UA123790C2 - Кристалічна форма (r)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-n-гідрокси-2-метил-2-(метилсульфоніл)бутанаміду як антибактеріального агента - Google Patents

Кристалічна форма (r)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-n-гідрокси-2-метил-2-(метилсульфоніл)бутанаміду як антибактеріального агента Download PDF

Info

Publication number
UA123790C2
UA123790C2 UAA201811400A UAA201811400A UA123790C2 UA 123790 C2 UA123790 C2 UA 123790C2 UA A201811400 A UAA201811400 A UA A201811400A UA A201811400 A UAA201811400 A UA A201811400A UA 123790 C2 UA123790 C2 UA 123790C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
crystalline
degrees
crystalline form
administered
Prior art date
Application number
UAA201811400A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзіпін Фу
Цзипин Фу
Сиї Цзян
Сийи Цзян
Андреас Кордіковскі
Андреас Кордиковски
Закарі Кевін Свіні
Закари Кэвин Свини
Original Assignee
Новартіс Аг
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг, Новартис Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA123790C2 publication Critical patent/UA123790C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до кристалічної сполуки формули (A), як розкрито у цьому описі, та композицій, що містять цю кристалічну сполуку, а також до способів застосування сполуки або фармацевтичних композицій, що містять її, для лікування бактеріальних інфекцій. Зазначена сполука та композиції є особливо корисними для лікування грамнегативних бактеріальних інфекцій, включаючи штами з множинною лікарською стійкістю (A).

Description

Даний винахід, загалом, відноситься до сполук та композицій та способів лікування бактеріальних інфекцій. У певних аспектах, даний винахід відноситься до кристалічної форми сполуки гідроксамової кислоти, Сполуки (А), яка є корисною для лікування інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, та до фармацевтичних композицій, що містять кристалічну сполуку, розкриту у цьому описі. У одному аспекті, даний винахід відноситься до лікування грамнегативних інфекцій, використовуючи кристалічну сполуку, розкриту у цьому описі.
За останні декілька десятиліть частота резистентності до протимікробних препаратів та її зв'язок їз серйозними інфекційними захворюваннями підвищилися із жахаючою швидкістю.
Зростаюча поширеність патогенів, стійких до одного або декількох схвалених антибіотиків для лікування агентів, що викликають внутрішньолікарняні інфекції, що також називаються внутрішньогоспітальними інфекціями, особливо засмучує. З більш ніж 2 мільйонів внутрішньолікарняних інфекцій, які щорічно виникають у Сполучених Штатах, від 50 до 60 95 викликаються резистентними до протимікробних препаратів штамами бактерій. Висока швидкість резистентності до широко застосовуваних антибактеріальних агентів підвищує захворюваність, смертність та витрати, пов'язані із внутрішньолікарняними інфекціями. У
Сполучених Штатах вважають, що внутрішньолікарняні інфекції сприяють або викликають більше 77000 смертей на рік та коштують приблизно від 5 до 10 мільярдів доларів на рік. Тільки декілька класів схвалених антибактеріальних агентів є ефективними у відношенні грамнегативних бактерій та багато із схвалених лікарських засобів втрачають ефективність, так як резистентні штами грамнегативних бактерій стають все більш розповсюдженими. Важливі причини грамнегативної резистентності включають В-лактамази розширеного спектру (ЕЗВІ) у
Кіерзіейа рпешитопіає, Ев5сПпегіспіа соїї та Ргоїеи5 тігарбіїї5, резистентність В-лактамази до цефалоспорину третього покоління (Атр С) високого рівня серед видів Епіегорасіег та
Спгорасіег їецйпаїй, та гени із множинною лікарською стійкістю (МОК), знайдені у видах
Рзейдотопаз з5ресіез, Асіпеобасіег зресіє5 та зіепоїгорпотопаз 5ресієв.
Проблема резистентності до антибактеріальних препаратів збільшується наявністю штамів бактерій, стійких до безлічі сімейств антибактеріальних засобів. Наприклад, Рзендотопа5 аегидіпоза ізоляти, резистентні до фторхінолонів, практично всі стійкі до додаткових антибактеріальних лікарських засобів. Більша частина відкриттів антибактеріальних агентів у
Зо фармацевтичній промисловості спрямована на розробку лікарських засобів, ефективних проти грампозитивних бактерій. Однак також існує нагальна необхідність у нових грамнегативних антибактеріальних агентах, які, загалом, більш резистентними до більшості антибактеріальних агентів, ніж грампозитивні бактерії. Такі антибактеріальні сполуки, що діють на біосинтез ліпополісахариду, були описані, включаючи різні сполуки гідроксамової кислоти: див., наприклад, УМО 2004/062601, УМУО2010/032147, МО 2011/073845, МО 2012/120397 та
МО 2012/137094. Один з ферментів біосинтезу ліпополісахариду, ООР-3-О-(В8-3- гідроксидеканоїл)-М-ацетилглюкозаміндеацетилаза (ГрхсС), був описаний як визнана мішень для антибактеріальних агентів (Маїмиії, еї аї., Апійтпісгобіа! Адепі5 апа Спетоїпегару, 50(6), 2178-84 (2006). Хоча інгібітори ГрхС описані, існує необхідність у нових інгібіторах ГрхС з кращою антибактеріальною ефективністю, особливо проти МОК штамів. Даний винахід забезпечує кристалічну сполуку, яка, як вважають, діє шляхом інгібування ІрхС, та яка уникає, щонайменше, деяких з розповсюджених механізмів резистентності до відомих антибактеріальних агентів та є особливо підходящою для застосування у виробництві антибактеріальних продуктів у комерційному масштабі.
У одному аспекті, даний винахід забезпечує нову кристалічну форму цієї сполуки
МеО.о5 Ме «У о- он щу МН дх о (А) та способи одержання та застосування цього кристалічного матеріалу. Цей кристалічний матеріал добре підходить для застосування у процесах комерційного виробництва, тому що він має низьку гігроскопічність та забезпечує стабільну обробку та характерні особливості поводження, які необхідні для одержання або виробництва у великих обсягах. Не обмежуючись теорією, вважають, що Сполука (А) діє шляхом інгібування активності ШОР-3-0-(В-3- гідроксидеканоїл)-М-ацетилглюкозамін-деацетилази (ГрхсС). Інгібітор може бути використаний для лікування бактеріальних інфекцій, особливо грамнегативних інфекцій, включаючи інфекції з резистентністю до лікарських засобів та з множинною лікарською стійкістю, у суб'єктів, включаючи людей, та може бути використаний окремо або у комбінації з іншими терапевтичними агентами, такими як інші антибактеріальні засоби.
У одному аспекті, даний винахід забезпечує Сполуку (А) у кристалічній формі. Зазначена сполука розкрита та заявлена у неопублікованій патентній заявці РСТ/Л/В2015/059631 (поданій 15 грудня 2015 року). Спосіб синтезу, розкритий у цій заявці, забезпечує одержання сполуки (А) у аморфній формі, яка, як доведено, є гігроскопічною та з часом набуває коричнюватого кольору при зберіганні при кімнатній температурі. Через ці властивості, аморфній матеріал не дуже підходить для виробництва у великому масштабі або тривалого зберігання. Даний винахід забезпечує стійку кристалічну форму Сполуки (А), яка є більш підходящою та більш стійкою, та має низьку гігроскопічність, і, таким чином, є особливо придатною для застосування у автоматизованих виробничих процесах та приладах, та для способів одержання у великому масштабі, необхідних для комерційного виробництва. Кристалічний продукт не повинен бути чисто кристалічним: він може містити деяку кількість аморфного матеріалу, але, переважно, головним чином, є кристалічним (наприклад, більш, ніж на 50 95 кристалічним) або по суті кристалічним, наприклад, щонайменше на 75 95 кристалічним. Ступінь кристалічності може бути визначений за допомогою способів, відомих у даній галузі техніки, таких як ХКРО.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує способи виробництва Сполуки (А) у кристалічній формі. Один такий спосіб включає розчинення аморфного матеріалу у помірно полярному розчиннику, такому як ефір (наприклад, діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, метил-трет-бутиловий ефір, діізопропіловий ефір) або галогенований розчинник (наприклад, дихлорметан, трихлоретилен, тетрахлоретилен, хлороформ), та спричинення кристалізації шляхом охолодження або додавання вуглеводневого розчиннику, такого як гексан або гексани, циклогексан, гептан або гептани, октан або октани, або їх суміші. Розчинення може потребувати нагрівання, особливо, при використанні вуглеводневого або менш полярного ефірного розчинників (МТВЕ, діетиловий ефір), у той час як це може відбуватися значно легше у галогенованому розчиннику. Коли нагрівання потрібне для спричинення розчинення, охолодження цього розчину може бути достатньо для спричинення кристалізації; коли нагрівання не потрібно, тоді часто для спричинення кристалізації необхідно додавати
Зо вуглеводневий розчинник.
У переважному способі, аморфну Сполуку (А) розчиняють у дихлорметані, та цей розчин приводять у контакт з вуглеводневим розчинником, таким як гептан (або циклогексан або гексани тощо), за умов, які сприяють кристалізації.
Інші способи, які забезпечують одержання щонайменше частково кристалічного матеріалу, включають суспендування аморфної Сполуки (А) у гептані, гексані або циклогексані у присутності деякої кількості МТВЕ; розчинення аморфної Сполуки (А) у гарячому розчиннику (вибраному з МТВЕ; 1:1 гептан ж етилацетат; 2:1 гептан ж етанол; або 1:1 ізопропанол « гептан; та розчинення аморфної Сполуки (А) у "хорошому" розчиннику (наприклад, такому як дихлорметан, етилацетат, ізопропілацетат, ізопропанол або тетрагідрофуран) та змішування цього розчину зі "слабким" розчинником, таким як гексан, гептан, циклогексан, октан або їх суміші, використовуючи спосіб осадження антирозчинником або зворотнім антирозчинником.
Такі умови кристалізації забезпечують одержання матеріалу, який є більш стійким, ніж отриманий спочатку аморфний продукт, який є щонайменше частково кристалічним, переважно, головним чином або по суті кристалічним, та також є більш стійким та забезпечує більш підходящі характеристики обробки. Однак, матеріал, кристалізований з багатьох з цих систем, містив деяку кількість залишкового розчиннику, який важко видалити; таким чином, кращий спосіб кристалізаціє передбачає застосування дихлорметану або подібного хлорованого органічного розчиннику для розчинення аморфної Сполуки (А), що супроводжують змішуванням цього розчину з вуглеводневим розчинником.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які містять кристалічну форму Сполуки (А), змішану з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Необов'язково, фармацевтична композиція може містити щонайменше два фармацевтично прийнятні носії та/або наповнювачі. У певних варіантах втілення, фармацевтичну композицію одержують для введення у одиничній лікарській формі, яка містить терапевтично ефективну кількість Сполуки (А), для лікування суб'єкта, що має грамнегативну бактеріальну інфекцію. Як правило, одинична форма знаходиться у формі, що підходить для ін'єкції, інфузії, інгаляції або пероральної доставки.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, що має грамнегативну бактеріальну інфекцію, де зазначений спосіб включає введення суб'єкту антибактеріально бо ефективної кількості Сполуки (А) у кристалічній формі, або фармацевтичної композиції, що містить Сполуку (А) у кристалічній формі.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що містить кристалічну Сполуку (А) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
Відповідно, композиції та способи можуть бути використані для лікування суб'єкта, інфікованого грамнегативною бактерією, вибраною з групи, що складається з Рхепдотопа» аегидіпоза та інших Рзхейдотопав5 5рр., Зепоїгорпотопа5 тайорпійа, ВигКпоїдегіа серасіа та інших ВигКрпоїЇдегіа 5рр., АЇІсаїїдепеб5 хуЇозохідап5, Асіпеобрасіег 5рр., АспготобБасіег 5рр.,
Аеготопав 5рр., Епівегорасієг 5рр., ЕбсПепісіа соїї, Наєторпішив5 з5рр., КіІерзіеПа 5рр., Могахеїа 5рр., Васієгоїдез 5рр., ЕгапсізеїІа 5рр., Зпідеїйа 5рр., Ргоївив зрр., Рогрпуготопаз з5рр., Ргемоївїїа 5рр., Мапппєїтіа паєтоїуйісив5, РазішцегеїЇа 5рр., Ргомідепсіа 5рр., Мібгіо врр., ЗаІтопеїйа 5рр.,
Вогаєїейа 5рр., Вогтеєїїа 5рр., Неїїсорасієг 5рр., І едіопеМа 5рр., Спгобасієг зрр., Седесєа 5рр., зеїтайа 5рр., Сатруобасіег 5рр., Хегзіпіа 5рр., Ризобасіегішт 5рр., та Меї5зегіа 5рр. Кристалічна сполука та її композиції є особливо підходящими для лікування штамів грамнегативних бактерій з резистентністю до лікарських засобів та з множинною лікарською стійкістю, таких як
Реєидотопаз аєгидіпоза.
Даний винахід також забезпечує застосування кристалічної Сполуки (А) для одержання лікарських засобів та фармацевтичних складів, застосування кристалічної сполуки у інгібуванні
ГрхсС, та застосування кристалічної сполуки у якості лікарських засобів, особливо для лікування бактеріальних інфекцій у суб'єкта.
