CN109311828A - 作为抗菌剂的(r)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(R)‑4‑(5‑(环丙基乙炔基)异噁唑‑3‑基)‑N‑羟基‑2‑甲基‑2‑(甲基磺酰基)丁酰胺(即式(A)化合物)的结晶形式，其具有低吸湿性。该化合物及其组合物可用于治疗细菌感染并且特别是革兰氏阴性菌感染，包括多耐药菌株。该结晶形式是通过将该化合物的无定形形式溶于卤化有机溶剂(例如二氯甲烷)中并且用烃溶剂(例如庚烷)沉淀结晶形式来制备。(A)

Description

作为抗菌剂的(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-N-羟 基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的结晶形式
发明领域
本发明通常涉及化合物和组合物以及用于治疗细菌感染的方法。在某些方面，本发明涉及异羟肟酸化合物化合物(A)的结晶形式，其可用于治疗由革兰氏阴性菌导致的感染，本发明还涉及包含本文所述结晶化合物的药物组合物。在一个方面，本发明涉及使用本文公开的结晶化合物治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
背景
过去几十年来，抗微生物药物耐药的频率及其与严重感染疾病的关联以惊人的速度增加。对一种或多种经批准的用于治疗引起院内感染(也称为医院获得性感染)的感染物质的抗生素的耐药病原体越来越普遍，特别令人不安。在美国每年出现的超过200万例院内感染中，50％至60％是由细菌的抗微生物耐药菌株引起的。对常用抗菌剂的高耐药率增加了与院内感染相关的发病率、死亡率和成本。在美国，院内感染被认为每年造成或导致超过77,000人死亡，并且每年花费约50至100亿美元。只有几类经批准的抗菌剂对革兰氏阴性菌有效，并且经批准的药物中的许多因革兰氏阴性菌耐药菌株变得更普遍而失效。革兰氏阴性菌抗性的重要原因包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)和奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，肠杆菌属(Enterobacter)物种和弗氏柠檬酸杆菌属(Citrobacter freundii)中的高水平第三代头孢菌素(Amp C)β-内酰胺酶抗性，以及在假单胞菌属(Pseudomonas)物种、不动杆菌属(Acinetobacter)物种和狭长平胞属(Stenotrophomonas)物种中观察到的多药耐药性(MDR)基因。
抗菌抗性问题由于存在对多种抗菌药耐药的菌株而更加棘手。例如对氟喹诺酮具有抗性的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)分离物实际上对其它抗菌药也全部耐药。许多抗菌剂开发工作在制药行业的目标是开发有效对抗革兰氏阳性菌的药物。然而，还迫切需要新的革兰氏阴性菌抗菌剂，其通常比革兰氏阳性菌对大多数抗菌剂更具抗性。作用于脂多糖生物合成的此类抗菌化合物已有报道，包括多种异羟肟酸化合物：参见例如WO2004/062601、WO2010/032147、WO2011/073845、WO2012/120397和WO2012/137094。已经报道了作为抗菌剂有效靶标的一种脂多糖生物合成酶，UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)(Mdluli等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,50(6),2178-84(2006))。虽然LpxC抑制剂已有描述，但仍然需要具有更好抗菌效果、特别是针对MDR菌株的新的LpxC抑制剂。本发明提供了结晶化合物，其被认为通过抑制LpxC起作用，并且避免了对已知抗菌剂的某些普遍耐药机制，并且特别适用于以商业化规模制备抗菌产品。
简述
在一个方面，本发明提供了这种化合物的新结晶形式
以及制备和使用这种结晶物质的方法。结晶物质非常适合用于商业生产过程，因为它具有低吸湿性并且提供了大批量生产或制备所需的一致加工和处理特性。不受理论束缚，认为化合物(A)通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性起作用。该抑制剂可以用于治疗包括人在内的个体的细菌感染，特别是革兰氏阴性菌感染，包括耐药性和多药耐药性感染，并且可以单独使用或与其它治疗剂例如其它抗菌剂组合使用。
一方面，本发明提供了结晶形式的化合物(A)。该化合物在未公布的专利申请PCT/IB2015/059631(2015年12月15日提交)中公开并且要求保护。该申请中的合成方法提供了无定形形式的化合物(A)，当在室温放置时，该化合物被证明是潮解的并且随着时间的推移呈棕色。由于那些性质，无定形物质不适合大规模制备或长期储存。本发明提供了表现良好的化合物(A)的结晶形式，其更一致和更稳定，并且具有低吸湿性，因此特别适用于自动化制备工艺和设备，并且用于商业生产所需的大规模制造方法。结晶产物不必是纯结晶的：它可以保留一些无定形物质，但优选主要是结晶(例如，大于50％结晶)或基本上结晶，例如至少75％结晶。结晶度可以通过本领域已知的方法评估，例如XRPD。
另一方面，本发明提供了制备结晶形式的化合物(A)的方法。一种这样的方法涉及将无定形物质溶解在中等极性溶剂例如醚(例如乙醚、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚)或卤代溶剂(例如二氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、氯仿)中，并且通过冷却或加入烃溶剂，例如一种己烷或多种己烷、环己烷、一种庚烷或多种庚烷、一种辛烷或多种辛烷或者其混合物来诱导结晶。无定形物质的溶解可能需要加热，特别是当使用烃或极性较小的醚溶剂(MTBE、乙醚)时，同时它可能更容易在卤化溶剂中发生。在需要加热以引发溶解的情况下，溶液的冷却可以足以诱导结晶；在不需要加热的情况下，通常需要加入烃溶剂以诱导结晶。
在优选的方法中，将无定形化合物(A)溶解在二氯甲烷中，并且在促进结晶的条件下使溶液与烃溶剂例如庚烷(或环己烷或己烷等)接触。
产生至少部分结晶材料的其它方法包括在一些MTBE存在下在庚烷、己烷或环己烷中浆化无定形化合物(A)；将无定形化合物A溶解在热溶剂(选自MTBE；1:1庚烷+乙酸乙酯；2:1庚烷+乙醇；或1:1异丙醇+庚烷)中；和将无定形化合物(A)溶解在‘良好’溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇或四氢呋喃)中并且使用反溶剂或参考的反溶剂沉淀法将溶液与‘差’溶剂例如己烷、庚烷、环己烷、辛烷或它们的混合物混合。这类结晶条件提供的材料比最初获得的无定形产品更稳定，其至少部分是结晶的，优选大部分或基本上是结晶的，并且也更稳定并且提供更一致的处理特性。然而，物质从许多这些系统中结晶保留了一些难以除去的残留溶剂；因此优选的结晶方法使用二氯甲烷或类似的氯化有机溶剂以溶解无定形化合物(A)，然后将溶液与烃溶剂混合。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含结晶形式的化合物(A)与药学上可接受的载体或赋形剂混合。任选地，药物组合物可以包含至少两种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，制备该药物组合物，用于以单位剂量的形式施用，所述单位剂量包含治疗有效量的化合物(A)，用于治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体。通常，单位剂量是适于注射、输注、吸入或口服递送的形式。
另一方面，本发明提供了用于治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，其中该方法包括给个体施用抗菌有效量的结晶形式的化合物(A)，或包含结晶形式的化合物(A)的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含结晶化合物(A)和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
适合地，组合物和方法可以用于治疗感染革兰氏阴性菌的个体，所述革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonas)物种、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderiacepacia)和其它伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)物种、木糖氧化产碱菌(Alcaligenesxylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)物种、无色杆菌属(Achromobacter)物种、气单胞菌属(Aeromonas)物种、肠杆菌属(Enterobacter)物种、大肠杆菌(Eschericia coli)、嗜血杆菌属(Haemophilus)物种、克雷伯氏菌属(Klebsiella)物种、莫拉氏菌属(Moraxella)物种、拟杆菌属(Bacteroides)物种、弗朗西斯氏菌属(Francisella)物种、志贺氏菌属(Shigella)物种、变形杆菌属(Proteus)物种、红棕色单胞菌属(Porphyromonas)物种、普雷沃氏菌属(Prevotella)物种、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏杆菌属(Pastuerella)物种、普罗维登斯菌属(Providencia)物种、弧菌属(Vibrio)物种、沙门氏菌属(Salmonella)物种、包特氏菌属(Bordetella)物种、疏螺旋体属(Borrelia)物种、螺杆菌属(Helicobacter)物种、军团菌属(Legionella)物种、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)物种、西地西菌属(Cedecea)物种、沙雷氏菌属(Serratia)物种、弯曲菌属(Campylobacter)物种、耶尔森菌属(Yersinia)物种、梭杆菌属(Fusobacterium)物种和奈瑟氏菌属(Neisseria)物种。结晶化合物及其组合物特别适合于治疗革兰氏阴性菌的耐药和多药耐药性菌株，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
