CZ388598A3 - Léčivo proti autoimunní nemoci - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Léčivo na autoimunní nemoci, vyjma diabetes typ I, který obsahuje jako aktivní látku sloučeninu zlepšující resistenci inzulínu.

CZ 3885-98 A3 »4 4 44 « ro^gr/^-Torapcutick-é^pjootřodky na autoimunní nemoci * »

Oblast techniky

Předkládaný vynález se vztahuje k prostředkům pro léčbu nebo prevenci autoimunních nemocí (vyjma diabetes typu I) obsahující jako aktivní přísadu látku, která zlepšuje resistenci inzulínu, k jejich použití pro přípravu léčiv pro léčbu nebo prevenci autoimunních nemocí (vyjma diabetes typu I), nebo k způsobu léčby nebo způsobu prevence autoimunních nemocí (vyjma diabetes typu I) podáváním farmakologicky účinných množstvích těchto prostředků teplokrevným zvířatům.

Dosavadní stav techniky

Předpokládá se, že autoimunní nemoci jsou následkem imunitních odpovědí na látky vlastní tělu, které nejsou za běžných podmínek pozorovány, a které vznikají v patologickém stádiu, které je vyvoláno různými tkáňovými poruchami a/nebo funkčními poruchami. Autoimunní nemoci jsou všestranně klasifikovány do systematických autoimunní nemoci a organ-specifických autoimunní nemoci podle jejich charakteristiky. Typické příklady systematických autoimunních nemocí zahrnují lupus erythematodes a chronickou revmatickou artritidu. Na druhé straně typické příklady organ-specifických autoimunních nemocí zahrnují Hashimotovu nemoc a juvenilně vzniklý diabetes.

Mechanismus poruchy buněčné tkáně je převážně zařazován do mechanismu poruch způsobených protilátkami a imunitními komplexy (v odkazech nazýván jako „mechanismus poruchy způsobený humorální imunitou “ a mechanismus poruchy způsobený T-lymfocyty a dalšími buňkami (Buňky, které způsobují cytotoxicitu, v odkazech nazýván jako „ mechanismus poruchy způsobený buněčnou imunitou “)· Celkově vzato mechanismus poruchy způsobený humorální imunitou je považován za důležitý v systematických autoimunních nemocí, zatím co mechanismus poruchy způsobený buněčnou imunitou je považován za důležitý v organ-specifických autoimunních nemocí.

Avšak, z posledního vývoje imunologie je zcela jasné, že mechanismus poruchy způsobený buněčnou imunitou kromě cytotoxických buněk spočívá v první řadě v shromáždění lymfocytů blízko cílových buněk, které je následováno přímím kontaktem s cílovými buňkami a z toho vyplývajícího poškození cílových buněk, cytotoxické buňky taktéž uvolňují humorální činitele, jako jsou zánětlivé cytokinese (

* *>

Ω ->·«·*· _Λ ,β· ·· ··.·«· * * , „ • · · · · · ·« * * _Α -, , · • · · · · · · '· 2 ·’·’’··· · ···· · ·· · · · · ·

TNF, IL-1 a LT), jejichž prostřednictvím jsou nepřímo poškozené cílové buňky. Na druhé straně je zcela jasné, že mechanismus poruchy způsobený humorální imunitou je např. mechanismus „antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity“ (ADCC) v případě, kdy jsou uvolňování buňky jako lymfocyty zabijáci, neutrofily a destičky [Byourigakutaikei, Suppl. 1, pp. 91-105 (1995)j.

Tedy, cílový vnitřní orgán nebo cílový mechanismus poruchy orgánu v autoimunní nemocích, bez ohledu zda to jsou systematické autoimunní nemoci nebo organ-specifické autoimunní nemoci, invase cytotoxických buněk, která se primárně skládá z lymfocytů, jsou považovány za důležité termíny a podmínky, které zapříčiňují různé tkáňové a funkční poruchy. Z tohoto důvodu jsou látky, které inhibují invasi lymfocytů do výše zmíněného cílového vnitřního orgánu nebo cílového orgánu, užitečné jako prostředky pro prevenci a léčbu autoimunních nemocí.

Steroidní, nesteroidní protizánětlivé látky, imunosupresanty a další jsou v současné době používány v léčbě autoimunitních nemocí [Konnichinneboyoushishin, Igaku Shoin, p. 577 (1996)]. Dále prostředky, které inhibují produkci a činnost zánětlivých cytokináz jako TNFa a IL-, 1 jsou v současné době vyvíjeny. Dále, různé typy myších monokloních protilátek na buněčné adhezní faktory (jako ICAM-1 a ICAM-2) byly vyvíjeny za účelem inhibice invaze cytotoxických lymfocytů do cílového vnitřního orgánu nebo cílových orgánů. Terapeutické účinky těchto monokloních protilátek byly zaznamenány u různých animálních modelů jako myš DBA/A [Yagi. Et al., Diabetes, 44 744 (1995); Baron, et. al., J. Clin. Invest, 93, 1700(1994)]. Avšak žádný z těchto terapeutických prostředky nebo terapeutických způsobů neposkytuje adekvátní účinek a další jejich nevýhodou jsou vážné nepříznivé účinky. Proto tedy jsou žádané preventivní nebo terapeutické prostředky na autoimunní nemoci, které mají excelentní klinickou účinnost a nižší nepříznivé účinky.

Z posledních let jsou známé látky, které zlepšují resistenci inzulínu a jsou funkční jako preventivní a léčící prostředky na diabetes. Látky, které zlepšují resistenci inzulínu, jsou uváděni do souvislosti se zlepšeným účinkem poškozeného inzulínu navzdory přítomnosti endogenního inzulínu. Tyto látky, které zlepšují resistenci inzulínu, zahrnují široké rozmezí sloučenin. Typické příklady zahrnují thiazolidinedionové sloučeniny, oxazolidienediové sloučeniny, isoxazolidienediové sloučeniny a oxadiazolidienediové sloučeniny. Tyto látky jsou popsány v WO 94/01433 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 6-80667; Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 4-69383; WO 92/02520 (= Japanese Patent Application t ' , _Γ,.., „ „ , ... « * * 3«.« «·»·. ή” ·· · · · · ····. > „ . *·· ···· »♦·«- _η • · · · · · · · ' ¹ (Kohyo) No. Hei 6-500538); WO 91/07107 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 3170478 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 7-8862); U.S. Patent No. 5132317 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 3-90071); U.S. Patent No. 4897405 (= Japanese Patent Applicatian (Kokai) No. Hei 2-292272); WO 89/08651 (= Japanese Patent Application (Kokai) Na. Hei 1-272574); U.S. Patent Nos. 5061717, 5120754, 5223522 (= Japanese Patent Applicatian (Kokai) No. Hei 1272573); U.S. Patent Nos. 5002953, 5194443, 5232925, 5260445 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 1-131169); U.S. Patent No. 4918091 (= Japanese Patent Applicatian (Kokai) No. Sho 64-13076); U.S. Patent Nos. 4897393, 4948900 (=Japanase Patent Application (Kokai) No. Sho 64-56675 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-5832); U.S. Patent No. 4873255 (= Japanese Patent Application (Kakai) No. Sho 64-38090); U.S. Patent Na. 4703052 (=Japanese Patent Application (Kakai) No. Sho 61-271287 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-86953); U.S. Patent No. 4687777 (= Japanase Patent Applioation (Kokai) No. Sho 61-267580 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-31079); U.S. Patent No. 4725610 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 61-85372 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-66956); U.S. Patent No. 4572912 (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 60-51189 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 2-31079); U.S. Patent No. 4461902 (Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 58-118577 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 257546); U.S. Patent Nas 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 (= Japenese Patent Application (Kokai) Na. Sho 55-22636 = Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Sho 62-42903); EP 0708098A (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 948779); EP 0676398A (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 7330728); WO 95/18125; EP 074560dA; EP 0332332A (= Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 1-272574) a EP 0604983 A (= Japanese Patent Applicatian (Kakai) No. Hei 6-247945), atd. Dále ještě, symbol,,=“ kneboespondující patent nebo patenty.

Např. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetrachroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-dion ( v odkazech nazýván „troglitazon“) je thiazolidinový derivát, jehož aktivita zvyšuje účinky inzulínu a je znám jako prostředek používaný pro prevenci a léčbu diabetů [Fujiwara, et al., Diabetes, Vol. 37 p. 1498 (1988); Hofmann, C.A. et al., Diabetes Care, Vol. 15, p. 1075(1992)]. Navíc, protože tato sloučenina má antioxidační účinky,

9 ·· 4φ · « ·· to · -s τ * » ¹ 9 ζ to·· · · * ·♦··-» » . , - n • β · ···· ··· ·' , ······· ····«· ···«·· • · · · · · ·' ··· · ·· · ·· ·· je také popisována jako užitečný terapeutický lék na inzulínu závislé diabetes mellitus (diabetes typ I: IDDM) [Tounyoubyou, Vol. 37, No 2, pp 127-129 (1994)].

Avšak není známo, že troglitazon inhibuje tkáňovou invazi lymfocytů a tím by byl použitelný jako preventivní nebo terapeutické prostředky na autoimunní nemoci s výjimkou na inzulínu závislé diabetes mellitus (diabetes typ I). V současnosti se uvažuje jeli na inzulínu závislý diabetes mellitus typ autoimunnní nemoci. Ačkoli je známá pouze jedna práce, která naznačuje, že troglitazon je užitečný pro léčbu nebo prevenci na inzulínu závislé diabetes mellitus (diabetes typ I), ale tato práce ukazuje, že troglitazon je užitečný pro léčbu nebo prevenci na inzulínu závislé diabetes mellitus na základě antioxidačních účinků získaných touto látkou. Tyto známá fakta neříkají nebo nenavrhují troglitazon jako inhibitor tkáňové invaze lymfocytů a nebo je užitečnost pro preventivní a/nebo terapeutické prostředky na autoimunní nemoci (mimo diabetes typ I). Mimoto ačkoliv jsou známé další látky, které zlepšují resistenci inzulínu a jsou užitečné jako preventivní a léčící prostředky na diabetes, není o nich známo, že inhibují tkáňovou invazi lymfocytů.

Podstata vynálezu

Výsledkem seriozně vedeného výzkumu farmakologického účinku látek, které zlepšují resistenci inzulínu, předkládající vynálezci objevili, že tyto látky inhibují invazi lymfocytů do pankreatických β buněk. Po tomto objevu bylo také nalezeno, že tyto látky jsou užitečné jako preventivní nebo terapeutické prostředky (s výhodou terapeutické prostředky) na autoimunní nemoci (mimo diabetes typ I) a tím byl předložený vynález dovršen.

Totiž předložený vynález je užitečný pro preventivní nebo terapeutické prostředky na autoimunních nemocí (mimo diabetes typ I) jako na např. nemoci, které jsou klasifikovány jako systematické autoimunní nemoci takových jako systematická Iupus erythematodes, chronická revmatická artritida,,juvenilní revmatická artritida, Sjógrenův syndrom, systematická sklerosa, nemoc smíšená pojivové tkáně a dermatomyozitida; a nemocí které jsou klasifikovány jako organspecifické autoimunní nemoci jako jsou Hashimotova nemoc, primární myxedém, thyrotoxia, perniciózní anemie, vředovitá kolitida, autoimunní atrofická gastritida, idiopatická Addisonova nemoc, ženská neplodnost, Goodpastureův syndrom, akutní progresivní glomerulonefritida, myastenie gravis, myóza multiplex, pemfigus vulgaris, ··· · ·· · ·· ·· bulózní pemfigoid, sympatická oftalmie, sklerosa multiplex, autoimunní hemolytická anemie, idiopatická thrombocytopenická purpura, postmyokardialní infarkční syndrom, revmatická horečka, lupoidní hepatitida, primární biliární cirhóza, Behcetúv syndrom a Orestův syndrom.

Předložený vynález poskytuje prostředky pro léčbu nebo prevenci autoimunních nemocí (mimo diabetes typ I), které obsahují jako aktivní přísadu látku, která zlepšuje resistenci insulinu, dále poskytuje jejich použití pro přípravu léčiv pro léčbu nebo prevenci autoimunních nemocí (mimo diabetes typ I), nebo způsoby léčby a způsoby prevence autoimunních nemocí (mimo diabetes typ I) podáváním farmakologicky účinného množství teplokrevným zvířatům.

Předložený vynález se týká prostředky pro prevenci nebo léčbu autoimunních nemocí (mimo diabetes typ I). Aktivní látky v přísadě, které zlepšují resistenci insulinu zahrnují thiazolidinedionové sloučeniny, oxazolidinedionové sloučeniny, isoxazolidinedionové sloučeniny a oxadiazolidinedionové sloučeniny a s výhodou thiazolidinedionové sloučeniny. Dále farmaceuticky přijatelné soli thiazolidinedionových sloučenin atd., a jsou zahrnuty do výše zmíněných thiazolidinedionových sloučenin atd.

Do látek, které zlepšují resistenci insulinu jsou zahrnuty následující látky.

V Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 60-51189 [Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 2-31079], U.S. Patent No. 4572912 a European Patent No. 139421A, zde objevené.

(1 ) thiazolidinový derivát obecného vzorce (I)

[kde R^1a a R^2a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje vodíkový atom nebo C1-C5 alkylové skupiny, • « .-1 » Λ 'i t * · « ~ „ • · · * * ’ A • « « * · · ···♦·’. * . ·, q ··· »··· · · · » • · · · · ··'»·· « ··« « ·· · ·* ·*

R^J reprezentuje vodíkový atom, C_rC₆ alifatickou acyl skupinu, C₆-C₈ cycloalkylkarbonylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, které mohou mít substituent ( substituent je C1-C4 alkyl, C_rC₄ alkoxy, nebo hydroxy skupina, halogenový atom, nebo amino, mono- C_rC₄ alkylamino, di- C-1-C4 alkylamino nebo nitro skupina), 4- to 7 členná heterocyklickou acyl skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybraných ze skupiny heteroatomů, která obsahuje dusíkový, kyslíkový a sírový atom, fenylacetylovou skupinu, a fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylou nebo fenylpropionylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním halogenovým atomem, cinnamoylovou skupinu, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R^4a a R^5a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje vodíkový atom nebo C1-C5 alkylové skupiny, nebo C1-C5 alkoxy skupiny, nebo R^4a a R^5a společně representují C1-C4 alkylenedioxyovou skupinu,

Y^a a Z^a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje kyslíkový atom nebo imino skupinu, a n^a je 1 až 3] nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeniny obecného vzorce (I), jsou detaily o povaze R^1a, R^2a, R^3a, R^4a, R^5a, Y^a, Z^a a n^a, o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou popsány níže:

(2) ta v které, R^1a je C1-C4 alkyl skupina, (3) ta v které, R^2a je vodíkový atom nebo C/-C3 alkyl skupina, ta v které R^3a je vodíkový atom, C1-C4 alifatická acyl skupina, nesubstituované benzoylová nebo naftoylová skupina nebo C2-C4 alkoxykarbonylová skupina, (5) ta v které, R^4a je C/-C4 alkyl skupina, (6) ta v které, R^5a je vodíkový atom nebo C/-C3 alkyl skupina (7) ta v které, R^1a je C1-C4 alkyl skupina,

R^2a je vodíkový atom nebo C/-C3 alkyl skupina,

R^3a je vodíkový atom, C₁-C₄ alifatická acyl skupina, nesubstituované benzoylová nebo naftoylová skupina nebo C₂-C₄ alkoxykarbonylová skupina,

R^4a je C_rC4 alkyl skupina a

R^5a je vodíkový atom nebo CÁ-C3 alkyl skupina, ·· Z··· ··«·' . .<-*) • · · · · · ♦fc··’’ , ’ „ . > * • · · · · · · fc · · · . ₅ Λ fc fcfcfc· fc · ······ ······ „ _ • fc · · · · ’ ’·^Λ ··· « »· · ·· «· (8) ta v které, R je vodíkový atom, nebo acetylová, benzoylová nebo ethoxykarbonylová skupina, (9) ta v které, R^1a je C1-C4 alkyl skupina,

R^2a je vodíkový atom nebo C^-Ca alkyl skupina,

R^3aje vodíkový atom, nebo acetylová, benzoylová nebo ethoxykarbonylová skupina,

R^4a je C1-C4 alkyl skupina a

R^5a je vodíkový atom nebo CÁ-C3 alkyl skupina, (10) ta v které, R^1a je methylová skupina, (11) ta v které, R^2a je vodíkový atom nebo methylová skupina, (12) ta v které R^3a je vodíkový atom, nebo acetylová, nebo ethoxykarbonylová skupina, (13) ta v které R^4a je methylová nebo t-butylová skupina, ta v které R^5a je vodíkový atom nebo methylová skupina, ta v které R^1a je methylová skupina,

R^2a je vodíkový atom nebo methylová skupina,,

R^3a je vodíkový atom, nebo acetylová, nebo ethoxykarbonylová skupina,

R^4a je methylová nebo t-butylová skupina, a

R^5a je vodíkový atom nebo methylová skupina, (16) ty, které byly vybrány z

i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine~2,4 dion (troglitazon), ii) 5-[4-(6-hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2.4- dion, iii) 5-[4-(6-hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyljthiazolidine-2,4-dion, iv) 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidine-2,4-dion,

v) 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidine2.4- dion a vi) 5-[4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyljthiazolidine-2,4-dion.

(II) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 61-267580 [Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-66956] a U.S. Patent No. 4687777 byl objeven * «

8·· λ r η ί» « ·· *· * _Λ ' ’ « β s β • · · ♦ ^β ' _Λ „ ,*'·>>>

··· ···· · · · ' _Ί η «····«· ······ ······ • · · · · · · '

9 · · · » ·· ·♦ thiazolídinový derivát vzorce (II):

ο (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Detaily o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin vzorce (II) , a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (II) jsou popsány níže:

(2) vybrané sloučeniny

i) 5-{4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion, ii) 5-{4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion, iii) 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion (dále nazývaný pioglitazon), a iv) 5-{4-[2-(6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion.

(III) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Sho 61-271287 [Japanese Patent Publication (Kokoku) No. Hei 5-86953] a U.S. Patent No. 4703052 je popsána

Λ β ··· · · · · · · · * , «•••«φ·······*···** • · · · · · · »·· · · · * ♦ · · · [kde přerušovaná čára representuje jednoduchou vazbu nebo žádnou vazbu, n^c je

0, 1 nebo 2, X^c je O, S, S=O nebo S(=O)(=O), R^c je H, CH3 nebo C2H5, R1^c je nezávisle na sobě H, C5-C₇ cykloalkyl, C₆-C₈ methylcykloalkyl, pyridyl, thienyl, furyl, naftyl, p-bifenylyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, C₆H₄W^2c [kde W^2c je H, OH, F, Cl, Br, CrC4 alkyl, CVC4 alkoxy nebo C-i-C4 thioalkyl] nebo alk- W^1c [kde alk je C1-C6 alkylen, ethyliden nebo isopropyliden, W^1c je H, OH, CrC₄ alkoxy, Ci-C₄ thioalkyl, pyridyl, furyl, thienyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, naftyl, C₅-C₇ cykloalkyl nebo C₆H₄W^2c], R^2cje H nebo CH3, R^3cje H, Ci-C6 alkyl, C₆H₄W^2c nebo benzyl, R^4c je H, v případech, kde R^1e a R^2c jsou spojeny a tvoří C4-C6 alkylen, jak R^3c tak R^4c jsou H, v případech, kde R^3c a R^4g jsou spojeny a tvoří Ο4-Οβ alkylen, R^1c a R^2c jsou H, v případech, kde R^2c a R^3c jsou spojeny a tvoří C₃-C₄ alkylen, a R^1c a R^4c jsou H], nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeniny obecného vzorce (III), jsou detaily o povaze R^1c, R^2c, R^3c, W^1c, W^2c, a alk, o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (III), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (III) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1) , kde R^c je H, přerušovaná čára není vazbou a n^c je 0 nebo 1, (3) ta, která byla popsána v (2) , kde R^2c, R^3c a R^4c jsou H, R^1c je H, cyklohexyl, C6H4W^2c [kde W^2c je H, F, Cl, Br, CH3 nebo CH₃O) nebo alk-W^1c [kde alk je CVC4 alkylen, ethyliden nebo isopropyliden a W^1c je H, OH, Ci-C4 alkoxy, cyklohexyl nebo C₆H₄W^2c], (4) ta, která byla popsána v (3), kde X^c je O, R^1c je cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fluorobenzyl, C_rC₄ alkyl, hydroxymethyl, methoxymethyl nebo ethoxyethyl, (5) ta, která byla popsána v (4), kde R^1c je benzyl, (6) ta, která byla popsána v (5) kde jsou 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzofuran-5yl)methyl]thiazolidine-2,4-dion, 5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6yl)methyl]thiazolidine-2,4-dion (dále nazývaný englitazon) nebo jejich sodné soli (7) ta, která byla popsána v (2) , kde R^Zc a R^3c jsou spojeny a tvoří (CH2)₄, R^1c a R^4c jsou H, a X^c je O

..

• · Β · ·· » * · *· (8) ta, která byla popsána v (2), kde (a) R^1c a R^2c jsou spojeny a tvoří (CH2)_S, R^3c a R^4c jsou H, a X^c je O nebo (b) R^3c a R^4c jsou spojeny a tvoří (CH2)₅, R^1c a R2^C jsou H, a X^cje O a (9) ta, která byla popsána v (3) , kde n^c je 0, R^1c je H, CH₃ nebo benzyl, a X^c je S nebo S(=O)(=O).

(IV) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 1-131169, U.S. Patent Nos. 5002953, 5194443, 5232925 a 5260445 je objevena (1) sloučenina obecného vzorce (IV):

(IV)

NH [kde A^1d representuje výhodně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu, R^1d representuje vodíkový atom, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu (kde arylová část je substituovaná nebo je substituovaná) nebo výhodně substituovanou arylovou skupinu;

Jak R^2d tak R^3d representují vodík nebo R^2d a R^3d jsou spojeny a tvoří vazbu; A^2d representuje benzenový kruh, který nemá celkem víc než 5 substituentů; a n^d je 2 až θ] nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (IV), jsou detaily o povaze A^1d, R^1d, R^2d, R^3d, A^2d, n^d, o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (IV), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1) , kde A^1d representuje výhodně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním kruhem, nebo s kondensovaným kruhem, který obsahuje 4 nebo méně heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku » « • * · (3) ta, která byla popsána v (1) nebo (2) , kde A^1d representuje skupiny obecných • · ·

vzorců (a), (b) nebo (c):

[kde jak R^4d tak R^5d nezávisle na sobě representují vodíkový atom, alkylovou skupinu nebo výhodně substituovanou arylovou skupinu, nebo v případech kdy jak

R^4d tak R^5d jsou ve vazbě s atomem uhlíku můžou společně zformovat benzenové jádro s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny a dále každý atom uhlíku, který je ve vazbě s R^4d tak R^5d může být substituován i nesubstituován; a X^d v strukturním motivu obecného vzorce (a) representuje kyslík nebo síru], (4) ta, která byla popsána v (3) kde jak R^4d tak R^5d nezávisle na sobě representují vodíkový atom, alkylovou skupinu nebo výhodně substituovanou fenylovou skupinu, (5) ta, která byla popsána v (3) kde R^4d a R^5d společně representují skupinu obecného vzorce (d):

(kde jak R^4d tak R^5d nezávisle na sobě representují vodíkový atom, halogen, výhodně substituovaný alkyl nebo alkoxyl), (6) ta, která byla popsána v (5) kde jak R^4d tak R^5d representují vodík, (7) ty které byly popsány v (1) až (6) kde A^2d representuje skupinu obecného vzorce (e):

(kde R^4d a R^5d nezávisle na sobě representují vodíkový atom, halogen, výhodně substituovaný alkyl nebo alkoxyl), .

