CN107001295A - 作为LpxC抑制剂的异噁唑异羟肟酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般性地涉及本文中所述的式I化合物和包含此类化合物的组合物，还涉及使用此类化合物治疗细菌感染的方法。在某些方面，本发明提供了方法和包含这些化合物的组合物，用于治疗由革兰氏阴性菌导致的感染。

Description

作为LpxC抑制剂的异噁唑异羟肟酸化合物
技术领域
本发明一般性地涉及用于治疗细菌感染的化合物和组合物以及方法。在某些方面，本发明涉及治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染。更具体地讲，本发明涉及使用本文公开的化合物治疗革兰氏阴性感染。尽管不希望受理论的约束，但是认为所述化合物可以通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性而起作用。本发明包括抑制LpxC的式(I)化合物、包含此类抑制剂的药物制剂、使用此类化合物和药物制剂治疗患者的方法以及制备此类药物制剂和抑制剂的方法。所述抑制剂可用于治疗细菌感染，特别是包括人在内的个体中的革兰氏阴性感染。这些化合物可以单独使用或与其它抗菌剂组合使用。
背景技术
过去几十年来，抗菌药物耐药的频率及其与严重传染性疾病的关联以惊人的速度增加。对一种或多种经批准的用于治疗院内感染(也称为医院获得性感染)的抗生素的耐药病原体越来越普遍，特别令人不安。在美国每年出现的超过200万例院内感染中，50％至60％是由细菌的抗菌素耐药菌株引起的。对常用抗菌药物的高耐药率增加了与院内感染相关的发病率、死亡率和成本。在美国，院内感染被认为每年造成或导致超过77,000人死亡，每年花费约50至100亿美元。只有几类经批准的抗菌剂对革兰氏阴性菌有效。革兰氏阴性菌抗药性的重要原因包括肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)以及肠杆菌属(Enterobacter species)和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)中的高水平第三代头孢菌素(Amp C)β-内酰胺酶的耐药性，还包括在假单胞菌属(Pseudomonasspecies)、不动杆菌属(Acinetobacter species)和寡养单胞菌属(Stenotrophomonas species)中观察到的多重耐药性基因。
抗菌素耐药性的问题是由于存在对多种抗菌药物有耐药性的细菌菌株而发生的。例如，对氟喹诺酮类药物耐药的绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa isolates)实际上对其它抗菌药物均具有耐药性。许多抗菌素开发工作在制药行业的目标是开发有效对抗革兰氏阳性菌的药物。然而，还需要新的革兰氏阴性菌抗菌素，其通常比革兰氏阳性菌更耐抗大量的抗菌素和化学治疗剂。作用于脂多糖生物合成的此类抗菌化合物已有报道，包括各种异羟肟酸化合物：参见例如WO2004/062601、WO2010/032147、WO2011/073845、WO2012/120397和WO2012/137094。已经报道了作为抗菌剂有效靶标的一种脂多糖生物合成酶，UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)(Mdluli等,Antimicrobial Agentsand Chemotherapy,50(6),2178－84(2006)。虽然LpxC抑制剂已有公开，但仍然需要新的LpxC抑制剂。本发明提供了新的抗菌异羟肟酸化合物，其被认为可以通过抑制LpxC起作用，并且避免了对已知抗菌素的至少某些耐药机制。
发明内容
发明概述
本发明提供新的化合物、包含该化合物的药物制剂以及抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和使用这些新化合物治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用的盐，
其中：
X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；
或者
X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；
R3为H或卤素；
Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；
每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；
L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；
R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；
并且
Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基；
或者，当L为–CR5＝CR5-时，Z与R5基团中的一个以及Z和R5基团之间任意原子一起可以形成3－7元环烷基或环烯基，其任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。这些化合物的各种实施方案在本文中另有描述。
一方面，本发明提供了抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶从而影响细菌生长的方法，该方法包括使细菌与式I化合物接触。在本发明的各个方面和实施方案的本概述和以下概述中，式I化合物包括本文公开的任何此类化合物的子集或具体实例。
另一方面，本发明提供了抑制LpxC从而调节细菌感染毒性的方法，该方法包括给予需要此类抑制(或者需要治疗此类细菌感染)的患者式I化合物。
另一方面，本发明提供治疗革兰氏阴性菌感染的个体的方法，其中所述方法包括给予个体抗菌有效量的式I化合物；任选地，化合物可以与可药用的载体组合用于此类给药。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，在一些实施方案中，所述个体是人类。本文公开了适合使用本发明化合物和组合物治疗的革兰氏阴性菌感染。
另一方面，本发明提供了将抑制量的式I化合物给予发酵或非发酵的革兰氏阴性菌的方法，其可以在体内施用，例如，在感染革兰氏阴性菌的个体中使用；或在体外施用，例如在细胞培养中施用。在将抑制量的式I化合物给予发酵或非发酵的革兰氏阴性菌的方法的某些实施方案中，所述革兰氏阴性菌选自下列：绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、百草科伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其他伯克霍尔德杆菌属(Burkholderia spp.)、木糖氧化产碱杆菌属(Alcaligenesxylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Eschericiacoli)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp.)、莫拉氏菌属(Moraxella spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonasspp.)、普氏菌属(Prevotella spp.)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏杆菌属(Pastuerella spp.)、普罗维登斯菌属(Providencia spp.)、弧菌属(Vibriospp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、鲍特菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、螺杆菌属(Helicobacter spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、西地西菌属(Cedecea spp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)、弯曲菌属(Campylobacter spp.)、耶尔森菌属(Yersinia spp.)、梭杆菌属(Fusobacteriumspp.)和奈瑟菌属(Neisseria spp.)。
在另一个实施方案中，本发明提供了将抑制量的式I化合物给予革兰氏阴性菌的方法，所述革兰氏阴性细菌例如源自假单胞菌目(Pseudomonadales)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae species)的成员，其选自生物体例如假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属(Providencia)、摩根菌属(Morganella)、西地西菌属、Yersina和爱德华菌属(Edwardsiella)和大肠杆菌。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含与可药用载体或赋形剂混合的式I化合物。任选该药物组合物可以包含至少两种可药用的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，制备药物组合物，以包含治疗有效量的式I化合物的单位剂量的形式施用，用于治疗具有革兰氏阴性菌感染的个体。通常，单位剂量是适合于注射、输注、吸入或口服递送的形式。
提供了本发明的药物制剂，其包括任何上述化合物和可药用的载体。在这些实施方案的某些方案中，药物组合物可以包含两种或多种可药用的载体和/赋形剂。
本发明还提供式I化合物在制备药物和药物制剂中的用途、化合物在抑制LpxC中的用途以及该化合物作为药物的用途，特别是在个体中用于治疗细菌感染。
本发明还涉及在患者中治疗或预防革兰氏阴性菌感染的组合治疗方法，使用本发明化合物或其药物组合物或包含这些化合物或药物组合物的试剂盒与至少一种其它治疗药物组合。下面讨论本发明的其它方面。
发明详述
为了解释本说明书，采用以下定义，在适用时，单数形式使用的术语也应当包括复数形式。
除非上下文另有明确说明，本说明书中使用的术语具有以下含义：
“LpxC”为代表UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的缩写。虽然不受理论的限制，但据信本发明化合物主要通过抑制LpxC而提供其抗菌作用。
如本文所用，术语“个体”是指动物。在某些方面，所述动物为哺乳动物。个体还包括例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为人类。本文所用的“患者”是指人类个体。
如本文所用，术语“抑制”是指减少或抑制给定的病症、症状或不适或疾病，或者生物活性或过程的基线活性的显着降低。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检参数，包括可能不被患者察觉的体检参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在机体方面(例如，可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如，生理参数的稳定)或它们两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，除非在本文中另有说明或明显与上下文相矛盾，在本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”等类似术语应当被认为包括单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，不对所要求保护的本发明的范围构成限制。
术语“抗菌剂”是指在实验室中合成或修饰的具有杀菌或抑菌活性的成分。本文中的“活性”成分能够抑制铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其它革兰氏阴性细菌的生长。术语“抑制生长”表示特定菌群数量增加速率的降低。因此，该术语包括菌群增加但速率降低的情况、菌群增长停止的情况以及菌群中细菌数量减少的情况或者菌群甚至消除的情况。如果使用酶活性测定来筛选抑制剂，则可以根据细菌吸收/流出(bacterial uptake/efflux)、溶解性、半衰期等对化合物进行修饰，以便将酶抑制与生长抑制相关联。
“任选取代的”是指所述基团可以在一个或多个位置上被适用于该基团上的取代基的基团的任意一种或任意组合取代。取代基的数目、位置和选择应当理解为仅包括熟练的化学家期望合理稳定的那些取代基；因此，例如，在芳基或杂芳基环上，“氧代”应当不是取代基，单个碳原子应当不具有三个羟基或氨基取代基。
本文中使用的“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
本文中使用的“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1－6个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同数目的碳原子，例如C4或C3，则该定义将被相应地修改，因此，例如“C1-C4烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中使用的“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”表示具有1－6个碳原子的直链或支链烷氧基。如果指定了不同数目的碳原子，例如C4或C3，则该定义将被相应地修改，例如“C1-C4烷氧基”将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的“C1-C4卤代烷基”或“C1-4卤代烷基”表示具有1－4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代。卤素取代的数目可以是从一个直到未取代的烷基上的氢原子的数目。如果指定了不同数量的碳原子，如C6或C3，则该定义将被相应地修改。因此，“C1-C4卤代烷基”表示至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，例如在卤素是氟的情况：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
本文使用的“C3-C8环烷基”是指3－8个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定了不同数目的碳原子，如C3-C6，则该定义将相应地进行修改。
“4-至8-元杂环基”、“5-至6-元杂环基”、“3-至10-元杂环基”、“3至14元杂环基”、“4至14元杂环基”和“5至14元杂环基”分别指4-至8-元、5-至6-元、3-至10-元、3-至14-元、4-至14元的杂环基环和5至14元杂环；除非另有说明，这些环含有1至7个、1至5个或1至3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，所述环可以是饱和的或部分饱和的，但不是芳族。杂环基团可以连接在杂原子或碳原子上。术语“杂环基”包括单环基团、稠环基团和桥连基团。此类杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二烷、1,4-氧硫杂环己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、氮杂环丁烷、亚乙基二氧代(ethylenedioxo)、氧杂环丁烷或噻唑。
“杂芳基”是完全不饱和(芳族)环。术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5－14元单环-或双环-或三环-芳族环系。通常，杂芳基是5－10元环或环系(例如5－7元单环基团或8－10元双环基团)，通常为5－6元环。典型的杂芳基包括呋喃、异噻唑、噻二唑、二唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-、或5-异唑基、3-或5-(1,2,4-三唑基)、4-或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三嗪、嘧啶、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“羟基”表示基团–OH。
本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供其它实施方案。下面列举的实施方案是代表性的：
1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；
或者
X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；
R3为H或卤素；
Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；
每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；
L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；
R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；
并且
Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基；
或者，当L为–CR5＝CR5-时，Z与R5基团中的一个以及连接Z和R5基团的任何原子一起可以形成3－7元环烷基或环烯基，其任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
在某些实施方案中，所述化合物为式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；
或者
X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；
R3为H或卤素；
Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；
每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；
L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；
R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；
并且
Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
在某些这些实施方案中，R3为H。
本发明的具体化合物包括但不限于表1中的那些化合物，例如这些化合物的任何一种或任何子集：
(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(环丁基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(丙-1-炔-1-基)异唑-3-基)丁酰胺
(R)-4-(5-(丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-(3-甲基丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)丁酰胺
(R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)异唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(5-氟丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-((3-氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-4-(5-((3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
N-羟基-4-(5-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)丁酰胺
N-羟基-4-(5-((4-((R)-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(2S,3R)-2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺
(2S,3R)-2-(((5-(环丁基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺
(2S,3R)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)-2-(((5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)丙酰胺
N,3-二羟基-3-(5-(羟基甲基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(((5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)丙酰胺]
(2S,3R)-N,3-二羟基-2-(((5-(6-甲氧基己-1-炔-1-基)异唑-3-基)甲基)氨基)-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺
2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-3-(5-环丙基异唑-3-基)-N,3-二羟基-2-甲基丙酰胺
(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R,E)-4-(5-(2-环丙基乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R,E)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R,Z)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
和
(R,E)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-2-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
(R)-4-(5-(环己-1-烯-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺。
2.实施方案1的化合物，其中R1为–CH(OH)-Y。在某些实施方案中，Y为异唑，例如在某些这些实施方案中，R4选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
3.实施方案1的化合物，其中R1为–SO2R2。在某些这些实施方案中，R2为甲基。
4.实施方案1－3中任一项的化合物，其中X为–CH2-。
5.实施方案1－2中任一项的化合物，其中X为–NH-。
6.实施方案2、4或5的化合物，其中Y为异唑，任选被1或2个R4取代。
7.实施方案6的化合物，其中Y为
在某些实施方案中，R4为C1-3烷基或C3-5环烷基；例如R4为甲基或环丙基。在被绘画为部分结构的这个和其它取代基中的虚线表明该基团上的哪个位置与该分子的其余部分连接。
8.实施方案1－7中任一项的化合物，其中Z为被至多三个选自下列的基团取代的苯基：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。在某些这些实施方案中，Z为下式的苯基：
其中Rz选自H、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
在某些这些实施方案中，Rz为C1-3烷基，所述烷基任选被1或2个选自羟基和C1-3烷氧基的基团取代。
9.实施方案1－7中任一项的化合物，其中Z为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，Z任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。在某些这些实施方案中，Z为环丙基或环丁基。在其它这些实施方案中，Z为C1-4烷基，其被1－3个选自羟基、CN和C1-3烷氧基的基团取代。
10.前述实施方案中任一项的化合物，其中L为–C≡C-。或者，前述实施方案中任一项的化合物，其中L为–CR5＝CR5-。
11.实施方案1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
12.实施方案1或实施方案5－10中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物：
13.药用组合物，其包含：
实施方案1－12中任一项的化合物，和
可药用的载体或赋形剂。在某些这些实施方案中，所述药用组合物含有两种或多种可药用的载体。
14.药物联合组合物，其包含：
实施方案1－12中任一项的化合物，
抗菌有效量的第二种治疗药物，和
可药用的载体或赋形剂。
15.实施方案14的药物联合组合物，其中第二种治疗药物选自：氨苄青霉素、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、替加环素、利福平、万古霉素和多粘菌素。
16.在革兰氏阴性菌中抑制脱乙酰酶的方法，该方法包括使革兰氏阴性菌与实施方案1－12中任一项的化合物接触。
17.治疗革兰氏阴性菌感染个体的方法，该方法包括：
给予需要的个体抗菌有效量的实施方案1－12中任一项的化合物。在某些这些实施方案中，将化合物与可药用的载体混合。
18.实施方案17的方法，其中所述革兰氏阴性菌感染是包含至少一种选自下列的细菌的感染：
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、百草科伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其它伯克霍尔德杆菌属(Burkholderia spp.)、木糖氧化产碱杆菌属(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Eschericia coli)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp.)、莫拉氏菌属(Moraxella spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、变形杆菌属(Proteusspp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、普氏菌属(Prevotella spp.)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏杆菌属(Pastuerella spp.)、普罗维登斯菌属(Providencia spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、鲍特菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、螺杆菌属(Helicobacter spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、西地西菌属(Cedeceaspp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)、弯曲菌属(Campylobacter spp.)、耶尔森菌属(Yersinia spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)和奈瑟菌属(Neisseria spp.)。
19.实施方案18的方法，其中所述细菌是源自假单胞菌目(Pseudomonadales)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae species)的成员，其选自下列生物体，例如假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属(Providencia)、摩根菌属(Morganella)、西地西菌属、Yersina和爱德华菌属(Edwardsiella)和大肠杆菌。
20.实施方案1－12中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
21.实施方案20的化合物，其中所述药物用于治疗革兰氏阴性菌感染。
22.实施方案1－12中任一项的化合物或其可药用的盐，用于治疗革兰氏阴性菌感染，其中所述细菌选自假单胞菌目和肠杆菌科，其选自生物体例如假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、Yersina和爱德华菌属和大肠杆菌。
23.实施方案1－12中任一项的化合物的用途，用于制备在个体中治疗革兰氏阴性菌感染的药物，其中所述细菌选自假单胞菌目和肠杆菌科，其选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、Yersina和爱德华菌属和大肠杆菌。
24.实施方案23的用途，其中细菌感染源自假单胞菌目和肠杆菌科，其选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、Yersina和爱德华菌属和大肠杆菌。
本文所述的化合物和组合物可以与一种或多种作为免疫调节剂的治疗药物组合使用或给药，所述免疫调节剂例如共刺激分子的激活剂或免疫抑制分子的抑制剂或疫苗。程序死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节物的扩展的CD28/CTLA4家族的抑制成员(Okazaki等(2002)Curr Opin Immunol 14:391779－82；Bennett等(2003)J.Immunol.170:711－8)。PD-1在激活的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。PD-1为免疫抑制蛋白，其能够负向调节TCR信号(Ishida,Y.等(1992)EMBO J.11:3887－3895；Blank,C.等(Epub 2006Dec.29)Immunol.Immunother.56(5):739－745)，其在慢性感染中上调。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以作为免疫检查点，其能够导致例如浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞或感染细胞的免疫逃避(Dong等(2003)J.Mol.Med.81:281－7；Blank等(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307－314；Konishi等(2004)Clin.CancerRes.10:5094－100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，效果是相加的(Iwai等(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99:12293－7；Brown等(2003)J.Immunol.170:1257－66)。通过与免疫抑制蛋白(例如PD-1)结合或者与调节抑制蛋白的蛋白(例如PD-L1、PD-L2)结合可以实现免疫调节。
在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括免疫调节剂，其是免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂能够与天然抑制免疫抑制检查点分子的蛋白结合。当与抗菌化合物组合使用时，这些免疫调节剂可以增强抗微生物响应，并因此提高相对于单独使用抗菌化合物的治疗的效力。因此，实施方案1－12中任一项的化合物或实施方案13的药物组合物可以给药于正在参与免疫调节剂治疗的个体；免疫调节剂和化合物可一起给药或分开给药，但同时用于治疗可采用本文所述的式(I)化合物治疗的感染。
术语“免疫检查点”是指CD4和CD8T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地用于下调或抑制适应性免疫应答的“制动”。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40和LAG 3，其可以直接抑制免疫细胞。可用于本发明方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。可以通过抑制DNA、RNA或蛋白质水平进行抑制性分子的抑制。在某些实施方案中，抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)可用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是能够与抑制性分子结合的多肽，例如可溶性配体或其抗体或抗原结合片段。
免疫调节剂可以与本发明的一种或多种化合物以及任选的一种或多种其它疗法或治疗药物同时施用，或者在其施用之前或之后施用。组合中的治疗药物可以以任何顺序给药。一般来说，每个药物可以以该药物确定的剂量和/或时间方案进行给药。还应当理解，在该组合中使用的治疗药物可以在单一组合物中一起给药，或者在不同的组合物中分别单独给药。通常，预期在组合中使用的每种治疗药物的使用水平不超过它们各自单独使用的水平。在某些实施方案中，组合使用的水平低于它们各自单独使用的水平。
在某些实施方案中，本文所述的抗菌化合物可以与作为PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抑制剂的一种或多种免疫调节剂组合给药。每种此类抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。此类免疫调节剂的实例是本领中域已知的。
在某些实施方案中，上述免疫调节剂是选自MDX-1 106、Merck 3475或CT-01 1的抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，上述免疫调节剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。
在某些实施方案中，所述免疫调节剂是PD-1抑制剂，例如AMP-224。
在某些实施方案中，所述免疫调节剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，所述免疫调节剂是抗PD-LI结合拮抗剂，选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105(也称为BMS-936559)为WO2007/005874中描述的抗PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70为WO 2010/077634中公开的抗-PD-Ll抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂是纳武单抗(nivolumab)(CAS登录号：946414-94-4)。纳武单抗的别名包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。纳武单抗是完全人IgG4单克隆抗体，其能够特异性阻断PD-1。纳武单抗(克隆5C4)和其它特异性结合PD-1的人单克隆抗体公开于US 8,008,449、EP2161336和WO2006/121168。
在某些实施方案中，免疫调节剂为抗-PD-1抗体派姆单抗。派姆单抗(也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或Merck)能够与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其它人源化抗PD-1抗体公开于Hamid,O.等(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134－44、US 8,354,509、WO2009/114335和WO2013/079174。
在某些实施方案中，免疫调节剂为Pidilizumab(CT-011；Cure Tech)，一种能够与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。Pidilizumab和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611。
可用作本文公开的方法中的免疫调节剂的其它抗PD1抗体包括AMP514(Amplimmune)和US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649中公开的抗PD1抗体。在某些实施方案中，抗PD-L1抗体为MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；MerckSerono)是能够与PD-L1结合的单克隆抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂为MDPL3280A(Genentech/Roche)，是能够与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。美国专利号7,943,743和美国专利号20120039906中公开了MDPL3280A和PD-L1的其它人单克隆抗体。可用作本发明方法的免疫调节剂的其它抗PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(参见WO2010/077634)、MDX-1105(也称为BMS-936559)和公开于WO2007/005874的抗PD-L1结合剂。
在某些实施方案中，免疫调节剂为AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开于WO2010/027827和WO2011/066342)，为PD-L2Fc融合可溶性受体，其能够阻断PD1和B7-H1之间的相互作用。
在某些实施方案中，免疫调节剂为抗LAG-3抗体，例如BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016)是能够与LAG-3结合的单克隆抗体。BMS-986016和其它人源化抗LAG-3抗体公开于US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。
在某些实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子或抑制性分子的调节剂，例如共-抑制性配体或受体。
在一个实施方案中，共刺激分子的共刺激调节剂(例如激动剂)选自下列分子的激动剂(例如，激动剂抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体。
在另一个实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子的免疫调节剂，例如与包括CD28、CD27、ICOS和/或GITR在内的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。
示例性的GITR激动剂包括例如GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，二价抗GITR抗体)，例如描述于下列专利中的GITR融合蛋白：美国专利号6,111,090、欧洲专利号090505B1、美国专利号8,586,023、PCT公开号WO 2010/003118和2011/090754；或者描述于下列专利中的抗GITR抗体：例如美国专利号7,025,962、欧洲专利号1947183B1、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、欧洲专利号EP1866339、PCT公开号WO 2011/028683、PCT公开号WO 2013/039954、PCT公开号WO2005/007190、PCT公开号WO2007/133822、PCT公开号WO2005/055808、PCT公开号WO 99/40196、PCT公开号WO 2001/03720、PCT公开号WO99/20758、PCT公开号WO2006/083289、PCT公开号WO 2005/115451、美国专利号7,618,632和PCT公开号WO 2011/051726。
在一个实施方案中，使用的免疫调节剂为可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)或能够与PD-L1、PD-L2或CTLA4结合的抗体或抗体片段。例如，抗PD-1抗体分子可以与抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)组合给药。示例性的抗CTLA4抗体包括替西木单抗(可从Pfizer获得的1gG2单克隆抗体，以前称为ticilimumab，CP-675,206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。
在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子在采用本文所述的本发明化合物治疗后给药。
在另一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体或其抗原结合片段组合给药。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合给药。在其它实施方案中，抗PD-1抗体或抗-PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合给药。本文所述的抗体的组合可以分别给药，例如作为单独的抗体给药；或者连接给药，例如作为双特异性或三特异性抗体分子给药。在一个实施方案中，给予双特异性抗体，其包含抗PD-1或PD-L1抗体分子和抗TIM-3或抗LAG-3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，本文所述的抗体的组合可以用于治疗选自本文所述的那些细菌感染。可以在本领域已知的动物模型中测试上述组合的功效。
可用于组合疗法的示例性免疫调节剂包括但不限于例如afutuzumab(获自)；聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)来那度胺(CC-5013,)；沙利度胺actimid(CC4047)；和细胞因子，例如，IL-21或IRX-2(细胞因子的混合物，包括白介素1、白介素2和干扰素γ、CAS 951209-71-5，获自IRXTherapeutics)。
可以与本发明的抗菌化合物组合使用的此类免疫调节剂的示例性剂量包括约1－10mg/kg(例如3mg/kg)剂量的抗PD-1抗体分子和约3mg/kg剂量的抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)。
使用本发明的抗菌化合物与免疫调节剂组合的方法的实施方案的实例包括：
i.在个体中治疗细菌感染的方法，包括给予个体本文所述的式(I)化合物和免疫调节剂。
ii.实施方案i的方法，其中所述免疫调节剂是共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂。
iii.实施方案i或ii的方法，其中所述共刺激分子的激活剂为一或多种下列分子的激动剂：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3和CD83配体。
iv.上述实施方案i-iii中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ的抑制剂。
v.实施方案i-iii中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂或其任意组合。
vi.实施方案i－v中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂是能够与免疫检查点分子结合的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。
vii.实施方案i－vi中任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段源自IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)。
viii.实施方案i－vii中任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段可以改变(例如突变)以增加或减少下列中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应或细胞功能或者补码功能(complement function)。
ix.实施方案i－viii中任一项的方法，其中所述抗体分子是对PD-1或PD-L1具有第一结合特异性并且对TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体分子。
x.实施方案i－ix中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗PD-1抗体，其选自纳武单抗、派姆单抗或Pidilizumab。
xi.实施方案i－x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗PD-L1抗体，其选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
xii.实施方案i－x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗-LAG-3抗体分子。
xiii.实施方案xii的方法，其中抗-LAG-3抗体分子为BMS-986016。
xiv.实施方案i－x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗-PD-1抗体分子，其可以通过注射给药(例如，皮下或静脉内注射)，剂量为约1－30mg/kg，例如，约5－25mg/kg，约10－20mg/kg，约1－5mg/kg，或约3mg/kg，例如，每周给药一次至每2、3或4周给药一次。
xv.实施方案xiv的方法，其中抗-PD-1抗体分子给药的剂量为每隔一周约10－20mg/kg。
xvi.实施方案xv的方法，其中抗-PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以每两周约1mg/kg－3mg/kg的剂量静脉内给药，例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg。
xvii.实施方案xv的方法，其中抗-PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以每隔3周约2mg/kg的剂量静脉内给药。
相对于先前报道的异羟肟酸化合物而言，本发明化合物，特别是上述实施方案1－12的化合物，显示出对重要的耐药性革兰氏阴性病原体的更强大的功效，或者改善的非靶效应模式；因此这些化合物特别可用于治疗耐药感染的个体或避免不良反应。
本发明的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可以以单一异构体或异构体的混合物的形式制备和使用。分离异构体(包括非对映异构体和对映异构体)的方法在本领域中是已知的，本文描述了适当方法的实例。在某些实施方案中，本发明的化合物以单一基本上纯的异构体的形式使用，这意味着化合物样品中至少90％是指定的异构体，小于10％的样品是任何其它异构体或异构体混合物。优选至少95％的样品是单一异构体。适当的异构体的选择在普通技术水平之内，因为一种异构体通常在本文所述的LpxC体外测定中更有活性，其将是优选的异构体。当异构体之间的体外活性差异相对较小时，例如小于约4倍，可以使用例如本文所述的那些方法，在细胞培养物中基于对抗革兰氏阴性菌(如铜绿假单胞菌)的活性水平选择优选的异构体：优选具有较低MIC(最小抑制浓度)的异构体。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(IA)所示的立体化学。
根据Y的选择，这些化合物可以在羟基取代的碳上具有或可以不具有第二手性中心。当存在第二手性中心时，优选的非对映异构体通常是作为LpxC抑制剂具有效力至少大于4倍的那个；如果两种异构体的体外活性差异没有4倍，则每种异构体或两者的混合物可适当地用于本发明的方法和组合物，或者优选在感兴趣的细菌种类上具有较低MIC的异构体。
本发明的化合物可以通过下面的通用合成方法合成，其具体实例在实施例中更详细地描述。
术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于指定的本发明化合物而言任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺，化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和对映异构体的混合物，这取决于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法被拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
此外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身或者通过设计可以形成多晶型物。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，所以本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成。
可以形成盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表中第I–XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜等，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的名单可以参考例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”,Stahland Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何结构式还应当表示本发明化合物的未标记形式以及同位素标记形式，其具有至多三个具有非天然同位素分布的原子，例如在富含氘或13C或15N的位置。同位素标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是除了天然丰度质量分布之外，其中的一或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子所代替。可以有益地过度-掺入到本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本发明化合物，例如那些其中以显著高于正常同位素分布水平存在的放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或那些非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用例如14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F标记的本发明化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。通常，可以根据本领域技术人员已知的常规技术，或根据实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替通常使用的非标记试剂，制备同位素标记的本发明化合物。标记的样品可以以非常低的同位素掺入形式使用，例如其中使用放射性同位素标记检测痕量的化合物。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的大量取代可以提供某些治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是本发明化合物的取代基，通常氘作为取代基的化合物样本在标记位置具有至少50％的氘掺入。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自本发明化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得本发明化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
除非本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，不对所要求保护的本发明的范围构成限制。
本发明提供了新的化合物、包含该化合物的药物制剂、抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法以及治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
另一方面，本发明提供了抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，该方法包括使得革兰氏阴性菌与本发明化合物(例如式I化合物或其盐)接触的步骤。
另一方面，本发明提供了治疗革兰氏阴性菌感染个体的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要的个体抗菌有效量的本发明化合物(例如式I化合物或其盐)和药学上可接受的载体。
本发明的化合物可以通过已知方法给药，包括口服、肠胃外、吸入等。在某些实施方案中，本发明的化合物通过丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊、溶液或悬浮液的形式口服给药。在其它实施方案中，本发明的化合物通过注射或输注给药。输注通常在静脉内进行，通常输注时间约15分钟至4小时。在其它实施方案中，本发明化合物通过鼻内或吸入给药；吸入方法对治疗呼吸道感染特别有用。在其它实施方案中，本发明的化合物通过IV输注静脉内给药，其中所述化合物可以在其溶解于任何合适的静脉输注溶液(例如林格氏乳酸盐或等渗葡萄糖或盐水溶液)中时给药。
本发明化合物可用于治疗由内毒素产生的细菌引起的病症，特别是在脂多糖(LPS)或内毒素的生物合成中使用LpxC的革兰氏阴性菌和细菌。
本发明化合物还可用于治疗患有或易感下列病症的患者：呼吸道感染(肺炎、肺脓肿、支气管扩张)、菌血症(败血症)、囊性纤维化、皮肤和软组织感染(创伤、手术感染、复杂的糖尿病足、复杂灼伤)、复杂性腹腔内或复杂的尿路感染和由革兰氏阴性病原体引起的性传播疾病。本发明的化合物还可用于由脂质A和LPS或内毒素产生的细菌导致的或加重的疾病，例如败血症、败血性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎(AECB)的急性发作。对于这些情况，治疗包括给予本发明化合物或本发明化合物的组合，任选与第二种药物组合，其中第二种药物是第二种抗菌剂或第二种非抗菌剂。
对于败血症、败血症休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)而言，优选的第二种非抗菌剂包括抗内毒素，包括内毒素受体结合抗体、内毒素结合抗体、抗CD14结合蛋白抗体、抗脂多糖结合蛋白抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
在严重或慢性呼吸道感染的治疗中，本发明化合物也可以与通过吸入给药的第二种非抗菌剂一起使用。用于该治疗的优选的非抗菌剂包括抗炎类固醇、非甾体抗炎剂、支气管扩张剂、粘液溶解剂、抗哮喘治疗剂和肺液表面活性剂。具体地讲，非抗菌剂可以选自沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)、布地奈德、倍氯米松、地塞米松、奈多罗米、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、曲安奈德、布洛芬、罗非昔布、萘普生、塞来昔布、奈多罗米、异丙托铵、异丙喘宁、吡布特罗、salneterol、支气管扩张剂、粘液溶解剂、卡尔法坦(calfactant)、贝拉克坦(beractant)、猪肺磷脂(poractant alfa)、surfaxin和pulmozyme(也称为domase alfa)。
本发明化合物可以单独使用，或者与第二种抗菌剂组合使用，用于治疗严重或慢性呼吸道感染，包括严重的肺感染和医院内感染，例如由下列细菌引起的感染：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、产酸克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、鲍氏不动杆菌、木糖氧化产碱杆菌、脑膜炎败血性黄杆菌、斯氏普罗韦登斯菌和弗氏柠檬酸杆菌；社区性肺部感染，例如由下列细菌引起的：流感嗜血杆菌、军团菌属、卡他莫拉菌、肠杆菌属、不动杆菌属、克雷伯菌属和变形杆菌属；由其它细菌种属导致的感染，例如奈瑟氏菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、幽门螺杆菌、弧菌属和鲍特菌属；下列菌属导致的感染：布鲁氏菌属、土拉尼弗朗西斯菌和/或鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)。
本发明化合物还可以与其它药物(组合配对物)组合使用，例如另外一种是或不是式I的抗生素，用于个体中治疗细菌感染。
术语“组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合，作为适合同时或依次一起使用的单独剂型，或者作为联合给药的套盒部分，其中本发明化合物和组合配对物可以在同一时间独立给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，这种给药方式能够特别使得组合配对物显示出合作(例如协同)效果。
当用于治疗革兰氏阴性菌时，本发明的化合物可用于使革兰氏阴性菌对第二种药物的作用更敏感。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物与第二种抗菌剂组合使用；用于这种用途的第二种抗菌剂的非限制性实例可以选自下列抗菌剂：
(1)大环内酯类或酮内酯类，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；
(2)β-内酰胺类，包括青霉素，如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林；头孢菌素，例如头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻肟、头孢唑啉、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢罗齐、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、cefinetazole、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布丁、头孢替尼、头孢匹罗、头孢吡肟；碳青霉烯类，例如碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南和PZ-601；
(3)单环β-内酰胺类，例如氨曲南；
(4)喹诺酮类，例如萘啶酸、奥曲酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格雷沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、吉非沙星、吉米沙星和帕珠沙星；
(5)抗菌磺胺和抗菌磺酰胺类，包括对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑，磺胺甲唑和酞酰磺胺噻唑；
(6)氨基糖苷类，例如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、壮观霉素、西索米星、比卡林和异帕米星；
(7)四环素类，例如四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、替加环素；
(8)利福霉素类，例如利福平、利福喷丁、利福布丁、苯并嗪利福霉素(bezoxazinorifamycin)和利福昔明；
(9)林可霉素类，例如林可霉素和克林霉素；
(10)糖肽类，例如万古霉素和替考拉宁；
(11)链霉素类，例如奎奴普丁和达洛普汀(daflopristin)；
(12)唑烷酮类，例如利奈唑酮和特地唑胺；
(13)多粘菌素、粘菌素(colistin)和粘杆菌素(colymycin)；
(14)甲氧苄氨嘧啶和杆菌肽；
(15)流出泵抑制剂。
第二种抗菌剂可以与本发明的化合物组合给药，其中第二种抗菌剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给药。当需要本发明化合物与第二种药物同时给药时，给药途径又相同时，可将本发明化合物与第二种药物配制成相同的剂型。包含本发明化合物和第二种药物的剂型的实例是片剂或胶囊剂。
在某些实施方案中，本发明化合物与第二种抗菌剂的组合可提供协同活性。例如，使用本发明化合物与万古霉素或头孢菌素可以是协同的；因此在某些实施方案中，本发明的化合物通常通过输注与万古霉素或头孢菌素组合使用。本发明化合物和第二种抗菌剂可以一起给药、分别但同时给药或按顺序给药。
当用于治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明化合物可以单独使用，或者与第二种抗菌剂组合使用；在一些实施方案中，第二种抗菌剂可以通过吸入给药。任选所述组合可以作为单一组合物通过吸入给药。在吸入给药的情况下，适当的第二种抗菌剂选自妥布霉素、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、多粘菌素、粘菌素、粘杆菌素、万古霉素、头孢菌素、阿奇霉素和克拉霉素。有时优选为万古霉素。
化合物的“有效量”是治疗或预防本文所述的细菌感染和/或疾病或病症所必需或足够的量。在一个实例中，有效量的式I的LpxC抑制剂是足以治疗个体细菌感染的量。在另一个实例中，有效量的LpxC抑制剂是足以治疗个体细菌感染(例如但不限于铜绿假单胞菌)等的量。有效量可以取决于诸如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物等因素。例如，本发明化合物的选择可以影响“有效量”的构成。本领域的普通技术人员能够研究本文所包含的因素，需过多的实验即可确定本发明化合物的有效量。
治疗方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在细菌感染发作之前或之后给药于个体。此外，可以每天或按顺序给予几种分开的剂量以及交错的剂量，或者可以连续输注剂量，或者可以是推注。此外，根据治疗或预防情况的紧急状态所示，本发明化合物的剂量可以按比例增加或减少。
本发明化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或者用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了使用本发明化合物治疗这些疾病的方法，或者提供了制备用于治疗这些疾病的包含本发明化合物的药物组合物的方法。
术语“药物组合物”包括适合于给予哺乳动物(例如人)的制剂。当本发明的化合物作为药物给予哺乳动物(例如人)时，可以本身或作为药物组合物给药，所述组合物含有作为活性成分的例如0.1－99.5％(更优选0.5－90％)的式(I)化合物以及与之组合的可药用的载体或者任选的两种或多种可药用载体。
术语“可药用的载体”是本领域公认的，包括适合于将本发明化合物给药于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其能够将主药从一个器官或身体的一部分携带或运送到另一个器官或身体的另一部分。每种载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分兼容并且不会对患者造成伤害。可以用作可药用的载体的材料的某些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；药物制剂中使用的其它无毒相容物质。通常，可药用的载体是被灭菌的和/或基本上无热原。
组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂(release agents)、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可药用的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻腔、吸入、局部、透皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂量形式存在，可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，在100％中，该量的范围为1％至约99％的活性成分，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细粉的固体载体或两者均匀且紧密地结合而制备制剂，然后如果需要，使产品成型。
适用于口服给药的本发明的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，例如通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为溶液或者水性或非水性液体中的悬浮液，或作为水包油或油包水型液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为糖锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种均含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以以大药丸、干糖浆或糊剂的形式给药。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，活性成分与一种或多种可药用的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖类的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模塑制成，任选与一种或多种辅助成分一起制备。压制片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模制而制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可以任选用包衣和壳进行刻痕或制备，例如药物制剂领域中熟知的肠溶衣和其它包衣。它们也可以加以配制从而能够提供其中活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，还可以使用其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留滤器的过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂而灭菌，其可以在即将使用之前溶解于无菌水中或一些其它无菌注射介质中。这些组合物还可任选含有遮光剂，可以是仅释放活性成分的组合物，或者优选在胃肠道的某一部分中任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。如果合适，活性成分也可以是一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。
用于口服给药的本发明化合物的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅料，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
适用于阴道给药的本发明的制剂还包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类，如丁烷和丙烷。
眼用制剂、眼软膏、粉剂、溶液剂等也应当包含在本发明的范围内。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及一种或多种可药用的载体，所述载体例如无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或者在即将使用之前可以重构成无菌注射液或分散液的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等同的溶质、助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的适当的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、乙二醇醚、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过加入各种抗细菌和抗真菌剂而确保阻止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。还可以向组合物中加入等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可注射药物剂型的延长吸收可以通过加入延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
在某些情况下，为了延长药物的作用，可以通过延缓药物从皮下或肌内注射中的吸收而获得满意的效果。这可能可以通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物剂型的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。
本发明的制剂可以通过口服、肠胃外、局部或直肠给药。它们当然是由适合每种给药途径的形式施用。例如，它们以片剂或胶囊形式施用，通过注射、吸入、眼液、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏局部给药；通过栓剂直肠给药。
本文中使用的术语“肠胃外给药”是指除了肠内和局部给药外的给药方式、通常通过注射给药，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。静脉输注有时是本发明化合物的优选递送方法。输注可用于递送单一日剂量或多剂量。在某些实施方案中，本发明化合物通过15分钟至4小时的间隔输注给药，通常为0.5至3小时的间隔。这种输注可以每天使用一次、每天使用两次或者每天至多三次。
本文中使用的术语“全身给药”和“外周给药”是指将化合物、药物或其它材料的给药，不包括直接进入中枢神经系统的给药，因此可以使得患者的全身系统经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何适当的给药途径给药于人和其它动物用于治疗，包括口服、鼻内(例如通过喷雾)、直肠、阴道内、胃肠外、体内和局部给药(例如通过粉剂、软膏或滴剂)，包括口腔和舌下给药。
无论选择何种给药途径，可以以适当的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成可药用的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得对于特定患者、组合物和给药方式有效地达到期望的治疗响应的量的活性成分，而不是对患者有毒。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；使用的化合物的具体排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前的病史以及医学领域众所周知的因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和处方所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以在开始时以低于为达到所需治疗效果而要求的水平施用药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到期望的效果。
通常，本发明化合物的适当的日剂量是能够有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。通常，当用于指定的作用时，本发明化合物对于患者的静脉内和皮下剂量的范围为每天每千克体重约0.0001至约100mg，通常为每天约0.01至约50mg/kg，通常为每天约1.0至约50mg/kg。对于典型的个体(例如，70kg的个体)而言，静脉注射给药每日总剂量通常为1－4克/天；吸入给药的总日剂量通常为每天50－500mg，或约100－200mg。有效量是治疗细菌感染的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量给药，每天以适当的间隔分开给药，任选以单位剂量形式给药。口服或吸入传递的化合物通常每天给药一至四个剂量。通过注射传递的化合物通常每天给药一次，或每隔一天给药一次。静脉内递送的化合物通常每天给药一至三个剂量。
尽管可以单独施用本发明化合物，但优选将该化合物作为本文所述的药物组合物施用。
本文所述的化合物可以通过下面的通用合成路线合成，其具体实例在实施例中更详细地描述。
通用合成方法
本发明化合物可以参考本文提供的实施例和流程采用本领域技术人员已知的方法自常用化合物制备。
在本文的范围内，除非上下文另有说明，只有不是本发明化合物的特定所需最终产物的组成成分的容易除去的基团被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身以及它们的裂解反应描述于例如标准参考文献中，例如，Science ofSynthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation(合成科学：分子转化的Houben-Weyl方法)。Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany.2005.第41627页(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版，第48卷))；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第三版,Wiley,New York 1999；“肽类(The Peptides)”,第3卷(主编:E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/1卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit,“Peptide,Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；以及Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即不会发生不希望的继发反应)，例如可以通过溶剂分解、还原、光解被除去或者可以在生理条件下被除去(例如通过酶解)。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如采用下列物质处理化合物而形成：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如其相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或者氨或适当的有机胺，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可以通过如下方法形成：例如，采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者采用离子交换剂处理。
盐可以根据常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过采用适当的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
根据本发明获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以通过例如如下方法分离：在多相溶剂混合物之间的分配方法、重结晶方法和/或色谱分离方法(例如硅胶色谱)，或者通过例如在反相柱上的中压液相色谱方法；外消旋体可以通过例如下列方法分离：采用光学纯的盐形成试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法，或通过采用光学活性柱填料的色谱方法。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
合成本发明化合物的工艺步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些下面具体描述的条件：在无或通常有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用并且溶解它们的试剂是惰性的溶剂或稀释剂；在有或无催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，如H+形式的交换剂，这取决于反应和/或待还原的反应物的性质；在低温、常温或高温下，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、于室温下、-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或密闭容器中，处于适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在反应的所有阶段，形成的异构体混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如类似于下文描述的方法：Science of Synthesis:Houben-Weyl Methodsof Molecular Transformation(合成科学：分子转化的Houben-Weyl方法)。Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,Germany.2005。
除非工艺方法的描述中另有说明，可以自那些适合于任何特定反应的溶剂中选择的溶剂包括那些特别指明的溶剂，或者例如水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚类，如乙醚；或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级烷酸酐类，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理步骤中，例如色谱或分配步骤。
化合物(包括其盐)还可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明还涉及那些其中在任何工艺阶段作为中间体获得的化合物用作原料并进行剩余的工艺步骤的工艺形式，或者其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式使用，或者根据本发明的方法获得的化合物可以在工艺条件下产生并进一步在位处理。
综上所述，本发明还提供了其它方面：
●药物组合产品，其包含：a)第一种成分，其为本发明化合物(例如式I化合物或其任何亚式)，和b)联合药物，例如如上文所定义的第二种治疗药物。
●如上文所定义的方法，其包括联合给药，例如治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物或其任何亚式)和联合药物(例如如上文所定义的第二种治疗药物)的同时或按顺序给药。
本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括将所选择的治疗药物给药于单个患者，其应当包括其中所述药物不一定通过相同的给药途径或在相同的时间给药的治疗方案。固定组合也包含在本发明的范围内。本发明的药物组合给药能够产生有益作用，例如，与仅使用药物活性成分之一的单一疗法相比，其具有协同治疗作用。
本发明的组合的每种成分可以分别、一起或者以其任意组合给药。
本发明化合物和任何其它药物可以配制成各自独立的剂型。或者，为了减少给药于患者的剂型的数量，本发明化合物和任何其它药物可以以任何组合配制到一起。例如，本发明抑制剂化合物可以配制为一种剂型，而其它药物可以一起配制为另一种剂型。任何单独的剂型可以在相同的时间或不同的时间给药。
或者，本发明的组合物包含本文中所述的其它药物。每种成分可以存在于各个单独组合物、组合组合物或单一组合物中。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明，其不应被视为限制。全部实施例中使用的试验方法在本领域中是完全确定的：在这些试验中的功效的证明通常被认为是个体中功效的预测。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水性
Ar 芳基
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu＝正-丁基，tBu＝叔-丁基)
CDI 羰基二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
Boc2O 二碳酸二-叔-丁基酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DiBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EI 电喷雾离子化
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 快速色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
H2O 水
L 升
LC-MS 液相色谱质谱
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨化锂
MgSO4 硫酸镁
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH2OH 羟基胺
Pd/C 钯炭
Pd(OH)2 氢氧化钯
PG 保护基团
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Prep 制备性
Rf 前沿比
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
SiO2 二氧化硅
SOCl2 亚硫酰氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TsCl 甲苯磺酰氯
本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法参考以下反应流程和实施例制备。在下面的流程A-C中提供了用于合成式(I)化合物的通用方法。
通用合成流程
合成式(II)化合物的通用方法描述于流程A中。第一步是从醛肟A-2原位产生氧化腈，然后将其用炔A-1进行环加成以提供异唑A-3。酯A-4可以在羟胺和碱存在下通过直接酰胺合成转化成异羟肟酸II。可以通过酯的皂化和游离酸与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(THPONH 2)的酰胺化合成替代的异羟肟酸II，然后在酸性条件下进行THP脱保护(步骤3和4)。
流程A
流程B阐明了制备异唑中间体A3的替代方法。末端炔B2可以通过使用丁-1,3-二炔-1-基三甲基硅烷B1作为环加成配对物获得。可以通过标准的过渡金属催化的偶合反应来添加各种Z基团。
流程B
合成式(III)化合物的通用方法描述于方案C中。通过N-Boc甘氨酸甲酯C1和醛C2之间的Aldo反应可以获得加合物C3。在酸性条件下将叔丁氧基羰基裂解，得到伯胺C4，其可在还原胺化条件下与醛C5偶合。在羟胺和碱的存在下，酯C6可以通过直接酰胺合成转化为异羟肟酸III。
流程C
通用条件
质谱在LC-MS系统上采用电喷雾离子化进行。采用WATERS Acquity Single Quard检测器。[M+H]+是指单-同位素分子重量。
NMR谱在开放获取(open access)Varian 400或Varian 500NMR光谱仪上进行。光谱在298K处测定，采用溶剂峰作为参比。1H NMR的化学位移以百万分之几(ppm)报告。
质谱在LC-MS系统上进行，采用下列条件之一：
1.WATERS Acquity UPLC-H class系统，配备SQD检测器。
柱：ACQUITY UPLC HSS C18(50×2.1)mm,1.8u。
柱温：室温。
流动相：A)0.1％FA+5mM乙酸铵水溶液。
B)0.1％的FA乙腈溶液。
梯度：5－5％溶剂B 0.40min，5－35％溶剂B 0.80min，35－55％溶剂B 1.2min，55－100％溶剂B 2.5min。
流速：0.55mL/min。
化合物通过WATERS Photodiode Array检测器测定。
2.WATERS LCMS系统，采用ZQ 2000检测器。
柱：X-BRIDGE C18(50×4.6)mm,3.5u。
柱温：室温。
流动相：A)0.1％的NH3水溶液。
B)0.1％的NH3乙腈溶液。
梯度：5－95％溶剂B 5.00min。
流速：1.0mL/min。
化合物通过WATERS Photodiode Array检测器测定。
3.WATERS ACQUITY UPLC系统，配备ZQ 2000MS系统。
柱：Kinetex by Phenomenex,2.6um,2.1×50mm。
柱温：50℃。
梯度：2－88％(或00－45％或65－95％)溶剂B洗脱1.29min。
流速：1.2mL/min。
化合物通过WATERS Photodiode Array检测器。
I.1.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.1]的合成
方法A:
步骤1.(环丙基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷[1.1a]的合成
于0℃向(溴乙炔基)环丙烷(60g,414mmol)的哌啶(345ml)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(44.7g,455mmol)和CuI(7.88g,41.4mmol)。然后将溶液于室温下搅拌2小时。反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷，然后采用TBME萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得产物(42g,62％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.13-0.24(m,9H)0.72-0.91(m,4H)1.25-1.36(m,1H)
步骤2. 5-氯代-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯[1.1b]的合成
将NCS(10.8g,81mmol,1.2equiv)加至5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯(17g,67.6mmol)的DMF(34ml)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌3小时。然后真空除去溶剂。将残留物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物(19g,98％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):286.2[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[1.1c]的合成
向1.1a(8.4g,51.8mmol)的MeOH(25ml)溶液中加入K2CO3(14.3g,104mmol)，将混合物于室温下搅拌18小时。然后将混合物用CH2Cl2(75ml)稀释并过滤。然后将滤液置于冰水浴中，加入1.1.b(14.79g,51.8mmol。然后30分钟内将TEA(14.43mL,104mmol)加至上述溶液中，将混合物于室温下搅拌4小时。减压除去溶剂。残留物用TBME稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚烷0/60％洗脱，获得(±)-1.1c(9.0g,51％)。两种对映体通过手性HPLC分离。
分离条件：Chiral AD柱；流速：30ml/min；溶剂:庚烷/EtOH＝50/50；压力1263psi。产物1：tR 3.76min,产物2:tR 4.73min。产物2为需要的异构体1.1c(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.84-1.08(m,4H)1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.45-1.56(m,2H)1.68(s,3H)2.17(s,1H)2.25-2.40(m,1H)2.53-2.71(m,2H)2.80(d,J＝5.04Hz,1H)3.05(s,3H)4.27(q,J＝7.11Hz,2H)6.17(s,1H)。LCMS(m/z):340.3[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸[1.1d]的合成
将LiOH·H2O(0.3g,2.0mmol)加至1.1c(1.2g,3.5mmol)的THF/MeOH/水(12mL,1/1/1)溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂。剩余物采用3.0N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物(1.1g,定量收率)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):312.3[M+H]+。
步骤5.(2R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺[1.1e]的合成
于室温下，向1.1d(1.1g,3.53mmol)的DMF(6ml)溶液中加入氮杂-HOBt(0.866g,6.36mmol)、EDC(1.016g,5.30mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.621g,5.30mmol)、TEA(1.477mL,10.60mmol)。将溶液于45℃搅拌3小时，然后于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。残留物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－70％洗脱，获得产物1.2g(83％收率)。LCMS(m/z):411.3[M+H]+。
步骤6.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.1]的合成
于0℃向1.1e(1.2g,2.92mmol)的MeOH(5.0ml)和DCM(5.0ml)溶液中加入HCl(0.731mL,4.0M的二氧六环溶液,2.92mmol)。将溶液于室温下搅拌1小时。然后减压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，丙酮/庚烷0－60％洗脱，获得产物0.79g(81％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO):10.97(s,1H),9.24(s,1H),6.73(s,1H),3.06(s,3H),2.71(dd,J＝17.3,9.1Hz,1H),2.56(d,J＝4.0Hz,1H),2.47–2.40(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.69(ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.50(s,3H),0.99(td,J＝6.8,4.0Hz,2H),0.88–0.82(m,2H)。LCMS(m/z):327.3[M+H]+。
方法B
1.1c的替代合成方法
步骤7. 2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯[1.1f]的合成
于0℃向2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(50g,277mmol)的DMF(277ml)溶液中加入NaH(14.43g,60％,361mmol)，将混合物于室温下搅拌2小时。然后将混合物于0℃冷却，30分钟内加入4-溴丁-1-烯(41.2g,305mmol)。然后将混合物于室温下搅拌18小时。高真空除去溶剂。向残留物中加入TBME。然后用饱和的氯化铵水溶液骤冷。分离各相，水层采用TBME萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－50％洗涤，获得产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.62(s,3H)1.91-2.06(m,2H)2.12-2.42(m,2H)3.04(s,3H)4.28(q,J＝7.14Hz,2H)4.92-5.14(m,2H)5.64-5.86(m,1H)。
步骤8.分离1.1f获得1.1f-I和1.1f-II
通过模拟移动床色谱将外消旋物1.1f分离为对映体1.1f-I和1.1f-II。
第二个峰是需要的对映体(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯1.1f-II。
步骤9.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代戊酸乙酯[1.1g]的合成
向1.1f-II(6g,25.6mmol)的二氧六环(128ml)和水(43ml)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(5.49g,51.2mmol)和OsO4(3.25g,4％的水溶液,0.512mmol)。30mins后，将溶液置于冰水浴中，加入NaIO4(21.91g,102mmol)。然后将混合物于室温下搅拌18小时。然后过滤混合物，浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc，采用1.0HCl水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,溶剂):1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.61(s,3H)2.22-2.36(m,1H)2.43-2.62(m,2H)2.63-2.76(m,1H)3.07(s,3H)4.28(q,J＝7.14Hz,2H)9.69-9.92(m,1H)。
步骤10.(R)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯[1.1h]的合成
向羟胺盐酸盐(2.0g,28.2mmol)的水(26ml)溶液中加入NaHCO3(2.4g)。于室温下搅拌10mins后，加入1.1g(6.0g,25mmol)的EtOH(26ml)溶液，将溶液于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。剩余物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物6.4g。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):252.1[M+H]+。
步骤11.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[1.1c]的合成
化合物1.1c通过实施例1.1步骤2-3的方法合成自1.1h。无需进行步骤3的手性分离，因为1.1h是对映体纯的。
I.2.(R)-4-(5-(环丁基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.2]的合成
步骤1.(碘乙炔基)环丁烷[1.2a]的合成
于-78℃将n-BuLi(53.6mL,2.5M的己烷溶液,86mmol)加至6-氯代己-1-炔(5.21mL,42.9mmol)的THF(107ml)溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌24小时。然后加入碘(10.88g,42.9mmol)，将溶液于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残留物在TBME和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，庚烷100％洗脱，获得产物3.4g(38％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.79-1.96(m,2H)2.08-2.31(m,4H)3.16(m,1H)。
步骤2.(环丁基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷[1.2b]的合成
向烧瓶中加入哌啶(11ml)并脱气。于0℃，加入1a(2.8g,13.59mmol)，随后加入CuI(0.259g,1.359mmol)和乙炔基三甲基硅烷(1.468g,14.95mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌1小时。将混合物用TBME稀释，用饱和的氯化铵水溶液、盐水洗涤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，庚烷100％洗脱，获得产物1.7g(收率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.12-0.28(m,9H),1.92(m,2H),2.09-2.33(m,4H),3.06(m,1H)。
步骤3.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊-4-烯酸苄基酯[1.2c]的合成
向充入并维持氮气惰性环境的20-L 4-颈圆底烧瓶中加入2-甲磺酰基丙酸苄基酯(960g,3.96mol,1.00equiv)、CH3CN(14.4L)和Cs2CO3(2585g,7.93mol,2.00equiv)。随后于0℃、搅拌下，30分钟内向其中滴加3-溴丙-1-烯(667g,5.51mol,1.40equiv)。将获得的溶液于室温下搅拌过夜。过滤固体。固体用EtOAc洗涤，合并有机层。真空浓缩获得的混合物。残留物上样于硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱，获得产物860g(77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.61(s,3H),2.56-2.63(m,1H),2.97-3.05(m,4H),5.13-5.28(m,4H),5.54-5.68(m,1H),7.34-7.41(m,5H)。LCMS(m/z):283[M+H]+。
产物通过模拟移动床色谱分离：
柱：Chiral PAK AY-PREP
溶剂：庚烷/EtOH 50/50
流速：1.0mL/min
Engine：Agilent 1200DAD Magellan
第一个峰是需要的对映体1.2c，tR 6.9min。
第二个峰是不需要的对映体：tR 9.6min。
步骤4.(R)-5-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸苄基酯[1.2d]的合成
于0℃向1.2c(10g,35.4mmol)的THF(38ml)溶液中加入BH3·TH复合物(39.0mL,1.0M的THF溶液,39.0mmol)，将溶液于室温下搅拌30mins。然后将溶液置于冰水浴中，10分钟内加入H2O2(10.85mL,30％的水溶液,177mmol)，同时内温保持在10℃以下。然后，5分钟内加入NaOH水溶液(35.4mL,1.0N,35.4mmol。于0℃搅拌30mins后，将溶液用EtOAc稀释。分离各相。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－100％洗脱，获得产物7.2g(收率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.13-1.70(m,4H),1.80-2.31(m,2H),3.01(s,3H),3.62(m,2H),5.25(s,2H),7.29-7.44(m,5H)。LCMS(m/z):301.3[M+H]+。
步骤5.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代戊酸苄基酯[1.2e]的合成
于-78℃向草酰氯(2.62mL,30.0mmol)的DCM(82mL)溶液中加入DMSO(4.25mL,59.9mmol)。10mins后，加入1.2d(7.5g,24.97mmol)的DCM(5ml)溶液，将获得的溶液于-78℃搅拌20mins。然后加入TEA(13.92mL,100mmol)，将混合物于-78℃搅拌10mins，然后温热至0℃。然后将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷。分离各相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－60％洗脱，获得产物5.3g(收率71％)。LCMS(m/z):299.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.62(s,3H)2.23-2.39(m,1H)2.43-2.55(m,2H)2.58-2.70(m,1H)2.99(s,3H)5.15-5.34(m,2H),7.30-7.50(m,6H)9.71(s,1H)。
步骤6.(R)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸苄基酯[1.2f]的合成
将NaHCO3(1.6g,19.5mmol)加至羟胺盐酸盐(1.36g,19.5mmol)的水(30.0ml)溶液中。于室温下搅拌10mins后，加入1.2d(5.3g,17.7mmol)的EtOH(30ml)溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，剩余物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):314.5[M+H]+。
步骤7.(R)-4-(5-(环丁基乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.2]的合成
化合物1.2通过实施例1.1步骤2－6的方法合成自1.2b和1.2f。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.98(s,1H),9.24(s,1H),6.77(s,1H),3.46–3.38(m,1H),3.06(s,3H),2.70-2.76(m,1H),2.43-2.57(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.22–2.12(m,2H),2.06–1.88(m,3H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z):341.3[M+H]+.
I.3.(R)-4-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.3]的合成
化合物1.3根据实施例1.2的方法合成。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.31(s,9H),1.51(s,3H),1.84-2.10(m,1H),2.36-2.58(m,2H),2.67-2.80(m,1H),3.34(s,3H),6.76(s,1H),9.12-9.31(m,1H),10.89-11.04(m,1H)。LCMS(m/z):343.3[M+H]+.
I.4.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(丙-1-炔-1-基)异唑-3-基)丁酰胺[1.4]的合成
化合物1.4根据实施例1.1方法B的方法合成。中间体三甲基(戊-1,3-二炔-1-基)硅烷根据Tetrahedron Lett.1980,21,3111中所述方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO):1.49(s,3H)；1.93-2.03(m,1H)；2.15(s,3H)；2.39-2.45；(m,1H)；2.51-2.55(m,1H)；2.64-2.78(m,1H)；3.03(s,3H；6.45-7.09(m,1H)；8.96-9.65(m,1H)；10.75-11.32(m,1H)。LCMS(m/z):300.1[M+H]+。
I.5.(R)-4-(5-(丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.5]的合成
化合物1.5根据实施例1.1方法B的方法合成。中间体己-1,3-二炔-1-基三甲基硅烷根据Tetrahedron Lett.1980,21,3111中所述方法合成。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.20-1.24(t,3H)1.60(s,3H)2.07-2.10(m,2H)2.44-2.52(m,1H)2.60-2.701.90-2.11(m,2H)2.78-2.83(m,1H)3.03(s,3H)6.42(s,3H)。LCMS(m/z):315.2[M+H]+。
I.6.(R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-(3-甲基丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.6]的合成
化合物1.6根据实施例1.1方法B的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.11-1.25(m,6H)1.40-1.55(m,3H)1.88-2.09(m,1H)2.37-2.58(m,4H)2.63-2.80(m,1H)2.82-2.96(m,1H)3.03(s,3H)6.73(s,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z):329.3[M+H]+。
I.7.(R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)丁酰胺[1.7]的合成
化合物1.7根据实施例1.1方法B的方法合成。中间体庚-1,3-二炔-1-基三甲基硅烷根据Tetrahedron 2004,60,11421所述方法合成。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.00(t,J＝7.39Hz,4H)1.46-1.55(m,4H)1.55-1.65(m,3H)2.03(s,1H)2.37-2.50(m,1H)2.59-2.68(m,1H)2.68-2.81(m,1H)3.07(s,2H)6.69-6.84(m,1H)。LCMS(m/z):329.2[M+H]+。
I.8.(R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)异唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.8]的合成
步骤1:三甲基((1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)硅烷[1.8a]的合成
于0℃，向(环丙基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷(600mg,3.70mmol)的Et2O(5ml)溶液中滴加BuLi(1.479mL,3.70mmol)，将反应混合物于室温下搅拌6小时。然后于-10℃滴加硫酸二甲酯(0.883mL,9.24mmol)，将获得的溶液于-10℃和20℃各搅拌30min。将反应物通过加入sat.aq.NH4Cl骤冷，然后将混合物于室温下搅拌1h。水相用乙醚(20ml)萃取，合并的有机层用盐水溶液(10ml)和H2O(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，庚烷100％洗脱，获得产物(470mg,72.1％收率)。
步骤2:1-(丁-1,3-二炔-1-基)-1-甲基环丙烷[1.8b]的合成
向三甲基((1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)硅烷(200mg,1.134mmol)中加入THF(1ml)、MeOH(0.5ml)，然后加入NaOH(0.681mL,3.40mmol)。将获得的混合物搅拌2小时。将混合物用3mL的DCM稀释，经硫酸钠干燥，过滤，滤液立即用于下一步骤。
步骤3:(R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)异唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.8]的合成
化合物1.8根据实施例1.1方法B的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.70-1.09(m,5H)1.21-1.57(m,7H)1.88-2.11(m,1H)2.34-2.56(m,3H)2.59-2.80(m,1H)2.93-3.10(m,3H)6.59-6.84(m,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z):341.2[M+H]+。
I.9.(R)-4-(5-(5-氟丁-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.9]的合成
化合物1.9根据实施例1.2所述方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),9.22(s,1H),6.81(s,1H),4.60(dt,J＝46.8,5.8Hz,2H),3.05(s,3H),3.05-2.92(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.51-2.39(m,2H),2.15-1.93(m,1H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z):333.1[M+H]+。
I.10.(R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.10]的合成
步骤1.(2R)-4-(5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺[1.10a]的合成
化合物1.10a根据实施例1.1的方法合成自戊-4-炔-1-醇。
LCMS(m/z):345.2[M+H–THP]+。
步骤2.(2R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺[1.10b]的合成
于0℃向搅拌的1.10a(80mg,0.19mmol)的DCM(2ml)溶液中加入DAST(0.05mL,0.37mmol)。反应完成(1.5小时)后，将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,40％－100％)，获得产物1.10b(11.5mg,收率14％)。LCMS(m/z):347.2[M–THP+H]+。
步骤3.(R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.10]的合成
化合物1.10根据实施例1.1步骤6的方法合成自1.10b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),9.21(s,1H),6.78(s,1H),4.54(dt,J＝47.3,5.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.75–2.67(m,1H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.52–2.43(m,2H),2.05–1.88(m,3H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
I.11化合物1.11的合成
步骤1:(R)-4-(5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.11a]的合成
化合物1.11a根据实施例1.1的方法合成自戊-4-炔-1-醇。LCMS(m/z):420.1[M+H]+。
步骤2:(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(5-氧代戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)丁酸苄基酯[1.11b]的合成
于0℃向1.11a(100mg,0.238mmol)的DCM(0.9ml)溶液中加入DIPEA(0.200mL,1.14mmol)，随后加入Py·SO3(114mg,0.715mmol)的DMSO(0.3ml)溶液。将溶液于0℃搅拌30min，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液骤冷。将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚溶40－90％)，获得产物(73mg,73.4％收率)。LCMS(m/z):418.3[M+H]+。
步骤3:(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.11c]的合成
于室温下，向1.11b(73mg,0.175mmol)的DCM(0.6ml)溶液中加入DAST(0.069mL,0.525mmol)，将获得的溶液搅拌1小时。反应物通过加入饱和的NaHCO3水溶液骤冷，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,10－70％)，获得产物(67mg,87％收率)。LCMS(m/z):440.3[M+H]+。
步骤4:(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.11]的合成
化合物1.11根据实施例1.1步骤4－6的方法合成自1.11c。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.54(s,1H)5.86-6.22(m,1H)3.08(s,3H)2.78-2.90(m,1H)2.58-2.77(m,4H)2.09-2.29(m,3H)1.65(s,3H)。LCMS(m/z):365.2[M+H]+。
I.12.(R)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.12]的合成
步骤1.(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇[1.12a]的合成
于0℃将LiAiH4的THF溶液(77mL,1.0M的THF溶液,1.1equiv)滴加至3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(17g,69.6mmol)的THF(139ml)溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在冰水浴中冷却，通过加入sat.aq.Na2SO4溶液(10ml)骤冷。于室温下搅拌30mins后，将混合物过滤，浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。
步骤2. 3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲醛[1.12b]的合成
于-78℃向草酰氯(5.8mL,66.5mmol,1.2equiv)的DCM(165ml)溶液中加入DMSO(9.4mL,133mmol,2.4equiv)。搅拌10mins后，加入(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(12g,55.5mmol)的DCM(20ml)溶液，将获得的溶液于-78℃搅拌20mins。加入TEA(23mL,166mmol,3.0equiv)，将混合物于-78℃搅拌10mins，然后缓慢温热至0℃。反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷。分离各相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－20％洗脱，获得产物5.2g(44％收率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)-0.2(s,6H),0.8(s,9H),1.94-2.27(m,2H),2.48-2.65(m,2H),2.93-3.15(m,1H),4.17-4.50(m,1H),9.8(s,1H)。
步骤3.叔-丁基(3-乙炔基环丁氧基)二甲基硅烷[1.12c]的合成
于0℃向3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲醛(5.2g,24.2mmol,1.0equiv)和(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(10.10g,48.5mmol,2.0equiv)的MeOH(81ml)溶液中加入K2CO3(10.06g,72.8mmol,3.0equiv)，将获得的混合物于室温下搅拌18小时。将混合物过滤，浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－10％洗脱，获得产物4.0g(78％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.04(s,6H),0.88(s,9H),2.1(s,1H),2.18-2.51(m,4H)2.80-3.04(m,1H)4.30-4.73(m,1H)。
步骤4.(R)-4-(5-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.12d]的合成
化合物1.12d根据实施例1.1方法B的方法合成自1.12c。LCMS(m/z):347.4[M+H]+。
步骤5.(R)-4-(5-((3-羟基环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.12e]的合成
于室温下，将TBAF溶液(1.0M的THF溶液,4.4mL,4.4mmol,1.5equiv)加至(R)-4-(5-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯(1.6g,2.93mmol,1.0equiv)的THF(5.8ml)溶液，将获得的溶液于室温下搅拌30mins。然后将混合物直接上样于硅胶，用丙酮/庚溶0－60％冲洗，获得产物0.86g(68％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.69(s,3H),2.24-2.42(m,3H),2.51-2.66(m,4H),2.72-2.85,(m,1H),2.96(s,3H),3.18-3.35(m,1H),4.46-4.74(m,1H),5.23(m,2H),6.14(s,1H)7.30-7.43(m,5H)。LCMS(m/z):432.6[M+H]+。
步骤6.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-((3-氧代环丁基)乙炔基)异唑-3-基)丁酸苄基酯[1.12f]的合成
于0℃向(R)-4-(5-((3-羟基环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯(230mg,0.533mmol,1.0equiv)的DCM(2.0ml)溶液中加入DIPEA(0.465mL,2.67mmol,5.0equiv)和吡啶三氧化硫(255mg,1.6mmol,3.0equiv)的DMSO(0.6ml)溶液。于室温下搅拌30mins后，溶液通过加入sat.aq.NaHCO3溶液骤冷，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，丙酮/庚溶0－50％洗脱，获得产物200mg(收率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.70(s,3H),2.26-2.40(m,1H),2.55-2.68(m,2H),2.78-2.87(m,1H),2.96(s,3H),3.29-3.68(m,5H),5.24(d,J＝0.78Hz,2H),6.20(s,1H),7.38(s,5H)。LCMS(m/z):430.3[M+H]+。
步骤7.(R)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.12g]的合成
于室温下，向(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-((3-氧代环丁基)乙炔基)异唑-3-基)丁酸苄基酯(170mg,0.396mmol)的DCM(1.3ml)溶液中加入DAST(0.157mL,1.187mmol,3.0equiv)，将获得的溶液于室温下搅拌18小时。反应物通过加入sat.aq.NaHCO3溶液骤冷，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，丙酮/庚溶0－60％洗脱，获得产物140mg(78％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.70(s,3H)；2.23-2.41(m,1H)；2.54-2.68(m,2H)；2.74-2.88(m,3H)；2.96(s,3H)；2.99-3.06(m,2H)；3.11-3.27(m,1H)；5.12-5.43(m,2H)；6.19(s,1H)；7.37(m,5H)。LCMS(m/z):452.0[M+H]+。
步骤8.(R)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.12]的合成
化合物1.12根据实施例1.1步骤4－6的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO):1.49(s,3H)；1.94-2.04(m,1H)；2.4-2.51(m,1H)；2.63-2.84(m,4H)；3.03(s,3H)；3.05-3.14(m,2H)；3.34-3.47(m,1H)；5.53-5.95(m,1H)；6.63-6.94(m,1H)；8.98-9.56(m,1H)。LCMS(m/z):377.5[M+H]+。
I.13.(R)-4-(5-((3-氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.13]的合成
步骤1:(R)-4-(5-((3-氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.13a]
于0℃，向1.12e(55mg,0.13mmol)的DCM(1.2ml)溶液中加入DeoxoFluor,50％的甲苯溶液(0.11mL,0.26mmol)。将反应物搅拌过夜，同时温热至室温。加入另一份DeoxoFluor,50％的甲苯溶液(0.11mL,0.26mmol)。将反应物搅拌24hr。反应物采用乙醇(0.149mL,2.55mmol)骤冷，随后用pH 7的磷酸盐缓冲水溶液骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(EtOAc/庚烷)，获得产物16mg(29.0％收率)。LCMS(m/z):434.3[M+H]+。
步骤2:(R)-4-(5-((3-氟环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.13]的合成
化合物1.13根据实施例1.1步骤4－6的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):LCMS(m/z):359.3[M+H]+。
I.14.(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.14]的合成
步骤1:6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮[1.14a]的合成
向搅拌的二氯代(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(0.919g,1.50mmol)的苯(150ml)溶液中加入吡咯烷(0.496mL,6.00mmol)，然后将混合物于室温下搅拌30min。加入TMS-乙炔(4.24mL,30.0mmol)和甲基乙烯基酮(7.38mL,90.0mmol)。于60℃搅拌22hr，将混合物于室温下冷却并过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化(乙醚/戊烷,0－50％)，获得产物1.47g(29.1％收率)。LCMS(m/z):286.2[M+H+H2O]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):2.62-2.73(m,2H)2.42-2.53(m,2H)2.17(s,3H)0.13(s,9H)。
步骤2:2-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇[1.14b]的合成
于0℃将甲基溴化镁(1.4M的1:3THF/甲苯溶液,9.36mL,13.1mmol)滴加至1.14a(1.47g,8.73mmol)的THF(40ml)溶液中，将获得的溶液于0℃搅拌1hr。反应物采用饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，获得产物1.61g(100％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):185.2[M+H]+。
步骤3:2-甲基己-5-炔-2-醇[1.14c]的合成
将1.14b(1.61g,8.73mmol)的甲醇(50ml)溶液采用碳酸钾(3.62g,26.2mmol)处理。将反应物于室温下搅拌1hr。将反应物用DCM(100ml)稀释，过滤，浓缩。粗品产物经快速硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc 0－60％洗脱，获得产物(0.64g,53％收率)。LCMS(m/z):113.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm2.31(td，J＝7.75，2.69Hz，1H)1.97(t，J＝2.67Hz，1H)1.70-1.79(m,2H)1.24(s,6H)。
步骤4:2-甲基-8-(三甲基甲硅烷基)辛-5,7-二炔-2-醇[1.14d]的合成
于0℃向1.14c(0.502g,4.48mmol)的哌啶(3.8ml)溶液中加入(溴乙炔基)三甲基硅烷(0.872g,4.92mmol)和CuI(0.085g,0.448mmol)。将溶液于室温下搅拌2.5小时。反应物通过加入饱和的NH4Cl水溶液骤冷，然后用EtOAc萃取。合并的有机层按顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚溶0－50％)，获得产物395mg(42.4％收率)。LCMS(m/z):209.2[M+H]+。
步骤5:(R)-N-羟基-4-(5-(5-羟基-5-甲基己-1-炔-1-基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.14]的合成
化合物1.14根据实施例1.1方法B的方法合成自1.14d。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm6.45(s,1H)3.06(s,3H)2.73-2.88(m,1H)2.52-2.72(m,4H)2.09-2.23(m,1H)1.74-1.85(m,2H)1.62(s,3H)1.23(s,6H)。LCMS(m/z):373.3[M+H]+。
I.15.(R)-N-羟基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.15]的合成
步骤1:3-氧代环丁烷甲酸甲酯[1.15a]的合成
于-78℃向草酰氯(5.25mL,60.0mmol)的DCM(200ml)溶液中加入DMSO(7.10mL,100mmol)。30分钟后，加入3-羟基环丁烷甲酸甲酯(6.51g,50mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后加入TEA(27.9mL,200mmol)。将混合物2小时温热至室温。然后向反应混合物中加入水，分层。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物(定量收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.14-3.32(m,3H)3.32-3.46(m,2H)3.73(s,3H)。
步骤2:3-(甲氧基亚甲基)环丁烷甲酸甲酯[1.15b]的合成
将甲氧基甲基)三苯基-溴化膦(16.02g,46.8mmol)和THF(100ml)的混合物置于冰/水浴中，加入叔丁醇钾(5.25g,46.8mmol)。然后将混合物于0℃搅拌15mins，于室温下搅拌90mins。将混合物冷却至0℃，加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯(3g,23.41mmol)的THF(5mL)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌3小时，然后于70℃再搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,0－80％)，获得产物1.2g(32.8％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.76-2.91(m,2H)2.91-3.01(m,2H)3.07-3.24(m,1H)3.47-3.58(m,3H)3.63-3.74(m,4H)5.80(quin,J＝2.29Hz,1H)。
步骤3:3-甲酰基环丁烷甲酸甲酯[1.15c]的合成
向3-(甲氧基亚甲基)环丁烷甲酸甲酯(750mg,4.80mmol)的DCM(30ml)溶液中加入TFA(0.740mL,9.60mmol)和水(2.2ml)。将获得的混合物于室温下搅拌3小时。分离各相，水层用DCM萃取。合并有机层并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚溶5－50％)，获得产物640mg(94％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.28-2.66(m,4H)2.95-3.38(m,2H)3.57-3.81(m,3H)9.49-10.11(m,1H)。
步骤4:3-乙炔基环丁烷甲酸甲酯[1.15d]的合成
于0℃向3-甲酰基环丁烷甲酸甲酯(640mg,4.50mmol)的MeOH(14ml)溶液中加入(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(1.107mL,7.20mmol)和碳酸钾(1244mg,9.00mmol)。将混合物于0℃搅拌1h，然后于室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷)，获得产物350mg(56.3％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.07-2.26(m,1H)2.30-2.67(m,4H)2.82-3.06(m,1H)3.06-3.35(m,1H)3.63-3.71(m,3H)。
步骤5:(3-乙炔基环丁基)甲醇[1.15e]的合成
于0℃向3-乙炔基环丁烷甲酸甲酯(377mg,2.73mmol)的THF(20ml)溶液中加入LiAlH4(2.73mL,2.73mmol)，将混合物于0℃搅拌2小时。然后将反应物通过加入水(0.45ml)和NaOH溶液(0.115mL,5.0M的水溶液,0.573mmol)骤冷。搅拌5min后，将混合物用Na2SO4处理，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，获得产物(290mg,96％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。
步骤6:1-乙炔基-3-(甲氧基甲基)环丁烷[1.15f]的合成
于0℃将(3-乙炔基环丁基)甲醇(200mg,1.816mmol)和MeI(0.227mL,3.63mmol)的THF(4mL)溶液滴加至NaH(116mg,2.91mmol)的THF(5ml)悬浮液中。于室温下搅拌3小时后，反应物通过加入水(0.1ml)骤冷。然后混合物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.87-1.96(m,1H)2.01-2.30(m,2H)2.33-2.54(m,2H)2.82-3.11(m,1H)3.24-3.44(m,5H)。
步骤7:(3-(甲氧基甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷[1.15g]的合成
于0℃向1-乙炔基-3-(甲氧基甲基)环丁烷(226mg,1.8mmol)的THF(0.3ml)溶液中加入CuI(34.7mg,0.18mmol)、哌啶(2ml)和(碘乙炔基)三甲基硅烷(0.307mL,2.0mmol)。将获得的混合物于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌3小时。然后向该混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和TBME。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,0－10％)，获得产物215mg(53.6％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.18(s,9H)1.91(d,J＝9.39Hz,2H)2.01-2.30(m,2H)2.30-2.54(m,2H)3.31(br.s.,5H)。
步骤8:1-(丁-1,3-二炔-1-基)-3-(甲氧基甲基)环丁烷[1.15h]的合成
向((3-(甲氧基甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷(215mg,0.976mmol)的THF/MeOH(4.5mL,2/1)溶液中加入NaOH(5.0M的水溶液,0.585mL,2.93mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌2小时。将混合物用DCM洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物145mg(100％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤9:(R)-4-(5-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[1.15i]的合成
向1-(丁-1,3-二炔-1-基)-3-(甲氧基甲基)环丁烷(142mg,0.957mmol)和(R,E)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸苄基酯(200mg,0.638mmol)的DCM(5ml)溶液中加入NaClO2(0.5M的水溶液,2.57mL,1.276mmol)，将混合物于室温下搅拌3小时。然后将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,10－80％)，获得产物81mg(27.6％收率)。LC-MS(m/z):460.3[M+H]+。
步骤10:(R)-N-羟基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.15-1和1.15-2]的合成
向(R)-4-(5-((3-(甲氧基甲基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯(80mg,0.174mmol)的THF/MeOH(2.0mL,1/1)溶液中加入NH2OH(50％的水溶液,0.460ml)和NaOH(27.9mg,0.696mmol)。将获得的溶液于25℃搅拌1小时，然后用DMSO(3.0ml)稀释。将混合物置于冰水浴中，用5.0N HCl水溶液中和。然后除去溶剂，残留物经反相HPLC纯化，获得为两种不同异构体的产物，1.15-1(5.0mg,7.10％收率)和1.15-2(2mg,2.84％收率)。
1.15-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):1.53-1.64(m,3H)1.98-2.05(m,1H)2.09-2.24(m,1H)2.38-2.49(m,3H)2.49-2.66(m,5H)2.69-2.85(m,3H)2.95-3.03(m,3H)3.29(s,3H)3.34(d,J＝5.92Hz,2H)6.35-6.49(m,1H)。LCMS(m/z):385.2[M+H]+。
1.15-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):1.59(d,J＝6.50Hz,3H)2.08-2.36(m,4H)2.60-2.85(m,6H)2.92-3.02(m,4H)3.27-3.35(m,3H),3.40(d,J＝6.70Hz,2H)6.28-6.51(m,1H)。LCMS(m/z):385.2[M+H]+。
I.16.(R)-N-羟基-4-(5-((3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.16]的合成
步骤1.2-(3-(羟基甲基)环丁基)丙-2-醇[1.16a]的合成
于0℃向3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(1.5g,10.4mmol)的THF(50ml)溶液中加入甲基溴化镁(27.7mL,1.5M溶液,41.6mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌1h。将反应混合物置于冰水浴中，通过加入饱和的氯化铵水溶液和EtOAc骤冷。分离各相，水层用EtOAc萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/庚溶20％－100％洗脱，获得产物1.16g(77％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.69(d,J＝7.3Hz,1H,1同分异构体),3.56(d,J＝5.8Hz,1H,1同分异构体),2.45–2.17(m,2H),2.12–1.92(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.13(s,3H),1.10(s,3H)。
步骤2.3-(2-羟基丙-2-基)环丁烷-1-甲醛[1.16b]的合成
于-78℃向草酰氯(0.84mL,9.6mmol)的DCM(30ml)溶液中加入DMSO(1.36mL,19.1mmol)。搅拌10mins后，加入1.16a(1.15g,7.97mmol)的DCM(10ml)溶液，将获得的溶液于-78℃搅拌20mins。然后加入Et3N(4.45mL,31.9mmol)，将混合物于-78℃搅拌10min，然后缓慢温热至0℃。然后向混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。分离各相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－50％洗脱，获得产物525mg(46％收率)，为顺/反异构体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)9.84(d,J＝1.7Hz,1H,1同分异构体),9.66(s,1H,1同分异构体),3.04–2.87(m,1H),2.42–2.31(m,1H),2.31–1.98(m,4H),1.12(d,J＝7.5Hz,6H)。
步骤3. 2-(3-乙炔基环丁基)丙-2-醇[1.16c]的合成
于0℃向1.16b(168mg,1.18mmol)的MeOH(8ml)溶液中按顺序加入Ohira Bestmann试剂(340mg,1.77mmol)和碳酸钾(327mg,2.36mmol。然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入水和Et2O。分离各相，水层用Et2O萃取二次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－20％洗脱，获得产物138mg(85％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.93–2.85(m,0.5H),2.83–2.73(m,0.5H),2.67–2.53(m,0.5H),2.33–2.20(m,2.5H),2.16(d,J＝2.4Hz,0.5H),2.13(d,J＝2.3Hz,0.5H),2.08–2.00(m,2H),1.12(s,3H),1.10(s,3H)。
步骤4.(R)-N-羟基-4-(5-((3-(2-羟基丙-2-基)环丁基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[1.16]的合成
化合物1.16根据实施例1.1方法B的方法合成自1.16c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),6.74(s,1H),3.11-3.00(m,1H),3.05(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.51-2.38(m,2H),2.24-1.95(m,6H),1.50(s,3H),0.96(s,6H)。LCMS(m/z):399.2[M+H]+。
II.1 N-羟基-4-(5-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.1]的合成
步骤1.丁-1,3-二炔-1-基三甲基硅烷[2.1a]的合成
在惰性环境中，向冰浴冷却的1,4-二(三甲基甲硅烷基)丁-1,3-二炔(12.5g,64.3mmol)的乙醚(400ml)溶液中通过导管加入甲基锂-溴化锂复合物(1.5M的乙醚溶液,100mL,150mmol)。将溶液于室温下搅拌3.5小时。将溶液在冰水浴中冷却，通过滴加甲醇(6.06mL,150mmol)骤冷。将混合物采用饱和的NH4Cl水溶液和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，部分浓缩，获得产物2.1a(26g的约23％重量比的乙醚溶液。)1H NMR(400MHz,CDCl3):2.10(s,1H),0.20(s,9H)。
步骤2. 4-(5-乙炔基异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[2.1b]的合成
向1.1b(4.3g,15mmol)的MeOH(4ml)和DCM(12ml)的溶液中加入2.1a的粗品乙醚溶液(12mL,17mmol)。然后30分钟内滴加三乙胺(4.2mL,30mmol)，将混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30ml)稀释，用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物于室温下静置过夜，使得TMS基团裂解。然后将残留物通过硅胶柱色谱纯化，庚烷/EtOAc 20－70％洗脱，获得产物2.1b(1.8g,41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.39(s,1H)4.28(q,J＝7.16Hz,2H)3.61(s,1H)3.06(s,3H)2.81-2.94(m,1H)2.66-2.78(m,1H)2.60(ddd,J＝13.52,11.30,5.26Hz,1H)2.33(ddd,J＝13.52,11.40,5.16Hz,1H)1.69(s,3H)1.33(t,J＝7.14Hz,3H)。LCMS(m/z):300.0[M+H]+。
步骤3. 4-(5-(溴乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[2.1c]的合成
将溴(0.114mL,2.21mmol)滴加至在冰浴中冷却的3.0M氢氧化钠水溶液(1.67mL,5.01mmol)中。5分钟内滴加预冷的2.1b(600mg,2.00mmol)的THF(0.8ml)溶液。将该两相混合物于0℃剧烈搅拌30mins。反应物通过加入饱和的的氯化铵水溶液骤冷，用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶10－50％洗脱，获得产物575mg(76％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.33(s,1H)4.28(q,J＝7.14Hz,2H)3.06(s,3H)2.79-2.94(m,1H)2.65-2.78(m,1H)2.59(ddd,J＝13.53,11.24,5.26Hz,1H)2.33(ddd,J＝13.55,11.37,5.16Hz,1H)1.69(s,3H)1.33(t,J＝7.12Hz,3H)。LCMS(m/z):377.9/379.9[M+H]+。
步骤4. 4-(5-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[2.1d]的合成
向脱气的2.1c(120mg,0.317mmol)和(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(72.3mg,0.476mmol)的DMF(1.5ml)和2.0M碳酸钠水溶液(0.555mL,1.11mmol)的混合物中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(25.9mg,0.032mmol)。将反应混合物在微波中于110℃加热15mins。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，MeOH/DCM 0－8％洗脱，获得2.1d(40mg,31％收率)。LCMS(m/z):406.1[M+H]+。
步骤5. N-羟基-4-(5-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.1]的合成
将粉末氢氧化钠(19.7mg,0.493mmol加至2.1d(40mg,0.099mmol)和羟胺(0.151mL,2.47mmol)的1:1THF:MeOH(1ml)的混合物中。将反应物于室温下搅拌15min。减压除去挥发物。粗品产物通过反相HPLC纯化，获得2.1(9mg,20％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.54-7.60(m,2H),7.41-7.46(m,2H),6.64-6.67(m,1H),4.63-4.67(m,2H),3.08(s,3H),2.81-2.92(m,1H),2.61-2.76(m,2H),2.14-2.28(m,1H),1.65(s,3H)。LCMS(m/z):393.3[M+H]+。
II.2 N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.2]的合成
化合物2.2根据实施例2.1的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.48-7.53(m,2H)7.30-7.35(m,2H)6.63-6.65(m,1H)3.75-3.83(m,2H)3.05-3.09(s,3H)2.78-2.93(m,3H)2.59-2.76(m,2H)2.13-2.27(m,1H)1.62-1.68(s,3H)。LCMS(m/z):407.3[M+H]+。
II.3 N-羟基-4-(5-((4-(2-羟基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.3]的合成
化合物2.3根据实施例2.1的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.56-7.62(m,2H)7.39-7.45(m,2H)6.65-6.68(m,1H)4.27-4.36(m,1H)3.52-3.71(m,2H)3.04-3.10(s,3H)2.79-2.93(m,1H)2.60-2.76(m,2H)2.14-2.26(m,1H)1.61-1.68(s,3H)。LCMS(m/z):437.3[M+H]+。
II.4 N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)丁酰胺[2.4]的合成
化合物2.4根据实施例2.1的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.54-7.61(m,2H)7.40-7.49(m,3H)6.64-6.68(m,1H)3.07(s,3H)2.79-2.91(m,1H)2.60-2.76(m,2H)2.13-2.26(m,1H)1.64(s,3H)。LCMS(m/z):363.1[M+H]+。
II.5 N-羟基-4-(5-((4-((R)-2-羟基丙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.5]的合成
化合物2.5根据实施例2.1的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.53(m,2H)7.27-7.33(m,2H)6.62-6.64(m,1H)3.92-4.03(m,1H)3.05-3.10(s,3H)2.59-2.91(m,5H)2.14-2.26(m,1H)1.60-1.68(s,3H)1.12-1.22(m,3H)。LCMS(m/z):421.0[M+H]+.
II.6(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.6]的合成
步骤1.(R)-4-(5-乙炔基异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[2.6a]的合成
化合物2.6a根据实施例1.1步骤2-3的方法合成自1.2f和2.1a。LCMS(m/z):362.0[M+H]+。
步骤2.(R)-N-羟基-4-(5-((4-((S)-2-羟基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.6]的合成
化合物2.6根据实施例2.1步骤3-4和实施例1.1步骤4-6的方法制备自2.6a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.15(d,J＝0.88Hz,1H)8.40(d,J＝1.47Hz,1H)6.82(d,J＝8.22Hz,2H)6.59(d,J＝8.17Hz,2H)6.15(s,1H)4.04(s,1H)3.44(d,J＝1.71Hz,1H)2.68-2.79(m,1H)2.58-2.67(m,1H)2.39(s,3H)2.25(s,3H)1.90-2.03(m,1H)1.70-1.82(m,1H)1.17-1.31(m,1H)0.71(s,3H)。LCMS(m/z):437.0[M+H]+。
II.7(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.7]的合成
化合物2.7根据实施例2.6的方法制备。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.57(d,J＝8.20Hz,2H)7.47(d,J＝8.20Hz,2H)6.67(s,1H)4.73(d,J＝7.25Hz,1H)4.61(s,1H)3.57-3.68(m,1H)3.07(s,3H)2.84(m,1H)2.58-2.75(m,2H)2.13-2.26(m,1H)1.64(s,3H)。LCMS(m/z):423.2[M+H]+。
II.8(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[2.8]的合成
化合物2.8根据实施例2.6的方法制备。1H NMR 400MHz,CD3OD):7.55-7.64(m,2H)7.49(d,J＝8.17Hz,2H)6.68(s,1H)4.75(dd,J＝6.68,5.06Hz,1H)3.58-3.73(m,2H)3.10(s,3H)2.82-2.95(m,1H)2.61-2.79(m,2H)2.15-2.28(m,1H)1.67(s,3H)。LCMS(m/z):423.2[M+H]+。
III.1(2S,3R)-2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺[3.1]的合成
步骤1. 5-(三丁基甲锡烷基)异唑-3-甲酸乙酯[3.1a]的合成
将三丁基(乙炔基)甲锡烷(4g,12.7mmol,1.0equiv)和(E)-2-氯代-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1.92g,12.7mmol,1.0equiv)溶于乙醚(40ml)。滴加TEA(6.41g,63.5mmol,5.0equiv)，将反应混合物于室温下搅拌4小时。将反应物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(10－15％的EtOAc己烷溶液)，获得产物(2.5g,45.7％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,2H),1.58–1.53(m,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.34(ddd,J＝26.0,16.7,9.4Hz,8H),1.26–1.14(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,9H)。
步骤2. 5-(环丙基乙炔基)异唑-3-甲酸乙酯[3.1b]的合成
将(碘乙炔基)环丙烷(8g,0.041mmol,1.2equiv)和3.1(15g,34.0mmol,1.0equiv)溶于1,4-二氧六环(80ml)。将反应混合物脱气10分钟。加入PdCl2(pph3)2(0.48g,0.6mmol,0.02equiv)，将反应混合物于100℃搅拌2小时。将反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品残留物通过硅胶柱色谱纯化(10－25％EtOAc/己烷)，获得产物(4.02g,50％收率)。LCMS(m/z):206.1[M+H]+。
步骤3.(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲醇[3.1c]的合成
将5-(环丙基乙炔基)异唑-3-甲酸乙酯(4g,19.0mmol,1.0equiv)溶于THF(40ml)，冷却至0℃。分次加入硼氢化钠(1.52g,39.0mmol,2.0equiv)。然后加入甲醇(4ml)，将反应混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品残留物通过硅胶柱色谱纯化(30－40％EtOAc/己烷)，获得产物(1.72g,65％收率)。LCMS(m/z):163.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.84-0.88(m,2H)0.97-1.02(m,2H)1.69(m,1H)5.52(t,J＝5.95Hz,1H)6.67(s,1H)。
步骤4. 5-(环丙基乙炔基)异唑-3-甲醛[3.1d]的合成
将(5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲醇(1.72g,10.0mmol,1.0equiv)溶于二氯甲烷(50ml)，冷却至0℃。分次加入Dess-Martin氧化剂(6.71g,15.0mmol,1.5equiv)，将反应混合物于室温下搅拌5小时。反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液:硫代硫酸钠溶液(1:1)骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗品残留物通过硅胶柱色谱纯化(10－12％EtOAc/己烷)，获得产物(1.2g,68％收率)。LCMS(m/z):162.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-0.92(m,2H)1.01-1.05(m,2H)1.69-1.78(m,1H)7.15(s,1H)10.07(s,1H)。
步骤5.(2S,3R)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酸甲酯[3.1e]的合成
向二异丙基胺(16.97mL,119mmol)的THF(60ml)溶液中缓慢加入丁基锂(74.4mL,119mmol)。将反应物于-78℃搅拌1小时，此时加入(S)-2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(11g,54.1mmol)的40mL THF溶液。将反应物再搅拌2小时，此时加入5-甲基异唑-3-甲醛(7.82g,70.4mmol)的10mL THF溶液。将反应物于-78℃再搅拌2小时，然后温热至-40℃。反应物采用饱和的氯化铵水溶液骤冷，然后温热至室温。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷,0－30％)，获得(±)-3.1e(5.3g,31％收率)和(±)-3.1.e’(5.4g,17.18mmol,31.7％收率)。极性较小的组分为需要的非对映异构体(±)-3.1e。
(±)-3.1e:1H NMR(400MHz,CDCl3)6.03-6.14(m,1H),6.00(s,1H),5.78-5.89(m,1H),5.31(d,J＝9.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.40(d,J＝0.6Hz,3H),1.70(s,3H),1.43(s,9H)。LCMS(m/z):315.3[M+H]+。
非对映异构体(±)-3.1e通过手性SFC分离，获得两种对映异构体：异构体1：tR1.45min，异构体2：tR 2.76min。异构体2是需要的对映体3.1e。
SFC分离条件：
Chiral AD柱；流速100ml/min；CO2/EtOH＝90/10；293bar。
步骤6.(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酸甲酯HCl盐[3.1f]的合成
将3.1e(2.1g,6.68mmol)和HCl的MeOH溶液(66.8mL,66.8mmol)的溶液于室温下搅拌24小时。真空浓缩反应物，获得为HCl盐的3.1f(1.5g,5.74mmol,86％收率)。1H NMR(DMSO-d6)8.72(br.s.,3H),7.05(d,J＝5.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.00(d,J＝5.0Hz,1H),3.62-3.80(m,3H),2.39-2.43(m,3H),1.34-1.57(m,3H)。LCMS(m/z):216.3[M+H]+。
步骤7.(2S,3R)-2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酸甲酯[3.1g]的合成
将三乙胺(0.280mL,2.007mmol)加至3.1d(420mg,2.007mmol)和3.1f(528mg,2.107mmol)的DCE溶液中。10mins后，加入AcOH(0.230mL,4.01mmol)，将反应物于室温下搅拌18小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.66mmol)，将混合物搅拌3小时。反应物通过加入水和sat.aq.NaHCO3溶液骤冷。将混合物用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0－100％洗脱，获得产物436mg(收率60％)。LCMS(m/z):360.4[M+H]+。
步骤8.(2S,3R)-2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺[3.1]的合成
将羟胺溶液(50％的水溶液,5662mg,86mmol)和氢氧化钠(110mg,2.75mmol)加至3.1g(880mg,1.7mmol)的MeOH溶液中，将获得的溶液于室温下搅拌3小时。然后将混合物浓缩，残留物通过反相HPLC纯化(10－50％MeCN-水,3.75mM乙酸铵缓冲液)，获得产物177mg(收率27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.82-1.05(m,4H),1.33(s,3H),1.47-1.51(m,1H),2.39(s,3H)3.68-4.03(m,2H),5.10(s,1H)6.10(s,1H)6.24(s,1H)。LCMS(m/z):361.3[M+H]+。
III.2.(2S,3R)-2-(((5-(环丁基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺[3.2]的合成
化合物3.2根据实施例3.1的方法合成。1H NMR(500MHz,CDCl3):1.41(s,3H),1.86-2.08(m,2H),2.16-2.43(m,5H),2.46(s,3H),3.28-3.32(m,1H),3.83(m,1H),4.09(m,1H),5.06-5.31(m,1H),6.03-6.19(m,2H)6.28(s,1H)。LCMS(m/z):375.2[M+H]+。
III.3(2S,3R)-N,3-二羟基-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)-2-(((5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)丙酰胺[3.3]的合成
化合物3.3根据实施例3.1的方法合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):1.14(s,3H),2.38(s,3H),3.70-3.80(m,2H),4.76-4.77(m,1H),5.91-6.02(m,1H)6.14(s,1H),6.97(s,1H),7.39-7.57(m,3H),7.63-7.76(m,2H),8.68-8.88(m,1H)。LCMS(m/z):397.3[M+H]+。
III.4. N,3-二羟基-3-(5-(羟基甲基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(((5-(苯基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)丙酰胺][3.4]的合成
化合物3.4根据实施例3.1的方法合成。1H NMR(甲醇-d4)d:7.58-7.65(m,2H),7.42-7.53(m,3H),6.77(s,1H),6.39(s,1H),4.96(s,1H),4.67(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.81-3.88(m,1H),1.36(s,3H)。LCMS(m/z):413.2[M+H]+。
III.5.(2S,3R)-N,3-二羟基-2-(((5-(6-甲氧基己-1-炔-1-基)异唑-3-基)甲基)氨基)-2-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)丙酰胺[3.5]的合成
化合物3.5根据实施例3.1的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.76(s,1H),6.72(s,1H),6.12(s,1H),5.94(s,1H),4.75(s,1H),3.68(s,2H),3.36(s,2H),3.24(s,3H),2.56(s,2H),2.37(s,3H),1.62(s,4H),1.14(s,3H)。LCMS(m/z):407.6[M+H]+.
III.6. 2-(((5-(环丙基乙炔基)异唑-3-基)甲基)氨基)-3-(5-环丙基异唑-3-基)-N,3-二羟基-2-甲基丙酰胺[3.6]的合成
化合物3.6根据实施例3.1的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.66(s,1H),6.07(s,1H),5.99(s,1H),4.71(s,1H),3.65(s,2H),2.62(m,1H),2.10(ddd,J＝13.3,8.4,4.9Hz,1H),1.69(ddd,J＝13.2,8.3,5.1Hz,1H),1.11(s,3H),1.08–0.93(m,4H),0.90–0.82(m,4H)。LCMS(m/z):387.3[M+H]+。
IV.1.(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.1]的合成
步骤1:(2R)-4-(5-(2-羟基丁基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯[4.1a]的合成
向己-5-炔-3-醇(125mg,1.276mmol)和(R,E)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸苄基酯(200mg,0.638mmol)的DCM(5ml)溶液中加入NaClO2(2.66g,1.276mmol)，将混合物于室温下搅拌15小时。然后反应混合物用DCM稀释，分离各相。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚烷5－80％洗脱，获得产物91mg(34.8％收率)。LCMS(m/z):410.3[M+H]+。
步骤2:(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(2-((甲基磺酰基)氧基)丁基)异唑-3-基)丁酸苄基酯[4.1b]的合成
于0℃，向(2R)-4-(5-(2-羟基丁基)异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄基酯(92mg,0.225mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.021mL,0.270mmol)和TEA(0.063mL,0.449mmol)。将反应物于室温下搅拌3小时，然后通过加入水骤冷。分离各相，有机层用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物108mg(99％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以继续用于下一步骤。LCMS(m/z):488.3[M+H]+。
步骤3:(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.1]的合成
于室温下，向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-(2-((甲基磺酰基)氧基)丁基)异唑-3-基)丁酸苄基酯(108mg,0.221mmol)的MeOH(1ml)和THF(1ml)的溶液中加入NH2OH(0.585mL,50％的水溶液,8.86mmol)和NaOH(89mg,2.215mmol)。于室温下搅拌1h后，然后将混合物用DMSO(1.5ml)稀释，真空除去挥发性溶剂。将混合物用3N HCl中和，然后过滤。粗品产物通过反相prep HPLC纯化，获得产物10mg(13.98％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.02(t,J＝7.41Hz,3H)1.41-1.54(m,3H)1.97(td,J＝12.36,4.87Hz,1H)2.13-2.28(m,2H)2.32-2.45(m,2H)2.58-2.74(m,1H)2.98-3.10(m,3H)6.33-6.43(m,2H)6.45-6.63(m,1H)10.94(s,1H)。LCMS(m/z):317.2[M+H]+。
IV.2.(R,E)-4-(5-(2-环丙基乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.2]的合成
步骤1:(E)-(4-环丙基丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基硅烷，(Z)-(4-环丙基丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基硅烷[4.2a]的合成
于-78℃向三苯基[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]膦溴化物(1.4g,3.09mmol)的THF(15ml)悬浮液中加入n-BuLi(1.360mL,2.5M的庚烷溶液,3.40mmol)，将获得的反应混合物于-78℃搅拌45min。缓慢加入环丙烷甲醛(0.231mL,3.09mmol)的THF(4.0ml)溶液，然后将混合物于-78℃搅拌30min，于室温下搅拌2小时。真空除去挥发性溶剂。残留物通过硅胶柱过滤，用庚烷冲洗。真空浓缩滤液，获得产物158mg(31.1％收率)，为顺式和反式异构体。
步骤2:(R,E)-4-(5-(2-环丙基乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.2]的合成
化合物4.2根据实施例1.15步骤8-10的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.45-0.66(m,2H)0.77-0.94(m,2H)1.46-1.53(m,3H)1.54-1.70(m,1H)1.84-2.10(m,2H)2.26-2.44(m,2H)2.57-2.74(m,2H)3.03(s,3H)5.91-6.07(m,1H)6.26-6.36(m,1H)6.39-6.55(m,1H)。LCMS(m/z):329.0[M+H]+。
IV.3.(R,E)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.3-1]和(R,Z)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.3-2]的合成
化合物4.3-1和4.3-2根据实施例4.1的方法合成，采用获自商业的3-甲基戊-1-炔-3-醇作为原料。两种异构体通过反相HPLC分离。
4.3-1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.45-1.54(m,3H)1.78(d,J＝7.04Hz,3H)1.85-1.93(m,3H)1.98(td,J＝12.43,4.82Hz,1H)2.33-2.45(m,1H)2.50-2.57(m,1H)2.59-2.75(m,1H)3.04(s,3H)6.26-6.38(m,1H)6.44(s,1H)。LCMS(m/z):317.3[M+H]+。
4.3-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.09(t,J＝7.41Hz,3H)1.43-1.54(m,4H)1.99(td,J＝12.35,4.89Hz,2H)2.32-2.43(m,3H)2.51-2.60(m,1H)2.61-2.77(m,1H)2.99-3.11(m,3H)5.32(s,1H)5.71(s,1H)6.61(s,1H)。LCMS(m/z):317.3[M+H]+。
IV.5和IV.6.(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺和(R,E)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.5-1]和[4.5-2]的合成
步骤1:(E)-(2-溴-2-氟乙烯基)环丙烷[4.5a]的合成
将环丙烷甲醛(0.897mL,12mmol)、三溴氟甲烷(1.648mL,16.80mmol)和PPh3(6.29g,24.00mmol)的THF(7ml)混合物在20ml微波瓶(20ml)密封，于75℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，用戊烷稀释。将混合物过滤，真空下小心地除去挥发性溶剂，获得为浅黄色THF溶液的产物。该产物为反/顺同分异构体的混合物。
步骤2:(4-环丙基-3-氟丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基硅烷[4.5b]的合成
向4.5a(0.5g,3.03mmol)、CuI(0.029g,0.152mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.053g,0.076mmol)的混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(0.476g,4.85mmol)和Et3N(2.71mL,21.21mmol)。将获得的混合物密封，于25℃搅拌16小时。然后真空除去挥发性溶剂，向残留物中加入DCM。将混合物过滤，浓缩滤液。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3.(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺和(R,E)-4-(5-(2-环丙基-1-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.5-1]和[4.5-2]的合成
化合物4.5根据实施例1.15步骤8－10的方法合成。粗品产物通过反相Prep HPLC纯化，获得纯的异构体4.5-1和4.5-2。
4.5-1:1H NMR(400MHz,CD3CN):0.49-0.60(m,4H)0.89-1.03(m,4H)1.61(t,J＝3.99Hz,7H)2.00-2.10(m,2H)2.10-2.27(m,4H)2.51-2.70(m,8H)2.72-2.90(m,3H)2.93-3.04(m,5H)5.12-5.34(m,2H)6.36-6.63(m,2H)。LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
4.5-2:1H NMR(400MHz,CD3CN):0.53-0.70(m,3H)0.88-1.04(m,3H)1.52-1.66(m,4H)1.76-1.90(m,2H)2.05-2.29(m,2H)2.47-2.67(m,4H)2.71-2.86(m,2H)2.91-3.06(m,4H)5.20-5.41(m,1H)6.31-6.45(m,1H)9.58(br.s.,1H)。LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
IV.7(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-2-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.7]的合成
步骤1.(Z)-(2-溴-1-氟乙烯基)环丙烷[4.7a]的合成
向NBS(2.3g,12.98mmol)和氟化银(3.71g,29.5mmol)的乙腈/水(18/1,19ml)混合物中加入乙炔基环丙烷(780mg,11.80mmol)。将获得的混合物密封，于80℃搅拌18小时。将混合物于室温下冷却并过滤。向滤液中加入EtOAc，将溶液再次过滤。滤液经硫酸钠干燥并浓缩，获得产物1.0g(51.4％收率)。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1HNMR(500MHz,CDCl3):0.72-0.84(m,4H)1.60(d,J＝18.29Hz,1H)5.16-5.43(m,1H)。
步骤2:(Z)-(4-环丙基-4-氟丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基硅烷[4.7b]的合成
向Ph3P(0.079g,0.303mmol)、CuI(0.058g,0.303mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.106g,0.152mmol)的混合物中加入乙腈(8ml)、(Z)-(2-溴-1-氟乙烯基)环丙烷(0.5g,3.03mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.476g,4.85mmol)，随后加入Et3N(1.356mL,10.61mmol)。将获得的混合物密封，于70℃搅拌10小时。将混合物于室温下冷却，真空除去挥发性溶剂。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用DCM作为洗脱液，获得产物0.552g(100％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3):0.15-0.32(m,9H)0.75-0.92(m,4H)1.58(s,1H)4.72-5.04(m,1H)。
步骤3.(R,Z)-4-(5-(2-环丙基-2-氟乙烯基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.7]的合成
化合物4.7根据实施例1.15步骤8－10的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.75-0.97(m,4H)1.49(s,3H)1.77-2.07(m,2H)2.33-2.57(m,2H)2.59-2.76(m,1H)3.03(s,3H)5.99-6.25(m,1H)6.42(d,J＝1.66Hz,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
IV.8.(R)-4-(5-(环己-1-烯-1-基)异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[4.8]的合成
化合物4.8根据实施例1.1方法B的方法合成自1-乙炔基环己-1-烯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):(t,J＝4.0Hz,1H),6.44(s,1H),3.06(s,3H),2.77–2.62(m,1H),2.60–2.36(m,7H),2.33–2.14(m,4H),2.00(td,J＝12.5,4.9Hz,1H),1.78–1.56(m,4H),1.52(s,3H)。LCMS(m/z):343.3[M+H]+。
药物活性
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的LpxC抑制试验
铜绿假单胞菌LpxC蛋白根据Hyland等的通用方法制备(Journal ofBacteriology 1997179,2029-2037:Cloning,expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa:a metalloamidase of thelipid A biosynthesis pathway(源自铜绿假单胞菌的UDP-3-O-acyl-GlcNAc脱乙酰酶的克隆、表达和纯化：脂质A生物合成通路的金属内酰胺酶))。用于定量测定LpxC产物的LC-MS/MS方法采用与Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP质谱仪结合的Agilent1200Capillary HPLC系统开发。两种仪器均采用Applied Biosystems MDS Sciex Analyst软件控制。LpxC反应产物(UDP-3-O-(R-3-羟基酰基)-葡萄糖胺)通过由P.a.LpxC催化的LpxC底物的水解产生，采用反相色谱在Phenomenex Luna C18(2)4.6×50mm柱上纯化。制备LpxC产物校正曲线以评价LC-MS/MS灵敏度和动态范围。简而言之，将化合物与1nM铜绿假单胞菌LpxC一起于室温下预培养30min。通过加入2μM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-GlcNAc启动反应。在384孔板中进行反应，每个孔总体积为50μL，其中含有50mM磷酸钠pH 7.5、0.005％Trition X-100，于室温下反应20min。采用1.8％HOAc骤冷(向每个孔中加入5μL的20％HOAc)，反应混合物采用LC-MS/MS方法分析，采用LpxC产物校正曲线将峰面积转化为产物浓度。总活性(0％抑制对照)获自没有抑制剂的反应，100％抑制对照是在反应开始之前采用骤冷的样品获得的背景。对于IC50测定而言，在Microsoft Excel中将峰面积转化为抑制百分率。采用Xlfit将抑制百分率的值对log化合物浓度作图。在Xlfit中，采用非线性回归算法，将数据拟合为四参数对数方程(logistic equation)，获得IC50和斜率值。
细菌筛选和培养
在环境温度下，在5％血琼脂(Remel,Lenexa,Kans.)上，通过两次连续过夜传代于35℃培养获自-70℃冷冻储备物的细菌分离物。质量控制菌株(铜绿假单胞菌ATCC 27853、鲍氏不动杆菌(A.baumannii)ATCC19606和大肠杆菌(E.coli)ATCC 25922)获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC；Rockville,Md.)，PAO1获自Dr.K.Poole。
药敏试验
根据临床和实验室协会(Clinical and Laboratories Institute)(CLSI)指南(CLSI M100-S25，抗微生物敏感性试验的性能标准；第25次信息补充)，通过肉汤微量稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。简言之，将新鲜细菌过夜培养物重新悬浮于无菌盐水中，调节至0.5McFarland浊度标准，然后在阳离子调节的Mueller-Hinton Broth II(MHB；RemelBBL)中稀释2000倍，得到约5×105个菌落形成单位(CFU)/mL的最终培养液。在100％二甲基亚砜(DMSO)中，以100倍的最高的最终试验浓度制备化合物的两倍系列稀释液；获得的稀释系列化合物用无菌水以1:10稀释。将在10％DMSO中的10μl的药物稀释系列转移到微量板的孔中，将90μl细菌悬浮液接种到孔中。为了测试化合物增强已知抗生素活性的能力，将试验方法如下修改；将已知的抗生素加入细菌接种物中，为表A中所示的最终试验浓度的1.1倍。将所有接种的微量稀释托盘在35℃的环境空气中培养20小时。培养后，在微量板读数器中于600nm读取试验板，目视检查以确定MIC终点与OD值相匹配(well with)。防止可见生长的化合物的最低浓度记录为MIC。根据CLSI指南，通过测试环丙沙星对抗实验室质量控制菌株来监测试验的性能。
选择的本发明化合物对源自铜绿假单胞菌的LpxC的LpxC抑制活性如表A所示。在利福平的亚抑菌素浓度存在下，还进行了铜绿假单胞菌、大肠杆菌和A和鲍氏不动杆菌的MIC试验，以证明其与其它抗微生物药物的协同作用的潜能-见表B。
表A.选择的本发明化合物的生物学数据
化合物编号 P.A.LpxC IC50[μmol l-1]
1.1 0.003
1.2 <0.001
1.3 <0.001
1.4 0.002
1.5 0.001
1.6 <0.001
1.7 <0.001
1.8 <0.001
1.9 0.003
1.10 <0.001
1.11 0.001
1.12 <0.001
1.13 NA
1.14 0.002
1.15-1
1.15-2
1.16 <0.001
化合物编号 P.A.LpxC IC50[μmol l-1]
2.1 <0.001
2.2 <0.001
2.3 <0.001
2.4 <0.001
2.5 <0.001
2.6 <0.001
2.7 <0.001
2.8 <0.001
3.1 <0.001
3.2 <0.001
3.3 <0.001
3.4 <0.001
3.5 0.003
3.6 0.002
4.1 <0.001
4.2
4.3-1 0.003
4.3-2
4.5-1 <0.001
4.5-2
4.7 <0.001
4.8 <0.001
表B.抗菌效能和协同作用
P.A.＝铜绿假单胞菌
E.C.＝大肠杆菌
A.B.＝鲍氏不动杆菌
本领域技术人员应当认识到或仅仅使用常规实验即可确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同方法。此类等同方案和方法应当包含在权利要求的范围内。

Claims (25)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；
或者
X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；
R3为H或卤素；
Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；
每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；
L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；
R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；
并且
Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，该烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基；
或者，当L为–CR5＝CR5-时，Z与R5基团中的一个以及连接Z和R5基团的任何原子一起可以形成3－7元环烷基或环烯基，其任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，该烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为–CH(OH)-Y。
3.权利要求1的化合物，其中R1为–SO2R2。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中X为–CH2-。
5.权利要求1－2中任一项的化合物，其中X为–NH-。
6.权利要求2、4或5的化合物，其中Y为异唑，任选被1或2个R4取代。
7.权利要求6的化合物，其中Y为
8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中Z为被至多三个选自下列的基团取代的苯基：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
9.权利要求1－7中任一项的化合物，其中Z为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，
并且Z任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为–C≡C-。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物：
13.药用组合物，该药用组合物包含：权利要求1－12中任一项的化合物，和可药用的载体。
14.药物联合组合物，该药物联合组合物包含：权利要求1－12中任一项的化合物，抗菌有效量的第二种治疗药物，和可药用的载体。
15.权利要求14的药物联合组合物，其中所述第二种治疗药物选自氨苄青霉素、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、替加环素、利福平、万古霉素和多粘菌素。
16.在革兰氏阴性菌中抑制脱乙酰酶的方法，该方法包括使革兰氏阴性菌与权利要求1－12中任一项的化合物接触。
17.治疗革兰氏阴性菌感染个体的方法，该方法包括：给予需要的个体抗菌有效量的权利要求1－12中任一项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述革兰氏阴性菌感染是包含至少一种选自下列的细菌的感染：
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、百草科伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)和其它伯克霍尔德杆菌属(Burkholderia spp.)、木糖氧化产碱杆菌属(Alcaligenes xylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Eschericia coli)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella spp.)、莫拉氏菌属(Moraxella spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、变形杆菌属(Proteusspp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、普氏菌属(Prevotella spp.)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏杆菌属(Pastuerella spp.)、普罗维登斯菌属(Providencia spp.)、弧菌属(Vibrio spp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、鲍特菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、螺杆菌属(Helicobacter spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、西地西菌属(Cedeceaspp.)、沙雷氏菌属(Serratia spp.)、弯曲菌属(Campylobacter spp.)、耶尔森菌属(Yersinia spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)和奈瑟菌属(Neisseria spp.)。
19.权利要求18的方法，其中所述细菌为肠杆菌科，其选自假单胞菌目和肠杆菌科，选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森菌属(Yersina)和爱德华菌属(Edwardsiella)和大肠杆菌。
20.权利要求1－12的化合物或其可药用的盐，用作药物。
21.权利要求1－12的化合物或其可药用的盐，用于治疗革兰氏阴性菌感染。
22.权利要求1－12的化合物或其可药用的盐，用于治疗革兰氏阴性菌感染，其中所述细菌选自假单胞菌目和肠杆菌科，它们选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森菌属和爱德华菌属和大肠杆菌。
23.权利要求1－12的化合物的用途，用于制备用于在个体中治疗革兰氏阴性菌感染的药物，其中所述细菌选自假单胞菌目和肠杆菌科，它们选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森菌属和爱德华菌属和大肠杆菌。
24.权利要求23的用途，其中所述细菌感染源自假单胞菌目和肠杆菌科，其选自假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属、伯克霍尔德氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、普罗威登氏菌属、摩根菌属、西地西菌属、耶尔森菌属和爱德华菌属和大肠杆菌。
25.权利要求17的方法，其中所述式(I)化合物与免疫调节剂组合使用。
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