JPH0680667A - 新規なチアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ独立して水素原子、低
級アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、スルホニル基で置換されてもよいアリール基も
しくは複素環基を示し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低級
アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、
ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホニル
基を示し、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、ｍは０又は１
〜２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示す）で
表されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容
しうる塩。 【効果】本発明の化合物は、優れた血糖低下作用及び脂
質低下作用を有し糖尿病及び高脂血症の予防及び治療薬
として有用であるばかりでなく、抗酸化作用による糖尿
病の合併症の予防に対してもその有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なチアゾリジンジ
オン誘導体又はその医薬上許容し得る塩及びそれら誘導
体を製造するための中間体化合物に関する。更に詳しく
は、血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病
及びその合併症の治療薬、高脂血症治療薬として有用で
ある新規チアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容
し得る塩及びそれら誘導体を製造するための中間体化合
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、経口糖尿病治療薬としてはスルホ
ニルウレア系薬剤及びビグアナイド系薬剤が知られてい
る。しかし、スルホニルウレア系薬剤は、重篤かつ遷延
性の低血糖を起こし、またビグアナイド系薬剤は、重篤
な乳酸アシドーシスあるいは低血糖を起こすことがあ
り、これらを使用するに当たっては十分な注意が必要で
ある。そのため、それらの欠点のない新しい糖尿病及び
その合併症の治療薬の出現が望まれている。一方、特開
昭６１−８５３７２号公報には［５−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン］等のチ
アゾリジン誘導体が、特開昭６０−５１１８９号公報に
は［（±）−５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）
ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン］等のチアゾ
リジン誘導体が血糖低下作用を有することが記載されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとく糖尿病及びその合併症並びに高脂血症治療薬に有
効な、新規な化合物を提供すべく鋭意検討した結果、優
れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する新規な
チアゾリジンジオン誘導体を見いだし、本発明を完成す
るに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の目的の一
つは、下記一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、低級
アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、スルホニル基で置換されてもよいアリール基もし
くは複素環基を示し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低級ア
ルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホニル基
を示し、Ｒ⁵は低級アルキル基を示し、ｍは０又は１〜
２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示す）で表
されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し
うる塩を提供することであり、好ましくは本発明化合物
（Ｉ）のうち、特にＲ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素
原子、低級アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ⁴は水
素原子を示し、Ｒ⁵はメチル基を示し、ｍは０であり、
ｎは０で表されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医
薬上許容しうる塩を提供することである。また、本発明
の他の目的は、これらチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）
を製造するのに有用な下記一般式（IV）、（VI）、（VI
I）及び（VIII）で表される中間体化合物を提供するこ
とである。

【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びｎが前記のとおりである）

【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが前記のとおり
であり、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基である）

【化９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが前記のとおり
である）

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが前記のとおり
であり、Ｘは脱離基である） 上記化合物（IV）、（VI）、（VII）及び（VIII）のう
ち、特に好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²がそれぞれ独立して水素
原子、低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ⁴が水
素原子であり、Ｒ⁵がメチル基であり、Ｒ³が低級アルキ
ル基であり、Ｘがｐ−トルエンスルホニル基で表される
化合物である。本発明化合物（Ｉ）のうち特に好ましい
化合物の具体例を挙げれば下記のとおりである。 ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５
−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
チアゾリジン ２，４−ジオン、５−［４−［２−［２
−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−オキサ
ゾリル］エトキシ］ベンジル］−チアゾリジン ２，４
−ジオン、５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プ
ロピル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］
ベンジル］−チアゾリジン ２，４−ジオン、５−［４
−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−チ
アゾリン ２，４−ジオン及び５−［４−［２−［２−
［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）−１−フェニルメチル］−５−メチル
−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−チアゾリ
ジン ２，４−ジオンから選ばれるチアゾリジンジオン
誘導体又はその医薬上許容しうる塩。 本発明の中間体（V）のうち特に好ましい化合物の具体
例を挙げれば下記のとおりである。 ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）プロピオン酸アミド、（３，５−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸ア
ミド、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）酪酸アミド、２−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソ
酪酸アミド及び２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−フェニル酢酸アミ
ド。 本発明の中間体（VII）のうち特に好ましい化合物の具
体例を挙げれば下記のとおりである。 メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５−メチル−
４−オキサゾリルアセテート、メチル ［２−（３，５
−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メチル］−５−メチル−４−オキサゾリルアセテー
ト、メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メ
チル−４−オキサゾリルアセテート、メチル ２−［１
−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）イソプロピル］−５−メチル−４−オキサ
ゾリルアセテート及びメチル ２−［１−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−
１−フェニルメチル］−５−メチル−４−オキサゾリル
アセテート。本発明の中間体（VIII）のうち特に好まし
い化合物の具体例を挙げれば下記のとおりである。 ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）エチル］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−５−メチルオキサゾール、［２−（３，５−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
メチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル
オキサゾール、２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾール、
２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）イソプロピル］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−メチルオキサゾール及び２−［１
−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）−１−フェニルメチル］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−メチルオキサゾール。 本発明の中間体（IX）のうち特に好ましい化合物の具体
例を挙げれば下記のとおりである。 ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５−メチル−４
−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート、
［２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−オ
キサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−
［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メチル−４−
オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート、２
−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−メチル
−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネー
ト及び２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチ
ル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−ト
ルエンスルホネート。

