JP2014510132A

JP2014510132A - 抗菌剤として有用なイソオキサゾール誘導体

Info

Publication number: JP2014510132A
Application number: JP2014503238A
Authority: JP
Inventors: エー．アブラミテジョセフ; エフ．ブラウンマシュー; マイケルチェンジンシャン; メルニックマイケル; アイ．モンゴメリ− ジャスティン; レイリーウサ
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2014-04-24
Also published as: AU2012238374B2; EP2694488A1; US8748466B2; CN103717582B; CA2830920C; EP2694488B1; AU2012238374A1; IL240078A0; SG193367A1; IL228799A0; ES2526687T3; ZA201306736B; WO2012137094A1; DK2694488T3; IL228799A; US20140024690A1; MX2013011526A; CA2830920A1; KR20130140868A; CN103717582A

Abstract

本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの新たなクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、および、より特定すれば、細菌感染症を治療するためのそれらの使用を対象とする。
【化１】

Description

本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、細菌感染症（とりわけグラム陰性菌感染症）の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。

緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染症の事例において、主要な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことは治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方イミペネムへの耐性は２２％であった（ＣＩＤ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の事例において、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍ７１：９９１、２００６）。

グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、このＬＰＳは、膜完全性を維持するためにきわめて重要であり、細菌の生存能力にとって必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質構成成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与ステップ、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳類相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ^２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣの数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４５：７９４０〜４８、２００６）。

新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉおよび式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ（であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^４−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールチオ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルチオ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−ＮＲ^４−、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環オキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環チオ、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環−ＮＲ^４−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、メルカプト（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ＮＲ^４Ｒ^５）アルキル、または（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、
Ｒ^７は、存在しないか、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］
によって表され得る。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対して抗菌活性を呈する。それらは、哺乳動物、とりわけヒトにおいて細菌感染症を治療するために使用され得る。該化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、様々な感染症；とりわけ、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性菌感染症を治療するために有用である。

投与を単純化するために、化合物は、典型的には少なくとも１つの添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用液剤／懸濁剤、吸入用エアゾール剤、局所、耳または眼への使用のためのクリーム剤／軟膏剤、および経口摂取用液剤／懸濁剤を含む。

本文書内の見出しは、読者によるその精査を円滑にするために利用されるだけである。これらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、または（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ^６が、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環であり、該（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環はモルホリニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）Ｏ（ＣＨ_２）−、−Ｓ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−、−ＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−、または−ＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）−であり、Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、Ｒ^６が、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環であり、該（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環はモルホリニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）Ｏ（ＣＨ_２）−、−Ｓ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−、−ＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−または−ＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）−であり、Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、Ｒ^６が、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ^６が、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはハロゲン（ｈａｌｇｏｅｎ）である１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、Ｒ^７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ^６が（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、Ｒ^７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたは（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、該（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、Ｒ^７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）−、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−ＮＲ^４（ＣＨ_２）−または−ＮＲ^４ＣＯ−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたは（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、該（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、Ｒ^７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、細菌感染症用医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。

定義
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、明確に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシ（イソプロポキシ）を含む。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニルの代表的な例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から１０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルフィニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニルの代表的な例は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル基を意味する。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、またはシクロアルキルと縮合しているフェニル、またはシクロアルケニルと縮合しているフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に付着している。二環式アリールの代表的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含むがこれらに限定されない。

本発明の（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ^１Ｚ^２、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルオキシ、（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル、または（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。置換アリールの代表的な例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，４，−トリフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチフェニル、４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル、および２，３，４，−トリフルオロフェニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基を意味する。（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール−ＮＲ^５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ^５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基を意味する。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基を意味する。（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシの代表的な例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基を意味する。（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールチオの代表的な例は、フェニルチオおよびナフタレニルチオを含むがこれらに限定されない。

用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。

用語「カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付着している本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。

用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味する。

用語「シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を意味する。（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニルの代表的な例は、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から８個までの炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。

