JP6941630B2 - 抗菌剤としての(r)−4(5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)−n−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドの結晶形 - Google Patents
抗菌剤としての(r)−4(5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)−n−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドの結晶形 Download PDFInfo
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Description
抗菌的有効量の第2の治療剤、および
薬学的に許容される担体を含む医薬的組合せ。典型的には、この組合せ中における化合物(A)は、大部分が実施形態1〜12の1つの結晶形からなり;好ましくは、それは、実施形態1〜12の1つの結晶形から本質的になる。
i.対象における細菌感染を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載された結晶性化合物(A)および免疫調節剤を投与することを含む方法。
ii.免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態iの方法。
iii.共刺激分子の活性化因子が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3およびCD83リガンドの1つまたは複数のアゴニストである、実施形態iおよびiiのいずれかの方法。
iv.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFRベータから選択される、上の実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
v.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3またはCTLA4の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
vi.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである実施形態i〜vのいずれかの方法。
vii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、IgG1またはIgG4(例えば、ヒトIgG1またはIgG4)由来である、実施形態i〜viのいずれかの方法。
viii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを改造し、例えば変異させて、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能の1つまたは複数を増大させるかまたは減少させる、実施形態i〜viiのいずれかの方法。
ix.抗体分子が、PD−1またはPD−L1に対する第1の結合特異性、およびTIM−3、LAG−3、またはPD−L2に対する第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態i〜viiiのいずれかの方法。
x.免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗PD−1抗体である、実施形態i〜ixのいずれかの方法。
xi.免疫調節剤が、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択される抗PD−L1抗体である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xii.免疫調節剤が抗LAG−3抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xiii.抗LAG−3抗体分子がBMS−986016である、実施形態xiiの方法。
xiv.免疫調節剤が、注射(例えば、皮下にまたは静脈内に)により、約1から30mg/kg、例えば、約5から25mg/kg、約10から20mg/kg、約1から5mg/kg、または約3mg/kgの用量で、例えば、1週間に1回から2、3、または4週間ごとに1回投与される抗PD−1抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xv.抗PD−1抗体分子が、1週おきに約10から20mg/kgの用量で投与される、実施形態xivの方法。
xvi.抗PD−1抗体分子、例えばニボルマブが、2週間ごとに約1mg/kgから3mg/kg、例えば、約1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量で静脈内に投与される、実施形態xvの方法。
xvii.抗PD−1抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約2mg/kgの用量で、3週間の間隔で投与される、実施形態xvの方法。
(1)マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど;
(2)ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど;セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど;およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびPZ−601などを含むβ−ラクタム;
(3)モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど;
(4)キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど;
(5)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド;
(6)アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど;
(7)テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど;
(8)リファンピシン類、例えば、リファンピシン(リファンピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど;
(9)リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど;
(10)バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド;
(11)ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど;
(12)オキサリジノン、例えば、リネゾリドおよびテジゾリドなど;
(13)ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン;
(14)トリメタプリムおよびバシトラシン;
(15)排出ポンプ阻害剤。
・結晶性化合物(A)、およびb)共薬剤、例えば上で定義された第2の薬剤を含む医薬的組合せ。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DiBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間(単数または複数)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
L リットル(単数または複数)
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
分 分(単数または複数)
mL ミリリットル
MS 質量分析法
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH2OH ヒドロキシルアミン
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf 移動率
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SiO2 シリカゲル
SOCl2 塩化チオニル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl トルエンスルホニルクロリド
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、LC−MSシステムで走査した。これらは、WATERS Acquity Single Quard検出器であった。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
1.SQD検出器を備えたWaters Acquity UPLC−Hクラスのシステム。
カラム:ACQUITY UPLC HSS C18(50*2.1)mm、1.8μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%FA+5mM酢酸アンモニウム。
