WO1996011916A1 - Derive d'azole - Google Patents

Derive d'azole Download PDF

Info

Publication number
WO1996011916A1
WO1996011916A1 PCT/JP1995/002085 JP9502085W WO9611916A1 WO 1996011916 A1 WO1996011916 A1 WO 1996011916A1 JP 9502085 W JP9502085 W JP 9502085W WO 9611916 A1 WO9611916 A1 WO 9611916A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
propyl
chlorophenylsulfonyl
lower alkyl
thiazolyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002085
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Nagaoka
Masaki Yokota
Hiroaki Akane
Yasuhito Arakida
Yasuo Isomura
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP95934280A priority Critical patent/EP0786457B1/en
Priority to AT95934280T priority patent/ATE218132T1/de
Priority to US08/809,466 priority patent/US5981559A/en
Priority to DE69526862T priority patent/DE69526862T2/de
Priority to AU36730/95A priority patent/AU699476B2/en
Priority to MX9702670A priority patent/MX9702670A/es
Priority to JP8513092A priority patent/JP3061862B2/ja
Publication of WO1996011916A1 publication Critical patent/WO1996011916A1/ja
Priority to NO971685A priority patent/NO309268B1/no
Priority to FI971510A priority patent/FI971510A0/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36One oxygen atom
    • C07D263/38One oxygen atom attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26Radicals substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62Benzothiazoles
    • C07D277/64Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is useful as a medicament, in particular, a prophylactic or therapeutic agent for diseases having both leukotriene (LT s) antagonism and tropoxin boxane (TX) A 2 antagonism and involving these mediators.
  • the present invention relates to a novel azole derivative or a salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the derivative, and an intermediate useful for producing the derivative.
  • bronchial asthma drugs There have been various cases of asthma in the past, including dyspepsia, allergic asthma, atopic asthma, bronchial asthma, bacterial asthma, and cardiac asthma. In particular, there are many patients with bronchial asthma among the above cases, and research on preventive / therapeutic agents or methods is ongoing.
  • bronchial asthma drugs There are two possible modes of action of bronchial asthma drugs, bronchodilation or anti-inflammatory, and many therapeutic and prophylactic agents have been developed to date.
  • the bronchodilators listed above include ⁇ 2 stimulants, methylxanthine, and anticholinergics, and the anti-inflammatory agents include steroids and mediator inhibitors.
  • the current shortcomings of asthma drugs are that bronchodilators have strong side effects, and anti-inflammatory drugs have lower therapeutic and prophylactic effects than other drugs.
  • asthma prevention and treatment drugs There is a demand for asthma prevention and treatment drugs.
  • mediator inhibitors such as PAF antagonists, toxin boxane A 2 (TXA 2 ) antagonists, and leukotriene (LT s) antagonists among anti-inflammatory drugs have been indicated for asthma. Effectiveness is being recognized. However, it has been reported that each of these drugs alone has a therapeutic effect on asthma (effective rate of drug improvement of moderate or higher) of about 50%. (Ayumi of Medicine (4), 295 (1994) and Ayumi of Medicine 164 (4), 225 (1993)), and mediators that play a major role in asthmatic patients are different. It is pointed out that the efficiency is insufficient.
  • An object of the present invention is to provide a compound that suppresses two or more mediators in a good balance (hereinafter, referred to as a multiple mediator inhibitor), and a medicament comprising the compound.
  • a multiple mediator inhibitor a compound that suppresses two or more mediators in a good balance
  • the present inventors believe that a variety of mediator inhibitors can be effective for a wide range of allergic diseases such as asthma, especially when both TXA 0 antagonism and LT s antagonism are combined.
  • a good effect can be expected as an asthma drug, and have conducted intensive studies.
  • a derivative or a salt thereof having a monocyclic or condensed ring azole ring represented by the following general formula (I) having a structure different from that of a conventional compound is obtained.
  • the present inventors have found that they have a good balance between the two and have good oral absorbability, and have found that they can be widely effective anti-asthmatics as a variety of mediator inhibitors, thus completing the present
  • the present invention relates to an azole derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, a pharmaceutical composition containing these compounds as an active ingredient, preferably a leukotriene and a thromboxane An antagonist.
  • R3 Z 0- D- R 4 (R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, or R 1 and R 2 May form a condensed ring represented by the formula II or I] ⁇ , and these condensed rings may be a substituted lower alkyl group, an amino group, a cyano group, It may be substituted with a nitrogen group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a lower alkoxy group.
  • R 3 , R 6 , R 7 , R 8 hydrogen atoms, amino groups, cyano groups, nitro groups, hydroxyl groups, halogen atoms, lower alkoxy groups, or lower alkyl groups which may be the same or different
  • R4 Shiano group, Te Torazoriru group of the formula - group represented by COOR 9, or Formula - E- NH- F- group represented by R 10
  • R 9 hydrogen atom or ester residue
  • R 10 hydrogen atom, carbamoyl group, mono- or di-lower-alkyl labamoyl group, carboxyl group, lower-alkoxycarbonyl group, arylcarbonyl group optionally substituted by lower-alkyl group, lower-alkanol group , A lower alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group optionally substituted with a lower alkyl group
  • R 5 hydrogen atom or lower alkyl group
  • A A group represented by the following formula.
  • R 9 is a hydrogen atom or an ester residue
  • R 10 is a hydrogen atom, a carbamoyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanol group, a lower alkylsulfonyl group or a arylsulfonyl group which may be substituted with a lower alkyl group)
  • R 1 and R 2 are the same or A hydrogen atom, a cycloalkyl group, a lower alkyl group, a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group, or R 1 and R 2 are combined with the ring Jf / to form a group represented by the formula (/ The condensed ring shown may be formed,
  • the ring may be substituted with a lower alkyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and D is a halogen atom.
  • A is a lower alkylene group or a lower alkenylene, wherein A is a lower alkylene group or a lower alkenylene; Azole) A derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
  • Z is an oxygen atom
  • A is a group represented by the formula —CH 20 —, and n is 2, an azole derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvent thereof.
  • the present invention provides a medicament comprising an azole derivative represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to compositions, particularly to leukotriene and thromboxane A2 antagonists.
  • the present invention provides a 2-hydroxyaniline derivative represented by the following general formula (IVc) or a 2-hydroxyaniline derivative thereof useful as an intermediate for producing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt, and a benzoic acid derivative represented by the general formula (ma) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6a and R 7a are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R la , R 2a The same or different and may be substituted with a hydrogen atom, cycloalkyl group, lower alkyl group, lower alkyl group, phenyl or fused ring
  • R 3 hydrogen atom, amino group, cyano group, nitro group, hydroxyl group, halogen atom, lower alkoxy group or lower alkyl group
  • Ra a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Therefore, the term “lower alkyl group” in the present specification is specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group.
  • Pentyl isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2 —Methylpentyl group, 3—methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl Group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl 1 one Mechirupuro pill group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.
  • it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, a
  • the substituent in the “optionally substituted lower alkyl group” in the present specification is a general substituent that can be substituted with a lower alkyl group, and specifically, for example, a halogen atom (eg, , Chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, etc.), hydroxyl group, lower alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, etc.), aryloxy group (eg, naphthyloxy group, phenoxy group, etc.) ), An aralkyloxy group (eg, benzyloxy group, phenethyloxy group, etc.), a mercapto group, a lower alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, etc.), an aryloxy group (eg, phenylthio group, naphthyloxy group, etc.), aralkylthio
  • cycloalkyl group examples include a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cycloheptyl group or a cycloalkyl group is preferred. And a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is preferred.
  • Aryl group means a hydrocarbon ring aryl group. Include a phenyl group and a naphthyl group.
  • substituent in the “optionally substituted aryl group” include an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group and the above-mentioned substituted groups. And a lower alkyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the “lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy. (Amyloxy), isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, etc. No.
  • ester residue includes ester residues such as a lower alkyl group, an aralkyl group (eg, a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthylmethyl group), and an ester residue that is metabolized and hydrolyzed in vivo.
  • an aralkyl group eg, a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthylmethyl group
  • lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as acetyloxymethyl group, acetyloxyshethyl group, tert-butanoloxymethyl group
  • lower alkenyl lower alkyl groups such as vinylcarbonylmethyl group, A vinylcarbonylethyl group, a cycloalkylcarbonyloxy lower alkyl group (a cyclopropylcarbonyloxymethyl group, a cyclobutylcarbonyloxy group, a cyclopentylcarboxyloxymethyl group, etc.
  • a lower Alkenyloxy lower alkyl group (vinyl carbonyloxymethyl group, vinyl carboxy group
  • Lower alkoxy-lower alkyl group methoxymethyl group, methoxethyl group, ethoxymethyl group, etc.
  • lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group methoxy-methoxymethyl group, etc.
  • lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as
  • the “lower alkyl group” is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and the like. ], Tetrahydrofuranylcarbonyloxymethyl group, phthalidyl group and the like.
  • a lower alkyl group an aralkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a phthalidyl group, a 2-oxo-15-lower alkyl-11,3-dioxolen-14-ylmethyl group, a lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl group It is.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group is preferred.
  • the “lower alkylene group” is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, and a methylmethyl group.
  • Methylene 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3, 3 — dimethyltrimethylene group, 1,3 — dimethyltrimethylene group, 2,3 dimethyltrimethylene group, 1,2, dimethyltrimethylene group, 1, 1, 2 — Trimethylethylene, getylmethylene, hexamethylene,
  • Examples thereof include a 2-dimethyltetramethylene group, preferably a methylene group, an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, an ethylene group, a propylene group, a methylmethylene group, or a dimethylmethylene group, and more preferably. Is a methylene group.
  • the “mono- or di-lower alkyl group” in R 10 means a group in which one or two hydrogen atoms in the group are substituted by the lower alkyl group described above, and is preferable.
  • Mono- or di-c 1 alkyl carbamoyl groups such as methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, and getyl carbamoyl.
  • lower alkoxycarbonyl group means a group in which the above-mentioned lower alkoxy group is bonded to a carbonyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butyl group.
  • the arylcarbonyl group in the “arylcarbonyl group optionally substituted by a lower alkyl group” means a hydrocarbon ring arylcarbonyl group, and specifically includes a benzoyl group and a naphthyl group.
  • arylcarbonyl groups are substituted with the lower alkyl groups described above.
  • those substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and 2-methylbenzoyl group, 3-methylbenzoyl group, 4-methylbenzoyl group, 2-ethylbenzoyl group, and 3— Examples include ethyl benzoyl, 4-ethyl benzoyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl.
  • Examples of the “lower alkanol group” include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butylyl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an illinoyl relyl group, and a vivaloyl group. is there. Preferable are a formyl group, an acetyl group and a propionyl group.
  • lower alkylsulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to the lower alkyl group, specifically, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group.
  • Examples include a rufonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
  • it is an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the arylsulfonyl group in the “arylsulfonyl group which may be substituted with a lower alkyl group” means a hydrocarbon ring arylsulfonyl group, specifically, a phenyl group. A sulfonyl group and a naphthylsulfonyl group. These arylsulfonyl groups may be substituted with the lower alkyl group. In this case, those substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferable.
  • the lower alkylene group of the “optionally substituted lower alkylene group” in D is as described above, and examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, and a lower alkoxy group.
  • it is a vinylene group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) forms a salt.
  • the present invention includes salts of compound (I), and specific examples of such salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and formic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and formic acid.
  • acid addition salts with organic acids such as acidic amino acids.
  • Examples of the salt with a base include inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, methylamine, ethylamine, ethanolamine, and the like, or lysine, arginine, ordinine, and the like. And organic salts such as basic amino acids and the like.
  • the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon or a double bond depending on the type of the substituent, and there are stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers based on the presence of these. .
  • the present invention includes isolated and mixtures of these stereoisomers.
  • the present invention also includes hydrates, various solvates and polymorphs of the compound (I) of the present invention.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • R 3a is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group
  • R 9a represents a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, a protected hydroxyl group or a protected amino group
  • R 9a represents an ester residue, respectively.
  • the carboxylic acid represented by the general formula (m) or a reactive derivative thereof and the amine represented by the general formula (IV) or a salt thereof are amidated by an ordinary method.
  • the protecting group for the amino group represented by R 3a for example, a p-nitrobenzyl group, a benzyl group, a benzhydryl group or a p-nitrobenzyloxycarbonyl group can be mentioned.
  • the hydroxyl-protecting group include an arylmethoxy group such as a benzyloxy group, an acyloxy group such as a benzoyloxy group or a lower alkyloxy group, and a trialkylsilyl group.
  • Examples of the reactive derivative of the compound (II) include acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; 1-hydroxybenzotriazo-l-N-hydroxyoxysimimide; Symmetrical acid anhydrides; alkyl anhydrides, mixed anhydrides with P-toluenesulfonic acid, and the like.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide 1,1-dicarbonyldiimide
  • the compound ( ⁇ or its reactive derivative and the compound (IV)) are used in approximately equimolar amounts or one of them in an excess amount, and an organic solvent inert to the reaction, for example, pyridine, tetrahydrofuran. , Dioxane, ether, benzene, toluene, quinylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dimethylformamide (DMF), and ethyl acetate. It is performed in a solvent such as acetonitrile.
  • bases such as triethylamine, pyridine, picolin, lutidine, N, N-dimethylaniline, sodium carbonate, and sodium hydroxide may be added during the reaction. In some cases, it is advantageous for the reaction to proceed smoothly. Pyridines can also serve as solvents.
  • reaction solution in advance, an equivalent amount or more of N-hydroxybenzothiimide is added to the reaction solution in advance. By adding, the reaction can proceed smoothly.
  • the reaction temperature depends on the type of the reactive derivative and is determined as appropriate.
  • the second step is a step of etherifying the amide compound (V) obtained in the first step with an alkyl halide or the like represented by the general formula (VI) by a conventional method to obtain the compound (la) of the present invention. is there.
  • Etherification is carried out by subjecting compound (V) to a halide (or sulfonate) (VI) in the presence of a base.
  • the halogen atom represented by P 1 or P 2 includes an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, and the like.
  • the organic sulfonic acid residue a methansulfonyloxy group, an ethanol Alkylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy groups; benzenesulfonyloxy groups; arylsulfonyloxy groups such as toluene (especially p-toluene) sulfonyloxy groups.
  • the reaction using halide as the compound (VI) is as follows: N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate, methylethylketone, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, Compound (V) and compound (VI) are almost equimolar in an organic solvent or water inert to the reaction of lolohonolem, ether, tetrahydrofuran, dioxane, or the like, or a mixed solvent thereof. It is advantageous to carry out the reaction at room temperature or under heating, or under heating to reflux using a slight excess of one.
  • secondary or tertiary bases such as pyridine, picoline, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ methyl morpholine, trimethylethylamine, triethylamine, dimethylamine, and hydrogen are used.
  • Sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ⁇ -butyllithium, potassium-t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate In some cases, the addition of an inorganic base such as lithium is advantageous for smoothly proceeding the reaction.
  • the reaction using sulfonate as the compound (VI) is preferably carried out in a solvent inert to the same reaction as above, in the same amount as above, and under cooling or room temperature.
  • the third step is a step of obtaining the compound of the present invention (lb) by hydrolyzing the ester portion of the compound of the present invention (la) obtained in the second step.
  • the fourth step is a step of preparing the compound (la) of the present invention by esterifying the compound (lb) of the present invention, which is a carboxylic acid.
  • This process includes the necessity of protection, deprotection or hydrolysis, reduction, etc. by an esterification reaction using an esterification agent such as a conventional alcohol or its halide, sulfate, or diazo compound. , which can be easily understood by those skilled in the art.
  • the sulfinyl or sulfonyl compound is produced by oxidizing the corresponding sulfide or sulfinyl compound by a conventional method.
  • an organic solvent inert to the reaction described in the first step of the first production method can be mentioned, and the conditions of the reaction are the same.
  • the reaction (ii) can be synthesized by reacting in the presence of trialkyltin or triaryltin in an inert solvent such as benzene or toluene at room temperature or under reflux for several days to several hours. . It can also be synthesized by stirring in dimethylformamide in the presence of sodium azide and ammonium chloride at room temperature or under reflux for several hours to several days.
  • Third manufacturing method
  • the third production method is a method for obtaining the compound (Ie) of the present invention by reacting the compound (Id) of the present invention with ammonia (X).
  • the compound (Ie) of the present invention includes methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ether, dioxane, 2-propanol, benzene, toluene, xylene, ⁇ , ⁇ -dimethylforma.
  • equimolar or one of them is used in a slight excess, from ice-cooling to room temperature under ice-cooling or heating to reflux.
  • compound (Ie) of the present invention can be synthesized using compound (lb) by the same general amidation reaction as in the first step of the first production method, or compound (V). From the formula P 1 — D— CONHo (where P 1 represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom) or an organic sulfonic acid residue) in the same manner as in the second step of the first production method. Can also. 4th manufacturing method
  • R 12 represents a group derivable to an amino group.
  • R 12 represents a group derivable to an amino group.
  • ether obtained by reducing the phenol derivative represented by the general formula (IVa) after etherification is obtained.
  • the amide or its salt (IVb) and the compound (II) are amidated, converted to an amino group, N-alkylated, N-acylated, and N-alkylsulfonylated. This is a process for obtaining the compounds (If) and (Ig) of the present invention.
  • the phenol derivative represented by the general formula (IVa) is etherified with i) the compound (XI), and ii) the two-terminal group is reduced to give the phenol derivative represented by the general formula (IVb). This is a step of obtaining a min derivative.
  • the etherification of i) can be carried out in the same manner as in the second step of the first production method when ⁇ is a halogen atom or an organic sulfonic acid residue.
  • R is a hydroxyl group
  • R 13 represents a lower alkyl group.
  • a compound such as tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, acetonitril, ethyl acetate, etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • dimethyl ether dioxane
  • benzene toluene
  • xylene N, N-dimethylformamide
  • acetonitril ethyl acetate
  • the reduction of the nitro group in ii) can be carried out by a conventional method.
  • the second step is a step of obtaining a compound ( ⁇ ) by amidation of the amine compound (IV b) and the above-mentioned compound ( ⁇ ), which can be performed in the same manner as the first step of the first production method. .
  • compound (II) of the present invention is obtained by reacting compound (M) with hydrazine, phenylhydrazine, lower alkylamine or the like to convert a group capable of deriving an amino group to an amino group.
  • This reaction is incompatible with the reaction of methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran (THF), dioxane, ether, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, etc.
  • compound (XI) and hydrazine, phenylhydrazine, or lower alkylamine can be carried out under an ice-cooling or reflux using equimolar amounts or a slight excess of one of them.
  • the fourth step is a step of producing the compound (Ig) of the present invention by subjecting the compound (If) to N-alkylation, acylation or sulfonylation in a conventional manner. It is. This step may be applied to compound (Ie) above.
  • the fifth production method is a method for obtaining the compound (Ih) of the present invention by reacting the compound (V) with the compound ().
  • reaction of this production method can be carried out in the same manner as in the second step of the first production method.
  • present invention compound (Ih) can also be synthesized in general ⁇ Mi de reaction of the first production method the first step using the present invention compound (lb) c
  • R 10a is a group other than a hydrogen atom in R 10. The same applies to the following.
  • the compound (lb) of the present invention or a reactive derivative thereof is reacted with the amine compound (XIV). Is a process for obtaining the compound (Ii) of the present invention.
  • the reaction can be performed in the same manner as in the first step of the first production method.
  • the compound (Ij) of the present invention is obtained by reacting the compound (lb) of the present invention or a reactive derivative thereof with a sulfonamide derivative represented by the compound (XV).
  • the reaction may be carried out in the presence of a compound (lb) or its reactive derivative in the presence of an organic base such as 4- (dimethylamino) pyridine or an inorganic base such as sodium hydroxide or hydrogen hydride.
  • an appropriate dehydrating agent for example, dicyclocarbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) -131-ethylcarbodiimide, or a hydrogen chloride or hydrogen bromide thereof
  • XV equimolar to compound (XV) or one of them.
  • the reaction is carried out by using a slight molar excess under ice-cooling, at room temperature, or by heating to reflux.
  • Solvents include pyridine, THF, dioxane, getyl ether, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, DMF, ethyl acetate and acetonitrile. Solvents can be used. 8th manufacturing method
  • a compound having a carboxy group (Im) is obtained from a compound having a carboxy group (1 pound).
  • the reaction is carried out by reacting the compound (I £) with the corresponding amount of phosphorus pentasulfide or 2,4-bis (4-methoxyphenyl) 1-1,3-dithia1-2,4-diphosphethane-1
  • the reaction is carried out with a phosphorus compound such as 1,4-disulfide in a solvent inert to the reaction such as 1,2-dimethoxetane, chloroform, benzene, etc., at room temperature or under reflux with heating.
  • an inorganic base such as sodium bicarbonate
  • R 5a represents a lower alkyl group
  • the ninth production method is a method in which compound (In) is subjected to an N-alkylation reaction to obtain compound (Io).
  • an amide compound (In) and an alkylating agent for example, a halogenoalkane
  • an organic base such as 41- (dimethylamino) pyridine or sodium hydroxide, hydrogenation.
  • the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction of DMF, dimethylsulfoxide, benzene or the like in the presence of an inorganic base such as lime or the like while stirring at room temperature or with heating.
  • the compound of the present invention it can be produced by a method known to those skilled in the art, in addition to the methods described in each of the above production methods.
  • a compound that can be derived from the starting compound (IV) to the group represented by the formula D—R 4 is reacted in advance as in the second step of the first production method to obtain a derivative of the compound (W).
  • the compound (DO derivative and a) can be derived to another desired compound by removing the protecting group such as hydrolysis and reduction as described above, if necessary, by conducting a midation reaction. Removal of protecting groups
  • Removal of the protecting group for the hydroxyl group includes 1) hydrolysis in the presence of an acid or a base, 2) reduction with liquor, 3) catalytic reduction with palladium monocarbon or palladium hydroxide-carbon, or 4) tetralanal butylammonium. It can be carried out by a desilylation reaction using an organic fluorine compound such as mufluoride or an inorganic fluorine compound such as sodium fluoride, fluorinated fluorinated acid, or hydrofluoric acid. .
  • the hydrolysis of 1) can be carried out by a conventional method of hydrolysis in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. It is preferred to carry out under all temperature conditions.
  • a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. It is preferred to carry out under all temperature conditions.
  • the reduction method 2) can be performed by adding a compound having a hydroxyl-protecting group to liquid ammonia, then adding sodium metal and stirring.
  • the reduction method of 3) can be carried out in the presence of a catalyst such as palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon, on ice or under heating.
  • a catalyst such as palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon
  • a compound having a hydroxyl-protecting group is prepared by reacting a compound having a protective group with tetrahydrofuran, dichloromethane, DMF benzene or the like in a solvent inert to the reaction, such as tetrahydromalbutylammonium fluoride. It can be carried out by reacting with an organic fluorine compound or an inorganic fluorine compound such as sodium fluoride, potassium fluoride, hydrofluoric acid and the like.
  • Removal of the protecting group of the amino group is 1) reduction using zinc or iron. 2) liquid Or 3) catalytic reduction using palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon.
  • a compound having an amino-protecting group is added to a buffer solution (an inert solvent is added if necessary), and then a reaction-corresponding amount or an excess amount of zinc is added. It can be performed by stirring under cooling or heating.
  • the reduction method 2) can be carried out by adding a compound having an amino-protecting group to liquid ammonia, then adding metallic sodium and stirring.
  • the reduction method 3) can be carried out under cooling or heating in the presence of a catalyst such as palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon.
  • a catalyst such as palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon.
  • the reaction time of the above reaction varies as appropriate depending on the reaction conditions such as the raw materials and reaction reagents, but is from several tens to several tens of hours, preferably from several tens to several hours.
  • the raw material for producing the compound of the present invention can be easily produced by a conventional method known to those skilled in the art. A typical manufacturing method is described below.
  • R b represents a lower alkyl group.
  • compound (II) can be produced using a conventional etherification or thioetherification reaction.
  • Compounds in which A is of the formula —CH CHCH— can be prepared by the method described in JP-A-63-258854. This can be reduced to a compound in which A is an ethylene group.
  • the compound of the present invention thus produced may be a compound, a salt thereof, a hydrate, various solvates such as an ethanol solvate, or a crystalline polymorph. The substance is isolated and purified.
  • a pharmaceutically acceptable salt of compound (I) can also be produced by subjecting the compound to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fraction chromatography.
  • the optical isomer can be obtained by selecting an appropriate starting compound or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, leading to a diastereomer salt with a general optically active acid or base to obtain an optical isomer).
  • a racemic resolution method of a racemic compound for example, leading to a diastereomer salt with a general optically active acid or base to obtain an optical isomer.
  • the exemplified compounds are synthesized using the above-mentioned production methods, the production methods described in the following Examples, and modifications thereof which are known by those skilled in the art, and do not require special experiments. .
  • the compound of the present invention has both TXA 2 antagonism and LTs antagonism and is a drug having good oral absorbability. Accordingly the present invention compounds are useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated diseases and LTs involving TXA 0, for example, allergic diseases (e.g. bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, etc.), ischemic heart & It is useful as a preventive and therapeutic drug for brain disease, thrombosis, angina pectoris, inflammatory peptic ulcer, and liver disease. It is especially useful for the prevention or treatment of allergic diseases involving both mediators (eg, bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, etc.), ischemic heart / brain disease, and thrombosis.
  • allergic diseases e.g. bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, etc.
  • ischemic heart & It is useful as a preventive and therapeutic drug for brain disease,
  • a male Hartley guinea pig weighing 500-700 g was killed by head bruising. Ileum was suspended at a tension of l.Og Magnus bath containing Tairo de solution 10ml was vented to 37 with 95% 0 2 + 5% C0 2 gas mixture. The tissue was allowed to equilibrate for 60 minutes. During this time, the tie-load solution was replaced every 15 minutes, and the tension was adjusted to l.Og each time. The tension generated by the tissue was measured isometrically with a thread gauge transdeuser. The ileal contractile response to LTD 4 (10 -8 M) was measured in the absence of drug and subsequently in the presence of various concentrations of test compound. Drug incubation time was 20 minutes. Table 1 shows the results.
  • Hartley male guinea pigs (500 to 800 g) were anesthetized with urethane (1.2 gZ kg, ip), fixed in the dorsal position, and tracheal force neura was inserted.
  • Spontaneous respiration was stopped with gallamine (lmgZkg, iv) and artificial respiration was performed at a rate of 60 strokes / min, volume lml / lOOg body weight / cycle (Shinano Tokyo Japan)
  • c U-46619 (3 g / kg) was administered into the common jugular vein, and increasing airway resistance was measured with a respiratory function measurement device (Model 6, Buxco Electronics Inc.).
  • medicine The substance was orally administered 1 hour before administration of U-46619 as a dimethyl sulfoxide solution or as a methylcellulose suspension.
  • Active sensitization was performed by intraperitoneal administration of Al (OH) 3 three times at two-week intervals.
  • the sensitized guinea pigs were intravenously administered with antigen (OA) under urethane anesthesia and artificial respiration, and airway resistance was measured over time.
  • Galamine (lmgZkg) 10 minutes before antigen administration, indomethacin (2 mg / kg) 3 minutes before antigen administration, mepyramin (2 mg / kg) and propranolol (0.3 mgZkg) 2 minutes before antigen administration was administered intravenously.
  • the test drug was orally administered 1 hour before the antigen administration.
  • DMSO Administered as dimethyl sulfoxide solution
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be prepared by using a commonly used carrier or excipient for a pharmaceutical preparation. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, soft blue, patches, etc., using other additives, orally or parenterally Is administered.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., but is usually 0, l to 500 mg orally per adult daily and parenterally. 0.01 to: l OOmg, given once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above range may be sufficient.
  • the one or more active substances may include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvinylpyrrolidone, metasilicate, and magnesium aluminate.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and lactose.
  • Tablets or pills may be coated with films of gastric or enteric substances such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents. Contains, for example, purified water and ethyl alcohol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Diluents for aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (commercially available). Name) etc.
  • Such compositions may also contain additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing aids. May be. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving in sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • a solubilization treatment may be performed.
  • known methods applicable to pharmaceutical preparations for example, surfactants (polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters, polyoxyethylene polypropylene propylene glycol) are used.
  • Methods for adding cholesterol, sucrose fatty acid esters, etc.), drugs and solubilizers such as polymers (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), and polyethylene glycol (PEG).
  • CMEC Carboxymethylethylcellulose
  • HPMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • methyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer Eudragit L, S, commercial products
  • solid dispersion with an enteric polymer such as Rohm and Haas
  • a method of forming and the like If necessary, a method of forming a soluble salt, a method of forming an inclusion compound using cyclodextrin, or the like can also be employed.
  • the method of solubilization can be changed as appropriate according to the target drug ["Recent drug technology and its application 1", Isamu Utsumi, Pharmaceutical Journal 157-159 (1983) and "Pharma Monograph No. 1, Bioavailability ”, Tsuneji Nagai et al., Sof Uto Science, 78-82 (1988)].
  • [3- (4-Chlorophenylsulfonyl) propyl] 1'-Hydroxysibenzanilide (0.60 g, l.Ommol) is dissolved in DMF (6.0 ml), and potassium carbonate (ice) is added under ice cooling. 0.21 g, 1.5 mmol), catalytic amounts of tetrabutylammonium bromide and bromoacetonitrile (0.080 ml, 1.2 mmol) were added in that order, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the product was extracted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, the mixture was heated to reflux, and then cooled. The resulting solid was collected and dried under reduced pressure. Ethanol (10 ml) was added to the obtained solid, heated to reflux, cooled, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • the obtained crystals were dissolved in a chloroform solution, and the solution was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium carbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. Concentrated. The obtained residue was crystallized from getyl ether-hexane to obtain methyl 3-cyanomethoxybenzoate (11.80 g, 94%).
  • Cyclopentyl methyl ketone (0.20 g, 1.78 mmol) was dissolved in methanol (5 ml). To this solution was added a catalytic amount of 33% hydrogen monoacetic acid under ice cooling and stirring, and bromine (0.34 g, 2.14 mmol) was added dropwise. Potassium carbonate (0.15 g, 1.07 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Subsequently, methyl 3-thiocarbamoylmethoxybenzoate (0.40 g, 1.78 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • the organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of potassium carbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • tetrahydrofuran (10 ml)
  • methanol 5 ml
  • a 1N aqueous solution of sodium hydroxide 4.46 ml
  • a 10% aqueous solution of citric acid was added to the residue, and the product was extracted with chloroform.
  • Tables 15 and 16 show the structures and physicochemical properties of these compounds.
  • Phenyloxyacetate (0.50 g, 0.57 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), and 10% palladium was added to this solution.
  • One carbon (0.10 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered. The solution was reduced under reduced pressure.
  • Example 34 The compounds of Examples 34 to 36 were prepared according to the method of Example 8. Synthesized. Table 19 shows the structures and physicochemical properties of these compounds.
  • Example 34
  • Example 39 Mass spectrometry value (mZz): 679 (M +)
  • the compounds of Examples 39 to 41 were synthesized according to the method of Example 38. Table 20 shows the structures and physicochemical properties of these compounds.
  • Example 39
  • Bivaloyloxymethyl 2— [3 — [(4-tert-butyl-2—thiazolyl) methoxy] benzoylamino] 14— [3- (4-chlorophenylsulfonyl) propyl] phenoxyacetic acid
  • the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the product was extracted with chloroform, and the resulting organic layer was extracted with a 20% aqueous sodium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and distilled water. And dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was dissolved in water, and a 10% aqueous solution of citric acid was added to the resulting solution to adjust the pH to 2.