本発明の（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基は、独立に、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ^１Ｚ^２、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルオキシ、（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル、または（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−ＮＲ^５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ^５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基を意味する。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルオキシの代表的な例は、シクロプロピルオキシ、２−シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよび４−シクロヘプチルオキシを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルチオの代表的な例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロヘプチルチオを含むがこれらに限定されない。

用語「エチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子は、１個の炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して６員環を形成している。

用語「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。

用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。

用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。

用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合、ならびに１、２、３もしくは４個の窒素原子および／または場合により１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、ならびに１、２、３または４個の窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルと縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールと縮合している単環式ヘテロアリールからなる。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルを含むがこれらに限定されない。

本発明の（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ^１Ｚ^２、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルオキシ、（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル、または（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体としてのものであってよい。本発明は、非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。

用語「（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールを意味する。（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例は、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１２）ヘテロアリール−ＮＲ^５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ^５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールを意味する。

用語「（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシの代表的な例は、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシ、およびチエン−３−イルオキシを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環」または「複素環式基」は、本明細書において使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。二環式複素環は、フェニルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルキルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルケニルと縮合している単環式複素環からなる。単環式複素環および二環式複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。（Ｃ_５〜Ｃ_１３）複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。

本発明の（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環基は、独立に、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ^１Ｚ^２、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル、（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルオキシ、（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル、または（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１３）複素環を意味する。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環−ＮＲ^５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ^５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１３）複素環を意味する。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環オキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１３）複素環を意味する。

用語「（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環チオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ_５〜Ｃ_１３）複素環を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。

用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。

用語「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチル、５，６−ジヒドロキシオクチルおよび９−ヒドロキシノニルを含むがこれらに限定されない。

用語「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。

用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を意味する。

用語「メルカプト（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのメルカプト基を意味する。

用語「メチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−基を意味し、ここで、メチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成している。

用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ_２基を意味する。

用語「ＮＺ^１Ｚ^２」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、Ｚ^１およびＺ^２を意味する。Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニルまたはホルミルである。ＮＺ^１Ｚ^２の代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、ブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノおよびホルミルアミノを含むがこれらに限定されない。

用語「（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ^１Ｚ^２基を意味する。（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルの代表的な例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むがこれらに限定されない。

用語「ＮＺ^１Ｚ^２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ^１Ｚ^２基を意味する。

用語「（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル基を意味する。

用語「（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ^１Ｚ^２基を意味する。（ＮＺ^１Ｚ^２）スルホニルの代表的な例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを含むがこれらに限定されない。

用語「（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ^１Ｚ^２）カルボニル基を意味する。

用語「（ＮＺ^１Ｚ^２）チオカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ^１Ｚ^２）チオカルボニル基を意味する。

用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。

用語「スルフィニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。

用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、−ＳＯ_２−基を意味する。

用語「異性体」は、本明細書において使用される場合、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。

用語「立体異性体」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。

用語「幾何異性体」は、本明細書において使用される場合、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。

「式Ｉ」、「式ＩＩ」の化合物および「本発明の化合物」は、本願全体にわたって交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。

用語「患者」は、本明細書において使用される場合、例えば、家畜、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を意味する。

語句「薬学的に許容できる」は、本明細書において使用される場合、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを意味する。

語句「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、患者に投与された際に、所望の効果を提供する、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度を下げ、罹患組織における細菌の数を減少させ、かつ／または罹患組織における細菌の数が増加することを防止する（限局性または全身性）、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量を意味する。

用語「治療する」は、本明細書において使用される場合、患者の細菌感染症（もしくは状態）または該疾患に関連する任意の組織損傷を、軽減し、緩和し、またはその進行を減速させる、化合物の能力を意味する。

語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。

本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。

好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得、故に２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用して取得され得る。

加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つもしくは複数の結晶状態、すなわち多形体で存在してもよく、または非晶質固体として存在し得る。すべてのそのような形態は、請求項によって包含される。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。

