EA032138B1 - СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC Download PDF

Info

Publication number
EA032138B1
EA032138B1 EA201791353A EA201791353A EA032138B1 EA 032138 B1 EA032138 B1 EA 032138B1 EA 201791353 A EA201791353 A EA 201791353A EA 201791353 A EA201791353 A EA 201791353A EA 032138 B1 EA032138 B1 EA 032138B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
butanamide
methyl
nzoxazole
hydroxy
mmol
Prior art date
Application number
EA201791353A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791353A1 (ru
Inventor
Цзипин Фу
Сяньмин Цзинь
Субраманиан Карур
Гийом Лапуант
Анн Мари Мадера
Закари Кевин Суини
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201791353A1 publication Critical patent/EA201791353A1/ru
Publication of EA032138B1 publication Critical patent/EA032138B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Это изобретение относится, в общем, к соединениям формулы (I), описанным здесь, и композициям, содержащим такие соединения, а также к способам применения таких соединений для лечения бактериальных инфекций. В определенных аспектах в изобретении представлены способы и композиции, содержащие эти соединения для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.

Description

Данное изобретение также относится к способам комбинированной терапии для лечения или профилактики грамотрицательной бактериальной инфекции в пациентов с применением соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтических композиций, или наборов, содержащих такие соединения или фармацевтические композиции, в сочетании по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом. Другие аспекты данного изобретения обсуждаются ниже.
Подробное описание
Для целей интерпретации данного описания применяют следующие определения и, если это применимо, термины, используемые в единственном числе, также включают множественное число.
Термины, применяемые в описании, имеют следующие значения, если контекст четко не указывает на иное: ЬрхС аббревиатура, обозначающая иПР-3-О-(К-3-гидроксидеканоил)-Нацетилглюкозаминдеацетилазу. Не будучи ограниченными теорией, полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением оказывают антибактериальное действие преимущественно через ингибирование ЬрхС.
В данном описании термин субъект означает животное. В определенных аспектах животным является млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, человеку), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбе, птицам и подобным. В определенных вариантах, субъектом является человек. Пациентом в данном описании является человек.
В данном описании термин ингибировать, ингибирование или ингибирующее относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.
В данном описании термин лечить, лечащий или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте лечащий или лечение относится к облегчению или ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут не различаться пациентом. В других вариантах лечащий или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или оба варианта. В других вариантах лечащий или лечение относится к профилактике или задержке наступления или развития или прогресса заболевания или расстройства.
В данном описании термины в единственном и множественном числе, применяемые в контексте данного изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должны рассматриваться как относящиеся и к единственному, и к множественному числу, если не указано иное или явно не противоречит контексту.
Все описанные здесь способы могут проводиться в любом подходящем порядке, если не указано иное или явно не противоречит контексту. Применение любого и всех примеров или примерных выражений (например, такой как) в данном описании предназначено только для лучшего объяснения данного изобретения и не является ограничивающим объем данного изобретения, представленного в формуле изобретения.
Термин антибактериальный агент относится к агентам, синтезированным или модифицированным в лаборатории, которые обладают бактерицидным или бактериостатическим действием. Активный агент в контексте ингибирует рост Р. аетидшока и/или другой грамотрицательной бактерии. Термин ингибирование роста означает, что скорость увеличения количества популяции конкретной бактерии снижается. Таким образом, термин включает ситуации, в которых популяция бактерий растет, но пониженными темпами, а также ситуации, когда рост популяции останавливается, а также ситуации, когда количество бактерий в популяции снижается или даже популяция исчезает. Если для скрининга ингибиторов применяют анализ активности фермента, можно внести изменения в поглощение/отток бактерий, растворимость, период полураспада и т.д. соединений, чтобы коррелировать ингибирование фермента с ингибированием роста.
Необязательно замещенный означает, что группа может быть замещена на одном или более положений любым одним или сочетанием радикалов, подходящих для замещения этой группы. Количество, размещение и выбор заместителей охватывает только те замещения, которые, по мнению специалиста в области химии, будут приемлемо стабильными; таким образом, оксо не является заместителем на арильном или гетероарильном кольце, например, и один атом углерода не имеет три гидрокси- или аминозаместителя.
Гало или галоген в данном описании может быть фтором, хлором, бромом или йодом.
С1-Сб-Алкил или С1-6алкил в данном описании означает прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, например С4 или С3, то определение соответствующим образом меняется, например С1-С4-алкил означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
С1-С6-Алкокси или С1-6алкокси в данном описании означает прямой или разветвленный алкок
- 3 032138 си, содержащий 1-6 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, например С4 или С3, то определение соответствующим образом меняется, например С1-С4-алкокси означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
С1-С4-Галоалкил или С1-4галоалкил в данном описании означает прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном. Количество замещений галогеном может составлять от одного вплоть до количества атомов водорода в незамещенной алкильной группе. Если указано другое количество атомов углерода, например С6 или С3, то определение соответствующим образом меняется. Таким образом, С1-С4-галоалкил представляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которые имеют по меньшей мере один атом водорода, замещенный галогеном, например, где галогеном является фтор: СТ3СТ2-, (СР3)2СН-, СН3-СТ2-, СТ3СТ2-, СТ3, СТ2Н-, СТ3СТ2СНСТ3 или СР3СТ2СР2СТ2-.
С3-С8-Циклоалкил в данном описании относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Если указано другое количество атомов углерода, например С3-С6, то определение соответствующим образом меняется.
4-8-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероциклил, 3-10-членный гетероциклил, 3-14членный гетероциклил, 4-14-членный гетероциклил и 5-14-членный гетероциклил, относится соответственно к 4-8-членному, 5-6-членному, 3-10-членному, 3-14-членному, 4-14-членному и 5-14членному гетероциклическим кольцам; если не указано иначе, где такие кольца содержат от 1 до 7, от 1 до 5 или от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу в качестве членов кольца, и кольца могут быть насыщенными или частично насыщенными, но не ароматическими. Гетероциклическая группа может быть присоединена на гетероатоме или атоме углерода. Термин гетероциклил включает группы с одним кольцом, группы с конденсированным кольцом и мостиковые группы. Примеры таких гетероциклилов включают, но не ограничены ими, пирролидин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 3окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,5диазабицикло[2.2.1]гептан, азетидин, этилендиоксо, оксетан или тиазол.
Гетероарил является полностью ненасыщенным (арматическим) кольцом. Термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической или бициклической или трициклической ароматической системе, содержащей от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8. Обычно гетероарилом является 510-членное кольцо или система колец (например, 5-7-членная моноциклическая группа или 8-10-членная бициклическая группа), часто, 5-6-членное кольцо. Типовые гетероарильные группы включают фуран, изотиазол, тиадиазол, оксадиазол, индазол, индол, хинолин, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-(1,2,4-триазолил), 4- или 5-(1,2,3-триазолил), тетразолил, триазин, пиримидин, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Различные варианты данного изобретения описаны здесь. Должно быть понятно, что характеристики, указанные в каждом варианте, могут быть объединены с другими определенными характеристиками с получением других вариантов. Представленные ниже пронумерованные варианты являются типовыми.
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где X является -N11- и К1 является -СН(ОН)-У или X является -СН2- и К1 является -СН(ОН)-У или -8О2К2, где К2 является С1-С3-алкилом;
К3 является Н или галогеном;
Υ выбирают из 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 в качестве членов кольца, фенила и С1-3алкила, и каждый Υ необязательно замещен от одного до трех К4;
каждый К4 независимо выбирают из галогена, С1-3алкила и С3-6циклоалкила, где С1-3алкил и С3-6циклоалкил каждый необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из гало, СN и -ОН;
Б является -С=С- или -СК5=СК5-;
К5 в каждом случае независимо выбирают из Н, галогена и метила;
Ζ выбирают из С1-6алкила, С3-С6-циклоалкила, пиридинила и фенила, каждый из которых необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СN и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси;
- 4 032138 или, если Г является -СК5=СК5-, Ζ, взятый вместе с одной из К5 групп и любыми атомами, соединяющими Ζ с К5 группой, может образовывать 3-7-членную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СК и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, СК и С1-3алкокси.
В определенных вариантах соединением является соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где X является -КН- и К1 является -СН(ОН)-У или X является -СН2- и К1 является -СН(ОН)-У или -8О2К2, где К2 является С1-С3-алкилом;
К3 является Н или гало;
Υ выбирают из 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из К, О и 8 в качестве членов кольца, фенила и С1-3алкила, и каждый Υ необязательно замещен от одного до 4 трех К ;
каждый К4 независимо выбирают из гало, С1-3алкила и С3-6циклоалкила, где С1-3алкил и С3-6циклоалкил каждый необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из гало, СК и -ОН;
Г является -С=С- или -СК5=СК5-;
К5 в каждом случае независимо выбирают из Н, гало и метила;
Ζ выбирают из С1-6алкила, С3-С6-циклоалкила, пиридинила и фенила, каждый из которых необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СК и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, СК и С1-3алкокси.
В некоторых из этих вариантов К3 является Н.
Конкретные соединения в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, представленные в таблице, например, любые из подмножества этих соединений:
(К)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ν гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(προπ-1-ин-
1-ил)изоксазол-3-ил)бутанамид (К)-4-(5-(бут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-
2-(метилсульфонил)бутанамид
- 5 032138 (К)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(5-(3-метилбут-1-ин-1ил)изоксазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(пент-1-ин-
1- ил)изоксазол-3-ил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(5-((1метилциклопропил)этинил)изоксазол-3-ил)-2(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-(5-фторбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ν-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-(5-фторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ν-гидрокси-
2- метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-(5,5-дифторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-((3,3-дифторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-((3-фторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-4-(5-(5-гидрокси-5-метилгекс-1-ин-1ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-4-(5-((3(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид (К)-Ы-гидрокси-4-(5-((3-(2-гидроксипропан-2ил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид
Ы-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)изоксазол-
3- ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид
Ν-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-
3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид
Ы-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидрокси-1метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид
Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)бутанамид
Ы-гидрокси-4-(5-((4-((К)-2гидроксипропил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2- 6 032138 (метилсульфонил)бутанамид (К)-И-гидрокси-4-(5-((4-((5)-2-гидрокси-1метоксиэтил)фенил)этинил)-изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-((4-((3)-1,2дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-И-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид (К)-4-(5-((4-((К)-1,2дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-И-гидрокси-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамид (23,3В.)- 2 - (((5- (циклопропилэтинил) изоксазол-3ил)метил)амино)-Ν,3-дигидрокси-2-метил-3-(5-метилизоксазол-3ил)пропанамид (23,ЗВ)-2-(((5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3ил)метил)амино)-Ν,З-дигидрокси-2-метил-З-(5-метилизоксазол-Зил)пропанамид (23,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-2-метил-З-(5-метилизоксазол-З-ил)-2(((5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пропанамид
Ν,З-дигидрокси-З-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)-2-метил2-(((5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)пропанамид] (23,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-2-(((5-(6-метоксигекс-1-ин-1ил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-2-метил-З-(5-метилизоксазол-Зил) пропанамид
2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-3-(5циклопропилизоксазол-3-ил)-Ν,З-дигидрокси-2-метилпропанамид (В,Е)-4-(5-(бут-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-И-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (В,Е)-4-(5-(2-циклопропилвинил)изоксазол-3-ил)-Ν-гидрокси2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (В,Е)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-И-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (Β,Ζ)—4—(5—(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-Ν-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (В,Ζ)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид и
(В,Е)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (В,Ζ)-4-(5-(2-циклопропил-2-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Νгидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид (В)-4-(5-(циклогекс-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ν-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамид.
2. Соединение по варианту 1, где К1 является -СН(ОН)-У. В определенных таких вариантах Υ является изоксазолом, таким как В некоторых из этих вариантов К4 выбирают из метила, этила, изопропила и циклопропила.
3. Соединение по варианту 1, где К1 является -8О2К2. В некоторых из этих вариантов К2 является метилом.
4. Соединение по любому из вариантов 1-3, где X является -СН2-.
5. Соединение по любому из вариантов 1, 2, где X является -ΝΗ-.
6. Соединение по вариантам 2, 4 или 5, где Υ является изоксазолом, необязательно замещенным одним или двумя К4.
- 7 032138 η4
7. Соединение по варианту 6, где Υ является В определенных таких вариантах К4 является С1_ 3алкилом или С3.5 циклоалкилом; например, К4 является метилом или циклопропилом. Пунктирная линия в этой и других замещающих группах, нарисованных в виде частичных структур, показывает какое по ложение группы присоединено к остатку молекулы.
8. Соединение по любому из вариантов 1-7, где Ζ является фенилом, замещенным вплоть до трех группами, выбранных из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, ΟΝ и С1-4алкила, необязательно замещенного от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси. В не-
А которых из этих вариантов Ζ является фенильной группой формулы , где К выбирают из Н, галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси. В некоторых из этих вариантов К является С1-3алкилом, замещенным одной или двумя группами, выбранными из гидрокси и С1-3алкокси.
9. Соединение по любому из вариантов 1-7, где Ζ является С1-С4-алкилом или С3-С6-циклоалкилом, и Ζ необязательно замещен вплоть до трех группами, выбранными из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси. В некоторых из этих вариантов Ζ является циклопропилом или циклобутилом. В других таких вариантах, Ζ является С1-4алкилом, замещенным от одной до трех группами, выбранными из гидрокси, ΟΝ и С1-3алкокси.
10. Соединение по любому из представленных выше вариантов, где Ь является -С=С-. Альтернативно, соединение по любому из представленных выше вариантов, где Ь является-СК5=СК5-.
11. Соединение по варианту 1, где соединение имеет формулу (II)
12. Соединение по варианту 1 или любому из вариантов 5-10, где соединение имеет формулу (III)
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В некоторых из этих вариантов фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей.
14. Фармацевтическая комбинированная композиция, включающая соединение по любому из вариантов 1-12, антибактериально эффективное количество второго терапевтического агента и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
15. Фармацевтическая комбинированная композиция по варианту 14, где второй терапевтический агент выбирают из группы, включающей ампициллин, пиперациллин, пенициллин С, тикарциллин, имипенем, меропенем, азитромицин, эритромицин, азтреонам, цефепим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, ципрофлоксацин, левофлоксацин, клиндамицин, доксициклин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, тетрациклин, тигециклин, рифампицин, ванкомицин и полимиксин.
16. Способ ингибирования фермента деацетилазы в грамотрицательной бактерии, включающий контакт грамотрицательной бактерии с соединением по любому из вариантов 1-12.
17. Способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, антибактериально эффективного количества соединения по любому из вариантов 1-12. В некоторых из этих вариантов соединение смешивают с фармацевтически при емлемым носителем.
18. Способ по варианту 17, где грамотрицательной бактериальной инфекцией является инфекция, включающая по меньшей мере одну бактерию, выбранную из группы, включающей Рзеийотопаз аеги§1поза и другие Рзеийотопаз 8рр., 81епо1горйотопа8 шаИорЫНа, ВигкйоШепа серас1а и другие ВигкйоШепа зрр., Л1са11§епе8 ху1озох1йап8, Лсте1оЬас1ег зрр., ЛсйготоЬас!ег зрр., Аеготопаз зрр., Еп!егоЬас1ег зрр., Езсйепша сой, Наеторййиз зрр., К1еЬз1е11а зрр., Могахе11а зрр., Вас!его1йез зрр., Ргапшзейа зрр., 8Ы§е11а зрр., Рго!еиз зрр., Рогрйуготопаз зрр., Ргеуо!е11а зрр., Маппйе1Ш1а Ьаето1уШсиз, Раз!иеге11а зрр., Ргоу1йепс1а зрр., У1Ьпо зрр., За1топе11а зрр., Вогйе!е11а зрр., Воггейа зрр., НейсоЬас!ег зрр., Ье§юпе11а зрр., СйгоЬас!ег зрр., Сейесеа зрр., Зеггайа зрр., Сашру1оЬас!ег зрр., Υе^з^η^а зрр., РизоЬас1епит зрр. и Жчззепа зрр.
19. Способ по варианту 18, где бактерия является членом семейств Рзеийотопайа1ез и Еп1егоЬас1епасеае, которую выбирают из группы, включающей такие организмы, как Рзеийотопаз, Лсте1оЬас1ег, 81епо1горйотопаз, ВигкйоШепа, Зеггаба, Рго!еиз, К1еЬз1е11а, Еп!егоЬас!ег, СйгоЬас!ег, За1топе11а, 8Ы§е11а, Ргоу1бепс1а, Могдапе11а, Сейесеа, Υе^з^ηа и виды Ей^агйз1е11а и ЕзсйепсЫа сой.
20. Соединение по любому из вариантов 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль для при
- 8 032138 менения в качестве лекарственного средства.
21. Соединение по варианту 20, где лекарственное средство предназначено для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.
22. Соединение по любому из вариантов 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции, где бактериальную инфекцию выбирают из семейств Рзеиботоиаба1ез и Еп!егоЬас!епасеае, которые выбирают из группы, включающей такие организмы, как Рзеиботопаз, Асте!оЬас!ет, З!епо!торйотоиаз, ВиткйоИепа, Зеттайа, Рто1еи8, К1еЬ81е11а, Еп1етоЬас1ет, СйтоЬас!ег, За1топе11а, Зй1де11а, Ртоу1бепс1а, Могдапе11а, Себесеа, УегДпа и виды Еб\уагбз1е11а и ЕзсйепсЫа сой.
23. Применение соединения по любому из вариантов 1-12 для получения лекарственного средства для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у субъекта, где бактериальную инфекцию выбирают из семейств Рзеиботоиаба1ез и Еп!егоЬас!епасеае, которые выбирают из группы, включающей Рзеиботопаз, Асте!оЬас!ет, З!епо!горйотопаз, Виткйо1бег1а, Зеттайа, Рто1еи8, К1еЬз1е11а, Еп1етоЬас1ет, СйтоЬас!ет, За1топе11а, ЗйЩеИа, Ртоу1бепс1а, Могдапе11а, Себесеа, Уетзша и виды Ебтатбз1е11а и ЕзсйепсЫа сой.
24. Применение по варианту 23, где бактериальную инфекцию вызывают семейства Рзеиботопаба1ез и Еп!егоЬас!епасеае, которые выбирают из группы, включающей Рзеиботопаз, Асте!оЬас!ет, З!епо!горйотопаз, Виткйо1бет1а, Зеттайа, Рго!еиз, К1еЬз1е11а, Еп1етоЬас1ет, СйтоЬас!ег, За1топе11а, Зй1де11а, Ртоу1бепс1а, Могдапе11а, Себесеа, УегДпа и виды Еб^атбз1е11а и ЕзсйепсЫа сой.
Соединения и композиции, описанные здесь, могут применяться или вводиться в сочетании с одним или более терапевтическими агентами, которые действуют в качестве иммуномодуляторов, например активатором костимулирующей молекулы или ингибитором иммуноингибирующей молекулы или вакциной. Белок запрограммированной смерти клетки 1 (РИ-1) представляет собой ингибирующий член расширенного СИ28/СТЬА4 семейства регуляторов Т-клетки (Ока/ак| е! а1. (2002) Сигг Θρίη 1ттипо1 14: 391779-82; Веппей е! а1. (2003) 1. 1ттипо1. 170:711-8). РЭ-1 экспрессируется на активированных В клетках, Т-клетках и моноцитах. РЭ-1 является иммуноингибирующим белком, который отрицательно регулирует сигналы ТСН (1зй1ба, Υ. е! а1. (1992) ЕМВО 1. 11:3887-3895; В1апк, С. е! а1. (ЕриЬ 2006 Пес. 29) 1ттипо1. 1ттипо1йег. 56(5):739-745) и активируется при хронических инфекциях. Взаимодействие между РЭ-1 и РИ-Ы может действовать в качестве иммунных контрольных точек, которые могут привести, например, к снижению инфильтрующих лимфоцитов, снижению медиированной рецептором Т-клетки пролиферации и/или ускользанию от механизмов иммунологического контроля раковых или зараженных клеток (Иопд е! а1. (2003) 1. Мо1. Меб. 81:281-7; В1апк е! а1. (2005) Сапсег 1ттипо1. 1ттипо!йег. 54:307314; КошзЫ е! а1. (2004) Сйп. Сапсег Вез. 10:5094-100). Подавление иммунитета может быть отменено ингибированием местного взаимодействия РЭ-1 с РЭ-Б1 или РЭ-Б2; эффект является аддитивным, если также блокируется взаимодействие РЭ-1 с РЭ-Б2 (1\\щ е! а1. (2002) Ргос. Νη1'1. Асаб. Зск ИЗА 99:12293-7; Вго\уп е! а1. (2003) 1. 1ттипо1. 170:1257-66).
Иммуномодулирование может быть достигнуто связыванием иммуноингибирующего белка (например, РИ-1) или связыванием белков, которые модулируют ингибирующий белок (например, РИ-Ы, РИ-Ь2).