Description

明細書 ァゾール誘導体
技術分野
本発明は, 医薬, 殊にロイコ ト リェン (L T s) 拮抗作用及び 卜口 ンボキサン (TX ) A 2拮抗作用を併有し, これらのメ ディ エーター が関与する疾患の予防又は治療剤として有用な新規なァゾール誘導 体又はその塩, 該誘導体からなる医薬組成物, 並びに該誘導体を製 造する上で有用な中間体に関する。 背景技術
従来, 喘息に関して様々な症例が挙げられており, 消化不良性喘 息, アレルギー性喘息, ア トピー性喘息, 気管支喘息, 細菌性喘息, 心臓喘息等がある。 特に気管支喘息は上記症例の中でも多くの患者 が存在しており, 予防 ·治療薬または方法の研究が進められている。 気管支喘息薬の作用機序として気管支拡張または抗炎症の 2つの面か ら考えられ, 現在まで多くの治療剤 ·予防剤が開発されている。 上 記の気管支拡張薬としては^ 2刺激剤, メチルキサンチン, 抗コリ ン 剤が挙げられ, また抗炎症薬としてステロイ ド, メディ エーター抑 制剤が挙げられる。 しかし, 現在の喘息薬の欠点と して気管支拡張 薬は副作用が強いこと, 抗炎症薬は治療 ·予防効果の有効性が他の 薬剤と比較して低いことから, 両方の欠点を補う良好な喘息予防 ·治 療薬が要望されている。
近年, 抗炎症薬のうちメディエーター抑制剤, 例えば PAF拮抗薬, ト口ンボキサン A 2 ( TXA 2) 拮抗ノ合成阻害薬, 並びにロイコ ト リ ェン (L T s) 拮抗薬が喘息へ適応され, その有効性が認められつつ ある。 しかし, これらの薬剤単独では喘息の治療効果 (薬剤の有効 率が中等度改善以上) がそれぞれ約 50 %前後であると報告されてお り (医学のあゆみ ( 4 ) , 295 ( 1994 ) 及び医学のあゆみ 1 64 (4 ) , 225 ( 1 993 ) ) , 喘息患者それぞれにおいて主要な役割を果 たしているメディエーターが異なるために, 有効率が不十分である ことが指摘されている。
最近, 複数のメディエータ一を抑制する化合物もいく つか報告さ れている (例えば, 特開平 4 - 154766号公報) が, 経口吸収性の点 で, 十分とは言えず, 更に, 複数のメディエーターをバラ ンスよ く 抑制し, かつ経口吸収性の優れた, 臨床上有用な薬剤の創製が切望 されている。
発明の開示
本発明は 2種以上のメディエーターをバラ ンスよく抑制する化合物 (以下, 多種メディエーター抑制薬とする) , 及び該化合物からなる 医薬の提供を目的とするものである。 本発明者らは, 多種メディエー タ一抑制薬が広範囲な喘息等のァレルギ一疾患に有効な薬剤となり うると考え, 特に TXA 0拮抗作用と L T s拮抗作用の両作用を併せも つ場合に抗喘息薬と して良好な効果が期待できると予想し, 鋭意研 究を重ねてきた。 その結果, 従来の化合物とは構造を異にする下記 —般式 (I) で示される単環もしく は縮合環系のァゾール環を有する ことを特徴とする誘導体またはその塩が上記 2つの作用をバランスょ く併せもち, かつ良好な経口吸収性を有することを見いだし, 多種 メディエーター抑制薬として広範囲に有効な抗喘息薬となり うるこ とを知見して, 本発明を完成した。
すなわち, 本発明は, 下記一般式 (I) で示されるァゾール誘導体, その塩, 並びにこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物, 好ま しく はロイコ 卜 リエン及び トロンボキサン A n拮抗剤に関する。
R3 Z 0― D— R4 (R1, R2: 同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 置換さ れていてもよい低級アルキル基, 置換されていてもよいァリ一 ル基, 又は R1と R2は環 上 と一体となり, 式に II 又 は I ]ί で示される縮合環を形成してもよく, これらの縮 合環は置換されていてもよい低級アルキル基, ア ミ ノ基, シ ァノ基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 又は低級アルコ キシ基で置換されていてもよい。
R3, R6, R7, R8: 同一又は異なって水素原子, アミ ノ基, シァノ 基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 低級アルコキシ基, 又は置換されていてもよい低級アルキル基
R4 : シァノ基, テ トラゾリル基, 式— COOR9で示される基, 又は 式— E— NH— F— R10で示される基
R9: 水素原子又はエステル残基
E : 単結合又はカルボニル基
F :単結合又は低級アルキレン基
R 10: 水素原子, 力ルバモイル基, モノ若しくはジ低級アル キル力ルバモイル基, カルボキシル基, 低級アルコキ シカルボニル基, 低級アルキル基で置換されていても よいァ リ ールカルボニル基, 低級アルカ ノ ィル基, 低 級アルキルスルホニル基, 又は低級アルキル基で置換 されていてもよいァリ一ルスルホニル基
R5: 水素原子又は低級アルキル基
D: 置換されていてもよい低級アルキレン基
X, Z: 同一又は異なって酸素原子 (0) 又は硫黄原子 (S)
Y: 窒素原子 (一 N =) 又はメチン基 (― CH =)
A: 下式で示される基。
一 0— B—, 一 B— 0—, 一 S— B— , ― B— S—, 又は一 B—
B: 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基
n: 0, 1又は 2。 以下同様。) 上記一般式 (I) において示される化合物のうち, 好ま しい化合物 しては,
a) R4が,
1) テ トラゾリル基,
2) 式一 COOR9で示される基 (R9は水素原子又はエステル残基) 又は,
3) 式— E— NH— F— R10で示される基
(Eは単結合又はカルボニル基であり, Fは単結合又は低級ァ ルキレン基であり,
R 10は水素原子, 力ルバモイル基, カルボキシル基若しくは 低級アルコキシカルボニル基, 低級アルカノ ィル基, 低級 アルキルスルホニル基又は低級アルキル基で置換されてい てもよぃァ リ 一ルスルホニル基)
であるァゾール誘導体, その製薬学的に許容される塩, その水 和物又はその溶媒和物,
b) Xが硫黄原子であるァゾール誘導体, その製薬学的に許容され る塩, その水和物又はその溶媒和物,
c) Yがメチン基 (一 CH=) であるァゾ一ル誘導体, その製薬学 的に許容される塩, その水和物又はその溶媒和物, 又は d) R1, R2が同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 低 級アルキル基, 低級アルキル基で置換されていてもよいフヱ二 ル基, 又は R1と R2は環 Jf/ と一体となり, 式 ( / "又 で示される縮合環を形成してもよく, これらの縮合 N
環は 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキ ル基, アミ ノ基, シァノ基, ニトロ基, 水酸基, ハロゲン原子 又は低級アルコキシ基で置換されていてもよく, Dがハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキレン基であり, 且つ Aが式 一 B— 0 -, 式— S— Β—, 式一 B— S— , 又は式— B— (B は低級アルキレン基又は低級アルケニレン基) であるァゾール 誘導体, その製薬学的に許容される塩, その水和物又はその溶 媒和物である。
特に好ま しく化合物は, R1, R2が同一又は異なって水素原 子, シクロアルキル基, 低級アルキル基又は低級アルキル基で 置換されていてもよいフエニル基であり, R3, R6, R7か水 素原子であり, R0がハロゲン原子であり, R5が水素原子であ り, Dがメチレン基であり, Xが硫黄原子であり, Yがメチン 基 (一 CH =) であり, Zが酸素原子であり, Aが式— CH20 —で示される基であり, かつ nが 2であるァゾール誘導体, そ の製薬学的に許容される塩, その水和物又はその溶媒和物であ る o
また, 本発明は上記一般式 (I) で示されるァゾール誘導体, その 製薬学的に許容される塩, その水和物, 又はその溶媒和物を有効成 分と して含有することからなる医薬組成物, 特にロイコ ト リェン及 びト ロ ンボキサン A2両拮抗剤に関する。
更に, 本発明は上記一般式 (I) で示される化合物又はその製薬学 的に許容される塩の製造中間体として有用な下記一般式 (IVc) で示 される 2—ヒ ドロキシァニリ ン誘導体又はその製薬学的に許容される 塩, 及び一般式 (ma) で示される安息香酸誘導体又はその製薬学的 に許容される塩に関する。
Figure imgf000007_0001
(式中, R6a, R7aは同一又は異なって, 水素原子又はハロゲン原 子を示す。)
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R l a , R 2a: 同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 低級 アルキル基, 低級アルキル基で置換されていてもよぃフ ヱニル 又は 合環
Figure imgf000008_0002
は 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基, アミ ノ基, シァノ基, ニ トロ基, ハロゲン原子, 低級ァ ルコキシ基で置換されていてもよい。
R 3 : 水素原子, アミ ノ基, シァノ基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン 原子, 低級アルコキシ基又は低級アルキル基
R a: 水素原子又は低級アルキル基。) 本発明化合物を更に詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書の一般式の定義において, 特に断わらない限り, 「低級」 なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。 従って, 本明細書における 「低級アルキル基」 と しては, 具体的 には例えばメチル基, ェチル基, プロピル基, イソプロピル基, ブ チル基, イ ソブチル基, sec —ブチル基, tert —ブチル基, ペンチ ル基, イ ソペンチル基, ネオペンチル基, tert —ペンチル基, 1 一 メチルブチル基, 2—メチルブチル基, 1,2—ジメチルプロピル基, へキシル基, イ ソへキシル基, 1 ーメチルペンチル基, 2—メチルぺ ンチル基, 3 —メ チルペンチル基, 1,1 ー ジメチルブチル基, 1 ,2— ジメチルブチル基, 2,2—ジメチルブチル基, 1 ,3—ジメチルブチル 基, 2,3 —ジメチルブチル基, 3,3 —ジメ チルブチル基, 1 一ェチル ブチル基, 2—ェチルブチル基, 1 , 1,2— ト リメチルプロピル基, 1 , 2,2— ト リ メチルプロ ピル基, 1 ーェチルー 1 一メチルプロ ピル基, 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。 好ましくは, 炭 素数 1乃至 4個のアルキル基であり, より好ま しくはメチル基又はェ チル基である。
本明細書中における 「置換されていてもよい低級アルキル基」 に おける置換基と しては, 低級アルキル基に置換可能な一般的な置換 基であって, 具体的には例えばハロゲン原子 (例えば, 塩素原子, 臭素原子, フッ素原子等) , 水酸基, 低級アルコキシ基 (例えば, メ トキシ基, エトキシ基, n —プロポキシ基, i —プロポキシ基等) , ァリールォキシ基 (例えば, ナフチルォキシ基, フエノキシ基等) , ァラルキルォキシ基 (例えば, ベンジルォキシ基, フエネチルォキ シ基等) , メルカプト基, 低級アルキルチオ基 (例えば, メチルチ ォ基, ェチルチオ基等) , ァリールチオ基 (例えば, フエ二ルチオ 基, ナフチルォキシ基等) , ァラルキルチオ基 (例えば, ベンジル チォ基, フヱネチルチオ基等) , ア ミ ノ基, 低級アルキル基で置換 されたモノ もしく はジ置換アミ ノ基 (例えば, メチルァ ミ ノ基, ェ チルァミ ノ基, ジメチルァミ ノ基, ジェチルァ ミ ノ基等) , 低級ァ ルコキシカルボニル基 (例えば, メ トキシカルボニル基, エ トキシ カルボニル基等) , 低級ァシル基 (例えば, ホルミル基, ァセチル 基, プロピオニル基, ベンゾィル基等) , ァシルォキシ基 (例えば, ァセ トキシ基, プロピオニルォキシ基等) , カルボキシル基, カル バモイル基, 置換されていてもよいァリ ール基が挙げられ, 低級ァ ルキル基の任意の水素原子 1ないし 5個, 好ましく は 1ないし 3個力 これらの基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル基」 としては, 炭素数 3〜8個の飽和炭化水素環 基が挙げられ, 具体的にはシクロプロピル基, シクロブチル基, シ クロペンチル基, シクロへキシル基, シクロへプチル基又はシクロ ォクチル基が挙げられ, 好ましくは, 炭素数 3〜7個のシクロアルキ ル基が好ま しい。
「ァリール基」 としては, 炭化水素環ァリール基を意味し, 具体的 にはフヱニル基, ナフチル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいァ リ ール基」 における置換基と しては, ァ ミ ノ基, シァノ基, ニ ト ロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 低級アルコ キシ基又は前述の置換されていてもよい低級アルキル基等である。
「ハロゲン原子」 と しては, フ ッ素原子, 塩素原子, 臭素原子等が 挙げられる。
また, 「低級アルコキシ基」 と しては, メ トキシ基, エ トキシ基, プロポキシ基, イ ソプロポキシ基, ブ トキシ基, イ ソブ トキシ基, sec —ブ トキシ基, ter t —ブ トキシ基, ペンチルォキシ (ア ミ ルォ キシ) 基, イ ソペンチルォキシ基, ter t —ペンチルォキシ基, ネオ ペンチルォキシ基, 2—メ チルブ トキシ基, 1 ,2—ジメ チルプロポキ シ基, 1 一ェチルプロポキシ基, へキシルォキシ基等が挙げられる。
「エステル残基」 と しては, 低級アルキル基, ァラルキル基 (ベン ジル基, フヱネチル基, 1 一ナフチルメチル基等) 等のエステル残基, 又は生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基, 例えば, 低 級アルカノ ィルォキシ低級アルキル基 (ァセチルォキシメ チル基, ァセチルォキシェチル基, ter t—ブタノィルォキシメチル基等) , 低級アルケノ ィル低級アルキル基 (ビニルカルボニルメ チル基, ビ ニルカルボニルェチル基等) , シク ロアルキルカルボニルォキシ低 級アルキル基 (シク ロプロ ピルカルボニルォキシメ チル基, シク ロ ブチルカルボニルォキシ基, シク ロペンチルカルボ二ルォキシメ チ ル基等) , 低級アルケノ ィルォキシ低級アルキル基 (ビニルカルボ ニルォキシメ チル基, ビニルカルボニルォキシェチル基等) , 低級 アルコキシ低級アルキル基 (メ トキシメチル基. メ トキシェチル基, エ トキシメ チル基等) , 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキ ル基 (メ トキシメ トキシメ チル基等) , 低級アルコキシカルボニル ォキシ低級アルキル基 (メ トキシカルボニルォキシメチル基, エ ト キシカルボニルメチル基, tert 一ブ トキシカルボニルォキシメチル 基等) , ベンゾィルォキシ低級アルキル基 (ベンゾィルォキシメ チ ル基, ベンゾィルォキシェチル基等) , 2—ォキソテ トラ ヒ ドロフラ ンー 5 -ィル基, 2—ォキソ一 5—低級アルキル一 1 , 3—ジォキソ レン一 4一ィルメ チル基 、
Figure imgf000011_0001
[「低級アルキル基」 は, 好ま し く はメ チル基, ェチル基, プロ ピ ル基, イ ソプロ ピル基, ブチル基等である。] , テ トラ ヒ ドロフラニ ルカルボニルォキシメ チル基, フタ リ ジル基等が挙げられる。
好ま しく は低級アルキル基, ァラルキル基, 低級アルカ ノ ィルォ キシ低級アルキル基, フタ リ ジル基, 2—ォキソ一 5—低級アルキル 一 1 , 3 -ジォキソレン一 4ーィルメチル基, 低級アルコキシカルボ ニルォキシ低級アルキル基である。 中でも, メ チル基, ェチル基, プロ ピル基. イ ソプロ ピル基, ブチル基等の低級アルキル基が好ま しい。
「低級アルキレン基」 と しては, 炭素数が 1 乃至 6個のアルキレ ン基であり, 具体的には, メ チレン基, エチレン基, メ チルメ チレ
Figure imgf000011_0002
レン基, 2 -メチルトリメチレン基, 3 -メチルトリメチレン基, 1ーェチ
Figure imgf000011_0003
メチレン基, 1 —メチルテ トラメチレン基, 2—メチルテ トラメチレ ン基, 3—メチルテ トラメチレン基, 4—メ チルテ トラメチレン基, 1,1 ージメチル ト リ メチレン基, 2, 2 —ジメ チル ト リ メ チレン基, 3 , 3 — ジメ チル ト リ メ チレ ン基, 1 , 3 —ジメチル ト リ メ チレン基, 2,3 ージメ チル ト リ メチレン基, 1 , 2—ジメ チル ト リ メチレン基, 1 , 1 ,2 — ト リ メチルエチレン基, ジェチルメ チレン基, へキサメチレン基,
1 —メチルペンタメチレン基, 1 , 1 一ジメ チルテ トラメチレン基, 2,
2—ジメチルテ トラメ チレン基等が挙げられ, 好ましくは, 炭素数 1 〜3個のアルキレン基であるメチレン基, エチレン基, プロピレン基, メ チルメ チレン基, ジメ チルメ チレン基であり, 更に好ま し く は, メチレ ン基である。
R 10における 「モノ若しく はジ低級アルキル力ルバモイル基」 と し ては, 力ルバモイル基中の水素原子 1 ~ 2個が前述の低級アルキル基 で置換された基を意味し, 好ま しくは. モノ若しくはジー c 1 アル キル力ルバモイル基であり, メ チルカルバモイル基, ェチルカルバ モイル基, プロピル力ルバモイル基, イソプロ ピル力ルバモイル基, ジメ チルカルバモイル基, ジェチルカルバモイル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」 と しては, カルボニル基に前述の 低級アルコキシ基が結合した基を意味し, 例えばメ トキシカルボ二 ル基, エ トキシカルボニル基, プロポキシカルボニル基, イ ソプロ ポキシカルボニル基, ブ トキシカルボニル基, イ ソブ トキシカルボ ニル基, sec —ブ トキシカルボニル基, ter t —ブ トキシカルボニル 基, ペンチルォキシカルボニル基, イ ソペンチルォキシカルボニル 基, ネオペンチルォキシカルボニル基, ter t —ペンチルォキシカル ボニル基, へキシルォキシカルボニル基が挙げられる。
「低級アルキル基で置換されていてもよいァリールカルボニル基」 のァ リ ールカルボニル基としては, 炭化水素環ァリ ールカルボニル 基を意味し, 具体的にはベンゾィル基, ナフ トイル基が挙げられる。
これらァ リールカルボニル基は, 前述の低級アルキル基で置換さ れていてもよ く, この場合, 炭素数 1〜3個のアルキル基で置換され たものが好ま しく, 2 —メチルベンゾィル基, 3 —メチルベンゾィル 基, 4 一メチルベンゾィル基, 2—ェチルベンゾィル基, 3 —ェチル ベンゾィル基, 4 一ェチルベンゾィル基, 1—ナフ トイル基, 2—ナ フ 卜ィル基等が挙げられる。
「低級アルカノ ィル基」 としては, ホルミ ル基, ァセチル基, プロ ピオニル基, プチリ ル基, イ ソプチ リ ル基, バレ リ ル基, ィ リ ノく'レ リ ル基, ビバロイル基等である。 好ま し く はホルミ ル基, ァセチル 基, プロ ピオニル基である。
「低級アルキルスルホニル基」 と しては, 前記低級アルキル基にス ルホニル基が結合した基を意味し, 具体的にはメチルスルホルニル 基, ェチルスルホニル基, プロ ピルスルホニル基, イ ソプロ ピルス ルホニル基, ブチルスルホニル基, ペンチルスルホニル基, へキシ ルスルホニル基等が挙げられる。 好ま しく は炭素数 1〜3個のアルキ ルスルホニル基である。
「低級アルキル基で置換されていてもよぃァ リ一ルスルホニル基」 中のァ リ一ルスルホニル基としては, 炭化水素環ァ リ一ルスルホニ ル基を意味し, 具体的にはフ ヱニルスルホニル基, ナフチルスルホ ニル基である。 これらァ リ一ルスルホニル基は前記低級アルキル基 で置換されていてもよい。 この場合, 炭素数 1〜3個のアルキル基で で置換されたものが好ましく, 例えば 2—メチルフエニルスルホニル 基, 3—メチルフヱニルスルホニル基, 4ーメチルフヱニルスルホニ ル基, 2—ェチルフヱニルスルホニル基, 3—ェチルフヱニルスルホ ニル基, 4ーェチルフヱニルスルホニル基, 2 —プロ ピルフヱニルス ルホニル基, 3—プロピルフヱニルスルホニル基, 4—プロ ピルフエ ニルスルホニル基が挙げられる。
Dにおける 「置換されていてもよい低級アルキレン基」 の低級アル キレン基は前記の通りであり, その置換基と しては, ハロゲン原子, 水酸基又は低級アルコキシ基が挙げられる。 Bにおける 「低級アルキレン基」 は前記の通りであり, 「低級アル ケニレン基」 と してはビニレン基, プロぺニレン基 (一 CH2— CH = CH—, - CH = CH - CH2-) , ブテニレン基 (一 CH2— CH2— CH = CH -, 一 CH2 - CH = CH - CH2 -, 一 CH = CH - CH2— CHo-) 等があげられる。 好ま しく はビニレン基である。
一般式 (I) で示される本発明化合物は塩を形成する。 本発明には 化合物 (I) の塩が含まれ, そのような塩としては, 具体的には塩酸, 臭化水素酸, ヨウ化水素酸, 硫酸, 硝酸, リ ン酸等の無機酸, ギ酸, 酢酸, プロピオン酸, シユウ酸, マロン酸, コハク酸, フマール酸, マレイ ン酸, 乳酸, リ ンゴ酸, 酒石酸, クェン酸, メ タンスルホン 酸, エタ ンスルホン酸ゃァスパラギン酸, グルタ ミ ン酸等の酸性ァ ミ ノ酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
塩基との塩としてはナ ト リ ウム, カ リ ウム, マグネシウム, カル シゥム, アルミニウム等の無機塩基, メチルァ ミ ン, ェチルァ ミ ン, エタ ノ ールア ミ ン等またはリ ジン, アルギニン, オル二チン等の塩 基性ァ ミ ノ酸等の有機塩ゃァンモニゥム塩が挙げられる。
また, 本発明化合物 (I) には置換基の種類によっては不斉炭素, 二重結合等を有する場合もあり, これらの存在に基づく光学異性体 や幾何異性体等の立体異性体が存在する。
従って, 本発明にはこれら立体異性体の単離されたもの及び混合 物が包含される。
さらに, 本発明には本発明化合物 (I) の水和物, 各種の溶媒和物 や結晶多形も含まれる。 本発明化合物は例えば下記の方法により合成できる
1製法
Figure imgf000015_0001
(式中の P 1はハロゲン原子又は有機スルホン酸残基を, P 2は水酸 基, ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基を, R 3aは水素原子, ハ ロゲン原子, 低級アルコキシ基, 置換されてもよい低級アルキル基, シァノ基, ニ トロ基, 保護された水酸基又は保護されたァミ ノ基を, R 9aはエステル残基をそれぞれ意味する。 以下同様。)
第 1製法第 1工程は一般式 (m ) で示されるカルボン酸又はその反 応性誘導体と, 一般式 (IV ) で示されるア ミ ン又はその塩とを常法 によってア ミ ド化し, 一般式 (V ) で示される化合物を得る工程で ある。
ここに, R 3aで示されるァミ ノ基の保護基としては, 例えば p—二 トロべンジル基, ベンジル基, ベンズヒ ドリル基又は p —ニ トロベン ジルォキシカルボニル基等が挙げられる。 又, 水酸基の保護基とし ては, 例えばベンジルォキシ基等のァリールメ トキシ基, ベンゾィ ルォキシ基若しくは低級アル力ノィルォキシ基等のァシルォキシ基, ト リアルキルシ リル基等が挙げられる。
化合物 (ΙΠ ) の反応性誘導体としては, 酸クロライ ド, 酸ブロマ ィ ドの如きの酸ハライ ド;酸アジ ド; 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一 ルゃ N — ヒ ドロキシスク シンィ ミ ド等との活性エステル ; 対称型酸 無水物 ; アルキル炭酸, P — トルエンスルホン酸等との混合無水物等 が挙げられる。
化合物 (m ) を遊離のカルボン酸で反応させるときは, ジシクロ へキシルカルボジィ ミ ド (DCC ) や 1 ーェチルー 3— ( 3' 一ジメチ ルァ ミ ノ プロピル) カルポジイ ミ ド, 1 , Γ 一カルボニルジイ ミ ダ ゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが有利である。
反応は化合物 (ΠΟ 又はその反応性誘導体と化合物 (IV ) とをほ ぼ等モルあるいは一方を過剰量と して用い, 反応に不活性な有機溶 媒, 例えば, ピリ ジン, テ ト ラ ヒ ドロフラ ン, ジォキサン, エーテ ル, ベンゼン, トルエン, キン レン, ジク ロロメ タ ン, ジク ロロェ タン, クロ口ホルム, ジメチルホルムア ミ ド (DMF) , 酢酸ェチル. ァセ トニ ト リル等の溶媒中に行われる。
反応性誘導体の種類によっては反応に際し, ト リェチルァミ ン, ピリ ジン, ピコ リ ン, ルチジン, N,N —ジメチルァニリ ンや炭酸力 リ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基を添加するこ とが, 反応を円滑 に進行させる上で有利な場合がある。 ピリ ジンは溶媒を兼ねること もできる。
また, 溶媒の種類によって, 例えば, DMF等の極性の高い溶媒を 使用する場合には, あらかじめ反応液中に等量以上の N—ヒ ドロキ シスク シ ンィ ミ ドゃ N — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール等を加える ことにより, 反応を円滑に進行させることができる。
反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり, 適宜決定される。 第 2工程は, 第 1工程で得られたアミ ド化合物 (V ) を一般式 (VI ) で示されるハロゲン化アルキル等で常法によつてエーテル化し, 本 発明化合物 (la ) を得る工程である。
エーテル化は, 化合物 (V ) とハロゲン化物 (またはスルホネ一 ト) (VI ) とを塩基の存在下置換反応を行なわせることにより行われ る。
ここに, P 1又は P 2が示すハロゲン原子としては, ヨウ素原子, 臭 素原子, 塩素原子, フッ素原子等が挙げられ, 有機スルホン酸残基 と してはメ タ ンスルホニルォキシ基, エタ ンスルホニルォキシ基等 のアルキルスルホ二ルォキシ基ゃベンゼンスルホニルォキシ基, ト ルェン (特に p— トルエン) スルホニルォキシ基等のァ リールスルホ ニルォキシ基等が挙げられる。
化合物 (VI ) と してハライ ドを用いる反応は, N,N — ジメチルホ ルムア ミ ド, ジメ チルスルホキシ ド, アセ ト ン, メチルェチルケ ト ン, メ タノール, エタノール, イソプロパノール, ジクロロメ タン, ジク ロロェタ ン, ク ロロホノレム, エーテ »レ, テ トラ ヒ ドロフラン, ジォキサン等の反応に不活性な有機溶媒又は水, あるいはこれらの 混合溶媒中, 化合物 (V ) と化合物 (VI ) とをほぼ等モルあるいは 一方をやや過剰モル用いて, 室温乃至加熱下, あるいは加熱還流温 度下に実施するのが有利である。
反応に際し, ピリ ジン, ピコ リ ン, Ν,Ν—ジメチルァニリ ン, Ν 一メ チルモルホ リ ン, ト リ メ チルァ ミ ン, 卜 リ エチルァ ミ ン, ジメ チルァ ミ ン等の二, 三級塩基や水素化ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リ ゥ ム, 水酸化カ リ ウム, η—ブチルリ チウム, カ リ ウム— t—ブ トキシ ド, 炭酸カ リ ウム, 炭酸ナ ト リ ウム, 炭酸水素ナ ト リ ウム等の無機 塩基を添加することが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ る。
化合物 (VI ) と してスルホネー トを用いる反応は, 前記と同様の 反応に不活性な溶媒中, 前記と同様の使用量で, 冷却下あるいは室 温下に実施するのが好適である。
第 3工程は, 第 2工程で得られた本発明化合物 (la ) のエステル部 分を加水分解することにより本発明化合物 (l b ) を得る工程である。
この反応においては, 炭酸ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム等の塩 基, 又は ト リ フルォロ酢酸, 塩酸等の酸の存在下で, 加水分解する 常法が適用でき, 室温乃至 100ての温度条件で実施するのが好適で ある。
第 4工程は, カルボン酸である本発明化合物 (l b ) をエステル化 することにより, 本発明化合物 (la ) を製造する工程である。 本ェ 程は, 常法のアルコール又はそのハライ ド, スルフ ェー ト, ジァゾ 化合物等のエステル化剤を用いたエステル化反応により, 保護, 脱 保護あるいは加水分解, 逯元等の必要性も含め, 当業者により容易 に理解され得る ものである。
又, 本発明化合物中, スルフィニルあるいはスルホニル化合物は, 対応するスルフィ ドあるいはスルフ ィニル化合物を常法で酸化する こ とにより製造される。 第 2製法
Figure imgf000019_0001
(式中, Rは低級アルキル基又はァリール基を示す。 以下同様。) 第 2製法は, i ) 一般式 (V ) で示される化合物に (VI ) で示され るシァノ化合物を反応させ, ) さらに一般式 (K ) で示される トリ アルキル錫, ト リァリール錫又はアジ化ナ ト リ ゥムを反応させるこ とにより, 本発明化合物 (Ic ) を得る製法である。
i ) のシァノ化合物を反応させる際の溶媒としては第 1製法の第 1 工程に記載してある反応に不活性な有機溶媒が挙げられ, 反応の条 件も同様である。
i i ) の反応については, ト リアルキル錫または ト リァリール錫の存 在下で, ベンゼンあるいは トルエン等の不活性溶媒中, 室温乃至遝 流条件下で数日間から数時間反応させることによって合成すること ができる。 また, ジメチルホルムアミ ド中, アジ化ナ ト リ ウムおよ び塩化アンモニゥムの存在下, 室温乃至還流条件下で数時間から数 日間撹拌することによっても合成することができる。 第 3製法
Figure imgf000020_0001
第 3製法は, 本発明化合物 (Id) に, ア ンモニア (X) を反応さ せることにより本発明化合物 (Ie) を得る製法である。
本発明化合物 (Ie) は, メ タ ノ ール, エタ ノ ール, テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン, エーテル, ジォキサン, 2—プロパノール, ベンゼン, トル ェン, キシ レン, Ν,Ν— ジメ チルホルムア ミ ド, ジメチルスルホキ シ ド, ジク ロロメ タ ン, ク ロ口ホルム, ピリ ジン等の反応に不活性 な有機溶媒, 又は水, あるいは, これらの混合溶媒中, 化合物 (Id) と化合物 (X) とを等モルあるいは一方をやや過剰モル用いて, 氷 冷下乃至室温下より, 氷冷あるいは加熱還流下に製造される。
別法と して, 本発明化合物 (Ie) は, 化合物 (lb) を用いて, 第 1製法第 1工程と同様の一般的ァミ ド化反応でも合成することができ, あるいは化合物 (V) と式 P1— D— CONHo (式中 P1はハロゲン 原子 (塩素原子, 臭素原子, ヨウ素原子) 又は有機スルホン酸残基 を示す。) から第 1製法第 2工程と同様にして合成することもできる。 第 4製法
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(式中の R 12はァミ ノ基に誘導可能な基を示す。 以下同様。) 第 4製法は, 一般式 (IVa) で示されるフヱノール誘導体をエーテ ル化後, 還元して得られるァミ ン又はその塩 (IVb) と化合物 (ΙΠ) とを用い, アミ ド化し, ァミ ノ基への変換, N—アルキル化, N— ァシル化, N—アルキルスルホ二ル化を行う ことにより, 本発明化 合物 (If) , (Ig) を得る製法である。 第 1工程は一般式 (IVa) で示されるフ ノ ール誘導体を i) 化合 物 (XI) によってエーテル化し, ii) 二ト口基を還元して, 一般式 (IV b) で示されるァ ミ ン誘導体を得る工程である。
こ こで, R12で示されるァ ミ ノ基に誘導可能な基と しては, フタ ル酸ィ ミ ド基等が挙げられる。
i) のエーテル化は, Ρώがハロゲン原子又は有機スルホン酸残基の 場合には第 1製法第 2工程と同様に行う こ とができる。
Ρώが水酸基の場合は, 式 R。Pで示されるリ ン化合物, 及び式 R13OCO - N = N - COOR13 (式中 Rは低級アルキル基又はァリール基を,
R13は低級アルキル基を示す。) で示される化合物の存在下, テ トラ ヒ ドロフラン (THF) , ジェチルエーテル, ジォキサン, ベンゼン, トルエン, キシレン, N , N—ジメ チルホルムア ミ ド, ァセ トニ ト リ ル, 酢酸ェチル等の溶媒中, 氷冷下乃至加熱還流下で反応を行う こ とができる。
ii) のニ トロ基の還元は常法により行うことができる。
第 2工程はァミ ン化合物 (IV b) と前出の化合物 (ΠΙ) とのアミ ド 化により化合物 (ΧΠ) を得る工程であり, 第 1製法第 1工程と同様に 行う こ とができる。
第 3工程は化合物 (M) に, ヒ ドラジン, フヱニルヒ ドラジン, 低 級アルキルアミ ン等を反応させァ ミ ノ基に誘導可能な基からァ ミ ノ 基に変換させることにより本発明化合物 (Π) を得る工程である。 こ の反応は, メ タノ ール, エタノール, 2—プロパノール, テ トラ ヒ ド 口フラ ン (THF) , ジォキサン, エーテル, N,N—ジメチルホルム アミ ド, ベンゼン, トルエン, キシレン等の反応に不活性な有機溶 媒中で, 化合物 (XI) とヒ ドラ ジン, フヱニルヒ ドラ ジン, 低級ァ ルキルアミ ンとを等モルあるいは一方をやや過剰モルを用いて氷冷 下乃至還流下で行うことができる。
第 4工程は化合物 (If) を常法の N—アルキル化, ァシル化又はス ルホニル化を行うことによ り, 本発明化合物 (Ig) を製造する工程 である。 本工程は, 前述の化合物 (Ie) に適用してもよい 第 5製法
Figure imgf000023_0001
第 5製法は, 化合物 (V) に化合物 ( ) を反応させることにより, 本発明化合物 (Ih) を得る製法である。
本製法の反応は第 1製法第 2工程と同様に行うことができる。 別法として, 本発明化合物 (Ih) は, 本発明化合物 (lb) を用い て第 1製法第 1工程の一般的ァミ ド化反応でも合成することができる c
第 6製法
Figure imgf000024_0001
(式中, R10aは R10における水素原子以外の基である。 以下同様。) 第 6製法は, 本発明化合物 (lb) 又はその反応性誘導体にァミ ン 化合物 (XIV) を反応させることにより本発明化合物 (Ii) を得る製 法である。
反応は, 第 1製法第 1工程と同様に行う ことができる。
第 7製法
Figure imgf000025_0001
第 7製法は, 本発明化合物 (lb) 又はその反応性誘導体に化合物 ( X V ) で示されるスルホンア ミ ド誘導体等を反応させることにより, 本発明化合物 (Ij ) を得る製法である。
反応は, 化合物 (lb) 又はその反応性誘導体を 4 - (ジメチルァ ミ ノ) ピリ ジン等の有機塩基又は水酸化ナ ト リ ウム, 水素化力リ ウ ム等の無機塩基の存在下, 場合によっては適当な脱水剤 (例えばジ シクロカルポジイ ミ ド又は 1 一 (3 —ジメチルァミ ノプロピル) 一 3 一ェチルカルボジィ ミ ド, 又はその塩化水素塩又は臭化水素塩) を 加え, 化合物 (X V ) と等モルあるいは一方をやや過剰モル用いて, 氷冷下乃至室温下乃至加熱還流することにより行われる。
溶媒としては, ピリジン, THF, ジォキサン, ジェチルエーテル, ベンゼン, トルエン, キシレン, ジク ロロメ タ ン, ジクロロェタ ン, クロ口ホルム, DMF , 酢酸ェチル, ァセ トニト リル等の反応に不活 性な有機溶媒を用いることができる。 第 8製法
Figure imgf000026_0001
第 8製法は, カルボ二ル基を有する化合物 (1 £ ) からチォカルボ 二ル基を有する化合物 (Im) を得る製法である。 反応は, 化合物 (I £ ) とその反応対応量の 5硫化 2 リ ンあるいは, [2 , 4 — ビス (4 ーメ トキシフエ二ル) 一 1 , 3—ジチア一 2, 4—ジホスフエタ ン一 2, 4—ジスルフ ィ ド等のリ ン化合物とを 1,2—ジメ トキシェタ ン, クロ口ホルム, ベンゼン等反応に不活性な溶媒中室温乃至加熱還流 下で行われる。 反応に際し, 炭酸水素ナ ト リ ゥム等の無機塩基を添 加することが反応を円滑に進行させる上で有利である場合がある。 第 9製法
Figure imgf000027_0001
(式中 R 5aは低級アルキル基を意味する)
第 9製法は化合物 (In) を N -アルキル化反応に供し, 化合物 (Io) を得る製法である。
反応はアミ ド化合物 (In ) とその反応対応量のアルキル化剤 (例 えばハロゲノアルカ ン) とを 4一 (ジメチルァ ミ ノ) ピリ ジン等の有 機塩基又は水酸化ナ ト リ ウム, 水素化力リ ゥム等の無機塩基の存在 下, DMF , ジメチルスルホキシ ド, ベンゼン等の反応に不活性な溶 媒中室温乃至加温下拢拌しながら行われる。 第 10製法
更に, 本発明化合物を製造する場合, 上記各製法で述べられた方 法以外に, 当業者によって公知の変法を用いて製造することができ る。 例えば, 第 1製法において, 原料化合物 (IV ) に式 D— R 4で示 される基に誘導し得る化合物を予じめ第 1製法第 2工程の如く反応さ せ, 化合物 (W ) の誘導体と し, その後化合物 (DO の誘導体とァ ミ ド化反応を行い 必要により前記の如く加水分解, 還元等の保護 基の除去等を行い 本発明化合物の他の目的化合物に誘導すること ができる。 保護基の除去
上記各製法で得られた本発明化合物 (la) , (lb) , (Ic) , (Id) , (Ie) , (If) , (Ig) , (Ih) , (Ii) , (Ij) において, R3aが 保護された水酸基又は保護されたァ ミ ノ基の場合には, 必要に応じ て保護基の除去を行う。
水酸基の保護基の除去は, 1) 酸あるいは塩基存在下での加水分解, 2) 液安還元, 3) パラジウム一炭素又は水酸化パラジウム—炭素を 用いる接触還元あるいは 4) テ トラノルマルプチルアンモニゥムフル ォリ ド等の有機フ ッ素化合物又はフ ッ化ナ ト リ ウム, フ ッ化力 リ ゥ ム, フッ化水素酸等の無機フッ素化合物を用いる脱シリル化反応に よって行う ことができる。
1) の加水分解は, 炭酸ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リウム等の塩基, 又は ト リ フルォロ酢酸, 塩酸等の酸の存在下で, 加水分解する常法 が適用でき, 氷冷乃至 100ての温度条件で実施するのが好適である。
2) の還元法は, 水酸基の保護基を有する化合物を液体アンモニア 中に加え, 次いで金属ナ ト リ ウムを添加し撹拌するこ とにより行う ことができる。
3) の還元法は, パラジウム—炭素又は水酸化パラジウム一炭素等 の触媒存在下, 氷却下乃至加温下で行う こ とができる。
4) の脱シリル化法は, 水酸基の保護基を有する化合物をテ トラヒ ドロフラン, ジクロロメ タ ン, DMFベンゼン等の反応に不活性な溶 媒中, テ トラノ ルマルブチルアンモニゥムフルオ リ ド等の有機フッ 素化合物あるいはフッ化ナ ト リ ウム, フッ化カ リ ウム, フッ化水素 酸等の無機フッ素化合物と反応させることにより行うことができる。
ァミ ノ基の保護基の除去は 1) 亜鉛又は鉄を使用する還元. 2) 液 安還元又は 3 ) パラジウム—炭素又は水酸化パラジウム一炭素を用い る接触還元を行う こ とによって行なうこ とができる。
上記 1 ) の還元法はァミ ノ基の保護基を有する化合物を緩衝液 (必 要に応じて不活性溶媒を添加する) 中に加え, 次いで反応対応量も しくは過剰量の亜鉛を添加し冷却下乃至加温下撹拌するこ とによ り 行うこ とができる。
2 ) の還元法はァミ ノ基の保護基を有する化合物を液体アンモニア 中に加え, 次いで金属ナ ト リ ゥムを添加し撹拌することにより行な う こ とができる。
また, 3 ) の還元法はパラジウム一炭素又は水酸化パラジウム—炭 素のような触媒存在下, 冷却下乃至加温下で行うことができる。 上記反応の反応時間は, 原料や反応試薬等の反応条件により適宜 変動するが, 数十分乃至数十時間, 好ま しく は数十分乃至数時間で ある。 本発明化合物の製造原料は当業者に公知の常法を用いて容易に製 造される。 代表的な製造方法を以下に示す。
化合物 (IV) の製造方法
Figure imgf000030_0001
(式中の記号は前記の意味を示す。)
化合物 (a) を常法によりエステル化し, フヱノール性水酸基をメ トキシメ チル基で保護した後, エステルを還元する こ とによ りアル コール化合物 (d) が得られる。 これを常法によりメ タ ンスルホン酸 エステルとした後, ベンゼンチオールと反応させ化合物 (f) を得る。 必要に応じスルフ ィ ド部分を酸化した後, 常法によりメ トキシメ チ ル基を除去して, ニ トロ基をァ ミ ノ基に還元することにより, 化合 物 (IV) (但し, R5= H) を得る。 化合物 (m) の製造方法
(Aが式— B— 0—のとき)
Figure imgf000031_0001
(式中 B, R1及び R2は前記の意味を示す。 Rbは低級アルキル基を示 す。)
化合物 (j) に化合物 (i) を反応させ, さらにジチォリ ン酸 = 0, 0—ジェチル (m) を反応させて化合物 (n) を得, これに, ブロモ ケ トン (P) を反応させ化合物 (m b) を得る。 これを常法により加 水分解して化合物 (m c) を得る。
その他, 化合物 (ΠΙ) は常法のェ テル化又はチォエーテル化反 応を用いて製造することもできる。 Aが式— CH = CH—の化合物は, 特開昭 63— 258854号記載の方法で製造できる。 これを還元して A がェチレン基の化合物とすることもできる。 このようにして製造された本発明化合物は, 遊雜化合物, その塩, 水和物, エタノ ール和物などの各種の溶媒和物, あるいは結晶多形 の物質と して単離され, 精製される。 化合物 ( I ) の製薬学的に許 容される塩は, 常法の造塩反応に付すことにより製造することもで きる。
単離 ·精製は, 抽出 ·分別結晶化, 各種分画ク ロマ ト グラフ ィ ー 等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は, 異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離 することができる。
また, 光学異性体は, 適当な原料化合物を選択するこ とによ り, あるいはラセミ化合物のラセ ミ分割法 (例えば, 一般的な光学活性 な酸又は塩基とのジァステレオマ ー塩に導き, 光学分画する方法等) により立体化学的に純粋な異性体に導く ことができる。 以下, 例示する化合物は, 前述の製造法, 後記の実施例中に記載 した製造法及び通常の当業者によって公知のそれらの変法を用いて 合成され, 特別の実験を必要とするものではない。
A 1)4— [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—
[2— [2 - (4ーメチルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ ユ ノキシ酢酸
A2)4— [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 _
[2— [2— (5—ェチルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ ノキシ酢酸
A3)4— [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プロ ピル一 2— [2
- [(5—フ エニル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A4)4— [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—
[2— [(4一フエ二ルー 2—チアゾリ ル) チオメチル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ齚酸
A5)4— [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—
[2— [(5—フエ二ルー 2—チアゾリ ル) メチルチオ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ ノ キシ酢酸
A6)4— [3 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—
[3— [2— (5—メチルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A7)4 - [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] ー 2—
[3 - [2— (4一プロ ピル一 2—チアゾリル) ビニル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フユ ノキシ酢酸
A8)4 - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2—
[3— [2 - (5—フエニル一 2—チアゾリル) ビニル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A9)2— [3 - [2— (5— t一プチルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸
A 10) 4— [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3 - [2— (5—シクロへキシルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
All) 4 - [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3 - [(4ーシク ロペンチルー 2—チアゾリ ル) ォキシメ チ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A 12) 4— [3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2
— [3— [(5—メ チル一 2—チアゾリ ル) ォキシメ チル] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ鲊酸
A 13) 4— [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3 - [(4一フ エ二ルー 2—チアゾリ ル) ォキシメ チル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ エ ノキシ鲊酸
A 14) 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [(5—フエニル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ〕 ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フヱノキシ酢酸