Даний винахід також стосується способів комбінаційної терапії для лікування або профілактики грамнегативної бактеріальної інфекції у пацієнтів, використовуючи кристалічну сполуку даного винаходу або її фармацевтичні композиції, або набори, що містять цю кристалічну сполуку або її фармацевтичні композиції, у комбінації з щонайменше одним іншим терапевтичним агентом. Інші аспекти даного винаходу розкриті у цьому описі.
Фігура 1. ЕМ кристалічної Сполуки А.
Фігура 2. ХКРО кристалічної Сполуки.
Фігура 3. Термогравіметричний аналіз та диференційна скануюча калориметрія кристалічної
Сполуки А.
Зо Фігура 4. Ізотермічні криві, що показують оборотні зміни у масі кристалічної Сполуки А при відносній вологості у інтервалі 0-90 95.
Для цілей інтерпретації даного опису застосовують наступні визначення та, якщо це застосовне, терміни, використовувані у однині, також включають множину.
Терміни, застосовувані у описі, мають наступні значення, якщо контекст чітко не вказує на інше: "Грхо" абревіатура, що позначає ООР-3-О-(В-3-гідроксидеканоїл)-М- ацетилглюкозаміндеацетилазу. Не будучи обмеженими теорією, вважають, що сполуки відповідно до даного винаходу виявляють антибактеріальну дію переважно через інгібування
Грхо.
У даному описі термін "суб'єкт" означає тварину. У певних аспектах, твариною є ссавець.
Суб'єкт також відноситься до, наприклад, приматів (наприклад, людини), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та подібних. У певних варіантах, суб'єктом є людина. "Пацієнтом" у даному описі є людина.
У даному описі термін "інгібувати", "інгібування" або "інгібуюче" відноситься до зниження або пригнічення даного стану, симптому або розладу або захворювання, або значного зниження базової активності біологічної активності або процесу.
У даному описі термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті, до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки або зниження розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті "лікуючий" або "лікування" відноситься до полегшення або ослаблення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи такі, які можуть не відрізнятися пацієнтом. У інших варіантах, "лікуючий" або "лікування" відноситься до модулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізація помітного симптому), фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметру) або обидва варіанти. У інших варіантах, "лікуючий" або "лікування" відноситься до профілактики або затримки настання або розвитку або прогресування захворювання або розладу.
У даному описі терміни у однині та множині, застосовувані у контексті даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу) повинні розглядатися як такі, що стосуються і однини, і множини, якщо не зазначене інше або явно не суперечить контексту. бо Усі описані тут способи можуть проводитися у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначене інше або явно не суперечить контексту. Застосування будь-якого та усіх прикладів або прикладових виразів (наприклад, "такий як") у даному описі призначене тільки для кращого пояснення даного винаходу та не є обмежує обсяг даного винаходу, представленого у формулі винаходу.
Термін "антибактеріальний агент" відноситься до агентів, синтезованих або модифікованих у лабораторії, які мають бактерицидну або бактеріостатичну дію. "Активний" агент у контексті інгібує ріст Р. аегидіпоза та/або іншої грамнегативної бактерії. Термін "інгібування росту" означає, що швидкість збільшення кількості популяції конкретної бактерії знижується. Таким чином, термін включає ситуації, у яких популяція бактерій росте, але зниженими темпами, а також ситуації, коли ріст популяції зупиняється, а також ситуації, коли кількість бактерій у популяції знижується або навіть популяція зникає. Якщо для скринінгу інгібіторів застосовують аналіз активності ферменту, можна внести зміни у поглинання/відтік бактерій, розчинність, період напіврозпаду і т.д. сполук, щоб корелювати інгібування ферменту з інгібуванням росту. "Гало" або "галоген", як використано у даному описі, може бути фтором, хлором, бромом або йодом.
Різні варіанти даного винаходу описані тут. Повинно бути зрозуміло, що характеристики, зазначені у кожному варіанті, можуть бути об'єднані з іншими певними характеристиками з одержанням інших варіантів. Представлені нижче пронумеровані варіанти є типовими: 1. Кристалічна форма сполуки Формули (А):
Мео»5 «Ме о-М, он ху МН дк о (А).
Один варіант втілення даного винаходу включає кристалічну форму, розкриту у цьому описі. 2. Кристалічна форма за варіантом втілення 1, яка має низьку гігроскопічність. Переважно, ця кристалічна форма показує збільшення маси через гігроскопічність менше, ніж приблизно 595, коли сухий зразок піддають відносній вологості до 80 95; більш переважно, вона показує збільшення маси через гігроскопічність менше, ніж приблизно 10 95 при відносній вологості до 90 95, та, як правило, менше, ніж 5 95 збільшення маси при піддаванні відносній вологості до 90 Фр. 3. Кристалічна форма за варіантом втілення 1, яка включає стрижнеподібні кристали. 4. Кристалічна форма за варіантом втілення 1, яка показує ендотерму на диференційній
Зо скануючій калориметрії від 75 "С до 90 "С. Переважно, ендотерма має місце в основному між 80 та 88 "С, наприклад, приблизно 80 95 або більше ендотерма має місце у цьому температурному інтервалі. 5. Кристалічна форма за варіантом втілення 1, яка характеризується ХКРО піками при кутах дифракції (2тета) 18,4 та 14,0 градусів. 6. Кристалічна форма за варіантом втілення 5, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХЕРО піками при кутах дифракції (2Тета) 3,9 та 2,5 та 4,4 градуси. 7. Кристалічна форма за варіантом втілення 5, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 3,9 та 2,5 та 4 4 градуси. 8. Кристалічна форма за будь-яким з варіантів втілення 5-7, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 18,8 та/або 5,3 градусів та/або 21,8 градуси та/або 22,1 градуси та/або 18,0 градусів. 9. Кристалічна форма за будь-яким з варіантів втілення 5-7, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 18,8 та 5,3 градусів. 10. Кристалічна форма за варіантом втілення 9, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 21,8 градуси та 22,1 градуси. 11. Кристалічна форма за варіантом втілення 10, яка додатково характеризується додатковим ХКРО піком при куті дифракції (2Тета) 18,0 градусів. 12. Кристалічна форма за варіантом втілення 10, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 14,3 та 13,4 градусів. Цей варіант втілення включає кристалічну форму за будь-яким з варіантів втілення 5-11, яка показує ХАРО спектр по суті подібний до спектру на фігурі 2. 13. Фармацевтична композиція, яка включає:
антибактеріально ефективну кількість кристалічної форми за будь-яким з варіантів втілення 1-12; та фармацевтично прийнятний носій. Як правило, Сполука (А) у цій композиції складається головним чином з (щонайменше 50 95) кристалічної форми за одним з варіантів втілення 1-12; переважно, вона складається в основному з кристалічної форми за одним з варіантів втілення 1-12. 14. Фармацевтична комбінація, яка включає: антибактеріально ефективну кількість кристалічної форми за будь-яким з варіантів втілення 1-12, антибактеріально ефективну кількість другого терапевтичного агенту, та фармацевтично прийнятний носій. Як правило, Сполука (А) у цій комбінації складається головним чином з кристалічної форми за одним з варіантів втілення 1-12; переважно, вона складається в основному з кристалічної форми за одним з варіантів втілення 1-12. 15. Фармацевтична комбінація варіанту втілення 14, у якій другий терапевтичний агент вибирають з групи, яка складається з таких як: Ампіцилін, Піперацилін, Пеніцилін б, Тикарцилін,
Іміпенем, Меропенем, Азитроміцин, Еритроміцин, Азтреонам, Цефепім, Цефотаксим,
Цефтріаксон, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Кліндаміцин, Доксициклін,
Гентаміцин, Амікацин, Тобраміцин, Тетрациклін, Тигециклін, Рифампіцин, Ванкоміцин та
Поліміксин. 16. Спосіб одержання високо кристалічної форми Сполуки (А) з некристалічної Сполуки (А), який включає розчинення некристалічної Сполуки (А) у галогенованому органічному розчиннику з утворенням розчину та приведення у контакт цього розчину з вуглеводневим розчинником для спричинення осадження кристалічної Сполуки (А). Переважно некристалічна сполука (А) є аморфною, або показує невелику кристалічність за допомогою ХЕРО, наприклад, менше, ніж 1095 кристалічність. Високо кристалічна форма Сполуки (А) є щонайменше на 7595 кристалічною, як правило, щонайменше на 80 95, та часто на 90 95 або більш кристалічною, що визначають за допомогою ХКРО. 17. Спосіб за варіантом втілення 16, у якому галогенований органічний розчинник вибирають з дихлорметану, хлороформу, етилендихлориду, трихлоретилену "та тетрахлоретилену.
Зо 18. Спосіб за варіантом втілення 16 або 17, у якому вуглеводневий розчинник включає гексан, циклогексан, гептан, октан або суміш ізомерів гексану, гептану або октану. 19. Спосіб за варіантом втілення 18, у якому вуглеводневий розчинник являє собою гептан або суміш ізомерів гептану. 20. Кристалічна форма сполуки Формули (А):
МеО»5 м 2 «Ме о- (он
У дк )
Кі (А) яку одержують за допомогою способу варіанту втілення 16, 17, 18 або 19. Цей варіант втілення також може являти собою кристалічну форму Сполуки (А), яка може бути одержана за допомогою способу за п. 16, 17, 18 або 19. Кристалічна форма за даним варіантом втілення, як правило, характеризується параметрами, викладеними у будь-якому з варіантів втілення 1-12. 21. Спосіб лікування суб'єкту з грамнегативною бактеріальною інфекцією, який включає: введення суб'єкту, якому це необхідно, антибактеріально ефективної кількості кристалічної форми за будь-яким з варіантів втілення 1-12 або 20. 22. Спосіб за варіантом втілення 21, у якому грамнегативна бактеріальна інфекція являє собою інфекцію, що включає щонайменше одну бактерію, вибрану з групи, що включає
Рзейдотопах аегидіпоза та інші Рзенидотопах 5рр., 5Їепоїгорпотопаз тайПорпійа, ВигкпоїЇдегіа серасіа та інші ВигКпоїдегіа 5рр., АІсаїїдепез хуіозохідапв, Асіпе(обасіег 5рр., Аспготобасіег 5рр.,
Аеготопав 5рр., Епівегорасієг 5рр., ЕвсПегісіа соїї, Наеторпйи5 5рр., Кіерзіє!а 5рр., Могахеїїа 5рр., Васієгоїдез 5рр., ЕгапсізеїІа 5рр., Зпідеїйа 5рр., Ргоївив 5рр., Ротрпуготопаз 5рр., РгемоїеЇа 5рр., Мапппєїтіа Ннаетоїуйїісив5, РазішцегеїПа 5рр., Ргомідепсіа врр., Мірго 5рр., Заітопейа 5рр.,
Вогаєїейа 5рр., Вогтеєїїа 5рр., Неїїсорасієг 5рр., І едіопеМа 5рр., Спгобасієг зрр., Седесєа 5рр.,
Зеїтаїйа 5рр., Сатруобасіег 5рр., Уегзіпіа 5рр., Еизобасіегішт 5рр. та Меїі55егіа 5рр. 23. Спосіб за варіантом втілення 22, у якому бактерія являє собою бактерію сімейства
Рзейдотопавх та є необов'язково резистентною до одного або більше антибіотиків, вибраних з таких як: піперацилін/тазобактам, іміпенем, меропенем, азтреонам, цефепім, цефтазидим, метицилін, ципрофлоксацин, левофлоксацин, амікацин, гентаміцин та тобраміцин. 24. Кристалічна форма (К)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-З3-іл)-М-гідрокси-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутанаміду, яка може бути отримана за допомогою, або кристалічна форма, отримана за допомогою, способу за будь-яким з варіантів втілення 16-20, у якому галогенований розчинник являє собою дихлорметан та вуглеводневий розчинник являє собою гептан.
Сполуки та композиції, описані тут, можуть застосовуватися або вводитися у комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, які діють як імуномодулятори, наприклад, активатором костимулюючої молекули або інгібітором імуноінгібуючої молекули або вакциною.
Білок запрограмованої смерті клітини 1 (РО-1) являє собою інгібуючий член розширеного
Ср28/СТІАЯ4 сімейства регуляторів Т-клітини (ОКаакі еї аІ. (2002) Сип Оріп Іттипої 14: 391779-82; Веппеїї єї аї. (2003) 9. Іттипої. 170:711-8). РО-1 експресується на активованих В- клітинах, Т-клітинах та моноцитах. РО-1 є імуноінгібуючим білком, який негативно регулює сигнали ТОК (ІзПпіда, У. еї а. (1992) ЕМВО .). 11:3887-3895; ВіапкК, С. єї аІ. (Ерир 2006 Оеєс. 29)
Іттипої. ІттипоїНег. 56(5):739-745) та активується при хронічних інфекціях. Взаємодія між РО- 1 та РО-Ї1 може діяти як імунні контрольні точки, які можуть привести до, наприклад, зниження інфільтруючих лімфоцитів, зниження опосередкованої рецептором Т-клітини проліферації та/або вислизання від механізмів імунологічного контролю ракових або заражених клітин (бопд еї аі. (2003) У. Мої. Мед. 81:281-7; Віапк єї аї. (2005) Сапсег Іттипої. Іттипоїнег. 54:307-314;
Копівні еї а!. (2004) Сііп. Сапсег Вев. 10:5094-100). Пригнічення імунітету може бути нівельоване інгібуванием місцевої взаємодії РО-1 з РО-І1 або РО-І2; ефект є адитивним, якщо також блокується взаємодія РО-1 з РО-12 (Імаї еї аї. (2002) Ргос. Маг. Асай. 5сі. ОБА 99:12293-7;
Вгом/п єї аї. (2003) У. Іттипої. 170:1257-66). Імуномодулювання може бути досягнуте зв'язуванням імуноінгібуючого білку (наприклад, РО-1) або зв'язуванням білків, які модулюють інгібуючий білок (наприклад, РО-І 1, РО-І 2).