本发明还提供了结晶化合物(A)在制备药物和药物制剂中的用途，结晶化合物在抑制LpxC中的用途，以及结晶化合物作为药物的用途，特别是用于治疗个体的细菌感染。
本发明还涉及使用本发明的结晶化合物或其药物组合物或包含结晶化合物或其药物组合物的药盒与至少一种其它治疗剂组合治疗或预防患者革兰氏阴性菌感染的组合治疗方法。本文讨论了本发明的其它方面。
附图简述
图1.结晶化合物A的SEM。
图2.结晶化合物的XRPD。
图3.结晶化合物A的热重分析和差示扫描量热法分析。
图4.显示0-90％相对湿度范围内结晶化合物A的可逆质量改变的等温线图。
详细描述
为了解释本说明书，采用以下定义，并且在适用时，单数形式使用的术语也应当包括复数形式。
除非上下文另有明确说明，否则本说明书中使用的术语具有以下含义：
“LpxC”为代表UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺脱乙酰酶的缩写。虽然不受理论的限制，但据信本发明化合物主要通过抑制LpxC而提供其抗菌作用。
如本文所用，术语“个体”是指动物。在某些方面，动物为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体为人。本文所用的“患者”是指人个体。
如本文所用，术语“抑制”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括可能不被患者察觉的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如，可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如，生理参数的稳定)或它们两方面调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用，除非在本文中另有说明或明显与上下文相矛盾，否则在本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”等类似术语应当被认为包括单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对所要求保护的本发明的范围构成限制。
术语“抗菌剂”是指在实验室中合成或修饰的具有杀菌或抑菌活性的活性剂。本文中的“活性”成分抑制铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其它革兰氏阴性菌的生长。术语“抑制生长”表示特定菌群数量增加速率的降低。因此，该术语包括菌群增加但速率降低的情况、菌群生长停止的情况以及菌群中细菌数量减少的情况或者菌群甚至消除的情况。如果使用酶活性测定来筛选抑制剂，则可以根据细菌摄取/外排(bacterial uptake/efflux)、溶解性、半衰期等对化合物进行修饰，以便将酶抑制与生长抑制相关联。
本文中使用的“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供其它实施方案。下面列举的实施方案是代表性的：
1.式(A)化合物的结晶形式：
本发明的一个实施方案包括本文公开的结晶形式。
2.实施方案1的结晶形式，其具有低吸湿性。优选地，当将干燥样品暴露于相对湿度至多80％时，该结晶形式显示出因吸湿性而重量增加小于约5％；更优选地，在相对湿度至多90％时，其显示出因吸湿性而重量增加小于约10％；并且典型地暴露于相对湿度至多90％时，表现出小于5％的重量增加。
3.实施方案1的结晶形式，其包含杆形结晶。
4.实施方案1的结晶形式，在75℃-90℃之间在进行差示扫描量热法时表现出吸热。优选地，吸热主要发生在80-88℃之间，例如约80％或以上的吸热发生在该温度范围内。
5.实施方案1的结晶形式，其特征在于在18.4和14.0度的衍射角(2θ)处具有XRPD峰。
6.实施方案5的结晶形式，其特征还在于在3.9和2.5和4.4度的衍射角(2θ)处具有一个或多个另外的XRPD峰。
7.实施方案5的结晶形式，其特征还在于在3.9和2.5和4.4度的衍射角(2θ)处具有另外的XRPD峰。
8.实施方案5-7任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8和/或5.3度和/或21.8度和/或22.1度和/或18.0度的衍射角(2θ)处具有一个或多个另外的XRPD峰。
9.实施方案5-7任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8和5.3度的衍射角(2θ)处具有另外的XRPD峰。
10.实施方案9的结晶形式，其特征还在于在21.8和22.1度的衍射角(2θ)处具有另外的XRPD峰。
11.实施方案10的结晶形式，其特征还在于在18.0度的衍射角(2θ)处具有另外的XRPD峰。
12.实施方案10的结晶形式，其特征还在于在14.3和13.4度的衍射角(2θ)处具有另外的XRPD峰。该实施方案包括实施方案5-11任一项的结晶形式，其表现出与图2中基本上类似的XRPD谱。
13.药物组合物，其包含：
抗菌有效量的实施方案1-12任一项的结晶形式；和药学上可接受的载体。典型地，该组合物中的化合物(A)主要(至少50％)由实施方案1-12之一的结晶形式组成；优选地，它主要由实施方案1-12之一的结晶形式组成。
14.药物组合，其包含：
抗菌有效量的实施方案1-12任一项的结晶形式；
抗菌有效量的第二治疗剂；和
药学上可接受的载体。典型地，该组合中的化合物(A)主要由实施方案1-12之一的结晶形式组成；优选地，它主要由实施方案1-12之一的结晶形式组成。
15.实施方案14的药物组合，其中第二治疗剂选自：氨苄青霉素、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、替吉环素、利福平、万古霉素和多粘菌素。
16.由非结晶化合物(A)制备化合物(A)的高度结晶形式的方法，该方法包括将非结晶化合物(A)溶于卤代有机溶剂中，形成溶液，并且使该溶液接触烃溶剂，以诱导结晶化合物(A)沉淀。优选地，非结晶化合物(A)是无定形的，或在XRPD上几乎不表现出结晶度证据，例如低于10％结晶度。化合物(A)的高度结晶形式为至少75％结晶，典型地至少80％并且通常90％或更高结晶，如通过XRPD判断的。
17.实施方案16的方法，其中卤代有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烯、三氯乙烯和四氯乙烯。
18.实施方案16或17的方法，其中烃溶剂包含己烷、环己烷、庚烷、辛烷或己烷、庚烷或辛烷的异构体的混合物。
19.实施方案18的方法，其中烃溶剂是庚烷或庚烷的异构体的混合物。
20.式(A)化合物的结晶形式：
其通过实施方案16、17、18或19的方法制备。该实施方案还可以是化合物(A)的结晶形式，其可通过权利要求16、17、18或19的方法得到。该实施方案的结晶形式典型地特征在于对实施方案1-12任一项举出的描述。
21.治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，该方法包括：
对有此需要的个体施用抗菌有效量的实施方案1-12或20任一项的结晶形式。
22.实施方案21的方法，其中革兰氏阴性菌感染是包含至少一种选自一下的细菌的感染：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonas)物种、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderiacepacia)和其它伯霍尔德杆菌属(Burkholderia)物种、木糖氧化产碱菌(Alcaligenesxylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacter)物种、无色杆菌属(Achromobacter)物种、气单胞菌属(Aeromonas)物种、肠杆菌属(Enterobacter)物种、大肠杆菌(Eschericia coli)、嗜血杆菌属(Haemophilus)物种、克雷伯氏菌属(Klebsiella)物种、莫拉氏菌属(Moraxella)物种、拟杆菌属(Bacteroides)物种、弗朗西斯氏菌属(Francisella)物种、志贺氏菌属(Shigella)物种、变形杆菌属(Proteus)物种、红棕色单胞菌属(Porphyromonas)物种、普雷沃氏菌属(Prevotella)物种、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyiticus)、巴氏杆菌属(Pastuerella)物种、普罗维登斯菌属(Providencia)物种、弧菌属(Vibrio)物种、沙门氏菌属(Salmonella)物种、包特氏菌属(Bordetella)物种、疏螺旋体属(Borrelia)物种、螺杆菌属(Helicobacter)物种、军团菌属(Legionella)物种、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)物种、西地西菌属(Cedecea)物种、沙雷氏菌属(Serratia)物种、弯曲菌属(Campylobacter)物种、耶尔森菌属(Yersinia)物种、梭杆菌属(Fusobacterium)物种和奈瑟氏菌属(Neisseria)物种。
23.实施方案22的方法，其中细菌是假单胞菌属(Pseudomonas)物种并且任选对一种或多种抗生素产生抗性，所述抗生素选自哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶、甲氧西林、环丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素。
24.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的结晶形式，其可通过实施方案16-20任一项的方法得到，或通过上述方法得到的结晶形式，其中卤代溶剂是二氯甲烷，并且烃溶剂是庚烷。
