: 639.1 [M+H]+.
실시예 175: (S)-6-((5-(6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-플루오로-2-메틸프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00733
실시예 144의 단계 1에서 중간체 I-29 대신 중간체 I-70를 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 175의 화합물 (18 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); MS (EI) m/z: 572.1 [M+H]+.
실시예 176: 6-((3-아미노-5-((S)-6-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00734
실시예 144의 단계 1에서 중간체 I-29 대신 중간체 I-71를 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 176의 화합물 (5.38 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 607.2 [M+Na]+.
실시예 177: 6-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-4,6-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pat00735
실시예 144의 단계 1에서 중간체 I-29 대신 중간체 I-71, 중간체 I-48 대신 중간체 I-55를 사용한 점을 제외하고, 실시예 144과 동일한 방법으로 실시예 177의 화합물 (12.38 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 585.0 [M+H]+.
실시예 178: 6-((6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00736
단계 1: 6-클로로-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진
둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (500mg, 1.78mmol), 3,4-다이하이드로-2H-퓨란 (0.5ml, 5.35mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (102mg, 0.53mmol)를 DCM (9ml, 0.2M)에 녹여준 후 상온에서 10 분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액 15 mL를 넣어주고 상온에서 10 분 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 DCM층을 염수로 씻어주었다. DCM층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하여 6-클로로-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (620mg, 96%)을 수득하였다. MS m/z: 365.5 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (550mg, 1.51mmol)을 NMP (1.5ml, 1.0M)에 녹여준 후, 트리에틸아민 (0.42ml, 3.02mmol)을 넣고 120oC에서 2 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:2)로 분리 후 농축하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (780mg, 96%)을 수득하였다. MS m/z: 599.5 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (780mg, 1.31mmol), 중간체 I-72 (500mg, 1.96mmol), Pd2(dba)3 (120mg, 0.13mmol), XantPhos (150mg, 0.26mmol) 및 세슘카보네이트 (850mg, 2.62mmol)를 1,4-디옥산 (22ml, 0.06M)에 녹여주었다. 질소로 치환시켜 준 후, 100oC에서 5 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:100)로 분리 후 농축하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (680mg, 76%)를 수득하였다. MS m/z: 649.5 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (85mg, 0.13mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르 (18μL, 0.19mmol), 세슘카보네이트 (81mg, 0.25mmol) 및 칼륨아이오다이드 (21ml, 0.13mmol)를 DMF (1.3ml, 0.1M)에 녹여준 후, 50oC에서 1 시간 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. MPLC (EA:Hx=1:20)로 분리 후 농축하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (80mg, 85%)를 수득하였다. MS m/z: 707.5 [M+H]+.
단계 5: 6-((6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (80mg, 0.12mmol)를 DCM (1.1ml, 0.1M)에 녹여준 후, 0oC로 냉각시켜주었다. 염산 수용액 (0.3ml, 4M in 디옥산)을 넣어준 후, 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 씻어준 후 고체를 필터링하여 실시예 178의 화합물의 HCl 염 (63mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.28-4.12(m, 2H), 4.13(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.23-3.17(m, 2H), 1.81-1.71(m, 3H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 179: 6-((6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)티오)-5-클로로-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00737
실시예 178의 단계 4에서 2-브로모에틸 메틸 에테르 대신 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란을 사용한 점을 제외하고, 실시예 178과 동일한 방법으로 실시예 179의 화합물 (53 mg, 99%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.12(br s, 2H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.20(m, 3H), 4.00-3.92(m, 3H), 3.84-3.78(m, 1H), 3.71-3.60(m, 3H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.39-3.38(m, 1H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.75-2.67(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.23(d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 180: (R)-6-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00738
단계 1: N-((R)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메킬프로판-2-설핀아미드
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-8 (158 mg, 0.63 mmol), 중간체 I-72 (200 mg, 0.48 mmol), Pd2(dba)3 (44 mg, 0.048 mmol) 및 잔트포스 (28 mg, 0.048 mmol)를 1,4-디옥산 (2.4 mL, 0.2 M)에 녹인 후 DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 질소로 치환시킨 후, 120oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:MC=1:50)로 분리한 후 농축하여 N-((R)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메킬프로판-2-설핀아미드 (55 mg, 21%)를 수득하였다. MS m/z: 548.1 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
둥근 바닥 플라스크에서 N-((R)-8-(5-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메킬프로판-2-설핀아미드 (55 mg, 0.1 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.014 mL, 0.15 mmol), 요오드화칼륨 (16.6 mg, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (65 mg, 0.2 mmol)을 DMF (1 mL, 0.1 M)에 녹여주었다. 50oC에서 6 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (amine column, EA:Hex=80:20)로 분리하여 N-((R)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.9 mg, 13%)를 수득하였다. MS m/z: 606.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-6-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에 N-((R)-8-(5-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.9 mg, 0.013 mmol)을 DCM (0.13 mL, 0.1 M)에 녹였다. 디옥산 중 4M HCl (0.016 ml, 0.0652 mmol)을 넣어준 후 40oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. MC/EA로 반응물을 씻어준 후 고체를 필터링하여 실시예 180의 화합물 (2.1 mg, 30 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.97(brs, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(dd, J = 26.6, 13.6 Hz, 2H), 4.13(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.18-3.12(m, 3H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.72-1.39(m, 7H), 1.23(s, 1H)
실시예 181: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00739
단계 1: 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드
tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (200 mg, 0.53 mmol)를 DCM (13 ml, 0.04 M)에 용해시켰다. TFA (0.4 ml, 5.3 M)를 천천히 적가한 후 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N NaOH에 부은 다음, EA/MeOH로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS m/z: 275.5 [M+H]+.
단계 2: N-((3S,4S)-8-(6-브로모피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (2.3 mL) 중 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 0.36 mmol), 2-브로모-5-요오도피리딘 (114 mg, 0.40 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol), 잔트포스 (21 mg, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (235 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120oC에서 3 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 H2O를 첨가하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EA/Hex=80:20)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(6-브로모피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (47 mg, 31%)를 수득하였다. MS m/z: 431.5 [M+H]+.
단계 3: N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (2.3 mL) 중 N-((3S,4S)-8-(6-브로모피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (47 mg, 0.11 mmol), 칼륨 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (40.3 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba) (10.1 mg, 0.011 mmol), 잔트포스 (6.4 mg, 0.011 mmol) 및 DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110oC에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:MC=1:50)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (16 mg, 24%)를 수득하였다. MS m/z: 621.5 [M+H]+.
단계 4: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (16 mg, 0.026 mmol)를 DCM (0.26 mL, 0.1 M)에 녹였다. 염산 (0.032 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 50oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 181의 화합물의 HCl 염(8.3 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.38(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10-8.06(m, 2H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 4.21 (quin, J = 6.7, 5.6 Hz, 1H), 4.13(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70(d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.39(br s, 1H), 2.90(q, J = 13.6, 12.6 Hz, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.72(d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.60(d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 182: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00740
단계 1: 5-브로모-2-클로로-N-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-아민
EtOH 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (5 g, 21.9 mmol)에 트리에틸아민(TEA) (6.1 mL, 43.9 mmol) 및 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (3.1 mL, 28.5 mmol)을 0oC에서 첨가한 후 15 분 동안 교반하였다. 상온에서 2 시간 교반한 후 농축하였다. 0oC에서 디에틸 에테르를 넣어 희석시키고 셀라이트 여과를 하여 고체를 제거하였다. 여과된 물질을 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하여 5-브로모-2-클로로-N-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-아민 (6.94 g, 100%)을 수득하였다. MS m/z: 297.5 [M+H]+.
단계 2: 8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올
황산(20 ml, 20 V) 중 5-브로모-2-클로로-N-(2,2-디메톡시에틸)피리미딘-4-아민 (2 g, 6.74 mmol)을 75oC에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 차가운 증류수에 넣고 수성 5M NaOH을 천천히 적가하여 pH 6으로 맞춰주었다. 석출된 고체를 필터하고 MC로 씻어주었다. 얻은 고체를 건조하여 8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (320 mg, 22%)를 수득하였다. MS m/z: 215.1 [M+H]+.
