RU2190425C2 - Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии - Google Patents

Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии Download PDF

Info

Publication number
RU2190425C2
RU2190425C2 RU98121310/14A RU98121310A RU2190425C2 RU 2190425 C2 RU2190425 C2 RU 2190425C2 RU 98121310/14 A RU98121310/14 A RU 98121310/14A RU 98121310 A RU98121310 A RU 98121310A RU 2190425 C2 RU2190425 C2 RU 2190425C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carbon atoms
benzyl
dione
substituted
Prior art date
Application number
RU98121310/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98121310A (ru
Inventor
Тосихико Фудзивара
Коити Ивасаки
Хироеси Хорикоси
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Publication of RU98121310A publication Critical patent/RU98121310A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2190425C2 publication Critical patent/RU2190425C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено: применение инсулиновых сенсибилизаторов (тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов, оксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов) для лечения или профилактики гиперурикемии и фармацевтическая композиция на их основе того же назначения. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения или профилактики подагры, гиперурикемической нефропатии, синдрома Леша-Найана. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения
Изобретение относится к способу и композиции для лечения или предупреждения гиперурикемии, где активным агентом является вещество, улучшающее инсулинорезистентность, обычно называемое "усилителем чувствительности к инсулину".
Гиперурикемия - это заболевание, характеризуемое ненормально высоким уровнем мочевой кислоты в плазме. Плазма насыщается мочевой кислотой при 7,0 мг/дл и, если уровень мочевой кислоты в крови достигает этого уровня или превышает его в результате нарушения обмена веществ, включая мочевую кислоту, возникшее состояние называют "гиперурикемией". Когда концентрация мочевой кислоты в крови превышает некоторый уровень, мочевая кислота выпадает в осадок в виде мононатриевой соли мочевой кислоты и может откладываться в различных тканях, таких как суставная полость или почка. Это отложение может вызвать подагру, почечные нарушения или ангиопатию. Гиперурикемия может быть вызвана пониженным выделением мочевой кислоты, ее избыточным продуцированием или сочетанием того и другого. Она может быть также результатом других заболеваний, таких как ферментативное нарушение метаболизма пуринов. Это все так называемые "первичные причины". Другие заболевания, такие как расстройства органов кроветворения и почечные нарушения, и введение лекарственного средства, такого как пиразинамид или тиазид, также могут привести к гиперурикемии и являются так называемыми "вторичными причинами".
Примеры заболеваний, вызываемых гиперурикемией, включают подагру (включая острый подагрический артрит и хронический подагрический артрит), мочевой конкремент, гиперурикемическую нефропатию (хроническую подагрическую нефропатию, острую гиперурикемическую нефропатию) и синдром Леша-Найана.
Первоначальное лечение симптомов гиперурикемии, в частности подагры, может состоять во ведении анальгезирующего средства, такого как колхицин, и/или анальгезирующего противовоспалительного средства, такого как индометацин. Обычно на практике лечение длительной проблемы гиперурикемии проводят путем регулирования диеты, например, путем ограничения употребления алкоголя или регулирования количества употребляемых калорий. Однако, если это диетическое лечение недостаточно эффективно, болезнь можно лечить путем введения лекарственных средств, например, путем профилактического введения анальгезирующего средства, такого как колхицин, или посредством стимулятора экскреции мочевой кислоты, такого как пробенецид, сульфинпиразон, кетофенилбутазон, буколом или бензбромарон, или ингибитора синтеза мочевой кислоты, такого как аллопуринол.
В последние годы были разработаны для предупреждения и лечения диабета усилители чувствительности к инсулину. Термин "усилитель чувствительности к инсулину" при использовании в данном описании означает соединение, которое может вызвать усиление ослабленного действия инсулина, несмотря на присутствие эндогенного инсулина. Термин "усилитель чувствительности к инсулину" охватывает широкий диапазон соединений. Типичные примеры включают различные тиазолидиндионы, оксазолидиндионы, изоксазолидиндионы и оксадиазолидиндионы. Они описаны, например, в следующих публикациях: WO 94/01433 (= заявка Kokai Hei 6-80667 на патент Японии), заявка Kokai Hei 4-69383 на патент Японии, WO 92/02520 (=публикация Kokai (РСТ) Hei 6-500538 на японском языке), WO 91/07107 (=заявка Kokai Hei 3-170478 на патент Японии =публикация Hei 7-8862 патента Японии), патент США 5132317 (=заявка Kokai Hei 3-90071 на патент Японии), патент США 4897405 (заявка Kokai Hei 2-292272 на патент Японии), WO 89/08651 (=заявка Kokai Hei 1-272574 на патент Японии), патенты США 5061717, 5120754, 5223522 (=заявка Kokai Hei 1-272573 на патент Японии), патенты США 5002953, 5194443, 5232925, 5260445 (=заявка Kokai Hei 1-131169 на патент Японии), патент США 4918091 (=заявка Kokai Sho 64-13076 на патент Японии), патенты США 4897393, 4948900 (=заявка Kokai Sho 64-56675 на патент Японии= публикация Hei 5-5832 патента Японии), патент США 4873255 (=заявка Kokai Sho 64-38090 на патент Японии), патент США 4703052 (=заявка Kokai Sho 61-271287 на патент Японии=публикация Hei 5-86953 патента Японии), патент США 4687777 (= заявка Kokai Sho 61-267580 на патент Японии=публикация Hei 5-31079 патента Японии), патент США 4725610 (=заявка Kokai Sho 61-85372 на патент Японии=публикация Hei 5-66956 патента Японии), патент США 4572912 (= заявка Kokai Sho 60-51189 на патент Японии=публикация Hei 2-31079 патента Японии), патент США 4461902 (=заявка Kokai Sho 58-118577 на патент Японии= публикация Hei 2-57546 патента Японии), патенты США 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 (=заявка Kokai Sho 55-22636 на патент Японии=публикация Hei 62-42903 патента Японии), ЕР 0708098А (=заявка Kokai Hei 9-48779 на патент Японии), ЕР 0676398А (= заявка Kokai Hei 7-330728 на патент Японии), WO 95/18125, ЕР 0745600А, ЕР 0332332А (=заявка Kokai Hei 1-272574 на патент Японии) и ЕР 0604983А (=заявка Kokai Hei 6-247945 на патент Японии).
Например, 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион (который далее называют "троглитазоном") является производным тиазолидина, способным усиливать действие инсулина, и известен как средство для лечения и/или предупреждения диабета [Fujiwara et al., "Diabetes", 37, 1459 (1988); Hofmann С.А. et al., "Diabetes Care", 15, 1075 (1992)] . Также сообщалось, что соединение обладает противоокислительным действием и, следовательно, полезно для лечения инсулинзависимого сахарного диабета (диабет типа I:IDDM) ["Tonyobyo (Diabetes)", 37(2), 127-129 (1994)].
Однако ранее не было сообщения о том, что какое-либо из вышеуказанных соединений полезно для лечения или предупреждения гиперурикемии.
Есть, например, сообщение, основанное на клинической проверке показателей, касающихся взаимосвязи между введением CS-045 (=троглитазон) и мочевой кислотой. Согласно этому сообщению, до введения троглитазона уровень мочевой кислоты составляет 4,7±1,7, который несколько снижается до 4,4±1,4 после введения. Это снижение находится в пределах ожидаемых нормальных изменений, и нет даже намека, что введение троглитазона является полезным для лечения или предупреждения гиперурикемии ["Rinsho Iyaku (Clinical Medicine)", 9, прилож. 3 (июльский выпуск), 14 (1993)].
Были также сообщения о взаимосвязи между гиперурикемией и инсулинорезистентностью. Они лишь предполагают взаимосвязь и не делают никакого предположения о том, что усилитель чувствительности инсулина эффективен в лечении или предупреждении гиперурикемии ["Tonyobyo (Diabetes)", 40, дополнительный номер, 239, 2Р041 (1997), "Sougo Rinsho (Clinic All-round)", 46(8), 2128-2130 (1997) и "Mebio", 14(9), 90-96 (1997)].
Сообщалось, например, что 1-(3-бромбензо[b]фуран-2-илсульфонил)гидантоин (заявка Kokai Hei 6-211657 на патент Японии) или производные бензопирана (заявка Kokai Sho 63-107971 на патент Японии), такие как этил {[5-хлор-3-(2-метил-фенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-ил] окси} ацетат эффективны в предупреждении и лечении гиперурикемии, но они полностью отличаются по структуре от соединений настоящего изобретения.
Совершенно неожиданно данные изобретатели открыли, что некоторые классы соединений, являющихся усилителями чувствительности к инсулину, обладают также способностью лечить и/или предупреждать гиперурикемию.
Краткое изложение сущности изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание способа лечения или предупреждения гиперурикемии.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции для лечения или предупреждения гиперурикемии.
Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее подробного описания.
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается таким образом, способ лечения или предупреждения гиперурикемии у страдающего от нее млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему количества усилителя чувствительности к инсулину, эффективного в ослаблении или предупреждении гиперурикемии.
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается также композиция для лечения или предупреждения гиперурикемии у страдающего от нее млекопитающего, которая содержит эффективное количество усилителя чувствительности к инсулину.
Подробное описание изобретения
В частности, усилители чувствительности к инсулину, используемые в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов, тиоксотиазолидинонов, иминотриазолов, оксазолидиндионов, изоксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов, предпочтительно тиазолидиндионов. Указанные усилители включают также фармацевтически приемлемые соли названных соединений.
Примерами усилителей чувствительности к инсулину, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются следующие:
(I) В заявке Kokai Sho 60-51189 на патент Японии (публикация Hei 2-31079 патента Японии), патенте США 4572912 и публикации 139421А европейского патента описаны:
(1) производные тиазолидина, представленные следующей формулой (I):
Figure 00000001

где R1a и R2a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов;
R3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилкарбонильную группу, имеющую от 6 до 8 углеродных атомов, бензоильную или нафтоильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей χ, определенных ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена, синнамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов, или бензилоксикарбонильную группу;
указанный заместитель χ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной группе, или нитрогруппу;
R4a и R5a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или R4a и R5a вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
Ya и Za являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и
na представляет собой целое число от 1 до 3;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (I) подробности, такие как определения R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, Ya, Za и na, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (I), примеры соединения и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 60-51189 на патент Японии (публикация Hei 2-31079 патента Японии), патенте США 4572912 и публикации 139421А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Более конкретно, когда R1a, R2a, R4a или R5a представляет алкильную группу, он может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и его примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 1-этилпропильную и 2-этилпропильную группы. Из них предпочтительными являются те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, наиболее предпочтительна метильная группа.
Когда R3a представляет алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой. Конкретные примеры включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную и гексаноильную группы.
Когда R3a представляет циклоалкилкарбонильную группу, она имеет от 6 до 8 углеродных атомов (т.е. от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной группе). Примеры таких групп включают циклопентилкарбонильную, циклогексилкарбонильную и циклогептилкарбонильную группы.
Когда R3a представляет гетероциклическую ацильную группу, она представляет собой группу, в которой гетероциклическая группа присоединена к карбонильной группе. Гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 кольцевых атомов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1-3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Когда в гетероциклической группе имеется 3 гетероатома, предпочтительно все они являются атомами азота или один или два являются атомами азота и, соответственно, два или один - атомами кислорода и/или серы. Гетероциклическая группа предпочтительно является ароматической. Примеры предпочтительных гетероциклических ацильных групп включают фуроильную (более предпочтительно 2-фуроильную), теноильную (более предпочтительно 3-теноильную), 3-пиридинкарбонильную (никотиноильную) и 4-пиридинкарбонильную (изоникотиноильную) группы.
Когда R3a представляет алкоксикарбонильную группу, он может быть неразветвленной или разветвленной алкоксикарбонильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, т.е. имеющей всего от 2 до 7 углеродных атомов, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых предпочтительными являются те группы, которые имеют от 2 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительной является этоксикарбонильная группа.
Когда заместитель χ представляет алкильную группу, это может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и ее примеры находятся в числе алкильных групп, приведенных в качестве примеров в связи с R1a и R2a.
Когда заместитель χ представляет алкоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры ее включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.
Когда заместитель χ представляет атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода.
Когда заместитель χ представляет алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, такой как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- или трет-бутиламиногруппу, из которых предпочтительной является метиламиногруппа.
Когда заместитель χ представляет диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, такой как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, ди-втор-бутиламино-, ди-трет-бутиламино-,
Figure 00000002
метил
Figure 00000003
этиламино,
Figure 00000004
метил
Figure 00000005
пропиламино-,
Figure 00000006
метил
Figure 00000007
изопропиламино-,
Figure 00000008
метил
Figure 00000009
бутиламино-,
Figure 00000010
метил
Figure 00000011
изобутиламино-,
Figure 00000012
метил
Figure 00000013
вторбутиламино-,
Figure 00000014
метил
Figure 00000015
трет-бутиламино-,
Figure 00000016
этил
Figure 00000017
пропиламино-,
Figure 00000018
этил
Figure 00000019
изопропиламино-,
Figure 00000020
этил
Figure 00000021
бутиламино-,
Figure 00000022
этил
Figure 00000023
изобутиламино-,
Figure 00000024
этил
Figure 00000025
втор-бутиламино-,
Figure 00000026
этил
Figure 00000027
трет-бутиламино-,
Figure 00000028
пропил
Figure 00000029
изопропиламино-,
Figure 00000030
пропил
Figure 00000031
бутиламино-,
Figure 00000032
пропил
Figure 00000033
изобутиламино-,
Figure 00000034
пропил
Figure 00000035
втор-бутиламино-,
Figure 00000036
пропил
Figure 00000037
трет-бутиламино-,
Figure 00000038
изопропил
Figure 00000039
бутиламино-,
Figure 00000040
изопропил
Figure 00000041
изобутиламино-,
Figure 00000042
изопропил
Figure 00000043
втор-бутиламино-,
Figure 00000044
изопропил
Figure 00000045
трет-бутиламино-,
Figure 00000046
бутил
Figure 00000047
изобутиламино-,
Figure 00000048
бутил
Figure 00000049
втор-бутиламино-,
Figure 00000050
бутил
Figure 00000051
трет-бутиламино-,
Figure 00000052
изобутил
Figure 00000053
втор-бутиламино-,
Figure 00000054
изобутил
Figure 00000055
трет-бутиламино- и
Figure 00000056
втор-бутил
Figure 00000057
трет-бутиламиногруппа, из которых предпочтительной является диметиламиногруппа.
Когда R4a и R5a представляет собой алкоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и примеры ее включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси и пентилоксигруппу, из которых предпочтительными являются те алкоксигруппы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительной - метоксигруппа.
Когда R4a и R5a вместе представляют собой алкилендиоксигруппу, она имеет от 1 до 4 углеродных атомов и ее примеры включают метилендиокси-, этилендиокси-, пропилендиокси-, триметилендиокси- и тетраметилендиоксигруппу, из которых предпочтительными являются метилендиоксигруппа и этилендиоксигруппа.
Предпочтительные примеры соединений формулы (I) включают:
(2) Соединения, в которых R1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.
(3) Соединения, в которых R2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.
(4) Соединения, в которых R3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов.
(5) Соединения, в которых R4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.
(6) Соединения, в которых R5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.
(7) Соединения, в которых:
R1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
R2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов,
R3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или
алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов,
R4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и
R5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.
(8) Соединения, в которых R3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.
(9) Соединения, в которых:
R1a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
R2a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов,
R3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу,
R4a представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и
R5a представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.
(10) Соединения, в которых R1a представляет собой метильную группу.
(11) Соединения, в которых R2a представляет собой атом водорода или метильную группу.
(12) Соединения, в которых R3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.
(13) Соединения, в которых R4a представляет собой метильную или трет-бутильную группу.
(14) Соединения, в которых R5a представляет собой атом водорода или метильную группу.
(15) Соединения, в которых:
R1a представляет собой метильную группу,
R2a представляет собой атом водорода или метильную группу,
R3a представляет собой атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу,
R4a представляет собой метильную или трет-бутильную группу, и
R5a представляет собой атом водорода или метильную группу.
(16) Соединения, выбранные из:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (троглитазон),
ii) 5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-трет-бутилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
v) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, и
vi) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.
(I) В заявке Kokai Sho 61-267580 на патент Японии (публикация Hei 5-66956 патента Японии) и патенте США 4687777 описаны:
(1) производные тиазолидина, представленные формулой (II):
Figure 00000058