本文所述的化合物和组合物可以与一种或多种用作免疫调节剂的治疗剂组合使用或施用，所述免疫调节剂例如共刺激分子的激活剂或免疫抑制分子的抑制剂或疫苗。程序死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节剂的扩展的CD28/CTLA4家族的抑制成员(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14:391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170:711-8)。PD-1在激活的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。PD-1为免疫抑制蛋白，其能够负向调节TCR信号(Ishida,Y.等人(1992)EMBO J.11:3887-3895；Blank,C.等人(Epub 2006Dec.29)Immunol.Immunother.56(5):739-745)，其在慢性感染中上调。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以作为免疫检查点，其能够导致例如浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞或感染细胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人(2004)Clin.CancerRes.10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，效果是相加的(Iwai等人(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。通过与免疫抑制蛋白(例如PD-1)结合或者与调节抑制蛋白的蛋白(例如PD-L1、PD-L2)结合可以实现免疫调节。
在一个实施方案中，本发明的组合治疗包括免疫调节剂，其是免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂与天然抑制免疫抑制检查点分子的蛋白结合。当与抗菌化合物组合使用时，这些免疫调节剂可以增强抗微生物响应，并且因此相对于单独使用抗菌化合物治疗提高了效力。因此，实施方案1-12中任一项的化合物或实施方案13的药物组合物可以施用于正在用免疫调节剂治疗的个体；免疫调节剂和化合物可以一起施用或分开施用，但同时用于治疗可采用本文所述的化合物(A)治疗的感染。
术语“免疫检查点”是指CD4和CD8T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地用作下调或抑制适应性免疫应答的“制动”。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40和LAG3，其直接抑制免疫细胞。可用于本发明方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。可以通过在DNA、RNA或蛋白质水平抑制进行抑制性分子的抑制。在某些实施方案中，抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是能够与抑制性分子结合的多肽，例如可溶性配体或其抗体或抗原结合片段。
免疫调节剂可以与本发明的一种或多种化合物以及任选的一种或多种其它疗法或治疗剂同时施用，或者在其施用之前或之后施用。组合中的治疗剂可以以任何顺序施用。通常，每个药物可以以该活性剂确定的剂量和/或时间方案进行施用。还应当理解，在该组合中使用的治疗剂可以在单一组合物中一起施用，或者在不同的组合物中分别施用。通常，预期在组合中使用的每种治疗剂的使用水平不超过它们各自单独使用的水平。在某些实施方案中，组合中使用的水平低于它们各自单独使用的水平。
在某些实施方案中，本文所述的抗菌化合物与作为PD-1、PD-L1和/或PD-L2抑制剂的一种或多种免疫调节剂组合施用。每种此类抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。此类免疫调节剂的实例是本领中域已知的。
在某些实施方案中，免疫调节剂是选自MDX-1 106、Merck 3475或CT-01 1的抗PD-1抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。
在某些实施方案中，免疫调节剂是PD-1抑制剂，例如AMP-224。
在某些实施方案中，免疫调节剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂是抗-PD-LI结合拮抗剂，其选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105(也称为BMS-936559)为WO2007/005874中描述的抗-PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70为WO 2010/077634中公开的抗-PD-Ll抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂是纳武单抗(nivolumab)(CAS登录号：946414-94-4)。纳武单抗的别名包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。纳武单抗是完全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD-1。纳武单抗(克隆5C4)和其它特异性结合PD-1的人单克隆抗体公开于US 8,008,449、EP2161336和WO2006/121168。
在某些实施方案中，免疫调节剂为抗-PD-1抗体派姆单抗(Pembrolizumab)。派姆单抗(也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或Merck)是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其它人源化抗-PD-1抗体公开于Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134-44、US 8,354,509、WO2009/114335和WO2013/079174。
在某些实施方案中，免疫调节剂为Pidilizumab(CT-011；Cure Tech)，一种与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。Pidilizumab和其它人源化抗-PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611。
可用作本文公开的方法中的免疫调节剂的其它抗-PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)和US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649中公开的抗-PD1抗体。在某些实施方案中，抗-PD-L1抗体为MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)是与PD-L1结合的单克隆抗体。
在某些实施方案中，免疫调节剂为MDPL3280A(Genentech/Roche)，是与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。美国专利号7,943,743和美国专利号20120039906中公开了MDPL3280A和PD-L1的其它人单克隆抗体。可用作本发明方法的免疫调节剂的其它抗-PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(参见WO2010/077634)、MDX-1105(也称为BMS-936559)和公开于WO2007/005874的抗-PD-L1结合剂。
在某些实施方案中，免疫调节剂为AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开于WO2010/027827和WO2011/066342)，为PD-L2Fc融合可溶性受体，其阻断PD1和B7-H1之间的相互作用。
在某些实施方案中，免疫调节剂为抗-LAG-3抗体，例如BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016)是与LAG-3结合的单克隆抗体。BMS-986016和其它人源化抗-LAG-3抗体公开于US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。
在某些实施方案中，本文公开的组合治疗包括共刺激分子或抑制性分子的调节剂，例如共-抑制性配体或受体。
在一个实施方案中，共刺激分子的共刺激调节剂(例如激动剂)选自：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动剂抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。
在另一个实施方案中，本文公开的组合治疗包括免疫调节剂(其为共刺激分子)，例如与包含CD28、CD27、ICOS和/或GITR的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。
示例性的GITR激动剂包括例如GITR融合蛋白和抗-GITR抗体(例如，二价抗-GITR抗体)，例如描述于美国专利号6,111,090、欧洲专利号090505B1、美国专利号8,586,023、PCT公开号WO 2010/003118和2011/090754中的GITR融合蛋白；或者描述于例如美国专利号7,025,962、欧洲专利号1947183B1、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、欧洲专利号EP 1866339、PCT公开号WO 2011/028683、PCT公开号WO 2013/039954、PCT公开号WO2005/007190、PCT公开号WO 2007/133822、PCT公开号WO2005/055808、PCT公开号WO 99/40196、PCT公开号WO 2001/03720、PCT公开号WO99/20758、PCT公开号WO2006/083289、PCT公开号WO 2005/115451、美国专利号7,618,632和PCT公开号WO 2011/051726中的抗-GITR抗体。
在一个实施方案中，使用的免疫调节剂为可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)或与PD-L1、PD-L2或CTLA4结合的抗体或抗体片段。例如，抗-PD-1抗体分子可以与抗-CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)组合施用。示例性的抗-CTLA4抗体包括替西木单抗(可从Pfizer获得的1gG2单克隆抗体，以前称为ticilimumab，CP-675,206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。
在一个实施方案中，抗-PD-1抗体分子在用本文所述的本发明化合物治疗后施用。
