ES2820502T3 - Forma cristalina de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida como agente antibacteriano - Google Patents

Forma cristalina de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida como agente antibacteriano Download PDF

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Abstract

Forma cristalina del compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida como agente antibacteriano
Campo de la invención
Esta invención se refiere generalmente a un compuesto y composiciones y al uso de dicho compuesto en el tratamiento de infecciones bacterianas. En una realización preferida, la invención se refiere a una forma cristalina de un compuesto de ácido hidroxámico, compuesto (A) para su uso en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias Gramnegativas, y a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto cristalino descrito en el presente documento.
Antecedentes
A lo largo de las últimas décadas, la frecuencia de resistencia antimicrobiana y su asociación con enfermedades infecciosas graves han aumentado a tasas alarmantes. La creciente prevalencia de patógenos resistentes a uno o más de los antibióticos aprobados para el tratamiento de agentes infecciosos que provocan infecciones nosocomiales, también denominadas infecciones hospitalarias, es particularmente desconcertante. De los más de 2 millones de infecciones nosocomiales que se producen cada año en los Estados Unidos, del 50 al 60% se provocan por cepas de bacterias resistentes a agentes antimicrobianos. La alta tasa de resistencia a agentes antibacterianos comúnmente usados aumenta la morbilidad, mortalidad y costes asociados a las infecciones nosocomiales. En los Estados Unidos, se cree que las infecciones nosocomiales contribuyen a o provocan más de 77.000 muertes al año y cuestan de aproximadamente de 5 a 10 mil millones de dólares anualmente. Solo unas pocas clases de agentes antibacterianos aprobados son eficaces sobre bacterias Gram-negativas, y muchos de los fármacos aprobados están perdiendo eficacia a medida que las cepas resistentes de bacterias Gram-negativas se vuelven más prevalentes. Las causas importantes de resistencia de bacterias Gram-negativas incluyen p-tactamasas de espectro extendido (ESBL) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis, resistencia a p-lactamasa cefalosporina de tercera generación de alto nivel (Amp C) entre especies de Enterobacter y Citrobacter freundii, y genes de resistencia a múltiples fármacos (MDR) observados en especies de Pseudomonas, especies de Acinetobacter y especies de Stenotrophomonas.
El problema de la resistencia antibacteriana se complica por la existencia de cepas bacterianas resistentes a múltiples familias de agentes antibacterianos. Por ejemplo, aislados de Pseudomonas aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas son prácticamente todos resistentes a medicamentos antibacterianos adicionales también. Gran parte del esfuerzo de descubrimiento de agentes antibacterianos en la industria farmacéutica está dirigido al desarrollo de fármacos eficaces contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, existe una necesidad urgente de nuevos agentes antibacterianos Gramnegativos, que en general son más resistentes a la mayoría de agentes antibacterianos que las bacterias Grampositivas. Tales compuestos antibacterianos que actúan sobre la biosíntesis de lipopolisacáridos se han notificado, incluyendo diversos compuestos de ácido hidroxámico: véanse, por ejemplo, los documentos WO2004/062601, WO2010/032147, WO2011/073845, WO2012/120397 y WO2012/137094. Una enzima de la biosíntesis de lipopolisacáridos, UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC), se ha notificado como una diana validada para agentes antibacterianos. (Mdluli, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50 (6), 2178-84 (2006)). Los documentos WO2016/097995 y WO2015/164458 dan a conocer compuestos y composiciones, así como métodos de uso de tales compuestos para el tratamiento de infecciones bacterianas, en particular provocadas por bacterias Gram-negativas. Se cree que tales compuestos antibacterianos, por ejemplo, compuestos de ácido isoxazol hidroxámico y derivados de ácido isoxazolinhidroxámico, respectivamente, actúan inhibiendo la actividad de LpxC.
Aunque se han descrito inhibidores de LpxC, siguen siendo necesarios nuevos inhibidores de LpxC con una mejor eficacia antibacteriana, especialmente sobre cepas de MDR. La presente invención proporciona un compuesto cristalino que se cree que actúa por inhibición de LpxC y que evita algunos de los mecanismos prevalentes de resistencia a agentes antibacterianos conocidos, y es especialmente adecuado para su uso en la fabricación de productos antibacterianos a escala comercial.
Breve sumario
En un aspecto, la invención proporciona una forma cristalina novedosa de este compuesto
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y métodos de fabricación y uso de este material cristalino. El material cristalino es muy adecuado para su uso en procesos de producción comercial, porque tiene baja higroscopicidad y proporciona características de procesamiento y manipulación constantes que son necesarias para la producción o fabricación de grandes volúmenes. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que el compuesto (A) actúa inhibiendo la actividad de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC). El inhibidor puede usarse para tratar infecciones bacterianas, especialmente infecciones Gram-negativas que incluyen infecciones farmacorresistentes y resistentes a múltiples fármacos, en sujetos que incluyen seres humanos, y pueden usarse solo o en combinación con otros agentes terapéuticos tales como otros agentes antibacterianos.
En un aspecto, la invención proporciona el compuesto (A) en forma cristalina. Este compuesto se da a conocer y se reivindica en la solicitud de patente no publicada PCT/IB2015/059631 (presentada el 15 de diciembre de 2015). El método de síntesis en esa solicitud proporciona el compuesto (A) en una forma amorfa, que resultó ser delicuescente y desarrolló un color pardusco con el tiempo cuando se dejó a temperatura ambiente. Debido a estas propiedades, el material amorfo no era adecuado para fabricación a gran escala o almacenamiento prolongado. La presente invención proporciona una forma cristalina de compuesto (A) con buen comportamiento que es más constante y más estable, y tiene baja higroscopicidad, y es por tanto especialmente adecuada para su uso en procesos y aparatos de fabricación automatizados, y para métodos de fabricación a gran escala necesarios para la producción comercial. No es necesario que el producto cristalino sea puramente cristalino: puede retener algo de material amorfo, pero es preferiblemente en su mayor parte cristalino (por ejemplo, más del 50% cristalino) o sustancialmente cristalino, por ejemplo, al menos el 75% cristalino. El grado de cristalinidad puede evaluarse por métodos conocidos en la técnica, tales como XRPD.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos de producción del compuesto (A) en forma cristalina. Uno de tales métodos implica disolver el material amorfo en un disolvente moderadamente polar tal como un éter (por ejemplo, dietil éter, THF, dioxano, metil t-butil éter, diisopropil éter) o un disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano, tricloroetileno, tetracloroetileno, cloroformo) e inducir la cristalización por enfriamiento o adición de un disolvente hidrocarbonado tal como hexano o hexanos, ciclohexano, heptano o heptanos, octano u octanos, o una mezcla de estos. La disolución del material amorfo puede requerir calentamiento, especialmente cuando se usan hidrocarburos o disolventes de éter menos polares (MTBE, dietil éter), mientras que puede producirse más fácilmente en un disolvente halogenado. Cuando se requiere calentamiento para inducir la disolución, el enfriamiento de la disolución puede ser suficiente para inducir la cristalización; cuando no se requiere calentamiento, a menudo es necesario añadir un disolvente hidrocarbonado para inducir la cristalización.
En un método preferido, el compuesto amorfo (A) se disuelve en diclorometano, y la disolución se pone en contacto con un disolvente hidrocarbonado tal como heptano (o ciclohexano, o hexanos, etc.) en condiciones que promueven la cristalización.
Otros métodos que produjeron material al menos parcialmente cristalino incluyen suspender el compuesto amorfo (A) en heptano, hexano o ciclohexano en presencia de algo de MTBE; disolver el compuesto amorfo A en un disolvente caliente (seleccionado de MTBE; heptano acetato de etilo 1:1; heptano etanol 2:1; o isopropanol heptano 1:1; y disolver el compuesto amorfo (A) en un disolvente 'bueno' (por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, isopropanol o tetrahidrofurano) y mezclar la disolución con un disolvente 'pobre' tal como hexano, heptano, ciclohexano, octano o mezcla de estos, usando un antidisolvente o método de precipitación con antidisolvente inverso. Tales condiciones de cristalización proporcionan material que es más estable que el producto amorfo obtenido inicialmente, que es al menos parcialmente cristalino, preferiblemente en su mayor parte o sustancialmente cristalino, y también es más estable y proporciona características de manipulación más constantes. Sin embargo, el material cristalizado de muchos de estos sistemas retenía algo de disolvente residual difícil de eliminar; por tanto, el método de cristalización preferido usa diclorometano o un disolvente orgánico clorado similar para disolver el compuesto amorfo (A), seguido por mezclar la disolución con un disolvente hidrocarbonado.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina del compuesto (A) mezclada con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos dos portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se prepara para su administración en forma de una dosificación unitaria que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto (A) para el tratamiento de un sujeto que tiene una infección bacteriana Gram-negativa. Normalmente, la dosificación unitaria está en una forma adecuada para inyección, infusión, inhalación o administración oral.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto (A) en forma cristalina para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa en un sujeto que lo necesita. También se describe una composición farmacéutica que comprende compuesto (A) en forma cristalina para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana Gramnegativa en un sujeto que lo necesita.
Otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuesto cristalino (A) y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, las composiciones y los métodos pueden usarse para tratar a un sujeto infectado con una bacteria Gram-negativa seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa y otras Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y otras Burkholderia spp., Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Moraxella spp., Bacteroides spp., Francisella spp., Proteus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Mannheimia haemolyiticus, Pasteurella spp., Providencia spp., Vibrio spp., Salmonella spp., Bordetella spp., Borrelia spp., Helicobacter spp., Legionella spp., Citrobacter spp., Cedecea spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Fusobacterium spp. y Neisseria spp. El compuesto cristalino y sus composiciones son especialmente adecuadas para el tratamiento de cepas farmacorresistentes y resistentes a múltiples fármacos de bacterias Gram-negativas, tales como Pseudomonas aeruginosa.
También se dan a conocer el uso del compuesto cristalino (A) para la preparación de medicamentos y formulaciones farmacéuticas, el uso del compuesto cristalino para inhibir LpxC y el uso del compuesto cristalino como medicamentos, especialmente para el tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto.
También se describen el uso del compuesto cristalino de la invención o composiciones farmacéuticas del mismo, o kits que contienen este compuesto cristalino o composiciones farmacéuticas del mismo, en combinación con al menos otro agente terapéutico para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana Gram-negativa en pacientes. Otros aspectos de la invención se comentan en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. SEM del compuesto cristalino A.
Figura 2. XRPD del compuesto cristalino.
Figura 3. Análisis termogravimétrico y análisis de calorimetría diferencial de barrido del compuesto cristalino A. Figure 4. Gráficos isotérmicos que muestran cambios de masa reversibles del compuesto cristalino A a lo largo de un intervalo de humedad relativa del 0-90%.
Descripción detallada
A los efectos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los términos usados en singular incluirán también el plural.
Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados a menos que el contexto indique claramente lo contrario:
“LpxC” es una abreviatura que representa UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa. Aunque no está limitado por la teoría, se cree que el compuesto de la invención proporciona su efecto antibacteriano principalmente inhibiendo LpxC.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. En ciertos aspectos, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Un “paciente” tal como se usa en el presente documento se refiere a un sujeto humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término “inhibir”, “inhibición” o “que inhibe” se refiere a la reducción o supresión de un estado, síntoma, trastorno o enfermedad dado, o una disminución significativa de la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que no pueden discernirse por el paciente. En aún otra realización, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambas. En otra realización, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio, desarrollo o progresión de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “un”, “una”, “el/la” y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.
El término “agente antibacteriano” se refiere a agentes sintetizados o modificados en el laboratorio que tienen actividad o bien bactericida o bien bacteriostática. Un agente “activo” en este contexto inhibirá el crecimiento de P. aeruginosa y/u otras bacterias Gram-negativas. El término “inhibir el crecimiento” indica que la tasa de aumento en los números de una población de una bacteria particular se reduce. Por tanto, el término incluye situaciones en las que la población bacteriana aumenta pero a una tasa reducida, así como situaciones en las que se detiene el crecimiento de la población, así como situaciones en las que se reducen los números de bacterias en la población o incluso se elimina la población. Si se usa un ensayo de actividad enzimática para detectar inhibidores, pueden hacerse modificaciones en la captación/eflujo bacteriano, solubilidad, vida media, etc. en los compuestos con el fin de correlacionar la inhibición enzimática con la inhibición del crecimiento.
“Halo” o “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Diversas realizaciones de la invención se describen en el presente documento. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales. Las siguientes realizaciones enumeradas son representativas:
1. Una forma cristalina del compuesto de fórmula (A):
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Una realización de la invención comprende una forma cristalina dada a conocer en el presente documento.
2. La forma cristalina de la realización 1 que tiene baja higroscopicidad. Preferiblemente, la forma cristalina presenta un aumento de peso debido a higroscopicidad de menos de aproximadamente el 5% cuando una muestra seca se expone a humedad relativa de hasta el 80%; más preferiblemente, presenta un aumento de peso debido a higroscopicidad de menos de aproximadamente el 10% a una humedad relativa de hasta el 90%, y normalmente menos del 5% de aumento de peso en la exposición a una humedad relativa de hasta el 90%.
3. La forma cristalina de la realización 1, que comprende cristales en forma de varilla.
4. La forma cristalina de la realización 1, que presenta una endoterma en la calorimetría diferencial de barrido de entre 75°C y 90°C. Preferiblemente, la endoterma se produce en gran medida entre 80 y 88°C, por ejemplo, aproximadamente el 80% o más de la endoterma se produce en este intervalo de temperatura.
5. La forma cristalina de la realización 1, caracterizada por picos de XRPD en ángulos de difracción (2Theta) de 18,4 y 14,0 grados.
6. La forma cristalina de la realización 5, caracterizada además por uno o más picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 3,9 y 2,5 y 4,4 grados.
7. La forma cristalina de la realización 5, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 3,9 y 2,5 y 4,4 grados.
8. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 5-7, caracterizada además por uno o más picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 18,8 y/o 5,3 grados y/o 21,8 grados y/o 22,1 grados y/o 18,0 grados.
9. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 5-7, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 18,8 y 5,3 grados.
10. La forma cristalina de la realización 9, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 21,8 grados y 22,1 grados.
11. La forma cristalina de la realización 10, caracterizada además por un pico de XRPD adicional en ángulo de difracción (2Theta) de 18,0 grados.
12. La forma cristalina de la realización 10, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 14,3 y 13,4 grados. Esta realización incluye una forma cristalina según cualquiera de las realizaciones 5-11 que presenta un espectro de XRPD sustancialmente similar al de la figura 2.
13. Una composición farmacéutica, que comprende:
una cantidad eficaz de manera antibacteriana de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1-12; y un portador farmacéuticamente aceptable. Normalmente, el compuesto (A) en esta composición consiste principalmente (al menos el 50%) en la forma cristalina de una de las realizaciones 1-12; preferiblemente, consiste esencialmente en la forma cristalina de una de las realizaciones 1-12.
14. Una combinación farmacéutica, que comprende:
una cantidad eficaz de manera antibacteriana de la forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1-12, una cantidad eficaz de manera antibacteriana de un segundo agente terapéutico, y
un portador farmacéuticamente aceptable. Normalmente, el compuesto (A) en esta combinación consiste principalmente en una forma cristalina según una de las realizaciones 1-12; preferiblemente, consiste esencialmente en una forma cristalina según una de las realizaciones 1-12.
15. La combinación farmacéutica de la realización 14, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en ampicilina, piperacilina, penicilina G, ticarcilina, imipenem, meropenem, azitromicina, eritromicina, aztreonam, cefepima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, ciprofloxacino, levofloxacino, clindamicina, doxiciclina, gentamicina, amikacina, tobramicina, tetraciclina, tigeciclina, rifampicina, vancomicina y polimixina.
16. Un método de fabricación de una forma altamente cristalina del compuesto (A) a partir de compuesto no cristalino (A), que comprende disolver el compuesto no cristalino (A) en un disolvente orgánico halogenado para formar una disolución, y poner en contacto la disolución con un disolvente hidrocarbonado para inducir la precipitación del compuesto cristalino (A). Preferiblemente el compuesto no cristalino (A) es amorfo, o presenta poca evidencia de cristalinidad en XRPD, tal como menos del 10% de cristalinidad. La forma altamente cristalina del compuesto (A) es al menos el 75% cristalina, normalmente al menos el 80% y a menudo el 90% o más cristalina, tal como se determina por XRPD.
17. El método de la realización 16, en el que el disolvente orgánico halogenado se selecciona a partir de diclorometano, cloroformo, dicloruro de etileno, tricloroetileno y tetracloroetileno.
18. El método de la realización 16 o 17, en el que el disolvente hidrocarbonado comprende hexano, ciclohexano, heptano, octano o una mezcla de isómeros de hexano, heptano u octano.
19. El método de la realización 18, en el que el disolvente hidrocarbonado es heptano o una mezcla de isómeros de heptano.
