KR20190018637A - 항박테리아제로서의 (r)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-n-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드의 결정질 형태 - Google Patents

항박테리아제로서의 (r)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-n-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 낮은 흡습성을 갖는 (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 (예를 들어 화학식 (A)의 화합물)의 결정질 형태에 관한 것이다. 화합물 및 그의 조성물은 박테리아 감염 및 특히 다중-약물 내성 균주를 비롯한 그람 음성 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다. 결정질 형태는, 화합물의 무정형 형태를 할로겐화 유기 용매 (예를 들어 디클로로메탄)에 용해시키고, 탄화수소 용매 (예를 들어 헵탄)에 의해 결정질 형태로 침전시킴으로써 제조된다.

Description

항박테리아제로서의 (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드의 결정질 형태
본 발명은 일반적으로 박테리아 감염을 치료하기 위한 화합물 및 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아에 의해 초래된 감염을 치료하는데 유용한 히드록삼산 화합물인 화합물 (A)의 결정질 형태, 및 본원에 기재된 결정질 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 결정질 화합물을 사용하는 그람-음성 감염의 치료에 관한 것이다.
지난 수십년에 걸쳐, 항미생물 내성의 빈도 및 심각한 감염성 질환과의 그의 관련성이 놀라운 비율로 증가된 바 있다. 또한 병원-획득 감염으로도 지칭되는 병원내 감염을 야기하는 감염원을 치료하기 위한 승인된 항생제 중 1종 이상에 대하여 내성을 갖는 병원체의 증가되는 유병률이 특히 당혹스럽다. 미국에서 매년 발생하는 이백만건이 넘는 병원내 감염 중에서, 50 내지 60%는 박테리아의 항미생물제-내성 균주에 의해 초래된다. 흔하게 사용되는 항박테리아제에 대한 높은 내성 비율은 병원내 감염과 관련된 이환율, 사망률 및 비용을 증가시킨다. 미국에서, 병원내 감염은 연간 77,000건이 넘는 사망 및 매년 대략 오십억 내지 백억 달러의 비용에 기여하거나 이를 초래하는 것으로 생각된다. 승인된 항박테리아제의 아주 일부 부류만이 그람-음성 박테리아에 유효하고, 다수의 승인된 약물은 유효성을 잃고 있는데, 이는 그람 음성 박테리아의 내성 균주가 보다 우세해졌기 때문이다. 그람 음성 내성의 중요한 원인은 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)에서의 확장된 스펙트럼 β-락타마제 (ESBL), 엔테로박터(Enterobacter) 종 및 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii) 중에서의 고-수준 3-세대 세팔로스포린 (Amp C) β-락타마제 내성, 및 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종 및 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) 종에서 관찰되는 다중약물-내성 (MDR) 유전자를 포함한다.
항박테리아 내성의 문제는 항박테리아제의 다수의 패밀리에 대하여 내성을 갖는 박테리아 균주의 존재에 의해 심화된다. 예를 들어, 플루오로퀴놀론에 대하여 내성을 갖는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 단리물은 실질적으로 마찬가지로 추가의 항박테리아성 의약에 대하여 모두 내성을 갖는다. 제약 산업에서 항박테리아제의 발견에 대한 많은 노력은 그람-양성 박테리아에 대하여 효과적인 약물의 개발을 위한 것이다. 그러나, 그람-양성 박테리아보다 대부분의 항박테리아제에 대하여 일반적으로 보다 내성인 신규 그람-음성 항박테리아제에 대한 긴급한 수요가 존재한다. 리포폴리사카라이드 생합성에 작용하는 다양한 히드록삼산 화합물을 비롯한 이러한 항박테리아 화합물은 보고된 바 있다: 예를 들어 WO2004/062601, WO2010/032147, WO2011/073845, WO2012/120397 및 WO2012/137094를 참조한다. 1종의 리포폴리사카라이드 생합성 효소인 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)는 항박테리아제에 대한 유효 표적으로 보고되었다 (Mdluli, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(6), 2178-84 (2006)). LpxC의 억제제가 기재된 바 있지만, 특히 MDR 균주에 보다 우수한 항박테리아 효능을 갖는 신규 LpxC 억제제에 대한 필요가 남아있다. 본 발명은 LpxC의 억제에 의해 작용하는 것으로 여겨지고, 공지된 항박테리아제에 대한 일부 우세한 내성 메카니즘을 회피하는 결정질 화합물을 제공하고, 특히 상업용 규모의 항박테리아 생성물의 제조에서의 용도에 적합하다.
한 측면에서, 본 발명은 이 화합물의 신규 결정질 형태 및 이 결정질 물질을 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 제공한다
Figure pct00001
결정질 물질은 상업적 제조 공정에 사용하는데 매우 적합한데, 이는 낮은 흡습성을 갖고, 고용량 생산 또는 제조를 위해 요구되는 일관된 가공 및 취급 특성을 제공하기 때문이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 화합물 (A)는 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 억제제는 인간을 포함하는 대상체에서, 박테리아 감염, 약물-내성 및 다중-약물 감염을 포함하여 특히 그람-음성 감염을 치료하는데 사용될 수 있고, 단독으로 또는 다른 치료제 예컨대 다른 항박테리아제와 조합하여 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화합물 (A)를 결정질 형태로 제공한다. 이 화합물은 비공개 특허 출원 PCT/IB2015/059631 (2015년 12월 15일 제출)에 기재되고 청구된다. 그 출원에서의 합성 방법은 화합물 (A)를 무정형 형태로 제공하며, 이는 조해성인 것으로 나타났고, 실온에 방치하면 시간이 지나면서 갈색빛 색상을 발색하였다. 그 특성 때문에, 이러한 무정형 물질은 대규모 제조 또는 장기간 저장에 별로 적합하지 않았다. 본 발명은 보다 지속적이고 보다 안정하고, 저 흡습성을 갖고, 따라서 자동화 제조 공정 및 장치에서의 사용, 및 상업적 생산에 필요한 대-규모 제조 방법에 특히 적합한 화합물 (A)의 양호한 거동을 갖는 결정질 형태를 제공한다. 결정질 생성물은 순수하게 결정질일 필요는 없다: 결정질 생성물은 약간의 무정형 물질을 보유할 수 있지만, 바람직하게는 대부분 결정질 (예를 들어, 50% 이상의 결정질)이거나, 또는 실질적으로 결정질, 예를 들어 적어도 75% 결정질이다. 결정화도는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 XRPD에 의해 평가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (A)를 결정질 형태로 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 이러한 방법은 무정형 물질을 중간 정도의 극성 용매 예컨대 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, THF, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르) 또는 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌, 클로로포름) 중에 용해시키고, 냉각함으로써 또는 탄화수소 용매 예컨대 헥산 또는 헥산, 시클로헥산, 헵탄 또는 헵탄, 옥탄 또는 옥탄 또는 이들의 혼합물을 첨가함으로써 결정화를 유도하는 것을 포함한다. 무정형 물질의 용해는 특히 탄화수소 또는 덜 극성의 에테르 용매가 사용되는 경우 (MTBE, 디에틸 에테르) 가열을 요구할 수 있는 반면, 용해는 할로겐화 용매 중에서 보다 용이하게 일어날 수 있다. 용해를 유도하는데 가열이 요구되는 경우는, 용액의 냉각이 결정화를 유도하는데 충분할 수 있고, 가열이 전혀 요구되지 않는 경우는, 종종 탄화수소 용매를 첨가하여 결정화를 유도하는 것이 필요하다.
