JP2004250455A

JP2004250455A - 動脈硬化症および黄色腫の予防および治療剤

Info

Publication number: JP2004250455A
Application number: JP2004096229A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tsujita; 代史雄辻田; Hiroyoshi Horikoshi; 大能掘越; Masashi Shiomi; 雅志塩見; Takashi Ito; 伊藤　　隆
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2004-09-09

Abstract

【課題】
動脈硬化症を予防および／または治療する手段を提供する。
【解決手段】
動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療のための、ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性
物質の１種または２種以上との使用。
【選択図】なし。

Description

この発明は、動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを使用することに関する。

冠状動脈疾患やアテロ−ム性動脈硬化症は、食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い増加の一途をたどっており、これらは心筋梗塞などの突然死の原因としても恐れられている。

これらの疾患の発症に関与する危険因子としては、血漿中の脂質、とくにコレステロ−ル値の高いことが挙げられており、したがってこれらの疾患の予防及び治療の目的で血漿コレステロ−ル低下剤を使用する試みが多くなされている。

たとえば、血漿コレステロ−ル低下剤として公知の、コレステロ−ル生合成律速段階の酵素である３−ヒロドキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素の阻害物質（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質という）の一種であるプラバスタチンをウサギに投与して、冠状動脈硬化症と黄色腫を抑制する試みが報告されているが、その効果はいまだ十分とは言えない［例えば、非特許文献１参照］。

そこで、プラバスタチンを、リポ蛋白低下剤として公知のコレスチラミンと組み合わせて動脈硬化症や黄色腫の抑制をはかる試みもなされたが、それでもその効果は十分とは言ない［例えば、非特許文献２参照］。

他方、ある種のインスリン抵抗性改善性物質、たとえばトログリタゾンが動脈硬化症、とくにアテロ−ム性動脈硬化症に有効であるとの報告があるが、その効果もいまだ十分とは言えない［例えば、特許文献１参照］。
特開平 7-41423号公報 Biochimica et Biophysica Acta, 960 (1988) 294-302 Atherosclerosis, 83 (1990) 69-80

本発明者等は、動脈硬化症の治療の重要性にかんがみて種々研究を重ねた結果、従来技術が内蔵する上述の問題点を解決し、緩徐ではあるが確実な治療効果の得られる方法を見いだすに至った。

すなわち、本発明は、動脈硬化症および／または黄色腫を予防および／または治療するにあたり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを併用することにあり、それぞれの物質単独使用とくらべて顕著な相乗的効果がもたらされるとの知見に基づくものである。

即ち、本発明は、
［１］動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上との使用に関する。

本発明の一方の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、本来、抗高脂血症の治療剤として使用され、それには微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、および全合成化合物のすべてが含まれる。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質としては、例えば、
（Ｉ）米国特許４３４６２２７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４０号＝特公昭６１−１３６９９号）、
（ＩＩ）ＥＰ２２４７８（＝特開昭５６−８６８９号＝特公昭５８−１６８７５号）、
（ＩＩＩ）ＥＰ３３５３８（＝特開昭５６−１２２３７５号＝特公昭６４−１４７６号）、
（ＩＶ）米国特許４７３９０７３（＝特表平６０−５０００１５号＝特公平２−４６０３１号）、
（Ｖ）米国特許５００６５３０、５１６９８５７、５４０１７４６（＝特開平１−２１６９７４号）、
（ＶＩ）米国特許５２７３９９５（＝特開平３−５８９６７号）
等に記載されている。

例えば、
（Ｉ）米国特許４３４６２２７、４４４８９７９（＝特開昭５７−２２４０号＝特公昭６１−１３６９９号）には、
（１）式

（式中、Ｒ¹ は

［式中、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質、
（２）特に、
Ｒ² が水素原子で示される（１）記載の物質、
（３）特に、
Ｒ² が炭素数１乃至５個を有するアルキル基で示される（１）記載の物質、
（４）特に、
Ｒ² が薬理上許容される塩で示される（１）記載の物質、
（５）特に、
Ｒ² がアルカリ金属塩で示される（１）または（４）記載の物質、
（６）特に、
ソジウム１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−ト（プラバスタチン）である（１）、（４）または（５）記載の物質、
が記載されている。
（ＩＩ）ＥＰ２２４７８（＝特開昭５６−８６８９号＝特公昭５８−１６８７５号）には、
（１）式

（式中、Ｒ¹ は

［式中、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］）で示される物質、
（２）特に、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ロバスタチン）である（１）記載の物質、
（ＩＩＩ）ＥＰ３３５３８（＝特開昭５６−１２２３７５号＝特公昭６４−１４７６号）には、
（１）式

（式中、Ｒ¹ は

［式中、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基または薬理上許容される塩を示す。］を示し、Ｒ³ はＣ₁ −Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（但し、２−ブチルを除く）、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル基、Ｃ₂ −Ｃ₁₀アルケニル基、ＣＦ₃ で置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル基、フェニル基、ハロフェニル基、フェニルで置換されたＣ₁ −Ｃ₃ アルキル基、置換分がハロ、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルもしくはＣ₁ −Ｃ₃ アルコキシである置換フェニル−Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキル基を示す。）で示される物質、
（２）特に、
Ｒ¹ が

を示し、
Ｒ³ がＣ₁ −Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（但し、２−ブチルを除く）で示される（１）記載の物質、
（３）特に、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（シンバスタチン）である（１）または（２）記載の物質、
が記載されている。
（ＩＶ）米国特許４７３９０７３（＝特表平６０−５０００１５号＝特公平２−４６０３１号）には、
（１）式

（式中、Ｒ及びＲ₀ の一つは

であり、そして他は１級又は２級のＣ₁ −₆ アルキル、Ｃ₃ −₆ シクロアルキル或はフェニル−（ＣＨ₂ ）_m −であり、但し、
Ｒ₄ は水素、Ｃ₁ −₄ アルキル、Ｃ₁ −₄ アルコキシ（ｔ−ブトキシは除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、
Ｒ₅ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ_5aは水素、Ｃ₁ −₂ アルキル、Ｃ₁ −₂ アルコキシ、フルオル又はクロルであり、
そしてｍは１、２又は３である、
但し、Ｒ₅ 及びＲ_5aの両方はＲ₄ が水素のとき水素でなければならず、Ｒ_5aはＲ₅ が水素のとき水素でなければならず、Ｒ₄ 及びＲ₅ の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ₄ 及びＲ₅ の高々１つがフェノキシであり、またＲ₄ 及びＲ₅ の高々１つがベンジロキシであり、
Ｒ₂ は水素、Ｃ₁ −₄ アルキル、Ｃ₃ −₆ シクロアルキル、Ｃ₁ −₄ アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、
Ｒ₃ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシである、
但し、Ｒ₃ はＲ₂ が水素のとき水素でなければならず、Ｒ₂ 及びＲ₃ の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ の高々１つがフェノキシであり、またＲ₂ 及びＲ₃ の高々１つがベンジロキシであり、
Ｘは−（ＣＨ₂ ）_n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ＝０、１、２又は３）であり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ₆ ）−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨであり、
但しＲ₆ は水素又はＣ₁ −₃ アルキルである）で示される物質の、遊離の酸形又は生理学的に加水分解しうる且つ許容しうるエステル形又はそのδラクトン形又は塩形の化合物。）で示される物質、
（２）特に、
式