20. Una forma cristalina del compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000006_0001
que se prepara mediante el método de la realización 16, 17, 18 o 19. Esta realización también puede ser una forma cristalina del compuesto (A) que puede obtenerse mediante el método de la reivindicación 16, 17, 18 o 19. La forma cristalina de esta realización se caracteriza normalmente por las descripciones establecidas para cualquiera de las realizaciones 1-12.
21. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1-12 o 20 para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa en un sujeto que lo necesita.
22. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1-12 o 20 para uso según la realización 21, en la que la infección bacteriana Gram-negativa es una infección que comprende al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa y otras Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y otras Burkholderia spp., Alcaligenes xylosoxidans, Acinetobacter spp., Acromobacter spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus spp., Klebsiella spp., Moraxella spp. Bacteroides spp., Francisella spp., Shigella spp., Proteus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Mannheimia haemolyiticus, Pasteurella spp., Providencia spp., Vibrio spp., Salmonella spp., Bordetella spp., Borrelia spp., Helicobacter spp., Legionella spp., Citrobacterspp., Cedecea spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Fusobacterium spp. y Neisseria spp.
23. La forma cristalina de una cualquiera de las realizaciones 1-12 o 20 para uso según la realización 22, en la que la bacteria es una especie de Pseudomonas y es opcionalmente resistente a uno o más antibióticos seleccionados a partir de piperacilina/tazobactam, imipenem, meropenem, aztreonam, cefepima, ceftazidima, meticilina, ciprofloxacino, levofloxacino, amikacina, gentamicina y tobramicina.
24. Una forma cristalina de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida obtenible mediante, o una forma cristalina obtenida mediante, el método de una cualquiera de las realizaciones 16-20, en la que el disolvente halogenado es diclorometano y el disolvente hidrocarbonado es heptano.
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden usarse o administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que actúan como inmunomoduladores, por ejemplo, un activador de una molécula coestimuladora, o un inhibidor de una molécula inmunoinhibidora, o una vacuna. La proteína de muerte programada 1 (PD-1) es un miembro inhibidor de la familia de CD28/CTLA4 extendida de reguladores de células T (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1 se expresa en células B activadas, células T y monocitos. PD-1 es una proteína inmunoinhibidora que regula de manera negativa señales de TCR (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (pub. elec. 29 de diciembre de 2006) Inmunol. Immunother. 56 (5): 739-745), y está regulada por incremento en infecciones crónicas. La interacción entre PD-1 y PD-L1 puede actuar como punto de control inmunológico, lo que puede conducir a, por ejemplo, una disminución de los linfocitos infiltrantes, a una disminución de la proliferación mediada por receptores de células T y/o evasión inmunitaria por células cancerosas o infectadas (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). La supresión inmunitaria puede revertirse inhibiendo la interacción local de PD-1 con PD-L1 o PD-L2; el efecto es aditivo cuando la interacción de PD-1 con PD-L2 se bloquea también (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). La inmunomodulación puede lograrse mediante unión a o bien la proteína inmunoinhibidora (por ejemplo, PD-1) o bien a proteínas de unión que modulan la proteína inhibidora (por ejemplo, PD-L1, PD-L2).
En un aspecto, las terapias de combinación incluyen un inmunomodulador que es un inhibidor o antagonista de una molécula inhibidora de una molécula de punto de control inmunitario. En otro aspecto, el inmunomodulador se une a una proteína que inhibe de manera natural la molécula de punto de control inmunoinhibidora. Cuando se usan en combinación con compuestos antibacterianos, estos inmunomoduladores pueden potenciar la respuesta antimicrobiana, y por tanto potenciar la eficacia en relación con el tratamiento con el compuesto antibacteriano solo. Por tanto, un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-12 o una composición farmacéutica de la realización 13 puede administrarse a un sujeto que está tratándose con un inmunomodulador; el inmunomodulador y el compuesto pueden administrarse juntos o por separado, pero se usan simultáneamente para tratar una infección tratable con el compuesto (A) tal como se describe en el presente documento.
El término “puntos de control inmunitario” se refiere a un grupo de moléculas en la superficie celular de células T CD4 y CD8. Estas moléculas pueden servir eficazmente como “frenos” para modular a la baja o inhibir una respuesta inmunitaria adaptativa. Las moléculas de punto de control inmunitario incluyen, pero no se limitan a, muerte programada 1 (Pd -1), antígeno de linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), B7H1, b 7h4, OX-40, CD137, CD40 y LAG3, que inhiben directamente células inmunitarias. Los agentes inmunoterapéuticos que pueden actuar como inhibidores de punto de control inmunitario incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR beta. La inhibición de una molécula inhibidora puede realizarse por inhibición a nivel de ADN, ARN o proteína. En algunos aspectos, puede usarse un ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, un ADNbc, ARNip o ARNhp) para inhibir la expresión de una molécula inhibidora. En otros aspectos, el inhibidor de una señal inhibidora es un polipéptido, por ejemplo, un ligando soluble, o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la molécula inhibidora.
El inmunomodulador puede administrarse simultáneamente con, antes de o posteriormente a, uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos en la combinación pueden administrarse en cualquier orden. En general, cada agente se administrará a una dosis y/o en un calendario determinado para ese agente. Se apreciará además que los agentes terapéuticos utilizados en esta combinación pueden administrarse juntos en una sola composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. En general, se espera que cada uno de los agentes terapéuticos utilizados en combinación se utilicen a niveles que no superen los niveles a los que se utilizan de manera individual. En algunos aspectos, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados de manera individual.
En ciertos aspectos, los compuestos antibacterianos descritos en el presente documento se administran en combinación con uno o más inmunomoduladores que son inhibidores de PD-1, PD-L1 y/o PD-L2. Cada uno de tales inhibidores puede ser un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión o un oligopéptido. En la técnica se conocen ejemplos de tales inmunomoduladores.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 elegido a partir de MDX-1106, Merck 3475 o CT-011.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una porción extracelular o de unión a PD-1 de PD-LI o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina).
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1 tal como AMP-224.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-LI tal como anticuerpo anti-PD-LI.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un antagonista de unión anti-PD-LI elegido de YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C o MDX-1105. MDX-1105, también conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-LI descrito en el documento WO2007/005874. El anticuerpo YW243.55.S70 es un anti-PD-Li descrito en el documento WO 2010/077634.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es nivolumab (número de registro CAS: 946414-94-4). Los nombres alternativos para nivolumab incluyen MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 o BMS-936558. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano que bloquea específicamente PD-1. Nivolumab (clon 5C4) y otros anticuerpos monoclonales humanos que se unen específicamente a PD-1 se dan a conocer en los documentos US 8.008.449, EP2161336 y WO2006/121168.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475 o KEYTRUDA®; Merck) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a PD-1. Pembrolizumab y otros anticuerpos anti-PD-1 humanizados se dan a conocer en Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, documentos US 8.354.509, WO2009/114335 y WO2013/079174.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es pidilizumab (CT-011; Cure Tech), un anticuerpo monoclonal IgG1k humanizado que se une a PD1. Pidilizumab y otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humanizados se dan a conocer en el documento WO2009/101611.
Otros anticuerpos anti-PD1 útiles como inmunomoduladores incluyen AMP 514 (Amplimmune), y anticuerpos anti-PD1 dados a conocer en los documentos US 8.609.089, US 2010028330 y/o US 20120114649. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C. MSB0010718C (también denominado A09-246-2; Merck Serono) es un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es MDPL3280A (Genentech/Roche), un anticuerpo monoclonal IgG1 optimizado con Fc humano que se une a PD-L1. MDPL3280A y otros anticuerpos monoclonales humanos frente a PD-L1 se dan a conocer en la patente estadounidense n.°: 7.943.743 y la publicación estadounidense n.°: 20120039906. Otros agentes de unión anti-PD-L1 útiles como inmunomoduladores incluyen YW243.55.S70 (véase el documento WO2010/077634), MDX-1105 (también denominado BMS-936559) y agentes de unión anti-PD-L1 dados a conocer en el documento WO2007/005874.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es AMP-224 (B7-DCIg; Amplimune; por ejemplo, dado a conocer en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342), es un receptor soluble de fusión de PD-L2 Fc que bloquea la interacción entre PD1 y B7-H1.
En algunos aspectos, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-LAG-3 tal como BMS-986016. BMS-986016 (también denominado BMS986016) es un anticuerpo monoclonal que se une a LAG-3. BMS-986016 y otros anticuerpos anti-LAG-3 humanizados se dan a conocer en los documentos US 2011/0150892, WO2010/019570 y WO2014/008218
En ciertos aspectos, las terapias de combinación dadas a conocer en el presente documento incluyen un modulador de una molécula coestimuladora o una molécula inhibitoria, por ejemplo, un ligando coinhibidor o receptor. En un aspecto, el modulador coestimulador, por ejemplo, agonista, de una molécula coestimuladora se elige de un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o fusión soluble) de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKP80, CD160, B7-H3 o ligando de CD83.