단계 3: 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘
둥근 바닥 플라스크에 8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (100 mg, 0.47 mmol), POCl3 (1.3 mL, 14 mmol), 벤질 트리에틸 암모늄클로라이드 (321 mg, 1.41 mmol)을 넣어준 후 130oC에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. 수성 NaHCO3을 천천히 적가한 후 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하여 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘 (72.9 mg, 67%)을 수득하였다. MS m/z: 233.5 [M+H]+.
단계 4: 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드
tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (112 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄(DCM) (7.5 mL, 0.04 M)에 녹였다. 트리플루오로아세트산(TFA) (0.23 mL, 3.0 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS m/z: 275.5 [M+H]+.
단계 5: N-((3S,4S)-8-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
ACN 중 [2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드] (조생성물, 0.3 mmol) 및 8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘 (72.9 mg, 0.31 mmol)에 DIPEA (0.52 mL, 3.0 mmol)을 첨가한 후 60oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 증류수를 넣어 반응을 종료시키고 EA로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 씻어낸 후 MgSO4로 건조하고 여과 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:MC=1:15)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (131 mg, 93%)을 수득하였다. MS m/z: 471.5 [M+H]+.
단계 6: N-((3S,4S)-8-(8-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (1.1 mL) 중 N-((3S,4S)-8-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 칼륨 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (78 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (9.6 mg, 0.01 mmol), 잔트포스 (12.2 mg, 0.021 mmol) 및 DIPEA (0.109 mL, 0.63 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120oC에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:MC=1:20)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(8-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (9.6 mg, 7.1%)를 수득하였다. MS m/z: 661.1 [M+H]+.
단계 7: 6-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((3S,4S)-8-(8-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (9.6 mg, 0.015 mmol)를 DCM (0.15 mL, 0.1 M)에 녹였다. 염산 (0.019 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 50oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 182의 화합물의 HCl 염(3.5 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.28(s, 1H), 8.19(br s, 1H), 8.10-8.07(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.26(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.97-3.90(m, 4H), 3.75(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.99-1.98(m, 3H), 1.83(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.25(d, J = 6.45 Hz, 3H), 1.05 (s, 1H)
실시예 183: 6-((3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,2,4-트리아진-6-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00741
단계 1: 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드
tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (300 mg, 2.0 mmol)를 디클로로메탄(DCM) (6.7 mL, 0.3 M)에 녹였다. 트리플루오로아세트산(TFA) (1.53 mL, 20.0 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후 농축하여 2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. MS m/z: 275.5 [M+H]+.
단계 2: N-((3S,4S)-8-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (조생성물, 2.0 mmol) 및 3,6-디클로로-1,2,4트리아진 (300 mg, 2.0 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL, 0.2 M)에 녹였다. DIPEA (1.22 mL, 7.0 mmol)을 첨가한 후 50oC에서 4 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (EA:헥산(Hx)=4:1)로 정제한 후 농축하여 N-((3S,4S)-8-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (119 mg, 15%)을 수득하였다. MS m/z: 388.5 [M+H]+.
단계 3: N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (1.25 mL) 중 N-((3S,4S)-8-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (97 mg, 0.25 mmol), 칼륨 5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-티올레이트 (93 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol), 잔트포스 (15 mg, 0.025 mmol) 및 DIPEA (0.087 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120oC에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (amine column, EA:Hex=3:1)로 정제하여 N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (13.1 mg, 8.4%)를 수득하였다. MS m/z: 623.1 [M+H]+.
단계 4: 6-((3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,2,4-트리아진-6-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((3S,4S)-8-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (13.1 mg, 0.02 mmol)를 DCM (0.2 mL, 0.1 M)에 녹였다. 염산 (0.025 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 50oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA/Hex로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 183의 화합물의 HCl 염(5.9 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.98-7.95(m, 2H), 7.66(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 14.9, 13.2 Hz, 1H), 4.16-4.14(m, 3H), 4.02(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.94-3.92(m, 1H), 3.84(d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.37(br s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.22-3.14(m, 1H), 3.03(dd, J = 14.2, 12.4 Hz, 1H), 1.66-1.45(m, 5H), 1.20(d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 184: (S)-6-((3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,2,4-트리아진-6-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00742
단계 1: N-((S)-1'-(6-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (0.5 mL) 중 중간체 I-74 (42 mg, 0.1 mmol), 중간체 I-8 (33 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol), 잔트포스 (5.8 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120oC에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:MC=1:20)로 정제하여 N-((S)-1'-(6-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (45 mg, 76%)를 수득하였다. MS m/z: 597.1 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-1'-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
둥근 바닥 플라스크에서 N-((S)-1'-(6-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (45.1 mg, 0.076 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.011 mL, 0.11 mmol) 및 탄산세슘 (50 mg, 0.15 mmol)을 DMF (0.76 mL, 0.1 M)에 녹여주었다. 50oC에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (amine column, EA:Hex=1:1)로 분리한 N-((S)-1'-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (33 mg, 67%)를 수득하였다. MS m/z: 655.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-((3-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,2,4-트리아진-6-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((S)-1'-(6-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (33 mg, 0.05 mmol)를 DCM (0.5 mL, 0.1 M)에 녹였다. 4 M 염산 (0.064 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 50oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA/Hex로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 184의 화합물의 HCl 염(31.3 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41-8.33(m, 4H), 8.11(d, J = 4.35 Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.34-7.30(m, 3H), 4.47-4.40(m, 1H), 4.33(br s, 1H), 4.12(br s, 2H), 4.03-4.00(m, 1H), 3.25(br s, 2H), 3.18(s, 3H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.94(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.71-1.50(m, 3H), 1.42-1.39(m, 1H), 1.25-1.17(m, 1H), 1.05(s, 1H).
실시예 185: (S)-6-((6-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,2,4-트리아진-3-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
Figure pat00743
단계 1: N-((S)-1'-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
디옥산 (0.5 mL) 중 중간체 I-75 (42 mg, 0.1 mmol), 중간체 I-8 (33 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol), 잔트포스 (5.8 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120oC에서 4 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:MC=1:20)로 정제하여 N-((S)-1'-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (41 mg, 69%)를 수득하였다. MS m/z: 597.1 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-1'-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
둥근 바닥 플라스크에서 N-((S)-1'-(3-((5-클로로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (41 mg, 0.069 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.010 mL, 0.103 mmol) 및 탄산세슘 (50 mg, 0.15 mmol)을 DMF (0.69 mL, 0.1 M)에 녹여주었다. 50oC에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (amine column, EA:Hex=1:1)로 분리하여 N-((S)-1'-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (34.1 mg, 75%)를 수득하였다. MS m/z: 655.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-((6-(1-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,2,4-트리아진-3-일)티오)-5-클로로-3-(2-메톡시에틸)퀴나졸린-4(3H)-온
N-((S)-1'-(3-((5-클로로-3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)티오)-1,2,4-트리아진-6-일)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (34 mg, 0.05 mmol)를 DCM (0.5 mL, 0.1 M)에 녹였다. 염산 (0.065 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가한 후, 50oC에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 종료하고 농축기로 농축하였다. EA/Hex로 반응물을 세척한 후 여과하여 실시예 185의 화합물의 HCl 염(32 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.39-8.37(m, 3H), 8.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11(t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.69-7.64(m. 1H), 7.54(d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 3H), 4.49-4.33(m, 2H), 4.14-4.12(m, 2H), 4.02(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 3.21-3.08(m, 3H), 2.95(d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.73-1.59(m, 2H), 1.51(d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.39(t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.29-1.25(m, 1H), 1.05(s, 1H).
실시예 186: (R)-6-아미노-2-(4-(2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00744
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트
6-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4(3H)-온 (200 mg, 0.52 mmol)과 HATU (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, 395 mg, 1.04 mmol), TEA (0.15 mL, 1.04 mmol)를 DMF (5 mL, 0.1 M)에 녹인 후, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (277 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 염수 (10 mL)와 EtOAc (10 mL X 3)를 넣고 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC로 분리한 후 tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (150 mg, 45%)를 수득하였다. MS m/z: 634 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트
tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-1-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (150 mg, 0.24 mmol)를 THF (3 mL)에 녹인 후, 0oC에서 BH3-Me2S (30 μL)를 가하였다. 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0oC에서 MeOH (5 mL)을 가하여 반응을 종결하고, 농축하였다. MPLC로 분리하여 tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (50 mg, 34%)를 수득하였다. MS m/z: 620 [M+H]+.