B)アセトニトリル中0.1%FA。
勾配:0.40分で5〜5%溶媒B、0.80分で5〜35%溶媒B、1.2分で35〜55%溶媒B、
2.5分で55〜100%溶媒B。
流速:0.55mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
2.ZQ2000検出器を備えたWatersのLCMSシステム。
カラム:X−BRIDGE C18(50*4.6)mm、3.5μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%NH3。
B)アセトニトリル中0.1%NH3。
勾配:5.00分で5〜95%溶媒B。
流速:1.0mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
3.ZQ2000MSシステムを備えたWaters ACQUITY UPLCシステム。
カラム:PhenomenexによるKinetex、2.6μm、2.1×50mm
カラム温度:50℃
勾配:1.29分間にわたって2〜88%(または00〜45%、または65〜95%)溶媒B
流速:1.2mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
ステップ1.(シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)トリメチルシラン[1.1a]の合成
(ブロモエチニル)シクロプロパン(60g、414mmol)のピペリジン(345ml)中溶液に、0℃でエチニルトリメチルシラン(44.7g、455mmol)およびCuI(7.88g、41.4mmol)を加えた。次いで溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、次いでTBMEで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物は、ヘプタンを溶出液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(42g、収率62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.13 - 0.24 (m, 9 H) 0.72 - 0.91 (m, 4 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H)
NCS(10.8g、81mmol、1.2当量)を、エチル5−(ヒドロキシイミノ)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタノエート(17g、67.6mmol)のDMF(34mL)中溶液に加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(19g、収率98%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):286.2[M+H]+。
1.1a(8.4g、51.8mmol)のMeOH(25mL)中溶液に、K2CO3(14.3g、104mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(75mL)で希釈し、濾過した。次いで濾液を氷水浴中に置き、1.1.b(14.79g、51.8mmol)を加えた。次いでTEA(14.43ml、104mmol)を30分かけて上記溶液に加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をTBMEで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から60%により精製して、(±)−1.1c(9.0g、51%)を得た。2種のエナンチオマーをキラルHPLCにより分離した。
LiOH・H2O(0.3g、2.0mmol)を、1.1c(1.2g、3.5mmol)のTHF/MeOH/水(12mL、1/1/1)中溶液に加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残った物質を3.0N HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(1.1g、定量的収率)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):312.3[M+H]+。
1.1d(1.1g、3.53mmol)のDMF(6mL)中溶液に、室温でアザ−HOBt(0.866g、6.36mmol)、EDC(1.016g、5.30mmol)およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(0.621g、5.30mmol)、TEA(1.477ml、10.60mmol)を加えた。溶液を45℃で3時間次いで室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から70%により精製して、生成物1.2g(収率83%)を得た。LCMS(m/z):411.3[M+H]+。
1.1cの代替合成
ステップ7.エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エノエート[1.1f]の合成
エチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート(50g、277mmol)のDMF(277ml)中溶液に、0℃でNaH(14.43g、60%、361mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を0℃で冷却し、4−ブロモブタ−1−エン(41.2g、305mmol)を30分かけて加えた。次いで混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物にTBMEを加え、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。相を分離し、水層をTBMEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から50%により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.92 - 5.14 (m, 2 H) 5.64 - 5.86 (m, 1 H)
ラセミ体物質1.1fを、擬似移動床クロマトグラフィーによりエナンチオマー1.1f−Iおよび1.1f−IIに分離した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g、28.2mmol)の水(26mL)中溶液に、NaHCO3(2.4g)を加えた。室温で10分間撹拌した後、1.1g(6.0g、25mmol)のEtOH(26mL)中溶液を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った物質をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物6.4gを得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):252.1[M+H]+。
実施例1.1ステップ2−3の手順により、1.1hから化合物1.1cを合成した。1.1hはエナンチオマー的に純粋であるため、ステップ3においてキラル分離は必要ない。
非晶質の遊離酸形態にある1501mgの化合物Aを、5mLのDCMに25℃で溶解して、20mLのヘプタンに5時間かけて55℃でゆっくりと加えた。油状の沈殿が最初に容器の壁に付着したので、機械的攪拌機の代わりに、1時間300r.p.mで電磁攪拌を使用した。得られた懸濁液を55℃に保って20時間機械的攪拌を500r.p.mで使用した。固体を周囲条件で濾過して、次に60℃で12時間乾燥した。1213mgの結晶性化合物(A)が約81%の収率で得られた。
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxC阻害アッセイ