En otro aspecto, las terapias de combinación dadas a conocer en el presente documento incluyen un inmunomodulador que es una molécula coestimuladora, por ejemplo, un agonista asociado a una señal positiva que incluye un dominio coestimulador de CD28, CD27, ICOS y/o GITR.
Los agonistas de GITR a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, proteínas de fusión de GITR y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como una proteína de fusión de GITR descrita en la patente estadounidense n.°: 6.111.090, patente europea n.°: 090505B1, patente estadounidense n.°: 8.586.023, publicaciones PCT n.os: WO 2010/003118 y 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, por ejemplo, en la patente estadounidense n.°: 7.025.962, patente europea n.°: 1947183B1, patente estadounidense n.°: 7.812.135, patente estadounidense n.°: 8.388.967, patente estadounidense n.°: 8.591.886, patente europea n.°: EP 1866339, publicación PCT n.°: WO 2011 /028683, publicación PCT n.°: WO 2013/039954, publicación PCT n.°: WO2005/007190, publicación PCT n.°: WO 2007/133822, publicación PCT n.°: WO2005/055808, publicación PCT n.°: WO 99/40196, publicación PCT n.°: WO 2001/03720, publicación PCT n.°: WO99/20758, publicación PCT n.°: WO2006/083289, publicación PCT n.°: WO 2005/115451, patente estadounidense n.°: 7.618.632 y publicación PCT n.°: WO 2011/051726.
En un aspecto, el inmunomodulador usado es un ligando soluble (por ejemplo, un CTLA-4-Ig), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a PD-L1, PD-L2 o CTLA4. Por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab. Los anticuerpos anti-CTLA4 a modo de ejemplo incluyen tremelimumab (anticuerpo monoclonal IgG2 disponible de Pfizer, anteriormente conocido como ticilimumab, CP-675.206); e Ipilimumab (anticuerpo CTLA-4, también conocido como MDX-010, n.° CAS 477202-00-9).
En un aspecto, se administra una molécula de anticuerpo anti-PD-1 después del tratamiento con un compuesto de la invención tal como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, se administra una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 en combinación con un anticuerpo anti-LAG-3 o un fragmento de unión al antígeno del mismo. En otro aspecto, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 se administra en combinación con un anticuerpo anti-TIM-3 o fragmento de unión a antígeno del mismo. En aún otros aspectos, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 se administra en combinación con un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-TIM-3, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos. La combinación de anticuerpos mencionados en el presente documento puede administrarse por separado, por ejemplo, como anticuerpos separados, o unidos, por ejemplo, como una molécula de anticuerpo biespecífico o triespecífico. En un aspecto, se administra un anticuerpo biespecífico que incluye una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 y un anticuerpo anti-TIM-3 o anti-LAG-3, o fragmento de unión a antígeno de los mismos. En ciertos aspectos, la combinación de anticuerpos mencionados en el presente documento se usa para el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada a partir de las descritas en el presente documento. La eficacia de las combinaciones mencionadas anteriormente puede someterse a prueba en modelos animales conocidos en la técnica.
Los inmunomoduladores a modo de ejemplo que pueden usarse en las terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, afutuzumab (disponible de Roche®); pegfilgrastim (Neulasta®); lenalidomida (CC-5013, Revlimid®); talidomida (Thalomid®), actimida (CC4047); y citocinas, por ejemplo, IL-21 o IRX-2 (mezcla de citocinas humanas que incluyen interleucina 1, interleucina 2 e interferón, y CAS 951209-71-5, disponible de IRX Therapeutics).
Las dosis a modo de ejemplo de tales inmunomoduladores que pueden usarse en combinación con los compuestos antibacterianos de la invención incluyen una dosis de molécula de anticuerpo anti-PD-1 de aproximadamente 1 a 10 mg/kg, por ejemplo, 3 mg/kg, y una dosis de un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab, de aproximadamente 3 mg/kg.
Los ejemplos de compuestos antibacterianos de la invención para su uso en combinación con un inmunomodulador incluyen estos:
i. Un compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y un inmunomodulador para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
ii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según la realización i, en el que el inmunomodulador es un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario.
iii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i y ii, en el que el activador de la molécula costimuladora es un agonista de uno o más de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11 a/CD18), ICOS (CD271), ICOS (CD271) 8), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKP80, CD160, B7-H3 y ligando de CD83.
iv. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-iii anteriores, en el que el inhibidor de la molécula del punto de control inmunitario se elige de PD-1, PDL1, PDL2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, LAIR1, CD160, 2BL 4 y TGFR beta.
v. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-iii, en el que el inhibidor de la molécula de punto de control inmunitario se elige de un inhibidor de PD-1, PDL1, LAG-3, TIM-3 o CTLA4, o cualquier combinación de los mismos.
vi. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de realizaciones i-v, en el que el inhibidor de la molécula de punto de control inmunitario es un ligando soluble o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la molécula de punto de control inmunitario.
vii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-vi, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo es a partir de una IgG1 o IgG4 (por ejemplo, IgG1 o IgG4 humana).
viii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de realizaciones i-vii, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se altera, por ejemplo, se muta, para aumentar o disminuir uno o más de: unión a receptor de Fc, glucosilación de anticuerpos, el número de residuos de cisteína, función celular efectora o función del complemento.
ix. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-viii, en el que la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo biespecífico o multiespecífico que tiene una primera especificidad de unión a PD-1 o PD-L1 y una segunda especificidad de unión a TIM-3, La G-3 o PD-L2.
x. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-ix, en el que el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 elegido a partir de nivolumab, pembrolizumab o pidilizumab.
xi. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-x, en el que el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-L1 elegido de YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C o MDX-1105.
xii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de realizaciones i-x, en el que el inmunomodulador es una molécula de anticuerpo anti-LAG-3.
xiii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según la realización xii, en el que la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 es BMS-986016.
xiv. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según cualquiera de las realizaciones i-x, en el que el inmunomodulador es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 administrada por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea o intravenosa) a una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 25 mg/kg, de aproximadamente 10 a 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a 5 mg/kg o de aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, de una vez a la semana a una vez cada 2, 3 o 4 semanas.
xv. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según la realización xiv, en el que la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de desde aproximadamente 10 hasta 20 mg/kg cada dos semanas.
xvi. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según la realización xv, en el que la molécula de anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab, se administra por vía intravenosa a una dosis de desde aproximadamente 1 mg/kg hasta 3 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg, 2 mg/kg o 3 mg/kg, cada dos semanas.
xvii. El compuesto cristalino (A) tal como se describe en el presente documento, y el inmunomodulador para su uso según la realización xv, en el que la molécula de anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, nivolumab, se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 2 mg/kg a intervalos de 3 semanas.
Los compuestos de la invención, en particular los compuestos de realizaciones 1-12 descritas anteriormente, presentan una eficacia frente a importantes patógenos Gram-negativos farmacorresistentes mayor que los compuestos de ácido hidroxámico anteriormente notificados o perfiles de efectos fuera de diana mejorados; por tanto estos compuestos son especialmente útiles para tratar sujetos con infecciones farmacorresistentes o evitar efectos secundarios adversos.
La presente invención proporciona un compuesto novedoso, formulaciones farmacéuticas que incluyen el compuesto, un método de inhibición de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC) y el uso del compuesto novedoso para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram-negativas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de inhibición de una enzima desacetilasa en una bacteria Gramnegativa, comprendiendo el método la etapa de poner en contacto la bacteria Gram-negativa con el compuesto cristalino de la invención.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un compuesto cristalino (A), opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa en un sujeto.
El compuesto de la invención puede administrarse por métodos conocidos, incluyendo oral, parenteral, inhalación y similares. En ciertas realizaciones, el compuesto de la invención se administra por vía oral, como píldora, pastilla para chupar, trocisco, cápsula, disolución o suspensión. En otras realizaciones, un compuesto de la invención se administra por inyección o infusión. La infusión se realiza normalmente por vía intravenosa, a menudo a lo largo de un período de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y 4 horas. En otras realizaciones, un compuesto de la invención se administra por vía intranasal o por inhalación; los métodos de inhalación son particularmente útiles para el tratamiento de infecciones respiratorias. En otras realizaciones, se administra un compuesto de la invención por vía intravenosa, tal como por infusión IV, en el que el compuesto puede administrarse mientras está disuelto en cualquier disolución intravenosa adecuada tal como lactato de Ringer o una disolución isotónica de glucosa o salina.