단계 3: (R)-6-아미노-2-(4-(2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
tert-부틸 (R)-(1-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (50 mg, 0.08 mmol)를 DCM (1 mL, 0.08 M)에 녹였다. 트리플루오로 아세트산 (TFA, 0.5 mL, 0.16 M)을 첨가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC로 분리한 후 농축하여 실시예 186의 화합물 (30 mg, 72%)을 TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H); MS m/z: 520 [M+H]+.
실시예 187: (S)-6-아미노-2-(4-(2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00745
상기 실시예 186와 동일한 방법으로 합성하되, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 대신 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산을 사용하여 실시예 187의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H); MS m/z: 520 [M+H]+.
실시예 188: 6-아미노-2-(4-(2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00746
상기 실시예 186과 동일한 방법으로 합성하되, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 대신 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-3-일)프로판산을 사용하여 실시예 188의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 8H), 3.26- 3.21 (m, 3H), 3.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H); MS m/z: 520 [M+H]+.
실시예 189: 6-아미노-2-(4-(2-아미노-4-페닐부틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00747
상기 실시예 186과 동일한 방법으로 합성하되, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 대신 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-페닐부탄산을 사용하여 실시예 189의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 4H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 3.25 (m, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 5H), 2.58 - 2.54 (m, 4H) 1.93 - 1.92 (m, 2H); MS m/z: 533 [M+H]+.
실시예 190: 6-아미노-2-(4-(2-아미노-2-페닐에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00748
상기 실시예 186과 동일한 방법으로 합성하되, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 대신 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세트산을 사용하여 실시예 190의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.47- 3.44 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 2H); MS m/z: 505 [M+H]+.
실시예 191: (S)-6-아미노-2-(4-(2-아미노-2-페닐에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00749
상기 실시예 186과 동일한 방법으로 합성하되, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 대신 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세트산을 사용하여 실시예 191의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.47- 3.44 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 2H); MS m/z: 505 [M+H]+.
실시예 192: 6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00750
단계 1: 2-에틸헥실 3-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]프로파노에이트
3-클로로-4-요오도-피리딘-2-아민 (1.00 g, 3.93 mmol)과 2-에틸헥실-3-설파닐프로파노에이트 (943 mg, 4.32 mmol), Pd2(dba)3 (359 mg, 393 μmol), 잔트포스 (227 mg, 393 μmol), DIEA (1.02 g, 7.86 mmol)를 디옥산 (2 mL)에 녹인 후, 90oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합액을 필터하고 여액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 0/1)로 분리하여 2-에틸헥실 3-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (1.20 g, 88% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.25 (s, 2H) 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 1.59 - 1.45 (m, 1H) 1.31 - 1.21 (m, 8H) 0.86 - 0.81 (m, 6H); MS m/z: 345.1 [M+H]+.
단계 2: (2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐소듐
2-에틸헥실 3-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]프로파노에이트 (500 mg, 1.45 mmol)를 THF (10 mL)에 녹인 후, EtONa (295 mg, 4.35 mmol)를 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합액에 DCM (10 mL)을 가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 진공 건조하여 (2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐소듐 (550 mg, 90% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 6.45 (d, J=5.6 Hz, 1H); MS m/z: 161.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트
(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐소듐 (95.4 mg, 522 μmol)과 중간체 I-78 (50.0 mg, 104 μmol), CuI (1.99 mg, 10.4 μmol), K3PO4 (110 mg, 522 μmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.49 mg, 10.45 μmol)을 DMF (1 mL)에 녹인후, 90oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합액을 필터하고 여액을 감압농축하였다. 역상 플래시(reverse phase flash) (0.1% FA 조건)로 분리하여 tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (100 mg, 93% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 511.3 [M+H]+.
단계 4: 6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-[(2-아미노-3-클로로-4-피리딜)설파닐]-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (70.0 mg, 136 μmol)를 DCM (0.5 mL)에 녹인 후, TFA (2.69 g, 23.6 mmol)를 가하였다. 상온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 농축하고 NH3·H2O를 가하여 중화시켰다. Prep-HPLC로 분리하여 실시예 192의 화합물 (17.4 mg, 28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.85 - 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 6.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 3.43 (s, 3H) 3.41 (d, J = 4.4 Hz, 4H) 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 2.69 (d, J = 5.2 Hz, 6H); MS m/z: 411.1 [M+H]+.
실시예 193: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00751
상기 실시예 192과 동일한 방법으로 합성하되, 3-클로로-4-요오도-피리딘-2-아민 대신 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘을 사용하여 실시예 193의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 7H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 6H); MS m/z: 430.1 [M+H]+.
실시예 194: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00752
상기 실시예 192과 동일한 방법으로 합성하되, 3-클로로-4-요오도-피리딘-2-아민 대신 2,3-디클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 194의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 7.25 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) 3.42 (s, 3H) 3.41 - 3.40 (m, 4H) 3.04 - 3.14 (m, 2H) 2.62 - 2.74 (m, 6H); MS m/z: 429.1 [M+H]+.
실시예 195: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00753
단계 1: tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐l)-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트
중간체 I-78 (150.0 mg, 313.59 μmol), (2,3-디클로로페닐)보론산 (89.76 mg, 470.39 μmol), K2CO3 (65.01 mg, 470.39 μmol)를 디옥산 (2.0 mL)과 H2O (0.2 mL)에 녹인 후, Pd(PPh3)4 (36.24 mg, 31.36 μmol)를 가하였다. 반응액을 90oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 Prep-TLC (EtOAc)로 분리하였다. tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐l)-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (100.0 mg, 34.36% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 497.4 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
tert-부틸 N-[2-[4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐l)-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸]카바메이트 (100.0 mg, 107.76 μmol)에 HCl/EtOAc (4 M, 1 mL)를 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, Prep-HPLC (중성)로 분리하여 실시예 195의 화합물 (25.45 mg, 56.82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 2.85 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (br s, 4H), 2.53 (br t, J = 5.7 Hz, 2H); MS m/z: 397.3 [M+H]+.
실시예 196: 6-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)피페라진-1-일]-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-3-메틸-피리미딘-4-온의 합성
Figure pat00754
단계 1: 6-아미노-2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-피리미딘-4-온
6-아미노-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (1.0 g, 7.09 mmol)을 THF (50 mL)에 녹인 후, NIS (1.91 g, 8.50 mmol)를 가하였다. 반응액을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물 (100 mL)과 포화 Na2S2O3 (100 mL)를 가하고 필터하였다. 필터 케이크를 진공 건조하여 6-아미노-2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-피리미딘-4-온 (1.2 g, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.85 (br s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 (2R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트
6-아미노-2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-피리미딘-4-온 (500 mg, 1.87 mmol), tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (445 mg, 2.06 mmol), BOP (1.08 g, 2.43 mmol) 및 DBU (570 mg, 3.74 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액에 물 (0.5 mL)을 가하고 감압농축하였다. 역상 플래시 (0.1% FA)로 분리하여 tert-부틸 (2R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (350 mg, 40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 3.97 (br s, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 (2R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (350 mg, 752 μmol), 2,3-디클로로벤젠티올 (161 mg, 902 μmol), CuI (14.3 mg, 75.2 μmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (10.7 mg, 75.2 μmol), K3PO4 (479 mg, 2.26 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, 90oC에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응액을 필터하고, 여과된 액체를 감압농축하였다. 역상 플래시 (0.1% FA)로 tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (180 mg, 46% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 (90 mg, 174 μmol)를 DCM (5 mL)에 녹인 후, 0oC에서 DMP (110 mg, 261 μmol)를 가하였다. 반응액을 0oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액에 수성 Na2S2O3 (10 mL)를 가하고 DCM (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 역상 플래시 (0.1% FA)로 분리하여 tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 55% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 458.0 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트
0 oC에서 tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트 (40.0 mg, 77.7 μmol)와 NH4OAc (599 mg, 7.78 mmol)를 MeOH (5 mL)에 녹인 후, NaBH3CN (7.33 mg, 116 μmol)를 가하였다. 반응액을 0oC에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액을 감압농축하고 역상 플래시 (0.1% FA)로 분리하여 tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 49% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 515.2 [M+H]+.