【０００５】ここで、「低級アルキル基」とは、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等の炭素原子数１乃至４個のアルキル基を意味
し、好ましくはメチル基又はエチル基である。

【０００６】「アシル基」とは、具体的にはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリ
ル基、ベンゾイル基を意味する。好ましくはホルミル基
又はアセチル基である。

【０００７】「ハロゲン原子」とは、具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。特
に好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であ
る。

【０００８】「低級アルコキシ基」とは、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数が１乃至４個のアルコキ
シ基を意味し、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ
基である。

【０００９】「低級アルコキシカルボニル基」とは、例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基等の炭素数が１乃至４個のアルコキシカルボニ
ル基を意味し、特に好ましくはメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基である。

【００１０】「ハロゲン化低級アルキル基」とは、上記
のごときハロゲン原子で置換された炭素数１乃至４個の
低級アルキル基を意味し、具体的にはクロロメチル、フ
ルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、
クロロエチル、フルオロエチル、ジクロロエチル、トリ
フルオロエチル等である。

【００１１】「アリール基」とは、具体的にはフェニル
基、ビフェニル基、ナフチル基等を示し、好ましくはフ
ェニル基を示す。

【００１２】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる１乃至３個の複素原子を含む４乃至６員、好まし
くは５乃至６員の複素環であり、縮合環であってもよ
い。具体的には、チエニル基、フリル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オ
キサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル基、ジオキ
ソラニル基、ジチオリル基、ピロリジニル基、ジチアジ
アジニル基、チアジアジニル基、モルホリニル基、オキ
サジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラニル基、チオピラニル基、フロイソキサゾ
リル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル
基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シク
ロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、シクロペン
タチエニル基、チエノチエニル基、オキサジアゾロピラ
ジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロピリミジ
ニル基、トリアゾロチアジニル基、トリアゾロピリミジ
ニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトチアゾリル
基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジニル
基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾロピリダジニル基、
チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、ピラゾロトリアジニル基、ピラゾロ
チアジニル基、イミダゾピラジニル基、プリニル基、ピ
ラゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミ
ダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベンゾイミダ
ゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、
ベンゾジオキサリル基、ジチオロピリミジニル基、ベン
ゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリル基、イ
ソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピリジニル
基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チエノ
ピラジニル基、チエノピリミジニル基、チエノジオキシ
ニル基、チエノピリジニル基、ベンゾチエニル基、シク
ロペンタオキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベ
ンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、ピリド
オキサジニル基、ベンゾオキサジニル基、ピリミドチア
ジニル基、ベンゾチアジニル基、ピリミドピリダジニル
基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピリダジニル基、
ピリドピリミジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル
基、キノキサリニル基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾ
ジオキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル
基、イソキノリニル基、キノリニル基、ベンゾピラニル
基、ベンゾチオピラニル基等であり、特に好ましくはモ
ルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリル基である。

【００１３】「脱離基」とは、水酸基に対する脱離基で
あり、通常使用され得るものであればいかなるものでも
よく、特に制限はない。具体的にはｐ−トルエンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基等
であり、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基である。

【００１４】「医薬上許容しうる塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示されるチアゾリジンジオン誘導体と無毒性の
塩を形成するものであればいかなるものであってもよい
が、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸
塩を挙げることができる。

【００１５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
優れた血糖低下作用、血中脂質低下作用を有し、糖尿病
及び高脂血症の予防及び治療薬として有用であるばかり
でなく、抗酸化作用による動脈硬化予防薬としての用途
も期待される。これら本発明化合物（Ｉ）または医薬上
許容しうる塩類を有効成分としてなる医薬製剤として用
いる場合には、通常、それ自体公知の薬理学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、
保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘
稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的に
は水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのよ
うなアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
ルトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等
のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ラノリン、ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル
剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的
に投与することができる。投与量は、疾患の種類及び程
度、投与する化合物並びに投与経路、患者の年齢、性
別、体重等により変わり得るが、経口投与の場合、通
常、成人１日当たり化合物（Ｉ）を０．１〜１０００ｍ
ｇ特に１〜１００ｍｇを投与するのが好ましい。