在另一个实施方案中，抗-PD-1或PD-L1抗体分子与抗-LAG-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体或PD-L1抗体分子与抗-TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或PD-L1抗体分子与抗-LAG-3抗体和抗-TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。本文所述的抗体的组合可以分别施用，例如作为单独的抗体施用；或者连接施用，例如作为双特异性或三特异性抗体分子施用。在一个实施方案中，施用双特异性抗体，其包含抗-PD-1或PD-L1抗体分子和抗-TIM-3或抗-LAG-3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，本文所述的抗体的组合用于治疗选自本文所述的那些细菌感染。可以在本领域已知的动物模型中试验上述组合的功效。
可用于组合治疗的示例性免疫调节剂包括但不限于例如afutuzumab(获自)；聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)来那度胺(CC-5013,)；沙利度胺actimid(CC4047)；和细胞因子，例如IL-21或IRX-2(人细胞因子的混合物，包括白介素1、白介素2和干扰素γ、CAS 951209-71-5，获自IRX Therapeutics)。
可以与本发明的抗菌化合物组合使用的此类免疫调节剂的示例性剂量包括约1-10mg/kg(例如3mg/kg)剂量的抗-PD-1抗体分子和约3mg/kg剂量的抗-CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)。
使用本发明的抗菌化合物与免疫调节剂组合的方法的实施方案的实例包括：
i.在个体中治疗细菌感染的方法，包括给个体施用本文所述的结晶化合物(A)和免疫调节剂。
ii.实施方案i的方法，其中免疫调节剂是共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂。
iii.实施方案i或ii的方法，其中共刺激分子的激活剂为OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3和CD83配体中的一种或多种的激动剂。
iv.上述实施方案i-iii中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ。
v.实施方案i-iii中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任意组合的抑制剂。
vi.实施方案i-v中任一项的方法，其中免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点分子结合的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。
vii.实施方案i-vi中任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段来自IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)。
viii.实施方案i-vii中任一项的方法，其中抗体或其抗原结合片段可以改变(例如突变)以增加或减少下列中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数目、效应器细胞功能或补码功能(complement function)。
ix.实施方案i-viii中任一项的方法，其中抗体分子是对PD-1或PD-L1具有第一结合特异性并且对TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体分子。
x.实施方案i-ix中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗PD-1抗体，其选自纳武单抗、派姆单抗或Pidilizumab。
xi.实施方案i-x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗PD-L1抗体，其选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
xii.实施方案i-x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗-LAG-3抗体分子。
xiii.实施方案xii的方法，其中抗-LAG-3抗体分子为BMS-986016。
xiv.实施方案i-x中任一项的方法，其中免疫调节剂为抗-PD-1抗体分子，其通过注射施用(例如，皮下或静脉内注射)，剂量为约1-30mg/kg，例如约5-25mg/kg，约10-20mg/kg，约1-5mg/kg，或约3mg/kg，例如每周施用一次至每2、3或4周施用一次。
xv.实施方案xiv的方法，其中抗-PD-1抗体分子施用的剂量为每隔一周约10-20mg/kg。
xvi.实施方案xv的方法，其中抗-PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以每两周约1mg/kg-3mg/kg，例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg的剂量静脉内施用。
xvii.实施方案xv的方法，其中抗-PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以每隔3周约2mg/kg的剂量静脉内施用。
与先前报道的异羟肟酸化合物相比，本发明化合物，特别是上述实施方案1-12的化合物，显示出对重要的耐药性革兰氏阴性病原体的更强大的功效，或者改善的脱靶效应模式；因此这些化合物特别可用于治疗患有耐药感染的个体或避免不良副作用。
除非本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对所要求保护的本发明的范围构成限制。
本发明提供了新的化合物，包含该化合物的药物制剂，抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰剂葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法以及治疗革兰氏阴性菌感染的方法。
另一方面，本发明提供了抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶的方法，该方法包括将革兰氏阴性菌与本发明结晶化合物接触的步骤。
另一方面，本发明提供了治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，所述方法包括以下步骤：给有此需要的个体施用抗菌有效量的结晶化合物(A)，任选与药学上可接受的载体。
本发明化合物可以通过已知方法施用，包括口服、非肠道、吸入等。在某些实施方案中，本发明化合物作为丸剂、锭剂、糖锭剂、胶囊剂、溶液剂或混悬剂口服施用。在其它实施方案中，本发明化合物通过注射或输注施用。输注通常在静脉内进行，通常输注时间约15分钟至4小时。在其它实施方案中，本发明化合物通过鼻内或吸入施用；吸入方法特别可用于治疗呼吸道感染。在其它实施方案中，本发明化合物通过静脉内施用，例如通过IV输注，其中化合物可以在其溶解于任何合适的静脉内溶液(例如林格氏乳酸盐或等渗葡萄糖或盐水溶液)中时施用。
本发明化合物可用于治疗由内毒素产生的细菌引起的病症，并且特别是革兰氏阴性菌和在脂多糖(LPS)或内毒素的生物合成中使用LpxC的细菌引起的病症。
本发明化合物还可用于治疗患有或易感下列疾病的患者：呼吸道感染(肺炎、肺脓肿、支气管扩张)、菌血症(脓毒症)、囊性纤维化、皮肤和软组织感染(创伤、手术感染、复杂的糖尿病足、复杂的灼伤)、复杂的腹内或复杂的尿道感染和由革兰氏阴性病原体引起的性传播疾病。本发明化合物还可用于由脂质A和LPS或内毒素产生的细菌导致的或加重的病症，例如脓毒症、脓毒性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎的急性加重(AECB)。对于这些病症，治疗包括施用本发明化合物或本发明化合物任选与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是第二抗菌剂或第二非抗菌剂。
对于脓毒症、脓毒性休克、全身炎症、局部炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎急性加重(AECB)而言，优选的第二非抗菌剂包括抗内毒素，包括内毒素受体结合抗体、内毒素结合抗体、抗CD14结合蛋白抗体、抗脂多糖结合蛋白抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
在严重或慢性呼吸道感染的治疗中，本发明化合物也可以与通过吸入施用的第二非抗菌剂一起使用。用于该治疗的优选的非抗菌剂包括抗炎类固醇、非甾体抗炎剂、支气管扩张剂、粘液溶解剂、抗哮喘治疗剂和肺液表面活性物质。特别地，非抗菌剂可以选自沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)、布地奈德、倍氯米松、地塞米松、奈多罗米、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、曲安西龙、布洛芬、罗非昔布、萘普生、塞来昔布、奈多罗米、异丙托铵、奥西那灵、吡布特罗、salneterol、支气管扩张剂、粘液溶解剂、卡尔法坦(calfactant)、贝拉克坦(beractant)、猪肺磷脂(poractant alfa)、芦西纳坦(surfaxin)和α链道酶(pulmozyme)(也称为domase alfa)。