단계 6: 6-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)피페라진-1-일]-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-3-메틸-피리미딘-4-온
0oC에서 tert-부틸 (2R)-4-[4-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-1-메틸-6-옥소-피리미딘-2-일]-2-포밀-피페라진-1-카복실레이트 (20 mg, 38.8 μmol)를 MeOH (4 mL)에 녹인 후, HCl/MeOH (4 M, 5 mL)을 가하였다. 반응액을 0oC에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액을 감압농축하였다. MeOH (5 mL)에 녹인 후, 10% 수성 NH3·H2O를 가하여 pH = 8이 될 때까지 중화하고 감압농축하였다. Prep-HPLC로 분리하여 실시예 196의 화합물 (6.1 mg, 33%, FA 염)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.42 (br s, 1H, FA), 7.25 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20 - 2.84 (m, 7H); MS m/z: 415.1 [M+H]+.
실시예 197: (R)-6-아미노-2-(3-(아미노메틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00755
단계 1: 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 6-아미노-3-메틸피리미딘-2,4 (1H, 3H)-디온 (300 mg, 2.13 mmol)과 BOP (942 mg, 2.13 mmol)를 DMF에 녹인 후, 반응물에 1-(tert-부틸) 2-메틸(S)-피페라진-1,2-디카복실레이트 (520 mg, 2.13 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (760 mg, 97%)를 수득하였다. MS m/z: 368.20 [M+H]+.
단계 2: 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (772 mg, 2.52 mmol)를 DMF에 녹인 반응물에 NIS (567 mg, 2.52 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (981 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z: 494.10 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-요오도-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (1.04 g, 2.13 mmol)를 1,4-디옥산에 녹인 후, 반응물에 2,3-디클로로 벤젠티올 (763 mg, 4.26 mmol), K3PO4 (904 mg, 4.26 mmol), CuI (82 mg, 0.43 mmol)와 (1R, 2R)-N1, N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (61 mg, 0.43 mmol)을 적가하였다. 반응물을 90oC에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (280 mg, 24%)를 수득하였다. MS m/z: 544.20 [M+H]+.
단계 4: (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산
둥근 바닥 플라스크에서 1-(tert-부틸) 2-메틸(R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1,2-디카복실레이트 (220 mg, 0.40 mmol)를 EtOH에 녹인 후, 반응물에 1 M NaOH 수용액 (1.83 mL, 1.83 mmol)을 적가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하여 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 (210 mg, 99%)을 수득하였다. MS m/z: 530.20 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-카르바모일피페라진-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 (212 mg, 0.40 mmol)을 DMF에 녹인 후, 반응물에 HATU (182 mg, 0.48 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 교반 30분 후에, NH4Cl (32 mg, 0.60 mmol)을 반응 혼합물에 적가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-카르바모일피페라진-1-카복실레이트 (191 mg, 90%)를 수득하였다. MS m/z: 529.20 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-(아미노메틸)피페라진-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-카르바모일피페라진-1-카복실레이트 (24 mg, 0.05 mmol)를 THF에 녹인 후, 반응물에 BH3-S(CH3)2 (0.02 mL, 0.23 mmol)을 적가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 교반 30분 후에, NH4Cl (32 mg, 0.60 mmol)을 반응 혼합물에 적가하여 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-(아미노메틸)피페라진-1-카복실레이트 (6 mg, 60%)를 수득하였다. MS m/z: 515.10 [M+H]+.
단계 7: (R)-6-아미노-2-(3-(아미노메틸)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-2-(아미노메틸)피페라진-1-카복실레이트 (10 mg, 0.02 mmol)를 디옥산에 녹였다. 반응물에 디옥산 중의 4 M HCl (0.19 mL, 0.78 mmol)을 적가하고, 반응물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. Prep-HPLC로 분리한 후 농축하여 실시예 197의 화합물 (3 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 5H), 3.28 - 3.23 (m, 1H); MS m/z: 415.10 [M+H]+.
실시예 198: 6-아미노-2-(2-(아미노메틸)모르폴리노)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00756
상기 실시예 197와 동일한 방법으로 합성하되, 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-피페라진-1,2-디카복실레이트 대신 메틸모폴린-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 198의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H); MS m/z: 416.10 [M+H]+.
실시예 199: 6-아미노-2-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00757
단계 1: tert-부틸 (3-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-76 (100 mg, 0.26 mmol)을 MeCN에 녹인 반응물에 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (128 mg, 0.39 mmol)을 적가하였다. 반응물을 100oC에서 16 시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸 (3-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카바메이트 (132 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z: 543.20 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-2-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 (3-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2)피페라진-1-일)프로필)카바메이트 (15 mg, 0.03 mmol)을 DCM에 녹인 반응물에 TFA (0.9 mL)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 실시예 199의 화합물 (5 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 5H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H); MS m/z: 443.10 [M+H]+.
실시예 200: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00758
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)카바메이트
둥근 바닥 플라스크에서 중간체 I-77 (12 mg, 0.03 mmol)와 AcOH (0.07 mL, 0.12 mmol)을 DCM에 녹인 반응물에 tert-부틸(2-옥소에틸)카바메이트 (7 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 교반 1 시간 후에, NaBH3CN (2 mg, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. H2O로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 tert-부틸(2-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)카바메이트 (132 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z: 543.20 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-2-(4-(2-아미노에틸)-1,4-디아제판-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸(2-(4-(4-아미노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)카바메이트 (132 mg, 0.243 mmol)를 DCM에 녹인 반응물에 TFA (0.92 mL, 11.99 mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 종료하고 EA로 추출하였다. EA 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. MPLC (MeOH:DCM=1:10)로 분리한 후 농축하여 실시예 200의 화합물 (121 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.24 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.32 (m, 8H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS m/z: 443.10 [M+H]+.
실시예 201: 6-아미노-2-(4-(3-아미노프로필)-1,4-디아제판-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00759
상기 실시예 199와 동일한 방법으로 합성하되, 중간체 I-76 대신 중간체 I-77를 사용하여 실시예 201의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 8H), 3.26 (q, J = 1.7 Hz, 3H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.14 (s, 2H); MS m/z: 457 [M+H]+.
실시예 202: 6-아미노-2-(4-(2-아미노프로필)피페라진-1-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온의 합성
Figure pat00760
상기 실시예 200와 동일한 방법으로 합성하되, tert-부틸 (2-옥소에틸) 카바메이트 대신 tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 사용하여 실시예 202의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 7H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 1.31 (m, 3H); MS m/z: 443- [M+H]+.
실험예
실험예 1: 포스파타아제 분석 (IC50)
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMU)를 사용하여 IC50 값을 산정하였다. 반응은 384-웰 플레이트에서 실시하였으며, 형광 측정 값은 PerkinElmer사의 EnVision 플레이트 리더를 사용하여 얻었다.
SHP2 (전체 길이, 반응 완충액 중에 최종 농도 100 pM로 희석함, BPS bioscience, US)를 반응 완충액 (60 mM HEPES (pH 7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.05% P-20) 중에서 SHP2 활성화 펩타이드와 함께 30분간 인큐베이션하여 SHP2를 활성화시켰다. 활성화시킨 후, DMSO[1%(V/V) 또는 본 발명의 화합물 (0.6 nM 내지 10 μM 범위의 농도)]를 가하였다. 양성 대조군으로서, 선택적 SHP2 억제제인 SHP099 (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민, FOCUS bioscience, Austrailia; 0.6 nM 내지 10 μM 범위의 농도) 및 TNO155 ((3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민, Chemietek, US; 0.6 nM 내지 10 μM 범위의 농도)를 사용하였다.
Figure pat00761
반응물에 DiFMUP (80 μM)를 가하고 총 2 시간 동안 인큐베이션하여 반응을 진행하였다. 이후, 형광 (340 nm 여기, 450 nm 방출) 값을 측정하였다. 농도에 따른 측정값을 Graphad사의 Prism을 이용하여 IC50 값을 구하였다. 본 발명의 화합물의 중간체 IC50 값 도출 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
포스파타아제 분석(PTPase assay)은 IC50 값이 100 nM 이상인 경우 +, 3 nM 이상 100 nM 미만인 경우 ++, 3 nM 미만인 경우 +++로 표시하였다.