本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。また、当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。

本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉおよび式ＩＩに列挙されているものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物のすべては、以下で描写する通りのスルホニル部分：

を含有する。

このスルホニル部分は、常に低級アルキル部分で置換されることになる。典型的には、これはメチルとなる。スルホニルに隣接する炭素原子は、Ｒ^２によって表される通り、置換されていてもよい。典型的には、Ｒ^１およびＲ^２の両方がメチルとなる。

当業者には容易に明らかであるように、スルホニル部分に隣接する炭素は、キラル中心である。したがって、化合物は、ラセミ体として、（Ｓ）鏡像異性体として、または（Ｒ）鏡像異性体として存在し得る。さらなる実施形態において、化合物は、以下で描写する通りの（Ｒ）鏡像異性体：

として調製および投与され得る。

当業者には容易に明らかであるように、合成された際の化合物は、単一の鏡像異性体として排他的に存在することはほとんどないであろう。逆の鏡像異性体（すなわち（Ｓ）鏡像異性体）が少量で存在し得る（すなわち「実質的に純粋」である）。この少量は、最大１０ｗ／ｗ％、より典型的には５ｗ／ｗ％以下、さらなる実施形態においては１ｗ／ｗ％以下、またはより特定すれば０．５ｗ／ｗ％以下であってよい。

合成
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、当技術分野において同じく公知である様々な方法によって調製され得る。以下で提示される反応スキームは、これらの化合物の調製のための２つの一般的な方法を例証するものである。その修正形態を含む他の方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

スキーム１は、式ＩＩの化合物の一般的調製を例証するものであり、ここで、最初のステップ（ステップＡ）は、イソオキサゾール３の構築を伴う［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７およびＬは、本明細書における概要の項の式ＩＩで定義された通りである］。出発材料は、構造１のアルドキシム誘導体および構造２のアルキニルスルホンである。これらのアルドキシム１の多くは公知であり、市販されており、かつ／または標準的な合成技術を使用して調製され得る。アルキニルスルホン２は、標準的な合成技術および方法を使用して当業者により調製される。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。カルボン酸のエチル保護基（エチルエステル）が描写されているが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０）第４５巻、１４８６および「調製１」において記述されている通りの任意の標準的な保護基でも良い。

ステップＡにおいて、アルドキシム１の酸化脱水素化によってインサイチュで生成されたニトリル酸化物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８２）第６巻、５０８において記述されているのと同様の様式でアルキン２による１，３−双極性環状付加を受ける。典型的には、等量のアルドキシムおよびアルキンを、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤の存在下で一緒に混合して、イソオキサゾールを生じさせる。様々な酸化剤、溶媒系、温度およびプロトコールをこの反応に用いることができ、標準的な技術を使用して、所望生成物が単離され、精製される。

ステップＢにおいて、カルボン酸４が遊離される。典型的には、これはエステルの塩基性加水分解によって実現されるが、これが遂行される様式は、保護基の同定によって変動し、当業者に周知である。

ステップＣにおいて、描写されている通りのヒドロキサム酸部分が分子に組み込まれる。典型的には、保護されたヒドロキシルアミンを標準的なアミド化反応において使用して、保護されたヒドロキサム酸を提供し、次いでこれを適当な脱保護条件に供して、所望のヒドロキサム酸を提供する。いくつかの事例において、脱保護は、アミド化反応のための反応条件下で起こり得る。いずれの事例でも、保護された中間体および／または所望の最終生成物は、当技術分野において公知の技術を使用して反応媒質から単離され、精製される。