（式中、Ｒ及びＲ₀ の一つは

であり、他がＣ₁ −₆ アルキル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルであり、但し、
Ｒ₄ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ₅ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し、Ｒ₄ 及びＲ₅ の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ₄ 及びＲ₅ の高々１つがフェノキシであり、またＲ₄ 及びＲ₅ の高々１つがベンジロキシであり、
Ｒ₂ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、Ｒ₃ は水素、Ｃ₁ −₃ アルキル、Ｃ₁ −₃ アルコキシ、トリフルオルメチル、フルオル、クロル、フェノキシ又はベンジロキシであり、但し、Ｒ₂ 及びＲ₃ の高々１つがトリフルオルメチルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ の高々１つがフェノキシであり、またＲ₂ 及びＲ₃ の高々１つがベンジロキシであり、
Ｘは−（ＣＨ₂ ）_n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス形）であり、但しｎは０、１、２又は３であり、
そしてＺは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ₆ ）−ＣＨ₂ −ＣＯＯＲ_7'で又は

であり、但しＲ₆ は水素又はＣ₁ −₃ アルキルであり、又Ｒ_7'はＣ₁ −₃ アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジルまたはＭであり、なおＭは製薬学的に許容しうるカチオンである。）で示される（１）記載の物質、
（３）特に、
Ｒがｐ−フルオルフェニルであり、Ｒ⁰ がイソプロピルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ が水素であり、Ｘが（Ｅ）ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＺが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨである）で示される（１）または（２）記載の物質、
（４）特に、
遊離の酸、塩又はエステルである（３）記載の物質、
（５）特に、
遊離の酸、ナトリウム塩又はメチルもしくはｔ−ブチルエステルである（４）記載の物質、
（６）
ソジウム７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−ト（フルバスタチン）である（２）乃至（５）記載の物質、
が記載されている。
（Ｖ）米国特許５００６５３０、５１６９８５７、５４０１７４６（＝特開平１−２１６９７４号）には、
（１）式

式中
Ａはヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は同一もしくは異なり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味する）の基によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシまたはアルコキシによって置換されていてもよい）によって、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）の基によって一ないし五置換されていてもよい］を意味するか、あるいは、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを意味し、
Ｂはシクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル［前記アルキルはハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は同一もしくは異なり、そしてアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味する）の基によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルホニル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよび後に述べた置換基のアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味し、
ＤおよびＥは同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
ＣＮまたはＮＯ₂ を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル［前記アルキルはアジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキルオキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味するか、あるいは
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）の基によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル（前記アルキルはヒドロキシルまたはアルコキシによって置換されていてもよい）によって、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （式中Ｒ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）の基によって一ないし五置換されることができる］を意味するか、あるいは
式−ＮＲ³ Ｒ⁴ 、−ＣＯＲ⁵ または−ＣＲ¹¹Ｒ¹²−Ｙを意味し、ここで、
Ｒ³ およびＲ⁴ は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あるいは
式−ＣＯＲ⁶ または−ＳＯ₂ Ｒ⁷ の基を意味するか、あるいは
Ｒ³ およびＲ⁴ は一緒になってアルキリデン鎖を形成し、前記アルキリデン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アルコキシカルボニルによって中断されることができ、
Ｒ⁶ は水素を意味するか、あるいは
基−ＮＨＲ⁸ を意味するか、あるいは
アルコキシを意味するか、あるいは
アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ⁷ はシクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されることができる）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、そして
Ｒ⁸ は水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ⁵ は水素、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリメチルシリルアルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシを意味するか、あるいは
式−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（式中Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は同一もしくは異なり、そして水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを意味する）の基を意味するか、あるいは
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンからなる系列からの置換されていてもよい複素環式基（前記複素環式基は窒素原子を介して結合している）を意味し、そして
Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
Ｒ¹¹およびＲ¹²は一緒になって６個までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭素環式環または複素環式環を形成し、そして
Ｙは式−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＣＯＲ¹⁵、−Ｓ−Ｒ¹⁶、−ＳＯ−Ｒ¹⁶、−ＳＯ₂ −Ｒ¹⁶、−ＯＲ¹⁷または−Ｎ₃ を意味し、ここで
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一もしくは異なり、そして
水素、アルキル、アリールまたはアラルキル（ここでアリール基はハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されることができる）を意味するか、あるいは
式−ＣＯＲ¹⁵または−ＳＯ₂ Ｒ¹⁶の基を意味するか、あるいは
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は一緒になってアルキレン鎖（前記アルキレン鎖はＮ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎーアラルキル、ＮーカルバモイルまたはＮーアルコキシカルボニルによって中断されることができる）を形成し、
Ｒ¹⁵は水素を意味するか、あるいは
基−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹を意味するか、あるいは
アルキルまたはアルコキシを意味するか、あるいは
アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、
Ｒ¹⁶はシクロアルキルを意味するか、あるいは
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されることができる）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味するか、あるいは
トリメチルシリルまたはジメチルエチルシリルを意味するか、あるいは
基−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（ここでＲ⁹ およびＲ¹⁰は前述の意味を有する）を意味し、
Ｒ¹⁷は水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル［前記アルキルはハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアシルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （ここでＲ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）によって、あるいはカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ヘテロアリール、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルコキシ、アラルキルチオまたはアラルキルスルホニル（ここでヘテロアリールおよびアリール基は同一もしくは異なるハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルによって一、二または三置換されることができる）によって置換されることができる］を意味するか、あるいは
ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは同一もしくは異なるハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはアルコキシカルボニルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （ここでＲ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）によって一、二または三置換されることができる］を意味するか、あるいは
アリール［前記アリールは同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ジアルキルスルファモイル、カルバモイルまたはジアルキルカルバモイルによって、あるいは式−ＮＲ¹ Ｒ² （ここでＲ¹ およびＲ² は前述の意味を有する）によって一ないし五置換されることができる］を意味するか、あるいは
２、５−ジオキソ−テトラヒドロピリルを意味するか、あるいは
テトラヒドロピラニルを意味するか、あるいは
トリアルキルシリルを意味するか、あるいは
基−ＣＯＲ¹⁶（ここでＲ¹⁶は前述の意味を有する）を意味し、そして
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一もしくは異なり、そして
水素を意味するか、あるいは
シクロアルキルを意味するか、あるいは
アルキル（前記アルキルはシアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい）を意味するか、あるいは
アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（ここで前記基は同一もしくは異なるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって一、二または三置換されることができる）を意味し、あるいは
ＤおよびＥは一緒になって式