У одному варіанті втілення, комбіновані терапії відповідно до даного винаходу включають імуномодулятор, який є інгібітором або антагоністом інгібуючої молекули імунної контрольної
Зо точки. У іншому варіанті, імуномодулятор зв'язується з білком, який у природі інгібує молекулу імуноіїнгібуючої контрольної точки. При застосуванні у комбінації з антибактеріальними сполуками, такі імуномодулятори можуть поліпшувати протимікробну реакцію й, таким чином, поліпшувати ефективність у порівнянні з лікуванням тільки антибактеріальним агентом. Таким чином, сполука відповідно до будь-якого з варіантів 1-12 або фармацевтична композиція з варіанту 13 можуть вводитися суб'єктові, якого лікують імуномодулятором; імуномодулятор та сполука можуть вводитися разом або окремо, але одночасно застосовуються для лікування інфекції, що лікується Сполукою (А), описаною вище.
Термін "імунні контрольні точки" відноситься до груп молекул на поверхні клітини СО4 та
СО8 Т клітин. Ці молекули можуть ефективно слугувати як "гальма" та пригнічувати або інгібувати адаптивну імунну реакцію. Молекули імунних контрольних точок включають, але не обмежені ними, білок запрограмованої смерті клітини 1 (РО-1), цитотоксичний Т-лімфоцитний антиген 4 (СТІ А-4), В7НІ, В7Н4, ОХх-40, Ср137, СО040 та І АСЗ, які прямо інгібують імунні клітини. Імунотерапевтичні агенти, які можуть діяти як інгібітори імунних контрольних точок, застосовувані у способах відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, інгібітори РО-11, РО-І2, СТІ А4, ТІМ3З, ГАСЗ, МІ5ТА, ВТІА, ТІСІТ, І АІК1!, СО160, 284 і/або ТОК бета. Інгібування інгібуючої молекули може здійснюватися через інгібування на рівні ДНК, РНК або білку. У деяких варіантах, інгібуюча нуклеїнова кислота (наприклад, дсеРНК, кіРНК або
КШРНК) може застосовуватися для інгібування експресії інгібуючої молекули. У інших варіантах, інгібітором інгібуючого сигналу є поліпептид, наприклад, розчинний ліганд або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, які зв'язуються з інгібуючою молекулою.
Імуномодулятор може вводитися одночасно, до або після однієї або більше сполук відповідно до даного винаходу та, необов'язково, однієї або більше додаткових терапій або терапевтичних агентів. Терапевтичні агенти у комбінації можуть вводитися у будь-якому порядку. Загалом, кожен агент вводиться у дозі та/або за час, визначений для цього агенту.
Також повинно бути зрозуміло, що терапевтичні агенти, застосовувані у цій комбінації, можуть вводитися разом у одній композиції або вводитися окремо у різних композиціях. Загалом, очікується, що кожен з терапевтичних агентів, застосовуваних у комбінації, може застосовуватися у дозі, яка не перевищує дозу, у якій його застосовують індивідуально. У деяких варіантах, дози, застосовувані у комбінації, будуть нижче, ніж дози, застосовувані 60 індивідуально.
У певних варіантах, описані тут антибактеріальні сполуки вводять у комбінації з одним або більше імуномодуляторами, які є інгібіторами РО-1, РО-І1 та/або РО-12. Кожен такий інгібітор може бути антитілом, його антиген-зв'язуючим фрагментом, імуноадгезином, злитим білком або олігопептидом. Приклади таких імуномодуляторів відомі у даній галузі техніки.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою анти-РО-1 антитіло, вибране з МОХ-1106,
Мегек 3475 або СТ-011.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою імуноадгезин (наприклад, імуноадгезин, що містить позаклітинну або РО-1 зв'язуючу частину РО-І1 або РО-І2, конденсовану зі сталою областю (наприклад, Ес областю послідовності імуноглобуліну).
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-1, такий як АМР-224.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-І1, такий як анти-РО-Ї 1 антитіло.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою анти-РО-Ї1 зв'язуючий антагоніст, вибраний з УМ/243.55.570, МРОЇ 3280А, МЕ0І-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105. МОХ-1105, також відомий як ВМ5-936559, являє собою анти-РО-11 антитіло, описане у МО 2007/005874.
Антитіло УМ/243.55.570 являє собою анти-РО-І 1, описане у МО 2010/077634.
У деяких варіантах, імуномодулятором являє собою ніволумаб (реєстраційний номер СА: 946414-94-4). Альтернативні назви для ніволумабу включають МОХ-1106, МОХ-1106-04, ОМО- 4538 або ВМ5-936558. Ніволумаб являє собою цільне людське Іде4 моноклональне антитіло, яке специфічно блокує РО-1. Ніволумаб (клон 5С4) та інші людські моноклональні антитіла, які специфічно зв'язуються з РО-1, описані у 05 8,008,449, ЕР2161336 та УУО2006/121168.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою анти-РО-1 антитіло Пембролізумаб.
Пембролізумаб (що також називається Ламбролізумаб, МК-3475, МКОЗ3475, 502Н-900475 або
КЕУТВИОрАФ; МегсК) являє собою гуманізоване Ід054 моноклональне антитіло, яке зв'язується з
РО-1. Пембролізумаб та інші гуманізовані анти-РО-1 антитіла описані у Натіа, О. еї аї. (2013)
Мем Епдіапа доцта! ої Медісіпе 369 (2): 134-44, 05 8,354,509, УМО2009/114335 та
МО2013/079174.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою Підилізумаб (СТ-011; Сиге Тесн), гуманізоване ІдсС1К моноклональне антитіло, яке зв'язується з РО1. Підилізумаб та інші
Зо гуманізовані анти-РО-1 антитіла описані у УМО2009/101611.
Інші анти-РО1 антитіла, що застосовуються як імуномодулятори у способах, описаних тут, включають АМР 514 (Атрійттипе) та анти-РОЇ антитіла, описані у 5 8,609,089, 5 2010028330 та/"або 05 20120114649. У деяких варіантах, анти-РО-11 антитіло являє собою мМ580010718С. М580010718С (що також називається А0ОУ-246-2; Мегск Зегопо) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язується з РО-1 1.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою МОРІ 3280А (Сепепіесп/Коспе), людське
Ес оптимізоване Ідс1 моноклональне антитіло, яке зв'язується з РО-11. МОРІ 3280А та інші людські моноклональні антитіла до РО-11 описані у патенті США Мо 7,943,743 та публікації США
Мо 20120039906. Інші анти-РО-Ї1 зв'язуючі агенти, застосовувані як імуномодулятори для способів у відповідності з даним винаходом, включають УМ/243.55.570 (див. ММО2010/077634),
МОХ-1105 (що також називається ВМ5-936559) та анти-РО-Ї1 зв'язуючі агенти, описані умоОг2007/005874.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою АМР-224 (8В7-ОСІд; Атріїттипе; наприклад, описаний у УМО 2010/027827 та УМО 2011/066342), що являє собою РО-12 Ес злитий розчинний рецептор, який блокує взаємодію між РО1 та В7-НІ1.
У деяких варіантах, імуномодулятор являє собою анти-і АС-3 антитіло, таке як ВМ5-986016. вВМ5-986016 (що також називається ВМ5986016) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язується з ГАС-3. ВМ5-986016 та інші гуманізовані анти-І АС-3 антитіла описані у 05 2011/0150892, МО 2010/019570 та УМО 2014/008218.
У певних варіантах, комбіновані терапії, описані тут, включають модулятор костимулюючої молекули або інгібуючої молекули, наприклад, співінгібуючий ліганд або рецептор.
У одному варіанті, модулятор співстимулювання, наприклад, агоніст співстимулююючої молекули вибирають з агоністу (наприклад, агоністичного антитіла або його антиген-зв'язуючого фрагменту або розчинного злитого білку) ОХ40, 202, 2027, СО5, ІСАМ-1, І ГА-1 (СО1та/С0О18),
ІСОБ (00278), 4-188 (С0137), аІТА, СО030, 2040, ВАРЕВ, НУМЕМ, СО07, ПИ НТ, МКагс, 5І АМЕ?7,
МКрво, СО160, В7-НЗ або СО83 ліганду.
У іншому варіанті, комбіновані терапії, описані тут, включають імуномодулятор, який являє собою співстимулюючу молекулу, наприклад, агоніст, зв'язаний з позитивним сигналом, який включає співстимулюючий домен СО28, СО27, ІСО5 та/або СІТЕ. 60 Типові агоністи СІТК включають, наприклад, СІТК злиті білки та анти-СІТЕ антитіла
(наприклад, двовалентні анти-СІТК антитіла), такі як СІТК злитий білок, описаний у патенті
США Мо 6,111,090, європейському патенті Мо 09050581, патенті США Мо 8,586,023, публікаціях
РСТ МоМо УМО 2010/003118 та 2011/090754, або анти-СІТК антитіло, описане, наприклад, у патенті США Мо 7,025,962, європейському патенті Мо 194718381, патенті США Мо 7,812,135, патенті США Мо 8,388,967, патенті США Мо 8,591,886, європейському патенті Мо ЕР 1866339, публікації РСТ Мо М/О 2011/028683, публікації РСТ Мо М/О 2013/039954, публікації РСТ
Мо М/О 2005/007190, публікації РСТ Мо МО 2007/133822, публікації РСТ Мо М/О2005/055808, публікації РСТ Мо М/О 99/40196, публікації РСТ Мо МО 2001/03720, публікації РСТ
Мо МУО99/20758, публікації РСТ Мо УМО 2006/083289, публікації РСТ Мо М/О 2005/115451, патенті
США Мо 7,618,632 та публікації РСТ Мо МО 2011/051726.
У одному варіанті, застосовуваним імуномодулятором є розчинний ліганд (наприклад, СТІ А- 4-3) або антитіло або фрагмент антитіла, який зв'язується з РО-1І1, РО-І2 або СТІАА4.
Наприклад, молекула анти-РО-1 антитіла може вводитися у комбінації з анти-СТІ А-4 антитілом, наприклад, іпілімумабом, наприклад. Типові анти-СТІ А4 антитіла включають Тремелімумаб (052 моноклональне антитіло, доступне від Рії7ег, раніше відоме як тицилімумаб, СР-675,206); та іпілімумаб (СТІ А-4 антитіло, також відоме як МОХ-010, Мо СА 477202-00-9).
У одному варіанті, молекулу анти-РО-1 антитіла вводять після лікування сполукою відповідно до даного винаходу, як розкрито у цьому описі.
У іншому варіанті, молекулу анти-РО-1 або РО-11 антитіла вводять із анти-І АС-3 антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У іншому варіанті, молекулу анти-РО-1 або РО-І 1 антитіла вводять у комбінації з анти- ТІМ-3 антитілом або його антиген- зв'язуючим фрагментом.
У інших варіантах, молекулу анти-РО-1 або РО-11 антитіла вводять у комбінації з анти-І АСІ-3 антитілом та анти-ТІМ-3 антитілом або їх антиген- зв'язуючими фрагментами. Комбінації антитіл, перераховані тут, можуть вводитися окремо, наприклад, у вигляді окремих антитіл, або у поєднанні, наприклад, у вигляді біспецифічної або триспецифічної молекули антитіла. У одному варіанті, вводять біспецифічне антитіло, яке включає молекулу анти-РО-1 або РО-ІЇ 1 антитіла та анти-ТІМ-3 або анти-І АС-3 антитіла, або його антиген-зв'язуючого фрагменту. У певних варіантах, комбінацію антитіл, зазначену тут, застосовують для лікування бактеріальної інфекції, вибраної з описаних тут. Ефективність зазначених вище комбінацій може бути протестована на тваринних моделях, відомих у даній галузі техніки.
Типові імуномодулятори, які можуть застосовуватися у комбінованих терапіях, включають, але не обмежені ними, наприклад, афутузумаб (доступний від КоспефФф); пегфілграстим (МешавзіафФ); леналідомід (СС-5013, НеміїтідйФ); талідомід (ТгалотідФ), актимід (СС4047); та цитокіни, наприклад, 1-21 або ІКХ-2 (суміш людських цитокінів, що включає інтерлейкін 1, інтерлейкін 2 та інтерферон у, СА5 951209-71-5, доступна від ІЕХ Тпегарешіісв).
Типові дози таких імуномодуляторів, які можуть застосовуватися у поєднанні з антибактеріальними сполуками у відповідності з даним винаходом, включають дозу молекули анти-РО-1 антитіла від близько 1 до 10 мг/кг, наприклад, З мг/кг, та дозу анти-СТІ А-4 антитіла, наприклад, іпілімумабу, близько З мг/кг.