► 0 0 0 » 0 0 0

000 000 (8) (9) ·

ta, která byla popsána v (5) kde R^4d a R^5d representují vodík, ta, která byla popsána v (1) obecného vzorce (f):

ο [A^1d, R^1d, R^2d, R^3d a n^d mají ten samý význam jako v (IV) dle ( 1 ), a R^8da R^9d mají ten samý význam jak byl definován pro obecný vzorec (e) dle (7)] nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

(11) ty, které byly popsány v (1) až (9) kde n^d je 2 až 3, (12) ty, které byly popsány v (1) až (10) kde R^1d representuje methylovou skupinu (12) ta, která byla popsána v ( 1 ) a vybraná z

i) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-benzothiazoIyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin

-2,4-dion, ii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin

-2,4-dion, iii) 5-{4-[2-(N-methyi-N-(2-[4,5-dimethylthiazolyl)]amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-{4-(2-(N-methyl-N-(2-thiazolyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4 dion,

v) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4-fenylthiazolyl])amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4-fenyl-5-methylthiazolyl])amino)ethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-{4-(2-(N-methyl-N-(2-í4-methyl-5-fenylthiazolyl])amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, riii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[5-fenyloxazolyl])amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,

x) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4,5-dimethyloxazolyl])amino)ethoxy]benzyl}:hiazolidin-2,4-dion, <) 5-{4-[2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, <i) 5-{4-[2-(N-acetyl-N-(2-pyrimidiny!)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,400 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0000 00 0 0000 0 00· 000

0 0 ·· * ·

000 0 00 · ·· ·· dion, xii) 5-{4-[2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion, xiii) 5-{4-[3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy]benzyl}thiazolidin -2,4-dion, a xiv) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (dále nazývaný BRL-49653), (13) ta, která byla popsána v (1) kde je 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (BRL-49653).

Ve výše uvedených (2) až (11), jsou detaily o povaze, R^4d, R^5d, R^6d, R^7d, R^8d a R9^d, popsány ve výše zmíněných publikacích.

(V) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 9-48779 a European Patent

No. 708098A, je popsán (1) oximový derivát obecného vzorce (V):

1e —ε'N—O—R^2e-Y'

3e (V) [kde

R^1e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku,

R^2e representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 až 6 atomů uhlíku,

R^3e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, halogenový atom, nitro skupinu, amino skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec mono-alkylarhino skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec dialkylamino skupiny, kde alkyly mohou být stejné nebo rozdílné a mají má 1 až 4 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku nebo aralkyl skupinu která má 7 až 12 atomů uhlíku, ft « · » · Id·»* ·»»· ’ ·· « · * « · · · · • · · ···· »·«· • ···· · » · ···· « ««· ··« • · · » · · · ··· ♦ ·· · ♦« ·♦

X^e representuje aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty a nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která může mít 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec atkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) halogenový atom, (xi) a nitro skupinu, (xii) amino skupinu, (xiii) lineární nebo rozvětvený řetězec monoalkylamino skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (xiv) lineární nebo rozvětvený řetězec dialkylamino skupiny, kde alkyly mohou být stejné nebo rozdílné a mají má 1 až 4 atomů uhlíku, (xv) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xvi) aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít substituent β, (xvii) aryloxy skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku , které mohou mít substituent β, (xviii) arylthio skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku , které mohou mít substituent β, (xix) an arylsulfonyl skupiny, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít substituent β, (xx) arylsulfonylamino skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít substituent β (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), (xxi) aromatickou heterocyklickou skupinu, (xxii) aromatickou heterocyklyloxy skupinu, (xxiii) aromatickou heterocyklylthiovou skupinu, (xxiv) aromatickou heterocyklylsulfonylovou skupinu, nebo (xxv) aromatickou heterocyklysulfonylaminovou skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Substituent β representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy 1 až 4 atomů • fefefe • fe · ·9 fefe····· ·· fe • fefe ·«······ ··· • fefefe ·· · M fefe · · fe ·····«···· fe «« · · · ···· fe fefefe · fefe · fe······ fefe fefe ··· • · · * • fefe · • fefe fe •fefe ··· uhlíku, halogenový atom lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku.

Y^e representuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce >N-R^4e (kde R^4e representuje vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku nebo lineární nebo rozvětvený řetězec acyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku), a

2^e representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou skupinu, 2,4dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu nebo 3,5dioxooxadiazolidÍn-2-ylmethylovou skupinu] nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (V), jsou detaily o povaze R¹®, R^2e, R^3e, R^4e, α, β, X^e, Y^e a Z^e , o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (V), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (V) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1) kde R^1e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (3) ta, která byla popsána v (1) kde R^1e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 3 atomů uhlíku, (4) ta, která byla popsána v (1) kde R^1e representuje vodíkový atom methylovou nebo ethylovou skupinu, (5) ta, která byla popsána v (1) kde R^1e representuje methylovou nebo ethylovou skupinu, (6) ta, která byla popsána v (1) kde R^2e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 až 5 atomů uhlíku, (7) ta, která byla popsána v (1) kde R^2e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 až 3 atomů uhlíku, (8) ta, která byla popsána v (1) kde R^2e representuje ethylenovou, trimethylenovou nebo methylethylenovou skupinu, (9) ta, která byla popsána v (1) kde R^2e representuje ethylenovou skupinu, (10) ta, která byla popsána v (1) kde R^3e representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxy skupinu, která má 1 až 2 atomů uhlíku, alkylthio skupinu, která má 1 až 2 atomů uhlíku,nebo atom halogenu, (11) ta, která byla popsána v (1) kde R^3e representuje vodíkový atom

Λ Λ ♦ ·· »··· ··♦· • ··*·«· »····» ♦·· ··· • · · · · · · ··* » «· · ·· ·· (12) ta, která byla popsána v (1) kde X^e representuje aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty α nebo 5-ti až 10-ti členný aromatickou heterocyklickou skupinu (obsahuje 1 nebo 2 kruhy), která má 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které mohou mít 1 až 3 substituenty a.

Substituent α representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) halogenový atom, (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu, která může mít substituent β, (xiii) fenoxy skupinu, která může mít substituent β, (xiv) fenylthio skupinu, která může mít substituent β, (xv) skupinu, která může mít substituent β, (xvi) fenylsulfonylamino skupinu, která může mít substituent β (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku)., (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Substituent β representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny 1 až 4 atomů uhlíku, halogenový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku.

(13) ta, která byla popsána v (1) kde X^e representuje aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty α nebo a 5-ti až 10-ti členný aromatickou heterocyklickou skupinu (obsahuje 1 nebo 2 kruhy), která má 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které mohou mít 1 až 3 substituenty a.

·· ί -, · · · ···· ·« · ι/··· ···· . „ ··· ···· ···· • ···· « · · 9999 9 999 999 • · · · · · · ··· 9 9 9 9 9 9 9 9

Substituent α representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) atom fluoru, chloru, nebo bromu (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu, která může mít substituent β, (xíii) fenoxy skupinu, která může mít substituent β, (xiv) fenylthio skupinu, která může mít substituent β, (xv) fenyisuifonyl skupinu, která může mít substituent β, (xvi) fenylsulfonylamino skupinu, která může mít substituent β (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku)., (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Substituent β representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny 1 až 4 atomů uhlíku, halogenový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku.

(14) ta, která byla popsána v (1) kde X^e representuje fenyl, naftyl, imidazolyl,oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) • · 18··· ···» ··· · · · ···· .

• · · ···· ··«· ’ « ··«· « · ··«·· « ··· ·»« • · · · · · · ··« · ·· » ·· ·« lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) atom fluoru, chloru, nebo bromu (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiii) fenoxy skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiv) fenylthio skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xv) fenylsulfonyl skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xvi) fenylsulfonylamino skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem a atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

(15) ta, která byla popsána v (1) kde X^e representuje fenyl, naftyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent α representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) methylenedioxy, benzyloxy, fenethyloxy nebo naftylmethoxy skupinu, (vii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) atom fluoru, chloru, nebo bromu (x) benzyl skupinu, (xi) fenyl skupinu, (fenylová ···«·«· ·····« ····«· • · · · · · · • flfl fl flfl fl flfl flfl skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xii) fenoxy skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiii) fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, ísoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino nebo N-methylpyridylsulfonylamino skupinu, a/nebo (xiv) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), (16) ta, která byla popsána v (1) kde X^e representuje fenyl, naftyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku (ii) trifluormethyl, difluormethyt, fluormethyl, hydroxy, formyloxy nebo acetoxy skupinu, (iii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku, (iv) methylenedioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl skupinu, (v) atom fluoru, chloru, nebo bromu (vi) benzyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3,4-methylenedioxyfenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino a/nebo N-methylpyridylsulfonylamino skupinu, (17) ta, která byla popsána v (1), kde X® representuje fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, acetoxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylenedioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl skupinu, atom chloru nebo benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino a/nebo Nmethylpyridylsulfonylamino skupinu, (18) ta, která byla popsána v (1), kde X® representuje fenylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty a.

··· · ·· · ·· ··

Substituent a representuje methyl, hydroxy nebo acetoxy skupinu, atom chloru nebo benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, Nmethylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio a/nebo pyridylsulfonyl skupinu, (19) ta, která byla popsána v (1), kde X® representuje pyridylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje methoxy, ethoxy, isopropoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino a/nebo N-methylfenylsulfonylamino skupinu, (20) ta, která byla popsána v (1), kde Y® representuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce >N-R^4e (kde R^4e representuje vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkanoyl skupiny, která má 2 až 5 atomů uhlíku), (21) ta, která byla popsána v (1), kde Y® representuje atom kyslíku, (22) ta, která byla popsána v (1), kde Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin 5-ylmethylovou skupinu, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu nebo 3,5 dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou skupinu, (23) ta, která byla popsána v (1), kde Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5 ylmethylovou skupinu nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, (24) ta, která byla popsána v (1), kde Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethylovou skupinu, (25) ta, která byla popsána v (1), R¹® representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku;

R²® representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 to 5 atomů uhlíku;

R³® representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 2 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 2 atomů uhlíku, halogenový atom;

X® representuje aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty a nebo a 5-ti až 10-ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (obsahuje 1 nebo 2 kruhy), která má 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které mohou mít 1 až 3 substituenty a.

• · 21 ·» · ·· ·« ’ ’ «·· ··· · · · » ··· ···· ···· « ·*·» · · ····· · »·· ··· • · · · · · · ··· · »· · ·· ··

Substituent α representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) atom halogenu (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu, která může mít substituent β, (xiii) fenoxy skupinu, která může mít substituent β, (xiv) fenylthio skupinu, která může mít substituenty, (xv) fenylsulfonyl skupinu, která může mít substituent β, (xvi) fenylsulfonylamino skupinu, která může mít substituent β (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku)., (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Substituent β representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny 1 až 4 atomů uhlíku, halogenový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku.

Y® representuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce >NR^4e (kde R^4e representuje vodíkový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkanoyl skupiny, která má 2 až 5 atomů uhlíku); a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, 2,4dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu nebo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ylmethylovou skupinu, '» *>

• · · · ·*„ β · · Β Β fl • · · · · ·- · .,· ·· Β -) • ······ Β ·>#* Β- ΒΒΒ ΒΒΒ • · · Β · » Β • Β · · ·· Β ΒΒ ΒΒ (26) ta, která byla popsána v (1), R^1e representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku;

R^2e representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 to 5 atomů uhlíku;

R^3e representuje vodíkový atom;

X^e representuje aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou mít 1 až 3 substituenty a nebo a 5-ti až 10-ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu (obsahuje 1 nebo 2 kruhy), která má 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které mohou mít 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) atom fluoru, chloru, bromu (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu, která může mít substituent β, (xiii) fenoxy skupinu, která může mít substituent β, (xiv) fenylthio skupinu, která může mít substituent β, (xv) fenylsulfonyl skupinu, která může mít substituent β, (xvi) fenylsulfonylamino skupinu, která může mít substituent β (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku)., (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Substituent β representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny 1 až 4 atomů uhlíku, halogenový atom, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku.

Y^e representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu nebo 2,4dioxooxazolÍdin-5-ylmethylovou skupinu (27) ta, která byla popsána v (1), kde R¹® representuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 3 atomů uhlíku;

R²® representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenové skupiny, která má 2 to 3 atomů uhlíku;

R³® representuje vodíkový atom;

X® representuje fenyl, naftyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vi) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenedioxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (vii) aralkyloxy skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (x) atom fluoru, chloru, bromu (xi) aralkyl skupinu, která má 7 až 12 atomů uhlíku, (xii) fenyl skupinu (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiii) fenoxy skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiv) fenylthio skupinu(fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xv) fenylsulfonyl skupinu (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xvi) fenylsulfonylamino skupinu (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem a atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku)., (xvii) furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio nebo pyridylsulfonyl skupinu, (xviii) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může a rs

Z Μ · · · • · · · · · · ; · · ♦ to • «····· ······ ··· «to* • · · · · · · • toto · to· β · · · * být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku), a/nebo (xix) a pyridylsulfonylamino skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku).

Y® representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu (28) ta, která byla popsána v (1), kde R^1e representuje vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu;

R²® representuje ethylenovou, trimethylenovou nebo methylethylenovou skupinu;

R³® representuje vodíkový atom;;

X® representuje fenyl, naftyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku, (ii) lineární nebo rozvětvený řetězec halogenoalkyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (iii) a hydroxy skupinu, (iv) lineární nebo rozvětvený řetězec acyloxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (v) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (ví) methylenedioxy, benzyloxy, fenetyloxy nebo naftylmethoxy skupinu, (vii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku, (viii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylsulfonyl skupiny, která má 1 až 4 atomů uhlíku (ix) atom fluoru, chloru, nebo bromu (x) benzyl skupinu, (xi) fenyl skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xii) fenoxy skupinu, (fenylová skupina je substituovaná methylem, trifluormethylem, methoxylem, fluorem nebo methylenedioxylem), (xiii) fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyl, pyridylsulfonylamino nebo N-methylpyridylsulfonylamino skupinu, a/nebo (xiv) imidazolyl skupinu (atom dusíku aminoskupiny může být substituován lineárním nebo rozvětveným řetězcem alkyl skupiny, která má 1 až 6 atomů uhlíku),

Y® representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu , (29) ta, která byla popsána v (1), kde R¹® representuje vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu;

3 3 » *3 Ί 3 3 η • 3 · Ί <3 < · 3 « 3 · 3 Ο 3 33 3

33333 3* 333-333 « 3 7 3 -ι · ·

3 33 33

R²® representuje ethylenovou, trimethylenovou nebo methylethylenovou skupinu;

R^3e representuje vodíkový atom;

X® representuje fenyl, naftyl, pyridyl, indolyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny jsou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje (i) lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku (ii) trifluormethyl, difluormethyl, fluormethyl, hydroxy, formyloxy nebo acetoxy skupinu, (iii) lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 3 atomy uhlíku, (iv) methylenedioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl skupinu, (v) atom fluoru, chloru, nebo bromu (vi) benzyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-triřluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4fluorfenyl, 3,4-methylenedioxyfenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyi, pyridylsulfonylamino a/nebo N-methylpyridylsulfonylamino skupinu;

Y^e representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu ,

30) ta, která byla popsána v (1), kde R^1e representuje vodíkový atom, methylovou íebo ethylovou skupinu;

R^2e representuje ethylenovou skupinu R^3e representuje vodíkový atom;

(® representuje fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl nebo isochinolyl skupinu a tyto skupiny sou vhodně substituovány 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje methyl, ethyl, isopropyl, trifluormethyl, hydroxy, acetoxy, nethoxy, ethoxy, isopropoxy, methylenedioxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, nethylsulfonyl, ethylsulfonyl skupinu, atom chloru nebo benzyl, fenyl, fenoxy, enyltbio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, N-methylfenylsulfonylamino, pyridyl, yridyloxy, pyridylthio, pyridylsulfonyi, pyridylsulfonylamino a/nebo Nlethylpyridylsulfonylamino skupinu;

Y® representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu

31) ta, která byia popsána v (1), kde R^1e representuje methylovou nebo ethylovou kupinu;

·· ·

R^2e representuje ethylenovou skupinu R^3e representuje vodíkový atom;

X® representuje fenylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje methyl, hydroxy nebo acetoxy skupinu, atom chloru nebo benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino, Nmethylfenylsulfonylamino, pyridyl, pyridyloxy, pyridylthio a/nebo pyridylsulfonyl skupinu;

Y® representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu (32) c representuje methylovou nebo ethylovou skupinu;

R^2e representuje ethylenovou skupinu R^3e representuje vodíkový atom;

X® representuje pyridylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty a.

Substituent a representuje methoxy, ethoxy, isopropoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, benzyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfonylamino a/nebo N-methylfenylsulfonylamino skupinu;

Y^e representuje atom kyslíku; a

Z® representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu a (33) ta, která byla popsána v (1) a vybraná z

i) 5-[4-[2-[[[1-(4-bifenylyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, ii) 5-[4-[2-[[[1-(4-fenylsulfonylfenyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxyj benzyljthiazolidin-2,4-dionu, iii) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu (dále nazývaný sloučenina A), iv) 5-[4-[2-[[[1-[4-(3-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy}ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu,

v) 5-[4-[2-[[[1-[4-(4-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, vi) 5-[4-[2-[[[l-(2-fenyl-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, vii) 5-[4-[2-[[[1-(2-methoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu, « · 4 4 4' ⁶ <42···· · · · · ·<··.;·;

• · · · · · ·* 2· · ·, ·ι • ···· 4 · 44 <4 4 4® 444 ··· • · 4 4 °4' ' 4 4

444 4 44 · 44 44 viií) 5-[4-[2-[[[1-(2-ethoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, ix) 5-[4-[2-[[[1-(2-isopropoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl] thiazolidin-2,4-dionu a

x) 5-[4-[2-[[[1-(2-benzyl-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu.

(VI) V W095/18125 byl objeven (1) isoxazolidinedionový derivát obecného vzorce (VI):

[kde R^f representuje vhodně substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, vhodně substituovanou cykloalifatickou uhlovodíkovou skupinu, vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu, vhodně substituovanou kondenzovanou heterocyklickou skupinu nebo skupinu následujícího obecného vzorce:

_R3f

R^1f-x^f (kde R^1f representuje vhodně substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, vhodně substituovanou cykloalifatickou uhlovodíkovou skupinu, vhodně substituovanou heterocyklickou skupinu, vhodně substituovanou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, R^2f a R^3f jsou stejné nebo od sebe odlišné a representují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a X^f representuje atom kyslíku , atom síry nebo sekundární aminovou skupinu), R^4f representuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R^5f representuje nižší alkylovou skupinu a P^Ť a Q^f representují atom vodíku nebo P^f a Q^f spolu representují vazbu] nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (VI), jsou detaily o povaze R^f, R^1f, R^2f, R^3f,

R^4f, R^sf, P^f a Q^f o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin • 9 ·' ·· ·· „ i · ·. ·'

obecného vzorce (VI), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VI) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1), kde R^4f je atom vodíku a R^5f je nižší alkylová skupina, (3) ta, která byla popsána v (2), kde R^f je vhodně substituovaná fenylová skupina, vhodně substituovaná 5ti- nebo 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, které byly vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, nebo vhodně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, v které je výše uvedená aromatická heterocyklická skupina zkondenzovaná z benzenovým kruhem, (4) ta, která byla popsána v (3), kde R^f je fenylová skupina, 5ti- nebo 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, které byly vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, v které je výše uvedená aromatická heterocyklická skupina zkondenzovaná z benzenovým kruhem, (5) ta, která byla popsána v (3), kde R^f je fenylová skupina, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, v které 5ti- nebo 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje atom síry, je zkondenzovaná z benzenovým kruhem, (6) ta, která byla popsána v (2), kde R^f je fenylová, benzothienylová nebo 1methyl-1 -(2-pyridylthio)methylová skupina, (7) ta, která byla popsána v (2), kde R^f je fenylová skupina, (8) ta, která byla popsána v (2), kde R^f je skupina obecného vzorce:

(9) ta, která byla popsána v (8), kde R^f je vhodně substituovaná fenylová skupina, vhodně substituovaná 5ti- nebo 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, které byly vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, (10) ta, která byla popsána v (8), kde R^f je 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, které byly vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, ·· fc ’ #· ·· '· _w · · · * é · · ·' • · · · ♦ < ' · · ·’ ·' ···· · · · ·<·· · ··· ··· • ·· « ·· ·· (11) ta, která byla popsána v (8), kde R^f je 6ti-členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje atom dusíku, (12) ta, která byla popsána v (8), kde R^f je pyridylová skupina, (13) ta, která byla popsána v (1) a vybraná z

i) 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5 isoxazolidinedionu, ii) 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]-3,5 isoxazolidinedionu, iii) 4-[4-[2-(2-benzothienyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5 isoxazolidinedionu a iv) 4-[4-[2-[5-methyl-[2-(2-pyridylthio)ethyl-4-oxazolyi)ethoxy]benzyl]-3,5 isoxazolidinedionu.

(VII) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 7-330728 a European Patent No. 676398A byla objevena (1) heterocyklická sloučenina obecného vzorce (VII):

[kde

X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, azaindolovou skupinu, azaindolinoviu skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány,

Y⁹ representuje atom kyslíku nebo síry,

Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5 ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxazolidin-2ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu,

R⁹ representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent(b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupiny, ·· ··· ·· ··· ·«· ·»· ·«* ·· · ···· ·· ·♦· · • · ·« Μ · «*««· · • ····· ·· ·»·· • · ·*···«· ··*·· • > ··«·*· · ·· ···· «0· « ·· ···· · ·· «·· ·· která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatické acyl skupiny, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatické acyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku) nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, m⁹ je 1 až 5.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupiny, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatické acyl skupiny, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatické acyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, která má alespoň jeden substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku] nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (VII), jsou detaily o povaze R⁹, X⁹, Y⁹, Z⁹, R⁴', substituentu (a), substituentu (b), substituentu (c), m⁹, o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (VII), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, azaindolovou skupinu, azaindolinoviu skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy .1 A skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, která má alespoň jeden substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c).

(3) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro • 0

0 0

0 0 • 0 0 0«

0

0 0 • 0 0 * · · · · · „ • · 0 0 · ··.·., • · 00···· 00 0 ··.·..

• « · * · ♦ · 0 * · 0 0 skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c).

(4) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, imidazopyridinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má 1 až 3 substituenty (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má 1 až 3 substituenty (c).

(5) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu a imidazopyridinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenyl skupinu, • · (6) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje imidazopyridinovou skupinu a tato skupina má 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Substituent (a) representuje methylovou, ethylovou, isopropylovou, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo benzyloxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, nebo fenylthio, methylthio, ethylthio nebo fenyl skupinu, (7) ta, která byla popsána v (1), kde R⁹ representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo atom halogenu, (8) ta, která byla popsána v (1), kde R⁹ representuje atom vodíku, methoxy, ethoxy skupinu a atom fluoru nebo chloru, (9) ta, která byla popsána v (1), kde R⁹ representuje atom vodíku nebo methoxy skupinu, (10) ta, která byla popsána v (1), kde R⁹ representuje atom vodíku, (11) ta, která byla popsána v (1), kde Y⁹ representuje atom kyslíku, (12) ta, která byla popsána v (1), kde Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazoIidin-5 ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-yimethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5ylmethylovou skupinu, (13) ta, která byla popsána v (1), kde Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5ylidenylmethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu, (14) ta, která byla popsána v (1), kde Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl, (15) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, azaindolovou skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 áž 3 substituenty (a), které budou dále popsány,

Y⁹ representuje atom kyslíku nebo síry,

Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin5-ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxazolidin-2ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu,

R⁹ representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu m⁹ je 1 až 5.

fl · • ••fl • * • flfl * • flflfl^ flfl ·>

► · · ' · f · é ·' · ··· ··· fl · • fl ··

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c).

(16) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány,

Y⁹ representuje atom kyslíku,

Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethylovou, nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou,

R⁹ representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu m⁹ je 1 až 5.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje fl fl • · » • flfl • fl··· • · •flfl* * ·· ·« , • flfl _a ···,·, • · · ♦ „ ’ ·.··',·. • ·····,♦ ··· ···• flfl· · ·· · ·· flfl lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má alespoň jeden substituent (c).

(17) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, indolinovou skupinu, imidazopyridinovou skupinu nebo imidazopyrimidinovou skupinu a tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány,

Y⁹ representuje atom kyslíku,

Z⁹ representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, nebo 2,4dioxothiazolidin-5-ylmethylovou,

R⁹ representuje atom vodíku, methoxy, ethoxy skupinu a atom fluoru nebo chloru, m⁹ je 1 až 5.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má alespoň 1 substituent (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, • · která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má 1 až 3 substituenty (c).

(18) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje indolovou skupinu, nebo imidazopyridinovou skupinu tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány,

Y⁹ representuje atom kyslíku,

Z⁹ representuje a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

R⁹ representuje atom vodíku nebo methoxy skupinu, m⁹ je 1 až 5.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenyl skupinu, (19) ta, která byla popsána v (1), kde X⁹ representuje imidazopyridinovou skupinu a tato skupina má 1 až 3 substituenty (a), které budou dále popsány.

Y⁹ representuje atom kyslíku,

Z⁹ representuje a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

R⁹ representuje atom vodíku, m⁹ je 1 až 5.

Substituent (a) representuje methylovou, ethylovou, isopropylovou, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo benzyloxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, nebo fenylthio, methylthio, ethylthio nebo fenyl skupinu, (20) ta, která byla popsána v (1) a vybraná z

i) 5-{4-(3-methylimidazo[4,5-bjpyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4dionu, ii) 5-[4-(5-chlor-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2,4-dionu, iii) 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, iv) 5-[4-(5-hydroxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-237 ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu,

v) 5-[4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, vi) 5-[4-(5-isopropoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a vii) 5-[4-(1-methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion.

(Vlil) V European Patent No. 745600A byla popsána (1) kondenzovaná heterocyklická sloučenina obecného vzorce (Vlil):

[kde

X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a), které budou dále popsány

Y^h representuje atom kyslíku nebo síry,

2^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin5-ylmethylovou, 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou, 3,5-dioxooxazolidin-2ylmethylovou nebo N-hydroxyureidomethylovou skupinu,

R^h representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent(b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupiny, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatické acyl skupiny, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatické acyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku) nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, m^h je 1 až 5.

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy •· · ♦·» >·'···» • « · » ···» « ·»-·· « ·»·» · · · ··*· · ··# ··· < · · · · ' · ·' ·«· » ·· · ♦· »· skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, amino skupinu, která má substituent (b) (substituent (b) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkyl skupiny, která má 1 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupiny, která má 7 až 11 atomů uhlíku, aryl skupinu, která má 6 až 10 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alifatické acyl skupiny, která má 1 až 11 atomů uhlíku, aroma-alifatickou acyl skupinu, která má 8 až 12 atomů uhlíku nebo aromatickou acyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku), aryl skupinu, která má 6 to 10 atomů uhlíku, a která má 1 až 3 substituenty (c) (substituent (c) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo amino skupinu, která má substituent (b)), nebo lineární nebo rozvětvený řetězec aralkyl skupinu, která má 7 až 11 atomů uhlíku, a která má 1 až 3 substituenty (c)j, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (Vlil), jsou detaily o povaze R^h, X^h, Y^h, Z^h, R^4f, substituentu (a), substituentu (b), substituentu (c), m\ o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (Vlil), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (Vlil) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1), kde R^h representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu (3) ta, která byla popsána v (1), kde Y^h representuje atom kyslíku, (4) ta, která byla popsána v (1), kde Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5ylmethylovou skupinu, (5) ta, která byla popsána v (1), kde R^h representuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

Y^h representuje atom kyslíku, a

Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou, 2,4-dioxothiazolidin-5ylidenylmethylovou nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu, (6) ta, která byla popsána v (1), kde Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5ylmethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenylmethylovou skupinu, (7) ta, která byla popsána v (1), kde R^h representuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, (8) ta, která byla popsána v (1), kde m^h je 1 až 3, (9) ta, která byla popsána v (1), kde Y^h je atom kyslíku,

Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin5-ylidenylmethylovou skupinu,

R^h representuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, a m^h je 1 až 3 (10) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a), které budou dále popsány

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, benzyl skupinu nebo fenyl skupinu, (11) ta, která byla popsána v (1), kde Z^h representuje 2,4-dioxooxazolidin-5ylmethylovou skupinu, (12) ta, která byla popsána v (1), kde R^h representuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxy skupinu, (13) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a), které budou dále popsány

Substituent (a) representuje lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený řetězec alkoxy skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy skupinu, atom halogenu, fenylthio skupinu, lineární nebo rozvětvený řetězec alkylthio skupiny, která má 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxy skupinu, acetoxy skupinu, benzyl skupinu nebo fenyl skupinu,

Y^h representuje atom kyslíku,

Z^h representuje 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

R^h representuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxy skupinu, a m^h je 1 až 3 (14) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a), které budou dále popsány

Substituent (a) representuje methylovou, ethylovou, isopropylovou, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo benzyloxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, nebo fenylthio, methylthio, ethylthio, hydroxy, acetoxy, benzyl nebo fenyl skupinu, (15) ta, která byla popsána v (1), kde R^h representuje atom vodíku, (16) ta, která byla popsána v (1), kde m^h je 1 až 2, (17) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a),

Substituent (a) representuje methylovou, ethylovou, isopropylovou, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo benzyloxy skupinu, atom fluoru nebo chloru, nebo fenylthio, methylthio, ethylthio, hydroxy, acetoxy, benzyl nebo fenyl skupinu,

Y^h representuje atom kyslíku,

Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

R^h representuje atom vodíku, a m^h je 1 až 2, (18) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a),

Substituent (a) representuje methylovou, methoxy, ethoxy, hydroxy, acetoxy, nebo benzyl skupinu, (19) ta, která byla popsána v (1), m^hje 1, (20) ta, která byla popsána v (1), kde X^h representuje benzimidazolovou skupinu a ta může mít 1 až 5 substituentů (a),

Substituent (a) representuje methylovou, methoxy, ethoxy, hydroxy, acetoxy, nebo benzyl skupinu,

Y^h representuje atom kyslíku,

Z^h representuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu,

R^h representuje atom vodíku, a β ·

m^hje 1, (21 ) ta, která byla popsána v (1) a vybraná z

i) 5-[4-(1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, ii) 5-[4-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dionu (dále nazývána sloučenina B), iii) 5-[4-(5-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dionu, iv) 5-(4-(1 -benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu,

v) 5-[4-(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a vi) 5-[4-(s-acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2,4-dionu.

(IX) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 1-272s74 a European Patent No.

332332A byla objevena (1) sloučenina obecného vzorce (IX):

NH

Yi

Xi

[kde přerušovaná čára representuje vazbu nebo žádnou vazbu V je -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S,

W'je CH₂, CHOH, CO, 0=ΝΝΕΒΟ* nebo CH=CH,

X'je S, O, NR¹ⁱ, -CH=N- nebo -N=CH-, tt fefe·· • · 9 » · · · · · • ·· · · · ··»··· · • ··· ··

Y'je CH nebo N,

Z* je vodík, (Ci-C₇)alkyl, (C₃-C₇)cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, thienyl nebo fenyl, který je substituován 1 nebo 2 substituenty, které byly vybrány (C_r C₃)alkylů, trifluormethylu a (Ct-C₃)alkoxy skupin, a atomu fluoru, chloru nebo bromu a tyto substituenty mohou být stejné nebo rozliápé,

Z¹¹ je vodík, (Ci-C₃)alkyl,

R' a R¹' nezávisle na sobě representují vodík nebo methyl a n¹ je 1, 2 nebo 3] nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (IX), jsou detaily o povaze V', W', X', Y¹, Z', Z¹¹, R¹, R¹', n', o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (IX), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (IX) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1), kde přerušovaná čára znamená žádnou vazbu a Wje CO nebo CHOH, (3) ta, která byla popsána v (2), kde V'je -CH=CH-, -CH=N- nebo S a n* je 2, (4) ta, která byla popsána v (3),kde X' je O a Y' je N který tvoří oxazol-4-ylovou skupinu, Z'je (2-thienyl), (2-furyl), fenyl, substituovaný fenyl nebo naftyl a Z¹'je 5methyl, (5) ta, která byla popsána v (4), kde V je -CH=N- nebo S a Z¹ je 2-fenyl, (6) ta, která byla popsána v (1), kde V je -CH=CH-, W¹ je CO, a Z¹ je 2-(2-furyl), 2fenyl, 2-(4-methylfenyl) nebo 2-(2-naftyl), (7) ta, která byla popsána v (3), kde X' je O nebo S a Y' je N, který tvoří oxazol-5yl skupinu, thiazol-4-yl nebo thiazol-5-yl skupinu, (8) ta, která byla popsána v (3), kde X¹ je -CH=N- a Y' je CH, který tvoří pyrid-2yl skupinu, nebo X¹ je O a Y¹ je CH, který tvoří fur-2-yl skupina, (9) ta, která byla popsána v (1), která je 5-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)propionyl]benzyl)thiazolidin-2,4-dion.

(X) V Japanese Patent Application (Kokai) No. Hei 6-247945 a European Patent No. 604983A, byl objeven • ·· • · · • · · · · · (1) naftalenový derivát obecného vzorce (X):

[kde

representuje

NH nebo

-X'- representuje -O- nebo -S-, =Ύ'~ representuje -N- nebo -CR⁵'-,

R^1j, R²', R³', R⁴' a R⁵' nezávisle na sobě representují atom vodíku, atom halogenu, alkyl, aryl, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, arylkarbonyloxy, karboxyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, karbamoyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, amino, alkylamino, alkanoylamino, arylkarbonylamino, ethylenedioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalomethyl skupinu, R⁶' representuje atom vodíku, vhodně substituovanou alkylovou skupinu nebo vhodně substituovanou arylovou skupinu, n'je 0 až 3 a přerušovaná čára representuje vazbu, která může být dvojnou vazbou] nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pro sloučeninu obecného vzorce (X), jsou detaily o povaze A^j, X^j, Y', R¹', R²', R³', R⁴', R⁵', R⁶' a m^h, o druhu farmaceuticky přijatelných solí, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (X), a příklady těchto sloučenin jsou popsány ve výše zmíněných publikacích.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (X) jsou popsány níže:

(2) ta, která byla popsána v (1), kde R¹', R²', R³', R⁴' a R⁵' nezávisle na sobě representují atom vodíku, atom halogenu, nebo C-|-C₈ alkyl, C₆-C₁₂ aryl, Ci-C₈ alkoxy, C₂-C₈ alkoxyalkoxy, C6-C₁₂ aryloxy, C₂-C₉ alkanoyloxy, C7-C13 arylkarbonyloxy, karboxyl, C₂-C₉ alkoxykarbonyl, C7-C13 aryloxykarbonyl, karbamoyl, C₂-Cg alkylaminokarbonyl, C₇-C₁₃ arylaminokarbonyl, amino, Ci-C₈ alkylamino, C₂-C₉ •Μ

-*i « ♦ alkanoylamino, C₇-C₁₃ arylkarbonylamino, ethylenedioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalomethyl skupinu a

R^6j representuje atom vodíku; C-i-Cg alkylovou skupinu, která může mít jeden nebo více substituent, které byly vybrány z fenylové skupiny, atomů halogenů, nitro skupiny a kyano skupiny; nebo C₆-C₁₂ arylovou skupinu která může mít jeden nebo více substituent, které byly vybrány z CrC₈ alkyl skupiny, atomů halogenů, nitro skupiny a kyano skupiny, (3) ta, která byla popsána v (1), kde R^1j, R^2j, R^3j, R^4j a R^5j nezávisle na sobě representují atom vodíku, atom halogenu, nebo C_rC₈ alkyl, Ci-C₈ alkoxy, C₂-C₆ alkoxyalkoxy, C₂-Cg alkanoyloxy, C₇-Ci₃ arylkarbonyloxy, karboxyl, C₂-Cg alkoxykarbonyl, karbamoyl, C₂-Cg alkylaminokarbonyl, C₇-Ci₃ arylaminokarbonyl, amino, C_rC₈ alkylamino, C₂-Cg alkanoylamino, C₇-C₁₃ arylkarbonylamino, ethylenedioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalomethyl skupinu a

R^6j representuje atom vodíku; C_rC₈ alkylovou skupinu; nebo C₈-Ci₂ arylovou skupinu která může substituovaná atomem halogenu, (4) ta, která byla popsána v (1), kde R^1j, R^2j, R^3j, R^4j a R^5j nezávisle na sobě representují atom vodíku, atom halogenu, nebo C1-C5 alkyl, C_rC₅ alkoxy, C₂-C₆ alkoxyalkoxy, C₂-C₆ alkanoyloxy, karboxyl, C₇-Ci₃ arylaminokarbonyl, amino, C₂-C₆ alkanoylamino, ethylenedioxymethyl, formyl, kyano, nitro nebo trihalomethyl skupinu a

R^6j representuje atom vodíku; C_rC₅ alkylovou skupinu; nebo C₈-Ci₂ arylovou skupinu která může substituovaná atomem halogenu, (5) ta, která byla popsána v (1), kde o

-X^j, - representuje -0-,

Y^J representuje =CR^5j-,

R^1j, R^2j, R^3j, a R^4j nezávisle na sobě representují atom vodíku, atom halogenu, R⁵ⁱ representuje atom vodíku,

R^6j representuje atom vodíku, n’ je 1 a přerušovaná čára representuje vazbu, která je vazbou jednoduchou nebo (6) ta, která byla popsána v (1), která je 5-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2 naftylmethyl]thiazolidin-2,4-dion.

Mělo by být poznamenáno, že sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, i v případech kdy látky tvoří různé izomery např., stereoizomery, které jsou dány výskytem asymetrického uhlíku (např. uhlíkové atomy v pozici 2- chromanového kruhu a v pozici 5-thiazoIidinového kruhu ve sloučenině obecného vzorce (I) jsou asymetrické uhlíky), jak tyto stereoizomery, které jsou výsledkem přítomnosti těchto asymetrických uhlíků, tak i směsi, které obsahují ekvivalentní nebo neekvivalentní množství těchto izomerů, jsou representovány jednoduchými obecnými vzorci (I) až (X). Takže aktivní ingredience v předloženém vynálezu také zahrnují všechny tyto izomery a směsi izomerů.

Dále u sloučenin obecných vzorců (I) až (X) nebo u nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí např, 2,4 -dioxothiazolidin-5-yI skupiny lze předpokládat výskyt různých tautomerú. Všechny tautomery a směsi, které obsahují ekvivalentní nebo neekvivalentní množství těchto izomerů, jsou representovány jednoduchými obecnými vzorci (I) až (X). Takže předložený vynález také zahrnuje všechny tyto izomery a směsi těchto izomerů.

Dále v předloženém vynálezu v případech kdy sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli tvoří solváty (např. hydráty), tak jsou také i tyto solváty zahrnuty do předloženého vynálezu, Např. když jsou sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) ponechány v kontaktu s okolní atmosférou nebo rekrystalizovány, absorbují vlhkost a ta je v látce přítomna v podobě absorbované vody nebo dá vzniknout hydrátům. Takže předložený vynález také zahrnuje takovéto solváty.

Dále předložený vynález zahrnuje všechny sloučeniny, které vzniknou metabolickou přeměnou těchto sloučenin obecných vzorců (I) až (X) nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli v živém těle, tedy tyto látky jsou prodrugs.

Sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) z předloženého vynálezu s výhodou zahrnují ·» λ ··· ·

i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), ii) 5-[4-(6-hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-[4-(6-hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-[4-(6-hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion,

v) 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, vi) 5-[4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion, vii) 5-{4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion, viii) 5-{4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion, ix) 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion (pioglitazon),

x) 5-{4-[2-(6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion, xi) 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]thiazolidin-2,4-dion, xii) 5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidin-2,4dion (englitazon), xiii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion, xiv) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion, xv) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4,5-dimethylthiazolyl)]amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, xvi) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-thiazolyl)amino)ethoxyJbenzyl}thiazolidin-2,4 dion, xvii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4-fenylthiazolyl])amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, xviii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4-fenyl-5-methylthiazolyl])amino)ethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xix) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4-methyl-5-fenylthiazolyl])amino)ethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion, ·· -\· Β • · · * · · Ο • · ·>· • · Λ ' • « · · · * xx) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[5-phenyloxazolyl])amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, xxi) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-[4,5-dimethyloxazolyl])amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion, xxii) 5-{4-[2-(2-pyrimidinylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, xxiii) 5-{4-[2-(N-acetyl-N-(2-pyrimidinyl)amino)ethoxyJbenzyl}thiazolidin-2,4 dion, xxiv) 5-{4-[2-(N-(2-benzothiazolyl)-N-benzylamino)ethoxy]benzyl)thiazolidin2,4-dion, xxv) 5-{4-[3-(N-methyl-N-(2-benzoxazolyl)amino)propoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion, xxvi) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion (BRL-49653), xxvii) 5-[4-[2-[[[1-(4-bifenylyl)ethyliden]amino)oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xxviii) 5-[4-[2-[[[1-(4-fenylsulfonylfenyl)ethyliden]amino)oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxix) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy}ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion (sloučenina A), xxx) 5-[4-[2-[[[1-[4-(3-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xxxi) 5-[4-[2-[[[1-[4-(4-pyridyl)fenyl]ethyliden]amíno]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xxxii) 5-[4-[2-[[[1-(2-fenyl-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxxiii) 5-[4-[2-[[[1-(2-methoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxxiv) 5-[4-[2-[[[1-(2-ethoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxxv) 5-[4-[2-[[[1-(2-isopropoxy-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxxvi) 5-[4-[2-[[[1-(2-benzyl-5-pyridyl)ethyliden]amino]oxy]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xxxvii) 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,59β·· t e . . · · ,· · ·->,·, • ···· * · · ···· ♦ ··· ·*! ' .:. . ... ·· ·· isoxazolidinedion, xxxviii) 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]-3,5isoxazolidinedion, xxxix) 4-[4-[2-(2-benzothienyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5 isoxazolidinedion, xi) 4-[4-[2-(5-methyl-[2-(2-pyridylthio)ethyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5 isoxazolidinedion, xii) 5-{4-(3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin

2.4- dion, xiii) 5-[4-(5-chloro-3-methylimidazo(4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xliii) 5-[4-(5-methoxy-3-methylimidazo(4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xlív) 5-[4-(5-hydroxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xiv) 5-[4-(5-ethoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, xlvi) 5-[4-(5-isopropoxy-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xlvii) 5-(4-(1 -methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xlviii) 5-(4-(1 -methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xlix) 5-{4-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl)thiazolidin2.4- dion (sloučenina B),

I) 5-[4-(5-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazoiidin

2.4- dion, li) 5-(4-(1 -benzylbenzimidazol-5-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,

Iii) 5-[4-[5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2 ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, liii) 5-[4-(5-acetoxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2 ylmethoxy)benzyl]thiazo!idin-2,4-dion, liv) 5-{4-(3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyljbenzyl}thiazolidin-2,4 dion a

Iv) 5-[6-(2-fluorobenzyloxy)-2-naftylmethyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

t · · ' · · .· '· • · · · ·;· • · · • * ··

Sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) z předloženého vynálezu ještě výhodněji zahrnují

i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), ii) 5-[4-(6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion, iii) 5-[4-(6-ethoxykarbonyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2 ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, iv) 5-{4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion (pioglitazon),

v) 5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidin-2,4dion (englitazon), vi) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridy!)amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (BRL-49653), vii) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion (sloučenina A), viii) 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5isoxazolidinedion, ix) 5-{4-(3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy)benzyi}thiazolidin2.4- dion,

x) 5-[4-(1-methylindolin-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xi) 5-[4-(1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xii) 5~[4-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2.4- dion (sloučenina B), xiii) 5-[4-(5-hydroxy-1,4,6,7-tetramethylbenzimidazol-2-ylmethoxy) benzyl]thiazolidin-2,4-dion, xiv) 5-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl}thiazolidin-2,4dion a xv) 5-[6-(2-fluorbenzyloxy)-2-naftylmethyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli

Sloučeniny obecných vzorců (I) až (X) z předloženého vynálezu nejvýhodněji zahrnují

i) 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] 'Λ thiazolidin-2,4-dion (troglitazon), ii) 5-{4-[2-(S-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedion (pioglitazon), iii) 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (BRL-49653), iv) 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]ethyliden]amino]oxy]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion (sloučenina A) a

v) 5-[4-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyI]thiazolidin2,4-dion (sloučenina B) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Látky zlepšující resistenci inzulínu použité v předloženém vynálezu jsou podávány v různých formách. Způsob podávání není nijak omezen a způsob jeho určení závisí na různé formě preparátu, věku a pohlaví pacienta, dalších podmínkách, stupni nemoci atd. Např. sloučenina může být podávána orálně ve formě tablet, dražé, prášků, granulí, sirupů, roztoků, suspenzí, emulzí a kapslí. Dále při způsobu podávání injekčním je sloučenina podávána intravenosně jako taková nebo ve směsi s obvyklým adjuvans roztokem jako je roztok glukosy nebo aminokyselin, jestliže je to nezbytné je sloučenina jako taková podávána ve formě intramuskulámí, intrakutánní, subkutánní nebo intraperitonální. V případě čípku je sloučenina podávána intrarektálně. Výhodný je orální způsob podávání.

Mohou být připraveny různé druhy těchto preparátů smícháním aktivní sloučeniny z předloženého vynálezu se známými farmaceutickými přípravky jako jsou excipienty, pojivá, disintegranty, lubrikanty, solubilizéry, příchutě a krycí prostředky běžnými způsoby.

Jestliže je předložená sloučeniny vytvarována do formy tablet, mohou být jako prostředek obecně použity běžně známé látky. Příklady zahrnují excipienty jako jsou laktosa, sacharosa, chlorid sodný, glukosa, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolín, krystalická celulosa a kyselina křemičitá; pojivá jako jsou voda/ethanol, propanol, prostý sirup, roztok glukosy, roztok škrobu, roztok želatiny, karboxymethyl celulosa, šelak, methyl celulosa, fosforečnan draselný a polyvinyl pyrrolidon; disintegranty jako jsou suchý škrob, alginát sodný, práškový agar, práškový laminaran, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, polyoxyethylensorbitan ester mastných kyselin, laurylsulfát sodný, stearová kyselina, moniglycerid, škrob a • · • · 4

4

4 4 4 * 4 · -. 4 4 · „· • · 4 «.·

4 4 4 4_λ4

4

4 4 laktosa; činidla inhibující disintegraci jako jsou sacharosa, stearová kyselina, kakaové máslo a hydrogenovaný olej; činidla urychlující absorpci jako jsou kvartérní amonné báze a laurylsulfát sodný; zvlhčovadla jako jsou glycerín a škrob; adsobční činidla jako jsou škrob, laktosa, kaolín, bentonit a koloidní křemičitá kyselina; a lubrikanty jako jsou čištěný talek, stearáty, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol. Dále tablety mohu být, jestliže je to nezbytné, vyrobeny aplikováním krycích povlaků na tablety např. tablety pokryté cukrem, tablety pokryté želatinou, entericky pokryté tablety, tablety pokryté filmem, tablety pokryté dvojitou vrstvou nebo tablety pokryté multivrstvou.

Jestliže je předložená sloučeniny vytvarována do formy dražé, mohou být jako prostředek obecně použity běžně známé látky. Příklady zahrnují excipienty jako jsou glukosa, laktosa, škrob, kakaové máslo, hydrogenované rostlinné oleje, kaolín a talek; pojivá jako jsou prášková arabská guma, práškový tragant, želatina nebo ethanol; a disintegranty jako je laminaran agar.

Jestliže je předložená sloučenina vytvarována do formy čípků, mohou být jako prostředek obecně použity běžně známé látky. Příklady zahrnují polyethylenglykol, kakaové máslo, vyšší alkoholy. Estery vyšších alkoholů, želatinu a semisyntetické glyceridy.

Jestliže je předložená sloučenina připravena jako injekce, je výhodné jsou li roztok a suspenze sterilizované a jsou isotonické ke krvy. Jestliže předložená sloučenina je připravena jako roztok, emulze, suspenze, pak je běžné používán diluent. Příklady zahrnují vodu, ethyl alkohol, propylen glykol, ethoxylovaný isostearyl alkohol, polyoxylovaný isostearyl alkohol, polyoxyethylensorbitan ester mastných kyselin. V tomto případě musí být použito pro přípravu isotonického roztoku farmaceutického prostředku dostatečné množství NaCl, glukosy nebo glycerinu. Dále v něm může být použito běžných látek zlepšujících rozpustnost, pufrů a tišících činidel.

Dále jeli to nezbytné, farmaceutický prostředek může obsahovat barviva, konzervační činidla, vůně, příchutě a další léčiva.

Množství aktivní látky obsažené ve výše zmíněných farmaceutických prostředcích není nijak omezené, je výhodě vybíráno v širokém rozmezí a je vhodné jeli obvykle až 1 až 70 % hmotnosti v celém prostředku, s výhodou 1 až 30 hmotnostních %.

Autoimunních nemocí zahrnují nemoci, které jsou klasifikovány jako systematické autoimunní nemoci takových jako systematická lupus erythematodes, chronická revmatická artritida,juvenilní revmatická artritida, Sjógrenův syndrom, systematická sklerosa, nemoc smíšená pojivové tkáně a dermatomyozitida; a nemocí které jsou klasifikovány jako organ-specifické autoimunní nemoci jako jsou Hashimotova nemoc, primární myxedém, thyrotoxia, perniciózní anemie, vředovitá kolitida, autoimunní atrofická gastritida, idiopatická Addisonova nemoc, ženská neplodnost, Goodpastureův syndrom, akutní progresivní glomerulonefritida, myastenie gravis, myóza multiplex, pemfigus vulgaris, bulózní pemfigoid, sympatická oftalmie, sklerosa multiplex, autoimunní hemolytická anemie, idiopatická thrombocytopenická purpura, postmyokardialní infarkční syndrom, revmatická horečka, lupoidní hepatitida, primární biliární cirhóza, Behcetův syndrom a Crestův syndrom.

V předloženém vynálezu dávka sloučeniny zlepšující resistenci inzulínu závisí na stadiu nemoci, na věku pacienta, na způsobu podávání atd. V případě orálního podávání je vhodná dávka podávané sloučeniny v množství 0,1 mg (s výhodou 1 mg) jako spodní hranice a 1000 mg ( s výhodou 500 mg) jako horní hranice jednou až několikrát denně pro dospělého. V případě intravenosního podávání je vhodná dávka podávané sloučeniny v množství 0,01 mg (s výhodou 0,1 mg) jako spodní hranice a 500 mg ( s výhodou 200 mg) jako horní hranice jednou až několikrát denně pro dospělého v závislosti na stádiu nemoci.

Předložený vynález bude popsán níže v příkladech, v příkladech testů a příprav detailněji.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1: Inhibiční efekt na invazi lymfocytů

Autoimunita β buněk ostrůvků byl indukována intraperitonálním podáváním streptoozotocinu 40mg/kg osmidenní DBA/2 myši po 5 dnů. Troglitazon byl podáván orálně ve směsi s F2 práškovou potravou v koncentraci 0,2 % po dobu 38 dnů od prvního podání streptozotocinu (240 mg/kg/den). Kontrolním myším byla podávána pouze prášková potrava stejnou dobu.

Vzorky krve byly odebírány z ocasní žíly před prvním podáním streptozotocinu a poslední den podání léčiva. Vzorky krve byly centrifugovány a v získaném plazmatu byly stanoveny hladiny glukosy analyzátorem glukosy (Sinoi-Teast Co., ·

• 4 44 • 4 4

4 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 ·

44< ·4 4

Ί Ο

Ltd.). Výsledky jsou presentovány v Obr. 1. V grafu hladina je glukosy (mg/dl) na vertikální ose, zatím co čas (dny) je na horizontální ose.

Myši použité v této studii byly po určení hladiny glukosy v poslední den podávání troglitazonu byly utraceny. Z každého zvířete byl vypreparován pankreas a ten byl fixován roztokem bujónu. Z pankreatu byly preparovány tenké tkáňově plátky a stupeň invaze lymfocytů do buněk ostrůvků byl pozorován světelným mikroskopem. Počet buněk ostrůvků, které vykazují invazi lymfocytů, v procentech je vztažen k celkovému počtu buněk ostrůvků a vyjadřuje stupeň invaze lymfocytů. Dále stupeň invaze lymfocytů byl klasifikovány buď 0 až 40% nebo 40 až 60%. Počet myší v těchto skupinách, jak je ilustrováno v tabulce 1, v procentech je vztažen celkový počet myší jak ve skupině, kde jim byl podáván troglitazon, tak i v kontrolní skupině.

Tabulka 1

Stupeň invaze lymfocytů
skupiny v testu	0 až 40%	40 až 60%
Kontrolní skupina	37,5	62,5
Skupina, kde byl podáván troglitazon	100	0

Jak je ukázáno v tabulce 1, v kontrolní skupině bylo dosaženo stupně invaze lymfocytů do buněk ostrůvků v rozmezí 40 až 60 % u 62,5 % myší, zatímco ve skupině, kde jim byl podáván troglitazon, byl stupeň invaze lymfocytů u všech myši 40% a méně. Dle těchto výsledků, troglitazon inhibuje invazi lymfocytů do cílových buněk.

Dále na základě obr. 1 a tabulky 1 troglitazon inhibuje invazi lymfocytů do cílových buněk a také potlačuje počátek autoimunní nemoci.

Příklad 2: Efekt inhibice destrukce kosti indukované adjuvantní artritidou.

Efekt inhibice byl určen podobně jako určil Winder a spol. (Arthritis Rheum.,

Vol 12, p. 472, 1969). Použitým Lewisovým krysám (samice, věk 8-10 týdnů, tělesná hmotnost 160-200 g, Japan Charles River) ve skupinách po 5, byl injekčně intradermálně aplikován adjuvant 100 pg/0,05ml (teplem zabitý Myccobacteríum butyrícum) do pravé zadní tlapy k vyvolání artritidy. Krysám byl orálně podáván troglitazon 0,2%, pioglizaton 0,05% a BRL-49653 0,005% ve směsi s práškovou potravou po 20 dní od injektáže adjuvantu (den 0). Kontrolním krysám byla podávána po stejnou dobu pouze prášková potrava. 21 den byly krysy utraceny. Po vypreparování pravé zadní tlapy (injektovaná tlapa) bylo měkkými paprsky X sledován stav a stupeň destrukce kosti. Destrukce kosti byla hodnocena v stupnici 0 až 4, kde hodnota 0 je přidělena stavu, kdy kost není deformována (normální stav) nárůst číselného hodnocení závisí na stavu kloubu, destrukce kosti, deformací a vzniku osteofytů. Nejhorší stav byl klasifikován stupněm 4. Poruchy kosti byly sledovány ve dvou oblastech, kost patní a od tarzálních kostí až k metatarzálním kostem. Stupeň destrukce pro každé zvíře byl určen výpočtem z celkového stupně ve dvou oblastech a maximální stupeň byl 8.

Výsledky jsou presentovány v tabulce 2 flfl fl •

fl flflfl ♦» ·' · · ^ • ♦'···♦ • · · flflfl flflfl ·· · * #· ·» · ·<» · • flfl • fl ♦ • ·« • - · -» • flfl ·' ·

• fl

Tabulka 2

skupiny v testu	Stupeň destrukce kosti (body)	Stupeň inhibice destrukce kosti
Kontrolní skupina	7,4 ±0,4
Skupina, kde byl podáván troglitazon	5,4 ±0,2*	27,0
Skupina, kde byl podáván pioglitazon	4,4 ± 1,0	40,5
Skupina, kde byl podáván BRL-49653	4,8 ±1,2	35,1

: P< 0,05 vs. Kontrolní skupina

Jak plyne z tabulky 2 skupina, které byl podáván troglitazon vykazuje jasnou inhibici destrukce kosti v porovnání s kontrolní skupinou (Wilcoxon test). Skupiny, kterým byl podáván pioglitazon a BRL-49653, taktéž vykazují jasnou inhibici destrukce kosti.

Příklad 3: Inhibiční efekt na invazi lymfocytů

Autoimunita β buněk ostrůvků byl indukována intraperitonálním podáváním streptoozotocinu 40mg/kg osmidenní DBA/2 myši po 5 dnů. Troglitazon byl podáván orální ve směsi s F2 práškovou potravou v koncentraci 0,2 % po dobu 38 dnů od prvního podání streptozotocinu (236 mg/kg/den). Kontrolním myším byla podávána pouze prášková potrava stejnou dobu.

Vzorky krve byly odebírána z ocasní žíly před prvním podáním streptozotocinu a poslední den podání léčiva. Vzorky krve byly centrifugovány a v získaném plazmatu byly stanoveny hladiny glukosy analyzátorem glukosy (Sinoi-Teast Co., Ltd.). Výsledky jsou presentovány v Obr. 2. V grafu hladina je glukosy (mg/dl) na vertikální ose, zatím co čas (dny) je na horizontální ose.

• · • · ·· • · • · · • 44·4 4 · • 4 ·· · · · • 4 4 ·

444 4·· • ·

44

Myši použité v této studii byly po určení hladiny glukosy v poslední den podávání troglitazonu byly utraceny. Z každého zvířete byl vypreparován pankreas a ten byl fixován roztokem bujónu. Z pankreatu byly preparovány tenké tkáňové plátky a stupeň invaze lymfocytů do buněk ostrůvků byl pozorován světelným mikroskopem. Počet buněk ostrůvků, které vykazují invazi lymfocytů, v procentech je vztažen t celkovému počtu buněk ostrůvků a vyjadřuje stupeň invaze lymfocytů. Dále stupeň invaze lymfocytů byl klasifikovány buď 0 až 40% nebo 40 až 60%. Počet myší v těchto skupinách v procentech, jak je ilustrováno v tabulce 3, je vztažen celkový počet myší jak ve skupině, kde jim byl podáván troglitazon, tak i v kontrolní skupině.

Tabulka 3

	Stupeň invaze lymfocytů
0 až 40%	40 až 60%
Kontrolní skupina	37,5	62,5
Skupina, kde byl podáván pioglitazon	100	0

4 _; 4

-4.

444 ·» 44 • o 4 4 « 4 4

444

Jak je ukázáno v tabulce 3, v kontrolní skupině bylo dosaženo stupně invaze lymfocytů do buněk ostrůvků v rozmezí 40 až 60 % u 62,5 % myší, zatímco ve skupině, kde jim byl podáván troglitazon, byl stupeň invaze lymfocytů u všech myší

40% a méně. Dle těchto výsledků, troglitazon inhibuje invazi lymfocytů do cílových buněk.

· ‘

4444 *

' *4 ·<

441

Dále na základě obr. 2 a tabulky 3 pioglitazon inhibuje invazi lymfocytů do cílových buněk a také potlačuje počátek autoimunní nemoci.

Příklad 4: Inhibiční efekt na invazi lymfocytů

Autoimunita β buněk ostrůvků byl indukována intraperitonálním podáváním streptoozotocinu 40mg/kg osmidenní DBA/2 myši po 5 dnů. BRL-49653 nebo Sloučenina A byla podávána orální ve směsi s F2 práškovou potravou v koncentraci 0,1 % po dobu 31 dnů od prvního podání streptozotocinu (BRL-49653: 125 mg/kg/den, Sloučenina A: 94 mg/kg/den). Kontrolním myším byla podávána pouze prášková potrava stejnou dobu.

Vzorky krve byly odebírána z ocasní žíly před prvním podáním streptozotocinu a poslední den podání léčiva. Vzorky krve byly centrifugovány a v získaném plazmatu byly stanoveny hladiny glukosy analyzátorem glukosy (Sinotest). Výsledky jsou presentovány v Obr. 3. V grafu hladina je glukosy (mg/dl) na vertikální ose, zatím co čas (dny) je na horizontální ose.

» ·

I · • 4 4 •

• · ·· · • · · • ···· • ·

4 9 • · • · · ♦ ···· ' Myši použité v této studii byly po určení hladiny glukosy v poslední den podávání troglitazonu byly utraceny. Z každého zvířete byl vypreparován pankreas a » ten byl fixován roztokem bujónu. Z pankreatu byly preparovány tenké tkáňové plátky a stupeň invaze lymfocytu do buněk ostrůvků byl pozorován světelným mikroskopem. Počet buněk ostrůvků, které vykazují invazi lymfocytů, v procentech je vztažen k celkovému počtu buněk ostrůvků a vyjadřuje stupeň invaze lymfocytů. Dále stupeň invaze lymfocytů byl klasifikovány buď 0 až 40% nebo 40 až 60%. Počet myší v těchto skupinách v procentech, jak je ilustrováno v tabulce 4, je vztažen celkový počet myší jak ve skupině, kde jim byl podáván troglitazon, tak i v kontrolní skupině.

Tabulka 4

	Stupeň invaze lymfocytů
0 až 40%	40 až 60%
Kontrolní skupina	55,6	44,4
Skupina, kde byl podáván BRL-49653	100	0

β ?

Skupina, kde byla	100	0
podávána Sloučenina A

Jak je ukázáno v tabulce 4, v kontrolní skupině bylo dosaženo stupně invaze lymfocytů do buněk ostrůvků v rozmezí 40 až 60 % u 44,4% myší, zatímco ve skupině, kde jim byl podáván BRL-49653 a Sloučenina A byl počet buněk napadnutých lymfocyty u všech myší 40% a méně. Dle těchto výsledků, BRL-49653 a Sloučenina A inhibují invazi lymfocytů do cílových buněk.

Dále na základě obr. 3 a tabulky 4 pioglitazon inhibuje invazi lymfocytů do cílových buněk a také potlačuje počátek autoimunní nemoci.

Příklad 5: Efekt inhibice destrukce kosti indukované adjuvantní artritidou.

Efekt inhibice byl určen podobně jako určil Winder a spol (Arthritis Rheum., Vol 12, p. 472, 1969). Použitým Lewisovým krysám (samice, věk 8 -10 týdnů, tělesná hmotnost: 160-200 g, Japan Charles River) ve skupinách po 5, byl injekčně intradermálně aplikován adjuvant 100 pg/0,05ml (teplem zabitý Myccobacterium butyrícum) do pravé zadní tlapy k vyvolání artritidy. Krysám byla orální podávána Sloučenina A 0,1% a Sloučenina B 0,1% ve směsi s práškovou potravou po 20 dní od injektáže adjuvantu (den 0). Kontrolním krysám byla podávána po stejnou dobu pouze prášková potrava. 21 den byly krysy utraceny. Po vypreparování pravé zadní tlapy (injektovaná tlapa) bylo měkkými paprsky X sledován stav a stupeň destrukce kosti. Destrukce kosti byla hodnocena v stupnici 0 až 4, kde hodnota 0 je přidělena stavu, kdy kost není deformována (normální stav) nárůst číselného hodnocení závisí na stavu kloubu, destrukce kosti, deformací a vzniku osteofytů. Nejhorší stav byl klasifikován stupněm 4. Poruchy kosti byly sledovány ve dvou oblastech, kost patní a od tarzálních kostí až k metatarzálním kostem. Stupeň destrukce pro každé zvíře byl určen výpočtem z celkového stupně ve dvou oblastech a maximální stupeň byl 8.

Výsledky jsou presentovány v tabulce 5

4 4	4 4»	4 ··	4 4	4 ·· *44	44
•	•	•	4 ♦	•	g ·	4 * · · · »		4	4 4
	•	•	4 «4	•	φ ·	4 4 ·· ♦ · 4		4	4 4
4	4		*4 #44	•4	4 ·	4·44#4·4 ·4		4	4 4 4
•	4		•4	•	• ·	4 4 ·		4	•
• 4 4	4 ·		• #·		•44	4 · ·4			4 4

Tabulka 5

skupiny v testu	Stupeň destrukce kosti (body)	Stupeň inhibice destrukce kosti
Kontrolní skupina	8,0 ±0,0
Skupina, kde byla podávána Sloučenina A	6,6 ± 0,7	17,5
Skupina, kde byla podávána Sloučenina B	6,6 ± 0,8	17,5

Jak plyne z tabulky 5 skupina, které byla podávána Sloučenina A a Sloučenina B vykazují jasnou inhibici destrukce kosti v porovnání s kontrolní skupinou (Wilcoxon test).

Příklad testu 1 Akutní toxicita

Akutní toxicity byla určena v souladu s běžnými způsoby. Tzn. že 3 ddY myším (samcům) byl orální troglitazon 300mg/kg a tyto myši byly pozorovány 5 dni. Všechna zvířata přežila tuto dobu..

Příklady přípravy prostředků

Prostředky, obsahují jako aktivní látku zlepšující resistenci inzulínu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl z předloženého vynálezu , mohou být připraveny podle např. následujících způsobů.

Příprava prostředku příklad 1: prášek g troglitazonu, 865 g laktosy a 100 g obilného škrobu bylo smícháno v míchadlu a tak byl získán prášek.

· • r · * • ^Ί · · ^Λ • · · · · « • · · »· · ··>· ** • * · · • * · · r·· ··· ··

O ί nízkosubstituované

6i .. :

• « » • ··· ··· ·

Příprava prostředku příklad 2 : granule g troglitazonu, 865 g laktosy a 100 g hydroxypropylcelulozy bylo smícháno a do směsi bylo přidáno 300 g 10% vodné hydroxypropylcelulozy a směs byla hnětena. Pak byly ze směsi protlačením vytvořeny granule za použití granulovacího přístroje a usušením byl získán konečný prostředek ve formě granulí.

Příprava prostředku příklad 3 : kapsle g troglitazonu, 865 g laktosy, 100 g obilného škrobu a 2 g stearátu hořecnatého bylo smícháno ve V-mixeru a pak bylo 180 mg této směsi plněno to kapslí č.3 a tak byl získán konečný prostředek ve formě kapslí.

Příprava prostředku příklad 4: tablety g troglitazonu, 865 g laktosy, 100 g obilného škrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g stearátu hořečnatého bylo smícháno v míchadlu a z této směsi byly přístrojem pro výrobu tablet vytvořeny tablety.

Příprava prostředku příklad 5: prášek g pioglitazonu, 895 g laktosy a 100 g obilného škrobu bylo smícháno v míchadlu a tak byl získán prášek.

Příprava prostředku příklad 6: granule g BRL-49653, 865 g laktosy a 100 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulozy bylo smícháno a do směsi bylo přidáno 300 g 10% vodné hydroxypropylcelulozy a směs byla hnětena. Pak byly ze směsi protlačením vytvořeny granule za použití granulovacího přístroje a usušením byl získán konečný prostředek ve formě granulí.

Příprava prostředku příklad 7: kapsle g Sloučeniny A, 115 g laktosy, 58 g obilného škrobu a 2 g stearátu hořečnatého bylo smícháno ve V-mixeru a pak bylo 180 mg této směsi plněno to kapslí č.3 a tak byl získán konečný prostředek ve formě kapslí.

Příprava prostředku příklad 8: tablety g Sloučeniny A, 90 g laktosy, 34 g obilného škrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g stearátu hořečnatého bylo smícháno v míchadlu a z této směsi byly přístrojem pro výrobu tablet vytvořeny tablety.

Průmyslová použitelnost

Sloučeniny zlepšující resistenci inzulínu z předloženého vynálezu jsou použitelné jako preventivní nebo terapeutické prostředky na autoimunní nemoci (vyjma diabetes typ I) • · · • · • · · · ·

• ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Použití sloučeniny zlepšující resistenci inzulínu pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení autoimunní nemoci s výjimkou 0iabetes typu I.

2. Použití podle nároku 1, kde je sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je vybrána ze skupiny, která obsahuje thiazolidinedionové sloučeniny, oxazolidinedionové sloučeniny, isoxazolidinedionové sloučeniny a oxadiazolidinedionové sloučeniny.

3. Použití podle nároku 1, kde se sloučenina zlepšující resistenci inzulínu vybere z thiazolidinedionových sloučenin.

4. Použití podle nároku 1, kde sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je sloučenina obecného vzorce (I):

R^; kde R^1a a R^2a jsou stejné nebo rozdílné a representují atom vodíku nebo C^Cs alkylovou skupinu,

R^3a representuje atom vodíku C1-C5 alifatickou acyl skupinu, C₆-C₈ cykloalkylkarbonylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, které mohou mít substituent, kde substituentem je C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy nebo hydroxy skupina, atom halogenu, nebo amino, mono- CT-C4 alkylamino, di- C1-C4 alkylamino nebo nitro skupina, 4- až 7-člennou heterocyklická acyl skupinu, která obsahuje 1 až 3 heteroatomy až 7 členná heterocyklickou acyl skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy vybraných ze skupiny heteroatomů, která obsahuje dusíkový, kyslíkový a sírový atom, fenylacetyiovou skupinu, a fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylou nebo fenylpropionylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním halogenovým atomem, cinnamoylovou skupinu, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, • · ·

R^4a a R^5a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje vodíkový atom nebo C1-C5 alkylovou skupinu, nebo C1-C5 aikoxy skupinu, nebo R^4a a R^5a společně representují C1-C4 alkylenedioxyovou skupinu,

Y^a a Z^a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje kyslíkový atom nebo imino skupinu a n^a je 1 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Použití podle nároku 4, kde sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je sloučenina obecného vzorce (I):

kde R^1a a R^2a jsou stejné nebo rozdílné a representují atom vodíku nebo C1-C5 alkylovou skupinu,

R^3a representuje atom vodíku C1-C5 alifatickou acyl skupinu, C_e-C₈ cykloalkylkarbonylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, které mohou mít substituent, kde substituentem je C/-C4 alkyl, (^-64 alkoxy nebo hydroxy skupina, atom halogenu, nebo amino, mono- C1-C4 alkylamino, di- C1-C4 alkylamino nebo nitro skupina, fenylacetylovou skupinu, a fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylou nebo fenylpropionylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním halogenovým atomem, cinnamoylovou skupinu, C₂-C₇ alkoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R^4a a R^5a mohou být stejné nebo rozdílné a každý z nich reprezentuje vodíkový atom nebo C1-C4 alkylovou skupinu,

Y^a a Z^a každý z nich reprezentuje kyslíkový atom a n^a je 1 až 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

6. Použití podle nároku 1, kde sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je sloučenina vzorce (II):

a · o

(Π) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

7. Použití podle nároku 1, kde sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je sloučenina obecného vzorce (III):

kde přerušovaná čára representuje jednoduchou vazbu nebo žádnou vazbu, n^c je 0, 1 nebo 2, X^c je O, S, S=O nebo S(=O)(=O), R^c je H, CH3 nebo C2H5, R1^c je nezávisle na sobě H, C5-C7 cykloalkyl, Οδ-Οθ methylcykloalkyl, pyridyl, thienyl, furyl, naftyl, pbifenylyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, C6H4W^2c kde W^2c je H, OH, F, Cl, Br, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 thioalkyl nebo alk- W^1c , kde alk je Ci-Ce alkylen, ethyliden nebo isopropyliden, W^1c je H, OH, C1-C4 alkoxy, C1-C4 thioalkyl, pyridyl, furyl, thienyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, naftyl, C5-C7 cykloalkyl nebo C6H4W²°, R^2c je H nebo CH3, R^3c je H, C^Ce alkyl, C6H4W^2c nebo benzyl, R^4c je H, v případech, kde R^1c a R^2c jsou spojeny a tvoří C4-C6 alkylen, jak R^3c tak R^4c jsou H, v případech, kde R^3c a R^4c jsou spojeny a tvoří C4-C₆ alkylen, R^1c a R^2c jsou H, v případech, kde R^2c a R^3c jsou spojeny a tvoří C₃-C₆₄ alkylen a R^1c a R^4c jsou H nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

8. Použití podle nároku 1, kde sloučenina zlepšující resistenci inzulínu je sloučenina vzorce (IV):

• 4

4 4 «444 · 4 4 4

4444 · 4 4 4444 4 444 444

Ο