【００１６】また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、
１個又は２個以上の不斉炭素を有しており、１個の場合
は、純粋な光学活性体、その任意の割合の混合物、ある
いはラセミ体が存在し、また２個以上の場合には、光学
的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、あるいは
それらの組み合わせ、及び比率が任意の混合物が存在す
るが、そのいずれも本発明の範囲に属するものである。
本発明の化合物（Ｉ）乃至中間体化合物（IV）、（V
I）、（VII）及び（VIII）は、例えば下記の方法によっ
て合成できるが、本発明化合物の製造方法はこれらに限
定されるものでないことはもちろんである。

【００１７】

【化１１】

【００１８】化合物（IV）（Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎは前記の
とおりである）は、化合物（II）（ｍは前記のとおりで
ある）と化合物（III）（Ｒ¹、Ｒ²、ｎは前記のとおり
である。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロ
ゲン原子である）とを、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコキシド、カ
リウムアルコキシド、トリエチルアミン、苛性ソーダ、
重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下又は非存在下にベン
ゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ジメトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢
酸エチル、メタノール、エタノール等の有機溶媒、水又
はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下に反応させる
ことにより合成することができる。

【００１９】化合物（VI）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ、
ｎは前記のとおりであり、Ｒ³はメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基である）
は、化合物（IV）と化合物（V）（Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記
のとおりであり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等のハロゲン原子である）とを、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢酸、無水酢酸
等の有機溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中又は無溶媒
で、冷却下乃至加温下、好ましくは加温下に反応させる
ことにより合成することができる。

【００２０】化合物（VII）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
ｍ、ｎは前記のとおりである）は、化合物（VI）を水素
化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどの
還元剤を用いて、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメトキシエタ
ン、ピリジン、酢酸等の有機溶媒、もしくはこれらの混
合溶媒中で、常法により反応させることにより合成する
ことができる。また、本反応においては適量のメタノー
ル、エタノール等のアルコールを添加することが反応の
進行を促進させることもある。

【００２１】化合物（VIII）（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
ｍ、ｎ、Ｘは前記のとおりである）は、化合物（VII）
をｐ−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホ
ニルクロライド、メタンスルホニルクロライド等のスル
ホニルクロライド類と、トリエチルアミン、ジメチルア
ミノピリジン等の塩基の存在下に、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル等の
有機溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中又は無溶媒で、
冷却下乃至加温下に反応させることにより合成すること
ができる。

【００２２】化合物（Ｉ）は、化合物（VIII）と化合物
（IX）を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムアミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコ
キシド、トリエチルアミン、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソ
ーダ等の塩基の存在下又は非存在下にベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル等の
有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温
下に反応させることにより合成することができる。以上
の方法は、特にＲ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立に水素原子又
は低級アルキル基である場合に有用である。このように
して得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマ
トグラフィー等により、単離精製することができる。ま
た、化合物（Ｉ）において、Ｒ⁴が水酸基であり、Ｒ⁵が
メチル基等の低級アルキル基である化合物（Ｉ’）は下
記の方法に従って合成することができる。

【００２３】

【化１２】

【００２４】２，３，４−ペンタントリオン ３−オキ
シム（XI）は、酢酸等の酸性溶液中、アセチルアセトン
（ｘ）に亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることにより、
合成することができる。

【００２５】オキサゾール誘導体（XIII）（Ｒ¹、Ｒ²、
ｍ、ｎは前記のとおりである）は、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル等の
有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、２，３，４−ペ
ンタントリオン ３−オキシム（XI）にアルデヒド（XI
I）（Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎは前記のとおりである）を反応
させることにより、合成することができる。

【００２６】ハロゲン体（XIV）（Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎは
前記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）
は、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、
ジクロロメタン、エーテル、ジオキサン、無水テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメトキシエタ
ン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル等の溶媒中、３０
〜６０℃で塩素、臭素、ヨウ素等を加えるか、又はベン
ゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、エー
テル、ジオキサン、無水テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ジメトキシエタン、ピリジン、アセト
ン、酢酸エチル等の有機溶媒中、ジブロモメルドラム酸
と反応させることにより、合成することができる。