Приклади варіантів способів застосування антибактеріальних сполук у відповідності з даним винаходом у поєднанні з імуномодулятором включають такі: і Спосіб лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, що включає введення суб'єкту кристалічної Сполуки (А), як розкрито у цьому описі, та імуномодулятору. і. Спосіб відповідно до варіанту і, де імуномодулятор являє собою активатор костимулюючої молекули або інгібітор молекули імунної контрольної точки. ії. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і та ії, де активатор костимулюючої молекули являє собою агоніст одного або більше з ОХ40, 02, 6027, СО5, ІСАМ-1, І ГА-1 (СО1та/СО18),
ІСОБ (00278), 4-188 (С0137), аІТА, СО030, 2040, ВАРЕВ, НУМЕМ, СО07, ПИ НТ, МКагс, 5І АМЕ?7,
МКрво, СО160, В7-НЗ та СО83 лігандів.
БО їм. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-її вище, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з РО-1, РО-І1, РО-І2, СТІ А4, ТІМ3, ГАСЗ, МІ5ТА, ВТ А, ТІСІТ,
ГАІКТ, СО160, 284 та ТОЕР бета. м. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-ії, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з інгібітору РО-1, РО-І1, ГАС-3, ТІМ-3 або СТІ А4, або будь-якого їх сполучення. мі. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-м, де інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою розчинний ліганд або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, який зв'язується з молекулою імунної контрольної точки. мі. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-мі, де антитіло або його антиген-зв'язуючий 60 фрагмент являє собою Ідс1 або Ідс4 (наприклад, людський Ідс1 або Ідсая).
мії. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-мі, де антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент змінений, наприклад, мутований, для підвищення або зниження одного або більше з: зв'язування Ес рецептору, глікозилювання антитіла, кількість цистеїнових залишків, функція клітини-ефектору або комплементарна функція. їх. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-мії, де молекула антитіла являє собою біспецифічну або мультиспецифічну молекулу антитіла, яка має первинну зв'язуючу специфічність до РО-1 або РО-11 та вторинну зв'язуючу специфічність до ТІМ-3, ГГ АС-3 або РО- 12. х. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-їх, де імуномодулятор являє собою анти-РО-1 антитіло, вибране з Ніволумабу, Пембролізумабу або Підилізумабу. хі. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-х, де імуномодулятор являє собою анти-РО-
Ї1 антитіло, вибране з УМ/243.55.570, МРОЇ 3280А, МЕОІ-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105. хії. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-х, де імуномодулятор являє собою молекулу анти-І АС-3 антитіла. хії. Спосіб відповідно до варіанту хії, де молекула анти-І АС-3 антитіла являє собою ВМ5- 986016. хім. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів і-х; де імуномодулятор являє собою молекулу анти-РО-1 антитіла, що вводиться ін'єкцією (наприклад, підшкірно або внутрішньовенно) у дозі від близько 1 до 30 мг/кг, наприклад, від близько 5 до 25 мг/кг, від близько 10 до 20 мг/кг, від близько 1 до 5 мг/кг або від близько З мг/кг., наприклад, від одного разу на тиждень до одного разу кожні 2, З або 4 тижні. хм. Спосіб відповідно до варіанту хім, де молекулу анти-РО-1 антитіла вводять у дозі від близько 10 до 20 мг/кг через тиждень. хмі. Спосіб відповідно до варіанту хм, де молекулу анти-РО-1 антитіла, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі від близько 1 мг/кг до З мг/кг, наприклад, близько 1 мг/кг, 2 мг/кг або З мг/кг, кожні два тижні. хмі. Спосіб відповідно до варіанту хм, де молекулу анти-РО-1 антитіла, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі близько 2 мг/кг з інтервалом З тижні.
Сполуки відповідно до даного винаходу, особливо описані сполуки з варіантів 1-12, описаних вище, демонструють більшу ефективність проти важливих, резистентних до лікарських засобів, грамнегативних патогенів, у порівнянні зі сполуками гідроксамової кислоти, описаними раніше, або поліпшені профілі побічних ефектів; таким чином, ці сполуки особливо підходять для лікування суб'єктів з резистентними до лікарських засобів інфекціями або усунення побічних ефектів.
Усі способи, описані тут, можуть проводитися у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначене інше або це не суперечить контексту. Застосування будь-якого або всіх прикладів або прикладових термінів (наприклад, "такий як") у даному описі призначене тільки для кращого висвітлення винаходу та не обмежує обсяг даного винаходу, представлений у формулі винаходу.
У даному винаході представлені нові сполуки, фармацевтичні склади, включаючи сполуки, способи інгібування ФШОР-3-О-(В-3-гідроксидеканоїл)-М-ацетилглюкозаміндеацетилази (І рхс) та способи лікування грамнегативних бактеріальних інфекцій.
У іншому аспекті, у винаході представлений спосіб інгібування ферменту деацетилази у грамнегативній бактерії, де спосіб включає стадію контактування грамнегативної бактерії з кристалічною сполукою у відповідності з даним винаходом.
У ще одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування суб'єкта з грамнегативною бактеріальною інфекцією, де спосіб включає стадію введення суб'єкту, який цього потребує, антибактеріально ефективної кількості кристалічної Сполуки (А), необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися за відомими способами, включаючи пероральний, парентеральний, інгаляції та подібні. У певних варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу вводять перорально, у вигляді пігулки, пастилки, облатки, капсули, розчину або суспензії. У інших варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу вводять ін'єкцією або вливанням. Вливання звичайно проводять внутрішньовенно, часто протягом від близько 15 хвилин до 4 годин. У інших варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу вводять інтраназально або інгаляцією; способи інгаляції особливо корисні для лікування респіраторних інфекцій. У інших варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу вводять внутрішньовенно, наприклад, ВВ вливанням, де сполука може вводитися у розчиненому вигляді у будь-якому підходящому внутрішньовенному розчиннику, такому як бо лактат Рінгера або ізотонічний розчин глюкози або фізіологічний розчин.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для лікування станів, викликаних тим, що бактерії утворюють ендотоксин та, зокрема, грамнегативні бактерії та бактерії, які використовують ГІ рхсС у біосинтезі ліпополісахариду (ЛПС) або ендотоксину.
Сполуки відповідно до даного винаходу також застосовують для лікування пацієнтів, що страждають на або схильні до інфекцій дихальних шляхів (пневмонія, нагноєння у легенях, бронхоектаз), бактеріємії (сепсис), кистозного фіброзу, інфекцій шкіри та м'яких тканин (рани, хірургічні інфекції ускладнена діабетична стопа, ускладнені опіки), ускладнених внутрішньочеревних інфекцій або ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та інфекцій, що передаються статевим шляхом, викликаних грамнегативними патогенами. Сполуки відповідно до даного винаходу також застосовують при станах, які викликаються або збільшуються бактеріальним утворенням ліпіду А та ЛІС або ендотоксину, таких як сепсис, септичний шок, системне запалення, локалізоване запалення, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) та гострі напади хронічного бронхіту (ГНХБ). Для цих станів, лікування включає введення сполуки відповідно до даного винаходу або комбінації сполук відповідно до даного винаходу необов'язково із другим агентом, де другим агентом є другий антибактеріальний агент або другий не-антибактеріальний агент.
Для сепсису, септичного шоку, системного запалення, локалізованого запалення, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) та гострих нападів хронічного бронхіту (ГНХБ), кращі другі не-антибактеріальні агенти включають антиендотоксини, що включають зв'язуючі рецептор ендотоксину антитіла, зв'язуючі ендотоксин антитіла, зв'язуючі антиСО14 білок антитіла, зв'язуючі антиліпополісахарид антитіла та інгібітори тирозинкінази.
При лікуванні гострих або хронічних інфекцій дихальних шляхів, сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися із другими не антибактеріальними агентами, що вводяться інгаляцією. Кращі не-антибактеріальні агенти, застосовувані при такому лікуванні, включають протизапальні стероїди, нестероїдні протизапальні агенти, бронходилататори, муколітики, протиастматичні лікарські засоби та поверхнево-активні речовини для бронхоальвеолярного секрету. Зокрема, не-антибактеріальний агент може бути вибраний із групи, що включає альбутерол, салбутерол, будесонід, беклометазон, дексаметазон, недокроміл, беклометазон, флутиказон, флунізолід, триамцинолон, ібупрофін, рофекоксиб,
Зо напроксен, целекоксиб, недокроміл, іпратропій, метапротеренол, пірбутерол, салнетерол, бронхіодилататори, муколітики, кальфактант, берактант, порактант альфа, сурфаксин та пульмозим (що також називається домаза альфа).
Сполука відповідно до даного винаходу може застосовуватися, окремо або у комбінації із другим антибактеріальним агентом, для лікування гострої або хронічної інфекції дихальних шляхів, включаючи гострі легеневі та внутрішньолікарняні інфекції, такі, які викликаються
Епіегорасієї аеєгодепез, Епіегорасієї сіоасає, Еб5сПепісніа соїї, КіерзіеІа рпешитопіає, КіІерзієПа охуїоса, Ргоївив тігабіїї5, Зетайа тагсевзсеп5, біепоїгорпотопаз тайПорпійа, Рзейдотопав5 аегидіпоза, Ви"КпоїЇдетіа серасіа, Асіпе(обасієг Ббаийтагпії, АІсаїдепез хуїозохідап5, Намобасієелит тепіпдозеріїсит, Ргомідепсіа 5іцагійї та Сйгобасіег їтеишпаї, позалікарняні легеневі інфекції, такі, які викликаються Наеторпйй5 іпПпеплає, ІедіопеМйа бзресіеє5, МогахейМа саїагтнаїїй»в, види
Епіегорасієг, види Асіпейфобасієг, види КіерзівеЇйа та види Ргоїецв, та інфекції, викликані іншими видами бактерій, такими як види Меї55егіа, види ЗпідеПа, види ЗаїІтопеїПІа, Неїїсорасіег руїогі, види Мібгіопасеає та ВогаеїйеПйа, а також інфекції, викликувані видами Вгисеїа, ЕгапсізейПНа
Іміагеп5і5 та/або МУегвіпіа ребвіїв5.
Сполука відповідно до даного винаходу також може застосовуватися у комбінації з іншими агентами (партнери для комбінування), наприклад, додатковим антибіотиком, відмінним від
Сполуки (А), для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта.
Під терміном "комбінація" розуміють або фіксовану комбінацію у одній лікарській формі, або окремі лікарські форми, що підходять для застосування разом одночасно або послідовно, або набір частин для об'єднаного введення, де сполука відповідно до даного винаходу та партнер для комбінування можуть вводитися незалежно у той самий час або окремо через певний проміжок часу, який забезпечує спільний, наприклад, синергетичний ефект партнерів для поєднання, або будь-яке з поєднань.
При застосуванні для обробки грамнегативних бактерій, сполуки відповідно до даного винаходу можуть зробити грамнегативні бактерії більш чутливими до другого агенту, таким чином, вони можуть застосовуватися у комбінаціях або у комбінаційних терапіях з іншими антибактеріальними агентами.
У певних варіантах відповідно до даного винаходу, сполуку відповідно до даного винаходу застосовують у комбінації із другим антибактеріальним агентом; не обмежуючі приклади других 60 антибактеріальних агентів для такого застосування можуть бути обрані з наступних груп:
(1) Макроліди або кетоліди, такі як еритроміцин, азитроміцин, кларитроміцин та телітроміцин; (2) Бета-лактами, включаючи пеніцилін, такий як пеніцилін с, пеніцилін М, метицилін, оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін, Ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тикарцилін, мезлоцилін, Піперацилін, азлоцилін, темоцилін, цефалоспорин, такий як цепалотин, цефапірин, цефрадин, цефалоридин, цефазолін, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефінетазол, цефотаксим, цефтизоксим, цефтріаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефіксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинір, цефпиром, цефепім та карбапенеми, такі як карбапенем, іміпенем, меропенем та Р2-601; (3) Монобактами, такі як азтреонам; (4) Хінолони, такі як налідиксова кислота, оксолінова кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, еноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, склінафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, геміфлоксацин та пазуфлоксацин; (5) Антибактеріальні сульфонаміди та антибактеріальні сульфаніламіди, включаючи пара- амінобензойну кислоту, сульфадіазин, сульфізоксазол, сульфаметоксазол та сульфаталідин; (6) Аміноглікозиди, такі як стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, пароміцин, гентаміцин, тобраміцин, Амікацин, нетилміцин, спектиноміцин, сизоміцин, дибекалін та ізепаміцин; (7) Тетрацикліни, такі як тетрациклін, хлортетрациклін, демеклоциклін, міноциклін, окситетрациклін, метациклін, доксициклін, тегациклін; (8) Рифаміцини, такі як Рифампіцин (що також називається рифампін), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифаміцин та рифаксимін; (9) Лінкозаміди, такі як лінкоміцин та кліндаміцин; (10) Глікопептиди, такі як ванкоміцин та тейкопланін; (11) Стрептограміни, такі як квінупристин та дафлопристин; (12) Оксазолідинони, такі як лінезолід та тедизолід; (13) Поліміксин, колістин та коліміцин; (14) Триметоприм та бацитрацин;
Зо (15) Інгібітори ефлюксної помпи.