の基を意味し、そして環を形成し、ここで
Ｗは式Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨを意味し、
ｍは数１、２または３を意味し、
ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂ またはＮ−Ｒ²⁰を意味し、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前述の意味を有し、そして
Ｒ²⁰は水素、アルキル、アリール、アラルキル、カルバモイルまたはアルコキシカルボニルを意味し、そしてここでこの場合、ＤおよびＥは隣接し、
Ｘは式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、そして
Ｒは式

を意味し、ここで
Ｒ²¹は水素またはアルキルを意味し、そして
Ｒ²²は水素を意味するか、あるいは
アルキル、アリールまたはアラルキルを意味するか、あるいは
カチオンを意味する、
の置換ピリジン類およびそれらの酸化生成物、
（２）特に、
ソジウム７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−ト（リバスタチン）である（１）記載の物質、
が記載されている。
（ＶＩ）米国特許５２７３９９５（＝特開平３−５８９６７号）には、
（１）２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミド（アトルバスタチン）である物質、
が記載されている。

なかでも好適なものは、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンである。

プラバスタチンは、特公昭６１−１３６９９号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−トである。

ロバスタチンは、特公昭５８−１６８７５号に記載され、その化学名（平面構造式）は、６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである。

シンバスタチンは、特公平６４−１４７６号に記載され、その化学名（平面構造式）は、６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンである。
フルバスタチンは、特公平２−４６０３１号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−トである。

リバスタチンは、特開平１−２１６９７４号に記載され、その化学名（平面構造式、Ｎａ塩）は、ソジウム７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−トである。

アトルバスタチンは、特開平３−５８９６７号に記載され、その化学名（平面構造式）は、２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミドである。

本発明の他方の有効成分化合物であるインスリン抵抗性改善性物質は、本来、糖尿病の予防および／または治療に使用され、きわめて広範囲の化合物を包含する。

代表的なものとしては、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物があげられ、それらは、たとえば、
（Ｉ）ＷＯ９４／０１４３３（＝特開平６−８０６６７号）、
（ＩＩ）特開平４−６９３８３号、
（ＩＩＩ）ＷＯ９２／０２５２０（＝特表平６−５００５３８）、
（ＩＶ）ＷＯ９１／０７１０７（＝特開平３−１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）、
（Ｖ）米国特許５１３２３１７（＝特開平３−９００７１号）、
（ＶＩ）米国特許４８９７４０５（＝特開平２−２９２２７２号）、
（ＶＩＩ）ＷＯ８９／０８６５１（＝特開平１−２７２５７４号）、
（ＶＩＩＩ）米国特許５０６１７１７、５１２０７５４、５２２３５２２（＝特開平１−２７２５７３号）、
（ＩＸ）米国特許５００２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５、５２６０４４５（＝特開平１−１３１１６９号）、
（Ｘ）米国特許４９１８０９１（＝特開昭６４−１３０７６号）、
（ＸＩ）米国特許４８９７３９３、４９４８９００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−５８３２号）、
（ＸＩＩ）米国特許４８７３２５５（＝特開昭６４−３８０９０号）、
（ＸＩＩＩ）米国特許４７０３０５２（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５−８６９５３号）、
（ＸＩＶ）米国特許４６８７７７７（＝特開昭６１−２６７５８０号＝特公平５−３１０７９号）、
（ＸＶ）米国特許４７２５６１０（＝特開昭６１−８５３７２号＝特公平５−６６９５６号）、
（ＸＶＩ）米国特許４５７２９１２（＝特開昭６０−５１１８９号＝特公平２−３１０７９号）、
（ＸＶＩＩ）米国特許４４６１９０２（＝特開昭５８−１１８５７７号＝特公平２−５７５４６号）、
（ＸＶＩＩＩ）米国特許４２８７２００、４３４０６０５、４４３８１４１、
４４４４７７９（＝特開昭５５−２２６３６号＝特公昭６２−４２９０３号）、
（ＸＩＸ）ＥＰ０７０８０９８Ａ、
（ＸＸ）ＥＰ０６７６３９８Ａ（＝特開平７−３３０７２８号）、
等に記載されている。

例えば、
（Ｉ）ＷＯ９４／０１４３３（＝特開平６−８０６６７号）には、
（１）一般式

（式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、スルホニル基で置換されていてもよいアリール基もしくは複素環基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、水酸基、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホニル基を示し、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、ｍは０又は１〜２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示す）で表されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し得る塩、
（２）特に、
Ｒ¹ 及びＲ² がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ がメチル基であり、ｍが０であり、ｎが０である（１）記載のチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し得る塩、
（３）特に、
一般式

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりである）で表される化合物、
（４）特に、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりである（３）記載の化合物、
（５）特に、
一般式

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりであり、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基である）で表される化合物、
（６）特に、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりであり、Ｒ³ は前記のとおりである（５）記載の化合物、
（７）特に、
一般式

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりである）で表される化合物、
（８）特に、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりである（７）記載の化合物、
（９）特に、
一般式

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（１）記載のとおりであり、Ｘが脱離基である）で表される化合物、
（１０）特に、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎが（２）記載のとおりであり、Ｘは前記のとおりである（９）記載の化合物、
が記載されている。
（ＩＩ）特開平４−６９３８３号には、
（１）一般式

（式中、
Ｒ¹ は置換又は非置換のアリール基を示し、
Ａはアルキレン基を示し、
Ｂは低級アルキレン基を示し、
Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｙは酸素原子又はイミノ基を示す。）
で示される置換チアゾリジン誘導体又はその塩、
が記載されている。
（ＩＩＩ）ＷＯ９２／０２５２０（＝特表平６−５００５３８）には、
（１）式

［式中、Ａ¹ は置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基：
Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここでアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよく）、または置換あるいは非置換アリール基：
Ａ² は合計５個までの置換基を有するベンゼン環であり：および
ｎは２〜６の範囲にある整数を意味する］
で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、
（２）特に、
Ａ¹ が各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の単または縮合式芳香族ヘテロサイクリル基である（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ａ¹ がチアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである（１）記載の化合物、
（４）特に、
Ａ¹ が、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：

［式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は各々独立して水素原子、アルキル基または置換または非置換アリール基であるか、またはＲ⁴ およびＲ⁵ が各々隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環（ここで、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が一緒になることによって表される炭素原子は各々、置換されていても、または置換されていなくてもよい）を形成し：式（ａ）の基中のＸは酸素または硫黄を意味する］で示される基である（１）記載の化合物、
（５）特に、
Ａ¹ が前記の式（ａ）の基である（１）記載の化合物、
（６）特に、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ が一緒になって式（ｄ）：

［式中、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化合物、
（７）特に、
Ａ² が式（ｅ）：

［式中、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は各々独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを意味する］で示される基を表す（１）記載の化合物、
（８）特に、
式（ＩＩ）：

［式中、Ａ¹ 、Ｒ¹ およびｎは式（Ｉ）に関する記載と同じ、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は式（ｅ）に関する記載と同じ］で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物、
（９）特に、
ｎが整数２、３または４である（１）記載の化合物、
（１０）特に、
５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾリジンジオン：またはその互変異性体形および／またはその医薬上許容し得る塩および／またはその医薬上許容し得る溶媒和物である（１）記載の化合物、
が記載されている。
（ＩＶ）ＷＯ９１／０７１０７（＝特開平３−１７０４７８号＝特公平７−８８６２号）には、
（１）式

（式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニルまたは置換基が炭素原子数１−３のアルキル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチル）である置換フェニルであり；Ｒ₁ は炭素原子数１−３のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；ＡはＯまたはＳであり；ＲはＮまたはＣＨである）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、
（２）特に、
式Ｉ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ｒ₁ がメチルであり、ＸがＯであり、そしてＡがＯである（２）記載の化合物、
（４）特に、
Ｒがフェニルである（３）記載の化合物、
（５）特に、
Ｒが２−ナフチルである（３）記載の化合物、
（６）特に、
Ｒが３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである（３）記載の化合物、
（７）特に、
式ＩＩ中、点線が非結合を表す（１）記載の化合物、
（８）特に、
Ｒ₁ がメチルであり、そしてＡがＯである（７）記載の化合物、
（９）特に、
Ｒがフェニルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１０）特に、
Ｒがｐ−トリルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１１）特に、
Ｒがシクロヘキシルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１２）特に、
Ｒがｍ−トリルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
（１３）特に、
Ｒがフェニルであり、そしてＢがＮである（８）記載の化合物、
（１４）特に、
Ｒがβ−ナフチルであり、そしてＢがＣＨである（８）記載の化合物、
が記載されている。
（Ｖ）米国特許５１３２３１７（＝特開平３−９００７１号）には、
（１）式（Ｉ）：

の化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物において、
Ａ¹ が置換または非置換アリール基を表し、
Ａ² が合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ¹ ［Ｒ¹ はハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（このアリール基部分は置換または非置換でもよい）］、または置換または非置換アリール基を表し、
ＹはＯまたはＳを表し、
Ｒ² は水素を表し、
Ｒ³ は水素、またはアルキル、アルアルキル、またはアリール基を表し、またはＲ² はＲ³ と一緒になって結合を表し、
ｎは２〜６の範囲の整数を表すことを特徴とする化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物、
（２）特に、
Ａ¹ がハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニルから選択された５個までの基で任意に置換されたフェニルまたはナフチルを表わす（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ａ¹ がフェニル基を表わす（１）または（２）記載の化合物、
（４）特に、
Ｒ² が水素を表わし、Ｒ³ がアルキル基を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載の化合物、
（５）特に、
Ｒ² とＲ³ はそれぞれ独立して水素を表わす（１）〜（３）のいずれか一つの項記載の化合物、
（６）特に、
Ａ¹ が式（ａ）：

（式中、Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、またはアルコキシを表す）の部分を表す（１）〜（５）のいずれか一つの項記載の化合物、
（７）特に、
Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシを表す（６）記載の化合物、
（８）特に、
ＸがＯ、そしてＹがＯである（１）〜（７）のいずれか一つの項記載の化合物、
（９）特に
式（ＩＩ）：

（式中、Ａ¹ 、Ｘ、Ｙ、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｎは（１）で式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、またはアルコキシを表す）（１）記載の化合物、またはその互変異性体形、および／もしくはその製薬上許容される塩、および／もしくはその製薬上許容される溶媒和化合物、
が記載されている。
（ＶＩ）米国特許４８９７４０５（＝特開平２−２９２２７２号）には、
（１）式（Ｉ）：

［式中、Ｒ¹ およびＲ² は独立して水素、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジルオキシ：ｎは０ないし４を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、
（２）特に、
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ¹ およびＲ² は独立して水素、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６個の炭素原子を含有する低級アルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニルまたはニトロ：ｎは１または２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である（１）記載の化合物、
が記載されている。
（ＶＩＩ）ＷＯ８９／０８６５１（＝特開平１−２７２５７４号）には、
（１）式

（式中、点線は結合または結合なしを示し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、
ＷはＣＨ₂ 、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲもしくはＣＨ＝ＣＨであり、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ¹ 、−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−であり、
ＹはＣＨもしくはＮであり、
Ｚは水素、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニルまたは同一もしくは異なるＣ₁ −Ｃ₃ アルキル、トリフルオルメチル、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ、フルオロ、クロルもしくはブロモである基により１置換もしくは２置換されたフェニルであり、
Ｚ¹ は水素もしくはＣ₁ −Ｃ₃ アルキルであり、
Ｒ及びＲ¹ はそれぞれ独立して水素もしくはメチルであり、かつ
ｎは１、２もしくは３である）
を有する化合物、その医薬上許容し得るカチオン塩または化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医薬上許容し得る酸付加塩、
（２）特に、
点線が結合なしを示し、かつＷがＣＯもしくはＣＨＯＨである（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつｎが２である（２）記載の化合物、
（４）特に、
ＸがＯであり、Ｙがオキサゾール−４−イル基を形成するＮであり、
Ｚが２−チエニル、２−フリル、フェニル、置換フェニルもしくはナフチルであり、かつＺ¹ が５−メチルである（３）記載の化合物、
（５）特に、
Ｖが−ＣＨ＝Ｎ−もしくはＳであり、かつＺが２−フェニルである（４）記載の化合物、
（６）特に、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯであり、かつＺが２−（２−フリル）、２−フェニル、２−（４−メチルフェニル）もしくは２−（２−ナフチル）である（３）記載の化合物、
（７）特に、
ＸがＯもしくはＳであり、かつＹがオキサゾール−５−イル基、チアゾール−４−イルもしくはチアゾール−５−イル基を形成するＮである（３）記載の化合物、
（８）特に、
Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−であり、かつＹがピリド−２−イル基を形成するＣＨであるか、またはＸがＯであり、かつＹがフル−２−イル基を形成するＣＨである（３）記載の化合物、
が記載されている。
（ＶＩＩＩ）米国特許５０６１７１７、５１２０７５４、５２２３５２２（＝特開平１−２７２５７３号）には、
（１）式：

［式中、点線は結合または結合のないことを示し；
Ａ及びＢは各々独立してＣＨまたはＮであり、但し、Ａ又はＢがＮであるときにはもう一方はＣＨであり；
ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＨ₂ 、ＣＨＯＨ又はＣＯ−であり；
ｎは０又は１であり；
ＹはＣＨＲ¹ 又はＮＲ² であり、但し、ｎが１でＹがＮＲ² のときにはＸはＳＯ₂ 又はＣＯであり；
ＺはＣＨＲ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ 、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ、ＯＣＨ₂ 、ＳＣＨ₂ 、ＳＯＣＨ₂ 又はＳＯ₂ ＣＨ₂ であり；＼Ｏ／
Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は各々独立して水素又はメチルであり；そして
Ｘ¹ およびＸ² は各々独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロ又はフルオロである］を有する化合物、その製薬上許容し得るカチオン塩；又はＡ又はＢがＮのときには製薬上許容し得る酸付加塩、
（２）特に、
点線が結合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、ＸがＣＯであり、ｎが０であり、Ｒが水素である（１）記載の化合物、
（３）特に、
ＺがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり、Ｘ² が水素であり、Ｘ¹ が水素、４−ベンジルオキシ又は４−フェニルである（２）記載の化合物、
（４）特に、
Ｘ² が水素であり、Ｚが二重結合についてトランスの幾何配置を有するＣＨ＝ＣＨであり、Ｘ¹ が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−メトキシである（２）記載の化合物、
（５）特に、
点線は結合のないことを表し、Ａ及びＢの各々がＣＨであり、ＸがＳであり、ｎが０であり、ＺがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり、Ｘ¹ およびＸ² が各々水素であり、Ｒがメチル又は水素である（１）記載の化合物、
（６）特に、
Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳＯ₂ であり、ｎが０であり、ＺがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり、Ｒ、Ｘ¹ およびＸ² が各々水素である（１）記載の化合物、
（７）特に、
点線が結合のないことを表し、Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳＯ₂ であり、ｎが０であり、ＺがＣＨ₂ ＣＨ₂ であり、Ｒ及びＸ² が各々水素であり、Ｘ¹ が４−クロロである（１）記載の化合物、
が記載されている。
（ＩＸ）米国特許５００２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５、５２６０４４５（＝特開平１−１３１１６９号）、
（１）式（Ｉ）

［式中、Ａ¹ は置換又は未置換の芳香族複素環式基を表し；
Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アシル基、アルアルキル基（式中、アリール部分は置換されていても又は未置換でもよい）又は置換又は未置換のアリール基を表し；
Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ水素を表すか又はＲ² 及びＲ³ は一緒になって結合を表し；
Ａ² は合計で５個以内の置換基を有するベンゼン環を表し；
そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］
の化合物又はその互変異性体形、及び／又はその製薬上許容しうる塩、及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和化合物、
（２）特に、
Ａ¹ は酸素、硫黄又は窒素から選ばれる４個以内のヘテロ原子を環に含む置換又は未置換の単環又は縮合環の芳香族複素環式基を表す（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ａ¹ は式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）

［式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表すか又はＲ⁴ 及びＲ⁵ がそれぞれ炭素原子に結合しているときにはＲ⁴ 及びＲ⁵ はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、しかも一緒になってＲ⁴ 及びＲ⁵ により示される各炭素原子は置換されていても又は未置換でもよく；そして式（ａ）の部分においてＸは酸素又は硫黄を表す）の部分を表す（１）又は（２）記載の化合物、
（４）特に、
Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ独立して水素、アルキル又は置換又は非置換のフェニル基を表す（３）記載の化合物、
（５）特に、
Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は一緒になって式（ｄ）

（式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキル又はアルコキシを表す）の部分を表す（３）記載の化合物、
（６）特に、
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はともに水素を表す（５）記載の化合物、
（７）特に、
Ａ² は式（ｅ）

（式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換又は未置換のアルキルまたはアルコキシを表す）の部分を表す（１）〜（６）の何れか一つの項記載の化合物、
（８）特に、
Ｒ⁸ 及びＲ⁹ はそれぞれ水素を表す（７）記載の化合物、
（９）特に、
式（ＩＩ）

［式中、Ａ¹ 、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びｎは（１）の式（Ｉ）に関して規定した通りであり、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は（７）の式（ｅ）に関して規定した通りである）の（１）記載の化合物又はその互変異性体及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物、
（１０）特に、
ｎは２又は３の整数を表す（１）〜（９）の何れか一つの項記載の化合物、
（１１）特に、
Ｒ¹ はメチル基を表す（１）〜（１０）の何れか一つの項記載の化合物、
（１２）特に、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ）フェ
ニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン：又はその互変異性体及び／又はその製薬
上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物である（１）記載の化合物、が
記載されている。
（Ｘ）米国特許４９１８０９１（＝特開昭６４−１３０７６号）には、
（１）式（Ｉ）

［式中、Ｒは水素又はアルキルであり、
Ｒ¹ はアルキル基又は置換もしくは未置換アリール基を示し、
Ｒ² 及びＲ³ は各々水素を示し、又はＲ² 及びＲ³ は一緒に結合を示し、
Ａは合計で５個以下の置換基を有するベンゼン環を示し、
Ｘは酸素、硫黄又は部分ＮＲ⁴ （式中、Ｒ⁴ は水素又はアルキルを示す）を示し、そして
ｎは２〜６の範囲の整数を示す］
で表される化合物もしくはその互変異性体、又はその医薬として適当な塩、
（２）特に、
Ｒ¹ は式（ａ）

［式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は各々独立して水素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアルコキシを示す）で表される部分を示す（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ａは式（ｂ）

［式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独立して、水素、ハロゲン、又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアルコキシを示す］で示される（１）又は（２）記載の化合物、
（４）特に、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は各々独立して水素を示す（２）又は（３）記載の化合物、
（５）特に、
Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は各々独立して水素を示す（３）又は（４）記載の化合物、
（６）特に、
Ｘは酸素を示す（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、
（７）特に、
ｎは２を示す（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、
が記載されている。
（ＸＩ）米国特許４８９７３９３、４９４８９００（＝特開昭６４−５６６７５号＝特公平５−５８３２号）には、
（１）一般式

［但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、ナフチル基、シクロアルキル基または複素環式基、Alk は単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基又は置換基を有することもある低級アルキレン基、点線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
（２）特に、
Ｒが（i）低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；（ii）低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいナフチル基；（iii）低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基又は（iv）低級アルキル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されている１、３−チアゾール−４−イル基もしくは１、３−オキサゾール−４−イル基である（１）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、（３）特に、
Ｒが低級アルコキシ基置換フェニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基置換フェニル基又はナフチル基であり、Alk が直鎖低級アルキレン基であり、点線部で示される基がメチレン基である（２）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
（４）特に、
２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結合している（１）、（２）又は（３）記載のベンゾオキサゾール誘導体又はその塩、
が記載されている。
（ＸＩＩ）米国特許４８７３２５５（＝特開昭６４−３８０９０号）には、
（１）一般式

［式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示し、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）基（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基またはアルコキシカルボニル基を示すが、該式中の窒素原子をともなって５乃至７員環状アミノ基を形成してもよい。）または式−ＣＯＮ（Ｒ^7'）（Ｒ^8'）（式中、Ｒ^7'およびＲ^8'はアシル置換基を除いてＲ⁷ 及びＲ⁸ で示したものと同意義を示す。）を示し、Ｒ³ は保護されていてもよい水酸基を除いて、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ で示したものと同意義を示すが、Ｒ³ が保護されていてもよい水酸基である場合においては、Ｒ² 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は少なくともその一つが置換基を有しているアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有しているアルコキシ基、ホルミルオキシ基、置換基を有していてもよいアルカノイルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールカルボニルオキシ基、スルホキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアリールアルカノイル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、ニトロ基、式−Ｎ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）で示される基（式中、Ｒ⁷ およびＲ⁸ は前述したものと同意義を示す。）、式 −ＣＯＮ（Ｒ^7'）（Ｒ^8'）で示される基（式中、Ｒ^7'及びＲ^8'は前述したものと同意義を示す。）を示す。
Ｒ⁶ は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい二価の芳香環基又は置換基を有していてもよい二価の複素芳香環基を示し、
Ｗはメチレン基、カルボニル基、式＝ＣＨ−ＯＹ基（式中、Ｙは水素原子又はアシル基を示す。）または式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ（式中、Ｖは水素原子又は水酸基の保護基を示す。）を示すか、あるいは後述するＵと共に二重結合を形成してもよく、Ｕは単結合又はメチレン基を示すかあるいはＷと共に二重結合を形成するか、Ｗがカルボニル基又は式＝Ｃ＝Ｎ−ＯＶ基（式中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を示すときにはＲ¹ と共に二重結合を形成してもよく、ｎは１乃至１０の整数を示す。］で表されるチアゾリジン化合物およびその塩、
が記載されている。
（ＸＩＩＩ）米国特許４７０３０５２（＝特開昭６１−２７１２８７号＝特公平５−８６９５３号）、
（１）式

の化合物またはその医薬として適当な陽イオン塩
［式中、破線は単一結合又は非結合を表し、ｎは０、１又は２で、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）で、ＲはＨ、ＣＨ₃ 又はＣ₂ Ｈ₅ であり、Ｒ₁ は別個にはＨ、Ｃ₅ 〜Ｃ₇ シクロアルキル、Ｃ₆ 〜Ｃ₈ メチル置換シクロアルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、ｐ−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テト・BR>宴Qドロチエニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ₆ Ｈ₄ Ｗ₂ ［Ｗ₂ はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄ チオアルキルである］又はａｌｋ−Ｗ₁ ［ａｌｋはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキレン、エチリデン又はイソプロピリデンであり、Ｗ₁ はＨ、ＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ チオアルキル、ピリジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ナフチル、Ｃ₅ 〜Ｃ₇ シクロアルキル又はＣ₆ Ｈ₄ Ｗ₂ である］でＲ₂ はＨ又はＣＨ₃ で、Ｒ₃ はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₆ Ｈ₄ Ｗ₂ 又はベンジルで、Ｒ₄ はＨであり、Ｒ₁ とＲ₂ が一緒になっている場合には、それらはＣ₄ 〜Ｃ₆ アルキレンを形成し、Ｒ₃ とＲ₄ はそれぞれＨであり、Ｒ₃ とＲ₄ が一緒になっている場合には、それらはＣ₄ 〜Ｃ₆ アルキレンを形成し、Ｒ₁ とＲ₂ はそれぞれＨであり、Ｒ₂ とＲ₃ が一緒になっている場合には、それらはＣ₃ 〜Ｃ₄ アルキレンを形成し、Ｒ₁ とＲ₄ はそれぞれＨである］、
（２）特に、
ＲがＨで、破線が非結合で、ｎが０又は１である（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ｒ₂ 、Ｒ₃ びＲ₄ がそれぞれＨで、Ｒ₁ がＨ、シクロヘキシル、
Ｃ₆ Ｈ₄ Ｗ₂ （Ｗ₂ はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃ 、はＣＨ₃ Ｏである）又はａｌｋ−Ｗ₁ ［ａｌｋはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキレン、エチリデン又はイソプロピリデンで、Ｗ₁ はＨ、ＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、シクロヘキシル又はＣ₆ Ｈ₄ Ｗ₂ である］である（２）記載の化合物、
（４）特に、
ＸがＯで、Ｒ₁ がシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フルオロベンジル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はエトキシエチルである（３）記載の化合物、
（５）特に、
Ｒ₁ がベンジルである（４）記載の化合物、
（６）特に、
５−（（３、４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン又はそのナトリウム塩である（５）記載の化合物、
（７）特に、
Ｒ₂ とＲ₃ が一緒に（ＣＨ₂ ）₄ を形成し、Ｒ₁ とＲ₄ がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記載の化合物、
（８）特に、
（ａ）Ｒ₁ とＲ₂ が一緒に（ＣＨ₂ ）₅ を形成し、Ｒ₃ とＲ₄ がそれぞれＨで、ＸがＯであるか、又は（ｂ）Ｒ₃ とＲ₄ が一緒に（ＣＨ₂ ）₅ を形成し、Ｒ₁ とＲ₂ がそれぞれＨで、ＸがＯである（２）記載の化合物、
（９）特に、
ｎが０で、Ｒ₁ がＨ、ＣＨ₃ 又はベンジルで、ＸがＳ又はＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）である（３）記載の化合物、
が記載されている。
（ＸＩＶ）米国特許４６８７７７７（＝特開昭６１−２６７５８０号＝特公平
５−３１０７９号）には、
（１）式

で表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩、
が記載されている。
（ＸＶ）米国特許４７２５６１０（＝特開昭６１−８５３７２号＝特公平５−
６６９５６号）には、
（１）一般式

［式中、Ｒ¹ は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、Ｒ² は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍは０または１を、ｎは１〜３の整数を示す。Ｌ及びＭはそれぞれ水素原子であるか、またはＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形成するものとする。］で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
が記載されている。
（ＸＶＩ）米国特許４５７２９１２（＝特開昭６０−５１１８９号＝特公平２
−３１０７９号）には、
（１）一般式

［式（Ｉ）中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原子、脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一または異なって水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、ｎは１乃至３の整数を、Ｙは酸素原子またはイミノ基を、Ｚは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を示す。］で表されるチアゾリジン誘導体及びその薬理上許容される塩、
（２）特に、
５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオン、
が記載されている。
（ＸＶＩＩ）米国特許４４６１９０２（＝特開昭５８−１１８５７７号＝特公平２−５７５４６号）には、
（１）一般式

［式中、

は環を構成する任意のメチレンに置換基としてオキソ基または水酸基を有するシクロヘキサン環を、Ｒは水素または低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン誘導体、
が記載されている。
（ＸＶＩＩＩ）米国特許４２８７２００、４３４０６０５、４４３８１４１、４４４４７７９（＝特開昭５５−２２６３６号＝特公昭６２−４２９０３号）には、
（１）一般式

［式中、Ｒ¹ はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を１個または２個有する５または６員の異項環基または−Ｎ（Ｒ³ ）（Ｒ⁴ ）（但し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一または異なって低級アルキル基を示すか、またはＲ³ とＲ⁴ が直接もしくは窒素原子、酸素原子、イオウ原子から選ばれたヘテロ原子を介して結合し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ に隣接する窒素原子と共に５または６員環を形成していてもよい）で表される基を示す。Ｒ² は結合手または低級アルキレン基を示す。Ｒ¹ がアルキル基であるときＬ¹ 、Ｌ² は同一または異なって低級アルキル基を示すか、またはＬ¹ とＬ² が結合してアルキレン基を形成していてもよい。またＲ¹ がアルキル基でないときはＬ¹ 、Ｌ² は上記定義の他に水素原子であってもよい］で表されるチアゾリジン誘導体、
（２）特に、
５−（（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル
）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン、
が記載されている。
（ＸＩＸ）ＥＰ０７０８０９８Ａには、
（１）一般式

［式中、
Ｒ¹は水素原子または炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。

Ｒ² は炭素数２ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。

Ｒ³は水素原子、炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモノアルキルアミノ基、同一もしくは異なって各アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のジアルキルアミノ基、炭素数６ないし１０個を有するアリール基または炭素数７ないし１２個を有するアラルキル基を示す。

Ｘは、１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基または１ないし３個の置換分を有していてもよい複素芳香環基を示す。

ここに、置換分としては
１）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル基、３）ヒドロキシ基、４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルオキシ基、５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ基、７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ基、８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基、９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、１０）ハロゲン原子、１１）ニトロ基、１２）アミノ基、１３）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のモノアルキルアミノ基、１４）同一もしくは異なって各アルキルが炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のジアルキルアミノ基、１５）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル基、１６）炭素数６ないし１０個を有するアリール基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１７）炭素数６ないし１０個を有するアリールオキシ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１８）炭素数６ないし１０個を有するアリールチオ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１９）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニル基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、２０）炭素数６ないし１０個を有するアリールスルホニルアミノ基（該アリール基は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、２１）複素芳香環基、２２）複素芳香環オキシ基、２３）複素芳香環チオ基、２４）複素芳香環スルホニル基、並びに２５）複素芳香環スルホニルアミノ基（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を示す。

Ｙは酸素原子、硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ⁴ を示す（式中、Ｒ⁴は水素原子、炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア示す）。

Ｚは基

を示す。］を有するオキシム誘導体またはその塩、
（２）特に、
Ｒ¹ が水素原子または炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ² が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ³ が水素原子、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１ないし２個を有するアルコキシ基、炭素数１ないし２個を有するアルキルチオ基、ハロゲン原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基、または１ないし３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１ないし３個有する５員ないし１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香環基を示し、これらの基は該置換分として、１）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、３）ヒドロキシ、４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルオキシ、５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ、７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、１０）ハロゲン原子、１１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、１２）フェニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１３）フェノキシ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１４）フェニルチオ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１５）フェニルスルホニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、１７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、１８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または１９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子、硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ⁴(Ｒ⁴ は水素原子、炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル基を示す）であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基、２、４−ジオキソオキサゾリジン−５−イルメチル基または３、５−ジオキソオキサジアゾリジン−２−イルメチル基である；オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（３）特に、
Ｒ¹ が水素原子または炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ² が炭素数２ないし５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基、または１ないし３個の置換分を有していてもよい窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１ないし３個有する５員ないし１０員環（１環または２環からなる）の複素芳香環基を示し、これらの基は該置換分として、１）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、３）ヒドロキシ、４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、６）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシ、７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、１２）フェニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１３）フェノキシ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまた
は炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１４）フェニルチオ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１５）フェニルスルホニル（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい）、１６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルは炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲンまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、１７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、１８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または１９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基または２、４−ジオキソオキサゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（４）特に
Ｒ¹ が水素原子または炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり；
Ｒ² が炭素数２ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、１）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、３）ヒドロキシ、４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、６）メチレンジオキシ、７）炭素数７ないし１２個を有するアラルキルオキシ、８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、９）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１１）炭素数７ないし１２個を有するアラルキル、１２）フェニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１３）フェノキシ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１４）フェニルチオ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１５）フェニルスルホニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１６）フェニルスルホニルアミノ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい。窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、１７）フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、１８）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、および／または１９）ピリジルスルホニルアミノ（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（５）特に
Ｒ¹ が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ² がエチレン基、トリメチレン基またはメチルエチレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、１）炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、２）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲン化アルキル、３）ヒドロキシ、４）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイルオキシ、５）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、６）メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシ、７）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、８）炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル、９）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１０）ベンジル、１１）フェニル（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１２）フェノキシ（該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）、１３）フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルピリジルスルホニルアミノ、および／または１４）イミダゾリル（窒素原子は炭素数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい）、を有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（６）特に
Ｒ¹ が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ² がエチレン基、トリメチレン基またはメチルエチレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、インドリル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、１）炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、２）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキシ、３）炭素数１ないし３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、４）メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、５）フッ素原子
、塩素原子、臭素原子、６）ベンジル、フェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３、４−メチレンジオキシフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルピリジルスルホニルアミノを有
していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（７）特に
Ｒ¹ が水素原子、メチル基またはエチル基であり；
Ｒ² がエチレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基であって、該基は置換分として、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、塩素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルスルホニル、ピリジルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルピリジルスルホニルアミノを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（８）特に
Ｒ¹ がメチル基またはエチル基であり；
Ｒ² がエチレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいフェニル基であって、該基は置換分として、メチル、ヒドロキシ、アセトキシ、塩素原子、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルフェニルスルホニルアミノ、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオおよび／またはピリジルスルホニルを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（９）特に
Ｒ¹ がメチル基またはエチル基であり；
Ｒ² がエチレン基であり；
Ｒ³ が水素原子であり；
Ｘが１ないし３個の置換分を有していてもよいピリジル基であって、該基は置換分として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノおよび／またはＮ−メチルフェニルスルホニルアミノを有していてもよく；
Ｙが酸素原子であり；
Ｚが２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル基である；
オキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物、
（９）特に、
１）５−［４−［２−［［［１−（４−ビフェニリル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
２）５−［４−［２−［［［１−（４−フェニルスルホニルフェニル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
３）５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（以下、「化合物Ａ」と称する）、
４）５−［４−［２−［［［１−［４−（３−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
５）５−［４−［２−［［［１−［４−（４−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
６）５−［４−［２−［［［１−（２−フェニル−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
７）５−［４−［２−［［［１−（２−メトキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−、４−ジオン、
８）５−［４−［２−［［［１−（２−エトキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
９）５−［４−［２−［［［１−（２−イソプロポキシ−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオンまたは
１０）５−［４−［２−［［［１−（２−ベンジル−５−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
から選択されたオキシム誘導体またはその塩である（１）記載の化合物が記載されている。
（ＸＸ）ＥＰ０６７６３９８Ａ（＝特開平７−３３０７２８号）には、
５−（４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アチアゾリジン−２、４−ジオンであるアチアゾリジン誘導体またはその塩、
が記載されている。
（ＸＸＩ）更には、
１）５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン、
２）５−［４−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン、または
３）５−［４−（５−ヒドロキシ−１、４、６、７−テトラメチルベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］アチアゾリジン−２、４−ジオン
から選択されたベンズイミダゾール誘導体またはその塩も、有用である。

なかでも好適なものは、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾンおよびＢＲＬ−４９６５３である。トログリタゾンは、特公平２−３１０７９号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオンである。

ピオグリタゾンは、特公昭６２−４２９０３号および特公平５−６６９５６号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオンである。

エングリタゾンは、特公平５−８６９５３号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（３、４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオンである。ＢＲＬ−４９６５３は、特開平１−１３１１６９号に記載され、その化学名（平面構造式）は、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオンである。
化合物ＡはＥＰ０７０８０９８Ａに記載され、その化学名（平面構造式）は、５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオンである。

本発明において、好適には
［２］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチンシンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれた［１］に記載の使用。

好適には、
［３］インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［１］に記載の使用。

好適には、
［４］インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使用。

好適には、
［５］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［１］に記載の使用。

好適には、
［６］ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害性物質がプラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質がトログリタゾンである［１］に記載の使用。

好適には、
［７］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とが、同時にまたは相前後して投与される［１］に記載の使用。

好適には、
［８］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とが、それらによる動脈硬化症および／または黄色腫の予防および／または治療における相乗的な作用が維持される範囲内において、それぞれ別々に投与される［１］に記載の使用。

更に、
［９］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および／または黄色腫の予防剤および／または治療剤。

好適には、
［１０］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。

好適には、
［１１］インスリン抵抗性改善性物質が、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物およびオキサチアジアゾ−ル化合物から選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。

好適には、
［１２］インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。

好適には、
［１３］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ、そしてインスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａから選ばれた［９］に記載の予防剤および／または治療剤。

好適には、
［１４］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質がプラバスタチンであり、そしてインスリン抵抗性改善性物質がトログリタゾンである［９］に記載の予防剤および／または治療剤、
に関する。

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質の１種または２種以上と、インリン抵抗性改善性物質の１種または２種以上とを併用することにより、それぞれの物質の単独使用と比べて顕著な動脈硬化症および／または黄色腫を予防および／または治療する相乗効果を奏した。

本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、１種でまたは２種以上で使用される。また、インスリン抵抗性改善性物質も、１種でまたは２種以上で使用される。

本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、それらが併用されることにより各々の単剤とくらべて以下に詳述するとおり相乗的な作用を示す。興味あることに、かかる相乗的な効果は、必ずしも２系統の物質が同時に体内に存在していなくてももたらされる。すなわち、２系統の物質が同時にある程度以上の血中濃度を示さなくても相乗的な作用が示されるのである。推測によれば、本発明に使用される２系統の物質は、ともに、生体内にとりこまれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、したがって、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が有する動脈硬化の予防および／または治療効果が奏される。この状態において、他方の系統の物質が投与されると、その物質が有する動脈硬化の予防および／または治療効果に加えて、先に投与された物質の効果が合わさり、両者の効果が相乗的に示される。もちろん、臨床上は両系統の物質が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術上、両化合物を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、前述のとおり、２系統の化合物は同時に投与しなくても相乗的な効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。かかる２系統の物質によりもたらされる相乗的な効果が達成されるのに許容される最大限の２系統化合物の投与間隔は、臨床上または動物実験により確認することができる。

本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与ル−トは、一般的に経口ル−トである。したがって、２系統の化合物は、それぞれ単独で別々の単位投与形態に、または混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等でありえ、通常の製剤技術により調製することができる。

これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。

例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。

更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。

上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１−７０重量％、好ましくは１−３０重量％含まれる量とするのが適当である。

本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
たとえば、インスリン抵抗性改善性物質を例に取ると、トログリタゾンとＢＲＬ−４９６５３とでは、糖尿病性モデル動物を用いたイン・ビボの活性は後者が前者よりも約１００倍強いので、これら２化合物の投与量は理論的には２桁、実際的にも１桁かそれ以上異なりうる。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の双方とも、それらの本来的な用途である抗高脂血症剤および糖尿病治療剤としての用量よりも、本発明における動脈硬化症および黄色腫治療の用途の場合はそれらの用量は若干低めであり、またこれら２系統の物質の併用による相乗効果によって、それらの用量はさらに若干低下する。
たとえば、プラバスタチンとトログリタゾンとを本発明の目的で使用する場合は、それらの本来的な用途である抗高脂血症剤および糖尿病治療剤としての用量（ｍｇ薬量／日）である５−８０ｍｇおよび約１０−１０００ｍｇとくらべて低く、それぞれ約１−４０ｍｇおよ
び約１−５００ｍｇでありうる。

上述のとおり、本発明において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の用量は大幅に変わりうるが、一般的に言って、それらの用量（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．０１−４０ｍｇおよび約０．０５−５００ｍｇでありうる。

これら２系統の物質の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、一般的に言って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質の投与量比率は、重量比で、１：２００ないし２００：１の範囲内でありうる。

本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれを同時に、または時間を異にして別々に、投与される。

Claims

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質とインスリン抵抗性改善性物質とからなる動脈硬化症および／または黄色腫の予防剤および／または治療剤。ただし、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質は、
ソジウム１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−６、８−テトラヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレンヘプタノエ−ト（プラバスタチン）、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２−メチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ロバスタチン）、
６−（２−（１、２、６、７、８、８ａ−ヘキサヒドロ−８−（２、２−ジメチルブチリルオキシ）−２、６−ジメチル−１−ナフチル）エチル）テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（シンバスタチン）、
ソジウム７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエ−ト（フルバスタチン）、
ソジウム７−（４−フルオロフェニル）−２、６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエ−ト（リバスタチン）および
２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−３−ジフェニル−１−（（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−６−イル）エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−４−カルボキサミド（アトルバスタチン）から選ばれた１種または２種以上の物質を示し、上記インスリン抵抗性改善性物質は、
５−（４−（（６−ヒドロキシ−２、５、７、８−テトラメチルクロマン−２−イル）メトキシ）ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオン（トログリタゾン）、
５−（（４−（２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、
５−（（３、４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）メチル−２、４−チアゾリジンジオン（エングリタゾン）、
５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２、４−チアゾリジンジオン（ＢＲＬ−４９６５３）および
５−［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン（化合物Ａ）から選ばれた１種または２種以上の物質を示し、且つ、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチンおよびフルバスタチンから選ばれ、インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよび化合物Ａから選ばれる場合を除く。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、プラバスタチンおよびフルバスタチンから選ばれた［請求項１］に記載の予防剤および／または治療剤。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれた［請求項１］に記載の予防剤および／または治療剤。
インスリン抵抗性改善性物質が、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよび化合物Ａから選ばれた［請求項１］に記載の予防剤および／または治療剤。
インスリン抵抗性改善性物質が、ＢＲＬ−４９６５３である［請求項１］に記載の予防剤および／または治療剤。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンから選ばれ、インスリン抵抗性改善性物質が、ピオグリタゾンおよびＢＲＬ−４９６５３から選ばれた［請求項１］に記載の予防剤および／または治療剤。