El compuesto de la invención puede usarse en el tratamiento de estados provocados por la producción bacteriana de endotoxina y, en particular, por bacterias Gram-negativas y bacterias que usan LpxC en la biosíntesis de lipopolisacárido (LPS) o endotoxina.
El compuesto de la invención también es para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen o son susceptibles a infecciones del tracto respiratorio (neumonía, abscesos pulmonares, bronquiectasias), bacteremia (septicemia), fibrosis quística, infecciones de la piel y tejidos blandos (heridas, infecciones quirúrgicas, pie diabético complicado, quemaduras complicadas), infecciones intraabdominales complicadas o de las vías urinarias complicadas y enfermedades de transmisión sexual provocadas por patógenos Gram-negativos. El compuesto de la invención también es para su uso en los estados que están provocados o exacerbados por la producción bacteriana de lípidos A y LPS o endotoxina, tales como septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (AECB). El compuesto de la invención, o una combinación de compuestos de la invención, opcionalmente con un segundo agente en el que el segundo agente es un segundo agente antibacteriano o un segundo agente no antibacteriano es para su uso en el tratamiento de estos estados.
Para la septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (AECB), los segundos agentes no antibacterianos preferidos incluyen antiendotoxinas que incluyen anticuerpos de unión a receptores de endotoxinas, anticuerpos de unión a endotoxinas, anticuerpos anti-proteína de unión a CD14, anticuerpos anti-proteína de unión a lipopolisacáridos e inhibidores de tirosina cinasa.
En el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio graves o crónicas, el compuesto de la presente invención también puede usarse con segundos agentes no antibacterianos administrados por inhalación. Los agentes no antibacterianos preferidos usados en este tratamiento incluyen esteroides antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios no esteroideos, bronquiodilatadores, mucolíticos, terapias antiasmáticas y tensioactivos del líquido pulmonar. En particular, el agente no antibacteriano puede seleccionarse de un grupo que consiste en albuterol, salbuterol, budesonida, beclometasona, dexametasona, nedocromil, beclometasona, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, ibuprofin, rofecoxib, naproxeno, celecoxib, nedocromil, ipratropio, metaproterenol, pirbuterol, salneterol, bronquiodilatadores, mucolíticos, calfactant, beractant, poractant alfa, surfaxina y pulmozima (también denominada domasa alfa).
El compuesto de la invención puede usarse solo o en combinación con un segundo agente antibacteriano para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio grave o crónica incluyendo infecciones nosocomiales y pulmonares graves tales como las provocadas por Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, Alcaligenes xylosoxidans, Flavobacterium meningosepticum, Providencia stuarticum y Citrobacter freundi, infecciones pulmonares comunitarias tales como las provocadas por Haemophilus influenzae, especies de Legionella, Moraxella catarrhalis, especies de Enterobacter, especies de Acinetobacter, especies de Klebsiella y especies de Proteus, e infecciones provocadas por otras especies bacterianas tales como especies de Neisseria, especies de Shigella, especies de Salmonella, Helicobacter pylori, Vibrionaceae y especies de Bordetella, así como las infecciones provocadas por una especie de Brucella, Francisella tularensis y/o Yersinia pestis.
Un compuesto de la presente invención también puede usarse en combinación con otros agentes (parejas de combinación), por ejemplo, un agente antibiótico adicional distinto del compuesto (A), en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
Por el término “combinación” quiere decirse o bien una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, como formas de dosificación separadas adecuadas para su uso conjunto o bien simultáneo o bien secuencial, o como un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de la presente invención y una pareja de combinación pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que las parejas de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.
Cuando se usa en el tratamiento de bacterias Gram-negativas, el compuesto de la presente invención puede sensibilizar a las bacterias Gram-negativas frente a los efectos de un segundo agente, por tanto pueden usarse en combinaciones o en terapias de combinación con otros agentes antibacterianos.
En ciertas realizaciones de la presente invención, se usa un compuesto de la presente invención en combinación con un segundo agente antibacteriano; un segundo agente antibacteriano para tal uso puede seleccionarse de los siguientes grupos:
(1) macrólidos o cetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina;
(2) betalactamas incluyendo penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalosporina tal como cepalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefinetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, cefpodoxima, ceftibuten, cefdinir, cefpiroma, cefepima y carbapenemas tales como carbapenem, imipenem, meropenem y PZ-601;
(3) monobactamas tales como aztreonam;
(4) quinolonas tales como ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacino, pefloxacino, enoxacino, ofloxacino, levofloxacino, ciprofloxacino, temafloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, grepafloxacino, esparfloxacino, trovafloxacino, clinafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, sitafloxacino, ganefloxacino, gemifloxacino y pazufloxacino;
(5) sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfatalidina;
(6) aminoglucósidos tales como estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina e isepamicina;
(7) tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metacyclina, doxiciclina, tegaciclina;
(8) rifamicinas tales como rifampicina (también denominada rifampina), rifapentina, rifabutina, bezoxazinorifamicina y rifaximina;
(9) lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina;
(10) glucopéptidos tales como vancomicina y teicoplanina;
(11) estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina;
(12) oxazolidinonas tales como linezolid y tedizolid;
(13) polimixina, colistina y colimicina;
(14) trimetoprim y bacitracina.
(15) inhibidores de la bomba de eflujo.
El segundo agente antibacteriano puede administrarse en combinación con el compuesto de la presente invención, en el que el segundo agente antibacteriano se administra antes, simultáneamente con o después del compuesto de la presente invención. Cuando se desea la administración simultánea de un compuesto de la invención con un segundo agente y la vía de administración es la misma, entonces puede formularse un compuesto de la invención con un segundo agente en la misma forma de dosificación. Un ejemplo de una forma de dosificación que contiene un compuesto de la invención y un segundo agente es un comprimido o una cápsula.
En algunas realizaciones, una combinación de un compuesto de la invención y un segundo agente antibacteriano puede proporcionar actividad sinérgica. Por ejemplo, el uso de un compuesto de la invención con vancomicina o una cefalosporina puede ser sinérgico; por tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de la invención se usa en combinación con vancomicina o cefalosporina, normalmente por infusión. El compuesto de la invención y un segundo agente antibacteriano pueden administrarse juntos, separados pero simultáneamente, o secuencialmente.
Cuando se usa en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio graves o crónicas, el compuesto de la invención puede usarse solo o en combinación con un segundo agente antibacteriano; en algunas realizaciones, el segundo agente antibacteriano se administra por inhalación. Opcionalmente, la combinación puede administrarse como una sola composición por inhalación. En el caso de la administración por inhalación, se selecciona un segundo agente antibacteriano adecuado del grupo que consiste en tobramicina, gentamicina, aztreonam, ciprofloxacino, polimixina, colistina, colimicina, vancomicina, cefalosporinas, azitromicina y claritromicina. A veces se prefiere la vancomicina.
Una “cantidad eficaz” de un compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una infección y/o una enfermedad bacteriana o estado descrito en el presente documento. En un ejemplo, una cantidad eficaz de compuesto (A) es una cantidad suficiente para tratar la infección bacteriana en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad eficaz del inhibidor de LpxC es una cantidad suficiente para tratar una infección bacteriana, tal como, pero sin limitarse a Pseudomonas aeruginosa y similares, en un sujeto. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar a lo que constituye una “cantidad eficaz”. Un experto habitual en la técnica sería capaz de estudiar los factores contenidos en el presente documento y determinar la cantidad eficaz de los compuestos de la invención sin experimentación excesiva.
El régimen de administración puede afectar a lo que constituye una cantidad eficaz. El compuesto de la invención puede administrarse al sujeto o bien antes o bien después del inicio de una infección bacteriana. Además, varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, pueden administrarse diaria o secuencialmente, o la dosis puede infundirse de manera continua, o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosificaciones del/de los compuesto(s) de la invención pueden aumentarse o disminuirse proporcionalmente tal como indican las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades tal como se describe en el presente documento, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de estas enfermedades.
La expresión “composición farmacéutica” incluye preparaciones adecuadas para su administración a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99,5% (más preferiblemente, del 0,5 al 90%) de compuesto (A) como principio activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, u opcionalmente dos o más portadores farmacéuticamente aceptables.