スキーム２は、式ＩＩの化合物の調製のための同じ反応シーケンス（ステップＡ〜Ｃ）に従う、式Ｉの化合物の一般的調製を例証するものである［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７およびＬは、本明細書における概要の項の式ＩＩで定義された通りである］。ステップが類似しているため、当業者は、スキーム１の記述を参照することによって式Ｉの化合物を調製することもできるであろう。出発材料は、構造５のアルキン誘導体および構造６のアルドキシムスルホンであり、これらは、１，３−双極性環状付加（スキーム２）において、構造３（スキーム１）の位置異性体であるイソオキサゾール７を作製する。これらのアルキン５の多くは公知であり、市販されており、かつ／または標準的な合成技術を使用して調製され得る。アルドキシムスルホン６は、標準的な合成技術および方法を使用して調製され得る。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。カルボン酸のエチル保護基（エチルエステル）が描写されているが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０）第４５巻、１４８６、「調製２」および「調製３」において記述されている通りの任意の標準的な保護基でも良い。

医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」）をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｓｐｐ．）、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａｓｐｐ．）、ならびにステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他のグラム陰性生物の例は、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１等）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバーを含む。

より特定の実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。

加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、より少ない消化不良症状、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＤｒｕｇＳａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。

この抗感染活性を呈するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意図されている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総１日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトへの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。

経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部への直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または下部腸管等、局部適用によって容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。

製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。

組成物は、皮膚下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾール剤として提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適当な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。

経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示されてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。

非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、減菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約１００重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。

所望ならば、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。

以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。

実験手順
実験は概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適当な場合には無水溶媒（概して、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表現する。融点は補正されていない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ５９８９（登録商標）、または、アセトニトリル／水に０．１％ギ酸を加えたものの５０／５０混合物をイオン化剤として使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏＭａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。

他の実施例における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、適当な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適当なＲ_ｆまたは保持時間を提供するように選択した。

上記の考察および以下の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていなければ、その一般に認められている意味を有する。
ａｑ．＝水溶液
ｂｍ＝広域多重線
ｂｄ＝広域二重線
ｂｓ＝広域一重線
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ｄｑ＝二重四重線
ｄｔ＝二重三重線
ＤＩＡＤ＝アゾカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｔまたはｔｒ＝三重線
Ｔ３Ｐ（登録商標）＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝カップリング定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｉｎ＝分
Ｈ２Ｎ−ＯＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｓａｔ．＝飽和

出発材料の調製
調製１
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートならびに個々の鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）

ステップＡ）
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
メチルスルフィン酸ナトリウム（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内、エタノール（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を７７℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷却させた。セライトに通す濾過によって固体を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５１ｇ、７３％）として生じさせた。¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.32(t, J=7.05Hz, 3H) 1.67(d,
J=7.47Hz, 3H) 3.05(s, 3H) 3.83-3.92(m, 1H) 4.18-4.37(m, 2H).

ステップＢ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１４．８ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ガスの発生がおさまった後（およそ３０分）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２．８９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．２当量）および４−ブロモブタ−１−イン（１０．９ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物を、カニューレによって（およそ２時間）滴下添加した。３時間後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２５％勾配の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を透明無色油（６．６３ｇ、３５％）として提供した。MS(GCMS) m/z 233(M+1). ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.33(t, J=7.12Hz, 3H) 1.64(s, 3H)
2.00(t, J=2.63Hz, 1H) 2.11-2.22(m, 1H) 2.22-2.32(m, 1H) 2.33-2.45(m, 1H)
2.46-2.58(m, 1H) 3.05(s, 3H) 4.28(q, J=7.16Hz, 2H).

エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートのキラル分離
表１（以下）において提示されている条件下、フラッシュクロマトグラフィーを使用してラセミ材料（２０．０ｇ）を分解して、鏡像異性体１（５．７ｇ、［α］_５８９ ^２０＝＋１５．５°、９９％鏡像異性純度）および鏡像異性体２（４．７ｇ、（［α］_５８９ ^２０＝−１４．７°、９９％鏡像異性純度）を提供した。鏡像異性体１は、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートであると決定された。

調製２
エチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエートならびに個々の鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）