바람직한 방법에서, 무정형 화합물 (A)를 디클로로메탄 중에 용해하고, 결정화를 촉진하는 조건 하에 용액을 탄화수소 용매 예컨대 헵탄 (또는 시클로헥산, 또는 헥산 등)과 접촉시킨다.
적어도 부분적으로 결정질인 물질을 생성하는 다른 방법은 일부 MTBE의 존재 하에 무정형 화합물 (A)를 헵탄, 헥산 또는 시클로헥산 중에 슬러리화하는 것; 무정형 화합물 A를 뜨거운 용매 (MTBE; 1:1 헵탄 + 에틸 아세테이트; 2:1 헵탄 + 에탄올 또는 1:1 이소프로판올 + 헵탄으로부터 선택됨)에 용해시키는 것; 및 무정형 화합물 (A)를 '양' 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올 또는 테트라히드로푸란)에 용해시키고, 역용매 또는 언급된 역용매 침전 방법을 사용하여 용액을 '빈' 용매 예컨대 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 옥탄 또는 이들의 혼합물과 혼합하는 것을 포함한다. 이러한 결정화 조건은 적어도 부분적으로 결정질, 바람직하게는 대부분 또는 실질적으로 결정질이며 초기-획득된 무정형 생성물보다 더 안정적인 물질을 제공하고, 또한 더 안정적이며, 보다 일관된 취급 특성을 제공한다. 그러나, 많은 이들 시스템으로부터 결정화된 물질은 제거하기 곤란한 약간의 잔류 용매를 보유하고; 따라서 바람직한 결정화 방법은 디클로로메탄 또는 유사한 염소화 유기 용매를 사용하여 무정형 화합물 (A)를 용해시킨 후, 이어서 용액과 탄화수소 용매를 혼합하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 화합물 (A)의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 그람-음성 박테리아 감염을 갖는 대상체의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 (A)의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여를 위해 제조된다. 통상적으로, 단위 투여는 주사, 주입, 흡입 또는 경구 전달에 적합한 형태로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 항박테리아성 유효량의 화합물 (A) 또는 결정질 형태의 화합물 (A)를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 결정질 화합물 (A) 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는, 조성물 및 방법은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 기타 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 및 기타 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 아크로모박터 종(Achromobacter spp.), 아에로모나스 종(Aeromonas spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 에스케리시아 콜라이(Eschericia coli), 헤모필루스 종(Haemophilus spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 프란시셀라 종(Francisella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 프로테우스 종(Proteus spp), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 만헤이미아 하에몰리티쿠스(Mannheimia haemolyiticus), 파스투에렐라 종(Pastuerella spp.), 프로비덴시아 종(Providencia spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 헬리코박터 종(Helicobacter spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 세데세아 종(Cedecea spp.), 세라티아 종(Serratia spp.), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 예르시니아 종(Yersinia spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.) 및 네이세리아 종(Neisseria spp.)으로 이루어진 군으로부터 선택된 그람-음성 박테리아로 감염된 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 결정질 화합물 및 그의 조성물은 특히 그람 음성 박테리아 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 약물-내성 및 다중-약물 내성 균주를 치료하는데 적합하다.
또한, 본 발명은 의약 및 제약 제제를 제조하는데 있어서 결정질 화합물 (A)의 용도, LpxC를 억제하는데 있어서 결정질 화합물의 용도, 및 대상체에서 특히 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약으로서 결정질 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 적어도 1종의 다른 치료제와 조합하여, 본 발명의 결정질 화합물 또는 그의 제약 조성물을 사용하는, 환자에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법, 또는 이 결정질 화합물 또는 그의 제약 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 본원에서 논의된다.
도 1. 결정질 화합물 A의 SEM.
도 2. 결정질 화합물의 XRPD.
도 3. 결정질 화합물 A의 열중량측정 분석 및 시차 주사 열량측정 분석.
도 4. 0-90%의 상대 습도 범위에 걸친 결정질 화합물 A의 가역적 질량 변화를 나타내는 등온 플롯.
본 명세서를 해석하기 위하여, 하기 정의를 적용할 것이며, 적절할 경우 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
"LpxC"는 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제를 나타내는 약어이다. 이론에 제한되지는 않지만, 본 발명의 화합물은 주로 LpxC를 억제함으로써 그의 항박테리아 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 특정 측면에서, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 사용된 "환자"는 인간 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 1종의 신체적 파라미터를 완화 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명과 관련하여 (특히 청구범위와 관련하여) 사용된 본원에 사용된 단수 용어 및 유사 용어는 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 달리 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
용어 "항박테리아제"는 살균 또는 제균 활성을 갖는 실험실에서 합성되거나 변형된 작용제를 지칭한다. 이와 관련해서 "활성" 작용제는 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) 및 /또는 다른 그람-음성 박테리아의 성장을 억제할 것이다. 용어 "성장을 억제하는"은 특정 박테리아 집단의 수가 증가하는 속도를 감소시키는 것을 나타낸다. 그래서, 상기 용어는 감소된 비율로 박테리아 집단이 증가하는 상황뿐 아니라, 집단의 성장이 정지되는 상황 및 집단에서의 박테리아의 개수가 감소되거나 또는 집단이 심지어 제거되는 상황을 포함한다. 효소 활성 검정을 사용하여 억제제에 대하여 스크리닝할 경우, 화합물에 대한 박테리아 흡수/유출, 용해도, 반감기 등에서의 변형을 일으켜 효소 억제와 성장 억제의 상관관계를 구한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 하기 열거된 실시양태는 대표적인 것이다:
1. 화학식 (A)의 화합물의 결정질 형태:
Figure pct00002
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 결정질 형태를 포함한다.
2. 실시양태 1에 있어서, 낮은 흡습성을 갖는 결정질 형태. 바람직하게는, 결정 형태는 건조 샘플이 80% 이하의 상대 습도에 노출되는 경우 약 5% 미만의, 흡습성으로 인한 중량 증가를 나타내고; 보다 바람직하게는, 이는 90% 이하의 상대 습도에서 약 10% 미만의, 흡습성으로 인한 중량 증가 및 90% 이하의 상대 습도에 대한 노출 시 전형적으로 5 중량% 미만의 중량 획득을 나타낸다.
3. 실시양태 1에 있어서, 막대형 결정을 포함하는 결정질 형태.
4. 실시양태 1에 있어서, 75℃ 내지 90℃에서 시차 주사 열량측정 상의 흡열을 나타내는 결정질 형태. 바람직하게는, 흡열은 주로 80 내지 88℃에서 발생하고, 예를 들어 흡열의 약 80% 이상이 이 온도 범위에서 발생한다.
