RU2020104697A - Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения - Google Patents

Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2020104697A
RU2020104697A RU2020104697A RU2020104697A RU2020104697A RU 2020104697 A RU2020104697 A RU 2020104697A RU 2020104697 A RU2020104697 A RU 2020104697A RU 2020104697 A RU2020104697 A RU 2020104697A RU 2020104697 A RU2020104697 A RU 2020104697A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
independently
cancer
integer
antibody
Prior art date
Application number
RU2020104697A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2795168C2 (ru
RU2020104697A3 (ru
Inventor
Тэкё Парк
Сунг Хо ВОО
Суньянг Ким
Сухо Парк
Дзонгун Чо
Доохван Дзунг
Донгхоон Сео
Дзаехо ЛИ
Сангкванг Ли
Сангхиеон Юн
Хианг Соок ЛИ
Окку Парк
Беомсеок Сео
Original Assignee
Интоселл, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интоселл, Инк. filed Critical Интоселл, Инк.
Publication of RU2020104697A publication Critical patent/RU2020104697A/ru
Publication of RU2020104697A3 publication Critical patent/RU2020104697A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2795168C2 publication Critical patent/RU2795168C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/544—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being organic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (320)

1. Конъюгат формулы (I'):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
CB представляет собой нацеливающий фрагмент;
каждый из cb и n независимо представляет собой целые числа, имеющие значение от 1 до около 20, предпочтительно, от 1 до около 10;
каждый из D-L независимо представляет собой группу, имеющую структуру формулы (I''):
Figure 00000002
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z' представляет собой связующую группу;
L' представляет собой спейсерный фрагмент, присоединенный к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
X представляет собой -O-, -C(Rb)2- или -N(Rc)-, предпочтительно -O-;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO- или -(CRb 2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
X и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q)q-(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
2. Конъюгат по п. 1, где X представляет собой -O-.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где Ar представляет собой арил.
4. Конъюгат по п. 3, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
5. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C10-C100 алкиленовый фрагмент, содержащий по меньшей мере два из следующих элементов:
(i) по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из -NH-, -C(=O), -O-, -S- и -P-;
(ii) по меньшей мере один гетероарилен;
(iii) по меньшей мере один аминокислотный фрагмент, гликозидную связь, пептидную связь или амидную связь; и
(iv) один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C20-алкила, C6-C20-арила, C1-C8-алкила, -(CH2)sCOOH, и (CH2)pNH2, s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10, а p представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
6. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' содержит функциональную группу, которая может быть получена в результате химической клик-реакции, такой как триазол.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' содержит:
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
,
где:
каждый из V независимо представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22 -, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-;
каждый из R21, R22, R23, R24 и R25 независимо представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
r представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
p представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
L'' представляет собой одинарную связь.
8. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' представляет собой связующую группу, соединяющую CB и Ar, содержащие группы (CH2)b, Lc, (P1)a, Wa1, Wa2, Wa3, Y1 и Y2, связанные друг с другом ковалентными связями в линейной цепи, где:
каждый из Wa1, Wa2 и Wa3 независимо представляет собой -NH-, -C(O)- или -CH2-;
Wb1 представляет собой амидную связь или триазолилен;
P1 представляет собой амидную связь, аминокислотный остаток или пептид;
Lc представляет собой алкилен;
Y1 представляет собой -(CH2)q-(CH2CH2X'')o- или -(CH2)q-(X''CH2CH2X'')o-;
X'' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-;
Y2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из:
Figure 00000006
;
Figure 00000007
;
Figure 00000008
; и
Figure 00000009
Wb2 представляет собой амидную связь или триазолилен;
a равно от 0 до 10;
каждый из b, c и d независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
каждый из o и q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
9. Конъюгат по п. 8, где Z' представляет собой связующую группу формулы (A):
Figure 00000010
где:
* представляет собой точку присоединения к CB; и
** представляет собой точку присоединения к Ar.
10. Конъюгат по п. 8 или 9, где P1 представляет собой
Figure 00000011
или
Figure 00000012
где:
R12 представляет собой водород, алкил, боковую цепь аминокислоты, -(CH2)sC(O)R13 или -(CH2)pNR14R15;
p представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
R13 представляет собой ОН или -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой водород или -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
s'' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
X''' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-; и
Z'' представляет собой связующую группу, соединяющую CB с остатком R14 или R15; или Z'' представляет собой связующую группу, содержащую реакционноспособную группу.
11. Конъюгат по любому из пп. 8-10, где Z' представляет собой связующую группу формулы (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M) или (N):
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
где:
Re представляет собой алкил;
X'' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-;
X4 представляет собой -NHC(O)-(CH2)g-NH- или -C(O)NH-(CH2)h-NH-;
каждый из Wb1 и Wb2 независимо представляет собой -C(O)NH-, -NHC(O)-,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
;
R12 представляет собой водород, алкил, боковую цепь аминокислоты, -(CH2)sC(O)R13 или -(CH2)pNR14R15;
R13 представляет собой ОН или -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой водород или -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из s и s'' независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
X''' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-; и
Z'' представляет собой связующую группу, соединяющую CB с остатком R14 или R15; или Z'' представляет собой связующую группу, содержащую реакционноспособную группу; и
каждый из b, c, d, e, g, h, o и q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
12. Конъюгат по любому из пп. 1-11, где TG представляет собой реакционноспособный химический фрагмент или функциональную группу, которые могут быть расщеплены в условиях использования нуклеофильного реагента, в условиях использования основного реагента, фотооблучением, в условиях использования восстанавливающего агента, в кислой среде, ферментативных условиях или окислительных условиях.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-12, где TG выбрана из:
Figure 00000023
;
Figure 00000024
; и
Figure 00000025
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-11, где x равно 0.
15. Конъюгат по п. 14, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
16. Конъюгат по любому из пп. 1-15, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
17. Конъюгат по п. 16, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-12, где (Q)q-(L')w- выбран из:
Figure 00000026
;
Figure 00000027
;
Figure 00000028
;
Figure 00000029
; и
Figure 00000030
;
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой -C(O)- или -C(O)O-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, например, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
19. Конъюгат по п. 18, где (Q)q-(L')w- выбран из:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
где * представляет собой точку присоединения (Q)q-(L')w к -SO2-.
20. Конъюгат по любому из пп. 1-19, где нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
21. Конъюгат по п. 20, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
22. Конъюгат по п. 20, отличающийся тем, что антитело выбрано из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба, MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
23. Соединение формулы (Ia):
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу;
L' представляет собой связующую группу, присоединенную к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
X представляет собой -O-, -CRa 2- или -NR'-, предпочтительно -O-;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO- или -(CRb 2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
X и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q) q -(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
24. Соединение по п. 23, где X представляет собой -O-.
25. Соединение по п. 23 или 24, где Ar представляет собой арил.
26. Соединение по п. 25, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
27. Соединение по любому из пп. 23-26, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3 -),
Figure 00000040
,
Figure 00000041
, фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона, C8-C10 циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Ra и дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
28. Соединение по любому из пп. 23-27, где x равно 0.
29. Соединение по п. 28, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3 или
Figure 00000042
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
30. Соединение по любому из пп. 23-27, где TG выбрана из:
Figure 00000023
;
Figure 00000024
; и
Figure 00000025
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
31. Соединение по любому из пп. 23-27, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
32. Соединение по любому из пп. 23-31, где (Q)q-(L')w- выбран из:
Figure 00000026
;
Figure 00000027
;
Figure 00000028
;
Figure 00000029
; и
Figure 00000030
;
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой C(O)-, -C(O)O- или -C(O)NH-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, например, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
33. Соединение по п. 32, где (Q)q-( L')w- выбран из:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000043
Figure 00000044
где * представляет собой точку присоединения (Q)q-(L')w к -SO2-.
34. Соединение по любому из пп. 23-33, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
35. Соединение по п. 34, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
36. Способ получения конъюгата, включающий введение в реакцию соединения по любому из пп. 23-35 с нацеливающим фрагментом.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
38. Способ по п. 37, где нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что антитело выбрано из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба,MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-22 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
41. Композиция для визуализации, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-22.
42. Способ визуализации, включающий приведение в контакт материала (например, клетки) с композицией для визуализации по п. 41.
43. Соединение, являющееся сенсором, содержащее конъюгат по любому из пп. 1-22.
44. Способ обнаружения, включающий приведение в контакт материала с соединением-сенсором по п. 43.
45. Молекулярный переключатель, молекулярная машина или наномашина, содержащие конъюгат по любому из пп. 1-22.
46. Способ перемещения частей молекулярного устройства, включающий смешивание в растворе,
(1) молекулярного переключателя, молекулярной машины или наномашины по п. 45; и
(2) активирующего агента, который активирует триггерную группу.
47. Способ доставки активного агента в клетку, включающий приведение клетки в контакт с конъюгатом по любому из пп. 1-22, причем нацеливающий фрагмент выбран для связывания с молекулой, ассоциированной с клеткой-мишенью.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что клетка находится у субъекта, нуждающегося в ней, и таким образом, лечится заболевание или состояние.
49. Способ по п. 47 или 48, отличающийся тем, что клетка-мишень представляет собой раковую клетку, а нацеливающий фрагмент выбран для связывания с молекулой, ассоциированной с раковой клеткой (и не ассоциированной со здоровыми клетками или по меньшей мере предпочтительно ассоциированной с опухолевыми клетками, а не здоровыми клетки).
50. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или опухоль.
51. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение конъюгата по любому из пп. 1-22.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание выбрано из аутоиммунных расстройств (например, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, болезни «трансплантат против хозяина», миастении или синдрома Шегрена), хронических воспалительных состояний (например, псориаза, астмы или болезни Крона), гиперпролиферативных расстройств (например, рака молочной железы, рака легкого), вирусных инфекций (например, герпеса, папилломы или ВИЧ), остеоартрита и атеросклероза.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак, выбранный из карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, лейкоза или лимфоидного злокачественного новообразования.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что рак представляет собой плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («НМКРЛ»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого), рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка (например, рак желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или рак матки, рак слюнной железы, рак почки, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, рак анального канала, рак полового члена, острый лейкоз, а также рак головы/головного мозга и шеи.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что рак представляет собой карциному шейки матки.
56. Соединение формулы (IIa), (IIb) или (IIc):
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
G представляет собой галоген, имидазол или N-метилимидазолий;
каждый R11 независимо представляет собой C1-C6-алкил;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный образовывать 5-6-членное кольцо, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
Y' представляет собой -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO- или -(CRb 2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
каждый из x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу; и
каждый Ra независимо представляет собой водород или алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, такое как 3-членное кольцо.
57. Соединение по п. 56, где Ar представляет собой арил.
58. Соединение по п. 57, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
59. Соединение по любому из пп. 56-58, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3 -),
Figure 00000040
,
Figure 00000048
фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона,C8-C10 циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Ra и дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
60. Соединение по любому из пп. 56-59, где x равно 0.
61. Соединение по п. 60, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3 или
Figure 00000042
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
62. Соединение по любому из пп. 56-59, где TG представляет собой триггерную группу, включающую β-галактозид, β-глюкуронид или комбинацию β-галактозида и β-глюкуронида.
63. Соединение по п. 62, представляющее собой:
Figure 00000049
или
Figure 00000050
или их фармацевтически приемлемую соль.
64. Способ получения соединения, включающий введение в реакцию соединения формулы (IIc):
Figure 00000051
или его фармацевтически приемлемой соли с сульфонилгалогенидом:
Figure 00000052
для получения соединения формулы (Iaa):
Figure 00000053
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Xa представляет собой галоген;
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z отсутствует или представляет собой связующую группу;
L' представляет собой связующую группу, присоединенную к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO- или -(CRb 2)yS- таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q)q-(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
65. Способ получения соединения, включающий:
(a) введение в реакцию соединения формулы (IIa):
Figure 00000054
или его фармацевтически приемлемой соли с 1,1'-сульфонилбис(1Н-имидазолом):
Figure 00000055
для получения соединения формулы (IIbb):
Figure 00000056
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb 2)yN(Ra)-, -(CRb 2)yO- или -(CRb 2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
x представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что соединение формулы (IIbb) можно дополнительно подвергнуть реакции с соединением формулы (Ia'), Qq-(L')w-H, или его фармацевтически приемлемой солью для получения соединения (Iaa):
Figure 00000057
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой -O-, -C(Rb)2- или -N(Rc)-, предпочтительно -O-;
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N, где Q смещается при активации TG;
L' представляет собой спейсерный фрагмент, присоединенный к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента; и
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
w представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
67. Способ по любому из пп. 64-66, где Ar представляет собой арил.
68. Способ по п. 67, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
69. Способ по любому из пп. 64-68, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3 -),
Figure 00000040
,
Figure 00000041
, фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона,C8-C10 циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Ra и дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
70. Способ по любому из пп. 64-69, где x равно 0.
71. Способ по п. 70, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3,
Figure 00000042
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
72. Способ по любому из пп. 64-69, где TG выбрана из:
Figure 00000023
;
Figure 00000024
; и
Figure 00000025
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
73. Способ по любому из пп. 64-69, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
74. Способ по любому из пп. 64 и 66-73, где (Q)q-( L')w- выбран из:
Figure 00000026
;
Figure 00000027
;
Figure 00000028
;
Figure 00000029
; и
Figure 00000030
;
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой C(O)-, -C(O)O- или -C(O)NH-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
75. Способ по п. 74, где (Q)q-(L')w- выбран из:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000058
Figure 00000059
где * представляет собой точку присоединения Q-(L')w- к -SO2-.
76. Способ по любому из пп. 64 и 66-72, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
77. Способ по п. 76, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
78. Способ по любому из пп. 64 и 66-71, отличающийся тем, что соединение формулы (Iaa) дополнительно вводят в реакцию с нацеливающим фрагментом для обеспечения конъюгата формулы (I').
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
80. Способ по п. 79, где нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
81. Способ по п. 79, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба,MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
RU2020104697A 2017-07-04 2018-07-03 Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения RU2795168C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170084805 2017-07-04
KR10-2017-0084805 2017-07-04
US201762597226P 2017-12-11 2017-12-11
US62/597,226 2017-12-11
PCT/IB2018/000847 WO2019008441A1 (en) 2017-07-04 2018-07-03 COMPOUNDS COMPRISING A CLIABABLE BIT AND USES THEREOF

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020104697A true RU2020104697A (ru) 2021-08-05
RU2020104697A3 RU2020104697A3 (ru) 2021-09-21
RU2795168C2 RU2795168C2 (ru) 2023-04-28

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019015940A (es) 2020-08-17
AU2018295540B2 (en) 2023-05-25
JP7174757B2 (ja) 2022-11-17
JP2020527599A (ja) 2020-09-10
US20210388017A1 (en) 2021-12-16
WO2019008441A1 (en) 2019-01-10
AU2023216777C1 (en) 2024-04-18
AU2023216777A1 (en) 2023-09-07
US20230406877A1 (en) 2023-12-21
EP3649142A1 (en) 2020-05-13
IL271755A (en) 2020-02-27
CN111278845A (zh) 2020-06-12
TW201919693A (zh) 2019-06-01
RU2020104697A3 (ru) 2021-09-21
TWI801396B (zh) 2023-05-11
KR20200027533A (ko) 2020-03-12
CA3068800A1 (en) 2019-01-10
BR112019028295A2 (pt) 2020-07-21
US11753431B2 (en) 2023-09-12
AU2018295540A1 (en) 2020-01-30
AU2023216777B2 (en) 2023-10-05
EP3649142A4 (en) 2021-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020527599A5 (ru)
US11634482B2 (en) Monoclonal antibodies to growth and differentiation factor 15 (GDF-15), and uses thereof for treating cancer cachexia and cancer
KR102097876B1 (ko) 항체-약물 접합체 중의 공유결합 링커 및 이의 제조방법 및 사용방법
CA2750038C (en) Anti-trop-2 monoclonal antibodies and uses thereof in the treatment and diagnosis of tumors
ES2742287T3 (es) Anticuerpos monoclonales contra el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15)
JP2023113786A (ja) トル様受容体７（ｔｌｒ７）アゴニストとしての６－アミノ－７，９－ジヒドロ－８ｈ－プリン－８－オン誘導体
HRP20170558T1 (hr) Antitijela usmjerena protiv her-3 i njihove uporabe
KR20200041914A (ko) 면역자극제 톨-유사 수용체 7 (tlr7) 효능제로서의 6-아미노-7,9-디히드로-8h-퓨린-8-온 유도체
JP2017531028A5 (ru)
EP3186278A1 (en) Internalizing moieties for treatment of cancer
KR102014383B1 (ko) G 단백질 연결 수용체의 활성 조절 인간 항체
JP2022513053A (ja) Ｂ７－Ｈ３のＩｇＶドメインに対するモノクローナル抗体及びその使用
BR112020014848A2 (pt) Anticorpo anti-4-1bb, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso médico do mesmo
WO2021026310A1 (en) Processes of preparing polyglutamated antifolates and uses of their compositions
Figini et al. Conversion of murine antibodies to human antibodies and their optimization for ovarian cancer therapy targeted to the folate receptor
Garg Selective Preference of Antibody Mimetics over Antibody, as Binding Molecules, for Diagnostic and Therapeutic Applications in Cancer Therapy
RU2020104697A (ru) Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения
CN111643676B (zh) 一种双特异性二聚体、双特异性二聚体-药物偶联物及其应用
Calce et al. HER2-mediated anticancer drug delivery: strategies to prepare targeting ligands highly specific for the receptor
WO2020247873A1 (en) Antigen-binding protein constructs and uses thereof
JPWO2020141460A5 (ru)
JPWO2020141459A5 (ru)
JP2023511189A (ja) Ｓｅｍｇ２抗体およびその使用
WO2019065747A1 (ja) 抗ｃｋａｐ４モノクローナル抗体
Martin The development of disulphide-bridging chemistry for the generation of antibody-protein conjugates