ステップＡ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート
表題化合物（８．０ｇ、４６％）は、エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１３．３ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタ−１−エン（１０．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）から、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートの合成について記述されている手順（調製１、ステップＢ）に従うことによって調製した。MS(GCMS) m/z 235(M+1). ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.33(t, J=7.17Hz, 3H) 1.63(s, 3H)
1.91-2.08(m, 2H) 2.13-2.29(m, 1H) 2.32(d, J=7.51Hz, 1H) 3.05(s, 3H) 4.29(q,
J=7.06Hz, 2H) 4.95-5.16(m, 2H) 5.67-5.93(m, 1H)

エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエートのキラル分離
表２（以下）において提示されている条件下、フラッシュクロマトグラフィーを使用してラセミ材料（１２．２ｇ）を分解して、鏡像異性体１（４．２ｇ、［α］_５８９ ^２０＝−３．７°、９９％鏡像異性純度）および鏡像異性体２（４．９ｇ、（［α］_５８９ ^２０＝＋２．９°、９９％鏡像異性純度）を提供した。鏡像異性体２は、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエートであると決定された。

ステップＢ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート
２，６−ジメチルピリジン（６．１ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％ｗ／ｖ溶液、６．６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、および過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ４．０当量）を、室温の１，４−ジオキサン−水（３：１、０．２７Ｌ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（６．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。終夜（およそ１８時間）激しく撹拌した後、反応物をジクロロメタン（０．２Ｌ）と水（０．２Ｌ）とに分配した。水相をジクロロメタン（０．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（６．２ｇ）として提供した。MS(GCMS) m/z 237(M+1). ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.34(t, J=7.22Hz, 3H) 1.63(s, 3H)
2.21-2.39(m, 1H) 2.56(s, 2H) 2.65-2.81(m, 1H) 3.05-3.17(m, 3H) 4.30(q,
J=7.15Hz, 2H) 9.79(s, 1H).

ステップＣ）
エチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート
重炭酸ナトリウム（２．２９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、室温の水（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に添加した。ガスの発生がやんだ後（およそ３０分）、エタノール（１００ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート（６．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を３０分間かけて滴下添加し、反応物を終夜（およそ１５時間）撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して半分の体積（およそ１００ｍＬ）とし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．４ｇ、９７％、Ｅ／Ｚ異性体のおよそ１：１混合物）を提供した。MS(LCMS) m/z 252.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.34(td, J=7.12, 1.17Hz, 6H) 1.56-1.72(m,
6H) 2.11-2.19(m, 2H) 2.19-2.29(m, 1H) 2.44(d, J=3.71Hz, 4H) 2.51-2.63(m, 1H)
3.06(d, J=2.93Hz, 6H) 4.30(qd, J=7.12, 3.22Hz, 4H) 6.66-6.88(m, 1H) 7.43(d,
J=5.07Hz, 1H).

調製３
１−エチニル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン

炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜４０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、透明無色油（１．８ｇ、９２％）を提供した。MS(GCMS) m/z 150. ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 3.31(d, J=0.78Hz, 1H) 3.90(s, 3H)
6.93-7.11(m, 3H).

（実施例１）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

ステップＡ）
エチル（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、５．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、冷却（０〜５℃）し激しく撹拌した溶液に、２０分間かけて滴下添加した。二相混合物を室温で終夜（１５時間）激しく撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜９０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、透明無色油（０．４９ｇ、５３％）を提供した。MS(LCMS) m/z 400.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.35(t, J=7.12Hz, 3H) 1.72(s, 3H)
2.29-2.47(m, 1H) 2.60-2.76(m, 1H) 2.80-2.94(m, 1H) 2.98(s, 1H) 3.09(s, 3H)
3.86-3.99(m, 3H) 4.30(q, J=7.09Hz, 2H) 6.52(d, J=3.71Hz, 1H) 7.05(d, J=1.56Hz,
1H) 7.11-7.22(m, 1H) 7.51(s, 1H).