本发明化合物可以单独使用，或者与第二抗菌剂组合使用，用于治疗严重或慢性呼吸道感染，包括严重的肺感染和院内感染，例如由下列引起的感染：产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、木糖氧化产碱杆菌(Alcaligenes xylosoxidans)、脑膜炎败血性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)、斯氏普罗韦登斯菌(Providenciastuartii)和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundi)；社区性肺部感染，例如由下列细菌引起的：流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、军团菌属(Legionella)物种、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肠杆菌属(Enterobacter)物种、不动杆菌属(Acinetobacter)物种、克雷伯氏菌属(Klebsiella)物种和变形杆菌属(Proteus)物种；由其它细菌物种导致的感染，例如奈瑟氏菌属(Neisseria)物种、志贺氏菌属(Shigella)物种、沙门氏菌属(Salmonella)物种、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、弧菌科(Vibrionaceae)和包特氏菌属(Bordetella)物种；以及下列导致的感染：布鲁氏菌属(Brucella)物种、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)和/或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。
本发明化合物还可以与其它活性剂(组合配对物)组合使用，例如另外的不是化合物(A)的抗生素，用于个体中治疗细菌感染。
术语“组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合，作为适合同时或依次一起使用的单独剂型，或者作为组合施用的部分的药盒，其中本发明化合物和组合配对物可以在同一时间独立施用，或者在一定的时间间隔内分别施用，这种施用方式能够特别使得组合配对物显示出合作(例如协同)效果，或其任何组合。
当用于治疗革兰氏阴性菌时，本发明化合物可用于使革兰氏阴性菌对第二活性剂的作用更敏感，因此它们可以组合使用或与其它抗菌剂组合治疗。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物与第二抗菌剂组合使用；用于这种用途的第二抗菌剂的非限制性实例可以选自：
(1)大环内酯类或酮内酯类，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素；
(2)β-内酰胺类，包括青霉素，例如青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林；头孢菌素，例如头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢罗齐、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、cefinetazole、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布丁(ceftibuten)、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟；和碳青霉烯类，例如碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南和PZ-601；
(3)单环β-内酰胺类，例如氨曲南；
(4)喹诺酮类，例如萘啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格雷沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、加雷沙星、吉米沙星和帕珠沙星；
(5)抗菌磺胺和抗菌磺酰胺类，包括对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑和酞磺胺噻唑；
(6)氨基糖苷类，例如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、壮观霉素、西索米星、比卡林(dibekalin)和异帕米星；
(7)四环素类，例如四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、替加环素(tegacycline)；
(8)利福霉素类，例如利福平(也称为rifampin)、利福喷丁、利福布丁、苯并噁嗪利福霉素(bezoxazinorifamycin)和利福昔明；
(9)林可胺类，例如林可霉素和克林霉素；
(10)糖肽类，例如万古霉素和替考拉宁；
(11)链阳霉素类，例如奎奴普丁和达福普汀(daflopristin)；
(12)噁唑烷酮类，例如利奈唑胺和特地唑胺；
(13)多粘菌素、粘菌素(colistin)和粘杆菌素(colymycin)；
(14)甲氧苄氨嘧啶和杆菌肽；
(15)外排泵抑制剂。
第二抗菌剂可以与本发明的化合物组合施用，其中第二抗菌剂可以在一种或多种本发明化合物施用之前、同时或之后施用。当需要本发明化合物与第二活性剂同时施用并且施用途径又相同时，可将本发明化合物与第二活性剂配制成相同的剂型。包含本发明化合物和第二活性剂的剂型的实例是片剂或胶囊剂。
在某些实施方案中，本发明化合物与第二抗菌剂的组合可以提供协同活性。例如，使用本发明化合物与万古霉素或头孢菌素可以是协同的；因此在某些实施方案中，本发明化合物通常通过输注与万古霉素或头孢菌素组合使用。本发明化合物和第二抗菌剂可以一起施用、分别但同时施用或按顺序施用。
当用于治疗严重或慢性呼吸道感染时，本发明化合物可以单独使用，或者与第二抗菌剂组合使用；在一些实施方案中，第二抗菌剂可以通过吸入施用。任选组合可以作为单一组合物通过吸入施用。在通过吸入施用的情况下，适合的第二抗菌剂选自妥布霉素、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、多粘菌素、粘菌素、粘杆菌素、万古霉素、头孢菌素、阿奇霉素和克拉霉素。有时优选为万古霉素。
化合物的“有效量”是治疗或预防本文所述的细菌感染和/或疾病或病症所必需或足够的量。在一个实例中，有效量的化合物(A)是足以治疗个体细菌感染的量。在另一个实例中，有效量的LpxC抑制剂是足以治疗个体细菌感染(例如但不限于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)等)的量。有效量可以取决于例如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物等因素。例如，本发明化合物的选择可以影响“有效量”的构成。本领域的普通技术人员能够研究本文所包含的因素，并且无需过多的试验即可确定本发明化合物的有效量。
施用方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在细菌感染发作之前或之后施用于个体。此外，可以每天或按顺序施用几种分开的剂量以及交错的剂量，或者可以连续输注剂量，或者可以是推注。此外，根据治疗或预防情况的紧急状态所示，一种或多种本发明化合物的剂量可以按比例增加或减少。
本发明化合物可用于治疗本文所述的状态、障碍或疾病，或者用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了使用本发明化合物治疗这些疾病的方法，或者提供了制备用于治疗这些疾病的包含本发明化合物的药物组合物的方法。
术语“药物组合物”包括适合施用于哺乳动物(例如人)的制剂。当本发明化合物作为药物施用于哺乳动物(例如人)时，可以本身或作为药物组合物施用，所述药物组合物包含作为活性成分的例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的化合物(A)组合药学上可接受的载体或者任选的两种或更多种药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括适合于将本发明化合物施用于哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载体。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其能够将目标活性剂从一个器官或身体的一部分携带或运送到另一个器官或身体的另一部分。每种载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其它成分兼容并且不会对患者造成伤害。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其它无毒相容物质。通常，药学上可接受的载体是被灭菌的和/或基本上无热原。
组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合于口服、鼻、吸入、局部、透皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或非肠道施用的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量的范围为约1％至约99％的活性成分，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合而制备制剂，然后如果需要，使产品成型。
适用于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，例如通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水型液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为糖锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种均含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以以大药丸(bolus)、冲剂(electuary)或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何：填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬明胶胶囊中的填充剂，其使用例如乳糖或乳中的糖的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制制成，任选与一种或多种辅助成分一起制备。压制片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模制而制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)可以任选用包衣和壳进行刻痕或制备，例如药物制剂领域中熟知的肠溶衣和其它包衣。它们也可以加以配制从而提供其中活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放性质，还可以使用其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留滤器的过滤或通过加入灭菌剂而灭菌，以无菌固体组合物形式，其可以在即将使用之前溶解于无菌水中或一些其它无菌注射介质中。这些组合物还可以任选含有遮光剂，并且可以是仅释放活性成分的组合物，或者优选在胃肠道的某一部分中任选以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果合适，活性成分也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅料，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬剂可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