La frase “portador farmacéuticamente aceptable” se reconoce en la técnica e incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar compuestos de la presente invención a mamíferos. Los portadores incluyen carga sólida o líquida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en el acarreo o transporte del agente sujeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano o porción del cuerpo. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás componentes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico; disoluciones de tampón fosfato; y otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en formulaciones farmacéuticas. Normalmente, los portadores farmacéuticamente aceptables están esterilizados o sustancialmente libres de pirógenos.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y de perfume, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, por inhalación, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una sola forma de dosificación será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, del cien por ciento, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el noventa y nueve por ciento del principio activo, preferiblemente desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, lo más preferiblemente desde aproximadamente el 10 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, cachets, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, por ejemplo, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como principio activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
En formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de carga blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcares lácteos, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o de dispersión. Pueden prepararse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ranurarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y cortezas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para que proporcionen liberación lenta o controlada del principio activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímeros, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inerte comúnmente usado en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, de perfume y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal incluyen también pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen portadores tal como se conocen en la técnica que son apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles también pueden contener propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
También se contemplan formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, disoluciones y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles isotónicas acuosas o no acuosas, o polvos estériles que puedan reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables estériles poco antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, éteres de glicol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc.) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, puede ocasionarse la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las preparaciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se administran mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, por inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etc., administración por inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o pomada; y rectal mediante supositorios.
Las frases “administración parenteral” y “administrado por vía parenteral” tal como se usan en el presente documento significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, habitualmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. La infusión intravenosa es a veces un método preferido de administración para compuestos de la invención. La infusión puede usarse para administrar una sola dosis diaria o múltiples dosis. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra por infusión a lo largo de un intervalo de entre 15 minutos y 4 horas, normalmente entre 0,5 y 3 horas. Tal infusión puede usarse una vez al día, dos veces al día o hasta tres veces al día.
Las frases “administración sistémica”, “administrado sistémicamente”, “administración periférica” y “administrado periféricamente” tal como se usan en el presente documento significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material distinto de directamente en el sistema nervioso central, de manera que entra en el sistema del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia por cualquier vía adecuada de administración, incluyendo por vía oral, nasal, como, por ejemplo, mediante un aerosol, por vía rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, como mediante polvos, pomadas o gotas, incluyendo por vía bucal y sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan para dar formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para así obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, que incluye la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que está empleándose, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y la historia clínica previa del paciente que está tratándose, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tiene una experiencia habitual en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Una dosis eficaz de este tipo generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, con frecuencia desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg por kg al día, y a menudo desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 50 mg por kg al día. La dosificación diaria total por administración intravenosa es normalmente de 1-4 gramos/día para un sujeto típico (por ejemplo, un sujeto humano de 70 kg); la dosificación diaria total por inhalación sería normalmente de 50-500 mg al día, o aproximadamente 100-200 mg. Una cantidad eficaz es la cantidad que trata una infección bacteriana.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. Los compuestos administrados por vía oral o por inhalación se administran comúnmente en una a cuatro dosis al día. Los compuestos administrados por inyección se administran normalmente una vez al día, o una vez cada dos días. Los compuestos administrados por vía intravenosa se administran normalmente en una a tres dosis al día.
Según lo anterior, la presente invención proporciona en un aspecto aún adicional:
• Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto cristalino (A), y b) un coagente, por ejemplo, un segundo agente farmacológico definido anteriormente.
• Un método definido anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo, simultáneamente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto cristalino (A) y un coagente, por ejemplo, un segundo agente terapéutico tal como se definió anteriormente.
Los términos “coadministración” o “administración combinada” o similares tal como se utilizan en el presente documento pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Combinaciones fijas también están dentro del alcance de la presente invención. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de sus principios farmacéuticamente activos.
Cada componente de una combinación según esta invención puede administrarse por separado, conjuntamente o en cualquier combinación de los mismos.
El compuesto de la invención y cualquier agente adicional pueden formularse en formas de dosificación separadas. Alternativamente, para disminuir el número de formas de dosificación administradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional pueden formularse juntos en cualquier combinación. Por ejemplo, el inhibidor del compuesto puede formularse en una forma de dosificación y el agente adicional puede formularse conjuntamente en otra forma de dosificación. Cualquier forma de dosificación separada puede administrarse al mismo tiempo o en diferentes momentos.
Alternativamente, una composición de esta invención comprende un agente adicional tal como se describe en el presente documento. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación o en una sola composición.
Ejemplos
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos. Los ensayos usados a lo largo de los ejemplos están bien establecidos en la técnica: la demostración de la eficacia en estos ensayos se considera generalmente como predictiva de la eficacia en sujetos.
Abreviaturas
Ac acetil
ACN Acetonitrilo
AcOEt/EtOAc Acetato de etilo
AcOH ácido acético
ac. acuoso
CDI Carbonildiimidazol
CH3CN Acetonitrilo
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
Boc2O Dicarbonato de di-terc-butilo
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Diclorometano
DiBAI-H Hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N-Etildiisopropilamina
DMAP Dimetilaminopiridina
DMF N,N'-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EI Ionización por electrospray
Et2O Dietil éter
Et3N Trietilamina
Éter Dietil éter
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
FC Cromatografía ultrarrápida
h hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCI Ácido clorhídrico
HMPA Hexametilfosforamida
HOBt 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución
H2O Agua
L litro(s)
CL-EM Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
MgSO4 Sulfato de magnesio
Me metil
Mel Yodometano
MeOH Metanol
mg miligramo
min minuto(s)
ml mililitro
EM Espectrometría de masas
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
NH2OH hidroxilamina
Pd/C paladio sobre carbón
Pd(OH)2 hidróxido de paladio
PG grupo protector
Ph fenil
PhaP trifenilfosfina
Prep. Preparativa
Rf razón de frentes
RP fase inversa
Rt Tiempo de retención
ta Temperatura ambiente
SiO2 Gel de sílice
SOCl2 Cloruro de tionilo
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS t-Butildimetilsililo
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
CCF Cromatografía en capa fina
TsCI Cloruro de toluenosulfonilo
Condiciones generales:
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de CL-EM usando ionización por electrospray. Estos eran Waters Acquity Single Quard Detector. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.
Los espectros de RMN se ejecutaron en espectrómetros de RMN Varian 400 o Varian 500 de acceso abierto. Los espectros se midieron a 298K y se referenciaron usando el pico del disolvente. Los desplazamientos químicos para 1H-RMN se notifican en partes por millón (ppm).
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de CL-EM con una de las siguientes condiciones:
1. Sistema de clase Waters Acquity UPLC-H equipado con detector SQD.
Columna: ACQUITY UPLC HSS C18 (50*2.1) mm, 1.8u.
Temperatura de columna: Ambiental.
Fase móvil: A) FA al 0,1% acetato de amonio 5 mM en agua.
B) FA al 0,1% en acetonitrilo.
Gradiente: el 5-5% de disolvente B en 0,40 min, el 5 -35% de disolvente B en 0,80 min, el 35-55% de disolvente B en 1,2 min,
el 55-100% de disolvente B en 2,5 min.
Velocidad de flujo: 0,55 ml/min.
Se detectaron los compuestos mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
2. Sistema de CLEM de Waters equipado con detector ZQ 2000.
Columna: X-BRIDGE C18 (50*4,6) mm, 3,5u.
Temperatura de columna: Ambiental.
Fase móvil: A) NH3 al 0,1% en agua.
B) NH3 al 0,1% en acetonitrilo.
Gradiente: el 5-95% de disolvente B en 5,00 min.
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min.
Se detectaron los compuestos mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
3. Sistema ACQUITY UPLC de Waters y equipado con un sistema ZQ 2000 MS.
Columna: Kinetex de Phenomenex, 2,6 um, 2,1 x 50 mm
Temperatura de columna: 50°C
Gradiente: el 2-88% (o el 00-45%, o el 65-95%) de disolvente B a lo largo de un período de 1,29 min
Velocidad de flujo: 1,2 ml/min.
Se detectaron los compuestos mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
I.1. Síntesis de (R)-4-(5-(c¡cloprop¡let¡l¡n¡l)¡soxazol-3-¡l)N-hidrox¡-2-met¡l-2-(met¡lsulfon¡l)butanam¡da [Al
Figure imgf000019_0001
Método A:
Etapa 1. Síntesis de (ciclopropilbuta-1,3-diin-1-il)trimetilsilano [1.1a]
A una disolución de (bromoetinil)ciclopropano (60 g, 414 mmol) en piperidina (345 ml) a 0°C se le añadió etiniltrimetilsilano (44,7 g, 455 mmol) y Cul (7,88 g, 41,4 mmol). La disolución se agitó entonces a ta durante 2 horas. Se extinguió la reacción añadiendo disolución de NHUCl sat. ac. y luego se extrajo con TBME. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre MgSCM y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice, heptano como eluyente para dar el producto (42 g, 62% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 0,13 - 0,24 (m, 9 H) 0,72 - 0,91 (m, 4 H) 1,25 - 1,36 (m, 1 H).