A 15) 4— [3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル 1 一 2 ― [3— [(5—ェチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸
A 16) 4— [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [(5—メ チルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸
A17) 4— [3— (4一ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3 - [( 4一プロ ピル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フ ユ ノ キシ酢酸
A18) 4 - [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [[4一 (4一メチルフエニル) 一 2—チアゾリ ル) メ ト キシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A19) 2— [3— [(5— t一プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
A20) 2— [3— [(5—シク ロブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A21) 4 - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [(5—フ ヱニルー 2—チアゾリ ル) チオメ チル] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A22) 4— [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [(5—イ ソプロ ピル一 2—チアゾリル) メチルチオ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ X ノ キシ酢酸
A23) 4 - [3— (4一 ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [(5—フ エニル一 2—チアゾリ ル) メ チルチオ] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A24) 4 - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4一 [2— (4一フエ二ルー 2—チアゾリル) ビニル] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ齚酸 A25) 4 - [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4一 [2 - (5—フエ二ルー 2—チアゾリル) ビニル] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A26) 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [4 - [2— (4—イ ソプロ ピル一 2—チアゾリル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸
A27) 4— [3— (4—ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4— [2— (5—メ チルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フ X ノ キシ酢酸
A28) 4— [3 - (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4— [(5—フ エ二ルー 2—チアゾリ ル) ォキシメ チル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ エ ノキシ酢酸
A29) 2— [4一 [(4一 t一プチルー 2—チアゾリル) ォキシメチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸
A30) 4— [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2
- [4— [ (4一フ エ二ルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ ft酸
A31) 4— [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4一 [(5—フエニル一 2—チアゾリ ル) メ 卜キシ] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フエ ノ キシ酢酸
A32) 4 - [3— (4一ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4— [(4一イ ソプロピル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ齚酸
A33) 4— [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2
- [4一 [(5—メ チルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フ : Lノキシ酢酸
A34) 4 - [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4— [(5—イソプロピル一 2—チアゾリル) チオメチル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A35) 4— [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2
― [4一 [(5—フ エ二ルー 2—チアゾリ ル) メチルチオ] ベン ゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノ キシ酢酸
A36) 4— [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [2— (2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A37) 4 - [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [ (2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ュ ノ キシ酢酸
A 38) 3— [(4— シク ロプチルー 2—チアゾリ ル) メ チルチオ] 一
5' — [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2' 一 ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド A39) 2— [3 - [2— (4ーシクロプチルー 2—チアゾリル) ェチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4ークロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
A40) 2— [3— [(4—シクロブチルー 2—チアゾリル) メチルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フ エ ノキシ酢酸
A41) 2— [3— [2 - (4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) ェチ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4一ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシァセ 卜ア ミ ド
A42) 2 - [3— [(4一 tert一ブチル— 2—チアゾリ ル) メ チルチ ォ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシァセ トア ミ ド
A43) 2— [3— [(4ーシクロプチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フエ ノキシァセ トア ミ ド
A44) 2— [3— [2— (4ーシクロプチルー 2—チアゾリル) ェチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシァセ トア ミ ド
A45) 2— [3— [(4ーシクロプチルー 2—チアゾリル) メチルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ 一 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ X ノキシァセ トア ミ ド
A46) 2— [2 - [2— (5—クロロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸
A47) 2— [2— [2 - (2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] — 4— [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
A48) 2— [2— [(5—ク ロロー 2—べンゾチアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
A49) 2— [2— [(2—べンゾチアゾリル) チオメチル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フヱ ノ キシ酢酸
A50) 2— [2— [(5—ブロム一 2—べンゾチアゾリル) メチルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
A51) 4 - [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [2— (5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸
A52) 4— [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3 - [2— (7—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A53) 2— [3 - [2— (4一クロロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4一クロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸 A54) 2— [3— [2— (6—クロロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酌酸
A55) 4 - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [3— [2— (5— ト リ フルォロメ チル一 2—ベンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A56) 2— [3— [(2—べンゾチアゾリ ル) ォキシメチル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A57) 2 - [3 - [(5—クロロー 2—べンゾチアゾリル) ォキシメチ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4— [3— (4—ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フ; L ノキシ酢酸
A58) 2— [3— [(6—ク ロロー 2—べンゾチアゾリル) ォキシメチ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A59) 2— [3 - [(4一ク ロ口一 2—ベンゾチアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ齚酸
A60) 2— [3— [(6—クロロー 2—ベンゾチアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸
A61) 2 - [3 - [(5—ブロム一 2—べンゾチアゾリル) チオメチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
A62) 2— [3— [(5—クロロー 2—ベンゾチアゾリル) メチルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸
A63) 2— [3— [(2—べンゾチアゾリル) メチルチオ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フエ ノ キシ酢酸
A64) 2— [3— [(2—べンズォキサゾリル) ォキシメチル] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A65) 2— [3— [(2—べンズォキサゾリ ル) チオメチル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸
A66) 2— [3— [2— (2—べンズォキサゾリ ル) ビニル] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ X ノ キシ醉酸
A67) 2— [3— [(5—ク ロロー 2—べンズォキサゾリ ル) ォキシメ チル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4— [3— (4ーク ロロフヱニルス ルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A68) 2— [3— [2— (5—クロロー 2—べンズォキサゾリ ル) ビニ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスル ホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
A69) 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2
- [4— [2—一 (4一フルオロー 2—べンゾチアゾリ ル) ビニ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A70) 2— [4一 [2 - (5—ブロム一 2—ベンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノキシ酡酸
A71) 4— [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [4一 [2 - (7—フルオロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ X ノキシ酢酸
A72) 4 - [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4一 [2— (5— ト リ フルォロメチルー 2—ベンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ齚酸
A73) 2— [4一 [(5—クロロー 2—べンゾチアゾリル) ォキシメチ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4—クロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A74) 2 - [4— [(6—ク ロ口一 2—べンゾチアゾリル) ォキシメチ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3 - (4—ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フ エ ノキシ酢酸
A75) 2— [4— [(4一ク ロ口一 2—べンゾチアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸
A76) 4— [3 - (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [4— [( 6— ト リ フルォロメチルー 2—べンゾチアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A77) 2 - [4— [(5—ク ロロー 2—べンゾチアゾリル) チオメチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4— ク ロロフヱニルスルホニ ル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸
A78) 2— [4— [(5—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル) メチルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
A79) 2— [4— [(2—べンズォキサゾリル) ォキシメ チル] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—クロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A80) 2— [4— [(2—べンズォキサゾリル) チオメチル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸
A81) 2 - [4一 [2— (2—べンズォキサゾリ ル) ビニル] ベンゾ ィルァ ミ ノ ] — 4— [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プ 口ピル] フエ ノ キシ酢酸
A82) 2— [4一 [(5—ク ロロー 2—べンズォキサゾリル) ォキシメ チル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4— [3 - (4—クロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸 A83) 2 - [4一 [2— (5—ブロモ— 2—べンズォキサゾリル) ビニ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスル ホニル) プロ ピル〕 フ ヱ ノキシ酢酸
A84) 4 - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [2— [2— (4一フルオロー 2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノ キシ酢酸
A85) 4— [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [2— [(5—メ トキシー 2—べンズォキサゾリ ル) ォキシメ チル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸
A86) 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2
- [2 - [(6—二 トロー 2—べンゾチアゾリル) メ チルチオ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
A87) 4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [2 - [(7—メチルー 2—べンズォキサゾリ ル) チオメチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A88) 4— [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [2— (4ーェチルー 2—ベンゾチアゾリル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ L ノキシ酢酸
A89) 4— [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2
- [3 - [(5—シァノ ー 2—ベンズォキサゾリ ル) ォキシメ チ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸
A90) 4— [3— (4—ク ロロフ ニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [3— [(6— ヒ ドロキシ一 2 ベンゾチアゾリ ル) メ チルチ ォ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ X ノキシ酢酸
A91) 2 - [3— (7—ク ロロー 2—べンズォキサゾリ ル) チオメ チ ル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一クロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フヱノキシ酢酸
A92) 2— [3— (5—プロモー 2—べンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
A93) 4— [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一 [4一 [(6— ト リ フルォロメチル一 2—べンゾチアゾリル) メ チルチオ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フエ ノ キシ酢酸
A94) 4— [3 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2 一 [4一 [(7— ヒ ドロキン一 2—ベンズォキサゾリ ル) チオメ チル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ エ ノキシ酢酸
A95) 5' — [3— (4一プロモフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3 - [(4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ 卜キシ] 一 2' ― ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A96) 3 - [(4— tert—ブチル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5' 一 [3— (4一フルオロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2' — (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A97) 3 - [(4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5' - [3— (4一 ョー ドフエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A98) 3— [(4— tert一プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5' 一 [3 - (4ーメチルフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' ― ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A99) 3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 2' 一 (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) 一 5' — [3— (4 一 ト リ フルォロメ チルフヱニルスルホニル) プロ ピル] ベンズ ァニリ ド
A100) 5' — [3— (4—クロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 3— [4一 (2—プロ ピル) 一 2—チアゾリルメ トキシ] 一 2' — ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A101) 5' - [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 3— [4一 (2—メチルプロピル) 一 2—チアゾリルメ トキシ] 一 2' — (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド A102) 3 - [4ー シク ロプロ ピル一 2—チアゾリ ルメ トキシ] 一 5' ― [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A103) 3 - [4ーシク ロペンチルー 2—チアゾリ ルメ トキシ] 一 5' 一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 104) 5' — [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [4— (2—プロ ピル) 一 2—チアゾリ ルメチルチオ] 一 2' - ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 105) 5' - [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [4— (2—メチルプロ ピル) 一 2—チアゾリ ルメチルチオ] - 2* 一 (1H—テ ト ラゾール一 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド'
A106) 3 - [4ーシクロプロピル一 2—チアゾリ ルメチルチオ] 一 5' 一 [3— (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 107) 3— [4—シクロペンチルー 2—チアゾリルメチルチオ] 一 5' - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 108) 3— [4ーシク ロブチルー 2—チアゾリ ルメ チルチオ] — 5' 一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A109) 5' 一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [2— [4一 (2—プロピル) — 2—チアゾリル] ェチル] 一 2, - (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A110) 5' 一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [2— [4一 (2—メ チルプロ ピル) 一 2—チアゾリ ル] ェ チル] 一 2' — (1H—テ トラゾール一 5—ィルメ トキシ) ベン ズァニリ ド All 1) 3— [2 - [4ーシク ロプロ ピル一 2—チアゾリ ル] ェチル] - 5' 一 [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロピル] 一 2* 一 (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
All 2) 3— [2— [4ーシク ロペンチル一 2—チアゾリ ル] ェチル] 一 5' — [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' 一 ( 1 H,テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A113) 5* 一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] ―
3 - [2 - [4— (2—プロ ピル) 一 2 _チアゾリ ル] ビニル] ― 2' - ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ 卜キシ) ベンズァニリ ド
A114) 5' - [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] ―
3— [2 - [4 - (2—メ チルプロ ピル) 一 2—チアゾリ ル] ビ ニル] 一 2' — (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベン ズァニリ ド
A115) 3 - [2— [4ーシク ロプロ ピル一 2—チアゾリル] ビニル] 一 5' - [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 . 2' 一 ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
All 6) 3— [2— [4ーシク ロペンチル— 2—チアゾリ ル] ビニル] — 5' — [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] ― 2' ( 1 H—テ トラゾール一 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド
A117) 3 - [2— [4—シクロプチルー 2 _チアゾリ ル] ビニル] 一 5' 一 [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド
A118) 3 - [2— [4— tert—ブチル— 2—チアゾリ ル] ビニル] 一 5* 一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2' 一 ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A119) 5' - [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [4一 (2—プロ ピル) 一 2—チアゾリ ルォキシメ チル] 一 2' - (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 120) 5' — [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [4一 (2—メ チルプロ ピル) 一 2—チアゾリ ルォキシメチ ル] — 2' — (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズ ァニリ ド
A 121 ) 3— [4ーシク ロプロピル一 2—チアゾリルォキシメチル] 一 5, 一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' 一 ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 122) 3— [4—シクロペンチルー 2—チアゾリルォキシメチル] ―
5' 一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' 一 (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A123) 3 - [4ーシクロブチルー 2—チアゾリ ルォキシメチル] 一 5' - [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 124) 3— [4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ルォキシメチル] 一 5' 一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' 一 (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 125) 5, 一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3— [4— (2—プロ ピル) 一 2—チアゾリ ルチオメ チル] — 2' 一 (1H—テ ト ラゾール一 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド
A 126) 5' — [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] ―
3— [4— (2—メチルプロ ピル) 一 2—チアゾリ ルチオメチル] - 2' 一 (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ 卜'
A 127) 3— [4—シク ロプロピル一 2—チアゾリルチオメチル] 一 5' - [3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2, 一 (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A 128) 3— [4—シクロペンチルー 2—チアゾリルチオメチル] 一 5' - [3 - (4—ク ロロフ ニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
A129) 3 - [4—シク ロブチル一 2—チアゾリ ルチオメ チル] 一 5' 一 [3— (4 一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ( 1 H —テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド A 130 ) 3 - [4 一 tert—プチルー 2—チアゾリ ルチオメ チル] 一 5 ' 一 [ 3— (4 — ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - ( 1 H —テ ト ラ ゾールー 5 —ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド 産業上の利用可能性
本発明化合物は TXA 2拮抗作用と L Ts拮抗作用の両作用を併せも ち, かつ良好な経口吸収性を有する薬剤である。 従って本発明化合 物は TXA 0が関与する疾患および LTsが関与する疾患の予防 ·治療 剤として有用であり, 例えばアレルギー性疾患 (例えば気管支喘息, アレルギー性鼻炎, じん麻疹等) , 虚血性心 · 脳疾患, 血栓症, 狭 心症, 炎症消化性潦瘍, 肝疾患の予防 ·治療薬として有用である。 特 に両メディエーターの関与するァレルギ一性疾患 (例えば気管支喘 息, アレルギー性鼻炎, じん麻疹等) , 虚血性心 ·脳疾患, 血栓症 の予防又は治療に有用である。
本発明化合物の有用性は, 以下の TXA 0拮抗作用及び L Ts拮抗作 用また, 経口投与時における効果を示す実験例によって確認された。 実験例
( 1 ) U - 46619に起因する血小板凝集に対する抑制試験
方法 :
体重約 800gの雄性ハー ト レィ系モルモッ トの腹部大静脈より 3.8 96クェン酸ナ ト リ ゥム水溶液を 1容入れたプラスチッ ク シ リ ンジに血 液を 9容採取した。 血液を 270 X gで 10分間遠心することにより富 血小板血漿 (PRP : platelet rich pla sma ) とし, 残りの血液を さらに 1 100 X gで 15分間遠心して乏血小板血漿 (PPP: platelet poor plasma ) を得た。 PRPを PPPで希釈して血小板数を 50万 個 Z jw 1に調製した後, TXA 2の安定なアナ口グである U— 46619 (化学名 : 9, 11一ジデォキシー 9 α, 11なーメ タノエポキシ一ブ ロスタグランディ ン 2 " ) による血小板凝集をボーンとク ロス 「ジ ヤーナルォブフィ ジオロジー, 第 168巻, 第 178〜: 195頁 (1963年)」 の方法により測定した。
すなわち, NBSへマ ト レーサー (二光バイオサイエンス) を用い, U - 46619 (10— 0 or 5 x 10"7M) による PRPの光透過度の変化 を測定した。 なお, 化合物は U - 46619添加の 2分前に加え, 対照 における U— 46619による最大光透過度に対する抑制率から ICC() 値 (50%抑制濃度) を求めた。 結果を表 1に示す。
(2) LTD によるモルモ ッ ト回腸の収縮の抑制試験
方法:
体重 500— 700gの雄性ハー トレイ系モルモッ トを頭部打撲により 殺した。 回腸を, 37 で 95%02+ 5%C02混合ガスを通気させた 10mlのタイロー ド液を含むマグヌス槽内に l.Ogの張力で懸垂した。 組織は 60分間平衡化させた。 この間タイロー ド液を 15分ごとに取 替え, その都度, 張力を l.Ogに調節した。 組織が発生した張力は, スレ トンゲージ トランスデユーザーで等尺的に測定した。 LTD4 (10 _8M) に対する回腸の収縮反応を薬物の非存在下で, 続いて種々濃 度の試験化合物存在下で測定した。 薬物のィ ンキュベーシ ョ ン時間 は 20分とした。 結果を表 1に示す。
(3) 経口投与による U— 46619誘発モルモッ ト気道抵抗上昇の抑制 試験方法:
ハー ト レイ系雄性モルモッ ト (500〜800g) をウレタ ン (1.2gZ kg, i.p.) で麻酔後, 背位に固定し, 気管力ニューレを揷入した。 ガラ ミ ン (lmgZkg, i.v.) で自発呼吸を停止させ, 60strokes /min , volume lml/lOOg body weight/cycleの割合で 人工呼吸を行った (Shinano Tokyo Japan)c U - 46619 (3 g/kg) を総頸静脈内投与し, 上昇する気道抵抗を呼吸機能測定装 置 (Model 6, Buxco Electronics Inc.) で測定した。 尚, 薬 物は U— 46619投与 1時間前にジメチルスルホキシ ド溶液として, あるいはメチルセルロース懸濁液として経口投与した。
結果は薬物 lOmgZkg投与時の気道抵抗の抑制率として求めた。 代表的な化合物の結果を表 2に示す。
(4) 経口投与による LTD4誘発血管透過性亢進の抑制試験
実験前日に背部の毛を刈つた Hartley系雄性モルモッ 卜に 1 %ェ バンスブルー水溶液 (lmlZanimal) を静脈内投与した。 2分後に モルモッ 卜の背部皮内に LTD4 (5ng/site) を投与し, 30分後に 断頭致死させた。 LTD4皮内投与部位の皮膚を回収し, 皮内へ漏出し た色素を抽出した。 620nm吸光度測定により漏出色素量を算出して 血管透過性の指標とした。 被験薬は LTD4皮內投与の 1時間前にジメ チルスルホキシ ド溶液として経口投与した。 結果は, 薬物 lOmgZkg 投与時の抑制率として求めた。 代表的な化合物の結果を表 2に示す。
(5) 能動感作モルモッ ト抗原誘発気道抵抗上昇に対する抑制試験 Hartley系雄性モルモッ トに抗原として卵白アルブミ ン (OA) と
Al (OH) 3を 2週間間隔で 3回腹腔内投与して, 能動感作した。 感作 したモルモッ 卜は最終感作の 1から 2週間後にウレタン麻酔 ·人工呼 吸下で, 抗原 (OA) を静脈内投与し気道抵抗を経時的に測定した。 なお, 抗原投与 10分前にガラ ミ ン (lmgZkg) , 3分前にィ ン ド メ タ シン (2mg/kg) , 2分前にメ ピラ ミ ン (2mg/kg) および プロプラノロール (0.3mgZkg) を静脈内投与した。 被験薬は抗原 投与の 1時間前に経口投与した。 抗原投与後の気道抵抗の変化率を算 出し, 気道抵抗上昇に対する抑制作用を指標と して被験薬の効果を 検討した。 本試験において, 本発明化合物は, 良好な気道抵抗上昇 の抑制作用を有していた。 表 1
Figure imgf000049_0001
比較化合物 : 4— [3 - (4一クロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3— (2—キノ リルメ トキシ) ベンゾィルア ミ ノ ] フヱノキシ酢酸
(特開平 4 - 154766号 実施例 2の化合物)
DMSO : ジメ チルスルホキシ ド溶液として投与,
MC : メチルセルロース懇濁液として投与 一般式 ( I ) で示される化合物やその製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は, 通常用い られている製剤用の担体ゃ賦形剤, その他の添加剤を用いて, 錠剤, 散剤, 細粒剤, 顆粒剤, カプセル剤, 丸剤, 液剤, 注射剤, 坐剤, 軟青, 貼付剤等に調製され, 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒ トに対する臨床投与量は適用される患者の症状, 体重, 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが, 通常成人 1 日当り 経口で 0, l〜500mg , 非経口で 0.01〜: l OOmgであり, これを 1回 あるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動するの で, 上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては, 錠剤, 散剤, 顆粒剤等が用いられる。 このよう な固体組成物においては, 一つ又 はそれ以上の活性物質が, 少なく とも一つの不活性な希釈剤, 例え ば乳糖, マンニ トール, ブドウ糖, ヒ ドロキシプロピルセルロース, 微結晶セルロース, デンプン, ポリ ビニルピロ リ ドン, メ タケイ酸, アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は, 常法に従って, 不活性な希釈剤以外の添加剤, 例えばステアリ ン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グリ コール酸カルシウムのような崩壤剤, ラ ク ト一スのような安定化剤, グルタ ミ ン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要によ り シ ョ糖, ゼラチン, ヒ ドロキシプロ ピルセルロース, ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースフタ レー トなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフ ィ ルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は, 薬剤的に許容される乳濁剤, 溶 液剤, 懸濁剤, シロ ップ剤, エ リ キシル剤等を含み, 一般的に用い られる不活性な希釈剤, 例えば精製水, エチルアルコールを含む。 こ の組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤, 湿潤剤, 懸濁剤のような補助剤, 甘味剤, 風味剤, 芳香剤, 防腐剤を含有し ていてもよい。 非経口投与のための注射剤としては, 無菌の水性又は非水性の溶 液剤, 懸濁剤, 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤, 懸濁剤の希釈剤 としては, 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤, 懸濁剤の希釈剤としては, 例えばプロピレングリコー ル, ポ リエチレングリ コール, ォ リ ーブ油のような植物油, ェチル アルコールのようなアルコール類, ポリ ソルベー ト 80 (商品名) 等 がある。 このような組成物は, さ らに等張化剤, 防腐剤, 湿潤剤, 乳化剤, 分散剤, 安定化剤 (例えば, ラク トース) , 可溶化乃至溶 解補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリ ァ保留フ ィ ルターを通す濾過, 殺菌剤の配合又は照射によって無菌 化される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し, 使用前に無菌水 又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の溶解性が低い場合には, 可溶化処理を施してもよ い。 可溶化処理としては, 医薬製剤に適用できる公知の方法, 例え ば界面活性剤 (ポ リ オキシエチレン硬化ヒマシ油類, ポ リ オキシェ チレンソルビタ ン高級脂肪酸エステル類, ポ リ オキシエチレンポ リ ォキシプロピレングリ コール類, ショ糖脂肪酸エステル類等) を添 加する方法, 薬物と可溶化剤例えば高分子 (ハイ ドロキシプロピル メ チルセルロース (HPMC ) , ポリ ビニルピロ リ ドン (PVP) , ポ リエチレングリ コール (PEG) 等の水溶性高分子, カルボキシメチ ルェチルセルロース (C MEC ) , ハイ ドロキシプロ ピルメ チルセル ロースフタ レー ト (HPMCP) , メ タァク リル酸メチルーメ タアタ リ ル酸共重合体 (オイ ドラギッ ト L , S , 商品名 ; ローム · アン ド · ハー ス社製) 等の腸溶性高分子) との固体分散体を形成する方法が挙げ られる。 更に必要により, 可溶性の塩にする方法, サイクロデキス ト リ ン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。 可 溶化の手段は, 目的とする薬物に応じて適宜変更できる [「最近の製 剤技術とその応用 1」 , 内海勇ら, 医薬ジャーナル 157— 159 ( 1983) 及び 「薬学モノ グラフ No.1 , 生物学的利用能」 , 永井恒司ら, ソフ 卜サイエンス社, 78— 82 (1988)]。
このうち, 好ま しく は, 薬物と可溶化剤との固体分散体を形成さ せ溶解性を改善する方法が採用される (特開昭 56- 49314号, FR2460667 号)。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例により本発明の目的化合物及び製造方法を更に説明す るが, 本発明はこれらに限定されるべき ものではない。 参考例 1
(1) 3— (4ーヒ ドロキシ一 3—二 トロフエニル) プロ ピオン酸 (J. Heterocycl.Chem.,9 (3),681,( 1972) ) のフヱ ノール性水酸基を メ トキシメ チル基にて保護し, カルボン酸を適当なアルコールにて エステル化, 次いでエステルをアルコールに還元し, 水酸基をメ タ ンスルホニル化して 3— (4ーメ トキシメ トキシー 3—ニ ト ロフエ二 ル) プロ ピル =メ チルスルホネー トを合成した。
(2) 60 %水素化ナ ト リウム (4.47g, O.llmol) をテ トラヒ ドロ フラ ン (200ml) に懸溺させ, 氷冷搜拌下に 4—クロロチオフヱノ一 ル (15.85g, O.llmol) を滴下した。
反応液を氷冷下でさらに 30分間撹拌した後, テ トラヒ ドロフラ ン (100ml) に溶解した 3— (4—メ トキシメ トキシ一 3 -ニ トロフエ ニル) プロ ピル =メチルスルホネー ト (35.00g, O.llmol) を 1時 間かけて滴下した。 その後, 反応液を氷冷にて 1時間, 室温にて 1時 間撹拌し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣に水を加え, 生成物をク ロロホルムにて 2回抽出した。 有機層を 5%炭酸カリウム水溶液, 飽 和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減 圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液; クロ口ホルム : へキサン = 1: 4-7: 3) にて精製し, 4一 クロ口フエニル = 3— (4—メ トキシメ トキシー 3—二トロフヱニル) プロピル =スルフィ ド (40.30g, 100%) を油状物質として得た。 質量分析値 (mZz) : 367 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.95〜2.01 (2H,m) , 2.79 (2H,br - t,J = 7.9Hz) , 2.94 (2H,br— t,J = 7.3Hz) , 3.52 (3H,s) , 5.26 (2H, s) , 7.26〜7.44 (6H,m) , 7.68 (lH.br - dj = 2.4Hz)