실시예 번호 IC50 (PTPase assay, nM) 실시예 번호 IC50 (PTPase assay, nM)
1 ++ 103 +++
2 + 104 +++
3 ++ 105 +++
4 ++ 106 ++
5 ++ 107 +++
6 ++ 108 ++
7 ++ 109 +++
8 ++ 110 +++
9 +++ 111 +++
10 ++ 112 +++
11 +++ 113 +++
12 ++ 114 +++
13 ++ 115 +++
14 ++ 116 +++
15 ++ 117 ++
16 +++ 118 +++
17 ++ 119 +++
18 +++ 120 +++
19 +++ 121 +++
20 +++ 122 +++
21 ++ 123 +++
22 ++ 124 +++
23 ++ 125 +++
24 ++ 126 ++
25 ++ 127 +++
26 +++ 128 +++
27 + 129 +++
28 ++ 130 +++
29 + 131 ++
30 + 132 +++
31 +++ 133 ++
32 +++ 134 ++
33 +++ 135 +
34 ++ 136 +++
35 +++ 137 ++
36 +++ 138 +++
37 +++ 139 ++
38 +++ 140 +++
39 ++ 141 +++
40 +++ 142 +++
41 +++ 143 +++
42 +++ 144 +++
43 +++ 145 ++
44 +++ 146 ++
45 +++ 147 +++
46 ++ 148 ++
47 +++ 149 +++
48 +++ 150 +++
49 ++ 151 +++
50 ++ 152 ++
51 +++ 153 +++
52 ++ 154 ++
53 ++ 155 ++
54 ++ 156 ++
55 ++ 157 ++
56 +++ 158 +++
57 +++ 159 +++
58 ++ 160 +++
59 +++ 161 +++
60 +++ 162 +++
61 +++ 163 +++
62 +++ 164 +++
63 +++ 165 +++
64 +++ 166 +++
65 +++ 167 +++
66 +++ 168 +++
67 ++ 169 +++
68 ++ 170 +++
69 +++ 171 +++
70 +++ 172 +++
71 +++ 173 N.A.
72 +++ 174 +++
73 +++ 175 N.A.
74 ++ 176 +++
75 ++ 177 +++
76 ++ 178 +++
77 +++ 179 +++
78 +++ 180 +++
79 +++ 181 ++
80 +++ 182 ++
81 +++ 183 N.A.
82 +++ 184 N.A.
83 +++ 185 N.A.
84 +++ 186 +
85 ++ 187 +
86 ++ 188 +
87 ++ 189 +
88 +++ 190 +
89 ++ 191 +
90 +++ 192 +
91 ++ 193 +
92 +++ 194 +
93 +++ 195 +
94 +++ 196 +
95 +++ 197 ++
96 ++ 198 +
97 +++ 199 +
98 ++ 200 +
99 +++ 201 +
100 ++ 202 +
101 ++ SHP099(양성 대조군) +
102 +++ TNO155(양성 대조군) +++
실험예 2: phospho-ERK 분석
MIA PaCa2 또는 H358[20,000 세포/웰(well)]를 40 μL의 세포 배양액 (DMEM/RPMI, 10% FBS, 페니실린, 스트렙토마이신)에 함유하여 384-웰 플레이트 상에 넣었다. 24 시간 후, 순차 희석을 한 본 발명의 화합물 (최저 0.13 nM, 최고 농도 10 μM)을 10 μL의 세포 배양액에 함유하여 세포가 들어있는 웰에 넣고, 1.5 시간 동안 세포배양기 내에서 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 선택적 SHP2 억제제인 SHP099(FOCUS bioscience, Austrailia; 0.6 nM 내지 10 μM 범위의 농도)와 TNO155(Chemietek, US; 0.6 nM 내지 10 μM 범위의 농도)를 사용하였다.
이후, PerkinElmer 사의 AlphaLisa 시스템을 이용하여 제조사의 지시에 따라 phospho-ERK를 표지한 다음 Thermo사의 Varioskan 장비를 이용하여 형광 (680 nm 여기 파장, 615 nm 방출 파장) 값을 측정하였다. 농도에 따른 측정값을 Graphad 사의 Prism을 사용하여 IC50 값을 구하였다. 본 발명의 화합물의 중간체 I-C50 값 도출 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다. pospho-ERK 분석(Phospho-ERKassay)에서, IC50 값이 1.5 μM 이상인 경우 +, 45 nM 이상 1.5 μM 미만인 경우 ++, 45 nM 미만인 경우 +++로 표시하였다.
실시예 번호 IC50 (p-ERK, nM) 실시예 번호 IC50 (p-ERK, nM)
1 ++ 103 +++
2 ++ 104 +++
3 ++ 105 +++
4 ++ 106 ++
5 ++ 107 +++
6 ++ 108 ++
7 ++ 109 +++
8 + 110 +++
9 +++ 111 +++
10 +++ 112 +++
11 +++ 113 +++
12 ++ 114 +++
13 ++ 115 +++
14 ++ 116 +++
15 ++ 117 ++
16 ++ 118 +++
17 ++ 119 +++
18 +++ 120 +++
19 ++ 121 +++
20 +++ 122 +++
21 ++ 123 +++
22 ++ 124 +++
23 ++ 125 +++
24 + 126 ++
25 ++ 127 +++
26 +++ 128 +++
27 + 129 +++
28 ++ 130 +++
29 + 131 ++
30 + 132 +++
31 +++ 133 ++
32 ++ 134 ++
33 ++ 135 +
34 ++ 136 +++
35 +++ 137 ++
36 +++ 138 +++
37 +++ 139 ++
38 ++ 140 +++
39 ++ 141 +++
40 ++ 142 +++
41 +++ 143 +++
42 +++ 144 +++
43 +++ 145 ++
44 +++ 146 ++
45 +++ 147 +++
46 +++ 148 ++
47 +++ 149 +++
48 +++ 150 ++
49 + 151 +++
50 ++ 152 ++
51 ++ 153 +++
52 ++ 154 ++
53 +++ 155 +
54 N.A. 156 +++
55 N.A. 157 ++
56 N.A. 158 +++
57 N.A. 159 +++
58 N.A. 160 +++
59 N.A. 161 +++
60 +++ 162 N.A.
61 +++ 163 +++
62 +++ 164 N.A.
63 +++ 165 +++
64 +++ 166 +++
65 +++ 167 ++
66 +++ 168 +++
67 ++ 169 +++
68 ++ 170 +++
69 +++ 171 +++
70 +++ 172 +++
71 +++ 173 N.A.
72 +++ 174 +++
73 +++ 175 N.A.
74 ++ 176 +++
75 ++ 177 +++
76 ++ 178 +++
77 +++ 179 ++
78 +++ 180 ++
79 +++ 181 ++
80 +++ 182 ++
81 +++ 183 +
82 +++ 184 N.A.
83 +++ 185 N.A.
84 +++ 186 ++
85 + 187 N.A.
86 N.A. 188 +
87 ++ 189 +
88 +++ 190 +
89 ++ 191 +
90 +++ 192 N.A.