Etapa 2. Síntesis de 5-cloro-5-(hidroxiimino)-2-metil-2-(metilsulfonil)pentanoato de etilo [1.1b]
Se añadió NCS (10,8 g, 81 mmol, 1,2 equiv.) a una disolución de 5-(hidroxiimino)-2-metil-2-(metilsulfonil)pentanoato de etilo (17 g, 67,6 mmol) en DMF (34 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 horas. Entonces se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto (19 g, 98% de rendimiento). Se continuó con el material en bruto hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 286,2 [M+H]+.
Etapa 3. Síntesis de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de etilo [1.1c] A una disolución de 1.1a (8,4 g, 51,8 mmol) en MeCH (25 ml) se le añadió K2CO3 (14,3 g, 104 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 18 horas. Entonces se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (75 ml) y se filtró. Entonces se colocó el filtrado en un baño de agua helada y se añadió 1.1.b (14,79 g, 51,8 mmol). Entonces se añadió TEA (14,43 ml, 104 mmol) a la disolución anterior a lo largo de 30 minutos y se agitó la mezcla a ta durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con TBME y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 60%, para dar (6)-1.1c (9,0 g, 51%). Los dos enantiómeros se separaron por HPLC quiral.
Condición de separación: Columna de AD quiral; velocidad de flujo: 30 ml/min; disolvente: Heptano/EtCH=50/50; presión 1263psi. Producto 1: tR 3,76 min, producto 2: tR 4,73 min. El producto 2 es el isómero deseado 1.1c (3,0 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 0,84 - 1,08 (m, 4 H) 1,32 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,45 - 1,56 (m, 2 H) 1,68 (s, 3 H) 2,17 (s, 1 H) 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 2,53 - 2,71 (m, 2 H) 2,80 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 3,05 (s, 3 H) 4,27 (q, J=7,11 Hz, 2 H) 6,17 (s, 1 H). CLEM (m/z): 340,3 [M+H]+.
Etapa 4. Síntesis de ácido (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il) -2-metil-2-(metilsulfonil)butanoico [1.1d] Se añadió L iC H ^ C (0,3 g, 2,0 mmol) a una disolución de 1.1c (1,2 g, 3,5 mmol) en THF/MeOH/agua (12 ml, 1/1/1) y la disolución resultante se agitó a ta durante 1 hora. Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida. El material restante se acidificó con disolución de HCl ac. 3,0 N y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el producto (1,1 g, rendimiento cuantitativo). Se continuó con el material en bruto hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 312,3 [M+H]+.
Etapa 5. Síntesis de (2R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)butanamida [1.1e]
A una disolución de 1,1d (1,1 g, 3,53 mmol) en DMF (6 ml) a ta se le añadió aza-HOBt (0,866 g, 6,36 mmol), EDC (1,016 g, 5,30 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0,621 g, 5,30 mmol), TEA (1,477 ml, 10,60 mmol). Se agitó la disolución a 45°C durante 3 horas y luego a ta durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó disolución de NaHCO3 ac. sat. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 70% para dar el producto 1,2 g (83% de rendimiento). CLEM (m/z): 411,3 [M+H]+.
Etapa 6. Síntesis de (R)-4-(5-(ciclopropiletinil)isoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida [A]
Figure imgf000020_0001
A una disolución de 1.1e (1,2 g, 2,92 mmol) en MeOH (5,0 ml) y DCM (5,0 ml) a 0°C se le añadió HCI (0,731 ml, 4,0 M en dioxano, 2,92 mmol). La disolución se agitó a ta durante 1 hora. Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida. El material restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, acetona/heptano del 0 al 60% para dar el producto 0,79 g (81% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 10,97 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 17,3, 9,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,69 (ddd, J = 13,3, 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 0,99 (td, J = 6,8, 4,0 Hz, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H). CLEM (m/z): 327,3 [M+H]+.
El material producido de esta forma era esencialmente puro, pero era amorfo y no presentaba un punto de fusión distinto. También era deliquescente, es decir, absorbía agua cuando se expuso al aire en un grado perceptible, y tendía a oscurecerse en reposo a temperatura ambiente. Este material requería manipulación especial y no se consideró adecuado para el desarrollo como producto farmacéutico.
Método B
Síntesis alternativa de 1.1c
Etapa 7. Síntesis de 2-metil-2-(metilsulfonil)hex-5-enoato de etilo [1.1f]
A una disolución de 2-(metilsulfonil)propanoato de etilo (50 g, 277 mmol) en DMF (277 ml) a 0°C se le añadió NaH (14,43 g, 60%, 361 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. Entonces se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió 4-bromobut-1-eno (41,2 g, 305 mmol) a lo largo de 30 minutos. Entonces se agitó la mezcla a ta durante 18 horas. Se eliminó el disolvente bajo alto vacío. Al residuo se le añadió TBME y luego se extinguió disolución de NH4Cl ac. sat. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con TBME. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 50% para dar el producto. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 1,32 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,62 (s, 3 H) 1,91 - 2,06 (m, 2 H) 2,12 - 2,42 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 4,28 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 4,92 - 5,14 (m, 2 H) 5,64 - 5,86 (m, 1 H).
Etapa 8. Separación de 1.1f para proporcionar 1.1f-I y 1.1f-II
El material racémico 1.1f se separó en enantiómero 1.1f-I y 1.1f-II mediante cromatografía de lecho móvil simulada.
Figure imgf000021_0004
El segundo pico es el isómero deseado (R)-2-met¡l-2-(met¡lsulfon¡l)hex-5-enoato de etilo
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Etapa 9. Síntesis de (R)-2-metil-2-(metilsulfonil)-5-oxopentanoato de etilo [1.1g]
Figure imgf000021_0003
A una disolución de 1.1f-II (6 g, 25,6 mmol) en dioxano (128 ml) y agua (43 ml) se le añadió 2,6-lutidina (5,49 g, 51,2 mmol) y OsO4 (3,25 g, al 4% en agua, 0,512 mmol). Después de 30 minutos, la solución se colocó en un baño de agua helada y se añadió NaIO4 (21,91 g, 102 mmol). Entonces se agitó la mezcla a ta durante 18 horas. Entonces se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con disolución de HCI 1,0 ac., salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se continuó con el material en bruto hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (400 MHz, disolvente): 1,32 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,61 (s, 3 H) 2,22 - 2,36 (m, 1 H) 2,43 - 2,62 (m, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 4,28 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 9,69 - 9,92 (m, 1 H)
Etapa 10. Síntesis de (R)-5-(hidroxiimino)-2-metil-2-(metilsulfonil)pentanoato de etilo [1.1h]
A una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 28,2 mmol) en agua (26 ml) se le añadió NaHCO3 (2,4 g). Después de agitar a ta durante 10 minutos, se añadió una disolución de 1,1 g (6,0 g, 25 mmol) en EtOH (26 ml) y se agitó la disolución a ta durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El material restante se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto 6,4 g. Se continuó con el material en bruto hasta la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEm (m/z): 252,1 [M+H]+.
Etapa 11. Síntesis de (R)-4-(5-(ciclopropiletilinil)isoxazol-3-il) -2-metil-2-(metilsulfonil)butanoato de etilo [1.1c] Se sintetizó el compuesto 1.1c a partir de 1.1h mediante el procedimiento del ejemplo 1.1 etapa 2-3. La separación quiral en la etapa 3 es innecesaria dado que 1.1h es enantiomericamente puro.
Preparación del compuesto cristalino (A)
Se disolvieron 1501 mg de compuesto A en forma de ácido libre amorfo en 5 ml de DCM a 25°C y se añadió lentamente a 20 ml de heptano a lo largo de un período de 5 horas a 55°C. Se adhirió precipitación aceitosa a la pared del recipiente al principio y, por tanto, se usó agitación magnética en lugar del agitador mecánico durante 1 hora a 300 r.p.m. La suspensión obtenida se mantuvo a 55°C durante 20 horas usando agitación mecánica a 500 r.p.m. Los sólidos se filtraron en condición ambiental y luego se secaron a 60°C durante 12 horas. Se obtuvieron 1213 mg de compuesto cristalino (A), un rendimiento de aproximadamente el 81%.