Другий антибактеріальний агент може вводитися у комбінації зі сполукою відповідно до даного винаходу, де другий антибактеріальний агент вводять до, одночасно або після сполуки відповідно до даного винаходу. Якщо бажане одночасне введення сполуки відповідно до даного винаходу із другим агентом та спосіб введення є однаковим, сполука відповідно до даного винаходу може бути складена із другим агентом у одну лікарську форму. Прикладом лікарської форми, що містить сполуку відповідно до даного винаходу та другий агент, є таблетка або капсула.
У деяких варіантах, комбінація сполуки відповідно до даного винаходу та другого антибактеріального агенту може давати синергетичну дію. Наприклад, застосування сполуки відповідно до даного винаходу з ванкоміцином або цефалоспорином може бути синергетичним; таким чином, у деяких варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу застосовують у комбінації з ванкоміцином або цефалоспорином, звичайно у вигляді вливання. Сполуку відповідно до даного винаходу та другий антибактеріальний агент можуть вводитися разом, окремо, але одночасно або окремо.
При застосуванні для лікування гострих або хронічних інфекцій дихальних шляхів, сполука відповідно до даного винаходу може застосовуватися окремо або у комбінації із другим антибактеріальним агентом; у деяких варіантах, другий антибактеріальний агент вводять інгаляцією. Необов'язково, комбінація може вводитися у вигляді єдиної композиції інгаляцією. У випадку введення інгаляцією підходящий другий антибактеріальний агент вибирають із групи, що включає тобраміцин, гентаміцин, азтреонам, ципрофлоксацин, поліміксин, колістин, коліміцин, ванкоміцин, цефалоспорини, азитроміцин та кларитроміцин. Іноді кращим є ванкоміцин. "Ефективною кількістю" сполуки є така кількість, яка необхідна або достатня для лікування або профілактики бактеріальної інфекції та/або захворювання або стану, описаних тут. У одному прикладі, ефективною кількістю Сполуки (А) є кількість, достатня для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта. У іншому прикладі, ефективною кількістю інгібітору ГрхС є кількість, достатня для лікування бактеріальної інфекції, такої як, але не обмеженої ними,
Рзейдотопах аегидіпоза та подібні, у суб'єкта. Ефективна кількість може варіюватися залежно від таких факторів, як розмір та маса тіла суб'єкта, тип захворювання або конкретна сполука 60 відповідно до даного винаходу. Наприклад, вибір сполуки відповідно до даного винаходу може впливати на "ефективну кількість". Спеціаліст у даній галузі техніки може вивчити фактори, що містяться тут, та визначити ефективну кількість сполук відповідно до даного винаходу без додаткових експериментів.
Режим введення може впливати на ефективну кількість. Сполука відповідно до даного винаходу може вводитися суб'єктові до або після настання бактеріальної інфекції. Далі, декілька поділених доз, а також відстрочене за часом дозування, можуть вводитися щодня або послідовно, або доза може постійно вливатися, також може бути болюсна ін'єкція. Далі, доза сполуки відповідно до даного винаходу може бути підвищена або знижена залежно від обставин терапевтичної або профілактичної ситуації.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для лікування станів, розладів або захворювань, описаних тут, або для виробництва фармацевтичних композицій для застосування для лікування цих захворювань. У даному винаході представлені способи застосування сполук відповідно до даного винаходу для лікування цих захворювань або для одержання фармацевтичних композицій, що містять сполуки відповідно до даного винаходу, для лікування цих захворювань.
Вираз "фармацевтична композиція" включає препарати, що підходять для введення ссавцям, наприклад, людині. Якщо сполуки відповідно до даного винаходу вводять у вигляді лікарського засобу ссавцям, наприклад, людині, вони можуть даватися як такі або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,5 95 (більш переважно, від 0,5 до 90 95) Сполуки (А) у якості активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або, необов'язково, двома або більше фармацевтично прийнятними носіями.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій" відома у даній галузі техніки та включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, що підходять для введення сполук відповідно до даного винаходу ссавцям. Носії включають рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, наповнювач, розчинник або інкапсулюючий матеріал, призначені для утримання або переміщення агенту з одного органу або частини тіла у інший орган або частину тіла. Кожен носій повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не завдавати шкоди пацієнтові. Деякі приклади матеріалів, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають: цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як
Зо кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошковий трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масло какао та віск для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорове масло, конопельне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; багатоатомні спирти, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; розчини фосфатного буферу; та інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані у фармацевтичних сполуках. Звичайно фармацевтично прийнятні носії є стерилізованими та/або практично апірогенними.
Змочувальні агенти, емульгатори та змащувальні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також забарвлюючі агенти, розділювальні агенти, покриття, підсолоджувачі, смакові добавки та віддушки, консерванти та антиоксиданти також присутні у композиціях.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та подібні; маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (БГА), бутильований гідрокситолуол (БІТ), лецитин, пропілгаллат, а-токоферол та подібні; та метал хелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та
БО подібні.
Композиції відповідно до даного винаходу включають композиції, що підходять для перорального, назального, інгаляційного, місцевого, крізьшкірного, буккального, під'язичного, ректального, вагінального та/або парентерального введення. Композиції зручним чином можуть бути представлені у вигляді стандартних лікарських форм, та можуть бути отримані за способами, добре відомими у галузі фармацевтики. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з носієм з одержанням стандартної лікарської форми, звичайно є такою кількістю сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект. Загалом, зі ста відсотків, ця кількість буде становити від близько 1 відсотку до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнту, переважно, від близько 5 відсотків до близько 70 відсотків, найбільш переважно, від 60 близько 10 відсотків до близько 30 відсотків.
Способи одержання таких складів або композицій включають стадію об'єднання сполуки відповідно до даного винаходу з носієм та, необов'язково, одним або більше додатковими інгредієнтами. Загалом, композиції готують однорідним та ретельним об'єднанням сполуки відповідно до даного винаходу з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями або обома з наступним формуванням продукту за необхідності.
Склади відповідно до даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул, крохмальних капсул, пігулок, таблеток, пастилок (із застосуванням смакової основи, наприклад, звичайно сахарози та аравійської камеді або трагаканту), порошків, гранул або розчину або суспензії у водній або не водній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (із застосуванням інертної основи, такої як желатин та гліцерин або сахароза або аравійська камедь) та/або у вигляді полоскань для рота та подібних, кожна з яких містить визначену заздалегідь кількість сполуки відповідно до даного винаходу в якості активного інгредієнту. Сполука відповідно до даного винаходу також може вводитися у вигляді болюса, електуарію або пасти.
У твердих лікарських формах відповідно до даного винаходу для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули та подібне) активний інгредієнт змішують із одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або вторинний кислий фосфат кальцію, та/або будь-яким з наступних: наповнювачі або добавки, такі як крохмалі, лактоза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; сполучні агенти, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; зволожувачі, такі як гліцерин; розпушуючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, певні силікати та карбонат натрію; уповільнювачі схоплювання розчину, такі як парафін; підсилювачі абсорбції, такі як сполуки четвертинного амонію; змочувальні агенти, такі як, наприклад, цетиловий спирт та моностеарат гліцерину; абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина; змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші; та барвники. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції також можуть містити буферні агенти. Тверді композиції подібного типу також можуть
Зо застосовуватися як наповнювачі у м'яких та твердих желатинових капсулах із застосуванням таких наповнювачів, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та подібні.
Таблетка може бути отримана пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані із застосуванням зв'язуючого агенту (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащуючого агенту, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або поперечно зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активного або диспергуючого агенту. Формовані таблетки можуть бути отримані формуванням у підходящій машині суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково можуть мати насічки або бути покриті оболонками та покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у галузі одержання фармацевтичних сполук. Вони також можуть бути складені таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване виділення активного інгредієнту з них, із застосуванням, наприклад, гідроксипропілиметилцелюлози у різних пропорціях з одержанням бажаного профілю виділення, інших полімерних матриць, ліпосом та/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією через утримуючий бактерії фільтр або введенням стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Ці композиції також можуть необов'язково містити засоби, що надають непрозорість, та можуть являти собою композиції, які виділяють активний інгредієнт тільки або переважно у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, у відстроченому порядку. Приклади оболонок, які можуть застосовуватися, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути у мікроіїнкапсульованій формі, якщо це застосовне, з одним або більше описаними вище наповнювачами.
Рідкі лікарські форми для перорального введення сполук відповідно до даного винаходу включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнту, рідкі лікарські форми можуть містити інертний розріджувач, звичайно застосовуваний у даній галузі техніки, такий як, наприклад, вода або інші бо розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт,
етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, масла (зокрема бавовняне, арахісове, кукурудзяне, зародкове, маслинове, касторове та конопельне масло), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та ефіри жирної кислоти сорбітану та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники, віддушки та консерванти.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант, та їх суміші.
Композиції відповідно до даного винаходу, які підходять для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або розпорошувальні композиції, що містять підходящі носії, відомі у даній галузі техніки.
Лікарські форми для місцевого або крізьшкірного введення сполуки відповідно до даного винаходу включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та інгаляції. Активна сполука може бути змішана у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися.
Порошки та спреї можуть містити, на додаток до сполуки відповідно до даного винаходу, наповнювачі, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні гази- витискувачі, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.
Офтальмологічні сполуки, очні мазі, порошки, розчини та подібні також розглядаються у обсязі даного винаходу.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, що підходять для парентерального введення, містять одну або більше сполук відповідно до даного винаходу у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як стерильні ізотонічні водні або не водні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії або стерильні порошки,
Зо які можуть бути відновлені у стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати, сорбати, які зберігають сполуку ізотонічною до крові передбачуваного реципієнта, або суспендуючі або згущуючі агенти.
Приклади підходящих водних та не водних носіїв, які можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, включають воду, етанол, прості ефіри гліколю, багатоатомні спирти (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні) та їх підходящі суміші, рослинні олії, такі як маслинове масло, та органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Підходяща текучість може зберігатися, наприклад, за допомогою застосування матеріалів для покриття, таких як лецитин, збереженням необхідного розміру часток у випадку дисперсій та застосуванням поверхнево-активних речовин.
Ці композиції також можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, змочуючі агенти, емульгуючі агенти та диспергуючі агенти. Запобігти впливу мікроорганізмів можна додаванням різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та подібних. Також може бути бажано додавати ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію та подібні у композиції. Крім того, пролонгована абсорбція фармацевтичної форми для ін'єкцій може бути забезпечена додаванням агентів, які уповільнюють абсорбцію, таких як монстеарат алюмінію та желатин.
Препарати відповідно до даного винаходу можуть даватися перорально, парентерально, місцево або ректально. Звичайно, їх дають у формах, що підходять для кожного способу введення. Наприклад, їх вводять у формі таблеток або капсул, ін'єкцій, інгаляцій, очного лосьйону, мазі, супозиторію і т.д., вводять у вигляді ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево у вигляді лосьйону або мазі; та ректально у вигляді супозиторіїв.
Фрази "парентеральне введення" та "вводиться парентерально" у даному описі означають способи введення, відмінні від ентерального та місцевого введення, звичайно ін'єкцією, та включають, без обмежень, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоартеріальні, підоболонкові, інтратекальні, внутрішньосуглобні, внутрішньоочноямкові, внутрішньосерцеві, внутрішньошкірні, внутрішньочеревинні, транстрахеальні, підшкірні, внутрішньошкірні, внутрішньосуглобні, підкапсулярні, субарахноїдальні, інтраспінальні та інтрастернальні ін'єкції та вливання. Внутрішньовенне вливання іноді є кращим способом доставки сполук відповідно 60 до даного винаходу. Вливання може застосовуватися для доставки одноразової добової дози або декількох доз. У деяких варіантах, сполуку відповідно до даного винаходу вводять вливанням з інтервалом від 15 хвилин до 4 годин, звичайно від 0,5 до З годин. Такі уливання можуть застосовуватися один раз на добу, два рази на добу або аж до трьох разів на добу.
Фрази "системне введення", "вводять системно", "периферичне введення" та "вводять периферично" у даному описі означає введення сполуки, лікарського засобу або іншого матеріалу не безпосередньо у центральну нервову систему таким чином, що воно попадає у систему пацієнта й, таким чином, стає предметом метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірне введення.
Ці сполуки можуть вводитися людині та іншим тваринам для терапії будь-яким підходящим способом введення, включаючи пероральний, назальний, наприклад, у вигляді спрею, ректальний, інтравагінальний, парентеральний, інтрацистернальний та місцевий, наприклад, у вигляді порошків, мазей або крапель, включаючи букальний та під'язичний.
Незалежно від обраного способу введення, сполуки відповідно до даного винаходу, які можуть застосовуватися у підходящій гідрованій формі та/або фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, складають у фармацевтично прийнятні лікарські форми за звичайними способами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки.
Актуальні дози активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу можуть варіюватися таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної реакції для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, не будучи токсичним для пацієнта.
Обрана доза залежить від безлічі факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки відповідно до даного винаходу або складного ефіру, солі або аміду, способу введення, часу введення, швидкості виведення конкретної застосовуваної сполуки, тривалості лікування інших лікарських засобів, сполук та/або матеріалів, застосовуваних у комбінації із застосовуваною сполукою, віку, статі, маси тіла, стану, загального стану здоров'я та медичного анамнезу пацієнта, що лікують, та подібних факторів, відомих у галузі медицини.
Терапевт або ветеринар, що є фахівцем у даній галузі техніки, може легко визначити та прописати необхідну ефективну кількість фармацевтичної композиції. Наприклад, терапевт або ветеринар може почати давати дози сполук відповідно до даного винаходу, застосовуваних у
Зо фармацевтичній композиції, у кількості, нижче ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, та поступово підвищувати дозу до досягнення бажаного терапевтичного ефекту.
Загалом підходящою добовою дозою сполуки відповідно до даного винаходу є така кількість сполуки, яка представляє мінімальну дозу, ефективну для одержання терапевтичного ефекту.
Така ефективна в основному доза залежить від описаних вище факторів. Звичайно внутрішньовенні та підшкірні дози сполук відповідно до даного винаходу для пацієнта, при застосуванні для зазначеної дії, варіюються від близько 0,0001 до близько 100 мг на кілограм маси тіла на добу, часто від близько 0,01 до близько 50 мг на кілограм маси тіла на добу та часто від близько 1,0 до близько 50 мг на кілограм маси тіла на добу. Загальна добова доза при внутрішньовенному введенні звичайно становить 1-4 грами/добу для типового суб'єкта (наприклад, людей з масою тіла 70 кг); загальна добова доза при інгаляції звичайно становить 50-500 мг на добу або близько 100-200 мг. Ефективною кількістю є така кількість, яка лікує бактеріальну інфекцію.
При бажанні ефективна добова доза активної сполуки може вводитися однією, двома, трьома, чотирма, п'ятьома, шістьма або більше субдозами, що вводяться окремо з підходящими інтервалами протягом доби, необов'язково, у стандартних лікарських формах.
Сполуки, що вводяться перорально або інгаляцією, звичайно вводять однією або чотирма дозами на добу. Сполуки, що вводяться ін'єкцією, звичайно вводять один раз на добу або один раз через добу. Сполуки, що вводяться внутрішньовенно, звичайно вводять від одного до трьох разів на добу.
Відповідно до вищесказаного, у даному винаході представлений ще один аспект: - фармацевтична композиція, що містить кристалічну сполуку (А) та Б) співагент, наприклад, другий лікарський агент, описаний вище. - Описаний вище спосіб, що включає спільне введення, наприклад, одночасне або послідовне, терапевтично ефективної кількості кристалічної сполуки (А) та співагенту, наприклад, другого терапевтичного агенту, такого як визначений вище.
Терміни "спільне введення" або "комбіноване введення" або подібні, застосовувані тут, охоплюють введення обраних терапевтичних агентів окремому пацієнтові, та включають режими лікування, у яких агенти не обов'язково вводять однаковим способом введення або у 60 той самий час. Фіксовані комбінації також включені у обсяг даного винаходу. Введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу виявляє сприятливу дію, наприклад, синергетичну терапевтичну дію, у порівнянні з монотерапією, у якій застосовують тільки один з фармацевтично активних інгредієнтів.
Кожен компонент композиції відповідно до даного винаходу може вводитися окремо, разом або у будь-якій комбінації.
Сполука відповідно до даного винаходу та будь-який додатковий агент можуть бути складені у стандартних лікарських формах. Альтернативно, для зниження кількості лікарських форм, що вводяться пацієнтові, сполука відповідно до даного винаходу та будь-який додатковий агент можуть бути складені разом у будь-якій комбінації. Наприклад, інгібітор відповідно до даного винаходу може бути складений у одну лікарську форму, та додатковий агент може бути складений разом у іншу лікарську форму. Будь-які окремі лікарські форми можуть вводитися одночасно або у різний час.
Альтернативно, композиція відповідно до даного винаходу містить додатковий агент, описаний тут. Кожен компонент може бути присутнім у індивідуальних композиціях, комбінованих композиціях або у одній композиції.
Даний винахід далі ілюстрований наступними прикладами, які не повинні розглядатися як обмежуючі. Аналізи, застосовувані у прикладах, добре відомі у даній галузі техніки: демонстрація ефективності у цих аналізах звичайно розглядається як прогноз ефективності у суб'єктів.
АБРЕВІАТУРИ
Ас ацетил
АСМ ацетонітрил
АсСОБУЕЮАсС етилацетат сон оцтова кислота водн. водний
КДІ карбонілдіїмідазол
СсніСМ ацетонітрил
ДБУ 1,68-діазабіциклої|5.4.01-ундец-7-ен
Восго ди-трет-бутилдикарбонат
ДХЕ 1,2-дихлоретан дхмМ дихлорметан рівдА!І-н гідрид дізобутилалюмінію
ДІПЕА М-етилдіїзопропіламін
ДМАП диметиламінопіридин
ДМФА М, М'-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ІЕ іонізація електророзпиленням
ЕБО діетиловий ефір
ЕВМ триетиламін
Ефір діетиловий ефір
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етанол ох флеш хроматографія год. годинаси)
ГАТУ гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-тетраметилуронію
ГБТУ гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію
НСІ хлористоводнева кислота
ГМФА гексаметилфосфорамід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія но вода л літр(и)
РХ-МС рідинна хроматографія мас-спектрометрія їнМО5 біс(триметилсиліл)амід літію
Ма5ої сульфат магнію
Ме метил
Ме! йодметан меон метанол
МГ міліграм хвил. хвилинаси)
мл мілілітр
Мо мас-спектрометрія
Ммансоз бікарбонат натрію
Ма»5О4 сульфат натрію
МНгОоНн гідроксиламін
Ра/с паладій на вугіллі
РА(ОН)2 гідроксид паладію
ЗГ захисна група
РП феніл
РІізР трифенілфосфін преп. препаративна
ВІ співвідношення фронтів
ОоФ обернена фаза
Чу час утримання кт кімнатна температура
ЗО» силікагель
ОСІ» тіонілхлорид
ФТБА фторид тетрабутиламонію твомМ5 трет-бутилдиметилсиліл
ТЕА триетиламін
Фк трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
ТОЇ сульфонілхлорид толуолу
Загальні умови:
Мас-спектри реєстрували на РХ-МС системах із застосуванням іонізації електророзпиленням. Вони включають М/АТЕКЗ Асдийу Зіпдіеє Оцага Оеїесіог. (МАНІ: відноситься до моно-ізотопних молекулярних мас.
ЯМР спектри реєстрували на ЯМР спектрометрах з відкритим доступом Магіап 400 або
Магіап 500. Спектри вимірюють при 298К та відносять використовуючи пік розчиннику. Хімічні зсуви для "Н ЯМР наведені у мільйонних частках (м.ч.).
Мас спектр знімають на РХ-МС системах у одних з наступних умов: 1. Система Асдийу ОРІ С-Н сіа55, обладнана ІКС детектором.
Колонка: АСОШІТМ ОРІ С НЗ5 С18 (50721) мм, 1,8ви.
Температура колонки: температура навколишнього середовища.
Рухома фаза: А) 0,1 95 ЕАж5 мМ ацетат амонію у воді.
В) 0,1 90 РА у ацетонітрилі.
Градієнт: 5-5 95 розчинник В за 0,40 хвил., 5-35 95 розчинник В за 0,80 хвил., 35-55 95 розчинник В за 1,2 хвил., 55-100 95 розчинник В за 2,5 хвил.
Швидкість потоку: 0,55 мл/хвил.
Сполуки визначають із застосуванням матричного фотодіодного детектору УмМаїегв. 2. Система РХ-МС Умагег5, обладнана 20 2000 детектором.
Колонка: Х-ВКІОСЕ С18 (50746) мм, 3,5и.
Температура колонки: температура навколишнього середовища.
Рухома фаза: А) 0,1 95 МНз у воді.
В) 0,1 ую МНз у ацетонітрилі.
Градієнт: 5-95 95 розчинник В за 5,00 хвил.
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Сполуки визначають із застосуванням матричного фотодіодного детектору УмМаїегзв. 3. Система Умаїег5 АСОШІТМУ ОРІ С, обладнана 20 2000 М5 системою.
Колонка: Кіпеїех від Рпепотепех, 2,6 мкм, 2,1х50 мм
Температура колонки: 5020
Градієнт: 2-88 95 (або 00-45 95 або 65-95 95) розчиннику В за період 1,29 хвил.
Швидкість потоку: 1,2 мл/хвил.
Сполуки визначають із застосуванням матричного фотодіодного детектору УмМаїегв. 1.1. Синтез (К)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-З3-іл)-М-гідрокси-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутанаміду (А)
т о-57
Ме ХХ МнНОН о до в) /й (А)
Спосіб А:
Стадія 1. Синтез (циклопропілбута-1,З-діїн-1-ілутриметилсилану (1.1а)
До розчину (брометиніл)уциклопропану (60 г, 414 ммоль) у піперидині (345 мл) при 02С додають етинілтриметилсилан (44,7 г, 455 ммоль) та Си! (7,88 г, 41,4 ммоль). Потім розчин перемішують при кт впродовж 2 годин. Реакційну суміш гасять додаванням насич. водн. розчину
МНА:СІ та потім екстрагують ТБМЕ. Органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Мд5О54 та концентрують. Неочищений продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи гептан як елюент, з одержанням продукту (42 г, 62 Фо вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0,13-0,24 (м, 9Н) 0,72-0,91 (м, 4Н) 1,25-1,36 (м, 1Н).
Стадія 2. Синтез етил 5-хлор-5-(гідроксиіїміно)-2-метил-2-(метилсульфоніл)-пентаноату
П.І
МОЗ (10,8 г, 81 ммоль, 1,2 еквів;) додають до розчину етил 5-(гідроксиїміно)-2-метил-2- (метилсульфоніл)пентаноату (17 г, 67,6 ммоль) у ДМФА (34 мл), та отриману суміш перемішують при кт впродовж З годин. Потім розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у ЕЮАс, промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Маг5О4 та концентрують з одержанням продукту (19 г, 98 95 вихід). Неочищений продукт переносять на наступну стадію без подальшого очищення. РХМС (т/7): 286,2 (М--НІ".
Стадія 3. Синтез (К)-етил 4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутаноату (1.1с)
До розчину 1.1а (8,4 г, 51,8 ммоль) у МеОнН (25 мл) додають КоСОз (14,3 г, 104 ммоль) та суміш перемішують при кт впродовж 18 годин. Суміш потім розводять СНеоСіг (75 мл) та фільтрують. Фільтрат потім поміщають на баню з льодяною водою та додають 1.1.6 (14,79 г, 51,8 ммоль). Потім до розчину додають ТЕА (14,43 мл, 104 ммоль) впродовж більше 30 хвил. та суміш перемішують при кт впродовж 4 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску.
Залишок розводять ТБМЕ та промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Маг5О4 та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, ЕІЮАс/гептан від О до 60 9о, з одержанням (--)-1.1с (9,0 г, 51 95). Два енантіомери розділяють хіральною ВЕРХ.
Умови розділення: хіральна колонка АЮ; швидкість потоку: 30 мл/хвил.; розчинник:
Зо гептан/птІюни-50/50; тиск: 1263 ф/д-. Продукт 1: Чу 3,76 хвил., продукт 2: Чу 4,73 хвил. Продукт 2 являє собою бажаний ізомер 1.1с (3,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0,84-1,08 (м, 4Н) 1,32 (т, 9У-7,14 Гц, ЗН) 1,45-1,56 (м, 2Н) 1,68 (с, ЗН) 2,17 (с, 1Н) 2,25-2,40 (м, 1Н) 2,53-2,71 (м, 2Н) 2,80 (д, 95,04 Гу, 1Н) 3,05 (с, ЗН) 4,27 (кв, 927,11 Гу, 2Н) 6,17 (с, 1Н). РХМС (т/г): 340,3 МАНІ".
Стадія 4. Синтез (К)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутанової кислоти (1.12
ШПОНеНгО (0,3 г, 2,0 ммоль) додають до розчину 1.16 (1,2 г, 3,5 ммоль) у суміші
ТгФ/МеОнН/вода (12 мл, 1/1/1) та отриманий розчин перемішують при кт впродовж 1 години.
Розчинник потім видаляють при зниженому тиску. Решту продукту підкисляють З3,0М НОЇ водн. розчином та екстрагують ЕІОАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Ма»25О4 та концентрують з одержанням продукту (1,1 г, кількісний вихід). Неочищений продукт переносять на наступну стадію без подальшого очищення. РХМС (п/з): 312,3 (МАНІ.
Стадія 5. Синтез (2К)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-2-метил-2--(метилсульфоніл)-М- ((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)бутанаміду (1.1е)
До розчину 1.14 (1,1 г, 3,53 ммоль) у ДМФА (6 мл) при кт додають аза-ГОБт (0,866 г, 6,36 ммоль), ЕОС (1,016 г, 5,30 ммоль) та О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)гідроксиламін (0,621 г, 5,30 ммоль), ТЕА (1,477 мл, 10,60 ммоль). Розчин перемішують при 452С впродовж З годин, потім при кт впродовж 18 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розводять
ЕАс, промивають насич. водн. розчином МансСоз. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг2505 та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, Е(Ас/гептан від 0 до 70 95 з одержанням 1,2 г продукту (83 95 вихід).
РХМС (т/г): 411,3 (М-ААНІ».
Стадія б. Синтез (К)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-М-гідрокси-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутанаміду (А) 9 отв н о он о е) й (А)
До розчину 1.1е (1,2 г, 2,92 ммоль) у Мен (5,0 мл) та ДХМ (5,0 мл) при 02С додають НСІ (0,731 мл, 4,0 М у діоксані, 2,92 ммоль). Розчин перемішують при кт впродовж 1 години. Потім розчин видаляють при зниженому тиску. Решту продукту очищають хроматографією на колонці з силікагелем, ацетон/гептан від 0 до 60 95, з одержанням 0,79 г продукту (81 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,97 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,71 (дд, 9У-17,3, 91 Гц, 1Н), 2,56 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,69 (ддд, 9У-13,3, 8,3, 5,0 Гц, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 0,99 (тд, У-6,8, 4,0 Гц, 2Н), 0,88-0,82 (м, 2Н). РХМС (т/зг2): 327,3 (МАНІ.
Матеріал, одержаний цим шляхом, був по суті чистим, але аморфним та не показував чіткої точки плавлення. Також він був гігроскопічним, тобто він абсорбував воду при контакті з повітрям до помітного ступеню, та він мав тенденцію темніти при стоянні при кімнатній температурі. Цей матеріал потребував спеціального поводження та не вважався підходящим для розробки у якості фармацевтичного препарату.
Спосіб В
Альтернативний синтез 1.1с
Стадія 7. Синтез етил 2-метил-2-(метилсульфоніл)геко-5-еноату (1.11
До розчину етил 2-(метилсульфоніл)пропаноату (50 г, 277 ммоль) у ДМФА (277 мл) при 0 С додають Ман (14,43 г, 60 9о, 361 ммоль) та суміш перемішують при кт впродовж 2 годин. Суміш потім охолоджують при 02С та 4-бромбут-1-ен (41,2 г, 305 ммоль) додають впродовж більше 30 хвил. Суміш потім перемішують при кт впродовж 18 годин. Розчинник видаляють у високому вакуумі. До залишку додають ТБМЕ та потім гасять насич. водн. розчином МНАСІ. Фази розділяють та водний шар екстрагують ТБМЕ. Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, Е(ОАс/гептан від 0 до 50 95, з одержанням продукту. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,32 (т, 9-7,14 Гц, ЗН) 1,62 (с, ЗН) 1,91-2,06 (м, 2Н) 2,12-2,42 (м, 2Н) 3,04 (с, ЗН) 4,28 (кв, 9У-7,14 Гц, 2Н) 4,92-5,14 (м, 2Н) 5,64-5,86 (м, 1Н)
Стадія 8. Розділення 1.17 з одержанням 1.12-І та 1.12
Зо Рацемічний продукт 1.17 розділяють на енантіомер 1.14-Ї та 1.11- хроматографією з псевдорухомим шаром.
Елюент: 13,58 л/год.
Потік: 0,53 л/год.
Швидкість потоку Екстракт: 11,2 л/год.
Рафінат: 2,9 л/год.
Рецикл: 24,00 л/год.
Другий пік являє собою бажаний ізомер етил (К)-2-метил-2-(метилсульфоніл)гексо-5-еноату 1.
т о-8- жили бро () 1.1-1І
Стадія 9. Синтез етил (К)-2-метил-2-(метилсульфоніл)-5-оксопентаноату (1.19) в)
ЩІ о-3-
Ох Кров в) 1.19
До розчину 1.1-1ІІ (6 г, 25,6 ммоль) у діоксані (128 мл) та воді (43 мл) додають 2,6-лутидин (5,49 г, 51,2 ммоль) та О505 (3,25 г, 4 9о у воді, 0,512 ммоль). Через 30 хвил. розчин поміщають на баню з льодяною водою та додають МаїЇОх (21,91 г, 102 ммоль). Суміш потім перемішують при кт впродовж 18 годин. Суміш потім фільтрують та фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у ЕІЮАсС та промивають 1,0 НСІ водн. розчином, насиченим розчином солі, сушать над Маг5О:5 та концентрують. Неочищений продукт переносять на наступну стадію без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, розчинник): 1,32 (т, У-7,14 Гц, ЗН) 1,61 (с, ЗН) 2,22- 2,36 (м, 1Н) 2,43-2,62 (м, 2Н) 2,63-2,76 (м, 1Н) 3,07 (с, ЗН) 4,28 (кв, 9У-7,14 Гц, 2Н) 9,69-9,92 (м, 1Н).
Стадія 10. Синтез етил (К)-5-(гідроксиїміно)-2-метил-2-(метилсульфоніл)-пентаноату (1.1пІ
До розчину гідрохлориду гідроксиламіну (2,0 г, 28,2 ммоль) у воді (26 мл) додають МансСоОз (2,4 г). Після перемішування при кт впродовж 10 хвил. додають розчин 1.19 (6,0 г, 25 ммоль) у
ЕЮН (26 мл), та розчин перемішують при кт впродовж 18 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Решту продукту екстрагують ЕІАс. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Маг50»х та концентрують з одержанням 6,4 г продукту. Неочищений продукт переносять на наступну стадію без подальшого очищення. РХМС (т/з2): 252,1 (МАНІ.
Стадія 11. Синтез (К)-етил 4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-2-метил-2- (метилсульфоніл)бутаноату (1.1сі
Сполуку 1.16 синтезують з 1.11 за методикою з прикладу 1.1, стадія 2-3. Хіральне розділення на стадії З необов'язкове, так як сполука 1.1й є енантіомерно чистою.
Одержання кристалічної сполука (А) 1501 мг Сполуки А у формі аморфної вільної кислоти розчиняють у 5 мл ДХМ при 25 "С та повільно додають до 20 мл гептану впродовж періоду 5 годин при 55 "С. Масло-подібний осад прилипає до стінок посудини на початку та після цього, магнітну мішалку використовують замість механічної мішалки впродовж 1 години при 300 об./хвил. Отриману суспензію зберігають при 55 "С впродовж 20 годин, використовуючи механічну мішалку при 500 об./хвил.
Зо Тверду речовину відфільтровують в умовах навколишнього середовища та потім сушать при 60 "С впродовж 12 годин. Одержують 1213 мг кристалічної сполуки (А), вихід приблизно 81 95.
Цей матеріал має вигляд стрижнеподібних кристалів (дивись Фігуру 1) та показує достатньо чітку точку плавлення з піком при 80,8 "С. На відміну від аморфного матеріалу, який є значно гігроскопічним при вологості приблизно 80 95 або вище, кристалічний продукт має низьку гігроскопічність: його маса збільшується на 1,3 95 при відносній вологості (ВВ) 80 95, та на 3,2 95 при ВВ - 9095. Спектр ХКРО для цього кристалічного матеріалу показаний на Фігурі 2 (УМ -1,54060). Ці дані збирають за допомогою приладу Вгикег О8 Айдмапсе, використовуючи детектор ГММХЕМЕ (10 режим); відкритий кут 1,1982, ширина відкриття щілини 5 мм, використовуючи довжину хвилі Си К альфа (0,15406 нм), 40 кВ рентгенівський генератор при 4 мАмп, розмір кроку 0,041 градуси, значення 295-459 2тета; час сканування 2162 секунд. Первинна щілина Соллера 2,52; вторинна щілина Соллера 2,59; розсіююча щілина 0,6 мм; антирозсіююча щілина 5,0 мм.
У Таблиці нижче представлений перелік піків для спектру ХКРО, кути дифракції (2Тета), подані у градусах.
У одному варіанті втілення, ця кристалічна форма характеризується піками ХКРО при кутах дифракції (2Тета) 3,9 та 2,5 та 4,4 та 18,4 та 14,0 градуси. Цей варіант втілення може додатково характеризуватися одним або більше додатковими ХКРО піками при кутах дифракції (2Тета) 18,8 та/або 5,3 градуси та/або 21,8 градуси та/або 22,1 градуси та/або 18,0 градуси.
Фармацевтична активність
Аналіз інгібування І рхС Р. аєпидіпоза
ГрхС білок Р. аегидіпоза одержують за загальним способом з Нуїапа еї а! (ФШоигпаї ої
Васіепоіоду 1997 179, 2029-2037: Сіопіпуд, ехргеззіоп апа ригіїйсайоп ої ООР-3-О-асуІ-СісСМАс деасеїуїабзе пот Рзейдотопах аєгидіпоза: а теїаІІоатідавзе ої Ше Іріа А ріозупіпев5і5 раїйучау).
РХ-МС/МС спосіб кількісної оцінки продукту ГрхС проводять із застосуванням капілярної ВЕРХ системи Адіпі 1200 у комбінації з мас-спектрометром Арріїєй Віозубіет5 МО5 зЗсієех 4000ОТКАР. Обидва інструмента контролюють із застосуванням програмного забезпечення
Арріюй Віозубіет5 МОЗ Зсіех Апаїузі Продукт реакції ГрхС /(ШОР-3-0О-(В8-3- гідроксиацил)глюкозамін) одержують гідролізом субстрату ГрхсС, каталізованого І рхС Р.а. та очищають із застосуванням хроматографії зі оберненою фазою на колонці Рпепотепех І ипа
С18(2) 4,6х50 мм. Калібрувальну криву продукту ГрхС створюють для оцінки чутливості та динамічного діапазону РХ-МС/МС способу. Коротко, сполуки попередньо інкубують у 1 нМ ГрхС
Р. аегидіпоза протягом 30 хвил. при кімнатній температурі. Реакції ініціюють додаванням 2 мкМ
ПОрР-3-О-(В-3-гідроксидеканоїл)-сСІСМАс. Реакції проводять у 384-лунковому планшеті із загальним об'ємом 50 мкл у кожній лунці, що містить 50 мМ фосфату натрію рН 7,5, 0,005 95
Тищоп Х-100 протягом 20 хвил. при кімнатній температурі. Після гасіння 1,8 96 НОАс (5 мкл 20 96
НОАсС додають у кожну лунку) реакційні суміші аналізують із застосуванням РХ-МС/МС способу та площі піків перетворюють у концентрацію продукту із застосуванням калібрувальної кривої
ГрхС продукту. Загальну активність (контроль 0 905 інгібування) одержують із реакцій за відсутності інгібіторів, та контролем 100 95 інгібування є фон із застосуванням погашених зразків до початку реакції. Для визначення ІСво площі піків перетворюють у відсоток інгібування у
Місгозоїй Ехсеї. Значення відсотку інгібування наносять на графік до Іод концентрації сполуки із
Зо застосуванням ХіІїй. Дані підганяють під чотирипараметричне логістичне рівняння із застосуванням алгоритму не лінійної регресії у Х-ЯЇ для повернення ІСзо та значень кутового коефіцієнта Хілла.
Бактеріальний скринінг та культури
Бактеріальні ізоляти культивують із заморожених при температурі -702С вихідних розчинів двома послідовними проходами протягом ночі при 352С на повітрі у 5 9о кров'яному агарі (Ветеї, Гепеха, Кап5.). Штами контролю якості, Р. аегидіпоза АТСС 27853, А. раштаппії АТОС 19606 та Е. соїї АТСС 25922 одержують від Американської колекції типових культур (АТСОС;
КоскКміїе, Ма.) та РАО1 одержують від Ог. К. Роо!е.
Тестування чутливості
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) визначають методом мікророзведення у бульйоні відповідно до інструкцій Сіїпіса! апа І арогайогієз Іпбзійше (СІ 5І) (СІ 5І М100-525, Репогптапсе
Зіапаагав ог Апіітістобіа! Зивсеріїрійу Тевііпуд; Туепіу-тНи Іпгоптаййопа! Зирріетепі). Коротко, свіжі, витримані протягом ночі бактеріальні культури повторно суспендують у стерильному сольовому розчині, доводять до 0,5 стандарту мутності МакФарланда та потім 2000-разово розводять у скоректованому катіоном бульйоні Мюлера-Хінтона І (МНВ; Кете! ВВІ) з одержанням кінцевого інокуляту приблизно 5х105 колонієутворюючих одиниць (КУО)/мл.
Дворазові серійні розведення сполук одержують у 100 95 диметилсульфоксиді (ДМСО) при 100- разовій найвищій кінцевій аналітичній концентрації; отримані серійні розведення сполук розводять 1:10 стерильною водою. Десять мкл серійного розведення лікарського засобу у 10 95
ДМСО переносять у мікротитрувальні лунки, та 90 мкл бактеріальної суспензії інокулюють у лунки. Для тестування здатності сполук потенціювати активність відомих антибіотиків, аналіз модифікують у такий спосіб; відомі антибіотики додають до бактеріального інокуляту у 1,1- кратному розмірі до кінцевої аналітичної концентрації, зазначеної у таблиці А. Усі інокульовані лотки для мікророзведення інкубують на повітрі при 35 "С протягом 20 годин. Після інкубування аналітичні планшети зчитують у рідері для мікротитрувальних планшетів при 600 нм та візуально досліджують для підтвердження МІК кінцевої лунки зі значенням 00. Найнижчу концентрацію сполуки, яка запобігає видимому росту, записують як МІК. Ефективність аналізу відслідковують тестуванням ципрофлоксацину проти лабораторного якісного штаму відповідно до інструкцій СІ 51.
ГрхС інгібуючу дію для обраних сполук відповідно до даного винаходу на І рхС з Р. аегидіпоза презентовано у таблиці А. Аналіз МІК для Р. аєегидіпоза, Е. соїї та А. Ббаштаппії також проводять у присутності субінгібуючих концентрацій рифампіцину для того, щоб продемонструвати потенціал для синергії з іншими протимікробними агентами, див. Таблицю В.
Таблиця А
Біологічні дані
Р.А. рхсС ІСво|мкмоль л" 0,003
Таблиця В
Дані антибактеріальної ефективності та синергії
Р.А. РАС! Е.С. АТОСС | Е.С. АТОС 29522 | А.В. АТОС |А.В. АТС 19606
Мо спол. М852019 МІК 25922 МІК (42 мкг/мл КІЄ) 19606 МІК | (12 мкг/мл КІР) (мкг/мл) (мкг/мл) МІК (мкг/мл) (мкг/мл) МІК (мкг/мл) 0,125
Р.А.-Рвзейдотопавх аєгидіпоза
Е.С.-ЕзсеНепісніа соїї
А.В.-Асіпеїобасієї Ббайтапції.
Спеціалісти у даній галузі техніки зрозуміють або зможуть упевнитися за допомогою звичайних експериментів безліч еквівалентів для конкретних варіантів втілення та способів, розкритих у цьому описі. Такі еквіваленти включені у обсяг представленої формули винаходу.
Коо)

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма сполуки формули (А): МебО»5 «Ме о-к он - МН дк о ; (А)
яка характеризується піками ХКРО при кутах дифракції (2Тета): 18,4 градуса, 14,0 градусів, 3,9 градуса, 2,5 градуса, 4,4 градуса, 18,8 градуса, 5,3 градуса, 21,8 градуса, 22,1 градуса та 18,0 градусів.
2. Кристалічна форма за п. 1, яка має низьку гігроскопічність, що демонструє збільшення ваги менше ніж на 5 95, коли сухий зразок піддається впливу відносної вологості до 80 95.
3. Кристалічна форма за п. 1, яка включає стрижнеподібні кристали.
4. Кристалічна форма за п. 1, яка демонструє ендотерму на диференційній скануючій калориметрії між 75 та 90 с.
5. Фармацевтична композиція, яка включає: антибактеріально ефективну кількість кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-4, та фармацевтично прийнятний носій.
6. Фармацевтична комбінація, яка включає: антибактеріально ефективну кількість кристалічної форми за будь-яким 3 пп. 1-4, антибактеріально ефективну кількість другого терапевтичного агенту, та фармацевтично прийнятний носій.
7. Фармацевтична комбінація за п. б, у якій другий терапевтичний агент вибирають з групи, яка складається з таких як: Ампіцилін, Піперацилін, Пеніцилін с, Тикарцилін, Іміпенем, Меропенем, Азитроміцин, Еритроміцин, Азтреонам, Цефепім, Цефотаксим, Цефтріаксон, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Кліндаміцин, Доксициклін, Гентаміцин, Амікацин, Тобраміцин, Тетрациклін, Тигециклін, Рифампіцин, Ванкоміцин та Поліміксин.
8. Спосіб одержання кристалічної сполуки (А) за п. 1 з некристалічної сполуки (А), де згаданий спосіб включає стадії: (а) розчинення згаданої некристалічної сполуки (А) у галогенованому органічному розчиннику дихлорметані при 25 "С з утворенням розчину, та (б) повільне додавання вуглеводневого розчиннику гептану до утвореного розчину впродовж періоду часу в 5 годин при 55 "С для спричинення осадження згаданої кристалічної сполуки (А).
9. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-4 для застосування у лікуванні суб'єкта з грамнегативною бактеріальною інфекцією. Знімок скануючої електронної зікросконі кристалічної сполуки (А) ВВ В ОВ ов В В КО ОО КК НВ М ХХ ОХ ОН КНУ ОС й М М МО КК КВН с . в. ., КОХОВКК В В В КО КК ВК ж. о. о В - Ох Я АХ Ко ОК ве с ОКО ОО ОК КО о В я ЗМ ОО хх С с С ОКХ КК о с о З МО ОВ Ок а ОО ж С ЗБЕ ЗакВ МОМ 5530 х2500 10 ММ ся Зразок 14 квітня 2018 ї
Фіг. 1
ХЕРЕ спектр кристалічної снозуки (А 2 кристалічна сполука (А) 2000- 18003) 16004 100: в По 2003 8 10004, ОО БО0 400 у Х 200- | і и | А й юю 20 КІ Бо 2Тета( Об'єднані два Тета/Тета) МІ .-1,54060
Фіг. 2 Термогравіметричинії аналіз та ДСК кристалічної сполуки (А) Кристаленна сунюхука АХ ПО урсорж Я З85С ря Курсор у: ОТ Х МА 0040 нентів нн / ов В Зміна (неормалізована!: 055599 я й з д , е і 205 Ф0 Курсор ж 780 у | в пт Курсору: 99,74 5 х 5 за у ше г. - хХ Е ру - Я Бнтальнці: х Ь В ВО сто "пермазізовате: 51,085 Дожле х гю Е «й Температура початку: 8077876 і 05 х Не - | З М во 4 ур Температуралику: ВТС ке І х х --05 5 бо же Термотравіметнтія х | й 5 Шо КІ 5 ; ; ; і --4 0 ЗО о 150 20 250 б Температура (20)
Фіг. З
Крива ізотерми ВУ5 Температура 2487 Спосни 500-00-50 алтавіО 003 - при 25 -- 48 год, біль при 3095. 83о Маса зразку (Мігсїу 5,6344 А -к-- ЦДека І Сорбція косу У тех Дика 2 Сороці ак; Цикл Сербшя їх нен Дика | Десоротшя і о - сення шт З Пара ї о 22 -е- Цикл 2 Деооріонів Й це х / Х иа Спюзлука А: зміна масв у інтервалі / Яся відносної вологості ЦЯ / о / щ-ш й
Ів. ях ш Й шк «м І ан ЗШ є - 05 для (7 0 - : 13 5 3 юю 5 80 лю 80 90 0 -05 Тільовий б Р/Ро
Фіг. 4
UAA201811400A 2016-06-14 2017-06-12 Кристалічна форма (r)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-n-гідрокси-2-метил-2-(метилсульфоніл)бутанаміду як антибактеріального агента UA123790C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016085694 2016-06-14
PCT/IB2017/053468 WO2017216705A1 (en) 2016-06-14 2017-06-12 Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123790C2 true UA123790C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=59337734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811400A UA123790C2 (uk) 2016-06-14 2017-06-12 Кристалічна форма (r)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-n-гідрокси-2-метил-2-(метилсульфоніл)бутанаміду як антибактеріального агента

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10071973B2 (uk)
EP (1) EP3468957B1 (uk)
JP (1) JP6941630B2 (uk)
KR (1) KR20190018637A (uk)
CN (1) CN109311828A (uk)
AU (1) AU2017283768B2 (uk)
BR (1) BR112018074983A2 (uk)
CA (1) CA3026356A1 (uk)
CL (1) CL2018003559A1 (uk)
CY (1) CY1123368T1 (uk)
DK (1) DK3468957T3 (uk)
EA (1) EA036243B1 (uk)
ES (1) ES2820502T3 (uk)
HR (1) HRP20201524T1 (uk)
HU (1) HUE050796T2 (uk)
IL (1) IL263299A (uk)
MA (1) MA45250B1 (uk)
MD (1) MD3468957T2 (uk)
MX (1) MX379234B (uk)
PH (1) PH12018502523B1 (uk)
PL (1) PL3468957T3 (uk)
PT (1) PT3468957T (uk)
SG (1) SG11201810656WA (uk)
SI (1) SI3468957T1 (uk)
SM (1) SMT202000524T1 (uk)
TW (1) TWI746572B (uk)
UA (1) UA123790C2 (uk)
WO (1) WO2017216705A1 (uk)
ZA (1) ZA201807680B (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107375211B (zh) * 2017-08-24 2021-02-26 正大制药（青岛）有限公司 一种甲苯磺酸妥舒沙星小儿用舌下喷雾剂及其制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
DE59009528D1 (de) 1989-09-22 1995-09-21 Basf Ag Carbonsäureamide.
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
DE69738749D1 (de) 1996-08-16 2008-07-17 Schering Corp Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien
JP2001520039A (ja) 1997-10-21 2001-10-30 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、ｔｒ１１，ｔｒ１１ｓｖ１およびｔｒ１１ｓｖ２
WO1999040196A1 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
ES2295040T3 (es) 1999-07-12 2008-04-16 Genentech, Inc. Promocion o inhibicion de la angiogenesis y cardiovascularizacion mediante homologos del ligando / receptor del factor de necrosis del tumor.
WO2004043349A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
EP1660126A1 (en) 2003-07-11 2006-05-31 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
GB0502418D0 (en) 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
CA2602777C (en) 2005-03-25 2018-12-11 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
EP2439273B1 (en) 2005-05-09 2019-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US20110212086A1 (en) 2006-01-19 2011-09-01 Genzyme Corporation GITR Antibodies For The Treatment of Cancer
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
DK2175884T3 (en) 2007-07-12 2016-09-26 Gitr Inc Combination USING GITR BINDING MOLECULES
RU2531758C2 (ru) 2008-02-11 2014-10-27 Куретек Лтд. Моноклональные антитела для лечения опухолей
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
US20110177070A1 (en) 2008-07-02 2011-07-21 Emergent Product Development Seatlle, LLC TGF-Beta Antagonist Multi-Target Binding Proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
MX2011002250A (es) 2008-08-25 2011-08-17 Amplimmune Inc Antagonistas de muerte celular programada-1 y métodos de uso de los mismos.
RS54233B1 (sr) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. Kompozicije pd-1 antagonista i postupci za njihovu primenu
US8586023B2 (en) 2008-09-12 2013-11-19 Mie University Cell capable of expressing exogenous GITR ligand
US8722686B2 (en) 2008-09-19 2014-05-13 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US8217149B2 (en) 2008-12-09 2012-07-10 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies, compositions and articles of manufacture
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
SG178991A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Schering Corp Anti-gitr antibodies
JP5671545B2 (ja) 2009-10-13 2015-02-18 ファイザー・インク 抗菌薬として有用なｃ結合ヒドロキサム酸誘導体
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
JP5793766B2 (ja) 2009-12-16 2015-10-14 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なｎ−結合型ヒドロキサム酸誘導体
PT2519543T (pt) 2009-12-29 2016-10-07 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações
US8877754B2 (en) 2010-09-06 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR083760A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Achaogen Inc Agentes antibacterianos y composiciones farmaceuticas
AP3336A (en) 2011-03-07 2015-07-31 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
JP2014514299A (ja) 2011-04-08 2014-06-19 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なイミダゾール、ピラゾールおよびトリアゾール誘導体
CN103717582B (zh) * 2011-04-08 2015-09-30 辉瑞大药厂 用作抗菌剂的异*唑衍生物
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
LT2785375T (lt) 2011-11-28 2020-11-10 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014160649A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections
TW201602065A (zh) * 2013-10-18 2016-01-16 大正製藥股份有限公司 異羥肟酸衍生物
JP6514716B2 (ja) 2014-04-22 2019-05-15 ノバルティス アーゲー ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
SI3233843T1 (sl) * 2014-12-16 2019-12-31 Novartis Ag Spojine izoksazol hidroksamične kisline kot LPXC inhibitorji

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017216705A1 (en) 2017-12-21
HRP20201524T1 (hr) 2021-03-05
SI3468957T1 (sl) 2020-11-30
PL3468957T3 (pl) 2021-01-25
JP2019522645A (ja) 2019-08-15
EA036243B1 (ru) 2020-10-16
ES2820502T3 (es) 2021-04-21
TWI746572B (zh) 2021-11-21
SG11201810656WA (en) 2018-12-28
ZA201807680B (en) 2019-08-28
EA201990012A1 (ru) 2019-05-31
AU2017283768B2 (en) 2019-05-23
MA45250B1 (fr) 2020-09-30
HUE050796T2 (hu) 2021-01-28
PH12018502523B1 (en) 2023-05-12
CN109311828A (zh) 2019-02-05
MX2018015634A (es) 2019-03-06
CL2018003559A1 (es) 2019-01-18
EP3468957A1 (en) 2019-04-17
DK3468957T3 (da) 2020-09-14
PT3468957T (pt) 2020-09-24
US10071973B2 (en) 2018-09-11
BR112018074983A2 (pt) 2019-03-12
JP6941630B2 (ja) 2021-09-29
KR20190018637A (ko) 2019-02-25
CY1123368T1 (el) 2021-12-31
MX379234B (es) 2025-03-11
IL263299A (en) 2018-12-31
EP3468957B1 (en) 2020-08-26
CA3026356A1 (en) 2017-12-21
MD3468957T2 (ro) 2020-11-30
US20170355684A1 (en) 2017-12-14
PH12018502523A1 (en) 2019-10-14
SMT202000524T1 (it) 2020-11-10
AU2017283768A1 (en) 2018-12-06
TW201803858A (zh) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6640716B2 (ja) 細菌感染症を治療するための化合物及び方法
US10029994B2 (en) Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors
JP6514716B2 (ja) ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
UA123790C2 (uk) Кристалічна форма (r)-4-(5-(циклопропілетиніл)ізоксазол-3-іл)-n-гідрокси-2-метил-2-(метилсульфоніл)бутанаміду як антибактеріального агента
WO2015066413A1 (en) Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
AU2006274873B2 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
HK40003017B (en) Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
HK40003017A (en) Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
HK1122210B (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
HK1120732B (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
HK1120732A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents