KR20200027533A - 절단성 링커를 포함하는 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

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윤상현
이향숙
박옥구
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Abstract

절단가능 링커를 포함하는 화합물, 이의 용도, 및 상기 화합물을 제조하기 위한 중간 화합물이 제공되고, 그리고 더 상세하게는, 본 발명의 절단가능 링커를 포함하는 화합물은 특이적 기능 또는 활성을 갖는 활성제 (예를 들어, 약물, 독소, 리간드, 검출용 프로브, 등), SO2 상기 활성제를 선택적으로 방출할 수 있는 작용기, 및 외부 자극에 의해 화학적 반응, 물리화학 반응 및/또는 생물학적 반응을 유발하는 작용기를 포함할 수 있고, 그리고 추가로, 원하는 표적 수용체에 대해 결합 특이성을 갖는 리간드 (예를 들어, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 등)를 포함할 수 있다.

Description

절단가능 링커를 포함하는 화합물 및 이의 용도
관련 출원
본원은 하기의 이점을 주장한다: U.S. 특허 가출원 번호 62/597,226(2017년 12월 11일 출원), 및 한국 특허 출원 번호 10-2017-0084805(2017년 7월 4일 출원). 각각의 이들 출원의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다
항체-약물 콘주게이트 (ADC)는 다양한 암에 걸쳐 효능을 갖는 항종양 제제의 강력한 부류로서 부상하고 있다. ADC는 통상적으로 3개의 뚜렷한 특징: 세포-결합제 또는 표적화 모이어티; 링커; 및 세포독성 약물을 포함한다. ADC의 링커 성분은 바람직한 표적-특이성을 보유하고, 즉, 종양 세포에서 높은 활성을 갖지만, 건강한 세포에서는 낮은 활성을 갖는 표적화된 항암제의 개발에서 중요한 특징이다.
따라서, ADC를 제조하는데 유용한 개선된 링커가 필요하다.
본 발명은 절단가능 링커를 포함하는 화합물 및 콘주게이트 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 대표적인 화합물 및 콘주게이트는 원하는 기능 또는 활성을 갖는 활성제 (예를 들어, 화학적 인자, 생물학적 인자, 호르몬, 올리고뉴클레오타이드, 약물, 독소, 리간드, 검출용 프로브, 등)를 포함한다. 그리고 대표적인 화합물 및 콘주게이트는 소정의 조건 하에서 화학 반응 (예를 들어, 물리 화학적 반응 및 / 또는 생물학적 반응)을 수행하여 친핵성 헤테로 원자를 방출하는 작용기 및 친 핵성 헤테로 원자에 근접하여 위치 된 SO2 작용기를 포함한다. 이 때, 상기 분자 내 고리 화 반응에서 친 핵성 헤테로 원자와 반응하여 활성제를 방출 할 수있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 추가로, 원하는 표적 수용체 또는 표적 세포와 연관된 다른 분자에 대해 결합 특이성을 갖는 표적화 모이어티 (예를 들어, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 등)를 포함한다.
정의
용어 "알킬"의 의미는 당업계에서 이해된다. 예를 들어, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예컨대 "알콕시", "할로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", 및 동종의 것의 일부로서 사용된 "알킬"은, 완전히 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭할 수 있다. 전형적으로, 직쇄 또는 분지형 알킬 기는, 달리 정의되지 않는 한 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비환형 기이다. 직쇄 및 분지형 알킬 기의 예는, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸, 다만 이에 제한되지 않는다. C1-C6 직쇄 또는 분지형 알킬 기는 또한 일명 "저급 알킬" 기로 지칭된다. 2개의 개방 원자가를 갖는 알킬 기는 때때로, 알킬렌과 같이 "엔" 접미사와 함께 언급된다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
나아가, 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함할 수 있고, 그것의 후자는 탄화수소 백본(backbone)의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 그와 같은 치환체는, 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 당업자는, 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모어어티가, 적절한 경우 자체 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체는 치환된 및 비치환된 형태의 알킬, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 기, 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 예시적인 치환된 알킬은 아래에 기재되어 있다. 사이클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN, 및 기타 동종의 것으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "Cx-Cy"는, 화학적 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용될 때, 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함할 수 있다. 이 때, "x" 및 "y"는 1 내지 약 20에서 선택된 정수이고, 그리고 x는 y보다 더 적은 값의 정수이고, 그리고 x 및 y는 동일한 값이 아니다. 예를 들어, 용어 "Cx-Cy-알킬"은 치환된 또는 비치환된 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 이 때, 상기 탄화수소 기는, 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 등을 포함하는 할로알킬 기를 포함하여, 사슬에, x 내지 y 개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지형-사슬 알킬 기를 포함한다. 용어들 "C2-Cy-알케닐" 및 "C2-Cy-알키닐"은 길이가 유사한 치환 또는 비치환 된 불포화 지방족 그룹 및 상기 기재된 알킬에 대한 가능한 치환을 지칭하되, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합 각각을 함유하는 치환된 또는 비치환된 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 헤테로알킬에 적용되는 바와 같이, "Cx-Cy"는, 기가 사슬 중 x 내지 y 수의 탄소 및 헤테로원자를 함유함을 나타낸다. 탄소환형 구조, 예컨대 아릴 및 사이클로알킬 기에 적용되는 바와 같이, "Cx-Cy"는, 상기 고리가 x 내지 y 개수의 탄소 원자를 포함함을 나타낸다.
용어 "알콕시"의 의미는 당업계에서 이해되고, 그리고 예를 들어, 상기에 부착된 산소를 갖는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기를 지칭할 수 있다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어들 "할(hal)", "할로(halo)", 및 "할로겐"는 명세서 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되고 불소 또는 플루오로 (F), 염소 또는 클로로 (Cl), 브롬 또는 브로모 (Br), 또는 요오드 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"의 의미는 당업계에서 이해되고, 그리고 예를 들어, 완전히 포화된 치환 또는 비치환된 환형 탄화수소를 지칭할 수 있다. 사이클로알킬은 단환형 및 이환형 고리를 포함한다. 전형적으로, 단환형 사이클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이환형 사이클로알킬의 제2 고리는 포화된, 불포화된, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은, 1, 2, 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유된 이환형 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은, 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환형 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 이환형 사이클로알킬의 제2 고리는 포화된, 불포화된 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 환형 탄화수소 이다.
용어 "아릴"의 의미는 당업계에서 이해되고, 그리고 예를 들어, 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족기를 지칭할 수 있되, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"는 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환형 고리계를 포함하되, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 펜안트렌, 페놀, 아닐린, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어들 "헤테로사이클릴" 및 "복소환"의 의미는 당업계에서 이해되고, 그리고 예를 들어, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭할 수 있고, 상기 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 그와 같은 헤테로사이클은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환형 고리계를 포함하되, 상기 고리 중 적어도 하나는 복소환형이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 파이롤리딘, 모폴린, 락톤, 락탐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"의 의미는 당업계에서 이해되고, 그리고 예를 들어, 지칭한다 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 지칭할 수 있고, 상기 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"는 또한, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환형 고리계를 포함하되, 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어 "치환된"은 모이어티의 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상의 수소를 대체하는 치환체를 가지고 있는 모이어티를 지칭한다. 당업자는 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따른다는 암시된 조건을 "치환" 또는 "으로 치환된(substituted with)"이 포함한다는 것을 이해할 것이다. 또한 상기 치환은, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 등에 의해 자발적으로 변형하지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 허용되는 치환체는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지 및 비분지, 탄소환형 및 복소환형, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상의 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이 할 수있다. 본 발명을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환체 및/또는 수소 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본 명세서에 기재된 임의의 치환체, 예컨대, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 알킬, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 당업자는, 치환체가 적절하다면 지환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. "비치환된"으로서 구체적으로 언급되지 않으면, 본 명세서에서 화학적 모이어티 지칭은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티 지칭은 두 치환된 및 비치환된 변이체를 암시적으로 포함한다.
투여가 고려되는 용어 "대상체"는, 예를 들어, 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청소년, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 다른 영장류 (예를 들어, 사이노몰구스 원숭이, 붉은털원숭이); 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는, 포유동물 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개; 및/또는 상업적으로 관련된 조류를 포함하는, 조류 예컨대 닭, 오리, 거위, 메추라기, 및/또는 칠면조를 포함한다. 바람직한 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 병태를 "예방하는" 치료제는, 예를 들어, 통계적인 샘플에서, 미치료 대조군 샘플에 비하여 치료 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키는, 또는 미치료 대조군 샘플에 비하여 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 이의 개시를 지연시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 기술적으로 인식되고, 상기 대상 조성물 중 하나 이상의 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 원치않는 병태의 임상 징후 (예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)에 앞서 투여되면 치료는 예방적이고 (즉, 원치않는 병태 발생하지 않도록 숙주를 보호하고), 반면에 원치않는 병태의 징후 이후 투여되면, 치료는 치료적이다, (즉, 존재하는 원치않는 병태 또는 이의 부작용을 약화, 개선, 또는 안정화하기 위한 것이다).
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 단독으로 사용될 수 있거나 치료적 화합물 또는 제제의 또 다른 유형과 공동으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료적 화합물이 신체에서 여전히 효과적인 동안 제2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료적 화합물의 임의의 투여 형태를 지칭한다 (예를 들어, 2개의 화합물은 대상체에서 동시에 효과적이고, 이는 2개의 화합물의 상승작용 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료적 화합물 및 콘주게이트는 동일한 제형 내에 또는 별도의 제형 내에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료적 화합물 및 콘주게이트는 서로 1시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 또는 한 주 내에 투여될 수 있다. 따라서, 그와 같은 치료를 받은 대상체는 상이한 치료적 화합물 및 콘주게이트의 조합 효과로부터 유익할 수 있다.
용어들 "비정상 세포 성장" 및 "증식성 장애"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "비정상 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 기전에 독립적인 세포 성장을 지칭한다 (예를 들어, 접촉 억제의 손실). 이는, 예를 들어, 하기의 비정상 성장을 포함한다: (1) 돌연변이된 티로신 키나제를 발현시키거나 수용체 티로신 키나제의 과-발현에 의해 증식되는 종양 세포 (종양); (2) 비정상적인 티로신 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식되는 임의의 종양; (4) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식되는 임의의 종양; 및 (5) 비정상적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포.
용어들 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서 생리적 병태를 지칭하거나 기재한다. "종양"는 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 그와 같은 암의 더 많은 특정 예는 편평상피 세포 암 (예를 들어, 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포 암, 위장 암을 포함하는 위 또는 위암, 췌장 암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 급성 백혈병, 뿐만 아니라 머리/뇌 및 목 암을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 콘주게이트
본 개시내용은 식 (I')의 콘주게이트를 제공한다:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중:
CB는 표적화 모이어티이고;
cb 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
각각의 D-L은 독립적으로 식 (I")의 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00002
각각의 Q는, 독립적으로, 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N을 통해 L'에 연결된 활성제이고;
Z'는 연결 기이고;
L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
X는 -O-, -C(Rb)2-, 또는 -N(Rc)-, 바람직하게는 -O-이고;
Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
X 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
TG는 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고 X-SO2 및 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
2개의 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성하고,
단, w가 0일 때, q는 1이다.
각각의 활성제는 아래에 더 상세히 기재된 바와 같이 임의의 적합한 활성제일 수 있다. 많은 전통적 콘주게이션 방법이, 안정한 연결기를 형성하기 위해, 특정 작용기, 예컨대 아민 또는 하이드록실 기를 갖는 것을 요구하는 반면, 본 명세서에서 개시내용은, 유발 기를 활성화시키는 사전결정된 조건 하에서 방출을 여전히 허용하면서, 본 명세서에 개시된 콘주게이트에서 안정한 연결기를 형성하기 위해, 작용기, 예컨대 페놀 및 삼차 아민을 사용하여 연결 형성하기 위한 전략을 제공한다.
많은 적합한 유발 기는 당해 기술에 공지되어 있고, 예시적인 유발 기 및 이들을 활성화시키는 조건은, 아래 Y에 대하여 기재된 모이어티처럼, 아래 논의된다. 일부 유발 기는 N, O, 또는 S 원자를 포함하지만, 비-친핵성 형태이다. 예를 들어, NO2 기는, 환원 조건 하에서, SO2와 반응할 수 있는 NH2 또는 NHOH 기로 환원되는 유발 기이고, 아세테이트 기는, 가수분해의 조건 하에서, SO2와 반응할 수 있는 하이드록실 기로 가수분해되는 유발 기이다. 다른 유발 기는 N, O, 또는 S 원자를 포함하지 않지만, 활성화된 경우 친핵성 N, O, 또는 S 원자로 전환된다. 예를 들어, 보로네이트 기는, 산화 조건 (예컨대 과산화물) 하에서, SO2와 반응할 수 있는 하이드록실 기로 전환되는 유발 기이다. 바람직하게는, 유발 기는 그것을 활성화시키는 조건이, 콘주게이트의 다른 부분을 절단하거나 분해하지 않고 선택적으로 수행하도록 선택된다. 일단 친핵성 N, O, 또는 S 원자가 생성되면, 그 원자는 SO2 모이어티를 분자내로 공격하여 고리를 형성하면서, 모이어티 (Q)q-(L')w-H (식중 H는 SO2 모이어티에 예전에 부착된 Q 또는 L'의 헤테로원자에 결합된다)를 배출시킨다.
w가 0인 구현예에서, q는 1이고 Q는 헤테로원자를 통해 SO2에 직접적으로 부착된다. 따라서, 유발 기 활성화는 SO2 모이어티를 분자내로 공격하여 고리를 형성하면서, 활성제 Q-H (식중 H는 SO2에 예전에 부착된 헤테로원자에 결합된다)를 배출시키는 친핵성 헤테로원자를 생성한다.
w가 1인 구현예에서, L'는, 동일 또는 상이할 수 있는, Q의 다중 발생의 부착을 허용하도록 선택될 수 있다. 따라서, Q의 각각의 사례는 스페이서 모이어티를 통해 SO2에 간접적으로 부착된다. 그와 같은 구현예에서, 유발 기 활성화는 SO2 모이어티를 분자내로 공격하여 고리를 형성하면서, 모이어티 (Q)q-L'-H (식중 H는 SO2에 예전에 부착된 L'에서 헤테로원자에 결합된다)를 배출시키는 친핵성 헤테로원자를 생성한다. 그와 같은 구현예에서, 방출된 헤테로원자는 활성제(들) Q (예컨대 Q가 사차 암모늄으로서 L'에 부착된 삼차 아민을 갖는다면) 또는 Q-H를 배출하는 분자내 반응을 유발시킨다. 예를 들어, 헤테로원자는 Q-H의 하이드록실로 형성된 에스테르 모이어티와 분자내 고리화 반응을 수행하여, 고리를 형성하고 활성제 Q-H 방출할 수 있다. 대안적으로, 헤테로원자는 활성제 Q 또는 Q-H를 배출하는 분자내 호변이성질체화가 발생할 수 있다.
Ar은, 분자내 고리화를 경험하는 모이어티가 유발 기의 활성화 후 그 반응을 촉진시키기 위해 매우 근접하여 유지되도록, 바이사이클 또는 다른 폴리사이클의 고리를 포함하는, 임의의 적합한 고리일 수 있다. 다른 유형의 고리, 예컨대 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐이 유사한 기하학적 구조를 강제할 수 있어도, 그와 같은 고리상의 치환기의 강성 구조는 반응성 부분의 유리한 배치를 보장하기 때문에, 방향족 및 헤테로방향족 고리의 평면 특징은 바람직하다. 5- 또는 6-원 고리, 및/또는 고리에서 헤테로원자의 수 또는 동일성, 및/또는 다른 고리 상에서 치환체 (예를 들어, 전자 공여 또는 전자 끄는 치환체)는 고리의 생성 각도에 기초하여 고리화 속도를 조절하도록 선택될 수 있다. 유사하게, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 고리의 더욱 유연한 형태는 분자내 고리화의 속도를 늦추고자 할 때 유용할 수 있다.
Z'는 Ar을 하나 이상의 CB 기에 연결하는 임의의 적합한 연결 기일 수 있다. 전형적으로, 연결기는 수용성을 촉진하고 접합체의 응집을 방해하기에 충분히 친수성이어야 한다. 이를 위해 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 펩티드 서열, 전하-함유 모이어티 (예컨대 카복실레이트, 아민, 질소-함유 고리, 등)와 같은 모이어티를 포함시킴으로써 포함될 수있는 임의의 알킬 사슬의 소수성 특성의 균형을 잡을 수있다. 모듈식 방식에서 콘주게이트를 제조하는 것이 종종 유리하기 때문에, Z'는 하나의 반응 모이어티의 또 다른 것에의 콘주게이션에서 비롯하는 작용기인, 연결 단위를 함유할 수 있다. 대표적인 연결 단위는 아래에서 더 상세히 (예를 들어, 변수 Z에 관련되어) 논의되고, 통상 연결 기는 아미드, 트리아졸, 옥심, 카바메이트, 등을 포함한다. 대표적인 Z' 기는 L1'-Z 기를 아래에서 더 상세히 논의된 바와 같이 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 CB에 부착된 모든 D-L 기는 동일하지만, 다른 구현예에서, 각각의 CB는 2개 이상의 별개의 D-L 기에 부착될 수 있다. 예를 들어, 일부 D-L 기는 제1 조건 하에서 활성화된 유발 기를 가질 수 있지만, 다른 D-L 기는 제2 조건 하에서 활성화된 유발 기를 가질 수 있고, 이로써, 예를 들어, 하나의 활성제는 제1 조건 하에서 선택적으로 방출될 수 있지만 제2 활성제는 제2 조건 하에서 선택적으로 방출될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 식 (I")에서 기재된 바와 같이 식 (I')에서 기 D-L의 형성 중간체 또는 시약으로서 쓰일 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
각각의 Q는, 독립적으로, 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N을 통해 L'에 연결된 활성제이고;
Z'는 부재이거나 연결 기이고;
L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
X는 -O-, -CRa 2-, 또는 -NR'-, 바람직하게는 -O-이고;
Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
Y'는 가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
X 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
TG는 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2와 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성한다.
식 (I') 및 (Ia)의 특정 구현예에서, -Y'는 -(CH2)yNR"-, -(CH2)yO- 또는 -(CH2)yS-이고y가 1일 때, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치되고; R"는 수소 또는 C1-C6-알킬이고; 그리고 y는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다. 일부 그와 같은 구현예에서, TG는 β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β-갈락토시드와 β-글루쿠로나이드의 조합이다.
식 (I') 및 (Ia)의 일부 구현예에서, (L')w는 각각의 Q를 -SO2-에 연결하고; 그리고 각각의 Q는 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N를 통해 L' 기 중 하나에 연결되고, Q의 헤테로원자를 포함하는 -O-, -OC(O)-, -OC(O)O- 또는 -OC(O)NH- 연결을 형성하는 활성제이다.
다른 구현예에서, (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택된다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
식 중:
Q는 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N를 통해 L'에 연결된 활성제이고,
X4는 부재이거나 Q의 헤테로원자를 포함하는 -O-, -OC(O)-, -OC(O)O- 또는 -OC(O)NH- 연결를 형성하고;
X1는 -O- 또는 -NRa-이고;
X2 는 -O-, -OC(O)-, -OC(O)O- 또는 -OC(O)NH-이고;
X3는 -OC(=O)-이고;
w'는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 예를 들어, 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, 및 -(CH2)uSO2Ru3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
일부 그와 같은 구현예에서, (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택된다:
Figure pct00006
또한, 본 발명은 식 (I')에 따른 콘주게이트 또는 식 (Ia)에 따른 화합물을 제조하는 중간체를 제공하되, 상기 식들 중 (Q)q-(L')w는 (Q)q-(L')w의 부착을 허용하기 위하여 이탈기, 예컨대 할로겐 (바람직하게는 불소)에 의해 대체된다..
특정 그와 같은 구현예에서, Z'는 반응성 기 (예를 들어, Z에 대해 아래에서 보다 상세히 논의된 바와 같은 전구체 기)를 포함하는데, 이는 사용되어 화합물을 유발 제제, 예컨대 CB에 부착시키고 (예를 들어, 상기에 더 상세히 논의된 식 (I')의 화합물을 제조하기 위해), 단단한 표면 (예를 들어, 고체-지지된 어레이, 또는 센서 입자를 형성하기 위해), 또는 관심있는 임의의 다른 분자 또는 지지체에 부착시킬 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 식 (I')의 화합물은 하기부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
및
Figure pct00010
식 중:
R1는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
다른 구현예에서, 식 (I')의 화합물은 하기부터 선택된다:
Figure pct00011
및
Figure pct00012
또 다른 구현예에서, 식 (I')의 화합물은 하기부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
다른 구현예에서, 식 (I')의 화합물은 하기부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
특정 바람직한 구현예에서, Z는 식 (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M), 또는 (N)의 구조를 갖는 연결 기이다:
Figure pct00019
식 중:
*는 CB에 대한 부착점이고;
**는 Ar에 대한 부착점이고;
Re는 알킬이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
X4는 -NHC(O)-(CH2)g-NH- 또는 -C(O)NH-(CH2)h-NH-이고;
Wb1 및 Wb2 각각은 독립적으로 -C(O)NH-, -NHC(O)-,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이고;
L2는 선택적으로 존재하는 스페이서 모이어티이고, 그리고 하나 이상의 치환체, 예컨대 C1-C6 알킬, C5-C14 아릴, 및 C3-C8 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있다. 이 때, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은, 예를 들어, C1-C10 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, -(CH2)uCO2H, -(CH2)uCO2Ru1, 및 -(CH2)uSO2Ru3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 이 때, Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, C1-C15 알킬, C6-C20 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이고; 그리고 u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
R12는 수소, C1-C8 알킬, 또는 아미노산 모이어티, 예컨대 천연 아미노산 모이어티이고;
b, c, d, e, g, h, o, 및 qq 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
다른 구현예에서, Z는 식 (F'), (G'), (H'), (J'), (K'), (L'), (M'), 또는 (N')의 구조를 갖는 연결 기이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
특정 바람직한 구현예에서, CB는 하기부터 선택된다:
Figure pct00024
및
Figure pct00025
특정 바람직한 구현예에서, (Q)q-(L')w는 하기부터 선택된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
식 (I)의 화합물이 본 명세서에 또한 제공된다:
Figure pct00030
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
X는 -O-, -CH2- 또는 -NR'-;
R'는 수소, C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 또는 C2-C20-헤테로아릴이고;
Ar은 C5-C20-방향족 고리, C2-C20-헤테로방향족 고리, C2-C30-융합 고리, 또는 C5-C20-방향족 고리-C2-C20-헤테로방향족 고리;
R은 Ar 또는 -L1'-Z-(CB)cb, 바람직하게는 -L1'-Z-(CB)cb상의 치환체이고;
L1'는 C1-C200-알킬렌 또는 C1-C200 알킬렌이되, 이는 펩타이드 결합, 아미노 결합, 에테르 결합, 트리아졸 결합, 테트라졸 결합, 당 결합, 설폰아미드 결합, 포스포네이트 결합, 설포 결합, 또는 덴드리머 구조 중 적어도 하나를 추가로 포함하고;
Z는 CB 및 L1' 또는 반응성 기 (예를 들어, 이는 CB에 대한 연결을 가능하게 함)를 연결하는 연결 단위고;
CB는 수용체에 결합하는 특성을 갖는 표적화 모이어티, 예컨대 리간드 이고;
cb는 0, 1, 또는 2의 값을 갖는 정수이고;
n는 1, 2, 3, 또는 4의 값을 갖는 정수이고;
Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00031
또는 -Y'-TG이고, 바람직하게는 Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00032
또는 -Y'-TG이고;
R1는 C1-C6 알킬이고;
r은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
Ar1는 C6-C20 아릴렌이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 하이드록시이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y'는 -(CH2)xNR"-, -(CH2)xO-, 또는 -(CH2)xS-이고;
R"는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
x는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
TG는 유발 기이고;
Q는 -Q1 또는 -L'-(Q1)w이고;
L'는 하나의 말단에서 -O- 또는 -NR"'-를 가지며 또 다른 말단에서 -O-, -OC(O)-, -O(CO)O-, -OC(O)NR"'- 또는 -OC(O)NR4CH2O-를 갖는 C7-C30-탄화수소 스페이서이고, 이 때, 상기 -O-, -OC(O)-, -O(CO)O- 또는 -OC(O)NR""-는 C7-C30 탄화수소 스페이서 내에 추가로 포함될 수 있고, 상기 C7-C30 탄화수소 스페이서는 하나 이상의 치환체, 예컨대 C1-C6 알킬, C5-C14 아릴, 및 C3-C8 헤테로아릴로 추가로 치환되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은, 예를 들어, C1-C10 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, -(CH2)uCO2H, -(CH2)uCO2Ru1, 및 -(CH2)uSO2Ru3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고, Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, C1-C15 알킬, C6-C20 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이고; 그리고 u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
Q1는 -OH, -NH-, -NR5R6, -SH, -SO2NH2, 또는 -COOH 중 적어도 하나의 작용기를 포함하는 활성제이고;
R4는 수소, C1-C6-알킬, C5-C14-아릴, 또는 C3-C8-헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환되거나 비치환되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C9-사이클로알킬 또는 C5-C10-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 치환되거나 비치환되고;
R"' 및 R"" 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고; 그리고
w는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 외부 자극에 의해 분자내 고리화를 유도할 수 있는 작용기 (예를 들어, Y)를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 작용기는 X에 대해 오르토-위치에서 도입된다.
일부 구현예에서, R'는 C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 또는 C2-C20-헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Ar은 C5-C20-방향족 고리, C2-C20-헤테로방향족 고리, C2-C30-융합 고리, 또는 C5-C20-방향족 고리-C2-C20-헤테로방향족 고리이다. 예를 들어, Ar은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 또는 퀴놀론 고리일 수 있다. 바람직하게는, Ar은 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00033
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)에 따른 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00034
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이되, R은 수소, 할로겐 (hal), 알데하이드, 아세탈, 케탈, -R*, -OR*, -SR*, -NR*R**, -C(hal)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, -N3, -NC, -C(O)R*, -OC(O)R*, -OS(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2OR*, -OS(O)OR*, -OS(O)2OR*, -S(O)NR*R**, -S(O)2NR*R**, -S(O)R*, -OP(O)(OR*)2, -P(O)(OR*)2, -OP(OR*)2, -OP(OR*)N(R**)2, -OP(O)(OR*)N(R**)2, -PR*, -P(O)2, -P(O)R*, -C(O)hal, -C(S)R*, -CO2R*, -C(S)OR*, -C(O)SR*, -C(S)SR*, -C(O)NR*R**, -C(S)NR*R**, -C(=NR*)NR*R**, -NR*C(O)R**, -NR*S(O)2OR**, -NR*S(O)R**, -NR*C(O)NR**, -SS-R*, 또는 -R*SSR** 으로부터 선택되고, 식 중:R* 및 R** 각각은 독립적으로 수소, C1-C18 알킬, C6-C20 아릴, C3-C15 복소환 또는 C3-C20 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이되, R은 수소 또는 *-(La-A1-Lb-Lc-Z)m-CB이고; 식 중:
La는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
A1는 -C(O)NR*-, -NR*C(O)-, -NR*-, -O-, -PO3-, -OPO3-, -SO-, -SO2- 또는 -SO3-이고;
Lb는 -(CH2CH2O)a- 또는 -(CH2)a-이고;
R*는 수소, C1-C18-알킬, C6-C20-아릴, C3-C15-복소환, 또는 C3-C20 헤테로아릴이고;
a는 1 내지 약 20의 값을 갖는 정수이고;
Lc는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
n는 1 내지 약 2의 값을 갖는 정수이고; 그리고
Z는 CB 및 Lc를 연결하는 연결 단위고; 또는
Z는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00035
Figure pct00036
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡CRa)로부터 선택된 전구체이고, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이고;
CB는 표적화 모이어티, 예컨대 수용체에 결합할 수 있는 리간드이고; 그리고
m는 0, 1, 또는 2의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이되, R은 수소 또는 *-La-A1-Lb-Lc-Z이고; 식 중:
La는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
A1는 -C(O)NR*-, -NR*C(O)-, -NR*-, -O-, -PO3-, -PO4-, -SO-, -SO2-, 또는 -SO3-이고;
Lb는 -(CH2CH2O)a- 또는 -(CH2)a-이고;
R*는 수소, C1-C18-알킬, C6-C20-아릴, C3-C15-복소환, 또는 C3-C20-헤테로아릴이고;
a는 1 내지 약 20의 값을 갖는 정수이고;
Lc는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
n는 1 내지 약 2의 값을 갖는 정수이고; 그리고
Z는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00037
Figure pct00038
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra로부터 선택된 전구체이고, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이고, R은 *(-La-A1-Lb-Lc-Z)m-CB이고; 식 중:
La는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
A1는 -C(O)NR*-, -NR*C(O)-, -NR*-, -O-, -PO3-, -PO4-, -SO-, -SO2- 또는 -SO3-이고;
Lb는 -(CH2CH2O)a- 또는 -(CH2)a-이고;
R*는 수소, C1-C18-알킬, C6-C20-아릴, C3-C15-복소환, 또는 C3-C20-헤테로아릴이고;
a는 1 내지 약 20의 값을 갖는 정수이고;
Lc는 단일 결합 또는 C1-C20-알킬렌이고;
n는 1 내지 약 2의 값을 갖는 정수이고;
Z는 CB 및 Lc를 연결하는 연결 단위고;
CB는 표적화 모이어티, 예컨대 수용체에 결합하는 특성을갖는 리간드이고; 그리고
m는 1 내지 2의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이고, L'는 C7-C30 탄화수소 스페이서이되, 이는 -O-, -OC(O)-, -O(CO)O- 또는 -OC(O)NR""-를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이되, Q는 하기로부터 선택된 -L'-(Q1)w이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
및
Figure pct00041
식 중:
Q1는 -OH, -NR5R6, -SH, 및 -COOH로부터 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함하는 활성제이고;
Q2는 -NR5R6를 포함하는 활성제이고;
X1는 -O- 또는 -NR"'-이고;
X2 및 X4 각각은 독립적으로 부재하거나 -O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, 및 -OC(O)NH-으로부터 선택된 것이고;
X3는 -OC(=O)-이고;
R5 및 R6는 상기에서 정의된 것과 동일하고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C14 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이고, R9 및 R10의 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-C10 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, 및 -(CH2)uSO2Ru3로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고, 그리고 Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, C1-C15 알킬, C6-C20 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이고; 그리고 u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
R"'는 수소 또는 C1-C6-알킬이고; 그리고
w는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이다.
특정 구현예에서, -L'-(Q1)w는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00042
-OH, -NR5R6, -SH, 및 -COOH로부터 선택된 Q, Q1, 또는 Q2의 적어도 하나의 작용기는 L'에 대한 활성제의 연결점으로서 쓰인다. 작용기는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드, 설폰아미드, 설포네이트, 설페이트, 또는 다른 적합한 연결의 일부로서 존재할 수 있고; 즉, -OH, -NR5R6, -SH, 및 -COOH 모이어티는 있는 그대로 존재하지 않지만, 활성제는 콘주게이트의 일부이다.
일부 구현예에서, Q2는 -NR5R6를 포함하는 활성제이고, 상기 활성제는 사차 아민 구조에서 결합할 수 있고, 예를 들어 상기 활성제 중 -NR5R6 모이어티는 L'을 갖는 사차 아민 연결을 형성할 수 있다.
식 (I"), (Ia), (I), (II), 및 (III)의 일부 구현예에서, R4는 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 그와 같은 구현예에서, R4는 C1-C10 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, -(CH2)uCO2H, -(CH2)uCO2Ru1, 및 -(CH2)uSO2Ru3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, C1-C15-알킬, C6-C20-아릴, 또는 C3-C10-헤테로아릴이고; 그리고 u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
식 (I"), (Ia), (I), (II), 및 (III)의 일부 구현예에서, R5 및/또는 R6는 -NR7R8로 치환된 헤테로아릴이고 R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C9-사이클로알킬, 또는 C5-C14-아릴이다.
식 (I"), (Ia), (I), (II), 및 (III)의 일부 구현예에서, Q 또는 -(L')w-(Q)q는 하기부터 선택된다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
특정 구현예에서, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물이 본 명세서에 제공되고, 식 중:
Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHOH, -BR2R3 또는 -Y'-TG이고, 바람직하게는 Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -BR2R3 또는 -Y'-TG이고;
R1는 C1-C6 알킬이고;
r은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
Ar1는 페닐렌, 바이페닐렌, 또는 나프틸렌이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 하이드록시이고;
Y'는 -(CH2)xNR"-, -(CH2)xO- 또는 -(CH2)xS-이고;
R"는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
x는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
R"는 수소 또는 C1-C6-알킬이고; 그리고
TG는 유발 기, 예컨대 β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β-갈락토시드와 β-글루쿠로나이드의 조합이다.
특정 구현예에서, 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 하기부터 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
식 중:
R1는 C1-C6 알킬이고;
R21 및 R22 각각은 독립적으로 수소 또는 아세틸이고;
R은 수소, *-La-A1-Lb-Lc-Z, 또는 식 (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M), 또는 (N)의 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00049
La는 단일 결합 또는 C1-C20 알킬렌이고;
A1는 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-, -O-, -PO3-, -PO4-, -SO-, -SO2- 또는 -SO3-이고;
Lb는 -(CH2CH2O)a- 또는 -(CH2)a-이고;
a는 1 내지 약 20의 값을 갖는 정수이고;
Lc는 C1-C20 알킬렌이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
Wb1 및 Wb2 각각은 독립적으로 -C(O)NH-, -NHC(O)-,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이고;
R12는 수소, C1-C8 알킬, 아미노산 모이어티, -(CH2)sCOR13, 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"CH2CH2)s"Z이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -(C(O)(CH2)s'(X"CH2CH2)s"Z)m-CB이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
Re는 C1-C8-알킬 또는 -(L1'-Z)m-CB이고;
X4는 -NHC(O)-(CH2)g-NH- 또는 -C(O)NH-(CH2)h-NH-이고;
b, c, d, e, g, h, o, 및 q 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s 및 s" 각각은 독립적으로 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
Z는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00052
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10-사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra이고, Ra는 C1-C10 알킬), 또는 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이고;
CB는 하기로부터 선택된 리간드이다:
Figure pct00053
및
Figure pct00054
그리고
Q는 하기부터 선택된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
활성제의 방출
상기에 기재된 바와 같이, 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 유발 기를 활성화하는 화학 반응 다음의 분자내 고리화 반응를 통해 (Q, Q1, Q2에 의해 제시된) 하나 이상의 활성제를 해리시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 화학적 반응은 물리화학 반응 및/또는 생화학적 반응이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 X (예를 들어, O)에 대한 Ar 상의 인접 원자에서 도입된 친핵성 작용기 (Y 또는 Y')를 포함한다. 전형적으로, 친핵성 작용기는 아래에서 추가 상술된 바와 같이 유발 기 (TG)에 의마 차단된다. 활성화 시, 유발 기는 친핵성 작용기를 방출하여 분자내 고리화에서 인접 SO2 모이어티와 반응하고, 궁극적으로 하나 이상의 활성제 (Q, Q1, 또는 Q2)를 방출한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 하나 이상의 활성제는 화학적 반응, 물리화학 반응 및/또는 생화학적 반응 (참고, 예를 들어, 반응식 1) 후 분자내 고리화 반응을 통해 방출되거나, 또는 활성제는 분자내 고리화 반응(참고, 예를 들어, 반응식 2) 후 1,6-제거 또는 1,4-제거를 통해 방출된다.
예로서, Y가 -Y'-TG인 기전은 반응식 1에 도시된다:
반응식 1:
Figure pct00058
Q가
Figure pct00059
일 때의 기전은 반응식 2에 도시된다:
반응식 2:
Figure pct00060
일부 구현예에서, Q1는, 방출될 때, -OH, -NH-, -SH 및 -COOH로부터 선택된 적어도 하나의 작용기를 포함하는 활성제이다. 이들 구현예에 따르면, 본 명세서에서 추가로 기재된 바와 같이, Q1는, 예를 들어 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 카바메이트, 우레아, 옥심, 하이드라존, 등으로부터 선택된 작용기를 통해 -OH, -NH-, -SH 및 -COOH에 의해 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물에 접합된다. 일부 그와 같은 구현예에서, Q2는 Q1 대신에 사용되고, 그리고 Q2는 아민 그룹-함유 약물이다. 다른 구현예에서, Q2는 암모늄 단위와 결합할 수 있는 활성제이다. 또 다른 구현예에서, Q2는 Q2의 방출시 아미 기를 갖는 그것의 최초 형태로 해리될 수 있고, 이 때 상기 활성제는 약물, 독소, 친화도 리간드, 검출용 프로브, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 화학적으로 및 생리적으로 안정하다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 혈액에서 활성제의 해리가 거의 없는 상태에서 원하는 표적 세포에 도달함으로써, 선택적으로 약물을 방출한다.
유발 기 (TG)
일부 구현예에서, 본 발명의 콘주게이트는 유발 기 (TG)를 포함한다. TG는 화학적 반응, 예컨대 생물학적 반응에 의해 절단될 수 있고, 바람직하게는 선택적으로 절단될 수 있는 기이다. 일반적으로, 유발 기는 Y 또는 Y' 그룹의 친핵 본성을 차단하는 역할을 함으로써, 그것에 의해 안정성 (예를 들어, 콘주게이트가 표적 위치에 도달하거나 또는 사전결정된 유발제 조건을 경험하기 전에 자기-희생 또는 분자내 고리화를 예방함으로써)을 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트에 제공한다. 활성화 시, 유발 기는 친핵성 Y 또는 Y' 그룹를 방출하고, 상기에 기재된 바와 같이 자기-희생 또는 분자내 고리화가 일어나도록 한다.
일부 구현예에서, TG는 서열 (예컨대 펩타이드 서열) 또는 모이어티을 포함하되, 이는 TEV, 트립신, 트롬빈, 카텝신 B, 카텝신 D, 카텝신 K, 카스파제 1, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 및 효소 (예를 들어, 산화환원효소, 전달효소, 가수분해효소, 분해효소, 이소머라제, 리가제, 등)에 의해 가수분해될 수 있고/거나 포스포디에스테르, 인지질, 에스테르, β-갈락토스, β-글루코스, 푸코스, 올리고 당, 및 기타 동종의 것으로부터 선택된 모이어티를 포함할 수 있는 동종의 것에 의해 인식된다.
일부 구현예에서, TG는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함하되, 이는 친핵성 시약 조건 (예를 들어, 실릴 에테르, 2-N-아실 니트로벤젠설폰아미드, 불포화된 비닐 설파이드, 활성화 후의 설폰아미드, 말론 디알데하이드-인돌 유도체, 레불리노일 에스테르, 하이드라존, 또는 아실 하이드라존) 하에서 절단될 수 있다.
일부 구현예에서, TG는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있되, 이는 염기성 시약 조건 (예를 들어, 2-시아노에틸 에스테르, 에틸렌 글라이콜릴 디석시네이트, 2-설포닐에틸 에스테르, 알킬 티오에스테르, 또는 티오페닐 에스테르) 하에서 절단될 수 있다.
일부 구현예에서, TG는 광-조사에 의해 절단될 수 있는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 2-니트로벤질 유도체, 펜아실 에스테르, 8-퀴놀리닐 벤젠설포네이트, 쿠마린, 포스포트리에스테르, 비스-아릴하이드라존, 또는 비만 바이-티오프로피온산 유도체).
일부 구현예에서, TG는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있되, 이는 환원제 조건 하에서 절단될 수 있다 (예를 들어, 하이드록실아민, 디설파이드, 레벌리네이트, 니트로, 또는 4-니트로벤질 유도체).
일부 구현예에서, TG는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있되, 이는 산성 조건 하에서 절단될 수 있다 (예를 들어, 당류, tert-부틸카바메이트 유사체, 디알킬 또는 디아릴 디알콕시실란, 오르토에스테르, 아세탈, 아코니틸(aconityl), 하이드라존, β-티오프로피오네이트, 포스포르아미데이트, 이민, 트리틸, 비닐 에테르, 폴리케탈, 및 알킬 2-(디페닐포스피노)벤조에이트 유도체; 알킬 에스테르, 8-하이드록시퀴놀린 에스테르, 및 피콜리네이트 에스테르).
일부 구현예에서, TG는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기를 포함할 수 있되, 이는 산화 조건 (예를 들어, 보로네이트, 근접 디올, 파라메톡시벤질 유도체, 또는 셀레늄 화합물) 하에서 절단될 수 있다.
특정 바람직한 구현예에서, TG는 당류를 포함하되, 이는 산성 또는 효소적 조건 하에서 절단될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 유발 기는 -NO2이되,, 이는 환원 조건 하에서 절단될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 유발 기는 보로네이트이되, 이는 산화 조건 하에서 절단될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 유발 기는 에스테르이되, 이는 산성, 염기성, 또는 효소적 조건 하에서 절단될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 유발 기는 하이드라존이되, 이는 친핵성 조건 하에서 또는 산성 조건 하에서 절단될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 유발 기는 하이드록실아민이되, 이는 환원 조건 하에서 절단될 수 있다.
당류 유발 기
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 당류 유발 기, 예를 들어 하기로부터 선택된 유발 기를 포함한다:
Figure pct00061
및
Figure pct00062
식 중, 각각의 R21는 독립적으로 수소이거나 O-R21가 하이드록시 보호기 (예를 들어, 아세틸)이도록 선택되고; 그리고 R22는 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, C1-C6-알킬)이다. 특정 구현예에서, 하이드록시 보호기는 유기 합성에서 사용될 수 있고 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 비스(2-클로로에톡시)메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 테트라하이드로티오피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 에테르, 테트라하이드로푸라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, 2-(페닐셀레닐)에틸 에테르, t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리페닐 메틸 에테르, α-나프틸디페닐 메틸 에테르, p-메톡시페닐디페닐메틸 에테르, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴 에테르, 트리메틸실릴 에테르, 이소프로필디메틸실릴 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, t-부틸디페닐실릴 에테르, 트리벤질실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, 포르메이트 에스테르, 아세테이트 에스테르, 트리클로로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 이소부티레이트 에스테르, 피발로에이트 에스테르, 아다만토에이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 에스테르, 메틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질티오카보네이트, N-페닐카바메이트, 니트레이트 에스테르, 2,4-디니트로페닐설페네이트 에스테르, 등, 하지만, 이들로 제한되지 않는다.
유발 기로서 보호기
일부 구현예에서, TG는 화학적 반응, 물리화학 반응, 및/또는 생물학적 반응에 의해 절단될 수 있는 기이다. 특정 구현예에서, TG는 보호기이다. 일부 그와 같은 구현예에서, 보호기는 아민 그룹 보호기, 알코올 보호기, 또는 티올 보호기이다.
아민 보호기
특정 구현예에서, 아민 보호기는 유기 합성에서 사용될 수 있는 일반적인 보호기이고, 비제한적으로 하기를 포함한다: m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, 알킬 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), t-부틸 카바메이트(Boc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 벤질 카바메이트, p-메톡시벤질 카바메이트, p-니트로벤질 카바메이트, 디페닐 메틸 카바메이트, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 벤즈아미드, N-프탈이미드, N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, p-톨루엔설폰아미드, 메탄설폰아미드, 등, 하지만, 이들로 제한되지 않는다.
알코올 보호기
특정 구현예에서, 알코올 보호기는 유기 합성에서 사용될 수 있는 일반적인 보호기이고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르 (MOM 에테르), 벤질옥시메틸 에테르 (BOM 에테르), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르 (SEM 에테르), 페닐티오메틸 에테르 (PTM 에테르), 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸 에테르, p-브로모펜아실 에테르, 클로로프로필메틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥실 에테르, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질 에테르, 4-(디메틸아미노카보닐)벤질 에테르, 9-안트릴메틸 에테르, 4-피콜릴 에테르, 메틸티오메틸 에테르 (MTM 에테르), 2-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM 에테르), 비스(2-클로로에톡시)메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르 (THP 에테르), 테트라하이드로티오피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 에테르, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 에테르, 테트라하이드로푸라닐 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 1-메틸-1-메톡시에틸 에테르, 2-(페닐셀레닐)에틸 에테르), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르, o-니트로벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, α-나프틸디페닐메틸 에테르, p-메톡시페닐디페닐메틸 에테르, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴 에테르, 트리메틸실릴 에테르 (TMS 에테르), 이소프로필디메틸실릴 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르 (TBDMS 에테르), t-부틸디페닐 실릴 에테르, 트리벤질실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, 포르메이트 에스테르, 아세테이트 에스테르, 트리클로로아세테이트 에스테르, 페녹시아세테이트 에스테르, 이소부티레이트 에스테르, 피발로에이트 에스테르, 아다만토에이트 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트) 에스테르, 메틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, N-페닐카바메이트, 니트레이트 에스테르, 2,4-디니트로페닐설페네이트 에스테르, 디메틸포스피닐 에스테르 (DMP 에스테르), 디메틸티오포스피닐 에스테르 (MPT 에스테르), 아릴 메탄설포네이트, 아릴 톨루엔설포네이트, 등, 하지만, 이들로 제한되지 않는다.
티올 보호기
특정 구현예에서, 티올 보호기는 유기 합성에서 사용될 수 있고, 하기를 비제한적으로 포함한다: S-벤질 티오에테르, S-p-메톡시벤질 티오에테르, S-o- 또는 p-하이드록실 또는 아세톡시벤질 티오에테르, S-p-니트로벤질 티오에테르, S-4-피콜릴 티오에테르, S-2-피콜릴 N-산화물 티오에테르, S-9-안트릴메틸 티오에테르, S-9-플루오레닐메틸 티오에테르, S-메톡시메틸 모노티오아세탈, A-아세틸 유도체, S-벤조일 유도체, S-(N-에틸카바메이트), S-(N-메톡시메틸카바메이트), 등, 하지만, 이들로 제한되지 않는다.
연결 기
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 공유결합을 통해 각각의 CB 및 Ar을 연결하는 연결 기를 포함한다. 전형적인 연결 기는 안정한, 비-가수분해성 모이어티, 예컨대, 예를 들어 C10-C100 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 알킬렌이다. 특정 구현예에서, 연결 단위는 하기 기준 4개 중에서 적어도 2, 및 더 바람직하게는 적어도 3를 희생한다:
(i) 알킬렌 모이어티 중 적어도 하나의 -CH2-는 -NH-, -C(=O), -O-, -S- 및 -P-로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환되고 (즉, 그것에 의해 대체되고);
(ii) 적어도 하나의 헤테로아릴렌는 알킬렌 모이어티 내에 포함되고;
(iii) 적어도 하나의 아미노산 모이어티, 당 결합, 펩타이드 결합, 또는 아미드 결합은 알킬렌 모이어티 내에 포함되고; 그리고
(iv) 상기 알킬렌은 C1-C20 알킬, C6-C20 아릴 C1-C8 알킬, -(CH2)sCOOH, 및 -(CH2)pNH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고, 상기 s는 0 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 그리고 p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
특정 구현예에서, 연결 단위는 하기 중 적어도 2, 및 더 바람직하게는 적어도 3개를 포함한다:
(i) -NH-, -C(=O), -O-, -S- 및 -P-로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자;
(ii) 적어도 하나의 헤테로아릴렌;
(iii) 적어도 하나의 아미노산 모이어티, 당 결합, 펩타이드 결합, 또는 아미드 결합; 및
(iv) 상기 알킬렌은 C1-C20 알킬, C6-C20 아릴 C1-C8 알킬, -(CH2)sCOOH, 및 -(CH2)pNH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고, 상기 s는 0 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 그리고 p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
다른 구현예에서, 각각의 CB와 Ar을 연결하는 연결 기는 클릭 화학 반응을 통해 생성된 작용기를 포함한다.
대안적인 구현예에서, 연결 단위는 클릭 화학 반응에 참여할 수 있는 반응 작용기를 포함한다.
클릭 화학 반응은 수행된 온화한 조건 하에서 수행될 수 있고 생물학적 분자에서 통상적으로 발견되지 않는 작용기 (예를 들어, 아자이드 그룹, 아세틸렌 기, 등)에 대해 극도로 선택적인 반응이다. 따라서, 이러한 반응은 복합 유발 기, 표적화 모이어티 등의 존재에서 수행될 수 있다. 또한, 클릭 화학은 높은 반응 특이성을 갖는다. 예를 들어, 아자이드 기와 아세틸렌 기 사이의 클릭 화학 반응은 분자에 존재하는 다른 작용기로부터의 간섭없이 선택적으로 진행된다. 예를 들어, 아자이드-아세틸렌 클릭 화학은 트리아졸 모이어티를 고수율로 얻을 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 각각의 CB와 Ar을 연결하는 연결 기는
Figure pct00063
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
를 포함하고, V는 단일 결합, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22 -, -NR23C(O)-, -NR24SO2-, 또는 -SO2NR25-일 수 있고, R21 내지 R25 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C20)아릴, 또는 (C1-C6)알킬(C3-C20)헤테로아릴일 수 있고, r은 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수일 수 있고, p는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수일 수 있고, q는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수일 수 있고, 그리고 L"은 단일 결합일 수 있다.
다른 구현예에서, 각각의 CB 및 Ar를 연결하는 연결 단위는 식 (A)에 의해 제시된 연결 기이다:
Figure pct00066
식 중:
*는 CB에 대한 부착점이고;
**는 Ar에 대한 부착점이고;
Wa1, Wa2, 및 Wa3 각각은 독립적으로 -NH-, -C(=O)-, 또는 (-CH2-)b이고;
Wb1는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
P1는 Wa3 및 Y2를 연결하는 링커이고, 그리고 아미노산 모이어티, 펩타이드 결합, 또는 아미드 결합이고;
Lc는 알킬렌이고;
Y2는 단일 결합, -Wa4-(CH2)c-Wb2-(CH2)d-Wa5-, 또는 -Wa6-(CH2)e-CReRf-X-이고;
Re는 C1-C8 알킬 또는 CB-Wa7-Y3-Wc1-(CH2)f-이고;
Rf는 B-Wa7-Y3-Wc1-(CH2)f-이고;
X는 -NHC(=O)-(CH2)g-Wa8- 또는 -C(=O)NH-(CH2)h-Wa9-이고;
Wa4, Wa5, Wa6, Wa7, Wa8, 및 Wa9 각각은 독립적으로 -NH-, -C(=O)-, 또는 -CH2-이고;
Wb2는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
Wc1는 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고;
Y3는 -(CH2)i-(X'CH2CH2)j-(CH2)k-이고;
X'는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
CB는 상기에서 정의된 것과 동일하고;
b, c, d, e, f, g, h, i, 및 j 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
k 및 y 각각은 독립적으로 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
Y1는 -(CH2)q-(CH2CH2X")o- 또는 -(CH2)q-(X"CH2CH2)o-이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
o 및 q는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서, P1는 식 (B) 또는 (C)에 의해 제시된 적어도 하나의 단위를 포함한다:
Figure pct00067
식 중:
R12는 수소, C1-C8-알킬, 아미노산 측쇄, 예컨대 천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, H, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, S-메틸 티오에테르, 벤질, 인돌, 피롤리딘, 파리롤린, 하이드록시메틸, 티로실, 라이실, 이미다졸, 글라이실, 글루타밀, 카바모일부탄산, 카복사미드, 아스파르트산, 1-하이드록시에틸, 및 2-하이드록시에틸), -(CH2)sCOR13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"CH2CH2)s"Z이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -(C(O)(CH2)s'(X"CH2CH2)s"Z)m-CB이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
Z 및 CB는 상기에서 정의된 것과 동일하고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s 및 s"는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다.
식 (B) 또는 (C)의 일부 구현예에서:
R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sC(O)R13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
s"는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
X"'는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
Z"는 CB를 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 기이고; 또는 Z"는 반응성 기를 포함하는 연결 기이다.
식 (B) 또는 (C)의 일부 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고; 그리고
Z"는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00068
Figure pct00069
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra로부터 선택된 연결 단위의 반응 전구체이고, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
식 (B) 또는 (C)의 다른 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고; 그리고
Z"는 CB를, 하기로부터 선택된 전구체로부터 형성된 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 단위이고: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00070
Figure pct00071
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
일부 구현예에서, Y2는 단일 결합 또는 하기부터 선택된다:
Figure pct00072
및
Figure pct00073
식 중:
Wb2는 -C(O)NH-, -NHC(O)-,
Figure pct00074
또는
Figure pct00075
이고;
Re는 C1-C8-알킬 또는 -(L1'-Z-)mCB이고;
Rf는 B-Wb2'-(CH2)i-(X"CH2CH2)j-NH-C(=O)-(CH2)f-이고;
Xa는 -NHC(=O)-(CH2)g-NH- 또는 -C(O)NH-(CH2)h-NH-이고;
Wb2'는 -C(O)NH- 또는 -NHC(=O)-이고;
c, d, e, f, g, h, i, 및 j 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
X"는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
L1', Z, m, 및 B는 상기에서 정의된 바와 같이 같다.
특정 구현예에서, 각각의 CB 및 Ar를 연결하는 연결 단위는 공유결합에 의해 서로 연결된 (CH2)b, Lc, (P1)a, Wa1, Wa2, Wa3, Y1, 및 Y2 기를 포함하는 연결 기이고, 식 중:
Wa1, Wa2, 및 Wa3 각각은 독립적으로 -NH-, -C(O)-, 또는 -CH2-이고;
Wb1는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
P1는 아미드 결합, 아미노산 잔기, 또는 펩타이드이고;
Lc는 알킬렌이고;
Y1는 -(CH2)q-(CH2CH2X")o- 또는 -(CH2)q-(X"CH2CH2X")o-이고;
X"는 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이고;
Y2는 단일 결합 또는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure pct00076
Figure pct00077
및
Figure pct00078
Wb2는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
a는 0 내지 10이고;
b, c, 및 d 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
o 및 q 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서, R12는 천연 아미노산 측쇄이다. 다른 구현예에서, R12는 비-천연 아미노산 측쇄이다.
일부 구현예에서, 각각의 CB 및 Ar를 연결하는 연결 단위는 식 (A)에 의해 제시된 연결 기이다:
Figure pct00079
식 중:
*는 CB에 대한 부착점이고; 그리고
**는 Ar에 대한 부착점이다.
일부 그와 같은 구현예에서, P1는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고
식 중:
R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sCOOH 또는 -(CH2)pNH2이고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
s 및 s" 각각은 독립적으로 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
일부 구현예에서 P1는
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
이고
식 중:
R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sC(O)R13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
s"는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
X"'는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
Z"는 CB를 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 기이고; 또는 Z"는 반응성 기를 포함하는 연결 기이다.
P1의 일부 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고; 그리고
Z"는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00084
Figure pct00085
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra로부터 선택된 연결 단위의 반응 전구체이고, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
P1의 다른 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고; 그리고
Z"는 CB를, 하기로부터 선택된 전구체로부터 형성된 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 단위이고: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00086
Figure pct00087
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
대안적인 구현예에서, CB 및 Ar를 연결하는 연결 단위는 식 (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M), 또는 (N)에 의해 제시된 연결 기이고:
Figure pct00088
식 중:
Re는 알킬이고;
X4는 -NHC(O)-(CH2)g-NH- 또는 -C(O)NH-(CH2)h-NH-이고;
e, g, 및 h 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
식 (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), 또는 (M)의 일부 구현예에서:
R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sC(O)R13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
s"는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
X"'는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
Z"는 CB를 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 기이고; 또는 Z"는 반응성 기를 포함하는 연결 기이다.
식 (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), 또는 (M)의 일부 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"이고; 그리고
Z"는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00089
Figure pct00090
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra로부터 선택된 연결 단위의 반응 전구체이고, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
식 (F), (G), (H), (I), (J), (K), (L), 또는 (M)의 일부 그와 같은 구현예에서:
R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X"'CH2CH2)s"Z"CB이고; 그리고
Z"는 CB를, 하기로부터 선택된 전구체로부터 형성된 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 단위이고: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00091
Figure pct00092
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra, Ra는 C1-C10-알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)이다.
표적화 모이어티
본 발명의 화합물 및 콘주게이트는 추가로, 리간드 또는 표적화 모이어티, CB를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드 또는 표적화 모이어티는 임의의 분자 인식 요소이되, 이는, 예를 들어, 비공유결합 예컨대 수소 결합, 금속 협응, 소수력, 반데르발스력, π-π 상호작용, 할로겐 결합, 정전기, 및/또는 전자기 효과를 통해 적어도 하나의 다른 분자와의 특정 상호작용을 겪을 수 있다. 특정 구현예에서, CB는 나노입자, 면역글로불린, 핵산, 단백질, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 항원성 폴리펩타이드의 단편, 레페바디, 및 기타 동종의 것 으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 및 콘주게이트는 하나 이상의 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 즉, 변수 cb는 1, 2, 3, 4, 5, 1-10, 또는 1-20로부터 선택된 정수 값으르 가질 수 있다.
일부 구현예에서, CB는 공유 결합 (예를 들어, 펩타이드 결합)에 의해 접합된 2개 이상의 독립적으로 선택된 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산을 포함하고 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 접합된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 초과 개의 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드는 더 짧은 아미노산 서열 (예를 들어, 천연 단백질의 단편 또는 합성 폴리펩타이드 단편) 뿐만 아니라 전장 단백질 (예를 들어, 프리-조작된(pre-engineered) 단백질)을 포함한다.
일부 구현예에서, CB는 수용체에 결합하는 항체, 호르몬, 약물, 항체 유사체 (예를 들어, 비-IgG), 단백질, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 등 으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, CB는 선택적으로 특이적 장기, 조직, 또는 세포에서 약물을 표적으로 한다. 다른 구현예에서, CB는 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 과발현된 수용체에 특이적으로 결합하고, 단클론성 항체 (mAb) 또는 항체 단편 및 저-분자 비-항체로 분류될 수 있다. 바람직하게는, CB는 라이브러리 스크린에서 확인된 펩타이드, 종양 세포 특이적 펩타이드, 종양 세포 특이적 압타머, 종양 세포 특이적 탄수화물, 종양 세포 특이적 단클론성 항체, 다클론성 항체, 및 항체 단편 으로부터 선택된다.
예시적인 리간드 또는 표적화 모이어티는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카르니틴, 이노시톨, 리포산, 피리독살, 아스코르브산, 니아신, 판토텐산, 엽산, 리보플라빈, 티아민, 바이오틴, 비타민 B12, 다른 수용성 비타민 (비타민 B), 지방-가용성 비타민 (비타민 A, D, E, K), RGD (Arg-Gly-Asp), NGR (Asn-Gly-Arg), 프랜스페린, VIP (혈관활성 장관 펩타이드) 수용체, APRPG (Ala-Pro-Arg-Pro-Gly) 펩타이드, TRX-20 (티오레독신-20), 인테그린, 뉴클레올린, 아미노펩티다아제 N (CD13), 엔도글린, 혈관 상피성 성장 인자 수용체, 저밀도 지질단백질 수용체, 트랜스페린 수용체, 소마토스타틴 수용체, 봄베신, 뉴로펩타이드 Y, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 수용체, 엽산 수용체, 표피 성장 인자 수용체, 형질전환 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자 수용체, 아시알로당단백질 수용체, 갈렉틴-3 수용체, E-셀렉틴 수용체, 하이알루론산 수용체, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 콜레시스토키닌 A 수용체, 콜레시스토키닌 B 수용체, 디스코이딘 도메인 수용체, 뮤신 수용체, 오피오이드 수용체, 플라스미노겐 수용체, 브라디키닌 수용체, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 안지오텐신 AT1 수용체, 안지오텐신 AT2 수용체, 과립구 대식세포 집락 자극 인자 수용체 (GM-CSF 수용체), 갈락토사민 수용체, 시그마-2 수용체, 델타-유사 3 (DLL-3), 아미노펩티다아제 P, 멜라노트랜스페린, 렙틴, 테타누스독소증 독소 Tet1, 테타누스독소증 독소 G23, RVG (광견병 바이러스 당단백질) 펩타이드, HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2), GPNMB (당단백질 비-전이성 b), Ley, CA6, CanAng, SLC44A4(용질 담체 계열 44 구성원 4), CEACAM5 (암종배아 항원-관련된 세포 유착 분자 5), 넥틴-4, 탄산탈수소효소 9, TNNB2, 5T4, CD30, CD37, CD74, CD70, PMEL17, EphA2(에프린A2 수용체), Trop-2, SC-16, 조직 인자, ENPP-3(AGS-16), SLITRK6 (SLIT 및 NTRK like 패밀리 일원 6), CD27, 루이스 Y 항원, LIV1, GPR161 (G 단백질-커플링된 수용체 161), PBR (주변-유형 벤조디아제오인 수용체), MERTK (Mer 수용체 티로신 키나제) 수용체, CD71, LLT1 (렉틴-유사 전사체 1 또는 CLED2D), 인터류킨-22 수용체, 시그마 1 수용체, 페록시솜 증식체-활성화된 수용체, DLL3, C4.4a, cKIT, 에프린A, CTLA4 (세포독성 T-림프구 연관된 단백질 4), FGFR2b (섬유모세포 성장 인자 수용체 2b), N-아세틸콜린 수용체, 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체, 가스트린 방출 펩타이드 수용체, 뼈 골 형태형성 단백질 수용체-유형 1B (BMPR1B), E16 (LAT1, SLC7A5), STEAP1 (전립선의 6개의 막관통 상피성 항원), 0772P (CA125, MUC16), MPF (MSLN, 메소텔린), Napi3b (SLC34A2), Sema5b (세마포린 5b), ETBR(엔도텔린 유형 B 수용체), MSG783(RNF124), STEAP2 (전립선 2의 6개의 막관통 상피성 항원), TrpM4 (일과성 수용체 전위 양이온 5 채널, 서브패밀리 M, 구성원 4), CRIPTO (기형암종-유래된 성장 인자), CD21, CD79b, FcRH2 (IFGP4), HER2 (ErbB2), NCA (CEACM6), MDP (DPEP1), IL20R-알파 (IN20Ra), 브레비칸 (BCAN), EphB2R, ASLG659 (B7h), CD276, PSCA (전립선 줄기 세포 항원 전구체), GEDA, BAFF-R (BR3), CD22 (BL-CAM), CD79a, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, LY64, FcRH1, IRTA2, TENB2, SSTR2, SSTR5, SSTR1, SSTR3, SSTR4, ITGAV (인테그린, 알파 5), ITGB6 (인테그린, 베타 6), MET, MUC1, EGFRvIII, CD33, CD19, IL2RA (인터류킨 2 수용체, 알파), AXL, BCMA, CTA (암 정소 항원), CD174, CLEC14A, GPR78, CD25, CD32, LGR5 (GPR49), CD133 (프로미닌), ASG5, ENPP3 (엑토뉴클레오타이드 파이로포스파타제/포스포디에스테라제 3), PRR4 (프롤린-풍부 단백질 4), GCC (구아닐레이트 사이클라제 2C), Liv-1 (SLC39A6), CD56, CanAg, TIM-1, RG-1, B7-H4, PTK7, CD138, 크라우딘, Her3 (ErbB3), RON (MST1R), CD20, TNC (테나스신 C), FAP, DKK-1, CD52, CS1 (SLAMF7), 아넥신 A1, V-CAM, gp100, MART-1, MAGE-1 (흑색종 항원-인코딩 유전자-1), MAGE-3 (흑색종-연관된 항원 3), BAGE, GAGE-1, MUM-1(다발성 골수종 종양유전자 1), CDK4, TRP-1(gp75), TAG-72 (종양-연관된 당단백질-72), 강글리오사이드 GD2, GD3, GM2, GM3, VEP8, VEP9, My1, VIM-D5, D156-22, OX40, RNAK, PD-L1, TNFR1, TNFR2, 등
표적
일부 구현예에서, 분자 인식 요소의 표적 또는 표적들은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 구체적으로 연관된다. 일부 구현예에서, 표적은 하나 이상의 특정 질환 상태와 구체적으로 연관된다. 일부 구현예에서, 표적은 하나 이상의 특정 발달 단계와 구체적으로 연관된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로, 세포의 참조 모집단에서보다 세포 유형에서 수준 적어도 2 배 더 큰 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 세포 유형 특이적 마커는 참조 모집단에서 그것의 평균 발현보다 적어도 3 배, 적어도 4 배, 적어도 5 배, 적어도 6 배, 적어도 7 배, 적어도 8 배, 적어도 9 배, 적어도 10 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배, 또는 적어도 1,000 배 더 큰 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분의, 또는 모든 다른 유형의 세포로부터 관심 세포 유형 또는 유형들을 구별하도록 한다. 일부 구현예에서, 표적은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 물질(substance)은, 표적화 모이어티, 예컨대 핵산 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하면 "표적화된" 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 표적화 모이어티, 예컨대 핵산 표적화 모이어티는, 엄격한 조건 하에서 표적에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획와 연관된 하나 이상의 표적 (예를 들어, 항원)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 특정 장기 또는 기관계와 연관된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 하나 이상의 세포내 표적 (예를 들어, 소기관, 세포내 단백질)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 이환 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 연관된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 특정 세포 유형 (예를 들어, 내피성 세포, 암 세포, 악성 세포, 전립선암 세포, 등)와 연관된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 하나 이상의 특정 조직 유형 (예를 들어, 간 조직 vs. 전립선 조직)에 대해 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 하나 이상의 특정 세포 유형 (예를 들어, T 세포 vs. B 세포)에 대해 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 하나 이상의 특정 질환 상태 (예를 들어, 종양 세포 vs. 건강한 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 콘주게이트 및 화합물은 하나 이상의 특정 발달 단계 (예를 들어, 줄기 세포 vs. 분화된 세포)에 대해 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적은 하나의 또는 몇 개의 세포 유형과, 하나의 또는 몇 개의 질환과, 및/또는 하나의 또는 몇 개의 발달 단계와 독점적으로 또는 주로 연관된 마커일 수 있다. 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로, 예를 들어, 대략 동등량으로 복수의 (예를 들어, 5-10 또는 그 초과) 상이한 조직 또는 기관으로부터 세포를 함유하는 혼합물로 구성될 수 있는 세포의 참조 모집단에서보다, 세포 유형에서 적어도 2 배 더 큰 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 세포 유형 특이적 마커는 참조 모집단에서 그것의 평균 발현보다 적어도 3 배, 적어도 4 배, 적어도 5 배, 적어도 6 배, 적어도 7 배, 적어도 8 배, 적어도 9 배, 적어도 10 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배, 또는 적어도 1000 배 더 큰 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분의, 또는 모든 다른 유형의 세포로부터 관심 세포 유형 또는 유형들을 구별하도록 한다.
일부 구현예에서, 표적은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 단백질 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 종양 마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막관통 단백질, 세포간 단백질, 이온 통로, 막 수송 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질, 당단백질, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 탄수화물 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 당단백질, 당 (예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 글라이코칼릭스 (즉, 대부분의 진핵 세포의 표면 외부 상의 탄수화물-풍부 주변 구역), 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 지질 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 오일, 지방산, 글리세라이드, 호르몬, 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민 (예를 들어, 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적은 핵산 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산을 포함한다.
수많은 마커는 당해 기술에 공지되어 있다. 전형적인 마커는 세포 표면 단백질, 예를 들어, 수용체를 포함한다. 예시적인 수용체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트랜스페린 수용체; LDL 수용체; 성장 인자 수용체 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리 일원 (예를 들어, EGFR, Her2, Her3, Her4) 또는 혈관 내피성 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 세포 유착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 및 CD 분자.마커는 악성 세포, 예를 들어, 종양 항원 상에 독점적으로 또는 더 높은 양으로 존재하는 분자일 수 있다.
나노입자
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 입자 (예를 들어, 표적 입자), 바람직하게는 나노입자, 선택적으로 표적에 특이적으로 또는 바람직하게 결합할 수 있는 표적화 분자에 부착된 표적화된 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 입자 자체는 본 발명의 화합물 (예컨대 종양 세포 또는 조직에서 강화에 의해) 을 안내하고, 그 안에 부착된 추가의 표적화 분자는 없다.
본 명세서에서 "나노입자"란, 1000 nm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 의미한다. 일부 구현예에서, 치료제 및/또는 표적화 분자는 입자, 예를 들어 중합체 매트릭스에서 입자의 몸체와 연관될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 중합체 매트릭스의 표면과 공유적으로 연관될 수 있다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 링커에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 치료제는 중합체 매트릭스의 표면과 연관되고, 그것 내에 캡슐화되고, 그것에 의해 둘러싸이고 및/또는 그것 전체에 분산될 수 있다. 예를 들어, 미국(US) 특허 번호 8,246,968(이는 그 전문이 본원에 포함됨.).
일반적으로, 본 발명의 나노입자는 임의의 유형의 입자를 포함한다. 임의의 입자는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 생분해성 및 생체적합성이다. 일반적으로, 생체적합성 물질은 세포에 대해 독성이 없다. 일부 구현예에서, 물질이 세포에 첨가되어 세포 사멸의 특정 역치 미만을 초래하는 경우 생체 적합성 인 것으로 간주된다.. 일부 구현예에서, 물질은, 세포에의 그것의 첨가가 역효과를 유도하지 않으면 생체적합성인 것으로 간주된다. 일반적으로, 생분해 성 물질은 치료 적으로 관련된 기간 (예를 들어, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년) 동안 생리 학적 조건 하에서 분해되는 물질이다. 일부 구현예에서, 생분해성 물질은 세포 기계장치에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 생분해성 물질은 화학 공정에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생적합성 및 생분해성 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생적합성이지만 생분해성이 아닌 물질이다. 일부 구현예에서, 입자는 생분해성이지만 생적합성이 아닌 물질이다.
상대적으로 균일한 관점에서 크기, 형상, 및/또는 조성물인 임자의 모집단을 사용하는 것이 종종 바람직하고, 이로써 각각의 입자는 유사한 특성을 갖는다. 예를 들어, 입자의 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%는 평균 직경 또는 최대 치수의 5%, 10%, 또는 20% 내에 있는 직경 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자의 모집단은 크기, 형상, 및/또는 조성물에 대해 불균질할 수 있다. 다양한 상이한 입자는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 구형체 또는 회전타원체이다. 일부 구현예에서, 입자는 구형체 또는 회전타원체이다. 일부 구현예에서, 입자는 평평한 또는 플레이트-형상화된다. 일부 구현예에서, 입자는 정육면체 또는 직육면체이다. 일부 구현예에서, 입자는 계란형 또는 타원형이다. 일부 구현예에서, 입자는 실린더, 원뿔, 또는 피라미드형이다.
일부 구현예에서, 입자는 극미립자 (예를 들어, 마이크로구형체)이다. 일반적으로, "극미립자"은 1000 μm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 입자는 피코입자 (예를 들어, 피코스피어)이다. 일반적으로, "피코입자"는 1 nm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 입자는 리포좀이다. 일부 구현예에서, 입자는 교질입자이다.
입자는 고체 또는 중공일 수 잇고 하나 이상의 층 (예를 들어, 나노셸, 나노링)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 층은 다른 층(들)에 비해 독특한 조성물 및 독특한 특성을 갖는다. 예를 들어, 입자는 코어/쉘 구조를 가질 수 있되, 상기 코어는 하나의 층이고 쉘는 제2 층이다. 입자는 복수의 상이한 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 층은 실질적으로 가교결합될 수 있고, 제2 층은 실질적으로 가교결합되지 않는 등이다. 일부 구현예에서, 상이한 층 중 하나, 일부, 또는 전부는 전달 될 하나 이상의 치료제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 층은 전달되어야 하는 제제를 포함하고, 제2 층은 전달되어야 하는 제제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 각각의 개별 층은 전달되어야 하는 상이한 제제 또는 제제 세트를 포함한다.
일부 구현예에서, 입자는 다공성이며, 이는 입자가 입자의 크기와 비교하여 전형적으로 작은 구멍 또는 채널을 함유 함을 의미한다. 예를 들어 입자는 다공성 실리카 입자, 예를 들어, 메조포러스 실리카 나노입자일 수 있거나 하기의 코팅물을 가질 수 있다: 메조포러스 실리카 (Lin 등, 2005, J. Am. Chem.Soc, 17:4570). 입자는 직경 약 1 nm 내지 약 50 nm 범위, 예를 들어, 직경 약 1 내지 20 nm의 기공을 가질 수 있다. 입자 부피의 약 10 % 내지 95 %는 공극 또는 채널 내의 공극으로 구성 될 수있다.
입자는 코팅층을 가질 수 있다. 예를 들어, 입자가 세포에 독성 인 물질을 함유하는 경우 생체 적합성 코팅 층의 사용이 유리할 수있다.적합한 코팅 재료는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 천연 단백질 예컨대 소과 혈청 알부민 (BSA), 생체적합성 친수성 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 PEG 유도체, 인지질-(PEG), 실리카, 지질, 폴리머, 탄수화물 예컨대 덱스트란, 본 발명 나노입자와 연관될 수 있는 다른 나노입자, 등. 코팅물은 다양한 방식으로 예컨대 침지에 의해, 층별 기술을 사용하여, 자가-조립, 콘주게이션, 등에 의해 적용 또는 조립될 수 있다. 자가-조립은 서로에 대하여 고차 구조의 성분 (예를 들어, 분자)의 천연 인력에 의존하는 고차 구조의 자발적인 어셈블리의 공정을 지칭한다. 크기, 형상, 조성물, 또는 화학적 특성에 기초한 결합의 형성 및 분자의 랜덤 운동을 통해 전형적으로 발생한다.
폴리머의 예는 하기를 포함한다: 폴리알킬렌 (예를 들어, 폴리에틸렌), 폴리카보네이트 (예를 들어, 폴리(l,3-디옥산-2-온)), 폴리무수물 (예를 들어, 폴리(세박산 무수물)), 폴리하이드록시산 (예를 들어, 폴리(3-하이드록시알카노에이트)), 폴리푸마레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드 (예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드), 폴리(오르토에스테르), 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민.일부 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리머는 하기에 의해 인간내 사용에 대하여 승인된 폴리머를 포함한다: 미국식품의약국 (FDA) 21 C.F.R. §177.2600 하에, 비제한적으로 하기 포함: 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜 산, 폴리(락트산-코-글라이콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(l,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물 (예를 들어, 폴리(세박산 무수물)); 폴리에테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트.
일부 구현예에서, 입자는 비-중합체 입자 (예를 들어, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 폴리머 포함 무기 물질, 뼈-유래된 물질, 뼈 대체물, 바이러스 입자, 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, 전달되어야 하는 치료제 또는 진단제는 그와 같은 비-중합체 입자의 표면과 연관될 수 있다. 일부 구현예에서, 비-중합체 입자는 비-중합체 성분의 응집물, 예컨대 금속 원자 (예를 들어, 금 원자)의 응집물이다. 일부 구현예에서, 전달 될 치료제 또는 진단 제는 비중 합체 성분의 응집체 내에서 표면에 결합되고/되거나 캡슐화되고, 둘러싸이고, 및/또는 분산 될 수있다.
입자 (예를 들어, 나노입자, 극미립자)는 당해 분야에 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미립 제형은 나노침전, 유동 초점조정 유체 채널, 분무 건조, 단일 및 이중 에멀션 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링, 마이크로에멀션 절차, 마이크로제작, 나노 제작, 희생 층, 단순 및 복합 코아세르베이션으로서 방법, 및 다른 적합한 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 전도성, 자기, 유기, 및 다른 나노입자용 수성 및 유기 용매 합성은 기재되어 왔다 (Pellegrino 등, 2005, Small, 1:48; Murray 등, 2000, Ann.Rev. Mat.Sci., 30:545; 및 Trindade 등, 2001, Chem.Mat., 13:3843).
캡슐화된 제제의 전달용 극미립자의 제조 방법은 하기에서 기재된다: 문헌 (참고, 예를 들어, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz 등, 1987, J. Control.Release, 5:13; Mathiowitz 등, 1987, Reactive Polymers, δ:275; 및 Mathiowitz 등, 1988, J. Appl.Polymer Sci., 35:755).
핵산 표적화 모이어티
일부 구현예에서, 표적화 모이어티는 핵산 표적화 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 핵산 표적화 모이어티는 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/ 또는 세포내 구획과 연관된 성분에 결합하는 임의의 폴리뉴클레오타이드 (표적)이다.
일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 압타머이다. 압타머는 전형적으로 특정 장기, 조직, 세포, 세포외 기질 성분, 및/또는 세포내 구획과 연관되는 특이적 표적 구조에 결합하는 폴리뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 압타머의 표적화 기능은 압타머의 3차원 구조에 기초한다. 일부 구현예에서, 압타머의 표적에의 결합은 전형적으로 압타머 및 표적 모두의 2차원 및/또는 3차원 구조 사이 상호작용에 의해 매개된다. 일부 구현예에서, 압타머의 표적에의 결합은 압타머의 일차 서열에 단독으로 기초하지 않고, 압타머 및/또는 표적의 3차원 구조(들)에 좌우된다. 일부 구현예에서, 압타머는 염기 페어링(base pairing)을 방해하는 구조 (예를 들어, 헤어핀 루프)에 의해 차단되는 상보적인 Watson-Crick 염기쌍을 통해 그의 표적에 결합한다.
일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 스피겔머(spiegelmer)이다 (PCT 간행물 WO 98/08856, WO 02/100442, 및 WO 06/117217). 일반적으로, 스피겔머는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 합성, 거울상 핵산 (즉, 거울상 압타머)이다. 스피겔머는 엑소- 및 엔도-뉴클레아제에 이들을 취약하지 않은 민감하지 않게 만드는 구조 특징을 특징으로 한다.
당해 분야의 당업자는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 표적화 모이어티 (예를 들어, 압타머 또는 스피겔머)가 본 발명에 따라 사용될 수 있다는 것은 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되어야 하는 핵산 표적화 모이어티는 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 마커를 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되어야 하는 핵산 표적화 모이어티는 암-연관된 표적을 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되어야 하는 핵산 표적화 모이어티는 종양 마커를 표적화할 수 있다. 임의의 유형의 암 및/ 또는 임의의 종양 마커는 본 발명에 따른 핵산 표적화 모이어티를 사용하여 표적화될 수 있다. 몇 가지 예를 들자면, 핵산 표적화 모이어티는 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 췌장암, 자궁내막 암, 난소암, 골암, 식도암, 간암, 위암, 뇌종양, 피부 흑색종, 및/또는 백혈병과 연관된 마커를 표적화할 수 있다.
(아래에 더욱 상세하게 기재된, 전달되어야 하는 핵산 핵산 표적화 모이어티 및/또는 기능적 RNAs, 예를 들어, RNAi-유도 독립체, 리보자임, tRNAs, 등을 포함하는) 본 발명의 핵산은 비제한적으로 더 긴 전구체의 화학적 합성, 효소적 합성, 효소적 또는 화학적 절단, 등을 포함하는 임의의 이용가능한 기술에 따라 제조될 수 있다.
RNAs의 합성 방법은 당해 기술에 공지되어 있다 (참고, 예를 들어, Gait, M.J. (ed.)Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.:IRL Press, 1984; 및 Herdewijn, P.(ed.)Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, NJ.)Totowa, N.J.:Humana Press, 2005).
핵산 표적화 모이어티를 형성하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오사이드, 변형된 뉴클레오사이드, 하나 이상의 뉴클레오사이드 사이 삽입된 탄화수소 링커 (예를 들어, 알킬렌) 또는 폴리에테르 링커 (예를 들어, PEG 링커)를 가진 자연 발생 뉴클레오사이드, 하나 이상의 뉴클레오사이드 사이 삽입된 탄화수소 또는 PEG 링커를 가진 변형된 뉴클레오사이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 핵산 표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 또는 변형된 뉴클레오타이드는 탄화수소 링커 또는 폴리에테르 링커로 대체될 수 있고 단 핵산 표적화 모이어티의 결합 친화도 및 선택성은 치환에 의해 실질적으로 감소되지 않는다 (예를 들어, 상기 표적용 핵산 표적화 모이어티의 해리 상수는 약 1 x 10-3 M 초과이지 않아야 한다).
본 발명에 따른 핵산이 전적으로 자연 발생 핵산에서 발견된 유형의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있거나, 대신 하나 이상의 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있거나 달리 자연 발생 핵산의 것과 상이한 구조를 가질 수 있다는 것이 당해 분야의 당업자에 의해 인정될 것이다. 미국특허 번호 6,403,779; 6,399,754; 6,225,460; 6,127,533; 6,031,086; 6,005,087; 5,977,089; 및 그 안의 참조문헌은 사용될 수 있는 다양한 특이적 뉴클레오타이드 유사체 및 변형을 개시한다. 참고 Crooke, S.(ed.)Antisense Drug Technology:Principles, Strategies, and Applications (1 st ed), Marcel Dekker; ISBN:0824705661; 1st edition (2001) 및 그 안의 참조문헌. 예를 들어, 2'-변형은 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 2'-OH 기는 하기로부터 선택된 기에 의해 대체된다: H, OR, R, 할로(halo), SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN (여기서, R은 C1-C6 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 할로는 F, CI, Br, 또는 I이다). 변형된 연결기의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 연결기를 포함한다.
다양한, 상이한 뉴클레오타이드 유사체, 변형된 백본, 또는 비- 자연 발생 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는, 핵산은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 본 발명의 핵산은 천연 뉴클레오사이드 (즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오사이드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오타이드의 예는 하기를 포함한다: 염기 변형된 뉴클레오사이드 (예를 들어, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네불라린, 슈도우리딘, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 2- 티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-nitor피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4- 티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-아이오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로퓨린, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8- 아지도아데노신, 벤즈이미다졸, Ml-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로퓨린, 3- 메틸 아데노신, 5-프로피닐시티딘, 5-프로피닐우리딘, 5-브로모우리딘, 5-플루오로우리딘, 5- 메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, 0(6)- 메틸구아닌, 및 2-티오시티딘), 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 염기 (예를 들어, 메틸화된 염기), 변형된 당류 (예를 들어, 2'-플루오로리보오스, 2'-아미노리보오스, 2'-아지도리보오스, 2'-O-메틸리보오스, L-거울상이성질체 뉴클레오사이드 아라비노오스, 및 헥소스), 변형된 포스페이트 기 (예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N- 포스포르아미다이트 연결기), 및 이들의 조합. 핵산의 화학적 합성용 천연 및 변형된 뉴클레오타이드 단량체는 쉽게 이용가능하다. 일부 경우에, 그와 같은 변형을 포함하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오타이드만으로 이루어진 핵산에 비하여 개선된 특성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제 (예를 들어, 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제, 등)에 의한 소화를 감소 및/또는 예방하는데 이용된다. 예를 들어, 핵산의 구조는 소화를 감소시키기 위해 한쪽 또는 양쪽 가닥의 3' 말단에서 뉴클레오타이드 유사체를 포함함으로써 안정화될 수 있다.
변형된 핵산은 분자의 전장을 따라 균일하게 변형될 필요는 없다. 상이한 뉴클레오타이드 변형 및/또는 백본 구조는 핵산내의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 당업자는 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 변형(들)이 핵산의 기능이 실질적으로 영향을 받지 않도록 핵산의 임의의 위치(들)에 위치될 수 있다는 것을 이해할 것이다.하나의 예를 들자면, 변형은 핵산 표적화 모이어티의 임의의 위치에 위치하여 핵산 표적화 모이어티의 표적에 특이적으로 결합하는 능력이 실질적으로 영향을 받지 않도록 할 수 있다. 변형된 영역은 한쪽 또는 양쪽 가닥의 5'-말단 및/또는 3'-말단에 있을 수 있다. 예를 들어, 양쪽 가닥의 어느 한쪽의 5' 및/또는 3' 말단에서 대략 1-5개의 잔기가 뉴클레오타이드 유사체이고/이거나 백본 변형을 가지고 있는 변형된 핵산 표적화 모이어티는 이용되어 왔다. 변형은 5' 또는 3' 말단 변형일 수 있다. 한쪽 또는 양쪽 핵산 가닥은 적어도 50% 비변형된 뉴클레오타이드, 적어도 80% 비변형된 뉴클레오타이드, 적어도 90% 비변형된 뉴클레오타이드, 또는 100% 비변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 핵산은, 예를 들어, 당, 뉴클레오사이드, 또는 인터뉴클레오사이드 연결기에 대한 변형 예컨대 하기에서 기재된 것을 포함할 수 있다: 미국특허 출원 공개문헌 2003/0175950, 2004/0192626, 2004/0092470, 2005/0020525, 및 2005/0032733. 본 발명은 본원에 기재된 임의이 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 핵산의 사용을 포함한다. 예를 들어, 수많은 말단 콘주게이트, 예를 들어, 지질 예컨대 콜레스테롤, 리토콜린산, 알루르산, 또는 긴 알킬 분지쇄는 세포 흡수를 개선하는 것으로 보고되었다. 유사체 및 변형은 예를 들어 당 업계에 공지 된 임의의 적절한 분석법을 사용하여 시험 될 수 있으며,예를 들어, 치료제 또는 진단제의 개선된 전달, 표적에 대한 핵산 표적화 모이어티의 개선된 특이적 결합, 등을 초래하는 것을 선택하기 위해 이용하여 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산은 하나 이상의 비-천연 뉴클레오사이드 연결기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티의 3'-말단, 5'-말단, 또는 둘 모두 3'- 및 5'- 말단에서 하나 이상의 내부 뉴클레오타이드는 역전되어(inverted) 연결을 생성한다. 예를 들면, 3'-3' 연결기 또는 5'-5' 연결기를 생성한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산은 합성이 아니고, 그것의 천연 환경으로부터 단리된 자연 발생 독립체이다.
임의의 방법은 신규한 핵산 표적화 모이어티를 설계하는데 사용될 수 있다 (참고, 예를 들어, 미국특허 번호 6,716,583; 6,465,189; 6,482,594; 6,458,543; 6,458,539; 6,376,190; 6,344,318; 6,242,246; 6,184,364; 6,001,577; 5,958,691; 5,874,218; 5,853,984; 5,843,732; 5,843,653; 5,817,785; 5,789,163; 5,763,177; 5,696,249; 5,660,985; 5,595,877; 5,567,588; 및 5,270,163; 및 미국특허 출원 공개공보 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360, 및 2002/0064780).
단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산에 결합하는 핵산 표적화 모이어티는 설계 및/또는 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 단백질 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 종양-마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막관통 단백질, 세포간 단백질, 이온 통로, 막 수송 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용을 위하여 설계 및/또는 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 탄수화물 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 당단백질, 당류 (예를 들어, 단당류, 이당류 및 다당류), 글라이코칼릭스 (즉, 대부분의 진핵 세포의 외부 표면 상에서 탄수화물 -풍부 주변 구역) 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용을 위하여 설계 및/또는 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 지질 및/ 또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 오일, 포화된 지방산, 불포화된 지방산, 글리세라이드, 호르몬, 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민 (예를 들어, 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지질단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에서 사용을 위하여 설계 및/또는 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; 및 DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA; 등의 임의의 조합을 포함하는 핵산에 본 발명의 복합체에서 설계 및/또는 확인될 수 있다.
핵산 표적화 모이어티 (예를 들어, 압타머 또는 스피겔머)는 임의의 이용가능한 방법을 이용하여 설계 및/또는 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산의 후보 혼합물로부터 핵산 표적화 모이어티를 식별함으로써 설계 및/또는 확인된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 간단한 제조 방법 (참고, 예를 들어, 실시예 1-78)을 통해 제조될 수 있다. 그와 같은 제조 방법은 용이한 정제가 가능하다.
따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 반응식 3, 4, 5, 6, 또는 7 중 임의의 하나에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 3:
Figure pct00093
반응식 4:
Figure pct00094
반응식 5:
Figure pct00095
반응식 6:
Figure pct00096
반응식 7:
Figure pct00097
식 중, X, Y, Ar, R, 및 n는 상기에서 정의된 바와 같이 같다.
본 발명은 또한 화학식(IIc)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00098
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 설포닐 할라이드:
Figure pct00099
와 반응시켜 식 (Iaa)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00100
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
Xa는 할로겐 (바람직하게는 불소), 각각의 R11는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 알콕시 치환체를 나타내고, 나머지 기는 본 명세서에 제공된 임의의 정의에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, 특정 그와 같은 구현예에서,
Q는 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
Z'는 부재이거나 적어도 하나의 반응성 기, 예컨대 Z와 관련하여 상기에 기재된 전구체를 포함하는 연결 기이고;
L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y'는 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고, 이로써, y가 1인 경우 상기 N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되고;
O 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
TG는, 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2 와 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자의 형성을 초래하는 유발 기이고;
w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성한다.
연결 기의 반응성 기는 1,3-쌍극성 고리화부가 반응, 헤테로-딜스-알더 반응, 친핵성 치환 반응, 비-알돌 유형 카보닐 반응, 탄소-탄소 다중 결합에 대한 첨가, 산화 반응, 클릭 반응, 또는 임의의 다른 분자간 커플링 반응에 참여할 수 있는 모이어티일 수 있다. 바람직하게는, 반응성 기는 생물학적 분자, 예컨대 1,3-쌍극성 고리화부가, 헤테로-딜스-알더, 옥심/하이드라존 축합, 또는 클릭 반응에서 흔하지 않은 반응 파트너와 선택적 반응에 참여하도록 선택된다.
특정 바람직한 구현예에서, 연결 기는 알킨 또는 아자이드 (이는반응하여 트리아졸을 형성함), 알킨 및 니트릴 옥사이드 (이는 반응하여 이속사졸을 형성함), 또는 카보닐 (예를 들어, 알데하이드 또는 케톤) 또는 하이드라진 또는 하이드록실아민 (이는 반응하여 옥심 또는 하이드라존을 형성함)을 포함한다.
다른 구현예에서, 화합물을 제조하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 식 (IIa)의 화합물:
Figure pct00101
(IIa)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸):
Figure pct00102
과 반응시켜 식 (IIbb)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00103
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이 때, 변수는 본 명세서에 제공된 임의의 정의에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, 특정 그와 같은 구현예에서,
Z'는 부재이거나 상기에 더 상세히 논의된 반응성 기를 포함하는 연결 기이고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y'는 y가 1인 경우 N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
-SO2- 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
TG는, 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2 와 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자의 형성을 초래하는 유발 기이고;
w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성한다.
식 (IIbb)의 화합물은 그 다음 식 (Ia')의 화합물, Q-(L')w-H, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 추가로 반응하여 화합물 (Ia)을 제공할 수 있다:
Figure pct00104
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이 때, 변수는 본 명세서에 제공된 임의의 정의에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서,
X는 O;
Q는 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 연결 기이고, L '은 L'와 SO2 사이의 결합의 절단이 L '과 Q 사이의 결합의 절단을 촉진하여 활성제를 방출하도록 선택되고;; 그리고
w는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 식 (I')의 콘주게이트 또는 식 (Ia)의 화합물을 위해 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 중간 화합물을 이용하여 식 (Iaa) (식 중, Ar, TG, Y' Z' 및 Ra는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 이들 방법에서 유용한 상기에 기재된 화합물을 제공한다.
중간 화합물
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 식 (IV)에 따른 구조를 갖는 중간 화합물을 이용하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00105
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
W는 수소, -SiR16R17R18 또는 -SO2-G이고;
R16, R17, 및 R18 각각은 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
G는 할로겐 (바람직하게는 불소), 이미다졸, 또는 N-메틸 이미다졸륨이고;
R은 치환체 또는 -L1'-Z이고;
L1'는 C1-C200-알킬렌이되, 이는 펩타이드 결합, 아미노 결합, 에테르 결합, 트리아졸 결합, 테트라졸 결합, 당 결합, 설폰아미드 결합, 포스포네이트 결합, 설포 결합, 또는 덴드리머 구조 중 적어돋 하나를 선택적으로 포함하고;
Z는 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드 (-NHC(O)CH2-hal), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00106
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알킬, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra이되, Ra는 C1-C10 알킬), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2)로부터 선택된 전구체이고;
n는 1 내지 4의 값을 갖는 정수이고;
Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00107
또는 -Y'-TG이고, 예컨대 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00108
또는 -Y'-TG이고;
R1는 C1-C6 알킬이고;
r은 1 내지 5의 정수이고;
Ar1는 C6-C20-아릴렌이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 하이드록시이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y'는 -(CH2)xNR"-, -(CH2)xO-, 또는 -(CH2)xS-이고;
R"는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
x는 0 또는 1의 정수이고; 그리고
TG는 유발 기이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 식 (V)에 따른 구조를 갖는 중간 화합물을 이용하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00109
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
W, L1', 및 Z는 식 (IV)에 대해 정의와 동일하고; 그리고
TG는 유발 기, 예컨대 β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β -갈락토시드와 β -글루쿠로나이드의 조합이다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 식 (VI)에 따른 구조를 갖는 중간 화합물을 이용하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00110
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
W는 식 (IV)에 대한 정의와 동일하고;
Y는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3, 또는 -O-TG이고;
R1는 C1-C6-알킬, 예컨대 NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -O(CH2)r-Ar1-NO2, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3, 또는 -O-TG이고;
R1는 C1-C6-알킬이고;
r은 1 내지 5의 정수이고;
Ar1는 페닐렌, 바이페닐렌, 또는 나프탈렌이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 하이드록시이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고; 그리고
TG는 유발 기, β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β-갈락토시드와 β-글루쿠로나이드의 조합이다.
또한 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 중간 화합물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00111
Figure pct00112
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
G는 할로겐, 이미다졸, 또는 N-메틸 이미다졸륨이고;
각각의 R11는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
TG는, 활성화될 때, X-SO2 및 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성할 수 있는 N, O, 또는 S 원자의 형성을 초래하는 유발 기이고;
Y'는 y가 1인 경우 N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
O 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
x 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
Z'는 부재이거나, 예를 들어, 반응 또는 연결 단위를 포함하는 연결 단위이고; 그리고
각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는
2개의 Ra는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-원 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 중간 화합물은 식 (I')의 콘주게이트 또는 식 (Ia)의 화합물을 위해 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)(여기서 Ar, TG, Y' Z' 및 Ra는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물이다.
바람직한 구현예에서, 중간 화합물은 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물이되, Ar은 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다.
일부 구현예에서, 식 (IIa)의 화합물, (IIb), 또는 (IIc)의 화합물인 중간 화합물이 본 명세서에 개시되고, Z'는 하기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 연결 기이다: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드(-NHC(O)CH2-할로), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
Figure pct00113
Figure pct00114
포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2.
다른 구현예에서, 중간 화합물은 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물이고, 이 때, x는 0이다. 일부 그와 같은 구현예에서, TG는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00115
예컨대 NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3,
Figure pct00116
이되, 식 중:
R1는 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시이고;
R4, R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
r은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수인, 방법.
대안적인 구현예에서, 중간 화합물은 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물이되, TG는 β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β-갈락토시드와 β-글루쿠로나이드의 조합을 포함하는 유발 기이다.
특정 구현예에서, 중간 화합물은 하기이다:
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
특정 다른 구현예에서, 중간 화합물은 하기이다:
Figure pct00119
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
항체-약물 콘주게이트 (ADC)
일부 구현예에서, CB는 항체이고, 그리고 Q는 약물이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 항체를 약물 모이어티에 접합시켜 항체-약물 콘주게이트 (ADC)를 형성할 수 있다. 항체-약물 콘주게이트 (ADC)는 하나 이상의 약물 모이어티(들)을 표적 조직, 예컨대 종양-연관된 항원에 선택적으로 전달하기 위한 ADC의 능력으로 인해 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 치료적 효능을 증가시킬 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 치료 용도, 예를 들어, 암의 치료를 위해 ADC를 제공한다.
본 발명의 ADC는 하나 이상의 약물 모이어티에 연결된 항체를 포함한다. ADC의 특이성은 항체의 특이성으로 정의된다. 일 구현예에서, 항체는 암 세포로 내부적으로 전달되는 하나 이상의 세포독성 약물(들)에 연결된다.
본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 약물의 예는 아래에 제공된다. 용어들 "약물", "제제", 및 "약물 모이어티"는 본 명세서에 상호교환적으로 사용된다. 용어들 "연결된" 및 "접합된"는 또한 본 명세서에서 교환가능하게 사용되고, 그리고 항체 및 모이어티가 공유결합됨을 나타낸다.
일부 구현예에서, ADC는 하기 식 (식 VII)을 갖는다:
(D-L)n-Ab (VII)
식 중, Ab는 항체이고, 그리고 (D-L)는 링커-약물 모이어티이다. 링커-약물 모이어티는 링커 L 및 약물 모이어티 D로 만들어진다. 약물 모이어티는, 예를 들어, 세포증식억제성, 세포독성, 또는 달리 표적 세포에 대항하는 치료적 활성을 가질 수 있다. n은 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다. 바람직하게는, D-L는 식 (I")의 구조를 갖는다:
Figure pct00122
Q는 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
Z'는 연결 기이고;
L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 L'와 SO2 사이의 결합의 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
X는 -O-, -C(Rb)2-, 또는 -N(Rc)-, 바람직하게는 -O-이고;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
X 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
TG는, 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하고 X-SO2 및 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하는 유발 기이고;
w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
2개의 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, n은 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1의 값을 갖는 정수이다. cb가 1이고 n이 1일 때, ADC의 약물-대-항체 비 (DAR)는 (D-L)에 존재하는 약물의 수와 같다. cb가 1 이외일 때, ADC의 약물 대 항체 비(DAR)는 컨쥬 게이트에 존재하는 항체의 수에 대한(D-L)에 존재하는 약물의 수의 비와 동일하다.
콘주게이션용 예시적인 약물
본 발명의 ADC는, 예를 들어, 하나 이상의 활성제(들) 또는 약물(들)이 특정 세포로 전달될 때, 항암 요법에서 종종 보이는 부작용을 감소시킬 수 있는 표적 요법을 제공한다.
예를 들어, 약물은 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: 에를로티닙 (타르세바; 제넨테크/OSI 제약(Genentech/OSI Pharm.)); 보르테조밉 (벨케이드이고; 밀레니엄 제약(MilleniumPharm.)); 풀베스트란트 (파슬로덱스; 아스트라제네카(AstraZeneca)); 수텐트 (SU11248; 화이자(Pfizer)); 레트로졸 (페마라; 노바티스(Novartis)); 이마티닙 메실레이트 (글리벡; 노바티스(Novartis)); PTK787/ZK 222584 (노바티스(Novartis)); 옥살리플라틴 (엘록사틴; 사노피(Sanofi)); 5-플루오로우라실 (5-FU); 류코보린; 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨;와이어스(RAPAMUNE; Wyeth)); 라파티닙 (타이커브, GSK572016; 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)); 로나파르닙 (SCH 66336); 소라페닙 (BAY43-9006; 바이엘 랩스(Bayer Labs.)); 게피티닙 (이레싸; 아스트라제네카(Astrazeneca)); AG1478, AG1571 (SU 5271; 수젠(Sugen)); 알킬화제 (예를 들어, 티오테파 또는 CYTOXAN® 사이클로포스파마이드); 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판, 임프로설판 또는 피포설판); 아지리딘 (예를 들어, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 또는 우레도파); 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸올멜라민; 아세토게닌 (예를 들어, 불라타신 또는 불라타시논); 합성 유사체 토포테칸을 포함하는 캄프토테신; 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 또는 이의 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (예를 들어, 크립토파이신 1 또는 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189, 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 (예를 들어, 클로르암부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드 또는 우라실 머스타드); 니트로소우레아 (예를 들어, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 또는 라님누스틴); 항생제 (예를 들어, 칼리키아마이신 감마1 I 및 칼리키아마이신 오메가 I 1로부터 선택된 칼리키아마이신 또는 엔디인 항생제로서 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신); 비스포스포네이트 (예를 들어, 클로드로네이트); 에스페라마이신, 네오카르지노스타틴 발색단 또는 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRLIMYCIN® 독소루비신 (예를 들어, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 리포좀 독소루비신 또는 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 (예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 또는 조루비신); 항-대사물 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (5-FU)); 엽산 유사체 (예를 들어, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린 또는 트리메트렉세이트); 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린 또는 티아구아닌); 피리미딘 유사체 (예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 또는 플록수리딘); 안드로겐 (예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 또는 테스토락톤); 항-부신 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 미토탄 또는 트릴로스탄); 엽산 보충물 (예를 들어, 폴린산); 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드이고; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌이고; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 (예를 들어, 메이탄신 또는 안사미토신; 트리코테센 (예를 들어, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 또는 안구이딘); 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류; 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 또는 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ('Ara-C'); 사이클로포스파마이드이고; 티오테파; 탁소이드 (예를 들어, 탁솔® 파클리탁셀 (브리스톨마이어스스큅(Bristol-Myers Squibb) Oncology, Princeton, N.J.),아브락산TM 크레모포어-없는, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형, American Pharmaceutical Partners, Schaumber, I11. 또는 TAXOTERE® 독세탁셀 (롱프랑로라(Rhone-Poulenc Rorer), Antony, France); 클로란부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 유사체 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카보플라틴); 빈블라스틴; 백금; 에토포시드, 이포스파마이드이고; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드 (예를 들어, 레틴산); 카페시타빈; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 유도체.
유사분열 억제제
일부 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 하나 이상의 유사분열 억제제(들)에 접합시켜 암의 치료용 ADC를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "유사분열 억제제"는, 유사분열 또는 세포 분열, 암 세포에 특히 중요한 생물학적 과정을 차단하는 세포독성 및/또는 치료제를 지칭한다. 유사 분열 억제제는 종종 미세 소관 중합 또는 미세 소관 탈중합(depolymerization)에 영향을 미침으로써 세포 분열이 방지되도록 미세 소관을 파괴한다. 따라서, 특정 구현예에서, 항체는 튜불린 중합을 억제함으로써 미세소관 형성을 붕괴시키는 하나 이상의 유사분열 억제제(들)에 접합된다. 일 구현예에서, 본 발명의 ADC에서 사용되는 유사분열 억제제는 탁솔® (파클리탁셀), 탁소테르® (도세탁셀), 또는 익셈프라® (익사베필론)이다. 본 명세서에 개시된 ADC에서 사용될 수 있는 유사분열 억제제의 예는 아래에 제공된다. 유사 분열 억제제의 속(genus)에는 상기 기재된 아우리스타틴이 포함된다.
아우리스타틴
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나 이상의 아우리스타틴에 접합시키는 데 사용될 수 있다. 아우리스타틴은 미세소관 역학(dynamics) 및 GTP 가수분해를 방해함으로써 항암 활성을 가지고, 이로써 세포 분할을 억제하는 것인, 일반적으로 밝혀진 돌라스타틴 유사체의 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 아우리스타틴 E (U.S. 특허 번호 5,635,483)는 항암제인 빈크리스틴과 같은 튜불린 상의 동일한 부위에 결합하여 튜불린 중합을 억제하는 화합물인 해양 천연 생성물 돌라스타틴 10의 합성 유사체이다 (G.R.Pettit, Prog.Chem.Org.Nat. Prod, 70:1-79 (1997)). 돌라스타틴 10, 아우리스타틴 PE, 및 아우리스타틴 E는 4개의 아미노산을 갖는 선형 펩타이드이고, 상기 중 3개는 돌라 스타틴 부류의 화합물에 고유한 것이다.. 유사분열 억제제의 아우리스타틴 서브클래스의 예시적인 구현예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 모노메틸 아우리스타틴 D (MMAD 또는 아우리스타틴 D 유도체), 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE 또는 아우리스타틴 E 유도체), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF 또는 아우리스타틴 F 유도체), 아우리스타틴 F 페닐렌디아민 (AFP), 아우리스타틴 EB (AEB), 아우리스타틴 EFP (AEFP), 및 5-벤조일발레르산-AE 에스테르 (AEVB). 아우리스타틴 유도체의 합성 및 구조는 하기에서 기재되어 있다: U.S. 특허 출원 공개 번호 2003-0083263, 2005-0238649 및 2005-0009751; 국제 특허 공개 번호 WO 04/010957, 국제 특허 공개 번호 WO 02/088172, 및 U.S. 특허 번호 6,323,315; 6,239,104; 6,034,065; 5,780,588; 5,665,860; 5,663,149; 5,635,483; 5,599,902; 5,554,725; 5,530,097; 5,521,284; 5,504,191; 5,410,024; 5,138,036; 5,076,973; 4,986,988; 4,978,744; 4,879,278; 4,816,444; 및 4,486,414 (이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
돌라스타틴
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 돌라스타틴에 접합시켜 ADC를 형성할 수 있다. 돌라스타틴은 인도양 바다 토끼 돌라벨라 아우리쿨라리아로(Indian Ocean sea hare Dolabella auricularia)부터 단리된 짧은 펩타이드 화합물이다 (참고 Pettit 등, J. Am. Chem.Soc., 1976, 98, 4677). 돌라스타틴의 예는 돌라스타틴 10 및 돌라스타틴 15를 포함한다. 돌라벨라 아우리쿨라리아로부터 유래된 7-서브유닛 뎁시펩타이드인 돌라스타틴 15은 동일한 유기체로부터 수득된 항튜불린 제제 돌라스타틴 10, 5-서브유닛 펩타이드와 구조적으로 관련된 강력한 세포분열저지성(antimitotic) 제제이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 ADC는 항체, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 링커, 및 적어도 하나의 돌라스타틴를 포함한다. 상기에 기재된 아우리스타틴은 돌라스타틴 10의 합성 유도체이다.
메이탄시노이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 메이탄시노이드에 접합하여 ADC를 형성할 수 있다. 메이탄시노이드는 원래 고등 식물의 일부인 셀라스트라세아에(Celastraceae), 람나세아에(Rhamnaceae) 및 유포르비아세아에(Euphorbiaceae)와 일부 이끼류(mosses)에서 분리된 강력한 항종양 제제이다 (Kupchan 등, J. Am. Chem.Soc.94:1354-1356 [1972]; Wani 등, J. Chem.Soc.Chem.Commun 390:[1973]; Powell 등, J. Nat. Prod.46:660-666 [1983]; Sakai 등, J. Nat. Prod.51:845-850 [1988]; 및 Suwanborirux 등, Experientia 46:117-120 [1990]). 증거는, 메이탄시노이드가 미세소관 단백질 튜불린의 중합을 억제하여 유사분열을 억제함으로써 미세소관의 형성을 방지한다는 것을 시사한다 (참고, 예를 들어, U.S. 특허 번호 6,441,163 및 Remillard 등, Science, 189, 1002-1005 (1975)). 메이탄시노이드는 시험관내에서 세포 배양 모델을 사용하여, 그리고 생체내에서 실험실 동물 시스템을 사용하여 종양 세포 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 나아가, 메이탄시노이드의 세포독성은 예를 들어, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 및 빈크리스틴 과 같은 종래의 화학치료제보다 1,000배 더 크다(참고, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,208,020).
메이탄시노이드는 하기를 포함한다: 메이탄신, 메이탄시놀, 메이탄시놀의 C-3 에스테르, 및 다른 메이탄시놀 유사체 및 유도체 (참고, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,208,020 및 6,441,163, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함됨). 메이탄시놀의 C-3 에스테르는 자연 발생 또는 합성으로 유래될 수 있다. 나아가, 자연 발생 및 합성 C-3 메이탄시놀 에스테르 둘 모두는 간단한 카복실산을 갖는 C-3 에스테르, 또는 N-메틸-L-알라닌의 유도체를 갖는 C-3 에스테르로서 분류될 수 있고, 후자는 전자보다 세포독성이 더 많다. 합성 메이탄시노이드 유사체는, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Kupchan 등, J. Med. Chem., 21, 31-37 (1978).
본 발명의 ADC에서 사용되는 적합한 메이탄시노이드는 천연 공급원로부터 단리되고, 합성으로 생산되거나, 또는 세미-합성적으로(semi-synthetically) 생산될 수 있다. 나아가, 메이탄시노이드는, 충분한 세포독성이 궁극적인 콘주게이트 분자에서 보존되는 한 임의의 적합한 방식으로 변형될 수 있다. 예시적인 메이탄시노이드, 메르탄신 (DM1)의 구조는, 아래에 제공된다.
Figure pct00123
메르탄신 (DM1)
메이탄시노이드의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: DM1 (N2'-데아세틸-N2'-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신; 또한 일명 메르탄신, 약물 메이탄시노이드 1; ImmunoGen, Inc.; 또한 하기를 참조한다: Chari 등 (1992) Cancer Res 52:127), DM2, DM3 (N2'-데아세틸-N2'-(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신), DM4 (4-메틸-4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신) 및 메이탄시놀 (합성 메이탄시노이드 유사체). 메이탄시노이드의 다른 예는 하기에서 기재되어 있다: U.S. 특허 번호 8,142,784, 이는 본 명세서에 참조로로 포함됨 .
안사미토신은 다양한 박테리아 공급원로부터 단리되었던 메이탄시노이드 항생제의 그룹이다. 이들 화합물은 강력한 항종양 활성을 가지고 있다. 대표적인 예는, 비제한적으로 안사미토신 P1, 안사미토신 P2, 안사미토신 P3, 및 안사미토신 P4를 포함한다.
식물성 알칼로이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 식물성 알칼로이드, 예를 들어, 탁산 또는 빈카 알카로이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 식물성 알칼로이드는 특정 유형의 식물로부터 만들어진 화학요법 치료이다. 빈카 알카로이드는 페리윙클 식물 카타르안투스 로서스(the periwinkle plant
catharanthus rosea)로부터 만들어지고), 반면에 탁산은 미국 서해안 주목 나무 탁서스의 나무껍질(the bark of the Pacific Yew tree taxus)로부터 만들어진다). 빈카 알카로이드 및 탁산 둘 모두는 항미세소관 제제로도 알려져 있고 아래에 더 상세히 기재되어 있다.
탁산
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 탁산에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "탁산"은 미세소관 작용의 기전을 가지며 세포증식억제성 활성에 필요한 탁산 고리 구조 및 입체특이성 측쇄를 포함하는 구조를 갖는 항신생물성 제제의 부류를 지칭한다. 또한 용어 "탁산" 에는, 친수성 유도체, 및 소수성 유도체 둘 모두를 포함하는 다양한 공지된 유도체가 포함된다. 탁산 유도체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 국제 특허 출원 번호 WO 99/18113에 기재된 갈락토스 및 만노스 유도체; WO 99/14209에 기재된 피페라지노 및 다른 유도체; 하기에 기재된 탁산 유도체: WO 99/09021, WO 98/22451, 및 U.S. 특허 번호 5,869,680; WO 98/28288에 기재된 6-티오 유도체; 하기에 기재된 설펜아미드 유도체: U.S. 특허 번호 5,821,263; 및 하기에 기재된 탁솔 유도체: U.S. 특허 번호 5,415,869 (이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음). 탁산 화합물은 또한 하기에서 이전에 기술된 바 있다: U.S. 특허 번호 5,641,803, 5,665,671, 5,380,751, 5,728,687, 5,415,869, 5,407,683, 5,399,363, 5,424,073, 5,157,049, 5,773,464, 5,821,263, 5,840,929, 4,814,470, 5,438,072, 5,403,858, 4,960,790, 5,433,364, 4,942,184, 5,362,831, 5,705,503, 및 5,278,324 (이들 모두는 명시적으로 참조로 포함되어 있음). 탁산의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 도세탁셀 (Taxotere®; Sanofi Aventis), 파클리탁셀 (Abraxane® 또는 Taxol®; Abraxis Oncology), 및 나노입자 파클리탁셀 (ABI-007/Abraxene®; Abraxis Bioscience).
일 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 도세탁셀에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 파클리탁셀에 접합시키기 위해 사용될 수 있다.
빈카 알카로이드
일 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 빈카 알카로이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 빈카 알카로이드는 튜불린 상에서 작용하여 미세소관의 형성을 방지함으로써 암 세포의 분열 능력을 억제함으로써 작용하는 세포-주기-특이적 약물의 부류이다. 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 빈카 알카로이드의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 빈데신 설페이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈.
항종양 항생제
본 발명의 링커는 암의 치료를 위해 항체를 하나 이상의 항종양 항생제(들)에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항종양 항생제"는 DNA를 방해함으로써 세포 성장을 차단하고 미생물로 만들어진 항신생물성 약물을 의미한다. 종종, 항종양 항생제는 DNA 가닥을 분해하거나 DNA 합성을 늦추거나 중단한다. 본 명세서에 개시된 ADC 내에 포함될 수 있는 항종양 항생제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 악티노마이신 (예를 들어, 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀), 안트라사이클린, 칼리키아마이신, 및 듀오카르마이신, 이들은 아래에 더 상세히 기재되어 있음.
악티노마이신
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 악티노마이신에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 악티노마이신은 스트렙토마이세스 속의 박테리아로부터 단리된 항종양 항생제의 서브클래스이다. 대표적인 예 악티노마이신은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 악티노마이신 D (코스메겐 [악티노마이신, 닥티노마이신, 악티노마이신 IV, 악티노마이신 C1 로도 알려져 있다], Lundbeck, Inc.), 안트라마이신, 키카마이신 A, DC-81, 마제트라마이신, 네오트라마이신 A, 네오트라마이신 B, 포로트라마이신, 프로트라마이신 B, SG2285, 시바노마이신, 시비로마이신 및 토마이마이신. 일 구현예에서, D는 피롤로벤조디아제핀 (PBD)이다. PBD의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 안트라마이신, 키카마이신 A, DC-81, 마제트라마이신, 네오트라마이신 A, 네오트라마이신 B, 포로트라마이신, 프로트라마이신 B, SG2000 (SJG-136), SG2202 (ZC-207), SG2285 (ZC-423), 시바노마이신, 시비로마이신 및 토마이마이신.따라서, 일 구현예에서, D는 악티노마이신, 예를 들어, 악티노마이신 D, 또는 PBD, 예를 들어, 피롤로벤조디아제핀 (PBD) 이량체이다.
PBD의 구조는 예를 들어 하기에서 발견될 수 있다: U.S. 특허 출원 공개번호 2013/0028917 및 2013/0028919, 및 WO 2011/130598 A1(이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음). PBD의 일반적인 구조는 아래에 제공된다.
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PBD는 그것의 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리 둘 모두에서 치환체의 수, 유형 및 위치, 그리고 C 고리의 포화도가 상이하다. B-고리에서, 알킬화 DNA에 C), 카비놀아민 (NH―CH(OH)), 또는 카비놀아민 메틸 에테르 (NH―CH(OMe))가 있다. 모든 알려진 천연 생성물은 A 고리를 향하는 C 고리로부터 볼 때 오른손 비틀기를 제공하는 키랄 C11α 위치에서 (S)-배치형태를 갖는다. 본 명세서에 개시된 링커를 통해 항체에 접합될 수 있는 PBD의 추가 예는 예를 들어 하기에서 발견될 수 있다: U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/0028917 A1 및 2013/0028919 A1, U.S. 특허 번호 7,741,319 B2, 및 WO 2011/130598 A1 및 WO 2006/111759 A1(이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
안트라사이클린
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 안트라사이클린에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 안트라사이클린는 스트렙토마이세스 속의 박테리아로부터 단리된 항종양 항생제의 서브클래스이다. 대표적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 다우노루비신 (세루비딘, Bedford Laboratories), 독소루비신 (아드리아마이신, Bedford Laboratories; 또한 일명 독소루비신 하이드로클로라이드, 하이드록시다우노루비신, 및 Rubex), 에피루비신 (엘렌세, Pfizer), 및 이다루비신 (이다마이신; Pfizer Inc.). 따라서, 일 구현예에서, D는 안트라사이클린, 예를 들어, 독소루비신이다.
칼리키아마이신
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 칼리키아마이신에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 칼리키아마이신은 토양 유기체 마이크로모노스포라 에키노스포라로부터 유래된 엔디인 항생제의 계열이다. 칼리키아마이신은 DNA의 좁은 홈에 결합하고 이중-가닥 DNA 파괴를 유도함으로써, 다른 화학치료제보다 100 배 증가된 세포사멸의 결과를 나타낸다(Damle 등 (2003) Curr Opin Pharmacol 3:386). 본 발명에서 약물 콘주게이트로서 사용될 수 있는 칼리키아마이신의 제조는 하기에 기재되었다: 참고 U.S. 특허 번호 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,767,285; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 및 5,877,296.사용될 수 있는 칼리키아마이신의 구조 유사체는 비제한적으로, 하기를 포함한다: γ1 I, α2 I, α3 I, N-아세틸-γ1 I, PSAG 및 θI 1 (Hinman 등, Cancer Research 53:3336-3342 (1993), Lode 등, Cancer Research 58:2925-2928 (1998) 및 상기 언급된 U.S. 특허 번호 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,767,285; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 및 5,877,296). 따라서, 일 구현예에서, D는 칼리키아마이신이다.
듀오카르마이신
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 듀오카르마이신에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 듀오카르마이신은 스트렙토마이세스속의 박테리아로부터 단리된 항종양 항생제의 서브클래스이다. (참고 Nagamura 및 Saito (1998) Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 12). 듀오카르마이신은 DNA의 좁은 홈에 결합하고 N3 위치에서 핵염기 아데닌을 알킬화시킨다 (Boger (1993) Pure and Appl Chem 65(6):1123; 및 Boger 및 Johnson (1995) PNAS USA 92:3642). 듀오카르마이신의 합성 유사체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아도젤레신, 바이젤레신, 및 카르젤레신.따라서, 일 구현예에서, D는 듀오카르마이신이다.
다른 항종양 항생제
전술한 것 외에, 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 추가의 항종양 항생제는 블레오마이신 (블레녹산, Bristol-Myers Squibb), 미토마이신, 및 필리카마이신(미트라마이신으로도 알려져 있음)을 포함한다.
면역조절제
일부 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 면역조절제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역조절제"은 면역 반응은 자극하거나 변형시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 일 구현예에서, 면역조절제는 대상체의 면역 반응을 향상시키는 면역조절제이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 대상체의 면역 반응을 예방 또는 감소시키는 면역억제제이다. 면역조절제는 골수 세포 (단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거핵구 및 과립구) 또는 림프계 세포 (T 세포, B 세포 및 자연 살해 (NK) 세포) 및 그의 임의의 추가의 분화된 세포를 조절할 수 있다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 바실러스 칼메트-구에린 (BCG) 및 레바미솔 (에르가미솔). 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 면역조절제의 다른 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암 백신, 사이토카인, 및 면역조절 유전자 요법.
암 백신
본 발명의 링커는 항체를 암 백신에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 백신"은 종양 특이적 면역 반응을 유도하는 조성물 (예를 들어, 종양 항원 및 사이토카인)을 지칭한다. 암 백신을 투여하거나, 항체 및 암 백신을 포함하는 ADC를 투여함으로써 대상체의 면역계로부터 반응이 도출된다. 바람직한 구현예에서, 면역 반응은 신체의 종양 세포 (예를 들어, 원발성 또는 전이성 종양 세포)의 박멸을 초래한다. 암 백신의 사용은 일반적으로, 예를 들어, 표면 특정 암 세포 상에 존재하거나, 암 형성을 촉진하도록 보이는 특정 감염원의 표면 상에 존재하는 특정 항원 또는 항원의 그룹의 투여를 수반한다. 일부 구현예에서, 암 백신의 사용은 예방 목적으로 사용되는 반면, 다른 구현 예에서, 치료 목적으로 사용된다.. 본 명세서에 개시된 ADC에서 사용될 수 있는 암 백신의 비-제한적인 예 는, 재조합 2가 인간 파필로마바이러스 (HPV) 백신 유형 16 및 18 백신 (세바릭스, GlaxoSmithKline), 재조합 4가 인간 파필로마바이러스 (HPV) 유형 6, 11, 16, 및 18 백신 (가다실, Merck & Company), 및 시푸류셀-T (프로벤지, Dendreon)을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, D는 면역자극제 또는 면역억제제인 암 백신이다.
사이토카인
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 사이토카인에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 용어 "사이토 카인"은 일반적으로 세포 간 매개체로서 다른 세포에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출 된 단백질을 지칭한다. 사이토 카인은 종양 부위에서 면역 효과기 세포 및 간질 세포를 직접 자극하고 세포 독성 효과기 세포에 의한 종양 세포 인식을 향상시킨다 (Lee 및 Margolin (2011) Cancers 3:3856). 수많은 동물 종양 모델 연구에 따르면 사이토 카인은 광범위한 항 종양 활성을 가지고 있으며 이는 암 치료를위한 수많은 사이토 카인 기반 접근법으로 해석되어 왔다 (Lee 및 Margoli(상동)). 최근 몇 년간 진행암(advanced cancer) 환자를 대상으로 GM-CSF, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 및 IL-21을 포함하는 수많은 사이토카인은 임상실험 진행 중에 있습니다 (Lee 및 Margoli(상동)).
본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 사이토카인의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴락신; 당단백질 호르몬 예컨대 여포자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자; 뮬레리안-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-연관된 펩타이드이고; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피성 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 예컨대 NGF; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGFs); 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도성 인자; 인터페론 예컨대 인터페론 α, β, 및 γ, 집락 자극 인자 (CSF); 과립구-대식세포-C-SF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터류킨 (ILs) 예컨대 IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12; 종양 괴사 인자; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL)를 포함하는 다른 폴리펩타이드 인자.본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 사이토카인은 천연 공급원으로부터 또는 천연 서열 사이토카인의 재조합 세포 배양 및 생물학적 활성 동등물로부터의 단백질을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, D는 사이토카인이다.
콜로니-자극 인자 (CSF)
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 집락 자극 인자 (CSF)에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 집락 자극 인자 (CSF)는 적혈구의 생성시 골수를 돕는 성장 인자이다. 일부 암 치료 (예를 들어, 화학요법)는 백혈구 (이는 감염과 싸우는데 도움이 됨)에 영향을 줄 수 있기 때문에, 콜로니-자극 인자는 도입되어 백혈 세포 수준을 지지하고 면역계를 강화하는데 도움이 될 수 있다. 콜로니-자극 인자는 또한, 신규한 골수 개시 생성 백혈구를 돕기 위해 골수 이식 다음에 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 ADC에서 사용될 수 있는 CSF의 대표적인 예는, 비제한적으로 에리트로포이에틴 (에포에틴), 필그라스팀 (Neopogen (과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 로도 알려져 있음; Amgen, Inc.), 사르그라모스팀 (백혈소 (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 및 GM-CSF); Genzyme Corporation), 프로메가포이에틴, 및 오프렐베킨 (재조합 IL-11; Pfizer, Inc.)를 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, D는 CSF이다.
유전자 요법
본 발명의 링커는 유전체 요법을 위해 (담체를 통해 직접적으로 또는 간접적으로) 항체를 적어도 하나의 핵산에 접합시키는 데 사용될 수 있다. 유전자 요법은 일반적으로 유전자 물질이 세포로 도입되어 유전자 물질이 질병을 치료하도록 고안된 것을 말한다. 면역 조절제와 관련하여, 유전자 요법은 암 세포 증식을 억제하거나 암 세포를 사멸시키는 피험자의 자연 능력을 자극하는데 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 ADC는 암과 관련된 돌연변이 된 또는 다른 기능 이상적 (예를 들어, 절단 된) 유전자를 대체하기 위해 사용되는 기능성, 치료 학적 유전자를 암호화하는 핵산을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 ADC는 암을 치료하기 위해 치료적 단백질을 인코딩하거나 그 생산을 제공하는 핵산을 포함한다. 치료적 유전자를 인코딩하는 핵산은 항체에 직접적으로 접합될 수 있거나, 또는 대안적으로, 담체를 통해 항체에 접합될 수 있다. 유전자 요법을 위해 핵산을 전달하는데 사용될 수 있는 담체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 바이러스 벡터 또는 리포좀.
알킬화제
본 발명의 링커는 항체를 하나 이상의 알킬화제(들)에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 알킬화제는 알킬 기를 DNA에 부착시키는 항신생물성 화합물의 부류이다. 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 알킬화제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬 설포네이트, 에틸렌이민, 메틸아민 유도체, 에폭사이드, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 트리아진 및 하이드라진.
알킬 설포네이트
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 알킬 설포네이트에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 알킬 설포네이트는 일반 식을 갖는 알킬화제의 서브클래스이다: R―SO2―O―R1, 식 중, R 및 R1는 전형적으로 알킬 또는 아릴 기이다. 알킬 설포네이트의 대표적인 예는 부설판이다 (마이엘란®, GlaxoSmithKline; Busulfex IV®, PDL BioPharma, Inc.).
질소 머스타드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 질소 머스타드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 항암 화합물의 서브플래서의 대표적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로르암부실 (류케란®, GlaxoSmithKline), 사이클로포스파마이드 (사이톡산®, Bristol-Myers Squibb; 네오사르, Pfizer, Inc.), 에스트라무스틴 (에스트라무스틴 포스페이트 나트륨 또는 Estracyt®), Pfizer, Inc.), 이포스파마이드 (Ifex®, Bristol-Myers Squibb), 메클로르에타민 (무수타젠®, Lundbeck Inc.), 및 멜팔란 (알케란® 또는 L-Pam® 또는 페닐알라닌 머스타드; GlaxoSmithKline).
니트로소우레아
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 니트로소우레아에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 니트로소우레아는 지질 가용성인 알킬화제의 서브클래스이다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카무스틴 (BCNU [BiCNU, N,N-비스(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아, 또는 1,3-bis(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아로도 알려져 있음], Bristol-Myers Squibb), 포테무스틴 (Muphoran® 로도 알려져 있음), 로무스틴 (CCNU 또는 1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아, Bristol-Myers Squibb), 니무스틴 (ACNU 로도 알려져 있음), 및 스트렙토조신 (자노사르®, Teva Pharmaceuticals).
트리아진 및 하이드라진
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 트리아진 또는 하이드라진에 접합시키는 데 사용될 수있다. 트리아진 및 하이드라진는 질소-함유 알킬화제의 서브클래스이다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 자발적으로 분해되거나 대사작용되어 알킬 기의 핵산, 펩타이드, 및/또는 폴리펩타이드로 이동을 촉진하여, 그것에 의해 돌연변이유발, 발암원성, 또는 세포독성 효과를 야기하는 알킬 디아조늄 중간체를 생성할 수 있다. 대표적인 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 다카바진 (DTIC-Dome, Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.), 프로카바진 (Mutalane®, 시그마-Tau Pharmaceuticals, Inc.), 및 테모졸로마이드 (테모다르®, Schering Plough).
다른 알킬화제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 에틸렌이민, 메틸아민 유도체, 또는 에폭사이드에 접합시키는 데 사용될 수있다. 에틸렌이민은 적어도 하나의 아지리딘 고리를 전형적으로 함유하는 알킬화제의 서브클래스이다. 에폭사이드는 단지 3개의 고리 원자를 갖는 환형 에테르를 특징으로 하는 알킬화제의 서브클래스를 나타낸다.
에틸렌이민의 대표적인 예는, 비제한적으로 티오페타 (티오플렉스, Amgen), 디아지쿠온 (아지리디닐 벤조퀴논 (AZQ) 로도 알려져 있음), 및 미토마이신 C를 포함한다. 미토마이신 C는 아지리딘 고리를 함유하고 가교결합 DNA를 통해 세포독성을 유도하는 것으로 보이는 천연 생성물이다 (Dorr R T, 등 Cancer Res.1985; 45:3510; Kennedy K A, 등 Cancer Res.1985; 45:3541). 메틸아민 유도체 및 그것의 유사체의 대표적인 예는, 비제한적으로, 헥사메틸아민 및 헥사스타트 로도 알려져는 알트레타민 (헥살렌, MGI Pharma, Inc.)을 포함한다. 이러한 부류의 항암 화합물의 에폭사이드의 대표적인 예는, 비제한적으로 다안하이드로갈락티톨을 포함한다. 디안하이드로갈락티톨 (1,2:5,6-디안하이드로둘시톨)는 아지리딘와 화학적으로 관련되어 있고 일반적으로 상기에 기재된 바와 같은 유사한 기전을 통해 알킬 기의 이동을 촉진한다. 디브로모둘시톨은 디안하이드로갈락티톨로 가수분해되고 따라서 에폭사이드에 대한 전구약물이다 (Sellei C, 등 Cancer Chemother Rep.1969; 53:377).
항혈관신생제
일부 구현예에서, 본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 항혈관신생제에 접합시키는 데 사용될 수 있다. 항혈관신생제는 신규한 혈관의 성장을 억제한다. 항혈관신생제는 다양한 방식으로 그것의 효과를 발휘한다. 일부 구현예에서, 이들 제제들은 그것의 표적에 도달하기 위한 성장 인자의 능력을 방해한다. 예를 들어, 혈관 내피성 성장 인자 (VEGF)는 세포 표면 상의 특정 수용체에 결합함으로써 혈관신생을 개시하는 것과 관여된 일차 단백질 중의 하나이다. 따라서, VEGF과 그것의 동족 수용체와의 상호작용을 예방하는 특정 항혈관신생제는, VEGF가 혈관신생을 개시하지 않도록 한다. 다른 구현예에서, 이들 제제들은 세포내 신호전달 캐스케이드를 방해한다. 예를 들어, 세포 표면상의 특정 수용체가 유발되었다면, 다른 화학적 신호의 캐스페이드는 개시되어 혈관의 성장을 촉진한다. 따라서, 특정 효소, 예를 들어, 세포 증식에 기여하는 세포내 신호전달 캐스케이드를 촉진하는 것으로 알려진 일부 티로신 키나제는 암 치료에 대한 표적이다. 다른 구현예에서, 이들 제제들은 세포간 신호전달 캐스케이드를 방해한다. 또, 다른 구현예에서, 이러한 물질은 세포 성장을 활성화하고 촉진하거나 혈관 세포의 성장을 직접 방해함으로써 특정 표적을 비활성화합니다. 혈관 신생 억제 특성은 수많은 직접적 및 간접적 억제 효과를 갖는 300 개 이상의 물질에서 발견되었다.
본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 항혈관신생제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 안지오스타틴, ABX EGF, C1-1033, PKI-166, EGF 백신, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, CP358, PD153035, AG1478, IMC-C225 (어비툭스, ZD1839 (이레싸), OSI-774, 에를로티닙 (타르세바), 안지오스타틴, 아레스틴, 엔도스타틴, BAY 12-9566 및 w/플루오로우라실 또는 독소루비신, 칸스타틴, 카복시아미도트리오졸 및 파클리탁셀, EMD121974, S-24, 비탁신, 디메틸크산테논 아세트산, IM862, 인터류킨-12, 인터류킨-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, 안지오자임 (리보자임), IMC-1C11, 네오바스타트, 마림스타트, 프리노마스타트, BMS-275291, COL-3, MM1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, 파클리탁셀, 젬시타빈 및 시스플라틴, 및 이리노테칸 및 시스플라틴 및 방사선, 테코갈란, 테모졸로마이드 및 PEG 인터페론 α2b, 테트라티오몰리브데이트, TNP-470, 탈리도마이드, CC-5013 및 탁소테르, 텀스타틴, 2-메톡시에스트라디올, VEGF 트랩, mTOR 억제제 (데포로리무스, 에버롤리무스 (아피니토, Novartis Pharmaceutical Corporation), 및 템시롤리무스 (토리셀, Pfizer, Inc.)), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (타르세바, Genentech, Inc.), 이마티닙 (글리벡, Novartis Pharmaceutical Corporation), 게피티닙 (이레싸, AstraZeneca Pharmaceuticals), 다사티닙 (스프라이셀, Brystol-Myers Squibb), 수니티닙 (수텐트, Pfizer, Inc.), 닐로티닙 (타지그나, Novartis Pharmaceutical Corporation), 라파티닙 (타이커브, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals), 소라페닙 (넥사바르, Bayer 및 Onyx), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K).
항대사물질
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 항대사물질에 접합시키는 데 사용될 수 있다. 항대사물질는 세포 내의 정상 물질 와 매우 유사한 화학요법 치료의 유형이다. 세포가 항 대사 물질을 세포 대사에 통합하면, 결과는 세포에 대해 음성이고 세포, 예를 들어, 세포는 분리될 수 없다. 항대사물질는 방해되는 물질에 따라 분류된다. 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 항대사제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 엽산 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 5-플루오로우라실, Fox우리딘, 사이타라빈, 카페시타빈, 및 젬시타빈), 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-머캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제 (예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈 및 펜토스타틴), 이들은 이하에 더 상세히 기재된 바와 같와 같다.
항엽산제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 항엽산제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 항엽산제는 폴레이트와 구조적으로 유사한 항대사물질의 서브클래스이다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메토트렉세이트, 4-아미노-엽산 (아미노프테린 및 4-아미노프테로익산으로도 알려져 있음), 로메트렉솔 (LMTX), 페메트렉세드 (Alimpta, Eli Lilly and Company), 및 트리메트렉세이트 (뉴트렉신, Ben Venue Laboratories, Inc.)
퓨린 길항제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 퓨린 길항제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 퓨린 유사체는 퓨린으로서 알려진 화합물의 그룹와 구조적으로 유사한 항대사물질의 서브클래스이다. 퓨린 길항제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아자티오프린 (Azasan, 살릭스; 이뮤란, GlaxoSmithKline), 클라드리빈 (류스타틴 [2-CdA 로도 알려져 있음], Janssen Biotech, Inc.), 머캅토퓨린 (퓨린톨 [6-머캅토에탄올 로도 알려져 있음], GlaxoSmithKline), 플루다라빈 (플루다라, Genzyme Corporation), 펜토스타틴 (니펜트, 2′-데옥시코포르마이신 (DCF) 로도 알려져 있음), 6-티오구아닌 (Lanvis [티오구아닌 로도 알려져 있음], GlaxoSmithKline).
피리미딘 길항제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 피리미딘 길항제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 피리미딘 길항제는 퓨린으로 알려진 화합물의 그룹과 구조적으로 유사한 항대사물질의 서브클래스이다. 피리미딘 길항제의 대표적인 예는, 비제한적으로 아자시티딘 (비다자, Celgene Corporation), 카페시타빈 (젤로다, Roche Laboratories), 사이타라빈 (시토신 아라비노시드 및 아라비노실시토신 로도 알려져 있음, Bedford Laboratories), 데시타빈 (다코겐, Eisai Pharmaceuticals), 5-플루오로우라실 (아드루실, Teva Pharmaceuticals; 에퓨덱스, Valeant Pharmaceuticals, Inc), 5-플루오로-2′-데옥시우리딘 5′-포스페이트 (FdUMP), 5-플루오로우리딘 삼인산, 및 젬시타빈 (젬자르, Eli Lilly and Company)을 포함한다.
붕소-함유 제제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 붕소 함유 제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 붕소-함유 제제는 세포 증식을 방해하는 암 치료 화합물의 부류를 포함한다. 붕소 함유 제제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 보로파이신 및 보르테조밉 (벨케이드, Millenium Pharmaceuticals).
화학보호제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 화학보호제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 화학보호성 약물은 화학요법의 특정 독성 효과에 대해하여 신체를 보호하는 것을 돕는 화합물의 부류이다. 화학보호제는 화학요법 약물의 독성 효과로부터 건강한 세포를 보호하기 위해 다양한 화합요법제와 함께 투여될 수 있고, 한편 동시에 암 세포가 투여된 화학요법제로 치료되도록 한다. 대표적인 화학보호제는, 비제한적으로 아미포스틴 (에티올, Medimmune, Inc.)를 포함하되, 이는 시스플라틴, 덱스라족산 (토텍트, Apricus Pharma; 지네카드)의 누적 용량과 연관된 신장 독성을 감소시키고, 안트라사이클린 (토텍트)의 투여에 의해 야기된 혈관외유출의 치료, 그리고 이포크카미드에 의한 화학요법 치료 동안 출혈성 방광염을 예방하기 위해 사용되는 항종양 항생제 독소루비신 (지네카드), 및 메스나 (메스넥스, Bristol-Myers Squibb)의 투여에 의해 야기된 심장-관련된 합병증의 치료를 위해 사용된다.
호르몬 제제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 호르몬 제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 호르몬 제제 (합성 호르몬 포함)는 내분비계의 내인성으로 생산된 호르몬의 생산 또는 활성을 방해하는 화합물이다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 세포 성장을 방해하거나 세포독성 효과를 생성한다. 비-제한적인 예는 안드로겐, 에스트로겐, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (Provera, Pfizer, Inc.), 및 프로게스틴을 포함한다.
항호르몬 제제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 항호르몬 제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. "항 호르몬"제제는 특정 내인성 호르몬의 생성을 억제 및 / 또는 기능을 방지하는 제제이다. 일 구현예에서, 항호르몬 제제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 및 고나도트로핀-방출 호르몬을 포함하는 군으로부터 선택된 호르몬의 활성을 방해함으로써, 다양한 암 세포의 성장을 방해한다. 항호르몬 제제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 (아리미덱스, AstraZeneca Pharmaceuticals), 바이칼루타마이드 (카소덱스, AstraZeneca Pharmaceuticals), 사이프로테론 아세테이트 (사이프로스타트, Bayer PLC), 데가렐릭스 (퍼마곤, Ferring Pharmaceuticals), 엑세메스탄 (아로마신, Pfizer Inc.), 플루타미드 (드로게닐, Schering-Plough Ltd), 풀베스트란트 (파슬로덱스, AstraZeneca Pharmaceuticals), 고세렐린 (졸로덱스, AstraZeneca Pharmaceuticals), 레트로졸 (페마라, Novartis Pharmaceuticals Corporation), 류프롤라이드 (Prostap), 루프론, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (프로베라, Pfizer Inc.),메게스트롤 아세테이트 (메가세, Bristol-Myers Squibb Company), 타목시펜 (놀바덱스, AstraZeneca Pharmaceuticals), 및 트립토렐린 (데카펩틸, Ferring).
코르티코스테로이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 코르티코스테로이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 염증을 감소시키기 위해 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니손 (델타손, Pharmacia & Upjohn Company, a division of Pfizer, Inc.).
광활성 치료제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 광활성 치료제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 광활성 치료제는 특정 파장의 전자기 방사선에 노출시 처리 된 세포를 사멸시키기 위해 전개 될 수있는 화합물을 포함한다. 치료적으로 관련된 화합물은 조직을 투과하는 파장에서 전자기 방사선을 흡수한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 충분한 활성화시 세포 또는 조직에 독성이 있는 광화학 효과를 생성할 수 있는 무독성 형태로 투여된다. 다른 바람직한 구현예에서, 이들 화합물은 암성 조직에 의해 유지되고 정상 조직으로부터 쉽게 제거된다. 비-제한적인 예는 다양한 발색제 및 염료를 포함한다.
올리고뉴클레오타이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 올리고뉴클레오타이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 유전적 정보의 처리를 방해함으로써 작용하는 짧은 핵산 사슬로 만들어진다. 일부 구현예에서, ADC에서 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 단일-가닥 및/또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA 분자이고, 한편, 다른 구현예에서, 이들 치료적 올리고뉴클레오타이드는 화학적으로-변형된 단일-가닥 및/또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA 분자이다. 일 구현예에서, ADC에서 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 상대적으로 짧은 (19-25 뉴클레오타이드)이고, 세포에 존재하는 핵산 표적의 모든풀(
pool)에서 독특한 핵산 서열에 혼성화된다. 중요한 올리고뉴클레오타이드 기술의 일부는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (RNA 간섭 (RNAi) 포함), 압타머, CpG 올리고뉴클레오타이드, 및 리보자임을 포함한다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 왓슨-클릭 하이브리드화를 통해 RNA에 결합하도록 설계된다. 일부 구현예에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 접합된 항체의 뉴클레오타이드 인코딩 영역, 도메인, 부분, 또는 분절에 대해 상보적이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 약 5 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 50개의 뉴클레오타이드, 약 12 내지 약 35, 및 약 18 내지 약 25개의 뉴클레오타이드를 포함한다.올리고 뉴클레오티드가 표적 RNA에 결합되면 RNA의 기능을 억제하기 위해 이용 될 수있는 다수의 메카니즘이있다 (Crooke ST.(1999). Biochim.Biophys.Acta, 1489, 30-42). 가장 특징적인 안티센스 메카니즘은 내인성 세포 뉴클레아제, 예컨대 RNase H 또는 RNA 간섭 메카니즘과 관련된 뉴클레아제에 의해 표적화 된 RNA의 절단을 초래한다. 그러나, 비-촉매적 기전에 의한 표적 유전자의 발현, 예컨대 스플라이싱 또는 번역 정지의 조절을 억제하는 올리고뉴클레오타이드는, 또한 유전자 기능의 강력한 및 선택적 조절제일 수 있다.
최근에 많은 주목을 받은 또 다른 RNase-의존적 안티센스 기전은 RNAi이다 (Fire 등 (1998). Nature, 391, 806-811; Zamore PD.(2002). Science, 296, 1265-1269.). RNA 간섭 (RNAi)는, 이중가닥 RNA가 서열 특이적 방식으로 유전자 발현을 억제하는 전사후 과정이다. 일부 구현예에서, RNAi 효과는 상대적으로 더 긴 이중-가닥 RNA (dsRNA)의 도입을 통해 달성되고, 한편, 바람직한 구현예에서, 이러한 RNAi 효과는 더 짧은 이중-가닥 RNA, 예를 들어 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및/또는 microRNA (miRNA)의 도입에 의해 달성된다. 또 다른 구현예에서, RNAi는 또한, 표적 유전자에 대해 상보적인 dsRNA를 생성하는 플라스미드를 도입함으로써 달성될 수 있다. 각각의 전술한 구현예에서, 이중-가닥 RNA는 세포 내의 특정 표적 서열의 유전자 발현을 방해하도록 설계된다. 일반적으로, 기전은 dsRNA를, 직접적인 리보뉴클레아제를 상동성 mRNA 표적으로 유도하는 짧은 RNA로 전환시키는 것을 수반하고 (요약, Ruvkun, Science 2294:797 (2001)), 이는 상응하는 내인성 mRNA를 분해하고, 그것에 의해 유전자 발현의 조절을 얻는다. 현저히, dsRNA는 항-증식성 특성을 갖는 것으로 보고되었고, 이는 또한 치료적 적용을 예상할 수 있게 한다 (Aubel 등, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 88:906 (1991)). 예를 들어, 합성 dsRNA는 마우스에서 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌고 (Levy 등 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 62:357-361 (1969))는, 백혈병성 마우스의 치료에서 활성적이고 (Zeleznick 등, Proc. Soc.Exp. Biol. Med. 130:126-128 (1969)), 그리고 마우스 피부에서 화학적으로 유도된 종양형성을 억제한다 (Gelboin 등, Science 167:205-207 (1970)). 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 유방암의 치료를 위해 ADC에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 사용을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 치료를 개시하기 위한 조성물 및 방법을 제공하되, dsRNA는 mRNA 수준에서 EGFR의 표적 세포 발현을 방해한다. dsRNA는, 상기에서 사용된 바와 같이, 자연 발생 RNA, 부분적으로 정제된 RNA, 재조합으로 생산된 RNA, 합성 RNA, 뿐만 아니라 비-표준 뉴클레오타이드, 비-뉴클레오타이드 물질, 뉴클레오타이드 유사체 (예를 들어 잠금 핵산 (LNA)), 데옥시리보뉴클레오타이드, 및 이들의 임의의 조합의 봉입에 의한 자연 발생 RNA 와 상이한 변경된 RNA를 지칭한다. 본 발명의 RNA는 본 명세서에 기재된 안티센스 올리고뉴클레오타이드-기반 조절을 매개하는 능력을 갖는 천연 RNA와 충분히 유사할 필요가 있다.
압타머
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 압타머에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 압타머는 다른 분자에 결합하는 그것의 능력을 기초로 한 랜덤(random) 풀로부터 선택된 핵산 분자이다. 항체와 마찬가지로, 압타머는 탁월한 친화도 및 특이성을 갖는 표적 분자에 결합할 수 있다. 많은 구현예에서, 압타 머는 표적 단백질과 상호 작용할 수있는 복잡한 서열-의존적 3차원 형태를 가정하여 항체-항원 상호 작용과 유사한 밀접하게 결합 된 복합체를 생성한다. 그것에 의하여 상기 단백질의 기능을 방해한다. 그것의 표적 단백질에 단단히 그리고 특이적으로 결합하는 압타머의 특정 능력은 표적화된 분자 요법으로서 그것의 잠재성을 강조한다.
CpG 올리고뉴클레오타이드
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 CpG 올리고뉴클레오타이드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 박테리아 및 바이러스 DNA는 인간에서 타고나고 특이적인 면역력의 강한 활성제인 것으로 알려져 있다. 이들 면역적 특성은 박테리아 DNA에서 발견되는 비메틸화된 CpG 디뉴클레오타이드 모티프와 연관되었다. 이들 모티프가 인간에서 희귀하다는 사실로 인해, 인간 면역계는 감염의 초기 조짐으로서 이들 모티프를 인식하고 후속으로 면역 반응을 개시하는 능력을 진화시켰다. 따라서, 이러한 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오타이드는 항종양 면역 반응을 개시하기 위해 이용 될 수있다. 리보자임
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 리보자임에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 리보자임은 약 40 내지 155 개의 뉴클레오타이드 범위의 촉매적 RNA 분자이다. 특이적 RNA 분자를 인식하고 절단하기 위한 리보자임의 능력은 치료제에 대한 잠재적인 후보가 되도록 한다. 대표적인 예는 안지오자임을 포함한다.
방사선핵종 제제 (방사성 동위원소)
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 방사선핵종 제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 방사선핵종 제제는 방사성 붕괴를 겪을 수 있는 불한정한 핵을 특징으로 하는 제제를 포함한다. 성공적인 방사선핵종 치료에 대한 기초는 암 세포에 의한 방사선핵종의 충분한 농도 및 장기적인 체류에 좌우된다. 고려되는 다른 인자는 방사선핵종 반감기, 방출된 입자의 에너지, 및 방출된 입자가 여행할 수 있는 최대 범위를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 방사선핵종이다: 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 211At, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 125I, 131I, 32P, 33P, 47Sc, 111Ag, 67Ga, 142Pr, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 186Re, 188Re, 189Re, 212Pb, 223Ra, 225Ac, 59Fe, 75Se, 77As, 89Sr, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 143Pr, 149Pm, 169Er, 194Ir, 198Au, 199Au, 및 211Pb.아우거 -방출 입자를 실질적으로 붕괴시키는 방사선핵종이 또한 바람직하다. 예를 들어, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111 1, Sb-119, 1-125, Ho-161, Os-189m 및 Ir-192. 유용한 베타-입자-방출 핵종의 붕괴 에너지는 바람직하게는 Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-21 1, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213 및 Fm-255이다. 유용한 알파-입자-방출 방사선핵종의 붕괴 에너지는 바람직하게는 2,000-10,000 keV, 더 바람직하게는 3,000-8,000 keV, 및 가장 바람직하게는 4,000-7,000 keV이다. 사용되는 추가의 잠재적인 방사성 동위원소는 11C, 13N, 150, 75Br, 198Au, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru, 107Hg, 203Hg, 121mTe, 122mTe, 125mTe, 165Tm, 167Tm, 168Tm, 197Pt, 109Pd, 105Rh, 142Pr, 143Pr, 161Tb, 166Ho, 199Au, 57Co, 58Co, 51Cr, 59Fe, 75Se, 201Tl, 225Ac, 76Br, 169Yb, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
방사선감작제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 방사선감작제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "방사선감작제"는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의되되, 이 분자는 전자기 방사선에 대해 방사선민감화될 세포의 감소성을 증가 및/또는 전자기 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위해 위해 치료 유효량으로 동물에게 투여된다. 방사선감작제는, 암 세포를 방사선 요법에 대해 더 민감하게 하고, 한편 정상 세포에 대한 훨씬 더 적은 효과를 전형적으로 갖는 제제이다. 따라서, 방사선감작제는 방사선표지된 항체 또는 ADC 와 함께 사용될 수 있다. 방사선감작제의 첨가는 방사선 표지된 항체 또는 항체 단편 단독에 의한 치료와 비교할 때 향상된 효능을 초래할 수 있다. 방사선감작제는 하기에 기재된다: D.M.Goldberg (ed.),Cancer Therapy with Radiolabeled Antibodies, CRC Press (1995). 방사선감작제의 예는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 탁산, 및 시스플라틴을 포함한다.
방사선감작제는 X-선의 전자기 방사선에 의해 활성화될 수 있다. X-선 활성화된 방사선감작제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FUdR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체. 대안적으로, 방사선감작제는 광역학적 요법 (PDT)를 사용하여 활성화될 수 있다. 광역학적 방사선감작제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린(r), 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린 (SnET2), 페오포르바이드 a, 박테리오클로로필 a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
토포이소머라제 억제제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 토포이소머라제 억제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 효소 (토포이소머라제 I 및 II)의 작용을 방해하도록 설계된 화학요법 제제이고, 이는 정상적인 세포주기 동안 DNA 가닥의 포스포디에스테르 백본의 촉매화 및 파괴에 의해 DNA 구조의 변화를 제어하는 효소이다. DNA 토포이소머라제 I 억제제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 캄프토테신 및 그것의 유도체 이리노테칸 (CPT-11, Camptosar, Pfizer, Inc.) 및 토포테칸 (Hycamtin, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals). DNA 토포이소머라제 II 억제제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암사크린, 다우노루비신, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 엘립티신, 에피루비신, 에토포시드, 라족산, 및 테니포시드.
티로신 키나제 억제제
본 발명의 링커는 항체를 적어도 하나의 티로신 키나제 억제제에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 티로신 키나제는 포스페이트 기를 아미노산 티로신에 부착시키는 기능을 하는 세포 내의 효소이다. 기능하기 위한 단백질 티로신 키나제의 능력을 차단함으로써, 종양 성장은 억제될 수 있다. 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 티로신 키나제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 수니티닙, 및 반데타닙.
다른 제제
본 발명의 ADC에서 사용될 수 있는 다른 제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아브린 (예를 들어 아브린 A 사슬), 알파 독소, 알류라이테스 포르디 단백질, 아마톡신, 크로틴, 쿠르신, 디안틴 단백질, 디프테리아 독소 (예를 들어 디프테리아 A 사슬 및 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편), 데옥시리보뉴클레아제 (Dnase), 젤로닌, 마이토겔린, 모덱신 A 사슬, 모모르디카 차란티아 억제제, 네오마이신, 온코나제, 페노마이신, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 미국자리공 항바이러스 단백질, 슈도모나스 내독소, 슈도모나스 외독소 (예를 들어 외독소 A 사슬 (슈도모나스 에어루기노사제)), 레스트릭토신, 리신 A 사슬, 리보뉴클레아제 (Rnase), 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 사포린, 알파-사르신, 스타필로코쿠스 장독소-A, 테타누스독소증 독소, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴 (Eloxatin, Sanofi Aventis), 프로테아솜 억제제 (예를 들어 PS-341 [보르테조밉 또는 벨케이드]), HDAC 억제제 (보리노스타트 (Zolinza, Merck & Company, Inc.)), 벨리노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 및 파노비노스타트), COX-2 억제제, 치환된 우레아, 열충격 단백질 억제제 (예를 들어 젤다나마이신 및 그것의 수많은 유사체), 부신피질 억제제, 및 트리코테센.(참고, 예를 들어, WO 93/21232). 다른 제제는 또한 하기를 포함한다: 아스파라기나제 (Espar, Lundbeck Inc.), 하이드록시우레아, 레바미솔, 미토탄 (Lysodren, Bristol-Myers Squibb), 및 트레티노인 (Renova, Valeant Pharmaceuticals Inc.). 언급 된 본 발명의 ADC에 사용될 수있는 상기 언급 된 약물 모이어티 그룹은 배타적이지 않으며, 약물의 특정 예가 하나 이상의 카테고리에서 발견 될 수 있다는 점에 유의해야한다. 예를 들어, 안사미토신은 유사 분열 억제제 및 항종양 항생제이다. 상기 약물 모이어티의 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물, 즉 D의 키랄 탄소에서 R 및 S 배치형태의 임의의 조합으로 고려된다.
"검출가능한 모이어티" 또는 "마커"는 분광, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 방사성 또는 화학적 수단에 의해 검출가능한 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 유용한 표지는 하기를 포함한다: 32P, 35S, 형광 염료, 전자 치밀 시약, 효소 (예를 들어, ELISA에서 일반적으로 사용되는 효소), 바이오틴-스트렙타비딘, 디옥시게닌, 합텐, 및 항혈청 또는 단클론성 항체가 이용가능한 단백질, 또는 표적에 상보성인 서열을 가진 핵산 분자.검출가능한 모이어티는 종종 측정가능한 신호, 예를 들어, 방사성 신호, 색상 신호 또는 형광 신호를 생성하고, 이는 샘플에서 결합하는 검출가능한 모이어티의 양을 정량화하는데 사용가능하다. 신호의 정량화는, 예를 들어, 섬광 계수, 밀도 게이지, 유동 전지 분석, ELISA, 또는 원형 또는 후속으로 소화된 펩타이드 (하나 이상의 펩타이드는 검정될 수 있다)의 질량 분광법에 의한 직접적인 분석으로 달성될 수 있다. 당업자는 관심의 표지 화합물용 기술 및 검출 수단에 익숙하다. 이들 기술 및 방법은 종래 기술이며 당업계에 잘 알려져있다.
검출용 프로브는 하기를 지칭한다: (i) 검출가능한 신호를 제공할 수 있는 물질, (ii) 제1 프로브 또는 제2 프로브, 예컨대 형광 공명 에너지 전달 (FRET)에 의해 제공된 검출가능한 신호를 변경하기 위해 제1 프로브 또는 제2 프로브와 상호작용할 수 있는 물질, (iii) 항원 또는 리간드와 상호작용을 안정화시킬 수 있는 또는 결합 친화도를 증가시킬 수 있는 물질, (iv) 물리적 파라미터 예컨대 전하, 소수성, 등에 의해 전기 이동도 또는 세포-침습성 작용에 영향을 미칠 수 있는 물질, 또는 (v) 리간드 친화도, 항원-항체 결합 또는 이온 착물 형성을 조정할 수 있는 물질.
항체
ADC의 항체는, 관심의 표적 세포의 표면 상에서 발현된 항원을 전형적으로 그러나 반드시 특이적이진 않게 결합하는 임의의 항체일 수 있다. 항원은 필요하지 않지만, 일부 구현예에서, 세포에 결합 된 ADC를 내재화 할 수있다. 관심의 표적 세포는 세포자멸사의 유도가 바람직한 세포를 포함할 수 있다. 표적 항원은 관심의 표적 세포 상에서 발현된 임의의 단백질, 당단백질, 다당류, 지질단백질, 등일 수 있지만, 전형적으로 정상 또는 건강한 세포가 아니고 표적 세포 상에서 어느 한쪽 독특하게 발현되는, 또는 정상 또는 건강한 세포와 비교하여 표적 세포 상에서 과-발현되는 단백질일 것이고, 이로써 ADC는 선택적으로 관심의 특이적 세포, 예컨대, 예를 들어, 종양 세포를 표적화한다. 당업자에 의해 인정되는 바와 같이, 특이적 항원, 및 따라서 선택된 항체는 관심의 원하는 표적 세포의 동일성에 좌우될 것이다. 특정 구현예에서, ADC의 항체는 인간에 투여하기에 적합한 항체이다.
항체 (Abs) 및 면역글로불린 (Igs)는 동일한 구조 특성을 가지고 있는 당단백질이다. 항체가 특이적 표적에 결합 특이성을 나타내는 한편, 면역글로불린은 표적 특이성이 부족한 항체 및 다른 항체-유사 분자 둘 모두를 포함한다. 천연 항체 및 면역글로불린은 일반적으로, 2개의 동일한 경 (L) 쇄 및 2개의 동일한 중 (H) 쇄로 구성된, 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 중쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인 (VH) 이어서 수많은 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 하나의 말단에서 가변 도메인 (VL) 및 그것의 다른 말단에서 불변 도메인을 갖는다.
"VH" 언급은, Fv, scFv, 또는 Fab의 중쇄를 포함하는, 항체의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. "VL" 언급은, Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 경쇄를 포함하는, 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 사용되고 특정 항원에 특이적으로 결합하는, 또는 상기와 면역학적으로 반응성인 면역글로불린 분자를 지칭하고, 비제한적으로 쥣과의 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 헤테로콘주게이트 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디, 및 테트라바디), 그리고 예를 들어, Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 및 scFv 단편을 포함하는, 항체의 항원 결합 단편을 포함하는, 항체의 다클론성, 단클론성, 유전자적으로 조작된 및 달리 변형된 형태를 포함한다. 용어 "scFv"는 전통적 항체로부터 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인이 연결되어 하나의 사슬을 형성하는 단일 사슬 Fv 항체를 지칭한다.
항체는 쥐, 인간, 인간화, 키메라 또는 다른 종에서 유래 한 것일 수 있다. 항체는 특이적 항원에 인식 및 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성된 단백질이다. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로, 다중 항체 상에서 CDR에 의해 인식된, 수많은 결합 부위, 소위 에피토프를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성부, 즉, 관심의 표적의 항원 또는 이의 일부를 면역특이적으로 결합시키는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함하고, 그와 같은 표적은 비제한적으로, 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포 또는 암 세포를 포함한다. 본 명세서에 개시된 면역글로불린은 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 면역글로불린 분자의 서브클래스일 수 있다. 면역글로불린은 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 일 양태에서, 그러나, 면역글로불린은 인간, 쥣과, 또는 토끼 기원의 것이다.
용어 "항체 단편"은 전장 항체의 일부분, 일반적으로 상기 표적 결합 또는 가변 영역을 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab′, F(ab′)2 및 Fv 단편을 포함한다. "Fv" 단편은 완전한 표적 인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 강한, 비-공유 결합으로 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체 (VH-VL 이량체)로 이루어진다. 이 배치형태에서 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 VH-VL 이량체의 표면 상에서 표적 결합 부위를 한정하기 위해 상호작용한다. 종종, 6개의 CDR은 표적 결합 특이성을 항체에 부여한다. 그러나, 일부 사례에서 심지어 단일 가변 도메인 (또는 표적에 대하여 특이적인 단 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)은 표적을 인식 및 결합하기 위한 능력을 가질 수 있다. "단일-사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩타이드 사슬에서 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 추가로 표적 결합을 위하여 scFv가 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이 폴리펩타이드 링커를 포함한다. "단일 도메인 항체"는 표적에 대한 충분한 친화도를 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된다. 특정 구현예에서, 단일 도메인 항체는 낙타화된(camelized) 항체이다 (참고, 예를 들어, Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38).
Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab′ 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복실 말단에서 소수의 잔기의 첨가에 의해 Fab 단편과 상이하다. F(ab′) 단편은 F(ab′)2 펩신 소화 생성물의 힌지 시스테인에서 디설파이드 결합의 절단에 의해 생산된다. 항체 단편의 추가적인 화학적 커플 링은 당업자에게 공지되어있다.
경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두는, 초가변성 영역으로도 알려져 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 프레임워크 (FR)로 불린다. 당업계에서 알려진 바와 같이, 항체의 초가변성 영역을 표시하는 아미노산 위치/경계는, 당업계에서 알려진 문맥 및 다양한 정의에 따라, 다양할 수 있다. 가변 도메인 내에서 일부 위치는 이들 위치가 상이한 세트의 기준 하에서 초가변성 영역 외인 것으로 간주되는 한편 한 세트의 기준 하에서 초가변성 영역 내인 것으로 간주될 수 있다는 점에서 하이브리드 초가변성 위치로서 관찰될 수 있다. 이들 위치 중 하나 이상은 또한 연장된 초가변성 영역에서 발견될 수 있다. 각각의 사슬에서 CDR은 FR 영역에 의해 매우 근접하여 함께 유지되고, 다른 사슬로부터 CDR과, 항체의 표적 결합 부위의 형성에 기여한다 (참고 Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md.1987). 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 면역글로불린 아미노산 잔기의 넘버링은, 달리 나타내지 않는 한, Kabat 등의 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 실시된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 ADC의 항체는 단클론성 항체이다. 용어 "단클론성 항체" (mAb)는, 그것이 생산되는 방법이 아닌, 예를 들어, 임의의 진핵, 원핵, 또는 파아지 클론을 포함하는, 단일 카피 또는 클론으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 단일 클론 항체는 균질 또는 실질적으로 균질 한 집단으로 존재한다. 단클론성 항체는, 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는, 온전한 분자, 뿐만 아니라, 항체 단편 (예컨대, 예를 들어, Fab 및 F(ab')2 단편) 둘 모두를 포함한다. Fab 및 F (ab ') 2 단편은 온전한 항체의 Fc 단편이없고, 동물의 순환에서보다 신속하게 명확하며, 온전한 항체보다 비특이적 조직 결합이 적을 수있다 (Wahl 등, 1983, J. Nucl.Med 24:316). 본 개시내용으로 유용한 단클론성 항체는 하이브리도마, 재조합, 및 파아지 디스플레이 기술, 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는 당업계에서 알려진 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용의 항체는 키메라, 영장류화, 인간화된, 또는 인간 항체를 포함한다.
대부분의 사례에서 항체는 유전자적으로-인코딩된 아미노산으로만 구성되는 한편, 일부 구현예에서 비-인코딩된 아미노산은 특이적에서 도입될 수 있다. 화학양론 및 부착 위치 제어에서 사용을 위하여 항체 속에 편입될 수 있는 비-인코딩된 아미노산의 예, 뿐만 아니라 그와 같은 변형된 항체의 제조 방법은 하기에서 논의된다: Tian 등, 2014, Proc Nat'l Acad Sci USA 111(5):1766-1771 및 Axup 등, 2012, Proc Nat'l Acad Sci USA 109(40):16101-16106 (그 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 키메라 항체이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "키메라" 항체는, 인간 면역글로불린 템플레이트로부터 전형적으로 선택된, 비-인간 면역글로불린, 예컨대 랫트 또는 마우스 항체, 및 인간 면역글로불린 불변 영역으로부터 유래된 가변성 서열을 가지고 있는 항체를 지칭한다. 키메라 항체의 생산 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들어, Morrison, 1985, Science 229(4719):1202-7; Oi 등, 1986, BioTechniques 4:214-221; Gillies 등, 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202; 미국특허 번호 5,807,715; 4,816,567; 및 4,816397 (이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 인간화된 항체이다. 비-인간 (예를 들어, 쥣과) 항체의 "인간화된" 형태는, 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는, 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편 (예컨대 항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 다른 표적 결합 서브도메인)이다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 1개, 및 전형적으로 2개, 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이고, 여기에서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린 공통 서열의 것을 포함할 수 있다. 항체 인간화의 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들어, Riechmann 등, 1988, Nature 332:323-7; 미국특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 및 미국특허 번호 6,180,370, Queen 등;EP239400; PCT 공개 WO 91/09967; 미국특허 번호 5,225,539; EP592106; EP519596; Padlan, 1991, Mol. Immunol., 28:489-498; Studnicka 등, 1994, Prot.Eng. 7:805-814; Roguska 등, 1994, Proc. Natl. Acad Sci. USA 91:969-973; 및 미국특허 번호 5,565,332 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 인간 항체이다. 완전히 "인간" 항체는 인간 환자의 치료적 처치에 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인간 항체"는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 가지고 있는 항체를 포함하고 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 형질전환된 동물로부터 또는 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 단리된 그리고 내인성 면역글로불린을 발현시키지 않는 항체를 포함한다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하는 파아지 디스플레이 방법을 포함하는 당해 분야에서 알려진 다양한 방법에 의해 실시될 수 있다. 참고 미국특허 번호 4,444,887 4,716,111, 6,114,598, 6,207,418, 6,235,883, 7,227,002, 8,809,151 및 미국공개 출원 번호 2013/189218 (이들의 내용은 그것의 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있음). 인간 항체는 또한 기능적 내인성 면역글로불린을 발현시킬 수 없는, 그러나 인간 면역글로불린 유전자를 발현시킬 수 있는 형질전환 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 참고, 예를 들어, 미국특허 번호 5,413,923; 5,625,126; 5,633,425; 5,569,825; 5,661,016; 5,545,806; 5,814,318; 5,885,793; 5,916,771; 5,939,598; 7,723,270; 8,809,051 및 미국공개 출원 번호 2013/117871 (이는 그것의 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있음). 또한, 회사들 예컨대 Medarex (Princeton, N.J.), Astellas Pharma (Deerfield, Ill.), 및 Regeneron (Tarrytown, N.Y.)는 상기 기재된 것에 유사한 기술을 사용하여 선택된 항원에 관한 인간 항체를 제공하는데 관여될 수 있다. 선택된 에피토프를 인식하는 완전히 인간 항체는 "유도된 선택"으로서 지칭된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이 접근법에서 선택된 비-인간 단클론성 항체, 예를 들어, 마우스 항체는 동일한 에피토프를 인식하는 완전히 인간 항체의 선택을 안내하는데 사용된다 (Jespers 등, 1988, Biotechnology 12:899-903).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 영장류화 항체이다. 용어 "영장류화 항체"는 원숭이 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 영장류화 항체의 생산 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들어, 미국특허 번호 5,658,570; 5,681,722; 및 5,693,780 (이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 이중특이적 항체 또는 이중 가변 도메인 항체 (DVD)이다. 이중특이적 및 DVD 항체는 단클론성, 종종 인간 또는 인간화된, 항체이되, 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 항체이다. DVDs는, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: 미국특허 번호 7,612,181 (그것의 개시내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 유도된 항체이다. 예를 들어, 비제한으로써, 유도된 항체는 전형적으로 당화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 알려진 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결, 등에 의해 변형된다. 임의의 수많은 화학적 변형은, 비제한적으로, 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사 합성, 등을 포함하는, 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 유도체는, 예를 들어, 암브릭스 기술을 사용하여, 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다 (참고, 예를 들어, Wolfson, 2006, Chem.Biol. 13(10):1011-2).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 상응하는 야생형 서열에 비하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 변경시키기 위해 변형된 서열을 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 비변형된 항체에 비하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능, 예를 들어, Fc 수용체 (FcR)에 대한 감소된 결합을 감소시키기 위해 변형될 수 있다. FcR 결합은 FcR 상호작용에 필요한 특정 영역에서 항체의 면역글로불린 불변 영역 분절을 돌연변이시킴으로써 감소될 수 있다 (참고, 예를 들어, Canfield and Morrison, 1991, J. Exp. Med 173:1483-1491; 및 Lund 등, 1991, J. Immunol. 147:2657-2662).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 비변형된 항체에 비하여 적어도 하나의 불변 영역-매개된 생물학적 효과기 기능을 획득 또는 개선하기 위해, 예를 들어, FcγR 상호작용을 향상시키기 위해 변형된다 (참고, 예를 들어, US 2006/0134709). 예를 들어, 상응하는 야생형 불변 영역보다 더 큰 친화도로 FcγRIIA, FcγRIIB 및/또는 FcγRIIIA를 결합시키는 불변 영역을 가진 항체는 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 생산될 수 있다.
어떤 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 ADC의 항체는 종양 세포를 결합시키는 항체, 예컨대 세포 표면 수용체 또는 종양-연관된 항원 (TAA)에 대한 항체이다. 암 진단 및 요법용 효과적인 세포 표적을 발견하기 위해, 연구자는 하나 이상의 정상 비-암성 세포(들) 상에서와 비교하여 암 세포의 하나 이상의 특정 유형(들)의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 막관통 또는 달리 종양-연관된 폴리펩타이드를 확인하려 노력해 왔다. 종종, 그와 같은 종양-연관된 폴리펩타이드는 비-암성 세포의 표면과 비교하여 암 세포의 표면 상에서 더욱 풍부하게 발현된다. 그와 같은 세포 표면 수용체 및 종양-연관된 항원은 당해 기술에 공지되어 있고, 당해 기술에 공지되어 있는 방법 및 정보를 사용하여 항체 생성에서 사용을 위하여 제조될 수 있다.
예시적인 세포 표면 수용체 및 TAA
본 명세서에 기재된 ADC의 항체가 표적화될 수 있는 세포 표면 수용체 및 TAA의 예는, 비제한적으로, 아래의 표 1에서 열거된 다양한 수용체 및 TAA를 포함한다. 편의상, 이들 모두가 당해 기술에 공지되어 있는 항원에 관한 정보는 아래에 열거되어 있고, National Center for Biotechnology Information (NCBI)의 핵산 및 단백질 서열 확인 규약에 따라 명칭, 대체 명칭, 유전자은행 기탁 번호 및 일차 참조(들)를 포함한다. 열거된 세포 표면 수용체 및 TAA에 상응하는 핵산 및 단백질 서열은 공공 데이터베이스 예컨대 유전자은행에서 시용가능하다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
예시적인 항체
본 개시내용의 ADC와 함께 사용될 예시적인 항체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 3F8 (GD2), 아바고보맙 (CA-125 (모조품)), 아데카투무맙 (EpCAM), 아푸투주맙 (CD20), 알라시주맙 페골 (VEGFR2), ALD518 (IL-6), 알렘투주맙 (CD52), 알투모맙 펜테테이트 (CEA), 아마툭시맙 (메소텔린), 아나투몸납 마페나톡스 (TAG-72), 아폴리주맙 (HLA-DR), 아르시투모맙 (CEA), 바비툭시맙 (포스파티딜세린), 벡투무맙 (CD22), 벨리무맙 (BAFF), 베실레소맙 (CEA-관련된 항원), 베바시주맙 (VEGF-A), 비바투주맙 메르탄신 (CD44 v6), 블리나투모맙 (CD19), 브렌툭시맙 베도틴 ((CD30 (TNFRSF8)), 칸투주맙 메르탄신 (뮤신 CanAg), 칸투주맙 라브탄신 (MUC1), 카프로맙 펜데타이드 (전립선 암종 세포), 카를루맙 (MCP-1), 카투막소맙 (EpCAM, CD3), CC49 (Tag-72), cBR96-DOX ADC (루이스-Y 항원), 세툭시맙 (EGFR), 시타투주맙 보가톡스 (EpCAM), 식수투무맙 (IGF-1 수용체), 클리바투주맙 테트락세탄(MUC1), 코나투무맙 (TRAIL-E2), 다세투주맙 (CD40), 달로투주맙 (인슐린-유사 성장 인자 1 수용체), 다라투무맙 ((CD38 (환형 ADP 리보오스 가수분해효소)), 뎀시주맙 (DLL4), 데노수맙 (RANKL), 데투모맙 (B-림프종 세포), 드로지투맙 (DR5), 두시기투맙 (ILGF2), 에크로멕시맙 (D3 강글리오사이드), 에쿨리주맙 (C5), 에드레콜로맙 (EpCAM), 엘로투주맙 (SLAMF7), 엘실리모맙 (IL-6), 에나바투주맙 (TWEAK 수용체), 에노티쿠맙 (DLL4), 엔시툭시맙 (5AC), 에피투모맙 시툭세탄 (에피시알린), 에프라투주맙 (CD22), 에르투막소맙 ((HER2/neu, CD3)), 에탄시주맙 (인테그린 αvβ3), 파를레투주맙 (엽산 수용체 1), FBTA05 (CD20), 피클라투주맙 (HGF), 피지투무맙 (IGF-1 수용체), 플란보투맙 ((TYRP1 (당단백질 75)), 프레솔리무맙 (TGF-1), 갈릭시맙 (CD80), 가니투맙 (IGF-I), 젬투주맙 오조가미신 (CD33), 기렌툭시맙 ((탄산탈수소효소 9 (CA-IX)), 글렘바투무맙 베도틴 (GPNMB), 이브리투모맙 티욱세탄 (CD20) 이크루쿠맙 (VEGFR-1), 이고보맙 (CA-125), IMAB362 (CLDN18.2), 임가투주맙 (EGFR), 인다툭시맙 라브탄신 (SDC1), 인테투무맙 (CD51), 이노투주맙 오조가미신 (CD22), 이필리무맙 (CD152), 이라투무맙 ((CD30 (TNFRSF8)), 라베투주맙 (CEA), 람브롤리주맙 (PDCD1), 렉사투무맙 (TRAIL-R2), 린투주맙 (CD33), 로르보투주맙 메르탄신 (CD56), 루카투무맙 (CD40), 루밀릭시맙 ((CD23 (IgE 수용체)), 마파투무맙 (TRAIL-R1), 마르게툭시맙 (ch4DS), 마투주맙 (EGFR), 밀라투주맙 (CD74), 미투모맙 (GD3 강글리오사이드), 모가물리주맙 (CCR4), 목세투무맙 파수독스 (CD22), 나콜로맙 타페나톡스 (C2-42 항원), 납투모맙 에스타페나톡스 (5T4), 나르나투맙 (RON), 나탈리주맙 (인테그린 α4), 네시투무맙 (EGFR), 네스바쿠맙 (안지오포이에틴 2), 니모투주맙 (EGFR), 니볼루맙 (IgG4), 오카라투주맙 (CD20), 오파투무맙 (CD20), 올라라투맙 (PDGF-R α), 오나투주맙 (인간 산란검출기 인자 수용체 키나제), 온툭시주맙 (TEM1), 오포르투주맙 모네이토 (EpCAM), 오레고보맙 (CA-125), 오틀레르투주맙 (CD37), 파니투무맙 (EGFR) 판코맙 (MUC1의 종양 특이적 당화), 파르사투주맙 (EGFL7), 파트리투맙 (HER3), 펨투무맙 (MUC1), 페르투주맙 (HER2/neu), 피딜리주맙 (PD-1), 피나투주맙 베도틴 (CD22), 프리투무맙 (비멘틴), 라코투모맙 (N-글라이콜릴뉴라민산), 라드레투맙 (파이브로넥틴 추가의 도메인-B), 라무시루맙 (VEGFR2), 릴로투무맙 (HGF), 리툭시맙 (CD20), 로바투무맙 (IGF-1 수용체), 사말리주맙 (CD200), 사투모맙 펜데타이드 (TAG-72), 세리반투맙 (ERBB3), 시브로투주맙 (FAP), SGN-CD19A (CD19), SGN-CD33A (CD33), 실툭시맙 (IL-6), 솔리토맙 (EpCAM), 소네프시주맙 (스핑고신-1-포스페이트), 타발루맙 (BAFF), 타카투주맙 테트락세탄 (알파-태아단백), 타플리투모맙 팝톡스 (CD19), 테나투모맙 (테나스신 C), 테프로투무맙 (CD221), TGN1412 (CD28), 틸실리무맙 (CTLA-4), 티가투주맙 (TRAIL-R2), TNX-650 (IL-13), 토베투맙 (CD40a), 트라스투주맙 (HER2/neu), TRBS07 (GD2), 트레멜리무맙 (CTLA-4), 투코투주맙 셀모류킨 (EpCAM), 우블리툭시맙 (MS4A), 우렐루맙 (4-1BB), 반데타닙 (VEGF), 반티크투맙 (프리즐레드 수용체), 볼록식시맙 (인테그린 α5β1), 보르세투주맙 마포도틴 (CD70), 보투무맙 (종양 항원 CTAA16.88), 잘루투무맙 (EGFR), 자놀리무맙 (CD4), 및 자툭시맙 (HER1).
항체의 제조 방법
ADC의 항체는 숙주세포내 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다예를 들어, 항체를 재조합 적으로 발현시키기 위해, 숙주 세포는 항체의 면역 글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질 감염된다. 이로써 경쇄 및 중쇄는 숙주세포에서 발현되고, 선택적으로, 숙주세포가 배양되는 배지 내로 분비되고, 이 배지로부터 항체는 회수될 수 있다. 표준 재조합 DNA 방법론은 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터 속에 도입하고, 그리고 벡터를 숙주세포, 예컨대 하기에 기재된 것 속에 도입하는데 사용된다: Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition (Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Cold Spring Harbor, N.Y., 1989), Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. 등, eds., Greene Publishing Associates, 1989) 및 미국특허 번호 4,816,397.
일 구현예에서, Fc 변이체 항체는 그것의 Fc 도메인에서 변화를 제외하고 그것의 야생형 동등물과 유사하다. 그와 같은 Fc 변이체 항체를 인코딩하는 핵산을 생성하기 위해, Fc 도메인 또는 야생형 항체의 Fc 도메인 ("야생형 Fc 도메인"으로 칭함)의 부분을 인코딩하는 DNA 단편은 일상적인 돌연변이유발 기술을 사용하여 본 명세서에서 기재된 바와 같이 항체를 생성하기 위해 돌연변이유발용 템플레이트로서 합성 및 사용될 수 있고; 대안적으로, 항체를 인코딩하는 DNA 단편은 직접적으로 합성될 수 있다.
일단 야생형 Fc 도메인을 인코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 이들 DNA 단편은, 예를 들어, 불변 영역 유전자를 전장 항체 사슬 유전자로 전환시키기 위해 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작될 수 있다. 이들 조작에서, CH-인코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질을 인코딩하는 또 다른 DNA 단편, 예컨대 항체 가변 영역 또는 가요성(flexible) 링커에 작동가능하게 연결된다. 본 문맥에서 사용된 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편이 연결되어 이로써 2개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 인프레임으로 남아있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
Fc 변이체 항체를 발현시키기 위해, 상기에 기재된 바와 같이 수득된, 부분적인 또는 전장 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 DNAs는 발현 벡터 속에 삽입되어 이로써 유전자는 전사 및 번역 제어 서열에 작동가능하게 연결된다. 본 문맥에서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 항체 유전자가 벡터 속에 결찰되어 이로써 벡터 내에서 전사 및 번역 제어 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역 조절의 그것의 의도된 기능을 작용하는 것을 의미하기 위한 것이다. 발현 벡터 및 발현 제어 서열은 사용된 발현 숙주세포와 양립가능하도록 선택된다. 변이체 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별도 벡터 속에 삽입될 수 있거나, 더욱 전형적으로, 양쪽 유전자는 동일한 발현 벡터 속에 삽입된다.
항체 유전자는 발현 벡터 속에 표준 방법 (예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터 상에서 상보성 제한 부위의 결찰(ligation), 또는 제한 부위가 존재하지 않으면 평활 말단 결찰)에 의해 삽입된다. 변이체 Fc 도메인 서열의 삽입에 앞서, 발현 벡터는 이미 항체 가변 영역 서열을 운반할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주세포로부터 항체 사슬의 분비를 촉진시키는 신호 펩타이드를 인코딩할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 신호 펩타이드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 인프레임 연결되도록 벡터 속에 클로닝될 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린 신호 펩타이드 또는 이종성 신호 펩타이드 (즉, 비-면역글로불린 단백질로부터 신호 펩타이드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자에 더하여, 재조합 발현 벡터는 숙주세포에서 항체 사슬 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 운반한다. 용어 "조절 서열"은 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 제어하는 프로모터, 향상제 및 다른 발현 제어 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하기 위한 것이다. 그와 같은 조절 서열은, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Goeddel, Gene Expression Technology:Methods in Enzymology 185 (Academic Press, San Diego, Calif., 1990). 조절 서열의 선택을 포함하는, 발현 벡터의 설계가 전환되어야 하는 숙주세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준, 등과 같은 인자에 좌우될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 포유동물 숙주세포 발현에 적합한 조절 서열은 포유동물 세포내 단백질 발현의 높은 수준을 유도하는 바이러스 요소, 예컨대 사이토메갈로바이러스 (CMV)로부터 유래된 프로모터 및/또는 향상제 (예컨대 CMV 프로모터/향상제), 유인원 바이러스 40 (SV40) (예컨대 SV40 프로모터/향상제), 아데노바이러스, (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마를 포함한다. 바이러스 조절 인자, 및 이의 서열의 추가 설명을 위하여, 예를 들어, 미국특허 번호 5,168,062 Stinski 저, 미국특허 번호 4,510,245 Bell 등 저, 및 미국특허 번호 4,968,615 Schaffner 등 저 참고.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 추가의 서열, 예컨대 숙주세포 (예를 들어, 복제의 기원) 및 선택가능한 마커 유전자에서 벡터의 복제를 조절하는 서열을 운반할 수 있다. 선택가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주세포의 선별을 용이하게 한다 (참고, 예를 들어, 미국특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017, 모두 Axel 등에 속함). 예를 들어, 전형적으로 선택가능한 마커 유전자는, 벡터가 도입된 숙주세포 상에서, 약물, 예컨대 G418, 퓨로마이신, 블라스티사이딘, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 내성을 부여한다. 적합한 선택가능한 마커 유전자는 (메토트렉세이트 선택/증폭을 가진 DHFR 숙주세포에서 사용을 위한) 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 유전자 및 (G418 선택을 위한) 네오 유전자를 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 발현을 위하여, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터(들)은 숙주세포 속에 표준 기술로 형질감염된다. 다양한 형태의 용어 "형질감염"은 원핵 또는 진핵생물 숙주 세포 속에 외인성 DNA의 도입에 통상적으로 사용된 다양한 기술, 예를 들어, 전기천공, 리포펙션, 칼슘-포스페이트 침전, DEAE-덱스트란 형질감염, 및 기타 동종의 것을 포괄하기 위한 것이다.
어느 한쪽 원핵 또는 진핵생물 숙주 세포에서 항체를 발현시키는 것이 가능하다. 특정 구현예에서, 항체의 발현은, 적절하게 접혀진 및 면역학적으로 활성 항체의 최적의 분비를 위하여, 진핵 세포, 예를 들어, 포유동물 숙주세포에서 수행된다. 재조합 항체 발현을 위한 예시적인 포유동물 숙주세포는 (Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에서 기재된, 예를 들어, Kaufman and Sharp, 1982, Mol. Biol. 159:601-621에서 기재된 바와 같이, DHFR 선별 마커와 사용된, DHFR CHO 세포를 포함하는) 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포), NS0 골수종 세포, COS 세포, 293 세포 및 SP2/0 세포를 포함한다. 항체 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주세포 속에 도입되는 경우, 항체는 숙주세포에서 항체의 발현 또는 숙주세포가 성장되는 배양 배지 속에 항체의 분비를 허용하기에 충분한 기간 동안 숙주세포를 배양시킴으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 숙주세포는 또한 온전한 항체, 예컨대 Fab 단편 또는 scFv 분자의 부분들을 생산하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, ADC의 항체는 이기작용성(bifunctional) 항체일 수 있다. 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄가 하나의 항원에 특이적이고 다른 중쇄 및 경쇄가 제2 항원에 특이적인, 그와 같은 항체는 표준 화학적 가교결합 방법으로 제2 항체에 항체를 가교결합시킴으로써 생산될 수 있다. 이기작용성 항체는 또한 이기작용성 항체를 인코딩하기 위해 조작된 핵산을 발현시킴으로써 만들어질 수 있다.
특정 구현예에서, 이중 특이적 항체, 즉 동일한 결합 부위를 사용하여 하나의 항원 및 제2, 관련없는 항원을 결합시키는 항체는 경쇄 및/또는 중쇄 CDR에서 아미노산 잔기를 돌연변이시킴으로써 생산될 수 있다. 예시적인 제2 항원은 전염증 사이토카인 (예컨대, 예를 들어, 림프독소, 인터페론-γ, 또는 인터류킨-1)을 포함한다. 이중 특이적 항체는, 예를 들어, 항원 결합 부위의 주변에서 아미노산 잔기를 돌연변이시킴으로써 생산될 수 있다 (참고, 예를 들어, Bostrom 등, 2009, Science 323:1610-1614). 이중 관능성 항체는 이중 특이적 항체를 인코딩하기 위해 조작된 핵산을 발현시킴으로써 만들어질 수 있다.
항체는 또한 화학적 합성으로 (예를 들어, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984 The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.에 기재된 방법으로) 생산될 수 있다. 항체는 또한 무세포 플랫폼을 사용하여 생산될 수 있다 (참고, 예를 들어, Chu 등, Biochemia No. 2, 2001 (Roche Molecular Biologicals)).
Fc 융합 단백질의 재조합 발현 방법은 하기에서 기재된다: Flanagan 등, Methods in Molecular Biolog, vol. 378:Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols.
일단 항체가 재조합 발현으로 생산되었다면, 면역글로불린 분자의 정제를 위하여 당업계에 공지된 임의의 방법으로, 예를 들어, 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환, 친화도, 특히 단백질 A 또는 단백질 G 선택 후 항원에 대한 친화도로, 및 사이징 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 차별적인 용해도로, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
일단 분리되면, 원하는 경우, 항체는 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (참고, 예를 들어, Fisher, Laboratory Techniques In Biochemistry And Molecular Biology (Work and Burdon, eds., Elsevier, 1980))로, 또는 Superdex™ 75 컬럼 (Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) 상에서 겔 여과 크로마토그래피로 추가로 정제될 수 있다.
이미지형성 화합물 및 센서
특정 구현예에서, 이미지형성 조성물에서 개시된 화합물을 위한 그리고 센서로서 용도가 본 명세서에 제공된다.
센서는 바이오센서, 화학적 센서, 또는 분자 스위치일 수 있다. 바이오센서는 선택 특이성을 가지고 있는 바이오-수용체 (생체적합물질 예컨대 DNA, RNA, 항체, 효소 단백질, 세포, 생물학적 막, 호르몬 수용체, 등과 반응 및 상기를 흡착할 수 있도록 설계된 부분)와 특이적 물질 (예를 들어, 암 세포, 바이러스, 다양한 화학물질, 등)을 반응시킴으로써 특이적 물질의 존재 또는 양을 확인할 수 있고, 신호 변환체 (다양한 방법을 사용하여 특이적 물질과 생물학적 수용체 사이 반응을 전기 신호로 전환시키는 디바이스)를 사용하여 측정을 수행할 수 있고, 하기에 이용될 수 있다: 의료, 환경, 가공 산업, 군용 (화학전), 연구, 음식, 등 (참고, 예를 들어, Biosensors and Bioelectronics, 2016, 32-45; Pol.J. Environ.Stud.2015, 19-25; Analytica Chimica Acta 568 (2006) 200-210; Biosensors and Bioelectronics 2017, 217-231; ACS Appl. Mater. Interfaces 2015, 7, 20190-20199; Journal of Coastal Life Medicine 2016; 4(3):200-202; Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 39:281-288; Journal of Controlled Release 159 (2012) 154-163).
화학적 센서는, 전기 특성 예컨대 전기, 저항, 포텐셜 차이, 등, 및 광학 특성 예컨대 색상, 형광, 등의 이용 방법에 의해, 많은 분야 예컨대 임상 진단, 의료 연구, 화학적 물질 측정, 환경 측정, 등에서 특이적 물질을 빠르게 및 정확하게 모니터링하고, 하기를 포함한다: 가스 센서 (수소, 산소, 일산화탄소), 이온 센서 (양이온, 음이온, 기체 민감성 이온), 성분 센서 (증기상, 액상, 발광성 성분), 습도 센서 (상대 습도, 절대 습도, 응결), 분진/검댕 센서 (부유 분진, 먼지 분진, 검댕, 탁도), 등 (참고, 예를 들어, Chem.Soc.Rev., 2015, 44, 3358; Journal of the Korean Chemical Society, 2010, 451-459; Chem.Sci., 2015, 6, 1150-1158; KR 10-1549347; J. Phys.Chem.B 2016, 120, 7053-7061; ACS Appl.Mater.Interfaces 2015, 7, 704-712; J. Am. Chem.Soc.2011, 133, 10960-10965; J. Am. Chem.Soc.2012, 134, 20412-20420; Org.Lett.2014, 16, 1680-1683; J. Org.Chem.2013, 78, 702-705; J. Org.Chem.2015, 80, 12129-12136; ACS Macro Lett.2014, 3, 1191-1195; New J. Chem., 2012, 36, 386-393; Chem.Commun., 2010, 46, 6575-6577; 2013).
분자 스위치(molecular switch)는 2개 이상의 안정한 상태 사이에서 가역적으로 전환될 수 있는 분자이다. 분자는 환경 자극, 예컨대 화학적 환경 (예컨대 pH), 광 조사 (예를 들어, 특정 파장의 광), 온도, 전류, 미세환경, 또는 리간드의 존재에서 변화에 반응하여 상태 사이 스위칭될 수 있다. 일부 경우에, 상태 사이 스위칭은 자극의 조합에 의존적일 수 있다. 합성 분자 스위치의 가장 오래된 형태는, pH의 함수로서 뚜렷한 색상을 표시하는, pH 지표이다. 합성 분자 스위치는 분자 컴퓨터 또는 반응성 약물 전달 시스템에서 적용될 수 있다. 분자 스위치는 많은 생물학적 기능이 이들, 예를 들어 알로스테릭 조절 및 시력에 기초하기 때문에 생물학에서 또한 중요하다.
그와 같은 바이오센서, 화학적 센서, 및 분자 스위치는 추가의 광반응 모이어티, 예컨대 로다민, 페놀 레드, 오렌지 아조 염료, 파파 레드, 비-설폰화된 시아닌, 설폰화된 시아닌, 화학발광 플루오라이드 센서 (1,2-디옥세탄 유도체), 및 D2A 염료 (NIR 형광 염료)를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 광반응 모이어티는 하기와 유사한 작용기 및 구조를 갖는 화합물로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00129
식 중:
R100는 H 또는 C1-C6 -알킬이고;
R101는 H 또는 SO3H; R102는 C1-C6 -알킬 또는 -(CH2)zCOOH이고;
z는 3 내지 8의 정수이고;
R103 및 R104 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R105 및 R106 각각은 독립적으로 수소, COOH 또는 SO3H이다.
추가의 광반응 모이어티는 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들어, Org.Lett.2014, 16, 1680-1683; J. Am. Chem.Soc.2011, 133, 10960-10965; Dye Lasers, 3rd Ed. (Springer-Verlag, Berlin, 1990); J. Am. Chem.Soc.2012, 134, 20412-20420).
치료 방법
표적 지향 치료
콘주게이트의 표적화 모이어티는 세포에 의해 인식될 수 있고, 그것에 의해 소위 표적 지향 치료를 제공한다.
일부 구현예에서, 콘주게이트는 자가면역 질환을 치료하기 위해 표적 지향 치료에서 사용하기 위한 활성제를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 활성제는 하기부터 선택된다: 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 마이코페닐레이트 모페틸, 시롤리무스, 타크롤리무스, 에나네르셉트, 프레드니손, 아자티오프린, 메토트렉세이트 사이클로포스파마이드, 아미노카프로산, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 클로로람부실, DHEA, 다나졸, 브로모크립틴, 멜록시캄, 인플릭시맙, 등.
일부 구현예에서, 화합물은 감염성 질환을 치료하기 위해 표적 지향 치료에서 사용하기 위한 활성제 Q를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, Q는 하기부터 선택된다: 베타-락탐 시리즈 (페니실린 G, 페니실린 V, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 암피실린, 아목시실린, 베캄피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메즐로실린, 피페라실린, 티카실린), 아미노글리코시드 시리즈 (아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신), 매크롤라이드 시리즈 (아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 린코마이신, 클린다마이신), 테트라사이클린 시리즈 (데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린), 퀴놀론 시리즈 (시녹사신, 날리딕스산), 플루오로퀴놀론 시리즈 (시프로플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신), 폴리펩타이드 시리즈 (바시트라신, 콜리스틴,폴리믹신 B), 설폰아미드 시리즈 (설피속사졸, 설파메톡사졸, 설파디아진, 설파메티졸, 설파세트아미드), 다른 항생제 (트리메토프림, 실파메타졸, 클로르암페니콜, 반코마이신, 메트로니다졸, 퀴누프리스틴, 탈포프리스틴, 리팜피신, 스펙티노마이신, 니트로푸란토인), 일반적인 항-바이러스제 (이독수라딘, 비다라빈, 아사이클로비르, 팜시 사이클로비르, 펜시사이클로비르, 발라사이클로비르, 강시사이클로비르, 포스카르네트, 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 사이도포비르, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 면역글로불린, 인터페온), HIV 감염 치료제 (테노포비르, 엠트리시타빈, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 네비라핀, 델라비리딘, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르), 등
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 종양을 치료하기 위해 활성제를 세포에 전달하는 방법에서 사용하기 위한 활성제 Q를 포함한다. 이 때, 상기 표적화 모이어티는 표적 세포 (즉, 암 세포)에 결합하도록 선택된다. 특히, 본 화합물, 콘주게이트, 및 조성물은 비정상 세포 성장을 억제하거나 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 증식성 장애를 치료하는데 유용할 수 있고, 예컨대 상기 표적 세포는 암 세포이고, 그리고 상기 표적화 모이어티는 암 세포와 연관되고 (그리고 건강한 세포와 연관되지 않거나, 또는 건강한 세포보다는 종양세포와 적어도 우선적으로 연관되는) 분자에 결합하도록 선택된다.
일부 그와 같은 구현예에서, 활성제는 하기부터 선택된다: 세포독성 또는 면역조절 제제, 항암제, 항-투블린 제제, 세포독성 약물, 등 바람직하게는, 세포독성 또는 면역조절 제제는 항-튜불린 제제, 아우리스타틴, DNA 좁은 홈 결합제, DNA 전사 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 항상제, 항엽산제, 항대사물질, 칼모듈린 억제제, 화학요법 감작제, 듀오카르마이신, 에토포시드, 플루오르화된 피리미딘, 이온투과담체, 렉시트롭신, 메이탄시노이드, 니트로소우레아, 플라티놀, 기공-형성 화합물, 퓨린 항대사물질, 퓨로마이신, 방사선 감작제, 라파마이신, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알카로이드, 등을 포함하고; 항암제는 메토트렉세이트, 탁솔, L-아스파라기나제, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 사이타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카바진, 토포테칸, 질소 머스타드, 사이톡산, 에토포시드, 5-플루오로우라실, BCNU, 이리노테칸, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 등을 포함하고; 항-튜불린 제제는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀), T67, 빈카 알킬로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈), 박카틴 유도체, 탁산 유도체, 에피틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B), 노코다졸, 콜히친, 콜시미드, 에스트라무스틴, 크립토파이신, 세마도틴, 메이탄시노이드, 콤브레스타틴, 디스코데르몰라이드, 엘류테로빈, 아우리스타틴 유도체 (AFP, MMAF, MMAE), 등을 포함하고; 세포독성 약물은 안드로겐, 안트라마이신(AMC), 아스파라기나제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 칼리키아마이신, 칼리키아마이신 유도체, 캄프토테신, 카보플라틴, 카무스틴(BSNU), CC-1065, 클로람부신, 시스플라틴, 콜히친, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 시티딘 아라비노시드, 사이코칼라신 B, 다카바진, 닥티노마이신(악티노마이신), 다우노루비신, 데카바진, DM1, DM4, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 에스트로겐, 5- 플루오르데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 그라마이시딘 D, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴(CCNU), 메이탄신, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-머셉토 퓨린, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로이미다졸, 파클리탁셀, 팔리톡신, 플리카마이신, 프로카르비진, 라이족신, 스트렙토조토신, 테노포사이드, 6-티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, VP-16, VM-26; DNA 좁은 홈 결합제 (예를 들어, 엔디인, 렉시트롭신, CBI 화합물), 듀오카르마이신, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀), 퓨로마이신, 빈카 알카로이드, CC-1065, SN-38, 토포테칸, 모폴리노-독소루비신, 라이족신, 시아노모폴리노-독소루비신, 에키노마이신, 콤브레타스타틴, 네트롭신, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에스트라무스틴, 크립토파이신, 세마도틴, 메이탄시노이드, 디스코데르몰라이드, 엘류테로빈, 미톡산트론, 등을 포함한다.
세포 증식 및 세포자멸사(apoptosis)
본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 세포에서 세포자멸사를 유도하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
이상조절된 세포자멸사는 예를 들어, 하기를 포함하는 다양한 질환과 연루되었다: 자가면역 장애 (예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 중증 근무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 병태 (예를 들어, 건선, 천식 또는 크론병), 과증식성 장애 (예를 들어, 유방암, 폐암), 바이러스성 감염 (예를 들어, 헤르페스, 유두종, 또는 HIV), 및 다른 조건, 예컨대 골관절염 및 죽상경화증.본 명세서에 기재된 화합물, 콘주게이트, 및 조성물은 이들 질환 중 임의의 것을 치료하거나나 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 치료는 일반적으로 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료적 이점을 제공하는데 충분한 본 명세서에 기재된 화합물, 콘주게이트, 또는 조성물의 양을 투여하는 것을 수반한다. 투여된 화합물, 콘주게이트, 또는 조성물의 항체의 동일성은 치료되고 있는 질환에 좌우될 것이고 ― 따라서 상기 항체는, 억제가 유익한 세포 유형에서 발현된 세포-표면 항원에 결합해야 한다. 달성된 치료적 이점은 또한 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 것이다. 특정 사례에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 단일요법으로서 투여될 때, 질환 자체, 또는 질환의 증상을 치료 또는 개선할 수 있다. 다른 사례에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 억제제 또는 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물과 함께, 치료되고 있는 질환, 또는 질환의 증상을 치료 또는 개선시키는 다른 제제를 포함하는 전체적인 치료 요법(regimen)의 일부 일 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물에 부속하거나 그것과 함께 투여될 수 있는 특정 질환을 치료 또는 개선하는데 유용한 제제는 당업자에게 명백할 것이다.
절대적인 치유는 임의의 치료 요법에서 항상 바람직하지만, 치유의 달성이 치료적 이점을 제공하기 위해 요구되는 것은 아니다. 치료적 이점은 질환의 진행을 중단 또는 느리게 하고, 치유없이 질환을 퇴행시키고, 및/또는 질환의 증상의 진행을 개선하거나 느리게 하는 것을 포함할 수 있다. 통계적인 평균 및/또는 개선된 삶의 질과 비교하된 장기적인 생존은 또한, 치료적 이점인 것으로 간주될 수 있다.
이상조절된 세포자멸사를 수반하고 전세계적인 상당한 건강 부담인 질환 중 하나의 특정 부류는 암이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암은, 예를 들어, 고형 종양 또는 혈액학적 종양일 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로 방광암, 뇌암, 유방암, 골수 암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포 암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프양 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비-소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암 및 비장 암을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물이 암의 치료에서 특히 유익할 수 있는 것은, 항체가 사용되어 종양 세포를 특이적으로 표적으로 할 수 있기 때문이고, 그것에 의해 잠재적으로 비접합된 억제제의 전신 투여와 연관될 수 있는 바람직하지 않은 부작용 및/또는 독성을 피하거나 개선한다. 하나의 구현예는 이상조절된 고유 세포자멸사를 수반하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 이상조절된 세포자멸사를 수반하는 질환을 가지고 있는 대상체에게 치료적 이점을 제공하는데 효과적인 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 리간드는 고유 세포자멸사가 이상조절된 세포 상의 세포 표면 수용체에 결합한다. 하나의 구현예는, 암을 가지고 있는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 리간드는, 치료적 이점을 제공하기에 효과적인 양으로, 암 세포의 표면 상에서 발현된 세포 표면 수용체 또는 종양 연관된 항원을 결합시킬 수 있다.
종양형성 암의 맥락에서, 상기 논의 된 효과를 포함하는 것 외에 치료 적 이점은 또한 구체적으로는 치료중인 암의 유형 및 병기에 대한 통계적인 평균과 비교하여 종양 성장의 진행 중단 또는 저속화, 종양 성장 퇴행, 하나 이상의 종양 퇴치 및/또는 환자 생존 증가를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 치료중인 암은 종양형성 암이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 치료적 이점을 제공하기 위해 단일요법으로서 투여될 수 있거나, 다른 화학치료제 및/또는 방사선 요법에 부속하여, 또는 이와 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물이 부속 요법으로서 이용될 수 있는 화학치료제는 표적화될 수 있거나 (예를 들어, ADC, 단백질 키나제 억제제, 등) 또는 비-표적화될 수 있다 (예를 들어, 비-특이적 세포독성 약물 예컨대 방사선뉴클레오타이드, 알킬화제 및 개재 물질(intercalating agent)). 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물이 함께 투여될 수 있는 비-표적화된 화학치료제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메토트렉세이트, 탁솔, L-아스파라기나제, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 사이타라빈, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카르비진, 토포테칸, 질소 머스타드, 사이톡산, 에토포시드, 5-플루오로우라실, BCNU, 이리노테칸, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 칼리키아마이신, 및 도세탁셀.
암을 치료하기 위한 단일요법으로서 효과적이지 않을 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 치료적 이점을 제공하기 위해 다른 화학치료제 또는 방사선 요법에 부속하여, 또는 이와 함께 투여될 수 있다. 하나의 구현예는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물이 종양 세포를 표준 화학요법 및/또는 방사선 요법에 감작화하는데 효과적인 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다. 따라서, 암 치료의 맥락에서, "치료적 이점"은, 화학 및/또는 방사선 요법에 대한 종양의 민감화시키는 수단으로서, 어느 한쪽 그와 같은 요법을 아직 시작하지 않은 또는 내성의 징후를 아직 나타내지 않았던 환자에서, 또는 내성의 징후를 나타내기 시작한 환자에서, 화학치료제 및/또는 방사선 요법에 부속하여, 또는 이와 함께 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물 및 이의 투여
본 명세서에 개시된 화합물 및 콘주게이트는 그것이 필요한 개체를 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 개체는 포유동물 예컨대 인간, 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예컨대 인간에 투여된 경우, 조성물 또는 화합물은, 예를 들어, 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 바람직하게는 투여된다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어, 수용액 예컨대 물 또는 생리적으로 완충 식염수 또는 다른 용매 또는 비히클 예컨대 글리콜, 글리세롤, 오일 예컨대 올리브 오일, 또는 주입가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 그와 같은 약제학적 조성물이 인간 투여용, 특히 침습성 투여 경로 (즉, 상피성 장벽을 통한 수송 또는 확산을 회피하는, 경로, 예컨대 주사 또는 이식)용인 경우, 수용액은 무발열원, 또는 실질적으로 무발열원이다. 부형제는, 예를 들어, 제제의 지연 방출을 유효화하기 위해 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 투약량 단위 형태 예컨대 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 친액물질, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사, 등일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 국소 투여에 적합한 용액, 예컨대 연고 또는 크림에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어, 화합물 예컨대 본 발명의 화합물의 흡수를 증가시키는 또는 이의 용해도를 안정화, 증가시키는 작용을 하는 생리적으로 허용가능한 제제를 함유할 수 있다. 그와 같은 생리적으로 허용가능한 제제는, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리적으로 허용가능한 제제를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 좌우된다. 약제학적 조성물의 제조는 자가에멀젼화(selfemulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가미세에멀젼화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제학적 조성물 (제제)는 또한, 그 안에 도입될 수 있는, 리포좀 또는 다른 폴리머 매트릭스, 예를 들어, 본 발명의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포좀은 제조 및 투여하기에 상대적으로 단순한 비독성, 생리적으로 허용가능한 및 대사가능한 담체이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 비례한, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에 이용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 어구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하고 환자에 해롭지 않은 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 무발열원 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 이용된 다른 무독성 양립가능한 물질.
약제학적 조성물 (제제)는 대상체에게, 예를 들어, 하기를 포함하는 임의의 수의 투여 경로로 투여될 수 있다: 경구로 (예를 들어, 수성 또는 비-수용액 또는 현탁액, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼러스, 분말, 과립, 혀에 적용을 위한 페이스트)에서처럼 드렌처; 경구 점막을 통한 흡수 (예를 들어, 설하로); 항문으로, 직장으로 또는 질로 (예를 들어, 페서리, 크림 또는 포움으로서); 비경구로 (예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서, 근육내로, 정맥내로, 피하로 또는 척추강내로 포함); 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로 (예를 들어 피부에 적용된 패치로서); 및 국소적으로 (예를 들어, 피부에 적용된 크림, 연고 또는 분무로서, 또는 점안액으로서). 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 멸균수에 단순하게 용해 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 동일한 것에 적합한 조성물의 세부사항은 아래에 발견될 수 있다: 예를 들어, 미국특허 번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896, 뿐만 아니라 본 명세서에 인용된 특허들.
제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료중인 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생산하는 화합물의 그 양일 것이다. 일반적으로, 100 퍼센트 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 부속 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 회합시킴, 및 그 다음, 필요하면, 생성물의 형상화에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 사전결정된 양을 각각 함유하는, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 이용), 친액물질, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체내 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 사탕형 알약으로서 (불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 이용) 및/또는 구세액으로서 및 기타 동종의 것일 수 있다. 화합물, 콘주게이트, 또는 이의 조성물은 또한 볼러스, 연약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고형 투약 형태 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 및 기타 동종의 것)를 제조하기 위해, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산제2칼슘, 및/또는 임의의 하기와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 그와 같은 탈크, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 변형된 및 비변형된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제.캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 동종의 것을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분으로, 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말화된 화합물의 적합한 기계 혼합물에서 성형에 의해 만들어질 수 있다.
약제학적 조성물의 정제, 및 다른 고형 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 선택적으로 코팅물 및 쉘, 예컨대 장 코팅물 및 약제학적-제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 얻어질 수 있거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로구형체를 제공하기 위한 가변 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를, 예를 들어, 사용하여 그 안에 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주입가능한 배지에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제 편입에 의해 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 이들이 활성 성분(들)을 단독으로, 또는, 선택적으로, 지연 방식으로 위장관의 특정 부분에서 우선적으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절하다면, 상기-기재된 부형제 중 하나 이상과 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 재구성용 친액물질, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투약 형태는 하기를 함유할 수 있다: 당업계에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 그리고 이들의 혼합물.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물로서, 현탁제를 함유할 수 있다.
직장, 질, 또는 요도 투여용 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로서 제시될 수 있고, 이는 하나 이상의 활성 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합에 의해 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서, 직장 또는 질 강에서 녹고 활성 화합물을 방출할 것이다.
입에 투여를 위한 약제학적 조성물의 제형은 구강청결제, 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제시될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관강내 디바이스를 통해 전달용으로 제형화될 수 있다. 그와 같은 디바이스를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장에의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 적절한 경우 당해 기술에 공지되어 있는 바와 같이 그와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여용 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충액, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물에 더하여, 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 관례적 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 그와 같은 투약 형태는 적절한 배지에서 활성 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 거쳐 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그와 같은 흐름의 속도는 속도 제어 막 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과 제형, 눈 연고, 분말, 용액 및 기타 동종의 것은 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제형은 하기에서 기재되어 있다: 미국공보 번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697, 및 2005/004074; 및 미국특허 번호 6,583,124 (이들의 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있음). 원하는 경우, 액체 안과 제형은 눈물액, 수성 또는 유리액과 유사한 특성을 갖거나 그러한 유체와양립가능한 특성을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 장관 및 국소 투여 이외 투여 방식, 일반적으로 주사로를 의미하고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막밑, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 의도된 수령체 또는 현탁제 또는 증점제의 혈액으로 제형을 등장성이게 만드는 산화방지제, 완충액, 정균제, 용질을 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균 주입가능한 용액 또는 분산물 속에 재구성될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션, 또는 멸균 분말과 조합으로 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 동종의 것), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주입가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅 재료, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 기타 동종의 것의 봉입에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨, 및 기타 동종의 것을 조성물 속에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주입가능한 약제학적 형태의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 봉입에 의해 초래될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다 약물의 흡수 속도는 그 용해 속도에 의존하며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수있다. 대안 적으로, 비경 구 투여 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주입가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 당해 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스 형성에 의해 만들어진다. 약물 대 폴리머의 비, 및 이용된 특정한 폴리머의 성질에 의존하여, 약물 방출의 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주입가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀션에 약물 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합으로, 예를 들어, 활성 성분의 0.1 내지 약 99.5% (더 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 90.0%)를 함유하는 약제학적 조성물로서 또는 그 자체로 제공될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 화합물/제제와 공동으로 투여된다.
특정 그와 같은 구현예에서, 공동 투여는 동시적이다. 특정 그와 같은 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 화합물과 공-제형화된다. 특정 다른 그와 같은 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 화합물과 별도로 그러나 동시에 투여된다. 특정 그와 같은 구현예에서, 공동 투여는, 분 또는 시간만큼 하나 이상의 추가의 화합물의 투여 이전 또는 이후 본 발명의 화합물의 투여로, 순차적이다.
본 발명의 화합물의 도입 방법은 또한 재충전성 또는 생분해성 디바이스에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방형 중합체 디바이스는 개발되었고, 단백질성 생물약제학적물질을 포함하는, 약물의 조절된 전달을 위하여 최근에 생체내 시험되었다. 생분해성 및 비-분해성 폴리머 둘 모두를 포함하는, 다양한 생체적합성 폴리머 (하이드로겔 포함)은 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출용 임플란트를 형성하는데 사용될 수 있다.
약제학적 조성물내 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 원하는 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분을 수득할 수 있도록 변할 수 있다.
선택된 투약량 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다: 이용된 특정한 화합물, 콘주게이트 또는 화합물 및/또는 콘주게이트의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 이용 중인 특정한 화합물(들)의 투여 경로, 투여 시간, 배출 속도, 치료의 기간, 이용된 특정한 화합물(들)과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료중인 환자의 연령, 성별, 중량, 건강상태, 일반적인 건강 및 선행 병력, 및 의술에서 잘 알려진 유사 인자.
당업계에서 통상적인 기술을 가지고 있는 의사 또는 수의사는 요구된 약제학적 조성물의 치료 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 그리고 원하는 효과가 달성되는 때까지 투약량을 서서히 증가시키기 위해 요구된 것보다 더 낮은 수준에서 약제학적 조성물 또는 화합물의 용량을 개시할 수 있다. "치료 유효량"은 원하는 치료적 효과를 유도하는데 충분한 화합물의 농도를 지칭한다. 화합물의 유효량이 대상체의 중량, 성별, 연령, 및 병력에 따라 다양할 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 환자의 병태의 중증도, 치료중인 장애, 화합물의 안정성, 및, 요망하는 경우, 본 발명의 화합물과 투여 중인 치료제의 또 다른 유형. 더 큰 총용량은 제제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투약량을 결정하기 위한 방법은 당해 분야의 당업자에 알려진다 (Isselbacher 등 (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본 명세서에 참조로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 그와 같은 효과적인 용량은 일반적으로 상기에 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물 또는 콘주게이트의 효과적인 일일 용량은, 선택적으로, 단위 투약 형태로, 하루 내내 적절한 간격에서 별도로 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 매일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 매일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받은 환자는 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 가금류 및 애완동물을 일반적으로 포함하는 임의의 동물이다..
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 콘주게이트는 단독으로 사용될 수 있거나 치료제의 또 다른 유형과 공동으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료적 화합물 또는 콘주게이트가 신체에서 여전히 효과적이면서 (예를 들어, 두 화합물 또는 접합체는 환자에게 동시에 효과적이며, 이는 두 화합물 또는 접합체의 상승 효과를 포함 할 수있다) 제2 화합물 또는 콘주게이트가 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료적 화합물 또는 콘주게이트의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료적 화합물 또는 콘주게이트는 동일한 제형 내에 또는 별도의 제형 내에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료적 화합물 또는 콘주게이트는 서로 1시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 주, 또는 그 초과 내에 투여될 수 있다. 따라서, 그와 같은 치료를 받은 개체는 상이한 치료적 화합물 또는 콘주게이트의 조합 효과로부터 유익할 수 있다.
본 발명는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 콘주게이트의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고려된 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬, 디알킬, 트리알킬, 또는 테트라-알킬 암모늄 염.특정 구현예에서, 본 발명의 고려된 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)파이롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염.특정 구현예에서, 본 발명의 고려된 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Na, Ca, K, Mg, Zn, 또는 다른 금속 염.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 또한, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 및 기타 동종의 것과 함께 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 그와 같은 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 그와 같은 용매화물의 원천은 결정화의 용매로부터 유래하고, 제조 또는 결정화의 용매에 고유하거나, 또는 그와 같은 용매에 우발적일 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 상기 조성물 내에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산나트륨 및 기타 동종의 것; (2) 오일용해성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 기타 동종의 것; 및 (3) 금속-킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 발명은 이제 일반적으로 기술되며, 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 이는 단지 본 발명의 특정 양태 및 실시예를 예시하기 위한 목적으로 포함되며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
합성 프로토콜
약어
AcO : 아세틸
AcOH : 아세트산
EA : 에틸 아세테이트
DCM : 디클로로메탄
m-CPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산
TBDMSOTf : tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트
TBDMS : tert-부틸디메틸실릴
DMF : 디메틸포름아미드
EDCI : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
ACN : 아세토니트릴
TBDMS-Cl : tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
DBU : 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
THF : 테트라하이드로푸란
DCC : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
NHS : N-하이드록시석신이미드
DIPEA : 디이소프로필에틸아민
TEA : 트리에틸아민
DEAD : 디에틸 아조디카복실레이트
Boc : tert-부틸옥시카보닐
LAH : 리튬 알루미늄 하이드라이드
CDI : 1,1'-카보닐디이미다졸
BEMP : 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포르린
TPSCl : 트리페닐클로로실란
tfa : 트리플루오로아세틸
PyBop : 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU : N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
TFA : 트리플루오로아세트산
DIC : N,N'-디이소프로필카보디이미드
DMPA : 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논
TBAF : 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
AgOTf : 은 트리플루오로메탄설포네이트
(BimC4A)3 : 트리포타슘 5,5′,5′′-[2,2′,2′′-니트릴로트리스(메틸렌)트리스(1H-벤즈이미다졸-2,1-디일)]트리펜타노에이트 수화물
[실시예 1] BGal-Br (이하에서, 'Int-TG'로 칭함)의 제조
Figure pct00130
β-D-갈락토스 펜타아세테이트 (Alfa, CAS 4163-60-4, 5.0 g, 12.81 mmol)을 0℃에서 N2 분위기(atmosphere) 하에서 AcOH (20mL) 중 33% HBr에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 4 시간 동안 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음 EA (1000mL) 및 포화 중탄산나트륨 (1000mL)을 첨가했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG (5.2 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 12H).
[실시예 2] 화합물 Int-TG1의 제조
Figure pct00131
화합물 Int-TG1-1의 제조
아세토니트릴 (10mL) 중 살리실알데하이드 (Aldrich, CAS 90-02-8, 148 mg, 1.22 mmol) 및 화합물 Int-TG(0.5 g, 1.22 mmol)을 건조 분자체 (2.5g) 및 Ag2O (845 mg, 3.65 mmol)의 용액에을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증류수 (50 mL) 및 EA (50 mL X 2)을 첨가했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG1-1 (441 mg, 81 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H)m 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.03 (s, 3H).
화합물 Int-TG1-2의 제조
DCM (3 mL) 중 화합물 Int-TG1-1 (260 mg, 0.575 mmol)의 용액에 m-CPBA (283 mg, 1.149 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 그 다음 EA (50 mL X 2) 및 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 Int-TG1-2 (270 mg, quant.)을 얻었다. 화합물 Int-TG1-2을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (m, 2H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). EI-MS m/z: 491(M++Na).
화합물 Int-TG1-3의 제조
CHCl3 (3 mL) 중 화합물 Int-TG1-2의 용액에 하이드라진-수화물 (21 μL, 0.427 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, EA (30 mL X 2) 및 1M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 Int-TG1-3 (161 mg, 86%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). EI-MS m/z: 463(M++Na).
화합물 Int-TG1의 제조
DCM (3mL) 중 화합물 Int-TG1-3 (161 mg, 0.366 mmol)의 용액에 Et3N (102 μL, 0.732 mmol) 및 TBDMS-OTf (126 μL, 0.549 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 DCM (30mL X 2) 및 1M HCl 수용액 (10mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG1 (147 mg, 91 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 3H), 5.48-5.43 (m, 2H), 5.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.16 (s, 3H). EI-MS m/z: 555(M+).
[실시예 3] 화합물 Int-TG2의 제조
Figure pct00132
화합물 Int-TG2-1의 제조
DMF (20mL) 중 3-포르밀-4-하이드록시벤조산 (3 g, 18.06 mmol) 및 11-아지도-3,6,9-트리옥사운데칸-1-아민 (Aldrich, CAS 134179-38-7, 5.98 g, 23.48 mmol)의 용액에를 첨가된 EDCI (5.19 g, 27.09 mmol), HOBt (4.15 g, 27.09 mmol) 및 Et3N (10.1 mL, 72.24 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응을 EA (60 mL × 2) 및 시트르산 (60 mL)으로 켄칭했다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 (80 mL)으로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG2-1 (2.56 g, 39 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.26 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 14H), 3.37-3.34 (m, 2H), EI-MS m/z: 367(M+).
화합물 Int-TG2-2의 제조
무수 ADC (20mL) 중 화합물 Int-TG2-1 (1.41 g, 3.85 mmol) 및 화합물 Int-TG (1.74 g, 4.24 mmol)을 분자체 (8 g) 및 Ag₂O (2.68 g, 11.55 mmol)의 용액에 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 셀라이트로 여과했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG2-2 (1.88 g, 70 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 14H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08-2.07 (m, 6H), 2.03 (s, 3H). EI-MS m/z: 697(M+).
화합물 Int-TG2-3의 제조
DCM (15 mL) 중 화합물 Int-TG2-2 (1.69 g, 2.42 mmol)의 용액에 m-CPBA (2.4 g, 9.70 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 7시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (40 mL X 2)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 분리하고 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG2-3 (1.25 g, 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.01-6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.49-5.44 (m, 2H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.99-4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.69-3.63 (m, 14H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), EI-MS m/z: 685(M+).
화합물 Int-TG2의 제조
DCM (10 mL) 중 화합물 Int-TG2-3 (750 mg, 1.09 mmol)의 용액에 TBDMS-OTf (504 μL, 2.19 mmol) 및 Et3N (458 μL, 3.29 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 시트르산 (20 ml)의 첨가로 켄칭했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG2 (799 mg, 91 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 2H), 5.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 15H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.18 (s, 3H). EI-MS m/z: 799(M+).
[실시예 4] 화합물 Int-TG3의 제조
Figure pct00133
화합물 Int-TG3-1의 제조
아세토니트릴 (12 mL) 중 살리실알데하이드 (Aldrich, 200 mg, 1.64 mmol) 및 화합물 Bg-Br (813 mg, 1.64 mmol)의 용액에 건조 분자체 (1.0 g) 및 Ag₂O (1.42 g, 4.92 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 증류수 (50 mL) 및 EA (50 mL X 2)을 첨가했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG-3-1 (218 mg, 30 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35(s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39-5.31 (m, 3H), 5.27-5.25 (m, 1H), 5.24-4.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 9H). EI-MS m/z: 461(M++Na).
화합물 Int-TG3-2의 제조
DCM(10 mL) 중 화합물 Int-TG3-1 (217.6 mg, 0.50 mmol)의 용액에 m-CPBA (367.1 mg, 1.50 mmol)을 0℃에서 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 40mL의 DCM을 첨가했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다.
잔류물을 CHCl3 (5 ml)에 다시 용해시켰다. 그 다음 하이드라진 (36.2 μL, 0.74 mmol)을 첨가했다. 30 분 후, DCM (20 mL X 2) 및 물 (10 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG1-3-2 (195 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.83 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 4H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 9H). EI-MS m/z: 449(M++Na).
화합물 Int-TG3의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 Int-TG3-2 (194 mg, 0.46 mmol)의 용액에 Et3N (190.8 μL, 1.37 mmol) 및 TBDMS-OTf (209.8 μL, 0.91 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (30 mL X 2) 및 물 (10 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG3 (188.6 mg, 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.38-5.21 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H). EI-MS m/z: 563(M++Na).
[실시예 5] 화합물 Int-TG4의 제조
Figure pct00134
무수 피리딘 (20 mL) 중 2-니트로페놀 (500 mg, 3.59 mmol)의 용액에 TBDMS-Cl (650 mg, 4.31 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 DCM (30 mL X 2) 및 물 (20 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 2N HCl 수용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG4 (410 mg, 94 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
[실시예 6] 화합물 Int-TG5의 제조
Figure pct00135
화합물 Int-TG5-1a의 제조
DCM (3 mL) 중 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1 g, 8.19 mmol)의 용액에 Et3N (2.28mL, 16.38 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. SO2F2 가스를 밸룬(balloon)을 통해 도입하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 DCM (30 mL × 3) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG5-1a (790 mg, 63 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
화합물 Int-TG5-1의 제조
무수 ACN (3 mL) 중 화합물 Int-TG2 (100 mg, 0.13 mmol) 및 화합물 Int-TG5-1a (26 mg, 0.13 mmol)을 첨가된 DBU (4 μL, 25 μmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증류수 (10 mL) 및 EA (10 mL X 2)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG5-1 (103 mg, 94 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 869(M+).
화합물 Int-TG5-2의 제조
THF (8 mL) 중 화합물 Int-TG5-1 (103 mg, 0.12 mmol)을 NaBH4 (9 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증류수 (10 mL) 및 EA (10 mL X 2)을 첨가했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 Int-TG5-2 (101 mg, 98 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 871(M+).
화합물 Int-TG5의 제조
DMF (2 mL) 중 화합물 Int-TG5-2 (47 mg, 54 μmol)의 용액에 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (25 mg, 81 μmol) 및 DIPEA (14 μL, 81 μmol) 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 다음 증류수 (10 mL) 및 EA (10 mL X 2)을 첨가하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG5 (53 mg, 94 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 1036(M+).
[실시예 7] 화합물 Int-TG6
Figure pct00136
화합물 Int-TG6-1의 제조
DMF (15 mL) 중 1,2-디하이드록시벤젠 (1.0 g, 9.08 mmol)을 TBDMS-Cl (1.64 g, 10.88 mmol) 및 이미다졸 (1.24 g, 18.21 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. EA (30 mL X 2) 및 증류수 (20 mL)을 첨가했다. 수득된 유기층을 염수 수용액으로 다시 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG6-1 (1.27 g, 64 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 1.02(s, 9H), 0.28(s, 6H).
화합물 Int-TG6의 제조
1,4-디옥산 (12 mL) 중 Int-TG6-1 (300 mg, 1.34 mmol) 및 레벌린산 (310.5 mg, 2.67 mmol)을 DCC (551.7 mg, 2.67 mmol) 및 DMAP (13.07 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 증류수 (50 mL) 및 EA (50 mL X 2)을 첨가하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG6 (380.1 mg, 88 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (td, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H) 6.95-6.88 (m, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
[실시예 8] 화합물 Int-TG7의제조
Figure pct00137
화합물 Int-TG1 (80 mg, 0.14 mmol)을 무수 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, K2CO3 (99.7 mg, 0.72 mmol)을 첨가된 0℃에서 상기에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 잔류물을 EA (10 mL X 2)로 희석하고, 유기층을 1N 수성 HCl (2 mL), 및 물 (10 mL)로 세정했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 화합물 Int-TG7 (17.4 mg, 31%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48(s, 1H), 1.03(s, 9H), 0.20(d, J = 12.0 Hz, 6H). EI-MS m/z: 409(M++Na).
[실시예 9] 화합물 Int-TG8의 제조
Figure pct00138
화합물 Int-TG8-1의 제조
아세톤 (30 mL) 중 카테콜 (500 mg, 0.4.54 mmol) 및 2-니트로벤질 브로마이드 (333.5 mg, 1.54 mmol)를 K2CO3 (401.6 mg, 2.91 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축된 감압 하에서 농축하고 EA (50 mL X 2) 및 1N NaOH 수용액 (20 mL)로 희석했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG8-1 (300.3 mg, 79 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.58 (s, 2H).
화합물 Int-TG8의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 Int-TG8-1 (300 mg, 1.22 mmol)을 Et3N (342 μL, 2.50 mmol) 및 TBDMS-OTf (421.8 μL, 1.83 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 DCM (30 mL X 2) 및 2N HCl 수용액 (10 mL)로 희석했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG8 (410 mg, 94 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 1.01(s, 9H), 0.18(s, 6H).
[실시예 10] 화합물 Int-TG9의 제조
Figure pct00139
화합물 Int-TG9-1의 제조
아세톤 (10 mL) 중 2,3-디하이드록시나프탈렌 (930 mg, 5.83 mmol) 및 화합물 Int-TG (1.0 g, 2.43 mmol)을 NaOH (230 mg, 5.75 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축된 감압 하에서 농축했다. 혼합물을 증류수 (20 mL) 및 EA (30 mL X 2)로 희석하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG9-1 (560 mg, 47 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 9.2Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.11 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.05 (s, 3H).
화합물 Int-TG9의 제조
DCM (7 mL) 중 화합물 Int-TG9-1 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 TBDMS-OTf (0.12 mL, 0.53 mmol) 및 Et3N (0.11 mL, 0.82 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 DCM (30 mL X 2)로 희석하고 증류수 (10 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG9 (230 mg, 96 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05(s, 3H) 2.02 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.26(s, 3H), 0.22(s, 3H).
[실시예 11] 화합물 Int-TG10의 제조
Figure pct00140
화합물 Int-TG10-1의 제조
CHCl3 (10 mL) 중 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 (500 mg, 3.01 mmol)의 용액에 4M NaOH (7.5 mL, 30 mmol)을 첨가하고 그 다음 6시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 4M HCl로 산성화하고 농축시켜 CHCl3를 제거했다. EA (30 mL X 3), H2O (20 mL), 및 염수 (20 mL)을 첨가하여 추출을 수행하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG10-1를 얻었다 (408 mg, 생성물: HPLC에 의한 SM=4:6).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J =7.4 Hz, 2H).
화합물 Int-TG10-2의 제조
DMF (10 mL) 중 화합물 Int-TG10-1 (408 mg, 2.1 mmol)을 NHS (363 mg, 3.15 mmol) 및 EDCI (604 mg, 3.15 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 실온에서 교반했다. 그 다음 DMF (3 mL) 및 DIPEA (3.66mL, 21 mmol)에 용해된 11-아지도-3,6,9-트리옥사운데칸-1-아민 (636 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 4M HCl로 산성화하고, EA (30 mL X 5)로 희석하고 H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG10-2 (288 mg, HPLC에 의한50% 순도).
EI-MS m/z: 395(M+).
화합물 Int-TG10-3의 제조
ACN (10 mL) 중 화합물 Int-TG10-2 (288 mg, 0.73 mmol) 및 화합물 Int-TG (303 mg, 0.74 mmol)의 용액에 분자체 (1.5 g) N2 분위기 하에서 첨가했다. 10 분 실온에서 교반한 후, Ag2O (508 mg, 2.19 mmol)을 상기에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 H2O (5 mL)로 희석하고, 이어서 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과물을 EA (20 mL X 2), H2O (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG10-3 (195 mg)을 얻었다.
EI-MS m/z: 725(M+).
화합물 Int-TG10-4의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 Int-TG10-3 (195 mg, 0.27 mmol)의 용액에 70% m-CPBA (133 mg, 0.54 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 70% m-CPBA (66 mg, 0.27 mmol)을 상기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 밤새 0℃에서에서 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (20 mL X 3)로 켄칭하고 DCM (20 mL)로 희석했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 화합물 Int-TG10-4을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다 (199 mg, 조물질(crude)).
EI-MS m/z: 741(M+).
화합물 Int-TG10-5의 제조
CHCl3 (4 mL) 중 화합물 Int-TG10-4 (199 mg, 0.27 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O (133 mg, 0.54 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EA (20 mL) 및 포화 시트르산 (20 mL)로 켄칭했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-TG10-5 (146 mg)를 얻었다.
EI-MS m/z: 713(M+).
화합물 Int-TG10의 제조
DMF (2 mL) 중 화합물 Int-TG10-5 (146 mg, 0.21 mmol)을 TEA (133 μL, 0.62 mmol) 및 TBDMS-OTf (94 μL, 0.41 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 EA (20 mL), 포화 시트르산 (20 mL), 및 염수 (30 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피, 이어서 Prep TLC로 정제하여 화합물 Int-TG10 (32 mg, 19%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 827(M+).
[실시예 12] 화합물 IntA-Q1의 제조
Figure pct00141
DCM (3 mL) 중 Boc-Tyr-OMe(300 mg, 1.02 mmol)의 용액에 Et3N (212 μL, 1.52 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. SO2F2 가스를 밸룬을 통해 도입하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 SO2F2 하에서 교반했다. 혼합물을 DCM (30 mL × 3) 및 염수 (30 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q1 (363 mg, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 4H), 5.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). EI-MS m/z: 400(M++Na).
[실시예 13] 화합물 IntA-Q2의 제조
Figure pct00142
화합물 IntA-Q2-1의 제조
DMF (30 mL) 중 구아노신 (1 g, 3.53 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.92 g, 28.45 mmol) 및 TBDMS-Cl (3.193 g, 21.18 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 EA (100 mL X 3), H2O (100 mL), NH4Cl (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q2-1 (1.56 g, 70 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.40 (brs, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.10-4.09 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). EI-MS m/z: 627(M+).
화합물 IntA-Q2-2의 제조
DCM (40 mL) 및 H2O (40 mL) 중 4-하이드록시 벤질 알코올 (1.00 g, 8.06 mmol)의 용액에 Et3N (1.70 mL, 12.085 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. SO2F2 가스를 밸룬을 통해 도입하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q2-2 (711 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 4.2 Hz, 1H).
화합물 IntA-Q2의 제조
THF (10 mL) 중 화합물 IntA-Q2-1 (350 mg, 0.56 mmol)의 용액에 화합물 IntA-Q2-2 (253 mg, 1.23 mmol) 및 PPh3 (235 mg, 0.90 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DEAD(0.41 mL, 0.9 mmol)을 적가하고 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (30 mL X 3), H2O (30 mL), 및 염수 (30 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분리하고 Prep-HPLC로 1회, 그리고 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q2 (62 mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), -0.15 (s, 3H). EI-MS m/z: 815(M+).
[실시예 14] 화합물 IntA-Q3의 제조
Figure pct00143
화합물 IntA-Q3의 제조
THF (20 mL) 중 3-피리딜아세트산-하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.76 mmol)의 용액에 LAH (1.1 g, 28.8 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 메탄올 (10 mL) 및 물 (20 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수성층을 에테르 (50 mL X 2)로 추출하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-Q3a (396.3 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.45(m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H) 7.25-7.22 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H). EI-MS m/z: 124(M++1).
화합물 Int-Q3b의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 Int-Q3a (260 mg, 2.11 mmol) 및 CDI (684.6 mg, 4.22 mmol)의 용액을 밤새 50℃에서 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 DCM (20 mL X 2) 및 물 (10 mL)으로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-Q3b (296.5 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8Hz, 1H). EI-MS m/z: 218(M++1).
화합물 IntA-Q3의 제조 방법
THF (400 μL) 중 화합물 Int-Q3b (47.6 mg, 0.22 mmol) 및 화합물 IntA-Q2-2 (45.2 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaH (2.6 mg, 0.07 mmol)을 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL X 2) 및 물 (5 mL)로 추출했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Int-Q3 (296.5 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.49 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H). EI-MS m/z: 356(M++1).
[실시예 15] 화합물 IntA-Q4의 제조
Figure pct00144
화합물 IntA-Q4 (178.2 mg, 0.86 mmol)을, 실시예 6에서 Int-TG5-1a을 제조하는 유사한 방법으로 화합물 IntA-Q2-2 (178.2 mg, 0.86 mmol) 및 3-피리딜아세트산-하이드로클로라이드 (100 mg, 0.58 mmol)로부터 제조했다. (161 mg, 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.54 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.70 (s, 2H). EI-MS m/z: 326(M++1).
[실시예 16] 화합물 IntA-Q5의 제조
Figure pct00145
화합물 IntB-Q5-1의 제조
화합물 IntA-Q2-2 (230 mg, 1.12 mmol)을 에테르 (10 mL)에 용해시키고, DCM에 용해된 1M PBr3 (446 μl, 0.45 mmol)을 첨가하고 0 ℃ 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 에테르 (50 mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하여 추출을 수행했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 IntB-Q5-1 (201 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H).
화합물 IntA-Q5-1의 제조
티미딘 (100 mg, 0.41 mmol) 및 60% NaH (25 mg, 0.62 mmol)을 질소 분위기 하에서 DMF (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃으로 냉각시켰다. 화합물 IntB-Q5-1 (167 mg, 0.62 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, EA (30 mL × 3) 및 시트르산 수용액 (30 mL)을 첨가하여 추출을 수행하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q5-1 (79 mg, 45 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 3H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.84 (s, 3H). EI-MS m/z: 431(M+).
화합물 IntA-Q5-2의 제조
화합물 IntA-Q5-1 (40 mg, 0.09 mmol) 및 화합물 Int-TG1 (62 mg, 0.11 mmol)을 질소 분위기 하에서 ACN (3 mL)에 용해시키고, 그 다음 BEMP (14 μl, 0.05 mmol)을 상기에 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DBU (7 μL, 0.05 mmol)을 상기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, EA (20 mL X 3), 시트르산 수용액 (20 mL), 및 염수 (20 mL)을 첨가하여 추출을 수행하고, 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntA-Q5-2 (26 mg, 33 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 851(M+).
화합물 IntA-Q5의 제조
화합물 IntA-Q5-2 (16 mg, 0.02 mmol)을 질소 분위기 하에서 MeOH (2 mL)에 용해시키고 그 다음 0 ℃으로 냉각시켰다. K2CO3 (13 mg, 0.09 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 IntA-Q5 (10.3 mg, 80%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 705(M++Na).
[실시예 17] 화합물 IntA-Q6의 제조
Figure pct00146
60% NaH (25 mg, 0.62 mmol)을 DMF (3mL) 중 티미딘 (100 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃으로 냉각시키고, 화합물 IntB-Q5-1 (167 mg, 0.62 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 EA (30 mL × 3) 및 포화 시트르산 (30 mL)의 첨가로 켄칭했다. 수득된 유기층을 정제하여 화합물 IntA-Q5-1 (79 mg, 45 %)를 얻었다.
[실시예 18] 화합물 IntB-Q1의 제조
Figure pct00147
IntB-Q1 (19.5 mg, 89%)을 실시예 6에서 화합물 Int-TG5-1a을 제조하는 유사한 방법으로 아마니틴 (20 mg, 0.022 mmol)으로부터 제조했다.
EI-MS m/z: 1002(M+).
[실시예 19] 화합물 IntB-Q3의 제조
Figure pct00148
IntB-Q3 (19.5 mg, 89%)을, 화합물 Int-TG5-1a를 제조하는 유사한 방법으로 실시예 6에서 SN-38 (300 mg, 1.02 mmol)로부터 제조했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntB-Q3 (340 mg, 94 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). EI-MS m/z: 475(M+).
[ 실시예 20 ] 화합물 IntB-Q4의 제조
Figure pct00149
화합물 IntB-Q4-1의 제조
DMF (3 mL) 중 화합물 IntA-Q2-2 (110 mg, 0.53 mmol)을 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (179 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (139 μL, 0.80 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증류수 (10 mL) 및 EA (10 mL X 2)로 추출했다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntB-Q4-1 (184 mg, 93 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 4H), 5.32 (s, 2H).
화합물 IntB-Q4의 제조
화합물 IntB-Q4-1 (36 mg, 0.097 mmol) 및 MMAF-OMe (80 mg, 0.107 mmol) (ChemPharmBull, 1995, 43(10), 1706-1718에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)를 실온에서 질소 분위기 하에서 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 그 다음, HOBt (3 mg, 0.019 mmol), DIPEA (19 μL, 0.107 mmol) 및 피리딘 (330 μL)을 상기에 첨가하고 밤새 교반했다. 혼합물을 1N HCl로 2 내지 3의 pH를 갖도록 조정하고 그 다음 증류수 (8 mL) 및 EA (8 mL X 2)로 희석했다. 유기층을 염수 (12 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IntB-Q4 (62 mg, 65 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 979(M+).
[실시예 65] 화합물 A-8의 제조
Figure pct00150
화합물 A-8을, 실시예 60에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 588(M+1+Na).
[실시예 66] 화합물 A-9의 제조
Figure pct00151
화합물 A-9을, 실시예 60에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 608(M+1).
[실시예 67] 화합물 A-10의 제조
Figure pct00152
무수 아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 IntA-Q4 (23 mg, 0.07 mmol) 및 화합물 Int-TG7 (30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 BEMP (11.2 μL, 0.04 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다.
혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 A-10 (0.3 mg)을 얻었다.
EI-MS m/z: 578(M+1).
[실시예 68] 화합물 A-11의 제조
Figure pct00153
화합물 A-11을, 실시예 67에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 65%; EI-MS m/z: 603(M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 4.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59(q, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 1.42(s, 9H).
[실시예 69] 화합물 A-12의 제조
Figure pct00154
화합물 A-12a의 제조
화합물 A-12a을, 실시예 67에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 82%; EI-MS m/z: 870(M+1+Na).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.75 (m, 3H), 7.61(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.63 (t, J = 2.2Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
화합물 A-12의 제조
화합물 A-12을, 실시예 58에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 93%; EI-MS m/z: 688(M+1+Na).
[실시예 70] 화합물 A-13의 제조
Figure pct00155
화합물 A-13a의 제조
화합물 A-13a을, 실시예 67에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 43%; EI-MS m/z: 935(M+1).
화합물 A-13의 제조
화합물 A-13을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 61 %; EI-MS m/z: 683(M+1).
[실시예 71] 화합물 A-14의 제조
Figure pct00156
화합물 A-14a의 제조
화합물 A-14a을, 실시예 66에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
정량적 수율: EI-MS m/z: 1004(M+1).
화합물 A-14의 제조
화합물 A-14a을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 88 %; EI-MS m/z: 836(M+1).
[실시예 72] 화합물 A-15의 제조
Figure pct00157
화합물 A-15-2의 제조
DMF (2 mL) 중 화합물 A-15-1 (53 mg, 76.9 μmol) 및 IntA-Q8 (22 mg, 92.3 μmol)의 용액에 DIPEA (27 μL, 0.15 mmol)을 N2 분위기 하에서 적가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 A-15-2 (25.9 mg, 40 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 843(M+1).
화합물 A-15의 제조
화합물 A-15을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 51 %; EI-MS m/z: 675(M+1).
[실시예 73] 화합물 A-17의 제조
Figure pct00158
화합물 A-17a의 제조
화합물 A-17a을, 실시예 60에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 51 %; EI-MS m/z: 875(M+1).
화합물 A-17의 제조
화합물 A-17을, 실시예 71에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 52.2%; EI-MS m/z: 707(M+1).
[실시예 74] 화합물 A-18의 제조
Figure pct00159
화합물 A-18a의 제조
ACN (2 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 화합물 IntA-Q10 (118 mg, 0.16 mmol) 및 화합물 Int-TG1 (107 mg, 0.19 mmol)의 용액에 BEMP (23.3 μL, 0.08 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 2.5 분 동안 교반한 후, DBU (12 μL, 0.08 mmol)을 추가로 상기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 EA (30 mL X 2)로 희석했다. 유기층을 H2O (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 A-18a (22.5 mg, 14%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 900(M+1).
화합물 A-18b의 제조
ACN (1 mL) 중 화합물 A-18a (22.5 mg, 0.022 mmol)의 용액에 Boc2O (14.5 mg, 0.066 mmol) 및 DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, Boc2O (4.8 mg, 0.022 mmol) 및 DMAP (1.4 mg, 0.011 mmol)을 상기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 A-18 (10 mg, 37%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 1101(M+1).
화합물 A-18의 제조
화합물 A-18을, 실시예 58에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 850(M+1).
[실시예 75] 화합물 A-19의 제조
Figure pct00160
화합물 A-19를, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-19-1의 제조
수율 44 %; EI-MS m/z: 904 (M+1).
화합물 A-19의 제조
수율 70 %; EI-MS m/z: 736 (M+1).
[실시예 76] 화합물 A-20의 제조
Figure pct00161
화합물 A-20을, 실시예 71에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 68 %; EI-MS m/z: 861(M+1).
[실시예 77] 화합물 A-21의 제조
Figure pct00162
화합물 A-21a의 제조
N-Boc-3-(4-피리딜)-D-알라닌 (300 mg, 0.06 mmol) 및 DMAP (275 mg, 2.25 mmol)을 0℃에서 MeOH (5에 용해시켰다. DCC (465 mg, 2.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-21a를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.31(s, 9H).
EI-MS m/z: 281(M+1).
화합물 A-21을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-21b의 제조
수율 29%; EI-MS m/z: 950(M+1)
화합물 A-21의 제조
수율 47%; EI-MS m/z: 768(M+1).
[실시예 78] 화합물 A-22의 제조
Figure pct00163
화합물 A-22을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-22a의 제조
수율 68% EI-MS m/z: 888(M+1).
화합물 A-22의 제조
수율 56% EI-MS m/z: 720(M+1).
[실시예 79] 화합물 A-23의 제조
Figure pct00164
화합물 A-22을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-22a의 제조
수율 57% EI-MS m/z: 828(M+1).
화합물 A-22의 제조
수율 72% EI-MS m/z: 660(M+1).
[실시예 80] 화합물 A-24의 제조
Figure pct00165
화합물 A-24을, 실시예 69에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-24a의 제조
수율 33 %; EI-MS m/z: 851(M+1).
화합물 IntA-Q5의 제조
수율 80%; EI-MS m/z: 705(M+1+Na).
[실시예 81] 화합물 A-25의 제조
Figure pct00166
화합물 A-25-2의 제조
DCM (6 ml) 중 화합물 Int-TG12 (100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 메틸 트리플레이트 (30 ㎕, 0.263 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 건조 ACN (5 mL)에 용해시키고 화합물 A-15-2 (46 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 40 ℃에서 8시간 동안 가열하고, 하기로 켄칭하고: 2 N aq.HCl (8 mL), 및 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 DMSO (1 mL)에 용해시키고 prep-HPLC으로 정제하고, 이것으로 화합물 A-25-2 (43.5 mg, 35 %)를 생성했다.
EI-MS m/z: 723 (M+1).
화합물 A-25의 제조
화합물 A-25을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 60 %; EI-MS m/z: 555 (M+1).
[실시예 82] 화합물 A-26의 제조
Figure pct00167
화합물 A-26을, 실시예 81에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-26-1의 제조
수율 8 %; EI-MS m/z: 696 (M+1).
화합물 A-26의 제조
수율 32 %; EI-MS m/z: 528 (M+1).
[실시예 83] 화합물 A-27의 제조
Figure pct00168
화합물 A-27을, 실시예 81에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 A-26-1의 제조
수율 72 %; EI-MS m/z: 802 (M+1+Na).
화합물 A-26의 제조
수율 79 %; EI-MS m/z: 634 (M+1+Na).
[실시예 84] 화합물 B-1의 제조
Figure pct00169
화합물 B-1을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다
화합물 B-1a의 제조
EI-MS m/z: 1666(M+1).
화합물 B-1의 제조
수율 19%, 2개의 단계에 걸쳐; EI-MS m/z: 1498(M+1).
[실시예 85] 화합물 B-2의 제조
Figure pct00170
화합물 B-2을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-2a의 제조
수율 58 %; EI-MS m/z: 1140(M+1).
화합물 B-2의 제조
수율 76%; EI-MS m/z: 971(M+1).
[실시예 86] 화합물 B-3의 제조
Figure pct00171
화합물 B-3a의 제조
DMF (1 mL) 중 화합물 Int-TG5 (65 mg, 0.063 mmol) 및 MMAF-OMe (52 mg, 0.069 mmol)의 용액에 HOBt (2 mg, 0.013 mmol), DIPEA (12 μL, 0.069 mmol), 및 피리딘 (330 μL)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl로 2 내지 3의 pH를 갖도록 조정하고, EA (8 mL X 2)로 추출했다. 유기층을 증류수 (8 mL) 및 염수 (12 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 B-3a (73 mg, 71%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 1644(M+1).
화합물 B-3의 제조
화합물 B-3을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 69 %; EI-MS m/z: 1462(M+1).
[실시예 87] 화합물 B-4의 제조
Figure pct00172
화합물 B-4을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-4a의 제조
수율 68 %; EI-MS m/z: 1678(M+1/2).
화합물 B-4의 제조
수율 91 %; EI-MS m/z: 1572(M+1/2).
[실시예 87] 화합물 B-6의 제조
Figure pct00173
화합물 B-6을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다
화합물 B-6a의 제조
수율 100 %; 조물질; EI-MS m/z: 1020 (M+1).
화합물 B-6의 제조
수율 17%;
[실시예 87] 화합물 B-7의 제조
Figure pct00174
화합물 B-7을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-7a의 제조
수율 99%; EI-MS m/z: 1063 (M+1).
화합물 B-7의 제조
EI-MS m/z: 895 (M+1).
[실시예 89] 화합물 B-8의 제조
Figure pct00175
화합물 B-8a의 제조
화합물 B-8a을, 실시예 67에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다
수율 16%; EI-MS m/z: 954(M+1), 976 (M+1+Na)
화합물 B-8의 제조
메탄올 (1 mL) 중 화합물 B-8a (3.1 mg, 0.0032 mmol)의 용액에 MeOH (3 μL, 0.012 mmol) 중 25%-NaOMe을 0 ℃에서 첨가했다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2M-HCl 수용액으로 중화하고 그 다음 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 B-8을 핑크색 고체 (1.2mg, 47%)로서 얻었다.
[실시예 90] 화합물 B-9의 제조
Figure pct00176
화합물 B-9을, 실시예 67 및 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-9a의 제조
수율 50%; EI-MS m/z: 1077 (M+1).
화합물 B-9의 제조
수율 32%; EI-MS m/z: 908 (M+1).
[실시예 91] 화합물 B-10의 제조
Figure pct00177
화합물 AF-OMe의 제조
DMF (4 mL) 중 화합물 MMAF-OMe (120 mg, 0.161 mmol)의 용액에 37% 포름알데하이드 (36 ㎕, 0.483 mmol) 및 AcOH (184 ㎕, 3.22 mmol)을 실온에서 첨가했다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물에 첨가된 NaCNBH3 (21 mg, 0.322 mmol)을 첨가하고, 교반된 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)로 켄칭했다. EtOAc (20 mL)를 첨가했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AF-OMe (98 mg, 80 %)를 얻었다. EI-MS m/z: 761(M+1).
화합물 B-10을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-10-1의 제조
수율 27 %; EI-MS m/z: 1673 (M+1).
화합물 B-10의 제조
수율 81 %; EI-MS m/z: 1491 (M+1).
[실시예 92] 화합물 B-11의 제조
Figure pct00178
화합물 B-11을, 실시예 91에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-11a의 제조
수율 87 %; EI-MS m/z: 1285 (M+1).
화합물 B-11의 제조
수율 53 %; EI-MS m/z: 1117 (M+1).
[실시예 93] 화합물 B-12의 제조
Figure pct00179
화합물 B-12을, 실시예 30 및 실시예 73에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-12a의 제조
수율 53%; EI-MS m/z: 1254.7 (M+1).
화합물 B-12의 제조
수율 58%; EI-MS m/z: 1086.6(M+1).
[실시예 94] 화합물 B-13의 제조
Figure pct00180
화합물 B-13을, 실시예 74에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-13a의 제조
수율 9%; EI-MS m/z: 878(M+1/2).
화합물 B-13의 제조
수율 33%; EI-MS m/z: 1610(M+1).
[실시예 95] 화합물 B-14의 제조
Figure pct00181
화합물 B-14을, 실시예 61에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 30 %; EI-MS m/z: 1474 (M+).
[실시예 96] 화합물 B-15의 제조
Figure pct00182
화합물 B-15을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-15a의 제조
수율 45 %; EI-MS m/z: 1116 (M+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 7H), 3.96 (s, 6H)
화합물 B-15의 제조
수율 70 %; EI-MS m/z: 948 (M+1).
[실시예 97] 화합물 B-16의 제조
Figure pct00183
화합물 B-16을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-16a의 제조
수율 99 %; EI-MS m/z: 1103 (M+1).
화합물 B-16의 제조
수율 85 %; EI-MS m/z: 935 (M+1).
[실시예 98] 화합물 B-17의 제조
Figure pct00184
화합물 B-17을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-17a의 제조
수율 55 %; EI-MS m/z: 991 (M+1).
화합물 B-17의 제조
수율 60 %; EI-MS m/z: 823 (M+1).
[실시예 99] 화합물 B-18의 제조
Figure pct00185
화합물 B-18을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-18a의 제조
수율 72 %; EI-MS m/z: 960 (M+1).
화합물 B-18의 제조
수율 54 %; EI-MS m/z: 791 (M+1).
[실시예 100] 화합물 B-19의 제조
Figure pct00186
화합물 B-19을, 실시예 92 및 실시예 70에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-19a의 제조
수율 38 %; EI-MS m/z: 914(M+1/2).
화합물 B-19b의 제조
수율 60 %; EI-MS m/z: 831(M+1/3).
화합물 B-19의 제조
수율 17 %; EI-MS m/z: 1148(M+1/2).
[실시예 101] 화합물 B-20의 제조
Figure pct00187
화합물 B-20을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-20a의 제조
수율 14 %; EI-MS m/z: 1614 (M+1).
화합물 B-20의 제조
수율 37 %; EI-MS m/z: 1432 (M+1).
[실시예 102] 화합물 B-21의 제조
Figure pct00188
화합물 B-21을, 실시예 72에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-21a의 제조
수율 38 EI-MS m/z: 1551(M+1).
화합물 B-21의 제조
수율 54 %; EI-MS m/z: 1383 (M+1).
[실시예 103] 화합물 B-22의 제조
Figure pct00189
화합물 B-22a의 제조
DMF (3 mL) 중 화합물 IntB-10 (30 mg, 0.043 mmol) 및 화합물 IntB-Q11 (51 mg, 0.05 mmol)의 용액에 EDCㆍHCl (27.2 mg, 0.142 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 11시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 B-22a (20 mg, 28%)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
EI-MS m/z: 821.7(M+1/2).
화합물 B-22의 제조
MeOH (1.5 mL) 중 화합물 B-22a (10 mg, 0.006 mmol)의 용액에 MeOH (11 μL, 0.048 mmol) 중 NaOMe 25%을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하고 ACN 용액 중 5% TFA의 첨가로 pH 7로 조정했다. 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 B-22 (5 mg, 63%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
EI-MS m/z: 1305.3(M+1).
[실시예 104] 화합물 B-23의 제조
Figure pct00190
화합물 B-23을, 실시예 103에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-23a의 제조
수율 53%; EI-MS m/z: 1303.5(M+1).
화합물 B-23b의 제조
1,4-디옥산 (1 mL) 중 화합물 B-23a (30 mg, 0.023 mmol)의 용액에 4N HCl 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고 농축했다. 화합물 B-23b을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다 (28 mg, 97%).
EI-MS m/z: 1259.5(M+1).
화합물 B-23의 제조
수율 68%; EI-MS m/z: 1259.5(M+1).
[실시예 105] 화합물 B-24의 제조
Figure pct00191
화합물 B-24을, 실시예 104에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-24a의 제조
수율 53%; EI-MS m/z: 1254.7(M+1).
화합물 B-24의 제조
수율 58%; EI-MS m/z: 1086.6(M+1).
[실시예 106] 화합물 B-25의 제조
Figure pct00192
화합물 B-25을, 실시예 104에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-25a의 제조
수율 33%; EI-MS m/z: 1094.5(M+1).
화합물 B-25의 제조
수율 36%; EI-MS m/z: 926.4(M+1).
[실시예 107] 화합물 B-26의 제조
Figure pct00193
화합물 B-26을, 실시예 74에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-26a의 제조
수율 51 %; EI-MS m/z: 1382(M+1).
화합물 B-8의 제조
수율 56 %; EI-MS m/z: 1214(M+1).
[실시예 108] 리간드-약물 콘주게이트 화합물 C-1의 제조
Figure pct00194
EtOH (2 mL) 및 증류수 (0.5 mL) 중 화합물 IntC-L (1.8 mg, 0.0016 mmol) 및 화합물 B-1 (, 1.6 mg, 0.0011 mmol)의 용액에 1 M 나트륨 아스코르베이트 (11 μL, 0.011 mmol) 및 0.1 M CuSO4 (21 μL, 0.0021 mmol)을 실온에서 N2 질소 분위기 하에서 첨가했다. 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 C-1 (1.7 mg, 61%)를 얻었다.
EI-MS m/z: 2278(M+1).
[실시예 109] 리간드-약물 콘주게이트 화합물 C-2의 제조
Figure pct00195
화합물 C-2을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 54 %; EI-MS m/z: 1751 (M+1).
[실시예 110] 리간드-약물 콘주게이트 화합물 C-3의 제조
Figure pct00196
화합물 C-3을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 24 %; EI-MS m/z: 2242 (M+1).
[실시예 111] 화합물 C-4의 제조
Figure pct00197
화합물 C-4을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 1043.3 (M+1/2).
[실시예 112] 화합물 C-5의 제조
Figure pct00198
화합물 C-6을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 1886.3 (M+1).
[실시예 113] 화합물 C-6
Figure pct00199
화합물 C-6을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 936.7 (M+1/2).
[실시예 114] 화합물 C-7의 제조
Figure pct00200
화합물 C-7을, 실시예 61 및 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
화합물 B-3b의 제조
수율 30 %; EI-MS m/z: 1497(M+1+Na).
화합물 C-7의 제조
수율 8.7 %; EI-MS m/z: 1128(M+1/2).
[실시예 115] 화합물 C-8의 제조
화합물 C-8을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 934.0 (M+1/2).
Figure pct00201
[실시예 116] 화합물 C-9의 제조
Figure pct00202
화합물 C-9을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 983.0 (M+1).
[실시예 117] 리간드-약물 콘주게이트 화합물 D-1의 제조
Figure pct00203
DMSO (685 μL + 7671 μL) 중 화합물 B-3 (실시예 72, 10 mg, 6.85 μmol)의 용액에 50 mmol의 농도를 갖도록 제조된 (BimC4A)3 (1142 μL)을 첨가했다. 그 다음, 10 mmol의 농도를 갖도록 제조된 CuBr을 685 μL의 양으로 상기에 첨가했다. 혼합물을 2분 동안 교반했다. 화합물 MPS-D5 (, 4.6 mg, 12.3 μmol)을 DMSO (685 μL)에 용해시키고 상기에 첨가하고, 이어서 10분 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합된 용액을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 D-1 (5.4 mg, 43 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 916 (M+1/2).
[실시예 118] 리간드-약물 콘주게이트 화합물 D-2의 제조
Figure pct00204
화합물 D-2을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 35 %; EI-MS m/z: 934 (M+1/2).
[실시예 119] 화합물 D-4의 제조
Figure pct00205
DMSO (685 μL) 중 화합물 B-3 (, 10 mg, 6.85 μmol)의 용액에 (BimC4A)3 (1142 μl의 50 mmol 모액)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. DMSO (6179 μL)을 첨가한 후, 100 mmol의 농도를 갖도록 제조된 CuBr (685 μL)을 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 2분 동안 교반했다. 화합물 POS-D1 (, 12.4 mg, 27.4 μmol)을 DMSO (685 μL)에 용해시키고 상기에 첨가하고, 이어서 10분 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합된 용액을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 D-4 (0.5 mg, 3.8 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 958 (M+1/2).
[실시예 120] 화합물 D-5의 제조
Figure pct00206
화합물 D-5를, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 53 %; EI-MS m/z: 1417 (M+1/2).
[실시예 121] 화합물 D-6의 제조
Figure pct00207
화합물 D-6을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 42 %; EI-MS m/z: 4515(M+), 2258(M/2+), 1505(M/3+).
[실시예 122] 화합물 D-7의 제조
Figure pct00208
화합물 D-7을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 제조했다.
EI-MS m/z: 1673.0(M+).
[실시예 123] 화합물 D-8의 제조
Figure pct00209
화합물 D-8을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 728.8(M+/2).
[실시예 124] 화합물 D-9의 제조
Figure pct00210
화합물 D-9을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 50 %; EI-MS m/z: 1264 (M+).
[실시예 125] 화합물 D-10의 제조
Figure pct00211
화합물 D-10을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 17%; EI-MS m/z: 1861(M+).
[실시예 126] 화합물 D-11의 제조
Figure pct00212
화합물 D-11을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 25%; EI-MS m/z: 1863(M+).
[실시예 127] 화합물 D-12의 제조
Figure pct00213
화합물 D-12을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
EI-MS m/z: 1850.8(M+).
[실시예 128] 화합물 D-13의 제조
Figure pct00214
화합물 D-13을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 18 %; EI-MS m/z: 930 (M/2+).
[실시예 129] 화합물 D-14의 제조
Figure pct00215
화합물 (A)의 제조
화합물 (A)의 총 합성을 하기에 따라 제조했다: 서류 (J. Org.Chem.2004, 69, 112-121, J. Am. Chem.SOC1.995,117, 10143-10144).
화합물 D-14a의 제조
ACN (1 mL) 중 화합물 (A) (10 mg, 0.018 mmol) 및 화합물 Int-TG15 (16.8 mg, 0.018 mmol)의 용액에 분자체 (100 mg)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, Ag2O (12.5 mg, 0.054 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 D-14a (18 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.44~7.40 (m, 2H), 7.36 (J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.50~5.46 (m, 2H), 5.35~5.31 (m, 2H), 5.25~5.22 (m, 2H), 5.15~5.13 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.25~4.08 (m, 4H), 3.65~3.59 (m, 15H), 3.54~3.49 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (s, 3H). EI-MS m/z: 705 (1/2M+), 1408 (M+), 1430(M+Na).
화합물 D-14b의 제조
DCM (4 mL) 중 화합물 D-14a (16 mg, 0.011 mmol)의 용액에 메탄올 (20 μL) 중 1M-NaOMe를 0 ℃에서 첨가했다. 교반한 후 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, 혼합물을 1M-HCl 수용액 (30 μL)로 켄칭하고 그 다음 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 D-14b (4 mg, 32%)를 얻었다
EI-MS m/z: 557 (1/2M+), 1114 (M+), 1136 (M++Na).
화합물 D-14의 제조
화합물 D-14을, 실시예 56에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 12 %; EI-MS m/z: 830 (M+1/2).
[실시예 130] 화합물 D-15의 제조
Figure pct00216
화합물 D-15을, 실시예 119에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 19 %; EI-MS m/z: 1556 (M+), 778 (1/2M+).
[실시예 131] 화합물 D-16의 제조
Figure pct00217
화합물 D-16을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 13 %; EI-MS m/z: 1753 (M+).
[실시예 132] 화합물 D-17의 제조
Figure pct00218
화합물 D-17을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 12 %; EI-MS m/z: 1668 (M+).
[실시예 133] 화합물 D-18의 제조
Figure pct00219
화합물 D-18을, 실시예 108에서 기재된 것과 유사한 합성 경로를 통해 합성했다.
수율 7.4 %; EI-MS m/z: 1759 (M+).
[실시예 134] 화합물 CBI 이량체의 제조
Figure pct00220
CBI 이량체를 WO2015110935A에 기재된 것과 유사한 합성 방법으로 합성했다.
[실시예 135] 화합물 seco-DUBA의 제조
Figure pct00221
seco-DUBA을 하기에 기재된 것과 유사한 합성 방법으로 합성했다: 문서 [참고, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 1813-1835].
[실시예 136] 화합물 seco-CBI-인돌의 제조
Figure pct00222
seco-CBI-인돌을 하기에 기재된 것과 유사한 합성 방법으로 합성했다: 문서 [참고, ChemMedChem 2008, 3, 1946 - 1955].
[실시예 137] 화합물 D-3의 제조
Figure pct00223
화합물 B-8 (15 mg, 0.01 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 DMSO (7 mL)에 용해시키고, 그 다음 DMSO (2 mL)에 용해된 (BimC4A)3 (33mg, 0.04 mmol), DMSO (3 mL)에 용해된 CuBr (17mg, 0.12 mmol), 및 DMSO (1 mL)에 용해된 POS-D1 (제조예 36, 7 mg, 0.01 mmol) 상기에 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 분리하고 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 D-3 (2.5 mg, 12 %)를 얻었다.
EI-MS m/z: 1668(M+).
생물학적 및 생화학적 연구
[실시예 138] 효소적 절단 검정의 동력학 연구
방법 1) 에스케리치아 콜라이 β-갈락토시다아제
본 발명의 화합물 (화합물 A-2, A-4, A-5, A-6, A-9, A-10, A-12, A-13, A-14, A-15, A-17, A-18, A-19, A-21, A-22, A-23, B-1, B-2, B-3, B-4, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-14, B-15, B-16, B-19 및 C-3)을 DMSO에 용해시키고 PBS 완충 용액과 혼합하여 500 μM 모액 (5% DMSO)을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 PBS 완충액 용액에 용해시켜 500 uM 용액을 제조했다. 406 μl의 PBS 완충 용액 (pH 7.4) 및 본 발명의 140 μl의 화합물 (500 μM) 및 140 μL의 MPS를 혼합했다. 이것에 이어서 효소 용액 (14 μl의 1 mg/mL)첨가했다. 인간 β-갈락토시다아제과 비교할 때, 21 μl의 효소 용액 (1 mg/mL)을 첨가하여 동일한 몰 농도를 달성하고, 140 μL 및 399 μl의 완충 용액 (pH 7.4)의 양을 각각 가지고 있는 본 발명의 화합물 및 MPS을 혼합했다. 수득한 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 에스케리치아 콜라이 β-갈락토시다아제 효소 (Sigma G4155)을 반응 혼합물에서 사용했다. 효소 반응 용액을 반응 전 0분 및 반응 후 예정된 시간에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 70 μL였다. 이어서, 본 발명의 나머지 화합물 또는 MPS 및 효소 반응에 의해 유리된 물질을 HPLC로 정량 분석 하였다.
방법 2) 인간 β-갈락토시다아제
본 발명의 각각의 화합물 A-3, B-2, 및 B-10를 DMSO에 용해시키고, PBS 완충 용액과 혼합하여 500 μM 모액 (5% DMSO)을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 용액으로서 제조하여 PBS 완충액 용액에서 500 μM의 농도를 갖도록 했다. 280 μl의 PBS 완충 용액 (pH 7.4) 및 140 μL의 양을 각각 갖는 본 발명의 화합물 B-2 (500 μM) 및 MPS를 서로 혼합했다. 그 다음, 140 μl의 0.1 mg/mL 효소 용액을 상기에 첨가하고, 그것에 의해 효소 반응 용액을 700 μL의 총량으로 제조했다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 인간 β-갈락토시다아제 효소 (R&D 6464-GH-020)을 반응 혼합물에서 사용했다. 효소 반응 혼합물을 반응 전 0분 및상기 반응 후의 예정된 시간에각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 70 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 또는 MPS, 및 효소 반응에 의해 유리된 SN38은 HPLC에 의해 정량적으로 분석되었다.
방법 3) 에스케리치아 콜라이 β-글루쿠로니다제
본 발명의 화합물 A-1 및 A-5를 DMSO에 용해시키고, PBS 완충 용액과 혼합하여 500 μM (5% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 PBS 완충 용액에서 500 μM의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 406 μl의 PBS 완충 용액 (pH 7.4) 및 본 발명의 140 μl의 화합물 (500 μM) 및 140 μL의 MPS를 혼합했다. 그 다음, 14 μl의 효소 용액 (1 mg/mL)을 상기에 첨가하고, 그것에 의해 700 μL의 총량으로 효소 반응 용액을 제조했다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 에스케리치아 콜라이 β-글루쿠로니다제 효소 (Sigma G7396)을 반응 혼합물에서 사용했다. 효소 반응 혼합물을 반응 전 0분 및상기 반응 후의 예정된 시간에각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 70 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 또는 MPS, 및 효소 반응에 의해 유리된 물질은 HPLC에 의해 정량적으로 분석되었다.
방법 4) 에스케리치아 콜라이 β-갈락토시다아제 + β-글루쿠로니다제
본 발명의 화합물 A-5를 DMSO에 용해시키고, PBS 완충 용액과 혼합하여 500 μM (5% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS는 PBS 완충 용액내 500 μM의 농도를 갖도록 용액으로서 제조되었다. 392 μl의 PBS 완충 용액 (pH 7.4) 및 본 발명의 140 μl의 화합물 A-5 (500 μM) 및 MPS를 혼합했다. 그 다음, 14 μl의 1 mg/mL의 β-갈락토시다아제 (Sigma G4155) 및 14 μl의 1 mg/mL의 β-글루쿠로니다제 (Sigma G7396)를 상기에 첨가하고, 그것에 의해 700 μL의 총량으로 효소 반응 혼합물을 제조했다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 효소 반응 혼합물을 반응 전 0분 및상기 반응 후의 예정된 시간에각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 70 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 또는 MPS, 및 효소 반응에 의해 유리된 물질은 HPLC에 의해 정량적으로 분석되었다.
Figure pct00224
Figure pct00225
[실시예 139] 화학적 활성화에 의한 약물 방출 테스트
환원제를 사용하는 방법
실시예 65에 의해 수득된 화합물 A-8을 DMSO에 용해시키고 10 mM의 농도로 제조하고, MeOH 용액과 혼합하여 300 μM (40% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 300 μM PBS 완충 용액의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 환원제인 NaBH4을 10 mM의 농도로 MeOH에 용해시키고, 3.0 당량의 화합물 A-8을 첨가 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 환원 반응 혼합물을 반응 전 0분 및상기 반응 후의 예정된 시간에각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 A-8 또는 MPS, 및 효소 반응에 의해 유리된 BOC-Tyr-OMe는 HPLC에 의해 정량적으로 분석되었다.
광-반응을 사용하는 방법
실시예 68에 의해 수득된 화합물 A-11을 DMSO에 용해시키고, 7.4의 pH를 갖는 PBS 완충 용액 및 DMSO 용액과 혼합하여 300 μM (50% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 PBS 완충 용액에서 300 μM의 농도를 갖는 용액을 제조했다.
그 다음, 반응을 300W의 광반응기에서 교반에 의해 개시했다. 반응 혼합물을 반응 전 0분에, 반응 후 5 분, 10 분, 30 분, 180 분, 300 분, 420 분, 24 시간, 및 48 시간에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 A-11 또는 MPS, 및 광 반응에 의해 유리된 BOC-Tyr-OH를 HPLC로 정량적으로 분석했다.
pH 9.2 완충액 하의 가수분해 조건 (pH에 따른 테스트의 실시예)
실시예 63 및 64에 의해 수득된 화합물 A-7 및 A-8를 DMSO에 용해시키고, 9.2의 pH를 갖는 PBS 완충 용액과 혼합하여 300 μM (40% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 PBS 완충 용액에서 300 μM의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 그 다음, 반응을 37℃에서인큐베이션했다. 화합물 A-7의 pH 9.2 반응 혼합물을 반응 전 0분에, 반응 후 5 분, 10 분, 30 분, 60 분, 120 분, 및 180 분에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 A-7 또는 MPS, 및 pH 9.2 완충 용액에서 유리된 BOC-Tyr-OH를 HPLC로 정량적으로 분석했다. 화합물 A-8의 pH 9.2 반응 혼합물을 반응 전 0분에, 반응 후 5 분, 10 분, 30 분, 60 분, 120 분, 180 분, 240 분, 및 300 분에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 A-8 또는 MPS, 및 pH 9.2 완충 용액에서 유리된 BOC-Tyr-OMe을 HPLC로 정량적으로 분석했다.
pH 5.0 완충액 하의 가수분해 조건 (pH에 따른 테스트의 실시예)
실시예 65에 의해 수득된 화합물 A-8을 DMSO에 용해시키고, 5.0의 pH를 갖는 PBS 완충 용액 및 DMSO 용액과 혼합하여 300 μM (40% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 표준 물질로서 사용된 MPS를 300 μM PBS 완충 용액의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 그 다음, 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션했다. 화합물 A-8의 pH 5.0 반응 혼합물을 반응 전 0분에, 반응 후 20 분, 180분, 630분, 및 1 일에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 본 발명의 나머지 화합물 A-8 또는 MPS, pH 5.0 완충 용액에서 유리된 BOC-Tyr-OMe을 HPLC로 정량적으로 분석했다.
플루오로-이온 농도 하의 탈보호
화합물 A-20을 DMSO에 용해시켜서 100 μM (90% DMSO)의 농도를 갖는 용액을 제조했다. 사용된 MPS를 표준 물질을 PBS 완충 용액에서 100 μM의 농도를 갖는 용액을 제조했다. THF (100 mM) 중 TBAF의 용액에 1.0, 10.0, 및 100 당량의 화합물 A-20를 첨가했다. 반응 혼합물을 37 ℃에서 인큐베이션하고, 반응 전 0분에, 반응 후 5 시간, 20시간, 44시간, 68시간 및 116시간에 각각 분취하고, 이 때 각각의 분취액은 80 μL였다. 그 다음, 나머지 화합물 A-20 또는 반응에서 유리된 MPS를 HPLC로 정량적으로 분석했다.
Figure pct00226
[실시예 140] 리간드-약물 콘주게이트의 시험관내 분석
KB 암 세포는 수집되었고 2 mL의 배지내 30,000 세포 / 웰의 밀도로 24-웰 플레이트에서 씨딩되었고(seeded), 24시간 동안 배양되었다. 그 다음, 실시예 108에서 수득된 화합물 C-1의 연속 희석액은 30 nM 내지 0.0096 nM로 처리되었고, 실시예 109에서 수득된 화합물 C-2의 연속 희석액은 1000 nM 내지 0.32 nM로 처리되었고, 실시예 110에서 수득된 화합물 C-3 및 실시예 114에서 수득된 화합물 C-7의 연속 희석액은 25 nM 내지 0.0016 nM로 처리되었고, 약물 MMAF-OMe의 연속 희석액은 10 nM 내지 0.0097 nM로 처리되었다. 실시예 112 및 실시예 113에서 수득된 화합물 C-5 및 C-6의 연속 희석액은 100 nM 내지 0.0001 nM로 처리되었고, 약물 seco-DUBA의 연속 희석액은 100 nM 내지 0.001 nM로 처리되었다. 실시예 111 및 실시예 116에서 수득된 화합물 C-4 및 C-9의 연속 희석액은 1000 nM 내지 0.001 nM로 처리되었고, 약물 CBI 이량체의 연속 희석액은 10 nM 내지 0.00001 nM에 의해 처리되었다. 실시예 115에서 수득된 화합물 C-8 및 약물 CBI-인돌의 연속 희석액은 100 nM 내지 0.0001 nM로 처리되었다. 72 시간, 96 시간, 또는 144 시간의 인큐베이션 후, PBS 완충 용액 (5 mg/mL)에 용해된, 0.2 mL의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 염료는 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 살아 있는 세포에서 미토콘드리아 산화환원효소에 의한 MTT 염료의 감소로 형성된 포르마잔은 DMSO에 용해되었고, 550 nm에서 흡광도를 사용하여 측정되었다. 이의 결과는 아래에 표 3에서 나타난다.
Figure pct00227
[실시예 141] 마우스, 랫트, 개 및 인간 혈장 안정성 테스트
실시예 58에서 수득된 화합물 A-1 및 표준 물질로서 사용된 MPS는 DMSO에 용해되어 60 mM의 농도를 만들었다. 그 다음, 각각의 인간 혈장 (Biochemed 752R-SC-PMG), 마우스 혈장 (Biochemed 029-APSC-MP), 랫트 혈장 (Biochemed 031-APSC-MP), 및 비이글 개 혈장 (Biochemed 013-APSC-MP)은 화합물 및 MPS와 혼합되어 300 μM (최종 0.5% DMSO)의 최종 농도를 만들었다. 수득한 혈장 혼합물은 37℃ 수조에서 인큐베이션되었다. 분취액은 반응 전 그리고 반응 후 1 일, 2 일, 4 일, 및 7 일에 취득되었고, 이 때 각각의 분취액은 300 μL이었다. 반응을 완료하기 위해, 2배 용적의 아세토니트릴이 첨가되었고, 이어서 간단 볼텍스(voltex)되었고, 혈장 단백질 침전을 위하여 원심분리되었다. 원심분리 후 수득된 각각의 상청액(supernatant)은 수집되었고 HPLC에 의해 분석되었다. 화합물 A-1은 최대 7 일 (> 95%) 동안 마우스, 랫트, 비이글 개, 및 인간 혈장에서 검출되었고 정량화되었다. 이 연구는 혈장내 β-갈락토시드 링커의 탁월한 안정성을 실증하였다.
[실시예 142] 화학적 안정성
실시예 58에 의해 수득된 화합물 A-1은 DMSO에 용해되었고, PBS (pH 7.4) 완충 용액과 혼합되어 500 μM (5% DMSO)의 농도를 가지고 있는 용액을 제조하였다. 표준 물질로서 사용된 MPS는 PBS 완충 용액내 500 μM의 농도를 갖도록 용액으로서 제조되었다. 420 μl의 완충 용액, 및 140 μL의 화합물 A-1 용액 및 140 μL의 MPS 용액은 혼합되었고, 그것에 의해 700 μL의 총량으로 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물은 빛을 차단하면서 실온에서 인큐베이션되었다. 반응 혼합물은 반응전 0 일에 그리고 반응후 1 일, 2 일, 4 일, 및 7 일에 분취되었고, 이 때 각각의 분취액 양은 70 μL이었다. 그 다음, 나머지 화합물 A-1, MPS, 및 유리된 티로신은 HPLC 분석으로 정량화되었다. HPLC 분석은 화합물 A-1이 7 일 인큐베이션 기간 내내 존재하였다 (> 95%)는 것을 확인하였고, 이는 매우 안정한 것으로 밝혀졌다.
[시험 예 6] 콘주게이트 (알부민 & 항체)의 제조
실시예 117에서 수득된 화합물 D-1, 실시예 118에서 수득된 화합물 D-2, 실시예 110에서 수득된 화합물 D-5, 및 실시예 111에서 수득된 화합물 D-6은 트라스투주맙 (또는 인간 혈청 알부민 등)의 조작된 시스테인의 티올기에 대한 콘주게이션 반응을 수행하는데 사용되었고, 그것에 의해 문헌에서 제시된 방법과 관련하여, 티오맙 약물 콘주게이트 (TDC), 각각으로서 D-1-AB, D-2-AB, Albu-D-5, 및 Albu-D-6을 제조하였다 [참고 Nature Biotechnology, 2008, 26, 925-932, Bioconjugate Chem., 2013, 24, 1256-1263, Bioconjugate Chem., 2016, 27, 1324-1331, Bioconjugate Chem.2014, 25, 460-469]. LC/MS 분석은 티오맙의 분자량이 145,450 Da이었고, 소량의 당화반응 형태 (~146,895 Da) 가 또한 존재하였음을 확인하였다. 제조된 항체 약물 콘주게이트 D-1-AB의 LC/MS 분석은 약 148,563 Da 및 약 150,038 Da의 질량의 존재를 드러냈다. 이들 질량 이동은 D-1의 2개의 분자의 콘주게이션과 일치하였다.
[실시예 143] 단백질-약물 콘주게이트의 시험관내 분석
KB, SKBR-3, BT-474, NCI-N87 암 세포는 100 μl의 배지내 2,000 내지 8,000 세포 / 웰의 밀도로 96-웰 플레이트에서 씨딩되었고, 24시간 동안 배양되었다. 시험예 6에서 수득된 4개의 화합물은 600 nM 내지 0.009 nM의 1:4의 연속 희석액으로 처리되었고, 약물 MMAF-OMe는 100 nM 내지 0.0015 nM의 1:4의 연속 희석액으로 처리되었고, 항체 약물 콘주게이트 T-DM1은 200 nM 내지 0.003 nM의 1:4의 연속 희석액으로 처리되었다. 실험은 시험예 3 과 유사한 방식으로 수행되어 살아 있는 세포를 96시간 후 정량화하였고, 결과는 아래에 표 4 및 5에서 나타난다. 또한, 화합물 D-1-AB의 시험관내 분석의 결과는 도 12에서 나타났다.
Figure pct00228
Figure pct00229
[실시예 144] 생체내 효능
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 생체내 효능은 마우스에서 종양 이종이식 연구로 측정되었다. 남성 BALB/c nu/nu는 PBS내 NCI-N87 세포 각각의 1 X106의 현탁액으로 오른쪽 옆구리에 피하로 주입되었다. 마우스는 종양이 대략 100 mm3를 도달한 경우 연구 그룹속에 무작위 추출되었다. T-DM1 (2 mg/kg), D-1-AB, D-2-AB, D-8-AB, 및 D-18-AB 콘주게이트 (0.5 mg/kg 또는 2 mg/kg)은 i.v. (0 처리일에서 단일 주사) 제공되었다. 모든 처리 그룹은 6 내지 10 동물 / 그룹으로 이루어졌고, 종양 크기는 캘리퍼스 측정을 이용하여 매주 2회 모니터링되었다. 종양 질량은 용적 = (폭 X 폭 X 길이)/2로서 계산되었다. 접합체 D-1-AB, D-2-AB 및 D-8-AB는 관찰 기간, 즉 실험 개시로부터 80 일 이내에 종양 퇴행을 야기 하였다. 대조군 콘주게이트, T-DM1은 본 발명의 콘주게이트보다 더 적은 활성이었다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 전체적으로 참조로 포함된다. 상충하는 경우에, 본 명세서에서 임의의 정의를 포함하는, 본 출원이 제어할 것이다.
등가물
본 발명의 특정 구현예가 논의된 동안, 상기 명세서는 예시적이고 비제한적이다. 본 발명의 많은 변동은 본 명세서 및 아래 청구범위의 검토시 당해 분야의 당업자에 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는, 등가물의 그것의 전체 범위와 함께, 청구범위, 그리고 그와 같은 변동과 함께, 명세서를 참고로 결정되어야 한다.

Claims (81)

  1. 식 (I')의 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00230

    식 중:
    CB는 표적화 모이어티이고;
    cb 및 n 각각은 독립적으로 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    각각의 D-L은 독립적으로 식 (I")의 구조를 갖는 기이고:
    Figure pct00231

    각각의 Q는 독립적으로 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
    Z'는 연결 기이고;
    L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 L'과 SO2 사이의 결합의 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
    X는 -O-, -C(Rb)2-, 또는 -N(Rc)-, 바람직하게는 -O-이고;
    Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
    X 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
    TG는 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2 와 Ar의 개재 원자(intervening atom)를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
    q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬(lower alkyl)이고; 그리고
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
    2개의 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성하고;
    단, w가 0일 때, q는 1이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    X는 -O-인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    Ar은 아릴인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서,
    Ar은 페닐 또는 나프틸인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 하기 중 적어도 2 이상을 포함하는 C10-C100 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 알킬렌 모이어티인, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (i) -NH-, -C(=O), -O-, -S- 및 -P-로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자;
    (ii) 적어도 하나 이상의 헤테로아릴렌;
    (iii) 적어도 하나 이상의 아미노산 모이어티, 당 결합, 펩타이드 결합, 또는 아미드 결합; 및
    (iv) C1-C20 알킬, C6-C20 아릴 C1-C8 알킬, -(CH2)sCOOH, 및 -(CH2)pNH2 (s는 0 내지 10의 값을 갖는 정수이고, 그리고 p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체.
  6. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 클릭 화학 반응을 통해 생산될 수 있는 작용기, 예컨대 트리아졸을 포함하는,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 하기를 포함하는, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00232
    또는
    Figure pct00233

    식 중:
    각각의 V는 독립적으로 단일 결합, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22 -, -NR23C(O)-, -NR24SO2-, 또는 -SO2NR25-이고;
    R21, R22, R23, R24, 및 R25 각각은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C20)아릴, 또는 (C1-C6)알킬(C3-C20)헤테로아릴이고;
    r은 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    p는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    q는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
    L"는 단일 결합이다.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 공유결합에 의한 선형 사슬에서 서로에 대해 연결된 (CH2)b, Lc, (P1)a, Wa1, Wa2, Wa3, Y1, 및 Y2 기를 포함하는 CB 및 Ar를 연결하는 연결 기인, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 식 중:
    Wa1, Wa2, 및 Wa3 각각은 독립적으로 -NH-, -C(O)-, 또는 -CH2-이고;
    Wb1는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
    P1는 아미드 결합, 아미노산 잔기, 또는 펩타이드이고;
    Lc는 알킬렌이고;
    Y1는 -(CH2)q-(CH2CH2X")o- 또는 -(CH2)q-(X"CH2CH2X)o-이고;
    X"는 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이고;
    Y2는 단일 결합 또는 하기로부터 선택된 기이고:
    Figure pct00234

    Figure pct00235
    및
    Figure pct00236

    Wb2는 아미드 결합 또는 트리아졸릴렌이고;
    a는 0 내지 10이고;
    b, c, 및 d 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
    o 및 q 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    Z'는 식 (A)의 연결 기인, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00237

    식 중:
    *는 CB에 대한 부착점이고; 그리고
    **는 Ar에 대한 부착점이다.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서,
    P1는 하기인, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00238
    또는
    Figure pct00239

    식 중:
    R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sC(O)R13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
    p는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    s는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
    R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s" Z"-(CB)m이고;
    s''는 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    X'''는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
    Z"는 CB를 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 기이거나; 또는 Z"는 반응성 기를 포함하는 연결 기이다.
  11. 청구항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 식 (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M), 또는 (N)의 연결 기인, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00240

    Figure pct00241

    식 중:
    Re는 알킬이고;
    X''는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고;
    X4는 -NHC(O)-(CH2)g-NH- 또는 -C(O)NH-(CH2)h-NH-이고;
    Wb1 및 Wb2 각각은 독립적으로 -C(O)NH-, -NHC(O)-,
    Figure pct00242
    또는
    Figure pct00243
    이고;
    R12는 수소, 알킬, 아미노산 측쇄, -(CH2)sC(O)R13 또는 -(CH2)pNR14R15이고;
    R13는 OH 또는 -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s"Z"-(CB)m이고;
    R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소 또는 -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s" Z"-(CB)m이고;
    s 및 s'' 각각은 독립적으로 0 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    m는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    X'''는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -CH2-이고; 그리고
    Z"는 CB를 R14 또는 R15의 나머지에 연결하는 연결 기이거나; 또는 Z"는 반응성 기를 포함하는 연결 기이고; 그리고
    b, c, d, e, g, h, o, 및 q 각각은 독립적으로 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고; 그리고
    s'는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 친핵성 시약 조건, 염기성 시약 조건, 광-조사, 환원제 조건, 산성 조건, 효소 조건, 또는 산화 조건에 의해 절단될 수 있는 반응 화학적 모이어티 또는 작용기인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 하기부터 선택되는, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00244
    및
    Figure pct00245

    식 중:
    각각의 R21는 독립적으로 수소 또는 아세틸이고; 그리고
    R22는 수소 또는 저급 알킬이다.
  14. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    x는 0인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 14에 있어서,
    TG는 -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-알킬, 및 니트로벤질 으로부터 선택되는,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 화학적 인자, 생물학적 인자, 호르몬, 올리고뉴클레오타이드, 약물, 독소, 친화도 리간드, 검출용 프로브, 또는 이들의 조합인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 16에 있어서,
    Q는 사이토카인, 면역조절 화합물, 항암제, 항-바이러스제, 항-세균제, 항진균 제제, 항기생충제, 또는 이들의 조합 으로부터 선택된 약물인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00246

    Figure pct00247
    및
    Figure pct00248

    식 중:
    X1는 -O- 또는 -NRa-이고;
    X2 및 X4 각각은 독립적으로 부재이거나-C(O)-, 또는 -C(O)O-이고;
    X3는 -OC(=O)-이고;
    w'는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이되,
    상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 비치환되거나 예를 들어, 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, 및 -(CH2)uSO2Ru3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
  19. 청구항 18에 있어서,
    (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    식 중, *는 -SO2-에 대한 (Q)q-(L')w의 부착점을 나타낸다.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 나노입자, 면역글로불린, 핵산, 단백질, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 항원성 폴리펩타이드의 단편, 또는 레페바디인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 항체 단편, 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정기 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 다른 변형된 면역글로불린 분자로부터 선택된 항체인,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 20에 있어서,
    상기 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 리툭시맙, 다클리주맙, 팔리바주맙, 인플릭시맙, 트라스투주맙 (헤르셉틴), 에타네르셉트, 바실릭시마맙, 젬투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 아달리무맙, 알레파셉트, 오말리주맙, 에팔리주맙, 토시투모몹-I131, 세툭시맙, 베바시주맙, 나탈리주맙, 라니비주맙, 파니투무맙, 에쿨리주맙, 릴로나셉트, 세르톨리주맙 페골, 로미플로스팀, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, 벨리무맙, TACI-Ig, 제2 세대 항-CD20, ACZ-885, 토실리주맙, 아틀리주맙, 메폴리주맙, 페르투주맙, Humax CD20, 트레멜리무맙 (CP-675 206), 틸실리무맙, MDX-010, I데크-114, 이노투주맙 오조가마이신, HuMax EGFR, 아플리베르셉트, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, 카투막소맙, IGN101, MT-201, 프레고보맙, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, 모타비주맙, MEDI-524, 에품구맙, 아우로그랍, 락시바쿠맙, 제3 세대 항-CD20, LY2469298, 및 벨투주맙으로부터 선택되는,
    콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00253

    식 중:
    각각의 Q는 독립적으로 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
    Z'는 부재이거나 연결 기이고;
    L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 연결 기이고, L'과 SO2 사이의 결합의 절단이 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
    X는 -O-, -CRa 2-, 또는 -NR'-, 바람직하게는 -O-이고;
    Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
    X 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
    TG는 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2와 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
    q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
    2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성하고;
    단, w가 0일 때, q는 1이다.
  24. 청구항 23에 있어서,
    X는 -O-인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, Ar은 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 25에 있어서, Ar은 페닐 또는 나프틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 23 내지 26 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 하기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 연결 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드(-NHC(O)CH2-할로), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
    Figure pct00254
    포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡H), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra, 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2).
  28. 청구항 23 내지 27 중 어느 한 항에 있어서,
    x는 0인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 28에 있어서,
    TG는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1,-NHNH2, -BR2R3, 또는
    Figure pct00255
    이되,
    R1는 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시이고;
    R4, R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
    r은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 23 내지 27 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 하기부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00256
    및
    Figure pct00257

    식 중:
    각각의 R21는 독립적으로 수소 또는 아세틸이고; 그리고
    R22는 수소 또는 저급 알킬이다.
  31. 청구항 23 내지 27 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-알킬, 및 니트로벤질으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 청구항 23 내지 31 중 어느 한 항에 있어서,
    (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00258


    Figure pct00259
    및
    Figure pct00260


    식 중:
    X1는 -O- 또는 -NRa-이고;
    X2 및 X4 각각은 독립적으로 부재이거나 C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NH-이고;
    X3는 -OC(=O)-이고;
    w'는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되,
    상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 예를 들어, 알킬, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, 및 -(CH2)uSO2Ru3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
  33. 청구항 32에 있어서, (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    식 중, *는 -SO2-에 대한 (Q)q-(L')w-의 부착점을 나타낸다.
  34. 청구항 23 내지 33 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 화학적 인자, 생물학적 인자, 호르몬, 올리고뉴클레오타이드, 약물, 독소, 친화도 리간드, 검출용 프로브, 또는 이들의 조합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 청구항 34에 있어서,
    Q는 사이토카인, 면역조절 화합물, 항암제, 항-바이러스제, 항-세균제, 항진균 제제, 항기생충제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 약물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 콘주게이트를 제조하는 방법으로서, 청구항 23 내지 35 중 어느 한 항의 화합물을 표적화 모이어티와 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 나노입자, 면역글로불린, 핵산, 단백질, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 항원성 폴리펩타이드의 단편, 또는 레페바디인,
    방법.
  38. 청구항 37에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 항체 단편, 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정기 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 다른 변형된 면역글로불린 분자로부터 선택된 항체인, 방법.
  39. 청구항 37에 있어서, 상기 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 리툭시맙, 다클리주맙, 팔리바주맙, 인플릭시맙, 트라스투주맙 (헤르셉틴), 에타네르셉트, 바실릭시마맙, 젬투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 아달리무맙, 알레파셉트, 오말리주맙, 에팔리주맙, 토시투모몹-I131, 세툭시맙, 베바시주맙, 나탈리주맙, 라니비주맙, 파니투무맙, 에쿨리주맙, 릴로나셉트, 세르톨리주맙 페골, 로미플로스팀, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, 벨리무맙, TACI-Ig, 제2 세대 항-CD20, ACZ-885, 토실리주맙, 아틀리주맙, 메폴리주맙, 페르투주맙, Humax CD20, 트레멜리무맙 (CP-675 206), 틸실리무맙, MDX-010, I데크-114, 이노투주맙 오조가마이신, HuMax EGFR, 아플리베르셉트, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, 카투막소맙, IGN101, MT-201, 프레고보맙, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, 모타비주맙, MEDI-524, 에품구맙, 아우로그랍, 락시바쿠맙, 제3 세대 항-CD20, LY2469298, 및 벨투주맙으로부터 선택되는, 방법.
  40. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트를 포함하는 이미지형성 조성물.
  42. 이미지형성 방법으로서, 물질 (예를 들어, 세포)을 청구항 41의 이미지형성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는,
    방법.
  43. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트를 포함하는 센서 화합물.
  44. 물질을 청구항 43의 센서 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 검출 방법.
  45. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트를 포함하는 분자 스위치, 분자 기계, 또는 나노머신.
  46. 분자 장치의 일부를 이동시키는 방법으로서, 용액에서 하기를 혼합하는 것을 포함하는 방법:
    (1) 청구항 45의 분자 스위치, 분자 기계, 또는 나노머신; 및
    (2) 상기 유발 기를 활성화하는 활성화제.
  47. 활성제를 세포에 전달하는 방법으로서, 상기 세포를 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트과 접촉시키는 것을 포함하되, 상기 표적화 모이어티는 표적 세포와 연관된 분자에 결합하도록 선택되는,
    방법.
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 세포는 그것을 필요로 하는 대상체 내에 있음으로써, 질환 또는 병태를 치료하는,
    방법.
  49. 청구항 47 또는 48에 있어서,
    상기 표적 세포는 암 세포이고, 그리고 상기 표적화 모이어티는 암 세포와 연관되고 (그리고 건강한 세포와 연관되지 않거나, 또는 건강한 세포보다는 종양세포와 적어도 우선적으로 연관되는) 분자에 결합하도록 선택되는,
    방법.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 자가면역 질환, 감염성 질환, 또는 종양인,
    방법.
  51. 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항의 콘주게이트를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 증식성 질환은 자가면역 장애 (예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 중증 근무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 병태 (예를 들어, 건선, 천식 또는 크론병), 과증식성 장애 (예를 들어, 유방암, 폐암), 바이러스성 감염 (예를 들어, 헤르페스, 유두종, 또는 HIV), 골관절염, 및 죽상경화증으로부터 선택되는,
    방법.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 증식성 질환은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 또는 림프양 악성종양으로부터 선택된 암인,
    방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 암은 편평상피 세포 암 (예를 들어, 상피성 편평상피 세포 암), 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암 (예를 들어, 위장 암), 췌장 암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 급성 백혈병, 및 머리/뇌 및 목 암인,
    방법.
  55. 청구항 54에 있어서,
    상기 암은 자궁경부 암종인, 방법.
  56. 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00265

    식 중:
    G는 할로겐, 이미다졸, 또는 N-메틸 이미다졸륨이고;
    각각의 R11는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
    Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    TG는 활성화될 때, X-SO2 및 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발기이고;
    Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
    O 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
    x 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    Z'는 부재이거나 연결 기이고; 그리고
    각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 그리고
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는
    2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 예컨대 3-원 고리를 형성한다.
  57. 청구항 56에 있어서,
    Ar은 아릴인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 청구항 57에 있어서,
    Ar은 페닐 또는 나프틸인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 청구항 56 내지 58 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 하기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 연결 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드(-NHC(O)CH2-할로), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
    Figure pct00266
    Figure pct00267
    포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH), 아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡C-Ra), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2).
  60. 청구항 56 내지 59 중 어느 한 항에 있어서,
    x는 0인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 청구항 60에 있어서,
    하기인, 화합물: TG는 -NO2,-OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3, 이고, 식 중:
    Figure pct00268

    R1는 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시이고;
    R4, R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
    R은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 청구항 56 내지 59 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 β-갈락토시드, β-글루쿠로나이드, 또는 β-갈락토시드와 β -글루쿠로나이드의 조합을 포함하는 유발기인,
    화합물 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00269
    또는
    Figure pct00270
    .
  64. 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법: 식 (IIc)의 화합물:
    Figure pct00271

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 설포닐 할라이드:
    Figure pct00272

    와 반응시켜 식 (Iaa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 을 제공하는 단계:
    Figure pct00273

    식 중:
    Xa는 할로겐이고;
    각각의 Q는 독립적으로 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이고;
    Z는 부재이거나 연결 기이고;
    L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 연결 기이고, L'과 SO2 사이의 결합의 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고;
    Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    Y'는 y가 1인 경우 N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
    TG는 활성화될 때, (Q)q-(L')w를 대체하고, 및 X-SO2 와 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
    q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    w, x, 및 y 각각은 독립적으로 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
    2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성하고;
    단, w가 0일 때, q는 1이다.
  65. 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    (a) 식 (IIa)의 화합물:
    Figure pct00274

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 1,1'-설포닐비스(1H-이미다졸):
    Figure pct00275

    과 반응시켜 식 (IIbb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct00276

    식 중:
    Z'는 부재이거나 연결 기이고;
    Ar은 고리, 예컨대 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    Y'는 y가 1인 경우, N, O, 또는 S 원자가 TG에 부착되도록 배치된 -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO-, 또는 -(CRb 2)yS-이고;
    O 및 Y'는 Ar의 인접한 원자 상에 배치되고;
    TG는 X-SO2 및 Ar의 개재 원자를 포함하는 5-6-원 고리를 형성하기 위해 활성화될 때, SO2와 반응할 수 있는 N, O, 또는 S 원자를 생성하는 유발 기이고;
    X는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    각각의 Ra 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 그리고
    각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
    2개의 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-5-원 고리, 바람직하게는 3-4-원 고리를 형성한다.
  66. 청구항 65에 있어서,
    상기 식 (IIbb)의 화합물은 화합물 (Iaa) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하기 위해 식 (Ia')의 화합물, (Q)q-(L')w-H, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 추가로 반응되는, 방법:
    Figure pct00277

    식 중:
    X는 -O-, -C(Rb)2-, 또는 -N(Rc)-, 바람직하게는 -O-이고;
    각각의 Q는, 독립적으로, 헤테로원자, 바람직하게는 O 또는 N에 의해 L'에 연결된 활성제이되, Q는 TG의 활성화시 대체되고;
    L'는 O, S, 및 N, 바람직하게는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자를 통해 SO2에 부착된 스페이서 모이어티이고, 그리고 L'와 SO2 사이의 결합의 절단은 활성제를 방출하기 위해 L'과 Q사이의 결합의 절단을 촉진하도록 선택되고; 그리고
    q는 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이고;
    w는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    단, w가 0일 때, q는 1이다.
  67. 청구항 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 아릴인,
    방법.
  68. 청구항 67에 있어서,
    Ar은 페닐 또는 나프틸인, 방법.
  69. 청구항 64 내지 68 중 어느 한 항에 있어서,
    Z'는 하기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 연결 기인, 방법: 이소시아나이드, 이소티오시아나이드, 2-피리딜 디설파이드, 할로아세트아미드(-NHC(O)CH2-할로), 말레이미드, 디엔, 알켄, 할라이드, 토실레이트 (TsO-), 알데하이드, 설포네이트 (R-SO3 -),
    Figure pct00278
    Figure pct00279
    포스폰산 (-P(=O)(OH)2), 케톤, C8-C10 사이클로알키닐, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, 카복실산 (-COOH), 아세틸렌 (-C≡CH)아자이드 (-N3), 아미노 (-NH2), 설폰산 (-SO3H), 알키논 유도체 (-C(O)C≡CRa), 및 디하이드로젼 포스페이트 (-OP(=O)(OH)2).
  70. 청구항 64 내지 69 중 어느 한 항에 있어서,
    x는 0인,
    방법.
  71. 청구항 70에 있어서,
    TG는 -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHOH,-NHNH2, -BR2R3,
    Figure pct00280
    이고, 식 중:
    R1는 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시이고;
    R4, R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
    R은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수인, 방법.
  72. 청구항 64 내지 69 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 하기부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00281
    ; 및
    Figure pct00282

    식 중:
    각각의 R21는 독립적으로 수소 또는 아세틸이고; 그리고
    R22는 수소 또는 저급 알킬이다.
  73. 청구항 64 내지 69 중 어느 한 항에 있어서,
    TG는 -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-알킬, 및 니트로벤질으로부터 선택되는,
    방법.
  74. 청구항 64 및 66 내지 73 중 어느 한 항에 있어서,
    (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00283


    Figure pct00284
    및
    Figure pct00285

    식 중:
    X1는 -O- 또는 -NRa-이고;
    X2 및 X4 각각은 독립적으로 부재이거나 C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NH-이고;
    X3는 -OC(=O)-이고;
    w'는 1, 2, 3, 4, 또는 5의 값을 갖는 정수이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고: 알킬,-(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2, 및 -(CH2)uSO2Ru3;
    Ru1, Ru2, 및 Ru3 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    u는 1 내지 약 10의 값을 갖는 정수이다.
  75. 청구항 74에 있어서, (Q)q-(L')w-는 하기부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    식 중, *는 -SO2-에 대한 Q-(L')w-의 부착점을 나타낸다.
  76. 청구항 64 및 66 내지 72 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 화학적 인자, 생물학적 인자, 호르몬, 올리고뉴클레오타이드, 약물, 독소, 친화도 리간드, 검출용 프로브, 또는 이들의 조합인,
    방법.
  77. 청구항 76에 있어서,
    Q는 사이토카인, 면역조절 화합물, 항암제, 항-바이러스제, 항-세균제, 항진균 제제, 항기생충제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 약물인,
    방법.
  78. 청구항 64 및 66 내지 71 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (Iaa)의 화합물은 식 (I')의 콘주게이트를 제공하기 위해 표적화 모이어티와 추가로 반응되는,
    방법.
  79. 청구항 78에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 나노입자, 면역글로불린, 핵산, 단백질, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 항체, 항원성 폴리펩타이드의 단편, 또는 레페바디인,
    방법.
  80. 청구항 79에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 온전한 다클론성 항체, 온전한 단클론성 항체, 항체 단편, 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정기 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 다른 변형된 면역글로불린 분자로부터 선택된 항체인,
    방법.
  81. 청구항 79에 있어서,
    상기 표적화 모이어티는 무로모납-CD3, 압식시맙, 리툭시맙, 다클리주맙, 팔리바주맙, 인플릭시맙, 트라스투주맙 (헤르셉틴), 에타네르셉트, 바실릭시마맙, 젬투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 아달리무맙, 알레파셉트, 오말리주맙, 에팔리주맙, 토시투모몹-I131, 세툭시맙, 베바시주맙, 나탈리주맙, 라니비주맙, 파니투무맙, 에쿨리주맙, 릴로나셉트, 세르톨리주맙 페골, 로미플로스팀, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, 벨리무맙, TACI-Ig, 제2 세대 항-CD20, ACZ-885, 토실리주맙, 아틀리주맙, 메폴리주맙, 페르투주맙, Humax CD20, 트레멜리무맙 (CP-675 206), 틸실리무맙, MDX-010, I데크-114, 이노투주맙 오조가마이신, HuMax EGFR, 아플리베르셉트, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, 카투막소맙, IGN101, MT-201, 프레고보맙, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, 모타비주맙, MEDI-524, 에품구맙, 아우로그랍, 락시바쿠맙, 제3 세대 항-CD20, LY2469298, 및 벨투주맙으로부터 선택된 항체인,
    방법.
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