В одном варианте комбинированные терапии в соответствии с данным изобретением включают иммуномодулятор, который является ингибитором или антагонистом ингибирующей молекулы иммунной контрольной точки. В другом варианте иммуномодулятор связывается с белком, который в природе ингибирует молекулу иммуноингибирующей контрольной точки. При применении в сочетании с антибактериальными соединениями, такие иммуномодуляторы могут улучшать противомикробную реакцию и, таким образом, улучшать эффективность по сравнению с лечением только антибактериальным агентом. Таким образом, соединение по любому из вариантов 1-12 или фармацевтическая композиция из варианта 13 могут вводиться субъекту, которого лечат иммуномодулятором; иммуномодулятор и соединение могут вводиться вместе или по отдельности, но одновременно применяются для лечения инфекции, лечимой соединениями формулы (I), описанными выше.
Термин иммунные контрольные точки относится к группам молекул на поверхности клетки СИ4 и СИ8 Т клеток. Эти молекулы могут эффективно служить в качестве тормозов и подавлять или ингибировать адаптивную иммунную реакцию. Молекулы иммунных контрольных точек включают, но не ограничены ими, белок запрограммированной смерти клетки 1 (РИ-1), цитотоксичный Т-лимфоцитный антиген 4 (СТЬА-4), В7Н1, В7Н4, ОХ-40, СИ137, СИ40 и ЬА63, которые прямо ингибируют иммунные клетки.
Иммунотерапевтические агенты, которые могут действовать как ингибиторы иммунных контрольных точек, применяемые в способах в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, ингибиторы РИ-Ы, РИ-Ь2, СТБА4, Т1М3, ЬА63, УГЗТА, ВТЬА, ТЮГГ, БА1К.1, СИ160, 2В4 и/или ТСРВ бета. Ингибирование ингибирующей молекулы может осуществляться через ингибирование на уровне ДНК, РНК или белка. В некоторых вариантах ингибирующая нуклеиновая кислота (например, дсРНК, киРНК или кшРНК) может применяться для ингибирования экспрессии ингибирующей молекулы. В других вариантах ингибитором ингибирующего сигнала является полипептид, например раствори
- 9 032138 мый лиганд или антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые связываются с ингибирующей молекулой.
Иммуномодулятор может вводиться одновременно, до или после одного или более соединений в соответствии с данным изобретением и, необязательно, одной или более дополнительных терапий или терапевтических агентов. Терапевтические агенты в сочетании могут вводиться в любом порядке. В общем, каждый агент вводится в дозе и/или во время, определенное для этого агента. Также должно быть понятно, что терапевтические агенты, применяемые в этом сочетании, могут вводиться вместе в одной композиции или вводиться отдельно в разных композициях. В общем, ожидается, что каждый из терапевтических агентов, применяемых в сочетании, может применяться в дозе, которая не превышает дозу, в которой его применяют индивидуально. В некоторых вариантах дозы, применяемые в сочетании, будут ниже, чем дозы, применяемые индивидуально.
В определенных вариантах описанные здесь антибактериальные соединения вводят в сочетании с одним или более иммуномодуляторами, которые являются ингибиторами ΡΌ-1, РЬ-Ь1 и/или РИ-Ь2. Каждый такой ингибитор может быть антителом, его антиген-связывающим фрагментом, иммуноадгезином, слитым белком или олигопептидом. Примеры таких иммуномодуляторов известны в данной области техники.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является анти-РИ-1 антитело, выбранное из ΜΌΧ1106, Мегск 3475 или СТ-011.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или РИ-1 связывающую часть РИ-Ы или РЬ-Ь2, конденсированную с постоянной областью (например, Ес областью последовательности иммуноглобулина).
В некоторых вариантах иммуномодулятором является ингибитор РЬ-1, такой как АМР-224.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является ингибитор РЬ-Ь1, такой как анти-РИ-Ы антитело.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является анти-РИ-Ы связывающий антагонист, выбранный из ΥΑ243.55.870, МРПЬ3280Л, ΜΕΌΙ-4736, М8В-0010718С или ΜΌΧ-1105. ΜΌΧ-1105, также известный как ΒΜ8-936559, является анти-РИ-Ы антителом, описанным в АО2007/005874. Антитело ΥΑ243.55.870 является анти-РИ-Ы, описанным в АО 2010/077634.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является ниволумаб (регистрационный номер СЛ8: 946414-94-4). Альтернативные наименования для ниволумаба включают ΜΌΧ-1106, ΜΌΧ-1106-04, 0Ν0-4538 или ΒΜ8-936558. Ниволумаб представляет собой цельное человеческое 1дС4 моноклональное антитело, которое специфически блокирует РИ-1. Ниволумаб (клон 5С4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с РИ-1, описаны в И8 8008449, ЕР2161336 и АО2006/121168.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является анти-РЭ-1 антитело пембролизумаб. Пембролизумаб (также называемый ламбролизумаб, ΜΚ-3475, ΜΚ03475, 8СН-900475 или ΚΕΥΤΚυΌΆ®; Μе^ск) является гуманизированным 1дС4 моноклональным антителом, которое связывается с РИ-1. Пембролизумаб и другие гуманизированные анти-РЭ-1 антитела описаны у Натк, О. е1 а1. (2013) Νον Еид1апс1 .1оигпа1 о£ \1ес11сте 369 (2): 134-44, И8 8,354,509, АО2009/114335 и АО2013/079174.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является пидилизумаб (СТ-011; Сиге Теск), гуманизированное 1дС1к моноклональное антитело, которое связывается с РИ1. Пидилизумаб и другие гуманизированные анти-РИ-1 антитела описаны в АО2009/101611.
Другие анти-РО1 антитела, применяемые в качестве иммуномодуляторов в способах, описанных здесь, включают ΑΜΡ 514 (ЛтрЕттиие) и анти-РО1 антитела, описанные в И8 8,609,089, И8 2010028330 и/или И8 20120114649. В некоторых вариантах анти-РЭ-Ы антителом является Μ8Β00107180 Μ8Β0010718С (также называемое А09-246-2; Μе^ск 8етоио) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с РИ-Ьк
В некоторых вариантах иммуномодулятором является Μ^Ρ^3280Α (СеиеШесй/Восйе), человеческое Ес оптимизированное 1дС1 моноклональное антитело, которое связывается с РИ-ЬЕ Μ^Ρ^3280Α и другие человеческие моноклональные антитела к РИ-Ы описаны в патенте США № 7943743 и публикации США № 20120039906. Другие анти-РЭ-Ш связывающие агенты, применяемые в качестве иммунмодуляторов для способов в соответствии с данным изобретением, включают ΥΑ243.55.870 (см. АО2010/077634), ΜΌΧ-1105 (также называемый ΒΜ8-936559) и анти-РП-Ш связывающие агенты, описанные в АО2007/005874.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является АМР-224 (В7ЮС1д; ЛтрИттиие; например, описанный в АО2010/027827 и АО2011/066342), представляющий собой Р0-Ь2 Ес слитый растворимый рецептор, который блокирует взаимодействие между РЭ1 и В7-Н1.
В некоторых вариантах иммуномодулятором является анти-ЬЛС-3 антитело, такое как ΒΜ8986016. ΒΜ8-986016 (также называемый ΒΜ8986016) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с ЬЛС-3. ΒΜ8-986016 и другие гуманизированные анти-ЬЛС-3 антитела описаны в И8 2011/0150892, АО2010/019570 и АО2014/008218.
В определенных вариантах комбинированные терапии, описанные здесь, включают модулятор кос
- 10 032138 тимулирующей молекулы или ингибирующей молекулы, например соингибирующий лиганд или рецептор.
В одном варианте модулятор состимулирования, например агонист состимулирующей молекулы выбирают из агониста (например, агонистического антитела или его антиген-связывающего фрагмента или растворимого слитого белка) ОХ40, ΟΌ2, ΟΌ27, ΟΌ8, ГСАМ-1, ЬРА-1 (ΟΌ11α/ΟΌ18), 1СО8 (ΟΌ278),
4-1ВВ (СО137), СГТК, СП30, (1)40, ВАРРК, НУЕМ, СЭ7, ЬГСНТ, \КС2С, 8ЬАМР7, ΝΚρ80, СП160, В7Н3 или СЭ83 лиганда.
В другом варианте комбинированные терапии, описанные здесь, включают иммуномодулятор, который является состимулирующей молекулой, например агонист, связанный с положительным сигналом, который включает состимулирующий домен СЭ28. СЭ27. ГСО8 и/или С1ТР.
Типовые агонисты С1ТР включают, например, С1ТР слитые белки и анти-СГТК антитела (например, двухвалентные анти-СГТК. антитела), такие как С1ТР слитый белок, описанный в патенте США № 6111090, европейском патенте № 090505В1, патенте США № 8586023, публикациях РСТ №№ \¥О 2010/003118 и 2011/090754, или анти-СГТК антитело, описанное, например, в патенте США № 7025962, европейском патенте № 1947183В1, патенте США № 7812135, патенте США № 8388967, патенте США № 8,591,886, европейском патенте № ЕР 1866339, публикации РСТ № \¥О 2011/028683, публикации РСТ № \\'О 2013/039954, публикации РСТ № №О2005/007190, публикации РСТ № \\'О 2007/133822, публикации РСТ № №О2005/055808, публикации РСТ № \\'О 99/40196, публикации РСТ № \\'О 2001/03720, публикации РСТ № ^О99/20758, публикации РСТ № ^О2006/083289, публикации РСТ № \¥О 2005/115451, патенте США № 7,618,632 и публикации РСТ № \\'О 2011/051726.
В одном варианте применяемым иммуномодулятором является растворимый лиганд (например, СТЬА-4-Гд) или антитело или фрагмент антитела, который связывается с ΡΌ-Ы, ΡΌ-Ε2 или СТЬА4. Например, молекула анти-РЭ-1 антитела может вводиться в сочетании с анти-СТЬА-4 антителом, например ипилимумабом, например. Типовые анти-СТЬА4 антитела включают тремелимумаб (ГдС2 моноклональное антитело, доступное от РН/ск ранее известное как тицилимумаб, СР-675,206) и ипилимумаб (СТЬА4 антитело, также известное как ΜΌΧ-010, № СА8 477202-00-9).
В одном варианте молекулу анти-РЭ-1 антитела вводят после лечения соединением в соответствии с данным изобретением, как описано здесь.
В другом варианте молекулу анти-РЭ-1 или ΡΌ-Ы антитела вводят с анти-ЬАС-3 антителом или его антиген-связывающим фрагментом. В другом варианте молекулу анти-РЭ-1 или ΡΌ-Ш антитела вводят в сочетании с анти-ТГМ-3 антителом или его антиген-связывающим фрагментом. В других вариантах молекулу 34^1^0-1 или ΡΌ-Ш антитела вводят в сочетании с анти-ЬАС-3 антителом и анти-ТГМ-3 антителом или их антиген-связывающими фрагментами. Сочетание антител, перечисленные здесь, могут вводиться отдельно, например в виде отдельных антител, или в связке, например, в виде биспецифической или триспецифической молекулы антитела. В одном варианте вводят биспецифическое антитело, которое включает молекулу :-14^1^0-1 или ΡΌ-Ы антитела и анти-ТГМ-3 или анти-ЬАС-3 антитела, или его антиген-связывающего фрагмента. В определенных вариантах, сочетание антител, указанное здесь, применяют для лечения бактериальной инфекции, выбранной из описанных здесь. Эффективность указанных выше сочетаний может быть протестирована на животных моделях, известных в данной области техники.
Типовые иммуномодуляторы, которые могут применяться в комбинированных терапиях, включают, но не ограничены ими, например, афутузумаб (доступный от КосЬе®); пегфилграстим (№и1а81а®); леналидомид (СС-5013, КетШшб®); талидомид (ТЬа1ош1б®), актимид (СС4047) и цитокины, например ГЬ-21 или ГКХ-2 (смесь человеческих цитокинов, включающая интерлейкин 1, интерлейкин 2 и интерферон γ, СА8 951209-71-5, доступная от ГКХ Тйетареийск).
Типовые дозы таких иммуномодуляторов, которые могут применяться в сочетании с антибактериальными соединениями в соответствии с данным изобретением, включают дозу молекулы анти-Ρ^-1 антитела от около 1 до 10 мг/кг, например 3 мг/кг, и дозу анти-СТЬА-4 антитела, например ипилимумаба, около 3 мг/кг.
Примеры вариантов способов применения антибактериальных соединений в соответствии с данным изобретением в сочетании с иммуномодулятором включают следующее:
ί) способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (Г), описанного здесь, и иммуномодулятор;
ίί) способ по варианту ί), где иммуномодулятором является активатор костимулирующей молекулы или ингибитор молекулы иммунной контрольной точки;
ίίί) способ по любому из вариантов ί и ίί, где активатором костимулирующей молекулы является агонист одного или более из ОХ40, СО2, СО27, СО8, ГСАМ-1, ЬРА-1 (СО11а/СО18), ГСО8 (СО278), 41ВВ (СО137), СГТК, СО30, СО40, ВАРРК, НУЕМ, СО7, ЬГСНТ, ΝΚβ2£ 8ЬАМР7, ΝΚρ80, СО160, В7Н3 и СО83 лигандов;
ίν) способ по любому из вариантов ί-ίίί выше, где ингибитор молекулы иммунной контрольной точки выбирают из ΡΌ-1, ΡΌ-Ш, ΡΌ-Ε2, СТЬА4, ТГМ3, ЬАС3, УГ8ТА, ВТЬА, ТГСГТ, ЬАГК1, СО160, 2В4 и
- 11 032138
ТОРЕ бета;
ν) способ по любому из вариантов ΐ-ΐΐΐ, где ингибитор молекулы иммунной контрольной точки выбирают из ингибитора ΡΌ-1, ΡΌ-Ы, ЬЛС-Э, ΤΙΜ-3 или СТБЛ4, или любого их сочетания;
νΐ) способ по любому из вариантов ΐ-ν, где ингибитором молекулы иммунной контрольной точки является растворимый лиганд или антитело или его антиген-связывающий фрагмент, который связывается с молекулой иммунной контрольной точки;
νΐΐ) способ по любому из вариантов ΐ-νΐ, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент представляет собой 1дО1 или 1дО4 (например, человеческий 1дО1 или 1дО4);
νΐΐΐ) способ по любому из вариантов ΐ-νΐΐ, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент изменен, например мутирован, для повышения или понижения одного или более из: связывание Рс рецептора, гликозилирование антитела, количество цистеиновых остатков, функция клетки-эффектора или комплементарная функция;
ΐχ) способ по любому из вариантов ΐ-νΐΐΐ, где молекулой антитела является биспецифическая или мультиспецифическая молекула антитела, которая имеет первичную связывающую специфичность к ΡΌ1 или ΡΌ-Ы и вторичную связывающую специфичность к ΤΙΜ-3, ЬЛО-3 или ΡΌ-Ρ2;
х) способ по любому из вариантов ΐ-ΐχ, где иммуномодулятором является анти-ΡΌ-Ι антитело, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба или пидилизумаба;
χΐ) способ по любому из вариантов ΐ-χ, где иммуномодулятором является анти-ΡΌ-ΡΙ антитело, выбранное из Υ\\'243.55.870. ΜΡΌΕ3280Ά, ΜΕΌΙ-4736, М8В-0010718С или ΜΌΧ-1105;
χΐΐ) способ по любому из вариантов ΐ-χ, где иммуномодулятором является молекула анти-ЬЛС-3 антитела;
χΐΐΐ) способ по варианту χΐΐ, где молекулой анти-ЕЛО-3 антитела является ΒΜ8-986016;
χΐν) способ по любому из вариантов ΐ-χ, где иммуномодулятором является молекула анти-ГБЛ антитела, вводимая инъекцией (например, подкожно или внутривенно) в дозе от около 1 до 30 мг/кг, например от около 5 до 25 мг/кг, от около 10 до 20 мг/кг, от около 1 до 5 мг/кг или от около 3 мг/кг, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые 2, 3 или 4 недели;
χν) способ по варианту χΐν, где молекулу анти-ГБЛ антитела вводят в дозе от около 10 до 20 мг/кг через неделю;
χνΐ) способ по варианту χν, где молекулу анти-ГБЛ антитела, например ниволумаб, вводят внутривенно в дозе от около 1 до 3 мг/кг, например около 1, 2 или 3 мг/кг, каждые две недели;
χνΐΐ) способ по варианту χν, где молекулу анти-ГБЛ антитела, например ниволумаб, вводят внутривенно в дозе около 2 мг/кг с интервалом 3 недели.
Соединения в соответствии с данным изобретением, особенно описанные соединения из вариантов 1-12, описанных выше, демонстрируют большую эффективность против важных, резистентных к лекарственным средствам, грамотрицательных патогенов, по сравнению с соединениями гидроксаминовой кислоты, описанными ранее, или улучшенные профили побочных эффектов; таким образом, эти соединения особенно подходят для лечения субъектов с резистентными к лекарственным средствам инфекциями или исключения побочных эффектов.
Соединения в соответствии с данным изобретением содержат один или более хиральных центров. Эти соединения могут быть в виде отдельных изомеров или смесей изомеров. Способы разделения изомеров, включая диастереомеры и энантиомеры, известны в данной области техники, и примеры подходящих способов описаны здесь. В определенных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением применяют в виде отдельного практически чистого изомера, что означает, по меньшей мере, то, что 90% образца соединения составляет указанный изомер, и менее 10% образца составляет любой другой изомер или смесь изомеров. Предпочтительно по меньшей мере 95% образца составляет отдельный изомер. Выбор подходящего изомера находится в компетенции специалиста в данной области техники, так как один изомер обычно является более активным в ^ρxС ΐη νίΐτο анализе, описанном здесь, и является предпочтительным изомером. Если разница в ΐη νίΐτο активности между изомерами относительно мала, например менее около коэффициента 4, предпочтительный изомер может быть выбран на основе уровня активности против грамотрицательных бактерий, таких как Ρ. аегидшоза, в клеточной культуре, с применением таких способов, которые описаны здесь: предпочтителен изомер, имеющий более низкую МИК (минимальную ингибирующую концентрацию).
В определенных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением имеют стереохи-
Эти соединения могут иметь или не иметь второй хиральный центр на замещенном гидроксилом атоме углерода, в зависимости от выбора Υ. Если присутствует второй хиральный центр, предпочтительным диастереомером обычно является тот, который имеет большую эффективность в качестве ингибитора Ερχ^ по меньшей мере, на коэффициент 4; если два изомера не отличаются на коэффициент 4 по ΐη
- 12 032138 νίΐΓΟ активности, каждый изомер или смесь двух изомеров подходит для применения в способах и композициях в соответствии с данным изобретением, или может быть предпочтителен изомер, имеющие более низкую МИК для целевых видов бактерий.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы общими методами синтеза, описанными ниже, конкретные примеры которых более подробно описаны в разделе Примеры.
Термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения в соответствии с данным изобретением, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен на хиральном центре атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываемости друг на друга их зеркальных изображений, а термин ахиральный относится к молекулам, которые накладываются на их зеркальные изображения. Поэтому данное изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые является не налагаемыми зеркальными изображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, если это применимо. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия обозначена согласно К-8 системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть обозначена как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, может быть обозначена (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращаются в плоско поляризованном свете при длине волны линии натрия Ό. Определенные соединения, описанные здесь, содержат один или более асимметрических центров или осей, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (8)-.
В зависимости от выбора исходных материалов и методов соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в виде одного из возможных изомеров или их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или изомерных смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Данное изобретение включает все такие возможные стереоизомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с применением обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также включены.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических отличий составляющих, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры или диастереомеры, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением диастереомерных солей, полученных с оптически чистой кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основная группа, таким образом, может применяться для разделения соединений в соответствии с данным изобретением на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, полученной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены хиральной хроматографией, например жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) с применением хирального адсорбента.
Более того, соединения в соответствии с данным изобретением, включая их соли, также могут быть получены в виде их гидратов, или включать другие растворители, применяемые для кристаллизации. Соединения в соответствии с данным изобретением могут по своей природе или преднамеренно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что данное изобретение охватывает сольватированные и не сольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения в соответствии с данным изобретением (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются те, которые обычно применяют в области фармацевтики, которые известны как безвредные для пациента, например вода, этанол и подобные. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения в соответствии с данным изобретением, включая соли, гидраты и сольваты, могут по природе или преднамеренно образовывать полиморфы.
В данном описании термины соль или соли относятся к кислотно-аддитивной или основноаддитивной соли соединения в соответствии с данным изобретением. Соли включают, в частности,
- 13 032138 фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений в соответствии с данным изобретением, и которые не являются нежелательными в биологическом или другом смысле. Во многих случаях, соединения в соответствии с данным изобретением способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, миндалят, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В определенных вариантах, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и тромета мин.
Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с данным изобретением может синтезироваться из основной или кислотной группы обычными химическими методами. В общем, такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Να, Са, Мд или К или подобные) или взаимодействием свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или органическом растворителе или смеси их двух. В общем, желательно применение не водной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, там, где это практикуется. Списки дополнительных подходящих солей могут быть найдены, например, в Кет1пд1оп'8 РйагтасеиИса1 8аспсс5. 20(Н ей., Маск РиЫщЫид Сотрапу, ЕаДоп. Ра., (1985) и в НапйЬоок о£ РйагтасеиБса1 8аИ§: РгорегБек, 8е1ес1юп и Ике Ьу 81аЫ апй Аегти111 (Айеу-УСН, Аешйе1т, Сегтапу, 2002).