5. 실시양태 1에 있어서, 18.4 및 14.0도의 회절각 (2세타)에서의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
6. 실시양태 5에 있어서, 추가로 3.9 및 2.5 및 4.4도의 회절각 (2세타)에서의 1개 이상의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
7. 실시양태 5에 있어서, 추가로 3.9 및 2.5 및 4.4도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
8. 실시양태 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 추가로 18.8 및/또는 5.3도 및/또는 21.8도 및/또는 22.1도 및/또는 18.0도의 회절각 (2세타)에서의 1개 이상의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
9. 실시양태 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 추가로 18.8 및 5.3도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
10. 실시양태 9에 있어서, 추가로 21.8도 및 22.1도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
11. 실시양태 10에 있어서, 추가로 18.0도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
12. 실시양태 10에 있어서, 추가로 14.3 및 13.4도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태. 이러한 실시양태는 실질적으로 도 2에서의 XRPD 스펙트럼과 유사한 XRPD 스펙트럼을 나타내는 실시양태 5-11 중 어느 하나에 따른 결정질 형태를 포함한다.
13. 항박테리아성 유효량의 실시양태 1-12 중 어느 하나의 결정질 형태; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물. 전형적으로, 이 조성물 중 화합물 (A)는 실시양태 1-12 중 어느 하나의 결정질 형태로 대부분 (적어도 50%) 구성되고; 바람직하게는, 이는 실시양태 1-12 중 어느 하나의 결정 형태로 본질적으로 이루어진다.
14. 항박테리아성 유효량의 실시양태 1-12 중 어느 하나의 결정질 형태,
항박테리아성 유효량의 제2 치료제, 및
제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조합물. 전형적으로, 이 조합의 화합물 (A)는 실시양태 1-12 중 어느 하나에 따라 결정질 형태로 대부분 구성되고; 바람직하게는, 이는 실시양태 1-12 중 어느 하나에 따라 본질적으로 결정 형태로 이루어진다.
15. 실시양태 14에 있어서, 제2 치료제가 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 티카르실린, 이미페넴, 메로페넴, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 아즈트레오남, 세페핌, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 클린다마이신, 독시시클린, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 테트라시클린, 티게시클린, 리팜피신, 반코마이신 및 폴리믹신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
16. 비-결정질 화합물 (A)를 할로겐화 유기 용매 중에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 탄화수소 용매와 접촉시켜 결정질 화합물 (A)의 침전을 유도하는 것을 포함하는 비-결정질 화합물 (A)로부터 화합물 (A)의 고도의 결정질 형태를 제조하는 방법. 바람직하게는 비-결정질 화합물 (A)는 무정형이거나, 또는 XRPD에서 약한 결정화도 증거 예컨대 10% 이하의 결정화도를 나타낸다. 화합물 (A)의 고도의 결정질 형태는 XRPD에 의해 판단되는 바와 같이 적어도 75%의 결정질, 전형적으로 적어도 80%, 및 종종 90% 이상의 결정질이다.
17. 실시양태 16에 있어서, 할로겐화 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸렌 디클로라이드, 트리클로로에틸렌 및 테트라클로로에틸렌으로부터 선택된 것인 방법.
18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, 탄화수소 용매가 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄, 또는 헥산, 헵탄 또는 옥탄의 이성질체의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, 탄화수소 용매가 헵탄 또는 헵탄의 이성질체의 혼합물인 방법.
20. 실시양태 16, 17, 18 또는 19 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 화학식 (A)의 화합물의 결정질 형태:
Figure pct00003
이러한 실시양태는 또한 제16항, 제17항, 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물 (A)의 결정질 형태일 수 있다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 전형적으로 실시양태 1-12 중 어느 하나에 대해 기재된 설명을 특징으로 한다.
21. 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항박테리아성 유효량의 실시양태 1-12 또는 20 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
22. 실시양태 21에 있어서, 그람 음성 박테리아 감염이 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 기타 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 및 기타 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 아크로모박터 종(Achromobacter spp.), 아에로모나스 종(Aeromonas spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 에스케리시아 콜라이(Eschericia coli), 헤모필루스 종(Haemophilus spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 프란시셀라 종(Francisella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 프로테우스 종(Proteus spp.), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 만헤이미아 하에몰리티쿠스(Mannheimia haemolyiticus), 파스투에렐라 종(Pastuerella spp.), 프로비덴시아 종(Providencia spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 헬리코박터 종(Helicobacter spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 세데세아 종(Cedecea spp.), 세라티아 종(Serratia spp.), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 예르시니아 종(Yersinia spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 및 네이세리아 종(Neisseria spp.)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 박테리아를 포함하는 감염인 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 박테리아가 슈도모나스 종이고, 임의로 피페라실린/타조박탐, 이미페넴, 메로페넴, 아즈트레오남, 세페핌, 세프타지딤, 메티실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 아미카신, 겐타마이신 및 토브라마이신으로부터 선택된 1종 이상의 항생제에 내성인 방법.
24. 할로겐화 용매가 디클로로메탄이고 탄화수소 용매가 헵탄인 실시양태 16 내지 20 중 어느 하나의 방법에 의해 얻을 수 있는 (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드의 결정질 형태, 또는 얻어진 결정질 형태.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 면역조정제로서 작용하는 1종 이상의 치료제, 예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제, 또는 면역-억제 분자의 억제제, 또는 백신과 조합하여 사용 또는 투여될 수 있다. 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구 상에서 발현된다. PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역-억제 단백질이고 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745), 만성 감염에서 상향-조절된다. PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 예를 들어 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소, 및/또는 암성 또는 감염된 세포에 의한 면역 회피로 이어질 수 있는, 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국소 상호 작용을 억제함으로써 역전될 수 있고; 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호 작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). 면역조정은 면역-억제 단백질 (예를 들어, PD-1) 또는 억제 단백질을 조정하는 결합 단백질 (예를 들어, PD-L1, PD-L2)에 결합하여 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 면역 체크포인트 분자의 억제 분자의 억제제 또는 길항제인 면역조정제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서 면역조정제는 면역-억제 체크포인트 분자를 자연적으로 억제하는 단백질에 결합한다. 항박테리아 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 이들 면역조정제는 항미생물 반응을 증진시키며, 따라서 항박테리아 화합물 단독의 처리에 비해 효능을 증진시킬 수 있다. 따라서, 실시양태 1-12 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 13의 제약 조성물을 면역조정제로 치료되는 대상체에게 투여할 수 있으며; 면역조정제 및 화합물은 함께 또는 별도로 투여될 수 있으나, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A)의 화합물을 사용하여 치료가능한 감염을 치료하는데 동시에 사용된다.
용어 "면역 체크포인트"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자의 군을 지칭한다. 이들 분자는 적응 면역 반응을 하향조절 또는 억제하는 "브레이크"로서 효과적으로 작용할 수 있다. 면역 체크포인트 분자는 직접적으로 면역 세포를 억제하는, 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40 및 LAG3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 면역 체크포인트 억제제로서 작용할 수 있는 면역요법제는 PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩티드, 예를 들어, 가용성 리간드, 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
면역조정제는 본 발명의 1종 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 조합된 치료제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 조합에서 이용되는 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 추가로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합하여 이용되는 치료제 각각은 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합하여 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것보다 더 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항박테리아 화합물은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 억제제인 1종 이상의 면역조정제와 조합되어 투여된다. 각각의 이러한 억제제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 이러한 면역조정제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 MDX-1106, 머크(Merck) 3475 또는 CT- 011로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1 억제제 예컨대 AMP-224이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1 억제제 예컨대 항-PD-L1 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 결합 길항제이다. 또한 BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449, EP2161336 및 WO2006/121168에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로서 또한 지칭됨; 머크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 기타 인간화 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509, WO2009/114335, 및 WO2013/079174에 개시된다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech)), PD1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.
