TW201629024A - 作為ｌｐｘｃ抑制劑之異唑異羥肟酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於如本文所描述之式I化合物及含有該等化合物之組合物，以及使用該等化合物治療細菌感染之方法。在某些態樣中，本發明提供用於治療由革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacteria)引起的感染之方法及包含此等化合物的組合物。 □

Description

作為LPXC抑制劑之異 唑異羥肟酸化合物
本發明大體上係關於用於治療細菌感染之化合物及組合物及方法。在某些態樣中，本發明係關於治療由革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacteria)引起的感染。更特定言之，本發明係關於使用本文所揭示之化合物治療革蘭氏陰性感染。在不受理論束縛的情況下，咸信化合物藉由抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)的活性起作用。本發明包括抑制LpxC之式(I)化合物；含有該等抑制劑的醫藥調配物；用該等化合物及醫藥調配物治療患者之方法；及製備該等醫藥調配物及抑制劑之方法。抑制劑可用於治療個體(包括人類)中之細菌感染，尤其革蘭氏陰性感染。此等化合物可單獨或與其他抗菌劑組合使用。
在過去幾十年內，抗菌素耐藥性之頻率及其與嚴重感染病之相關性已以驚人的速度增加。對批准用於治療劑的抗生素中之一或多者具有抗性之引起院內感染(亦稱為醫院獲得性感染)之病原體日益流行尤其令人不安。在每年在美國發生的超過2百萬院內感染之中，50至60%係由抗菌素耐藥之細菌菌株引起。對常用抗菌劑之高耐藥率使與院內感染相關之發病率、死亡率及成本增加。在美國，院內感染被認為促使或導致每年超過77,000人死亡及每年大約$50至$100億成本。 僅幾類批准抗菌劑對革蘭氏陰性細菌有效。革蘭氏陰性耐藥性之重要原因包括肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌(Escherichia coli)及奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)中之超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)；腸桿菌物種(Enterobacter species)及弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)中之高水準第三代頭孢菌素(Amp C)β-內醯胺酶耐藥性；及在假單胞菌物種(Pseudomonasspecies)、不動桿菌物種(Acinetobacter species)及窄食單胞菌物種(Stenotrophomonas species)中所觀測到的多藥耐藥基因。
抗菌耐藥性問題由對多個抗菌劑家族具有抗性的細菌菌株之存在而複雜化。舉例而言，對氟喹諾酮具有抗性之綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)分離株幾乎亦均對額外抗菌藥物具有抗性。醫藥行業中之許多抗菌探索工作旨在研發有效針對革蘭氏陽性細菌之藥物。然而，亦需要新革蘭氏陰性抗菌劑，其一般比革蘭氏陽性細菌對多種抗菌劑及化學治療劑更具有抗性。已報導作用於脂多醣生物合成之該等抗菌化合物，包括各種異羥肟酸化合物：參見例如WO2004/062601、WO2010/032147、WO2011/073845、WO2012/120397及WO2012/137094。一種脂多醣生物合成酶UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)已被報導作為抗菌劑之驗證目標(Mdluli等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,50(6),2178-84(2006)。雖然已描述LpxC之抑制劑，仍需要新LpxC抑制劑。本發明提供新抗菌異羥肟酸化合物，咸信其藉由抑制LpxC起作用且避免至少一些流行機制對已知抗菌劑具有耐藥性。
本發明提供新穎化合物；包括該等化合物之醫藥調配物；及使用彼等新穎化合物抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)及治療革蘭氏陰性細菌感染之方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為-NH-，且R1為-CH(OH)-Y；或X為-CH2-，且R1為-CH(OH)-Y或-SO2R2，其中R2為C1-C3烷基；R3為H或鹵基；Y選自含有選自N、O及S之1-3個雜原子作為環成員之5員雜芳基環、苯基及C1-3烷基，且各Y視情況經一至三個R4取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-3烷基及C3-6環烷基，其中C1-3烷基及C3-6環烷基各自視情況經選自鹵基、CN及-OH之至多三個基團取代；L為-C≡C-或-CR5=CR5-；R5在每次出現時獨立地選自H、鹵基及甲基；及Z選自C1-6烷基、C3-C6環烷基、吡啶基及苯基，其中每一者視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代；或當L為-CR5=CR5-時，Z與R5基團及Z與R5基團之間的任何原子中之一者一起可形成3-7員環烷基或環烯基，其視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。本文進一步描述此等化合物之各種實施例。
在一個態樣中，本發明提供一種抑制革蘭氏陰性細菌中之脫乙醯基酶由此影響細菌生長之方法，其包含使細菌與式I化合物接觸。在本發明之態樣及實施例之此及以下概述中，式I化合物包括本文所揭示之該等化合物之子集或特定實例中的任一者。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制LpxC由此調節細菌感染毒性之方法，其包含向需要該抑制(或需要治療該細菌感染)之患者投與式I化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有革蘭氏陰性細菌感染之個體的方法，其中該方法包含向該個體投與抗菌有效量之式I化合物；該化合物視情況可與醫藥學上可接受之用於該投與的載劑組合。在某些實施例中，個體為哺乳動物，且在一些實施例中，個體為人類。本文揭示適合於用本發明之化合物及組合物治療之革蘭氏陰性細菌感染。
在另一態樣中，本發明提供一種向醱酵或非醱酵革蘭氏陰性細菌投與抑制量之式I化合物的方法，其可在活體內(例如在感染有革蘭氏陰性細菌之個體中)或活體外(例如在細胞培養物中)進行。在向醱酵或非醱酵革蘭氏陰性細菌投與抑制量之式I化合物的方法之某些實施例中，革蘭氏陰性細菌選自由以下組成之群：綠膿桿菌及其他假單胞菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)及其他伯克霍爾德氏菌屬、木糖氧化產鹼菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不動桿菌屬、無色桿菌屬(Achromobacter spp.)、產氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)、腸桿菌屬、大腸桿菌、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、莫拉氏菌屬(Moraxella spp.)、擬桿菌屬(Bacteroides spp.)、弗朗西斯氏菌屬(Francisella spp.)、志賀氏菌屬(Shigella spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas spp.)、普氏菌屬 (Prevotella spp.)、溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏桿菌屬(Pastuerella spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、弧菌屬(Vibrio spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、博德特氏菌屬(Bordetella spp.)、包柔氏螺旋體屬(Borrelia spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)、軍團菌屬(Legionella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、西地西菌屬(Cedecea spp.)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)、曲桿菌屬(Campylobacter spp.)、耶氏桿菌屬(Yersinia spp.)、細梭菌屬(Fusobacterium spp.)及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)。
在另一實施例中，本發明提供一種向革蘭氏陰性細菌投與抑制量之式I化合物的方法，革蘭氏陰性細菌諸如來自假單胞菌目及腸桿菌科物種之成員，其選自由以下生物體組成之群：諸如假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌(Morganella)、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種(Edwardsiella species)及大腸桿菌。
本發明之另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻合之式I化合物。視情況，醫藥組合物可包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在某些實施例中，製備醫藥組合物用於以含有治療有效量之式I化合物的單位劑量形式投與用於治療患有革蘭氏陰性細菌感染之個體。通常，單位劑量呈適合於注射、輸注、吸入或經口遞送之形式。
提供根據本發明之醫藥調配物，其包括上文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑中的任一者。在某些此等實施例中，醫藥組合物包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
本發明亦提供式I化合物用於製備藥物及醫藥調配物之用途；該等化合物用於抑制LpxC之用途；及該等化合物用作尤其治療個體中 細菌感染之藥物的用途。
本發明亦關於使用本發明化合物或其醫藥組合物或含有此等化合物或醫藥組合物以及至少一種其他治療劑的套組治療或預防患者中革蘭氏陰性細菌感染之組合治療的方法。下文論述本發明之其他態樣。
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義，且在適當時以單數使用之術語亦將包括複數。
除非上下文另外清楚地指示，否則本說明書中所用之術語具有以下含義。
「LpxC」為表示UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶之縮寫。在不受理論限制時，咸信本發明化合物主要藉由抑制LpxC提供其抗菌效果。
如本文所用，術語「個體」係指動物。在某些態樣中，動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中，個體為人類。如本文所用之「患者」係指人類個體。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或抑制給定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辨別之生理參數。 在又一實施例中，「治療」係指在身體上(例如，可辯別症狀穩定)、生理上(例如生理參數穩定)或在兩者上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
術語「抗菌劑」係指在實驗室中合成或改質之具有殺菌或抑菌活性的藥劑。「活性」劑在此情形下將抑制綠膿桿菌及/或其他革蘭氏陰性細菌生長。術語「抑制生長」指示特定細菌群體之數量的增加速率降低。因此，該術語包括細菌群體增加但呈降低之速率的情形，以及群體生長停止之情形，以及群體中之細菌數量減少或甚至消除群體之情形。若使用酶活性分析來篩選抑制劑，則吾人可對細菌對化合物之吸收/流出、溶解性、半衰期等進行修改以便使酶抑制與生長抑制相關。
「視情況經取代」意謂所提及的基團可在一或多個位置經適合於在彼基團上的取代之基團的任一者或任何組合取代。取代基之數量、位置及選擇理解為僅涵蓋熟練化學家將預期為相當穩定之彼等取代；因此，『側氧基』將不為例如芳基或雜芳基環上的取代基，且單個碳原子將不具有三個羥基或胺基取代基。
如本文所用之「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用之「C1-C6烷基」或「C1-6烷基」指示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同碳原子數，諸如C4或C3，則相應 地修正定義，諸如「C1-C4烷基」將表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所用之「C1-C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」指示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。若指定不同碳原子數，諸如C4或C3，則相應地修正定義，諸如「C1-C4烷氧基」將表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用之「C1-C4鹵烷基」或「C1-4鹵烷基」指示具有1-4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫已經鹵素置換。鹵素置換數可為一個至未經取代之烷基上的氫原子數。若指定不同碳原子數，諸如C6或C3，則相應地修正定義。因此，「C1-C4鹵烷基」將表示具有至少一個經鹵素取代之氫的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，諸如其中鹵素為氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
如本文所用之「C3-C8環烷基」係指具有3至8個碳原子之飽和單環烴環。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。若指定不同碳原子數，諸如C3-C6，則相應地修正定義。
「4至8員雜環基」、「5至6員雜環基」、「3至10員雜環基」、「3至14員雜環基」、「4至14員雜環基」及「5至14員雜環基」分別係指4至8員、5至6員、3至10員、3至14員、4至14員及5至14員雜環；除非另外規定，否則該等環含有選自由氮、氧及硫組成之群的1至7個、1至5個或1至3個雜原子作為環成員，且該等環可為飽和或部分飽和的但不為芳族。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。術語「雜環基」包括單環基團、稠環基團及橋接基團。該雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、四氫哌喃、1,4-二烷、1,4-氧硫、8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜環丁烷、伸乙二氧基、氧雜環丁烷或噻唑。
「雜芳基」為完全不飽和(芳族)環。術語「雜芳基」係指具有選自N、O或S之1至8個雜原子的5-14員單環或雙環或三環芳環系統。通常，雜芳基為5-10員環或環系統(例如，5-7員單環基團或8-10員雙環基團)，通常5-6員環。典型雜芳基包括呋喃、異噻唑、噻二唑、二唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-唑基、4-唑基或5-唑基、3-異唑基、4-異唑基或5-異唑基、3-(1,2,4-三唑基)或5-(1,2,4-三唑基)、4-(1,2,3-三唑基)或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三嗪、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-噠嗪基或4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
本文描述本發明之各種實施例。應認識到，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。以下列舉之實施例為代表性的：
1.一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為-NH-，且R1為-CH(OH)-Y；或X為-CH2-，且R1為-CH(OH)-Y或-SO2R2，其中R2為C1-C3烷基；R3為H或鹵基；Y選自含有選自N、O及S之1-3個雜原子作為環成員之5員雜芳基環、苯基及C1-3烷基，且各Y視情況經一至三個R4取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-3烷基及C3-6環烷基，其中C1-3烷基及C3-6環烷基各自視情況經選自鹵基、CN及-OH之至多三個基團取代；L為-C≡C-或-CR5=CR5-；R5在每次出現時獨立地選自H、鹵基及甲基；及Z選自C1-6烷基、C3-C6環烷基、吡啶基及苯基，其中每一者視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代；或當L為-CR5=CR5-時，Z與R5基團及連接Z與R5基團的任何原子中之一者一起可形成3-7員環烷基或環烯基，其視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。
在某些此等實施例中，該化合物為式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為-NH-，且R1為-CH(OH)-Y；或X為-CH2-，且R1為-CH(OH)-Y或-SO2R2，其中R2為C1-C3烷基；R3為H或鹵基；Y選自含有選自N、O及S之1-3個雜原子作為環成員之5員雜芳基環、苯基及C1-3烷基，且各Y視情況經一至三個R4取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-3烷基及C3-6環烷基，其中C1-3烷基及C3-6環烷基各自視情況經選自鹵基、CN及-OH之至多三個基團取代；L為-C≡C-或-CR5=CR5-；R5在每次出現時獨立地選自H、鹵基及甲基；及Z選自C1-6烷基、C3-C6環烷基、吡啶基及苯基，其中每一者視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。
在一些此等實施例中，R3為H。
本發明之特定化合物包括(但不限於)表1中之化合物，例如此等化合物之任一者或任何子集： (R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(環丁基乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(丙-1-炔-1-基)異唑-3-基) 丁醯胺
(R)-4-(5-(丁-1-炔-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-(3-甲基丁-1-炔-1-基)異唑-3-基)-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(戊-1-炔-1-基)異唑-3-基)丁醯胺
(R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-((1-甲基環丙基)乙炔基)異唑-3-基)-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(5-氟丁-1-炔-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-((3,3-二氟環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-((3-氟環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔-1-基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-4-(5-((3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲 磺醯基)丁醯胺
N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(苯基乙炔基)異唑-3-基)丁醯胺
N-羥基-4-(5-((4-((R)-2-羥丙基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-2-羥基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(2S,3R)-2-(((5-(環丙基乙炔基)異唑-3-基)甲基)胺基)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)丙醯胺
(2S,3R)-2-(((5-(環丁基乙炔基)異唑-3-基)甲基)胺基)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)丙醯胺
(2S,3R)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)-2-(((5-(苯基乙炔基)異唑-3-基)甲基)胺基)丙醯胺
N,3-二羥基-3-(5-(羥甲基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(((5-(苯基乙炔基)異唑-3-基)甲基)胺基)丙醯胺]
(2S,3R)-N,3-二羥基-2-(((5-(6-甲氧基己-1-炔-1-基)異唑-3-基)甲基)胺基)-2-甲基-3-(5-甲基異唑-3-基)丙醯胺
2-(((5-(環丙基乙炔基)異唑-3-基)甲基)胺基)-3-(5-環丙基異 唑-3-基)-N,3-二羥基-2-甲基丙醯胺
(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R,E)-4-(5-(2-環丙基乙烯基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R,E)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R,Z)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺 及 (R,E)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-2-氟乙烯基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
(R)-4-(5-(環己-1-烯-1-基)異唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺
2.如實施例1之化合物，其中R1為-CH(OH)-Y。在某些此等實施 例中，Y為異唑，諸如。在一些此等實施例中，R4選自甲基、乙基、異丙基及環丙基。
3.如實施例1之化合物，其中R1為-SO2R2。在一些此等實施例中，R2為甲基。
4.如實施例1至3中任一項之化合物，其中X為-CH2-。
5.如實施例1至2中任一項之化合物，其中X為-NH-。
6.如實施例2、4或5之化合物，其中Y為異唑，視情況經一或兩個R4取代。
7.如實施例6之化合物，其中Y為。在某些此等實施例中，R4為C1-3烷基或C3-5環烷基；例如R4為甲基或環丙基。此及其他取代基中繪製為部分結構之虛線指示基團上之與分子其餘部分連接的位置。
8.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Z為經選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代之苯基。在一些此等實施例中，Z為下式之苯基
其中Rz選自H、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基。
在一些此等實施例中，Rz為經選自羥基及C1-3烷氧基之一或兩個基團取代之C1-3烷基。
9.如實施例1至7中任一項之化合物，其中Z為C1-C4烷基或C3-C6環烷基，且Z視情況經選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。在一些此等實施例中，Z為環丙基或 環丁基。在其他此等實施例中，Z為經選自羥基、CN及C1-3烷氧基之一至三個基團取代之C1-4烷基。
10.如前述實施例中任一項之化合物，其中L為-C≡C-。或者，如前述實施例中任一項之化合物，其中L為-CR5=CR5-。
11.如實施例1之化合物，其中該化合物為式(II)：
12.如實施例1或實施例5至10中任一項之化合物，其中該化合物為式(III)：
13.一種醫藥組合物，其包含：如實施例1至12中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些此等實施例中，醫藥組合物包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑。
14.一種醫藥組合組合物，其包含：如實施例1至12中任一項之化合物，抗菌有效量之第二治療劑，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
15.如實施例14之醫藥組合組合物，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：安比西林(Ampicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、青黴 素G(Penicillin G)、替卡西林(Ticarcillin)、亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem)、阿奇黴素(Azithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、胺曲南(Aztreonam)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢他啶(Ceftazidime)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、克林達黴素(Clindamycin)、多西環素(Doxycycline)、健大黴素(Gentamycin)、阿米卡星(Amikacin)、托普黴素(Tobramycin)、四環素(Tetracycline)、泰格環黴素(Tigecycline)、利福平(Rifampicin)、萬古黴素(Vancomycin)及多黏菌素(Polymyxin)。