91 ++ 193 +
92 +++ 194 +
93 +++ 195 +
94 + 196 +
95 ++ 197 ++
96 +++ 198 +
97 +++ 199 +
98 ++ 200 +
99 N.A. 201 +
100 N.A. 202 +
101 N.A. SHP099(양성 대조군) ++
102 +++ TNO155(양성 대조군) +++

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1A로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1A]
    Figure pat00762

    상기 화학식 1A에서,
    R1은 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 할로알킬, 하이드록시-(C1-C20 알킬)-, (C1-C10 알콕시)-(C1-C10 알킬)-, H2N-(C1-C20 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C20 알킬), -N(C1-C20 알킬)2, =NH, 니트로, 시아노, 아미디노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C20 알킬), -C(O)O(C1-C20 알킬), 및 카복시나 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 H2N-(C1-C6 알킬)-이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성하고,
    고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하고 임의로 치환된 3원 내지 8원의 사이클릭 고리기이고, 고리 B는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 임의로 축합될 수 있고, 고리 B와 축합되는 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 고리는 각각 임의로 치환될 수 있고; 및
    Figure pat00763
    는 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure pat00764
    ,
    Figure pat00765
    및
    Figure pat00766

    Figure pat00767
    는 고리 원소의 원자가가 허용하는 경우 각각 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 N, CH 또는 CH2이고,
    Z는 C(O), S(O)2, 또는 N이되,
    Z가 N이면, X는 C이고, Y는 CH이고, Z가 S(O)2이면, X 및 Y는 모두 N이고,
    U는 N, NR6 또는 CHR6이고,
    V는 CH, C(O), S, O, N, NR6이고,
    W는 N 또는 C이되,
    W가 C이면, U 및 V 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 S, O 또는 NR6이고,
    W가 N이면, U가 CHR6이고, V가 C(O)이거나, 또는 U가 N이고, V가 CH이고,
    U, V 및 W 중 1개 또는 2개는 N이고;
    상기 R5는 서로 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, =NH, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 아미디노, 또는 카복시 또는 그의 염;
    (ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C20 알킬, C1-C20 할로알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)-, 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 알콕시;
    (iii) C6-C20 아릴, (C6-C12 아릴)-(C1-C8 알킬)-, C6-C20 아릴옥시, (C6-C12 아릴옥시)-(C1-C8 알킬)-, C6-C20 아릴카보닐, (C6-C12 아릴카보닐)-(C1-C8 알킬)-, -CONH-(C6-C12 아릴), -CONH-(C1-C8 알킬)-(C6-C12 아릴), -NHCO-(C6-C12 아릴), 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-(C6-C12 아릴);
    (iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C8 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐-(C1-C8 알킬)-, -CONH-헤테로아릴, -CONH-(C1-C8 알킬)-헤테로아릴, -NHCO-헤테로아릴, 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 10원 헤테로아릴;
    (v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C8 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C8 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C8 알킬)-, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CONH-(C1-C8 알킬)-헤테로사이클로알킬, -NHCO-헤테로사이클로알킬, 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 10원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬; 또는
    (vi) C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-(C1-C8 알킬)-, C3-C10 사이클로알킬옥시, (C3-C10 사이클로알킬옥시)-(C1-C8 알킬)-, C3-C10 사이클로알킬카보닐, (C3-C10 사이클로알킬카보닐)-(C1-C8 알킬)-, -CONH-(C3-C10 사이클로알킬), -CONH-(C1-C8 알킬)-(C3-C10 사이클로알킬), -NHCO-(C3-C10 사이클로알킬), 또는 -NHCO-(C1-C8 알킬)-(C3-C10 사이클로알킬);
    상기 (iii) 내지 (vi)에 기재된 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클로알킬 고리 및 사이클로알킬 고리는 각각 임의로 치환될 수 있고;
    상기 R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    상기 R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    p는 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure pat00768
    는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00769
    ,
    Figure pat00770
    및
    Figure pat00771

    Figure pat00772
    는 고리 원소의 원자가가 허용하는 경우 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는 N 또는 C이고,
    Y는 N, CH 또는 CH2이고,
    Z는 C(O) 또는 S(O)2이되,
    Z가 S(O)2이면, X 및 Y는 모두 N이고,
    U는 N 또는 NR6이고,
    V는 CH, N 또는 NR6이고,
    W는 N 또는 C이되,
    W가 C이면, U 및 V 중 어느 하나는 N이고, 나머지 하나는 NR6이고,
    W가 N이면, U가 N이고, V가 CH이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Figure pat00773
    는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00774
    ,
    Figure pat00775
    ,
    Figure pat00776
    ,
    Figure pat00777
    ,
    Figure pat00778
    ,
    Figure pat00779
    ,
    Figure pat00780
    ,
    Figure pat00781
    ,
    Figure pat00782
    , 및
    Figure pat00783
    .
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노, 아미디노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), 및 카복시 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 또는 H2N-(C1-C6 알킬)-이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성하고,
    고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 RB로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 고리이고,
    고리 B는 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리 BB와 임의로 축합될 수 있고, 고리 BB는 임의로 하나 이상의 RBB로 치환될 수 있고,
    RB는 중수소, (C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 H2N-(C1-C6 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RBB는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, H2N-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노 및 아미디노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pat00784
    는 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure pat00785
    ,
    Figure pat00786
    ,
    Figure pat00787
    ,
    Figure pat00788
    ,
    Figure pat00789
    ,
    Figure pat00790
    ,
    Figure pat00791
    ,
    Figure pat00792
    ,
    Figure pat00793
    ,
    Figure pat00794
    ,
    Figure pat00795
    ,
    Figure pat00796
    , 및
    Figure pat00797
    ;
    상기 R5는 서로 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, =NH, -C(O)NH2, 니트로, 시아노, 아미디노, 또는 카복시 또는 그의 염;
    (ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)-, 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시;
    (iii) C6-C10 아릴, (C6-C10 아릴)-(C1-C5 알킬)-, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴옥시)-(C1-C5 알킬)-, C6-C10 아릴카보닐, (C6-C10 아릴카보닐)-(C1-C5 알킬)-, -CONH-(C6-C10 아릴), -CONH-(C1-C5 알킬)-(C6-C10 아릴), -NHCO-(C6-C10 아릴) 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-(C6-C10 아릴)이되, 상기 아릴 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C5 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C5 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐-(C1-C5 알킬)-, -CONH-헤테로아릴, -CONH-(C1-C5 알킬)-헤테로아릴, -NHCO-헤테로아릴, 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5원 내지 10원 헤테로아릴로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C5 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C5 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C5 알킬)-, -CONH-헤테로사이클로알킬, -CONH-(C1-C5 알킬)-헤테로사이클로알킬, -NHCO-헤테로사이클로알킬, 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 3원 내지 10원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고; 또는
    (vi) C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8 사이클로알킬)-(C1-C5 알킬)-, C3-C8 사이클로알킬옥시, (C3-C8 사이클로알킬옥시)-(C1-C5 알킬)-, C3-C8 사이클로알킬카보닐, (C3-C8 사이클로알킬카보닐)-(C1-C5 알킬)-, -CONH-(C3-C8 사이클로알킬), -CONH-(C1-C5 알킬)-(C3-C8 사이클로알킬), -NHCO-(C3-C8 사이클로알킬), 또는 -NHCO-(C1-C5 알킬)-(C3-C8 사이클로알킬)이고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5a는 할로겐, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 시아노, 옥소, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -NH2 또는 시아노로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, -NH2 또는 시아노로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 할로겐-SO2-, (C1-C6 알킬)-SO2-, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), 및 -SO2N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    p는 0 내지 2의 정수인,
    화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, (C1-C3 알콕시)-(C1-C3 알킬)-, H2N-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로, 시아노, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3 알킬), -C(O)O(C1-C3 알킬), 및 카복시 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로, H, C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 H2N-(C1-C3 알킬)-이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성하고,
    고리 B는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 RB로 치환된 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리이고, RB는 중수소, (C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 및 H2N-(C1-C3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 고리 B는 고리 BB와 임의로 축합될 수 있고, 고리 BB는 C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 고리 BB는 임의로 하나 이상의 RBB로 치환될 수 있고, RBB는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, (C1-C3 알콕시)-(C1-C3 알킬)-, H2N-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R5는 서로 독립적으로 하기 (i) 내지 (vi)으로부터 선택되고:
    (i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, -C(O)NH2, 니트로, 시아노 또는 카복시 또는 그의 염;
    (ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)-, 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시;
    (iii) C6-C10 아릴, (C6-C10 아릴)-(C1-C3 알킬)-, C6-C10 아릴옥시, (C6-C10 아릴옥시)-(C1-C3 알킬)-, C6-C10 아릴카보닐 또는 (C6-C10 아릴카보닐)-(C1-C3 알킬)- 이되, 상기 아릴 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴카보닐 또는 헤테로아릴카보닐-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 또는 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 4원 내지 7원 완전 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬로서, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고; 또는
    (vi) C4-C8 사이클로알킬, (C4-C8 사이클로알킬)-(C1-C3 알킬)-, C4-C8 사이클로알킬옥시, (C4-C8 사이클로알킬옥시)-(C1-C3 알킬)-, C4-C8 사이클로알킬카보닐, 또는 (C4-C8 사이클로알킬카보닐)-(C1-C3 알킬)-이고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5a는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 니트로, 시아노, 할로겐-SO2-, (C1-C6 알킬)-SO2- 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R6는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    p는 0 내지 2의 정수인,
    화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1은 F 또는 Cl인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2는 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시-(C1-C6 알킬)-, -NH2, -C(O)NH2 및 -C(O)(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R2는 H, C1-C3 알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -C(O)NH2 및 -C(O)(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1은 F 또는 Cl이고;
    R2는 H, -CH3, -CH2OH, -NH2, -C(O)NH2 또는 -C(O)CH3인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 어느 하나는 C1-C3 알킬이고, 나머지 하나는 -NH2 또는 H2N-(C1-C3 알킬)-이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 고리 B를 형성하되, 고리 B는 사이클로펜탄 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리이고, 고리 B는 중수소, C1-C3 알킬 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬 고리, 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 티아졸 고리로부터 선택되는 고리 BB와 임의로 축합될 수 있고;
    상기 고리 BB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RBB로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 1A의
    Figure pat00798
    은 하기 구조로부터 선택되고, 하기 구조 중 고리 B는 중수소, 메틸 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 고리 BB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RBB로 임의로 치환된, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00799
    ,
    Figure pat00800
    ,
    Figure pat00801
    ,
    Figure pat00802
    ,
    Figure pat00803
    ,
    Figure pat00804
    ,
    Figure pat00805
    ,
    Figure pat00806
    ,
    Figure pat00807
    ,
    Figure pat00808
    ,
    Figure pat00809
    , 및
    Figure pat00810
    .