본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 면역조정제로서 유용한 다른 항-PD1 항체는 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune)), 및 US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD1 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C (A09-246-2로서 또한 지칭됨; 머크 세로노(Merck Serono))는 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 MDPL3280A (제넨테크(Genentech) / 로슈(Roche)), PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다. 본 발명의 방법을 위한 면역조정제로서 유용한 다른 항-PD-L1 결합제는 YW243.55.S70 (WO2010/077634 참조), MDX-1105 (BMS-936559로서 또한 지칭됨), 및 WO2007/005874에 개시된 항-PD-L1 결합제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이고, PD1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-LAG-3 항체 예컨대 BMS-986016이다. BMS-986016 (BMS986016으로서 또한 지칭됨)은 LAG-3에 결합하는 모노클로날 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US 2011/0150892, WO2010/019570 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체를 포함한다.
한 실시양태에서, 공동자극 조정제, 예를 들어 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자인 면역조정제, 예를 들어, CD28, CD27, ICOS 및/또는 GITR의 공동자극 도메인을 포함하는 양성 신호와 연관된 효능제를 포함한다.
예시적인 GITR 효능제는 예를 들어 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 번호 6,111,090, 유럽 특허 번호 090505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 공개 번호 WO 2011/028683, PCT 공개: WO 2013/039954, PCT 공개 번호 WO2005/007190, PCT 공개 번호 WO 2007/133822, PCT 공개 번호 WO2005/055808, PCT 공개 번호 WO 99/40196, PCT 공개 번호 WO 2001/03720, PCT 공개 번호 WO99/20758, PCT 공개 번호 WO2006/083289, PCT 공개 번호 WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 사용되는 면역조정제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig) 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙과 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, MDX-010로서 또한 공지됨, CAS 번호 477202-00-9)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로의 치료 후 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체로, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 및 항-TIM-3 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합은 본원에 기재된 것으로부터 선택된 박테리아 감염을 치료하는데 사용된다. 상기 언급된 조합의 효능은 관련 기술분야에 공지된 동물 모델에서 시험될 수 있다.
조합 요법에 사용될 수 있는 예시적인 면역조정제는, 예를 들어 아푸투주맙 (로슈(Roche)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 시토카인, 예를 들어 IL-21 또는 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 항박테리아 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 이러한 면역조정제의 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량, 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙의 용량을 포함한다.
면역조정제와 조합되는 본 발명의 항박테리아 화합물을 사용하는 방법의 실시양태의 예는 이들을 포함한다:
i. 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 결정질 화합물 (A) 및 면역조정제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
ii. 실시양태 i에 있어서, 면역조정제가 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제인 방법.
iii. 실시양태 i 및 ii 중 어느 하나에 있어서, 공동자극 분자의 활성화제가 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 및 CD83 리간드 중 하나 이상의 효능제인 방법.
iv. 실시양태 i-iii 중 어느 하나에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타로부터 선택된 것인 방법.
v. 실시양태 i-iii 중 어느 하나에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA4의 억제제 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
vi. 실시양태 i-v 중 어느 하나에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 면역 체크포인트 분자에 결합되는 가용성 리간드 또는 그의 항체 또는 항원-결합 단편인 방법.
vii. 실시양태 i-vi 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)로부터인 것인 방법.
viii. 실시양태 i-vii 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 변경, 예를 들어, 돌연변이되어 다음 중 1개 이상을 증가시키거나 감소시키는 방법: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보충 기능.
ix. 실시양태 i-viii 중 어느 하나에 있어서, 항체 분자가 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1의 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3 또는 PD-L2에 대한 제2의 결합 특이성을 갖는 이중특이성 또는 다중특이성 항체 분자인 방법.
x. 실시양태 i-ix 중 어느 하나에 있어서, 면역조정제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체인 방법.
xi. 실시양태 i-x 중 어느 하나에 있어서, 면역조정제가 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 항체인 방법.
xii. 실시양태 i-x 중 어느 하나에 있어서, 면역조정제가 항-LAG-3 항체 분자인 방법.
xiii. 실시양태 xii에 있어서, 항-LAG-3 항체 분자가 BMS-986016인 방법.
xiv. 실시양태 i-x 중 어느 하나에 있어서, 면역조정제가 항-PD-1 항체 분자를 주사에 의하여 (예를 들어, 피하 또는 정맥내) 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들면 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg 또는 약 3 mg/kg의 용량으로, 예를 들면 주당 1회 내지 2, 3 또는 4 주당 1회로 투여되는 것인 방법.
xv. 실시양태 xiv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되는 것인 방법.
xvi. 실시양태 xv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들면 니볼루맙이 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 예를 들면 약 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 3 mg/kg의 용량으로 2주 간격으로 정맥내 투여되는 것인 방법.
xvii. 실시양태 xv에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들면 니볼루맙이 약 2 mg/kg의 용량으로 3주 간격으로 정맥내 투여되는 것인 방법.
본 발명의 화합물, 특히 상기 기재된 실시양태 1-12의 화합물은 종래 보고된 히드록삼산 화합물보다 중요 약물-내성 그람 음성 병원균에 대한 더 큰 효능 또는 개선된 오프-타겟 효과 프로파일을 나타내며, 그래서 이들 화합물은 약물-내성 감염을 갖는 대상체를 치료하거나 또는 해로운 부작용을 피하는데 특히 유용하다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 달리 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)를 억제하는 방법, 및 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아를 본 발명의 결정질 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아에서 데아세틸라제 효소를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 담체와 임의로 조합된 항박테리아 유효량의 결정질 화합물 (A)를 투여하는 단계를 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 등을 포함한 공지의 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환제, 로젠지, 트로키, 캡슐, 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 주입은 전형적으로 종종 약 15분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 정맥내 수행된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 흡입에 의해 투여되며; 흡입 방법은 호흡기 감염의 치료에 특히 유용하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IV 주입에 의하여서와 같이 정맥내 투여되며, 여기서 화합물은 임의의 적절한 정맥내 용액, 예컨대 링거 락테이트 또는 등장성 글루코스 또는 염수 용액 중에 용해된 상태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 박테리아의 내독소 생산, 특히 그람-음성 박테리아, 및 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 내독소의 생합성에서 LpxC를 이용하는 박테리아에 의해 초래된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그람 음성 병원균에 의하여 야기된 기도 감염 (폐렴, 폐 농양, 기관지확장증), 균혈증 (패혈증), 낭성 섬유증, 피부 및 연조직 감염 (상처, 외과적 감염, 합병성 당뇨병성 족부, 합병 화상) 합병 복강내 또는 합병 요로 감염 및 성 매개 질환을 앓고 있거나 또는 이에 민감한 환자의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 박테리아의 지질 A 및 LPS 또는 내독소 생산에 의해 초래되거나 악화되는 상태, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 전신 염증, 국부 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB)에 유용하다. 이들 상태를 위해, 치료는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합물을 임의로 제2 항박테리아제 또는 제2 비-항박테리아제인 제2 작용제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
패혈증, 패혈성 쇼크, 전신 염증, 국부 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB)의 치료를 위해, 바람직한 제2 비-항박테리아제에는 항-내독소, 예컨대 내독소 수용체-결합 항체, 내독소-결합 항체, 항-CD14-결합 단백질 항체, 항-리포폴리사카라이드-결합 단백질 항체 및 티로신 키나제 억제제가 포함된다.
중증 또는 만성 기도 감염의 치료에서, 본 발명의 화합물은 또한 흡입을 통해 투여된 제2 비-항박테리아제와 함께 사용될 수 있다. 이 치료에 사용되는 바람직한 비-항박테리아제는 항-염증성 스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증제, 기관지확장제, 점액용해제, 항-천식 치료제 및 폐 유체 계면활성제를 포함한다. 특히, 비-항박테리아제는 알부테롤, 살부테롤, 부데소니드, 베클로메타손, 덱사메타손, 네도크로밀, 베클로메타손, 플루티카손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 이부프로핀, 로페콕시브, 나프록센, 셀레콕시브, 네도크로밀, 이프라트로퓸, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살네테롤, 기관지확장제, 점액용해제, 칼팍탄트, 베락탄트, 포락탄트 알파, 서팍신 및 풀모자임 (도마제 알파로도 불림)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 중증 또는 만성 기도 감염, 예컨대 중증 폐 및 병원내 감염, 예컨대 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 플라보박테리움 메닝고셉티쿰(Flavobacterium meningosepticum), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii) 및 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundi)에 의해 초래된 감염, 공동체 폐 감염, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus Influenzae), 레지오넬라(Legionella) 종, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 아시네토박터(Acinetobacter) 종, 클레브시엘라(Klebsiella) 종 및 프로테우스(Proteus) 종에 의해 초래된 감염, 및 다른 박테리아 종, 예컨대 네이세리아(Neisseria) 종, 시겔라(Shigella) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 비브리오나세아에(Vibrionaceae) 및 보르데텔라(Bordetella) 종에 의해 초래된 감염, 뿐만 아니라 브루셀라(Brucella) 종, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) 및/또는 예르시니아 페스티스(Yersinia Pestis)에 의해 초래된 감염의 치료를 위한 제2 항박테리아제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 박테리아 감염의 치료를 위해, 다른 작용제 (조합 파트너), 예를 들어, 화합물 (A) 이외의 추가의 항생제와 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "조합"은 동시에 또는 순차적으로 함께 사용하기에 적합한 개별 투여 형태로서, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가, 특히 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 상승작용적 효과 또는 그의 임의의 조합을 나타내는 것을 허용하는 시간 간격 내에서 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트로서, 하나의 투여 단위 형태로 고정된 조합을 의미한다.
그람-음성 박테리아의 치료에 사용시, 본 발명의 화합물은 제2 작용제의 효과에 대해 그람-음성 박테리아를 감작화할 수 있으며, 따라서 이들은 다른 항박테리아제와의 조합으로 또는 조합 요법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제2의 항박테리아제와 조합하여 사용되며; 그러한 사용을 위한 제2의 항박테리아제의 비제한적인 예는 하기 군으로부터 선택될 수 있다:
(1) 마크롤리드 또는 케톨리드 예컨대 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 텔리트로마이신;
(2) 페니실린 예컨대 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아즐로실린, 테모실린, 세팔로스포린 예컨대 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세팔로리딘, 세파졸린, 세파만돌, 세푸록심, 세팔렉신, 세프프로질, 세파클로르, 로라카르베프, 세폭시틴, 세피네타졸, 세포탁심, 세프티족심, 세프트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프피롬, 세페핌, 및 카르바페넴 예컨대 카르바페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 PZ-601을 포함하는 베타 락탐;
(3) 모노박탐 예컨대 아즈트레오남;
(4) 퀴놀론 예컨대 날리딕스산, 옥솔린산, 노르플록사신, 페플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 테마플록사신, 로메플록사신, 플레록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 클리나플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 가네플록사신, 게미플록사신 및 파주플록사신;
(5) 파라-아미노벤조산, 술파디아진, 술프이속사졸, 술파메톡사졸 및 술파탈리딘을 포함하여, 항박테리아 술폰아미드 및 항박테리아 술파닐아미드;
(6) 아미노글리코시드 예컨대 스트렙토마이신, 네오마이신, 카나마이신, 파로마이신, 겐타미신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸미신, 스펙티노마이신, 시소미신, 디베칼린 및 이세파미신;
(7) 테트라시클린 예컨대 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 데메클로시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 메타시클린, 독시시클린, 테가시클린;
(8) 리파마이신 예컨대 리팜피신 (또한 리팜핀으로 칭함), 리파펜틴, 리파부틴, 벤족사지노리파마이신 및 리팍시민;
(9) 린코사미드 예컨대 린코마이신 및 클린다마이신;
(10) 당펩티드 예컨대 반코마이신 및 테이코플라닌;
(11) 스트렙토그라민 예컨대 퀴누프리스틴 및 다플로프리스틴;
(12) 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드 및 테디졸리드;
(13) 폴리믹신, 콜리스틴 및 콜리마이신;
(14) 트리메토프림 및 바시트라신.
(15) 유출 펌프 억제제.
제2 항박테리아제는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 여기서 제2 항박테리아제는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여된다. 본 발명의 화합물과 제2 작용제의 동시 투여가 바람직하며 투여 경로가 동일한 경우, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태 내에서 제2 작용제와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 작용제를 함유하는 투여 형태의 예는 정제 또는 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2의 항박테리아제의 조합은 상승작용적 활성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 반코마이신 또는 세팔로스포린과 함께 본 발명의 화합물의 사용은 상승작용적일 수 있으며; 그리하여 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 반코마이신 또는 세팔로스포린과 조합하여 통상적으로 주입에 의하여 사용된다. 본 발명의 화합물 및 제2의 항박테리아제는 함께, 별도로 그러나 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
중증 또는 만성 기도 감염의 치료에 사용시, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제2의 항박테리아제와 조합하여 사용될 수 있으며; 일부 실시양태에서, 제2의 항박테리아제는 흡입에 의하여 투여된다. 임의로, 조합은 단일 조성물로서 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 적절한 제2의 항박테리아제는 토브라마이신, 겐타미신, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 폴리믹신, 콜리스틴, 콜리마이신, 반코마이신, 세팔로스포린, 아지트로마이신 및 클라리트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 반코마이신이 때때로 바람직하다.