ステップＢ）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。水相を１．０Ｍ塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄褐色固体（０．４２ｇ、９６％）を提供した。MS(LCMS) m/z 372.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, メタノール-d₄) δ 1.68(s, 3H) 2.26-2.41(m,
1H) 2.61-2.74(m, 1H) 2.85-3.00(m, 1H) 3.04-3.15(m, 1H) 3.16(s, 3H) 3.92(s, 3H)
6.65(d, J=3.12Hz, 1H) 7.18-7.24(m, 2H) 7.36-7.44(m, 1H).

ステップＣ）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、４．５当量）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ溶液、２．７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、４．０当量）および（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で３０分間撹拌させた。酢酸エチル（１２ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを黄褐色固体（０．２３ｇ、４２％）として提供した。MS (LCMS) m/z 469.1 (M-1).

塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、０．４９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１，４−ジオキサン−ジクロロメタン−水（２：２：１、５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇＣ１８逆相カラム、水中５〜６０％勾配のアセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを薄褐色固体（０．０９ｇ、４８％）として提供した。MS(LCMS) m/z 387.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, メタノール-d₄) δ 1.67(s, 3H) 2.20-2.38(m,
1H) 2.80(s, 2H) 2.95-3.09(m, 1H) 3.10(s, 3H) 3.94(s, 3H) 6.68(d, J=3.12Hz, 1H)
7.22(dd, J=5.95, 1.17Hz, 2H) 7.33-7.51(m, 1H).

（実施例２）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

ステップＡ）
エチル（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、６．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−エチニル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（２Ｒ）−５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、冷却（０〜５℃）し激しく撹拌した溶液に、滴下添加した。二相混合物を室温で終夜（１５時間）激しく撹拌させた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、薄黄褐色油（０．５０ｇ、５２％）を提供した。MS(LCMS) m/z 400.3(M+1). ¹H NMR(400MHz, メタノール-d₄) δ 1.26(t, J=7.17Hz, 3H)
1.71(s, 2H) 2.24-2.42(m, 2H) 3.09-3.20(m, 5H) 3.95(s, 3H) 4.12(d, J=7.12Hz, 2H)
6.74-6.85(m, 1H) 7.18-7.34(m, 2H) 7.41-7.54(m, 1H).

ステップＢ）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（０．４６ｇ、９５％）は、エチル（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成について記述されている手順（実施例１、ステップＢ）に従うことによって調製した。MS(GCMS) m/z 372.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, メタノール-d₄) δ 1.69(s, 3H) 2.45-2.56(m,
2H) 3.14(d, J=9.95Hz, 5H) 3.93(s, 3H) 6.70-6.82(m, 1H) 7.19-7.30(m, 2H)
7.37-7.52(m, 1H).

ステップＣ）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、４．５当量）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ溶液、３．０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）および（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で３０分間撹拌させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６０ｇ、１０％）を提供した。MS (LCMS) m/z 469.1 (M-1).
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、４当量）を、１，４−ジオキサン−ジクロロメタン−水（２：２：１、２．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ（Ｓｅｐａｘ２−エチルピリジン２５０×２１．２ｍｍ５μｍ、ヘプタン−エタノール溶媒系を溶離液として）によって精製して、（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（０．０１ｇ、２０％）を提供した。MS(LCMS) m/z 385.0(M-1). ¹H NMR(400MHz, メタノール-d₄) δ 1.59-1.71(m, 3H)
2.13-2.29(m, 1H) 2.61-2.81(m, 2H) 2.80-2.99(m, 1H) 3.07(s, 3H) 3.92(s, 3H)
6.65-6.84(m, 1H) 7.16-7.30(m, 2H) 7.37-7.52(m, 1H).