16.一種抑制革蘭氏陰性細菌中之脫乙醯基酶的方法，其包含使革蘭氏陰性細菌與如實施例1至12中任一項之化合物接觸。
17.一種治療患有革蘭氏陰性細菌感染之個體的方法，其包含：向有需要之個體投與抗菌有效量之如實施例1至12中任一項之化合物。在一些此等實施例中，該化合物與醫藥學上可接受之載劑摻合。
18.如實施例17之方法，其中該革蘭氏陰性細菌感染為包含選自由以下組成之群的至少一個細菌之感染：綠膿桿菌及其他假單胞菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌及其他伯克霍爾德氏菌屬、木糖氧化產鹼菌、不動桿菌屬、無色桿菌屬、產氣單胞菌屬、腸桿菌屬、大腸桿菌、嗜血桿菌屬、克雷伯氏菌屬、莫拉氏菌屬、擬桿菌屬、弗朗西斯氏菌屬、志賀氏菌屬、變形桿菌屬、卟啉單胞菌屬、普氏菌屬、溶血曼海姆氏菌、巴氏桿菌屬、普羅威登斯菌屬、弧菌屬、沙門氏菌屬、博德特氏菌屬、包柔氏螺旋體屬、螺旋桿菌屬、軍團菌屬、檸檬酸桿菌屬、西地西菌屬、沙雷氏菌屬、曲桿菌屬、耶氏桿菌屬、細梭菌屬及奈瑟氏菌屬。
19.如實施例18之方法，其中該細菌為來自假單胞菌目及腸桿菌科物種之成員，其選自由以下生物體組成之群：諸如假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種及大腸桿菌。
20.如實施例1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
21.如實施例20之化合物，其中該藥物用於治療革蘭氏陰性細菌感染。
22.如實施例1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療革蘭氏陰性細菌感染，其中該細菌感染選自假單胞菌目及腸桿菌科物種，其選自由以下生物體組成之群：諸如假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種及大腸桿菌。
23.一種如實施例1至12中任一項之化合物的用途，其用於製備用於治療個體中革蘭氏陰性細菌感染之藥物，其中該細菌感染選自假單胞菌目及腸桿菌科物種，其選自由以下組成之群：假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種及大腸桿菌。
24.如實施例23之用途，其中該細菌感染來自假單胞菌目及腸桿菌科物種，其選自由以下組成之群：假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種及大腸桿菌。
本文所描述之化合物及組合物可與充當免疫調節劑(例如，共刺激分子之活化劑或免疫抑制分子抑制劑或疫苗)之一或多種治療劑組合使用或投與。漸進式死亡1(PD-1)蛋白為T細胞調節因子之經擴展CD28/CTLA4家族之抑制成員(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170：711-8)。PD-1表現於活化B細胞、T細胞及單核細胞上。PD-1為不利地調節TCR信號之免疫抑制蛋白(Ishida,Y.等人(1992)EMBO J.11：3887-3895；Blank,C.等人(2006年12月29日電子版)Immunol.Immunother.56(5)：739-745)，且在慢性感染中上調。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可導致例如浸潤性淋巴細胞減少、T細胞受體介導之增殖減少及/或癌細胞或受感染細胞之免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用逆轉免疫抑制；當亦阻斷PD-1與PD-L2之相互作用時，該效應為加成的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99：12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170：1257-66)。免疫調節可藉由結合於免疫抑制蛋白(例如，PD-1)或調節抑制蛋白之結合蛋白(例如，PD-L1、PD-L2)來達成。
在一個實施例中，本發明之組合治療包括免疫調節劑，其為免疫檢查點分子之抑制分子的抑制劑或拮抗劑。在另一實施例中，免疫調節劑結合於天然抑制免疫抑制檢查點分子之蛋白質。當與抗菌化合物組合使用時，此等免疫調節劑可增強抗菌反應，且因此相對於用單獨抗菌化合物治療而增強功效。因此，可向用免疫調節劑治療之個體投與實施例1至12中任一項之化合物或實施例13之醫藥組合物；免疫調節劑及化合物可一起或分開投與，但同時用於治療可用如本文所描述之式(I)化合物治療的感染。
術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。此等分子可有效充當「閘」以下調或抑制適應性免疫反應。免疫檢查點分子包括(但不限於)漸進式死亡1(PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40及LAG3，其直接抑制免疫細胞。可充當適用於本發明方法之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於)PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β之抑制劑。抑制分子之抑制可藉由在DNA、RNA或蛋白質水準下抑制來進行。在一些實施例中，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可用於抑制抑制分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為多肽，例如可溶性配位體，或結合於抑制分子之抗體或其抗原結合片段。
免疫調節劑可與一或多種本發明化合物及視情況一或多種額外治療劑(therapies/therapeutic agents)同時、在其之前或之後投與。組合中之治療劑可以任何順序投與。一般而言，各藥劑將以根據彼藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。另外應瞭解，此組合中所用之治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。通常，預期組合中所用之每一種治療劑的用量不超過其單獨使用時的量。在一些實施例中，組合中之用量將低於單獨使用量。
在某些實施例中，本文所描述之抗菌化合物與一或多種免疫調節劑組合投與，該等免疫調節劑為PD-1、PD-L1及/或PD-L2之抑制劑。該等抑制劑中之每一者可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。該等免疫調節劑之實例為此項技術中已知。
在一些實施例中，免疫調節劑為選自MDX-1106、Merck 3475或CT-011之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為免疫黏附素(例如，包含與恆定 區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。
在一些實施例中，免疫調節劑為PD-1抑制劑，諸如AMP-224。
在一些實施例中，免疫調節劑為PD-L1抑制劑，諸如抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-L1結合拮抗劑。MDX-1105亦稱為BMS-936559，其為WO2007/005874中所描述之抗PD-L1抗體。抗體YW243.55.S70為WO 2010/077634中所描述之抗PD-L1。
在一些實施例中，免疫調節劑為尼沃單抗(nivolumab)(CAS登記號：946414-94-4)。尼沃單抗之替代名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。尼沃單抗為特異性阻斷PD-1之完全人類IgG4單株抗體。尼沃單抗(純系5C4)及特異性結合於PD-1之其他人類單株抗體揭示於US 8,008,449、EP2161336及WO2006/121168中。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗PD-1抗體派立珠單抗(Pembrolizumab)。派立珠單抗(亦稱為拉立珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®；Merck)為結合於PD-1之人類化IgG4單株抗體。派立珠單抗及其他人類化抗PD-1抗體揭示於Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44；US 8,354,509；WO2009/114335；及WO2013/079174中。
在一些實施例中，免疫調節劑為皮立珠單抗(Pidilizumab)(CT-011；Cure Tech)，其為結合於PD1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。
適用作用於本文所揭示之方法的免疫調節劑之其他抗PD1抗體包括AMP 514(Amplimmune)及揭示於US 8,609,089、US 2010028330及/ 或US 20120114649中之抗PD1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB0010718C。MSB0010718C(亦稱為A09-246-2；Merck Serono)為結合於PD-L1之單株抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為MDPL3280A(Genentech/Roche)，其為結合於PD-L1之人類Fc優化IgG1單株抗體。MDPL3280A及針對PD-L1之其他人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。適用作用於本發明方法之免疫調節劑的其他抗PD-L1結合劑包括YW243.55.S70(參見WO2010/077634)、MDX-1105(亦稱為BMS-936559)及揭示於WO2007/005874中之抗PD-L1結合劑。
在一些實施例中，免疫調節劑為AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如揭示於WO2010/027827及WO2011/066342中)，其為阻斷PD1與B7-H1之間的相互相用之PD-L2 Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗LAG-3抗體，諸如BMS-986016。BMS-986016(亦稱為BMS986016)為結合於LAG-3之單株抗體。BMS-986016及其他人類化抗LAG-3抗體揭示於US 2011/0150892、WO2010/019570及WO2014/008218中。
在某些實施例中，本文所揭示之組合治療包括共刺激分子或抑制分子(例如，共抑制配位體或受體)之調節劑。
在一個實施例中，共刺激分子之共刺激調節劑(例如，促效劑)選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如，促效抗體或其抗原結合片段或可溶性融合體)。
在另一實施例中，本文所揭示之組合治療包括免疫調節劑，其 為共刺激分子，例如與包括CD28、CD27、ICOS及/或GITR之共刺激域的正信號相關之促效劑。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如，二價抗GITR抗體)，諸如描述於美國專利第6,111,090號、歐洲專利第090505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118及2011/090754號中之GITR融合蛋白，或描述於例如美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、PCT公開案第WO 2013/039954號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號及PCT公開案第WO 2011/051726號中之抗GITR抗體。
在一個實施例中，所用免疫調節劑為可溶性配位體(例如，CTLA-4-Ig)，或結合於PD-L1、PD-L2或CTLA4之抗體或抗體片段。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如，伊匹單抗(ipilimumab))組合投與。例示性抗CTLA4抗體包括曲美單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可購自Pfizer，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子在用如本文所描述之本發明化合物治療後投與。
在另一實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在另一實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子 與抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在又其他實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。本文所述之抗體的組合可例如以單獨抗體形式分開投與，或例如以雙特異性或三特異性抗體分子形式連接。在一個實施例中，投與包括抗PD-1或PD-L1抗體分子及抗TIM-3或抗LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文所述之抗體的組合用於治療選自本文所描述之細菌感染的細菌感染。前述組合之功效可在此項技術中已知之動物模型中測試。
可用於組合治療之例示性免疫調節劑包括(但不限於)例如阿托珠單抗(afutuzumab)(可購自Roche®)；派非格司亭(pegfilgrastim)(Neulasta®)；來那度胺(lenalidomide)(CC-5013,Revlimid®)；沙立度胺(thalidomide)(Thalomid®)；艾可米得(actimid)(CC4047)；及細胞激素，例如IL-21或IRX-2(包括介白素1、介白素2及干擾素γ之人類細胞激素的混合物，CAS 951209-71-5，可購自IRX Therapeutics)。
可與本發明之抗菌化合物組合使用的該等免疫調節劑之例示性劑量包括約1至10mg/kg(例如，3mg/kg)抗PD-1抗體分子劑量及約3mg/kg抗CTLA-4抗體(例如，伊匹單抗)劑量。
本發明之抗菌化合物與免疫調節劑組合使用之方法之實施例的實例包括此等：
i.一種治療個體中細菌感染之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之式(I)化合物及免疫調節劑。
ii.如實施例i之方法，其中該免疫調節劑為共刺激分子之活化劑或免疫檢查點分子之抑制劑。
iii.如實施例i及ii中任一項之方法，其中該共刺激分子之活化劑為OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、 CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3及CD83配位體中之一或多者的促效劑。
iv.如上述實施例i至iii中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑選自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β。
v.如實施例i至iii中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑選自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任何組合之抑制劑。
vi.如實施例i至v中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑為可溶性配位體或結合於免疫檢查點分子之抗體或其抗原結合片段。
vii.如實施例i至vi中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段來自IgG1或IgG4(例如，人類IgG1或IgG4)。
viii.如實施例i至vii中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段改變(例如，突變)，使以下一或多者增加或降低：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數、效應細胞功能或補體功能。
ix.如實施例i至viii中任一項之方法，其中抗體分子為對PD-1或PD-L1具有第一結合特異性及對TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二結合特異性之雙特異性或多特異性抗體分子。
x.如實施例i至ix中任一項之方法，其中該免疫調節劑為選自尼沃單抗、派立珠單抗或皮立珠單抗之抗PD-1抗體。
xi.如實施例i至x中任一項之方法，其中該免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-L1抗體。
xii.如實施例i至x中任一項之方法，其中該免疫調節劑為抗LAG-3抗體分子。
xiii.如實施例xii之方法，其中該抗LAG-3抗體分子為BMS-986016,
xiv.如實施例i至x中任一項之方法，其中該免疫調節劑為以約1至30mg/kg，例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg或約3mg/kg之劑量藉由例如一週一次至每2、3或4週一次注射(例如，皮下或靜脈內)投與之抗PD-1抗體分子。
xv.如實施例xiv之方法，其中該抗PD-1抗體分子以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。
xvi.如實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子(例如，尼沃單抗)以約1mg/kg至3mg/kg，例如約1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg之劑量每兩週靜脈內投與。
xvii.如實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子(例如，尼沃單抗)以約2mg/kg之劑量以3週時間間隔靜脈內投與。
本發明化合物，尤其上文所描述之實施例1至12之化合物針對重要耐藥性革蘭氏陰性病原體比先前報導之異羥肟酸化合物展現更大功效，或改進之脫靶效應譜；因此此等化合物尤其適用於治療患有耐藥性感染之個體或避免不利副作用。
本發明化合物含有一或多個對掌性中心。此等化合物可製成及用作單一異構體或異構體混合物。分離異構體(包括非對映異構體及對映異構體)之方法為此項技術中已知，且本文描述適合方法之實例。在某些實施例中，本發明化合物用作單一實質上純異構體，意謂化合物之至少90%樣品為指定異構體且小於10%樣品為任何其他異構體或異構體混合物。較佳地，至少95%樣品為單一異構體。適合異構體之選擇在一般技術水準內，因為一個異構體通常將在本文所描述之LpxC活體外分析中更具活性且將為較佳異構體。在異構體之間的活體外活性差異相對較小(例如小於約4倍)時，較佳異構體可基於針對 細胞培養物中之革蘭氏陰性細菌(諸如綠膿桿菌)之活性水準使用諸如本文所描述之方法的方法來選擇：具有較低最低抑制濃度(minimum inhibitory concentration；MIC)的異構體為較佳。
在某些實施例中，本發明化合物具有式(IA)中所描繪之立體化學。
此等化合物視Y之選擇而定在羥基取代之碳處可或可不具有第二對掌性中心。在呈現第二對掌性中心時，較佳非對映異構體通常為在LpxC抑制劑達至少4倍時具有更大效力之非對映異構體；若兩個異構體之活體外活性不相差4倍，則各異構體或兩者之混合物可適當用於本發明之方法及組合物，或在相關細菌種屬上提供較低MIC之異構體可為較佳。
本發明化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例更詳細描述於實例中。
術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之給定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語在適當時用於指示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據 Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，該等立體異構形式可定義為(R)-或(S)-。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意謂包括所有該等可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
任何所得異構體混合物可基於成分之物理化學差異例如藉由層析及/或分步結晶而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體或非對映異構體。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由使得用光學活性酸形成之鹽分步結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析解析，例如使 用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計以形成多晶型物。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」包括尤其「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸 鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代之胺的經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。一般而言，在可實行時，需要使用如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。額外適合之鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)中；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
本文所給出之任何公式意欲表示至多三個原子具有非天然同位 素分佈(例如富含氘或13C或15N之位點)之本發明化合物之未標記形式以及同位素標記形式。除一或多個原子經具有選定的原子質量或質量數(天然豐度質量分佈除外)之原子置換以外，經同位素標記之化合物具有由本文所給出之公式描繪的結構。可有益地過度併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種經同位素標記之本發明化合物，例如放射性同位素(諸如3H及14C)或非放射性同位素(諸如2H及13C)以實質上高於正常同位素分佈之水準存在的經同位素標記之本發明化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(例如使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，經18F標記之本發明化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之方法類似的方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代通常所用的未經標記之試劑來製備。標記之樣品可在非常低的同位素併入下適用，諸如當放射性標記用於偵測化合物之痕量時。
此外，用較重同位素，尤其氘(亦即，2H或D)更廣泛取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，氘在此情形下被視為本發明化合物之取代基，且具有氘作為取代基之化合物之樣品通常在標記位置具有至少50%氘併入。此類較重同位素(尤其氘)之濃度可由同位素增濃係數定義。如本文所用之術語「同位素增濃係數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃係數為至少 3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物可能能夠與適合之共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可為藉由已知共晶形成程序由本發明化合物製備。該等程序包括在溶液中將本發明化合物與共晶形成劑在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，及分離由此形成之共晶體。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之共晶形成劑。因此本發明進一步提供包含本發明化合物之共晶體。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明提供新穎化合物；包括該等化合物之醫藥調配物；抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)之方法；及治療革蘭氏陰性細菌感染之方法。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制革蘭氏陰性細菌中之脫乙醯基酶的方法，該方法包含使革蘭氏陰性細菌與本發明化合物(例如，式I化合物或其鹽)接觸之步驟。
在再一態樣中，本發明提供一種治療患有革蘭氏陰性細菌感染之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與抗菌有效量之本發明 化合物(例如，式I化合物或其鹽)與醫藥學上可接受之載劑的步驟。
本發明化合物可藉由已知方法投與，包括經口、非經腸、吸入及其類似者。在某些實施例中，本發明化合物以丸劑、口含錠、糖衣錠、膠囊、溶液或懸浮液之形式經口投與。在其他實施例中，本發明化合物藉由注射或輸注投與。輸注通常經靜脈內進行，通常歷經約15分鐘至4小時之時間段。在其他實施例中，本發明化合物經鼻內或藉由吸入投與；吸入方法特別適用於治療呼吸道感染。在其他實施例中，本發明化合物經靜脈內投與，如藉由IV輸注，其中該化合物可在其溶解於任何適合之靜脈內溶液(諸如乳酸林格氏液(Ringer's lactate)或等張葡萄糖或鹽水溶液)中時投與。
本發明化合物可用於治療由內毒素之細菌產生及尤其革蘭氏陰性細菌及在脂多醣(LPS)或內毒素之生物合成中使用LpxC之細菌引起的病狀。
本發明化合物亦適用於治療罹患或易患由革蘭氏陰性病原體引起之呼吸道感染(肺炎、肺膿腫、支氣管擴張)、菌血症(敗血症)、囊腫性纖維化、皮膚及軟組織感染(創傷、手術感染、複雜糖尿病足、複雜燒傷)併發腹內或併發尿路感染及性傳播疾病的患者。本發明化合物亦適用於由脂質A及LPS或內毒素之細菌產生引起或加劇之病狀，諸如敗血症、敗血性休克、全身性炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎急性加重(AECB)。對於此等病狀，治療包括投與本發明化合物或本發明化合物視情況與第二藥劑之組合，其中第二藥劑為第二抗菌劑或第二非抗菌劑。
對於敗血症、敗血性休克、全身性炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎急性加重(AECB)，較佳第二非抗菌劑包括抗內毒素，包括內毒素受體結合抗體、內毒素結合抗體、抗CD14結合蛋白抗體、抗脂多醣結合蛋白抗體及酪胺酸激酶抑制劑。 在治療嚴重或慢性呼吸道感染中，本發明化合物亦可與經由吸入投與的第二非抗菌劑一起使用。此治療中所用的較佳非抗菌劑包括抗炎類固醇、非類固醇抗炎劑、支氣管擴張劑、黏液溶解劑、抗哮喘治療劑及肺液界面活性劑。特定言之，非抗菌劑可選自以下組成之群：舒喘甯(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松(dexamethasone)、奈多羅米(nedocromil)、倍氯米松、氟替卡松(fluticasone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安西龍(triamcinolone)、布洛芬(ibuprofin)、羅非昔布(rofecoxib)、萘普生(naproxen)、塞內昔布(celecoxib)、奈多羅米、異丙托銨(ipratropium)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、吡布特羅(pirbuterol)、沙美特羅(salneterol)、支氣管擴張劑、黏液溶解劑、卡爾法坦(calfactant)、貝拉康坦(beractant)、豬肺磷脂(poractant alfa)、蘇伐新(surfaxin)及百慕時(pulmozyme)(亦稱為阿法鏈道酶(domase alfa))。
本發明化合物可單獨或與第二抗菌劑組合用於治療嚴重或慢性呼吸道感染，包括嚴重肺部感染及院內感染，諸如由以下引起之肺部感染及院內感染：產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、產酸克雷伯氏桿菌(Klebsiella oxytoca)、奇異變形桿菌、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、嗜麥芽窄食單胞菌、綠膿桿菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii)、木糖氧化產鹼菌、腦膜敗血性黃桿菌(Flavobacterium meningosepticum)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)及弗氏檸檬酸桿菌；社區肺部感染，諸如由流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、軍團菌屬、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、腸桿菌屬、不動桿菌屬、克雷伯氏菌屬及變形桿菌屬引起之社區肺部感 染；及由諸如奈瑟氏菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、弧菌(Vibrionaceae)及博德特氏菌屬之其他細菌種屬引起的感染；以及由布魯氏菌屬(Brucella species)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)及/或鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)引起的感染。
本發明化合物亦可與其他藥劑(組合搭配物)(例如，為或不為式I之額外抗生素劑)組合用於治療個體中之細菌感染。
術語「組合」意謂一種劑量單位形式的固定組合，呈適合於同時或依次一起使用之獨立劑型的形式，或呈用於組合投與之分裝部分之套組的形式，其中本發明化合物及組合搭配物可獨立地同時投與或在尤其允許組合搭配物展示合作(例如，協同)效應的時間間隔內分開投與，或其任何組合。
當用於治療革蘭氏陰性細菌時，本發明化合物可用於使革蘭氏陰性細菌對第二藥劑之效果敏感。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物與第二抗菌劑組合使用；用於該用途之第二抗菌劑之非限制性實例可選自以下各組：
(1)巨環內酯或酮內酯類，諸如紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)及泰利黴素(telithromycin)；
(2)β-內醯胺類，包括青黴素，諸如青黴素G、青黴素V、二甲氧苯青黴素、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、安比西林、阿莫西林(amoxicillin)、卡本西林(carbenicillin)、替卡西林、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、替莫西林(temocillin)；頭孢菌素，諸如頭孢噻吩(cepalothin)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭 孢力新(cephalexin)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢克洛(cefaclor)、氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢噻肟、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢他啶、頭孢克肟(cefixime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢吡肟；及碳青黴烯(carbapenem)，諸如卡巴盤尼姆(carbapenem)、亞胺培南、美羅培南及PZ-601；
(3)單醯胺菌素類，諸如胺曲南；
(4)喹諾酮類，諸如萘啶酸、歐索林酸(oxolinic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星、環丙沙星、替馬沙星(temafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、加雷沙星(ganefloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)及帕珠沙星(pazufloxacin)；
(5)抗菌磺醯胺及抗菌磺胺類，包括對胺基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異唑、磺胺甲異唑及酞磺胺噻唑；
(6)胺基糖苷類，諸如鏈黴素(streptomycin)、新黴素(neomycin)、卡那黴素(kanamycin)、巴龍黴素(paromycin)、慶大黴素(gentamicin)、托普黴素、阿米卡星、奈替米星(netilmicin)、大觀黴素(spectinomycin)、西索米星(sisomicin)、地貝卡星(dibekalin)及異帕米星(isepamicin)；
(7)四環素類，諸如四環素、氯四環素、地美環素(demeclocycline)、二甲胺四環素(minocycline)、土黴素(oxytetracycline)、美他環素(methacycline)、多西環素、泰加環素 (tegacycline)；
(8)利福黴素類，諸如利福平(亦稱為利福平(rifampin))、利福噴汀(rifapentine)、利福布汀(rifabutin)、苯并嗪利福黴素(bezoxazinorifamycin)及利福昔明(rifaximin)；
(9)林可醯胺類，諸如林可黴素(lincomycin)及克林達黴素；
(10)醣肽類，諸如萬古黴素及替考拉寧(teicoplanin)；
(11)鏈黴殺陽菌素類，諸如奎奴普丁(quinupristin)及達福普丁(daflopristin)；
(12)唑啶酮類，諸如利奈唑胺(linezolid)及特地唑胺(tedizolid)；
(13)多黏菌素、黏菌素(colistin)及黏桿菌素(colymycin)；
(14)三甲氧苄二胺嘧啶(Trimethoprim)及桿菌肽(bacitracin)。
(15)流出泵抑制劑。
第二抗菌劑可與本發明化合物組合投與，其中第二抗菌劑在本發明化合物之前、與其同時或在其之後投與。當需要同時投與本發明化合物與第二藥劑且投與途徑相同時，則本發明化合物可用第二藥劑調配成相同劑型。含有本發明化合物及第二藥劑之劑型之實例為錠劑或膠囊。
在一些實施例中，本發明化合物與第二抗菌劑之組合可提供協同活性。舉例而言，本發明化合物與萬古黴素或頭孢菌素之使用可為協同的；因此在一些實施例中，本發明化合物與萬古黴素或頭孢菌素組合使用，通常藉由輸注。本發明化合物及第二抗菌劑可一起、獨立但同時或依次投與。
當用於治療嚴重或慢性呼吸道感染時，本發明化合物可單獨或與第二抗菌劑組合使用；在一些實施例中，第二抗菌劑經由吸入投與。視情況，該組合可以單一組合物形式藉由吸入投與。在藉由吸入 投與的情況下，適合之第二抗菌劑選自由以下組成之群：托普黴素、慶大黴素、胺曲南、環丙沙星、多黏菌素、黏菌素、黏桿菌素、萬古黴素、頭胞菌素、阿奇黴素及克拉黴素。萬古黴素有時為較佳的。
化合物之「有效量」為必需或足以治療或防止細菌感染及/或本文所描述之疾病或病狀的量。在一實例中，式I之LpxC抑制劑之有效量為足以治療個體中細菌感染之量。在另一實例中，LpxC抑制劑之有效量為足以治療個體中之諸如(但不限於)綠膿桿菌及其類似物之細菌感染的量。有效量可視諸如個體之大小及重量、疾病類型或本發明之特定化合物之因素而變化。舉例而言，本發明化合物之選擇可影響構成「有效量」之要素。一般技術者將能夠在不需過度實驗的情況下研究本文所含之因素且進行關於本發明化合物之有效量的測定。
投與方案可影響構成有效量之要素。本發明化合物可在細菌感染發作之前或之後投與個體。此外，幾個分劑量以及交錯劑量可每日或依次投與，或劑量可連續輸注，或可快速注射。此外，本發明化合物之劑量可如由治療或預防情況之緊急狀態所指示按比例增加或減少。
本發明化合物可用於治療如本文所描述之病況、病症或疾病，或用於製造用於治療此等疾病之醫藥組合物。本發明提供使用本發明化合物治療此等疾病或製備用於治療此等疾病之具有本發明化合物的醫藥組合物之方法。
語言「醫藥組合物」包括適合於投與哺乳動物(例如，人類)之製劑。當本發明化合物以藥物形式投與哺乳動物(例如，人類)時，其可本身給與，或以含有例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)式(I)化合物作為活性成分以及醫藥學上可接受之載劑或視情況兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式給與。
片語「醫藥學上可接受之載劑」為技術公認的且包括適合於向 哺乳動物投與本發明化合物之醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑。載劑包括參與將個體藥劑自主體之一個器官或部分攜帶或輸送至主體之另一器官或部分之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。各載體在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用的其他無毒相容物質。通常，醫藥學上可接受之載劑為滅菌及/或實質上無熱原質的。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明調配物包括適合於經口、經鼻、吸入、局部、經皮、經頰、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投與之調配物。調配物可宜以單 位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑物質組合以製造單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療效果之化合物的量。一般而言，在100%中，此量將在約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之活性成分範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視情況一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
適合於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，例如通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水之液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在本發明之用於經口投與的固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含 緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製造。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或製備成具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所要釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體)來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑，且可為視情況以延遲方式僅僅或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑一起之微囊封形式。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及 脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
適合於陰道投與之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明化合物之外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適合於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液)或可僅在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑之組合，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與指定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包 括水、乙醇、二醇醚、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、維持所需粒度(在分散液之情況下)及使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保對微生物作用之防止。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其當然以適合於各投與途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、吸入投與，以眼部洗劑、軟膏、栓劑等形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與，藉由洗劑或軟膏局部投與，及藉由栓劑經直腸投與。
如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與之外的投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。靜脈內輸注有時為遞送本發明化合物之較佳方法。輸注可用於遞送單個日劑 量或多個劑量。在一些實施例中，本發明化合物歷經15分鐘至4小時、通常0.5至3小時之時間間隔藉由輸注投與。該輸注可每天一次、每天兩次或至多每天三次使用。
如本文所用之片語「全身性投與(systemic administration/administered systemically)」、「周邊投與(peripheral administration/administered peripherally)」意謂化合物、藥物或其他物質並非直接投與至中樞神經系統，使得其進入患者之系統且因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
此等化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療，投與途徑包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧劑)、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下)。
不論所選擇之投藥途徑，可以適合水合形式及/或本發明之醫藥組合物使用的本發明化合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化以獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式之所要治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用的本發明之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投予路徑；投予時間；所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質；所治療患者之年齡、性別、重量、狀態、整體健康及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易確定及開出所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以水準低於為達成所需治療效果所需之水準的醫藥組合物中所用之本發明化合物的劑量開始，且 逐漸增加劑量直至達成所需效果。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量將一般視上文所描述之因素而定。一般而言，用於患者之本發明化合物之靜脈內及皮下劑量在用於指示效果時將在每天每公斤體重約0.0001至約100mg、經常每天約0.01至約50mg/kg及通常每天約1.0至約50mg/kg之範圍內。靜脈內投與之每日總劑量通常為典型個體(例如，70kg人類個體)1至4公克/天；吸入之每日總劑量通常將為每天50-500mg或約100-200mg。有效量為治療細菌感染之量。
需要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上子劑量投與。經口或藉由吸入遞送之化合物通常以每天一至四劑投與。藉由注射遞送之化合物通常每天一次或每隔一天一次投與。經靜脈內遞送之化合物通常以每天一至三劑投與。
雖然本發明化合物有可能單獨投與，但較佳以醫藥組合物(諸如本文所描述之醫藥組合物)形式投與該化合物。
如本文所描述之化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例更詳細描述於實例中。
一般合成程序
本發明化合物係鑒於本文所提供之實例及流程使用熟習此項技術者已知之程序由通常可用的化合物製備。
在此本文之範疇內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明化合物之特定所需最終產物之成分的可容易移除基團指定為「保護基」。官能基藉由該等保護基保護、保護基本身及其裂解反應例如描述於諸如以下之標準參考著作中：Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg Thieme Verlag,Stuttgart, Germany.2005.第41627頁(URL：http：//www.science-of-synthesis.com(電子版，第48卷))；J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999中；於「The Peptides」中；第3卷(編者：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；於「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl，第四版，第15卷/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中；於H.-D.Jakubke及H.Jeschkeit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982中；及於Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中。保護基之特徵為其可容易例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如，藉由酶促裂解)移除(亦即不發生非所需的副反應)。
具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如藉由用以下物質處理化合物而形成：金屬化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鹽或碳酸氫鹽；相應鈣化合物或氨或適合有機胺；較佳使用化學計量之量或僅稍微過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合之陰離子交換試劑處理化合物。含有酸性及鹼性成鹽基團(例如，游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽可 例如藉由用例如弱鹼使鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由用離子交換劑處理來形成。
鹽可以習用方式轉化成游離化合物；金屬及銨鹽可例如藉由用適合酸處理來轉化，且酸加成鹽例如藉由用適合鹼性劑處理來轉化。
可根據本發明獲得之異構體之混合物可以本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如經由逆相管柱之中壓液相層析分離；且外消旋體可例如藉由用光學純成鹽試劑形成鹽且分離可例如藉助於分步結晶或藉由經由光學活性管柱物質之層析如此獲得之非對映異構體混合物來分離。
中間物及最終產物可根據標準方法進行處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法。
合成本發明化合物之方法步驟可在本身已知之反應條件下進行，包括特定提及之條件：在不存在或通常存在溶劑或稀釋劑下，包括例如對所用及溶解其之試劑為惰性之溶劑或稀釋劑；在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑下，例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物在低溫、常溫或高溫下之性質而定，例如在約-100℃至約190℃(包括例如大約-80℃至大約150℃)溫度範圍內，例如在-80至-60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或在回流溫度下，在大氣壓下或在封閉容器中，適當時在壓力下及/或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍下。
在反應之所有階段，所形成之異構體混合物可分成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分成任何所需之異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體混合物，例如類似於Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany.2005中所描述之方法。
除非在方法描述中另外指示，否則可自其中選擇適合於任何特定反應之彼等溶劑的溶劑包括特定提及之溶劑，或例如為水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如二乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀直鏈或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配之處理。
亦可獲得呈水合物形式之化合物(包括其鹽)，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中起始物質係在反應條件下形成或以衍生物形式使用(例如以經保護形式或以鹽形式使用)，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得的化合物且就地進一步處理之彼等形式之方法。
根據前文，本發明在又一態樣中提供：
˙一種醫藥組合，其包含a)第一藥劑，其為本發明化合物，例如式I或其任何子式之化合物；及b)輔劑，例如如上文所定義之第二藥劑。
˙一種如上文所定義之方法，其包含例如同時或依次共投與治療有效量之本發明化合物(例如式I或其任何子式之化合物)與輔劑(例如如上文所定義之第二治療劑)。
如本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括不必定以相同投 與途徑或同時投與該等藥劑之治療方案。固定組合亦在本發明之範疇內。投與本發明之醫藥組合與僅施用其醫藥活性成分中之一者的單一療法相比導致有益效果，例如協同治療效果。
根據本發明之組合之各組分可分開、一起或以其任何組合投與。
本發明化合物及任何額外藥劑可以獨立劑型調配。或者，為減少向患者投與之劑型的數量，本發明化合物及任何額外藥劑可以任何組合調配在一起。舉例而言，本發明化合物抑制劑可以一種劑型調配且額外藥劑可以另一劑型調配在一起。任何獨立劑型可同時或不同時投與。
或者，本發明組合物包含如本文所描述之額外藥劑。各組分可以個別組合物、組合組合物或單一組合物形式存在。
實例
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應理解為限制性的。在整個實例中所用的分析為此項技術中沿用已久的：此等分析中功效之論證一般被視為個體中功效之預測。
縮寫
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Ar 芳基
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu=正丁基，tBu=第三丁基)
CDI 羰基二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯
Boc2O 二碳酸二第三丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DiBAl-H 二異丁基氫化鋁
DIPEA N-乙基二異丙胺
DMAP 二甲胺基吡啶
DMF N,N'-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EI 電噴霧電離
Et2O 二乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 急驟層析
h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲六氟磷酸鹽
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HMPA 六甲基磷醯胺
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析
H2O 水
L 公升
LC-MS 液相層析質譜分析
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
MgSO4 硫酸鎂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
MS 質譜分析
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NH2OH 羥胺
Pd/C 鈀/木炭
Pd(OH)2 氫氧化鈀
PG 保護基
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Prep 製備型
Rf 比移值
RP 逆相
Rt 滯留時間
rt 室溫
SiO2 矽膠
SOCl2 亞硫醯氯
TBAF 四丁基氟化銨
TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TsCl 甲苯磺醯氯
本發明化合物可藉由一般技術者已知之有機合成方法參考以下反應流程及實例製得。式(I)化合物之一般合成方法提供於以下流程A至C中。
一般合成流程
合成式(II)化合物之通用方法描繪於流程A中。第一步驟為自醛肟A-2就地產生氧化腈，其隨後經歷與炔A-1之環加成，提供異唑A-3。酯A-4可經由在羥胺及鹼存在下之直接醯胺合成來轉化為異羥肟酸II。替代異羥肟酸II可經由酯之皂化及用O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥胺(THPONH2)使游離酸醯胺化，隨後在酸性條件下使THP脫保護來合成(步驟3及4)。
流程A
流程B說明製備異唑中間物A3之替代方法。末端炔B2可藉由使用丁-1,3-二炔-1-基三甲基矽烷B1作為環加成搭配物來獲得。各個Z基團可藉由標準過渡金屬催化之偶合反應附接。
合成式(III)化合物之通用方法描繪於流程C中。N-Boc甘胺酸甲酯C1與醛C2之間的醇醛縮合反應(Aldo reaction)得到加合物C3。第三丁氧羰基在酸性條件下裂解，提供一級胺C4，其可與醛C5在還原胺化條件下偶合。酯C6可經由在羥胺及鹼存在下之直接醯胺合成來轉化為異羥肟酸III。
一般條件：
使用電噴霧電離在LC-MS系統上運行質譜。此等為WATERS單四極偵測器(Acquity Single Quard Detector)。[M+H]+係指單同位素分子量。
NMR光譜係在開放存取瓦里安(Varian)400或瓦里安500NMR光譜儀上運行。光譜係在298K下量測且使用溶劑峰引用。1H NMR之化學位移以百萬分率(ppm)報導。
質譜係在以下條件之一下在LC-MS系統上運行：
1. 配備有SQD偵測器之Waters Acquity UPLC-H類系統。
管柱：ACQUITY UPLC HSS C18(50×2.1)mm，1.8 u。
管柱溫度：環境。
移動相：A)0.1% FA+5mM乙酸銨/水。
B)0.1% FA/乙腈。
梯度：5-5%溶劑B，0.40min；5-35%溶劑B，0.80min；35-55%溶劑B，1.2min， 55-100%溶劑，2.5min。
流動速率：0.55mL/min。
化合物係藉由Waters光電二極體陣列偵測器偵測。
2. 配備有ZQ 2000偵測器之Waters LCMS系統。
管柱：X-BRIDGE C18(50×4.6)mm，3.5 u。
管柱溫度：環境。
移動相：A)0.1% NH3/水。
B)0.1% NH3/乙腈。
梯度：5-95%溶劑B，5.00min。
流動速率：1.0mL/min。
化合物係藉由Waters光電二極體陣列偵測器偵測。
3. Waters ACQUITY UPLC系統且配備有ZQ 2000 MS系統。
管柱：Phenomenex之Kinetex，2.6um，2.1×50mm
管柱溫度：50℃
梯度：2-88%(或00-45%或65-95%)溶劑B，歷經1.29min時段
流動速率：1.2mL/min。
化合物係藉由Waters光電二極體陣列偵測器偵測。
I.1. 合成(R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.1]
方法A： 步驟1. 合成(環丙基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基矽烷[1.1a]
在0℃下向(溴乙炔基)環丙烷(60g，414mmol)於哌啶(345ml)中之溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(44.7g，455mmol)及CuI(7.88g， 41.4mmol)。隨後在rt下攪拌溶液2小時。藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應物淬滅，且隨後用TBME萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(庚烷作為溶離劑)純化，得到產物(42g，62%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.13-0.24(m,9H)0.72-0.91(m,4H)1.25-1.36(m,1H)
步驟2. 合成5-氯-5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸乙酯[1.1b]
將NCS(10.8g，81mmol，1.2當量)添加至5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸乙酯(17g，67.6mmol)於DMF(34mL)中之溶液中，且在rt下攪拌所得混合物3小時。隨後在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物(19g，98%產率)。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：286.2[M+H]+。
步驟3. 合成(R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯[1.1c]
向1.1a(8.4g，51.8mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加K2CO3(14.3g，104mmol)，且在rt下攪拌混合物18小時。混合物隨後用CH2Cl2(75mL)稀釋且過濾。隨後將濾液置於冰-水浴中，且添加1.1.b(14.79g，51.8mmol)。隨後添加TEA(14.43ml，104mmol)至以上溶液中歷經30min，且在rt下攪拌混合物4小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物用TBME稀釋且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至60%)純化，得到(±)-1.1c(9.0g，51%)。兩種對映異構體藉由對掌性HPLC分離。
分離條件：對掌性AD管柱；流動速率：30ml/min；溶劑：庚烷/EtOH=50/50；壓力為1263psi。產物1：tR 3.76min，產物2：tR 4.73min。產物2為所需異構體1.1c(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.84-1.08(m,4H)1.32(t,J=7.14Hz,3H)1.45-1.56(m,2H)1.68(s, 3H)2.17(s,1H)2.25-2.40(m,1H)2.53-2.71(m,2H)2.80(d,J=5.04Hz,1H)3.05(s,3H)4.27(q,J=7.11Hz,2H)6.17(s,1H)。LCMS(m/z)：340.3[M+H]+。
步驟4. 合成(R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸[1.1d]
將LiOH˙H2O(0.3g，2.0mmol)添加至1.1c(1.2g，3.5mmol)於THF/MeOH/水(12mL，1/1/1)中之溶液中，且在rt下攪拌所得溶液1小時。隨後在減壓下移除溶劑。其餘物質用3.0N HCl水溶液酸化且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物(1.1g，定量產率)。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：312.3[M+H]+。
步驟5. 合成(2R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺[1.1e]
在rt下向1.1d(1.1g，3.53mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加氮雜-HOBt(0.866g，6.36mmol)、EDC(1.016g，5.30mmol)及O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥胺(0.621g，5.30mmol)、TEA(1.477ml，10.60mmol)。溶液在45℃下攪拌3小時隨後在rt下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至70%)純化，得到產物1.2g(83%產率)。LCMS(m/z)：411.3[M+H]+。
步驟6. 合成(R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.1]
在0℃下向1.1e(1.2g，2.92mmol)於MeOH(5.0mL)及DCM(5.0mL)中之溶液中添加HCl(0.731mL，二烷中4.0M，2.92mmol)。在rt下攪拌溶液1小時。隨後在減壓下移除溶劑。其餘物質藉由矽膠管柱層析(丙酮/庚烷，0至60%)純化，得到產物0.79g(81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)：10.97(s,1H),9.24(s,1H),6.73(s,1H),3.06(s,3H),2.71(dd,J=17.3,9.1Hz,1H),2.56(d,J=4.0Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.69(ddd,J=13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.50(s,3H),0.99(td,J=6.8,4.0Hz,2H),0.88-0.82(m,2H)。LCMS(m/z)：327.3[M+H]+。
方法B 替代合成1.1c 步驟7. 合成2-甲基-2-(甲磺醯基)己-5-烯酸乙酯[1.1f]
在0℃下向2-(甲磺醯基)丙酸乙酯(50g，277mmol)於DMF(277mL)中之溶液中添加NaH(14.43g，60%，361mmol)，且在rt下攪拌混合物2小時。隨後在0℃下冷卻混合物，且添加4-溴丁-1-烯(41.2g，305mmol)歷經30min。隨後在rt下攪拌混合物18小時。在高真空下移除溶劑。向殘餘物中添加TBME，且隨後用NH4Cl飽和水溶液淬滅。分離各相，且用TBME萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至50%)純化，得到產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.32(t,J=7.14Hz,3H)1.62(s,3H)1.91-2.06(m,2H)2.12-2.42(m,2H)3.04(s,3H)4.28(q,J=7.14Hz,2H) 4.92-5.14(m,2H)5.64-5.86(m,1H)
步驟8. 分離1.1f以提供1.1f-I及1.1f-II
外消旋物質1.1f藉由模擬移動床層析分成對映異構體1.1f-I及1.1f-II。
第二峰為所需異構體(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)己-5-烯酸乙酯1.1f-II。
步驟9. 合成(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-5-側氧基戊酸乙酯[1.1g]
向1.1f-II(6g，25.6mmol)於二烷(128mL)及水(43mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(5.49g，51.2mmol)及OsO4(3.25g，水中4%，0.512mmol)。30min後，將溶液置於冰水浴中且添加NaIO4(21.91g，102mmol)。隨後在rt下攪拌混合物18小時。隨後過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中且用1.0 HCl水溶液、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步 驟。1H NMR(400MHz,Solvent)：1.32(t,J=7.14Hz,3H)1.61(s,3H)2.22-2.36(m,1H)2.43-2.62(m,2H)2.63-2.76(m,1H)3.07(s,3H)4.28(q,J=7.14Hz,2H)9.69-9.92(m,1H)
步驟10. 合成(R)-5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸乙酯[1.1h]
向鹽酸羥胺(2.0g，28.2mmol)於水(26mL)中之溶液中添加NaHCO3(2.4g)。在rt下攪拌10min後，添加1.1g(6.0g，25mmol)於EtOH(26mL)中之溶液，且在rt下攪拌溶液18小時。在減壓下移除溶劑。其餘物質用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物6.4g。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：252.1[M+H]+。
步驟11. 合成(R)-4-(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯[1.1c]
化合物1.1c係藉由實例1.1步驟2至3由1.1h合成。步驟3中之對掌性分離為不必要的，因為1.1h為對映異構性純的。
I.2. 合成(R)-4-(5-(環丁基乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.2]
步驟1. 合成(碘乙炔基)環丁烷[1.2a]
在-78℃下將n-BuLi(53.6mL，己烷中2.5M，86mmol)添加至6-氯己-1-炔(5.21mL，42.9mmol)於THF(107mL)中之溶液中，且在rt下攪拌所得溶液24小時。隨後添加碘(10.88g，42.9mmol)，且在rt下 攪拌溶液3小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物分配於TBME與水之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷100%)純化，得到產物3.4g(38%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.79-1.96(m,2H)2.08-2.31(m,4H)3.16(m,1H)
步驟2. 合成(環丁基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基矽烷[1.2b]
向燒瓶中饋入哌啶(11mL)且脫氣。在0℃下，添加1a(2.8g，13.59mmol)隨後CuI(0.259g，1.359mmol)及乙炔基三甲基矽烷(1.468g，14.95mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時且在rt下攪拌1小時。混合物用TBME稀釋，且用NH4Cl飽和水溶液、鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(庚烷100%)純化，得到產物1.7g(產率71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.12-0.28(m,9H),1.92(m,2H),2.09-2.33(m,4H),3.06(m,1H)
步驟3. 合成(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊-4-烯酸苄酯[1.2c]
向用氮氣惰性氛圍吹掃及維持之20-L 4頸圓底燒瓶中放入2-甲磺醯基丙酸苄酯(960g，3.96mol，1.00當量)、CH3CN(14.4L)及Cs2CO3(2585g，7.93mol，2.00當量)。在此之後，在0℃下在攪拌下在30min內逐滴添加3-溴丙-1-烯(667g，5.51mol，1.40當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體。固體用EtOAc洗滌，且合併有機層。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加至矽膠管柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：15)得到產物860g(77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.61(s,3H),2.56-2.63(m,1H),2.97-3.05(m,4H),5.13-5.28(m,4H),5.54-5.68(m,1H),7.34-7.41(m,5H)。LCMS(m/z)：283[M+H]+。
物質係藉由模擬移動床層析分離：
管柱：CHIRALPAK AY-PREP
溶劑：庚烷/EtOH 50/50
流速：1.0mL/min
引擎：Agilent 1200 DAD Magellan
第一峰為所需對映異構體1.2c，tR 6.9min。
第二峰為非所需對映異構體：tR 9.6min。
步驟4. 合成(R)-5-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸苄酯[1.2d]
在0℃下向1.2c(10g，35.4mmol)於THF(38mL)中之溶液中添加BH3˙THF複合物(39.0mL，1.0M THF溶液，39.0mmol)，且在rt下攪拌溶液30min。隨後將溶液置於冰-水浴中，且添加H2O2(10.85mL，水中30%，177mmol)歷經10min，同時內部溫度保持低於10℃。然後，添加NaOH水溶液(35.4mL，1.0N，35.4mmol)歷經5min。在0℃下攪拌30min後，溶液用EtOAc稀釋。分離各相。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至100%)純化，得到產物7.2g(產率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.13-1.70(m,4H),1.80-2.31(m,2H),3.01(s,3H),3.62(m,2H),5.25(s,2H),7.29-7.44(m,5H)。LCMS(m/z)：301.3[M+H]+。
步驟5. 合成(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-5-側氧基戊酸苄酯[1.2e]
在-78℃下向乙二醯氯(2.62mL，30.0mmol)於DCM(82mL)中之溶液中添加DMSO(4.25mL，59.9mmol)。10min後，添加1.2d(7.5g，24.97mmol)於DCM(5mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌所得溶液20min。隨後添加TEA(13.92mL，100mmol)，且在-78℃下攪拌混合物10min，隨後緩慢升溫至0℃。隨後藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應物淬滅。分離各相，且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至60%)純化，得到產物5.3g(產率71%)。LCMS(m/z)：299.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.62(s,3H)2.23-2.39(m,1H)2.43-2.55(m,2H)2.58-2.70(m,1H)2.99(s,3H)5.15-5.34(m,2H), 7.30-7.50(m,6H)9.71(s,1H)
步驟6. 合成(R)-5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸苄酯[1.2f]
將NaHCO3(1.6g，19.5mmol)添加至鹽酸羥胺(1.36g，19.5mmol)於水(30.0mL)中之溶液中。在rt下攪拌10min後，添加1.2d(5.3g，17.7mmol)於EtOH(30mL)中之溶液，且在rt下攪拌所得溶液18小時。在減壓下移除溶劑，且其餘物質用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：314.5[M+H]+。
步驟7. 合成(R)-4-(5-(環丁基乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.2]
化合物1.2係藉由實例1.1步驟2至6之製程由1.2b及1.2f合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.98(s,1H),9.24(s,1H),6.77(s,1H),3.46-3.38(m,1H),3.06(s,3H),2.70-2.76(m,1H),2.43-2.57(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.22-2.12(m,2H),2.06-1.88(m,3H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z)：341.3[M+H]+。
I.3. 合成(R)-4-(5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.3]
化合物1.3係遵循實例1.2之製程合成。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：1.31(s,9H),1.51(s,3H),1.84-2.10(m,1H),2.36-2.58(m,2H),2.67-2.80(m,1H),3.34(s,3H),6.76(s,1H),9.12-9.31(m,1H),10.89-11.04(m,1H)。LCMS(m/z)：343.3[M+H]+。
I.4. 合成(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(丙-1-炔-1-基)異 唑-3-基)丁醯胺[1.4]
化合物1.4係遵循實例1.1方法B之製程合成。中間物三甲基(戊-1,3-二炔-1-基)矽烷係如Tetrahedron Lett. 1980,21,3111中所描述合成。1H NMR(400MHz,DMSO)：1.49(s,3H)；1.93-2.03(m,1H)；2.15(s,3H)；2.39-2.45；(m,1H)；2.51-2.55(m,1H)；2.64-2.78(m,1H)；3.03(s,3H；6.45-7.09(m,1H)；8.96-9.65(m,1H)；10.75-11.32(m,1H)。LCMS(m/z)：300.1[M+H]+。
I.5. 合成(R)-4-(5-(丁-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.5]
化合物1.5係遵循實例1.1方法B之製程合成。中間物己-1,3-二炔-1-基三甲基矽烷係如Tetrahedron Lett. 1980,21,3111中所描述合成。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：1.20-1.24(t,3H)1.60(s,3H)2.07-2.10(m,2H)2.44-2.52(m,1H)2.60-2.701.90-2.11(m,2H)2.78-2.83(m,1H)3.03(s,3H)6.42(s,3H)。LCMS(m/z)：315.2[M+H]+.
I.6. 合成(R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-(3-甲基丁-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.6]
化合物1.6係遵循實例1.1方法B之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.11-1.25(m,6H)1.40-1.55(m,3H)1.88-2.09(m,1H)2.37-2.58(m,4H)2.63-2.80(m,1H)2.82-2.96(m,1H)3.03(s,3H)6.73(s,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z)：329.3[M+H]+。
I.7. 合成(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)丁醯胺[1.7]
化合物1.7係遵循實例1.1方法B之製程合成。中間物庚-1,3-二炔-1-基三甲基矽烷係如Tetrahedron 2004,60,11421中所描述合成。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：1.00(t,J=7.39Hz,4H)1.46-1.55 (m,4H)1.55-1.65(m,3H)2.03(s,1H)2.37-2.50(m,1H)2.59-2.68(m,1H)2.68-2.81(m,1H)3.07(s,2H)6.69-6.84(m,1H)。LCMS(m/z)：329.2[M+H]+。
I.8. 合成(R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-((1-甲基環丙基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.8]
步驟1：合成三甲基((1-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)矽烷[1.8a]
在0℃下向(環丙基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基矽烷(600mg，3.70mmol)於Et2O(5mL)中之溶液中逐滴添加BuLi(1.479mL，3.70mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物6小時。隨後在-10℃下逐滴添加硫酸二甲酯(0.883mL，9.24mmol)，所得溶液在10℃及隨後20℃下各攪拌30min。藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應物淬滅，且隨後在環境溫度下攪拌混合物1h。用二乙醚(20mL)萃取水相，且合併之有機層用鹽水溶液(10mL)及H2O(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(庚烷100%)純化，得到產物。(470mg，72.1%產率)
步驟2：合成1-(丁-1,3-二炔-1-基)-1-甲基環丙烷[1.8b]
向三甲基((1-甲基環丙基)丁-1,3-二炔-1-基)矽烷(200mg，1.134mmol)中添加THF(1mL)、MeOH(0.5mL)，隨後接著NaOH(0.681mL，3.40mmol)，所得混合物攪拌2小時。混合物用3mL DCM稀釋，經Na2SO4乾燥，過濾，且經過濾之溶液立即用於下一步驟。
步驟3：合成(R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-((1-甲基環丙基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.8]
化合物1.8係遵循實例1.1方法B之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.70-1.09(m,5H)1.21-1.57(m,7H)1.88-2.11(m,1H)2.34-2.56(m,3H)2.59-2.80(m,1H)2.93-3.10(m,3H)6.59-6.84(m,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z)：341.2[M+H]+。
I.9. 合成(R)-4-(5-(5-氟丁-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.9]
化合物1.9係遵循實例1.2之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.95(s,1H),9.22(s,1H),6.81(s,1H),4.60(dt,J=46.8,5.8Hz,2H),3.05(s,3H),3.05-2.92(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.51-2.39(m,2H),2.15-1.93(m,1H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z)：333.1[M+H]+。
I.10 合成(R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.10] 步驟1. 合成(2R)-4-(5-(5-羥基戊-1-炔-1-基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺[1.10a]
化合物1.10a係藉由實例1.1之製程由戊-4-炔-1-醇合成。
LCMS(m/z)：345.2[M+H-THP]+。
步驟2. 合成(2R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醯胺[1.10b]
在0℃下向1.10a(80mg，0.19mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加DAST(0.05mL，0.37mmol)。在反應完成(1.5小時)後，混合物用DCM稀釋且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，40%至100%)純化，得到產物1.10b(11.5mg，產率14%)。LCMS(m/z)：347.2[M-THP+H]+。
步驟3. (R)-4-(5-(5-氟戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.10]
化合物1.10係遵循實例1.1步驟6之製程由1.10b合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.95(s,1H),9.21(s,1H),6.78(s,1H),4.54(dt, J=47.3,5.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.64(t,J=7.1Hz,2H),2.52-2.43(m,2H),2.05-1.88(m,3H),1.51(s,3H)。LCMS(m/z)：347.2[M+H]+。
I.11 合成化合物1.11
步驟1：合成(R)-4-(5-(5-羥基戊-1-炔-1-基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.11a]
化合物1.11a係藉由實例1.1之製程由戊-4-炔-1-醇合成。LCMS(m/z)：420.1[M+H]+。
步驟2：合成(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(5-側氧基戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)丁酸苄酯[1.11b]
在0℃下向1.11a(100mg，0.238mmol)於DCM(0.9mL)中之溶液中添加DIPEA(0.200mL，1.14mmol)，隨後Py˙SO3(114mg，0.715mmol)於DMSO(0.3mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液30min，且隨後藉由添加NH4Cl飽和水溶液來淬滅。混合物用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，40至90%)純化，得到產物(73mg，73.4%產率)。LCMS(m/z)：418.3[M+H]+。
步驟3：合成(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.11c]
在環境溫度下向1.11b(73mg，0.175mmol)於DCM(0.6mL)中之溶液中添加DAST(0.069mL，0.525mmol)，且攪拌所得溶液1小時。藉由添加NaHCO3飽和水溶液使反應物淬滅，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，10-70%)純化，得到產物(67mg，87%產率)。LCMS(m/z)：440.3[M+H]+。
步驟4：合成(R)-4-(5-(5,5-二氟戊-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.11]
化合物1.11係藉由實例1.1步驟4至6之製程由1.11c合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)：6.54(s,1H)5.86-6.22(m,1H)3.08(s,3H)2.78-2.90(m,1H)2.58-2.77(m,4H)2.09-2.29(m,3H)1.65(s,3H)。LCMS(m/z)：365.2[M+H]+。
I.12. 合成(R)-4-(5-((3,3-二氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.12]
步驟1. 合成(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)甲醇[1.12a]
在0℃下將LiAiH4於THF(77ml，THF中1.0M，1.1當量)中之溶液逐滴添加至3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(17g，69.6mmol)於THF(139ml)中之溶液中，且在rt下攪拌所得溶液2小時。隨後在冰-水浴中冷卻反應混合物，且藉由添加Na2SO4飽和水溶液(10ml)來淬滅。在rt下攪拌30min後，過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，且經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。
步驟2. 合成3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁烷-1-甲醛[1.12b]
在-78℃下向乙二醯氯(5.8ml，66.5mmol，1.2當量)於DCM(165mL)中之溶液中添加DMSO(9.4ml，133mmol，2.4當量)。在攪拌10min後，添加(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)甲醇(12g，55.5mmol)於DCM(20ml)中之溶液，且在-78℃下攪拌所得溶液20min。添加TEA(23mL，166mmol，3.0當量)，且在-78℃下攪拌混合物10min，隨後緩慢升溫至0℃。藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應物淬滅。分離各相，且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至20%)純化，得到產物5.2g(44%產率)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)-0.2(s,6H),0.8(s,9H),1.94-2.27(m,2H),2.48-2.65(m,2H),2.93-3.15(m,1H),4.17-4.50(m,1H),9.8(s,1H)。
步驟3. 合成第三丁基(3-乙炔基環丁氧基)二甲基矽烷[1.12c]
在0℃下向3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁烷-1-甲醛(5.2g，24.2mmol，1.0當量)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(10.10g，48.5mmol，2.0當量)於MeOH(81ml)中之溶液中添加K2CO3(10.06g，72.8mmol，3.0當量)，且在rt下攪拌所得混合物18小時。過濾混合物且濃縮濾液。使殘餘物溶解於EtOAc中，且用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至10%)純化，得到產物4.0g(78產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.04(s,6H),0.88(s,9H),2.1(s,1H),2.18-2.51(m,4H)2.80-3.04(m,1H)4.30-4.73(m,1H)
步驟4. 合成(R)-4-(5-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.12d]
化合物1.12d係遵循實例1.1方法B之製程由1.12c合成。LCMS(m/z)：347.4[M+H]+。
步驟5. 合成(R)-4-(5-((3-羥基環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.12e]
在rt下將TBAF溶液(THF中1.0M，4.4ml，4.4mmol，1.5當量)添加至(R)-4-(5-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯(1.6g，2.93mmol，1.0當量)於THF(5.8ml)中之溶液中，且在rt下攪拌所得溶液30min。隨後將混合物直接裝載至矽膠且用丙酮/庚烷(0至60%)沖洗，得到產物0.86g(68%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.69(s,3H),2.24-2.42(m,3H),2.51-2.66(m,4H),2.72-2.85,(m,1H),2.96(s,3H),3.18-3.35 (m,1H),4.46-4.74(m,1H),5.23(m,2H),6.14(s,1H)7.30-7.43(m,5H)。LCMS(m/z)：432.6[M+H]+。
步驟6. 合成(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((3-側氧基環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)丁酸苄酯[1.12f]
在0℃下向(R)-4-(5-((3-羥基環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯(230mg，0.533mmol，1.0當量)於DCM(2.0ml)中之溶液中添加DIPEA(0.465ml，2.67mmol，5.0當量)及吡啶三氧化硫(255mg，1.6mmol，3.0當量)於DMSO(0.6ml)中之溶液。在rt下攪拌30min後，藉由添加NaHCO3飽和水溶液使反應物淬滅，且隨後用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(丙酮/庚烷，0至50%)純化，得到產物200mg(產率87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.70(s,3H),2.26-2.40(m,1H),2.55-2.68(m,2H),2.78-2.87(m,1H),2.96(s,3H),3.29-3.68(m,5H),5.24(d,J=0.78Hz,2H),6.20(s,1H),7.38(s,5H)。LCMS(m/z)：430.3[M+H]+。
步驟7. 合成(R)-4-(5-((3,3-二氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.12g]
在rt下向(R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-((3-側氧基環丁基)乙炔基) 異唑-3-基)丁酸苄酯(170mg，0.396mmol)於DCM(1.3ml)中之溶液中添加DAST(0.157ml，1.187mmol，3.0當量)，且在rt下攪拌所得溶液18小時。藉由添加NaHCO3飽和水溶液使反應物淬滅，且隨後用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(丙酮/庚烷，0至60%)純化，得到產物140mg(78%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.70(s,3H)；2.23-2.41(m,1H)；2.54-2.68(m,2H)；2.74-2.88(m,3H)；2.96(s,3H)；2.99-3.06(m,2H)；3.11-3.27(m,1H)；5.12-5.43(m,2H)；6.19(s,1H)；7.37(m,5H)。LCMS(m/z)：452.0[M+H]+。
步驟8. 合成(R)-4-(5-((3,3-二氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.12]
化合物1.12係遵循實例1.1步驟4至6之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO)：1.49(s,3H)；1.94-2.04(m,1H)；2.4-2.51(m,1H)；2.63-2.84(m,4H)；3.03(s,3H)；3.05-3.14(m,2H)；3.34-3.47(m,1H)；5.53-5.95(m,1H)；6.63-6.94(m,1H)；8.98-9.56(m,1H)。LCMS(m/z)：377.5[M+H]+。
I.13. 合成(R)-4-(5-((3-氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.13]
步驟1：(R)-4-(5-((3-氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.13a]
在0℃下向1.12e(55mg，0.13mmol)於DCM(1.2mL)中之溶液中添加脫氧加氟物(DeoxoFluor)/50%甲苯(0.11mL，0.26mmol)。攪拌反應物隔夜同時升溫至環境溫度。添加額外脫氧加氟物/50%甲苯(0.11mL，0.26mmol)，且攪拌反應物24hr。反應物用乙醇(0.149mL，2.55mmol)隨後pH 7磷酸鹽緩衝液淬滅，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質在矽膠上藉由急驟層析(EtOAc/庚烷)純化，得到產物16mg(29.0%產率)。LCMS(m/z)：434.3[M+H]+。
步驟2：(R)-4-(5-((3-氟環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.13]
化合物1.13係遵循實例1.1步驟4至6之製程製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：LCMS(m/z)：359.3[M+H]+。
I.14. 合成(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.14]
步驟1：合成6-(三甲基矽烷基)己-5-炔-2-酮[1.14a]
向二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚物(0.919g，1.50mmol)於苯(150mL)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(0.496mL，6.00mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物30min。添加TMS-乙炔(4.24mL，30.0mmol)及甲基乙烯基酮(7.38mL，90.0mmol)。在60℃下攪拌22hr後，在rt下冷卻混合物且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(二乙醚/戊烷，0-50%)純化，得到產物1.47g(29.1%產率)。LCMS(m/z)：286.2[M+H+H2O]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.62-2.73(m,2H)2.42-2.53(m,2H)2.17(s,3H)0.13(s,9H)。
步驟2：合成2-甲基-6-(三甲基矽烷基)己-5-炔-2-醇[1.14b]
在0℃下將甲基溴化鎂(1：3 THF/甲苯中1.4M，9.36mL，13.1mmol)逐滴添加至1.14a(1.47g，8.73mmol)於THF(40mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得溶液1hr。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物1.61g(100%產率)。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：185.2[M+H]+。
步驟3：合成2-甲基己-5-炔-2-醇[1.14c]
將1.14b(1.61g，8.73mmol)於甲醇(50mL)中之溶液用碳酸鉀(3.62g，26.2mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應物1hr。反應物用DCM(100mL)稀釋，過濾且濃縮。粗物質經由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc，0-60%)藉由急驟層析純化，提供產物(0.64g，53%產率)。LCMS(m/z)：113.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.31 (td,J=7.75,2.69Hz,1H)1.97(t,J=2.67Hz,1H)1.70-1.79(m,2H)1.24(s,6H)。
步驟4：合成2-甲基-8-(三甲基矽烷基)辛-5,7-二炔-2-醇[1.14d]
在0℃下向1.14c(0.502g，4.48mmol)於哌啶(3.8mL)中之溶液中添加(溴乙炔基)三甲基矽烷(0.872g，4.92mmol)及CuI(0.085g，0.448mmol)。在環境溫度下攪拌溶液2.5小時。藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應物淬滅，且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水依次洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至50%)純化，得到產物395mg(42.4%產率)。LCMS(m/z)：209.2[M+H]+。
步驟5：合成(R)-N-羥基-4-(5-(5-羥基-5-甲基己-1-炔-1-基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.14]
化合物1.14係遵循實例1.1方法B之製程由1.14d合成。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.45(s,1H)3.06(s,3H)2.73-2.88(m,1H)2.52-2.72(m,4H)2.09-2.23(m,1H)1.74-1.85(m,2H)1.62(s,3H)1.23(s,6H)。LCMS(m/z)：373.3[M+H]+。
I.15. 合成(R)-N-羥基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.15]
步驟1：合成3-側氧基環丁烷甲酸甲酯[1.15a]
在-78℃下向乙二醯氯(5.25mL，60.0mmol)於DCM(200ml)中之溶液中添加DMSO(7.10mL，100mmol)。30分鐘後，添加3-羥基環丁烷甲酸甲酯(6.51g，50mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後添加TEA(27.9mL，200mmol)。使混合物升溫至室溫歷經2小時。隨後向反應混合物中添加水，且分離各層。有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物(定量產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.14-3.32(m,3H)3.32-3.46(m,2H)3.73(s,3H)
步驟2：合成3-(甲氧基亞甲基)環丁烷甲酸甲酯[1.15b]
將甲氧基甲基)三苯基膦溴化物(16.02g，46.8mmol)與THF(100mL)之混合物置於冰/水浴中，且添加第三丁醇鉀(5.25g，46.8mmol)。混合物隨後在0℃下攪拌15min且在rt下攪拌90min。使混合物冷卻至0℃，且添加呈THF溶液(5mL)狀之3-側氧基環丁烷甲酸甲酯(3g，23.41mmol)。所得混合物在rt下攪拌3小時，隨後在70℃下再攪拌三小時。混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層分離，且經Na2SO4乾燥且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至80%)純化，得到產物1.2g(32.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.76-2.91(m,2H)2.91-3.01(m,2H)3.07-3.24(m,1H)3.47-3.58(m,3H)3.63-3.74(m,4H)5.80(quin,J=2.29Hz,1H)
步驟3：合成3-甲醯基環丁烷甲酸甲酯[1.15c]
向3-(甲氧基亞甲基)環丁烷甲酸甲酯(750mg，4.80mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(0.740mL，9.60mmol)及水(2.2mL)。在rt下攪拌所得混合物3小時。分離各相，且用DCM萃取水層。合併有機層且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，5至50%)純化，得到產物640mg(94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.28-2.66 (m,4H)2.95-3.38(m,2H)3.57-3.81(m,3H)9.49-10.11(m,1H)
步驟4：合成3-乙炔基環丁烷甲酸甲酯[1.15d]
在0℃下向3-甲醯基環丁烷甲酸甲酯(640mg，4.50mmol)於MeOH(14mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.107mL，7.20mmol)及碳酸鉀(1244mg，9.00mmol)。混合物在0℃下攪拌1h且隨後在rt下攪拌3小時。混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，提供產物350mg(56.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.07-2.26(m,1H)2.30-2.67(m,4H)2.82-3.06(m,1H)3.06-3.35(m,1H)3.63-3.71(m,3H)
步驟5：合成(3-乙炔基環丁基)甲醇[1.15e]
在0℃下向3-乙炔基環丁烷甲酸甲酯(377mg，2.73mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加LiAlH4(2.73mL，2.73mmol)，且在0℃下攪拌混合物2小時。隨後藉由添加水(0.45mL)及NaOH溶液(0.115mL，5.0M水，0.573mmol)使反應物淬滅。攪拌5min後，混合物用Na2SO4處理，隨後經由矽藻土過濾。濃縮濾液，提供產物(290mg，96%產率)。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。
步驟6：合成1-乙炔基-3-(甲氧基甲基)環丁烷[1.15f]
在0℃下將(3-乙炔基環丁基)甲醇(200mg，1.816mmol)及MeI(0.227mL，3.63mmol)於THF(4mL)中之溶液逐滴添加至NaH(116mg，2.91mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中。在rt下攪拌3小時後，藉由添加水(0.1mL)使反應物淬滅。混合物隨後經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.87-1.96(m,1H)2.01-2.30(m,2H)2.33-2.54(m,2H)2.82-3.11(m,1H)3.24-3.44(m,5H)
步驟7：合成(3-(甲氧基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)三甲基矽烷 [1.15g]
在0℃下向1-乙炔基-3-(甲氧基甲基)環丁烷(226mg，1.8mmol)於THF(0.3mL)中之溶液中添加CuI(34.7mg，0.18mmol)、哌啶(2mL)及(碘乙炔基)三甲基矽烷(0.307mL，2.0mmol)。所得混合物在0℃下攪拌30min且隨後在rt下攪拌3小時。隨後向混合物中添加NH4Cl飽和水溶液及TBME。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至10%)純化，得到產物215mg(53.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.18(s,9H)1.91(d,J=9.39Hz,2H)2.01-2.30(m,2H)2.30-2.54(m,2H)3.31(br.s.,5H)
步驟8：合成1-(丁-1,3-二炔-1-基)-3-(甲氧基甲基)環丁烷[1.15h]
向((3-(甲氧基甲基)環丁基)丁-1,3-二炔-1-基)三甲基矽烷(215mg，0.976mmol)於THF/MeOH(4.5mL，2/1)中之溶液中添加NaCH(5.0M水，0.585mL，2.93mmol)，且在rt下攪拌所得混合物2小時。混合物用DCM稀釋，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物145mg(100%產率)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟9：合成(R)-4-(5-((3-(甲氧基甲基)環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[1.15i]
向1-(丁-1,3-二炔-1-基)-3-(甲氧基甲基)環丁烷(142mg，0.957mmol)及(R,E)-5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸苄酯(200mg，0.638mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加NaClO2(水中0.5M，2.57mL，1.276mmol)，且在rt下攪拌混合物3小時。混合物隨後用DCM稀 釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，10至80%)純化，得到產物81mg(27.6%產率)。LC-MS(m/z)：460.3[M+H]+。
步驟10：合成(R)-N-羥基-4-(5-((3-(甲氧基甲基)環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.15-1及1.15-2]
向(R)-4-(5-((3-(甲氧基甲基)環丁基)乙炔基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯(80mg，0.174mmol)於THF/MeOH(2.0mL，1/1)中之溶液中添加NH2OH(水中50%，0.460mL)及NaOH(27.9mg，0.696mmol)。在25℃下攪拌所得溶液1小時，且隨後用DMSO(3.0mL)稀釋。將混合物置於冰水浴中，且用5.0N HCl水溶液中和。隨後移除溶劑，且在逆相HPLC上純化其餘物質，提供呈兩個分離異構體1.15-1(5.0mg，7.10%產率)及1.15-2(2mg，2.84%產率)狀之產物。
1.15-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.53-1.64(m,3H)1.98-2.05(m,1H)2.09-2.24(m,1H)2.38-2.49(m,3H)2.49-2.66(m,5H)2.69-2.85(m,3H)2.95-3.03(m,3H)3.29(s,3H)3.34(d,J=5.92Hz,2H)6.35-6.49(m,1H)。LCMS(m/z)：385.2[M+H]+。
1.15-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.59(d,J=6.50Hz,3H)2.08-2.36(m,4H)2.60-2.85(m,6H)2.92-3.02(m,4H)3.27-3.35(m,3H),3.40(d,J=6.70Hz,2H)6.28-6.51(m,1H)。LCMS(m/z)：385.2[M+H]+。
I.16. 合成(R)-N-羥基-4-(5-((3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)乙炔基)異 唑 -3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.16]
步驟1. 合成2-(3-(羥甲基)環丁基)丙-2-醇[1.16a]
在0℃下向3-(羥甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.5g，10.4mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(27.7mL，1.5M溶液，41.6mmol)，且在rt下攪拌所得混合物1h。將反應混合物置於冰水浴中，且藉由添加NH4Cl飽和水溶液及EtOAc來淬滅。分離各相，且用EtOAc萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，20%至100%)純化，得到產物1.16g(77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.69(d,J=7.3Hz,1H,1個異構體)，3.56(d,J=5.8Hz,1H,1個異構體)，2.45-2.17(m,2H),2.12-1.92(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.13(s,3H),1.10(s,3H)。
步驟2. 合成3-(2-羥基丙-2-基)環丁烷-1-甲醛[1.16b]
在-78℃下向乙二醯氯(0.84mL，9.6mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加DMSO(1.36mL，19.1mmol)。攪拌10min後，添加1.16a(1.15g，7.97mmol)於DCM(10mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌所得溶液20min。隨後添加Et3N(4.45mL，31.9mmol)，且在-78℃下攪拌混合物10min，隨後緩慢升溫至0℃。隨後向混合物中添加NH4Cl飽和水溶液。分離各相，且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至50%)純化，得到呈順式/反式異構體的混合物狀之產物525mg(46% 產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.84(d,J=1.7Hz,1H,1個異構體)，9.66(s,1H,1個異構體)，3.04-2.87(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.31-1.98(m,4H),1.12(d,J=7.5Hz,6H)。
步驟3. 合成2-(3-乙炔基環丁基)丙-2-醇[1.16c]
在0℃下向1.16b(168mg，1.18mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中依次添加大平(Ohira Bestmann)試劑(340mg，1.77mmol)及碳酸鉀(327mg，2.36mmol)。隨後在rt下攪拌反應混合物2小時。隨後向反應混合物中添加水及Et2O。分離各相，且用Et2O萃取水層兩次。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至20%)純化，得到產物138mg(85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.93-2.85(m,0.5H),2.83-2.73(m,0.5H),2.67-2.53(m,0.5H),2.33-2.20(m,2.5H),2.16(d,J=2.4Hz,0.5H),2.13(d,J=2.3Hz,0.5H),2.08-2.00(m,2H),1.12(s,3H),1.10(s,3H)。
步驟4. 合成(R)-N-羥基-4-(5-((3-(2-羥基丙-2-基)環丁基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[1.16]
化合物1.16係藉由實例1.1方法B之製程由1.16c合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),6.74(s,1H),3.11-3.00(m,1H),3.05(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.51-2.38(m,2H),2.24-1.95(m,6H),1.50(s,3H),0.96(s,6H)。LCMS(m/z)：399.2[M+H]+。
II.1 合成N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.1]
步驟1. 合成丁-1,3-二炔-1-基三甲基矽烷[2.1a]
在惰性氛圍下向1,4-雙(三甲基矽烷基)丁-1,3-二炔(12.5g，64.3mmol)於二乙醚(400mL)中之冰浴冷卻溶液中經管插入甲基鋰-溴化鋰複合物(1.5M醚，100mL，150mmol)。在環境溫度下攪拌溶液3.5小時。溶液在冰水浴中冷卻，且藉由逐滴添加甲醇(6.06mL，150mmol)來淬滅。混合物依次用NH4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且部分濃縮，得到產物2.1a(26g之大約23重量%醚溶液)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.10(s,1H),0.20(s,9H)。
步驟2. 合成4-(5-乙炔基異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯[2.1b]
向1.1b(4.3g，15mmol)於MeOH(4mL)及DCM(12mL)中之溶液中添加2.1a之粗醚溶液(12mL，17mmol)。隨後逐滴添加三乙胺(4.2mL，30mmol)歷經30min，且在環境溫度下攪拌混合物2小時。反應混合物用水(30mL)稀釋且用二乙醚萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。使粗物質在環境溫度下靜置隔夜，使TMS基團裂解。殘餘物隨後藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc，20-70%)純化，得到產物2.1b(1.8g，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.39(s,1H)4.28(q,J=7.16Hz,2H)3.61(s,1H)3.06(s,3H)2.81-2.94(m, 1H)2.66-2.78(m,1H)2.60(ddd,J=13.52,11.30,5.26Hz,1H)2.33(ddd,J=13.52,11.40,5.16Hz,1H)1.69(s,3H)1.33(t,J=7.14Hz,3H)。LCMS(m/z)：300.0[M+H]+。
步驟3. 合成4-(5-(溴乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯[2.1c]
將溴(0.114mL，2.21mmol)逐滴添加至在冰浴中冷卻之3.0M氫氧化鈉水溶液(1.67mL，5.01mmol)中。逐滴添加2.1b(600mg，2.00mmol)於THF(0.8mL)中之預先冷卻溶液歷經5min。在0℃下劇烈攪拌兩相混合物30min。藉由添加氯化銨飽和水溶液使反應物淬滅，且用二乙醚萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，10-50%)純化，得到產物575mg(76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.33(s,1H)4.28(q,J=7.14Hz,2H)3.06(s,3H)2.79-2.94(m,1H)2.65-2.78(m,1H)2.59(ddd,J=13.53,11.24,5.26Hz,1H)2.33(ddd,J=13.55,11.37,5.16Hz,1H)1.69(s,3H)1.33(t,J=7.12Hz,3H)。LCMS(m/z)：377.9/379.'9[M+H]+。
步驟4. 合成4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸乙酯[2.1d]
向2.1c(120mg，0.317mmol)及(4-(羥甲基)苯基)酸(72.3mg，0.476mmol)於DMF(1.5mL)及2.0M碳酸鈉水溶液(0.555mL，1.11mmol)中之脫氣混合物中添加PdCl2(dppf)˙CH2Cl2加合物(25.9mg，0.032mmol)。反應混合物在微波中在110℃下加熱15min。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0-8%)純化，得到2.1d(40mg，31%產率)。LCMS(m/z)：406.1[M+H]+。
步驟5. 合成N-羥基-4-(5-((4-(羥甲基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.1]
將粉末狀氫氧化鈉(19.7mg，0.493mmol)添加至2.1d(40mg，0.099mmol)及羥胺(0.151mL，2.47mmol)於1：1 THF：MeOH(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌反應物15min。在減壓下移除揮發物。粗物質藉由逆相HPLC純化，得到2.1(9mg，20%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.54-7.60(m,2H),7.41-7.46(m,2H),6.64-6.67(m,1H),4.63-4.67(m,2H),3.08(s,3H),2.81-2.92(m,1H), 2.61-2.76(m,2H),2.14-2.28(m,1H),1.65(s,3H)。LCMS(m/z)：393.3[M+H]+。
II.2 合成N-羥基-4-(5-((4-(2-羥乙基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.2]
化合物2.2係遵循實例2.1之製程製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.48-7.53(m,2H)7.30-7.35(m,2H)6.63-6.65(m,1H)3.75-3.83(m,2H)3.05-3.09(s,3H)2.78-2.93(m,3H)2.59-2.76(m,2H)2.13-2.27(m,1H)1.62-1.68(s,3H)。LCMS(m/z)：407.3[M+H]+。
II.3 合成N-羥基-4-(5-((4-(2-羥基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.3]
化合物2.3係遵循實例2.1之製程製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.56-7.62(m,2H)7.39-7.45(m,2H)6.65-6.68(m,1H)4.27-4.36(m,1H)3.52-3.71(m,2H)3.04-3.10(s,3H)2.79-2.93 (m,1H)2.60-2.76(m,2H)2.14-2.26(m,1H)1.61-1.68(s,3H)。LCMS(m/z)：437.3[M+H]+。
II.4 合成N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(苯基乙炔基)異 唑-3-基)丁醯胺[2.4]
化合物2.4係遵循實例2.1之製程製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.54-7.61(m,2H)7.40-7.49(m,3H)6.64-6.68(m,1H)3.07(s,3H)2.79-2.91(m,1H)2.60-2.76(m,2H)2.13-2.26(m,1H)1.64(s,3H)。LCMS(m/z)：363.1[M+H]+。
II.5 合成N-羥基-4-(5-((4-((R)-2-羥丙基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.5]
化合物2.5係遵循實例2.1之製程製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.48-7.53(m,2H)7.27-7.33(m,2H)6.62-6.64(m,1H)3.92-4.03(m,1H)3.05-3.10(s,3H)2.59-2.91(m,5H)2.14-2.26(m,1H)1.60-1.68(s,3H)1.12-1.22(m,3H)。LCMS(m/z)：421.0[M+H]+。
II.6 合成(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-2-羥基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.6] 步驟1. 合成(R)-4-(5-乙炔基異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[2.6a]
化合物2.6a係遵循實例1.1步驟2至3之製程由1.2f及2.1a合成。LCMS(m/z)：362.0[M+H]+。
步驟2. 合成(R)-N-羥基-4-(5-((4-((S)-2-羥基-1-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.6]
化合物2.6係遵循實例2.1步驟3至4及實例1.1步驟4至6之製程由2.6a製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.15(d,J=0.88Hz,1H)8.40(d,J=1.47Hz,1H)6.82(d,J=8.22Hz,2H)6.59(d,J=8.17Hz,2H)6.15(s,1H)4.04(s,1H)3.44(d,J=1.71Hz,1H)2.68-2.79(m,1H)2.58-2.67(m,1H)2.39(s,3H)2.25(s,3H)1.90-2.03(m,1H)1.70-1.82(m,1H)1.17-1.31(m,1H)0.71(s,3H)。LCMS(m/z)：437.0[M+H]+。
II.7 合成(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.7]
化合物2.7係遵循實例2.6之製程製備。1H NMR(500MHz,CD3OD)：7.57(d,J=8.20Hz,2H)7.47(d,J=8.20Hz,2H)6.67(s,1H)4.73(d,J=7.25Hz,1H)4.61(s,1H)3.57-3.68(m,1H)3.07(s,3H)2.84(m,1H)2.58-2.75(m,2H)2.13-2.26(m,1H)1.64(s,3H)。LCMS(m/z)：423.2[M+H]+。
II.8 合成(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-二羥乙基)苯基)乙炔基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[2.8]
化合物2.8係遵循實例2.6之製程製備。1H NMR 400MHz,CD3OD)：7.55-7.64(m,2H)7.49(d,J=8.17Hz,2H)6.68(s,1H)4.75(dd,J=6.68,5.06Hz,1H)3.58-3.73(m,2H)3.10(s,3H)2.82-2.95(m,1H)2.61-2.79(m,2H)2.15-2.28(m,1H)1.67(s,3H)。LCMS(m/z)：423.2[M+H]+。
III.1 合成(2S,3R)-2-(((5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙醯胺[3.1]
步驟1. 合成5-(三丁基錫烷基)異 唑-3-甲酸乙酯[3.1a]
將三丁基(乙炔基)錫烷(4g，12.7mmol，1.0當量)及(E)-2-氯-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(1.92g，12.7mmol，1.0當量)溶解於二乙醚(40mL)中。逐滴添加TEA(6.41g，63.5mmol，5.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10-15%EtOAc/己烷)純化，得到產物(2.5g，45.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(s,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),1.62(d,J=7.0Hz,2H),1.58-1.53(m,2H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.34(ddd,J=26.0,16.7,9.4Hz,8H),1.26-1.14(m,6H),0.92(t,J=7.3Hz,9H)。
步驟2. 合成5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-甲酸乙酯[3.1b]
將(碘乙炔基)環丙烷(8g，0.041mmol，1.2當量)及3.1(15g，34.0mmol，1.0當量)溶解於1,4-二烷(80mL)中。將反應混合物脫氣10分鐘。添加PdCl2(pph3)2(0.48g，0.6mmol，0.02當量)，且在100℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(10-25% EtOAc/己烷)純化，得到產物(4.02g，50%產率)。LCMS(m/z)：206.1[M+H]+。
步驟3. 合成(5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)甲醇[3.1c]
將5-(環丙基乙炔基)異唑-3-甲酸乙酯(4g，19.0mmol，1.0當 量)溶解於THF(40mL)中，且冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(1.52g，39.0mmol，2.0當量)。隨後添加甲醇(4mL)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(30-40% EtOAc/己烷)純化，得到產物(1.72g，65%產率)。LCMS(m/z)：163.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-0.88(m,2H)0.97-1.02(m,2H)1.69(m,1H)5.52(t,J=5.95Hz,1H)6.67(s,1H)。
步驟4. 合成5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-甲醛[3.1d]
將(5-(環丙基乙炔基)異唑-3-基)甲醇(1.72g，10.0mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(50mL)中，且冷卻至0℃。逐份添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(6.71g，15.0mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液：硫代硫酸鈉溶液(1：1)淬滅，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(10-12% EtOAc/己烷)純化，得到產物(1.2g，68%產率)。LCMS(m/z)：162.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89-0.92(m,2H)1.01-1.05(m,2H)1.69-1.78(m,1H)7.15(s,1H)10.07(s,1H)。
步驟5. 合成(2S,3R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙酸甲酯[3.1e]
向二異丙胺(16.97mL，119mmol)於THF(60mL)中之溶液中緩慢添加丁基鋰(74.4mL，119mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時，此時添加(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸甲酯(11g，54.1mmol)於40 mL THF中之溶液。使反應物再攪拌2小時，此時添加含5-甲基異唑-3-甲醛(7.82g，70.4mmol)之10mL THF。使反應物在-78℃下再攪拌2小時且隨後升溫-40℃。反應物用NH4Cl飽和水溶液淬滅，且隨後使其升溫至室溫。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0-30%)純化，得到(±)-3.1e(5.3g，31%產率)及(±)-3.1.e'(5.4g，17.18mmol，31.7%產率)。極性較小部分為所需非對映異構體(±)-3.1e。
(±)-3.1e：1H NMR(400MHz,CDCl3)6.03-6.14(m,1H),6.00(s,1H),5.78-5.89(m,1H),5.31(d,J=9.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.40(d,J=0.6Hz,3H),1.70(s,3H),1.43(s,9H)。LCMS(m/z)：315.3[M+H]+。
非對映異構體(±)-3.1e係藉由對掌性SFC分離，得到兩個對映異構體：異構體1：tR 1.45min及異構體2：tR 2.76min。異構體2為所需對映異構體3.1e。
SFC分離條件：
對掌性AD管柱；流動速率100ml/min；CO2/EtOH=90/10；293巴。
步驟6. 合成(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽[3.1f]
在室溫下攪拌3.1e(2.1g，6.68mmol)及HCl於MeOH(66.8ml，66.8mmol)中之溶液24小時。在真空中濃縮反應物，得到呈鹽酸鹽狀 之3.1f(1.5g，5.74mmol，86%產率)。1H NMR(DMSO-d6)8.72(br.s.,3H),7.05(d,J=5.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.00(d,J=5.0Hz,1H),3.62-3.80(m,3H),2.39-2.43(m,3H),1.34-1.57(m,3H)。LCMS(m/z)：216.3[M+H]+。
步驟7. 合成(2S,3R)-2-(((5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙酸甲酯[3.1g]
將三乙胺(0.280ml，2.007mmol)添加至3.1d(420mg，2.007mmol)及3.1f(528mg，2.107mmol)於DCE中之溶液中。10min後，隨後添加AcOH(0.230ml，4.01mmol)，且在rt下攪拌反應物18小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2g，5.66mmol)，且攪拌混合物3小時。藉由添加水及NaHCO3飽和水溶液使反應物淬滅。混合物用DCM萃取。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，0至100%)純化，得到產物436mg(產率60%)。LCMS(m/z)：360.4[M+H]+。
步驟8. 合成(2S,3R)-2-(((5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙醯胺[3.1]
將羥胺溶液(水中50%，5662mg，86mmol)及氫氧化鈉(110mg，2.75mmol)添加至3.1g(880mg，1.7mmol)於MeOH中之溶液中，且在rt下攪拌所得溶液3小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物藉由逆相HPLC(10-50% MeCN-水，3.75mM乙酸銨緩衝液)純化，得到產物177mg(產率27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.82-1.05(m,4H),1.33(s,3H),1.47-1.51(m,1H),2.39(s,3H)3.68-4.03(m,2H),5.10(s,1H)6.10(s,1H)6.24(s,1H)。LCMS(m/z)：361.3[M+H]+。
III.2. 合成(2S,3R)-2-(((5-(環丁基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙醯胺[3.2]
化合物3.2係藉由實例3.1之製程合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：1.41(s,3H),1.86-2.08(m,2H),2.16-2.43(m,5H),2.46(s,3H),3.28-3.32(m,1H),3.83(m,1H),4.09(m,1H),5.06-5.31(m,1H),6.03-6.19(m,2H)6.28(s,1H)。LCMS(m/z)：375.2[M+H]+。
III.3 合成(2S,3R)-N,3-二羥基-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)-2-(((5-(苯基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)丙醯胺[3.3]
化合物3.3係藉由實例3.1之製程合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：1.14(s,3H),2.38(s,3H),3.70-3.80(m,2H),4.76-4.77(m,1H),5.91-6.02(m,1H)6.14(s,1H),6.97(s,1H),7.39-7.57(m,3H),7.63-7.76(m,2H),8.68-8.88(m,1H)。LCMS(m/z)：397.3[M+H]+。
III.4. 合成N,3-二羥基-3-(5-(羥甲基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(((5-(苯基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)丙醯胺][3.4]
化合物3.4係藉由實例3.1之製程合成。1H NMR(甲醇-d4)d：7.58-7.65(m,2H),7.42-7.53(m,3H),6.77(s,1H),6.39(s,1H),4.96(s,1H),4.67(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.81-3.88(m,1H),1.36(s,3H)。LCMS(m/z)：413.2[M+H]+。
III.5. 合成(2S,3R)-N,3-二羥基-2-(((5-(6-甲氧基己-1-炔-1-基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-2-甲基-3-(5-甲基異 唑-3-基)丙醯胺[3.5]
化合物3.5係藉由實例3.1之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.38(s,1H),8.76(s,1H),6.72(s,1H),6.12(s,1H),5.94(s,1H),4.75(s,1H),3.68(s,2H),3.36(s,2H),3.24(s,3H),2.56(s,2H),2.37(s,3H),1.62(s,4H),1.14(s,3H)。LCMS(m/z)：407.6[M+H]+。
III.6. 合成2-(((5-(環丙基乙炔基)異 唑-3-基)甲基)胺基)-3-(5-環丙基異 唑-3-基)-N,3-二羥基-2-甲基丙醯胺[3.6]
化合物3.6係藉由實例3.1之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 6.66(s,1H),6.07(s,1H),5.99(s,1H),4.71(s,1H),3.65(s,2H),2.62(m,1H),2.10(ddd,J=13.3,8.4,4.9Hz,1H),1.69(ddd,J=13.2,8.3,5.1Hz,1H),1.11(s,3H),1.08-0.93(m,4H),0.90-0.82(m,4H)。LCMS(m/z)：387.3[M+H]+。
IV.1. 合成(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.1]
步驟1：合成(2R)-4-(5-(2-羥丁基)異 唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯[4.1a]
向己-5-炔-3-醇(125mg，1.276mmol)及(R,E)-5-(羥亞胺基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)戊酸苄酯(200mg，0.638mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加NaClO2(2.66g，1.276mmol)，且在rt下攪拌混合物15小時。隨後用DCM稀釋反應混合物，且分離各相。有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。其餘物質藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷，5至80%)純化，得到產物91mg(34.8%產率)。LCMS(m/z)：410.3[M+H]+。
步驟2：合成(2R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(2-((甲磺醯基)氧基)丁基)異 唑-3-基)丁酸苄酯[4.1b]
在0℃下向(2R)-4-(5-(2-羥丁基)異唑-3-基)-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁酸苄酯(92mg，0.225mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.021mL，0.270mmol)及TEA(0.063mL，0.449mmol)。反應物在rt下攪拌3小時，隨後藉由添加水來淬滅。分離各相，且用 DCM萃取有機層。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物108mg(99%產率)。粗物質不經進一步純化即繼續用於下一步驟。LCMS(m/z)：488.3[M+H]+。
步驟3：合成(R,E)-4-(5-(丁-1-烯-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.1]
在rt下向(2R)-2-甲基-2-(甲磺醯基)-4-(5-(2-((甲磺醯基)氧基)丁基)異唑-3-基)丁酸苄酯(108mg，0.221mmol)於MeOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中添加NH2OH(0.585mL，水中50%，8.86mmol)及NaOH(89mg，2.215mmol)。在rt下攪拌1h後，隨後用DMSO(1.5mL)稀釋混合物且在真空下移除揮發性溶劑。混合物用3N HCl中和且隨後過濾。粗物質藉由逆相製備型HPLC純化，得到產物10mg(13.98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.02(t,J=7.41Hz,3H)1.41-1.54(m,3H)1.97(td,J=12.36,4.87Hz,1H)2.13-2.28(m,2H)2.32-2.45(m,2H)2.58-2.74(m,1H)2.98-3.10(m,3H)6.33-6.43(m,2H)6.45-6.63(m,1H)10.94(s,1H)。LCMS(m/z)：317.2[M+H]+。
IV.2. 合成(R,E)-4-(5-(2-環丙基乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.2]
步驟1：合成(E)-(4-環丙基丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基矽烷、(Z)-(4-環 丙基丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基矽烷[4.2a]
在-78℃下向三苯基[3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-基]溴化鏻(1.4g，3.09mmol)於THF(15mL)中之懸浮液中添加n-BuLi(1.360mL，庚烷中2.5M，3.40mmol)，且在-78℃下攪拌所得反應混合物45min。緩慢添加環丙烷甲醛(0.231mL，3.09mmol)於THF(4.0mL)中之溶液，且混合物隨後在-78℃下攪拌30min且在rt下攪拌2小時。在真空下移除揮發性溶劑。殘餘物經由矽膠管柱過濾且用庚烷沖洗。在真空下濃縮濾液，得到呈順式與反式異構體的混合物狀之產物158mg(31.1%產率)。
步驟2：合成(R,E)-4-(5-(2-環丙基乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.2]
化合物4.2係遵循實例1.15步驟8至10之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.45-0.66(m,2H)0.77-0.94(m,2H)1.46-1.53(m,3H)1.54-1.70(m,1H)1.84-2.10(m,2H)2.26-2.44(m,2H)2.57-2.74(m,2H)3.03(s,3H)5.91-6.07(m,1H)6.26-6.36(m,1H)6.39-6.55(m,1H)。LCMS(m/z)：329.0[M+H]+。
IV.3. 合成(R,E)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.3-1]及(R,Z)-4-(5-(丁-2-烯-2-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.3-2]
化合物4.3-1及4.3-2係以市售3-甲基戊-1-炔-3-醇為起始物遵循實例4.1之製程合成。兩個異構體藉由逆相HPLC分離。
4.3-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.45-1.54(m,3H)1.78(d,J=7.04Hz,3H)1.85-1.93(m,3H)1.98(td,J=12.43,4.82Hz,1H)2.33-2.45(m,1H)2.50-2.57(m,1H)2.59-2.75(m,1H)3.04(s,3H)6.26-6.38(m,1H)6.44(s,1H)。LCMS(m/z)：317.3[M+H]+。
4.3-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.09(t,J=7.41Hz,3H)1.43-1.54(m,4H)1.99(td,J=12.35,4.89Hz,2H)2.32-2.43(m,3H)2.51-2.60(m,1H)2.61-2.77(m,1H)2.99-3.11(m,3H)5.32(s,1H)5.71(s,1H)6.61(s,1H)。LCMS(m/z)：317.3[M+H]+。
IV.5及IV.6. 合成(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺及(R,E)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.5-1]及[4.5-2]
步驟1：合成(E)-(2-溴-2-氟乙烯基)環丙烷[4.5a]
在20ml微波小瓶(20mL)中將環丙烷甲醛(0.897mL，12mmol)、三溴氟甲烷(1.648mL，16.80mmol)及PPh3(6.29g，24.00mmol)於THF(7mL)中之混合物密封，且在75℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用戊烷稀釋。過濾混合物，且在真空下小心地移除揮發性溶劑，得到呈淡黃色THF溶液狀之產物。產物為反式/順式異構體之混合物。
步驟2：合成(4-環丙基-3-氟丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基矽烷[4.5b]
向4.5a(0.5g，3.03mmol)、CuI(0.029g，0.152mmol)及 PdCl2(PPh3)2(0.053g，0.076mmol)之混合物中添加乙炔基三甲基矽烷(0.476g，4.85mmol)及Et3N(2.71mL，21.21mmol)。將所得混合物密封且在25℃下攪拌16小時。隨後在真空中移除揮發性溶劑，且向殘餘物中添加DCM。過濾混合物且濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3. 合成(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺及(R,E)-4-(5-(2-環丙基-1-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.5-1]及[4.5-2]
化合物4.5係遵循實例1.15步驟8至10之製程合成。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，得到純異構體4.5-1及4.5-2。
4.5-1：1H NMR(400MHz,CD3CN)：0.49-0.60(m,4H)0.89-1.03(m,4H)1.61(t,J=3.99Hz,7H)2.00-2.10(m,2H)2.10-2.27(m,4H)2.51-2.70(m,8H)2.72-2.90(m,3H)2.93-3.04(m,5H)5.12-5.34(m,2H)6.36-6.63(m,2H)。LCMS(m/z)：347.2[M+H]+
4.5-2：1H NMR(400MHz,CD3CN)：0.53-0.70(m,3H)0.88-1.04(m,3H)1.52-1.66(m,4H)1.76-1.90(m,2H)2.05-2.29(m,2H)2.47-2.67(m,4H)2.71-2.86(m,2H)2.91-3.06(m,4H)5.20-5.41(m,1H)6.31-6.45(m,1H)9.58(br.s.,1H)。LCMS(m/z)：347.2[M+H]+
IV.7 合成(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-2-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.7]
步驟1. 合成(Z)-(2-溴-1-氟乙烯基)環丙烷[4.7a]
向NBS(2.3g，12.98mmol)及氟化銀(3.71g，29.5mmol)於乙腈/ 水(18/1，19mL)中之混合物中添加乙炔基環丙烷(780mg，11.80mmol)。將所得混合物密封且在80℃下攪拌18小時。在室溫下冷卻混合物且過濾。向濾液中添加EtOAc，且再次過濾溶液。濾液經Na2SO4乾燥且濃縮，得到產物1.0g(51.4%產率)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(500MHz,CDCl3)：0.72-0.84(m,4H)1.60(d,J=18.29Hz,1H)5.16-5.43(m,1H)。