【００２７】化合物（XVI）（Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎは前記
のとおりである）は、ハロゲン体（XIV）と５−（４−
ヒドロキシ）ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン
（XV）を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムアミド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ
シド、トリエチルアミン、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソー
ダ等の塩基の存在下又は非存在下にベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メトキシエタン、ピリジン、アセトン、酢酸エチル等の
有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温
下に反応させることにより合成することができる。

【００２８】化合物（Ｉ’）（Ｒ¹、Ｒ²、ｍ、ｎは前記
のとおりである）は、化合物（XVI）をベンゼン、トル
エン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアル
ミニウム等の触媒により還元することにより、合成する
ことができる。

【００２９】以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。なお、実施例で使用する略号は以下の意
味を表す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＣＤＣｌ₃ 重水素化クロロホルム

【００３０】

【実施例】

実施例１ ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）プロピオン酸アミド（一般式（IV）；Ｒ
¹はメチル基、Ｒ²は水素原子、ｍは０、ｎは０）水素化
ナトリウム（６０％油状物）（91mg,3.7mmol）をｎ−ヘ
キサンで洗浄後、窒素気流下０℃にて、ジメチルホルム
アミド（3ml）に懸濁した。これに、２，６−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（751mg,3.15
mmol）を徐々に加えた。０℃で１０分間攪拌後、２−ク
ロロプロピオン酸アミド（339mg,3.15mmol）を徐々に加
えた。１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（30ml）
で希釈した。この希釈液を水（30ml）で洗浄し、さら
に、水層を酢酸エチル（20ml）で抽出した。合わせた有
機層を飽和食塩水（20ml）で洗浄した。これを、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９８：
２）により分取精製することによって白色固体の表題化
合物（903mg）を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.42(s, 18H), 1.51(d, J=7.3,
3Hz), 3.61(q, J=7.3Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 5.40(br,
1H), 6.42(br, 1H), 7.25(s, 2H)

【００３１】実施例２ メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５−メチル−
４−オキサゾリルアセテート（一般式（VI）；Ｒ¹はメ
チル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は水素原
子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１で得られた２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−プロピオン酸アミ
ド（6.50g,21.0mmol）とメチル ４−クロロ−３−オキ
ソペンタノエート（3.69g,22.4mmol）を１２０℃にて加
熱攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（100ml）
に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）、及
び飽和食塩水（30ml）にて洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、濃縮乾固し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：２）にて分離精製することによっ
て油状の表題化合物（798mg,収率9%）を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.39(s, 18H), 1.61(d, J=7.1,
3Hz), 2.24(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.19
(q, J=7.1Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 7.16(s, 2H)

【００３２】実施例３ ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）エチル］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−５−メチルオキサゾール（一般式（VII）；
Ｒ¹はメチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵は
メチル基、ｍは０、ｎは０） 窒素気流下、水素化ホウ素リチウム（44mg,20mmol）を
エーテル（3ml）に懸濁し、０℃に冷却後、実施例２で
得られたメチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５−
メチル−４−オキサゾリルアセテート（556mg,1.32mmo
l）及びメタノール（64mg,2.00mmol）のエーテル（6m
l）希釈液を滴下した。１時間還流攪拌した後、室温ま
で冷却し、水（20ml）、酢酸エチル（50ml）を加え、分
液した。水層を酢酸エチル（20ml）にて抽出した。有機
層と抽出液を合わせ、これを希塩酸（10ml）、飽和炭酸
水素ナトリウム（20ml）、飽和食塩水（5ml）で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢
酸エチル＝６：４）により、分離精製することにより白
色固体の表題化合物（447mg,収率86%）を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.39(s, 18H), 1.61(d, J=7.2,
3Hz), 2.21(s, 3H), 2.57(t, J=5.7Hz, 2H), 3.77(t,
J=5.7Hz, 2H), 4.19(q, J=7.2Hz, 1H), 5.30(s,1H), 7.
16(s, 2H)

【００３３】実施例４ ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−５−メチル−４
−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート
（一般式（VIII）；Ｒ¹はメチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ
⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、Ｘはｐ−トルエンスルホ
ニル基、ｍは０、ｎは０） 実施例３で得られた２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−４
−（２−ヒドロキシエチル−５−メチルオキサゾール
（505mg,1.29mmol）をジクロロメタンに溶解し窒素気流
下、０℃にてトリエチルアミン（157mg,1.55mmol）及び
４−ジメチルアミノピリジン（20mg）を加え、攪拌し
た。１０分後、トシルクロライドを加えた後、室温に昇
温し、終夜攪拌した。反応液を濃縮後、これを酢酸エチ
ル（30ml）に溶解し、水（20ml）で洗浄し、水槽を酢酸
エチル（10ml）で抽出した。有機層と抽出液を合わせて
希塩酸（10ml）、炭酸水素ナトリウム（10ml）、飽和食
塩水（10ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮乾固することにより、白色固体の表題化合
物（700mg,収率100%）を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.37(s, 18H), 1.56(d, J=7.1,
3Hz), 2.19(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.74(t, J=6.8Hz,
2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 1H), 4.17(t, J=6.8Hz,2H), 5.
27(s, 1H), 7.14(s, 2H), 7.31(d, J=8.2Hz, 2H), 7.72
(d, J=8.2Hz, 2H)