(3) 4—ク ロロフヱニル = 3— (4—メ トキシメ トキシ一 3—ニ ト ロフヱニル) プロ ピル =スルフ ィ ド (40.00g, 108.87mmol) を ジクロロメタン (800ml) に溶解した。 その溶液を 0て以下に保ち ながら, 80 % 3—ク ロ口過安息香酸 (49.32g, 228.63mmol) を 少量に分けて加えた。 反応液を同温度にて 1時間, 室温にて 1時間撹 拌した後, 反応液に氷, 5%炭酸カ リ ウム水溶液を加えた。 有機層を 分離し, その有機層を 5%炭酸カ リ ウム水溶液, 飽和食塩水にて順次 洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得 られた残渣をクロロホルム一へキサンから結晶化し, 4一クロ口フエ ニル = 3— (4ーメ トキシメ トキシ一 3—二 ト ロフヱニル) プロ ピル =スルホン (42.60g, 98 %) を得た。
質量分析値 (mZz) : 399 (M")
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準)
δ 2.02-2.08 (2H,m) , 2.74 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.08
C2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3.52 (3H,s) , 5.26 (2H,s) ,
7.24 (lH.br - d.J = 8.5Hz) , 7.29 (lH.dd.J = 8.5,1.
8Hz) , 7.55 (2H,d,J = 7.8Hz) , 7.56 (lH,br— s) ,
7.55 (2H,d,J = 7.8Hz)
(4) 4一クロ口フエニル = 3— (4ーメ トキシメ トキシ一 3—ニ ト ロフヱニル) プロ ピル =スルホン (42.50g, 106.29mmol) をテ トラ ヒ ドロフラ ン (200ml) に懇濁し, 6規定塩酸水溶液 (200ml) を加え, 室温にて 2時間搜拌した。 反応液を減圧下濃縮し, 生成物を クロ口ホルムにて 2回抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗 浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得ら れた残渣をクロ口ホルム—エーテルから結晶化し, 4一 [3— (4— クロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2—二 トロフヱノール (35. 90g , 95 %) を得た。
質量分析値 (m/z) : 356 (M + 1) +
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
5 : 2.02-2.09 (2H,m) , 2.74 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3.09 (2H,br— t,J = 7.3Hz) , 7.09 (lH.d.J = 8.5Hz) , 7.38 (lH.dd.J = 8.5,2.4Hz) , 7.55 (2H,d,J = 8.5Hz) , 7.82〜7.86 (3H,m) , 10.44 (lH,s)
(5) 4 一 [3 — (4 ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 一二 ト ロフヱ ノール (lO.OOg , 28.11mmo】) を 1,4 一 ジォキサン (100ml) に溶解し, その溶液に 4規定塩酸, 1,4—ジォキサン溶液 C8.43ml, 33.73mmol) , 10 %パラジウム炭素 (l.Og) を加え, 水素ガス雰囲気下 1気圧にて 4時間撹拌した。 反応液にメタノールを 加えて析出した結晶を溶かした後, その反応混合物を濂過し, 滤液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣をァセ トニ ト リル—エーテルから 結晶化し, 2—ァ ミ ノ 一 4一 [3 - (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロピル] フエノール塩酸塩 (9.71g, 95 %) を得た。
質量分析値 (m/z) : 326 (M - HC1 + 1) "
核磁気共鳴スペク トル (DMSO — de, TMS内部標準)
δ : 1.74-1.80 (2H,m) , 2.57 (2H,br一 t,J = 7.3Hz) ,
3.33 (2H,br— t,J = 7.3Hz) ; 6.99 (2H,s) , 7.17 (1H, br— s) , 7.75 (2H,d,J = 8.5Hz) , 7.75 (2H,d,J = 8. 5Hz) , 9.33 (2H,br) , 10.60 (lH,br — s) 参考例 2
3 - [2 - (4一フエ二ルー 2—チアゾリル) ビニル] 安息香酸 (0. 45g , 1.46mmol) に塩化チォニル (2ml) を加え, 30分間加熱還 流撹拌した後, 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に トルエンを加え減 圧濃縮する操作を 2回行い, 更に真空乾燥した。 得られた残渣を氷冷 搜拌下に 2—ァ ミ ノ — 4一 [3— (4—クロロフェニルスルホニル) プ 口ピル] フヱノール塩酸塩 (0.50g, 1.38mmol) , ピリ ジン (3ml), ジクロロメ タ ン (2ml) の混合物に加え, 室温にて 12時間反応させ た。 反応液を氷, 1N塩酸に注ぎ, 析出した固体を濾取した。 得られ た固体をエタノ ールにて洗浄し, 5' — [3 - (4ーク ロロフヱニル スルホニル) プロ ピル] — 2' — ヒ ドロキシ一 3— [2— (4一フ エ ニル— 2—チアゾリル) ビニル〕 ベンズァニリ ド (0.79g, 1.28mmol, 93 %) を固体と して得た。
上記参考例 2と同様に参考例 3乃至 17の化合物を合成した。 下記 の表 3乃至 6に化合物の名称及び物性値を示す。
表 3 参考例
化合物名 物理化学的性質 番 号
一 ]_0 ―々ノ π πつ し M .01/ ^ DlO lu )
スルホニル) プロビル] 一 2' — NMR δ = (DMS0-d6) .1.78-1.86 (2H, m) ,
ヒドロキシ— 3- [2—(4—フエ 2.59 (2H, br-t. J=7.3Hz),
二ルー 2 -チアゾリル) ビニル] 3.35 (2H. br-t, J=7.8Hz) , 6.86 (2H, s) ,
2 ベンズァニリ ド 7.38 (IH, t, J=7.3Hz) .7.46-7.52 (3H. m) ,
7.59 (IH, t, J=7.8Hz) , 7.65-7.70 (4H, m),
7.91-7.96 (4H, m) , 8.05 (2H, d, J=7.3Hz) , 8.13 (IH, s) .8.41 (IH, br-s) , 9.56 (IH, br-s) , 9.67 (IH, br-s)
5' — [3— (4—クロ口フエニル MS:m/Z 629 (M+)
スルホニル) プロビル] —2' - NMR 6 = (DMS0-d6) , 1.80-1.86 (2H. m) , 2.35 (3H, s), ヒ ドロキシ _ 3— [2— [4— (4 2.60 (2H. br-t, J=7.6Hz) , 3.33-3.37 (2H, m) ,
3 一メチルフエニル) 一 2—チアゾ 6.86(2H.s),7.28 (2H, d, J=8.6Hz),
リル] ビュル] ベンズァニリ ド 7.47 (IH, br-s), 7.54-7.75(6H,m),
7.90-8.04 (6H. m) .8.40 (IH, s) , 9.57 (IH, br-s) , 9.67 (IH, br-s)
5' - [3 - (4一クロ口フエニル MS:m/Z 581 (M+)
スルホニル) プロビル] —2' - NMR δ = (DMS0-d6) , 1.28 (6H, d, J=6.8Hz) , ヒドロキシー 3— [2— (4—イソ 1.78-1.84 (2H, m) , 2.56-2.60 (2H, m) , プロビル— 2—チアゾリル) ビニ 3.06 (IH. sep. J=6.8Hz) , 3.32-3.36 (2H, m) .
4 6.85 (2H, br-s) , 7.27 (IH, br-s) , 7.43 (IH, br-s) ,
7.52 (IH, d. J=16.1Hz), 7.54-7.58 (IH. m),
7.65 (IH, d. J=16.1Hz) , 7.74 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.90-7.92 (4H, m) , 8.35 (IH, br-s) .9.64 (IH, br-s)
5' — [3— (4-クロ口フエニル MS:m/Z 595 (M+)
スルホニル) プロビル] 一 2' - NMR <5 = (DMS0-d6) .1· 39 (9H. s), 1.94-2.02 (2H, m) , ヒドロキシ— 3— [2- (4 - tert 2.60 (2H, br-t, J=7.3Hz) , 3.00-3.05 (2H, m) ,
— i
ー ノナノレー 2—チ ゾリノレ ヒー 6.84 (IH, dd, J=8.3, 2. OHz) , 6.88 (IH, s) , ル] ベンズァニリ ド 6.95 (1H, d, J=7.8Hz) , 7.19 (IH, d. J=2. OHz) ,
5 7.34 (2H, s),7.47-7.51(3H,m),
7.69(lH,br-d, J=7.8Hz),
7.78(2H,dd, J=6.3, 2.0Hz),
7.84 (IH, br-d. J=8.3Hz) , 8.00 (IH. br-s) ,
8.49 (IH. br-s), 8.72 (IH, br-s)
5' — [3- (4—クロ口フエニル MS:ra/Z 619 (M+)
スルホニル) ブロビル] —2' - NMR δ = (DMS0- d6) , 1.76-1.83 (2H, m) .
ヒ ドロキシ— 3— (4—フエニル 2.56 (2H, br-t, J=7.3Hz), 3.28-3.34 (2H, m). 一 2-チアゾリルメ トキシ)ベン 5.61 (2H, s) , 6.83 (2H, s) , 7.32-7.37 (2H, m) ,
6 ズァニリ ド 7.44-7.51 (4H, m) , 7.60 (IH. br-d, J=7.9Hz) ,
7.72-7.74 (3H, m) , 7.90 (2H, dd, J=6.7.1.8Hz) , 7.96(2H,d, J=7.3Hz),8.17(lH.s).
9.53(lH,br-s),9.55 (IH. br-s) 4 参考例
化 合物名 物理化学的性質 番 号
3 - (4一 tert -ブチル— 2 -チ MS:m/Z 599 (M+)
ァゾリルメ トキシ)一 5 '— [3— NMR δ = (DMSO-de) , 1.31 (9Η. s) .1.79-1.85 (2Η, m) . (4一クロ口フエニルスルホニ 2.58 (2H, br-t, J=7.3Hz) , 3.33-3.36 (2H. m) , ル) プロビル] 一 2' —ヒドロキ 5.51 (2H, s) , 6.84 (2H, br-s) , 7.29-7.32 (2H. m) ,
7 7.46 (IH. br-s) , 7.48 (IH, br-t, J=7.8Hz) ,
7.60 (IH, br-d, J=7.8Hz) , 7.72 (IH, br-s) .
7.73 (2H, d, J=6.8Hz) , 7.91 (2H. dd, J=6.8.2. OHz) . 9.54 (2H. br-s)
5'— [3— (4一クロ口フエニル MS:m/Z 579 (M+)
スルホニル) プロビル] 一 2' — NMR δ = (DMSO - d6) , 0.85-0.95 (4H, m) .
ヒドロキシ一 3- [2- (4ーシク 1.78-1.85 (2H, m) , 2.08-2.13 (IH. m), ロブ口ビル一 2-チアゾリル) ビ 2.25 (2H, br-t, J=7.3Hz),
ニル〗 ベンズァニリ ド 3.36 (2H, br-t. J=7.9Hz) .6.95 (2H, s) .
8 7.27(lH.s),7.43 (IH. br-s),
7.49 (IH, d, J=16.2Hz) .7.55 (IH, t, J=7.9Hz) , 7.59 (IH, d, J=16.2Hz),
7.74 (2H. dd. J=6.7, 1.8Hz) , 7.87-7.92 (4H, m) ,
8.34 (IH, br-s) · 9.53 (IH, br-s) , 9.64 (IH, br-s)
5' — [3- (4—クロ口フエニル MS:m/Z 583 (M+)
スルホニル) ブロビル] 一 3— NMR 6 = (DMS0-d6) .0.82-0.93 (4H, m) ,
[(4ーシクロブ口ビル一 2—チア 1.47-1.84 (2H, m) .2.07-2.12 (IH, m) , ゾリル) メ トキシ] 一 2' —ヒド 2.57 (2H. br-t, J=7.3Hz),
3.33 (2H. br-t.3=7.9Hz) .5.45 (2H. s) ,
9 6.83 (2H, s) .7.27 (IH. dd, J=7.9, 2.4Hz) ,
7.31 (IH, s),7.44 (IH, br-s).
7.47 (IH, br-t, J=7.9Hz),
7.59 (IH, br-d. J=7.9Hz) , 7.65 (IH, br-s) ,
7 73 (2H dd J=8 9 2 IHz) 7 90 (2H dd J=8 9
2. lHz),9.52 (IH, s),9.53 (IH, s)
3— [(4— tert—ブチルー 2—チ MS:m/Z 615 (M+)
ァゾリル) メチルチオ] 一 5' — NMR 5 = (DMS0-d6).1.220H. s).
[3- (4—クロ口フエニルスルホ 1.77-1.81 (2H, m) , 2.56 (br-t. J=7.3Hz) , ニル) プロビル] — 2' —ヒドロ 3.33 (2H, br-t, J=7.6Hz) .4.67 (2H. s) ,
6.82 (2H. s).7.13 (IH. s),7.40 (IH. s),
10 7.45 (IH, br-t, J=7.8Hz) .7.60 (IH, br-s) ,
7.73(2H,dd, J=6.4, 2.0Hz),
7.76 (IH, br-d, J=9.3Hz),
7.90 (2H. dd. J=6.4, 2. OHz) , 7.98 (IH, br-s),
9.51 (IH. br-s).9.54 (IH, br-s)
3— [2 - (4一 tert -プチルー 2 S:m/Z 59701+)
一チアゾリル) ェチル] 一 5' — NMR 5 = (DMS0-d6),l.26(9H.s),
[3—(4一クロ口フユニルスルホ 1.76-1.83 (2H, m) , 2.57 (2H, br-t.7.3Hz) , ニル) プロビル] 一 2' —ヒドロ 2.96-3.35 (4H, to) .3.12 (2H, br-t. J=7.3Hz) .
11 6.82 (2H, s) .7.05 (IH. s) , 7.40-7.49 (3H. m) .
7.73(2H,br-d, J=8.8Hz),
7.77 (IH, br-d, J=8.8Hz) , 7.88-7.91 (3H, m) . 9.48(lH.br-s).9.55 (IH, br-s) (s-iq Ήΐ) ·8 ' (ΖΗ8 "8=f 'Ρ ΉΖ) 61 Ί
' (m 'H 93 '丄- 6 'L ' (ZHO '8=Γ Ί Ήΐ) 88 'L
' Cm Ήΐ) ZZ丄- 8ΐ Ί ' («" 'ΗΕ) TO "i-S8 ·9
' { "9=f 'b 'ΗΙ) SL -9 ' (m ΉΖ) Κ) 8-10 "8 91
' (ζ =Γ ' Ή2) 29 Ζ ' (u ΉΖ) ίΌ 7-96 'ΐ - Z- [ .3a (^τψ
W9=f 'Ρ Ήε)08 ΐ - a a - t - ε] -
'(δ'Η6)εε ΐ(εΐοαο)=5' 醒 .9 - [ ·* τ ( ^—
(+W)£I9 Z i»:SH Z-^^ -^ai-f) - I] -ε
(s-jq ΉΙ)Ε9 ,6'(s-jq Ήΐ) IS "6
' (ZH9 "8=f 'P ΉΖ) 06 'L ' (ZH9 '8=Γ 'P 'ΗΖ) L '丄
' (s-jq 'HI) 99 ' (ZH6 L=i 'P-^Q 'HI) 8S Ί
Figure imgf000058_0001
' (s 'Ηΐ) SS 'L ' ( Z 'S '8=f 'PP 'HI) QZ 'L η
" (s ΉΖ) Z8 ·9、 (s ΉΖ) 09 ,S ' (™ 'Ηΐ)丄 9 Έ-09 Έ
' (m 'ΗΖ) ½ £-82 Έ ' (ΖΗ£ '丄 =f '1 'ΗΖ) 99 τ
' (ω 'Ηί ΟΕ Ζ-2\ Ζ ' (m Ήΐ) ΖΟ Z-ZG ·ΐ 丄 D
' (ω Ή8) 68 Ι-Si. ·ΐ ' (9p-OS a) = 9 麵 ? ΰ^
(+WU6S Z/m:SW 卜
1
(s'HI)£9 '6'(s 'HI) IS '6 セぐ 1 ^ ,
'( ^z 6=r 'pp ΉΖ)06 '丄 4 1 Λ
'( 'Z 'Z '6=f *PP'H2)£i.
' (s-jq 'Ηΐ) 99 Ί ' (ZH6 Ί=ί 'P- Ή1) 6S
' (ZH6 =f Ί ·Ηΐ) 'L ' (s-iq 'Ηΐ) 'L
' (s 'Ηΐ) ZZ ' ( Z '6 =f 'PP 'Ηΐ) QZ 'L ει ' (s ΉΖ) £8 '9 " (s ΉΖ) 8fr 'S ' (ω ΉΖ) S£ ε-ΐε £
' (ω Ήΐ) Έ-9ΐ Έ ' (ΖΗΒ =Γ '卜 W 'ΗΖ) AS l Α Ά - Z- [く- f■
' (ID ΉΖ) SO 'Z-96 "I '(ω 'ΗΖ) 281-9L Ί - ー ^ベ α 4 ー ] ' (ω Ή9) {Ί Ι-09 1 ' (9ρ- OSWd) = ί> 麵 — ε— [ a - (
(+W)iI9 Z/∞:SW M—^L a^-^) 一 ε] — , S
(s HOI'S 6
'(s-jq ΉΓ) IS ·6 ' Ζ '9 '8=Γ 'ΡΡ ¾)06 ·ί
ZUfc *7 *Q 'Q— Γ 'DD *U7> C ί ' 1
' (s-aq ΉΙ) 99 Ί ' (ZHS i=f ·Ρ- 'HI) 69 Ί
' (ω 'ΗΖ) 6fr ' (ω 'Ηΐ) OS ί-%Ζ ·ί
' (s 'ΗΖ) Ζ8 '9 ' (s 'ΗΖ) SP 'S ' (ω 'Μ) SS Έ-Οδ β ζ\
' (ω 'ΗΙ) U "2-89 ' (ZH£ "i=f ' ·"! Ή2)丄 9 ·Ζ
•(m ΉΖ)66 'I-丄 8 'ΐ '(ω 'Ht S8 'ΐ Λ - Ζ- [ -^ ( ίι/' ' (m 'ΗΙ) 69 '1-99 'ΐ ' " 'HW 9 Ι-ΐε 'I 4— S - く- α く-— ] ' ( 'ΗΖ) -Ll ϊ ' (9p-0S a) = 9 麵 一 ε - [Μ^ % {M--^M .
(+W)SZ9 Z/«i:SW M—^Caa^ - ) 一 S] —, S
M ¾ W ^ B t¾ ^呦 ^ Ί>
S拏
99
S80Z0/S6df/XDd 916II/960AV 表 6 参考例 化合物名 物理化学的性質
番 号
3- [(4一 tert-プチルー 2 -チ MS:m/Z 793 (M+)
ァゾリル) メ トキシ] 一 5' — [3 醒 <J = (DMS0-d6).1.350H. s),
- (4—クロ口フエニルスルホニ 2.00-2.06 (2H, m) , 2.65 (2Η. t. J=7.3Hz) , ル) プロビル] 一 2' —ヒドロキ
3.02-3.06 (2H, m) , 5.31 (2H, s) .5.39 (2H, s) , シ— 5— (4—ニトロベンジルォ
6.88 (1H, dd. J=8.3, 2.4Hz) , 6.95 (1H. s) , キシカルボニルァミノ) ベンズ
16 ァニリ ド 6.95 (1H, br-d, J=8.3Hz), 7.00 (1H, br-s).
7.05QH, br-s, ),7.39 (1H, br-s),
7.41 (lH,br-s),7.52-7.58(4H.m),
7.81 (2H, dd, J=6.8, 1.9Hz),
8.24 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.36 (1H. br-s) ·
8.38 (1H, br-s)
5' [3— (4—クロ口フエニルス MS:m/Z 595 ( +)
ルホニル) プロピル] _3 - [2 醒 (5 = (CDCl3), 1.88-1.92(lH,m).
- (4ーシクロブチルー 2—チア 1.99-2.04 (3H, m) , 2.18-2.25 (2H. m) , ゾリル) ェチル] 一 2' —ヒ ドロ
2.32-2.37 (2H, m) , 2.63 (2H, br-t, J=7.3Hz) , キシベンズァニリ ド
3.04 (2H, br-t, J=7.9Hz),
3.17 (2H. br-t. J=7.3Hz),
3.33 (2H, br-t, J=7.3Hz),
17 3.62-3.66(lH.m),6.77 (1H. s),
6.86(1H, br-d, J=8.6Hz),
6.94 (1H, br-d, J=7.9Hz) ,7.13 (1H, s) ,
7.42 (2H, br-t, J=7.3Hz),
7.52 (2H, br-d, J=8.6Hz) , 7.73 (1H, s) .
7.74(lH,br-d, J=7.3Hz),
7.80 (2H, br-d. J=7.9Hz) , 8.36 (1H, s) .
8.78(lH,s) 参考例 18
3— [2— (4一 tert—ブチル— 2 ·-チアゾリル) ェチル] 一 5' —
[3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキ シベンズァニリ ド (0.60g, l.Ommol) を DMF (6.0ml) に溶解 し, 氷冷下に炭酸カリ ウム (0.21g, 1.5mmol) , 触媒量のテ トラ プチルアンモニゥムブロ ミ ド, ブロモアセ トニ ト リル (0.080ml, 1.2mmol) を順次加え, 室温にて 12時間撹拌した。 反応液に氷水 を加え, 生成物をベンゼン—酢酸ェチル (1 : 1) 混液にて抽出した。 得られた有機層を 5%炭酸力リゥム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄 した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下澳縮した。 得ら れた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出液 =ク ロ口 ホルム) にて精製し, ァセ トニ ト リルより結晶化させ, 3— [2— (4 一 tert—プチルー 2—チアゾリル) ェチル] — 5' — [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' —シァノ メ トキシベンズ ァニリ ド (0.60g , 0.94mmol , 94 % ) を無色結晶と して得た。 上記参考例 18と同様に参考例 19乃至 21の化合物を合成した。 下記の表 7乃至 8に化合物の名称及び物性値を示す。
表 7 参考例
化 合物名 物理 化学的性質
番 号
3- [2- (4— tert—プチルー 2 MS:m/Z 636 (M+)
一チアゾリル) ェチル] -5' - NMR δ (CDC13) 1.33(9H, s), 2.01-2.09(2H,m),
[3—(4—クロ口フユニルスルホ 2.72 (2H, t, J=7.3Hz),3.07-3.11 (2H, m), ニル) プロビル] —2' —シァノ
3.20(2H,br-t, J=6.8Hz),
メ トキシベンズァニリ ド
3.34(2H,dd, J=8.8, 6.8Hz).
4.88 (2H, s),6.72 (1H, s),
18 6.89(lH,dd, J=8.8, 1.9Hz).
6.93 (1H, d. J=8.3Hz),
7.41 (2H, d, J=4.4Hz) , 7.53 (2H、 d, J=8.3Hz) , 7.68(lH.m),7.75 (1H, br-s) .
7.82 (2H, dd, J=6.8, 1.9Hz) , 8.27 (1H. br-s) ,
8.33 (1H. br-s)
3- [(4— tert—ブチルー 2—チ MS:m/Z 638 (M+)
ァゾリル) メ トキシ] 一 5' - [3 NMR δ (CDC13) 1.360H, s).2.02-2.08(2H.m), 一 (4一クロ口フエニノレスノレホニ 2.72 (2H, br-t. J=7.3Hz),
ル) ブロビル] —2' —シァノメ
3.07-3.11 (2H, m) , 4.87 (2H, s),5.41 (2H, s) ,
19 トキシベンズァニリ ド
6.88-6.94 (2H, m) , 7.22 (1H, dt, J=6.8, 2.4Hz) ,
7.43-7.45 (2H, m) , 7.53 (2H, dd, J=8.8, 1.9Hz) ,
7.55 (1H, br-s).7.83 (2H. dd, J=8.8.1.9Hz),
8.28 (1H, br-s), 8.31 (1H, br-s)
3 - [(4一 tert—ブチルー 2—チ MS:m/Z 654 (M+)
ァゾリル) メチルチオ] 一 5' — NMR δ (CDC13) 1.290H, br-s).
[3— (4一クロロフヱニルスルホ 2.01-2.09 (2H, m) , 2.72 (1H, t, J=7.3Hz) , ニル) プロビル] 一 2' —シァノ
3.09 (2H, t.7.8Hz),4.48(2H.s),
メ トキシベンズァニリ ド
20 4.87 (2H, s) , 6.80 (1H, s) .6.91-6.95 (2H, m) ,
7.40 (1H, t, J=T.8Hz) .7.53—7.57 (3H. m) .
7.66 (1H, d. J=7.8Hz) , 7.83 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.89 (1H, s),8, 24(lH,s),8.30 (1H, s) 表 8 参考例
化合物名 物理化学的性質 番 号
3- [2- (4ーシクロプチルー 2 MS:m/Z 634 (M+)
一チアゾリル) ェチル] 一 5' - 臓 δ :(CDC13) 1.89-1.93 (lH.m),
[3- (4一クロ口フエニルスルホ 1.99-2.09 (3H, m) .2.19-2.27 (2H. ra) ,
ニル) プロピル] 一 2' —シァノ
2.33-2.38 (2H, m) , 2.72 (2H. t, J=7.3Hz) , メ トキシベンズァニリ ド
3.09 (2H. br-t, J=7.3Hz) ,
3.20 (2H. br-t, J=7.9Hz),
21 3.34 (2H, br-t, J=7.9Hz)
3.63-3.66(lH,m),6.76 (1H, s)
6.89-6, 94 (3H, m) , 7.42-7.45 (2H. m) ,
7.54 (2H. d, J=8.0Hz) , 7.68-7.69 (1H, m) ,
7.75 aH, s).7.83 (2H, d, J=8.6Hz).
8.27 ( s),8.33 (1H, s)
参考例 22
4— [3 - (4一ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—二 トロフエノール (1.5g, 4.2mmol) の無水テ トラヒ ドロフラン (30ml) 溶液に, 氷浴中にて, N— (2—ヒ ドロキシェチル) フタルイ ミ ド(970mg, 5.1mmol) , ト リ フ エニルホスフィ ン ( 1.3g , 5.1mmol) を順次 加え, これに, ジェチルァゾジカルボキシレイ ト (800 1, 5.1mmol) を滴下した。 反応液を氷浴中にて終夜拢拌した後, 濃縮し, 得られ た残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (溶出液 = ク ロロホ ルム : 酢酸ェチル = 20: 1) にて精製し, ク ロ口ホルム—エーテル を用いて結晶化させ, N— [2— [4 - [3— (4— クロロフ ヱニル スルホニル) プロピル] — 2—二トロフヱ ノキシ] ェチル] フタルイ ミ ド (2.1g, 4.1mmol, 96%) を白色結晶として得た。
質量分析値 (mZz) : 529 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.99 - 2.06 (2H,m) , 2.71 (2H,br— t,J = 7.6Hz) , 3.04 (2H,br - t,J = 7.6Hz) , 4.15 (2H,t,J = 6.1Hz) , 4.37 (2H,t,J = 6.1Hz) , 7.02 (lH.d.J = 8.5Hz) , 7. 29 (lH,d,J = 8.6Hz) , 7.54 (lH.s) , 7.54 (2H,d,J = 8.5Hz) , 7.72 - 7.75 (2H,m) , 7.81 (2H,d,J = 8. 5Hz) , 7.86 - 7.90 (2H,m) 参考例 23
2— [4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—ニ ト ロフヱノキシ] ェチルフタルイ ミ ド (2.1g, 3.9mmol) , エタ ノ ール (20ml) , ジォキサン (20ml) の混合物に, 4N塩酸 ジォキサン (1.2ml) , 10 % Pd— Cを順次加え, 水素雰囲気下室 温で撹拌した。 4時間撹拌後, 反応液をセライ トを用いて濾過し, 濾 液を濃縮し, 得られた残渣をクロ口ホルム—エーテルより結晶化さ せ, N— [2— [2—ア ミ ノ ー 4一 [3— (4—ク ロ口フ エニルスル ホニル) プロピル] フエノキシ] ェチル] フ夕ルイ ミ ド塩酸塩 (1.4g, 2.6mmol , 66 %) を白色結晶として得た。
質量分析値 (mZz) : 499 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ 1.98 - 2.05 (2H,m) , 2.61 - 2.73 (2H,m) , 3.03 (2H, t,J = 7.8Hz) , 4.15 - 4.17 (2H,m) , 4.23 - 4.24 (2Η, m) , 6.74 - 6.82 (2H,m) , 7.50 (lH.d.J = 8.3Hz) , 7.53 - 7.55 (lH,m) , 7.71 - 7.75 (2H,m) , 7.82 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.84 - 7.89 (2H,m) 参考例 2と同様に, 以下の化合物を合成した。
参考例 24
N - [2 - [2— [3— [(4— tert—ブチル— 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フヱノキシ] ェチル] フタルイ ミ ド
質量分析値 (mZz) : 772 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 1.98— 2.03 (2H,m) , 2.65 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.03 - 3.07 (2H,m) , 4.19 - 4.24 (4H,m) , 5.50 (2H,s) , 6.73 - 6.79 (2H,m) , 6.93 (lH.s) , 7.49 - 7.54 (3H,m) , 7.63 - 7.71 (7H,m) , 7.80 (2H, d,J = 8.8Hz) , 8.27 (lH,s) , 8.58 (lH.s) 参考例 25
(1) メ タノ ール (150ml) に塩化チォニル (75ml) を一 30 以 下に冷却しながら滴下した。 その溶液に— 30てにて 3— (4—ヒ ド 口キシ— 3—二ト ロフエニル) プロ ピオン酸 (26.20g, 0.12mol) を加えた。 反応液を室温にて 1時間撹拌した後, さらに 40〜50てに て 3時間撹拌した。 反応液を減圧下澳縮し, 残澄に トルエン (100ml) を加え減圧下濃縮する操作を 2回行った。 残渣をエーテル一へキサン より結晶化させ, 3— (4—ヒ ドロキシ— 3—ニ トロフヱニル) プロ ピオン酸メ チル (26.20g, 94%) を得た。
(2) 3— (4— ヒ ドロキシー 3 -ニ ト ロフヱニル) プロ ピオン酸メ チル (26.10g, 0.12mol) をジクロロメタン (260ml) に溶解し, 氷冷下ジイ ソプロピルェチルァミ ン (24.23ml, 0.14mol) を加え た。 次いで, 反応液に同温度にてクロロメチルメチルエーテル(9.68ml, 0.13mol) を滴下した。 反応液を室温にて 4時間反応させた後, 反 応液に水 (200ml) を加え激しく撹拌した。 有機層を分雜し, その 有機層を 5%炭酸力リゥム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下濃縮し, 油状物質 (31.20g) を得た。 この化合物を精製することなく次の反応に用いた。
先に得られた油状物質 (30.00g, O.llmol) , 水素化ほう素ナ ト リ ウム (8.43g, 0.22mol) , テ トラ ヒ ドロフラン (446ml) の混 合液に, 50〜60 に保ちながらメタノール (89.14ml) を 1時間か けて滴下した。 反応液を同温度にて 30分間撹拌した後, 減圧下濂縮 した。 残渣に氷水を加え, 生成物をクロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を 5%炭酸力リウム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下澳縮し, 3— (4—メ トキシ メ トキシー 3—ニ トロフヱニル) プロパノ ール (26.00g, 97%) を 油状物質と して得た。
(3) 3— (4ーメ トキシメ トキシー 3—二 トロフヱニル) プロパノー ル (26.8g, O.llmol) をジクロロメ タ ン (270ml) に溶解し, 氷 冷撹拌下に ト リェチルァ ミ ン (18.58ml, 0.13mol) を加えた。 こ の溶液に, ジクロロメタン (27ml) に溶解した塩化メタンスルホ二 ル (9.03ml, 0.12mol) を氷冷下に 2時間かけて滴下した。 反応液 を室温にて 30分撹拌した後, 反応液に氷, 10%クェン酸水溶液を 加えた。 有機層を分離し, その有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥, 減圧下濃縮し, 3— (4—メ トキシメ トキシー 3—二 トロフエ ニル) プロ ピル =メ チルスルホネー ト (35.10g, 99%) を得た。 参考例 26
4一 [2— (2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] 安息香酸 (247mg, 0.88mmol) . ジメチルホルムアミ ド (1滴) , ジクロロメタン ( 10ml) の混合物に一 78°Cでォキザリルクロリ ド (135mg, 1.06mmol) を 加え, 室温で 2時間撹拌した後, 減圧下濃縮した。 得られた化合物を 2—ァ ミ ノ 一 4一 [3 - (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエノ ール塩酸塩 (320mg, 0.88mmol) . ピリジン (3ml) , ジ クロロメ タ ン (10ml) の混合物に氷冷下徐々に加え, 得られた混合 物を室温で 12時間搜拌した。 反応液を減圧下濃縮し, 得られた残渣 に水を加え, 還流するまで加熱した後冷却し, 生成した固体を滤取 し, 減圧下乾燥した。 得られた固体にエタ ノ ール (10ml) を加え, 還流するまで加熱した後, 冷却し結晶を濾取し, 減圧下乾燥して 4一
[2— (2—ベンゾチアゾリル) ビニル] 一 5, 一 [3— (4—ク ロ口 フエニルスルホニル) プロピル] 一 2' — ヒ ドロキシベンズァニリ ド (335mg, 0.57mmol , 65 %) を無色結晶として得た。 上記参考例 26と同様に参考例 27乃至 36の化合物を合成した。 下 記の表 9〜: 1 1に化合物の名称及び物性値を示す。
表 9
Figure imgf000065_0001
0
Figure imgf000066_0001
S08s/SXDd<-96 ΟΑλ,
in
O
Figure imgf000067_0001
参考例 37
4 - tert—ブチル一 2— (ヒ ドロキシメチル) チアゾール (441mg, 2.57mmol) , カリウム一 tert—ブトキシ ド (580mg , 5.17mmol) , ト リ カプリ ルメチルアンモニゥムクロ リ ド (lOOmg) , 6—ク ロ口 ピリ ジン— 2—力ルボン酸メチル (660mg, 3.85mmol) の混合物 を 120てで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え, 生成物を酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水, 飽和食塩水で順次洗浄し, 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラ ムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出液-へキサン : 酢酸ェチル = 20: 1力、 ら 10: 1) で精製して 6— (4— tert—プチルー 2—チアゾリ ルメ トキシ) ピリ ジン一 2—力ルボン酸メチル (198mg , 0.65mmol , 25%) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 3.96 (3H,s) , 5.75 (2H,s) , 6.89 (1Η, s) , 6.98 - 7.09 (lH,m) , 7.71 - 7.78 (2H,m) 参考例 38
4— [3 - (4一ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 2—ァ ミ ノ フエノール塩酸塩 (2.0g, 5.52mmol) をジクロロメ タン (20ml) に懸濁し, 氷冷撹拌下にピリ ジン (1.79ml, 22.08mmol) , 無水 酢酸 (1.00ml, 13.80mmol) を順次加えた。 反応液を室温にて 12 時間撹拌した後, その溶液に氷, 5%硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加 えた。 有機層を分離し, 水層をジクロロメタ ンにて更に抽出した。 有 機層を合わせ, その溶液を 5%硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 5%炭酸 カ リ ウム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をテ トラヒ ドロ フラ ン (20ml) , メ タノール (20ml) に溶解し, その溶液に 1N水 酸化ナ ト リゥム水溶液 (6.62ml) を加え, 室温にて 2時間反応させ た。 反応液に氷, 5%硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え, 液性を酸性 に傾けた後, クロ口ホルムにて抽出した。 得られた有機層を飽和食 塩水にて洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下瀵 縮した。 得られた残渣をク ロ口ホルム一 ジェチルェ一テルから結晶 化させ, 5— [3 - (4一ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 2— ヒ ドロキシーアセ トァニリ ド (1.69g, 83%) を無色結晶とし て得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.67 - 2.14 (2H,m) , 2.14 (3H,s) , 2.48 - 2.64 (2Η, m) , 3.07 - 3.30 (2H,m) , 6.60 - 6.90 (2H,m) , 7.40 (lH.br - s) , 7.61 (2H,br - d,J = 8.5Hz) , 7. 86 (2H,br— d,J = 8.5Hz) , 9.20 - 9.40 (lH.br) , 9.30 - 9.60 (lH.br) 参考例 39
5— [3— (4一ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 2— ヒ ドロキシーアセ トァニリ ド (l.OOg , 2.72mmol) , Ν—クロロス ク シンイ ミ ド (0.44g, 3.26mmol) の混合物にジメチルホルムァ ミ ド (10ml) を加え, その溶液を 50 にて 1時間, 80てにて 2時 間反応させた。 反応液に氷, 水を加えた後, 酢酸ェチルにて抽出し た。 得られた有機層を水, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下港縮した。 得られた残渣に 2—プ ロパノ ール (10ml) , 3規定塩酸 (10ml) を加え, その液を 6時 間加熱環流した。 反応液を冷却した後, 減圧下濃縮した。 得られた 残渣をァセ トニ ト リ ルにて結晶化させ, 6—クロ口— 4— [3 - (4 一ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 2—ァ ミ ノ フエノール塩 酸塩 (0.47g, 44%) を白色固体として得た。
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d。, TMS内部標準)
δ : 1.60 - 1.90 (2H,m) , 2.40— 2.80 (2H,m) , 3.15— 3.50 (2H,m) , 6.90 - 7.30 (2H,m) , 7.72 (2H.br - d,J = 8.8Hz) , 7.91 (2H,br - d,J = 8.8Hz) 参考例 40
5— [3— (4一ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 2— ヒ ドロキシーアセ トァニリ ド (1.65g , 4.49mmol) , Ν—ク ロロス クシ ンイ ミ ド (1.32g, 9.88mmol) の混合物に, ジメ チルホルム ア ミ ド (25ml) を加え, その溶液を 50 にて 1時間, 80てにて 1 時間反応させた。 反応液に氷, 水を加えた後, 酢酸ェチルにて抽出 した。 得られた有機層を水, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をク ロロホルムから結晶化し, 白色固体 (0.95g) を得た。 続いて, この 白色固体 (0.90g) に 2—プロパノール (30ml) , 3規定塩酸 (30ml) を加え, 得られた混合物を 3時間加熱環流した。 反応液を冷却した後, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をァセ トニ ト リルにて結晶化させ, 4— [3 - (4—ク ロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] 一 5,6—ジ クロ口— 2—アミ ノ フ エ ノール塩酸塩 (0.75g, 38 %) を白色固体 として得た。
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— de, TMS内部標準)
δ 1.60 - 1.90 (2H,m) , 2.40 - 2.80 (2H,m) , 3.15 - 3.50 (2H,m) , 6.90 - 7.30 (2H,m) , 7.72 (2H.br - d,J = 8.8Hz) , 7.91 (2H.br - d,J = 8.8Hz) 参考例 41
2—ブロモシク ロへキサノ ン (865mg, 4.9mmol) , 3— (チォ 力ルバモイルメ トキシ) 安息香酸メチル (l.OOg, 4.4mmol) , 1, 4一ジォキサン (10ml) の混合物を室温で 5時間, 80 で 12時間 搜拌した後冷却し, 減圧下澳縮した。 得られた残渣に飽和炭酸水素 ナ ト リゥム水溶液を加え, 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水, 飽和食塩水で順次洗浄した後, 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー (溶出液 =へキサン :酢酸ェチル =4: 1) で精製して 3— (4, 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロべンゾチアゾールー 2—ィルメ トキシ) 安 息香酸メチル (369mg, 1.2mmol , 27 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.84 - 1.89 (4H,m) , 2.73— 2.80 (4H,m) , 3.91 (3H, s) , 5.76 (2H,s) , 7.18 - 7.20 (lH,m) , 7.36 (1H, t,J = 8.0Hz) , 7.66 - 7.68 (2H,m) 参考例 42
3— (4 , 5 , 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロベンゾチアゾールー 2—ィル メ 卜キシ) 安息香酸メ チル (361mg , 1.2mmol) , テ トラ ヒ ドロ フラン (2ml) , メ タノール (2ml) , 1規定水酸化ナト リ ウム (2ml) の混合物を室温で 12時間拢拌した後, 減圧下濃縮した。 得られた残 渣に水を加え溶解した後, 10 %クェン酸水溶液を加えて pHを 3に 調整した。 生成した固体を浚取し, 水で洗浄した後減圧下乾燥させ て 3— (4, 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロべンゾチアゾールー 2—ィル メ トキシ) 安息香酸 (257mg, 0.89mmol , 75%) を得た。
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準)
δ : 1.74 - 1.82 (4H,m) , 2.67 - 2.78 (4H,m) , 5.39 (2H, s) , 7.29 (lH.dJ = 8.0Hz) , 7.44 (lH,t,J = 8.0Hz) , 7.53 - 7.58 (2H,m) , 13.0 (lH.s) 参考例 42と同様にして以下の参考例 43〜50の化合物を得た。 参考例 43
6— (4一 tert—プチルー 2—チアゾリルメ トキシ) ピリ ジン一 2 一力ルボン酸
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 5.68 (2H.s) , 6.93 (lH.s) , 7.08 - 7.18 (lH,m) , 7.82 - 7.88 (2H,m) 参考例 44
3— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5—ク ロロ安息香酸
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
<5 : 1.37 (9H,s) , 5.42 (2H,s) , 6.95 (lH.s) , 7.29 (1H, br - t,J = 2.0Hz) , 7.64 - 7.74 (2H,m) , 9.10— 9. 60 (lH.br) 参考例 45
5— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] _ 2—ク 口口安息香酸
質量分析値 (m/z) : 326 [(M + H) +]
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
. δ : 1.30 (9H,s) , 5.45 (2H,s) , 7.23 (lH.dd.J = 8.8,3.
4Hz) , 7.31 (lH,s) , 7.45〜7.48 (2H,m) , 13,43 (1H, s) 参考例 46
3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4—メ トキシ安息香酸
質量分析値 (mZz) : 322 (M+)
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— dP, TMS内部標準)
δ 1.30 (9H,s) , 3.86 (3H,s) , 5.41 (2H,s) , 7.09 (1Η, d,J = 8.3Hz) , 7.29 (lH.s) , 7.61 (lH.d.J = 8.3Hz) , 7.62 (lH,s) , 12.64 (lH,s) 参考例 47 3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 4ーク 口口安息香酸
質量分析値 (mZz) : 326 [(M + H) +]
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d。, TMS內部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 5.59 (2H,s) , 7.32 (lH,s) , 7.55〜
7.61 (2H,m) , 7.81 (lH,d,J = 1.5Hz) , 13.18 (1Η, s) 参考例 48
3— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4ーメ チル安息香酸
質量分析値 (m/z) : 306 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 2.28 (3H,s) , 5.48 (2H,s) , 7.29 (1H, s) , 7.30 (lH.dJ = 8.3Hz) , 7.50 (lH.d.J = 8.3Hz) , 7.60 (lH.s) , 12.80 (lH.s) 参考例 49
3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4一二 ト口安息香酸
質量分析値 (mZz) : 337 (M+)
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準)
δ : 1.29 (9H,s) , 5.69 (2H,s) , 7.33 (lH.s) , 7.68 (1H, dd,J = 8.3,1.5Hz) , 7.99 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 8. 00 (lH,s) , 13.62 ClH.s) 参考例 50
3— [(4一 tert—プチルー 5—メチルー 2—チアゾリル) メ トキ シ] 安息香酸 質量分析値 (m/z) : 306 [(M + H) +]
核磁気共鳴スペク トル (DMSO — d6, TMS内部標準)
6 : 1.35 (9H,s) , 2.47 (3H,s) , 5.34 (2H,s) , 7.28 (1H, br - d.J = 8.3Hz) , 7.43 (lH,t,J = 8.3Hz) , 7.56 (1Η, br - d,J = 8.3Hz) , 7.57 (lH.br - s) , 13.0 (lH,s) 参考例 41 と同様にして以下の参考例 51〜58の化合物を得た。 参考例 51
3 — [(4 — tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] — 5 —ク 口口安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 3.91 (3H,s) , 5.37 (2H,s) , 6.93 (1H, s) , 7.23 (lH.br - t.J = 2.0Hz) , 7.56 - 7.67 (2Η, m) 参考例 52
5 - [(4 一 tert一ブチル 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 2 —ク 口口安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 3.92 (3H,s) , 5.35 (2H,s) , 6.93 (1Η, s) , 7.08 (lH.dd.J = 8.8,2.9Hz) , 7.35 (lH.d.J = 8. 8Hz) , 7.51 (lH.d.J = 2.9Hz) 参考例 53
3— [(4 一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4ーメ トキシ安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDCl^ TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 3.86 (3H,s) , 3.93 (3H,s) , 5.44 (2H, s) , 6.91 (lH,d,J = 8.3Hz) , 7.71 (lH.d.J = 2.0Hz) , 7.72 (lH,br - d,J = 8.3Hz) 参考例 54
3 - [(4— tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4—ク 口口安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 3.90 (3H,s) , 5.47 (2H,s) , 6.94 (1Η, s) , 7.45 (lH,d,J = 8.3Hz) , 7.63 (lH.dd.J = 8.3, 2.0Hz) , 7.77 (lH,d,J = 2.0Hz) 参考例 55
3— [(4— tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] — 4ーメ チル安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 2.35 (3H,s) , 3.89 (3H,s) , 5.40 (2H, s) , 6.91 (lH.s) , 7.22 (lH.d.J = 7.3Hz) , 7.60〜 7.62 C2H,m) 参考例 56
3— [ (4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4一二 ト 口安息香酸メ チル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 3.95 (3H,s) , 5.54 (2H,s) , 6.96 (1H, s) , 7.74 (lH,dd,J = 8.3,1.5Hz) , 7.86 (lH.d.J = 8. 3Hz) , 7.99 (lH.d.J = 1.5Ηζ) 参考例 57
3— [(4一 tert—ブチルー 5—メ チルー 2—チアゾリ ル) メ トキ シ] 安息香酸メチル 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.38 (9H,s) , 2.50 (3H,s) , 3.91 (3H,s) , 5.27 (2H, s) , 7.23 - 7.45 (2H,m) , 7.63 - 7.72 (2H,m) 参考例 58
3— [2— (4— tert—プチル— 2—チアゾリ ル) エ トキン] 安息 香酸メチル臭化水素酸塩
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— dP, TMS内部標準)
δ : 1.28 (9H,s) , 3.39 - 3.57 (2H,m) , 4.40 (2H,t,J = 6.3Hz) , 7.18 (lH.s) , 7.23 - 7.62 (4H,m) 参考例 59
3— [2— (4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) エ トキシ] 安息 香酸メチル臭化水素酸塩(102mg, 0.25mmol) , メタノール (lml) , 6規定塩酸 (0.5ml) の混合物を 60°Cで 2時間搜拌した後, 6規定 塩酸 (lml) を加えて 110 で 2時間撹拌した。 反応液を冷却した 後減圧下濃縮し, 得られた固体を濾取しァセ トニ ト リ ル, ジェチル エーチルで順次洗浄して 3— [2— (4— tert—ブチル— 2—チアゾ リル) エ トキシ] 安息香酸塩酸塩 (69mg , 0.20mmol, 80%) を 得た。
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 3.53 (2H,t,J = 5.8Hz) , 4.40 (2H,t, J = 5.8Hz) , 7.21 - 7.25 (2H,m) , 7.40 - 7.46 (2H, m) , 7.55 (lH,d,J = 8.0Hz) 参考例 2と同様にして以下の参考例 60~73の化合物を得た。 参考例 60
5, 一 [3— (4一クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシー 3— (6—メ トキシー 2—べンゾ チアゾリ ルメ トキシ) ベンズァニリ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.76一 1.82 (2H,m) , 2.56 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.31 - 3.34 (2H,m) , 3.83 (3H,s) , 5.64 (2H,s) , 6.82 (2H,s) , 7.13 (lH.d.J = 8.5Hz) , 7.32 ( 1 H,d,J = 8. 0Hz) , 7.43 (lH,s) , 7.48 ( 1 H.t'J = 8.0Hz) , 7.60 (lH,d,J = 7.5Hz) , 7.68 - 7.74 (4H,m) , 7.88— 7. 92 (3H,m) , 9.51 (lH.s) , 9.53 (lH.s) 参考例 61
5' - [3— (4一クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - ヒ ドロキシ一 3— (4,5,6,7—テ トラ ヒ ドロー 2—べンゾチアゾリ ル メ トキシ) ベンズァニリ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準)
δ : 1.73一 1.83 (6H,m) , 2.56 (2H,t,J = 7.5Hz) , 2.63 - 2.78 (4H,m) , 3.31― 3.42 (2H,m) , 5.42 (2H,s) ,
6.82 (2H,s) , 7.23 - 7.32 (lH.m) , 7.42— 7.50 (2H, m) , 7.54 - 7.63 (2H,m) , 7.73 (2H,d,J = 8.0Hz) , 7.89 (2H,d,J = 8.0Hz) , 9.49 (lH.s) , 9.54 (lH.s) 参考例 62
3— [(4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ 卜キシ] — 5—ク ロロ一 5' — [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル〕 一 2' ー ヒ ドロキシベンズァニリ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 1.73一 1.85 (2H,m) , 2.56 (2H.br - t,J = 7.6Hz) , 3.30— 3.36 (2H,m) , 5.53 (2H,s) ,
6.83 (2H,s) , 7.32 (lH.br - s) , 7.33 (lH,s) , 7. 44 (lH,br - s) , 7.62 (2H,br— s) , 7.73 (2H,br - d,J = 8.8Hz) , 7.89 (2H,br— d,J = 8.8Hz) , 9.46 (1H, br - s) , 9.65 (lH.br一 s) 参考例 63
5 - [ ( 4一 ter t—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] — 2—ク ロロ— 5' — [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシベンズァニリ ド
質量分析値 (mZz) : 633 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 1,99〜2.04 (2H,m) , 2.64 (2H,br - t,J = 7.3Hz) , 3.03〜3.07 (2H,m) , 5.35 (2H,s) , 6.88 (lH,br - d,J = 8.3Hz) , 6.94 (lH.br - s) , 6. 95 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 7.09 (lH.br - d.J = 8.8Hz), 7.10 (lH.s) , 7.37 (lH.d.J = 8.8Hz) , 7.50 (lH,br - s) , 7.52 (lH'br - d,J = 8.8Hz) , 7.80 (2H,br - d,J = 8.8Hz) , 8.32 (lH.br— s) , 8.49 (lH.s) 参考例 64
3 - [(4一 tert—ブチル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ] — 5' — [3 一 (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシ 一 4ーメ トキシベンズァニリ ド
質量分析値 (mZz) : 629 (M ')
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.33 (9H,s) , 1.95〜2.04 (2H,m) , 2.62 (2H,br - t.J = 7.3Hz) , 3.01〜3.09 (2H,m) , 3.96 (3H,s) , 5.46 (2H,s) , 6.85 (lH.dd.J = 8.3, 2.0Hz) , 6.88〜 6.98 (3H,m) , 7.00 (lH,d,J = 2.0Hz) , 7.52 (2H, br - d.J = 8.8Hz) , 7.59 (lH.ddJ = 8.3, 2.0Hz) , 7. 65 (lH.d.J = 2.0Hz) , 7.79 (2H,br - d.J = 8.3Hz) , 8.26 (lH.s) , 8.75 (lH.br一 s) 参考例 65
3— [(4— tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 4ーク ロロ一 5' — [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' ー ヒ ドロキシベンズァニリ ド
質量分析値 (mZz) : 633 [(M + H) +
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.35 (9H,s) , 1.98〜2.01 (2H,m) , 2.63 (2H.br - t, J = 7.3Hz) , 3.01〜3,05 (2H,m) , 5.47 (2H,s) , 6.87 (lH,br— d,J = 8.3Hz) , 6.95 (lH,d,J = 8.3Hz) , 6.96 (lH.s) , 7.10 UH,d,J = 2.0Hz) , 7.47 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 7.51 (lH.d.J = 8.3Hz) , 7.52 (2H, br - d,J = 8.8Hz) , 7.68 (lH.d.J = 2.0Hz) , 7.79 (2H, br - d.J = 8.8Hz) , 8.34 (lH.s) , 8.35 (lH.s) 参考例 66
3— [(4— tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5' - [3 一 (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシ 一 4ーメ チルベンズァニリ ド
質量分析値 (m,2) : 613 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 1.91〜: 1.99 (2H,m) , 2.35 (3H,s) , 2.57 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 2.99〜3.03 (2H,m) , 5.35 (2H,s) , 6.82 (lH.dd.J = 8.3, 2.0Hz) , 6.91〜 6.94 (2H,m) , 7.13 (lH.br - s) , 7.25 (lH'br— d, J = 8.3Hz) , 7.44 (lH'br— d,J = 8.3Hz) , 7.47 (1H, s) , 7.49 (2H,br - d.J = 8.3Hz) , 7.76 (2H,br - d, J = 8.3Hz) , 8.49 (lH.s) , 8.87 (lH.s) 参考例 67
3— [(4 - tert—ブチル— 2—チアゾリル) メ トキシ] — 5' — [3 一 (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシ 一 4一二 ト ロべンズァニリ ド
質量分析値 (m/z) : 644 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
<5 : 1.32 (9H,s) , 1.95〜: 1.99 (2H,m) , 2.60 (2H,br - t,J = 7.6Hz) , 3.03 (2H,m) , 5.51 (2H,s) , 6.85 (1H, dd,J = 8.3, 2.0Hz) , 6.91 (lH.d.J = 8.3Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.29 (lH.d.J = 2.0Hz) , 7.52 (2H,br - d,J = 8. 3Hz) , 7.58 (IH.ddJ = 8.3,1.5Hz) , 7.78 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 7.84 (lH,s) , 7.89 (lH.d.J = 8.3Hz) , 8.30 (lH.br一 s) , 8.67 (lH,s) 参考例 68
3— [(4一 tert—プチルー 5—メチルー 2—チアゾリ ル) メ トキ シ] 一 5' — [3 - (4一ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] ― 2' — ヒ ドロキシベンズァニリ ド
質量分析値 (m/z) : 613 [(M + H) +]
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d。, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 1.77〜: 1.81 (2H,m) , 2.49 (3H,s) ,
2.56 (2H.br - t.J = 7.3Hz) , 3.32-3.35 (2H,m) , 5.37 (2H,s) , 6.82 (2H,br— s) , 7.27 (IH.ddJ = 7.8, 2.0Hz), 7.42 (lH.br- s) , 7.46 (lH.t.J = 7.8Hz) ,
7.57 (lH.d.J = 7.8Hz) , 7.64 (lH.br - s) , 7.74 (2H, br— d,J = 8.8Hz) , 7.89 (2H,br - d,J = 8.8Hz) , 9. 51 (lH,s) , 9.53 (lH.s) 参考例 69
6 - (4一 tert—ブチルー 2—チアゾリルメ トキシ) 一 N— [5 - [3— (4ー ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2—ヒ ドロキ シフ ヱニル] ピリ ジン一 2—カルボキサ ミ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 2.01 - 2.08 (2H,m) , 2.67 (2H,t,J = 7.2Hz) , 3.04 - 3.09 (2H,m) , 5.76 (2H,s) , 6.88 - 6.98 (3H,m) , 7.04 (lH,s) , 7.12 (lH.d.J = 8.0Hz) , 7.52 (2H,d,J = 8.4Hz) , 7.80 - 7.88 (3H,m) , 7.94 (lH.d.J = 7.2Hz) , 9.06 (lH.br) , 9.91 (lH.s) 参考例 70
3— [2— (4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) エ トキン] 一 5' 一 [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' —ヒ ド ロキシベンズァニリ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.28 (9H,s) , 1.70 - 1.83 (2H,m) , 2.56 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.31 - 3.35 (2H,m) , 3.44 (2H,t,J = 5.9Hz) , 4.41 (2H,t,J = 5.9Hz) , 6.82 (2H,s) , 7.12 (lH,s) , 7.18 (lH.d.J = 8.0Hz) , 7.42 - 7.46 (2H,m) , 7.53 一 7.55 (2H,m) , 7.73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.90 (2H, d,J = 8.8Hz) , 9.51 (lH.s) , 9.52 (lH,s) 参考例 71
3— (4— tert—プチルー 2—チアゾリルメ トキシ) 一 2' — ヒ ド 口キシー 5' 一 (3—フヱニルスルホニルプロ ピル) ベンズァニリ ド 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— de, TMS内部標準)
δ : 1.31 (9H,s) , 1.75一 1.83 (2H,m) ' 2.56 (2H,t,J = 7.2Hz) , 3.27 - 3.32 (2H,m) , 5.50 (2H,s) , 6.82 (2H,s) , 7.28 - 7.32 (2H,m) , 7.42 (lH.s) , 7.47 (lH.t.J = 8.4Hz) , 7.59 (lH.d.J = 7.6Hz) , 7.64 - 7.67 (3H,m) , 7.45 (lH,t,J = 6.8Hz) , 7.89 (2H,d, J = 8.0Hz) , 9.52 (2H,br) 参考例 72
3 - [(4一 tert—プチルー 2 -チアゾリル) メ トキシ] 一 5' — [3 一 (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 3', 4' —ジク ロ口 一 2' — ヒ ドロキシベンズァニリ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準)
6 : 1.31 (9H,s) , 1.76 - 1.86 (2H,m) , 2.72 - 2.77 (2H, m) , 3.39 - 3.44 (2H,m) , 5.50 (2H,s) , 7.32— 7. 33 (2H,m) , 7.38 (lH.s) , 7.49 (lH.br - t.J = 7.8Hz) , 7.63 (lH.br— d, J = 7.8Hz) , 7.71 - 7.74 (3H,m) , 7.91 (2H,d,J = 8.8Hz) , 9.97 (lH.br - s) , 10.08 (lH.br - s) 参考例 73
3— [(4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 3' —ク ロロ一 5' ― [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — ヒ ドロキシベンズァニ リ ド
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.31 (9H,s) , 1.76 - 1.85 (2H,m) , 2.55 - 2.60 (2H, m) , 3.31 - 3.35 (2H,m) , 5.50 (2H,s) , 7.70 (1H, br - s) , 7.24 (lH.br - s) , 7.32 - 7.34 (2H,m) , 7.49 (lH.br一 t.J = 7.8Hz) , 7.62 (lH.br - d,J = 7. 8Hz) , 7.70 - 7.74 (lH.m) , 7.73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.90 (2H,d,J = 8.8Hz) , 9.58 (lH.br - s) , 9.96 (1Η, br - s) 参考例 74
5, - [3— (4一クロ口ベンゼンスルホニル) プロ ピル] — 2, - ヒ ドロキシー 3— [ (4一 tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンズァニリ ド (1.60g, 2.67mmol) をジメチルホルムアミ ド (16ml) に溶解し, 氷冷下に炭酸カ リ ウム (0.55g, 4.00mmol) , 触媒置 のテ トラブチルアンモニゥムブロマイ ド, ブロモアセ トニ ト リル (0. 22ml , 3.20mmol) を順次加え, 室温にて一晩撹拌した。 反応液 に氷水を加え, ベンゼン一酢酸ェチル (1 : 1) にて 2回抽出した。 得 られた有機層を 5%炭酸力リ ゥム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄し た後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をァセ トニ ト リルより結晶化させ, 3— [(4— tert—ブチル 一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5, 一 [3— (4一ク ロ口フ エニル スルホニル) プロ ピル] 一 2' —シァノ メ トキシベンズァニリ ド (1. 34g, 79%) を無色結晶として得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 2.02 - 2.08 (2H,m) , 2.72 (2H,br - t,J = 7.3Hz) , 3.07 - 3.11 (2H,m) , 4.87 (2H,s) , 5.41 (2H,s) , 6.88 - 6.94 (3H,m) , 7.22 (lH.dt.J = 6·8,2.4Ηζ) , 7.43 - 7.45 (2H,m) , 7.53 (2H,dd, J = 8.8,1.9Hz) , 7.55 (lH,br - s) , 7.83 (2H,dd,J = 8.8,1.9Hz) , 8.28 (lH.br - s) , 8.31 (lH,br— s) 参考例 74と同様にして以下の参考例 75〜76の化合物を得た。 参考例 75
3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 2' — (シ ァノ メ トキシ) 一 5' — [3— (フヱニルスルホニル) プロ ピル] ベ ンズァニリ ド
質量分析値 (mZz) : 604 [(M + H) +] 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 2.02一 2.10 (2H,m) , 2.71 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.07 -.12 (2H,m) , 4.67 (2H,s) , 5.41 (2H, s) , 6.88 - 6.94 (3H,m) , 7.20— 7.23 (lH.m) , 7. 41 - 7.45 (2H,m) , 7.54 - 7.59 (3H,m) , 7.62 - 7. 67 (lH.m) , 7.90 (2H,d,J = 8.0Hz) , 8.27 (lH.s) , 8.32 (lH,s) 参考例 76
5' - [3— (4—クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - (シァノ メ トキシ) 一 3— [ (4—シクロプチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンズァニリ ド
質量分析値 (m/z) : 636 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDClo, TMS内部標準)
δ : 1.89〜1.95 (lH.m) , 2.00〜2.09 (3H,m) , 2.23-2.
31 (2H,m) , 2.34〜2.41 (2H,m) , 2.70〜2.73 (2H, m) , 2.88-3.10 (2H,m) , 3.65〜3.72 (lH,m) , 4. 87 (2H,s) , 5.41 (2H,s) , 6.89 (lH.dd.J = 8.6,1.8Hz) , 6.93 (lH.d.J = 8.6Hz) , 6.95 (lH,s) , 7.21 (lH,dd, J = 7.3Hz,1.8Hz) , 7.43 (lH't'J = 7.3Hz) , 7.46 (1H, br - d,J = 7.3H) , 7.53 (2H,d,J = 8.3Hz) , 7.54 (1H, s) , 7.83 (2H,d,J = 8.3Hz) , 8.28 (lH.s) , 8.32 (1H, d,J = 1.8Hz) 参考例 77
3— ヒ ドロキシ安息香酸メチル (lO.OOg, 65.72mmol) をジメ チルホルムアミ ド (100ml) に溶解した。 氷冷撹拌下, その溶液に 炭酸カ リ ウム (13.63g, 98.58mmol) , クロロアセ トニ ト リル (4. 99ml, 78.86mmol) を順次加え, 次いで室温にて 12時間撹拌し た。 反応液を氷水に注ぎ, 析出した結晶を滤取した。 得られた結晶 をクロ口ホルムにて溶解し, その溶液を 5%炭酸カ リ ウム水溶液, 10 %クェン酸水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をジェチルエー テル一へキサンから結晶化し, 3—シァノメ トキシ安息香酸メチル (11. 80g, 94 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 3.93 (3H,s) , 4.82 (2H,s) , 7.11 - 7.25 (lH,m) ,
7.43 (lH.br一 t,J = 7.5Hz) , 7.61 - 7.66 (lH.m) ,
7.79 (lH.dt.J = 7.5,1.3Hz) 参考例 78
3—シァノ メ トキシ安息香酸メ チル (5.00g, 26.15mmol) に 4 規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 (50ml) , ジチォリ ン酸 = 0, 0 - ジェチル (4.47ml, 26.67mmol) を順次加え, その溶液を室温に て 12時間撹拌した。 反応液中に析出した結晶を滤取し, 得られた結 晶をジェチルエーテルにて洗浄し, 3—チォカルバモイルメ トキシ安 息香酸メ チル (4.60g, 78 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS內部標準)
δ 3.86 (3H,s) , 4.83 (2H,s) , 7.27 (lH.dd.J = 7.9,2.
4Hz) , 7.46 (lH,br— t,J = 7.9Hz) , 7.54 (lH.br - s) , 7.59 (lH.br - d.J = 7.9Hz) , 9.43 (lH.br - s) , 10.01 (lH.br一 s) 参考例 78と同様にして以下の参考例 79の化合物を合成した。 参考例 79
3 - (2一チォカルバモイルェ トキシ) 安息香酸メチル
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 2.92 (2H,t,J = 6.2Hz) , 3.85 (3H,s) , 4.39 (2H,t, J = 6.2Hz) , 7.14 - 7.60 (4H,m) , 9.20 - 9.70 (2H, br) 参考例 80
シクロペンチル=メチルケ ト ン (0.20g, 1.78mmol) をメ タノー ル (5ml) に溶解した。 その溶液に氷冷撹拌下, 触媒量の 33 %臭化 水素一酢酸を加え, 更に臭素 (0.34g, 2.14mmol) を滴下した。 反 応液に炭酸カリ ウム (0.15g , 1.07mmol) を加え, 室温にて 10分 間撹拌した。 続いて, 反応液に 3—チォカルバモイルメ トキシ安息香 酸メ チル (0.40g , 1.78mmol) を加え, 1時間加熱環流した。 反 応液を冷却後, 減圧下濃縮し, 残渣に氷水, 5 %炭酸カ リ ウム水溶液 を加え, 生成物をクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を 5 %炭酸カリ ゥム水溶液. 10%クェン酸水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得られた残渣に テ トラヒ ドロフラ ン (5ml) , メ タノール (5ml) , 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 (2ml) を加え, 室温にて 12時間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮した後, 残渣に 10 %クェン酸水溶液を加え, 生成物を ク ロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得られた残渣を ジェチルエーテル一へキサンから結晶化し, 3 — (4 ーシクロペンチ ル— 2 —チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 (0.15g, 28 %) を得た。 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS內部標準)
6 : 1.66— 1.81 (6H,m) , 2.06— 2.16 (2H,m) , 3.22一
3.31 (lH.m) , 5.43 (2H,s) , 6.93 (lH.s) , 7.23 - 7.26 (lH,m) , 7.40 (lH,br— t,J = 8.3Hz) , 7.75 - 7.78 (2H,m) , 8.5 - 9.5 (lH.br) 参考例 80と同様にして以下の参考例 81〜85の化合物を得た。 参考例 81 3 - (4 —シク ロへキシルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 核磁気共鳴スぺク トル (CDC1。, TMS内部標準)
δ : 1.20 - 1.31 (lH,m) , 1.37 - 1.49 (4H,m) , 1.72 - 1.76 (lH.m) , 1.81 - 1.87 (2H,m) , 2.05 - 2.12 (2H, m) , 2.78 - 2.84 (lH.m) , 5.43 (2H,s) , 6.90 (1H, s) , 7.23 - 7.26 (lH.m) , 7.38 - 7.41 (lH.m) , 7. 75 - 7.80 (2H,m) , 10.6 - 11.2 (lH.br) 参考例 82
3 — (4 — シク ロプチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.8— 2.2 (6H,m) , 3.54— 3.91 (lH.m) , 5.43 (2H, s) , 6.94 (lH.dJ = 0.8Hz) , 7.16 - 7.42 (2H,m) ,
7.70 一 7.84 (2H,m) 参考例 83
3 — (4 —フヱニルー 2 —チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 5.49 (2H,s) , 7.20 - 7.57 (6H,m) , 7.72 - 7.97 (4H, m) 参考例 84
3 — (4 —シク ロプロ ピル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS內部標準)
6 : 0.87 - 1.02 (4H,m) , 1.95 - 2.26 (lH.m) , 5.38 (2H, s) , 6.86 (lH,s) , 7.16 - 7.49 (2H,m) , 7.72— 7.
81 (2H,m) , 8.8 - 9.3 (lH.br) 参考例 85 3— (4— tert—ブチル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ安息香酸 核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS內部標準)
δ : 1.03 (9H,s) , 5.46 (2H,s) , 7.30 (lH.s) , 7.31一
7.34 (lH.m) , 7.44 (lH,br - t,J = 8.3Hz) , 7.57 -
7.59 (2H,m) , 13.01 (lH.br一 s) 参考例 86
3 - [2 - (4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) ビニル] 安息香 酸 (1.20g, 4.18mmol) をテ トラ ヒ ドロフラン (24ml) に溶解し た後, その溶液に 10%パラジウム—カーボン粉末 (0.2g) を加え, 水素雰囲気下, 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を濾過した後, 龍 を減圧下漢縮した。 残渣をジェチルエーテル—へキサンから結晶化 し, 3— [2— (4— tert—ブチル—チアゾリ ル) ェチル] 安息香酸 (1.12g, 93 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.34 (9H,s) , 3.05— 3.48 (4H,m) , 6.74 (lH,s) ,
7.32 - 7.40 (2H,m) , 7.85 - 8.01 (2H'm) 参考例 86と同様にして以下の参考例 87の化合物を得た。
参考例 87
3— [2— (4ーシク ロプチルー 2—チアゾリ ル) ェチル] 安息香 酸
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.85 - 1.94 (lH,m) , 1.98 - 2.08 (lH.m) , 2.18— 2.27 (2H,m) , 2.33 - 2.41 (2H,m) , 3.16 (2H,t,J = 8.5Hz) , 3.36 (2H,t,J = 8.5Hz) , 3.67 - 3.75 (1Η, m) , 6.78 (lH,s) , 7.34 - 7.39 (2H,m) , 7.95 - 7. 97 (lH,m) , 8.03 (lH,br— s) 参考例 88
3—メルカプ ト安息香酸メチル (0.50g, 2.97mmol) , 2—プロ モメチルー 4— tert—プチルチアゾール (0.50g, 3.27mmol) を 2—ブタノ ン (10ml) に溶解した。 氷冷撹拌下, その溶液に炭酸力 リウム (0.41g, 4.46mmol) を加え, その後室温にて 12時間撹拌 した。 反応液に氷, 5%炭酸カリウム水溶液を加えた後, 生成物をク ロロホルムにて抽出した。 有機層を 5 %炭酸カ リ ウム水溶液, 10% クェン酸水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥, 減圧下濃縮した。 得られた残渣にテ トラヒ ドロフ ラ ン (10ml) , メ タ ノール (5ml) , 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 (4.46ml) を加え, 室温にて 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮した後, 残渣に 10%クェン酸水溶液を加え, 生成物をクロ口ホル ムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後, 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥, 減圧下漠縮した。 得られた残澄をクロ口ホル ム―ジェチルエーテルから結晶化し, 3— (4— tert -ブチル— 2— チアゾリル) メチルチオ安息香酸 (0.81g, 83%) を得た。
核磁気共鳴スペク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.29 (9H,s) , 5.41 (2H,s) , 6.80 (lH,s) , 7.33 (1H, br— t,J = 7.8Hz) , 7.56 (lH.dt.J = 7.8,1.6Hz) , 7.
93 (lH,dt,J = 7.8,1.6Hz) , 8.14 (lH.br - t,J = 1.6Hz) 実施例 1
5' - [3— (4—クロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] — 2 ' — ヒ ドロキシー 3— [2— (4一フヱニルー 2—チアゾリル) ビニル] ベ ンズァニリ ド (0.60g, 0.98mmol) をジメチルホルムアミ ド (6ml) に溶解し, 氷冷下に炭酸カリ ウム (0.20g, 1.45mmol) , 触媒量 のテ トラブチルアンモニゥムブロ ミ ド, ブロモ酢酸ェチル (0.13ml, 1.17mmol) を順次加え, 室温にて 12時間撹拌した。 反応液に氷水 を加え, 生成物をベンゼン—酢酸ェチル混液 (1 : 1) にて 2回抽出 した。 得られた有機層を 5%炭酸カリウム水溶液, 飽和食塩水にて順 次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液 =ァ セ ト ン : クロ口ホルム = 1 : 100) にて精製し, ァセ トニ ト リルより 結晶化させ, 4一 [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3— [2— (4—フ エ二ルー 2—チアゾリル) ビニル] ベン ゾィルァミ ノ ] フエノキシ鲊酸ェチル (0.36g, 0.51mmol, 53%) を無色結晶と して得た。 上記実施例 1 と同様に実施例 2乃至 7の化合物を合成した。 下記の 表 12乃至 13に化合物の構造及び物理化学的性状を示す。
なお, 表中の 「結合位置」 は一般式 (I) の
R1— fl- / /ノ>— A—が
、N
Figure imgf000090_0001
に結合する位置を, また, 「チアゾール環との結合位置」 は R1がチ ァゾ—ル環に結合する位置をそれぞれ示す。 以下同様。 実施例 2
4— [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 [2 - [4 - (4ーメチルフヱニル) 一 2—チアゾリル] ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 3
4— [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 一 [2 - Γ4一イ ソプロピル一 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ X ノキシ酢酸ェチル 実施例 4
2— [3— [2 - (4 - tert—ブチル— 2—チアゾリル] ビニル] ベ ンゾィルア ミ ノ ー 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 5
4一 [3 - (4—クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 - [ (4—フエニル一 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フエ ノキシ酢酸ェチル 実施例 6
2— [3— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4ー ク ロロフ ヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ エ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 7
4— [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロピル] — 2— [3 一 [2— (4ーシク ロプロ ピル一 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フエ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 8
4— [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 一 [2— (4一フエ二ルー 2—チアゾリル) ビニル] ベンゾィルア ミ ノ ] フエ ノキシ酢酸ェチル (0.30g, 0.43mmol) をテ トラ ヒ ドロ フラ ン (10ml) , メタノール (5ml) の混液に溶解し, 1N水酸化 ナト リゥム水溶液 (1.0ml) を加え, 12時間反応させた。 反応液に 氷, 10%クェン酸水溶液を加え, 液性を酸性にした後, 生成物をク 口口ホルムにて 3回抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄 した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下港縮した。 得ら れた残渣をクロ口ホルムーアセ トニ ト リルから結晶化させ, 4一 [3 一 (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3— [2— (4一フエ二ルー 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ エ ノキシ酢酸 (0.24g, 0.36mmol , 83 %) を無色結晶として得た。 上記実施例 8の方法に準じて, 実施例 9乃至 14の化合物を合成し た。 また表 14にこれらの化合物の構造及び物理化学的性状を示す。 実施例 9
4一 [3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 - [2 - [4一 (4一メ チルフエニル) 一 2—チアゾリ ル] ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸 実施例 10
4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 [2— (4一イ ソプロ ピル— 2—チアゾリル] ビニル] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ エ ノ キシ齚酸 実施例 11
2— [3— [2 - (4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ー クロロフヱニルスルホニル) プ 口ピル] フ ノ キシ酢酸 実施例 12
4 - [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 - [ (4一フエ二ルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フヱ ノキシ醉酸 実施例 13
2— [3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4—クロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸 実施例 14
4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3 — [2— (4—シク ロプロ ピル一 2—チアゾリ ル) ビニル] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フエ ノキシ酢酸 上記実施例 1の方法に準じて, 実施例 15乃至 21の化合物を合成し す:。
また, 表 15, 16にこれらの化合物の構造及び物理化学的性質を 示す。
実施例 15
4— [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 一 [ (4ーシク ロプロ ピル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 16
2— [3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メチルチオ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 17
2— [3 - [2 - (4一 tert—ブチル— 2—チアゾリル) ェチル】 ベ ンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4一クロ口フエニルスルホニル) プ 口ピル] フヱノ キシ酢酸ェチル 実施例 18
4一 [3 - (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 一 [ (4 -シク ロへキシルー 2—チアゾリル) メ 卜キシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フヱノキシ酢酸ェチル 実施例 19
4一 [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3 - [(4ーシク ロペンチルー 2—チアゾリ ル) メ 卜キシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ エ ノキシ酢酸ェチル 実施例 20
4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスホニル) プロ ピル] 一 2— [3— [ (4ーシクロブチル一 2—チアゾリル) メ 卜キシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 21
2 - [3 - [1一 (4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) エ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フ エ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 22
1) 実施例 1の方法に準じて以下の化合物を合成した。
2 - [3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ 卜キシ] — 5— (4 _ニ トロベンジルォキシ力ルポニルァ ミ ノ) ベンゾィルァミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエノキシ 酢酸ェチル
質量分析値 (m/z) : 879 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
6 : 1.27 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.34 (9H,s) , 1.98 - 2.06 (2H,m) , 2.67 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3.06 - 3.10 (2H,m) , 4.29 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.70 (2H,s) , 5. 28 (2H.S) , 5.43 (2H,s) , 6.82 (2H,s) , 6.92 (1H, s) , 7.23 (lH.br— s) , 7.42 (lH.br - s) , 7.50 - 7.55 (4H,m) , 7.67 (lH.br - s) , 7.82 (2H,d,J = 8. 8Hz) , 8.20 (2H,d,J = 8.8Hz) , 8.24 (lH,br - s) , 9.30 (lH.br一 s)
2 ) 2— [3— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5— (4—ニ トロべンジルォキシカルボニルァ ミ ノ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ エノキシ酢酸ェチル (0.50g, 0.57mmol) をエタノール (10ml) , テ ト ラ ヒ ドロフラ ン (10ml) の混液に溶解し, この溶液に 10 %パ ラジウム一炭素 (0.10g) を加え, 水素雰囲気下, 室温にて 3時間撹 拌した。 反応液を滤過し. その濂液を減圧下港縮した。 得られた残 渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー (溶出液 =アセ ト ン : ク ロロホルム =3: 100) にて精製し, ァセ トニ ト リルから結晶化させ, 2 - [3—ア ミ ノ ー 5— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4 - [3— (4一ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フエノキシ酢酸ェチル (0.17g, 0.24mmol , 43 %) を淡黄色結晶として得た。 構造を表 30に示す。
質 i分析値 (mZz) : 700 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1,28 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.34 (9H,s) , 1.99 - 2.07 (2H,m) , 2.68 (2H.br - t.J = 7.3Hz) , 3.89 (2H,br — s) , 4.29 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.70 (2H,s) , 5.39 (2H.s) , 6.52 (lH'br— t,J = 1.9Hz) , 6.81 (2H,s) , 6.91 (lH,s) , 6.99 (lH.br - s) , 7.07 (lH.br - s) , 7.53 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.82 (2H,d,J = 8.3Hz) , 8. 27 (lH'br— s) , 9.18 (lH.br - s) 実施例 1の方法に準じて実施例 23乃至 25の化合物を合成した。 また, 表 17にこれらの化合物の構造及び物理化学的性状を示す。 実施例 23
4— [2— [3— [(4— tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ] 酪酸ェチル 実施例 24
2— [2— [3 - [(4一 tert—ブチル— 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4— ク ロ 口フエニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ] 一 2—メ チルプロ ピオン酸ェチル 実施例 25
2 - [2— [3— [(4一 tert—プチルー 2 -チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一 ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ] プロ ピオン酸ェチル 実施例 8の方法に準じて実施例 26乃至 32の化合物を合成した。 ま た, 表 18にこれら化合物の構造及び物理化学的状質を示す。
実施例 26
4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 [ (4ーシク ロプピルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フ ノキシ酢酸 実施例 27
2— [3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メチルチオ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プ 口 ピル] フエノキシ酢酸 実施例 28
2— [3— [2— (4— tert—プチルー 2—チアゾリル) ェチル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] — 4 一 [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プ 口 ピル] フ <: ノキシ酢酸 実施例 29
4 一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 [( 4 ーシク ロへキシルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸 実施例 30
4 一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2— [3 - [(4ーシク ロペンチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フ ノキシ酢酸 実施例 31
4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 [(4 —シク ロプチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] フユ ノキシ酢酸 実施例 32
2 - [3 - [1 — (4— tert—ブチル— 2—チアゾリル) エ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 一 [3 — (4 ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸 実施例 33
実施例 8の方法に準じて以下の化合物を合成した。 構造を表 30に 示す。 2— [3—ァ ミ ノ — 5— [(4— tert一 ''チルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 (4一ク ロロフヱニルスル ホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸
融点 : 133 - 135て
質量分析値 (mZz) : 672 (M+)
元素分析値 (C3。H。4N307S2C1と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 55.68 5.26 6.09 9.29 5.14 実測値 55.47 5.02 6.06 9.10 4.92 実施例 8の方法に準じて実施例 34乃至 36の化合物を合成した。 ま た, 表 19にこれらの化合物の構造及び物理化学的性質を示す。 実施例 34
4一 [2— [3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ノ キシ] 酪酸 実施例 35
2— [2— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] フ ノキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 0.5水和物 実施例 36
2— [2— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロピル] フエノキシ] プロピオン酸 0.5水和物 実施例 37
2 - [3 - [(4 - tert—ブチル一 2—チアゾリル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロロフヱニルスルホニル) プ 口ピル] フエノキシ酢酸ェチル (0.30g, 0.44mmol) をアンモニ ァ飽和メ タ ノ ール (10ml) に溶解し, 室温にて 12時間反応させた。 反応液を減圧下濃縮し, 得られた残渣をァセ トニ ト リルから結晶化 させ, 2— [3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4ー ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フエノキシァセ トア ミ ド (0.22g, 0.34mmol, 77 %) を無色結晶として得た。 構造を表 30に示す。
融点 : 147一 148
質量分析値 (mZz) : 656 (M+)
元素分析値 (C3。H04N306S2C1と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.57 5.22 6.40 9.77 5.40 実測値 58.39 5.13 6.38 9.65 5.30 実施例 38
3— [2— (4— tert—ブチルー 2—チアゾリル) ェチル] 一 5' - [3— (4ーク ロロフ ニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' —シァノ メ トキシベンズァニリ ド (0.57g, 0.90mmol) , 塩化アンモニゥム (96mg, 1.8mmol) , アジ化ナ ト リ ウム (0.12g , 1.9mmol) の 混合物にジメ チルホルムア ミ ド (5.0rnl) を加え, 70 にて 12時 間撹拌した。 反応液に氷, 10%クェン酸水溶液を加え, 生成物を酢 酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を水, 飽和食塩水にて順次 洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下澳縮した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (溶出液 =メタ ノール : クロ口ホルム = 3: 100) にて精製し, ァセ トニ ト リルより 結晶化させ, 3— [2— (4 - tert—ブチル— 2—チアゾリル) ェチ ル] — 5' — [3— (4一ク ロ口フユニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' ― (1H—テ トラゾール一 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド (0. 34g, 0.50mmol, 56%) を無色結晶として得た。 構造を表 30に 示す。
融点 : 152 - 153て
質量分析値 (mZz) : 679 (M+) 実施例 38の方法に準じて実施例 39乃至 41の化合物を合成した。 また, 表 20にこれらの化合物の構造及び物理化学的性質を示す。 実施例 39
3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] — 5' — [3 一 (4ークロロフ ヱニルスルホニル) プロピル] 一 2' — (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド 実施例 40
3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メチルチオ] 一 5' —
[3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2' — (1H— テ トラゾール— 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド 0.7水和物 実施例 41
5' 一 [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プロピル] — 3— [2 - (4ーシクロブチル— 2—チアゾリル) ェチル] 一 2' — (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド 実施例 42
2— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾル) メ トキシ] ベン ゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フエノキシ酢酸 (0.30g, 0.46mmol) にエタノール (5.0ml) を加え, 室温において搜拌した。 この懸濁液に 0.1規定水酸化力リ ウ ムーエタノール溶液 (4.6ml) を加え, 均一な溶液とした後, 減圧下 濃縮した。 得られた残渣を真空乾燥した後, アセ ト ン (10ml) に溶 解した。 その溶液に氷冷下, 4一クロロメチル— 5—メチル— 1,3— ジォキソール— 2—オン (0.10g, 0.67mmol) , ヨウ化ナ ト リ ウ ム (0.21g, 1.4mmol) を加えた後, 室温にて 12時間搜拌した。 反 応液に氷, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えた後, 生成物を酢 酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液, 10 %クェン酸水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄した後, 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ トガラフ ィ ー (溶出液-アセ ト ン : ク ロ口 ホルム = 3 : 100) にて精製し, クロ口ホルムージェチルエーテルよ り結晶化させ, (5—メ チル— 2—ォキソ一 1,3—ジォキソール— 4 一ィル) メチル = 2— [3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4一ク ロ口フエニルス ルホニル) プロピル] フエ ノキシ酢酸 (0.15g, 0.19mmol, 43 %) を無色結晶として得た。 構造を表 30に示す。
融点 : 114〜: 116
質量分析値 (mZz) : 769 (M+)
元素分析値 (C37H37N201()S。C1 と して)
C (%) H ( ) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 57.77 4.85 3.64 8.34 4.61 実測値 57.74 4.78 3.67 8.41 4.67 上記実施例 42と同様に以下の化合物を合成した。
実施例 43
ビバロイルォキシメ チル = 2— [3 — [(4一 tert—プチルー 2 — チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 — [3— (4一クロ ロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ酢酸
¾点 : 98〜: 100て
質量分析値 (mZz) : 771 (M+)
元素分析値 (C38H4。N<>00S2C1 と して) C (%) H (%) N (%) S {%) C1 (%) 理論値 59.17 5.62 3.63 8.34 4.60 実測値 59.42 5.62 3.56 8.41 4.64 実施例 44
N - [2— [2 - [3 - [(4 - tert—ブチル _ 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 — [3 - (4 ーク ロロフ ヱニルスル ホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ] ェチル] フタルイ ミ ド (1.5g, 1. 9mmol) , エタ ノ ール (5ml) , テ ト ラ ヒ ドロフラ ン (20ml) の 混合物に, 氷浴下, ヒ ドラジン 1水和物 (190 1, 3.8mmol) を 加え, 室温にて終夜撹拌した後, 加熱還流下 3時間撹拌した。 反応液 に氷水を加え, 生成物をクロ口ホルムにて抽出し, 得られた有機層 を, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 蒸留水で順次洗った後, 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後, 濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー (溶出液-ク ロ口ホルム : ァセ ト ン = 2 : 1) にて精製し, 4N塩酸 酢酸ェチルを加えて塩酸塩とし, ジェ チルエーテルより結晶化させ, 3— [(4— tert—プチルー 2—チア ゾリ ノレ) メ トキシ ] — 5' — [3— (4 —ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' ― (2 —ア ミ ノエ 卜キシ) ベンズァニリ ド 1.4塩酸 塩 · 0.7水和物 (160mg , 0.23mmol , 12 %) を白色結晶として 得た。
融点 : 93~96 °C
質量分析値 (mZz) : 642 ( +)
元素分析値 (Cn2Hq6N3OrSftCl · 1.4HC1 · 0.7HnOと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 54.45 5.54 5.95 9.09 12.05 実測値 54.23 5.42 5.87 8.95 11.90 実施例 45 3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5' — [3 一 (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' - (2—ア ミ ノエ トキシ) ベンズァニ リ ド 1.4塩酸塩 · 0.7水和物 (170mg, 0. 24mmol) , ジク ロロメ タン (2ml) , ピリ ジン (32 し 0.4mmol) の混合物に, 氷浴下, 無水酢酸 (30 i l, 0.3mmol) を加え, 室温 にて 3時間撹拌した。 反応液に氷水を加え 1時間撹拌した後, 生成物 をクロ口ホルムで抽出し, 得られた有機層を, 20%硫酸水素力リ ウ ム水溶液, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 蒸留水で順次洗浄し, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 濃縮した。 得られた残渣を, ク ロロホルム—エーテルよ り結晶化させ, 3— [(4— tert -プチル— 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5' - [3 - (4ーク ロロフヱニルスル ホニル) プロ ピル] 一 2' - (2—ァセチルア ミ ノエ トキシ) ベンズ ァニリ ド 0.5水和物 (97mg, 0.14mmol , 58%) を白色結晶とし て得た。
融点 : 110.5-111.5
質量分析値 (mZz) : 684 (M+)
元素分析値 (C3/1 H3。N306S2C1 · 0·5Η2Οとして)
C (%) Η (%) Ν (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.90 5.67 6.06 9.25 5.11 実測値 58.94 5.45 6.02 9.31 5.12 上記実施例 45の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例 46
3— [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] —5' - [3 一 (4ーク ロロフヱニルスルポニル) プロ ピル] 一 2' — (2 - -メ チ ルスルホニルア ミ ノエ トキシ) ベンズァニ リ ド
融点 : 125.5-126
質置分析値 (mZz) : 720 (M+)
元素分析値 (C3。H08N307S3C1として) C (%) H (%) N (%) S (%) CI (%) 理論値 55.03 5.32 5.83 13.35 4.92 実測値 54.97 5.32 5.77 13.54 4.84 実施例 1と同様にして以下の実施例 47〜 59の化合物を得た。 実施例 47
2 - [3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5—ク ロ口べンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4一 ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フ エ ノ キシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 718 [M+]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
<5 : 1.29 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.35 (9H,s) , 2.00 - 2.07 (2H,m) , 2.69 (2H,br - t,J = 7.3Hz) , 3.06 - 3.10 (2H,m) , 4.31 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.71 (2H,s) , 5. 43 (2H,s) , 6.84 (2H,br - s) , 6.94 (lH.s) , 7.24 (lH.br - s) , 7.53 (2H,br— d, J = 8.3Hz) , 7.61 - 7.65 (2H,m) , 7.82 (2H,br— d,J = 8.3Hz) , 8.25 (1H, br - s) , 9.35 (lH.br一 s) 実施例 48
2 - [5 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ― 2—ク ロ口べンゾイノレア ミ ノ ] 一 4一 [3— (4— ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 719 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.25 (3H,U = 6.8Hz) , 1.35 (9H,s) , 2.02〜2.08 (2Η, m) , 2.70 (2H,br - t,J = 7.3Hz) , 3.08〜3.12 (2H, m) , 4.25 (2H,q,J = 6.8Hz) , 4.66 (2H,s) , 5.38 (2Η, s) , 6.78 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 6.84 (lH.br - d, J = 8.3Hz) , 6.93 (lH.s) , 7.07 (lH.dd.J = 8.8,2. 0Hz) , 7.37 (lH'br - d,J = 8.8Hz) , 7.49 (lH,d,J = 2.0Hz) , 7.54 (2H,br - d,J = 8,8Hz) , 7.83 (2H, br - d,J = 8.8Hz) , 8.33 (lH.d.J = 2.0Hz) , 9.01 (1H, s) 実施例 49
2 - [3 - [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4—メ トキシベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4— ク ロ口フエニル スルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 715 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
<5 : 1.29 (3H,t,J = 6.8Hz) , 1.33 (9H,s) , 1.99〜2.07 (2H, m) , 2.69 (2H.br - t.J = 7.3Hz) , 3.06〜3.10 (2Η, m) , 3.96 (3H,s) , 4.29 (2H,q,J = 6.8Hz) , 4.70 (2Η, s) , 5.50 (2H,s) , 6.80 (lH.br - dj = 8.3Hz) , 6. 82 (lH.br - s) , 6.91 (lH.s) , 7.01 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 7.52 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 7.71 (lH.dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 7.80 (lH.dd.J = 8.3, 2.0Hz) , 7.82 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 8.28 (lH.s) , 9.27 (lH.s) 実施例 50
2— [3— [(4— tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 4一ク ロ口べンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルス ルホニル) プロ ピル] フ I ノキシ酢酸ェチル
質!:分析値 (mZz) : 719 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.30 (3H,t,J = 6.8Hz) , 1.34 (9H,s) , 2.02〜2.06 (2Η, m) , 2.70 (2H,br— t,J = 7.3Hz) , 3.06〜3.11 (2H, m) , 4.32 (2H,q,J = 6.8Hz) , 4.71 (2H,s) , 5.55 (2H, s) , 6.86 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 6.94 (lH,s) , 7. 53 (2H,br - d,J = 8.8Hz) , 7.54 (lH.s) , 7.82 (2H, br - d,J = 8.8Hz) , 7.85 (lH.d.J = 2.0Hz) , 8.26 (1H, s) , 9.47 (lH.s) 実施例 51
2 - [3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ 卜キシ] 一 4一メ チルベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4— ク ロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸ェチル
質量分析値 (m/z) : 699 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDCI3, TMS内部標準)
δ : 1.30 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.35 (9H,s) , 2·00〜2.08 (2Η, m) , 2.38 (3H,s) , 2.69 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.07- 3.11 (2H,m) , 4.32 (2H,q,J - 7.3Hz) , 4.71 (2H, s) , 5.48 (2H,br— s) , 6.85 (2H.br - s) , 6.92 (1H, s) , 7.30 (lH.d.J = 7.8Hz) , 7.53 (2H,dd,J = 8.3, 2.0Hz) , 7.58 (lH.d.J = 7.8Hz) , 7.69 (lH.br - s) , 7.82 (2H,br - d.J = 8.3Hz) , 8.30 (lH's) , 9.35 (1H, s) 実施例 52
2— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 4 -ニ ト ロべンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4一ク ロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フヱノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 730 (M+)
核磁気共鳴スペク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.31 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.33 (9H,s) , 2.01〜2.08 (2Η, m) , 2.71 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3.07〜3.11 (2H, m) , 4.33 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.73 (2H,s) , 5.63 (2H, s) , 6.89 C2H,s) , 6.95 (lH.s) , 7.54 (2H,br - d, J = 8.8Hz) , 7.78 (lH.ddJ = 8.3,1.5Hz) , 7.83 (2H, br— d,J = 8.8Hz) , 7.99 ( lH,d,J = 8.3Hz) , 8.05 (1H, d,J = 1.5Hz) , 8.25 (lH.s) , 9.67 (lH.s) 実施例 53
2— [3— [(4一 tert—プチルー 5—メチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4一 ク ロ口フエニルスル ホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 699 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.29 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.40 (9H,s) , 2·04〜2.06 (2Η, m) , 2.51 (3H,s) , 2.69 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3. 07-3.11 (2H,m) , 4.29 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.71 (2H, s) , 5.33 (2H,s) , 6.82 (2H,br - s) , 7.24 (lH,d, J = 7.8Hz) , 7.42 (lH,t, J = 7.8Hz) , 7.53 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 7.62 (lH.d.J = 7.8Hz) , 7.69 (lH,br 一 s) , 7.82 (2H,br— d,J = 8·3Ηζ) , 8.30 (lH.s) , 9.25 (lH,s) 実施例 54
2 - [6 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ― 2— ピリ ジルカルボニルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニル スルホニル) プロ ピル] フ ヱノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 686 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.21 (3H,t,J = 7.2Hz) , 1.34 (9H,s) , 2.01 - 2.08 (2H,m) , 2.19 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.06 - 3.10 (2H, m) , 4.18 (2H,q,J = 7.2Hz) , 4.65 (2H,s) , 5.83 (2H, s) , 7.76 (lH,d, 8.4Hz) , 6.81 (lH.d.J = 8.4Hz) , 6.90 (lH.s) , 7.05 ( lH,d,J = 8.4Hz) , 7.52 (2H,d, J = 8.4Hz) , 7.80 - 7.85 (3H,m) , 7.92 (lH.d.J = 7.2Hz) , 8.38 (lH,s) , 10.6 (lH,s) 実施例 55
6— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4— クロ口フ エニルスルホニル) プ 口 ピル] 一 2,3— ジク ロロフ エ ノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (m/z) : 755 [(M + H) Ί
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ 1.28 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.35 (9H,s) , 2.03 - 2.12 (2H,m) , 2.90 (2H.br - d,J = 7.3Hz) , 3.12— 3.17 (2H,m) , 4.31 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.78 (2H,s) , 5. 47 (2H,s) , 6.93 (lH.s) , 7.24 (lH.br - d.J = 8.3Hz) , 7.45 (lH.br一 t,J = 8.3Hz) , 7.54 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.85 (lH.br - s) , 7.86 (2H,d,J = 8.8) , 8.31 (1H, s) , 10.14 (lH.br一 s) 実施例 56
2— [3 _ [(4— tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾイノレア ミ ノ ] — 6—ク ロロー 4一 [3— (4一ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フ エ ノキシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 719 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.16 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.30 (9H,s) , 1.78 - 1.87 (2H,m) , 2.26 - 2.36 (2H,m) , 3.33— 3.38 (2H,m) , 4.18 (2H,q,J = 7.3Hz) , 4.82 (2H,s) , 5.52 (2H,s) , 7.10 (lH.br - s) , 7.32 - 7.34 (2H,m) , 7.51 (1Η, br - t,J = 7.8Hz) , 7.64 (lH.br - d.J = 7.8Hz) , 7. 72 - 7.75 (3H,m) , 7.91 (2H,dd,J = 8.8,2.0Hz) , 10.14 (lH.br一 s) 実施例 57
2— [2 - [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ] 一 2—フルォロ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 703 [CM + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDClg, TMS内部標準)
δ 1.31 (3H,t,J = 7.3Hz) , 1.36 (9H,s) , 2.02-2.10 (2H, m) , 2.71〜2.75 (2H,br - t,J = 7·3Ηζ) , 3.07〜3.11 (2H,m) , 4.36〜4.43 (2H,m) , 5.44 (2H,s) , 5.83 (lH.d.J = 58Hz) , 6.88 (lH.dd.J = 8.3,2.0Ηζ) , 6. 93 ClH.s) , 7.15 ( lH,br— d,J = 8.3Ηζ) , 7.22 (1Η, dd.J = 8.3,2.0Ηζ) , 7.44 ClH.t.J = 8.3Ηζ) , 7.52〜 7.59 (3H,m) , 7.63 (lH,t,J = 2·0Ηζ) , 7.82-7.89 (2H,m) , 8.39 (lH.d.J = 2.0Ηζ) , 8.75 (lH,s) 実施例 58
4 - [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 2— [3 - (4,5,6,7—テ トラ ヒ ドロ一 2—べンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベンゾ ィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸ェチル
質量分析値 (mZz) : 683 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
<5 : 1.28 (3H,t,J = 6.0Hz) , 1.83— 1.90 (4H,m) , 2.01 - 2.07 (2H,m) , 2.69 (2H,t,J = 6.0Hz) , 2.78— 2. 81 (4H,m) , 3.07 - 3.10 (2H,m) , 4.28 (2H,q,J = 7.0Hz) , 4.70 (2H,s) , 5.37 (2H,s) , 6.82 (2H,s) , 7.19 (lH.d.J = 6.4Hz) , 7.42 (lH.t.J = 6.4Hz) , 7. 53 (2H,d,J = 6.8Hz) , 7.62 ( 1 H,d,J = 6.4Hz) , 7.68 (lH,s) , 7.82 (2H,d,J = 6.8Hz) , 8.30 (lH.s) , 9. 22 (lH,s) 実施例 59
2— [3— [2— (4— tert—ブチル— 2 _チアゾリ ル) エ トキシ] ベンゾィ ルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4一 ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ酢酸 tert—ブチル
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準)
δ : 1.34 (9H,s) , 1.48 (9H,s) , 1.98 - 2.07 (2H,m) ,
2.69 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.06 - 3.10 (2H,m) , 3.49 (2H,t,J = 6.4Hz) , 4.32 (2H,t,J = 6.4Hz) , 4.58 (2H, s) , 6.77 - 6.83 (3H,m) , 7.11 (lH,d,J = 8.6Hz) , " 7.40 (lH.t.J = 8.0Hz) , 7.53 (2H,d,J = 8.4Hz) , 7.
58 - 7.60 (2H,m) , 7.82 (2H,d,J = 8.4Hz) , 8.29 (1H, s) , 9.23 (lH,s) 実施例 8と同様にして以下の実施例 60〜72の化合物を得た。 実施例 60
4— [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3 一 (4,5,6,7—テ トラ ヒ ドロー 2—ベンゾチアゾリ ルメ 卜キシ) ベン ゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノ キシ酢酸
融点 : 213て
元素分析値 (C3nH«nN2S207Clとして)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.66 4.77 4.28 9.79 5.41 実験値 58.50 4.75 4.19 9.80 5.22 実施例 61
2— [3— [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5—ク ロ口べンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
融点 : 143 - 145
元素分析値 (C32H39N207S2Cしと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 ( ) 理論値 55.57 4.66 4.05 9.27 10.25 実験値 55.59 4.59 4.14 9.33 10.17 実施例 62
2— [5— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 2—ク ロ口べンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸 0.85水和物
元素分析値 (C32H32N2S207C12.0.85Hゥ 0として)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 54.37 4.80 3.96 9.07 10.03 実験値 53.97 4.40 3.91 9.03 10.00 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 1.75〜: 1.85 (2H,m) , 2.58〜2.63 (2H, m) , 3.34〜3.38 (2H,m) , 4.21 (2H,s) , 5.46 (2H, s) , 6.85 (lH.br - d,J = 8.3Hz) , 6.96 (lH.br - d, J = 8.3Hz) , 7.18 (IH.ddJ = 8.8, 2.0Hz) , 7.33 (1H, s) , 7.38 (lH.d.J = 2.0Hz) , 7.45 (lH.br - d.J = 8. 8Hz), 7.67 (lH.br - s), 7.73 (2H,br— d.J = 8.3Hz), 7.90 (lH.br - s) , 7.91 (2H,br - d.J = 8.3Hz) , 11. 95 (lH.br一 s) 実施例 63
2— [3— [(4一 tert—ブチル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ― 4ーメ トキシベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4—ク ロ口フエニル スルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸 0.5水和物
元素分析値 (C33H35N2S208C1 · 0.5H2Oと して)
C (%) H ( ) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 56.93 5.21 4.02 9.21 5.09 実験値 56.80 5.11 4.08 9.32 5.09 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 1.81〜: 1.83 (2H,m) , 2.61 (2H,br - t,J = 7.8Hz) , 3.32〜3.37 (2H,m) , 3.88 (3H,s) , 4.74 (2H,s) , 5.45 (2H,s) , 6.89 (lH.d.J = 8.3Hz) , 6.99 (lH,d,J = 8.3Hz) , 7.15 (lH,d,J = 8·3Ηζ) , 7. 31 (lH.s) , 7.66 (lH,d,J = 8.3Hz) , 7.73 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 7.74 (lH.br - s) , 7.78 (lH,d,J = 1. 5Hz) , 7.90 (2H,br - d,J = 8.3Hz) , 9.50 (lH.s) , 13.19 (lH,s) 実施例 64
2— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ― 4一ク ロ口べンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4— ク ロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノキシ酢酸
融点 : 179.5〜: 181.5 °C
元素分析値 (C3。H。2N2S207C12と して)
C ( ) H (%) N (%) S (%) C1 ( ) 理論値 55.47 4.66 4.05 9.27 10.25 実験値 55.75 4.64 4.16 9.34 10.09 実施例 65 2 — [3 — [(4 — tert—プチルー 2 —チアゾリ ル) メ トキシ] 一 4 —メ チルベンゾィルァ ミ ノ ] — 4 — [3 — (4 — ク ロ口フエニルス ルホニル) プロ ピル] フユ ノキシ酢酸水和物
元素分析値 (C3<1H。5NnS207Cl · HoO と して)
C (%) H (%) N ( %) S (%) C1 (%) 理論値 57.51 5.41 4.06 9.30 5.14 実験値 57.79 5.33 4.05 9.34 4.99 核磁気共鳴スペク トル (DMSO — d6, TMS内部標準)
δ 1.30 (9H,s) , 1.75〜: 1.87 (2H,m) , 2.30 (3H,s) , 2.61 (2H,br - t,J = 7.8Hz) , 3.32〜3.37 (2H,m) , 4.74 (2H,s) , 5.51 (2H,s) , 6.91 (lH.d.J = 8.3Hz) , 6.99 (lH.d.J = 8.3Hz) , 7.31 ClH.s) , 7.35 (lH,d, J = 7.8Hz) , 7.53 (lH.d.J = 7.8Ηζ) , 7.68 (lH.s) , 7.73 (2H.br - d,J = 8.3Hz) , 7.78 (lH,s) , 7.90 (2Η, br - d.J = 8.3Hz) , 9.56 (lH.s) , 13.20 (lH,s) 実施例 66
2 - [3 - [(4 一 tert—プチルー 2 —チアゾリ ル) メ トキシ] ― 4 —ニ ト ロべンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 — [3 — (4 — ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸 0.5水和物
融点 : 85.5〜87.5 °
元素分析値 (C32H39N3S2OgCl · 0.5H2O と して)
C (%) H (%) N (%) S ( %) C1 (%) 理論値 54.04 4.68 5.91 9.02 4.98 実験値 53.99 4.82 5.87 8.87 4.65 実施例 67
2 - [6 - (4一 tert—プチルー 2—チアゾリルメ トキシ) 一 2— ピリ ジルカルボニルァ ミ ノ ] — 4 — [3 - (4ークロロフ ヱニルスル ホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸 0.5水和物
融点 : 169― 171
元素分析値 (C H NgS O?^ ' 0.5H2Oと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 55.81 4.99 6.30 9.61 5.31 実験値 55.99 4.85 6.19 9.58 5.39 実施例 68
6 - [3 - [(4一 tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾイノレア ミ ノ ] — 4一 [3— (4— ク ロロフ ヱニルスルホニル) プ 口 ピル] 一 2,3— ジク ロロフ ヱ ノ キシ酢酸
融点 : 191 - 193 °C
元素分析値 (C32H31N207S2C13と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 52.93 4.30 3.86 8.83 14.65 実験値 52.80 4.40 3.83 8.84 14.53 実施例 69
2— [3— [(4— tert—ブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] - 6—ク ロロー 4— [3— (4一ク ロ口フ エニルス ルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸
融点 : 201 - 203
元素分析値 (C32H32N207S2C12と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 55.57 4.66 4.05 9.27 10.25 実験値 55.32 4.65 4.27 9.19 10.43 実施例 70
2— [3— [(4— tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] チ ォベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ノ キシ酢酸 0.5水和物
元素分析値 (C^H^N^SnOeClg · 0.5H2Oと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 56.33 5.02 4.11 14.10 5.20 実験値 56.41 4.84 4.01 13.86 4.99 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.30 (9H,s) , 1.79 - 1.83 (2H,m) , 2.63 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.33 - 3.36 (2H,m) , 4.68 (2H,s) , 5.48 (2H,s) , 7.00 (lH,d,J = 8.4Hz) , 7.07 ( 1 H,d,J = 8. 4Hz) , 7.24 (lH,d,J = 8.4Hz) , 7.32 (lH,s) , 7.40 ClH.t.J = 8.0Hz) , 7.52 - 7.59 (3H,m) , 7.73 (2H, d,J = 8.3Hz) , 7.89 (2H,d,J = 8.3Hz) , 11.2 (lH,s) , 13.1 (lH.s) 実施例 71
2— [N— [3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキ シ] ベンゾィル] — N—メチルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4ー ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸
元素分析値 (C33H3CN2S907C1 · H20として)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 59.05 5.26 4.17 9.55 5.28 実験値 58.67 5.19 4.13 9.45 5.12 核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準)
δ : 1.29 (9H,s) , 1.56 - 1.68 (2H,m) , 2.35 - 2.60 (2H, m) , 2.94 - 3,15 (2H,m) , 3.23 (3H,s) , 4.67 (2H, s) , 5.23 (2H,m) , 6.74 - 7.07 (7H,m) , 7.28 (1H, m) , 7.73 (2H,d,J = 8.3Hz) , 7.84 (2H,d,J = 8.3Hz) , 13.1 (lH,s) 実施例 72
2— [3— [(4一 tert—ブチル— 5—メチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスル ホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ酢酸 0.5水和物
元素分析値 (C33H35N2S207C1 · 0.5H2Oと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.27 5.33 4.12 9.43 5.21 実験値 58.66 5.34 4.07 9.09 5.00 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.36 (9H,s) , 1.79〜1.85 (2H,m) , 2.51 (3H,s) , 2.61 (2H.br - t,J = 7.3Hz) , 3.32〜3.37 (2H,m) , 4.74 (2H,s) , 5.37 (2H,s) , 6.91 (lH.br - d,J = 7. 3Hz) , 7.00 (lH.d.J = 7.3Hz) , 7.28 (lH.dd.J = 8. 3, 2.0Hz) , 7.47 (lH.t.J = 8.3Hz) , 7.59 (lH.br - d'J = 8·3Ηζ) , 7.63 (lH.br - s) , 7.73 (2H,d,J = 8. 3Hz) , 7.79 (lH.br - s) , 7.90 (2H,d,J = 8.3Hz) , 9.65 (lH.s) , 13.20 (lH.br - s) 実施例 38と同様にして以下の実施例 73〜74の化合物を得た。 実施例 73
3— (4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ルメ トキシ) 一 5' — [3 一 (フ エニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — (1H—テ トラゾール 一 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド
元素分析値 (C32HQ4N6S205と して)
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 59.42 5.30 12.99 9.92
実験値 59.02 5.28 12.85 10.01
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— c , TMS内部標準) δ : 1.30 (9H,s) , 1.76一 1.84 (2H,m) , 2.61 (2H,t,J = 7.3Hz) , 3.28 - 3.31 (2H,m) , 5.47 (2H,s) , 5.55 (2H,s) , 6.95 (lH.d.J = 8.0Hz) , 7.15 (lH.d.J = 8. 8Hz) , 7.28— 7.33 (2H,m) , 7.47 (lH.t.J = 8.0Hz) , 7.55 (lH.d.J = 7.6Hz) , 7.61 (lH,s) , 7.64 - 7.69 (3H,m), 7.70-7.77 (lH,m) , 7,89 (2H,d,J = 7.2Hz), 9.48 (lH.s) 実施例 74
5' — [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プロピル] — 3— [(4 ー シ ク ロブチル一 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 2' - ( 1 H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド
融点 : 178.5〜: 180.0
元素分析値 (C32H31 NeS905Clとして)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 56.59 4.60 12.37 9.44 5.22 実験値 56.62 4.60 12.39 9.54 5.14 実施例 75
2 - [3 - [(4一 tert—ブチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ー ク ロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フエノキシ酢酸ェチル (176mg, 0.26mmol) , 5硫化 2 リ ン (69mg, 0.31mmol) , 炭酸水素ナトリウム (28mg, 0.33mmol), 1, 2—ジメ トキシェタ ン (5ml) の混合物を加熱還流下 5時間撹拌 した後不溶物を a去し, a液を酢酸ェチルで希釈し, 水, 飽和食塩 水で順次洗浄し, 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下濃縮した。 得 られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出液-へキ サン :酌酸ェチル = 3: 1〜2: 1) で精製して 2― [3 - [(4一 tert 一ブチル一 2—チアゾリル) メ トキシ] チォベンゾィルァ ミ ノ, 一 4 一 [3— (4 ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ酢 酸ェチル (143mg , 0.20mmol , 78 %) を得た。
質量分析値 (m/z) : 701 (M+)
核磁気共鳴スペク トル (CDCl^, TMS内部標準)
6 : 1.25 (3H,s) , 1.35 (9H,s) , 2.02 - 2.12 (2H,m) , 2.73 (2H,t,J = 7.2Hz) , 3.11 - 3.15 (2H,m) , 4.25 (2H,q,J = 7.2Hz) , 4.71 (2H,s) , 5.43 (2H,s) , 6. 88 - 6.98 (3H,m) , 7.15 (lH.d.J = 8.4Hz) , 7.37 (1H, t,J = 8.0Hz) , 7.54 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7.61 (lH,d, J = 7.2Hz) , 7.68 (lH,s) , 7.84 (2H,d,J = 8.8Hz) , 8.79 (lH.s) , 10.4 (lH.s) 実施例 76
2— [3— [2 - (4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) エトキシ] ベンゾイノレア ミ ノ ] — 4 — [3 — (4 一ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロピル] フエノキシ酢酸一 tert—ブチル (185mg, 0.25mmol) , ジクロロメ タン (2ml) の混合物に氷冷下ト リ フルォロ酢酸 (1.2ml) を加え, 得られた反応液を室温で 3時間撹拌した後減圧下濃縮した。 得られた残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え, 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残渣を水に溶解し, 得られ た溶液に 10 %クェン酸水溶液を加え, pHを 2に調整した。 生成し た固体を ¾取し, シリカゲルカラムク ϋマ トグラフィ ー (溶出液 = ク ロ口ホルム : メ タノール = 50 : 1) で精製して 2— [3— [2— (4 — tert—ブチル一 2—チアゾリル) エ トキン] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4 一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ 酢酸 0.5水和物 (58mg , 0.086mmol , 34 %) を得た。
元素分析値 (C33H35N2S207C1 · 0.5H2Oとして)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.27 5.33 4.12 9.43 5.21 実験値 58.56 5.30 4.12 9.53 4.90 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準)
δ : 1.28 (9H,s) , 1.78一 1.87 (2H,m) , 2.61 (2H,t,J = 7.2Hz) , 3.30 - 3.35 (2H,m) , 3.44 (2H,t,J = 5.8Hz) , 4.41 (2H,t,J = 5.8Hz) , 4.74 (2H,s) , 6.91 (lH,d, J = 7.6Hz) , 7.00 (lH,d,J = 8.4Hz) , 7.12 (lH,s) , 7.19 (lH.d.J = 8.0Hz) , 7.45 ( 1 H,t,J = 7.8Hz) , 7. 52 - 7.57 (2H,m) , 7.73 (2H,d,J = 8.3Hz) , 7.79 - 7.80 (lH,m) , 7.89 (2H,d,J = 8.3Hz) , 9.62 (1H, s) , 13.2 (lH.s) 実施例 77
60%水素化ナ ト リ ウム (19mg, 0.48mmol) , ジメ チルホルム アミ ド (2ml) の混合物に氷冷下 2 - [3— [(4— tert -プチルー 2—チアゾリ ル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4 - クロロフヱニルスルホニル) プロピル] フヱノキシ酢酸ェチル (266mg, 0.39mmol) を加え, 反応液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を再 び氷冷し, ヨウ化メ チル (29 z l, 0.47mmol) を加え, 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え, 生成物を トルエンで抽出し, 抽 出液を水, 飽和食塩水で順次洗浄し, 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出液 =クロロホルム : メ タノール = 50: 1) で精製して 2一 [N - [3 - [(4— tert—ブチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベン ゾィル] 一 N—メ チルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルス ルホニル) プロピル] フヱノキシ酢酸ェチル (213mg, 0.31mmol, 78%) を得た。
質量分析値 (mZz) : 699 [(M + H) +]
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) 6 : 1.29 (2H,t,J = 6.8Hz) , 1.35 (9H,s) , 1.75— 1.85 (2H,m) , 2.41 - 2.58 (2H,m) , 2.69 - 2.86 (2H,m) , 3.38 (3H,s) , 4.26 (2H,q,J = 8.8Hz) , 4.62 (2H,s) , 5.18 (2H,br) , 6.56— 6.74 (2H,m) , 6.80 - 7.10 (6Η, m) , 7.52 (2H,d,J = 8.3Hz) , 7.57 (2H,d,J = 8.3Hz) 実施例 78
3— [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5' — [3 一 (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — シァノ メ 卜 キシベンズァニリ ド (1.30g, 2.04mmol) , 塩化アンモニゥム (0. 20g , 4.08mmol) , アジ化ナ ト リ ウム (0.25g , 4,08mmol) の 混合物にジメ チルホルムア ミ ド (13ml) を加え, 70てにて 12時間 撹拌した。 反応液に氷, 5%硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え, 生成 物を酢酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を水, 飽和食塩水に て順次洗浄した後, 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出 液 =メ タ ノール : クロ口ホルム = 5: 100) にて精製し, ァセ トニ ト リ ルよ り結晶化させ, 3— [(4— tert—ブチル— 2—チアゾリ ル) メ トキシ] 一 5' - [3— (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピ ル] — 2' — (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニ リ ド (1.02g, 74 %) を無色結晶として得た。
融点 : 161 - 163
元素分析値 (C H^NeO^S Clと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 56.42 4.88 12.34 9.41 5.20 実験値 56.27 4.90 12.38 9.43 5.18 実施例 8と同様にして, 実施例 79の化合物を得た,
実施例 79 2— [2 - [3— [(4一 tert—ブチル— 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノ キシ] — 2—フルォロ酢酸水和物
融点 : 88〜 90て
元素分析値 (C3。HQ2N2FS207C1 · H20として)
C (%) H (%) N (%) F (%) S (%) 理論値 55.44 4.94 4.04 2.74 9.25 実験値 55.55 5.00 4.02 2.54 9.28 実施例 80
5' - [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2' — ヒ ドロキシー 3— (6—メ トキシ一 2—ベンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベンズァニリ ド (301mg, 0.48mmol) , 炭酸カ リ ウム (135mg, 0.98mmol) , ブロモ酢酸ェチル (81mg, 0.49mmol) , ジメ チ ルホルムア ミ ド (5ml) の混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液 に水を加え, 生成物を酢酸ェチルで抽出し抽出液を水, 飽和食塩水 で順次洗浄し, 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し, 減圧下濃縮した。 得 られた残渣にテ トラ ヒ ドロフラ ン (2ml) , メ タ ノ ール (lml) , 1 規定水酸化ナ ト リ ウム (lml) を加え, 室温で 12時間撹拌した。 反 応液を濃縮し, 得られた残渣に水を加え, 10%クニン酸水溶液で pH を 3に調整した。 生成した固体を攄取してァセ トニ ト リルで洗浄して 4一 [3 - (4—クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3— [(6—メ トキシ一 2—べンゾチアゾリル) メ トキシ] ベンゾィルア ミ ノ ] フ エ ノ キシ酢酸 (145mg, 0.21mmol , 44%) を得た。 融点 : 187一 189°C
元素分析値 (C。3H29N2S208CIとして)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.19 4.29 4.11 9.41 5.20 実験値 58.09 4.48 4.12 9.46 5.00 実施例 43〜80の構造を表 31〜38に示す。 実施例 81
4 - [2 - (2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] 一 5' — [3— (4一 ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2 ' — ヒ ドロキシベンズァ ニリ ド (307mg, 0.52mmol), 炭酸力リウ厶 (145mg, 1.05mmol) , ジメ チルホルムア ミ ド (10ml) の混合物に氷冷下ブロモ酢酸ェチル (87mg , 0.52mmol) を滴下し, 得られた反応液を室温で 12時間 撹拌した。 反応液に水を加え, 生成物を酢酸ェチルで抽出し, 抽出 液を水, 飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し, 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一 (溶出液;へキサン :酢酸ェチル = 4: 1) で精製して 2 - [4 - [2— (2—ベンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4—
[3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ エ ノ キシ酢酸 ェチル (219mg, 0.32mmol , 62 %) を無色固体と して得た。 上記実施例 81と同様に実施例 82乃至 89の化合物を合成した。 表 21乃至 24に化合物の構造及び物理化学的性質を示す。
なお, 表中の結合位置は一般式 (I) において
Figure imgf000122_0001
に結合する位置を示すものである。 以下同様 < 実施例 82 2— [3— (2—ベンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 - [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロピル] フ iノキシ 酢酸ェチル 実施例 83
2— [3— [2 - (2—ベンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィル] 了 ミ ノ 一 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 84
2— [3 - [(2—べンゾチアゾリ ル) チオメチル] ベンゾィルア ミ ノ ] ー 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ酢酸ェチル 実施例 85
2— [3— [2 - (5—クロロー 2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノキシ酢酸ェチル 実施例 86
2 - [3— (2—べンズォキサゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキ シ酢酸ェチル 実施例 87
2— [3— (5—ク ロロー 2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フ ユノ キシ酢酸ェチル 実施例 88
4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] — 2— [3 - ( 5— ト リ フルォロメチルー 2—ベンゾチアゾリルメ トキシ) ベン ゾィルァ ミ ノ ] フ ユ ノ キシ酢酸ェチル 0.5水和物 実施例 89
2— [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] ― 4一 [3— (4— ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ エ ノ キシ 酢酸 1,1ー ジメ チルェチル 実施例 90
2— [4 - [2 - (2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ エ ノキシ酢酸ェチル (196mg, 0.29mmol) , テ トラ ヒ ドロフラ ン (10ml) の混合物に室温で 10 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 (6ml) を 加え, 反応液を室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下澳縮して得ら れた残渣に水を加えた後, 濃塩酸を加え, 液の pHを 1に調製した。 生成した固体を滤取し, 水, エーテルで順次洗浄し, 減圧下乾燥し た後, エタ ノ ール (50ml) から再結晶して 2— [4— [2— (2—べ ンゾチアゾリ ル) ビニル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 ['3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ酢酸 (156mg, 0. 24mmol , 83 %) を無色結晶として得た。 上記実施例 90と同様の方法で一般式 (I) で示される実施例 91乃 至 97を合成した。 また, 表 25, 26にこれらの化合物の構造及び物 理化学的性質を示す。
実施例 91
2 - [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4一ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱノキシ 酢酸 · 0.3水和物 実施例 92
2— [3— [2— (2—べンゾチアゾリル) ビニル] ベンゾィル] ァ ミ ノ ー 4 一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノ キシ酢酸 · 0.5水和物 実施例 93
2 — [3— [(2—べンゾチアゾリ ル) チオメチル] ベンゾィルア ミ ノ ] 一 4一 [3 — (4 一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノキシ酢酸 実施例 94
2— [3 - [2— (5—ク ロロー 2—べンゾチアゾリ ル) ビニル] ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4 —ク ロ口フ エニルスルホニル) プ 口ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸 · 0.5水和物 実施例 95
2 - [3— (2—べンズォキサゾリ ルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 一 [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キ シ酢酸 実施例 96
2 — [3— (5—ク ロロー 2 —べンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4 一 [3 — (4 ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フヱ ノキシ酢酸 実施例 97
4 - [3 - (4一クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 一 ( 5— ト リ フルォロメチル一 2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベン ゾィルァ ミ ノ ] フ ヱ ノキシ酢酸 · 水和物 実施例 81と同様の方法で実施例 98乃至 102の化合物を合成した。 また表 27乃至 28にこれらの化合物の構造及び物理化学的性質を示 す。
実施例 98
2— [3— (6—ク ロ口 一 2—べンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロロフ ヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フ ヱ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 99
2— [3— [2— (2—ベンゾチアゾリ ル) ェチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ酢酸ェチル 実施例 100
2— [2— [3— (2—ベンゾチアゾリ ルメ 卜キシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱ ノ キシ] 酢酸ァ ミ ド 実施例 101
3— [2— (2—べンゾチアゾリルメ ドキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 5' - [3— (4ークロロフヱニルスルホニル) プロピル] 一 2' — (シ ァノ メ トキシ) ベンズァニリ ド 実施例 102
2— [3 - (2—べンゾチアゾリルメチルチオ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱノキ シ酢酸ェチル 実施例 90と同様の方法で実施例 103乃至 106の化合物を合成した。 また表 29にこれらの化合物の構造及び物理化学的性質を示す。 実施例 103
2 - [3— (6—ク ロロ ー 2—ベンゾチアゾリ ルメ トキシ) ベンゾ ィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4ークロロフヱニルスルホニル) プロ ピ ル] フユ ノキシ酢酸
0.5水和物 実施例 104
2— [3— [2— (2—べンゾチアゾリル) ェチル] ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ノ キシ酢酸 0.3水和物 実施例 105
2— [3 - (2—べンゾチアゾリルメチルチオ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3 - (4一ク ロ口フ エニルスルホニル) プロ ピル] フエ ノ キ シ酡酸 実施例 106
N - [[2— [3 - (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4—ク ロロフ ヱ ルフルホニル) プロ ピル] フ エノ キシ] ァセチル] グリ シ ン 実施例 107
2— [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] 一 4 - [3 - (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱノキシ 酢酸 (200mg, 0.31mmol) , メ タンスルホンア ミ ド (31mg) , 4ージメ チルァ ミ ノ ピリ ジン (45mg) , 1—ェチルー 3— (3—ジ メチルァ ミ ノプロ ピル) 一カルボジィ ミ ド塩酸塩 (125mg) , ジク ロロメ タ ン (10ml) の混合物を室温で 3日間搜拌した。 反応液を 1 規定塩酸, 水, 飽和食塩水で順次洗浄し, 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後, 減圧下澳縮した。 得られた固体をァセ トニ ト リル (2ml) から再結晶して 2— [2— [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベ ンゾィルァ ミ ノ ] 一 4— [3— (4ーク ロロフ ヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ ヱ ノキシ] 一 N— (メ タ ンスルホニル) ァセ トア ミ ド 0. 5水和物 (70mg, 0.096mmol , 31 %) を無色結晶として得た。 融点 : 153て
元素分析値 (C33H30NoOoS3Cl - 0. 5H20と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 53.76 4.24 5.70 13.05 4.81 実験値 53.95 4.11 5.82 13.00 4.85 実施例 107と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例 108
2— [2— [3— (2—べンゾチアゾリ ルメ 卜キシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4—ク ロ口フエニルスルホニル) プロ ピル] フ エ ノ キシ] — N— ( 2—メ チルフ エニルスルホニル) ァセ トア ミ ド 融点 : 157て
元素分析値 (C39H3/1N。0。S3C1と して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 58.24 4.26 5.22 11.96 4.41 実験値 58.26 4.25 5.22 12.04 4.59 実施例 109
2— [3— (2—ベンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ] 一 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フ ヱノキン 酢酸 (400mg, 0.62mmol) , グリ シンアミ ド塩酸塩 (86mg) , 1ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール ( 125mg ) , 1ーェチルー 3— (3一ジメチルァ ミ ノプロピル) —カルボジィ ミ ド塩酸塩 (130mg) , Ν,Ν—ジメ チルホルムア ミ ド (10ml) の混合物に氷冷下ト リェチル 了ミ ン (220 fi 1) を加え, 室温で 12時間撹拌した。 反応液に水, 酢酸ェチルを加え, 不溶の固体を濾取し, 酢酸ェチル, 水, 1規定塩 酸, 水, エーテル, 1規定水酸化ナ ト リウム水溶液, 水, エーテルで 順次洗浄し, 減圧下乾燥した。 得られた固体にァセ卜二ト リル (13ml) を加え, 加熱還流下 5分間拢拌した後冷却し, 結晶を濾取して Ν α 一 [ [2— [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] — 4一 [3— (4ーク ロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキ シ] ァセチル] グリ シンア ミ ド (170mg, 0.24mmol , 39%) を 無色結晶として得た。
融点 : 186〜; 188
元素分析値 (C^H^N OYS Clと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 57.74 4.42 7.92 9.07 5.01 実験値 57.57 4.32 7.91 9.29 4.89 実施例 109と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例 110
ェチル N— [ [2— [3— (2—べンゾチアゾリルメ トキシ) ベン ゾィルァ ミ ノ ] 一 4一 [3— (4ーク ά口フエニルスルホニル) プロ ピル] フヱ ノキシ] ァセチル] グリ シン .水和物
融点 : 132〜133
元素分析値 (C36H3/1N308S2C1 · H20として)
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 57.33 4.81 5.57 8.50
実験値 57.68 4.54 5.55 8.60 実施例 111
3— [2— (2—ベンゾチアゾリルメ トキシ) ベンゾィルァ ミ ノ ] ― 5' 一 [3— (4一クロ口フエニルスルホニル) プロピル] — 2' - (シ ァノ メ トキシ) ベンズァニリ ド (390mg, 0.62mmol) , ト リ ブチ ルチンアジ ド (4.2g) , トルエン (6ml) の混合物を加熱還流下 2 時間撹拌した。 反応液を冷却後減圧下濃縮し, 得られた残渣にメ タ ノ ール (15ml) , 1規定塩酸 (15ml) を加え, 室温で 30分撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮し, 得られた残渣に水, へキサンを加え, 不溶の固体を濂取し, 1規定塩酸, へキサンで順次洗浄した。 得られ た固体にへキサン (70ml) を加え, 加熱還流下 5分間撹拌した後, 冷却し固体を濂取した。 得られた固体にエタノール (60ml) を加え, 加熱還流下 5分間撹拌した後, 冷却し固体を濾取し 3— (2 -べンゾ チアゾリ ルメ 卜キシ) 一 5' — [3 - (4— クロ口フエニルスルホニ ル) プロ ピル] 一 2' — (1H—テ トラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベ ンズァニリ ド (270mg, 0.39mmol , 63%) を無色結晶として得 た。
融点 : 189-191 V
元素分析値 (C Q2H27N6O5S2CIと して)
C (%) H (%) N (%) S (%) C1 (%) 理論値 56.93 4.03 12.45 9.50 5.25 実験値 56.64 3.94 12.31 9.42 5.28 実施例 107〜111の構造を表 38〜 39に示す, sio/sXDd_一/960AV,
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
き 96111/96 O.
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
si X3d 916U/96 Ολλ一 寸
Figure imgf000136_0001
表 1 8
Figure imgf000137_0001
表 1 9
Figure imgf000138_0001
表 2 0
Figure imgf000139_0001
to
o
1!
Figure imgf000140_0001
実施例 TO口
X - A - R R9 物 理 化 学 的 性 質
番 号 位 B
融点: 1 2 7 ~ 1 2 9 °C
元素分析値(C35H31N206S2C1 として)
81 s — CH=CH - 4 H CHgCH 3 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX)
理論值 62.26 4.63 4.15 9.50 5.25
実験纏 62.22 4.55 3.93 9.48 5.38
H点 - 9 2〜 9 c "C
元素 析值(C34H31N207S2C1 として)
82 s 3 H CHgCH J C(X) H(X) (X) S(X) CKX)
理論繽 60.12 4.60 4.12 9.44 5.22
実驗植 59.96 4.63 3.98 9.39 5.47
Figure imgf000141_0001
実施例 口 口
X 一 A— R, R9 物 理 化 学 的 性 質
番 号 位置
MS:(m/z) 6 7 5 (M + )
NMRCCDC )
6 : 1.33(3H, t, J=7.1Hz), 2.01-2.09(2H, m).
2.71 (2H. t, J=7.2Hz), 3.08-3.12(2H,■).
83 S -CH=CH- 3 H 4.39(2H, q, J=7. lHz).4.74 (2H. s).6.86(2H. br).
7.37-7.41 (1H,魈), 7· 47-7.58(4H. m),
7.63 (2H. br).7.74(1H, d. J-8.0Hz),7.82-7.89 (3H,纏), 7.98-8.03(2H.■).8.32(1H, br).
8.37(1H. br),9.47(lH. s)
触点 : 9 4で
元 ^析値(C34H31N206S2C1 と して)
84 S -S-CH2- 3 H tiH«>Cn q C(X) H(X) N(X) S(X) CKX)
理論值 58.74 4,49 4.03 13.84 5.10 実験値 58.83 4.46 3.77 13.51 4.99
2 3
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
24
Figure imgf000144_0001
実施例 結合
X — A— R' 融 点 元 素 分 析 值
番 号 位鼸
C33H27N2 06 S 2 C 1 * H 2 0として
90 s -CH=CH- 4 H 202 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理論植 59.59 4.39 4.21 9.64 5.33 実験植 59.67 4.16 4.09 9.65 5.50
C 32 H 27 N 2 07 S 2 C 1 ' 0.3H 2 0として
91 s 一 CH2- 0— 3 H 207〜209 C(X) H(X) N(X) CKX)
理^植 58.54 4.24 4.27 5.40
実驗值 58.57 4.14 4.23 5.42
C 33 H 27 2 06 S 2 C I · 0.5H 2 0として
92 s -CH=CH- 3 H 246 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理論健 60.40 4.30 4.27 9.77 5.40 実験植 60.60 4.25 4.19 9.68 5.35
実施例 †6口
X - A - R' 元 素 分 析 値
番 号 位置
C32 H27N2 06 S 3 C 1 として
93 S -S-CH2- 3 H 213 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理論値 57.60 4.08 4.20 14.42 5.31 実験値 57.60 4.06 4.17 14.11 5.48
C 33H26 N2 06 S 2 Cl2 · 0.5H 2 0として
94 S — CH=CH— 3 5 CI 223〜224 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理論值 57.39 3.94 4.06 9.29 10.27 実験値 57.61 3.75 3.90 9.04 10.45
C 32 H 27 2 08 S C I · 0, 5H 2 0として
95 0 一 CH2 - 0 - 3 H 172 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理讒値 59.67 4.38 4.35 4.98 5.50 実験值 59.77 4.33 4.31 4.90 5.50
C32 H26 N2 07 S 2 C 1 2 として
Θ6 S 一 CH2 - 0 - 3 5-C1 204〜206 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理 56.06 3.82 4.09 9.35 10.34 実験値 56.00 3.82 4.08 9.12 10.48
C33H26 N2 07 S 2 C 1 F 3 · Η 2 0として
97 S — CH2 - 0— 3 5-CF3 195〜196 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) F(X) 理論値 53.77 3.83 3.80 8.70 4.81 7.73 実験値 53.98 3.91 3.65 8.64 4.66 7.58
Figure imgf000146_0001
実施例 ts合
X - A - R D R 4 物 理 化 学 的 性
番 号 位 B CC)
元素分析値(C34H30N207S2C12として)
146
98 s - CH20- 3 6-C1 CH2 C00C2H5 S C(X) H(X) N(X) S(X) CKX)
148 理論値 57.22 4.24 3.93 8.99 9.94 実驗值 57.25 4.15 3.99 8.86 9.86
99 s - CHgCHg - 3 H CH2 C00C2H5
Figure imgf000146_0002
元素分析 «UC32H28N306S2 として)
100 s -CH20- 3 H CH2 C0NH2 179 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX) 理^值 59.12 4.34 6.46 9.86 5.45 実驗值 58.84 4.28 6.38 9.82 5.50
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
実施例 TO合 融点
X -A- R D R4 物 理 化 学 的 性 質
兮 mm. )
元素分析値(0321126 0732(:12 ' 0.5H20として)
103 s -CH20- 3 6-C1 CH2 COOH 212 C(X) H(X) N(X) S(X) CKX)
理^値 55.33 3.92 4.03 9.23 10.21
宝 ffttt Q7 Q RQ o no q 1 I n
DD. I . OH . ΌΟ 9.00 Iv. l
Figure imgf000148_0002
元素分析値(C33H29N206S2C1 · 0.3Η20として)
176
104 s - CHgCHg - 3 H CH2 C00H C(X) H(X) N(X) S(X) CIU)
178 理^値 60.55 4.56 4.28 9.80 5.42
実験値 60.63 4.45 4.27 9.90 5.52
80〜 eS3Cl として)
105 s -CH2S- 3 H CH2 COOH N(X) S(X) CI CO
82 4.20 14.42 5.31
Figure imgf000148_0003
4.20 14.14 5.09
元素分析值(C34H30N308S2C1 として)
CNH八 COH
106 s -CH20- 3 H CH2 II II C(X) H(X) N(X) S(X) CKX)
0 0 200 理論饞 57.66 4.27 5.93 9.06 5.01
実験值 57.40 4.21 5.95 9.03 4.98
表 3 0
Figure imgf000149_0001
表 3 1
Figure imgf000150_0001
表 3 2
Figure imgf000151_0001
表 3 3
Figure imgf000152_0001
表 3 4
Figure imgf000153_0001
表 3 5
Figure imgf000154_0001
表 3 6
Figure imgf000155_0001
表 3 7
Figure imgf000156_0001
表 3 8
Figure imgf000157_0001
表 3 9
Figure imgf000158_0001