    (상기 식에서, R41은 C1-C3 알킬이고, q는 0 내지 3의 정수이다.)
  12. 제 11 항에 있어서,
    화학식 1A의
    Figure pat00811
    은 하기 구조로부터 선택되고, 하기 구조 중 고리 B는 메틸 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 고리 BB는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 RBB로 임의로 치환된, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00812
    ,
    Figure pat00813
    ,
    Figure pat00814
    ,
    Figure pat00815
    ,
    Figure pat00816
    , 및
    Figure pat00817
    .
    (상기 식에서, R41은 메틸이고, q는 0 또는 1이다.)
  13. 제 11 항에 있어서,
    화학식 1A의
    Figure pat00818
    은 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00819
    ,
    Figure pat00820
    ,
    Figure pat00821
    ,
    Figure pat00822
    ,
    Figure pat00823
    ,
    Figure pat00824
    ,
    Figure pat00825
    ,
    Figure pat00826
    ,
    Figure pat00827
    ,
    Figure pat00828
    ,
    Figure pat00829
    ,
    Figure pat00830
    ,
    Figure pat00831
    ,
    Figure pat00832
    ,
    Figure pat00833
    ,
    Figure pat00834
    ,
    Figure pat00835
    ,
    Figure pat00836
    ,
    Figure pat00837
    ,
    Figure pat00838
    ,
    Figure pat00839
    ,
    Figure pat00840
    ,
    Figure pat00841
    ,
    Figure pat00842
    ,
    Figure pat00843
    ,
    Figure pat00844
    ,
    Figure pat00845
    ,
    Figure pat00846
    ,
    Figure pat00847
    ,
    Figure pat00848
    ,
    Figure pat00849
    ,
    Figure pat00850
    ,
    Figure pat00851
    ,
    Figure pat00852
    ,
    Figure pat00853
    ,
    Figure pat00854
    ,
    Figure pat00855
    ,
    Figure pat00856
    ,
    Figure pat00857
    ,
    Figure pat00858
    ,
    Figure pat00859
    ,
    Figure pat00860
    ,
    Figure pat00861
    ,
    Figure pat00862
    ,
    Figure pat00863
    ,
    Figure pat00864
    ,
    Figure pat00865
    ,
    Figure pat00866
    ,
    Figure pat00867
    ,
    Figure pat00868
    ,
    Figure pat00869
    ,
    Figure pat00870
    ,
    Figure pat00871
    ,
    Figure pat00872
    ,
    Figure pat00873
    ,
    Figure pat00874
    ,
    Figure pat00875
    ,
    Figure pat00876
    ,
    Figure pat00877
    ,
    Figure pat00878
    ,
    Figure pat00879
    ,
    Figure pat00880
    ,
    Figure pat00881
    , 및
    Figure pat00882
    .
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식 1A의
    Figure pat00883
    은 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00884
    ,
    Figure pat00885
    ,
    Figure pat00886
    ,
    Figure pat00887
    ,
    Figure pat00888
    ,
    Figure pat00889
    ,
    Figure pat00890
    ,
    Figure pat00891
    ,
    Figure pat00892
    ,
    Figure pat00893
    ,
    Figure pat00894
    ,
    Figure pat00895
    ,
    Figure pat00896
    ,
    Figure pat00897
    ,
    Figure pat00898
    ,
    Figure pat00899
    ,
    Figure pat00900
    ,
    Figure pat00901
    ,
    Figure pat00902
    ,
    Figure pat00903
    ,
    Figure pat00904
    , 및
    Figure pat00905
    .
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 서로 독립적으로 하기 (i) 내지 (vi)으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (i) H, 할로겐, 하이드록시, -NH2, -C(O)NH2, 니트로, 시아노 또는 카복시 또는 그의 염;
    (ii) 할로겐, 하이드록시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR'R'', R'C(O)-, R'S(O)2-, R'S(O)2NR''-, R''R'NC(O)- 및 R'C(O)NR''-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 또는 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)-이되, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    (iii) 페닐, 페닐-(C1-C3 알킬)-, 페닐옥시, 페닐옥시-(C1-C3 알킬)-, 페닐카보닐, 또는 페닐카보닐-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 페닐 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (iv) 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로아릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 헤테로아릴 고리는 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 벤조피라졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
    (v) 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시-(C1-C3 알킬)-, 헤테로사이클로알킬카보닐, 또는 헤테로사이클로알킬카보닐-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 4H-피란일, 3,6-디하이드로-2H-피란일, 3,4-디하이드로-2H-피란일, 1,2-디하이드로피리딘일, 1,4-디하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 옥사졸리딘일 및 2-옥소-옥사졸리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고; 또는
    (vi) C5-C7 사이클로알킬, (C5-C7 사이클로알킬)-(C1-C3 알킬)-, C5-C7 사이클로알킬옥시, (C5-C7 사이클로알킬옥시)-(C1-C3 알킬)-, C5-C7 사이클로알킬카보닐, 또는 (C5-C7 사이클로알킬카보닐)-(C1-C3 알킬)-이되, 상기 사이클로알킬 고리는 임의로 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고,
    상기 R5a는 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시-(C1-C3 알킬)-, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 니트로, 시아노, -SO2F 및 -SO2Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴 고리는 피리딘일, 피라졸일, 이속사졸일, 퓨란일, 피리미딘일, 티아졸일, 피라진일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 헤테로사이클로알킬 고리는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 3,6-디하이드로-2H-피란일, 모르폴린일, 옥세탄일, 피페리딘일 및 2-옥소-옥사졸리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 R5는 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 페녹시, 피리딘일메틸, 피리딘일옥시, 피리딘일카보닐메틸, 피라졸일메틸, 피롤리딘일메틸, 피롤리딘일에틸, 이속사졸일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸, 테트라하이드로퓨란일옥시, 테트라하이드로피란일메틸, 3,6-디하이드로-2H-피란일메틸, 모르폴린일메틸, 옥세탄일메틸, 피페리딘일카보닐메틸, 2-옥소-옥사졸리딘일에틸, 2-옥소-옥사졸리딘일메틸, 퓨란일메틸, 피리미딘일메틸, 티아졸일메틸, 피라진일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, 벤조옥사졸일메틸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일메틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R5는 하나 이상의 F, Cl, OH, -CH3, -OCH3, 시아노, 옥소, -NH2, NO2, SO2F 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R5a로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 R5는 하기 구조로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    H, CH3-, HOCH2CH2-, HOCH2CH2CH2-, CF3CH2-, CF3CH2CH2-,
    Figure pat00906
    , FCH2CH2CH2-,
    Figure pat00907
    ,
    Figure pat00908
    ,
    Figure pat00909
    ,
    Figure pat00910
    ,
    Figure pat00911
    ,
    Figure pat00912
    ,
    Figure pat00913
    ,
    Figure pat00914
    ,
    Figure pat00915
    ,
    Figure pat00916
    ,
    Figure pat00917
    ,
    Figure pat00918
    ,
    Figure pat00919
    ,
    Figure pat00920
    ,
    Figure pat00921
    ,
    Figure pat00922
    ,
    Figure pat00923
    ,
    Figure pat00924
    ,
    Figure pat00925
    ,
    Figure pat00926
    ,
    Figure pat00927
    ,
    Figure pat00928
    ,
    Figure pat00929
    ,
    Figure pat00930
    ,
    Figure pat00931
    ,
    Figure pat00932
    ,
    Figure pat00933
    ,
    Figure pat00934
    ,
    Figure pat00935
    ,
    Figure pat00936
    ,
    Figure pat00937
    ,
    Figure pat00938
    ,
    Figure pat00939
    ,
    Figure pat00940
    ,
    Figure pat00941
    ,
    Figure pat00942
    ,
    Figure pat00943
    ,
    Figure pat00944
    ,
    Figure pat00945
    ,
    Figure pat00946
    ,
    Figure pat00947
    ,
    Figure pat00948
    ,
    Figure pat00949
    ,
    Figure pat00950
    ,
    Figure pat00951
    ,
    Figure pat00952
    ,
    Figure pat00953
    ,
    Figure pat00954
    ,
    Figure pat00955
    ,
    Figure pat00956
    ,
    Figure pat00957
    ,
    Figure pat00958
    ,
    Figure pat00959
    ,
    Figure pat00960
    ,
    Figure pat00961
    ,
    Figure pat00962
    ,
    Figure pat00963
    ,
    Figure pat00964
    ,
    Figure pat00965
    ,
    Figure pat00966
    ,
    Figure pat00967
    ,
    Figure pat00968
    ,
    Figure pat00969
    ,
    Figure pat00970
    ,
    Figure pat00971
    ,
    Figure pat00972
    ,
    Figure pat00973
    ,
    Figure pat00974
    ,
    Figure pat00975
    ,
    Figure pat00976
    ,
    Figure pat00977
    ,
    Figure pat00978
    ,
    Figure pat00979
    ,
    Figure pat00980
    ,
    Figure pat00981
    ,
    Figure pat00982
    ,
    Figure pat00983
    , 및
    Figure pat00984
    .
