KR20000016074A - 자기면역질환 치료제 - Google Patents

자기면역질환 치료제

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KR20000016074A
KR20000016074A KR1019980709641A KR19980709641A KR20000016074A KR 20000016074 A KR20000016074 A KR 20000016074A KR 1019980709641 A KR1019980709641 A KR 1019980709641A KR 19980709641 A KR19980709641 A KR 19980709641A KR 20000016074 A KR20000016074 A KR 20000016074A
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신이찌 구라까따
다까시 후지따
쓰네미찌 호소까와
준이찌로 후꾸시게
히로요시 호리꼬시
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가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료 또는 예방을 위한 조성물이다.

Description

자기면역질환 치료제
자기면역질환이란, 정상으로는 볼 수 없는 자기성분에 대한 면역반응이 일어나 그 결과 여러 조직장해 및/또는 기능장해를 가져오는 병의 상태라고 볼 수 있다. 자기면역질환은 그 특징에 따라 전신성 자기면역질환과 장기 특이적 질환으로 크게 나뉜다. 전신성 자기면역질환의 대표적인 것으로는, 예컨대 전신성 에리테마토서스, 만성 관절 류머티즘 등을 들 수 있고, 한편 장기 특이적 자기면역질환의 대표적인 것으로는 하시모또병, 연소성 발병형 당뇨병 등을 들 수 있다.
세포조직 장해의 메카니즘으로는 주로 항체나 면역복합체 등을 통한 장해 메카니즘 (이하, 「액성 면역을 통한 장해 메카니즘」이라 함) 와 T 임파구 등의 세포를 통한 장해 메카니즘 (Cell-mediated cytotoxicity; 이하, 「세포성 면역을 통한 장해 메카니즘」이라 함) 으로 분류된다. 일반적으로 전신성 자기면역질환에서는 액성 면역을 통한 장해 메카니즘이 중요한 것으로 되어 있으며, 장기 특이적 자기면역질환에서는 세포성 면역을 통한 장해 메카니즘이 중요한 것으로 생각되고 있다.
그러나, 근래 면역학의 발전에 따라 세포성 면역을 통한 장해 메카니즘에서 임파구를 주체로 하는 세포장해성 세포가 표적 세포의 근방에 모여 최종적으로는 직접 표적 세포에 접촉하여 표적 세포를 장해하는 것 이외에 세포장해성 세포가 염증성 사이토카인 (TNF, IL-1, LT 등) 의 액성 인자를 방출하고 그것을 통해 간접적으로 표적 세포에 방해를 미치는 경우가 있는 것이 명확해지고 있다. 한편, 액성 면역을 통한 장해 메카니즘에서도 킬러 임파구, 호중구 (好中球) 나 혈소판 등의 세포가 관여하는 경우, 예컨대 항체의존성 세포장해 (ADCC) 의 메카니즘 등이 있는 것도 명확해지고 있다 (약리학대계 보충추가 1, 91-105 페이지 (1995년)).
따라서, 전신성 자기면역질환인지 장기 특이적 자기면역질환인지 불문하고 자기면역질환에서의 표적 장기 또는 표적 기관 장해 메카니즘에서 임파구를 주체로 하는 세포장해성 세포 등의 침윤이 여러 조직장해, 기능저해를 가져오는데에 중요한 것으로 생각되고 있다. 때문에 상기 표적 장기 또는 표적 기관에서의 임파구의 침윤을 억제하는 화합물은 자기면역질환의 예방약 또는 치료약으로 유용하다.
자기면역질환의 치료에는 현재 스테로이드제, 비스테로이드계 항염증제, 면역억제제 등이 사용되고 있다 (오늘날 치료지침, 의약서원, 577 페이지 (1996년)). 또한, 최근에는 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-1 등의 생산저해제나 작용저해제 등이 개발되고 있다. 또, 세포장해성 임파구의 표적 장기 또는 표적 기관에 대한 침윤을 저해하는 목적으로 세포접착인자 (ICAM-1, VCAM-1 등) 에 대한 각종 마우스 모노클로날 (monochlonal) 항체가 개발되며 DBA/2 마우스 등과 같은 각종 동물 모델에서도 치료효과가 보고되고 있다 (야기 등, Diabetes,44, 744 (1995); Baron 등, J.Clin. Invest.,93, 1700 (1994)). 그러나, 어떤 치료약 또는 치료법도 효과가 충분치 않고 부작용이 강하다는 등의 결점을 갖는다. 그리고, 임상적으로 보다 우수한 효과를 가지며 부작용이 보다 약한 자기면역질환의 예방약 또는 치료약이 요구되고 있다.
그런데, 최근 당뇨병의 예방약 또는 치료약으로 인슐린 저항성 및 개선물질이 알려져 있다. 여기에서, 인슐린 저항성 개선물질이란 내재성 있는 인슐린이 있음에도 불구하고 인슐린의 작용발현이 불완전한 상태를 개선하는 화합물이다. 이와같은 인슐린 저항성 개선물질은 광범위한 화합물을 포함한다. 대표적인 것으로는 예컨대 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이속사졸리딘디온 화합물, 옥사디아졸리딘디온 화합물 등을 들 수 있으며, 그들은 예컨대 WO 94/01433 (=일본 공개특허공보 평6-80667 호); 일본 공개특허공보 평4-69383 호; WO 92/02520 (=일본 특허공표공보 평6-500538 호); WO 91/07107 (=일본 공개특허공보 평3-170478 호 = 일본 특허공보 평7-8862 호); 미국 특허 5132317 (일본 공개특허공보 평3-90071 호); 미국 특허 4897405 (=일본 공개특허공보 평2-292272 호); WO 89/08651 (일본 공개특허공보 평1-272574 호); 미국 특허 5061717, 5120754, 5223522 (=일본 공개특허공보 평1-272573 호); 미국 특허 5002953, 5194443, 5232925, 5260445 (일본 공개특허공보 평1-131169 호); 미국 특허 4918091 (일본 공개특허공보 소64-13076 호); 미국 특허 4897393, 4948900 (일본 공개특허공보 소64-56675 호 = 일본 특허공보 평5-5832 호); 미국 특허 4873255 (=일본 공개특허공보 소64-38090 호); 미국 특허 4703052 (=일본 공개특허공보 소61-271287 호=일본 특허공보 평5-86953 호); 미국 특허 4687777 (=일본 공개특허공보 소61-267580 호 = 일본 특허공보 평5-31079 호); (미국 특허 4725610 (=일본 공개특허공보 소61-85372 호 = 일본 특허공보 평5-66956 호); 미국 특허 4572912 (일본 공개특허공보 소60-51189 호 = 일본 특허공보 평2-31079 호); 미국 특허 4461902 (일본 공개특허공보 소58-118577 호 = 일본 특허공보 평2-57546 호); 미국 특허 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 (일본 공개특허공보 소55-22636 호 = 일본 특허공보 소62-42903 호); EP 0708098A (일본 공개특허공보 평9-48779 호); EP 0676398A (=일본 공개특허공보 평7-330728 호); WO 95/18125; EP 0745600A; EP 0332332A (=일본 공개특허공보 평1-272574 호); EP 0604983A (=일본 공개특허공보 평6-247945 호) 등에 기재되어 있다. 또한, 「=」 은 대응관계를 나타낸다.
그리고, 예컨대 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하 「트로글리타존 (troglitazone)」이라 함) 은, 인슐린 작용을 증강시키는 활성을 갖는 티아졸리딘 유도체로, 당뇨병의 예방약 및/또는 치료약으로 알려져 있다 (후지하라 등, Diabetes, 37 권, 1459 페이지 (1988); Hofmann C. A. 등, Diabetes Care, 15 권, 1075 페이지 (1992)). 또한 상기 화합물은 항산화 작용을 갖고 있기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병 (I 형 당뇨병 : IDDM) 의 치료약으로도 유용하다는 것이 보고되어 있다 (당뇨병, 37 권 2 호, 127-129 페이지 (1994)).
그러나, 트로글리타존이 임파구의 조직 침윤을 억제한다는 보고는 없으며, 인슐린 의존성 당뇨병 (I 형 당뇨병) 을 제외한 자기면역질환의 예방약 및/또는 치료약으로 유용하다는 보고도 없다. 현재, 인슐린 의존성 당뇨병 (I 형 당뇨병) 은 자기면역질환의 하나로 되어 있으며 트로글리타존이 인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 유용하다는 보고가 있으나, 트로글리타존이 인슐린 의존성 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하다는 보고는 상기 화합물이 가지는 항산화 작용에 의거한 것이다. 따라서, 이들 공지된 사실은 트로글리타존이 임파구의 조직 침윤을 억제하고 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방약 및/또는 치료약으로 유용하는 것을 교시한 것도 시사한 것도 아니다. 또한, 다른 인슐린 저항성 개선물질에 대해서도 당뇨병에 대해 유용하다는 것은 알려져 있으나, 임파구의 조직 침윤을 억제하는 작용은 알려져 있지 않다.