Claims

請求の範囲
1. 一般式 (I) で示されるァゾール誘導体, その製薬学的に許容さ れる塩, その水和物又はその溶媒和物。
Figure imgf000159_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1, R2: 同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 置換さ れていてもよい低級アルキル基, 置換されていてもよぃァリー α 、 一 y y ル基, 又は R1と R2は環 〕| ~と一体となり, 式に II 又
X z N ^^~~-N
/; ^で示される縮合環を形成してもよく, これらの縮 N
合環は置換されていてもよい低級アルキル基, ア ミ ノ基, シ ァノ基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 又は低級アルコ キシ基で置換されていてもよい。
R R6, R', R8: 同一又は異なって水素原子, ア ミ ノ基, シァノ
基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 低級アルコキシ基, 又は置換されていてもよい低級アルキル基
R シァノ基, テ トラゾリル基, 式一 COOR9で示される基, 又は 式一 E— NH— F— R 10で示される基
R9: 水素原子又はエステル残基
E: 単結合又はカルボニル基
F:単結合又は低級アルキレン基
R10 :水素原子, 力ルバモイル基, モノ若しく はジ低級アル キル力ルバモイル基, カルボキシル基, 低級アルコキ シカルボニル基, 低級アルキル基で置換されていても よいァリールカルボニル基, 低級アルカノィル基, 低 級アルキルスルホニル基, 又は低級アルキル基で置換 されていてもよいァリールスルホニル基 R5: 水素原子又は低級アルキル基
D: 置換されていてもよい低級アルキレ ン基
X, Z: 同一又は異なって酸素原子 (0) 又は硫黄原子 (S) Y: 窒素原子 (― N =) 又はメチン基 (― CH =)
A : 下式で示される基。
一 0— Β—, — B— 0—, ― S— B—, - B - S -, 又は一 B— B : 低級アルキレン基又は低級アルケニレ ン基
n: 0 , 1又は 2)
2. R4が, 下記基である請求の範囲 1記載のァゾール誘導体, その 製薬学的に許容される塩. その水和物又はその溶媒和物。
1) テ トラゾリル基,
2) 式一 COOR9で示される基であって, R9が水素原子又はエステ ル残基, 又は
3) 式一 E— NH— F― R10で示される基であって,
E : 単結合又はカルボニル基,
F : 単結合又は低級アルキレン基,
R10 :水素原子, 力ルバモイル基, カルボキシル基, 低級アル コキシカルボニル基, 低級アルカ ノィ基, 低級アルキル スルホニル基又は低級アルキル基で置換されてもよぃァ リ一ルスルホニル基
3. Xが硫黄原子である請求の範囲 1記載のァゾール誘導体, その製 薬学的に許容される塩, その水和物又はその溶媒和物。
4. Yがメチン基 (― CH =) である請求の範囲 1記載のァゾール誘 導体, その製薬学的に許容される塩, その水和物又はその溶媒和 物。
5. R1, R 2が同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 低級 アルキル基, 低級アルキル基で置換されいてもよぃフヱ ニル基, 又は R
で示さ
Figure imgf000161_0001
原子で置換されていてもよい低級アルキル基, アミ ノ基, シァノ 基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置 換されていてもよく, Dがハロゲン原子で置換されていてもよい 低級アルキレン基であり, 且つ, Aが式一 B— 0—, 式— S— B 一, 式— B— S—, 又は式— B— (B:低級アルキレン基又は低級 アルケニレン基) である請求の範囲 2記載のァゾール誘導体, その 製薬学的に許容される塩, その水和物又はその溶媒和物。
6. R1, R2が同一又は異なって水素原子, シクロアルキル基, 低級 アルキル基又は低級アルキル基で置換されていてもよぃフヱニル 基であり, R15, R6, R7が水素原子であり, R8がハロゲン原子 であり R5が水素原子であり, Dがメチレン基であり, Xが硫黄原 子であり, Yがメチン基 (― CH =) であり, Zが酸素原子であり, Aが式— CH20—で示される基であり, かつ が 2である請求の 範囲 5記載のァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
7. 2 - [3 - (4一 tert—プチルー 2—チアゾリ ノレメ トキシ) ベン ゾィルァ ミ ノ ] ー 4一 [3— (4—ク ロロフヱニルスルホニル) プ 口 ピル] フ X ノキシ酢酸,
4— [3— (4一クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2— [3 - [ (4—シク ロプチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] ベンゾィル ァ ミ ノ ] フヱ ノキシ酢酸,
3 - [(4一 tert—プチルー 2—チアゾリル) メ トキシ] 一 5' — [3 一 (4一クロロフヱニルスルホニル) プロ ピル] 一 2' — (1H—テ ト ラゾールー 5—ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド, 及び
3— (2—ベンゾチアゾリルメ トキシ) 一 5' - [3— (4一ク ロ口 フエニルスルホニル) プロピル一 2, 一 ( 1 H—テ トラゾールー 5— ィルメ トキシ) ベンズァニリ ド, 又はこれらの製薬学的に許容さ れる塩, その水和物若しく はその溶媒和物。
8. 一般式 (IV c) で示される 2— ヒ ドロキシァニリ ン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩。
Figure imgf000162_0001
(式中, Rba, R7aは同一又は異なって, 水素原子又はハロゲン原 子を示す。)
9. 一般式 (Dl a) で示されるカルボン酸誘導体又はその製薬学的に 許容される塩。 (Dla)
Figure imgf000162_0002
(式中の記号は以下の意味を示す。
Rla, R2a: 同一又は異なって水素原子, シク ロアルキル基, 低級 アルキル基, 低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル 基, 又は Rlaと R2aは環 ~と一体となり, 式 I f 又は ( ί / ^で示される縮合環を形成してもよく, これらの縮合環 は 1乃至 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基, ア ミ ノ基, シァノ基, ニ トロ基, ハロゲン原子, 低級ァ ルコキシ基で置換されていてもよい。
R3 :水素原子, ア ミ ノ基, シァノ基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン 原子, 低級アルコキシ基又は低級アルキル基
Ra: 水素原子又は低級アルキル基。)
10. 請求の範囲 1〜7記載のァゾール誘導体, その製薬学的に許容さ れる塩, その水和物, 又はその溶媒和物を有効成分として含有す ることからなる医薬組成物。
11. 請求の範囲 1〜7記載のァゾール誘導体, その製薬学的に許容さ れる塩, その水和物又はその溶媒和物と, 製薬学的に許容される 担体とからなる医薬組成物。
12. 請求の範囲 1〜7記載のァゾール誘導体, その製薬学的に許容さ れる塩, その水和物, 又はその溶媒和物を有効成分として含有す る, ロイコ ト リェン及びトロンボキサン A 2両拮抗剤。
13. ァレルギ一性疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 12記載の 拮抗剤。
14. アレルギー性疾患が気管支喘息, アレルギー性森炎又はじん麻 疹である請求の範囲 13記載の拮抗剤。
15. 虚血性心疾患又は虚血性脳疾患の予防又は治療剤である請求の 範囲 12記載の拮抗剤。
要 約
ロイコ トリエン拮抗作用及びトロンボキサン A2拮抗作用を併有し, アレルギー性疾患, 虚血性心疾患又は虚血性脳疾患の予防又は治療 に有用である一般式 (I) で示されるァゾール誘導体又はその製薬学 的に許容される塩。
Figure imgf000164_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1, R2: 同一又は異なって水素原子, シク ロアルキル基, 置換さ れていてもよい低級アルキル基, 置換されていてもよいァリ一 ル基, 又は R1と R2は環 II "と一体となり, 式 ] / -又 で示される縮合環を形成してもよく, これらの縮 N
合環は置換されていてもよい低級アルキル基, ア ミ ノ基, シ ァノ基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 又は低級アルコ キシ基で置換されていてもよい。
R3, R6, R7, R。: 同一又は異なって水素原子, アミ ノ基, シァノ 基, ニ トロ基, 水酸基, ハロゲン原子, 低級アルコキシ基, 又は置換されていてもよい低級アルキル基
R4 : シァノ基, テ トラゾリル基, 式— COOR9で示される基, 又は 式— E— NH— F— R10で示される基
R9: 水素原子又はエステル残基
E : 単結合又はカルボニル基
F : 単結合又は低級アルキレン基
R10 :水素原子, 力ルバモイル基, モノ若しく はジ低級アル キル力ルバモイル基, カルボキシル基, 低級アルコキ シカルボニル基, 低級アルキル基で置換されていても よいァリールカルボニル基, 低級アルカノィル基, 低 級アルキルスルホニル基, 又は低級アルキル基で置換 されていてもよいァリ一ルスルホニル基
R5: 水素原子又は低級アルキル基
D: 置換されていてもよい低級アルキレン基
X, Z : 同一又は異なって酸素原子 (0) 又は硫黄原子 (S)
Y: 窒素原子 (― N =) 又はメチン基 (― CH =)
A : 下式で示される基
一 0— B— , — B— 0—, 一 S— B—, - B - S -, 又は一 B—
B : 低級アルキレン基又は低級アルケニレン基
n: 0 , 1又は 2)
PCT/JP1995/002085 1994-10-14 1995-10-12 Derive d'azole WO1996011916A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95934280A EP0786457B1 (en) 1994-10-14 1995-10-12 Azole derivatives
AT95934280T ATE218132T1 (de) 1994-10-14 1995-10-12 Azol-derivate
US08/809,466 US5981559A (en) 1994-10-14 1995-10-12 Azole derivative with leukotriene (LTs) antagonizing activity and thromboxane (TX) A2 antagonizing activity
DE69526862T DE69526862T2 (de) 1994-10-14 1995-10-12 Azol-derivate
AU36730/95A AU699476B2 (en) 1994-10-14 1995-10-12 Azole derivative
MX9702670A MX9702670A (es) 1994-10-14 1995-10-12 Derivado de azol.
JP8513092A JP3061862B2 (ja) 1994-10-14 1995-10-12 アゾール誘導体
NO971685A NO309268B1 (no) 1994-10-14 1997-04-11 Azolderivat, farmasöytisk preparat inneholdende dette, og mellomprodukter for dets fremstilling
FI971510A FI971510A0 (fi) 1994-10-14 1997-04-11 Atsolijohdannainen

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24948894 1994-10-14
JP6/249488 1994-10-14
JP6/251121 1994-10-18
JP25112194 1994-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996011916A1 true WO1996011916A1 (fr) 1996-04-25

Family

ID=26539322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/002085 WO1996011916A1 (fr) 1994-10-14 1995-10-12 Derive d'azole

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5981559A (ja)
EP (1) EP0786457B1 (ja)
JP (1) JP3061862B2 (ja)
KR (1) KR100386392B1 (ja)
CN (1) CN1107059C (ja)
AT (1) ATE218132T1 (ja)
AU (1) AU699476B2 (ja)
CA (1) CA2202623A1 (ja)
DE (1) DE69526862T2 (ja)
FI (1) FI971510A0 (ja)
HU (1) HUT77609A (ja)
MX (1) MX9702670A (ja)
NO (1) NO309268B1 (ja)
RU (1) RU2161612C2 (ja)
TW (1) TW381088B (ja)
WO (1) WO1996011916A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057935A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique
US6376671B1 (en) 1997-06-17 2002-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd 2−スルファモイル安息香酸誘導体

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US7176243B2 (en) * 2000-06-02 2007-02-13 The General Hospital Corporation CaR receptor as a mediator of migratory cell chemotaxis and/or chemokinesis
WO2002087589A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7851486B2 (en) * 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7507531B2 (en) * 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
CA2539276A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20070053844A1 (en) * 2005-05-18 2007-03-08 Pulmatrix Inc. Formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
US8394841B2 (en) 2007-02-22 2013-03-12 Irm Llc Compounds and methods for modulating G protein-coupled receptors
WO2012030645A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
WO2012030664A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
US9433576B2 (en) 2010-09-29 2016-09-06 Pulmatrix, Inc. Cationic dry powders
AU2011308865B2 (en) 2010-09-29 2017-01-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
KR20200027533A (ko) 2017-07-04 2020-03-12 주식회사 인투셀 절단성 링커를 포함하는 화합물 및 이들의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0276864A (ja) * 1988-07-12 1990-03-16 Ici Pharma チアゾール、その製造方法および該化合物を含有する炎症性および/またはアレルギー性疾患治療剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH0532613A (ja) * 1991-07-29 1993-02-09 Terumo Corp フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532613A (en) * 1976-06-24 1978-01-11 Shinkou Burain Kk Crepe forming method for paper
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0276864A (ja) * 1988-07-12 1990-03-16 Ici Pharma チアゾール、その製造方法および該化合物を含有する炎症性および/またはアレルギー性疾患治療剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH0532613A (ja) * 1991-07-29 1993-02-09 Terumo Corp フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057935A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique
US6255321B1 (en) * 1997-06-17 2001-07-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
US6376671B1 (en) 1997-06-17 2002-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd 2−スルファモイル安息香酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI971510A (fi) 1997-04-11
AU699476B2 (en) 1998-12-03
US5981559A (en) 1999-11-09
DE69526862D1 (de) 2002-07-04
RU2161612C2 (ru) 2001-01-10
NO309268B1 (no) 2001-01-08
EP0786457A1 (en) 1997-07-30
KR100386392B1 (ko) 2003-10-11
KR970706265A (ko) 1997-11-03
TW381088B (en) 2000-02-01
NO971685D0 (no) 1997-04-11
EP0786457A4 (en) 1997-12-29
HUT77609A (hu) 1998-06-29
CA2202623A1 (en) 1996-04-25
CN1107059C (zh) 2003-04-30
EP0786457B1 (en) 2002-05-29
CN1160397A (zh) 1997-09-24
FI971510A0 (fi) 1997-04-11
NO971685L (no) 1997-06-13
ATE218132T1 (de) 2002-06-15
JP3061862B2 (ja) 2000-07-10
AU3673095A (en) 1996-05-06
DE69526862T2 (de) 2003-01-02
MX9702670A (es) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996011916A1 (fr) Derive d&#39;azole
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
CA2787121C (en) Aminopyridine derivatives as anti-malarial agents
CN111295382B (zh) 作为法尼酯x受体调节剂的桥联双环化合物
AU2006276231B2 (en) HIV reverse transcriptase inhibitors
CN105992759B (zh) 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
WO1993022298A1 (en) Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2008038768A1 (fr) Composé ayant une structure de pyrimidine bicyclique et composition pharmaceutique comprenant le composé
WO2005060958A1 (en) (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes
TW200800182A (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivatives substituted by ring-type groups
KR20100098534A (ko) 바이러스 폴리머라제 억제제
WO2007085136A1 (fr) Dérivés de 1,3-benzodioxolecyclopentène, procédé de préparation et applications médicales
US9567304B2 (en) Quinazolinedione derivative
JP2011513222A (ja) テトラヒドロチエノピリジン
CN112707854B (zh) 吡咯酰胺类化合物及其用途
JP4986927B2 (ja) 医薬
JP2000063363A (ja) 新規なトリアゾール誘導体
JPH05194403A (ja) 複素環置換されたキノリルメトキシ−フエニルアセトアミド
KR20050040746A (ko) PPARγ와 PPARα의 활성을 항진시키는 신규화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 함유한 약제 조성물
JP5514716B2 (ja) アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
CN110627781B (zh) 一种新的罗格列酮类似物及其制备方法和应用
WO1998008820A1 (fr) Composes de benzenesulfone et sels de ces derniers
CZ163693A3 (en) Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolylmethoxyphenyl-cycloalkylacetic acid
WO2010113952A1 (ja) ムスカリン受容体拮抗薬

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1997/002670

Country of ref document: MX

Ref document number: 95195649.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AU BB BG BR BY CA CN CZ EE FI GE HU IS JP KE KG KR KZ LK LR LT LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL RO RU SD SG SI SK TJ TM TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970701880

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995934280

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 971510

Country of ref document: FI

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2202623

Country of ref document: CA

Ref document number: 2202623

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995934280

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08809466

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970701880

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995934280

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970701880

Country of ref document: KR