    (상기 구조에서
    Figure pat00985
    은 화합물의 나머지 잔기와의 결합 위치를 나타낸다.).
  19. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1A으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A-1으로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1A-1]
    Figure pat00986

    상기 화학식 1A-1에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 고리 B 및 p의 정의는 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00987
    ,
    Figure pat00988
    ,
    Figure pat00989
    ,
    Figure pat00990
    ,
    Figure pat00991
    ,
    Figure pat00992
    ,
    Figure pat00993
    ,
    Figure pat00994
    ,
    Figure pat00995
    ,
    Figure pat00996
    ,
    Figure pat00997
    ,
    Figure pat00998
    ,
    Figure pat00999
    ,
    Figure pat01000
    ,
    Figure pat01001
    ,
    Figure pat01002
    ,
    Figure pat01003
    ,
    Figure pat01004
    ,
    Figure pat01005
    ,
    Figure pat01006
    ,
    Figure pat01007
    ,
    Figure pat01008
    ,
    Figure pat01009
    ,
    Figure pat01010
    ,
    Figure pat01011
    ,
    Figure pat01012
    ,
    Figure pat01013
    ,
    Figure pat01014
    ,
    Figure pat01015
    ,
    Figure pat01016
    ,
    Figure pat01017
    ,
    Figure pat01018
    ,
    Figure pat01019
    ,
    Figure pat01020
    ,
    Figure pat01021
    ,
    Figure pat01022
    ,
    Figure pat01023
    ,
    Figure pat01024
    ,
    Figure pat01025
    ,
    Figure pat01026
    ,
    Figure pat01027
    ,
    Figure pat01028
    ,
    Figure pat01029
    ,
    Figure pat01030
    ,
    Figure pat01031
    ,
    Figure pat01032
    ,
    Figure pat01033
    ,
    Figure pat01034
    ,
    Figure pat01035
    ,
    Figure pat01036
    ,
    Figure pat01037
    ,
    Figure pat01038
    ,
    Figure pat01039
    ,
    Figure pat01040
    ,
    Figure pat01041
    ,
    Figure pat01042
    ,
    Figure pat01043
    ,
    Figure pat01044
    ,
    Figure pat01045
    ,
    Figure pat01046
    ,
    Figure pat01047
    ,
    Figure pat01048
    ,
    Figure pat01049
    ,
    Figure pat01050
    ,
    Figure pat01051
    ,
    Figure pat01052
    ,
    Figure pat01053
    ,
    Figure pat01054
    ,
    Figure pat01055
    ,
    Figure pat01056
    ,
    Figure pat01057
    ,
    Figure pat01058
    ,
    Figure pat01059
    ,
    Figure pat01060
    ,
    Figure pat01061
    ,
    Figure pat01062
    ,
    Figure pat01063
    ,
    Figure pat01064
    ,
    Figure pat01065
    ,
    Figure pat01066
    ,
    Figure pat01067
    ,
    Figure pat01068
    ,
    Figure pat01069
    ,
    Figure pat01070
    ,
    Figure pat01071
    ,
    Figure pat01072
    ,
    Figure pat01073
    ,
    Figure pat01074
    ,
    Figure pat01075
    ,
    Figure pat01076
    ,
    Figure pat01077
    ,
    Figure pat01078
    ,
    Figure pat01079
    ,
    Figure pat01080
    ,
    Figure pat01081
    ,
    Figure pat01082
    ,
    Figure pat01083
    ,
    Figure pat01084
    ,
    Figure pat01085
    ,
    Figure pat01086
    ,
    Figure pat01087
    ,
    Figure pat01088
    ,
    Figure pat01089
    ,
    Figure pat01090
    ,
    Figure pat01091
    ,
    Figure pat01092
    ,
    Figure pat01093
    ,
    Figure pat01094
    ,
    Figure pat01095
    ,
    Figure pat01096
    ,
    Figure pat01097
    ,
    Figure pat01098
    ,
    Figure pat01099
    ,
    Figure pat01100
    ,
    Figure pat01101
    ,
    Figure pat01102
    ,
    Figure pat01103
    ,
    Figure pat01104
    ,
    Figure pat01105
    ,
    Figure pat01106
    ,
    Figure pat01107
    ,
    Figure pat01108
    ,
    Figure pat01109
    ,
    Figure pat01110
    ,
    Figure pat01111
    ,
    Figure pat01112
    ,
    Figure pat01113
    ,
    Figure pat01114
    ,
    Figure pat01115
    ,
    Figure pat01116
    ,
    Figure pat01117
    ,
    Figure pat01118
    ,
    Figure pat01119
    ,
    Figure pat01120
    ,
    Figure pat01121
    ,
    Figure pat01122
    ,
    Figure pat01123
    ,
    Figure pat01124
    ,
    Figure pat01125
    ,
    Figure pat01126
    ,
    Figure pat01127
    ,
    Figure pat01128
    ,
    Figure pat01129
    ,
    Figure pat01130
    ,
    Figure pat01131
    , 및
    Figure pat01132
    .
  21. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1A으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1A-2, 화학식 1A-3, 화학식 1A-4, 화학식 1A-5, 화학식 1A-6, 화학식 1A-7, 화학식 1A-8 또는 화학식 1A-9로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1A-2]
    Figure pat01133

    [화학식 1A-3]
    Figure pat01134

    [화학식 1A-4]
    Figure pat01135

    [화학식 1A-5]
    Figure pat01136

    [화학식 1A-6]
    Figure pat01137

    [화학식 1A-7]
    Figure pat01138

    [화학식 1A-8]
    Figure pat01139

    [화학식 1A-9]
    Figure pat01140

    상기 화학식 1A-2 내지 화학식 1A-9에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, 고리 B 및 p의 정의는 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat01141
    ,
    Figure pat01142
    ,
    Figure pat01143
    ,
    Figure pat01144
    ,
    Figure pat01145
    ,
    Figure pat01146
    ,
    Figure pat01147
    ,
    Figure pat01148
    ,
    Figure pat01149
    ,
    Figure pat01150
    ,
    Figure pat01151
    ,
    Figure pat01152
    ,
    Figure pat01153
    ,
    Figure pat01154
    ,
    Figure pat01155
    ,
    Figure pat01156
    ,
    Figure pat01157
    , 및
    Figure pat01158
    .
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, Src 상동성 영역 2 도메인-함유 포스파타제-2(Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2: SHP2)의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환은 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애, 섬유증, 및 안구 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환은 누난(Noonan) 증후군, 레오파드(Leopard) 증후군, 소아 골수단핵구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 대장암, 두부암, 두경부의 편평세포 암종, 위 암종, 역형성 대세포 림프종, 교모세포종, 췌장암, 담도암, 자궁암, 자궁내막암, 간암 및 신경섬유종 1형으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  28. SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. SHP2의 비정상적 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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