화합물의 "유효량"은 박테리아 감염 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 필요하거나 또는 충분한 양이다. 한 예에서, 화합물 (A)의 유효량은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는데 충분한 양이다. 또 다른 예에서, LpxC 억제제의 유효량은 대상체에서 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 등과 같은 (그러나 이에 제한되지는 않음) 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정한 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 함유된 인자를 연구할 수 있고, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량에 대해 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 여러 분할 투여량 뿐만 아니라 교차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 계속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급성에 의해 지시되는 바에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 치료에서의 또는 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
어휘 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 약제로서 투여시, 이들은 그 자체로서, 또는 활성 성분으로서 예를 들어 화학식 (A)의 화합물 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 제약상 허용되는 담체 또는 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제시될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는데 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 대상 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 수반된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일과 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용된 다른 비-독성 상용성 물질. 전형적으로, 제약상 허용되는 담체는 살균되고/거나 실질적으로 발열원 무함유이다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제제는 경구, 비측, 흡입, 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 100 퍼센트 중 활성 성분 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 하고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로렌지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 이러한 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 그들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과 또는 멸균제의 혼입을 통해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우에, 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 예컨대 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 글리콜 에테르, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수를 달성할 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로, 또는 직장으로 제공될 수 있다. 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 그들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 외의 다른 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 정맥내 주입은 때때로 본 발명의 화합물에 대한 전달의 바람직한 방법이다. 주입은 단일 1일 용량 또는 다중 용량을 전달하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 15분 내지 4시간, 전형적으로 0.5 내지 3시간의 간격에 걸친 주입에 의해 투여된다. 이러한 주입은 1일에 1회, 1일에 2회 또는 1일에 3회까지 사용될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 진입하여 대사 및 다른 유사 과정의 대상이 되게 하는, 중추 신경계로의 직접 투여 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 예를 들어, 스프레이에 의해 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로, 및 분말, 연고 또는 점적제에 의해 국소로, 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적이며 환자에 대해 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자들을 포함한 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 나타낸 효과에 사용시 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은 체중 킬로그램당 1일당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 종종 1 kg당 1일당 약 0.01 내지 약 50 mg 및 종종 1 kg당 1일당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 것이다. 정맥내 투여에 의한 총 1일 투여량은 통상의 대상체 (예를 들어, 70 kg 인간 대상체)의 경우 통상적으로 1-4 그램/일이며; 흡입에 의한 총 1일 투여량은 통상적으로 1일당 50-500 mg 또는 약 100-200 mg이다. 유효량은 박테리아 감염을 치료하는 양이다.
필요할 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일을 통하여 적절한 간격으로 별도로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일당 1 내지 4회 용량으로 투여된다. 주사에 의해 전달되는 화합물은 전형적으로 1일당 1회 또는 격일 1회로 투여된다. 정맥내 전달되는 화합물은 통상적으로 1일당 1 내지 3회 투여로 투여된다.
상기에 따라 본 발명은 추가 측면을 제공한다:
● 결정질 화합물 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 b) 공동-작용제 예를 들어 제2 약물 작용제를 포함하는 제약 조합물.
● 치료 유효량의 결정질 화합물 (A) 및 상기에 정의된 바와 같은 공동-작용제 예를 들어 제2 치료제의 공-투여, 예를 들어 병용으로 또는 순차적으로 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
본원에 이용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하도록 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 고정 조합물 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 제약 조합물의 투여는 그의 제약 활성 성분 중 1종만을 적용하는 단독요법과 비교하여 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과를 발생시킨다.
본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 개별적으로, 함께 또는 그의 임의의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제는 개별 투여 형태로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제는 임의의 조합으로 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물은 하나의 투여 형태로 제제화될 수 있고, 추가의 작용제는 또 다른 투여 형태로 함께 제제화될 수 있다. 임의의 개별 투여 형태는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의하여 추가로 예시되며, 이는 제한으로서 간주하지 않아야 한다. 실시예 전반에 걸쳐 사용된 검정은 관련 기술분야에 잘 확립되어 있다: 이들 검정에서의 효능의 입증은 일반적으로 대상체에서의 효능을 예측하는 것으로 간주된다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq 수성
CDI 카르보닐디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DiBAl-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전기분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
Ether 디에틸에테르
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올;
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H2O 물
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MgSO4 황산마그네슘
Me 메틸
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올;
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH2OH: 히드록실아민
Pd/C 목탄 상 팔라듐
Pd(OH)2 수산화팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
Ph3P 트리페닐 포스핀
Prep 정제용
Rf 전개율
RP 역상
Rt 체류 시간
rt 실온
SiO2 실리카 겔
SOCl2 티오닐 클로라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS t-부틸디메틸실릴
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TsCl 톨루엔 술포닐 클로라이드
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 이용하여 LC-MS 시스템 상에서 구동하였다. 이들은 워터스 액퀴티 싱글 쿼드 검출기(WATERS Acquity Single Quard Detector)였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 개방 액세스 배리안(Varian) 400 또는 배리안 500 NMR 분광계 상에서 구동하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 사용하여 참조하였다. 1H NMR에 대한 화학 이동은 백만부당 부 (ppm)로 보고한다.
질량 스펙트럼은 하기 조건 중 하나에 의해 LC-MS 시스템 상에서 구동하였다:
1. SQD 검출기가 장착된 워터스 액퀴티 UPLC-H 클래스 시스템.
칼럼: 액퀴티(ACQUITY) UPLC HSS C18 (50*2.1) mm, 1.8u.
칼럼 온도: 주위 온도.
이동상: A) 물 중 0.1% FA + 5mM 아세트산암모늄.
B) 아세토니트릴 중 0.1% FA.
구배: 0.40분 내에 5-5% 용매 B, 0.80분 내에 5-35% 용매 B, 1.2분 내에 35-55% 용매 B, 2.5분 내에 55-100% 용매 B.
유량: 0.55mL/분.
화합물은 워터스 포토다이오드 어레이 검출기에 의해 검출하였다.
2. ZQ 2000 검출기가 장착된 워터스 LCMS 시스템
칼럼: 엑스-브릿지(X-BRIDGE) C18 (50*4.6) mm, 3.5u.
칼럼 온도: 주위 온도.
이동상: A)물 중 0.1% NH3.
B) 아세토니트릴 중 0.1% NH3.
구배: 5.00분에 5-95% 용매 B.
유량: 1.0mL/분.
화합물은 워터스 포토다이오드 어레이 검출기에 의해 검출하였다.
3. 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 및 ZQ 2000 MS 시스템 장착.
칼럼: 페노메넥스(Phenomenex)에 의한 키네텍스(Kinetex), 2.6 um, 2.1x50 mm
칼럼 온도: 50℃
구배: 1.29분 기간에 걸쳐 2-88% (또는 00-45% 또는 65-95%) 용매 B
유량: 1.2mL/분.
화합물은 워터스 포토다이오드 어레이 검출기에 의해 검출하였다.
I.1. (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 [A]의 합성
Figure pct00004
방법 A:
단계 1. (시클로프로필부타-1,3-디인-1-일)트리메틸실란 [1.1a]의 합성
0℃에서 피페리딘 (345 ml) 중 (브로모에티닐)시클로프로판 (60 g, 414 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (44.7 g, 455 mmol) 및 CuI (7.88 g, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭한 다음, TBME로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 용리액으로서 헵탄에 의해 정제하여 생성물 (42 g, 62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.13 - 0.24 (m, 9 H) 0.72 - 0.91 (m, 4 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H)
단계 2. 에틸 5-클로로-5-(히드록시이미노)-2-메틸-2-(메틸술포닐)펜타노에이트 [1.1b]의 합성
NCS (10.8 g, 81 mmol, 1.2 당량)를 DMF (34 mL) 중 에틸 5-(히드록시이미노)-2-메틸-2-(메틸술포닐)펜타노에이트 (17 g, 67.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (19 g, 98% 수율)을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (m/z): 286.2 [M+H]+.