발명의 개시
본 발명자들은 인슐린 저항성 개선물질의 약리활성에 대해 예의 연구를 행한 결과, 상기 물질이 임파구의 췌장 β 세포로의 침윤을 억제하는 것을 발견하여 이 점에서 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방약 또는 치료약 (바람직하게는 치료약) 으로 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 예컨대 전신성 에리테마토서스, 만성 관절 류머티즘, 연소성 관절 류머티즘, 셰이글렌 (Sjogren) 증후군, 전신성 강피증, 혼합형 결합 조직병, 피부근염 등의 전신성 자기면역질환으로 분류되는 질병; 및 하시모또병, 원발성 점액수종, 갑상선중독증, 악성빈혈, 위궤양성 대장염, 자기면역성 위축성 위염, 특발성 에디슨 (Addison) 병, 남성 불임증, 굿페스츄어 (Goodpasture) 증후군, 급성진행성계 구체 콩팥염, 중증근 무력증, 다발성근염, 심상성 천포창, 수포성류 천포창, 교감성 안염, 다발성 경화증, 자기면역성 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 심극경색후 증후군, 류머티즘열, 르포이드 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 베이체트병 (Behcet), 크레스트 (Crest) 증후군 등의 장기 특이적 자기면역질환으로 분류되는 질병; 등의 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방약 또는 치료약으로 유용하다.
본 발명은 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로 함유하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 사용, 또는 그들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료방법 또는 예방방법을 제공한다.
특히, 인슐린 저항성 개선물질이 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이속사졸리딘디온 화합물 및 옥사디아졸리딘디온 화합물이고, 바람직하게는 티아졸리딘디온 화합물인 화합물을 유효성분으로 함유하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방약 또는 치료약에 관한 것이다. 또한, 상기 티아졸리딘디온 화합물 등은 그 약리상 허용가능한 염을 포함한다.
이와같은 인슐린 저항성 개선물질로는 예컨대 이하의 화합물을 들 수 있다.
(Ⅰ) 일본 공개특허공보 소60-51189 호 (일본 특허공보 평2-31079 호), 미국 특허 제 4572912 호 및 유럽 특허공개공보 제 139421 호에는
(1) 화학식 Ⅰ 을 갖는 티아졸리딘 유도체 또는 그 약리상 허용할 수 있는 염이 기재되어 있다:
[식중, R1a및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자 또는 C1-C5알킬기를 나타내고,
R3a는 수소원자, C1-C6지방족 아실기, C6-C8시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 벤조일 또는 나프토일기 (상기 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐원자, 아미노, 모노-C1-C4알킬아미노, 디-C1-C4알킬아미노 또는 니트로기이다), 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 헤테로원자군에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원 복소환 아실기, 페닐아세틸기, 페닐프로피오닐기, 1 개 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐기, 신나모일기, C2-C7알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고,
R4a및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소원자, C1-C5알킬기 또는 C1-C5알콕시기를 나타내거나 R4a및 R5a가 함께 C1-C4알킬렌디옥시기를 나타내고,
Ya및 Za는 동일하거나 상이할 수 있으며, 산소원자 또는 이미노기를 나타내며,
na는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다].
상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물에 있어서, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, Ya, Za및 na로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용할 수 있는 염의 종류, 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) R1a가 C1-C4알킬기인 화합물.
(3) R2a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
(4) R3a가 수소원자, C1-C4지방족 아실기, 비치환 벤조일 또는 나프토일기 또는 C2-C4알콕카르보닐기인 화합물.
(5) R4a가 C1-C4알킬기인 화합물.
(6) R5a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
(7) R1a가 C1-C4알킬기이고,
R2a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기이고,
R3a가 수소원자, C1-C4지방족 아실기, 비치환 벤조일 또는 나프토일기 또는 C2-C4알콕카르보닐기이고,
R4a가 C1-C4알킬기이고,
R5a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
(8) R3a가 수소원자, 아세틸기, 벤조일기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물.
(9) R1a가 C1-C4알킬기이고,
R2a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기이고,
R3a가 수소원자, 아세틸기, 벤조일기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R4a가 C1-C4알킬기이고,
R5a가 수소원자 또는 C1-C3알킬기인 화합물.
(10) R1a가 메틸기인 화합물.
(11) R2a가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
(12) R3a가 수소원자, 아세틸기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물.
(13) R4a가 메틸기 또는 t-부틸기인 화합물.
(14) R5a가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
(15) R1a가 메틸기이고,
R2a가 수소원자 또는 메틸기이고,
R3a가 수소원자, 아세틸기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R4a가 메틸기 또는 t-부틸기이고,
R5a가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
(16) i) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(트로글리타존),
ii) 5-[4-(6-히드록시-2-메틸-7-t-부틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-[4-(6-히드록시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및
vi) 5-[4-(6-에톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
에서 선택되는 화합물.
(Ⅱ) 일본 공개특허공보 소61-267580 호 (일본 특허공보 평5-66956 호) 및 미국 특허 제 4687777 호에는
(1) 화학식 Ⅱ 를 갖는 티아졸리딘 유도체 또는 그 약리상 허용할 수 있는 염이 기재되어 있다:
상기 화학식 Ⅱ 를 갖는 화합물의 약리상 허용할 수 있는 염의 종류, 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅱ 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) i) 5-{4-[2-(3-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온,
ii) 5-{4-[2-(4-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온,
iii) 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온 (이하 「피오글리타존 (pioglitazone)」 이라고 함) 및
iv) 5-{4-[2-(6-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온
에서 선택된 화합물.
(Ⅲ) 일본 공개특허공보 소61-271287 호 (일본 특허공보 평5-86953) 및 미국 특허 제 4703052 호에는
(1) 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용할 수 있는 염이 기재되어 있다:
[식중, 점선은 단일 결합 또는 비결합을 나타내고, nc는 0, 1 또는 2 이고, Xc는 0, S, S=0, S(=0)(=0) 이며, Rc는 H, CH3또는 C2H5이고, R1c는 독립적으로는 H, C5∼C7시클로알킬, C6∼C8메틸치환시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 나프틸, p-비페니릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에틸, 테트라히드로피라닐, C6H4W2c(W2c는 H, OH, F, Cl, Br, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 C1∼C4티오알킬이다) 또는 alk-W1c(alk 는 C1∼C6알킬렌, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴이고, W1c는 H, OH, C1∼C4알콕시, C1∼C4티오알킬, 피리딜, 푸릴, 티에틸, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 나프틸, C5∼C7시클로알킬 또는 C6H4W2c이다) 이고, R2c는 H 또는 CH3이고, R3c는 H, C1∼C6알킬, C6H4W2c또는 벤질이고, R4c는 H 이고, R1c와 R2c가 힘께인 경우에는 이들은 C4∼C6알킬렌을 형성하고, R3c와 R4c는 각각 H 이고, R3c와 R4c가 함께인 경우에는 그들은 C4∼C6알킬렌을 형성하고, R1c와 R2c는 각각 H 이고, R2c와 R3c가 함께인 경우에는 그들은 C3∼C4알킬렌을 형성하고, R1c와 R4c는 각각 H 이다].
상기 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물에 있어서, R1c, R2c, R3c, W1c, W2c및 alk 로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용할 수 있는 염의 종류, 상기 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물의 제조법, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) Rc가 H 이고, 점선이 비결합이며, nc가 0 또는 1 인 (1) 에 기재된 화합물.
(3) R2c, R3c및 R4c가 각각 H 이고, R1c가 H, 시클로헥실, C6H4W2c(W2c는 H, F, Cl, Br, CH3또는 CH3O 이다) 또는 alk-W1c(alk 는 C1∼C4알킬렌, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴이고, W1c는 H, OH, C1∼C4알콕시, 시클로헥실 또는 C6H4W2c이다) 인 (2) 에 기재된 화합물.
(4) Xc가 0 이고, R1c가 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤질, 플루오로벤질, C1∼C4알킬, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 에톡시에틸인 (3) 에 기재된 화합물.
(5) R1c가 벤질인 (4) 에 기재된 화합물.
(6) 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[(2-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (이하 「엔글리타존 (englitazone)」이라 함) 또는 그들의 나트륨염인 (5) 에 기재된 화합물.
(7) R2c와 R3c가 함께 (CH2)4를 형성하고, R1c와 R4c가 각각 H 이며, Xc가 0 인 (2) 에 기재된 화합물.
(8) (a) R1c와 R2c가 함께 (CH2)5를 형성하고, R3c와 R4c가 각각 H 이며, Xc가 0 이거나 (b) R3c와 R4c가 함께 (CH2)5를 형성하고, R1c와 R2c가 각각 H 이며, Xc가 0 인 (2) 에 기재된 화합물.
(9) nc가 0 이고, R1c가 H, CH3또는 벤질이며, Xc가 S 또는 S(=O)(=O) 인 (3) 에 기재된 화합물.
(Ⅳ) 일본 공개특허공보 평1-131169 호, 미국 특허 제5002953 호, 5194443 호, 5232925 호 및 5260445 호에는,
(1) 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용할 수 있는 염이 기재되어 있다:
[식중, A1d는 치환 또는 비치환된 방향족 복소환기를 나타내고;
R1d는 수소원자, 알킬기, 아실기, 아르알킬기 (식중, 아릴부분은 치환 또는 비치환될 수 있다) 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고;
R2d및 R3d는 각각 수소를 나타내거나 R2d및 R3d는 함께 결합을 형성하고;
A2d는 합계로 5 개 이내의 치환기를 갖는 벤젠환을 나타내고; 그리고
nd는 2 ∼ 6 범위의 정수를 나타낸다].
상기 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물에 있어서, A1d, R1d, R2d, R3d, A2d및 nd로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용할 수 있는 염의 종류, 상기 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물의 제조법, 그 실시예, 바람직한 화합물 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) A1d가 산소, 황 및 질소에서 선택된 4 개 이내의 헤테로원자를 환에 함유한 치환 또는 비치환된 단일환 또는 축합환의 방향족 복소환기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(3) A1d가 화학식 a, 화학식 b 또는 화학식 c 의 부분을 나타내는 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물:
[식중, R4d및 R5d는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내거나, R4d및 R5d가 각각 탄소원자에 결합되어 있을 때에는 R4d및 R5d는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성하고, 또한 함께 R4d및 R5d에 결합된 각 탄소원자는 치환 또는 비치환될 수 있고; 그리고 화학식 a 의 부분에서 Xd는 산소 또는 황을 나타낸다].
(4) R4d및 R5d가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내는 (3) 에 기재된 화합물.
(5) R4d및 R5d가 함께 화학식 d 의 부분을 나타내는 (3) 에 기재된 화합물:
(식중, R6d및 R7d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알콕시를 나타낸다).
(6) R6d및 R7d가 모두 수소를 나타내는 (5) 에 기재된 화합물.
(7) A2d가 화학식 e 의 부분을 나타내는 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물:
(식중, R8d및 R9d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알콕시를 나타낸다).
(8) R8d및 R9d가 각각 수소를 나타내는 (7) 에 기재된 화합물.
(9) 화학식 f 의 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용할 수 있는 염:
(식중, A1d, R1d, R2d, R3d및 nd는 (1) 의 화학식 Ⅳ 에 관하여 정의한 바와 같고, R8d및 R9d는 (7) 의 화학식 e 에 관하여 정의한 바와 같다).
(10) nd이 2 또는 3 의 정수를 나타내는 (1) ∼ (9) 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
(11) R1d가 메틸기를 나타내는 (1) ∼ (10) 중 어느 한항에 기재된 화합물.
(12) i) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
ii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4,5-디메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-티아졸릴)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-페닐티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
vi) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-페닐-5-메틸티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
vii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-페닐-5-페닐티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
viii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[5-페닐옥사졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
ix) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4,5-디메틸옥사졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
x) 5-{4-[2-(2-피리미디닐아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xi) 5-{4-[2-(N-아세틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xii) 5-{4-[2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xiii) 5-{4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 및
xiv) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (이하,「BRL-49653」이라 함)
에서 선택된 (1) 에 기재된 화합물.
(13) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (BRL-49653) 인 (1) 에 기재된 화합물.
상기 (2) 내지 (11) 에서 R4d, R5d, R6d, R7d, R8d및 R9d로 표시되는 정의된 예시의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
(Ⅴ) 일본 공개특허공보 평9-48779 호 및 유럽 특허공개공보 제 708098 호에는
(1) 화학식 Ⅴ 를 갖는 옥심 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[식중,
R1e는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고,
R2e는 탄소수 2 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내고,
R3e는 수소원자, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 모노알킬아미노기, 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있으며, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 디알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 또는 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기를 나타내고,
Xe는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 할로겐원자, (xi) 니트로기, (xii) 아미노기, (xiii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 모노알킬아미노기, (xiv) 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있으며 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 디알킬아미노기, (xv) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, (xvii) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴옥시기, (xviii) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴티오기, (xix) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴술포닐기, (xx) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다), (xxi) 방향족 복소환기, (xxii) 방향족 복소환옥시기, (xxiii) 방향족 복소환티오기, (xxiv) 방향족 복소환술포닐기 및 (xxv) 방향족 복소환술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다) 를 나타낸다.
여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내고,
Ye는 산소원자, 황원자 또는 화학식 ＞N-R4e를 갖는 기 (식중, R4e는 수소원자, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실기를 나타낸다) 를 나타내고, Ze는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기 또는 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기를 나타낸다].
상기 화학식 Ⅴ 를 갖는 화합물에 있어서, R1e, R2e, R3e, R4e, α, β, Xe및 Ye로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용가능한 염의 종류, 상기 화학식 Ⅴ 를 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅴ 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) R1e가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(3) R1e가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 개를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(4) R1e가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(5) R1e가 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(6) R2e가 탄소수 2 내지 5 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(7) R2e가 탄소수 2 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(8) R2e가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 메틸에틸렌기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(9) R2e가 에틸렌기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(10) R3e가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 2 를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 2 를 갖는 알킬티오기, 또는 할로겐원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(11) R3e가 수소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(12) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1 내지 3 개 갖는 5 원 내지 10 원의 방향족 복소환기 (1 환 또는 2 환으로 이루어진다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 할로겐원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐기, (xiii) 치환기β 를 가질 수 있는 페녹시기, (xiv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐티오기, (xv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 또는 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(13) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는, 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1 내지 3 개 갖는 5 원 내지 10 원의 방향족 복소환기 (1 환 또는 2환으로 이루어진다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐기, (xiii) 치환기β 를 가질 수 있는 페녹시기, (xix) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐티오기, (xv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 또는 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(14) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 메틸렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 페닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiii) 페녹시기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiv) 페닐티오기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xv) 페닐술포닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xvi) 페닐술포닐아미노기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며, 아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 또는 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(15) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시 또는 나프틸메톡시기, (vii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (ix) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (x) 벤질기, (xi) 페닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xii) 페녹시기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiii) 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기, 및/또는 (xiv) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다) 를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(16) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록시, 포르밀옥시 또는 아세톡시기, (iii) 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (iv) 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐기, (v) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자 및 (vi) 벤질, 페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 및/또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(17) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐기, 염소원자 또는 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 및/또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(18) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메틸, 히드록시 또는 아세톡시기, 염소원자 또는 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 및/또는 피리딜술포닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(19) Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 피리딜기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노 및/또는 N-메틸페닐술포닐아미노기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(20) Ye가 산소원자, 황원자 또는 화학식 ＞N-R4e를 갖는 기 (식중, R4e는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일기를 나타낸다) 를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(21) Ye가 산소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(22) Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기 또는 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(23) Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(24) Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(25) R1e가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고;
R2e가 탄소수 2 내지 5 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 2 를 갖는 알콕시기, 탄소수 1 내지 2 를 갖는 알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는, 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1 내지 3 을 갖는 5 원 내지 10 원의 방향족 복소환기 (1 환 또는 2 환으로 이루어진다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 할로겐원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐기, (xiii) 치환기β 를 가질 수 있는 페녹시기, (xiv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐티오기, (xv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 또는 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내고;
Ye가 산소원자, 황원자 또는 화학식 ＞N-R4e를 갖는 기 (식중, R4e는 수소원자, 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일기를 나타낸다) 를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기 또는 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(26) R1e가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고;
R2e가 탄소수 2 내지 5 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는, 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 1 내지 3 개 갖는 5 원 내지 10 원의 방향족 복소환기 (1 환 또는 2환으로 이루어진다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐기, (xiii) 치환기β 를 가질 수 있는 페녹시기, (xiv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐티오기, (xv) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 페닐술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내고,
여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(27) R1e가 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고;
R2e가 탄소수 2 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 메틸렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (xi) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xii) 페닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiii) 페녹시기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiv) 페닐티오기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xv) 페닐술포닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xvi) 페닐술포닐아미노기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며, 아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다), (xvii) 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐기, (xviii) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다), 및/또는 (xix) 피리딜술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다) 를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타낸다; (1) 에 기재된 화합물.
(28) R1e가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고;
R2e가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 메틸에틸렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알카노일옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시 또는 나프틸메톡시기, (vii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (ix) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (x) 벤질기, (xi) 페닐기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xii) 페녹시기 (상기 페닐기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다), (xiii) 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기, 및/또는 (xiv) 이미다졸릴기 (질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(29) R1e가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고;
R2e가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 메틸에틸렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 히드록시, 포르밀옥시 또는 아세톡시기, (iii) 탄소수 1 내지 3 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (iv) 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐기, (v) 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자, (vi) 벤질, 페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 및/또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(30) R1e가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고;
R2e가 에틸렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아세톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐기, 염소원자, 또는 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜술포닐, 피리딜술포닐아미노 및/또는 N-메틸피리딜술포닐아미노기를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(31) R1e가 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R2e가 에틸렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메틸, 히드록시 또는 아세톡시기, 염소원자 또는 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, N-메틸페닐술포닐아미노, 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오 및/또는 피리딜술포닐기를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(32) R1e가 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R2e가 에틸렌기를 나타내고;
R3e가 수소원자를 나타내고;
Xe가 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 피리딜기를 나타내고,
여기에서, 치환기α 는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 벤질, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노 및/또는 N-메틸페닐술포닐아미노기를 나타내고;
Ye가 산소원자를 나타내고;
Ze가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(33) i) 5-[4-[2-[[[1-(4-피페닐릴)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
ii) 5-[4-[2-[[[1-(4-페닐술포닐페닐)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하「화합물 A」라 함),
iv) 5-[4-[2-[[[1-[4-(3-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-[4-[2-[[[1-[4-(4-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
vi) 5-[4-[2-[[[1-(2-페닐-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
vii) 5-[4-[2-[[[1-(2-메톡시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
viii) 5-[4-[2-[[[1-(2-에톡시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
ix) 5-[4-[2-[[[1-(2-이소프로폭시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및
x) 5-[4-[2-[[[1-(2-벤질-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온
에서 선택된 (1) 에 기재된 화합물.
(Ⅳ) W095/18125 에는
(1) 화학식 Ⅵ 을 갖는 이속사졸리딘디온 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염 등이 기재되어 있다:
[식중, Rf는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환될 수 있는 시클로지방족 탄화수소기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 축합 복소환기, 또는 화학식(식중, R1f는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환될 수 있는 시클로지방족 탄화수소기, 치환될 수 있는 복소환기 또는 치환될 수 있는 축합 복소환기이며, R2f및 R3f는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Xf는 산소원자, 황원자 또는 이차 아미노기이다) 로 표시되는 기이고, R4f는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R5f는 저급 알킬이고, Pf및 Qf는 각각 수소원자이거나 Pf와 Qf는 함께 결합을 나타낸다].
상기 화학식 Ⅵ 을 갖는 화합물에 있어서, Rf, R1f, R2f, R3f, R4f, R5f, Pf및 Qf로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용가능한 염의 종류, 상기 화학식 Ⅵ 을 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예의 상세함은 상기 공보에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅵ 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) R4f가 수소원자이고, R5f가 저급 알킬기인 (1) 에 기재된 화합물.
(3) Rf가 치환될 수 있는 페닐기, 황원자, 산소원자 및 질소원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6 원의 치환될 수 있는 방향족 복소환기, 또는 상기 방향족 복소환과 벤젠환이 축합되어 이루어진 치환될 수 있는 축합 방향족 복소환기인 (2) 에 기재된 화합물.
(4) Rf가 페닐기, 황원자, 산소원자 및 질소원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6 원의 방향족 복소환기, 또는 상기 방향족 복소환과 벤젠환이 축합되어 이루어진 축합 방향족 복소환기인 (3) 에 기재된 화합물.
(5) Rf가 페닐기, 또는 벤젠환과 황원자를 함유한 5 내지 6 원의 복소환이 축합된 축합 방향족 복소환기인 (3) 에 기재된 화합물.
(6) Rf가 페닐기, 벤조티에닐기 또는 1-메틸-1-(2-피리딜티오)메틸기인 (2) 에 기재된 화합물.
(7) Rf가 페닐기인 (2) 에 기재된 화합물.
(8) Rf가의 기인 (2) 에 기재된 화합물.
(9) R1f가 치환될 수 있는 페닐기, 또는 황원자, 산소원자 및 질소원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6 원의 치환될 수 있는 방향족 복소환기인 (8) 에 기재된 화합물.
(10) R1f가 황원자, 산소원자 및 질소원자에서 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6 원의 방향족 복소환기인 (8) 에 기재된 화합물.
(11) R1f가 질소원자를 함유한 5 내지 6 원의 방향족 복소환기인 (8) 에 기재된 화합물.
(12) R1f가 피리딜기인 (8) 에 기재된 화합물.
(13) i) 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질-3,5-이속사졸리딘디온,
ii) 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질리덴]-3,5-이속사졸리딘디온,
iii) 4-[4-[2-(2-벤조티에닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온 및
iv) 4-[4-[2-[5-메틸-[2-(2-피리딜티오)에틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온
에서 선택된 (1) 에 기재된 화합물.
(Ⅶ) 일본 공개특허공보 평7-330728 호 및 유럽 특허공개공보 제 676398 호에는
(1) 화학식 Ⅶ 을 갖는 복소환 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[식중, Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 아자인돌환기, 아자인돌린환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 또는 N-히드록시우레이도메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다) 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기 또는 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타낸다].
상기 화학식 Ⅶ 을 갖는 화합물에 있어서, Rg, Xg, Yg, Zg, 치환기(a), 치환기(b), 치환기(c) 및 ng로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용할 수 있는 염의 종류, 상기 화학식 Ⅶ 을 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅶ 을 갖는 화합물에 있어서 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 아자인돌환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기 또는 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(3) Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(4) Xg는 인돌환기, 인돌린환기 또는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 내지 3 개의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 내지 3 개의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(5) Xg는 인돌린환기 또는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(6) Xg는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 벤질옥시기, 불소원자, 염소원자, 페닐티오기, 메틸티오기, 에틸티오기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(7) Rg는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(8) Rg는 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(9) Rg는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(10) Rg는 수소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(11) Yg는 산소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(12) Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(13) Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기 또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(14) Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(15) Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 아자인돌환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 또는 N-히드록시우레이도메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(16) Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 개 이상의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(17) Xg는 인돌환기, 인돌린환기 또는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기 또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 1 내지 3 개의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기 또는 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 1 내지 3 개의 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(18) Xg는 인돌린환기 또는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(19) Xg는 이미다조피리딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yg는 산소원자를 나타내고,
Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rg는 수소원자를 나타내고,
mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 벤질옥시기, 불소원자, 염소원자, 페닐티오기, 메틸티오기, 에틸티오기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(20) i) 5-{4-(3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
ii) 5-[4-(5-클로로-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-[4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-[4-(5-히드록시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-[4-(5-에톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
vi) 5-[4-(5-이소프로폭시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및
vii) 5-[4-(1-메틸인돌린-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
에서 선택된 (1) 에 기재된 화합물.
(Ⅷ) 유럽 특허공개공보 제 745600 호에는
(1) 화학식 Ⅷ 을 갖는 축합 복소환 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[식중, Xh는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 상기 기는 1 내지 5 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
Yh는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
Zh는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 또는 N-히드록시우레이도메틸기를 나타내고,
Rh는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다) 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내고,
mh는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타낸다].
상기 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물에 있어서, Rh, Xh, Yh, Zh, 치환기(a), 치환기(b), 치환기(c) 및 mh로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용가능한 염의 종류, 상기 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅷ 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) Rh가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(3) Yh가 산소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(4) Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(5) Rh가 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고,
Yh가 산소원자를 나타내고,
Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(6) Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(7) Rh가 수소원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(8) mh가 1 내지 3 의 정수를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(9) Yh가 산소원자를 나타내고,
Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기이고,
Rh가 수소원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 또는 염소원자를 나타내고,
mh이 1 내지 3 의 정수를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(10) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(11) Zh가 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(12) Rh가 수소원자, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(13) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내고,
Yh가 산소원자를 나타내고,
Zh가 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rh가 수소원자 또는 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고,
mh이 1 내지 3 의 정수를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(14) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 벤질옥시기, 불소원자, 염소원자, 페닐티오기, 메틸티오기, 에틸티오기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(15) Rh가 수소원자를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(16) mh가 1 또는 2 를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(17) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 벤질옥시기, 불소원자, 염소원자, 페닐티오기, 메틸티오기, 에틸티오기, 히드록시기, 아세톡시기, 벤질기 또는 페닐기를 나타내고,
Yh가 산소원자를 나타내고,
Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rh가 수소원자를 나타내고,
mh이 1 또는 2 를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(18) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 아세톡시기 또는 벤질기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(19) mh가 1 을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(20) Xh가 1 내지 5 개의 하기 치환기(a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내고,
여기에서, 치환기(a) 는 메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 아세톡시기 또는 벤질기를 나타내고,
Yh가 산소원자를 나타내고,
Zh가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내고,
Rh가 수소원자를 나타내고,
mh가 1 을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(21) i) 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
ii) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하「화합물 B」라고 함),
iii) 5-[4-(5-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-[4-(1-벤질벤즈이미다졸-5-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및
vi) 5-[4-(5-아세톡시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온
에서 선택된 (1) 에 기재된 화합물.
(Ⅸ) 일본 공개특허공보 평1-272574 호 및 유럽 특허공개공보 제 332332 호에는
(1) 화학식 Ⅸ 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[식중, 점선은 결합 또는 비결합을 나타내고,
Vi는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 S 이고,
Wi는 CH2, CHOH, CO, C=NORi또는 CH=CH 이고,
Xi는 S, O, NR1i, -CH=N- 또는 -N=CH- 이고,
Yi는 CH 또는 N 이고,
Zi는 수소, (C1∼C7)알킬, (C3∼C7)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 동일하거나 상이할 수 있는 (C1∼C3)알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C3)알콕시기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자에 의해 1 또는 2 치환된 페닐이고,
Z1i는 수소 또는 (C1∼C3)알킬이고,
Ri및 R1i는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 또 ni는 1, 2 또는 3 이다].
상기 화학식 Ⅸ 를 갖는 화합물에 있어서, Vi, Wi, Xi, Yi, Zi, Z1i, Ri및 ni로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용가능한 염의 종류, 상기 화학식 Ⅸ 를 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅸ 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) 점선이 비결합을 나타내고, 또한 Wi가 CO 또는 CHOH 인 (1) 에 기재된 화합물.
(3) Vi가 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S 이고, 또한 ni가 2 인 (2) 에 기재된 화합물.
(4) Xi가 O 이고, 또 Yi가 옥사졸-4-일기를 형성하는 N 이며, Zi가 (2-티에닐), (2-푸릴), 페닐, 치환 페닐 또는 나프틸이며, 또 Z1i가 5-메틸인 (3) 에 기재된 화합물.
(5) Vi가 -CH=N- 또는 S 이고, 또한 Zi가 2-페닐인 (4) 에 기재된 화합물.
(6) Vi가 -CH=CH- 이고, Wi가 CO 이며, 또한 Zi가 2-(2-푸릴), 2-페닐, 2-(4-메틸페닐) 또는 2-(2-나프틸) 인 (1) 에 기재된 화합물.
(7) Xi가 O 또는 S 이고, 또한 Yi가 옥사졸-5-일기, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일기를 형성하는 N 인 (3) 에 기재된 화합물.
(8) Xi가 -CH=N- 이고, 또한 Yi가 피리드-2-일기를 형성하는 CH 이거나 또는 Xi가 0 이고, 또한 Yi가 푸르-2-일기를 형성하는 CH 인 (3) 에 기재된 화합물.
(9) 5-{4-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피오닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온인 (1) 에 기재된 화합물.
(Ⅹ) 일본 공개특허공보 평6-247945 호 및 유럽 특허공개공보 제 604983 호에는
(1) 화학식 Ⅹ 을 갖는 나프탈렌 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염이 기재되어 있다:
[식 중,
는,또는를 나타내고,
-Xj- 는 -O- 또는 -S- 를 나타내고, =Yj- 는 =N- 또는 =CR5j- 를 나타내고
R1j, R2j, R3j, R4j및 R5j는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 알콕시알콕시기, 아릴옥시기, 알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 알카노일아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 에틸렌디옥시메틸기, 포르밀기, 시아노기, 니트로기 또는 트리할로메틸기를 나타내고, R6j는 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,
nj는 0 내지 3 의 정수를 나타내고, 점선은 이중결합일 수 있는 결합을 나타낸다].
상기 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물에 있어서, Xj, Yj, R1j, R2j, R3j, R4j, R5j, R6j및 nj로 표시되는 정의된 예시, 약리상 허용가능한 염의 종류, 상기 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물의 제조법, 화합물예, 실시예 등의 상세함은 상기 공보류에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 이하에 나타낸다.
(2) R1j, R2j, R3j, R4j및 R5j가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 C1∼C8알킬기, C6∼C12아릴기, C1∼C8알콕시기, C2∼C6알콕시알콕시기, C6∼C12아릴옥시기, C2∼C9알카노일옥시기, C7∼C13아릴카르보닐옥시기, 카르복실기, C2∼C9알콕시카르보닐기, C7∼C13아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, C2∼C9알킬아미노카르보닐기, C7∼C13아릴아미노카르보닐기, 아미노기, C1∼C8알킬아미노기, C2∼C9알카노일아미노기, C7∼C13아릴카르보닐아미노기, 에틸렌디옥시메틸기, 포르밀기, 시아노기, 니트로기, 또는 트리할로메틸기를 나타내고, R6j가 수소원자; 페닐기, 할로겐원자, 니트로기 및 시아노기에서 선택된 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 C1∼C8알킬기; 또는 C1∼C8알킬기, 할로겐원자, 니트로기 및 시아노기에서 선택된 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 C6∼C12아릴기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(3) R1j, R2j, R3j, R4j및 R5j가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1∼C8알킬기, C1∼C8알콕시기, C2∼C6알콕시알콕시기, C2∼C9알카노일옥시기, C7∼C13아릴카르보닐옥시기, 카르복실기, C2∼C9알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C2∼C9알킬아미노카르보닐기, C7∼C13아릴아미노카르보닐기, 아미노기, C1∼C8알킬아미노기, C2∼C9알카노일아미노기, C7∼C13아릴카르보닐아미노기, 에틸렌디옥시메틸기, 포르밀기, 시아노기, 니트로기, 또는 트리할로메틸기를 나타내고, R6j가 수소원자; C1∼C8알킬기; 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C6∼C12아릴기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(4) -Xj- 가 -O- 를 나타내고, Yj가 =CR5j- 를 나타내고,
R1j, R2j, R3j, R4j및 R5j가 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, C2∼C6알콕시알콕시기, C2∼C6알카노일옥시기, 카르복실기, C2∼C6알콕시카르보닐기, C7∼C13아릴아미노카르보닐기, 아미노기, C2∼C6알카노일아미노기, 에틸렌디옥시메틸기, 포르밀기, 시아노기, 니트로기 또는 트리할로메틸기를 나타내고, R6j가 수소원자; C1∼C5알킬기; 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C6∼C12아릴기를 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(5)는를 나타내고, -Xj- 가 -O- 를 나타내고, Yj가 =CR5j- 를 나타내고, R1j, R2j, R3j및 R4j가 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R5j가 수소원자를 나타내고, R6j가 수소원자를 나타내고, nj가 1 을 나타내며, 점선은 단일결합일 수 있는 결합을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물.
(6) 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]티아졸리딘-2,4-디온인 (1) 에 기재된 화합물.
또한, 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염에 있어서, 여러 이성체, 예컨대 부제탄소원자에 의거한 입체이성질체가 존재하는 경우 (예컨대, 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 크로만환의 2 위치 및 티아졸리딘환의 5 위치의 탄소원자는 부제탄소원자이다), 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 에서는 이들 부제탄소원자에 의거한 입체이성질체 및 이들 이성질체의 등량 및 비등량 혼합물이 모두 단일한 식으로 나타나 있다. 따라서, 본 발명의 유효성분은 이들 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물도 모두 포함한 것이다.
또, 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염에 있어서, 예컨대 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일환에는 여러 호변이성질체의 존재를 생각할 수 있다. 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 에서는 그 호변이성질체 및 그 이성질체의 등량 및 비등량 혼합물이 모두 단일한 식으로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물도 모두 포함한 것이다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염이 용제화물 (예컨대 수화물) 을 형성하는 경우에는 이들도 모두 포함한 것이다. 예컨대 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염이 대기중에 방치되거나 또는 재결정화함으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나 수화물이 형성되는 경우가 있다. 본 발명에는 이와같은 용제화물도 포함된다.
그리고, 본 발명은 생체내에서 대사됨으로써 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염으로 전화되는 화합물, 이른바 프로드럭 (prodrugs) 도 모두 포함한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물은 바람직하게는 하기 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염을 포함한다:
i) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존),
ii) 5-[4-(6-히드록시-2-메틸-7-t-부틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-[4-(6-히드록시-2-에틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-[4-(6-히드록시-2-이소부틸-5,7,8-트리메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
v) 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
vi) 5-[4-(6-에톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
vii) 5-{4-[2-(3-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온,
viii) 5-{4-[2-(4-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온,
ix) 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온 (피오글리다존),
x) 5-{4-[2-(6-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온,
xi) 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온,
xii) 5-[(2-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존),
xiii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xiv) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xv) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4,5-디메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xvi) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-티아졸릴)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xvii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-페닐티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xviii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-페닐-5-메틸티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xix) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4-메틸-5-페닐티아졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xx) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[5-페닐옥사졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xxi) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-[4,5-디메틸옥사졸릴])아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xxii) 5-{4-[2-(2-피리미디닐아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xxiii) 5-{4-[2-(N-아세틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xxiv) 5-{4-[2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시]벤질}티아졸릴딘-2,4-디온,
xxv) 5-{4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xxvi) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (BRL-49653),
xxvii) 5-[4-[2-[[[1-(4-비페닐릴)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxviii) 5-[4-[2-[[[1-(4-페닐술포닐페닐)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxix) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A),
xxx) 5-[4-[2-[[[1-[4-(3-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxi) 5-[4-[2-[[[1-[4-(4-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxii) 5-[4-[2-[[[1-(2-페닐-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxiii) 5-[4-[2-[[[1-(2-메톡시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxiv) 5-[4-[2-[[[1-(2-에톡시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxv) 5-[4-[2-[[[1-(2-이소프로폭시-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxvi) 5-[4-[2-[[[1-(2-벤질-5-피리딜)에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xxxvii) 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온,
xxxviii) 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질리덴]-3,5-이속사졸리딘디온,
xxxix) 4-[4-[2-(2-벤조티에닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온,
xl) 4-[4-[2-(5-메틸-[2-(2-피리딜티오)에틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온,
xli) 5-{4-(3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
xlii) 5-[4-(5-클로로-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xliii) 5-[4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xliv) 5-[4-(5-히드록시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xlv) 5-[4-(5-에톡시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xlvi) 5-[4-(5-이소프로폭시-3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xlvii) 5-[4-(1-메틸인돌린-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xlviii) 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xlix) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 B),
l) 5-[4-(5-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
li) 5-[4-(1-벤질벤즈이미다졸-5-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
lii) 5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
liii) 5-[4-(5-아세톡시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
liv) 5-{4-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피오닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 및
lv) 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]티아졸리딘-2,4-디온.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물은 더욱 바람직하게는 하기 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염을 포함한다:
i) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리다존),
ii) 5-[4-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iii) 5-[4-(6-에톡시카르보닐옥시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
iv) 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온 (피오글리타존),
v) 5-[(2-벤질-3,4-디히드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존),
vi) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (BRL-49653),
vii) 5-[4-2-[[[1-[4-(2-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A),
viii) 4-[4-[2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)에톡시]벤질]-3,5-이속사졸리딘디온,
ix) 5-{4-(3-메틸이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온,
x) 5-[4-(1-메틸인돌린-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xi) 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xii) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 B),
xiii) 5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
xiv) 5-{4-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피오닐]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 및
xv) 5-[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸메틸]티아졸리딘-2,4-디온.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅹ 을 갖는 화합물은 가장 바람직하게는 하기 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염을 포함한다:
i) 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존),
ii) 5-{4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온 (피오글리타존),
iii) 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (BRL-49653),
iv) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-피리딜)페닐]에틸리덴]아미노]옥시]에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 A) 및
v) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 B).
발명을 실시하기 위한 최량 형태
본 발명에서 사용되는 인슐린 저항성 개선물질은 여러 형태로 투여된다. 그 투여형태는 특별히 한정되지 않고, 각종 제제형태, 환자 연령, 성별 그밖의 조건, 질환 정도 등에 따라 결정된다. 예컨대 정제, 환제, 분말제, 과립제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또한, 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보충액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 또한 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
이들 각종 제제는 통상 방법에 따라 주된 약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 용해제, 교미교취, 코팅제 등 의약제제 분야에서 통상 사용할 수 있는 이미 알려진 보조제를 사용하여 제제화시킬 수 있다.
정제의 형태로 성형할 때에는 담체로 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예컨대 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단일 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셰락 (shellac), 메틸셀룰로오스, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란 (laminaran) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 백당, 스테아르산, 카카오 버터, 경화 오일 등의 붕괴억제제, 제 4 급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 예시할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 코팅을 실시한 정제, 예컨대 당의정, 젤라틴 코팅정, 장 코팅정, 필름코팅정 또는 이중층정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할 때에는 담체로 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예컨대 포도당, 젖당, 전분, 카카오오일, 경화식물오일, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다.
좌제의 형태로 성형할 때에는 담체로 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오오일, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
주사제로 조제되는 경우에는 액제 및 현탁제는 살균되며 또 혈액과 등장 (等張) 인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는 희석제로 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있으며, 예컨대 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우 등장성 있는 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당, 또는 글리세린을 의약제제 중에 함유시켜도 되고, 또 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 또, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.
상기 의약제제 중에 함유되는 유효성분의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위한 범위 내에서 적절하게 선택되지만, 통상 모든 조성물 중 1 ∼ 70 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 30 중량％ 양으로 함유되는 것이 적당하다.
또한, 자기면역질환은 예컨대 전신성 에리테마토서스, 만성 관절 류머티즘, 연소성 관절 류머티즘, 셰글렌 증후군, 전신성 강피증, 혼합형 결합 조직병, 피부근염 등의 전신성 자기면역질환으로 분류되는 것; 및 하시모또병, 원발성 점액수종, 갑상선중독증, 악성빈혈, 위궤양성 대장염, 자기면역성 위축성 위염, 특발성 에디슨병, 남성 불임증, 굿페스츄어 증후군, 급성진행성계 구체 콩팥염, 중증근무력증, 다발성근염, 심상성 천포창, 수포성류 천포창, 교감성 안염, 다발성 경화증, 자기면역성 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 심극경색후 증후군, 류머티즘열, 르포이드 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 베체트병, 크레스트 증후군 등의 장기 특이적 자기면역질환을 들 수 있다.
본 발명에서 인슐린 저항성 개선물질의 투여량은 환자의 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 다르지만, 예컨대 경구 투여의 경우에는 성인에 대해 하루에 하한으로 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎), 상한으로 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을 1 회 또는 수회로 나눠 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내 투여인 경우에는 성인에 대해 하루에 하한으로 0.01 ㎎ (바람직하게는 0.1 ㎎), 상한으로 500 ㎎ (바람직하게는 200 ㎎) 을 1 회 또는 수회에 나눠 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로 함유하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그들의 사용 또는 그들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 치료방법 또는 예방방법에 관한 것이다.
이어서 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
실시예 1 임파구의 침윤 억제작용
8 주된 DBA/2 마우스에 스트렙토조토신 (streptozotocin) 40 ㎎/㎏ 을 5 일간 복강내 투여하여 췌장도 β 세포에 대한 자기면역을 일으켰다. 스트렙토조토신을 투여한 첫날부터 38 일간, 트로글리타존을 F2 분말 사료에 0.2 ％ 농도로 섞어서 투여하였다 (240 ㎎/㎏/일). 같은 기간 동안 대조군의 마우스에는 분말사료만 투여하였다.
스트렙토조토신 투여개시전, 약물투여 기간중, 약물투여 마지막날에 꼬리 정맥에서 채혈하고 이 혈액을 원심분리하여 수득된 혈장의 혈당치를 글루코오스 어낼라이저 (시노테스트사 제조) 로 측정하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다. 도면 중, 세로축은 혈장의 혈당치 (㎎/㎗) 를 나타내고 가로축은 시간 (일) 을 나타낸다.
[도 1]
상기에서 사용된 마우스를 약물투여 마지막날에 혈당치를 측정한 후 도살하고 췌장을 적출하여 부안 (bouian) 고정하였다. 이 췌장의 조직 조각을 제조하고 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도를 광학현미경하에서 관찰하였다. 관찰하의 전체 췌장도 수에 대한 임파구가 침윤되어 있는 췌장도 수의 비율 (％) 을 산출하여 이것을 임파구의 침윤 정도로 하였다. 또한, 각 마우스를 임파구의 침윤 정도가 0 ∼ 40 ％, 40 ∼ 60 ％ 인 것으로 분류하며 각 범위로 분류되는 마우스 수의 트로글리타존 투여군 및 대조군의 전체 예 수에 대한 비율 (％) 을 표 1 에 나타낸다.
실험군 임파구의 침윤 정도
0 ∼ 40 ％ 40 ∼ 60 ％
대조군 37.5 62.5
트로글리타존 투여군 100 0
상기 표 1 에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 62.5 ％ 의 마우스의 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도가 40 ％ 내지 60 ％ 에 도달한 반면, 트로글리타존 투여군에서는 모든 마우스의 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도가 40 ％ 이하였다. 이 결과에 따르면, 트로글리타존은 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하였다.
또한, 상기 도 1 및 표 1 에서 트로글리타존은 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하고, 자기면역질환의 발증을 억제한 것을 나타내고 있다.
실시예 2 아듀반트 관절염 뼈 파괴 억제작용
Winder 등의 방법 (Arthritis Rheum., 제 12 권, 제 472 페이지, 1969) 에 준하여 실시하였다. 1 군을 5 마리로 Lewis 래트 (암컷, 8-10 주령, 체중 160 - 200 g, Japan Charles River) 를 사용하며 래트의 오른쪽 뒷다리 발바닥 피내에 아듀반트 (Mycobacterium butyricum의 가열사균) 100 ㎍/0.05㎖/발바닥을 주사하여 관절염을 야기시켰다. 아듀반트의 주사일을 0 일째로 하고 20 일째까지, 래트에 각각 트로글리타존을 0.2 ％, 피오글리타존을 0.05 ％, BRL-49653 을 0.005 ％ 혼합한 분말 사료를 투여하고, 같은 기간 대조군의 래트에는 분말 사료만 주었다. 21 일째에 래트를 도살하고 오른쪽 뒷발바닥 (주사 발바닥) 을 절단한 후, 연X선 사진 촬영을 하고 뼈 파괴 상태를 관찰하여 스코어로 나타냈다. 뼈 파괴의 스코어는 "뼈 파괴가 발증하지 않는다 (정상)" 을 0 점, "관절파괴, 뼈 파괴, 변형, 화골화 (化骨化) 의 증상" 이 가장 진전되어 있는 상태를 4 점으로 하여 0, 1, 2, 3, 4 의 5 단계 평가로 하고, 뒷굼치골부와 모지부에서 발 앞부분에 걸친 두군데에 대해 행하였다. 따라서, 동물당 스코어는 뒷굼치골부와 모지부에서 발 앞부분에 걸친 두군데의 합계점으로 최고 8 점으로 하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
실험군 뼈 파괴 스코어 (점) 뼈 파괴 억제율 (％)
대조군 7.4±0.4
트로글리타존 투여군 5.4±0.2* 27.0
피오글리타존 투여군 4.4±1.0 40.5
BRL-49653 투여군 4.8±1.2 35.1
* : P ＜ 0.05 vs 대조군
표 2 에서 알 수 있듯이 대조군에 비해 트로글리타존 투여군은 유의한 뼈 파괴 억제작용을 나타냈다 (Wilcoxon 검정법). 피오글리타존 투여군, BRL-49653 투여군도 뼈 파괴 억제를 나타냈다.
실시예 3 임파구의 침윤 억제작용
8 주된 DBA/2 마우스에 스트렙토조토신 40 ㎎/㎏ 을 5 일간 복강내 투여하여 췌장도 β 세포에 대한 자기면역을 일으켰다. 스트렙토조토신을 투여한 첫날부터 38 일간, 피오글리타존을 F2 분말 사료에 0.2 ％ 농도로 섞어서 투여하였다 (236 ㎎/㎏/일). 같은 기간 동안 대조군의 마우스에는 분말사료만 주었다.
스트렙토조토신 투여개시전, 약물투여 기간중, 약물투여 마지막날에 꼬리 정맥에서 채혈하고, 이 혈액을 원심분리하여 수득된 혈장의 혈당치를 글루코오스 어낼라이저 (시노테스트사 제조) 로 측정하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다. 도면 중 세로축은 혈장의 혈당치 (㎎/㎗) 를 나타내고 가로축은 시간 (일) 을 나타낸다.
[도 2]
상기에서 사용된 마우스를 약물투여 마지막날에 혈당치를 측정한 후 도살하고 췌장을 적출하여 부안 고정하였다. 이 췌장의 조직 조각을 제조하고 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도를 광학현미경하에서 관찰하였다. 관찰하의 전체 췌장도 수에 대한 임파구가 침윤되어 있는 체도 수의 비율 (％) 을 산출하여 이것을 임파구의 침윤 정도로 하였다. 또한, 각 마우스를 임파구의 침윤 정도가 0 ∼ 40 ％, 40 ∼ 60 ％ 인 것으로 분류하고 각 범위로 분류되는 마우스 수의 피오글리타존 투여군 및 대조군의 전체 예 수에 대한 비율 (％) 을 표 3 에 나타낸다.
실험군 임파구의 침윤 정도
0 ∼ 40 ％ 40 ∼ 60 ％
대조군 37.5 62.5
피오글리타존 투여군 100 0
상기 표 3 에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 62.5 ％ 의 마우스의 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도가 40 ％ 내지 60 ％ 에 달한 반면, 피오글리타존 투여군에서는 모든 마우스의 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도가 40 ％ 이하였다. 이 결과에 따르면, 피오글리타존은 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하였다.
또한, 상기 도 2 및 표 3 에서 피오글리타존은 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하며 자기면역질환의 발증을 억제한 것을 나타내고 있다.
실시예 4 임파구의 침윤 억제작용
8 주된 DBA/2 마우스에 스트렙토조토신 40 ㎎/㎏ 을 5 일간 복강내 투여하여 췌장도 β 세포에 대한 자기면역을 일으켰다. 스트렙토조토신을 투여한 첫날부터 31 일간, BRL-49653 또는 화합물 A 를 F2 분말 사료에 0.1 ％ 농도로 섞어서 투여하였다 (각각 BRL-49653 : 125 ㎎/㎏/일, 화합물 A : 94 ㎎/㎏/일). 같은 기간 동안 대조군의 마우스에는 분말사료만 주었다.
스트렙토조토신 투여개시전, 약물투여 기간중, 약물투여 마지막날에 꼬리 정맥에서 채혈하고 이 혈액을 원심분리하여 수득된 혈장의 혈당치를 글루코오스 어낼라이저 (시노테스트사 제조) 로 측정하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. 도면 중 세로축은 혈장의 혈당치 (㎎/㎗) 를 나타내고 가로축은 시간 (일) 을 나타낸다.
[도 3]
상기에서 사용된 마우스를 약물투여 마지막날에 혈당치를 측정한 후 도살하고 췌장을 적출하여 부안 고정하였다. 이 췌장의 조직 조각을 제조하고 췌장도에 대한 임파구의 침윤 정도를 광학현미경하에서 관찰하였다. 관찰하의 전체 췌장도 수에 대한 임파구가 침윤되어 있는 체도 수의 비율 (％) 을 산출하여 이것을 임파구의 침윤 정도로 하였다. 또한, 각 마우스를 임파구의 침윤 정도가 0 ∼ 40 ％, 40 ∼ 60 ％ 인 것으로 분류하고 각 범위로 분류되는 마우스 수의 BRL-49653 또는 화합물A 투여군의 전체 예 수에 대한 비율 (％) 을 표 4 에 나타낸다.
실험군 임파구의 침윤 정도
0 ∼ 40 ％ 40 ∼ 60 ％
대조군 55.6 44.4
BRL-49653 투여군 100 0
화합물 A 투여군 100 0
상기 표 4 에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 40 ％ 내지 60 ％ 의 마우스의 췌장도에 임파구의 침윤이 나타난 마우스가 44.4 ％ 에 도달한 반면에, BRL-49653 및 화합물 A 를 투여한 군에서는 모든 마우스에서 임파구의 침윤이 나타난 췌장도가 40 ％ 이하였다. 즉, BRL-49653 및 화합물A 는 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하였다.
또한, 상기 도 3 및 표 4 에서 알 수 있듯이, BRL-49653 및 화합물 A 는 표적 세포에 대한 임파구의 침윤을 억제하고 자기면역질환의 발증을 억제하였다.
실시예 5 아듀반트 관절염 뼈 파괴 억제작용
Winder 등의 방법 (Arthritis Rheum., 제 12 권, 제 472 페이지, 1969) 에 준하여 실시하였다. 1 군을 5 마리로 Lewis 래트 (암컷, 8-10 주령, 체중 160 - 200 g, Japan Charles River) 를 사용하고 래트의 오른쪽 뒷다리 발바닥 피내에 아듀반트 (Mycobacterium butyricum의 가열사균) 100 ㎍/0.05㎖/발바닥을 주사하여 관절염을 야기시켰다. 아듀반트의 주사일을 0 일째로 하고 20 일째까지, 래트에 각각 화합물 A 를 0.1 ％, 화합물 B 를 0.1 ％ 혼합한 분말 사료를 투여하고, 같은 기간 대조군의 래트에게는 분말 사료만 투여하였다. 21 일째에 래트를 도살하고 오른쪽 뒷발바닥 (주사 발바닥) 을 절단한 후, 연 X 선 사진 촬영을 하고 뼈 파괴 상태를 관찰하여 스코어로 나타냈다. 뼈 파괴의 스코어는 "뼈 파괴가 발증하지 않는다 (정상)" 을 0 점, "관절파괴, 뼈 파괴, 변형, 화골화의 증상" 이 가장 진전되어 있는 상태를 4 점으로 하여 0, 1, 2, 3, 4 의 5 단계 평가로 하고, 뒷굼치골부와 모지부에서 발 앞부분에 걸친 두군데에 대해 행하였다. 따라서, 동물당 스코어는 뒷굼치골부와 모지부에서 발 앞부분에 걸친 두군데의 합계점으로 최고 8 점으로 하였다.
결과를 표 5 에 나타낸다.
실험군 뼈 파괴 스코어 (점) 뼈 파괴 억제율 (％)
대조군 8.0±0.0
화합물 A 투여군 6.6±0.7 17.5
화합물 B 투여군 6.6±0.8 17.5
표 5 에서 알 수 있듯이 대조군에 비해 화합물 A 투여군, 화합물 B 투여군은 뼈 파괴를 억제하는 경향을 나타냈다 (Wilcoxon 검정법).
(시험예)
시험예 1 급성독성
급성독성을 통상 방법에 따라 측정하였다. 즉, ddY 마우스 (수컷) 3 마리에 트로글리타존을 300 ㎎/㎏ 경구 투여한 후 5 일간 관찰하였으나, 모두 생존하였다. 동일하게 예시화합물 번호 2, 3, 4 및 10 의 화합물의 급성독성을 측정한 결과 경구 투여로 모두 300 ㎎/㎏ 이상이었다.
(제제예)
본 발명의 인슐린 저항성 개선물질 또는 그 약리상 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 제제는 예컨대 다음 방법으로 제조할 수 있다.
제제예 1 분말제
트로글리타존 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수전분 100 g 을 블렌더로 혼합하면 분말제를 얻을 수 있다.
제제예 2 과립제
트로글리타존 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후 10 ％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 혼합반죽한다. 이것을 압출조립기를 이용하여 압출, 조립 (造粒) 하고 건조시키면 과립제를 얻을 수 있다.
제제예 3 캡슐제
트로글리타존 5 g, 젖당 115 g, 옥수수전분 58 g 및 스테아르산 마그네슘 2 g 을 V 형 혼합기를 이용하여 혼합한 후 3 호 캡슐에 180 ㎎ 씩 충전하면 캡슐제를 얻을 수 있다.
제제예 4 정제
트로글리타존 5 g, 젖당 90 g, 옥수수전분 34 g, 결정성 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산 마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후 정제기로 타정하면 정제를 얻을 수 있다.
제제예 5 분말제
피오글리타존 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수전분 100 g 을 블렌더로 혼합하면 분말제를 얻을 수 있다.
제제예 6 과립제
BRL-49653 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후 10 ％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 혼합반죽한다. 이것을 압출조립기를 이용하여 압출, 조립하고 건조시키면 과립제를 얻을 수 있다.
제제예 7 캡슐제
화합물A 5 g, 젖당 115 g, 옥수수전분 58 g 및 스테아르산 마그네슘 2 g 을 V 형 혼합기를 이용하여 혼합한 후 3 호 캡슐에 180 ㎎ 씩 충전하면 캡슐제를 얻을 수 있다.
제제예 8 정제
화합물 A 5 g, 젖당 90 g, 옥수수전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후 정제기로 타정하면 정제를 얻을 수 있다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선물질은 자기면역질환 (I 형 당뇨병은 제외) 의 예방약 또는 치료약으로 유용하다.

Claims (20)

  1. 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물, 이속사졸리딘디온 화합물 및 옥사디아졸리딘디온 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 티아졸리딘디온 화합물에서 선택된 화합물인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1a및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 C1∼C5알킬기를 나타내고,
    R3a는 수소원자, C1∼C6지방족 아실기, C6∼C8시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가질 수 있는 벤조일 또는 나프토일기 (상기 치환기는 C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시, 히드록시, 할로겐원자, 아미노, 모노-C1∼C4알킬아미노, 디-C1∼C4알킬아미노 또는 니트로기이다), 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 헤테로원자군에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 원 복소환 아실기, 페닐아세틸기, 페닐프로피오닐기, 1 개 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐기, 신나모일기, C2∼C7알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고,
    R4a및 R5a는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, C1∼C5알킬기 또는 C1∼C5알콕시기를 나타내거나, R4a및 R5a가 함께 C1∼C4알킬렌디옥시기를 나타내고,
    Ya및 Za는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 산소원자 또는 이미노기를 나타내며,
    na는 1 내지 3 의 정수를 나타낸다].
  5. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅱ 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅱ]
  6. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅲ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅲ]
    [식중, 점선은 단일 결합 또는 비결합을 나타내고, nc는 0, 1 또는 2 이고, Xc는 0, S, S=0, S(=0)(=0) 이며, Rc는 H, CH3또는 C2H5이고, R1c는 독립적으로는 H, C5∼C7시클로알킬, C6∼C8메틸시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 나프틸, p-비페닐릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, C6H4W2c(W2c는 H, OH, F, Cl, Br, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시 또는 C1∼C4티오알킬이다) 또는 alk-W1c(alk 는 C1∼C6알킬렌, 에틸리덴 또는 이소프로필리덴이고, W1c는 H, OH, C1∼C4알콕시, C1∼C4티오알킬, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 나프틸, C5∼C7시클로알킬 또는 C6H4W2c이다) 이고, R2c는 H 또는 CH3이고, R3c는 H, C1∼C6알킬, C6H4W2c또는 벤질이고, R4c는 H 이고, R1c와 R2c가 함께인 경우에는 이들은 C4∼C6알킬렌을 형성하고, R3c와 R4c는 각각 H 이고, R3c와 R4c가 함께인 경우에는 이들은 C4∼C6알킬렌을 형성하고, R1c와 R2c는 각각 H 이고, R2c와 R3c가 함께인 경우에는 이들은 C3∼C4알킬렌을 형성하고, R1c와 R4c는 각각 H 이다].
  7. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅳ 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅳ]
    [식중, A1d는 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고;
    R1d는 수소원자, 알킬기, 아실기, 아르알킬기 (식중, 아릴부분은 치환 또는 비치환될 수 있다) 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고;
    R2d및 R3d는 각각 수소를 나타내거나, R2d및 R3d는 함께 결합을 형성하고;
    A2d는 총 5 개 이하의 치환기를 갖는 벤젠환을 나타내고; 그리고
    nd는 2 내지 6 의 정수를 나타낸다].
  8. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅴ 를 갖는 옥심 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅴ]
    [식중, R1e는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고,
    R2e는 탄소수 2 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌기를 나타내고,
    R3e는 수소원자, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 모노알킬아미노기, 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있으며 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 디알킬아미노기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 또는 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기를 나타내고,
    Xe는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 또는 1 내지 3 개의 치환기α 를 가질 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
    여기에서, 치환기α 는 (i) 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, (ii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, (iii) 히드록시기, (iv) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실옥시기, (v) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, (vi) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기, (vii) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬옥시기, (viii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, (ix) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬술포닐기, (x) 할로겐원자, (xi) 니트로기, (xii) 아미노기, (xiii) 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 모노알킬아미노기, (xiv) 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있으며 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 디알킬아미노기, (xv) 탄소수 7 내지 12 를 갖는 아르알킬기, (xvi) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, (xvii) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴옥시기, (xviii) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴티오기, (xix) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴술포닐기, (xx) 치환기β 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로 치환될 수 있다), (xxi) 방향족 복소환기, (xxii) 방향족 복소환옥시기, (xxiii) 방향족 복소환티오기, (xxiv) 방향족 복소환술포닐기 및 (xxv) 방향족 복소환술포닐아미노기 (아미노 부분의 질소원자는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로 치환될 수 있다) 를 나타내며,
    여기에서, 치환기β 는 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌디옥시기를 나타내고,
    Ye는 산소원자, 황원자 또는 화학식 ＞N-R4e의 기 (식중, R4e는 수소원자, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아실기를 나타낸다) 를 나타내고,
    Ze는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기 또는 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기를 나타낸다].
  9. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅵ 을 갖는 이속사졸리딘디온 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅵ]
    [식중, Rf는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환될 수 있는 시클로 지방족 탄화수소기, 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 축합 복소환기, 또는 화학식(식중, R1f는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환될 수 있는 시클로 지방족 탄화수소기, 치환될 수 있는 복소환기 또는 치환될 수 있는 축합 복소환기이며, R2f및 R3f는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, Xf는 산소원자, 황원자 또는 이차 아미노기이다) 로 표시되는 기이고, R4f는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R5f는 저급 알킬기이고, Pf및 Qf는 각각 수소원자이거나 Pf와 Qf는 함께 결합을 나타낸다].
  10. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅶ 을 갖는 복소환 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅶ]
    [식중, Xg는 인돌환기, 인돌린환기, 아자인돌환기, 아자인돌린환기, 이미다조피리딘환기 또는 이미다조피리미딘환기를 나타내고, 이들 고리는 1 내지 3 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
    Yg는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    Zg는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 또는 N-히드록시우레이도메틸기를 나타내고,
    Rg는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다) 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내고,
    mg는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
    여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기 또는 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타낸다].
  11. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅷ 을 갖는 축합 복소환 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅷ]
    [식중, Xh는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 상기 기는 1 내지 5 개의 후술하는 치환기(a) 를 가질 수 있고,
    Yh는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    Zh는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 또는 N-히드록시우레이도메틸기를 나타내고,
    Rh는 수소원자, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다) 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타내고,
    mh는 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
    여기에서, 치환기(a) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아세톡시기, 페닐티오기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기 (상기 치환기(b) 는 탄소수 1 내지 8 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 아실기, 탄소수 8 내지 12 를 갖는 방향지방족 아실기 또는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 방향족 아실기를 나타낸다), 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 을 갖는 아릴기 (상기 치환기(c) 는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 탄소수 1 내지 4 를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 페닐기, 트리플루오로메틸기 또는 치환기(b) 를 가질 수 있는 아미노기), 또는 치환기(c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 아르알킬기를 나타낸다].
  12. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅸ 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅸ]
    [식중, 점선은 결합 또는 비결합을 나타내고,
    Vi는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 S 이고,
    Wi는 CH2, CHOH, CO, C=NORi또는 CH=CH 이고,
    Xi는 S, O, NR1i, -CH=N- 또는 -N=CH- 이고,
    Yi는 CH 또는 N 이고,
    Zi는 수소, (C1∼C7)알킬, (C3∼C7)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 동일하거나 상이할 수 있는 (C1∼C3) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C3)알콕시기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자에 의해 1 치환 또는 2 치환된 페닐이고,
    Z1i는 수소 또는 (C1∼C3)알킬이고,
    Ri및 R1i는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 또 ni는 1, 2 또는 3 이다].
  13. 제 1 항에 있어서, 인슐린 저항성 개선물질이 화학식 Ⅹ 을 갖는 나프탈렌 유도체 또는 그 약리상 허용가능한 염인 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제:
    [화학식 Ⅹ]
    [식중,
    는,또는를 나타내고,
    -Xj- 는 -O- 또는 -S- 를 나타내고,
    =Yj- 는 =N- 또는 =CR5j- 를 나타내고,
    R1j, R2j, R3j, R4j및 R5j는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 알콕시알콕시기, 아릴옥시기, 알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 알카노일아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 에틸렌디옥시메틸기, 포르밀기, 시아노기, 니트로기 또는 트리할로메틸기를 나타내고,
    R6j는 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고,
    nj는 0 내지 3 의 정수를 나타내고, 점선은 이중결합일 수 있는 결합을 나타낸다].
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 임파구 침윤 억제작용에 기인하는 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 전신성 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 장기 특이적 자기면역질환 (단, I 형 당뇨병은 제외) 의 예방제 또는 치료제.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 만성 관절 류머티즘의 예방제 또는 치료제.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 연소성 관절 류머티즘의 예방제 또는 치료제.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 전신성 에리테마토서스의 예방제 또는 치료제.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 인슐린 저항성 개선물질을 유효성분으로서 함유하는 하시모또병의 예방제 또는 치료제.
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