Любая представленная здесь формула представляет не меченые формы, а также меченные изотопами формы соединений в соответствии с данным изобретением, содержащих вплоть до трех атомов и не природное распределение изотопов, например места, которые обогащены дейтерием или 13С или 15Ν. Меченные изотопами соединения в соответствии с изобретением имеют структуры, изображенные на представленных здесь формулах, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число, отличное от существующего в природе массового распределения. Примеры изотопов, которые могут быть полезно введены в соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р 31Р, 32Р, 358 , 36С1, 125Ι соответственно. Изобретение включает различные меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением, например, такие, в которых радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или такие, в которых не радиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С, присутствуют в количествах, значительно превышающих нормальное распределение изотопов. Такие меченные изотопами соединения применяют в метаболических исследованиях (с 14С, например), исследованиях реакционной кинетики (например, с 2Н или 3Н), методиках определения или получения изображений, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарства или субстрата в ткани или радиоактивное лечение пациентов. В частности, меченное 18Р соединение в соответствии с данным изобретением может быть особенно желательным для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением обычно получают обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые
- 14 032138 описаны в прилагаемых примерах и примерах получения с применением подходящего меченного изотопами реагента вместо не меченного реагента, которые обычно применяют. Меченые образцы могут применяться при достаточно низком введении изотопов, так чтобы применять радиометку для определения следов соединения.
Далее, более значительное замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например увеличенному периоду полувыведения ίη у1уо или пониженной дозировке или улучшению терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте считается заместителем соединения в соответствии с данным изобретением и обычно образец, содержащий дейтерий в качестве заместителя, имеет по меньшей мере 50% введенного дейтерия в меченом положении. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена коэффициентом изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения в данном описании означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. Если заместителем в соединении в соответствии с данным изобретением обозначен дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% введения дейтерия в каждом указанном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% введения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% введения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% введения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% введения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% введения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% введения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% введения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% введения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% введения дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают такие, где кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопами, например Ό20, б6-ацетон, б6ДМСО.
Соединения в соответствии с данным изобретением, которое содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений в соответствии с данным изобретением с применением известных методов получения сокристаллов. Такие методы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или контакт в растворе соединений в соответствии с данным изобретением с образователем сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение полученных сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают те, которые описаны в \У0 2004/078163. Следовательно, в данном изобретении также представлены сокристаллы, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением.
Все способы, описанные здесь, могут проводиться в любом подходящем порядке, если не указано иное или это не противоречит контексту. Применение любого или всех примеров или примерных терминов (например, такой как) в данном описании предназначено только для лучшего освещения изобретения и не ограничивает объем данного изобретения, представленный в формуле изобретения.
В данном изобретении представлены новые соединения, фармацевтические составы, включая соединения, способы ингибирования иПР-3-0-(В-3-гидроксидеканоил)-№ацетилглюкозаминдеацетилазы (ЬрхС) и способы лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.
В другом аспекте в изобретении представлен способ ингибирования фермента деацетилазы в грамотрицательной бактерии, где способ включает стадию контакта грамотрицательной бактерии с соединением в соответствии с данным изобретением, например соединением формулы (I) или его соли.
В еще одном аспекте в данном изобретении представлен способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, где способ включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в таковом, антибактериально эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением, например соединения формулы (I) или его соли, с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться известными способами, включая пероральный, парентеральный, ингаляции и подобные. В определенных вариантах соединение в соответствии с данным изобретением вводят перорально, в виде пилюли, пастилки, облатки, капсулы, раствора или суспензии. В других вариантах соединение в соответствии с данным изобретением вводят инъекцией или вливанием. Вливание обычно проводят внутривенно, часто в течение от около 15 мин до 4 ч. В других вариантах соединение в соответствии с данным изобретением вводят интраназально или ингаляцией; способы ингаляции особенно полезны для лечения респираторных инфекций. В других вариантах соединение в соответствии с данным изобретением вводят внутривенно, например, ВВ вливанием, где соединение может вводиться в растворенном виде в любом подходящем внутривенном растворителе, таком как лактат Рингера или изотонический раствор глюкозы или физиологический раствор.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения состояний, вызванных тем, что бактерии образуют эндотоксин и, в частности, грамотрицательные бактерии и бактерии, которые используют ЬрхС в биосинтезе липополисахарида (ЛПС) или эндотоксина.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют для лечения пациентов, страдающих или подверженных инфекциям дыхательных путей (пневмония, нагноение в легких, бронхоэк
- 15 032138 таз), бактериемии (сепсис), кистозному фиброзу, инфекциям кожи и мягких тканей (раны, хирургические инфекции, осложненная диабетическая стопа, осложненные ожоги), осложненным внутрибрюшным инфекциям или осложненным инфекциям мочевыводящих путей и инфекциям, передаваемым половым путем, вызванным грамотрицательными патогенами. Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют при состояниях, которые вызываются или усугубляются бактериальным образованием липида А и ЛПС или эндотоксина, таких как сепсис, септический шок, системное воспаление, локализованное воспаление, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и острые приступы хронического бронхита (ОПХБ). Для этих состояний лечение включает введение соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания соединений в соответствии с данным изобретением необязательно со вторым агентом, где вторым агентом является второй антибактериальный агент или второй не антибактериальный агент.
Для сепсиса, септического шока, системного воспаления, локализованного воспаления, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и острых приступов хронического бронхита (ОПХБ), предпочтительные вторые не антибактериальные агенты включают антиэндотоксины, включающие связывающие рецептор эндотоксина антитела, связывающие эндотоксин антитела, связывающие анти-СЭ14 белок антитела, связывающие антилипополисахарид антитела и ингибиторы тирозинкиназы.
При лечении острых или хронических инфекций дыхательных путей соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться со вторыми не антибактериальными агентами, вводимыми ингаляцией. Предпочтительные не антибактериальные агенты, применяемые при таком лечении, включают противовоспалительные стероиды, нестероидные противовоспалительные агенты, бронходилататоры, муколитики, противоастматические лекарственные средства и поверхностно-активные вещества для бронхоальвеолярного секрета. В частности, не антибактериальный агент может быть выбран из группы, включающей албутерол, салбутерол, будесонид, беклометазон, дексаметазон, недокромил, беклометазон, флутиказон, флунизолид, триамцинолон, ибупрофин, рофекоксиб, напроксен, целекоксиб, недокромил, ипратропий, метапротеренол, пирбутерол, салнетерол, бронхиодилататоры, муколитики, кальфактант, берактант, порактант альфа, сурфаксин и пульмозим (также называемый домаза альфа).
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться отдельно или в сочетании со вторым антибактериальным агентом для лечения острой или хронической инфекции дыхательных путей, включая острые легочные и внутрибольничные инфекции, такие, которые вызываются ЕШегоЬас1сг аегодепек, Еп1сгоЬас1сг с1оасае, ЕксйепсЫа сой, К1еЬк1е11а рпеитошае, К1сЬз1с11а охуЮса. Рго1еик т1гаЬШк, 8еггайа тагсексепк, 81епо1гор1ютопак таИорЫйа, Ркеиботопак аегидшока, ВигкйоИепа сераша, АсБ пе1оЬас1ег Ьаитапл, А1са11депек ху1окох1бапк, Е1ауоЬас1егшт тешпдокерДсит, Ргоу1бепс1а кШайи и СйтоЬас1ет ГгеипбР внебольничные легочные инфекции, такие, которые вызываются НаеторЫ1ик 1пДцеп7ае, Ьедюпе11а крешек, Могахе11а са1атгйа11к, виды Еп1егоЬас1ег, виды АстеЮЬасЮг, виды К1еЬк1е11а и виды Рго1еик, и инфекции, вызванные другими видами бактерий, такими как виды №1ккепа, виды 8Ыде11а, виды 8а1топе11а, Не11соЬас1ет ру1оп, виды УЛтюпасеае и Вотбе1е11а, а также инфекции, вызываемые видами Вгисе11а, Етапс1ке11а 1ы1агепк1к и/или Уегкила рекйк.
Соединение в соответствии с данным изобретением также может применяться в сочетании с другими агентами (партнеры для комбинирования), например дополнительным антибиотиком, который соответствует или нет формуле (I), для лечения бактериальной инфекции у субъекта.
Под термином сочетание понимают либо фиксированное сочетание в одной лекарственной форме, либо отдельные лекарственные формы, подходящие для применения вместе одновременно или последовательно, либо набор частей для объединенного введения, где соединение в соответствии с данным изобретением и партнер для комбинирования могут вводиться независимо в одно и то же время или отдельно через определенный промежуток времени, который обеспечивает совместный, например, синергетический эффект партнеров для сочетания, или любое их сочетание.
При применении для обработки грамотрицательных бактерий соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для того, чтобы сделать грамотрицательные бактерии более чувствительными ко второму агенту.
В определенных вариантах в соответствии с данным изобретением соединение в соответствии с данным изобретением применяют в сочетании со вторым антибактериальным агентом; не ограничивающие примеры вторых антибактериальных агентов для такого применения могут быть выбраны из следующих групп:
(1) макролиды или кетолиды, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин и телитромицин;
(2) бета-лактамы, включая пенициллин, такой как пенициллин С, пенициллин V, метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, азлоциллин, темоциллин, цефалоспорин, такой как цепалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин, цефазолин, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефинетазол, цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинир, цефпиром, цефепим и карбапенемы, такие как карбапенем, имипенем, меропенем и ΡΖ-601;
- 16 032138 (3) монобактамы, такие как азтреонам;
(4) хинолоны, такие как налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, эноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, склинафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, гемифлоксацин и пазуфлоксацин;
(5) антибактериальные сульфонамиды и антибактериальные сульфаниламиды, включая парааминобензойную кислоту, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол и сульфаталидин;
(6) аминогликозиды, такие как стрептомицин, неомицин, канамицин, паромицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, спектиномицин, сизомицин, дибекалин и изепамицин;
(7) тетрациклины, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин, миноциклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, тегациклин;
(8) рифамицины, такие как рифампицин (также называемый рифампин), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифамицин и рифаксимин;
(9) линкозамиды, такие как линкомицин и клиндамицин;
(10) гликопептиды, такие как ванкомицин и тейкопланин;
(11) стрептограмины, такие как квинупристин и дафлопристин;
(12) оксазолидиноны, такие как линезолид и тедизолид;
(13) полимиксин, колистин и колимицин;
(14) триметоприм и бацитрацин;
(15) ингибиторы эффлюксной помпы.
Второй антибактериальный агент может вводиться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, где второй антибактериальный агент вводят до, одновременно или после соединения в соответствии с данным изобретением. Если желательно одновременное введение соединения в соответствии с данным изобретением со вторым агентом и способ введения является одинаковым, соединение в соответствии с данным изобретением может быть составлено со вторым агентом в одну лекарственную форму. Примером лекарственной формы, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением и второй агент, является таблетка или капсула.
В некоторых вариантах сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и второго антибактериального агента может давать синергетическое действие. Например, применением соединения в соответствии с данным изобретением с ванкомицином или цефалоспорином может быть синергетическим; таким образом, в некоторых вариантах, соединение в соответствии с данным изобретением применяют в сочетании с ванкомицином или цефалоспорином, обычно в виде вливания. Соединение в соответствии с данным изобретением и второй антибактериальный агент могут вводиться вместе, отдельно, но одновременно или по отдельности.
При применении для лечения острых или хронических инфекций дыхательных путей соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться отдельно или в сочетании со вторым антибактериальным агентом; в некоторых вариантах второй антибактериальный агент вводят ингаляцией. Необязательно, сочетание может вводиться в виде единой композиции ингаляцией. В случае введения ингаляцией подходящий второй антибактериальный агент выбирают из группы, включающей тобрамицин, гентамицин, азтреонам, ципрофлоксацин, полимиксин, колистин, колимицин, ванкомицин, цефалоспорины, азитромицин и кларитромицин. Иногда предпочтительным является ванкомицин.
Эффективным количеством соединения является такое количество, которое необходимо или достаточно для лечения или профилактики бактериальной инфекции и/или заболевания или состояния, описанных здесь. В одном примере эффективным количеством ингибитора ЬрхС формулы (I) является количество, достаточное для лечения бактериальной инфекции у субъекта. В другом примере эффективным количеством ингибитора ЬрхС является количество, достаточное для лечения бактериальной инфекции, такой как, но не ограниченной ими, Ркеиботоиак аегидтока и подобные, у субъекта. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов, как размер и масса тела субъекта, тип заболевания или конкретное соединение в соответствии с данным изобретением. Например, выбор соединения в соответствии с данным изобретением может влиять на эффективное количество. Специалист в данной области техники может изучить факторы, содержащиеся здесь, и определить эффективное количество соединений в соответствии с данным изобретением без дополнительных экспериментов.
Режим введения может влиять на эффективное количество. Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться субъекту до или после наступления бактериальной инфекции. Далее, несколько поделенных доз, а также отсроченное по времени дозирование, могут вводиться ежедневно или последовательно, или доза может постоянно вливаться, также может быть болюсная инъекция. Далее, доза соединения в соответствии с данным изобретением может быть повышена или понижена в зависимости от обстоятельств терапевтической или профилактической ситуации.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения состояний, расстройств или заболеваний, описанных здесь, или для производства фармацевтических композиций для применения для лечения этих заболеваний. В данном изобретении представлены способы применения соединений в соответствии с данным изобретением для лечения этих заболеваний или для получения
- 17 032138 фармацевтических композиций, содержащих соединения в соответствии с данным изобретением, для лечения этих заболеваний.
Выражение фармацевтическая композиция включает препараты, подходящие для введения млекопитающим, например человеку. Если соединения в соответствии с данным изобретением вводят в виде лекарственного средства млекопитающим, например человеку, они могут даваться как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или, необязательно, двумя или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель известна в данной области техники и включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, подходящие для введения соединений в соответствии с данным изобретением млекопитающим. Носители включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующий материал, предназначенные для содержания или перемещения агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вред пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, конопляное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, манит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; растворы фосфатного буфера; и другие не токсичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах. Обычно фармацевтически приемлемые носители являются стерилизованными и/или практически апирогенными.
Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, разделительные агенты, покрытия, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты также присутствуют в композициях.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и подобные; маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, αтокоферол и подобные; и металл хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и подобные.
Композиции в соответствии с данным изобретением включают композиции, подходящие для перорального, назального, ингаляционного, местного, чрезкожного, буккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции удобным образом могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм и могут быть получены способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с носителем с получением стандартной лекарственной формы, обычно является таким количеством соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В общем, из ста процентов, это количество будет составлять от около 1 до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10 до около 30%.
Способы получения таких составов или композиций включают стадию объединения соединения в соответствии с данным изобретением с носителем и, необязательно, одним или более дополнительными ингредиентами. В общем, композиции готовят однородным и тщательным объединением соединения в соответствии с данным изобретением с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими с последующим формованием продукта при необходимости.
Составы в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, пастилок (с применением вкусового основания, например обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-вмасле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с применением инертного основания, такого как желатин и глицерин или сахароза или аравийская камедь) и/или в виде полосканий для рта и подобных, каждая из которых содержит определенное заранее количество соединения в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента. Соединение в соответствии с данным изобретением также может вводиться в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах в соответствии с данным изобретением для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и подобное) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или вто
- 18 032138 ричный кислый фосфат кальция, и/или любым из следующих: наполнители или добавками, такими как крахмалы, лактоза, глюкоза, манит и/или кремниевая кислота; связующие агенты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; увлажнители, такие как глицерин; разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; замедлители схватывания раствора, такие как парафин; усилители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красящие агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с применением связующего агента (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего агента, инертного разбавителя, консерванта, консерванта, разрыхлителя (например, крахмалгликолята натрия или поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечки или быть покрыты оболочками и покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое выделение активного ингредиента из них, с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях с получением желаемого профиля выделения, других полимерных матриц, липосом и/иди микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов, в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Эти композиции также могут необязательно содержать средства, придающие непрозрачность, и могут представлять собой композиции, которые выделяют активный ингредиент только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, в отсроченном порядке. Примеры оболочек, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если это применимо, с одним или более описанными выше наполнителями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений в соответствии с данным изобретением включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертный разбавитель, обычно применяемый в данной области техники, такой как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и конопляное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирной кислоты сорбитана и их смеси.
Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
Композиции в соответствии с данным изобретением, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или распыляемые композиции, содержащие подходящие носители, известные в данной области техники.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляции. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты каль
- 19 032138 ция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и подобные также рассматриваются в объеме данного изобретения.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более соединений в соответствии с данным изобретением в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как стерильные изотонические водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии или стерильные порошки, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, сорбаты, которые сохраняют состав изотоническим к крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
Примеры подходящих водных и не водных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, включают воду, этанол, простые эфиры гликоля, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может сохраняться, например, с помощью применения материалов для покрытия, таких как лецитин, сохранением требуемого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвратить воздействие микроорганизмов обеспечивается добавлением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательно добавлять изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и подобные в композиции. Кроме того, пролонгированная абсорбция фармацевтической формы для инъекций может быть обеспечена добавлением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как монстеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожных или внутримышечных инъекций. Это может осуществляться применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства затем зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция вводимого парентерально лекарственного средства осуществляется растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном носителе.
Препараты в соответствии с данным изобретением могут даваться перорально, парентерально, местно или ректально. Конечно, они даются в формах, подходящих для каждого способа введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, инъекций, ингаляций, глазного лосьона, мази, суппозитория и т.д., вводят в виде инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально в виде суппозиториев.
Фразы парентеральное введение и вводится парентерально в данном описании означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно инъекцией, и включают, без ограничений, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, подоболочечные, интратекальные, внутрисуставные, внутриглазничные, внутрисердечные, внутрикожные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, внутрикожные, внутрисуставные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и вливания. Внутривенное вливание иногда является предпочтительным способом доставки соединений в соответствии с данным изобретением. Вливание может применяться для доставки однократной суточной дозы или нескольких доз. В некоторых вариантах соединение в соответствии с данным изобретением вводят вливанием с интервалом от 15 мин до 4 ч, обычно от 0,5 до 3 ч. Такие вливания могут применяться один раз в сутки, два раза в сутки или вплоть до трех раз в сутки.
Фразы системное введение, вводят системно, периферическое введение и вводят периферически в данном описании означает введение соединения, лекарственного средства или другого материала не непосредственно в центральную нервную систему так, что оно попадает в систему пациента и, таким образом, становится предметом метаболизма и других подобных процессов, например подкожное введение.
Эти соединения могут вводиться человеку и другим животным для терапии любым подходящим способом введения, включая пероральный, назальный, например, в виде спрея, ректальный, интравагинальный, парентеральный, интрацистернальный и местный, например, в виде порошков, мазей или капель, включая буккальный и подъязычный.
Независимо от выбранного способа введения соединения в соответствии с данным изобретением, которые могут применяться в подходящей гидрированной форме и/или фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, составляют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы
- 20 032138 обычными способами, известными специалистам в данной области техники.
Актуальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением могут варьироваться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемой терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи токсичным для пациента.
Выбранная доза зависит от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения в соответствии с данным изобретением или сложного эфира, соли или амида, способа введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, длительности лечения других лекарственных средств, соединений и/или материалов, применяемых в сочетании с применяемым соединением, возраста, пола, массы тела, состояния, общего состояния здоровья и медицинского анамнеза лечимого пациента, и подобных факторов, известных в области медицины.
Терапевт или ветеринар, являющийся специалистом в данной области техники, может легко определить и прописать требуемое эффективное количество фармацевтической композиции. Например, терапевт или ветеринар может начать давать дозы соединений в соответствии с данным изобретением, применяемых в фармацевтической композиции, в количестве, ниже чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до достижения желаемого терапевтического эффекта.
В общем, подходящей суточной дозой соединения в соответствии с данным изобретением является такое количество соединения, которое представляет минимальную дозу, эффективную для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная в основном доза зависит от описанных выше факторов. Обычно внутривенные и подкожные дозы соединений в соответствии с данным изобретением для пациента, при применении для указанного действия, варьируются от около 0,0001 до около 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, часто от около 0,01 до около 50 мг на 1 кг массы тела в сутки и часто от около 1,0 до около 50 мг на 1 кг массы тела в сутки. Общая суточная доза при внутривенном введении обычно составляет 1-4 г/сутки для типичного субъекта (например, человек с массой тела 70 кг); общая суточная доза при ингаляции обычно составляет 50-500 мг в сутки или около 100-200 мг. Эффективным количеством является такое количество, которое лечит бактериальную инфекцию.
При желании эффективная суточная доза активного соединения может вводиться одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более субдозами, вводимыми по отдельности с подходящими интервалами в течение суток, необязательно, в стандартных лекарственных формах. Соединения, вводимые перорально или ингаляцией, обычно вводят одной или четырьмя дозами в сутки. Соединения, вводимые инъекцией, обычно вводят один раз в сутки или один раз через сутки. Соединения, вводимые внутривенно, обычно вводят от одного до трех раз в сутки.