适用于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域已知的适当的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明化合物之外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类，例如丁烷和丙烷。
眼用制剂、眼软膏剂、散剂、溶液剂等也应当包含在本发明的范围内。
适用于非肠道施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物组合一种或多种药学上可接受的载体，例如无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，或者在即将使用之前可以重构成无菌可注射溶液剂或分散体的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或者助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的适当的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、二醇醚、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣物质(例如卵磷脂)，通过在分散体的情况下维持需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含多种抗细菌和抗真菌剂而确保阻止微生物的作用，所述抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。还可以在组合物包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
本发明的制剂可以通过口服、非肠道、局部或直肠施用。它们当然是由适合每种施用途径的形式施用。例如，它们以片剂或胶囊剂形式施用，通过注射、吸入、眼液、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；通过栓剂直肠施用。
本文中使用的短语“非肠道施用”是指除了肠内和局部施用外的施用方式，通常通过注射施用，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。静脉输注有时是本发明化合物的优选递送方法。输注可用于递送单一日剂量或多剂量。在某些实施方案中，本发明化合物通过15分钟至4小时的间隔输注施用，通常为0.5至3小时的间隔。这种输注可以每天使用一次、每天使用两次或者每天至多三次。
本文中使用的短语“全身施用”和“外周施用”是指将化合物、药物或其它物质的施用，不包括直接进入中枢神经系统的施用，因此可以使得患者的全身系统经历代谢和其它类似过程，例如皮下施用。
这些化合物可以通过任何适当的施用途径施用于人和其它动物用于治疗，包括口服、鼻(例如通过喷雾)、直肠、阴道内、非肠道、池内和局部施用(例如通过散剂、软膏剂或滴剂)，包括口腔和舌下施用。
无论选择何种施用途径，可以以适当的水合形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以获得对于特定患者、组合物和施用方式有效地达到期望的治疗响应的量的活性成分，而不是对患者有毒。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前的病史以及医学领域众所周知的因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和处方所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以在开始时以低于为达到所需治疗作用而要求的水平施用药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到达到期望的效果。
通常，本发明化合物的适当的日剂量是能够有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。通常，当用于指定的作用时，本发明化合物对于患者的静脉内和皮下剂量的范围为每天每千克体重约0.0001至约100mg，通常为每天约0.01至约50mg/kg，并且通常为每天约1.0至约50mg/kg。对于典型的个体(例如，70kg的人个体)而言，静脉内施用每日总剂量通常为1-4克/天；吸入施用的总日剂量通常为每天50-500mg，或约100-200mg。有效量是治疗细菌感染的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用，每天以适当的间隔分开施用，任选以单位剂量形式施用。口服或吸入递送的化合物通常每天施用一至四个剂量。通过注射递送的化合物通常每天施用一次，或每隔一天施用一次。静脉内递送的化合物通常每天施用一至三个剂量。
根据前述，本发明还提供了其它方面：
·药物组合产品，其包含：结晶化合物(A)，和b)共活性剂，例如如上文所定义的第二药物活性剂。
·如上文所定义的方法，其包括共施用，例如同时或按顺序施用治疗有效量的结晶化合物(A)和共活性剂(例如如上文所定义的第二治疗剂)。
本文中使用的术语“共施用”或“组合施用”等意指包括将所选择的治疗剂施用于单个患者，其旨在包括其中所述活性剂不一定通过相同的施用途径或在相同的时间施用的治疗方案。固定组合也包含在本发明的范围内。本发明的药物组合的施用产生有益作用，例如，与仅使用药物活性成分之一的单一疗法相比，其具有协同治疗作用。
本发明的组合的每种组分可以分别、一起或者以其任意组合施用。
本发明化合物和任何其它活性剂可以配制成各自独立的剂型。可选择的是，为了减少施用于患者的剂型的数量，本发明化合物和任何其它活性剂可以以任何组合配制到一起。例如，本发明抑制剂化合物可以配制为一种剂型，而其它活性剂可以一起配制为另一种剂型。任何单独的剂型可以在相同的时间或不同的时间施用。
可选择的是，本发明的组合物包含本文中所述的其它活性剂。每种组分可以存在于各个单独组合物、组合组合物或单一组合物中。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明，其不应被视为限制。全部实施例中使用的试验方法在本领域中是完全确定的：在这些试验中的功效的证明通常被认为是个体中功效的预测。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水性
CDI 羰基二咪唑
CH3CN 乙腈
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
Boc2O 二碳酸二-叔-丁基酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DiBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EI 电喷雾离子化
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 快速色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基
脲六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
H2O 水
L 升
LC-MS 液相色谱质谱
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MgSO4 硫酸镁
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NH2OH 羟基胺
Pd/C 钯炭
Pd(OH)2 氢氧化钯
PG 保护基
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Prep 制备性
Rf 前沿比
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
SiO2 硅胶
SOCl2 亚硫酰氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TsCl 甲苯磺酰氯
通用条件
质谱在LC-MS系统上采用电喷雾离子化运行。采用WATERS Acquity Single Quard检测器。[M+H]+是指单-同位素分子重量。
NMR谱在开放获取(open access)Varian 400或Varian 500NMR谱仪上进行。谱在298K处测定，并且采用溶剂峰作为参比。1H NMR的化学位移以百万分之几(ppm)报告。
质谱在LC-MS系统上运行，采用下列条件之一：
1.Waters Acquity UPLC-H class系统，配备SQD检测器。
柱：ACQUITY UPLC HSS C18(50×2.1)mm，1.8u。
柱温：环境温度。
流动相：A)0.1％FA+5mM乙酸铵，在水中。
B)0.1％FA，在乙腈中。
梯度：5-5％溶剂B 0.40分钟，5-35％溶剂B 0.80分钟，35-55％溶剂B 1.2分钟，55-100％溶剂B 2.5分钟。
流速：0.55mL/分钟。
化合物通过Waters Photodiode Array检测器检测。
2.Waters LCMS系统，配备ZQ 2000检测器。
柱：X-BRIDGE C18(50×4.6)mm，3.5u。
柱温：环境温度。
流动相：A)0.1％NH3，在水中。
B)0.1％NH3，在乙腈中。
梯度：5-95％溶剂B 5.00分钟。
流速：1.0mL/分钟。
化合物通过Waters Photodiode Array检测器检测。
3.Waters ACQUITY UPLC系统，配备ZQ 2000MS系统。
柱：Kinetex by Phenomenex，2.6um，2.1×50mm。
柱温：50℃。
梯度：2-88％(或00-45％或65-95％)溶剂B，历经1.29分钟。
流速：1.2mL/分钟。
化合物通过Waters Photodiode Array检测器检测。
I.1.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[A]的合成
方法A：
步骤1.(环丙基丁-1,3-二炔-1-基)三甲基硅烷[1.1a]的合成
在0℃，向(溴乙炔基)环丙烷(60g，414mmol)的哌啶(345mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(44.7g，455mmol)和CuI(7.88g，41.4mmol)。然后将溶液在室温搅拌2小时。反应通过加入饱和的NH4Cl水溶液猝灭，然后用TBME萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化，庚烷作为洗脱液，获得产物(42g，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.13-0.24(m,9H)0.72-0.91(m,4H)1.25-1.36(m,1H)
步骤2.5-氯-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯[1.1b]的合成
将NCS(10.8g，81mmol，1.2当量)加入至5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯(17g，67.6mmol)的DMF(34mL)溶液中，并且将获得的混合物在室温搅拌3小时。然后真空除去溶剂。将残留物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，获得产物(19g，98％产率)。粗物质无需进一步纯化继续用于下一步骤。LCMS(m/z)：286.2[M+H]+。
步骤3.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[1.1c]的合成
向1.1a(8.4g，51.8mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入K2CO3(14.3g，104mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物用CH2Cl2(75mL)稀释并且过滤。然后将滤液置于冰水浴中，并且加入1.1.b(14.79g，51.8mmol)。然后历经30分钟将TEA(14.43mL，104mmol)加至上述溶液中，并且将混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂。残留物用TBME稀释，并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚烷0至60％洗脱，获得(±)-1.1c(9.0g，51％)。两种对映异构体通过手性HPLC分离。
分离条件：手性AD柱；流速：30mL/分钟；溶剂：庚烷/EtOH＝50/50；压力1263psi。产物1：tR 3.76分钟，产物2：tR 4.73分钟。产物2为需要的异构体1.1c(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.84-1.08(m,4H)1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.45-1.56(m,2H)1.68(s,3H)2.17(s,1H)2.25-2.40(m,1H)2.53-2.71(m,2H)2.80(d,J＝5.04Hz,1H)3.05(s,3H)4.27(q,J＝7.11Hz,2H)6.17(s,1H)。LCMS(m/z)：340.3[M+H]+。
步骤4.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸[1.1d]的合成
将LiOH·H2O(0.3g，2.0mmol)加入至1.1c(1.2g，3.5mmol)的THF/MeOH/水(12mL，1/1/1)溶液中，并且将获得的溶液在室温搅拌1小时。然后减压除去溶剂。剩余物质用3.0NHCl水溶液酸化，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，获得产物(1.1g，定量产率)。粗物质无需进一步纯化继续用于下一步骤。LCMS(m/z)：312.3[M+H]+。
步骤5.(2R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺[1.1e]的合成
在室温，向1.1d(1.1g，3.53mmol)的DMF(6mL)溶液中加入氮杂-HOBt(0.866g，6.36mmol)、EDC(1.016g，5.30mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(0.621g，5.30mmol)、TEA(1.477mL，10.60mmol)。将溶液在45℃搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。减压除去溶剂。残留物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚溶0-70％，获得产物1.2g(83％产率)。LCMS(m/z)：411.3[M+H]+。
步骤6.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺[A]的合成
在0℃向1.1e(1.2g，2.92mmol)的MeOH(5.0mL)和DCM(5.0mL)溶液中加入HCl(0.731mL，4.0M，在二噁烷中，2.92mmol)。将溶液在室温搅拌1小时。然后减压除去溶剂。剩余物质通过硅胶柱色谱纯化，丙酮/庚烷0-60％，获得产物0.79g(81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO):10.97(s,1H),9.24(s,1H),6.73(s,1H),3.06(s,3H),2.71(dd,J＝17.3,9.1Hz,1H),2.56(d,J＝4.0Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.69(ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.50(s,3H),0.99(td,J＝6.8,4.0Hz,2H),0.88-0.82(m,2H)。LCMS(m/z)：327.3[M+H]+。
该方式中产生的物质基本上是纯的，但是是无定形的，并且不显示出不同的熔点。其还为潮解的，即它在暴露于空气时吸水至显著的程度，并且倾向于在环境温度静置时变暗。该物质要求专门的处置并且不被视为适合于作为药物研发。
方法B
1.1c的可选择的合成
步骤7.2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯[1.1f]的合成
在0℃，向2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(50g，277mmol)的DMF(277mL)溶液中加入NaH(14.43g，60％，361mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物在0℃冷却，并且历经30分钟加入4-溴丁-1-烯(41.2g，305mmol)。然后将混合物在室温搅拌18小时。高真空除去溶剂。向残留物中加入TBME，然后用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。分离各相，并且水层用TBME萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，EtOAc/庚烷0-50％，获得产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.62(s,3H)1.91-2.06(m,2H)2.12-2.42(m,2H)3.04(s,3H)4.28(q,J＝7.14Hz,2H)4.92-5.14(m,2H)5.64-5.86(m,1H)。
步骤8.分离1.1f提供1.1f-I和1.1f-II
通过模拟移动床色谱将外消旋物质1.1f分离为对映异构体1.1f-I和1.1f-II。
第二个峰是需要的对映异构体(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯1.1f-II。
步骤9.(R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代戊酸乙酯[1.1g]的合成
向1.1f-II(6g，25.6mmol)的二噁烷(128mL)和水(43mL)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(5.49g，51.2mmol)和OsO4(3.25g，4％，在水中，0.512mmol)。30分钟后，将溶液置于冰水浴中，并且加入NaIO4(21.91g，102mmol)。然后将混合物在室温搅拌18小时。然后过滤混合物，并且浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc，并且用1.0HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。粗物质无需进一步纯化继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,溶剂):1.32(t,J＝7.14Hz,3H)1.61(s,3H)2.22-2.36(m,1H)2.43-2.62(m,2H)2.63-2.76(m,1H)3.07(s,3H)4.28(q,J＝7.14Hz,2H)9.69-9.92(m,1H)。
步骤10.(R)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯[1.1h]的合成
向盐酸羟胺(2.0g，28.2mmol)的水(26mL)溶液中加入NaHCO3(2.4g)。在室温搅拌10分钟后，加入1.1g(6.0g，25mmol)的EtOH(26mL)溶液，并且将溶液在室温搅拌18小时。减压除去溶剂。剩余物质用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，获得产物6.4g。粗物质无需进一步纯化继续用于下一步骤。LCMS(m/z)：252.1[M+H]+。
步骤11.(R)-4-(5-(环丙基乙炔基)异噁唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯[1.1c]的合成
化合物1.1c通过实施例1.1步骤2-3的方法合成自1.1h。无需进行步骤3的手性分离，因为1.1h是对映异构纯的。
结晶化合物(A)的制备
在25℃，将1501mg无定形游离酸形式的化合物A溶于5mL DCM中，并且在55℃，历经5小时，缓慢加入到20mL庚烷中。在开始时油样沉淀粘附在容器壁上，因此，使用磁力搅拌替代机械搅拌器以300r.p.m 1小时。使用机械搅拌以500r.p.m将得到的混悬液保持在55℃达20小时。在环境条件过滤固体，然后在60℃干燥12小时。得到1213mg结晶化合物(A)，产率为约81％。
该物质具有杆样晶体外观(参见图1)并且在80.8℃表现出合理的尖锐熔点峰。不同于在约80％或以上的湿度显著潮解的无定形物质，该结晶产物具有低吸湿性：在80％相对湿度(RH)其质量增加1.3％，并且在RH＝90％增加3.2％。该结晶物质的XRPD谱如图2中所示(WL＝1.54060)。使用LYNXEYE检测器(1D模式)，用Bruker D8Advance defice采集数据；开角1.198°，狭缝开口5mm，应用Cu Kα波长(0.15406nm)，40kV X-射线发生器，在4mAmp，步长0.041度，2°-45°2θ值；扫描时间2162秒。初级soller狭缝2.5°；二级soller狭缝2.5°；发散狭缝0.6mm；防散射狭缝5.0mm。
下表提供了XRPD谱的峰列表，以度报告的衍射角(2θ)。
角 d值 相对强度
3.889 22.69933 100.0％
2.542 34.73140 38.8％
4.403 20.05238 38.6％
18.437 4.80827 12.0％
14.004 6.31908 12.0％
18.820 4.71137 11.8％
18.769 4.72410 11.3％
5.281 16.71928 10.6％
21.840 4.066115 9.8％
22.069 4.02458 8.4％
18.020 4.91881 7.5％
14.287 6.19433 4.7％
13.439 6.58317 4.4％
20.566 4.31507 3.1％
7.733 11.42390 2.9％
5.845 15.10742 2.0％
2.891 30.53256 1.7％
8.138 10.85606 1.5％
在一个实施方案中，晶体形式的特征在于在3.9和2.5和4.4和18.4和14.0度的衍射角(2θ)处的XRPD峰。该实施方案的特征还在于在18.8和/或5.3度和/或21.8度和/或22.1度和/或18.0度的衍射角(2θ)处的一个或多个另外的XRPD峰。
药物活性
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)LpxC抑制试验
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)LpxC蛋白根据Hyland等人的通用方法制备(Journal of Bacteriology 1997 179,2029-2037:Cloning，expression andpurification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa:ametalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway(源自铜绿假单胞菌的UDP-3-O-酰基-GlcNAc脱乙酰酶的克隆、表达和纯化：脂质A生物合成通路的金属酰胺酶))。用于定量测定LpxC产物的LC-MS/MS方法采用与Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP质谱仪偶联的Agilent 1200Capillary HPLC系统开发。两种仪器均采用Applied Biosystems MDSSciex Analyst软件控制。LpxC反应产物(UDP-3-O-(R-3-羟基酰基)-葡糖胺)通过由P.a.LpxC催化的LpxC底物的水解产生，并且采用反相色谱在Phenomenex Luna C18(2)4.6×50mm柱上纯化。制备LpxC产物校正曲线以评价LC-MS/MS方法的灵敏度和动态范围。简而言之，将化合物与1nM铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)LpxC一起在室温预温育30分钟。通过加入2μM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-GlcNAc启动反应。在384孔板中进行反应，每孔总体积为50μL，其中含有50mM磷酸钠pH 7.5、0.005％Trition X-100，在室温20分钟。用1.8％HOAc(向每孔中加入5μL的20％HOAc)猝灭，反应混合物采用LC-MS/MS方法分析，并且采用LpxC产物校正曲线将峰面积转化为产物浓度。总活性(0％抑制对照)获自没有抑制剂的反应，并且100％抑制对照是在反应开始之前采用猝灭的样品获得的背景。对于IC50测定而言，在Microsoft Excel中将峰面积转化为抑制百分数。采用Xlfit将抑制百分数的值对log化合物浓度作图。在Xlfit中，采用非线性回归算法，将数据拟合为四参数对数方程(logisticequation)，获得IC50和斜率值。
细菌筛选和培养
在环境空气，在5％血琼脂(Remel,Lenexa,Kans.)上，通过两次连续过夜传代于35℃培养获自-70℃冷冻储备物的细菌分离物。质量控制菌株(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853、鲍氏不动杆菌(A.baumannii)ATCC19606和大肠杆菌(E.coli)ATCC 25922)获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC；Rockville,Md.)，并且PAO1获自Dr.K.Poole。
敏感性试验
根据临床和实验室协会(Clinical and Laboratories Institute)(CLSI)指南(CLSI M100-S25，抗微生物敏感性试验的性能标准；第25次信息补充)，通过肉汤微量稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。简言之，将新鲜细菌过夜培养物重新悬浮于无菌盐水中，调节至0.5McFarland浊度标准，然后在阳离子调节的Mueller-Hinton Broth II(MHB；RemelBBL)中稀释2000倍，得到约5×105个菌落形成单位(CFU)/mL的最终接种物。在100％二甲亚砜(DMSO)中，以100倍的最高的最终试验浓度制备化合物的两倍系列稀释液；获得的稀释系列化合物用无菌水以1:10稀释。将在10％DMSO中的10μL的药物稀释系列转移到微量板的孔中，并且将90μL细菌悬浮液接种到孔中。为了测试化合物增强已知抗生素活性的能力，将试验方法如下修改；将已知的抗生素加入细菌接种物中，为表A中所示的最终试验浓度的1.1倍。将所有接种的微量稀释托盘在35℃的环境空气中培养20小时。培养后，在微量板读数器中于600nm读取试验板，并且目视检查以确定MIC终点与OD值相匹配(well with)。防止可见生长的化合物的最低浓度记录为MIC。根据CLSI指南，通过测试环丙沙星对抗实验室质量控制菌株来监测试验的性能。
选择的本发明化合物对源自铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的LpxC的LpxC抑制活性如表A所示。在亚抑制浓度的利福平的存在下，还进行了铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)和鲍氏不动杆菌(A.baumannii)的MIC试验，以证明其与其它抗微生物活性剂的协同作用的潜能-见表B。
表A.生物学数据
表B.抗菌效能和协同作用数据
P.A.＝铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)
E.C.＝大肠杆菌(Escherichia coli)
A.B.＝鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)
本领域技术人员应当认识到或使用常规实验即可确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同方法。此类等同方案应当包含在如下权利要求的范围。

Claims (15)

1.式(A)化合物的结晶形式：
2.权利要求1的结晶形式，其具有低吸湿性。
3.权利要求1的结晶形式，其包含杆形晶体。
4.权利要求1的结晶形式，其在75℃-90℃在差示扫描量热图上显示出吸热。
5.权利要求1的结晶形式，其特征在于在18.4和14.0度的衍射角(2θ)处的XRPD峰。
6.权利要求5的结晶形式，其特征还在于在3.9和2.5和4.4度的衍射角(2θ)处的一个或多个另外的XRPD峰。
7.权利要求5-6任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8度和/或5.3度和/或21.8度和/或22.1度和/或18.0度的衍射角(2θ)处的一个或多个另外的XRPD峰。
8.权利要求5-7任一项的结晶形式，其特征还在于在18.8和5.3度的衍射角(2θ)处的另外的XRPD峰。
9.权利要求8的结晶形式，其特征还在于在21.8度和22.1度的衍射角(2θ)处的另外的XRPD峰。
10.药物组合物，其包含：
抗菌有效量的权利要求1-9任一项的结晶形式；
和药学上可接受的载体。
11.药物组合产品，其包含：
抗菌有效量的权利要求1-9任一项的结晶形式；
抗菌有效量的第二治疗剂；和
药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合产品，其中第二治疗剂选自氨苄青霉素、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、替吉环素、利福平、万古霉素和多粘菌素。
13.由非结晶化合物(A)制备高度结晶化合物(A)的方法，该方法包括将非结晶化合物(A)溶于卤代有机溶剂，形成溶液，并且使溶液接触烃溶剂，以诱导结晶化合物(A)沉淀。
14.式(A)化合物的结晶形式：
其通过权利要求13的方法制备。
15.治疗患有革兰氏阴性菌感染的个体的方法，其包括：
给有此需要的个体施用抗菌有效量的权利要求1-9或14任一项的结晶形式。
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