단계 3. (R)-에틸 4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 [1.1c]의 합성
MeOH (25 mL) 중 1.1a (8.4 g, 51.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.3 g, 104 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (75 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 빙수조에 넣고, 1.1.b (14.79 g, 51.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, TEA (14.43 ml, 104 mmol)를 상기 용액에 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 TBME로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 0 내지 60%에 의해 정제하여 (±)-1.1c (9.0 g, 51%)을 수득하였다. 2종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
분리 조건: 키랄 AD 칼럼; 유량: 30ml/분; 용매: 헵탄 /EtOH=50/50; 압력 1263psi. 생성물 1: tR 3.76분, 생성물 2: tR 4.73분. 생성물 2는 목적 이성질체 1.1c (3.0 g)이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 - 1.08 (m, 4 H) 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.68 (s, 3 H) 2.17 (s, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 2.53 -2.71 (m, 2 H) 2.80 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 6.17 (s, 1 H).
LCMS (m/z): 340.3 [M+H]+.
단계 4. (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 [1.1d]의 합성
LiOH·H2O (0.3 g, 2.0 mmol)를 THF/MeOH/물 (12 mL, 1/1/1) 중 1.1c (1.2 g, 3.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 3.0 N HCl 수성 용액을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물 (1.1 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (m/z): 312.3 [M+H]+.
단계 5. (2R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드 [1.1e]의 합성
실온에서 DMF (6 mL) 중 1.1d (1.1 g, 3.53 mmol)의 용액에 아자-HOBt (0.866 g, 6.36 mmol), EDC (1.016 g, 5.30 mmol), 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.621 g, 5.30 mmol), TEA (1.477 ml, 10.60 mmol)를 첨가하였다. 용액을 45℃에서 3시간 동안에 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 0 내지 70%에 의해 정제하여 생성물 1.2 g (83% 수율)을 수득하였다.
LCMS (m/z): 411.3 [M+H]+.
단계 6. (R)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 [A]의 합성
Figure pct00005
0℃에서 MeOH (5.0 mL) 및 DCM (5.0 mL) 중 1.1e (1.2 g, 2.92 mmol)의 용액에 HCl (0.731 mL, 디옥산 중 4.0 M, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 아세톤/헵탄 0 내지 60%에 의해 정제하여 생성물 0.79 g (81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.99 (td, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).
LCMS (m/z): 327.3 [M+H]+.
이 방법으로 생성된 물질은 본질적으로 순수하지만 무정형이고, 뚜렷한 융점을 나타내지 않았다. 이는 또한 조해성이며, 즉 공기에 노출된 경우 물을 현저한 정도로 흡수하고, 주위 온도에서의 정치 시 암색이 되는 경향이 있었다. 이 물질은 특별 취급을 요구하고, 약제로서의 개발에 적합한 것으로 고려되지는 않았다.
방법 B
1.1c의 대안적 합성
단계 7. 에틸 2-메틸-2-(메틸술포닐)헥스-5-에노에이트 [1.1f]의 합성
0℃에서 DMF (277 ml) 중 에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (50 g, 277 mmol)의 용액에 NaH (14.43 g, 60%, 361 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 4-브로모부트-1-엔 (41.2 g, 305 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔류물에 TBME을 첨가한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, EtOAc/헵탄 0 내지 50%에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.92 - 5.14 (m, 2 H) 5.64 - 5.86 (m, 1 H)
단계 8. 1.1f-I 및 1.1f-II의 수득을 위한 1.1f의 분리
라세미 물질 1.1f를 모의 이동층 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체 1.1f-I 및 1.1f-II로 분리하였다.
Figure pct00006
제2 피크는 목적 이성질체 에틸 (R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)헥스-5-에노에이트 1.1f-II이었다.
Figure pct00007
단계 9. 에틸 (R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-5-옥소펜타노에이트 [1.1g]의 합성
Figure pct00008
디옥산 (128 mL) 및 물 (43 mL) 중 1.1f-II (6 g, 25.6 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (5.49 g, 51.2 mmol) 및 OsO4 (3.25 g, 물 중 4%, 0.512 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 용액을 빙수조에 넣고, NaIO4 (21.91 g, 102 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1.0 HCl 수성 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 용매): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.43 - 2.62 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 9.69 - 9.92 (m, 1 H)
단계 10. 에틸 (R)-5-(히드록시이미노)-2-메틸-2-(메틸술포닐)펜타노에이트 [1.1h]의 합성
물 (26 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 28.2 mmol)의 용액에 NaHCO3 (2.4 g)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, EtOH (26 mL) 중 1.1g (6.0 g, 25 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 물질을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 6.4 g을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (m/z): 252.1 [M+H]+.
단계 11. (R)-에틸 4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 [1.1c]의 합성
화합물 1.1c를 1.1h로부터 실시예 1.1 단계 2-3의 절차에 의해 합성하였다. 단계 3에서의 키랄 분리는 1.1h가 거울상이성질체적으로 순수하기 때문에 불필요하였다.
결정질 화합물 (A)의 제조
무정형 유리 산 형태의 1501 mg 화합물 A를 25℃에서 5 mL DCM에 용해시키고, 20 mL 헵탄을 55℃에서 5시간의 기간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 오일-형 침전물이 초기에 용기 벽에 부착되고, 따라서 기계적 교반 대신에 자기 교반을 300 r.p.m.에서 1시간 동안 사용하였다. 획득한 현탁액을 500 r.p.m.에서의 기계 교반을 사용하여 55℃에서 20시간 동안 유지하였다. 고체를 주위 조건에서 여과하고, 이어서 60℃에서 12시간 동안 건조하였다. 결정질 화합물 (A) 1213 mg을 약 81%의 수율로 수득하였다.
이 물질은 막대 형태 결정의 외관을 갖고 (도 1 참조), 80.8℃에서 상당히 날카로운 융점 피킹을 나타냈다. 약 80% 이상의 습도에서 현저하게 조해성인 무정형 물질과는 달리, 결정질 생성물은 낮은 흡습성을 가졌다: 그의 질량은 80%의 상대 습도 (RH)에서 1.3%만큼, 및 RH = 90%에서 3.2%만큼 증가하였다. 이 결정질 물질에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 2에 도시하였다 (WL = 1.54060). 이 데이터는 린세예(LYNXEYE) 검출기 (1D 모드); 개방 각도 1.198o, 슬릿 개구 5 mm, 2o 내지 45o 2세타 값을 사용, Cu K알파 파장 (0.15406 nm), 4 mAmp에서의 40 kV X선 발생기, 스텝 크기 0.041도; 스캔 시간 2162초를 사용하여 브루커(Bruker) D8 어드밴스드 장치로 수집하였다. 1차 솔러 슬릿 2.5°; 2차 솔러 슬릿 2.5°; 발산 슬릿 0.6 mm; 산란방지 슬릿 5.0 mm.
하기 표는 XRPD 스펙트럼인 회절각 (2세타) (도로 보고됨)에 대한 피크 리스트를 제공한다.
Figure pct00009
한 실시양태에서, 결정 형태는 3.9 및 2.5 및 4.4 및 18.4 및 14.0도의 회절각 (2세타)에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 이러한 실시양태는 추가로 18.8 및/또는 5.3도 및/또는 21.8도 및/또는 22.1도 및/또는 18.0도의 회절각 (2세타)에서의 1개 이상의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 할 수 있다.