Хотя возможно вводить соединение в соответствии с данным изобретением в чистом виде, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции, такой как описана здесь.
Соединения, описанные здесь, могут быть синтезированы общими методами синтеза, описанными ниже, конкретные примеры которых описаны более подробно в примерах.
Общие методы синтеза
Соединения в соответствии с данным изобретением получают из широкодоступных соединений с применением методов, известных специалистам в данной области техники, с учетом примеров и схем, представленных ниже.
В контексте данного изобретения, только легко удаляемая группа, которая не является составляющей конкретного желаемого конечного продукта соединений в соответствии с данным изобретением, обозначена как защитная группа, если контекст не указывает на иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных ссылках, таких как, например, 8аепсе о! 8уп1Нез1з: НоиЬеп-Уеу1 Мебюбз о! Мо1еси1аг ТтапзГоттайоп. Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай, Сегтапу, 2005, 41627 р. (ИКЬ: Н11р://\\л\л\\зс1епсе-оГзуп111ез1з.сот (Е1есйошс Уегзюп, 48 Уо1итез)); 1.Е.У. МсОт1е, Рго1есйуе Сгоирз т Огдашс Сйет1зйу, Р1епит Ргезз, Ьопбоп апб Ыете Уотк 1973, в Т.У. Сгеепе апб Р.С.М. ХУШз, Рто1есйуе Сгоирз ш Отдашс 8уп111ез1з, ТН1гб еб1йоп, УПеу, Ыете Уотк 1999, в ТНе Рерйбез; Уо1ите 3 (ебйотз: Е. Сгозз апб 1. Ме1епНоГег), Асабетк Ргезз, Ьопбоп апб Ыете Уотк 1981, в Мебюбеп бег огдашзсНеп СНение (МеШобз о! Огдашс Сйет1зйу), НоиЬеп Уеу1, 41Н еб1йоп, Уо1ите 15/1, Сеогд Т1пете Уег1ад, 81н11даг1 1974, в Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. кзсНкеН, Аттозаигеп, Рерйбе, Рто1ете (Атто ас1бз, Рерйбез, Рго1е1п8), Уег1ад СНет1е, УешНет, ОеегПе1б ВеасН и Вазе1 1982, и в 1осНеп ЬеНтапп, СНепие бег КоН1епНубга1е: МопозассНа йбе ипб Эепуа1е (СНет1з1гу о! СагЬоНубга1ез: МопозассНапбез апб Оепуаиуез), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай 1974. Защитные группы характеризуются тем, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных побочных реакций), например, сольволизом, восстановлением, фотолизом или, альтернативно, в физиологических условиях (например, ферментным отщеплением).
Соли соединений в соответствии с данным изобретением, имеющие по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены известным способом. Например, соли соединений в соответствии с данным изобретением, имеющие кислотные группы, могут быть образованы, например, обработкой соединений соединениями металла, такими как соли щелочного металла подходящих органических
- 21 032138 карбоновых кислот, например натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединениями щелочного металла или щелочноземельного металла, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия, с соответствующими соединениями кальция или с аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно применяя солеобразующий агент в стехиометрических количествах или в незначительном избытке. Кислотно-аддитивные соли соединений в соответствии с данным изобретением получают обычным способом, например обработкой соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений в соответствии с данным изобретением, содержащие кислоту и основные солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, нейтрализацией солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или обработкой ионообменными смолами.
Соли могут быть превращены обычными методами в свободные соединения; металлические и аммониевые соли могут быть превращены, например, обработкой подходящими кислотами и кислотноаддитивные соли, например, обработкой подходящим основным агентом.
Смеси изомеров, получаемые в соответствии с данным изобретением, могут быть разделены известными методами на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, разделением между смесями полифазных растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, над силикагелем или, например, жидкостной хроматографией среднего давления над колонкой с обращенной фазой, и рацематы могут быть разделены, например, образованием солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением смеси полученных диастереоизомеров, например, с помощью фракционной кристаллизации или хроматографией над оптически активными материалами колонки.
Промежуточные и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены стандартными методами, например, с применением хроматографических методов, методов распределения, (пере-) кристаллизацией и подобными.
Стадии процесса синтеза соединений в соответствии с данным изобретением могут проводиться в известных условиях реакции, включая такие, которые указаны отдельно, при отсутствии или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными к применяемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих агентов, например ионообменных смол, таких как катионообменные смолы, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в интервале температур от около -100 до около 190°С, включая, например, от около -80 до приблизительно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, если применимо, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые могут быть получены, могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в 8с1епсе ок 8уп1йез18: НоиЪеп-Шеу1 МсШоШ ок Мо1еси1аг Тгапзкогтайоп. Ссогд ТЫете Уегкщ, ЗишдаП, Сегтапу. 2005.
Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для конкретных реакций, включают те, которые указаны отдельно или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие алкилынизшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислота, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например пиридин или №метилпирролидин-2он, ангидриды карбоновой кислоты, такие как ангидриды низшей алкановой кислоты, например уксусный ангидрид, циклические линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если не указано иначе в описании процессов. Такие смеси растворителей также могут применяться при обработке, например хроматографии или разделении.
Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Изобретение также относится к тем формам процесса, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии процесса, применяют в качестве исходного материала и проводят оставшиеся стадии процесса, или в которых исходный материал образуется в условиях реакции или применяется в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое в способе в соответствии с данным изобретением получают в условиях процесса и
- 22 032138 далее превращают ίη δίΐιι.
В соответствии с вышесказанным, в данном изобретении представлен еще один аспект фармацевтическая композиция, содержащая а) первый агент, который является соединением в соответствии с данным изобретением, например соединением формулы (I) или любой ее подформулы, и Ь) соагент, например второй лекарственный агент, описанный выше.
Описанный выше способ, включающий совместное введение, например одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением, например соединения формулы (I) или любой ее подформулы, и соагента, например второго терапевтического агента, такого как определен выше.
Термины совместное введение или комбинированное введение или подобные, применяемые здесь, охватывают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту, и включают режимы лечения, в которых агенты не обязательно вводят одинаковым способом введения или в одно и то же время. Фиксированные сочетания также включены в объем данного изобретения. Введение фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением оказывает благоприятное действие, например синергетическое терапевтическое действие, по сравнению с монотерапией, в которой применяют только один из фармацевтически активных ингредиентов.
Каждый компонент композиции в соответствии с данным изобретением может вводиться отдельно, вместе или в любом сочетании.
Соединение в соответствии с данным изобретением и любой дополнительный агент могут быть составлены в стандартных лекарственных формах. Альтернативно, для снижения количества лекарственных форм, вводимых пациенту, соединение в соответствии с данным изобретением и любой дополнительный агент могут быть составлены вместе в любом сочетании. Например, ингибитор в соответствии с данным изобретением может быть составлен в одну лекарственную форму, и дополнительный агент может быть составлен вместе с другую лекарственную форму. Любые отдельные лекарственные формы могут вводиться одновременно или в разное время.
Альтернативно, композиция в соответствии с данным изобретением содержит дополнительный агент, описанный здесь. Каждый компонент может присутствовать в индивидуальных композициях, комбинированных композициях или в одной композиции.
Примеры
Данное изобретение далее иллюстрировано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие. Анализы, применяемые в примерах, хорошо известны в данной области техники: демонстрация эффективности в этих анализах обычно рассматривается как прогноз эффективности у субъектов.
Аббревиатуры:
Ас - ацетил,
АСN - ацетонитрил,
Ас0Е1/ЕЮАс - этилацетат,
АсОН - уксусная кислота, водн. - водный,
Аг - арил,
Вп - бензил,
Ви - бутил (пВи=н-бутил, 1Ви=трет-бутил),
КДИ - карбонилдиимидазол,
СΗзСN - ацетонитрил,
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен,
Вос20 - ди-трет-бутилдикарбонат,
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан,
ДХМ - дихлорметан,
О|ВА1-Н - гидрид диизобутилалюминия,
ДИПЭА - Ν-этилдиизопропиламин,
ДМАП - диметиламинопиридин,
ДМФ - Ν,Ν'-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ИЭ - ионизация электрораспылением,
Е!20 - диэтиловый эфир,
Ε!3Ν - триэтиламин, эфир - диэтиловый эфир,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол,
ФХ - флэш-хроматография, ч - час(ы),
ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№№-тетраметилурония,
- 23 032138
ГБТУ - гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония,
НС1 - хлористоводородная кислота,
ГМФА - гексаметилфосфорамид,
НОΒΐ - 1-гидроксибензотриазол,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
Н2О - вода, л - литр(ы),
ЖХ-МС - жидкостная хроматография масс-спектрометрия,
ΕίΗΜΌδ - бис-(триметилсили)амид лития,
Μд8О4 - сульфат магния,
Μе - метил,
ΜеI - йодметан,
ΜеОΗ - метанол, мг - миллиграмм, мин - минута(ы), мл - миллилитр,
МС - масс-спектрометрия,
Ν;·ιΗίΌ3 - бикарбонат натрия, №28О4 - сульфат натрия,
ΝΗ^Η - гидроксиламин,
Рй/С - палладий-на-угле,
Рй(ОН)2 - гидроксид палладия,
ЗГ - защитная группа,
Р11 - фенил,
Рк3Р - трифенилфосфин, преп. - препаративная,
Κί - соотношение фронтов,
ОФ - обращенная фаза,
Ву - время удержания, кт - комнатная температура,
81О2 - силикагель,
8ОС12 - тионилхлорид,
ФТБА - фторид тетрабутиламмония,
ΤΒΌΜ8 - трет-бутилдиметилсилил,
ТЭА - триэтиламин,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТкС1 - сульфонилхлорид толуола.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, со ссылкой на следующие схемы реакций и примеры. Общие способы синтеза соединений формулы (I) представлены на схемах А-С ниже.
Общие схемы синтеза
Общий способ синтеза соединений формулы (II) изображен на схеме А. На первой стадии получают оксид нитрила 1и из альдоксима А-2, который подвергают циклоприсоединению с алкином А-1 с получением изоксазола А-3. Сложный эфир А-4 может быть превращен в гидроксаминовую кислоту II через прямой синтез амида в присутствии гидроксиламина и основания. Альтернативно, гидроксаминовая кислота II может быть синтезирована через омыление сложного эфира и амидирование свободной кислоты с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином (ΤΗΡОNΗ2) с последующим снятием защиты ТНР в кислых условиях (стадия 3 и 4).
- 24 032138
На схеме В показан альтернативный способ получения промежуточного изоксазола А3. Концевой алкин В2 может быть получен с применением бута-1,3-диин-1-илтриметилсилана В1 в качестве партнера для циклоприсоединения. Различные Ζ группы могут быть присоединены стандартными реакциями со четания, катализированными переходным металлом.
Схема В
Общий способ синтеза соединений формулы (III) изображен на схеме С. Альдолная реакция между метиловым эфиром Ν-Вос глицина С1 и альдегидом С2 дает продукт присоединения С3. третБутилоксикарбонильную группу отщепляют в кислых условиях с получением первичного амина С4, с которым может быть проведено сочетание с альдегидом С5 в условиях восстановительного аминирования. Сложный эфир С6 может быть превращен в гидроксаминовую кислоту III прямым амидным синте зом в присутствии гидроксиламина и основания.
Схема С
сб I
Общие условия.
Масс спектры регистрировали на ЖХ-МС системах с применением ионизации электрораспылением. Они включают ШАТЕК8 Асцийу 81пд1е Оиагб Эе1ес1ог. [М+Н]+ относится к моно-изотопным молеку лярным массам.
ЯМР спектры регистрировали на ЯМР спектрометрах с открытым доступом Уапап 400 или Уапап 500. Спектры измеряют при 298К и относят, используя пик растворителя. Химические сдвиги для !Н ЯМР приведены в миллионных долях (м.д.).
Масс спектр делают на ЖХ-МС системах в одних их следующих условий.
1. Система АсциНу ИРЬС-Н с1а§8, оборудованная ИКС детектором.
Колонка: АСрИПТ ИРЬС Н88 С18 (50x2,1) мм, 1,8 и.
Температура колонки: температура окружающей среды.
Подвижная фаза: А) 0,1% ТА+5 мМ ацетат аммония в воде.
В) 0,1% ТА в ацетонитриле.
Градиент: 5-5% растворитель В за 0,40 мин, 5-35% растворитель В за 0,80 мин, 35-55% растворитель В за 1,2 мин, 55-100% растворитель В за 2,5 мин.
Скорость потока: 0,55 мл/мин.
Соединения определяют с применением Ша1ег8 Рйо1обюбе Аггау Эе1ес1ог.
- 25 032138
2. Система Ша1ег8 ΙΕΜ8, оборудованная ΖΟ 2000 детектором.
Колонка: Х-ВКТООЕ С18 (50x4,6) мм, 3,5и.
Температура колонки: температура окружающей среды.
Подвижная фаза: А) 0,1% ΝΗ3 в воде. В) 0,1% ΝΗ3 в ацетонитриле.
Градиент: 5-95% растворитель В в 5,00 мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Соединения определяют с применением Ша1ег8 Ρйο1οά^οάе Аггау Ое1ес1ог.
3. Система Ша1ег8 АС^υIΤΥ иГЬС, оборудованная ΖΟ 2000 Μ8 системой.
Колонка: К^ηеΐеx от Ρйеηοтеηеx, 2,6 мкм, 2,1x50 мм.
Температура колонки: 50°С.
Градиент: 2-88% (или 00-45% или 65-95%) растворителя В за период 1,29 мин.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Соединения определяют с применением Ша1ег8 Ρйοΐοά^οάе Аггау Ое1ес1ог.
1.1. Синтез (К.)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.1]
Способ А.
Стадия 1. Синтез (циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана [1.1а].
К раствору (бромэтинил)циклопропана (60 г, 414 ммоль) в пиперидине (345 мл) при 0°С добавляют этинилтриметилсилан (44,7 г, 455 ммоль) и Си1 (7,88 г, 41,4 ммоль). Затем раствор перемешивают при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. раствора ΝΗΥ1 и затем экстрагируют ТБМЭ. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, применяя гептан в качестве элюента, с получением продукта (42 г, 62% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,13-0,24 (м, 9Н), 0,72-0,91 (м, 4Н), 1,25-1,36 (м, 1Н)
Стадия 2. Синтез этил 5-хлор-5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [1.1Ь].
NС8 (10,8 г, 81 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к раствору этил 5-(гидроксиимино)-2-метил-2(метилсульфонил)пентаноата (17 г, 67,6 ммоль) в ДМФ (34 мл), и полученную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в Е1ОАс, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №:8О.| и концентрируют с получением продукта (19 г, 98% выход). Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 2 8 6,2 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (Е)-этнл 4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [1.1с].
К раствору 1.1а (8,4 г, 51,8 ммоль) в ΜеΟΗ (25 мл) добавляют К2СО3 (14,3 г, 104 ммоль) и смесь перемешивают при кт в течение 18 ч. Смесь затем разбавляют СН2С12 (75 мл) и фильтруют. Фильтрат затем помещают на баню с ледяной водой и добавляют 1.1.Ь (14,79 г, 51,8 ммоль). Затем к раствору добавляют ТЭА (14,43 мл, 104 ммоль) в течение более 30 мин и смесь перемешивают при кт в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТБМЭ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №:8О.| и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, Е1ОАс/гептан от 0 до 60%, с получением (±)-1.1с (9,0 г, 51%). Два энантиомера разделяют хиральной ВЭЖХ.
Условия разделения: хиральная колонка АО; скорость потока: 30 мл/мин; растворитель: гептан/Е1ОН=50/50; давление: 1263 ф/д2. Продукт 1: Ву 3,76 мин, продукт 2: Ву 4,73 мин. Продукт 2 является желаемым изомером 1.1с (3,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,84-1,08 (м, 4Н), 1,32 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,45-1,56 (м, 2Н), 1,68 (с, 3Н), 2,17 (с, 1Н), 2,25-2,40 (м, 1Н), 2,53-2,71 (м, 2Н), 2,80 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 4,27 (кв, 1=7,11 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 340,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез (В)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутановой кислоты [1.1ά].
Б1ОН-Н2О (0,3 г, 2,0 ммоль) добавляют к раствору 1.1с (1,2 г, 3,5 ммоль) в ТГФ/МеОН/воде (12 мл, 1/1/1) и полученный раствор перемешивают при кт в течение 1 ч. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. Оставшийся продукт подкисляют 3,0 N НС1 водн. раствором и экстрагируют Е1ОАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №:8О.| и концентрируют с получением продукта (1,1 г, количественный выход). Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 312,3 [М+Н]+.
- 26 032138
Стадия 5. Синтез (2К)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-К((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамида [1.1е].
К раствору 1.1ά (1,1 г, 3,53 ммоль) в ДМФ (6 мл) при кт добавляют аза-ГОБт (0,866 г, 6,36 ммоль), ЕОС (1,016 г, 5,30 ммоль) и О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,621 г, 5,30 ммоль), ТЭА (1,477 мл, 10,60 ммоль). Раствор перемешивают при 45°С в течение 3 ч, затем при кт в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕЮАс, промывают насыщ. водн. раствором КаНСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ка28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 70% с получением 1,2 г продукта (83% выход). ЖХМС (т/ζ): 411,3 [М+Н]+.
Стадия 6. Синтез (К)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.1]
К раствору 1.1е (1,2 г, 2,92 ммоль) в МеОН (5,0 мл) и ДХМ (5,0 мл) при 0°С добавляют НС1 (0,731 мл, 4,0 М в диоксане, 2,92 ммоль). Раствор перемешивают при кт в течение 1 ч. Затем раствор удаляют при пониженном давлении. Оставшийся продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ацетон/гептан от 0 до 60%, с получением 0,79 г продукта (81% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,97 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,71 (дд, 1=17,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,56 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,69 (ддд, 1=13,3, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 0,99 (тд, 1=6,8, 4,0 Гц, 2Н), 0,880,82 (м, 2Н). ЖХМС (т/ζ): 327,3 [М+Н]+.
Способ В. Альтернативный синтез 1.1с.
Стадия 7. Синтез этил 2-метил-2-(метилсульфонил)гекс-5-еноата [1.11].
К раствору этил 2-(метилсульфонил)пропаноата (50 г, 277 ммоль) в ДМФ (277 мл) при 0°С добавляют КаН (14,43 г, 60%, 361 ммоль) и смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают при 0°С и 4-бромбут-1-ен (41,2 г, 305 ммоль) добавляют в течение более 30 мин. Смесь затем перемешивают при кт в течение 18 ч. Растворитель удаляют в высоком вакууме. К остатку добавляют ТБМЭ и затем гасят насыщ. водн. раствором КН4С1. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют ТБМЭ. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 50%, с получением продукта. 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,32 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,91-2,06 (м, 2Н), 2,12-2,42 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 4,28 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н), 4,92-5,14 (м, 2Н), 5,64-5,86 (м, 1Н).
Стадия 8. Разделение 1.11с получением 1.11-1 и 1.11-ΙΙ. Рацемический продукт 1.11 разделяют на энантиомер 1.11-Ι и 1.11-ΙΙ хроматографией с псевдодвижужщимся слоем.________________
Инструмент ВАУСС50 5МВ единица
Скорость потока Элюент: 13,58 л/ч Поток: 0,53 л/ч Экстракт: 11,2 л/ч Рафинат: 2,9 л/ч Рецикл: 24,00 л/ч
Подвижная фаза Гептан:ЕРОН 80:20
Колонка СЫга1рак ΑΌ 20 мкМ 8х (100x50 мм)
Время переключения 71 сек
Температура 2 5°С
Пик 1 5,5 мин
Пик 2 8,9 мин
Второй пик является желаемым изомером этил (К)-2-метил-2-(метилсульфонил)гекс-5-еноата 1.11ΙΙ.
- 27 032138
Стадия 9. Синтез этил (К)-2-метил-2-(метилсульфонил)-5-оксопентаноат [1.1д] о
О=й—
1.1д
К раствору 1.1Γ-ΙΙ (6 г, 25,6 ммоль) в диоксане (128 мл) и воде (43 мл) добавляют 2,6-лутидин (5,49 г, 51,2 ммоль) и О§О4 (3,25 г, 4% в воде, 0,512 ммоль). Через 30 мин раствор помещают на баню с ледяной водой и добавляют М1О4 (21,91 г, 102 ммоль). Смесь затем перемешивают при кт в течение 18 ч. Смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮЛс и промывают 1,0 НС1 водн. раствором, насыщенным раствором соли, сушат над Ш28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, растворитель): 1,32 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,22-2,36 (м, 1Н), 2,43-2,62 (м, 2Н), 2,63-2,76 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 4,28 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н) 9,69-9,92 (м, 1Н).
Стадия 10. Синтез этил (К)-5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [Е1Ь].