Este material tiene la apariencia de cristales similares a varillas (véase la figura 1) y presenta un punto de fusión razonablemente nítido que alcanza un pico a 80,8°C. A diferencia del material amorfo, que era significativamente delicuescente a una humedad de aproximadamente 80% o más, el producto cristalino tiene baja higroscopicidad: su masa aumentó un 1,3% a una humedad relativa (HR) del 80%, y un 3,2% a una HR = 90%. El espectro de XRPD de este material cristalino se muestra en la figura 2 (LO = 1,54060). Estos datos se recogieron con un dispositivo Bruker D8 Advance, usando un detector LYNXEYE (modo 1D); ángulo abierto 1,198°, abertura de rendija 5 mm, usando longitud de onda de Cu Kalfa (0,15406 nm), generador de rayos X de 40 kV a 4 mAmp, tamaño de etapa 0,041 grados, valor de 2theta de 2° a 45°; tiempo de barrido 2162 segundos. Rendija Soller primaria 2,5°; rendija Soller secundaria 2,5°; rendija divergente 0,6 mm; rendija antidispersión 5,0 mm.
La siguiente tabla proporciona una lista de picos para el espectro de XRPD, ángulos de difracción (2Theta) notificados en grados.
Figure imgf000022_0001
En una realización, la forma cristalina se caracteriza por picos de XRPD en ángulos de difracción (2Theta) de 3,9 y 2,5 y 4,4 y 18,4 y 14,0 grados. Esta realización puede caracterizarse además por uno o más picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 18,8 y/o 5,3 grados y/o 21,8 grados y/o 22,1 grados y/o 18,0 grados.
Actividad farmacéutica
Ensayo de inhibición de LpxC de P. aeruginosa
La proteína LpxC de P. aeruginosa se produce según el método general de Hyland et al (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway). El método de CL-EM/EM para la cuantificación del producto de LpxC se desarrolló usando un sistema de HPLC capilar Agilent 1200 acoplado a un espectrómetro de masas MDS Sciex 4000QTRAP de Applied Biosystems. Ambos instrumentos se controlan usando el software MDS Sciex Analyst de Applied Biosystems. Se produjo el producto de reacción de LpxC (UDP-3-O-(R-3-hidroxicil)-glucosamina) por hidrólisis del sustrato de LpxC catalizada por LpxC de P.a. y se purificó usando cromatografía de fase inversa sobre una columna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6 x 50 mm. Se generó una curva de calibración del producto de LpxC para evaluar la sensibilidad y el intervalo dinámico del método de CL-EM/EM. En resumen, los compuestos se preincuban con LpxC de P. aeruginosa 1 nM durante 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se inician mediante la adición de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-GLCNAC 2 pM. Las reacciones se llevan a cabo en una placa de 384 pocillos con un volumen total de 50 pl en cada pocillo que contiene fosfato de sodio 50 mM pH 7,5, Trition X-100 al 0,005% durante 20 min a temperatura ambiente. Tras extinguir con HOAc al 1,8% (5 pl de un HOAc al 20% añadido a cada pocillo), las mezclas de reacción se analizan usando el método de CL-EM/EM y las áreas pico se transforman en concentración del producto usando una curva de calibración del producto de LpxC. La actividad total (0% de control de inhibición) se obtiene a partir de reacciones sin inhibidores y el 100% de control de inhibición es el fondo que usa muestras extinguidas antes de que comience la reacción. Para las determinaciones de CI50, las áreas de pico se convierten en porcentaje de inhibición en Microsoft Excel. Los valores de porcentaje de inhibición se representan gráficamente frente a log de concentración de compuesto usando XLfit. Los datos se ajustan a la ecuación logística de cuatro parámetros usando el algoritmo de regresión no lineal en XLfit para devolver los valores de CI50 y pendiente de la curva.
Exámenes y cultivos bacterianos
Se cultivaron aislados bacterianos a partir de reservas congeladas a -70°C mediante dos pases durante la noche consecutivos a 35°C en aire ambiental sobre agar sangre al 5% (Remel, Lenexa, Kans.). Cepa de control de calidad, P. aeruginosa ATCC 27853, A. baumannii ATCC19606 y E. coli ATCC 25922 son de la Colección Americana de Cultivos tipo (ATCC; Rockville, Md.) y PAO1 se recibió del Dr. K. Poole.
Pruebas de susceptibilidad
Se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) mediante el método de microdilución en caldo según las directrices del Clinical and Laboratories Institute (CLSI) (CLSI M100-S25, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; vigesimoquinto suplemento informativo). En resumen, se resuspendieron cultivos bacterianos frescos durante la noche en solución salina estéril, se ajustaron a un patrón de turbidez de 0,5 McFarland y entonces se diluyeron 2000 veces en caldo Mueller-Hinton II ajustado con cationes (MHB; Remel BBL) para producir un inóculo final de aproximadamente 5x105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Se prepararon diluciones en serie de dos veces de los compuestos en el 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) a 100 veces la concentración de ensayo final más alta; las series de dilución resultantes se diluyeron 1:10 con agua estéril. Se transfirieron diez pl de la serie de dilución del fármaco en DMSO al 10% a pocillos de microtitulación y se inocularon 90 pl de suspensión bacteriana en los pocillos. Para someter a prueba la capacidad de los compuestos para potenciar la actividad de antibióticos conocidos, el ensayo se modificó tal como sigue; se añadieron antibióticos conocidos al inóculo bacteriano a 1,1 veces la concentración final del ensayo indicada en la tabla A. Todas las bandejas de microdilución inoculadas se incubaron en aire ambiental a 35°C durante 20 horas. Después de la incubación, se leyeron las placas de ensayo en un lector de placas de microtitulación a 600 nm y se inspeccionaron visualmente para confirmar el pocillo de punto final de CIM con el valor de DO. La concentración más baja del compuesto que impidió el crecimiento visible se registró como la CIM. El rendimiento del ensayo se monitorizó sometiendo a prueba ciprofloxacino frente a la cepa control de calidad del laboratorio según las directrices del CLSI.
La actividad inhibidora de LpxC para compuestos seleccionados de la invención sobre LpxC de P. aeruginosa se notifican en la tabla A. Los ensayos de CIM para P. aeruginosa, E. coli y A. baumannii también se realizaron en presencia de concentraciones subinhibidoras de rifampicina para demostrar el potencial de sinergia con otros agentes antimicrobianos (véase la tabla B).
Tabla A. Datos biológicos
Figure imgf000023_0002
Tabla B. Datos de sinergia y eficacia antibacteriana
Figure imgf000023_0001

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Forma cristalina del compuesto de fórmula (A):
    Figure imgf000024_0001
  2. 2. Forma cristalina según la reivindicación 1 que tiene baja higroscopicidad, presenta un aumento de peso de menos del 5% cuando una muestra seca se expone a una humedad relativa de hasta el 80%.
  3. 3. Forma cristalina según la reivindicación 1, que comprende cristales en forma de varilla.
  4. 4. Forma cristalina según la reivindicación 1, que presenta una endoterma en la calorimetría diferencial de barrido de entre 75°C y 90°C.
  5. 5. Forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por picos de XRPD en ángulos de difracción (2Theta) de 18,4 y 14,0 grados.
  6. 6. Forma cristalina según la reivindicación 5, caracterizada además por uno o más picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 3,9 y 2,5 y 4,4 grados.
  7. 7. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, caracterizada además por uno o más picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 18,8 y/o 5,3 grados y/o 21,8 grados y/o 22,1 grados y/o 18,0 grados.
  8. 8. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 18,8 y 5,3 grados.
  9. 9. Forma cristalina según la reivindicación 8, caracterizada además por picos de XRPD adicionales en ángulos de difracción (2Theta) de 21,8 grados y 22,1 grados.
  10. 10. Composición farmacéutica, que comprende:
    una cantidad eficaz de manera antibacteriana de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-9,
    y un portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Combinación farmacéutica, que comprende:
    una cantidad eficaz de manera antibacteriana de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-9,
    una cantidad eficaz de manera antibacteriana de un segundo agente terapéutico, y
    un portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Combinación farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en ampicilina, piperacilina, penicilina G, ticarcilina, imipenem, meropenem, azitromicina, eritromicina, aztreonam, cefepima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, ciprofloxacino, levofloxacino, clindamicina, doxiciclina, gentamicina, amikacina, tobramicina, tetraciclina, tigeciclina, rifampicina, vancomicina y polimixina.
  13. 13. Método de fabricación del compuesto altamente cristalino (A) según la reivindicación 1, a partir de compuesto no cristalino (A), que comprende disolver compuesto no cristalino (A) en un disolvente orgánico halogenado para formar una disolución, y poner en contacto la disolución con un disolvente hidrocarbonado para inducir la precipitación del compuesto cristalino (A).
  14. 14. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana Gram-negativa en un sujeto que necesita el mismo.
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