제약 활성
피. 아에루기노사(P. aeruginosa) LpxC 억제 검정
피. 아에루기노사(P. aeruginosa) LpxC 단백질을 하이랜드 (Hyland) 등의 일반적 방법에 따라 생산하였다 (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway). LpxC 생성물의 정량화를 위한 LC-MS/MS 방법을 어플라이드 바이오시스템즈 MDS 사이엑스(Applied Biosystems MDS Sciex) 4000QTRAP 질량 분석계에 커플링된 애질런트(Agilent) 1200 모세관 HPLC 시스템을 사용하여 개발하였다. 두 기기는 어플라이드 바이오시스템즈 MDS 사이엑스 애널리스트 소프트웨어를 사용하여 제어하였다. LpxC 반응 생성물 (UDP-3-O-(R-3-히드록시아실)-글루코사민)을 P.a. LpxC에 의해 촉매된 LpxC 기질의 가수분해에 의해 생산하고, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. LpxC 생성물 보정 곡선을 작성하여, LC-MS/MS 방법의 감도 및 다이나믹 레인지를 평가하였다. 간략하게, 화합물을 실온에서 30분 동안 1 nM 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) LpxC와 함께 예비 인큐베이션하였다. 반응을 2 μM UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-GlcNAc의 첨가에 의해 개시하였다. 반응은 384-웰 플레이트 내에서 50 μL의 총 부피로 50 mM 인산나트륨 pH 7.5, 0.005% 트리톤 X-100을 함유하는 각각의 웰 내에서 20분 동안 실온에서 실시하였다. 1.8% HOAc (각각의 웰에 첨가된 5 μL의 20% HOAc)를 사용하여 켄칭시킨 후, LC-MS/MS 방법을 사용하여 반응 혼합물을 분석하고, 피크 면적을 LpxC 생성물 보정 곡선을 사용하여 생성물 농도로 변환시켰다. 전체 활성 (0% 억제 대조군)은 억제제를 함유하지 않은 반응으로부터 수득하였고, 100% 억제 대조군은 반응을 시작하기 전에 켄칭된 샘플을 사용한 백그라운드이었다. IC50 측정을 위해, 피크 영역을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 억제 백분율로 전환하였다. 억제 백분율 값은 엑스엘핏(XLfit)을 사용하여 로그 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 데이터를 엑스엘핏에서 비-선형 회귀 알고리즘을 사용하는 4-파라미터 로지스틱 방정식에 대입하여 IC50 및 힐 기울기 (hill slope) 값을 얻었다.
박테리아 스크린 및 배양
박테리아 단리물을 35℃에서 주위 공기에서 5% 혈액 한천 (레멜(Remel), 캔자스주 레넥사) 상에서 -70℃ 동결 원액으로부터 2회 연속 밤새 계대 배양하였다. 품질 관리 균주 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) ATCC 27853, 에이. 바우마니이(A. baumannii) ATCC19606 및 이. 콜라이(E. coli) ATCC 25922는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC; 미국 메릴랜드 락빌 소재)으로부터의 것이며, PAO1은 케이 풀 (K. Poole) 박사로부터 입수하였다.
감수성 시험
최소 억제 농도 (MIC)는 임상 시험 협회 (Clinical and Laboratories Institute, CLSI) 가이드라인 (CLSI M100-S25, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-fifth Informational Supplement)에 따라 액체배지 미량희석법에 의하여 측정하였다. 간략하게, 새로운 박테리아 밤새 배양물을 무균 염수 중에 재현탁시키고, 0.5 맥팔랜드(McFarland) 혼탁도 표준으로 조정한 후, 양이온 조정된 뮬러-힌톤 브로쓰(Mueller-Hinton Broth) II (MHB; Remel BBL) 중에서 2,000-배 희석하여 대략 5x105 콜로니 형성 단위 (CFU)/mL의 최종 접종물을 산출하였다. 화합물의 2배 연속 희석물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 최고 최종 검정 농도 100-배로 생성하고; 화합물의 생성된 연속 희석물을 멸균수로 1:10 희석하였다. 10% DMSO 중의 10 μL의 약물 연속 희석물을 미량역가 웰에 옮기고, 90 μL의 박테리아 현탁액을 웰에 접종시켰다. 화합물이 공지된 항생제의 활성을 강화시키는 능력을 시험하기 위하여, 검정을 하기와 같이 변형시켰다: 공지의 항생제를 박테리아 접종물에 하기 표 A에 나타낸 최종 검종 농도의 1.1-배로 첨가하였다. 모든 접종된 미량희석 트레이를 주위 대기 하에서 35℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 검정 플레이트를 미량역가 플레이트 판독기에서 600 nm에서 판독하고, 시각적으로 검사하여 OD 값으로 MIC 종점 웰을 확인하였다. 가시적 성장을 방지한 화합물의 최저 농도를 MIC로서 기록하였다. 검정의 성능을 CLSI의 가이드라인에 따라 실험실 품질 관리 균주에 대하여 시프로플록사신을 시험함으로써 모니터링하였다.
피. 아에루기노사(P. aeruginosa)로부터의 LpxC에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 LpxC 억제 활성은 하기 표 A에 보고하였다. 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 이. 콜라이(E. coli) 및 에이. 바우마니이(A. baumannii)에 대한 MIC 검정은 억제 농도 미만의 리팜피신의 존재 하에 수행하여 기타 항미생물제와의 상승작용에 대한 잠재력을 입증하였다-하기 표 B 참조.
표 A. 생물학적 데이터
Figure pct00010
표 B. 항박테리아 효능 및 상승작용 데이터
Figure pct00011
P.A. = 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)
E.C. = 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)
A.B. = 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii)
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 상용 실험을 넘지 않는 실험을 이용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 범주에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 화학식 (A)의 화합물의 결정질 형태:
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 낮은 흡습성을 갖는 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 막대형 결정을 포함하는 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 75℃ 내지 90℃에서 시차 주사 열량측정 상의 흡열을 나타내는 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, 18.4 및 14.0도의 회절각 (2세타)에서의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 추가로 3.9 및 2.5 및 4.4도의 회절각 (2세타)에서의 1개 이상의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 추가로 18.8 및/또는 5.3도 및/또는 21.8도 및/또는 22.1도 및/또는 18.0도의 회절각 (2세타)에서의 1개 이상의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 18.8 및 5.3도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 추가로 21.8도 및 22.1도의 회절각 (2세타)에서의 추가의 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정질 형태.
  10. 항박테리아성 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 결정질 형태,
    및 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  11. 항박테리아성 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 결정질 형태,
    항박테리아성 유효량의 제2 치료제, 및
    제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 제2 치료제가 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 티카르실린, 이미페넴, 메로페넴, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 아즈트레오남, 세페핌, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 클린다마이신, 독시시클린, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 테트라시클린, 티게시클린, 리팜피신, 반코마이신 및 폴리믹신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
  13. 비-결정질 화합물 (A)를 할로겐화 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하고, 용액을 탄화수소 용매와 접촉시켜 결정질 화합물 (A)의 침전을 유도하는 것을 포함하는, 비-결정질 화합물 (A)으로부터 고도의 결정질 화합물 (A)를 제조하는 방법.
  14. 제13항의 방법에 의해 제조되는 화학식 (A)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00013
  15. 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항박테리아성 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
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