KR0164665B1 - 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number
KR0164665B1
KR0164665B1 KR1019950703626A KR19950703626A KR0164665B1 KR 0164665 B1 KR0164665 B1 KR 0164665B1 KR 1019950703626 A KR1019950703626 A KR 1019950703626A KR 19950703626 A KR19950703626 A KR 19950703626A KR 0164665 B1 KR0164665 B1 KR 0164665B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
novel
pharmaceutically acceptable
atoms
atom
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019950703626A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960701048A (ko
Inventor
히사시 신까이
Original Assignee
미즈노 시게루
니혼타바꼬산교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미즈노 시게루, 니혼타바꼬산교 가부시끼가이샤 filed Critical 미즈노 시게루
Publication of KR960701048A publication Critical patent/KR960701048A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0164665B1 publication Critical patent/KR0164665B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)으로 표현되는 신규한 이소옥사졸리 딘디온 유도체 또는 의학적으로 허용 가능한 그의 염:
(식중에서, R은 임의로 치환된 방향족 탄화수소기, 임의로 치환된 지환족 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 융합 헤테로시클릭기, 또는 상기의 기(Ⅱ)를 나타내고 ; R4는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며 : R5는 저급 알킬을 나타내고 ; P 및 Q는 서로 결합하여 하나의 화학 결합을 나타낸다)에 관한 것이다. 유도체 및 그의 염은 우수한 혈당 저하 활성 및 혈액 지방 저하 활성을 가지며, 따라서 당뇨병과 그의 합병증 및 지방과잉혈증과 같은 관련 질병에 대한 치료제로서 유망하다.

Description

[발명의 명칭]
이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 혈당 저하 작용 및 저지질혈 작용을 갖는 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체에 관한 것으로서, 당뇨병 및 그의 합병증에 대한 치료제, 및 지질과잉혈증 같은 관련 질병에 대한 치료제로서 유용하다.
[공지 기술]
일반적으로, 비 인슐린 의존성 당뇨병의 치료는 식이요법, 근운동요법, 및 인슐린 또는 경구 혈당 저하제 투여의 결합이 관계한다. 경구 혈당 저하제로서, 현재 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리벤클라미드 및 톨아자미드 같은 술포닐우레아 및 펜포르민, 부포르민 및 메트포르민 같은 비구아니드가 알려져 있다.
술포닐우레아가 강력한 혈당 저하 작용을 갖는 반면, 이것은 때때로 지속적인 심한 혈당 저하증을 유발하고, 이의 만성적 사용은 이의 효능을 손상시킬수 있다. 게다가, 비구아니드는 종종 심한 유산산성혈증(lactic acidosis)을 유도한다. 이러한 이유 때문에, 이러한 의약의 사용에는 상당한 주의를 요한다.
일본국 특허 출원 공개 제 85372/1986 호는 [ 5-[ 4- [2-( 5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴 ) 에톡시 ] 벤질 ] -2,4-티아졸리딘디온 ] 같은 티아졸리딘디온 유도체가 혈당 저하 작용을 가짐을 교시하며, 일본국 특허 출원 공개 제 51189/1985 호는 [ (±)-5-[ 4-( 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일-메톡시 ) 벤질 ] -2,4-티아졸리딘디온 ] 같은 티아졸리딘디온 유도체가 혈당 저하 작용을 가짐을 교시한다. 또한, 일본국 특허 출원 공개 제 170478/1991 호에 기재된 [ 5-[ 4-[ 2-( 2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일 ) 에톡시 ] 벤질 ] -2,4-옥사졸리딘디온 ] 및 제 WO 92/02520 호에 기재된 [ 5-[ 4-[ 2-[ N-( 2-벤조옥사졸릴 )-N-메틸 ] 아미노에톡시 ] 벤질 ] -2,4-옥사졸리딘디온 ] 같은 옥사졸리딘디온 유도체가 혈당 저하 작용 및 콜레스테롤 저하 작용을 가짐이 교시되어 왔다.
그러나, 이러한 화합물은 활성도 측면에서 반드시 만족스럽지는 않으며, 이의 사용은 그 부작용( 예 : 독성 ) 을 고려할 경우, 오히려 불안을 야기한다. 상기의 공개 문헌에는 본 발명의 화합물과 같은 이소옥사졸리딘디온 유도체를 시사하는 기술이 묘사되어 있지는 않다.
[본 발명의 개시]
본 발명의 발명가는 당뇨병, 그의 합병증 및 지질과잉혈증에 대한 치료제로서 유효한 화합물을 제공하기 위해, 집중적인 노력하에 연구를 수행하여 우수한 혈당 저하 작용 및 저지질혈 작용을 갖는 신규한 저 독성 이소옥사졸리딘디온 유도체를 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기(1) 내지 (14)의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식(a)의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
[ 상기 식에서, R은 임으로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지환족 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 축합 헤테로시클릭기 또는 하기식의 기 ;
( 식중에서, R1은 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지환족 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 축합 헤테로시클릭기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며 각각 수소원자 또는 저급 알킬이고, X는 산소 원자, 황 원자 또는 2차 아미노이다)이고;
R4는 수소 원자, 저급 알킬 또는 히드록시이며 ;
R5는 히드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고 ;
P 및 Q는 각각 수소 원자이거나, 또는 P 및 Q는 함께 화학 결합을 형성한다 ].
(2) 상기 (1)에 있어서, R4는 수소 원자이고 R5는 저급 알킬인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(3) 상기 (2)에 있어서, R은 임의로 치환된 페닐, 황 원자, 산소원자 및 질소 원자로 부터 선택한 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 이러한 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(4) 상기 (3)에 있어서, R은 페닐, 황 원자, 산소 원자 및 질소원자로 부터 선택한 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기, 또한 이러한 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(5) 상기 (3)에 있어서, R은 페닐, 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(6) 상기 (2)에 있어서, R은 페닐, 벤조티에닐 또는 1-메틸-1-( 2- 피리딜티오 )메틸인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(7) 상기 (2)에 있어서, R은 페닐인 신규한 이소옥사졸리딘디온유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(8) 상기 (2)에 있어서, R은 하기식의 기;
인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(9) 상기 (8)에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐, 또는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 부터 선택한 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(10) 상기 (8)에 있어서, R1은 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 부터 선택한 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(11) 상기 (8)에 있어서, R1은 질소 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(12) 상기 (8)에 있어서, R1은 피리딜인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(13) 상기 (1)에 있어서,
4-[ 4-[ 2-( 2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴 ) 에톡시 ] 벤질 ] -3,5-이소옥사졸리딘디온;
4-[ 4-[ 2-( 2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴 ) 에톡시 ] 벤질리덴 ] -3,5-이소옥사졸리딘디온;
4-[ 4-[ 2-( 2-벤조티에닐-5-메틸-4-옥사졸릴 ) 에톡시 ] 벤질 ] -3,5-이소옥사졸리딘디온; 및
4-[ 4-[ 2-[ 5-메틸-[ 2-( 2-피리딜티오 ) 에틸 ] -4-옥사졸릴 ] 에톡시 ] 벤질 ] -3,5-이소옥사졸리딘디온으로 구성된 군으로 부터 선택된 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
(14) 상기 (1)의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 담체를 함유하는 약학적 조성물.