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCタンパク質は、Hylandらの一般的方法(Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)に従って産生される。LC−MS/MSのLpxC生成物の定量方法は、Applied Biosystems MDS Sciex 4000 QTRAP質量分光計と連結したAgilent 1200毛細管HPLCシステムを使用して開発した。機器は両方共Applied Biosystems MDS Sciex Analystソフトウェアを使用して制御する。LpxC反応生成物(UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシアシル)−グルコサミン)を、緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCを触媒とするLpxC基質の加水分解により産生させて、Phenomenex Luna C18(2)4.6×50mmカラムで逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。LpxC生成物の較正曲線を作製してLC−MS/MS方法の感度および動作範囲を推定した。簡単に説明すると、化合物を1nMの緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCと共に室温で30分間予備的にインキュベートした。反応は、2μM UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−GlcNAcの添加により開始される。反応は、384ウェルのプレート中で、50mMリン酸ナトリウム(pH7.5、0.005%Trition X−100)の合計体積50μLを含有する各ウェル中において、室温で20分間実施する。1.8%HOAc(5μLの20%HOAcを各ウェルに加える)で反応をクエンチした後、反応混合物をLC−MS/MS方法を使用して分析し、ピーク面積を、LpxC生成物較正曲線を使用して生成物濃度に変換する。全活性(0%阻害の対照)を阻害剤無添加の反応から得て、100%阻害対照は、反応が開始する前に反応をクエンチさせた試料を使用するバックグラウンドである。IC50を決定するために、Microsoft Excelで、ピーク面積を阻害率(パーセント)に変換する。XLfitを使用して、阻害率(パーセント)の値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。XLfitでデータを、非線形回帰アルゴリズムを使用して、4−パラメータのロジスティック曲線の方程式に合わせ、IC50およびhill勾配値を得る。
単離した細菌を−70℃で凍結したストックから、2回続けて35℃で終夜周囲空気中において、5%血液寒天(Remel、カンサス州Lenexa.)上で継代接種により培養した。品質管理株、緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC 27853、A.バウマニ(A. baumannii)ATCC 19606および大腸菌(E. coli)ATCC 25922は、American Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州、Rockville、)からのものであり、PAO1は、Dr.K.Pooleから受け取った。
最小阻害濃度(MIC)は、Clinical and Laboratories Institute(CLSI)の指針(CLSI M100−S25、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twenty−fifth Informational Supplement)に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させて、マクファーランド比濁法の0.5濁度標準に調整し、次にカチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液II(MHB;Remel BBL )で2000倍に希釈して約5×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種原を得た。化合物の逐次2倍希釈を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、100倍で最高最終アッセイ濃度とした。生じた化合物の希釈シリーズを滅菌水で1:10に希釈した。10%DMSO中の10μlの薬物希釈シリーズを、マイクロタイターウェルに移して、90μlの細菌懸濁液をウェルに接種した。既知の抗生物質の活性を増強する化合物の能力を試験するために、アッセイを以下のように改変した;知られた抗生物質を細菌接種材料に、表Aに示した最終アッセイ濃度の1.1倍で添加した。全ての接種されたマイクロ希釈トレーを、周囲空気中35℃で20時間インキュベートした。インキュベーションの後、アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み、600nmおよび視覚を用いて検査して、MIC終点ウェルをOD値について確認した。可視的増殖を防止した化合物の最低濃度をMICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIの指針に従い、研究室品質管理株に対してシプロフロキサシンを試験することによりモニターした。
本発明は次の実施態様を含む。
[請求項1]
式(A)の化合物の結晶形。
吸湿性が低い、請求項1に記載の結晶形。
[請求項3]
ロッド形状の結晶を含む、請求項1に記載の結晶形。
[請求項4]
示差走査熱量測定で75℃と90℃の間に吸熱を示す、請求項1に記載の結晶形。
[請求項5]
18.4および14.0度の回折角(2θ)におけるXRPDピークにより特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形。
[請求項6]
3.9および2.5および4.4度の回折角(2θ)における1つまたは複数の追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項5に記載の結晶形。
[請求項7]
18.8および/もしくは5.3度ならびに/または21.8度ならびに/または22.1度ならびに/または18.0度の回折角(2θ)における1つまたは複数の追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項5〜6のいずれか一項に記載の結晶形。
[請求項8]
18.8および5.3度の回折角(2θ)における追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項5〜7のいずれか一項に記載の結晶形。
[請求項9]
21.8度および22.1度の回折角(2θ)における追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項8に記載の結晶形。
[請求項10]
請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の結晶形、および
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
[請求項11]
請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の結晶形、
抗菌的有効量の第2の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む医薬的組合せ。
[請求項12]
前記第2の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬的組合せ。
[請求項13]
非結晶性化合物(A)から高度に結晶性の化合物(A)を作製する方法であって、非結晶性化合物(A)を、ハロゲン化有機溶媒に溶解して溶液を形成すること、および前記溶液を炭化水素溶媒と接触させて結晶性化合物(A)の沈殿を誘発することを含む方法。
[請求項14]
請求項13に記載の方法により作製される、式(A)の化合物の結晶形。
グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、請求項1〜9または14のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の結晶形を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
Claims (13)
- 乾燥試料が80%までの相対湿度に曝露されたときに5%未満の吸湿性に基づく重量増大を示す、低い吸湿性を有する、請求項1に記載の結晶形。
- ロッド形状の結晶を含む、請求項1に記載の結晶形。
- 示差走査熱量測定で75℃と90℃の間に吸熱を示す、請求項1に記載の結晶形。
- 3.9および2.5および4.4度の回折角(2θ)における1つまたは複数の追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形。
- 18.8および/もしくは5.3度ならびに/または21.8度ならびに/または22.1度ならびに/または18.0度の回折角(2θ)における1つまたは複数の追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶形。
- 18.8および5.3度の回折角(2θ)における追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形。
- 21.8度および22.1度の回折角(2θ)における追加のXRPDピークによりさらに特徴づけられる、請求項7に記載の結晶形。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の結晶形、および
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形を含み、第2の治療剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- グラム陰性菌に感染した対象を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
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