（実施例３〜６）
表３中の化合物は、実施例１および２において記述されているものと同様の手順／条件を使用し、適当な出発材料を使用して調製した。出発材料は、当業者に公知の合成方法論を使用して調製した。

（実施例７）
４−［３−（５−エチル−２−チエニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、０．２５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌した溶液に滴下添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌させた。水（１．０ｍＬ）を反応物に添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した（スピードバック（ＳｐｅｅｄＶａｃ））。

粗材料をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．７ｍＬ）を添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。溶液を減圧下で濃縮（スピードバック）してテトラヒドロフランを除去し、得られた水性分をクエン酸（４．０Ｍ水溶液、０．１ｍＬ）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（スピードバック）。

粗材料をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）および［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキソニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液、４０ｕＬ）を添加し、反応物を３０℃で３０分間振とうした。溶媒を圧力（スピードバック）下で除去し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。MS (LCMS) m/z 373.0 (M+1).

（実施例８）
４−［５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−クロロコハク酸イミド（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．８当量）およびエチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、６０℃で振とうした。４時間後、反応混合物を０〜５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中の１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液およびトリエチルアミン（３６ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を０℃で１時間振とうした。反応物を６０℃に加熱し、１６時間振とうし、次いで減圧下で濃縮した（スピードバック）。

粗材料をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）で処理し、３０℃で１６時間振とうした。反応物を減圧下で濃縮（スピードバック）し、得られた残留物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ塩酸（およそ０．１ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化後、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製した。

精製したカルボン酸中間体を、（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキソニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。溶媒を圧力（スピードバック）下で除去し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。MS (LCMS) m/z 357.1 (M+1).

生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を測定するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ_５０として測定される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。

Ａ）ＩＣ_５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡＬｐｘＣ酵素ＩＣ_５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ_５０の決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイア（ＲａｐｉｄＦｉｒｅ）ＨＴＳ質量分析（ａＮｅｗＬｅａｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ、ｃＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２ＧｉｌｌＳｔ．、Ｓｕｉｔｅ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙら、２００６Ｐｏｓｔｅｒ、ＳｃｒｅｅｎｉｎｇＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）によって記述されているものと同様の様式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１ＮＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ_５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。

Ｂ）ＭＩＣ決定：
実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第８版．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ８［ＩＳＢＮ１−５６２３８−６８９−１］．ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ＷｅｓｔＶａｌｌｅｙＲｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ１４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９０８７−１８９８ＵＳＡ、２００６；また、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇ；ＴｗｅｎｔｉｅｔｈＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＭ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。

ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室的方法である。ＭＩＣは、終夜インキュベーションの後に細菌の可視の増殖を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、様々な薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬ）を定められた細菌株とともにインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を２倍増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ等）に分け、種々の薬物濃度を、ほぼ同じ数の細菌とともにすべて個々に終夜インキュベートする。次いで、各濃度における薬物効果を視覚的に調査し、薬物無しの対照と比較して細菌増殖を阻害した最低薬物濃度を同定することにより、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌は、ＭＩＣよりも低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。

以下の表４および５に記述されているＭＩＣ値は、各試験化合物を２連で評価したアッセイから導出されたものである。２連の値が０〜２倍単位で変動した事例においては、２つの値のうち低いほうを以下で報告した。一般的に言えば、２連の値が２倍を超える単位で変動したならば、アッセイを妥当でないとみなし、２連の実行間の変動が２倍以下となるまで繰り返した。上記で言及したＣＬＳＩ指針に沿って、対照生物および基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を提供した。これらの対照生物および基準化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが妥当とみなされその中に含まれる定められた範囲内に収まることが必要であった。当業者であれば、ＭＩＣ値は、実験ごとに変動する場合があり、現にそうなっていることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は多くの場合、実験ごとに±２倍変動することを認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。数種の化合物を多重試験に供した。表４および５において報告されているデータは、化合物の相対活性を反映したものであり、上述した指針に沿って、これらの場合において異なるＭＩＣが生成された可能性がある。

これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
１）表４および５においてＰＡ−ＵＣ１２１２０として表示される緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＣ１２１２０（マウス病原性）、
２）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表４および５においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
３）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）／ヘモリチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表４および５においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株。