и их фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (II) подробности, такие, как виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений, примеры соединения и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 61-267580 на патент Японии (публикация Hei 5-66956 патента Японии) и патенте США 4687777, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Предпочтительные примеры соединений формулы (II) включают:
(2) Соединения, выбранные из
i) 5-{4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-{4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона,
iii) 5-{ 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-диона (который далее называется "пиоглитазоном") и
iv) 5-{4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона.
(III) В заявке Kokai Sho 61-271287 на патент Японии (публикация Hei 5-86953 патента Японии) и патенте США 4703052 описаны:
(1) соединения формулы (III):
Figure 00000059

где
Figure 00000060
представляет собой одинарную или двойную связь;
nc представляет собой 0, 1 или 2;
Хc представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу
Figure 00000061
или сульфонильную группу
Figure 00000062

Rc представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R1c представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов и замещенную метильной группой, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, п-дифенильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, группу формулы C6H4W2c,
где W2с представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена (например, атом фтора, хлора или брома), алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
или группу формулы alk-W1с,
где alk представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, этилиденовую группу или изопропилиденовую группу, и W1с представляет атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, нафтильную группу, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, или группу формулы C6H4W2с,
где W2с - такой, как определенный выше;
R2с представляет собой атом водорода или метильную группу;
R3с представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, группу формулы C6H4W2с,
где W2с - такой, как определенный выше,
или бензильную группу;
R4с представляет собой атом водорода,
или
R1с и R2с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R3с и R4с оба представляют собой атомы водорода;
или
R3с и R4с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R1с и R2с оба представляют собой атомы водорода;
или
R2с и R3с вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 3 до 4 углеродных атомов, и R1с и R4с оба представляют собой атомы водорода;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (III) подробности, такие, как определения R1с , R2с, R3с, W1с, W2с и alk, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (III) и примеры получения, описаны в заявке Kokai Sho 61-271287 на патент Японии (публикация Hei 5-86953 патента Японии) и патенте США 4703052, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Например, когда R1с или W1с представляет собой циклоалкильную группу, это может быть циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа.
Когда W2с представляет алкильную группу или алкоксигруппу, или W1с представляет алкоксигруппу, она может быть такой, как группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше, в связи с заместителями χ.
Когда W1с или W2с представляет алкилтиогруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной алкилтиогрупой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры ее включают метил -тио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио и трет-бутилтиогруппу, наиболее предпочтительно метилтиогруппу.
Когда alk представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и ее примеры включают метиленовую, метилметиленовую, этиленовую, этилиденовую, пропиленовую, изопропилиденовую, пропилиденовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую, 1,1-диметилтриметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 1,1-диметилтетраметиленовую и 2,2-диметилтетраметиленовую группы, из которых предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, а более предпочтительны метиленовая или этиленовая группа.
Когда R3с представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2, 3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы. Из них предпочтительными являются те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, в частности, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, и наиболее предпочтительна метильная группа.
Когда R1с вместе с R2с, или R2с вместе с R3с или R3с вместе с R4с представляет алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, это может быть неразветвленная или разветвленная группа, и ее примеры включают тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, пентаметиленовую, гексаметиленовую, 1,1-диметилтриметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 1,1-диметилтетраметиленовую и 2,2-диметилтетраметиленовую группы.
Когда W1с или W2с представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, когда W2с представляет атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, они могут быть такими, как те, что указаны в качестве примеров выше, в связи с заместителем χ.
Предпочтительные примеры соединений формулы (III) включают:
(2) Соединение, описанное в (1), в котором Rс представляет собой атом водорода,
Figure 00000063
представляет собой одинарную связь и nc представляет собой 0 или 1.
(3) Соединение, описанное в (2), в котором R2c, R3c и R4c все представляют собой атомы водорода, R1c представляет собой атом водорода, циклогексильную группу, группу формулы C6Y4W2c (где W2c представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу или метоксигруппу) или группу формулы alk-W1c (где alk представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, этилиденовую группу или изопропилиденовую группу, и W1c представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, циклогексильную группу или группу формулы C6H4W2c, где W2c имеет определенные выше значения.
(4) Соединение, описанное в (3), в котором Xc представляет собой атом кислорода, R1c представляет собой циклогексильную группу, циклогексилметильную группу, бензильную группу, фторбензильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу или этоксиэтильную группу.
(5) Соединение, описанное в (4), в котором R1c представляет собой бензильную группу.
(6) Соединение, описанное в (5), которое представляет собой 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил] тиазолидин-2,4-дион или 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил]тиазолидин-2,4-дион (энглитазон) или их соль, предпочтительно натриевую соль.
(7) Соединение, описанное в (2), в котором R2c и R3c вместе образуют тетраметиленовую группу, R1c и R4c каждый представляют собой атом водорода и Xc представляет собой атом кислорода.
(8) Соединение, описанное в (2), в котором (a) R1c и R2c вместе образуют пентаметиленовую группу, R3c и R4c каждый представляют собой атом водорода и Xе представляет собой атом кислорода; или (b) R3c и R4c вместе образуют пентаметиленовую группу, R1c и R2c каждый представляют собой атом водорода и Xc представляет собой атом кислорода.
(9) Соединение, описанное в (3), в котором nc представляет собой 0, R1c представляет собой атом водорода, метильную группу или бензильную группу, и Xc представляет собой атом серы или сульфонильную группу
Figure 00000064

(IV) В заявке Kokai Hei 1-131169 на патент Японии или в патенте США 5002953, 5194443, 5232925 или 5260445 описаны:
(1) соединения формулы (IV):
Figure 00000065