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (2,0 г, 2 8,2 ммоль) в воде (26 мл) добавляют №НСО3 (2,4 г). После перемешивания при кт в течение 10 мин добавляют раствор 1.1д (6,0 г, 25 ммоль) в Е1ОН (26 мл), и раствор перемешивают при кт в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшийся продукт экстрагируют ЕЮЛс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ш28О4 и концентрируют с получением 6,4 г продукта. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 252,1 [М+Н]+.
Стадия 11. Синтез (К)-этил 4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата [1.1с].
Соединение 1.1с синтезируют из 1.1Ь по методике из примера 1.1, стадия 2-3. Хиральное разделение на стадии 3 необязательно, так как соединение 1.1Ь является энантиомерно чистым.
Ι.2. Синтез (К)-4-(5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.2]
Стадия 1. Синтез (йодэтинил)циклобутана [1.2а].
п-ВиЕ1 (53,6 мл, 2,5 М в гексане, 86 ммоль) добавляют к раствору 6-хлоргекс-1-ина (5,21 мл, 42,9 ммоль) в ТГФ (107 мл) при -78°С, и полученный раствор перемешивают при кт в течение 24 ч. Затем добавляют йод (10,88 г, 42,9 ммоль), и раствор перемешивают при кт в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между ТБМЭ и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ш28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, гептан 100%, с получением продукта 3,4 г (38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,79-1,96 (м, 2Н), 2,08-2,31 (м, 4Н), 3,16 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (циклобутилбута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана [1.2Ь].
В колбу загружают пиперидин (11 мл) и дегазируют. При 0°С добавляют соединение 1а (2,8 г, 13,59 ммоль), затем ΕιιΙ (0,259 г, 1,359 ммоль) и этинилтриметилсилан (1,468 г, 14,95 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при кт в течение 1 ч. Смесь разбавляют ТБМЭ и промывают насыщ. водн. раствором Ν^Ο, насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, гептан 100%, с получением 1,7 г продукта (выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 0,12-0,28 (м, 9Н), 1,92 (м, 2Н), 2,09-2,33 (м, 4Н), 3,06 (м, 1Н).
Стадия 3. Синтез (К)-бензил 2-метил-2-(метилсульфонил)пент-4-еноата [1.2с].
В 20-литровую 4-горлую круглодонную колбу, продутую и содержащую инертную атмосферу азота, помещают бензил 2-метансульфонилпропаноат (960 г, 3,96 моль, 1,00 экв.), СНзСN (14,4 л) и С§2СО3 (2585 г, 7,93 моль, 2,00 экв.). Затем добавляют 3-бромпроп-1-ен (667 г, 5,51 моль, 1,40 экв.) по каплям, при перемешивании при 0°С в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества промывают ЕЮЛс и органические слои объединяют. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток помещают в колонку с силикагелем с этилацетатом/петролейным эфиром (1:15) с получением 860 г продукта (77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 1,61 (с, 3Н), 2,56-2,63 (м, 1Н), 2,97-3,05 (м, 4Н), 5,13-5,28 (м, 4Н), 5,54-5,68 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 5Н). ЖХМС (т/ζ): 283 [М+Н]+.
Продукт разделяют хроматографией с псевдодвижужщимся слоем.
Колонка: СНЖАЬРАК ΑΥ-РКЕР.
Растворитель: гептан/ЕЮН 50/50.
- 28 032138
Поток: 1,0 мл/мин.
Двигатель: АдПеи! 1200 ΌΛΏ Μаде11аη.
Первый пик является желаемым энантиомером 1.2с, Ву 6,9 мин.
Второй пик является нежелательным энантиомером: Ву 9,6 мин.
Стадия 4. Синтез (К)-бензил 5-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [1.2й].
К раствору 1.2с (10 г, 35,4 ммоль) в ТГФ (38 мл) при 0°С добавляют ВН3-ТГФ комплекс (39,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 39,0 ммоль), и раствор перемешивают при кт в течение 30 мин. Раствор затем помещают на баню с ледяной водой и добавляют Н2О2 (10,85 мл, 30% в воде, 177 ммоль) в течение более 10 мин, сохраняя внутреннюю температуру ниже 10°С. Затем добавляют водн. раствор №ОН (35,4 мл, 1,0Ν, 35,4 ммоль) в течение более 5 мин. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин раствор разбавляют ЕЮАс. Фазы разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 100%, с получением 7,2 г продукта (выход 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,131,70 (м, 4Н), 1,80-2,31 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,29-7,44 (м, 5Н). ЖХМС (т/ζ): 301,3 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез (К)-бензил 2-метил-2-(метилсульфонил)-5-оксопентаноата [1.2е].
К раствору оксалилхлорида (2,62 мл, 30,0 ммоль) в ДХМ (82 мл) при -78°С добавляют ДМСО (4,25 мл, 59,9 ммоль). Через 10 мин добавляют раствор 1.2й (7,5 г, 24,97 ммоль) в ДХМ (5 мл), и полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем добавляют ТЭА (13,92 мл, 100 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем медленно нагревают до 0°С. Реакционную смесь затем гасят добавлением насыщ. водн. раствора N114С1. Фазы разделяют, и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 60%, с получением 5,3 г продукта (выход 71%). ЖХМС (т/ζ): 299,3 [М+Н]+. ‘Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ: 1,62 (с, 3Н), 2,23-2,39 (м, 1Н), 2,43-2,55 (м, 2Н), 2,58-2,70 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 5,15-5,34 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 6Н) 9,71 (с, 1Н).
Стадия 6. Синтез (К)-бензил 5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата [1.2ί].
№11СО3 (1,6 г, 19,5 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида гидроксиламина (1,36 г, 19,5 ммоль) в воде (30,0 мл). После перемешивания при кт в течение 10 мин добавляют раствор 1.2й (5,3 г, 17,7 ммоль) в ЕЮН (30 мл), и полученный раствор перемешивают при кт в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и оставшийся продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 314,5 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез (К)-4-(5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.2] о
Соединение 1.2 синтезируют из соединения 1.2Ь и 1.2ί способом из примера 1.1, стадия 2-6. ‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): 10,98 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,46-3,38 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,70-2,76 (м, 1Н), 2,43-2,57 (м, 2Н), 2,30-2,35 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 2,06-1,88 (м, 3Н), 1,51 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 341,3 [М+Н]+.
Т3. Синтез (К)-4-(5-(3,3-диметилбут-1 -ин-1 -ил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.3]
Соединение 1.3 синтезируют по методике примера 1.2.
‘Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): 1,31 (с, 9Н), 1,51 (с, 3Н), 1,84-2,10 (м, 1Н), 2,36-2,58 (м, 2Н), 2,67-2,80 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 9,12-9,31 (м, 1Н), 10,89-11,04 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 343,3 [М+Н]+.
- 29 032138
1.4. Синтез (В)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(проп-1-ин-1-ил)изоксазол-3ил)бутанамида [1.4]
Соединение 1.4 синтезируют по методике примера 1.1, способ В. Промежуточный триметил(пента1,3-диин-1-ил)силан синтезируют, как описано в Те!гайебгоп Ье!1. 1980, 21, 3111. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,49 (с, 3Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,51-2,55 (м, 1Н), 2,64-2,78 (м, 1Н); 3,03 (с, 3Н), 6,45-7,09 (м, 1Н), 8,96-9,65 (м, 1Н), 10,75-11,32 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 300, 1 [М+Н]+.
1.5. Синтез (В)-4-(5-(бут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.5]
Соединение 1.5 синтезируют по методике примера 1.1, способ В. Промежуточный гекса-1,3-диин-1илтриметилсилан синтезируют, как описано в Те!гайебгоп Ее!!. 1980, 21, 3111. 1Н ЯМР (400 МГц, СВэОВ): 1,20-1,24 (т, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 2,07-2,10 (м, 2Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 2,60-2,701, 90-2,11 (м, 2Н), 2,78-2,83 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 6,42 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 315,2 [М+Н]+.
1.6. Синтез (В)-^гидрокси-2-метил-4-(5-(3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)изоксазол-3 -ил)-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.6]
Соединение 1.6 синтезируют по методике примера 1.1, способ В. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6):
1,11-1,25 (м, 6Н), 1,40-1,55 (м, 3Н), 1,88-2,09 (м, 1Н), 2,37-2,58 (м, 4Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 2,82-2,96 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 6,73 (с, 1Н), 10,93 (шс, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 329,3 [М+Н]+.
1.7. Синтез (Β)-Ν-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил) -4-(5-(пент-1 -ин-1 -ил)изоксазол-3 ил)бутанамида [1.7]
Соединение 1.7 синтезируют по методике примера 1.1, способ В. Промежуточный гепта-1,3-диин-1илтриметилсилан синтезируют, как описано в Те!гайебгоп 2004, 60, 11421.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): 1,00 (т, 1=7,39 Гц, 4Н), 1,46-1,55 (м, 4Н), 1,55-1,65 (м, 3Н), 2,03 (с, 1Н), 2,37-2,50 (м, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,68-2,81 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 6,69-6,84 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 329,2 [М+Н]+.
Г.8. Синтез (Β)-Ν-гидрокси-2-метил-4-(5-(( 1 -метилциклопропил)этинил)изоксазол-3 -ил)-2(метилсульфонил)бутанамида [1.8] о о
Стадия 1. Синтез триметил((1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)силана [1.8а].
К раствору (циклопропилбута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана (600 мг, 3,70 ммоль) в Е!2О (5 мл) добавляют по каплям ВиП (1,479 мл, 3,70 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Затем по каплям добавляют диметилсульфат (0,883 мл, 9,24 ммоль) при -10°С, полученный раствор перемешивают при 10°С и затем при 20°С в течение 30 мин каждый. Реакцию гасят добавлением насыщ. водн. раствора Ν^Ο, и смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и Н2О (10 мл), сушат (МдЗО4) и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем,
- 30 032138 гептан 100%, с получением продукта. (470 мг, 72,1% выход).
Стадия 2. Синтез 1-(бута-1,3-диин-1-ил)-1-метилциклопропана [1.8Ь].
К триметил((1-метилциклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)силану (200 мг, 1,134 ммоль) добавляют ТГФ (1 мл), МеОН (0,5 мл), затем ΝαΌΙ I (0,681 мл, 3,40 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь разбавляют 3 мл ДХМ, сушат над Ж28О4, фильтруют и отфильтрованный раствор применяют сразу же на следующей стадии.
Стадия 3. Синтез (К)-^гидрокси-2-метил-4-(5-((1-метилциклопропил)этинил)изоксазол-3-ил)-2(метилсульфонил)бутанамида [1.8].
о о У-
Соединение 1.8 синтезируют по методике примера 1.1, способ В. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 0,70-1,09 (м, 5Н), 1,21-1,57 (м, 7Н), 1,88-2,11 (м, 1Н), 2,34-2,56 (м, 3Н), 2,59-2,80 (м, 1Н), 2,93-3,10 (м, 3Н), 6,59-6,84 (м, 1Н), 10,93 (шс, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 341,2 [М+Н]+.
Г.9. Синтез (К)-4-(5-(5-фторбут-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.9]
Соединение 1.9 синтезируют по методике примера 1.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 10,95 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,60 (дт, 1=46,8, 5,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,05-2,92 (м, 2Н), 2,79-2,64 (м, 1Н), 2,51-2,39 (м, 2Н), 2,15-1,93 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 333,1 [М+Н]+.
Г.10. Синтез (К)-4-(5-(5-фторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.10].
Стадия 1. Синтез (2К)-4-(5-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамида [1.10а]
Соединение 1.10а синтезируют из пент-4-ин-1-ола по методике примера 1.1.
ЖХМС (т/ζ): 345,2 [М+Н-ТНР]+.
Стадия 2. Синтез (2К)-4-(5-(5-фторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанамида [1.10Ь]
К перемешиваемому раствору 1.10а (80 мг, 0,19 ммоль) при 0°С в ДХМ (2 мл) добавляют ЭА8Т (0,05 мл, 0,37 ммоль). После завершения реакции (1,5 ч) смесь разбавляют ДХМ и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Να28ϋ4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан, от 40 до 100%) с получением продукта 1.10Ь (11,5 мг, выход 14%). ЖХМС (т/ζ): 347,2 [М-ТНР+Н]+.
Стадия 3. (К)-4-(5-(5-Фторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-^гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.10]
- 31 032138
Соединение 1.10 синтезируют из соединения 1.10Ь по методике примера 1.1, стадия 6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): 10,95 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,54 (дт, 1=47,3, 5,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,64 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,52-2,43 (м, 2Н), 2,05-1,88 (м, 3Н), 1,51 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 347,2 [М+Н]+.
Г11. Синтез соединения 1.11
4-(5 -(5 -гидроксипент-1 -ин-1 -ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2Стадия 1. Синтез (К)-бензил (метилсульфонил)бутаноата [1.11а].
Соединение 1.11а синтезируют из пент-4-ин-1-ола по методике примера 1.1. ЖХМС (т/ζ): 420,1 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез (К)-бензил 2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(5-оксопент-1-ин-1-ил)изоксазол-3ил)бутаноата [1.11Ь].
К раствору соединения 1.11а (100 мг, 0,238 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) при 0°С добавляют ДИПЭА (0,200 мл, 1,14 ммоль), затем раствор Ру-8О3 (114 мг, 0,715 ммоль) в ДМСО (0,3 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем гасят добавлением насыщенного водного раствора КН4С1. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан от 40 до 90%) с получением продукта (73 мг, 73,4% выход). ЖХМС (т/ζ): 418,3 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (К)-бензил (метилсульфонил)бутаноата [1.11с]
4-(5-(5,5-дифторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-
К раствору соединения 1.11Ь (73 мг, 0,175 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляют БА8Т (0,069 мл, 0,525 ммоль) при температуре окружающей среды, и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного №НСО3, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан, 10-70%) с получением продукта (67 мг, 87% выход). ЖХМС (т/ζ): 440,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез (К)-4-(5-(5,5-дифторпент-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.11]
Соединение 1.11 синтезируют из соединения 1.11с по методике примера 1.1, стадии 4-6. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): 6,54 (с, 1Н), 5,86-6,22 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,78-2,90 (м, 1Н), 2,58-2,77 (м, 4Н), 2,092,29 (м, 3Н), 1,65 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 365,2 [М+Н]+.
1.12. Синтез (К)-4-(5-((3,3-дифторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.12]
Стадия 1. Синтез (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)метанола [1.12а].
Раствор Ι.ίΛίΙ 14 в ТГФ (77 мл, 1,0 М в ТГФ, 1,1 экв. ) добавляют по каплям к раствору метил 3((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутан-1-карбоксилата (17 г, 69,6 ммоль) в ТГФ (139 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивают при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают на бане с
- 32 032138 ледяной водой и гасят добавлением насыщ. водн. раствора №2804 (10 мл). Затем перемешивают при кт в течение 30 мин, смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮАс и сушат над Мд804 и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очи стки.
Стадия 2. Синтез 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутан-1-карбальдегида [1.12Ь].
К раствору оксалилхлорида (5,8 мл, 66,5 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (165 мл) при -78°С добавляют ДМСО (9,4 мл, 133 ммоль, 2,4 экв.). После перемешивания в течение 10 мин добавляют раствор (3-((третбутилдиметилсилил)окси)циклобутил)метанола (12 г, 55,5 ммоль) в ДХМ (20 мл), и полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Добавляют ТЭА (23 мл, 166 ммоль, 3,0 экв.) и смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем медленно нагревают до 0°С. Реакцию гасят добавлением насыщ. водн. раствора ХН4С1. Фазы разделяют, и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд804 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 20%, с получением 5,2 г продукта (44% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1э: -0,2 (с, 6Н), 0,8 (с, 9Н), 1,94-2,27 (м, 2Н), 2,48-2,65 (м, 2Н), 2,93-3,15 (м, 1Н), 4,17-4,50 (м, 1Н), 9,8 (с, 1Н).
Стадия 3. Синтез трет-бутил(3-этинилциклобутокси)диметилсилана [1.12с].
К раствору 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутан-1-карбальдегида (5,2 г, 24,2 ммоль, 1,0 экв.) и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (10,10 г, 48,5 ммоль, 2,0 экв.) в Ме0Н (81 мл) при 0°С добавляют К2С03 (10,06 г, 72,8 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивают при кт в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2804 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 10%, с получением 4,0 г продукта (78 выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): 0,04 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 2,1 (с, 1Н), 2,18-2,51 (м, 4Н), 2,80-3,04 (м, 1Н), 4,30-4,73 (м, 1Н).
Стадия 4. Синтез бензил (В)-4-(5-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)этинил)изоксазол-3 -ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [1.12б]
Соединение 1.120. синтезируют из соединения 1.12с по методике примера 1,1, способ В. ЖХМС (т/ζ): 347,4 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез бензил (В)-4-(5-((3-гидроксициклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата [1.12е].
Раствор ФТБА (1,0 М в ТГФ, 4,4 мл, 4,4 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к раствору бензил (В)-4-(5-((3((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата (1,6 г, 2,93 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5,8 мл) при кт, и полученный раствор перемешивают при кт в течение 30 мин. Смесь затем загружают непосредственно в силикагель и промывают ацетоном/гептаном, от 0 до 60%, с получением 0,86 г продукта (68% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,69 (с, 3Н), 2,24-2,42 (м, 3Н), 2,51-2,66 (м, 4Н), 2,72-2,85, (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 3,18-3,35 (м, 1Н), 4,46-4,74 (м, 1Н), 5,23 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 7,30-7,43 (м, 5Н). ЖХМС (т/ζ): 432,6 [М+Н]+.
(В)-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-((3-оксоциклобуСтадия 6. Синтез бензил тил)этинил)изоксазол-3 -ил)бутаноата [1.121]
К раствору бензил (В)-4-(5-((3-гидроксициклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата (230 мг, 0,533 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (2,0 мл) при 0°С добавляют ДИПЭА (0,465 мл, 2,67 ммоль, 5,0 экв.) и раствор триоксида пиридинсеры (255 мг, 1,6 ммоль, 3,0 экв.) в ДМСО (0,6 мл). После перемешивания при кт в течение 30 мин реакцию гасят добавлением насыщ. водн. раствора №11С03 и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2804 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ацетон/гептан от 0 до 50%, с получением 200 мг продукта (выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 1,70 (с, 3Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 2,55-2,68 (м, 2Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 3,29-3,68 (м, 5Н), 5,24 (д, 1=0,78 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 7,38 (с, 5Н). ЖХМС (т/ζ): 430,3 [М+Н]+.
- 33 032138
Стадия 7. Синтез бензил (К)-4-(5-((3,3-дифторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата [ 1.12д]
К раствору бензил (К)-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-((3-оксоциклобутил)этинил)изоксазол-3ил)бутаноата (170 мг, 0,396 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) при кт добавляют ΌΆ8Τ (0,157 мл, 1,187 ммоль, 3,0 экв.), и полученный раствор перемешивают при кт в течение 18 ч. Реакцию гасят добавлением насыщ. водн. раствора №НСО3 и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ацетон/гептан от 0 до 60%, с получением 140 мг продукта (78% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): 1,70 (с, 3Н), 2,23-2,41 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 2,74-2,88 (м, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,99-3,06 (м, 2Н);
3,11-3,27 (м, 1Н); 5,12-5,43 (м, 2Н); 6,19 (с, 1Н); 7,37 (м, 5Н). ЖХМС (т/ζ): 452,0 [М+Н]+.
Стадия 8. Синтез (К)-4-(5-((3,3-дифторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.12]
ΝΗΟΗ
Соединение 1.12 синтезируют по методике примера 1.1, стадии 4-6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,49 (с, 3Н); 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,4-2,51 (м, 1Н), 2,63-2,84 (м, 4Н); 3,03 (с, 3Н); 3,05-3,14 (м, 2Н); 3,34-3,47 (м, 1Н); 5,53-5,95 (м, 1Н); 6,63-6,94 (м, 1Н), 8,98-9,56 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 377,5 [М+Н]+.
Σ.13. Синтез (К)-4-(5-((3-фторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.13]
Стадия 1. (К)-Бензил 4-(5-((3-фторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [1.13а].
К раствору 1.12е (55 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) добавляют БеохоИиог, 50% в толуоле (0,11 мл, 0,26 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до температуры окружающей среды. Добавляют еще БеохоИиог, 50% в толуоле (0,11 мл, 0,26 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию гасят этанолом (0,149 мл, 2,55 ммоль), затем водным рН 7 фосфатным буфером и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (ЕЮАс/гептан) с получением 16 мг продукта (29,0% выход). ЖХМС (т/ζ): 434,3 [М+Н]+.
Стадия 2. (К)-4-(5-((3-Фторциклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2-(метилсуль-
- 34 032138
1.14. Синтез (В)-Ы-гидрокси-4-(5-(5-гидрокси-5-метилгекс-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.14]
Стадия 1. Синтез 6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-она [1.14а].
К перемешиваемому раствору димера дихлор(р-кумен)рутения(11) (0,919 г, 1,50 ммоль) в бензоле (150 мл) добавляют пирролидин (0,496 мл, 6,00 ммоль) и смесь затем перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляют ТМ8-ацетилен (4,24 мл, 30,0 ммоль) и метилвинилкетон (7,38 мл, 90,0 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 22 ч смесь охлаждают при кт и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир/пентан, 0-50%) с получением 1,47 г продукта (29,1% выход). ЖХМС (т/ζ): 286,2 [М+Н+Н2О]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): 2,62-2,73 (м, 2Н), 2,42-2,53 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н) 0,13 (с, 9Н).
Стадия 2. Синтез 2-Метил-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ола [1.14Ь].
Бромид метилмагния (1,4 М в 1:3 ТГФ/толуоле, 9,36 мл, 13,1 ммоль) добавляют по каплям к раствору 1.14а (1,47 г, 8,73 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С, и полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным водным КН4С1 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют с получением 1,61 г продукта (100% выход). Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 185,2 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 2-Метилгекс-5-ин-2-ола [1.14с].
Раствор 1.14Ь (1,61 г, 8,73 ммоль) в метаноле (50 мл) обрабатывают карбонатом калия (3,62 г, 2 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (100 мл), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, гептан/ЕЮАс 0-60%, с получением продукта (0,64 г, 53% выход). ЖХМС (т/ζ): 113,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1,): δ ч./млн. 2,31 (тд, 1=7,75, 2,69 Гц, 1Н), 1,97 (т, 1=2,67 Гц, 1Н), 1,70-1,79 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н).
Стадия 4. Синтез 2-Метил-8-(триметилсилил)окта-5,7-диин-2-ола [1.146].
К раствору 1.14с (0,502 г, 4,48 ммоль) в пиперидине (3,8 мл) при 0°С добавляют (бромэтинил)триметилсилан (0,872 г, 4,92 ммоль) и Си1 (0,085 г, 0,448 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора КН4С1 и затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан от 0 до 50%) с получением 395 мг продукта (42,4% выход). ЖХМС (т/ζ): 209,2 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез (В)-Ы-гидрокси-4-(5-(5-гидрокси-5-метилгекс-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамида [1.14]
1.14
Соединение 1.14 синтезируют из соединения 1.146 по методике примера 1.1, способ В. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ч./млн. 6,45 (с, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,73-2,88 (м, 1Н), 2,52-2,72 (м, 4Н), 2,09-2,23 (м, 1Н), 1,74-1,85 (м, 2Н), 1,62 (с, 3Н), 1,23 (с, 6Н). ЖХМС (т/ζ): 373,3 [М+Н]+.
1.15. Синтез (В)-Ы-гидрокси-4-(5-((3 -(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3 -ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [1.15]
Стадия 1. Синтез метил 3-оксоциклобутанкарбоксилата [1.15а].
К раствору оксалилхлорида (5,25 мл, 60,0 ммоль) в ДХМ (200 мл) при -78°С добавляют ДМСО (7,10 мл, 100 ммоль). Через 30 мин добавляют раствор метил 3-гидроксициклобутанкарбоксилата (6,51 г, 50 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем добавляют ТЭА (27,9 мл, 200 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение более 2 ч. К реакцион
- 35 032138 ной смеси затем добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой, сушат над Ка28О4 и концентрируют с получением продукта (количественный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13):
3,14-3,32 (м, 3Н), 3,32-3,46 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез метил 3-(метоксиметилен)циклобутанкарбоксилата [1.15Ь].
Смесь бромида (метоксиметил)трифенилфосфина (16,02 г, 46,8 ммоль) и ТГФ (100 мл) помещают в баню лед/вода и добавляют трет-бутоксид калия (5,25 г, 46,8 ммоль). Смесь затем перемешивают в течение 15 мин при 0°С и в течение 90 мин при кт. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют метил 3оксоциклобутанкарбоксилат (3 г, 23,41 ммоль) в виде раствора в ТГФ (5мл). Полученную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч, затем в течение еще 3 ч при 70°С. Смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой. Органический слой отделяют и сушат над Ка28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, (ЕЮАс/гептан, от 0 до 80%) с получением 1,2 г продукта (32,8% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 2,76-2,91 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,07-3,24 (м, 1Н), 3,47-3,58 (м, 3Н), 3,63-3,74 (м, 4Н), 5,80 (квин., 1=2,29 Гц, 1Н).
Стадия 3. Синтез метил 3-формилциклобутанкарбоксилата [1.15с].
К раствору метил 3-(метоксиметилен)циклобутанкарбоксилата (750 мг, 4,80 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляют ТФК (0,740 мл, 9,60 ммоль) и воду (2,2 мл). Полученную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ. Органические слои объединяют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан от 5 до 50%) с получением 640 мг продукта (94% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 2,28-2,66 (м, 4Н), 2,953,38 (м, 2Н), 3,57-3,81 (м, 3Н) 9,49-10,11 (м, 1Н)
Стадия 4. Синтез метил 3-этинилциклобутанкарбоксилата [1.156].
К раствору метил 3-формилциклобутанкарбоксилата (640 мг, 4,50 ммоль) в МеОН (14 мл) при 0°С добавляют диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,107 мл, 7,20 ммоль) и карбонат калия (1244 мг, 9,00 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Ка28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) с получением 350 мг продукта (56,3% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 2,07-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,67 (м, 4Н), 2,82-3,06 (м, 1Н), 3,06-3,35 (м, 1Н), 3,63-3,71 (м, 3Н).
Стадия 5. Синтез (3-этинилциклобутил)метанола [1.15е].
К раствору метил 3-этинилциклобутанкарбоксилата (377 мг, 2,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют Ь1А1Н4 (2,73 мл, 2,73 ммоль), и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакцию затем гасят добавлением воды (0,45 мл) и раствора КаОН (0,115 мл, 5,0 М в воде, 0,573 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь обрабатывают Ка28О4, затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением продукта (290 мг, 96% выход). Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Стадия 6. Синтез 1-этинил-3-(метоксиметил)циклобутана [1.151]
Раствор (3-этинилциклобутил)метанола (200 мг, 1,816 ммоль) и МеI (0,227 мл, 3,63 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют по каплям к суспензии КаН (116 мг, 2,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После перемешивания при кт в течение 3 ч реакцию гасят добавлением воды (0,1 мл). Смесь затем сушат над Ка28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 1,87-1,96 (м, 1Н), 2,01-2,30 (м, 2Н), 2,33-2,54 (м, 2Н), 2,82-3,11 (м, 1Н), 3,24-3,44 (м, 5Н)
Стадия 7. Синтез (3-(метоксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана [1.15д].
К раствору 1-этинил-3-(метоксиметил)циклобутана (226 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) при 0°С добавляют СШ (34,7 мг, 0,18 ммоль), пиперидин (2 мл) и (йодэтинил)триметилсилан (0,307 мл, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при кт в течение 3 ч. К смеси затем добавляют насыщ. водн. раствор КН4С1 и ТБМЭ. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Ка28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан, от 0 до 10%) с получением 215 мг продукта (53,6% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 0,18 (с, 9Н), 1,91 (д, 1=9,39 Гц, 2Н), 2,01-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,54 (м, 2Н), 3,31 (шс, 5Н).
Стадия 8. Синтез 1-(бута-1,3-диин-1-ил)-3-(метоксиметил)циклобутана [1.15Ь].
К раствору ((3-(метоксиметил)циклобутил)бута-1,3-диин-1-ил)триметилсилана (215 мг, 0,976 ммоль) в ТГФ/МеОН (4,5 мл, 2/1) добавляют КаОН (5,0 М в воде, 0,585 мл, 2,93 ммоль), и полученную смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Смесь разбавляют ДХМ, сушат над Ка28О4 и концентрируют с получением 145 мг продукта (100% выход). Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 36 032138
Стадия 9. Синтез (К)-бензил 4-(5-((3-(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-
К раствору 1-(бута-1,3-диин-1-ил)-3-(метоксиметил)циклобутана (142 мг, 0,957 ммоль) и (К,Е)бензил 5-(гидроксиимино)-2-метил-2-(метилсульфонил)пентаноата (200 мг, 0,638 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют ШС1О2 (0,5 М в воде, 2,57 мл, 1,276 ммоль), и смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь затем разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат над Ж28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан, от 10 до 80%) с получением 81 мг продукта (27,6% выход). ЖХ-МС (т/ζ): 460,3 [М+Н]+.
Стадия 10. Синтез (К)-И-гидрокси-4-(5-((3-(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.15-1 и 1.15-2]
К раствору (К)-бензил 4-(5-((3-(метоксиметил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата (80 мг, 0,174 ммоль) в ТГФМеОН (2,0 мл, 1/1) добавляют КН2ОН (50% в воде, 0,460 мл) и №ОН (27,9 мг, 0,696 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем разбавляют ДМСО (3,0 мл). Смесь помещают на баню с ледяной водой и нейтрализуют 5,0Ν водн. раствор НС1. Растворитель затем удаляют, и оставшийся продукт очищают на ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта в виде двух разделенных изомеров, 1.15-1 (5,0 мг, 7,10% выход) и 1.15-2 (2 мг, 2,84% выход).
1.15- 1: ‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 1,53-1,64 (м, 3Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 2,09-2,24 (м, 1Н), 2,38-2,49 (м, 3Н), 2,49-2,66 (м, 5Н), 2,69-2,85 (м, 3Н), 2,95-3,03 (м, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=5,92 Гц, 2Н), 6,35-6,49 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 385,2 [М+Н]+.
1.15- 2: ‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 1,59 (д, 1=6,50 Гц, 3Н), 2,08-2,36 (м, 4Н), 2,60-2,85 (м, 6Н), 2,923,02 (м, 4Н), 3,27-3,35 (м, 3Н), 3,40 (д, 1=6,70 Гц, 2Н), 6,28-6,51 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 385,2 [М+Н]+.
1.16. Синтез (К)-Л-гидрокси-4-(5-((3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил)этинил)изоксазол-3-ил)2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.16]
Стадия 1. Синтез 2-(3-(гидроксиметил)циклобутил)пропан-2ола [1.16а].
К раствору метил 3-(гидроксиметил)циклобутан-1-карбоксилата (1,5 г, 10,4 ммоль) при 0°С в ТГФ (50 мл) добавляют бромид метилмагния (27,7 мл, 1,5 М раствор, 41,6 ммоль), и полученную смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь помещают на баню с ледяной водой и гасят добавлением насыщ. водн. раствора КН4С1 и ЕЮАс. Фазы разделяют, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органические слои объединяют, сушат над Να28()4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан, от 20 до 100%, с получением 1,16 г продукта (77% выход). ‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 3,69 (д, 1=7,3 Гц, 1Н, 1 изомер), 3,56 (д, 1=5,8 Гц, 1Н, 1 изомер), 2,45-2,17 (м, 2Н),
2,12-1,92 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,13 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).
Стадия 2. Синтез 3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутан-1-карбальдегида [1.16Ь].
К раствору оксалилхлорида (0,84 мл, 9,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -78°С добавляют ДМСО (1,36 мл, 19,1 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляют раствор 1.16а (1,15 г, 7,97 ммоль) в ДХМ (10 мл), и полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем добавляют Е1^ (4,45 мл, 31,9 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем медленно нагревают до 0°С. К смеси затем добавляют насыщ. водн. раствор Ν^Ο. Фазы разделяют, и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до
- 37 032138
50%, с получением 525 мг продукта (46% выход) в виде смесей цис/транс изомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) 9,84 (д, 1=1,7 Гц, 1Н, 1 изомер), 9,66 (с, 1Н, 1 изомер), 3,04-2,87 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 2,31-1,98 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=7,5 Гц, 6Н).
Стадия 3. Синтез 2-(3-этинилциклобутил)пропан-2-ола [1.16с].
К раствору 1.16Ь (168 мг, 1,18 ммоль) в МеОН (8 мл) при 0°С последовательно добавляют реагент Охира Бестманн (340 мг, 1,77 ммоль) и карбонат калия (327 мг, 2,36 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при кт в течение 2 ч. К реакционной смеси затем добавляют воду и Е12О. Фазы разделяют, и водный слой дважды экстрагируют ЕьО. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 0 до 20%, с получением 138 мг продукта (85% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 2,93-2,85 (м, 0,5Н), 2,83-2,73 (м, 0,5Н), 2,67-2,53 (м, 0,5Н), 2,33-2,20 (м, 2,5Н), 2,16 (д, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 2,13 (д, 1=2,3 Гц, 0,5Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,12 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).
Стадия 4. Синтез (К)-№гидрокси-4-(5-((3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил)этинил)изоксазол-3ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [1.16]
Соединение 1.16 синтезируют из соединения 1.16с по методике примера 1.1, способ В. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 10,95 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,77-2,67 (м, 1Н), 2,51-2,38 (м, 2Н), 2,24-1,95 (м, 6Н), 1,50 (с, 3Н), 0,96 (с, 6Н). ЖХМС (т/ζ): 399,2 [М+Н]+.
П.1. Синтез №гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [2.1]
Стадия 1. Синтез бута-1,3-диин-1-илтриметилсилана [2.1а].
К охлажденному на ледяной бане раствору 1,4-бис-(триметилсилил)бута-1,3-диина (12,5 г, 64,3 ммоль) в диэтиловом эфире (400 мл) в инертной атмосфере добавляют через канюлю комплекс метиллитий-бромид лития (1,5 М в простом эфире, 100 мл, 150 ммоль). Раствор перемешивают в течение 3,5 ч при температуре окружающей среды. Раствор охлаждают на бане с ледяной водой и гасят добавлением по каплям метанола (6,06 мл, 150 ммоль). Смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором КН4С1 и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и частично концентрируют с получением продукта 2.1а (26 г приблизительно 23 мас.%раствор в простом эфире). 1Н ЯМР (400 МГц, СБСБ): 2,10 (с, 1Н), 0,20 (с, 9Н).
Стадия 2. Синтез этил 4-(5-этинилизоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [2.1Ь].
К раствору 1.1Ь (4,3 г, 15 ммоль) в МеОН (4 мл) и ДХМ (12 мл) добавляют неочищенный эфирный раствор соединения 2.1а (12 мл, 17 ммоль). Затем добавляют триэтиламин (4,2 мл, 30 ммоль) по каплям в течение более 30 мин и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт выдерживают при температуре окружающей среды в течение ночи, позволяя отщепить ТМ8 группу. Остаток затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, гептан/ЕЮАс 20-70%, с получением продукта 2.1Ь (1,8 г, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): 6,39 (с, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,61 (с, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,81-2,94 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 1Н), 2,60 (ддд, 1=13,52, 11,30, 5,26 Гц, 1Н), 2,33 (ддд, 1=13,52, 11,40, 5,16 Гц, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,14 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 300,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез этил 4-(5-(бромэтинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [2.1с]
- 38 032138
Бром (0,114 мл, 2,21 ммоль) добавляют по каплям к 3,0 М водному гидроксиду натрия (1,67 мл, 5,01 ммоль), который охлаждают на ледяной бане. Предварительно охлажденный раствор соединения 2.1Ь (600 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) добавляют по каплям в течение более 5 мин. Двухфазную смесь перемешивают энергично в течение 30 мин при 0°С. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, Е!ОАс/гептан 10-50%, с получением 575 мг продукта (76% выход). 'Н ЯМР (400 МГц, ОСИ: 6,33 (с, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,14 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,79-2,94 (м, 1Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,59 (ддд, 1=13,53, 11,24, 5,26 Гц, 1Н), 2,33 (ддд, 1=13,55, 11,37, 5,16 Гц, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,33 (т, 3 7,12 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 377,9/379,9 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез этил 4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата [2,1б]
К дегазированной смеси
мг,
0,317 ммоль) и (4(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (72,3 мг, 0,476 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) и 2,0 М водном карбо нате натрия (0,555 мл, 1,11 ммоль) добавляют продукт присоединения РбС12(брр1)-СН2С12 (25,9 мг, 0,032 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, МеОН/ДХМ 0-8%, с получением соединения 2.1б (40 мг, 31% выход). ЖХМС (т/ζ): 406,1 [М+Н]+.
Стадия 5. Синтез №гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [2.1]
Порошковый гидроксид натрия (19,7 мг, 0,493 ммоль) добавляют к смеси соединения 2.1б (40 мг, 0,099 ммоль) и гидроксиламина (0,151 мл, 2,47 ммоль) в 1:1 ТГФ:МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Летучие соединения удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения 2.1 (9 мг, 20% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 6,64-6,67 (м, 1Н), 4,63-4,67 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,81-2,92 (м, 1Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 2,14-2,28 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 393,3 [М+Н]+.
ГГ.2 Синтез №гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-
7,30-7,35 (м, 2Н), 6,63-6,65 (м, 1Н), 3,75-3,83 (м, 2Н), 3,05-3,09 (с, 3Н), 2,78-2,93 (м, 3Н), 2,59-2,76 (м, 2Н), 2,13-2,27 (м, 1Н), 1,62-1,68 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 407,3 [М+Н]+.
- 39 032138
П.3. Синтез Ы-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидрокси-1-метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил2-(метилсульфонил)бутанамида [2.3]
ΝΗΟΗ
Соединение 2.3 получают по методике примера 2.1.1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): 7,56-7,62 (м, 2Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 6,65-6,68 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 3,52-3,71 (м, 2Н), 3,04-3,10 (с, 3Н), 2,79-2,93 (м, 1Н), 2,60-2,76 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 1,61-1,68 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 437,3 [М+Н]+.
П.4. Синтез Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(фенилэтинил)изоксазол-3-ил)бутанамида [2.4]
Соединение 2.4 получают по методике примера 2.1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,40-7,49 (м, 3Н), 6,64-6,68 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,79-2,91 (м, 1Н), 2,60-2,76 (м, 2н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 363,1 [М+Н]+.
П.5. Синтез Ы-гидрокси-4-(5-((4-((К)-2-гидроксипропил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [2.5]
Соединение 2.5 получают по методике примера 2.1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 6,62-6,64 (м, 1Н), 3,92-4,03 (м, 1н), 3,05-3,10 (с, 3Н), 2,59-2,91 (м, 5Н), 2,14-2,26 (м, 1н), 1,60-1,68 (с, 3Н), 1,12-1,22 (м, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 421,0 [М+Н]+.
П.6. Синтез (К)-Ы-гидрокси-4-(5-((4-((8)-2-гидрокси-1-метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-
2- метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [2.6].
Стадия 1. Синтез бензил (К)-4-(5-этинилизоксазол-3-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутаноата [2.6а].
Соединение 2.6а синтезируют из соединения 1.2! и 2.1а по методике примера 1.1, стадии 2-3. ЖХМС (т/ζ): 362,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез (К)-Ы-гидрокси-4-(5-((4-((8)-2-гидрокси-1-метоксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-
3- ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [2.6]
Соединение 2.6 получают из соединения 2.6а по методике примера 2.1, стадии 3-4, и примера 1.1, стадии 4-6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): 10,15 (д, 1=0,88 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,22 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=8,17 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,44 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 2,68-2,79 (м, 1Н), 2,582,67 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,17-1,31 (м, 1Н), 0,71 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 437,0 [М+Н]+.
П.7 Синтез (К)-4-(5-((4-((8)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [2.7]
- 40 032138
2Н), 7,47 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 4,73 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 3,57-3,68 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,84 (м, 1Н), 2,58-2,75 (м, 2Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 423,2 [М+Н]+.
ΙΙ.8. Синтез (К)-4-(5-((4-((К)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)изоксазол-3-ил)^-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [2.8]
Соединение 2.8 получают по методике примера 2.6. ‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,17 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 4,75 (дд, 1=6,68, 5,06 Гц, 1Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,82-2,95 (м, 1Н), 2,61-2,79 (м, 2Н), 2,15-2,28 (м, 1Н), 1,67 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 423,2 [М+Н]+.
ΙΙΙ.1. Синтез (28,3К)-2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-Н3-дигидрокси-2метил-3 -(5-метилизоксазол-3 -ил)пропанамида [3.1]
Стадия 1. Синтез этил 5-(трибутилстаннил)изоксазол-3-карбоксилата [3.1а].
Трибутил(этинил)станнан (4 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) и этил (Е)-2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетат (1,92 г, 12,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в диэтиловом эфире (40 мл). По каплям добавляют ТЭА (6,41 г, 63,5 ммоль, 5,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-15% ЕЮАс в гексане) с получением продукта (2,5 г, 45,7% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 6,82 (с, 1Н), 4,46 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,62 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,58-1,53 (м, 2Н), 1,44 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (ддд, 1=26,0, 16,7, 9,4 Гц, 8Н), 1,26-1,14 (м, 6Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 9Н).
Стадия 2. Синтез этил 5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-карбоксилата [3.1Ь].
(Йодэтинил)циклопропан (8 г, 0,041 ммоль, 1,2 экв.) и соединение 3.1 (15 г, 34,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 1,4-диоксане (80 мл). Реакционную смесь дегазируют в течение 10 мин. Добавляют ΡάΟ2(ρρή3)2 (0,48 г, 0,6 ммоль, 0,02 экв.), и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-25% ЕЮАс/гексан) с получением продукта (4,02 г, 50% выход). ЖХМС (т/ζ): 206,1 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метанола [3.1с].
Этил 5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-карбоксилат (4 г, 19,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (40 мл) и охлаждают до 0°С. Порциями добавляют боргидрид натрия (1,52 г, 39,0 ммоль, 2,0 экв.). Затем добавляют метанол (4 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30-40% ЕЮАс/гексан) с получением продукта (1,72 г, 65% выход). ЖХМС (т/ζ): 163,8 [М+Н]+. ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ ч./млн. 0,84-0,88 (м, 2Н), 0,97-1,02 (м, 2Н), 1,69 (м, 1Н), 5,52 (т, Д=5, 95 Гц, ‘Н), 6,67 (с, 1Н).
Стадия 4. Синтез 5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-карбальдегида [3.10].
(5-(Циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метанол (1,72 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0°С. Порциями добавляют периодинан Десса-Мартина (6,71 г, 15,0
- 41 032138 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия:раствором тиосульфата натрия (1:1) и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10-12% ЕЮАс/гексан) с получением продукта (1,2 г, 68% выход). ЖХМС (т/ζ): 162,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ ч./млн. 0,89-0,92 (м, 2Н), 1,01-1,05 (м, 2Н), 1,69-1,78 (м, 1Н),
7,15 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н).
Стадия 5. Синтез (28,3К)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-2-метил-3-(5метилизоксазол-3-ил)пропаноата [3.1е]
К раствору диизопропиламина (16,97 мл, 119 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно добавляют бутиллитий (74,4 мл, 119 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, в это время добавляют раствор (8)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (11 г, 54,1 ммоль) в 40 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч, в это время добавляют 5-метилизоксазол-3карбальдегид (7,82 г, 70,4 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение еще 2 ч и затем нагревают до -40°С. Реакцию гасят насыщенным водным раствором Ν^Ο и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан, 0-30%) с получением (±)-3.1е (5,3 г, 31% выход) и (±)-3.1.е' (5,4 г, 17,18 ммоль, 31,7% выход). Менее полярной фракцией являются желаемые диастереомеры (±)-3.1е.
(±)-3.1е: 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ): 6,03-6,14 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,78-5,89 (м, 1Н), 5,31 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,40 (д, 1=0,6 Гц, 3Н), 1,70 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХМС (т/ζ): 315, 3 [М+Н]+.
Диастереомер (±)-3.1е разделяют хиральной СФХ с получением двух энантиомеров: изомер 1: Ву 1,45 мин и изомер 2: Ву 2,76 мин. Изомер 2 является желаемым энантиомером 3.1е.
Условия разделения СФХ.
Хиральная АО колонка; скорость потока 100 мл/мин; СО2/ЕЮН=90/10; 293 бар.
Стадия 6. Синтез (28,3К)-метил 2-амино-3-гидрокси-2-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропаноат НС1 соль [3.1ί]
3Ίί
Раствор соединения 3.1е (2,1 г, 6,68 ммоль) и НС1 в МеОН (66,8 мл, 66,8 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением 3.1£ в виде НС1 соли (1,5 г, 5,74 ммоль, 86% выход). 1Н ЯМР (ДМСО-Й6): 8,72 (шс, 3Н), 7,05 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,00 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,62-3,80 (м, 3Н), 2,39-2,43 (м, 3Н), 1,34-1,57 (м, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 216,3 [М+Н]+.
Стадия 7. Синтез (28,3К)-метил 2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-3гидрокси-2-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропаноата [3.1д]
Триэтиламин (0,280 мл, 2,007 ммоль) добавляют к раствору соединения 3.1й (420 мг, 2,007 ммоль) и соединения 3.И (528 мг, 2,107 ммоль) в ДХЭ. Через 10 мин добавляют АсОН (0,230 мл, 4,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 18 ч. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,2 г, 5,66 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением воды и насыщ. водн. раствора №НСО3. Смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над Ш28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан, от 0 до 100%, с получением 436 мг продукта (выход 60%). ЖХМС (т/ζ): 360,4 [М+Н]+.
- 42 032138
Стадия 8. Синтез (28,3К)-2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-^3-дигидрокси2-метил-3-(5 -метилизоксазол-3 -ил)пропанамида [3.1]
Раствор гидроксиламина (50% в воде, 5662 мг, 86 ммоль) и гидроксида натрия (110 мг, 2,75 ммоль) добавляют к раствору соединения 3.1д (880 мг, 1,7 ммоль) в МеОН, и полученный раствор перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь затем концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (1050% МеСХ-вода, 3,75 мМ буфер на основе ацетата аммония) с получением 177 мг продукта (выход 27%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 0,82-1,05 (м, 4Н), 1,33 (с, 3Н), 1,47-1,51 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 3,68-4,03 (м, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 361,3 [М+Н]+.
Ш.2. Синтез (28,3К)-2-(((5-(циклобутилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-^3-дигидрокси-2метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида [3.2]
Соединение 3.2 синтезируют по методике примера 3.1.1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 1,41 (с, 3Н), 1,862,08 (м, 2Н), 2,16-2,43 (м, 5Н), 2,46 (с, 3Н), 3,28-3,32 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 5,06-5,31 (м, 1Н), 6,03-6,19 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 375,2 [М+Н]+.
Ш.3. Синтез (28,3К)-^3-дигидрокси-2-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-2-(((5-(фенилэтинил)изок-
Соединение 3.3 синтезируют по методике примера 3.1. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): 1,14 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 4,76-4,77 (м, 1Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,39-7,57 (м, 3Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 8,68-8,88 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 397,3 [М+Н]+.
Ш.4. Синтез ^3-дигидрокси-3-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-(((5-(фенилэтинил)изоксазол-3 -ил)метил)амино)пропанамида] [3.4]
Соединение 3.4 синтезируют по методике примера 3.1. ‘Н ЯМР (метанол-й4): ###: 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 3Н), 6,77 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 3,90-3,95 (м, 1Н), 3,81-3,88 (м, 1Н), 1,36 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 413,2 [М+Н]+.
Ш.5. Синтез (28,3К)-^3-дигидрокси-2-(((5-(6-метоксигекс-1-ин-1-ил)изоксазол-3-ил)метил)амино)2-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида [3.5]
Соединение 3.5 синтезируют по методике примера 3.1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,38 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,56 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,62 (с, 4Н), 1,14 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 407,6 [М+Н]+.
- 43 032138
ΙΙΙ.6. Синтез 2-(((5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)метил)амино)-3-(5-циклопропилизоксазол3-ππ)-Ν,3-дигидрокси-2-метилпропанамида [3.6]
Соединение 3.6 синтезируют по методике примера 3.1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 6,66 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,10 (ддд, 6=13,3, 8,4, 4,9 Гц, 1Н), 1,69 (ддд, 1=13,2, 8,3, 5,1 Гц, 1Н), 1,11 (с, 3Н), 1,08-0,93 (м, 4Н), 0,90-0,82 (м, 4Н). ЖХМС (т/ζ): 387,3 [М+Н]+.
(К,Е)-4-(5-(бут-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-М-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфоIV. 1. Синтез нил) бутанамида [4.1]
(2К)-бензил
Стадия 1.
Синтез (метилсульфонил)бутаноата [4.1а]
4-(5-(2-гидроксибутил)изоксазол-3-ил)-2-метил-2-
ммоль) и (К,Е)-бензил 5-(гидроксиимино)-2-метил-2К раствору гекс-5-ин-3-ола (125 мг, 1,276 (метилсульфонил)пентаноата (200 мг, 0,638 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют №С1О2 (2,66 г, 1,276 ммоль) и смесь перемешивают при кт в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ДХМ и фазы разделяют. Органический слой промывают водой, сушат над №2ЗО4 и концентрируют. Оставшийся продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ЕЮАс/гептан от 5 до 80%, с получением 91 мг продукта (34,8% выход). ЖХМС (т/ζ): 410,3 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез бензил (2К)-2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(2-((метилсульфонил)окси)бутил)изоксазол-3-ил)бутаноата [4.1Ь]
раствору (2К)-бензил
4-(5 -(2-гидроксибутил)изоксазол-3 -ил)-2-метил-2(метилсульфонил)бутаноата (92 мг, 0,225 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,021 мл, 0,270 ммоль) и ТЭА (0,063 мл, 0,449 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч, затем гасят добавлением воды. Фазы разделяют, и органический слой экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2ЗО4 и концентрируют с получением 108 мг продукта (99% выход). Неочищенный продукт переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ): 488,3 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (К,Е)-4-(5-(бут-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-№гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил) бутанамида [4.1]
К раствору (2К)-бензил 2-метил-2-(метилсульфонил)-4-(5-(2-((метилсульфонил)окси)бутил)изоксазол-3-ил)бутаноата (108 мг, 0,221 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) при кт добавляют КН2ОН (0,585 мл, 50% в воде, 8,86 ммоль) и №О11 (89 мг, 2,215 ммоль). После перемешивания при кт в течение 1 ч смесь разбавляют ДМСО (1,5 мл) и летучий растворитель удаляют в вакууме. Смесь нейтрализуют 3 N НС1 и затем фильтруют. Неочищенный продукт очищают преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 10 мг продукта (13,98% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): 1,02 (т, 1=7,41 Гц, 3Н), 1,411,54 (м, 3Н), 1,97 (тд, 1=12,36, 4,87 Гц, 1Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 2,32-2,45 (м, 2Н), 2,58-2,74 (м, 1Н), 2,98-3,10 (м, 3Н), 6,33-6,43 (м, 2Н), 6,45-6,63 (м, 1Н), 10,94 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 317,2 [М+Н]+.
- 44 032138
Σν.2. Синтез (В,Е)-4-(5-(2-циклопропилвинил)изоксазол-3-ил)-Л-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.2]
Стадия 1. Синтез (Е)-(4-циклопропилбут-3-ен-1-ин-1-ил)триметилсилана, (2)-(4-циклопропилбут-3ен-1 -ин-1 -ил)триметилсилана [4.2а].
К суспензии бромида трифенил[3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил]фосфония (1,4 г, 3,09 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С добавляют п-ВиЫ (1,360 мл, 2,5 М в гептане, 3,40 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин. Медленно добавляют раствор циклопропанкарбальдегида (0,231 мл, 3,09 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) и смесь затем перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при кт в течение 2 ч. Летучий растворитель удаляют в вакууме. Остаток фильтруют через колонку с силикагелем и промывают гептаном. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 158 мг продукта (31,1% выход) в виде смесей цис- и транс-изомеров.
Стадия 2. Синтез (В,Е)-4-(5-(2-циклопропилвинил)изоксазол-3-ил)-Л-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [4.2]
Соединение 4.2 синтезируют по методике примера 1.15, стадии 8-10. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 0,45-0,66 (м, 2Н), 0,77-0,94 (м, 2Н), 1,46-1,53 (м, 3Н), 1,54-1,70 (м, 1Н), 1,84-2,10 (м, 2Н), 2,26-2,44 (м, 2Н), 2,57-2,74 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 5,91-6,07 (м, 1Н), 6,26-6,36 (м, 1Н), 6,39-6,55 (м, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 329,0 [М+Н]+.
Σν.3. Синтез (В,Е)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-П-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.3-1] и (В,2)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-Л-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.3-2]
Соединение 4.3-1 и 4.3-2 синтезируют по методике примера 4.1, начиная с коммерчески доступного 3-метилпент-1-ин-3-ола. Два изомера разделяют ВЭЖХ с обращенной фазой.
4.3- 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,45-1,54 (м, 3Н), 1,78 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,85-1,93 (м, 3Н), 1,98 (тд, 1=12,43, 4,82 Гц, 1Н), 2,33-2,45 (м, 1Н), 2,50-2,57 (м, 1Н), 2,59-2,75 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 6,26-6,38 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 317,3 [М+Н]+.
4.3- 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 1,09 (т, 1=7,41 Гц, 3Н), 1,43-1,54 (м, 4Н), 1,99 (тд, 1=12,35, 4,89 Гц, 2Н), 2,32-2,43 (м, 3Н), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,61-2,77 (м, 1Н), 2,99-3,11 (м, 3Н), 5,32 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 317,3 [М+Н]+.
Σν.5 и Σν.6. Синтез (В,2)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-П-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида и (В,Е)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-нл)-Л-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.5-1] и [4.5-2]
Стадия 1. Синтез (Е)-(2-бром-2-фторвинил)циклопропана [4.5а].
Смесь циклопропанкарбальдегида (0,897 мл, 12 ммоль), трибромфторметана (1,648 мл, 16,80 ммоль) и РР113 (6,29 г, 24,00 ммоль) в ТГФ (7 мл) в 20 мл микроволновой пробирке (0 мл) герметично закрывают и перемешивают при 75°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют пентаном. Смесь фильтруют, и летучий растворитель удаляют осторожно в вакууме с получением продукта в виде светло-желтого раствора в ТГФ. Продукт представляет собой смесь транс/цис изомера.
Стадия 2. Синтез (4-циклопропил-3-фторбут-3-ен-1-ин-1-ил)триметилсилана [4.5Ь].
К смеси 4.5а (0,5 г, 3,03 ммоль), СШ (0,029 г, 0,152 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0,053 г, 0,076 ммоль) добавляют этинилтриметилсилан (0,476 г, 4,85 ммоль) и Е1^ (2,71 мл, 21,21 ммоль). Полученную смесь
- 45 032138 герметично закрывают и перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Летучий растворитель затем удаляют в вакууме и к остатку добавляют ДХМ. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Синтез (К,2)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида и (К,Е)-4-(5-(2-циклопропил-1 -фторвинил)изоксазол-3 -ил)-Ы-гидрокси-2метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.5-1] и [4.5-2].
Соединение 4.5 синтезируют по методике примера 1.15, стадии 8-10. Неочищенный продукт очищают преп. ВЭЖХ с обращенной фазой с получением чистых изомеров 4.5-1 и 4.5-2.
4.5- 1: 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΝ): 0,49-0,60 (м, 4Н), 0,89-1,03 (м, 4Н), 1,61 (т, 1=3,99 Гц, 7Н), 2,002,10 (м, 2Н), 2,10-2,27 (м, 4Н), 2,51-2,70 (м, 8Н), 2,72-2,90 (м, 3Н), 2,93-3,04 (м, 5Н), 5,12-5,34 (м, 2Н), 6,36-6,63 (м, 2Н). ЖХМС (т/ζ): 347,2 [М+Н]+.
4.5- 2: 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΝ): 0,53-0,70 (м, 3Н) 0,88-1,04 (м, 3Н), 1,52-1,66 (м, 4Н), 1,76-1,90 (м, 2Н), 2,05-2,29 (м, 2Н), 2,47-2,67 (м, 4Н), 2,71-2,86 (м, 2Н), 2,91-3,06 (м, 4Н), 5,20-5,41 (м, 1Н), 6,31-6,45 (м, 1Н) 9,58 (шс, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 347,2 [М+Н]+.
ГУ.7. Синтез (К,2)-4-(5-(2-циклопропил-2-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [4.7]
Стадия 1. Синтез (2)-(2-бром-1-фторвинил)циклопропана [4.7а].
К смеси ΝΉ8 (2,3 г, 12,98 ммоль) и фторида серебра (3,71 г, 29,5 ммоль) в ацетонитриле/воде (18/1, 19 мл) добавляют этинилциклопропан (780 мг, 11,80 ммоль). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают при комнатной температуре и фильтруют. К фильтрату добавляют ЕЮАс, и раствор снова фильтруют. Фильтрат сушат над Ыа28О4 и концентрируют с получением 1,0 г продукта (51,4% выход). Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, ί'ΙΧ'Οι: 0,72-0,84 (м, 4Н), 1,60 (д, 1=18,29 Гц, 1Н), 5,16-5,43 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез (2)-(4-циклопропил-4-фторбут-3-ен-1-ин-1-ил)триметилсилана [4.7Ь].
К смеси ΡΓ3Ρ (0,079 г, 0,303 ммоль), СиГ (0,058 г, 0,303 ммоль) и ΡάΟ12(ΡΡΓ3)2 (0,106 г, 0,152 ммоль) добавляют ацетонитрил (8 мл), (2)-(2-бром-1-фторвинил)циклопропан (0,5 г, 3,03 ммоль) и этинилтриметилсилан (0,476 г, 4,85 ммоль), затем Εΐ3Ν (1,356 мл, 10,61 ммоль). Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 70°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и летучий растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния с ДХМ в качестве элюата с получением 0,552 г продукта (100% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1э): 0,15-0,32 (м, 9Н), 0,75-0,92 (м, 4Н), 1,58 (с, 1Н), 4,72-5,04 (м, 1Н).
Стадия 3. Синтез (К,2)-4-(5-(2-циклопропил-2-фторвинил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2(метилсульфонил)бутанамида [4.7]
Соединение 4.7 синтезируют по методике примера 1.15, стадии 8-10. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 0,75-0,97 (м, 4Н), 1,49 (с, 3Н), 1,77-2,07 (м, 2Н), 2,33-2,57 (м, 2Н), 2,59-2,76 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 5,99-6,25 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=1,66 Гц, 1Н), 10,93 (шс, 1Н). ЖХМС (т/ζ): 347,2 [М+Н]+.
ГУ.8. Синтез (К)-4-(5-(циклогекс-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-Ы-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида [4.8]
Соединение 4.8 синтезируют по методике примера 1.1, способ В, из 1-этинилциклогекс-1-ена. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,77-2,62 (м, 1Н), 2,60-2,36 (м, 7Н), 2,33-2,14 (м, 4Н), 2,00 (тд, 1=12,5, 4,9 Гц, 1Н), 1,78-1,56 (м, 4Н), 1,52 (с, 3Н). ЖХМС (т/ζ): 343,3 [М+Н]+.
- 46 032138
Фармацевтическая активность.
Анализ ингибирования ЬрхС Р. Аегидтока.
ЬрхС белок Р. аегидтока получают общим способом из Ну1аий е1 а1. (1оита1 о£ Βас1е^^о1оду. 1997, 179, 2029-2037: С1ошид, ехргеккюи аий рипПсаБои о£ ЬОР-3-О-асу1-С1сНАс йеасе1у1аке £гот Ркеийотоиак аегидтока: а те1а11оаткаке о£ 1ке Нрк А ЬюкуиШеык ра1Ньау). ЖХ-МС/МС способ количественной оценки продукта ЬрхС проводят с применением ВЭЖХ системы АдПегИ 1200 СарШагу в сочетании с масс спектрометром АррБей Β^окукΐетк ΜΌ8 8с1ех 4000РТКАР. Оба инструмента контролируют с применением программного обеспечения АррБей Β^окукΐетк ΜΌ8 8аех Апа1ук1. Продукт реакции ЬрхС (иПР-3-О-(Я-3-гидроксиацил)глюкозамин) получают гидролизом субстрата ЬрхС, катализированного ЬрхС Р.а. и очищают с применением хроматографии с обращенной фазой на колонке Ркеиотеиех Ьииа С18(2) 4,6x50 мм. Калибрационную кривую продукта ЬрхС создают для оценки чувствительности и динамического диапазона ЖХ-МС/МС способа. Коротко, соединения предварительно инкубируют в 1 нМ ЬрхС Р. аегидтока в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициируют добавлением 2 мкМ ЬОР-3-О-(К-3-гидроксидеканоил)-С1сНАс. Реакции проводят в 384-луночном планшете с общим объемом 50 мкл в каждой лунке, содержащей 50 мМ фосфата натрия рН 7,5, 0,005% ТпБои Χ-100 в течение 20 мин при комнатной температуре. После гашения 1,8% НОАс (5 мкл 20% НОАс добавляют в каждую лунку) реакционные смеси анализируют с применением ЖХ-МС/МС способа и площади пиков превращают в концентрацию продукта с применением калибрационной кривой ЬрхС продукта. Общую активность (контроль 0% ингибирования) получают из реакций при отсутствии ингибиторов, и контролем 100% ингибирования является фон с применением погашенных образцов до начала реакции. Для определения ГС50 площади пиков превращают в процент ингибирования в Μ^с^окоί1 Ехсе1. Значения процента ингибирования наносят на график к 1од концентрации соединения с применением ΧΕίϊΐ. Данные подгоняют под четырехпараметрическое логистическое уравнение с применением алгоритма не линейной регрессии в ΧΕίϊΐ для возврата Κ’5) и значений углового коэффициента Хилла.
Бактериальный скрининг и культуры.
Бактериальные изоляты культивируют из замороженных при температуре -70°С исходных растворов двумя последовательными проходами в течение ночи при 35°С на воздухе в 5% кровяном агаре (Кете1, Ьеиеха, Каик.). Качественные штаммы, Р. аегидтока АТСС 27853, А. Ьанташш АТСС 19606 и Е. соБ АТСС 25922 получают от Атепсаи Туре Сн11нге Со11есБои (АТСС; КоскуШе, Μά.) и РАО1 получают от Όγ. К. Роо1е.
Тестирование чувствительности.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяют методом микроразведения в бульоне в соответствии с инструкциями С1Бпса1 аий ЬаЬога1опек БчкШШе (СЬ8Д (С^8I Μ100-825, РеБогтаисе 81аийагйк £ог АиБткгоЬЫ 8нксер1|Ы1|1у ТекБид; Т\уег11у-ПБ11 ШогтаБоик 8нрр1етеи1). Коротко, свежие, выдержанные в течение ночи бактериальные культуры повторно суспендируют в стерильном солевом растворе, доводят до 0,5 стандарта мутности Мак-Фарланда и затем 2000-кратно разводят в скорректированном катионом бульоне Μие11е^-Η^иΐои Βιό11ι II (МНВ; Кете1 ΒΒΕ) с получением конечного инокулята приблизительно 5х105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Двукратные серийные разведения соединений получают в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО) при 100-кратной наивысшей конечной аналитической концентрации; полученные серийные разведения соединений разводят 1:10 стерильной водой. 10 мкл серийного разведения лекарственного средства в 10% ДМСО переносят в микротитровальные лунки, и 90 мкл бактериальной суспензии инокулируют в лунки. Для тестирования способности соединений потенцировать активность известных антибиотиков, анализ модифицируют следующим образом; известные антибиотики добавляют к бактериальному инокуляту в 1,1-кратном размере к конечной аналитической концентрации, указанной в табл. А. Все инокулированные лотки для микроразведения инкубируют на воздухе при 35°С в течение 20 ч. После инкубирования аналитические планшеты считывают в ридере для микротитровальных планшетов при 600 нм и визуально исследуют для подтверждения МИК конечной лунки со значением ОЬ. Самую низкую концентрацию соединения, которая предотвращает видимый рост, записывают как МИК. Эффективность анализа отслеживают тестированием ципрофлоксацина против лабораторного качественного штамма в соответствии с инструкциями СЬ8Е
ЬрхС ингибирующее действие для выбранных соединений в соответствии с данным изобретением на ЬрхС из Р. аегидтока представлено в табл. А. Анализ МИК для Р. аегидтока, Е. соБ и А. Ьаитаиии также проводят в присутствии субингибирующих концентраций рифампицина для того, чтобы продемонстрировать потенциал для синергии с другими противомикробными агентами, см. табл. В.
- 47 032138
Таблица А Биологические данные для выбранных соединений в соответствии с данным изобретением
- 48 032138
Таблица В
Антибактериальная эффективность и синергия
№ соед. Р.А. РАО1 ΝΒ52019 МИК (мкг/мл) Е.С. АТСС 25922 МИК (мкг/мл) Е.С. АТСС 29522 (+2 мкг/мл ΚΙΕ) МИК (мкг/мл) А.В. АТСС 19606 МИК (мкг/мл) А.В. АТСС 19606 (+2 мкг/мл ΚΙΕ) МИК (мкг/мл)
1.1 0,25 2 <0, 06 >64 0, 125
1.2 0, 125 2 <0, 06 >64 <0, 06
1.3 0,25 8 2 >64 0,25
1.4 0, 25 4 <0, 06 >64 2
1.5 0,25 4 <0, 06 >64 <0, 06
1.6 0,5 4 0, 125 >64 0, 125
1.7 0,25 2 <0, 06 >64 0, 125
1.8 0,25 8 0,25 >64 <0, 06
1.9 1 32 0, 125 >64 1
1.10 0,5 8 0,25 >64 0,25
1.11 1 32 0,5 >64 1
1.12 0,5 16 0,25 >64 <0, 06
1.13 0,5 16 0,25 >64 <0, 06
1.14 8 >64 16 >64 <0, 06
1.15-1 2 8 0,25 >64 0,25
1.15-2 2 4 0,25 >64 0,5
1.16 2 16 4 >64 4
2.1 0,5 2 <0, 06 >64 2
2.2 0,25 0,25 <0, 06 >64 0,5
2.3 0,5 1 0, 125 >64 4
2.4 0,5 0,5 <0, 06 64 <0, 06
2.5 1 0,25 0, 125 >64 0,5
2.6 0,25 0,5 0, 125 >64 1
2,7 0,25 1 0, 125 >64 6
2.8 0,25 1 0, 125 >64 1
3.1 0, 5 1 <0,0 6 >64 <0,0 6
3.2 1 1 0,5 >64 <0, 06
3.3 0,25 <0, 06 0, 06 64 <0, 06
3.4 0,5 1 <0, 06 >64 0,125
3.5 16 16 2 32 1
3.6 4 2 0,5 64 0,125
4.1 0,5 8 0, 125 >64 1
4.2 0,25 8 0, 125 >64 0,5
4.3-1 2 32 0,5 >64 8
4.3-2 2 16 0,5 >64 8
4.5-1 0,25 2 0,25 >64 0,25
4.5-2 8 64 2 >64 16
4.7 0,5 8 0,5 >64 0,5
4.8 0,25 4 0,5 >64 1
Р.Л.=Рзеи0отопа8 аегидтоза,
Е.С.=ЕзсйепсЫа сой,
А.В.=Ас1пе1оЬас1ег Ьаитаппп.
- 49 032138
Специалисты в данной области техники поймут или смогут удостовериться с помощью обычных экспериментов множество эквивалентов для конкретных примеров и способов, описанных здесь. Такие эквиваленты включены в объем представленной формулы изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -ΝΠ- и В1 представляет собой -С11(О11)-Υ или X представляет собой -СН2- и В1 представляет собой -С11(О11)-Υ или -ЗО2В2, где В2 представляет собой С1-С3алкил;
    В3 представляет собой Н;
    Υ выбирают из 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и З в качестве членов кольца, фенила и С1-3алкила, и каждый Υ необязательно замещен от одного до трех В4;
    каждый В4 независимо выбирают из галогена, С1-3алкила и С3-6циклоалкила, где С1-3алкил и С3-6циклоалкил, каждый, необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, СN и -ОН;
    Е представляет собой -С^С- или -СВ5=СВ5-;
    В5 в каждом случае независимо выбирают из Н, галогена и метила;
    Ζ выбирают из С1-6алкила, С3-С6циклоалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, ΕΝ и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, ΕΝ и С1-3алкокси; или, если Е представляет собой -СВ5=СВ5-, Ζ, взятый вместе с одной из групп В5 и любыми атомами, соединяющими Ζ с группой В5, могут образовывать 3-7-членную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена вплоть до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, ΕΝ и С1-4алкила, которые необязательно замещены от одной до трех групп, выбранных из галогена, гидрокси, амино, ΕΝ и С1-3алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где В1 представляет собой -С11(О11)-Υ.
  3. 3. Соединение по п.1, где В1 представляет собой -ЗО2В2.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой -СН2-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2, где X представляет собой -ΝΠ-.
  6. 6. Соединение по пп.2, 4 или 5, где Υ представляет собой изоксазол, необязательно замещенный одним или двумя В4.
  7. 7. Соединение по п.6, где Υ представляет собой к4
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой фенил, замещенный вплоть до трех групп, выбранных из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил и Ζ необязательно замещен вплоть до трех группами, выбранными из галогена, С1-4алкокси, С1-4галоалкокси, СN и С1-4алкила, необязательно замещенных от одной до трех группами, выбранными из галогена, гидрокси, амино, СN и С1-3алкокси.
  10. 10. Соединение по любому из представленных выше пунктов, где Е представляет собой -С^С-.
  11. 11. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (II)
  12. 12. Соединение по любому из представленных выше пунктов, где соединение имеет формулу (III)
    - 50 032138 (III) .
  13. 13. Соединение по п.1, которое выбрано из (К)-4-(5-(цнклопропнлэтнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда; (К)-4-(5-(цнклобутнлэтнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда;
    (К)-4-(5-(3,3-днметнлбут-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамида;
    (К)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)-4-(5-(проп-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)бутанамнда; (К)-4-(5-(бут-1 -ин-1 -нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда; (К)-Ы-гндроксн-2-метнл-4-(5-(3-метнлбут-1 -ин-1 -нл)нзоксазол-3-нл)-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда;
    (К)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)-4-(5-(пент-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)бутанамнда;
    (К)-Ы-гндроксн-2-метил-4-(5-((1-метилцнклопропнл)этнннл)нзоксазол-3-ил)-2-(метилсульфоннл)бутанамида;
    (К)-4-(5-(5-фторбут-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда;
    (К)-4-(5-(5-фторпент-1 -ин-1 -нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда;
    (К)-4-(5-(5,5-днфторпент-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамида;
    (К)-4-(5-((3,3-днфторцнклобутнл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (К)-4-(5-((3-фторцнклобутнл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамида;
    (К)-Ы-гндроксн-4-(5-(5-гндроксн-5-метнлгекс-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (К)-Ы-гндроксн-4-(5-((3-(метокснметнл)цнклобутнл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (К)-Ы-гндроксн-4-(5-((3-(2-гндрокснпропан-2-нл)цнклобутнл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2(метилсульфониЭбутанамида;
    Ы-гндроксн-4-(5-((4-(гндрокснметнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамида;
    Ы-гидроксн-4-(5-((4-(2-гидрокснэтнл)фенил)этннил)нзоксазол-3-нл)-2-метил-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    Ы-гндроксн-4-(5-((4-(2-гндроксн-1-метокснэтнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)-4-(5-(феннлэтнннл)нзоксазол-3-нл)бутанамнда;
    Ы-гндроксн-4-(5-((4-((К)-2-гндрокснпропнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (К)-Ы-гндроксн-4-(5-((4-((8)-2-гндроксн-1-метокснэтнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2(метилсульфонил)бутанамида;
    (К)-4-(5-((4-((8)-1,2-днгндрокснэтнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (К)-4-(5-((4-((К)-1,2-днгндрокснэтнл)феннл)этнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфонил)бутанамида;
    (28,3К)-2-(((5-(цнклопропнлэтнннл)нзоксазол-3-нл)метнл)амнно)-Ы,3-днгндроксн-2-метнл-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;
    (28,3К)-2-(((5-(цнклобутнлэтнннл)нзоксазол-3-нл)метнл)амнно)-Ы,3-днгндроксн-2-метнл-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пропанамида;
    (28,3К)-Ы,3-днгндроксн-2-метнл-3-(5-метнлнзоксазол-3-нл)-2-(((5-(феннлэтнннл)нзоксазол-3-нл)метил)амино)пропанамида;
    Ы,3-днгндроксн-3-(5-(гндрокснметнл)нзоксазол-3-нл)-2-метнл-2-(((5-(феннлэтнннл)нзоксазол-3ил)метил)амино)пропанамида;
    (28,3К)-Ы,3-днгндроксн-2-(((5-(6-метокснгекс-1-нн-1-нл)нзоксазол-3-нл)метнл)амнно)-2-метнл-3-(5метилизоксазол-3-ил)пропанамида;
    2-(((5-(цнклопропнлэтнннл)нзоксазол-3-нл)метнл)амнно)-3-(5-цнклопропнлнзоксазол-3-нл)-Ы,3-днгндроксн-2-метнлпропанамнда;
    (К,Е)-4-(5-(бут-1-ен-1-нл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутанамнда;
    (К,Е)-4-(5-(2-цнклопропнлвнннл)нзоксазол-3-нл)-Ы-гндроксн-2-метнл-2-(метнлсульфоннл)бутан- 51 032138 амида;
    (К,Е)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;
    (К^)-4-(5-(бут-2-ен-2-ил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;
    (К^)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;
    (К,Е)-4-(5-(2-циклопропил-1-фторвинил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида;
    (К^)-4-(5-(2-циклопропил-2-фторвинил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида и (К)-4-(5-(циклогекс-1-ен-1-ил)изоксазол-3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (К)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-
    3-ил)-К-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид
    ΝΗ или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-12, антибактериальное эффективное количество второго терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из ампициллина, пиперациллина, пенициллина Θ, тикарциллина, имипенема, меропенема, азитромицина, эритромицина, азтреонама, цефепима, цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, ципрофлоксацина, левофлоксацина, клиндамицина, доксициклина, гентамицина, амикацина, тобрамицина, тетрациклина, тигециклина, рифампицина, ванкомицина и полимиксина, и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Способ лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таковом, антибактериально эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения грамотрицательной бактериальной инфекции у субъекта, где бактериальную инфекцию выбирают из семейств Р§еиботопа0а1е8 и Еп1егоЬас1ег1асеае, которые выбирают из группы, состоящей из Рзеиботопаз, Ас1пе1оЬас1ег, 81епо1горкотопа§, ВигкЬоШепа, 8еггаНа, Рго1еи§, К1еЬые11а, Еп1егоЬас1ег, С11гоЬас1ег, 8а1топе11а, 8Ы§е11а, РгоуМепФа. Могдапе11а, Себесеа, Υе^8^ηа и виды ЕФ^аМыеИа и ЕзскепсЫа сок.
  19. 19. Применение соединения по п.16, где соединение формулы (Ι) используют в комбинации с иммуномодулятором.
  20. 20. Способ ингибирования фермента деацетилазы в грамотрицательной бактерии, включающий контактирование грамотрицательной бактерии с соединением по любому из пп.1-14.
EA201791353A 2014-12-16 2015-12-15 СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC EA032138B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462092402P 2014-12-16 2014-12-16
PCT/IB2015/059631 WO2016097995A1 (en) 2014-12-16 2015-12-15 Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791353A1 EA201791353A1 (ru) 2017-10-31
EA032138B1 true EA032138B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=55025302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791353A EA032138B1 (ru) 2014-12-16 2015-12-15 СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC

Country Status (41)

Country Link
US (3) US9549916B2 (ru)
EP (1) EP3233843B1 (ru)
JP (1) JP6697466B2 (ru)
KR (1) KR20170094214A (ru)
CN (1) CN107001295B (ru)
AR (1) AR107428A1 (ru)
AU (1) AU2015365455B2 (ru)
BR (1) BR112017011422A2 (ru)
CA (1) CA2969803A1 (ru)
CL (1) CL2017001460A1 (ru)
CO (1) CO2017005870A2 (ru)
CR (1) CR20170260A (ru)
CU (1) CU24443B1 (ru)
CY (1) CY1122305T1 (ru)
DK (1) DK3233843T3 (ru)
EA (1) EA032138B1 (ru)
EC (1) ECSP17045737A (ru)
ES (1) ES2756300T3 (ru)
GT (1) GT201700132A (ru)
HR (1) HRP20192009T1 (ru)
HU (1) HUE047225T2 (ru)
IL (1) IL252373B (ru)
JO (1) JO3818B1 (ru)
LT (1) LT3233843T (ru)
MA (1) MA41185B1 (ru)
ME (1) ME03546B (ru)
MX (1) MX2017007980A (ru)
MY (1) MY195743A (ru)
PE (1) PE20171044A1 (ru)
PH (1) PH12017501019A1 (ru)
PL (1) PL3233843T3 (ru)
PT (1) PT3233843T (ru)
RS (1) RS59507B1 (ru)
SG (1) SG11201704053WA (ru)
SI (1) SI3233843T1 (ru)
SV (1) SV2017005462A (ru)
TN (1) TN2017000207A1 (ru)
TW (1) TWI693215B (ru)
UA (1) UA121225C2 (ru)
UY (1) UY36448A (ru)
WO (1) WO2016097995A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
EA036243B1 (ru) * 2016-06-14 2020-10-16 Новартис Аг Кристаллическая форма (r)-4-(5-(циклопропилэтинил)изоксазол-3-ил)-n-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамида как антибактериальное средство
CN107434766A (zh) * 2017-08-09 2017-12-05 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 烷烃羟胺类化合物的合成装置及连续合成方法
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
CA3119957A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel imidazole derivative
CA3184275A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN112603936B (zh) * 2020-12-28 2022-08-02 仲恺农业工程学院 一种抑制气单胞菌属的组合物及其制备方法与应用
EP4291550A1 (en) * 2021-02-11 2023-12-20 Blacksmith Medicines, Inc. Antibacterial compounds
CN117279898A (zh) * 2021-02-11 2023-12-22 布莱克史密斯医药公司 抗菌化合物
CA3233328A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 Min Teng Lpxc inhibitors and uses thereof
WO2024067813A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和其医药上的用途
WO2024067812A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032147A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011073845A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2012137094A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
DE59009528D1 (de) 1989-09-22 1995-09-21 Basf Ag Carbonsäureamide.
DE69738749D1 (de) 1996-08-16 2008-07-17 Schering Corp Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
CA2319236A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
DK1196186T3 (da) 1999-07-12 2008-03-03 Genentech Inc Stimulering eller inhibering af angiogenese og kardiovaskularisation med tumornekrosefaktorligand/receptorhomologer
MXPA05006828A (es) 2002-12-23 2005-09-08 Wyeth Corp Anticuerpos contra pd-1, y sus usos.
EA011808B1 (ru) * 2003-01-08 2009-06-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Антибактериальные агенты
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
RU2369636C2 (ru) 2003-05-23 2009-10-10 Уайт Лиганд gitr и связанные с лигандом gitr молекулы и антитела и варианты их применения
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
GB0502418D0 (en) 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
SI2161336T1 (sl) 2005-05-09 2013-11-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Humana monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka ob uporabi anti-PD-1 protiteles samih ali v kombinaciji z drugimi imunoterapevtiki
BRPI0613361A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-04 Medarex Inc anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
WO2010003118A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
ES2545609T3 (es) 2008-08-25 2015-09-14 Amplimmune, Inc. Composiciones de antagonistas de PD-1 y métodos de uso
US20110223188A1 (en) 2008-08-25 2011-09-15 Solomon Langermann Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
JPWO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2012-02-02 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
KR20210060670A (ko) 2008-12-09 2021-05-26 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
PL3023438T3 (pl) 2009-09-03 2020-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Przeciwciała anty-gitr
JP5671545B2 (ja) * 2009-10-13 2015-02-18 ファイザー・インク 抗菌薬として有用なｃ結合ヒドロキサム酸誘導体
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
DK2519543T3 (en) 2009-12-29 2016-09-26 Emergent Product Dev Seattle HETERODIMER BINDING PROTEINS AND USE THEREOF
US8877754B2 (en) 2010-09-06 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2817211A1 (en) 2010-11-10 2012-11-15 Ramesh Kasar Hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
CN104529883A (zh) 2011-03-07 2015-04-22 辉瑞大药厂 可用作抗菌剂的氟吡啶酮衍生物
CN103492368A (zh) * 2011-04-08 2014-01-01 辉瑞大药厂 用作抗菌剂的咪唑、吡唑和噻唑衍生物
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
HUE051954T2 (hu) 2011-11-28 2021-03-29 Merck Patent Gmbh ANTI-PD-L1 ellenanyagok és alkalmazásaik
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014160649A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032147A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011073845A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2012137094A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
LT3233843T (lt) 2019-12-10
US9549916B2 (en) 2017-01-24
CO2017005870A2 (es) 2017-10-20
US9815804B2 (en) 2017-11-14
MY195743A (en) 2023-02-08
PE20171044A1 (es) 2017-07-19
CR20170260A (es) 2017-08-21
JP6697466B2 (ja) 2020-05-20
HUE047225T2 (hu) 2020-04-28
US20170088525A1 (en) 2017-03-30
PH12017501019B1 (en) 2017-12-04
IL252373A0 (en) 2017-07-31
UY36448A (es) 2016-07-29
BR112017011422A2 (pt) 2018-04-03
PT3233843T (pt) 2019-11-26
TN2017000207A1 (en) 2018-10-19
PL3233843T3 (pl) 2020-04-30
ES2756300T3 (es) 2020-04-27
CU20170084A7 (es) 2017-11-07
ECSP17045737A (es) 2019-02-28
KR20170094214A (ko) 2017-08-17
CN107001295B (zh) 2021-02-02
HRP20192009T1 (hr) 2020-02-07
ME03546B (me) 2020-07-20
CY1122305T1 (el) 2021-01-27
DK3233843T3 (da) 2019-11-18
EA201791353A1 (ru) 2017-10-31
CL2017001460A1 (es) 2017-12-22
US10029994B2 (en) 2018-07-24
AU2015365455B2 (en) 2019-01-17
CN107001295A (zh) 2017-08-01
EP3233843A1 (en) 2017-10-25
UA121225C2 (uk) 2020-04-27
SG11201704053WA (en) 2017-06-29
WO2016097995A1 (en) 2016-06-23
CA2969803A1 (en) 2016-06-23
SI3233843T1 (sl) 2019-12-31
CU24443B1 (es) 2019-10-04
GT201700132A (es) 2019-10-10
US20180030004A1 (en) 2018-02-01
SV2017005462A (es) 2018-04-04
EP3233843B1 (en) 2019-10-16
JO3818B1 (ar) 2021-01-31
PH12017501019A1 (en) 2017-12-04
TWI693215B (zh) 2020-05-11
JP2018500333A (ja) 2018-01-11
MX2017007980A (es) 2017-09-29
TW201629024A (zh) 2016-08-16
AU2015365455A1 (en) 2017-06-08
AR107428A1 (es) 2018-05-02
IL252373B (en) 2019-11-28
RS59507B1 (sr) 2019-12-31
MA41185B1 (fr) 2019-12-31
US20160166548A1 (en) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032138B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC
US9718792B2 (en) Isoxazoline hydroxamic acid derivatives as LpxC inhibitors
WO2014160649A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections
AU2016275764B2 (en) Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2015066413A1 (en) Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
EP3468957B1 (en) Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