以下の表４および５は、実施例１〜５０において記述されている最終生成物を用いて取得された結果を示す。特定の表項目が空白である場合、データは現時点で利用不可能であった。

欄１は実施例番号に対応し、欄２は化合物名を提供し、欄３は上述したＬｐｘＣ酵素アッセイの結果を提供し、欄４〜６は上述した通りのＭＩＣデータを提供する。

（実施例７〜５０）
表５中の実施例７〜５０は、実施例７および８において概説されているものと同様の手順／条件を使用して調製した。合成の項（スキーム１および２）において記述されている通り、生成物は、アルキンによるニトリル酸化物（インサイチュで生成する）の１，３−双極性環状付加から導出される。

表５（以下）において、欄２は化合物名を提供し、欄３〜６は表４と同じ様式で生成されたインビトロ生物学的データを提供し、欄７および８は、後述する通りの方法Ａ、ＢまたはＣ（欄９）を使用してＬＣＭＳによって観察された質量および生成された保持時間を提供する。
方法Ａ
カラム：アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣＢＥＨＣ１８２．１×３０ｍｍ１．７μｍ
流速：１．３ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
勾配：０．００分−９５％Ａ、５％Ｂ
１．１０分−５％Ａ、９５％Ｂ
方法Ｂ
カラム：クロスブリッジ（Ｘｂｒｉｄｇｅ）Ｃ１８２．１×５０ｍｍ５μｍ
流速：０．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
勾配：０．００分−９９％Ａ、１％Ｂ
０．６０分−９５％Ａ、５％Ｂ
４．００分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．３０分−９９％Ａ、１％Ｂ
４．７０分−９９％Ａ、１％Ｂ
方法Ｃ
カラム：クロスブリッジＣ１８２．１×５０ｍｍ５μｍ
流速：０．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０５％ＮＨ_４ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０．００分−９５％Ａ、５％Ｂ
０．５０分−９５％Ａ、５％Ｂ
３．４０分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．２０分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．２１分−９５％Ａ、５％Ｂ
４．７０分−９５％Ａ、５％Ｂ

Claims

式Ｉもしくは式ＩＩの化合物

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^２は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^４−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールチオ、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルチオ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−ＮＲ^４−、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール−ＮＲ^４−、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環オキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環チオ、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環−ＮＲ^４−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、メルカプト（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（ＮＲ^４Ｒ^５）アルキル、または（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、
Ｒ^７は、存在しないか、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである］。
Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたは（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、
Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ^６が、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシであり、それぞれについての前記（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環であり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環はモルホリニルである、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）Ｏ（ＣＨ_２）−、−Ｓ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−、−ＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）−または−ＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）−であり、
Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
Ｒ^６が、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールオキシであり、それぞれについての前記（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリール基は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^７が、存在しないか、または（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環であり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１３）複素環はモルホリニルである、
請求項１に記載の化合物。
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド；
４−［５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（５−｛［シクロプロピル（２−フェノキシエチル）アミノ］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛［（２−メトキシフェニル）チオ］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−イル］ブタンアミド；
４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ^６が（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、
Ｒ^７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ^６が（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_５〜Ｃ_１２）ヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、
Ｒ^７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
４−［３−（５−エチル−２−チエニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−３−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−４−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｐ−または−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたは（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ^７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルであり、
Ｒ^２がメチルであり、
Ｒ^３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ_２）−、−Ｏ（ＣＨ_２）−、−ＮＲ^４（ＣＨ_２）−または−ＮＲ^４ＣＯ−であり、
Ｒ^４およびＲ^５が、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、
Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたは（ＮＲ^４Ｒ^５）カルボニルであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ^７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
Ｓ−ブチル（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）メチルチオカルバメート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（９−ヒドロキシノニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
エチル（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）イソプロピルカルバメート；
｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチルブチルカルバメート；
４−［３−（１−エトキシ−１−メチルエチル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物。
細菌感染症を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
細菌感染症用医薬の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。