где А1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу,
R1d представляет собой атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу (арильная часть указанной аралкильной группы может быть замещенной или незамещенной) или замещенную или незамещенную арильную группу,
R2d и R3d каждый представляют собой атом водорода или вместе образуют связь,
А2d представляет собой бензольное кольцо, которое имеет самое большее всего 5 заместителей; и
nd представляет собой целое число от 2 до 6; и их фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (IV) уточнения, такие, как определения A1d, R1d, R2d, R3d, А2d и nd, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (IV), примеры получения и предпочтительные соединения, описаны в заявке Kokai Hei 1-131169 на патент Японии или в патенте США 5002953, 5194443, 5232925 или 5260445, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Например, когда А1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, она может представлять собой только одно ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, или может представлять собой конденсированную кольцевую систему, в которой, по крайней мере, одно из колец является ароматической гетероциклической группой, определенной выше, а другие или каждое другое кольцо представляют собой такую ароматическую гетероциклическую группу или карбоциклическую арильную группу. Когда имеется 3 гетероатома в ароматической гетероциклической группе, предпочтительно все они являются атомами азота или один или два являются атомами азота и, соответственно, два или один - атомами кислорода и/или серы.
Примеры таких ароматических гетероциклических групп с одним кольцом включают фурильную, тиенильную, пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидильную и пиразинильную группы. Предпочтительными группами являются 5-7-членные ароматические гетероциклические группы, которые имеют, по крайней мере, один атом азота и, необязательно, один дополнительный атом азота, кислорода или серы. Примеры таких групп включают пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,3-оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы. Из них более предпочтительными являются пиридильная, имидазолильная, оксазолильная, пиразинильная и тиазолильная группы.
Различные ароматические гетероциклические группы, указанные выше, могут образовывать конденсированное кольцо с другой циклической группой, и примеры такой конденсированной кольцевой системы включают индолильную, бензофурильную, бензотиенильную, бензоксазолильную, бензоимидазолильную, изохинолильную, хинолильную и хиноксалильную группы.
Указанные ароматические гетероциклические группы могут быть незамещенными, или они могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей π, определенных ниже. Нет особого ограничения на
число заместителей, за исключением того, которое может быть наложено числом замещаемых положений и иногда пространственных ограничений. Однако обычно предпочтительное число заместителей, когда группа является замещенной, составляет 1-3 заместителя.
Заместители π выбирают из группы, состоящей из:
атомов галогенов, таких как атомы фтора, хлора, брома или иода;
алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, таких, как определенные и приведенные в качестве примеров выше, в связи с R3c;
галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, в которых любая из алкильных групп, определенных и указанных в качестве примеров выше, в связи с R3c, является замещенной одним или несколькими из вышеуказанных атомов галогенов, например, фторметильной, хлорметильной, бромметильной, иодметильной, трифторметильной, трихлорметильной, 2-фторэтильной, 2-хлорэтильной, 2-бромэтильной, 2-иодэтильной, 2,2,2-трифторэтильной, 2,2-дифторэтильной, 2,2,2-трихлорэтильной, 2,2-дихлорэтильной, 2,2-дибромэтильной, 3-фторпропильной, 4-хлорбутильной, 5-фторпентильной и 6-фторгексильной групп;
алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, которые могут быть неразветвленными или разветвленными группами, имеющими от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры которых включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпролокси-, гексилокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси- и 2-этилбутоксигруппу, из которых предпочтительными являются алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, в частности метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппа и наиболее предпочтительно метоксигруппа;
алифатических карбоциклических ацильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, таких, как те, что определены и указаны в качестве примеров выше, в связи с R1d;
алкансульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, таких как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная, изопропансульфонильная, бутансульфонильная, изобутансульфонильная, втор-бутансульфонильная, трет-бутансульфонильная, пентансульфонильная, изопентансульфонильная, неопентансульфонильная, 2-метилбутансульфонильная, 1-этилпропансульфонильная, гексансульфонильная, 4-метилпентансульфонильная, 3-метилпентансульфонильная, 2-метилпентансульфонильная, 1-метилпентансульфонильная, 3,3-диметилбутансульфонильная, 2,2-диметилбутансульфонильная, 1,1-диметилбутансульфонильная, 1,2-диметилбутансульфонильная, 1,3-диметилбутансульфонильная, 2,3-диметилбутансульфонильная и 2-этилбутансульфонильная группы;
галогеналкансульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, таких как фторметансульфонильная, хлорметансульфонильная, бромметансульфонильная, иодметансульфонильная, трифторметансульфонильная, трихлорметансульфонильная, 2-фторэтансульфонильная, 2-хлорэтансульфонильная, 2-бромэтансульфонильная, 2-иодэтансульфонильная, 2,2,2-трифторэтансульфонильная, 2,2-дифторэтансульфонильная, 2,2,2-трихлорэтансульфонильная, 2,2-дихлорэтансульфонильная, 2,2-дибромэтансульфонильная, 3-фторпропансульфонильная, 4-хлорбутансульфонильная, 5-фторпентансульфонильная и 6-фторгексансульфонильная группы;
гидроксигрупп, карбоксигрупп;
алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксильной части, таких как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, 1-этилпропоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, 4-метилпентилоксикарбонильная, 3-метилпентилоксикарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 1-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,3-диметилбутоксикарбонильная и 2-этилбутоксикарбонильная группы, из которых предпочтительными являются алкоксикарбонильные группы, имеющие от 2 до 5 углеродных атомов, в частности метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы, и наиболее предпочтительно - метоксикарбонильная группа;
ациламиногрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, в которых ацильная часть может представлять собой любую из тех ацильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, которые включены в состав групп, представленных символом R1d;
алкансульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, в которых алкансульфонильная часть может быть любой из тех алкансульфонильных групп, которые представлены в качестве примеров выше;
галогеналкансульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, в которых галогеналкансульфонильная часть может быть любой из тех галогеналкансульфонильных групп, которые представлены в качестве примеров выше;
аминогрупп, цианогрупп и
алкилендиоксигрупп, таких как те, что определены и указаны в качестве примеров выше, в связи с R4a;
алкиленовых групп, имеющих от 1 до 8 углеродных атомов (для образования циклоалкильной группы, сконденсированной с арильным или гетероциклическим кольцом), которые могут быть любой из алкиленовых групп, определенных и представленных в качестве примеров выше, в связи с alk, и высших групп, таких как гексаметиленовая и октаметиленовая группы.
Когда R1d представляет собой алкильную группу, она предпочтительно имеет от 1 до 6 углеродных атомов и может быть любой из тех групп, которые определены и указаны в качестве примеров выше, в связи с R3c.
Когда R1d представляет собой ацильную группу, это может быть, например:
алифатическая ацильная группа, предпочтительно алканоильная группа, имеющая от 1 до 25 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 20 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов (такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, гексаноильная, гептаноильная, октаноильная, лауроильная, миристоильная, тридеканоильная, пальмитоильная и стеароильная группы, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа); галогенированная алканоильная группа, имеющая от 2 до 6 углеродных атомов, в частности, галогенированная ацетильная группа (такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы); низшая алкоксиалканоильная группа, в которой алкоксильная часть имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов, и алканоильная часть имеет от 2 до 6 углеродных атомов и является предпочтительно ацетильной группой (такой как метоксиацетильная группа); или ненасыщенный аналог такой группы, в частности, алкеноильные или алкиноильные группы, имеющие от 3 до 6 углеродных атомов [такие как акрилоильная, метакрилоильная, пропиолоильная, кротоноильная, изокротоноильная и (Е)-2-метил-2-бутеноильная группы];
ароматическая ацильная группа, предпочтительно арилкарбонильная группа, в которой арильная часть имеет от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10 и наиболее предпочтительно 6 кольцевых углеродных атомов, и представляет собой карбоциклическую группу, которая является незамещенной или имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей π, определенных выше, предпочтительно: незамещенная группа (такая как бензоильная, α-нафтоильная и β-нафтоильная группы); галогенированная арилкарбонильная группа (такая как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы); низший алкилзамещенная арилкарбонильная группа, в которой алкильный заместитель или каждый алкильный заместитель имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов (такая как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы); низший алкокси-замещенная арилкарбонильная группа, в которой алкокси-заместитель или каждый алкокси-заместитель имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов (такая как 4-анизоильная группы); нитрозамещенная арилкарбонильная группа (такая как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы); низший алкоксикарбонил-замещенная арилкарбонильная группа, в которой алкоксикарбонильный заместитель или каждый алкоксикарбонильный заместитель предпочтительно имеет от 2 до 6 углеродных атомов [такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа] ; или арилзамещенная арилкарбонильная группа, в которой арильный заместитель - такой, как определенный выше, за исключением того, что если он является замещенным другой арильной группой, то эта арильная группа сама не замещается арильной группой (такая как 4-фенилбензоильная группа);
алкоксикарбонильная группа, в частности, такие группы, которые имеют от 2 до 7, более предпочтительно от 2 до 5 углеродных атомов и которые могут быть незамещенными (такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы) или замещенными атомом галогена или тризамещенной силильной группой, например три(низший алкил)силильной группой (такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы);
алкенилоксикарбонильная группа, в которой алкенильная часть имеет от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов (такая как винилоксикарбонильная и аллилоксикарбонильная группы); и
аралкилоксикарбонильная группа, в которой аралкильная часть - такая, как определенная и показанная на примерах ниже, и в которой арильное кольцо, если оно является замещенным, предпочтительно имеет один или два низших алкокси- или нитрозаместителей (такая как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы).
Когда R1d представляет собой аралкильную группу, она предпочтительно является группой, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 6 углеродных атомов, замещена, по крайней мере, одной, предпочтительно 1-3 арильными группами, которые сами могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей π, определенных выше. Предпочтительные примеры аралкильных групп включают алкильные группы, имеющие от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1 или 2 углеродных атома, которые замещены 1-3 арильными группами, которые могут быть незамещенными (такие как бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, α-нафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы) или замещенными по арильной части низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, атомом галогена, цианогруппой или алкилендиоксигруппой, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов, предпочтительно метилендиоксигруппой [такие как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензоильная, 4-бромбензильная, 4-цианбензильная, 4-цианбензилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)-метильная и пиперонильная группы].
Когда R1d представляет замещенную или незамещенную арильную группу, он является карбоциклической арильной группой, имеющей от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 и наиболее предпочтительно 6 или 10 углеродных атомов. Группа может иметь одно лишь ароматическое кольцо, или она может иметь два или более конденсированных ароматических колец. Группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей π, определенных выше. Нет особого ограничения по числу заместителей, за исключением числа замещаемых положений или иногда стерических ограничений. Однако обычно, когда группа является замещенной, предпочтительными являются 1-3 заместителя. Примеры незамещенных групп включают фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную, инденильную, фенантренильную и антраценильную группы, из которых предпочтительными являются фенильная и нафтильная группы, а наиболее предпочтительной - фенильная группа.
Примеры замещенных групп включают 2-метоксифенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную, 2,4-диметоксифенильную, 2,3-диметоксифенильную, 2,5-диметоксифенильную, 3,4-диметоксифенильную, 3,5-диметоксифенильную, 2,6-диметоксифенильную, 3,4,5-триметоксифенильную, 2,4,5-триметоксифенильную, 2,3,4-триметоксифенильную, 2,3,5-триметоксифенильную, 2,3,6-триметоксифенильную, 2,4,6-триметоксифенильную, 2-этоксифенильную, 3-этоксифенильную, 4-этоксифенильную, 2-изопропоксифенильную, 3-изопропоксифенильную, 4-изопропоксифенильную, 2-метилфенильную, 3-метилфенильную, 4-метилфенильную, 2,4-диметилфенильную, 2,3-диметилфенильную, 2,5-диметилфенильную, 3,4-диметилфенильную, 3,5-диметилфенильную, 2,6-диметилфенильную, 3,4,5-триметилфенильную, 2,4,5-триметилфенильную, 2,3,4-триметилфенильную, 2,3,5-триметилфенильную, 2,3,6-триметилфенильную, 2,4,6-триметилфенильную, 2-хлорфенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2,3-дихлорфенильную, 2,5-дихлорфенильную, 3,4-дихлорфенильную, 3,5-дихлорфенильную, 2,6-дихлорфенильную, 3,4,5-трихлорфенильную, 2,4,5-трихлорфенильную, 2,3,4-трихлорфенильную, 2,3,5-трихлорфенильную, 2,3,6-трихлорфенильную, 2,4,6-трихлорфенильную, 2-фторфенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2,3-дифторфенильную, 3,4-дифторфенильную, 3,5-дифторфенильную, 2,6-дифторфенильную, 3,4,5-трифторфенильную, 2,4,5-трифторфенильную, 2-трифторметилфенильную, 3-трифторметилфенильную, 4-трифторметилфенильную, 2,4-бис(трифторметил)фенильную, 2,3-бис(трифторметил)фенильную, 3,4-бис(трифторметил)фенильную, 3,5-бис(трифторметил)фенильную, 2,6-бис(трифторметил)фенильную, 3,4,5-трис(трифторметил)фенильную, 2,4,5-трис(трифторметил)-фенильную, 2-ацетамидофенильную, 3-ацетамидофенильную, 4-ацетамидофенильную, 2-метоксикарбонилфенильную, 3-метоксикарбонилфенильную и 4-метоксикарбонилфенильную группы.
Когда А2d представляет собой бензольное кольцо, которое имеет в общем не более 5 заместителей, их предпочтительно выбирают из группы, состоящей из заместителей π, определенных выше.
Предпочтительные примеры соединений формулы (IV) включают:
(2) Соединения, описанные в (1), в которых А1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу с одиночным кольцом или конденсированными кольцами, которая имеет 4 или меньше гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота.
(3) Соединения, описанные в (1), в которых А1d представляет собой группу формулы (а), (b) или (с):
Figure 00000066

Figure 00000067

где R4d и R5d каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу; или R4d и Н5d вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, причем каждый из углеродных атомов бензольного кольца может быть замещенным или незамещенным; и в группе формулы (а) Xd представляет атом кислорода или серы.
(4) Соединения, описанные в (3), в которых R4d и R5d независимо каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу.
(5) Соединения, описанные в (3), в которых R4d и R5d вместе образуют группу формулы (d):
Figure 00000068

где R6d и R7d независимо каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, замещенную или незамещенную алкильную группу или алкоксигруппу.
(6) Соединения, описанные в (5), в которых каждый из R6d и R7d представляет собой атом водорода.
(7) Соединения, описанные в любом из пунктов (1)-(6), в которых А2d представляет собой группу формулы (е):
Figure 00000069

где R8d и R9d независимо каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, замещенную или незамещенную алкильную группу или алкоксигруппу.
(8) Соединения, описанные в (7), в которых каждый из R8d и R9d представляет собой атом водорода.
(9) Соединения, описанные в (1), которые имеют формулу (f):
Figure 00000070

[где A1d, R1d, R2d, R3d и nd - такие, как определенные в формуле (IV) пункта (1), и R8d и R9d - такие, как определенные в формуле (е) пункта (7)], и их фармацевтически приемлемые соли.
(10) Соединения, описанные в любом из пунктов (1)-(9), в которых nd представляет собой целое число 2 или 3.
(11) Соединения, описанные в любом из пунктов (1)-(10), в которых R1d представляет собой метильную группу.
(12) Соединения, описанные в (1), которые выбраны из:
i) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(2-бензотиазолил)амино] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-(4-{2-[N-метил-N-(2-пиримидинил)амино]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-диона,
iii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-диона,
iv) 5-{4-[2-(N-метил-N-тиазол-2-иламино)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-диона,
v) 5-(4-{2-[N-метил-N-(4-фенилтиазол-2-ил)амино]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-диона,
vi) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-фенил-5-метилтиазол-2-ил)амино] -этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона,
vii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-метил-5-фенилтиазол-2-ил)амино]-этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона,
viii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(5-фенилоксазол-2-ил)амино] этокси} -бензил)тиазолидин-2,4-диона,
ix) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4,5-диметилоксазол-2-ил)амино] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-диона,
х) 5-{4-[2-(2-пиримидиниламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона,
xi) 5-{4-[2-(N-ацетил-N-пиримидин-2-иламино)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-диона,
xii) 5-{4-[2-(N-бензотиазол-2-ил-N-бензиламино)этокси]-бензил)тиазолидин-2,4-диона,
xiii) 5-(4-[3-(N-метил-N-бензоксазол-2-иламино)пропокси] -бензил}тиазолидин-2,4-диона, и
xiv) 5-{ 4-[2-(N-мeтил-N-пиpид-2-илaминo)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона (который далее называют "розиглитазоном").
(13) Соединение, описанное в (1), которое представляет собой 5-{4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон).
Представленные в (2)-(11) подробности определений R4d, R5d, R6d, R7d, R8d и R9d описаны в заявке Kokai Hei 1-131169 на патент Японии или в патенте США 5002953, 5194443, 5232925 или 5260445, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
(V) В заявке Kokai Hei 9-48779 на патент Японии и в публикации 708098А европейского патента описаны:
(1) производные оксимов формулы (V):
Figure 00000071

и их фармацевтически приемлемые соли;
где R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов,
R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов,
R3e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную диалкиламиногруппу, в которой каждая алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, или аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов,
Xе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями α, определенными ниже, или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями α, определенными ниже,
указанные заместители α представляют собой каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную ацилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом галогена, (xi) нитрогруппу, (xii) аминогруппу, (xiii) неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (xiv) неразветвленную или разветвленную диалкиламиногруппу, в которой каждая алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов, (xv) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xvi) арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, определенных ниже, (xvii) арилоксигруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, определенных ниже, (xviii) арилтиогруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, определенных ниже, (xix) арилсульфонильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, определенных ниже, (хх) арилсульфониламиногруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, определенных ниже, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xxi) гетероароматическую группу, (xxii) гетероарилоксигруппу, (xxiii) гетероарилтиогруппу, (xxiv) гетероарилсульфонильную группу или (xxv) гетероароматическую сульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов;
указанный заместитель β представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
Yе представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-R4e (где R4e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или неразветвленную или разветвленную ацильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов); и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденил-метильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную или 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную группу.
Касающиеся соединений формулы (V) уточнения, такие как определения R1e, R2e, R3e, R4e, α, β, Xe, Ye и Ze, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (V), примеры соединений и примеры получения, описаны в заявке Kokai Hei 9-48779 на патент Японии и в публикации 708098А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Например, когда R3e, заместитель α или заместитель β представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или атом галогена, или, когда R3e или заместитель α представляет собой моно- или диалкиламиногруппу, они могут быть такими, как определенные и указанные в качестве примеров выше, в связи с заместителем χ.
Когда R3e, заместитель α или заместитель β представляет собой алкилендиоксигруппу, она может быть такой, как определенная и указанная в качестве примеров выше, в связи с R4a и R5a.
Когда R3e или заместитель α представляет алкилтиогруппу, она может быть такой, как определенная и указанная в качестве примеров выше, в связи с W2c.
Когда R3e, заместитель α, заместитель β или R4e представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, она может быть такой, как определенная и указанная в качестве примеров выше, в связи с R3c.
Когда Xе или заместитель α представляет собой гетероароматическую группу, она может быть такой, как определенная и указанная в качестве примеров выше, для гетероциклических ароматических групп в связи с А1d.
Когда R3e или заместитель α представляет аралкильную группу, или R3e, Xе или заместитель α представляет собой арильную группу, они могут быть такими, как определенные и указанные в качестве примеров выше, в связи с R1d.
Когда R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, она может быть выбрана из алкиленовых групп, определенных и указанных в качестве примеров выше, в связи с alk.
Когда заместитель α или заместитель β представляет собой галогеналкильную группу, алкильная часть может представлять собой неразветвленную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов. Не существует ограничения на число атомов галогена, за исключением налагаемого числом замещаемых положений, но обычно предпочтительное число атомов галогена находится в пределах от 1 до 3. Примеры таких групп включают трифторметильную, трихлорметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, хлорметильную, бромметильную, иодметильную, 2,2,2, -трихлорэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-иодэтильную, 2,2-дибромэтильную, 3-бромпропильную, 3-хлорпропильную, 3-фторпропильную, 3-иодпропильную, 4-бромбутильную, 4-хлорбутильную, 4-фторбутильную, 4-иодбутильную, 5-бромпентильную, 5-хлорпентильную, 5-фторпентильную, 5-иодентильную, 6-бромгексильную, 6-хлоргексильную, 6-фторгексильную и 6-иодгексильную группы, из которых предпочтительными являются трифторметильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная и 2-фторэтильная группы.
Когда заместитель α представляет ацилоксигруппу, она имеет от 1 до 4 углеродных атомов и может быть неразветвленной или разветвленной алифатической группой. Примеры таких групп включают формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- и изобутирилоксигруппу.
Когда заместитель α представляет собой аралкилокси-, арилокси-, арилтио-, арилсульфонильную, арилсульфониламино-, гетероарилокси-, гетероарилтио-, гетероарилсульфонильную или гетероарилсульфониламиногруппу, аралкильная, арильная или гетероарильная часть может быть такой, как определенная и представленная в виде примеров выше.
Когда заместитель α представляет собой ацильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, она предпочтительно представляет собой алифатическую или карбоциклическую ароматическую группу, и ее примеры включают:
алифатическую ацильную группу, предпочтительно алканоильные группы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, такие, как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, гексаноильная, гептаноильная и октаноильная группы, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа; галогенированные алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, в частности, галогенированные ацетильные группы, такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы; низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов и алканоильная часть имеет от 2 до 6 углеродных атомов и является предпочтительно ацетильной группой (такой как метоксиацетильная группа); и ненасыщенные аналоги таких групп, в частности, алкеноильные или алкиноильные группы, имеющие от 3 до 6 углеродных атомов, такие как акрилоильная, метакрилоильная, пропиолоильная, кротоноильная, изокротоноильная и
Figure 00000072
-2-метил-2-бутеноильная группы; и
ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные группы, такие как бензоильная, α-нафтоильная и β-нафтоильная группы; галогенированные арилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы; низшие алкилзамещенные арилкарбонильные группы, такие как 4-толуоильная группа; низший алкоксизамещенные арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоильная группа; нитрозамещенные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы; и низший алкоксикарбонилзамещенные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа.
Предпочтительные примеры соединений формулы (V) включают:
(2) Соединения, описанные в (1), в которых R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.
(3) Соединения, описанные в (1), в которых R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.
(4) Соединения, описанные в (1), в которых R1e представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу.
(5) Соединения, описанные в (1), в которых R1e представляет собой метильную или этильную группу.
(6) Соединения, описанные в (1), в которых R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов.
(7) Соединения, описанные в (1), в которых R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую 2 или 3 углеродных атома.
(8) Соединения, описанные в (1), в которых R2e представляет собой этиленовую, триметиленовую или метилэтиленовую группу.
(9) Соединения, описанные в (1), в которых R2e представляет собой этиленовую группу.
(10) Соединения, описанные в (1), в которых R3e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу или атом галогена.
(11) Соединения, описанные в (1), в которых R3e представляет собой атом водорода.
(12) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, или гетероароматическую группу, которая имеет от 5 до 10 кольцевых атомов (и которая может иметь одно или два кольца), из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют собой каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную ацилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом галогена, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiv) фенилтиогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xv) фенилсульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xvi) фенилсульфониламиногруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и/или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов; и
указанный заместитель β представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.
(13) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, или гетероароматическую группу, которая имеет от 5 до 10 кольцевых атомов (и которая может иметь одно или два кольца), из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют собой каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом фтора, хлора или брома, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiv) фенилтиогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xv) фенилсульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xvi) фенилсульфониламиногруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и/или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов; и
указанный заместитель β представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.
(14) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой фенильную, нафтильную, имидазолильную, оксазолильную, пиридильную, индолильную, хинолильную и изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) метилендиоксигруппу, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом фтора, хлора или брома, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xiii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xiv) фенилтиогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xv) фенилсульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xvi) фенилсульфониламиногруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов.
(15) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой фенильную, нафтильную, имидазолильную, оксазолильную, пиридильную, индолильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) метилендиокси-, бензилокси-, фенетилокси- или нафтилметоксигруппу, (vii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) атом фтора, хлора или брома, (х) бензильную группу, (xi) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы, фтора и метилендиоксигруппы, (xiii) фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино-, N-метилфенилсульфониламино-, фурильную, тиенильную, оксазозильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио-, пиридилсульфонильную, пиридилсульфониламино- или N-метилпиридилсульфониламиногруппу и/или (xiv) имидизолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов.
(16) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, индолильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют собой каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, (ii) трифторметильную, дифторметильную, фторметильную, гидрокси-, формилокси- или ацетоксигруппу, (iii) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, (iv) метилендиокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, метилсульфонильную или этилсульфонильную группу, (v) атом фтора, хлора или брома, (vi) бензильную, фенильную, 4-метилфенильную, 4-трифторметилфенильную, 4-метоксилфенильную, 4-фторфенильную, 3,4-метилендиоксифенильную, фенокси-, фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино-, N-метилфенилсульфониламино-, фурильную, тиенильную, оксазозильную, тиазолильную, имидазолильную, N-метилимидазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио-, пиридилсульфонильную, пиридилсульфониламино и/или N-метилпиридилсульфониламиногруппу.
(17) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют собой каждый метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, хлор, бензильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфонильную группу, фенилсульфониламиногруппу, N-метил-фенилсульфониламиногруппу, пиридильную группу, пиридилоксигруппу, пиридилтиогруппу, пиридилсульфонильную группу, пиридилсульфониламиногруппу и/или N-метилпиридилсульфониламиногруппу.
(18) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α представляют собой каждый метильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, хлор, бензильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфонильную группу, фенилсульфониламиногруппу, N-метилфенилсульфониламиногруппу, пиридильную группу, пиридилоксигруппу, пиридилтиогруппу и/или пиридилсульфонильную группу.
(19) Соединения, описанные в (1), в которых Xе представляет собой пиридильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
указанные заместители α каждый представляют собой метокси-, этокси-, изопропокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, метилсульфонильную, этилсульфонильную, бензильную, фенильную, фенокси-, фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино- и/или N-метилфенилсульфониламиногруппу.
(20) Соединения, описанные в (1), в которых Ye представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-R4e (где R4e представляет атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, или неразветвленную или разветвленную алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов).
(21) Соединения, описанные в (1), в которых Ye представляет собой атом кислорода.
(22) Соединения, описанные в (1), в которых 2е представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную или 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную группу.
(23) Соединения, описанные в (1), в которых Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксо
оксазолидин-5-илметильную группу.
(24) Соединения, описанные в (1), в которых Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(25) Соединения, описанные в (1), в которых R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов,
R3e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу или атом галогена,
Xе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, или гетероароматическую группу, которая имеет от 5 до 10 кольцевых атомов (и которая может иметь одно или два кольца), из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную гетероалкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную ацилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом галогена, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiv) фенилтиогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xv) фенилсульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xvi) фенилсульфониламиногруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и/или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов; и
указанный заместитель β представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
Yе представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-R4e (где R4e представляет атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, или неразветвленную или разветвленную алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов); и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную или 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную группу.
(26) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, или гетероароматическую группу, которая имеет от 5 до 10 кольцевых атомов (и которая может иметь одно или два кольца), из которых 1-3 являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом фтора, хлора или брома, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiii) феноксигруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xiv) фенилтиогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xv) фенилсульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, (xvi) фенилсульфониламиногруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и/или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов; и
указанный заместитель β представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов,
Yе представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу.
(27) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов,
R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 3 углеродных атома,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой фенильную, нафтильную, имидазолильную, оксазолильную, пиридильную, индолильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) метилендиоксигруппу, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом фтора, хлора или брома, (xi) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xii) фенильную группу (которая может быть замещенной метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xiii) феноксигруппу (фенильный фрагмент может быть замещен метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xiv) фенилтиогруппу (фенильный фрагмент может быть замещен метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xv) фенилсульфонильную группу (фенильный фрагмент может быть замещен метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xvi) фенилсульфониламиногруппу (фенильный фрагмент может быть замещен метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой, и атом азота в аминофрагменте может быть замещен неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов), (xvii) фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио- или пиридилсульфонильную группу, (xviii) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, и/или (xix) пиридилсульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов;
Yе представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(28) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу,
R2e представляет собой этиленовую, триметиленовую или метилэтиленовую группу,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой фенильную, нафтильную, имидазолильную, оксазолильную, пиридильную, индолильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) метилендиокси-, бензилокси-, фенетилокси- или нафтилметоксигруппу, (vii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) атом фтора, хлора или брома, (х) бензильную группу, (xi) фенильную группу (которая может быть замещенной метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xii) феноксигруппу (фенильный фрагмент может быть замещен метильной группой, трифторметильной группой, метоксигруппой, фтором или метилендиоксигруппой), (xiii) фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино-, N-фенилсульфониламино-, фурильную, тиенильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио-, пиридилсульфонильную, пиридилсульфониламино-, N-метилпиридилсульфониламиногруппу и/или (xiv) имидазолильную группу, в которой атом азота является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов;
Yе представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(29) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу,
R2e представляет собой этиленовую, триметиленовую или метилэтиленовую группу,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, индолильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, (ii) трифторметильную, дифторметильную, фторметильную, гидрокси-, формилокси- или ацетоксигруппу, (iii) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, (iv) метилендиокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, метилсульфонильную или этилсульфонильную группу, (v) атом фтора, хлора или брома, (vi) бензильную, фенильную, 4-метилфенильную, 4-трифторметилфенильную, 4-метоксифенильную, 4-фторфенильную, 3,4-метилендиоксифенильную, фенокси-, фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино-, N-метилфенилсульфониламино-, фурильную, тиенильную, оксазолильную, тиазолильную, имидазолильную, N-метилимидазолильную, пиридильную, пиридилокси-, пиридилтио-, пиридилсульфонильную, пиридилсульфониламино и/или N-метилпиридилсульфониламиногруппу;
Ye представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(30) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу,
R2e представляет собой этиленовую группу,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, хинолильную или изохинолильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, атом хлора, бензильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфонильную группу, фенилсульфониламиногруппу, N-метилфенилсульфониламиногруппу, пиридильную группу, пиридилоксигруппу, пиридилтиогруппу, пиридилсульфонильную группу, пиридилсульфониламиногруппу и/или N-метилпиридилсульфониламиногруппу;
Ye представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(31) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой метильную или этильную группу,
R2e представляет собой этиленовую группу,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой метильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, атом хлора, бензильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфонильную группу, фенилсульфониламиногруппу, N-метилфенилсульфониламиногруппу, пиридильную группу, пиридилоксигруппу, пиридилтиогруппу и/или пиридилсульфонильную группу;
Ye представляет собой атом кислорода, и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(32) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1e представляет собой метильную или этильную группу,
R2e представляет собой этиленовую группу,
R3e представляет собой атом водорода,
Xе представляет собой пиридильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей α, причем
каждый из указанных заместителей α представляет собой метокси-, этокси-, изопропокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, метилсульфонильную, этилсульфонильную, бензильную, фенильную, фенокси-, фенилтио-, фенилсульфонильную, фенилсульфониламино- и/или N-метилфенилсульфониламиногруппу;
Ye представляет собой атом кислорода, и
Zе представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(33) Соединения, описанные в (1), которые выбраны из:
i) 5-(4-{2-[(1-дифенил-4'-илэтилиден)аминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-[4-(2-{ [1-(4-дифенилсульфонилфенил)этилиден] аминоокси} -этокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
iii) 5-[4-(2-([1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиден]аминоокси}-этокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (который далее называют как "Соединение А"),
iv) 5-[4-(2-{ [1-(4-пирид-3'-илфенил)этилиден]аминоокси}-этокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
v) 5-[4-(2-{[1-(4-пирид-4'-илфенил)этилиден]аминоокси}-этокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
vi) 5-[4-(2-{ [1-(2-фенил-5-пиридил)этилиден] аминоокси)-этокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
vii) 5-[4-(2-{[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиден]аминоокси}-этокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
viii) 5-[4-(2-{[1-(2-этокси-5-пиридил)этилиден]аминоокси)-этокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
ix) 5-[4-(2-{ [1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиден] аминоокси} -этокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона, и
х) 5-[4-(2-{[1-(2-бензил-5-пиридил)этилиден]аминоокси}-этокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона.
(VI) В WO 95/18125 описаны:
(1) производное изоксазолидиндиона, имеющее формулу (VI):
Figure 00000073

где Rf представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, циклическую алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или группу формулы (VIa):
Figure 00000074

(где R1f представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, циклическую алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R2f и R3f - одинаковые или разные, и каждая представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, Xf представляет собой атом кислорода, атом серы или вторичную аминогруппу);
R4f представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R5f представляет собой низшую алкильную группу;
Рf и Qf представляют собой каждый атом водорода, или вместе образуют связь;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (VI) уточнения, такие как определения Rf, R1f, R2f, R3f, R4f, R5f, Рf и Qf, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (VI), примеры соединений и примеры получения, описаны в WO 95/18125, описание которого включено в данное описание в виде ссылки.
Более конкретные примеры ароматических углеводородных групп, которые могут быть представлены символами Rf и R1f, включают арильные группы, определенные и проиллюстрированные примерами выше, в связи с R1d.
Когда Rf и Rlf представляет собой гетероциклическую группу или конденсированную гетероциклическую группу, она может быть любой из ароматических гетероциклических групп или конденсированных гетероциклических групп, определенных и проиллюстрированных выше, в связи с А1d. В соответствии с другим вариантом, Rf и R1f могут представлять собой неароматическую (предпочтительно насыщенную) гетероциклическую группу, могущую иметь от 5 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 могут быть гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, причем, по крайней мере, один предпочтительно является атомом азота. Примеры таких групп включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, N-метилпиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, оксазолидинильную, тиазолидинильную, диазолидинильную, оксаланильную, тиаланильную и пергидропиридильную группы.
Когда Rf и R1f представляет циклическую алифатическую углеводородную группу, она предпочтительно является циклоалкильной группой, предпочтительно имеющей от 3 до 8 углеродных атомов, и ее примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы, из которых предпочтительными являются циклопентильная и циклогексильная группы. Альтернативно это может быть циклоалкенильная группа, предпочтительно имеющая от 5 до 8 кольцевых углеродных атомов, например циклопентенильная, циклогексильная, циклогептильная или циклооктенильная группа.
Всякая из вышеуказанных групп, представленных символом Rf и R1f, может быть замещенной или незамещенной. Группа может быть замещена любой группой, обычно используемой в данной области химии, например, группами, определенными и проиллюстрированными примерами выше, в связи с заместителями α.
Когда R2f, R3f, R4f или R5f представляет собой алкильную группу, это может быть низшая алкильная группа, предпочтительно имеющая от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно имеющая от 1 до 4 углеродных атомов, и она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с R3c и заместителями χ.
Предпочтительные примеры соединений формулы (VI) включают:
(2) Соединение, описанное в (1), в котором R4f представляет собой атом водорода, и R5f представляет собой низшую алкильную группу.
(3) Соединение, описанное в (2), в котором Rf представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота, или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной и образована путем конденсации вышеописанного ароматического гетероциклического кольца с бензольным кольцом.
(4) Соединение, описанное в (3), в котором Rf представляет собой фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота, или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации вышеописанного ароматического гетероциклического кольца с бензольным кольцом.
(5) Соединение, описанное в (3), в котором Rf представляет собой фенильную группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, образованную путем конденсации бензольного кольца с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим атом серы.
(6) Соединение, описанное в (2), в котором Rf представляет собой фенильную, бензотиенильную или 1-метил-1-(2-пиридилтио)метильную группу.
(7) Соединение, описанное в (2), в котором Rf представляет собой фенильную группу.
(8) Соединение, описанное в (2), в котором Rf представляет собой группу формулы (VIa):
Figure 00000075

(9) Соединение, описанное в (8), в котором R1f представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота, и которая может быть замещенной.
(10) Соединение, описанное в (8), в котором R1f представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота.
(11) Соединение, описанное в (8), в котором R1f представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую атом азота.
(12) Соединение, описанное в (8), в котором R1f представляет собой пиридильную группу.
(13) Соединения, описанные в (1), которые выбраны из:
i) 4-{ 4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензил}-3,5-изоксазолидиндиона,
ii) 4-{4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензилиден}-3,5-изоксазолидиндиона,
iii) 4-{ 4-[2-(2-бензотиенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]-бензил}-3,5-изоксазолидиндиона, и
iv) 4-[4-(2-{ 5-метил-2-[1-(2-пиридилтио)этил] -4-оксазолил} -этокси)бензил]-3,5-изоксазолидиндиона.
(VII) В заявке Kokai Hei 7-330728 на патент Японии и в публикации 676398А европейского патента описаны:
(1) гетероциклическое соединение формулы (VII):
Figure 00000076

где Xg представляет собой индольную, индолиновую, азаиндольную, азаиндолиновую, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
Yg представляет собой атом кислорода или серы;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксадиазолидин-5-илметильную, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу;
Rg представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных выше, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных выше; и его фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (VII) уточнения, такие, как определения Rg, Xg, Yg, mg и Zg и заместителей δ, ε и φ, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (VII), примеры соединений и примеры получения, описаны в заявке Kokai Hei 7-330728 на патент Японии и в публикации 676398А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Например, когда Rg, заместитель δ или заместитель φ представляет собой алкильную или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с заместителем χ. Когда Rg или заместитель ε представляет собой аралкильную группу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с R1d. Когда заместитель δ представляет собой алкилтиогруппу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с W2с. Когда заместитель δ или заместитель ε представляет собой арильную группу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с R1d. Когда заместитель ε представляет неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, они могут быть выбраны из соответствующих групп, определенных и проиллюстрированных примерами выше, в связи с R1d.
Предпочтительные примеры соединений формулы (VII) включают:
(2) Соединения, описанные в (1), в которых Xg представляет собой индольную, индолиновую, азаиндольную, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов.
(3) Соединения, описанные в (1), в которых Xg представляет собой индольную, индолиновую, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов;
(4) Соединения, описанные в (1), в которых Xg представляет собой индольную, индолиновую или имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
заместителей δ, определенных ниже:
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов.
(5) Соединения, описанные в (1), в которых Xg представляет собой индолиновую или имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу или фенильную группу.
(6) Соединения, описанные в (1), в которых Xg представляет собой имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
указанный заместитель δ представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бензилоксигруппу, атом фтора, атом хлора, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу или фенильную группу.
(7) Соединения, описанные в (1), в которых Rg представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или атом галогена.
(8) Соединения, описанные в (1), в которых Rg представляет собой атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или атом хлора.
(9) Соединения, описанные в (1), в которых Rg представляет собой атом водорода или метоксигруппу.
(10) Соединение, описанное в (1), в котором Rg представляет собой атом водорода.
(11) Соединение, описанное в (1), в котором Yg представляет собой атом кислорода.
(12) Соединение, описанное в (1), в котором Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу.
(13) Соединение, описанное в (1), в котором Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(14) Соединение, описанное в (1), в котором Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную группу.
(15) Соединения, описанные в (1), в которых:
Xg представляет собой индольную, индолиновую, азаиндольную, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже;
Yg представляет собой атом кислорода или серы;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксадиазолидин-5-илметильную, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу;
Rg представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов.
(16) Соединения, описанные в (1), в которых:
Xg представляет собой индольную, индолиновую, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
Yg представляет собой атом кислорода;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу;
Rg представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов.
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных выше;
(17) Соединения, описанные в (1), в которых:
Xg представляет собой индольную, индолиновую или имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже:
Yg представляет собой атом кислорода;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу;
Rg представляет собой атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или атом хлора; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей φ, определенных ниже;
указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов;
указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей ε, определенных выше.
(18) Соединения, описанные в (1), в которых:
Xg представляет собой индолиновую или имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ,, определенных ниже:
Yg представляет собой атом кислорода;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу;
Rg представляет собой атом водорода или метоксигруппу; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу или фенильную группу;
(19) Соединения, описанные в (1), в которых:
Xg представляет собой имидазопиридиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже;
Yg представляет собой атом кислорода;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу;
Rg представляет собой атом водорода; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бензилоксигруппу, атом фтора, атом хлора, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу или фенильную группу.
(20) Соединения, описанные в (1), которые выбраны из:
i) 5-{ 4-(3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-{ 4-(5-хлор-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-диона,
iii) 5-{ 4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-диона,
iv) 5-{ 4-(5-гидрокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-диона,
v) 5-{ 4-(5-этокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-диона,
vi) 5-{4-(5-изопропокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-диона, и
vii) 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона.
(VIII) В публикации 745600А европейского патента описаны:
(1) конденсированное гетероциклическое соединение формулы (VIII):
Figure 00000077

где Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
Yh представляет собой атом кислорода или серы;
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу;
Rh представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей η, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель γ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей η, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей λ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей λ, определенных ниже;
указанный заместитель η представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов;
указанный заместитель λ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей η, определенных выше; и его фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (VIII) уточнения, такие, как определения Rh, Xh, Yh, Zh и заместителей γ, η и λ и mh, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (VIII), примеры соединений и примеры получения, описаны в публикации 745600А европейского патента, описание которой включено в данное описание в виде ссылки.
Когда Rh, заместитель γ или заместитель λ представляет собой алкильную или алкоксигруппу, она имеет от 1 до 4 углеродных атомов и может быть любой из соответствующих групп, определенных и проиллюстрированных примерами выше, в связи с заместителем χ. Когда Rh, заместитель γ или заместитель η представляет собой аралкильную группу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с R1d. Когда заместитель γ или заместитель η представляет собой атом галогена, он может быть таким, как определенный и проиллюстрированный примерами выше, в связи с заместителем χ. Когда заместитель γ представляет собой алкилтиогруппу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с W2c. Когда заместитель γ представляет собой арильную группу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с R1d. Когда заместитель η представляет собой неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, они могут быть выбраны из соответствующих групп, определенных и проиллюстрированных примерами выше, в связи с R1d.
Когда заместитель η представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, это может быть неразветвленная или разветвленная алкильная группа, примеры которой включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гептильную и октильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, в частности метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, и наиболее предпочтительно метильная группа.
Предпочтительные примеры соединений формулы (VIII) включают:
(2) Соединение, описанное в (1), в котором Rh представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или атом галогена.
(3) Соединение, описанное в (1), в котором Yh представляет собой атом кислорода.
(4) Соединение, описанное в (1), в котором Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу.
(5) Соединение, описанное в (1), в котором:
Rh представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или атом галогена,
Yh представляет собой атом кислорода; и
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу.
(6) Соединение, описанное в (1), в котором Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную группу.
(7) Соединение, описанное в (1), в котором Rh представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или атом хлора.
(8) Соединение, описанное в (1), в котором mh представляет собой целое число от 1 до 3.
(9) Соединение, описанное в (1), в котором:
Yh представляет собой атом кислорода;
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную группу.
Rh представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или атом хлора, и
mh представляет собой целое число от 1 до 3.
(10) Соединение, описанное в (1), в котором Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, бензильную группу или фенильную группу.
(11) Соединение, описанное в (1), в котором Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу.
(12) Соединение, описанное в (1), в котором Rh представляет собой атом водорода, метильную группу или метоксигруппу.
(13) Соединение, описанное в (1), в котором:
Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, бензильную группу или фенильную группу,
Yh представляет собой атом кислорода;
Zh представляет собой 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу,
Rh представляет собой атом водорода, метильную группу или метоксигруппу, и
mh представляет собой целое число от 1 до 3.
(14) Соединение, описанное в (1), в котором Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бензилоксигруппу, атом фтора, атом хлора, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, бензильную группу или фенильную группу.
(15) Соединение, описанное в (1), в котором Rh представляет собой атом водорода.
(16) Соединение, описанное в (1), в котором mh представляет собой 1 или 2.
(17) Соединение, описанное в (1), в котором:
Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бензилоксигруппу, атом фтора, атом хлора, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, бензильную группу или фенильную группу;
Yh представляет собой атом кислорода;
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу;
Rh представляет собой атом водорода; и
mh представляет собой 1 или 2.
(18) Соединение, описанное в (1), в котором Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой метильную, метокси-, гидрокси-, ацетокси- или бензильную группу.
(19) Соединение, описанное в (1), в котором mh представляет собой 1.
(20) Соединение, описанное в (1), в котором:
Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей их заместителей γ, определенных ниже;
указанный заместитель γ представляет собой метильную группу, метоксигруппу, гидроксигруппу, ацетоксигруппу или бензильную группу,
Yh представляет собой атом кислорода,
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу,
Rh представляет собой атом водорода, и
mh представляет собой 1.
(21) Соединения, описанные в (1), которые выбраны из:
i) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-диона (далее называют как "Соединение В"),
iii) 5-[4-(5-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-диона,
iv) 5-[4-(1-бензилбензимидазол-5-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
v) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона и
vi) 5-[4-(5-ацетокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона.
(IХ) В заявке Kokai Hei 1-272574 на патент Японии и в публикации 332332А европейского патента описаны:
(1) Соединение формулы (IX):
Figure 00000078

где
Figure 00000079
представляет собой одинарную или двойную связь;
Vi представляет собой группу формулы -СН=СН-, -N=CH- или -CH=N- или атом серы;
Wi представляет собой группу формулы >СН, >СНОН, >СО, >C=NORi или -СН-СН-,
Xi представляет собой атом серы или кислорода или группу формулы >NR1i, -CH=N- или -N=CH-,
Yi представляет собой группу формулы =СН- или атом азота,
Zi представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 7 углеродных атомов, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 3 углеродных атомов, трифторметильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, атомы фтора, атомы хлора и атомы брома,
Z1i представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов,
Ri и R1i каждый независимо представляют собой атом водорода или метильную группу, и
ni представляет собой 1, 2 или 3; и его фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (IX) уточнения, такие, как определения Vi, Wi, Xi, Yi, Zi, Z1i, Ri, R1i и ni, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (IX), примеры соединений и примеры получения, описаны в заявке Kokai Hei 1-272574 на патент Японии и в публикации 332332А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Например, когда Zi представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 7 углеродных атомов, или Z1i или заместитель в фенильной группе, представленной символом Zi, представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, она может быть выбрана из соответствующих групп, определенных и проиллюстрированных примерами выше, в связи с заместителями η. Когда Zi представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, это может быть циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная или циклогептильная группа.
Предпочтительные примеры соединений формулы (IX) включают:
(2) Соединения, описанные в (1), в которых пунктирная линия означает отсутствие связи и Wi представляет собой группу >СО или >СНОН.
(3) Соединения, описанные в (2), в которых Vi представляет собой группу формулы -СН=СН- или -CH=N- или атом серы и ni представляет собой 2.
(4) Соединения, описанные в (3), в которых Xi представляет собой атом кислорода, Yi представляет собой N, который образует оксазол-4-ильную группу, Zi представляет собой (2-тиенильную), 2-(фурильную), фенильную, замещенную фенильную или нафтильную группу, и Z1i представляет собой 5-метильную группу.
(5) Соединения, описанные в (4), в которых Vi представляет собой группу формулы -CH=N- или атом серы и Zi представляет собой 2-фенильную группу.
(6) Соединения, описанные в (1), в которых Vi представляет собой группу формулы -СН=СН-, Wi представляет собой группу формулы >СО и Zi представляет собой 2-(2-фурильную), 2-фенильную, 2-(4-метилфенильную) или 2-(2-нафтильную) группу.
(7) Соединения, описанные в (3), в которых X1i представляет собой атом кислорода или серы и Yi представляет собой атом азота, который образует оксазол-5-ильную группу, тиазол-4-ильную группу или тиазол-5-ильную группу.
(8) Соединения, описанные в (3), в которых Xi представляет собой группу формулы -CH= N- и Yi представляет собой СН, который образует пирид-2-ильную группу; или Xi представляет собой атом кислорода и Yi представляет собой СН, который образует фур-2-ильную группу.
(9) Соединение, описанное в (1), которое представляет собой 5-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил}-тиазолидин-2,4-дион.
(X) В заявке Kokai 6-247945 на патент Японии и в публикации 604983А европейского патента описаны:
(1) производное нафталина, имеющее формулу (X):
Figure 00000080

где
Figure 00000081
представляет собой группу формулы
Figure 00000082

-Xj представляет собой атом кислорода или серы;
=Yj представляет собой =N- или группу формулы =СН5j-;
R1j, R2j, R3j, R4j и R5j каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, арильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу, арилоксигруппу, алканоилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, алкиламинокарбонильную группу, ариламинокарбонильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, этилендиоксиметильную группу, формильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, или тригалогенметильную группу,
R6j представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, и
nj представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; и
Figure 00000083
может представлять собой одинарную или двойную связь;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Касающиеся соединений формулы (X) уточнения, такие как определения Аj, Хj, Yj, R1j, R2j, R3j, R4j, R5j, R6j и nj, виды фармацевтически приемлемых солей, способ получения соединений формулы (X), примеры соединений и примеры получения, описаны в заявке Kokai 6-247945 на патент Японии и в публикации 604983А европейского патента, описания которых включены в данное описание в виде ссылки.
Когда R1j, R2j, R3j, R4j или R5j представляет собой атом галогена, алкильную группу, арильную группу или алкоксигруппу, она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с заместителем χ, R3c или R4a соответственно. Когда R1j, R2j, R3j, R4j или R5j представляет собой алкоксиалкоксигруппу, арилоксигруппу, алканоилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу, ариламинокарбонильную группу, алканоиламиногруппу или арилкарбониламиногруппу, соответственные части этих групп могут быть такими, как те, что определены и проиллюстрированы примерами выше.
Когда R1j, R2j, R3j, R4j или R5j представляет собой алкиламиногруппу, это может быть такая моно- или диалкиламиногруппа, как определенная и проиллюстрированная примерами выше, в связи с заместителем χ.
Когда R1j, R2j, R3j, R4j или R5j представляет собой тригалогенметильную группу, это может быть трифторметильная, трихлорметильная, трибромметильная или трииодметильная группа, предпочтительно трифторметильная группа.
Предпочтительные примеры соединений формулы (X) включают:
(2) Соединения, описанные в (1), в которых R1j, R2j, R3j, R4j и R5j каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 12 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, алкоксиалкоксигруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, арилоксигруппу, имеющую от 6 до 12 углеродных атомов, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, арилкарбонилоксигруппу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, арилоксикарбонильную группу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, карбамоильную группу, алкиламинокарбонильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, ариламинокарбонильную группу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, аминогруппу, алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, алканоиламиногруппу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, арилкарбониламиногруппу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, этилендиоксиметильную группу, формильную группу, цианогруппу, нитрогруппу или тригалогенметильную группу и R6j представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенильных групп, атомов галогенов, нитрогрупп и цианогрупп, или арильную группу, имеющую от 6 до 12 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 8 углеродных атомов, атомов галогенов, нитрогрупп и цианогрупп.
(3) Соединения, описанные в (1), в которых:
R1j, R2j, R3j, R4j и R5j каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, алкоксиалкоксигруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, арилкарбонилоксигруппу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, карбамоильную группу, алкиламинокарбонильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, ариламинокарбонильную группу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, аминогруппу, алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, алканоиламиногруппу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, арилкарбониламиногруппу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, этилендиоксиметильную группу, формильную группу, цианогруппу, нитрогруппу или тригалогенметильную группу и
R6j представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, или арильную группу, имеющую от 6 до 12 углеродных атомов, которая может быть замещенной атомом галогена.
(4) Соединения, описанные в (1), в которых:
-Xj - представляет собой атом кислорода;
Yj представляет собой группу формулы =СR5j-;
R1j, R2j, R3j, R4j и R5j каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксиалкоксигруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, ариламинокарбонильную группу, имеющую от 7 до 13 углеродных атомов, аминогруппу, алканоиламиногруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, этилендиоксиметильную группу, формильную группу, цианогруппу, нитрогруппу или тригалогенметильную группу; и
R6j представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или арильную группу, имеющую от 6 до 12 углеродных атомов, которая может быть замещенной атомом галогена.
(5) Соединения, описанные в (1), в которых:
Figure 00000084
представляет собой группу формулы
Figure 00000085

-Xj - представляет собой атом кислорода;
=Yj представляет собой группу формулы =СН5j-;
R1j, R2j, R3j и R4j каждый независимо представляет собой атом водорода или атом галогена;
R5j представляет собой атом водорода;
R6j представляет собой атом водорода;
nj представляет собой 1; и
Figure 00000086
представляет собой одинарную связь.
Когда какое-либо из соединений формул (I)-(Х) или его фармацевтически приемлемая соль может существовать в форме различных изомеров, например в форме стереоизомеров на основе асимметрического атома углерода [например, углеродный атом в 2-положении хроманового кольца или в 5-положении тиазолидинового кольца соединений формулы (I) является асимметрическим углеродным атомом], стереоизомеры на основе такого асимметрического атома углерода и их смеси в любом соотношении все представлены одной и той же формулой. Таким образом, настоящее изобретение охватывает все эти изомеры и их смеси.
В каждом из соединений формул (I)-(Х) и в каждой из их фармацевтически приемлемых солей, например, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильное кольцо имеет различные таутомеры. В формулах (I)-(Х) эти таутомеры и их смеси в любом соотношении все представлены одной и той же формулой. Настоящее изобретение, таким образом, охватывает все эти изомеры и их смеси.
Когда соединения формул (I)-(Х) или их фармацевтически приемлемые соли образуют сольваты (например, гидраты), настоящее изобретение охватывает их тоже. Например, каждое соединение формул (I)-(Х) или их фармацевтически приемлемые соли образуют гидраты в случае, если их оставить на воздухе, или перекристаллизации в присутствии воды, когда они поглощают воду. Настоящее изобретение охватывает также и такие сольваты.
Настоящее изобретение охватывает также все пролекарства, то есть соединения, которые являются производными соединений формул (I)-(Х) и преобразуются в физиологических условиях в соединения формул (I)-(Х) или в их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению, представленных одной из формул (l)-(Х), включают:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион (троглитазон),
ii) 5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-трет-бутилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
v) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
vi) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
vii) 5-{4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
viii) 5-{4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
ix) 5-{ 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон),
х) 5-(4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xi) 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]тиазолидин-2,4-дион,
xii) 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил] -тиазолидин-2,4-дион (энглитазон),
xiii) 5-(4-{2-[N-метил-N-(2-бензотиазолил)амино]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xiv) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(2-пиримидинил)амино] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xv) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино] этокси} -бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xvi) 5-{ 4-[2-(N-метил-N-тиазол-2-иламино)этокси] бензил} -тиазолидин-2,4-дион,
xvii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-фенилтиазол-2-ил)амино] этокси} -бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xviii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-фенил-5-метилтиазол-2-ил)амино] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xix) 5-(4-{2-[N-метил-N-(4-метил-5-фенилтиазол-2-ил)амино]-этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
хх) 5-(4-{2-[N-метил-N-(5-фенилоксазол-2-ил)амино]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxi) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4,5-диметилоксазол-2-ил)амино] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxii) 5-{4-[2-(2-пиримидиниламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxiii) 5-{ 4-[2-(N-ацетил-N-пиримидин-2-иламино)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxiv) 5-{4-[2-(N-бензотиазол-2-ил-N-бензиламино)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxv) 5-{4-[3-(N-метил-N-бензоксазол-2-иламино)пропокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxvi) 5-{ 4-[2-(N-мeтил-N-пиpид-2-илaминo)этокси] бензил} -тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон),
xxvii) 5-(4-{2-[1-(4-дифенилил)этилиденаминоокси]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxviii) 5-(4-{ 2-[1-(4-фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxix) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение А),
ххх) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-3'-илфенил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxi) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-4'-илфенил) этилиденаминоокси] -этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxii) 5-(4-{ 2-[1-(2-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxiii) 5-(4-{ 2-[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]-этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxiv) 5-(4-{ 2-[1-(2-этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxv) 5-(4-{2-[1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]-этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxvi) 5-(4-{ 2-[1-(2-бензил-5-пиридил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxxvii) 4-{4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензил}-3,5-изоксазолидиндион,
xxxviii) 4-{4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]-бензилиден}-3,5-изоксазолидиндион,
xxxix) 4-{4-[2-(2-бензотиенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]-бензил}-3,5-изоксазолидиндион,
хl) 4-[4-(2-{ 5-метил-2-[1-(2-пиридилтио)этил] -4-оксазолил} -этокси)бензил]-3,5-изоксазолидиндион,
xli) 5-{ 4-(3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил} -тиазолидин-2,4-дион,
xlii) 5-{ 4-(5-хлор-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)-бензил} тиазолидин-2,4-дион,
xliii) 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион,
xliv) 5-{4-(5-гидрокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион,
xlv) 5-{ 4-(5-этокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион,
xlvi) 5-{ 4-(5-изопропокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xlvii) 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
xlviii) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион,
xlix) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение В),
l) 5-[4-(5-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
li) 5-[4-(1-бензилбензимидазол-5-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
lii) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
liii) 5-[4-(5-ацетокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
liv) 5-{ 4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил] бензил} -тиазолидин-2,4-дион,
lv) 5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Из указанных более предпочтительными являются следующие соединения:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион (троглитазон),
ii) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-{ 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил)тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон),
v) 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил] -тиазолидин-2,4-дион (энглитазон),
vi) 5-{ 4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон),
vii) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение А),
viii) 4-{ 4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил}-3,5-изоксазолидиндион,
ix) 5-{ 4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион,
х) 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
xi) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
xii) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение В),
xiii) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
xiv) 5-{ 4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил] бензил} -тиазолидин-2,4-дион и
xv) 5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Из указанных наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион (троглитазон),
ii) 5-{ 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон),
iii) 5-{4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон),
iv) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси] -этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение А) и
v) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион (Соединение В);
и их фармацевтически приемлемые соли.
Уровень мочевой кислоты в крови пациента может быть измерен традиционным образом. В частности, собирают кровь до и после введения (в течение заданного периода) лекарственного средства пациенту, страдающему от гиперурикемии, и затем измеряют уровень мочевой кислоты в крови, например, уриказокаталазным методом [Kageyama: Clin. Chim. Acta., 31, 421-426 (1971)]. Измерительный прибор, используемый в вышеуказанном методе, коммерчески доступен (торговый знак "Uricolor 400", производство Ono Pharmaceutical Co., Ltd.).
Усилитель чувствительности к инсулину, используемый в настоящем изобретении, может быть введен различным образом. Нет особого ограничения на способ введения, который назначают в зависимости от формы лекарственного средства, а также от возраста, пола или состояния пациента и/или от тяжести заболевания. Например, для перорального введения соединение может быть использовано в форме таблетки, пилюли, порошка, гранулы, сиропа, раствора, суспензии, эмульсии или капсулы. Для внутривенного введения соединение может быть использовано в форме инъекционного раствора с использованием или без использования обычной добавки, такой как глюкоза или аминокислота. При необходимости оно может быть введено в отдельности внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Его можно также вводить интраректально в виде суппозитория. Предпочтительным обычно является пероральное введение.
Различные препараты, описанные выше, могут быть изготовлены с применением известных, обычно используемых в данной области вспомогательных веществ, таких как наполнители, связующие вещества, разрыхляющие вещества, смазывающие вещества, солюбилизаторы, корригенты, вещества для покрытия и тому подобное.
Для изготовления таблетки можно использовать различные носители, обычно известные в данной области техники. Примеры включают наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидоновый сахар; разрыхляющие вещества, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, стеариновый моноглицерид, крахмал и лактоза; подавители разрыхления, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрогенизированное масло; вещества, облегчающие всасывание, такие как основания четвертичного аммония и лаурилсульфат натрия; смачивающие вещества, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидальная кремниевая кислота; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. При необходимости таблетки могут быть покрыты, например, сахаром, желатином, энтеросолюбильным покрытием или пленкой, причем они могут быть изготовлены в виде двухслойных или многослойных таблеток.
Для изготовления пилюли можно использовать различные носители, известные в данной области техники. Примеры включают наполнители, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; связывающие вещества, такие как порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин и этанол; и разрыхляющие вещества, такие как агар из ламинарии.
Для изготовления суппозитория можно использовать различные носители, обычно известные в данной области техники. Примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетический глицерид.
При изготовлении лекарственной формы в виде раствора для инъекции предпочтительными являются стерилизованный раствор или стерилизованная суспензия, изотонические с кровью. Для изготовления раствора, эмульсии или суспензии можно использовать любой разбавитель, традиционно применяемый в данной области техники. Примеры включают воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты. В этом случае можно включать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотонического раствора, или добавлять традиционное вспомогательное вещество для солюбилизации, буферное вещество, успокоительное вещество и тому подобное. Кроме того, при необходимости можно добавлять красящее вещество, консервант, ароматизирующее химическое вещество, вкусовое вещество, подслащиватель и/или другое лекарственное вещество.
Нет особого ограничения на количество активного соединения, вводимого в описанный выше фармацевтический препарат. При необходимости количество может быть выбрано свободно, но обычно является предпочтительным вводить соединение в количестве 1-70% по массе, предпочтительно 1-30% по массе (от массы всей композиции).
Дозу усилителя чувствительности к инсулину можно изменять в зависимости от симптомов, возраста, массы тела и состояния пациента, а также от способа введения и тому подобного. В случае перорального введения взрослому больному человеку можно вводить в виде одной дозы или раздельными дозами, по крайней мере, 0,1 мг (предпочтительно 1 мг) и предпочтительно не более 1000 мг (предпочтительно 500 мг) в сутки, в зависимости от симптомов. В случае внутривенного введения является желательным вводить единой дозой или раздельными дозами 0,01 мг (предпочтительно 0,1 мг) как нижний предел и 500 мг (предпочтительно 200 мг) как верхний предел для взрослого пациента в сутки, в зависимости от симптомов.
Далее настоящее изобретение описано более подробно на следующем примере, иллюстрирующем активность соединений по настоящему изобретению, и на последующих примерах изготовления лекарственных форм.
ПРИМЕР
Улучшение состояния при лечении гиперурикемии (H.U.)
Вводили перорально 200 мг троглитазона дважды в сутки (утром и вечером) 4 взрослым людям, больным диабетом и страдающим от гиперурикемии, уровень мочевой кислоты в крови у которых составлял не менее 7,0 мг/дл. Эту процедуру введения продолжали 4 недели. Брали кровь до и после введения и измеряли уровень мочевой кислоты в крови.
Результаты показаны в таблице в конце описания.
Как видно из таблицы, введение троглитазона больным, страдающим от гиперурикемии и имеющим уровень мочевой кислоты в крови 7,0 мг/дл и выше, привело к снижению уровня мочевой кислоты в крови до 6,0 мг/дл или ниже, который является нормальным.
ИСПЫТАНИЕ
Острая токсичность
Острую токсичность троглитазона измеряли обычным образом. В частности, вводили перорально 300 мг/кг троглитазона трем мышам ddY (мужские особи) и наблюдали их в течение 5 дней. Все они выжили.
ПРИМЕР 1 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Порошки
Порошки могут быть получены путем смешивания 5 г троглитазона, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала в смесителе.
ПРИМЕР 2 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Гранулы
Гранулы могут быть получены путем смешивания 5 г троглитазона, 865 г лактозы и 100 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, добавления к смеси 300 г 10%-ного (масса/объем) водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, растирания полученной смеси, гранулирования растертой массы с использованием экструзионного гранулятора и затем высушивания гранулированного продукта.
ПРИМЕР 3 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Капсулы
Капсулы могут быть получены путем смешивания 5 г троглитазона, 115 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния в V-образном смесителе и затем закладывания полученной смеси порциями по 180 мг в капсулы 3.
ПРИМЕР 4 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Таблетки
Таблетки могут быть получены путем смешивания 5 г троглитазона, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и затем таблетирования полученной смеси на таблетировочной машине.
ПРИМЕР 5 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Порошки
Порошки могут быть получены путем смешивания 5 г пиоглитазона, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала в смесителе.
ПРИМЕР 6 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Гранулы
Гранулы могут быть получены путем смешивания 5 г розиглитазона, 865 г лактозы и 100 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, добавления к смеси 300 г 10%-ного (масса/объем) водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, растирания полученной смеси, гранулирования растертой массы с использованием экструзионного гранулятора и затем высушивания гранулированного продукта.
ПРИМЕР 7 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Капсулы
Капсулы могут быть получены путем смешивания 5 г соединения А, 115 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния в V-образном смесителе и затем закладывания полученной смеси порциями по 180 мг в капсулы 3.
ПРИМЕР 8 ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Таблетки
Таблетки могут быть получены путем смешивания 5 г соединения А, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и затем таблетирования полученной смеси на таблетировочной машине.

Claims (21)

1. Применение инсулинового сенсибилизатора в качестве активного соединения лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперурикемии.
2. Применение по п.1, в котором инсулиновый сенсибилизатор выбирается из группы, состоящей из тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов, оксазолидиндионов, изоксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов.
3. Применение по п.1, в котором инсулиновый сенсибилизатор выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндионов, иминотиазолидинонов, дииминотиазолидинов.
4. Применение по п.1, в котором инсулиновый сенсибилизатор выбирают из группы, состоящей из тиазолидиндионов.
5. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (I):
Figure 00000087

где R1a и R2a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов;
R3a представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалкилкарбонильную группу, имеющую от 6 до 8 углеродных атомов, бензоильную или нафтоильную группу, которая является незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителя χ, определяемых ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 кольцевых атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена, циннамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов, или бензилоксикарбонильную группу; указанный заместитель χ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной группе, или нитрогруппу;
R4a и R5a являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или R4a и R5a вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
Ya и Za являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом кислорода или иминогруппу; и
na представляет собой целое число от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы II
Figure 00000088

или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы III
Figure 00000089

где
Figure 00000090
представляет собой одинарную или двойную связь;
nc представляет собой 0, 1 или 2;
Хс представляет собой атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу или сульфонильную группу;
Rc представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
R1c представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов и замещенную метильной группой, пиридильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, п-дифенильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, группу формулы С6Н4W2c, где W2c представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, или группу формулы alk-W1c, где alk представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, этилиденовую группу или изопропилиденовую группу, и W1c представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, нафтильную группу, циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов, или группу формулы C6H4W2c, где W2c - такой, как определенный выше;
R2c представляет собой атом водорода или метильную группу;
R3c представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, группу формулы C6H4W2c, где W2c - такой, как определенный выше, или бензильную группу;
R4c представляет собой атом водорода, или
R1c и R2c вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R3c и R4c оба представляют собой атомы водорода; или
R3c и R4c вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 4 до 6 углеродных атомов, и R1c и R2c оба представляют собой атомы водорода; или
R2c и R3c вместе образуют алкиленовую группу, имеющую от 3 до 4 углеродных атомов, и R1c и R4c оба представляют собой атомы водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (IV):
Figure 00000091

где A1d представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;
R1d представляет собой атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу (арильная часть указанной аралкильной группы может быть замещенной или незамещенной) или замещенную или незамещенную арильную группу;
R2d и R3d каждый представляют собой атом водорода или вместе образуют связь;
А2d представляет собой бензольное кольцо, которое имеет, самое большее, всего 5 заместителей; и
nd представляет собой целое число от 2 до 6;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (V)
Figure 00000092

где R1e представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов;
R2e представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов;
R3e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную диалкиламиногруппу, в которой каждая алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, или аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов;
Хе представляет собой арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями α, определенными ниже, или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями α, определенными ниже; указанные заместители α представляют собой каждый (i) неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, (ii) неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (iii) гидроксигруппу, (iv) неразветвленную или разветвленную ацилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (v) неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vi) неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (vii) аралкилоксигруппу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (viii) неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (ix) неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (х) атом галогена, (xi) нитрогруппу, (xii) аминогруппу, (xiii) неразветвленную или разветвленную моноалкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, (xiv) неразветвленную или разветвленную диалкиламиногруппу, в которой каждая алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов, (xv) аралкильную группу, имеющую от 7 до 12 углеродных атомов, (xvi) арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей β, определенных ниже, (xvii) арилоксигруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей β, определенных ниже, (xviii) арилтиогруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей β, определенных ниже, (xix) арилсульфонильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей β, определенных ниже, (хх) арилсульфониламиногруппу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей β, определенных ниже, и в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, (xxi) гетероароматическую группу, (xxii) гетероарилоксигруппу, (xxiii) гетероарилтиогруппу, (xxiv) гетероарилсульфонильную группу или (xxv) гетероароматическую сульфониламиногруппу, в которой атом азота в аминофрагменте является незамещенным или замещенным неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов; указанный заместитель β представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена или неразветвленную или разветвленную алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
Ye представляет собой атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-R4e, где R4e представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленную ацильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов; и
Ze представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2, 4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную или 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную группу;
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (VI)
Figure 00000093

где Rf представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, циклическую алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или группу формулы (VIa)
Figure 00000094

где R1f представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, циклическую алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или конденсированную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;
R2f и R3f - одинаковые или разные, и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
Хf представляет собой атом кислорода, атом серы или вторичную аминогруппу;
R4f представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R5f представляет собой низшую алкильную группу;
Pf и Qf каждый представляют собой атом водорода или вместе образуют связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Применение по п.1, в котором указанным инсуловым сенсибилизатором является соединение формулы (VII)
Figure 00000095

где Xg представляет собой индольную, индолиновую, азаиндольную, азаиндолиновую, имидазопиридиновую или имидазопиримидиновую кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей δ, определенных ниже;
Yg представляет собой атом кислорода или серы;
Zg представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу;
Rg представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей ε, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; указанный заместитель ε представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; и
mg представляет собой целое число от 1 до 5,
указанный заместитель δ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей ε, определенных выше, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей φ, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей φ; указанный заместитель φ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей ε, определенных выше;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (VIII)
Figure 00000096

где Xh представляет собой бензимидазольную кольцевую группу, которая является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей γ, определенных ниже;
Yh представляет собой атом кислорода или серы;
Zh представляет собой 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу;
Rh представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей η, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; и
mh представляет собой целое число от 1 до 5; указанный заместитель γ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, бензилоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, ацетоксигруппу, фенилтиогруппу, неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей η, определенных ниже, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей λ, определенных ниже, или неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей λ, определенных ниже; указанный заместитель η представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную аралкильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов, арильную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 11 углеродных атомов, ароматическую алифатическую ацильную группу, имеющую от 8 до 12 углеродных атомов, или ароматическую ацильную группу, имеющую от 7 до 11 углеродных атомов; указанный заместитель λ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей η, определенных выше;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Применение по п.1, в котором указанным инсулиновым сенсибилизатором является соединение формулы (IX)
Figure 00000097
(IX)
где
Figure 00000098
представляет собой одинарную или двойную связь;
Vi представляет собой группу формулы -СН=СН-, -N=CH- или -CH=N-, или атом серы;
Wi представляет собой группу формулы >CH2, >CHOH, >CO, >C=NORi или -CH= CH-,
Xi представляет собой атом серы или кислорода или группу формулы >NR1i, -CH=N- или -N=CH-,
Yi представляет собой группу формулы =CH- или атом азота,
Zi представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 7 углеродных атомов, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, фенильную группу, нафтильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из алкильных групп, имеющих от 1 до 3 углеродных атомов, трифторметильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов, атомы фтора, атомы хлора и атомы брома;
Z1i представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов;
Ri и R1i независимо каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, и
ni представляет собой 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Применение по п.1, в котором указанным усилителем чувствительности к инсулину является соединение формулы (X)
Figure 00000099

где
Figure 00000100
представляет собой группу формулы
Figure 00000101

- Хj - представляет собой атом кислорода или серы;
=Yj - представляет собой =N- или группу формулы =CR5j-;
R1j, R2j, R3j, R4j и R5j каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, арильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу, арилоксигруппу, алканоилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, алкиламинокарбонильную группу, ариламинокарбонильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, алканоиламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, этилендиоксиметильную группу, формильную группу, цианогруппу, нитрогруппу или тригалогенметильную группу;
R6j представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной;
nj представляет собой 0 или целое число от 1 до 3; и
Figure 00000102
может представлять собой одинарную или двойную связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Применение по п.1, в котором указанным усилителем чувствительности к инсулину является
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
ii) 5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-трет-бутилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
v) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион,
vi) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион,
vii) 5-{4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
viii) 5-{4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
ix) 5-{4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
х) 5-{4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xi) 5-[(2-бензил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]тиазолидин-2,4-дион,
xii) 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил]тиазолидин-2,4-дион,
xiii) 5-(4-{2-[N-метил-N-(2-бензотиазолил)амино]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xiv) 5-(4-{2-[N-метил-N-(2-пиримидинил)амино]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xv) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино] этокси} -бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xvi) 5-(4-{2-(N-метил-N-тиазол-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xvii) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-фенилтиазол-2-ил)амино]этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xviii) 5-(4-{2-[N-метил-N-(4-фенил-5-метилтиазол-2-ил)амино]этокси]-бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xix) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(4-метил-5-фенилтиазол-2-ил)амино]этокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
хх) 5-(4-{ 2-[N-метил-N-(5-фенилоксазол-2-ил)амино] этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxi) 5-(4-{2-[N-метил-N-(4,5-диметилоксазол-2-ил)амино]этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xxii) 5-{4-[2-(2-пиримидиниламино)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxiii) 5-{ 4-[2-(N-ацетил-N-пиримидин-2-иламино)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xxiv) 5-(4-{ 2-[N-(2-бензотиазолил)-N-бензиламино] этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxv) 5-(4-{3-[N-метил-N-(2-бензоксазолил)амино]пропокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxvi) 5-{4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xxvii) 5-(4-{2-[1-(4-дифенилил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxviii) 5-(4-{2-[1-(4-фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион,
xxix) 5-(4-{2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
ххх) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-3'-илфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxi) 5-(4-{2-[1-(4-пирид-4'-илфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxii) 5-(4-{2-[1-(2-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxiii) 5-(4-{ 2-[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxiv) 5-(4-{ 2-[1-(2-этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxv) 5-(4-{2-[1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxvi) 5-(4-{ 2-[1-(2-бензил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
xxxvii) 4-{4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензил}-3,5-изоксазолидиндион,
xxxviii) 4-{4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензилиден}-3,5-изоксазолидиндион,
xxxix) 4-{4-[2-(2-бензотиенил-5-метил-4-оксазолил)этокси]бензил}-3,5-изоксазолидиндион,
х1) 4-[4-(2-{5-метил-2-[1-(2-пиридилтио)этил]-4-оксазолил}этокси)бензил] -3,5-изоксазолидиндион,
xli) 5-{4-(3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион,
xlii) 5-{ 4-(5-хлор-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xliii) 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -тиазолидин-2,4-дион,
xliv) 5-{4-(5-гидрокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -тиазолидин-2,4-дион,
xlv) 5-{ 4-(5-этокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xlvi) 5-{ 4-(5-изопропокси-3-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
xlvii) 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
xlviii) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
xlix) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
1) 5-[4-(5-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
li) 5-[4-(1-бензилбензимидазол-5-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
lii) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион,
liii) 5-[4-(5-ацетокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
liv) 5-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил}тиазолидин-2,4-дион, или
lv) 5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Применение по п.1, в котором указанный инсулиновый сенсибилизатор выбирают из группы, состоящей из:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
ii) 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
iii) 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил]тиазолидин-2,4-диона,
iv) 5-{4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-диона,
v) 5-[(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-ил)метил] тиазолидин-2,4-диона,
vi) 5-{ 4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси] бензил}тиазолидин-2,4-диона,
vii) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-диона,
viii) 4-{ 4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил}-3,5-изоксазолидиндиона,
ix) 5-{ 4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-диона,
х) 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
xi) 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона,
xii) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона,
xiii) 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-диона,
xiv) 5-{4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил}тиазолидин-2,4-диона, или
xv) 5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-диона,
и их фармацевтически приемлемых солей.
17. Применение по п.1, в котором указанным усилителем чувствительности к инсулину является:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион,
ii) 5-{4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-{ 4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион,
v) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Композиция для лечения или предупреждения гиперурикемии у млекопитающего, страдающего от гиперурикемии, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество инсулинового сенсибилизатора.
19. Композиция по п.18, в которой усилитель чувствительности к инсулину выбран из группы, состоящей из тиазолидиндионов, иминотиазолидинов, дииминотиазолидинов, оксазолидиндионов, изоксазолидиндионов и оксадиазолидиндионов.
20. Композиция по п.18, в которой упомянутым усилителем чувствительности к инсулину является тиазолидиндион.
21. Композиция по п.18, в которой упомянутым усилителем чувствительности к инсулину является:
i) 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион,
ii) 5-{4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
iii) 5-{ 4-[2-(N-метил-N-пирид-2-иламино)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
iv) 5-(4-{ 2-[1-(4-пирид-2'-илфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион, или
v) 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
RU98121310/14A 1997-11-25 1998-11-24 Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии RU2190425C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32318297 1997-11-25
JP9-323182 1997-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98121310A RU98121310A (ru) 2000-09-27
RU2190425C2 true RU2190425C2 (ru) 2002-10-10

Family

ID=18151987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98121310/14A RU2190425C2 (ru) 1997-11-25 1998-11-24 Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6353009B1 (ru)
EP (1) EP0919232B1 (ru)
KR (1) KR19990045531A (ru)
AR (1) AR011231A1 (ru)
AT (1) ATE278400T1 (ru)
AU (1) AU744653B2 (ru)
BR (1) BR9805012A (ru)
CA (1) CA2254394C (ru)
CZ (1) CZ378898A3 (ru)
DE (2) DE69826811T4 (ru)
ES (1) ES2230657T3 (ru)
HK (1) HK1020259A1 (ru)
HU (2) HUP9902721A2 (ru)
ID (1) ID21332A (ru)
IL (1) IL127219A (ru)
NO (1) NO985484L (ru)
NZ (1) NZ332895A (ru)
PL (1) PL329893A1 (ru)
RU (1) RU2190425C2 (ru)
SA (1) SA99191266A (ru)
TR (1) TR199802441A2 (ru)
TW (1) TW592697B (ru)
ZA (1) ZA9810788B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AU3195700A (en) * 1999-05-27 2000-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Remedies for kidney diseases and method for screening the same
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
CN101613321A (zh) * 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
WO2005000295A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
US20050025823A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Fong Andy A.T. Methods of use of herbal compositions
JP2005092923A (ja) * 2003-09-12 2005-04-07 Renesas Technology Corp 半導体記憶装置
EP1778261A4 (en) 2004-07-21 2010-08-11 Univ Florida COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT AND DIAGNOSIS OF INSULIN RESISTANCE
CA2617161A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of hyperuricemia related health consequences
MX2009010790A (es) * 2007-04-05 2009-10-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de heteroarilo biciclico fusionados.
RU2480463C1 (ru) 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
CA2772797C (en) 2009-09-30 2018-09-25 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8716277B2 (en) * 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
RU2014134845A (ru) * 2012-01-27 2016-03-20 Тейдзин Фарма Лимитед Терапевтическое средство против диабета
CA2912216A1 (en) 2013-05-22 2014-11-27 Telomere Diagnostics, Inc. Measures of short telomere abundance
US20190152967A1 (en) * 2016-04-04 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma selective agonists for inhibition of retinal pigment epithelium degeneration or geographic atrophy

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US4873255A (en) 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5194443A (en) 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5260445A (en) 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5232925A (en) 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5120754A (en) 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5155114A (en) * 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
US4897405A (en) 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH0469383A (ja) 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1994001488A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 Novo Nordisk A/S POLYMERIZATION OF LIGNIN AT ALKALINE pH
GB9223059D0 (en) 1992-11-04 1992-12-16 Bamford Excavators Ltd Intercooler apparatus
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JPH06211657A (ja) 1993-01-21 1994-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd 尿酸排泄剤
HU228260B1 (en) 1993-09-15 2013-02-28 Daiichi Sankyo Company Pharmaceutical compositions to treat impaired glucose tolerance
CA2157032C (en) * 1993-12-27 1999-09-28 Hisashi Shinkai Isoxazolidinedione derivative and use thereof
RU2151145C1 (ru) * 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
US5703096A (en) 1994-10-07 1997-12-30 Sankyo Company, Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5929055A (en) 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Кон P.M. и др. Ранняя диагностика болезней обмена веществ.-М.: Медицина, 1986, с.562-563. Орешников Е.В. и др. Влияние аллопуринола на состояние мочекислого, липидного и углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом. Актуальные вопросы клинической диетологии. - Казань, 1994, т. 3, с.90-91. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М.: Медицина, 1994, с.330. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2230657T3 (es) 2005-05-01
HK1020259A1 (en) 2000-04-07
AR011231A1 (es) 2000-08-02
TR199802441A3 (tr) 1999-10-21
HU9802721D0 (en) 1999-01-28
TW592697B (en) 2004-06-21
ZA9810788B (en) 1999-05-25
ID21332A (id) 1999-05-27
NZ332895A (en) 2001-04-27
TR199802441A2 (xx) 1999-10-21
AU9410298A (en) 1999-06-17
DE69826811T2 (de) 2005-06-16
KR19990045531A (ko) 1999-06-25
SA99191266A (ar) 2005-12-03
CZ378898A3 (cs) 1999-07-14
AU744653B2 (en) 2002-02-28
PL329893A1 (en) 1999-06-07
IL127219A (en) 2001-08-08
ATE278400T1 (de) 2004-10-15
DE69826811T4 (de) 2006-09-21
NO985484D0 (no) 1998-11-24
HUP9902721A2 (hu) 1999-12-28
EP0919232B1 (en) 2004-10-06
BR9805012A (pt) 2000-03-21
HUP9802721A1 (hu) 2000-03-28
DE69826811D1 (de) 2004-11-11
EP0919232A1 (en) 1999-06-02
CA2254394A1 (en) 1999-05-25
IL127219A0 (en) 1999-09-22
NO985484L (no) 1999-05-26
CA2254394C (en) 2009-11-17
US6353009B1 (en) 2002-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2190425C2 (ru) Способ и композиция для лечения и предупреждения гиперурикемии
RU2281094C2 (ru) Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе
ES2296288T3 (es) Uso de tiazolidinodionas para evitar o retardar el comienzo de la diabetes mellitus no insulina dependiente (niddm).
CA2193751A1 (en) Treatment and prophylaxis of osteoporosis
JPH08509486A (ja) アテローム性動脈硬化症および食事障害の治療についてのチアゾリジンジオンの使用
EP0777469A1 (en) Use of insulin sensitisers for treating renal diseases
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
CZ388598A3 (cs) Léčivo proti autoimunní nemoci
CA2282473A1 (en) Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
US20020156106A1 (en) Use of insulin sensitisers for treating renal diseases
JPH11255669A (ja) 高尿酸血症治療剤
WO1997018811A1 (en) A method of treating myotonic dystrophy
CA2221241A1 (en) A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
JPH11335298A (ja) 白血病治療剤
US20020115699A1 (en) Method for treating renal disease
WO1999030739A1 (fr) Remede contre la leucemie
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
AU749416B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
MXPA97009958A (en) A method to reduce the amount of exogenous insulin administered to a patient with diabetes melitus dependent of insul

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061125