【００３４】実施例５ ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−チ
アゾリジン ２，４−ジオン（一般式（Ｉ）；Ｒ¹はメ
チル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル
基、ｍは０、ｎは０） 窒素気流下、水素化ナトリウム（60%油状物,62mg,2.58m
mol）をｎ−ヘキサン（2ml×2）で洗浄後、これにジメ
チルホルムアミド（3ml）を加え懸濁し、０℃にて攪拌
下、５−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−チアゾリジン
２，４−ジオン（287ml,1.29mmol）を加えた。１０分間
攪拌後、実施例４で得られた２−［２−［１−（３，５
−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）エチル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エチル
ｐ−トルエンスルホネート（640mg,1.17mmol）のジメ
チルホルムアミド溶液（2ml）を滴下した。３時間室温
攪拌した後、反応液に酢酸エチル（50ml）を加え、希塩
酸（30ml）にて洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム
（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）
にて分離精製することによって、淡黄白色固体の表題化
合物（321mg,収率46%）を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.38(s,18H),1.61(d,J=7.1,3H
z),2.25(s,3H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),3.10(dd,J=9.5,11.
4Hz,1H),3.43(dd,J=4.0,11.4Hz,1H),4.10(t,J=6.8Hz,2
H),4.49(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),5.27(s,1H),6.81(d,J=8.6
Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.13(s,2H),7.82(br,1H) ｍ．ｐ． ７２．８−７４．０℃

【００３５】実施例６ （３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニルチオ）酢酸アミド（一般式（IV）；Ｒ¹は水素原
子、Ｒ²は水素原子、ｍは０、ｎは０） ２−クロロプロピオン酸アミドの代わりに、クロロ酢酸
アミドを用い、実施例１と同様にして、標題化合物を得
た。

【００３６】実施例７ メチル ［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−
オキサゾリルアセテート（一般式（VI）；Ｒ¹は水素原
子、Ｒ²は水素原子、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は水素原子、
Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例６で得られた２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸アミドを用い
て、実施例２と同様にして、標題化合物を得た。

【００３７】実施例８ ［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メチル］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチルオキサゾール（一般式（VII）；Ｒ¹は
水素原子、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチ
ル基、ｍは０、ｎは０） 実施例７で得られたメチル ［２−（３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチル］
−５−メチル−４−オキサゾリルアセテートを用いて、
実施例３と同様にして、標題化合物を得た。

【００３８】実施例９ ［２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−オ
キサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート（一般
式（VIII）；Ｒ¹は水素原子、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水
素原子、Ｒ⁵はメチル基、Ｘはｐ−トルエンスルホニル
基、ｍは０、ｎは０） 実施例８で得られた［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾールを
用いて、実施例４と同様にして、標題化合物を得た。

【００３９】実施例１０ ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−５
−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
チアゾリジン ２，４−ジオン（一般式（Ｉ）；Ｒ¹は
水素原子、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチ
ル基、ｍは０、ｎは０） 実施例９で得られた［２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−
５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエン
スルホネートを用いて、実施例５と同様にして、標題化
合物を得た。¹ H NMR CDCl₃ (300MHz):1.39(s,18H),2.26(s,3H),2.85
(t,J=6.7Hz,2H),3.10(dd,J=14.3,9.3Hz,1H),3.43(dd,J=
14.3,4.0Hz,1H),3.97(s,2H),4.12(t,J=6.7Hz,2H),4.49
(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),5.25(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),
7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.24(s,2H),7.93(bs,1H) ｍ．ｐ． ７１．０−７４．０℃

【００４０】実施例１１ ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）酪酸アミド（一般式（IV）；Ｒ¹はエチ
ル基、Ｒ²は水素原子、ｍは０、ｎは０） ２−クロロプロピオン酸アミドの代わりに、２−クロロ
酪酸アミドを用い、実施例１と同様にして、標題化合物
を得た。

【００４１】実施例１２ メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メチル
−４−オキサゾリルアセテート（一般式（VI）；Ｒ¹は
エチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は水素
原子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１１で得られた２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）酪酸アミドを用い
て、実施例２と同様にして、標題化合物を得た。

【００４２】実施例１３ ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）プロピル］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−５−メチルオキサゾール（一般式（VI
I）；Ｒ¹はエチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、
Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１２で得られたメチル ２−［１−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プ
ロピル］−５−メチル−４−オキサゾリルアセテートを
用いて、実施例３と同様にして、標題化合物を得た。

【００４３】実施例１４ ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メチル−
４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート
（一般式（VIII）；Ｒ¹はエチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ
⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、Ｘはｐ−トルエンスルホ
ニル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１３で得られた２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］
−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾ
ールを用いて、実施例４と同様にして、標題化合物を得
た。

【００４４】実施例１５ ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−
５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］
−チアゾリジン ２，４−ジオン（一般式（Ｉ）；Ｒ¹
はエチル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメ
チル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１４で得られた２−［２−［１−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロ
ピル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−
トルエンスルホネートを用いて、実施例５と同様にし
て、標題化合物を得た。¹ H NMR CDCl₃(300MHz):1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.37(s,18
H),2.01(m,2H),2.24(s,3H),2.83(t,J=6.9Hz,2H),3.08(d
d,J=9.5,14.2Hz,1H),3.43(dd,J=3.9,14.2Hz,1H),3.98
(t,J=8.2Hz,1H),4.09(t,J=6.9Hz,2H),4.47(dd,J=3.9,9.
5Hz,1H),5.25(s,H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.6H
z,2H),7.14(s,2H),8.27(brs,1H) ｍ．ｐ． ６８．０−６９．４℃

【００４５】実施例１６ ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）イソ酪酸アミド（一般式（IV）；Ｒ¹は
メチル基、Ｒ²はメチル基、ｍは０、ｎは０） ２−クロロプロピオン酸アミドの代わりに、２−クロロ
イソ酪酸アミドを用い、実施例１と同様にして、標題化
合物を得た。

【００４６】実施例１７ メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−メ
チル−４−オキサゾリルアセテート（一般式（VI）；Ｒ
¹はメチル基、Ｒ²はメチル基、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は水
素原子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１６で得られた２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソ酪酸アミドを
用いて、実施例２と同様にして、標題化合物を得た。

【００４７】実施例１８ ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）イソプロピル］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−５−メチルオキサゾール（一般式（VI
I）；Ｒ¹はメチル基、Ｒ²はメチル基、Ｒ⁴は水素原子、
Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１７で得られたメチル ２−［１−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イ
ソプロピル］−５−メチル−４−オキサゾリルアセテー
トを用いて、実施例３と同様にして、標題化合物を得
た。

【００４８】実施例１９ ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−メチ
ル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネ
ート（一般式（VIII）；Ｒ¹はメチル基、Ｒ²はメチル
基、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、Ｘはｐ−トルエン
スルホニル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１８で得られた２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピ
ル］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキ
サゾールを用いて、実施例４と同様にして、標題化合物
を得た。

【００４９】実施例２０ ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピ
ル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
ジル］−チアゾリジン ２，４−ジオン（一般式
（Ｉ）；Ｒ¹はメチル基、Ｒ²はメチル基、Ｒ⁴は水素原
子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例１９で得られた２−［２−［１−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソ
プロピル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エチル
ｐ−トルエンスルホネートを用いて、実施例５と同様に
して、標題化合物を得た。¹ H NMR CDCl₃(300MHz):1.85(s,18H),1.67(s,6H),2.26
(s,3H),2.83(t,J=6.7Hz,2H),3.07(dd,J=9.4,14.2Hz,1
H),3.44(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),4.07(t,J=6.7Hz,2H),4.48
(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),5.30(s,H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),
7.03(s,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),8.12(brs,1H) ｍ．ｐ． ７１．２−７２．８℃

【００５０】実施例２１ ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）−２−フェニル酢酸アミド（一般式（I
V）；Ｒ¹はフェニル基、Ｒ²は水素原子、ｍは０、ｎは
０） ２−クロロプロピオン酸アミドの代わりに、２−クロロ
−２−フェニル酢酸アミドを用い、実施例１と同様にし
て、標題化合物を得た。

【００５１】実施例２２ メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］
−５−メチル−４−オキサゾリルアセテート（一般式
（VI）；Ｒ¹はフェニル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ³はメチ
ル基、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは
０） 実施例２１で得られた２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−フェニル酢
酸アミドを用いて、実施例２と同様にして、標題化合物
を得た。

【００５２】実施例２３ ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾール
（一般式（VII）；Ｒ¹はフェニル基、Ｒ²は水素原子、
Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０） 実施例２２で得られたメチル ２−［１−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−
１−フェニルメチル］−５−メチル−４−オキサゾリル
アセテートを用いて、実施例３と同様にして、標題化合
物を得た。

【００５３】実施例２４ ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］−
５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエン
スルホネート（一般式（VIII）；Ｒ¹はフェニル基、Ｒ²
は水素原子、Ｒ⁴は水素原子、Ｒ⁵はメチル基、Ｘはｐ−
トルエンスルホニル基、ｍは０、ｎは０） 実施例２３で得られた２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェ
ニルメチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メ
チルオキサゾールを用いて、実施例４と同様にして、標
題化合物を得た。

【００５４】実施例２５ ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニ
ルメチル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキ
シ］ベンジル］−チアゾリジン ２，４−ジオン（一般
式（Ｉ）；Ｒ¹はフェニル基、Ｒ²は水素原子、Ｒ⁴は水
素原子、Ｒ⁵はメチル基、ｍは０、ｎは０）実施例２４
で得られた２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニ
ル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−ト
ルエンスルホネートを用いて、実施例５と同様にして、
標題化合物を得た。¹ H NMR CDCl₃(300MHz):1.32(s,18H),2.27(s,3H),2.86
(t,J=6.8Hz,2H),3.06(dd,J=9.5,14.2Hz,1H),3.43(dd,J=
3.9,14.2Hz,1H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),4.45(dd,J=3.9,9.
5Hz,1H),5.26(s,H),5.28(s,H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),7.0
7(s,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.27(m,3H),7.40(m,2H),
8.50(brs,1H) ｍ．ｐ． ７８．０−７９．４℃ なお、本発明は上記実施例化合物のみに限定されるもの
ではなく、例えば化合物（Ｉ）、化合物（IV）について
例示すれば以下の化合物も包含される。化合物（VI）、
（VII）、（VIII）についても同様である。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】

【表４】

【００５９】

【表５】

【００６０】

【表６】

【００６１】

【表７】

【００６２】

【表８】

【００６３】

【表９】

【００６４】

【表１０】

【００６５】

【表１１】

【００６６】

【表１２】

【００６７】試験例１ 薬理試験には、遺伝的に肥満、高血糖、高脂血症の病態
を呈する糖尿病マウス（Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｊ-ｄｂ／ｄ
ｂ、雄、ジャクソン・ラボラトリーズ／日本クレア、１
３週齢）及び（ＫＫ-Ａ^y、雄、日本クレア、１３週齢）
を用いた。また、対照として血糖降下剤ＣＳ−０４５
［（±）−５−［４−（６-ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベン
ジル］−２，４−チアゾリジンジオン］（ダイアベーテ
ス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）.37巻．１５４９頁（１９８８
年)参照）を用いた。第１日の投与開始直前に、マウス
の体重を測定し、血液試料を採集した。血清グルコース
及びトリグリセリドを測定し、平均体重、平均血清グル
コース値及びトリグリセリド値に差がつかないように各
群に分けた（一群６-８匹）。試験試料はすべて０．５
％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）溶
液にて懸濁し、第１、２、３及び４日に１日２回（２回
目の投与は１回目の投与の６時間後）、経口投与した。
ビヒクル対照群は０．５％ＣＭＣ溶液を経口投与した。
第５日に再び血液試料を採集し、血清グルコース及びト
リグリセリドを測定した。血液試料は、エーテル麻酔下
において眼底静脈より４００μｌずつ採集し、氷温下に
維持した。血清に分離（１２０００回転、５分）後、血
清グルコースをヘキソキナーゼ法（グルコース・ＨＫ・
テスト「ＢＭＹ」：ベーリンガーマンハイム山之内）に
より、血清トリグリセリドを酵素法（トリグリカラーII
I「ＢＭＹ」：ベーリンガーマンハイム山之内）により
それぞれ測定した。なお、測定機器として自動分析装置
ＣＯＢＡＳ ＦＡＲＡ（ロッシュ社）を用いた。第５日
におけるビヒクル対照群血清グルコース値及び血清トリ
グリセリド値からの各群のパーセント変化を以下のごと
く決定した。

【００６８】

【数１】

【００６９】

【数２】

【００７０】結果を表１に示した。

【００７１】

【表１３】

【００７２】表１３に示すごとく、本発明化合物は対照
化合物に比べ、いずれの系統の糖尿病マウスの血清グル
コース値及び血清トリグリセリド値をも顕著に低下させ
た。以上のことより、本発明化合物は優れた血糖及び脂
質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の予防及び治療
に有効である。更に、糖尿病の合併症の予防及び治療薬
としても期待される。

【００７３】

【発明の効果】本発明のチアゾリジンジオン誘導体化合
物は新規化合物であり、優れた血糖低下作用を有し、糖
尿病の治療薬及び高脂血症治療薬として有用である。ま
た、本発明化合物は抗酸化作用による糖尿病合併症、と
りわけ動脈硬化の予防に対してもその有用性が期待され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１３ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 263:00 9283−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/06 213:00 6701−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/14 213:00 6701−4Ｃ 263:00 9283−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (72)発明者 新海 久 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 古川 昇 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、低級
   アルキル基又は低級アルキル基、アシル基、低級アルコ
   キシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、スルホニル基で置換されてもよいアリール基もし
   くは複素環基を示し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低級ア
   ルキル基、アシル基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニ
   トロ基、低級アルコキシカルボニル基又はスルホニル基
   を示し、Ｒ⁵は低級アルキル基を示し、ｍは０又は１〜
   ２の整数を示し、ｎは０又は１〜２の整数を示す）で表
   されるチアゾリジンジオン誘導体又はその医薬上許容し
   うる塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水素原子、
   低級アルキル基又はアリール基であり、Ｒ⁴が水素原子
   であり、Ｒ⁵がメチル基であり、ｍが０であり、ｎが０
   である請求項１記載のチアゾリジンジオン誘導体又はそ
   の医薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びｎが請求項１記載のとおりで
   ある）で表される化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びｎが請求項２記載のとお
   りである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】一般式 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項１記載
   のとおりであり、Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基で
   ある）で表される化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項２
   記載のとおりであり、Ｒ³は前記のとおりである請求項
   ５記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項１記載
   のとおりである）で表される化合物。
8. 【請求項８】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項２
   記載のとおりである請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項１記載
   のとおりであり、Ｘは脱離基である）で表される化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎが請求項
    ２記載のとおりであり、Ｘは前記のとおりである請求項
    ９記載の化合物。
11. 【請求項１１】５−［４−［２−［２−［１−（３，５
    −ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
    オ）エチル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキ
    シ］ベンジル］−チアゾリジン ２，４−ジオン、 ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−５
    −メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］−
    チアゾリジン ２，４−ジオン、 ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−
    ５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベンジル］
    −チアゾリジン ２，４−ジオン、 ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピ
    ル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
    ジル］−チアゾリン ２，４−ジオン及び ５−［４−［２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニ
    ルメチル］−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキ
    シ］ベンジル］−チアゾリジン ２，４−ジオンから選
    ばれる請求項１記載のチアゾリジンジオン誘導体又はそ
    の医薬上許容しうる塩。
12. 【請求項１２】２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオン酸アミド、 （３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
    ニルチオ）酢酸アミド、 ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニルチオ）酪酸アミド、 ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニルチオ）イソ酪酸アミド及び ２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
    フェニルチオ）−２−フェニル酢酸アミドから選ばれる
    請求項３記載の化合物。
13. 【請求項１３】メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］
    −５−メチル−４−オキサゾリルアセテート、 メチル ［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
    ヒドロキシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−
    オキサゾリルアセテート、 メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メチル
    −４−オキサゾリルアセテート、 メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−メ
    チル−４−オキサゾリルアセテート及び メチル ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］
    −５−メチル−４−オキサゾリルアセテートから選ばれ
    る請求項５記載の化合物。
14. 【請求項１４】２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
    チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−４−
    （２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾール、 ［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
    シフェニルチオ）メチル］−４−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−５−メチルオキサゾール、 ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニルチオ）プロピル］−４−（２−ヒドロキ
    シエチル）−５−メチルオキサゾール、 ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニルチオ）イソプロピル］−４−（２−ヒド
    ロキシエチル）−５−メチルオキサゾール及び ２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
    ロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］−４−
    （２−ヒドロキシエチル）−５−メチルオキサゾールか
    ら選ばれる請求項７記載の化合物。
15. 【請求項１５】２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒ
    ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−
    ５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエン
    スルホネート、 ［２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
    ドロキシフェニルチオ）メチル］−５−メチル−４−オ
    キサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネート、 ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］−５−メチル−
    ４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネー
    ト、 ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシフェニルチオ）イソプロピル］−５−メチ
    ル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエンスルホネ
    ート及び ２−［２−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
    −ヒドロキシフェニルチオ）−１−フェニルメチル］−
    ５−メチル−４−オキサゾリル］エチル ｐ−トルエン
    スルホネートから選ばれる請求項９記載の化合物。