(15) 상기 (14)에 있어서, 당뇨병의 예방 및 치료용 약제인 약학적 조성물.
(16) 상기 (14)에 있어서, 지질과잉혈증의 예방 및 치료용 약제인 약학적 조성물.
(17) 상기 (14)에 있어서, 동맥경화증의 예방용 약제인 약학적 조성물.
본 명세서에서 사용된 방향족 탄화수소는 페닐, 비페닐, 나프틸등을 의미한다. 이것은 벤질 같은 아르알킬, 바람직하게는 페닐일 수 있다.
지환족 탄화수소 는 탄소 원자수가 3 ∼ 7인 것으로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로부타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐 및 시클로헵타디에닐을 예로 들수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐 및 시클로헵타디에닐 같은 탄소 원자수가 5 ∼ 7 인 지환족 탄화수소를 들수 있고, 그중 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에 고리를 구성하는 원자로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 부터 선택된 1∼3, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 헤테로시클릭기, 바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기이다. 특이한 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사조릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아조릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 디티아졸릴, 디옥소라닐, 디티오릴, 피롤리디닐, 디티아디아지닐, 티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐 및 티오피라닐을 포함하며, 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 및 피리미디닐을 포함하고, 특히 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴을 포함한다.
축합 헤테로 시클릭기는 탄소 원자 외에 고리를 구성하는 원자로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 부터 선택된 1 ∼ 3, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클리기, 바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기가 축합된 고리, 또는 이러한 헤테로시클릭기, 바람직하게는 방향족 헤테로시클릭기 및 4- 또는 6- 원 방향족 탄화수소 고리, 바람직하게는 페닐이 축합된 고리를 의미한다. 특이한 예로는 푸로이소옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 티에노이소티아졸릴, 티에노티아졸릴, 이미다조피라졸릴, 시클로펜타피라졸릴, 피롤로피롤릴, 시클로펜타티에닐, 티에노티에닐, 옥사디아졸로피라지닐, 벤조푸라자닐, 티아디아졸로피리디닐, 트리아졸로티아지닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조옥사졸릴, 티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리미디닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸로트리아지닐, 피라졸로티아지닐, 이미다조피라지닐, 퓨리닐, 피라졸로피리다지닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 피라노피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사티오릴, 벤조디옥살릴, 디티오로피리미디닐, 벤조디티오릴, 인돌리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸로피리미디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티에노피라지닐, 티에노피리미디닐, 티에노디옥시닐, 티에노피리디닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 시클로펜타옥사지닐, 시클로펜타푸라닐, 벤조티아디아지닐, 벤조트리아지닐, 피리독사지닐, 벤조옥사지닐, 피리미도티아지닐, 벤조티아지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미디닐, 피리도피리다지닐, 피리도피리미디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 벤조옥사티이닐, 벤조디옥시닐, 벤조디티이닐, 나프틸리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로만일, 이소크로만일 및 인돌리닐을 포함하며, 바람직하네는 벤조옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사티오릴, 벤조디옥살릴, 벤조디티오릴, 인돌릴, 이소일돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아디아지닐, 벤조트리아지닐, 벤조옥사지닐, 벤조티아지닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 벤조옥사티이닐, 벤조디옥시닐, 벤조디티이닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로만일, 이소크로만일 및 인돌리닐을 포함하여 특히 바람직하게는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐을 포함한다.
저급 이란 기를 구성하는 탄소 원자수가 1 ∼ 6, 바람직하게는 1 ∼ 4 인 것을 의미한다.
저급 알킬 이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 및 네오헥실 같은 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬을 의미한다. 바람직한것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸 같은 탄소 원자수가 1 ∼ 4인 알킬이고, 더욱 바람직한 것은 메틸이다.
임의로 치환된 이란 기가 동일 또는 상이한 1 ∼ 3 치환체에 의하여 치환될수 있음을 의미한다. 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸 같은 저급 알킬; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시 같은 저급 알콕시; 할로겐 원자; 니트로; 시아노; 히드록시; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일 및 나프토일 같은 아실; 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 및 벤조일옥시 같은 아실옥시; 벤질옥시, 페네틸옥시 및 페닐프로피오닐옥시 같은 아르알킬옥시; 메르캅토; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부톡시티오, 이소부톡시티오 및 t-부톡시티오 같은 알킬티오; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노 같은 디알킬아미노; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 같은 알콕시카르보닐; 아미드; 트리플루오로메틸; 포스폴릴; 술포닐; 술포닐옥시; 술파모일; 메틸포스폰아미드, 에틸포스폰아미드, 프로필포스폰아미드 및 이소프로필포수폰아미드 같은 알킬포스폰아미드; 메틸렌디옥시; 메톡시포스포릴, 에톡시포스포릴, 프로폭시포스포릴 및 이소프로폭시포스포릴 같은 알콕시포스포릴; 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 및 t-부틸술포닐 같은 알킬술포닐; 및 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노 및 t-부틸술포닐아미노 같은 알킬술포닐아미노를 포함한다. 바람직한 것은 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아르알콕시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 니트로, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카바모일, 아실옥시, 술포닐, 카르복실 및 알콕시카르보닐이고, 더욱 바람직한 것은 히드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시이다.