步驟2：合成(Z)-(4-環丙基-4-氟丁-3-烯-1-炔-1-基)三甲基矽烷[4.7b]
向Ph3P(0.079g，0.303mmol)、CuI(0.058g，0.303mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.106g，0.152mmol)之混合物中添加乙腈(8mL)、(Z)-(2-溴-1-氟乙烯基)環丙烷(0.5g，3.03mmol)及乙炔基三甲基矽烷(0.476g，4.85mmol)，隨後Et3N(1.356mL，10.61mmol)。將所得混合物密封且在70℃下攪拌10小時。將混合物冷卻至環境溫度，且在真空中移除揮發性溶劑。粗物質藉由二氧化矽管柱層析用DCM作為溶離劑來純化，得到產物0.552g(100%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：0.15-0.32(m,9H)0.75-0.92(m,4H)1.58(s,1H)4.72-5.04(m,1H)
步驟3. 合成(R,Z)-4-(5-(2-環丙基-2-氟乙烯基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.7]
化合物4.7係遵循實例1.15步驟8至10之製程合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.75-0.97(m,4H)1.49(s,3H)1.77-2.07(m,2H)2.33-2.57(m,2H)2.59-2.76(m,1H)3.03(s,3H)5.99-6.25(m,1H)6.42(d,J=1.66Hz,1H)10.93(br.s.,1H)。LCMS(m/z)：347.2 [M+H]+。
IV.8. 合成(R)-4-(5-(環己-1-烯-1-基)異 唑-3-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲磺醯基)丁醯胺[4.8]
化合物4.8係遵循實例1.1方法B之製程由1-乙炔基環己-1-烯合成。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：(t,J=4.0Hz,1H),6.44(s,1H),3.06(s,3H),2.77-2.62(m,1H),2.60-2.36(m,7H),2.33-2.14(m,4H),2.00(td,J=12.5,4.9Hz,1H),1.78-1.56(m,4H),1.52(s,3H)。LCMS(m/z)：343.3[M+H]+。
藥理活性 綠膿桿菌LpxC抑制分析
綠膿桿菌LpxC蛋白係根據Hyland等人(Journal of Bacteriology 1997 179,2029-2037：Cloning,expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa：a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)之通用方法製得。使用與應用生物系統MDS Sciex 4000QTRAP質譜儀耦合之Agilent 1200毛細管HPLC系統研發用於定量LpxC產物之LC-MS/MS方法。兩個儀器均使用應用生物系統MDS Sciex分析者軟體控制。LpxC反應產物(UDP-3-O-(R-3-羥基醯基)-葡糖胺)係藉由使經綠膿桿菌LpxC催化且在菲羅門盧納(Phenomenex Luna)C18(2)4.6×50mm管柱上使用逆相層析純化之LpxC基質水解來產生。產生LpxC產物校準曲線以評估LC-MS/MS方法之靈敏度及動態範圍。簡言之，化合物與1nM綠膿桿菌LpxC一起在室溫下預培育30min。藉由添加2μM UDP-3-O-(R-3-羥基 癸醯基)-GlcNAc來起始反應。在各孔中含有50mM磷酸鈉(pH 7.5)、0.005% Trition X-100之總體積為50μL之384孔盤中在室溫下進行反應20min。在用1.8% HOAc(向各孔中添加5μL 20% HOAc)淬滅之後，使用LC-MS/MS方法分析反應混合物，且使用LpxC產物校準曲線將峰面積轉化為產物濃度。在無抑制劑下自反應獲得總活性(0%抑制控制)，且100%抑制控制為在反應開始前使用淬滅樣品之背景。對於IC50測定，在Microsoft Excel中將峰面積轉化為抑制%。使用XLfit相對於log化合物濃度標繪抑制%值。在XLfit中使用非線性回歸算法將資料擬合成四參數邏輯斯諦方程(logistic equation)以返回IC50及希爾斜率(hill slope)之值。
細菌篩選及培養
在5%血瓊脂上在環境空氣中在35℃下藉由兩個連續隔夜通道自-70℃冷凍儲備液培養細菌分離株(Remel,Lenexa,Kans.)。品質控制菌株綠膿桿菌ATCC 27853、鮑氏不動桿菌ATCC19606及大腸桿菌ATCC 25922來自美國菌種保藏中心(ATCC；Rockville,Md.)，且PAO1接收自Dr.K.Poole。
易感性測試
根據臨床與實驗室研究所(CLSI)指南(CLSI M100-S25，抗菌易感性測試之效能標準；第二十五資訊增刊)藉由培養液微量稀釋法測定最小抑制濃度(MIC)。簡言之，將新鮮細菌隔夜培養物再懸浮於無菌鹽水中，調節至0.5麥克法蘭(McFarland)濁度標準且隨後在陽離子調節之米勒-辛頓(Mueller-Hinton)培養液II(MHB；Remel BBL)中稀釋2000倍，產生大約5×105個菌落形成單位(CFU)/毫升之最終接種物。在100倍最高最終分析濃度下在100%二甲亞碸(DMSO)中製備化合物之兩倍連續稀釋液；所得化合物稀釋系列用無菌水1：10稀釋。將10μl之含藥物稀釋系列的10% DMSO轉移至微量滴定孔中，且將90μl細菌 懸浮液接種至該等孔中。為測試化合物強化已知抗生素之活性的能力，如下修改分析；以表A中所指示之最終分析濃度的1.1倍將已知抗生素添加至細菌接種物中。所有接種之微量稀釋盤在環境空氣中在35℃下培育20小時。在培育之後，在微量滴定盤讀取器中在600nm下讀取分析盤，且目視檢查確認MIC端點孔與OD值。防止可見生長之化合物之最低濃度記錄為MIC。分析效能係藉由根據CLSI指南相對於實驗室品質控制菌株測試環丙沙星來監測。
所選擇的本發明化合物對綠膿桿菌LpxC之LpxC抑制活性報導於表A中。綠膿桿菌、大腸桿菌及鮑氏不動桿菌之MIC分析亦在利福平之亞抑制濃度存在下進行以展現與其他抗菌劑之協同作用的可能性，參見表B。
P.A.=綠膿桿菌
E.C.=大腸桿菌
A.B.=鮑氏不動桿菌
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例及方法之許多等效物。該等等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為-NH-，且R1為-CH(OH)-Y；或X為-CH2-，且R1為-CH(OH)-Y或-SO2R2，其中R2為C1-C3烷基；R3為H或鹵基；Y選自含有選自N、O及S之1-3個雜原子作為環成員之5員雜芳基環、苯基及C1-3烷基，且各Y視情況經一至三個R4取代；各R4獨立地選自鹵基、C1-3烷基及C3-6環烷基，其中該C1-3烷基及C3-6環烷基各自視情況經選自鹵基、CN及-OH之至多三個基團取代；L為-C≡C-或-CR5=CR5-；R5在每次出現時獨立地選自H、鹵基及甲基；及Z選自C1-6烷基、C3-C6環烷基、吡啶基及苯基，其中每一者視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代；或當L為-CR5=CR5-時，Z與該等R5基團及連接Z與該R5基團的 任何原子中之一者一起可形成3-7員環烷基或環烯基，其視情況經選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為-CH(OH)-Y。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1為-SO2R2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為-CH2-。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中X為-NH-。
  6. 如請求項2之化合物，其中Y為異唑，視情況經一或兩個R4取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中Y為
  8. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物，其中Z為經選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代之苯基。
  9. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物，其中Z為C1-C4烷基或C3-C6環烷基，且Z視情況經選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、CN及視情況經選自鹵素、羥基、胺基、CN及C1-3烷氧基的一至三個基團取代之C1-4烷基之至多三個基團取代。
  10. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物，其中L為-C≡C-。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(II)：
  12. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物，其中該化合物為式(III)：
  13. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至12中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種醫藥組合組合物，其包含：如請求項1至12中任一項之化合物，抗菌有效量之第二治療劑，及醫藥學上可接受之載劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合組合物，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：安比西林(Ampicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、青黴素G(Penicillin G)、替卡西林(Ticarcillin)、亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem)、阿奇黴素(Azithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、胺曲南(Aztreonam)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢他啶(Ceftazidime)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、克林達黴素(Clindamycin)、多西環素(Doxycycline)、健大黴素(Gentamycin)、阿米卡星(Amikacin)、托普黴素(Tobramycin)、四環素(Tetracycline)、泰格環黴素 (Tigecycline)、利福平(Rifampicin)、萬古黴素(Vancomycin)及多黏菌素(Polymyxin)。
  16. 一種抑制革蘭氏陰性細菌中之脫乙醯基酶的方法，其包含使該等革蘭氏陰性細菌與如請求項1至12之化合物接觸。
  17. 一種如請求項1至12之化合物的用途，其用於製備用以治療個體中革蘭氏陰性細菌感染之藥物。
  18. 如請求項17之用途，其中該革蘭氏陰性細菌感染為包含選自由以下組成之群的至少一種細菌之感染：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及其他假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)及其他伯克霍爾德氏菌屬、木糖氧化產鹼菌(Alcaligenes xylosoxidans)、不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)、無色桿菌屬(Achromobacter spp.)、產氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、大腸桿菌(Eschericia coli)、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、莫拉氏菌屬(Moraxella spp.)、擬桿菌屬(Bacteroides spp.)、弗朗西斯氏菌屬(Francisella spp.)、志賀氏菌屬(Shigella spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas spp.)、普氏菌屬(Prevotella spp.)、溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏桿菌屬(Pastuerella spp.)、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)、弧菌屬(Vibrio spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、博德特氏菌屬(Bordetella spp.)、包柔氏螺旋體屬(Borrelia spp.)、螺旋桿菌屬(Helicobacter spp.)、軍團菌屬(Legionella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、西地西菌屬(Cedecea spp.)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)、曲桿菌屬(Campylobacter spp.)、耶氏桿菌屬(Yersinia spp.)、細梭菌屬(Fusobacterium spp.) 及奈瑟氏菌屬(Neisseria spp.)。
  19. 如請求項18之用途，其中該細菌為選自假單胞菌目及腸桿菌科物種之腸桿菌科，其選自由以下組成之群：假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌(Morganella)、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種(Edwardsiella species)及大腸桿菌。
  20. 如請求項1至3、6、7及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
  21. 如請求項1至3、6、7及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療革蘭氏陰性細菌感染。
  22. 如請求項1至3、6、7及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療革蘭氏陰性細菌感染，其中該細菌感染選自該等假單胞菌目及腸桿菌科物種，其選自由以下組成之群：假單胞菌、不動桿菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德氏菌、沙雷氏菌、變形桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、普羅威登斯菌、摩根氏菌、西地西菌、耶氏桿菌及愛德華氏菌物種及大腸桿菌。
  23. 如請求項17之用途，其中該式(I)化合物與免疫調節劑組合使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI746572B (zh) * 2016-06-14 2021-11-21 瑞士商諾華公司 結晶異㗁唑異羥肟酸化合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CN107434766A (zh) * 2017-08-09 2017-12-05 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 烷烃羟胺类化合物的合成装置及连续合成方法
MX2020008521A (es) 2018-02-16 2020-12-03 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas.
AU2019383674A1 (en) * 2018-11-21 2021-06-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel imidazole derivative
AR122505A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
TW202237089A (zh) 2020-12-08 2022-10-01 美商英塞特公司 用於治療白斑病之ｊａｋ１途徑抑制劑
CN112603936B (zh) * 2020-12-28 2022-08-02 仲恺农业工程学院 一种抑制气单胞菌属的组合物及其制备方法与应用
JP2024507139A (ja) * 2021-02-11 2024-02-16 ブラックスミス メディシンズ，インク． 抗菌性化合物
CN117279898A (zh) * 2021-02-11 2023-12-22 布莱克史密斯医药公司 抗菌化合物
WO2023055686A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 Blacksmith Medicines, Inc. Lpxc inhibitors and uses thereof
WO2024067813A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 浙江海正药业股份有限公司 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和其医药上的用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0090505B1 (en) 1982-03-03 1990-08-08 Genentech, Inc. Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it
EP0418667B1 (de) 1989-09-22 1995-08-16 BASF Aktiengesellschaft Carbonsäureamide
JP4440344B2 (ja) 1996-08-16 2010-03-24 シェーリング コーポレイション 哺乳動物細胞表面抗原；関連試薬
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
CA2319236A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
EP1196186B1 (en) 1999-07-12 2007-10-31 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
ES2552247T3 (es) 2003-01-08 2015-11-26 The University Of Washington Agentes antibacterianos
EP1631588A2 (en) 2003-05-23 2006-03-08 Wyeth Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
GB0502418D0 (en) 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
KR101498834B1 (ko) 2005-05-09 2015-03-05 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
HUE026039T2 (en) 2005-07-01 2016-05-30 Squibb & Sons Llc Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1)
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
CN101801413A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 托勒克斯股份有限公司 采用gitr结合分子的联合疗法
ES2639857T3 (es) 2008-02-11 2017-10-30 Cure Tech Ltd. Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
CA2729810A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Emergent Product Development Seattle, Llc Tgf-.beta. antagonist multi-target binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010098788A2 (en) 2008-08-25 2010-09-02 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
DK2350129T3 (en) 2008-08-25 2015-08-31 Amplimmune Inc PREPARATIONS WITH PD-1 ANTAGONISTS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
CA2735929C (en) * 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
AU2010289677B2 (en) 2009-09-03 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Llc Anti-GITR antibodies
CA2774250C (en) * 2009-10-13 2013-12-17 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
ES2525820T3 (es) * 2009-12-16 2014-12-30 Pfizer Inc. Derivados del ácido hidroxámico N-enlazados útiles como agentes antibacterianos
CN103124743A (zh) 2009-12-29 2013-05-29 新兴产品开发西雅图有限公司 Ron结合构建物及其使用方法
US8877754B2 (en) 2010-09-06 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2638006A1 (en) 2010-11-10 2013-09-18 Achaogen, Inc. Hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
ES2626457T3 (es) 2011-03-07 2017-07-25 Pfizer Inc. Derivados de fluoro-piridinona útiles como agentes antibacterianos
CN103492368A (zh) * 2011-04-08 2014-01-01 辉瑞大药厂 用作抗菌剂的咪唑、吡唑和噻唑衍生物
MX2013011526A (es) * 2011-04-08 2013-12-06 Pfizer Derivados de isoxazol utiles como agentes antibacteriales .
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
DK2785375T3 (da) 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014160649A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI746572B (zh) * 2016-06-14 2021-11-21 瑞士商諾華公司 結晶異㗁唑異羥肟酸化合物

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