약학적으로 허용 가능한 염 이란 그것이 상기에 언급한 식(a)의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체와 비독성 염을 형성하는 한 임의의 것일수 있다. 그의 예로는 나트륨염 및 칼륨염 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염 및 칼슘염 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 같은 유기 염기 염; 및 리신염 및 아르기닌염 같은 아미노산염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 우수한 혈당 저하 작용 및 저지질혈 작용을 가지며, 당뇨병 및 지질과잉혈증의 예방 및 치료용 약제로서 유용할 뿐만이 아니라, 동맥경화증의 예방용 약제로서 유용하리라 기대된다. 본 발명의 화합물인 식(a)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약제로서 사용될 경우, 그것은 일반적으로 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 팽창제, 붕해제, 안정제, 방부제, 완층액, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 농후제, 가향제, 용해제 및 물, 식물유, 에탄올 및 벤질 알코올 같은 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 및 전분 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 페트로라텀등과 같은 기타 공지의 부가제와 혼합되어, 경구 또는 비경구식으로 투여될수 있는 정제, 알약, 분말, 과립, 좌약제, 주사제, 점안약, 액제, 캡슐, 트로키, 에어로졸, 엘릭시르제, 현탁액, 유액, 시럽등으로 제형된다. 복용량이 질병의 종류 및 심각도, 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 나이, 성별 및 체중등에 따라 변하지만, 일반적으로 바람직한 화합물(a)의 경구식 복용량은 성인의 경우, 일일 0.01 ∼ 1,000 ㎎, 특히 0.05 ∼ 100 ㎎ 이다. 식(a)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖는다. 이것이 하나의 부제 탄소를 갖는 경우, 순수한 광학 활성 화합물, 임의 비율인 그의 혼합물 또는 라세미체가 존재하고; 그것이 두개 이상의 부제 탄소를 갖는 경우, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 그의 라세미체, 이들의 조합 또는 임의 비율인 그의 혼합물이 존재한다. 이들이 모두 본 발명에 포함된다. 경우에 따라서, 이들은 수화물일 수 있다. 구조식에서 분명하듯이, 상기에 언급한 화합물(a)은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 케토-에놀형 토토머로서 존재한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 방법에 의하여 합성될수 있다. 본 발명의 화합물의 제조 방법이 이들로 한정되는 것이 아님은 말할 필요도 없다.
[단계 1]
트리에틸아민 같은 염기 또는 피리딘의 존재하에, 아세트산 무수물 및 프로피온산 무수물 같은 산 무수물중, 아스팔테이트 유도체인 화합물(Ⅱ)(여기에서, R4및R61은 하기에 정의한 바와 같다)를 실온 내지 가열하에 반응시키고, 수득한 화합물을 물로 처리함으로써, 화합물(Ⅲ)[ 식중에서, R61은 벤질 같은 카르복시-보호기이고, R51은 저급 알킬, 임의로 치환된 방향족 탄화수소, 임의로 치환된 지환족 탄화수소, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 임의로 치환된 축합 헤테로시클릭기 또는 하기 식의 기 :
(식중에서, R1, R2및 R3는 상기에 정의한 바와 같다)이고, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같다 ]를 합성할수 있다. 이 반응에서, 4-디메틸아미노피리딘의 첨가가 때때로 보다 나은 결과를 제공한다.
[단계 2]
염산 같은 산성 용매중, 화합물(Ⅲ)(여기에서, R4, R5, R51, 및 R61은 상기에 정의한 바와 같다)를 가열함으로써 식 R51-CO- 의 N- 아세틸 같은 N-아실을 제거함에 의하여, 화합물(Ⅳ)(여기에서 R6는 알킬이고, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같다) 가 수득된다. R6가 동시에 제거되므로, 이렇게 얻은 화합물은 염화 수소 같은 산의 존재하에, 메탄올, 에탄올 및 프로판올 같은 알코올 용매중, 반응 시킴으로써 에스테르화 되면, 화합물(Ⅳ)가 수득된다.
[단계 3]
냉각 내지 실온에서 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드록푸란, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 피리딘 및 아세톤 같은 유기 용매 또는 그의 혼합 용매중, 화합물(Ⅳ)(여기에서, R4, R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다) 및 화합물(Ⅴ)(여기에서, Y는 할로겐 원자이고, R은 상기에 정의한 바와 같다)를 반응시킴으로써 화합물(Ⅵ)(여기에서, R, R4, R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 4]
실온 내지 가열하에, 바람직하게는 가열하에, 황산 및 p-톨루엔술폰산 같은 산 촉매 및 아세트산 무수물 같은 탈수제의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름 및 테트라히드로푸란 같은 유기용매중, 또는 용매없이, 화합물(Ⅵ)(여기에서, R, R4, R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 화합물(Ⅶ)(여기에서, R, R4, R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다)를 합성할수 있다.
[단계 5]
벤젠, 톨루엔, 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 같은 유기 용매중, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 같은 환원제를 사용하여, 공지방법으로 화합물(Ⅶ)(여기에서, R, R4, R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다)을 환원시킴으로써 화합물(Ⅷ)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)를 합성할수 있다.
[단계 6]
냉각 내지 가열하에, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 피리딘 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 에틸아세테이트 같은 유기 용매, 또는 그의 혼합 용매중, 또는 용매없이, 화합물(Ⅷ)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다), 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드 같은 술포닐 클로라이드, 또는 삼브롬화인 및 티오닐 쿨로라이드 같은 할로겐화제를 반응시킴으로써 화합물(Ⅸ)(여기에서, Z는 p-톨루엔술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 할로겐 원자등과 같은 이탈기이고, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)를 합성할수 있다.
[단계 7]
냉각 내지 가열하에, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 아미드, 소디움 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민 및 소디움 히드록시드 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 술포란 및 디메톡시에탄 같은 유기 용매중, 화합물(Ⅸ)(여기에서, R, R4, R5및 Z는 상기에 정의한 바와 같다), 및 4-히드록시벤즈알데히드(Ⅹ)를 반응시킴으로써 화합물(XI)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)를 합성할수 있다.
[단계 8]
에탄올 및 이소프로판올 같은 용매중, 소디움보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드 및 디부틸 알루미늄 히드라이드 같은 촉매를 사용하여, 화합물(XI)(여기에서, R, R4, 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다)을 환원시킴으로써 화합물(XII)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 9]
염화아연 같은 촉매의 존재 또는 부재하에, 피리딘 및 디옥산 같은 용매중, 화합물(XII)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시키고, 실온 내지 가열하에, 브롬화 수소, 삼염화인, 삼브롬화인 및 티오닐 클로라이드 같은 할로겐화제를 첨가함으로써 화합물(XIII)(여기에서, R, R4, R5및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다. 이것은 또한 무수 사염화탄소 같은 용매중, 화합물(XII)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다) 을 반응시키고, 실온 내지 가열하에, 트리페닐포스핀을 첨가함으로써 합성할수 있다.
[단계 10]
냉각 내지 가열하에, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 아미드, 소디움 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민 및 소디움 히드록시드 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 술포란 및 디메톡시에탄 같은 유기 용매중, 화합물(XIII)(여기에서, R, R4, R5및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 말론산 디에스테르와 반응시킴으로써 화합물(XIV)(여기에서 R7은 저급 알킬이고, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 11]
냉각 내지 가열하에, 무수 알코올 용액중, 화합물(XIV)(여기에서, R, R4, R5및 R7는 상기에 정의한 바와 같다)을 히드록시아민과 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ)(여기에서, R, R4, 및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
이 화합물이 R에 대한 치환체로서 히드록시를 가질 경우, 치환체로서 메톡시등을 갖는 화합물이 합성되고 산성 조건하에 가수 분해된다.
하기에 언급하는 바와 같이, 폐환후, 치환체 R1을 도입함으로써 화합물(XIII)을 합성할수 있다.
[단계 12]
냉각 내지 실온에서, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 피리딘 및 아세톤 같은 유기 용매, 또는 그의 혼합 용매중, 화합물(Ⅳ)(여기에서, R4, R5및 R6는 상기에 정의한 바와 같다)을 화합물(XV)(여기에서, R2, R3및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 화합물(XVI)(여기에서, R2, R3,R4, R5R6및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 13]
실온 내지 가열하에, 바람직하게는 가열하에, 황산 및 p-톨루엔술폰산 같은 산 촉매 및 아세트산 무수물 같은 탈수제의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름 및 테트라히드로푸란 같은 유기 용매중, 또는 용매없이, 화합물(XVI)(여기에서, R2, R3,R4, R5R6및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 14]
공지 방법으로, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 같은 환원제를 사용하여, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란 같은 유기 용매중, 화합물(XVII)(여기에서, R2, R3,R4, R5및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 환원시킴으로써 화합물(XVIII)(여기에서, R2, R3,R4, R5R6및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 화합물(XVII)(여기에서, R2, R3,R4, R5R6및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 15]
냉각 내지 가열하에, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 아미드, 소디움 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민 및 소디움 히드록시드 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 같은 유기 용매, 물 또는 그의 혼합 용매중, 화합물(XVIII)(여기에서, R2, R3,R4, R5및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)과 화합물(XIX)(여기에서, R1및 X는 상기에 정의한 바와 같다) 을 반응시킴으로써 화합물(VIII) (여기에서, R, R4및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
화합물(Ⅵ)은 또한 하기 단계에 의하여 합성할수 있다.
[단계 16]
냉각 내지 가열하에, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 아미드, 소디움 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민 및 소디움 히드록시드 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 같은 유기 용매, 물 또는 그의 혼합 용매중, 화합물(XVI)(여기에서, R2, R3,R4, R5R6및 Y는 상기에 정의한 바와 같다)과 화합물(XIX)(여기에서, R1및 X는 상기에 정의한 바와 같다) 을 반응시킴으로써 화합물(Ⅵ)(여기에서, R, R4및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 17]
실온 내지 가열하에, 바람직하게는 가열하에, 황산 및 p-톨루엔술폰산 같은 산 촉매 및 아세트산 무수물 같은 탈수제의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 클로로포름 및 테트라히드로푸란 같은 유기 용매중, 또는 용매없이, 화합물(Ⅲ)(여기에서, R4, R5, R51및 R61은 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 화합물(Ⅶ)(여기에서, R, R4,R5및 R6은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다
[단계 18]
시스템으로부터 물을 제거하는 동안, 시스템 내에서 아세트산 및 피페리딘으로 부터 형성된 피페리디늄 아세테이트, 에틸렌 디암모늄 아세테이트 및 암모늄 아세테이트 같은 촉매를 사용하여, 톨루엔 및 벤젠 같은 유기 용매중, 가열하에 화합물(XI)(여기에서, R, R4및 R5은 상기에 정의한 바와 같다), 및 화합물(XX)(여기에서, R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 환류시킴에 의하여 (XXI)(여기에서, R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 19]
상온 내지 가열하에 수소 대기에서, 팔라듐 카본 및 팔라듐 블랙 같은 촉매를 사용하여, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 및 아세트산 같은 유기 용매 또는 그의 혼합 용매중, 화합물(XXI)(여기에서, R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 화합물(XIV)(여기에서, R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 20]
화합물(XIV)(여기에서, R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 가수 분해하여 디카르복실산을 수득하고, 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드 같은 할로겐화제로 처리함으로써 화합물(XXII)(여기에서, R, R4,R5및 Y은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 21]
피리딘 및 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에, 화합물(XXII)(여기에서, R, R4,R5및 Y은 상기에 정의한 바와 같다)을 히드록실아민과 반응시킴으로써 화합물(I')(여기에서, R, R4,및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
상기에 언급한 방법은 P 및 Q가 산소 원자일 경우, 특히 바람직하다.
이렇게 수득한 화합물(Ⅰ)은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 침전, 재결정 및 크로마토그래피 같은 공지의 분리-정제 방법에 의하여 분리 및 정제할수 있다.
화합물(Ⅰ)중에서, P 및 Q가 결합된 하기 식(Ⅰ')의 화합물 :
(여기에서, R, R4및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)은 예를 들어 하기 방법에 의하여 합성할수 있다.
[단계 22]
냉각 내지 가열하에, 소디움 히드라이드, 포타슘 히드라이드, 소디움 아미드, 소디움 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민 및 소디움 히드록시드 같은 염기의 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 술포란 및 디메톡시에탄 같은 유기 용매중, 화합물(Ⅸ)(여기에서, R, R4, R5및 Z는 상기에 정의한 바와 같다)과 화합물(XX)(여기에서, R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 반응시킴으로써 화합물(XXI)(여기에서 R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
[단계 23]
냉각 내지 가열하에, 무수 메탄올 용액중 소디움 메톡시드를 사용하여, 화합물(XXI)(여기에서 R, R4,R5및 R7은 상기에 정의한 바와 같다)과 히드록시아민을 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ')(여기에서, R, R4및 R5은 상기에 정의한 바와 같다)을 합성할수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[단계 1]
[벤질 3-아세트아미도-4-옥소펜타노에이트의 합성]
β-벤질 L-아스팔테이트 (400 g, 1.79 mol)를 트리에틸아민( 748 ml, 5.37 mol) 중에 현탁하고, 아세트산 무수물( 676 ml, 7.16 mol)을 0℃에서 교반과 함께 적가한다. 30분 동안 교반호, 4-디메틸아미노피리딘 (20.0 g, 0.16 mol)을 빙냉하에 일부분씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 얼음을 빙냉하에 첨가한다. 발열 반응의 종료시, 물(700 ml)을 첨가한다. 7.5N 포타슘 히드록시드 수용액을 일부분씩 첨가하여 pH 9를 만든다. 혼합물을 에틸아세테이트(1,000 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 1 N 염산( 1,000 ml)으로 2회, 탄산수소 나트륨 포화 수용액( 500 ml) 및 포화염수 (500 ml)로 2회에 걸쳐 순서대로 세척한다. 이 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 마른 상태로 농축하면, 390 g 의 표제 화합물을 수득한다.
[단계 2]
[메틸 3-아미노-4-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드의 합성]
6 N 염산 (700 ml) 을 상기 단계 1에서 합성한 화합물( 390 g, 1.50 mol) 에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (500 ml)으로 2회 세척한다. 수성층을 마른 상태로 농축한다. 메탄올(1,500 ml)중의 염화 수소 용액을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 혼합물을 점차적으로 데우고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 마른 상태로 농축하며, 247 g의 조 생성물을 수득한다. 조 생성물(60g)을 이소프로판올로 부터 재결정하면, 백색 고체로 30g 의 표제 화합물을 수득한다.
[단계 3]
[메틸 3-( 벤젠-2-카르복사미드 )-4-옥소펜타노에이트의 합성]
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (9.40g, 51.3 mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄(200 ml)중에 현탁한다. 여기에 벤조일 클로라이드를 첨가하고, N-메틸모르폴린(20.8g, 0.2mol)을 교반과 함께 점차적으로 적가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하기 위하여 물(100 ml) 을 첨가한다. 또한, 유기층을 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 수성층으로 부터 추출한다. 추출한 유기층들을 조합하고, 1 N 염산 수용액(100 ml) 및 물 (100 ml) 을 가지고 순서대로 세척한뒤, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 마른 상태로 농축하면, 12.75g의 표제 화합물(수율 100%)을 수득한다.
[단계 4]
[메틸 [ 2-( 2-페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴 ] 아세테이트의 합성]
무수 아세테이트(70 ml)를 상기 단계3에서 합성한 화합물(12.75g, 51.2 mmol)에 첨가하고, 이 화합물을 용해시킨다. 진한 황산(1.0ml)을 교반과 함께 적가한다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각한다. 물(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액으로 중화한뒤, 디클로로메탄(100ml)으로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 마른 상태로 농축하면, 8.75g의 표제 화합물(수율 74%)을 수득한다.
[단계 5]
[2- [2-(2-페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에탄올의 합성]
질소 기류하, 0℃에서 톨루엔중의 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 용액( 133 ml, 133.20 mmol)에, 톨루엔(200ml)중의 상기 단계 4에서 합성한 화합물(8.75g, 37.88 mmol) 용액을 적가한다. 2시간후, 메탄올(100ml)을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 용해시키기 위하여 2 N 염산(700 ml)을 이러한 겔 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)로 4회 추출한다. 추출한 유기층을 조합하고, 포함 염수(200 ml)로 세척한뒤, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 마른상태로 농축하면, 7.69g의 표제 화합물(수율 100%)을 수득한다.
[단계 6]
[2-[ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴]-1-에틸토실레이트의 합성]
피리딘(30 ml)을 디클로로메탄중의 상기 단계 5에서 합성한 화합물(7.69g, 37.88 mmol)의 용액(15 ml)에 첨가하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드( 7.58g, 39.77 mmol)를 0℃에서 점차적으로 첨가한다. 6시간 동안 교반한뒤, 이를 희석시키기 위하여 디클로로메탄(100 ml)을 첨가하고, 묽은 염산(100 ml)을 첨가한다. 혼합물을 분배하고, 유기층은 연속적으로 물 (100 ml), 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)를 가지고 세척한다.
황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마른 상태로 농축하면, 11.63g의 표제 화합물(수율86%)을 수득한다.
[단계 7]
[4- [ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤즈 알데히드의 합성]
소디움 히드라이드(3.14g, 78.4 mmol)의 60% 오일을 질소 기류하에 n-헥산(20 ml)으로 2회 세척하고, 디메틸포름아미드(20ml)를 첨가한뒤, 혼합물을 0℃까지 냉각한다. 디메틸포름아미드중의 4-히드록시알데히드(9.57g, 78.4 mmol) 용액 (20ml)을 교반과 함께 첨가한다. 10분 동안의 교반후에, 디메틸포름아미드중의 상기 단계6에서 합성한 화합물(28g, 78.4 mmol)의 용액(30ml)을 적가한다. 혼합물을 실온까지 데우고, 60시간 동안 교반한다. 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 2회 추출한다. 추출한 유기층을 물(100ml)로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하면, 무색 고체로서 24.1g의 표제 화합물(수율 100%)을 수득한다.
[단계 8]
[4- [ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질 알코올의 합성]
소디움 보로히드라이드(2.46 g, 65.1 mmol)를, 에탄올중의 상기 단계 7에서 합성한 화합물(20 g, 65.1 mmol)의 용액 (300ml)에 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 에탄올을 증류 제거하고, 물 (200ml)을 첨가한다. 수득한 침전물을 여과하면, 황색 고체로서 19.5 g의 표제 화합물( 수율 97% )을 수득한다.
[단계 9]
[4- [ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질 클로라이드의 합성]
티오닐 클로라이드( 8.9 ml, 124.2 mmol )를 디옥산중의 상기 단계 8에서 합성한 화합물(19.18 g, 62.1 mmol ) 과 염화 아연 ( 1.74 g, 12.78 mmol )의 용액 (300ml)에 실온에서 점차적으로 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반후, 디옥산 및 티오닐 클로라이드를 감압하에 증류 제거하고, 물(200ml)을 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 2회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조후, 용매를 증류 제거하면, 황색 고체로서 19.69 g 의 표제 화합물( 수율 94% )을 수득한다.
[단계 10]
[디에틸 4-[ 2-[2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질 말로네이트의 합성]
소디움 히드라이드 (488 mg, 12.2 mmol)의 60% 오일을 질소 기류하에 n-헥산(5ml)으로 2회 세척하고, 테트라히드로푸란(20ml)을 첨가한뒤, 이 혼합물을 0℃까지 냉각한다. 디에틸 말로네이트(1.95 g, 12.2 mmol)를 교반과 함께 첨가한다. 30분 동안의 교반후에, 상기 단계 9에서 합성한 화합물(4g, 12.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온까지 데우고, 1 N 염산으로 중화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 2회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 이 용액을 속류액체 크로마토그래피(전개 용매 ; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 )를 통해 정제하면, 무색 고체로서 3.13 g의 표제 화합물(수율 57%)을 수득한다.
[단계 11]
[4-[4-[ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질] -3,5-이소옥사졸리딘디온의 합성]
무수 메탄올중의 히드록시아민· 염화 수소(348 mg, 5.99 mmol)의 용액 (4ml)을 0℃에서 무수 메탄올중의 소디움 메톡시드(540 mg, 9.99 mmol)의 용액(4ml)에 첨가한다. 수득한 염화 나트륨을 여과 제거하고, 무수 메탄올중의 상기 단계10에서 합성한 화합물(1.5 g, 3.33 mmol)의 용액 (4ml)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 교반후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물은 수산화 나트륨 수용액에 용해시킨후, 에테르(20ml)로 2회 세척한다. 수성층을 산성으로 만들기 위하여, 여기에 1 N 염산을 첨가한다. 혼합물을 에테르(50ml)로 2회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 수득한 고체를 에테르에 용해시키고, 불용성 물질은 제거한다. 감압하에 에테르를 증발시키면, 무색 고체로서 412 mg 의 표제 화합물(수율32%)을 수득한다.
[실시예 1]
[단계 18]
[디메틸 4- [ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질리덴 말로네이트의 합성]
디메틸 말로네이트 (1.39 g, 0.01 mol), 아세트산(0.3ml)및 피페리딘(0.3ml)을 톨루엔(30ml)중의 실시예 1, 단계 7에서 합성한 화합물(2.94 g, 0.01 mol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 물을 시스템 밖으로 제거하는 동안, 가열하에 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 환류시킨다. 4시간뒤, 톨루엔을 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 메탄올로 부터 재결정하면, 무색 고체 (2.5 g, 수율 60%)를 얻는다.
[단계 19]
[디메틸 4- [ 2-( 2- 페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴] 에톡시] 벤질 말로네이트의 합성]
상기에 언급한 화합물(2.5 g, 0.06 mol)을 메탄올-디옥산( 1 : 5, 20 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 5%의 Pd-C (150g)를 첨가한다. 혼합물을 상온에서 H2대기하 및 대기압하에 격렬하게 교반한다. 2시간후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하면, 고체를 얻는다. 메탄올로 부터 재결정화를 수행하면, 무색 고체 (2.15 g, 수율 85 %) 를 얻는다.
[단계 11]
[4- [ 4-[2-( 2- 페닐-5-메틸-4-옥사졸릴) 에톡시] 벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온의 합성]
무수 메탄올중의 소디움 메톡시드(574 mg, 10.6 mmol) 용액 (4ml) 을 무수 메탄올 용매(4ml) 중의 히드록시아민·염화 수소(360 mg, 5.3 mmol)에 점차적으로 첨가한다. 침전된 염화 나트륨을 여과제거하고, 무수 메탄올줄의 상기에 언급한 화합물(1.5 g, 3.5 mmol)의 용액(4ml)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다.
용매를 증류 제거시키고, 산성을 만들기 위하여 1 N 수성 염산(50ml)을 잔류물에 첨가한다. 잔류물을 에테르(50ml)로 2회 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 수득한 고체를 메탄올로 부터 2회 재결정하면, 650 mg 의 무색 고체 ( 수율 47% )를 수득한다.
mp : 154.6 ∼ 155.4℃
400 MHz에서 NMR 부호: 2.35( s, 3H), 2.92 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.23-3.27(m, 2H), 3.50(t, J=4.9 Hz, 1H), 4.11(t, J=6.7 Hz, 2H), 6.77-7.95(m, 9H).
[참고예 1]
[디에틸 4-히드록시벤질리덴 말로네이트의 합성]
4-히드록시벤즈알데히드(24.4g, 0.20mol), 디에틸 말로네이트(30.4ml, 0.2mol), 벤조산(3.0g) 및 피페리딘(3.0ml)를 톨루엔(200ml)에 용해시키고, 혼합물을 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 탈수와 함께 6시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨뒤, 수득한 고체를 여과하고, 톨루엔, 0.5 N 시트르산 수용액, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 에테르를 가지고 순서대로 세척한다. 수득한 고체를 감압하에 건조시키면, 백색 고체의 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
[실시예 2]
[단계 22]
[디에틸 4- [ 2-( 2- 페닐-5-메틸-4-옥사졸릴) 에톡시] 벤질리덴 말로네이트의 합성]
소디움 히드라이드(616 mg, 15.4 mmol)의 60% 오일을 질소 기류하에 n-헥산(2ml)으로 2회 세척하고, 디메틸포름아미드(20ml)를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각한다. 상기 참고예 1에서 합성한 디에틸 4-히드록시벤질리덴 말로네이트(4.07g, 15.4mmol)를 이 용액에 첨가한다. 10분 동안의 교반후에, 실시예 1, 단계 6에서 합성한 화합물(5.00 g, 14.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한다. 세척후, 유기층은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2 )를 사용하여 정제하면, 백색 고체로서 5.44g의 표제 화합물을 수득한다.
[단계 23]
[4- [ 4-[2-( 2- 페닐-5-메틸-4-옥사졸릴) 에톡시] 벤질리덴 ] -3,5-이소옥사졸리딘디온의 합성]
무수 메탄올중의 히드록시아민·염화 수소(977 mg, 14.1 mmol)의 용액(10ml)을 0℃에서 무수 메탄올중의 소디움 메톡시드(956mg, 14.1mmol)용액 (10ml)에 첨가한다. 수득한 염화 나트륨을 여과 제거하고, 무수 메탄올중의 상기 단계17에서 합성한 화합물(4.21g, 9.37mol)의 용액(10ml)을 첨가한다. 등가의 소디움 메톡시드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 교반후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산 및 포화 염수로 세척한뒤, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거시킨다. 수득한 고체를 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 제거한다. 에테르를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)를 사용하여 정제하면, 백색 고체로서 1.45g 의 표제 화합물(수율 32%)을 수득한다.
[실시예 3 및 4]
실시예 1과 동일한 방법으로, 표 1의 화합물을 수득한다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명은 상기에 언급한 실시예로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 하기 표2 ∼ 17에 나타낸 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.
[실험예 1]
유전적으로 비대한 혈당과잉혈이고 고지질혈증인 당뇨병성 생쥐( C57BL/Ksj-db/db, 수컷, 잭슨 실험실/Clea Japan, Inc., 13 주령 및 KK-Ay, 수컷, Clea Japan, Inc., 13 주령) 를 약리학적 시험용으로 사용하였다. 참고 화합물로서, 혈당 저하제 CS-045 [(±)-5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일-메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온]
[참조 : 당뇨병, vol. 37, p.1549(1988)]를 사용하였다.
생쥐의 체중을 측정하고, 첫째날 투여 개시 직전에 혈액 샘플을 취하였다. 평균 체중, 평균 혈청 글루코스 및 평균 혈청 트리글리세리드 측면에서 어떠한 차이도 존재하지 않는 방식으로 그룹(그룹당 6∼8) 지워진 생쥐들을 기초로, 혈청 글루코스 및 혈청 트리글리세리드를 측정하였다.
시험 시약은 모두 0.5%의 소디움 카르복시메틸셀룰로스 용액에 현탁하고, 첫째, 둘째, 세째 및 네째날에 하루 두번(두번째 투여는 첫번째 투여의 6시간 후였다) 경구식으로 투여하였다. 부형제 대조군에, 0.5%의 소디움 카르복시메틸셀룰로스 용액을 경구식으로 투여하였다.
다섯째날, 혈액 샘플을 다시 취하여, 혈청 글루코스 및 혈청 트리글리세리드를 측정하였다. 혈액 샘플을 에테르로 마취시킨뒤, 안와 혈관총(orbital cavity plexus)으로부터 400㎕를 취하여, 차가운 온도에 유지하였다. 혈청(12000 rpm, 5분)으로 분리한뒤, 자동 분석기 COBAS FARA(Roche 사 제조)를 사용하여, 혈청 글루코스는 헥소키나아제 방법(글루코스-HK-시험 BMY ; Bohelinger Mannheim Yamanouchi)에 의하여 측정하고, 혈청 트리글리세리드는 효소 방법(triglycolor Ⅲ BMY ; Bohelinger Mannheim Yamanouchi)에 의하여 측정하였다.
각 그룹에서 혈청 글루코스 및 혈청 트리글리세리드의 백분율 변화는 하기 식에 따라 다섯째 날에, 각각 부형제 대조군의 혈청 글루코스 및 혈청 트리글리세리드를 사용하여 계산한다 :
결과를 표18에 나타낸다.
표 18에 나타낸 바와 같이, 대조 화합물 보다 본 발명의 화합물이 두 종류의 당뇨병성 생쥐의 혈청 글루코스 및 혈청 트리글리세리드를 현저하게 낮추었다.
전술한 내용으로 부터, 본 발명의 화합물이 보다 우수한 혈당 저하 작용 및 저지질혈 작용을 가지며, 당뇨병 및 지질과잉혈증의 치료에 유용함이 명백하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 합병증을 예방 및 치료하는데 효험이 있을 것으로 기대된다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명의 이소옥사졸리딘디온 유도체 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 공지의 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 기타 당뇨병 치료제와 비교할때, 매우 강력하고 저독성인 혈당 저하 작용을 갖는 신규한 화합물이고, 당뇨병 및 지질과잉혈증에 대한 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 합병증을 예방하는데, 특히 동맥경화증을 예방하는데 유용하리라 기대된다.

Claims (29)

  1. 하기 일반식(I)의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
    [상기 식에서, R은 고리 원자수 6 내지 12의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소, 고리 원자수 3 내지 7의 치환될 수 있는 지환족 탄화수소, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며 페닐과 축합된 치환 될수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 하기식의 기 ;
    (식중에서, R1은 고리 원자수 6 내지 12의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소, 고리 원자수 3 내지 7의 치환될 수 있는 지환족 탄화수소, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며 페닐과 축합된 치환 될수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고, X는 산소 원자, 황 원자 또는 2차 아미노이다)이고; R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이며 ; R5는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고 ; P 및 Q는 각각 수수 원자이거나, 또는 P 및 Q는 함께 화학 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 수소 원자이고, R5는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R은 치환될 수 있는 페닐, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 상기 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 치환될 수 있는 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R은 페닐, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 상기 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제3항에 있어서, R은 페닐, 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  6. 제2항에 있어서, R은 페닐, 벤조티에닐 또는 1-메틸-1-(2-피리딜티오)메틸인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  7. 제2항에 있어서, R은 페닐인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  8. 제2항에 있어서, R은 하기식의 기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
  9. 제8항에 있어서, R1은 치환될 수 있는 페닐, 또는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  10. 제8항에 있어서, R1은 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향적 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  11. 제8항에 있어서, R1은 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  12. 제8항에 있어서, R1은 피리딜인 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  13. 제1항에 있어서, 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온, 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질리덴]-3,5-이소옥사졸리딘디온, 4-[4-[2-(2-벤조티에닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온, 및 4-[4-[2-(5-메틸-[2-(2--피리딜티오)에틸]-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이소옥사졸리딘디온으로 구성된 군에서 선택되는 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  14. 당뇨병의 예방 및 치료용 약제인, 제1항의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  15. 지질 과잉 혈증의 예방 및 치료용 약제인, 제1항의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  16. 동맥 경화증의 예방용 약제인, 제1항의 신규한 이소옥사졸리딘디온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  17. 하기 일반식(XIV)의 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
    [상기 식에서, R은 고리 원자수 6 내지 12의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소, 고리 원자수 3 내지 7의 치환될 수 있는 지환족 탄화수소, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며 페닐과 축합된 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기 또는 하기식의 기 ;
    (식중에서, R1은 고리 원자수 6 내지 12의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소, 고리 원자수 3 내지 7의 치환될 수 있는 지환족 탄화수소, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며 페닐과 축합된 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며 페닐과 축합된 치환 될수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고, X는 산소 원자, 황 원자 또는 2차 아미노이다)이고;
    R4는 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이며 ;
    R5는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고 ;
    R7는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, R4는 수소 원자이고, R5는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  19. 제18항에 있어서, R은 치환될 수 있는 페닐, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 상기 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 치환될 수 있는 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  20. 제19항에 있어서, R은 페닐, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 또는 상기 방향족 헤테로시클릭 고리와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  21. 제19항에 있어서, R은 페닐, 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 벤젠 고리가 축합된 축합 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  22. 제18항에 있어서, R은 페닐, 벤조티에닐 또는 1-메틸-1-(2-피리딜티오)메틸인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  23. 제18항에 있어서, R은 페닐인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  24. 제18항에 있어서, R은 하기식의 기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 :
  25. 제24항에 있어서, R1은 치환될 수 있는 페닐, 또는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 치환될 수 있는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  26. 제24항에 있어서, R1은 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향적 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  27. 제24항에 있어서, R1은 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  28. 제24항에 있어서, R1은 피리딜인 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  29. 제17항에 있어서, 4-[2-[2-(2-페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질 말로네이트, 디에틸 4-[2-[2-(2-페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질 말로네이트 및 디이소프로필 4-[2-[2-(2-페닐)-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질 말로네이트로 구성된 군에서 선택되는 신규한 말로네이트 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
KR1019950703626A 1993-12-27 1994-12-26 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 KR0164665B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-354385 1993-12-27
JP35438593 1993-12-27
PCT/JP1994/002233 WO1995018125A1 (fr) 1993-12-27 1994-12-26 Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960701048A KR960701048A (ko) 1996-02-24
KR0164665B1 true KR0164665B1 (ko) 1999-01-15

Family

ID=18437208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950703626A KR0164665B1 (ko) 1993-12-27 1994-12-26 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (5) US5728720A (ko)
EP (1) EP0684242B1 (ko)
KR (1) KR0164665B1 (ko)
AT (1) ATE179709T1 (ko)
CA (1) CA2157032C (ko)
CY (1) CY2144B1 (ko)
DE (1) DE69418311T2 (ko)
DK (1) DK0684242T3 (ko)
ES (1) ES2131301T3 (ko)
GR (1) GR3030705T3 (ko)
HK (1) HK1018164A1 (ko)
WO (1) WO1995018125A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE179709T1 (de) * 1993-12-27 1999-05-15 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivate und deren verwendung
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US6459425B1 (en) * 1997-08-25 2002-10-01 Richard A. Holub System for automatic color calibration
NZ314406A (en) * 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
KR20000016074A (ko) * 1996-05-31 2000-03-25 가와무라 요시부미 자기면역질환 치료제
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
CZ53699A3 (cs) * 1996-08-19 1999-07-14 Japan Tobacco Inc. Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
WO1999030739A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Sankyo Company, Limited Remede contre la leucemie
DE69914557T2 (de) 1998-03-30 2005-01-05 Japan Tobacco Inc. Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung
WO2000047209A1 (en) * 1999-01-19 2000-08-17 Tularik Inc. Methods of modulating uric acid levels
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
DE10029077A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
EP1695716A2 (en) * 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
EP1613608A1 (en) * 2003-04-01 2006-01-11 Eli Lilly And Company Phospholipase inhibitors
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
MA40869A (fr) 2014-10-30 2017-09-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Combinaisons pharmaceutiques de vildagliptine et d'agonistes de ppar
MA40868A (fr) 2014-10-30 2017-09-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Combinaisons pharmaceutiques de sitagliptine et d'agonistes de ppar

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DE3887811T2 (de) * 1987-10-15 1994-07-07 Mitsubishi Yuka Badische Faseriger Schichtstoff und Verfahren zur Herstellung desselben.
US4999366A (en) * 1988-10-31 1991-03-12 The North Carolina Central Univ. Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5334604A (en) * 1990-08-23 1994-08-02 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
ATE179709T1 (de) * 1993-12-27 1999-05-15 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivate und deren verwendung
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents
US5572912A (en) * 1995-05-05 1996-11-12 Creative Designs In Woodworking And Metal Anti-crimp wrench for a garden hose with a knurled coupling

Also Published As

Publication number Publication date
EP0684242A1 (en) 1995-11-29
US6160124A (en) 2000-12-12
ATE179709T1 (de) 1999-05-15
WO1995018125A1 (fr) 1995-07-06
US6037359A (en) 2000-03-14
ES2131301T3 (es) 1999-07-16
DK0684242T3 (da) 1999-11-01
US6057343A (en) 2000-05-02
US5939445A (en) 1999-08-17
KR960701048A (ko) 1996-02-24
DE69418311D1 (de) 1999-06-10
EP0684242B1 (en) 1999-05-06
HK1018164A1 (en) 1999-12-10
CA2157032C (en) 1999-09-28
CY2144B1 (en) 2002-06-21
US5728720A (en) 1998-03-17
CA2157032A1 (en) 1995-07-06
EP0684242A4 (en) 1995-09-28
DE69418311T2 (de) 1999-11-04
GR3030705T3 (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0164665B1 (ko) 이소옥사졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
US6204277B1 (en) Propionic acid derivatives and applications thereof
KR100549804B1 (ko) 신규한 사이클릭 디아민 화합물 및 그것을 포함하는 의약
US5330998A (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
DE602004010889T2 (de) Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren
CA1328265C (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
IE912971A1 (en) Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP0603419A1 (en) Novel thiazolidinedione compound and use thereof
EP0925063A1 (en) Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
JP4402176B2 (ja) 新規アミド化合物及びこれを含有する医薬
KR100321608B1 (ko) 이속사졸리딘디온 화합물의 제조방법
KR100281490B1 (ko) 벤질리덴 유도체
JPH07188227A (ja) チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体
JPH044312B2 (ko)
KR101118574B1 (ko) 당뇨병 및 지질 질환 치료용 크로만 카르복시 산 유도체
JP3215048B2 (ja) プロピオン酸誘導体及びその用途
JP2645677B2 (ja) イソオキサゾリジンジオン誘導体およびその用途
JP2728357B2 (ja) ベンジリデン誘導体
CA2263500C (en) Malonate derivatives useful as intermediates for producing isoxazolidinadione hypoglycemic agents
JPH0717974A (ja) 新規チアゾリジンジオン誘導体及びオキサゾール誘導体
JPH0680667A (ja) 新規なチアゾリジンジオン誘導体
IE63187B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020805

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee