BG61915B1 - Хербициди - Google Patents

Хербициди Download PDF

Info

Publication number
BG61915B1
BG61915B1 BG99742A BG9974295A BG61915B1 BG 61915 B1 BG61915 B1 BG 61915B1 BG 99742 A BG99742 A BG 99742A BG 9974295 A BG9974295 A BG 9974295A BG 61915 B1 BG61915 B1 BG 61915B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
cyclopropyl
cyclohexyl
cyclopentyl
Prior art date
Application number
BG99742A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99742A (bg
Inventor
Ian T. Kay
John E. Barton
David J. Collins
Bogdan Kowalczyk
Glynn Mitchell
John M. Shribbs
John M. Cox
Nigel J. Barnes
Stephen C. Smith
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of BG99742A publication Critical patent/BG99742A/bg
Publication of BG61915B1 publication Critical patent/BG61915B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/24—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing the groups, or; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/40—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретението се отнася до химически съединения, полезни като хербициди, до методи за тяхното получаване, както и до хербицидни състави и методи за използването им.
Предшестващо състояние на техниката
Хербицидни състави, включващи заместени с карбонилна група азотсъдържащи хетероцикли, са известни например от GB 1345159 и DEOS-2212558. В ЕР-А1-200415 са описани близки по структура съединения, които обаче не са хербициди, а фактически регулатори на растежа В US 4 959 006 са дадени хербицидни съединения като
Целесъобразно е разработването на нови N-арил хетероциклени оксикарбаматни хербициди с оглед разширяване на спектъра на действието им.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула (I) D Е (I) в която:
Е означава кислород или сяра;
А означава CR3 или N, където R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, адамантил или фенил; D затваря 5- или 6-членен неароматен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми, избрани от кислород, азот или сяра и който е незаместен или е заместен с С140алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пирцдилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от които може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, при което алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^-еалкокси, Ct ^халоалкокси, С^алкилтио,
С1^алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, като алкокси групата има от 1 до б или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който свързаните към азотния атом групи могат да бъдат водород, СМ0алкилова, С2.10алкенилова,С2.юалкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова;
R1 и R2 всеки от тях независимо може да означава водород, СМ0алкилова, С2-10алкенилова, С2_10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидинова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от които може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моноили диалкиламино, при което алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С1 ^алкокси, С^алоалкокси, С^алкилтио, С16алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, като алкокси групата има от 1 до б или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който свързаните към азотния атом групи могат да бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова; или R1 и R2 заедно с азотния атом към който са свързани образуват пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов пръстен, всеки от които може да бъде заместен с една или повече метилови групи;
Z означава халоген, циано, нитро, СНО, NHOH, ONR7 R7, SF5, ациламино, COOR7, SO2NR8R9, COR10Rn, OR12, NR13RM или С^оалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, С^оалкокси, С2.10алкенилокси, С2_1оалкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси, С110алкилтио, С2_10алкенилтио, С2иоалкинилтио, циклопропилтио, циклопропилметилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклохексилтио, адамантилтио, фенилтио, С^оалкилсулфинил, С2.10алкенилсулфинил, С2. 10алкинилсулфинил, циклопропилсулфинил, циклопропилметилсулфинил, циклобутилсулфинил, циклопентилсулфинил, циклохексилсулфинил, адамантилсулфинил, фенилсулфинил, С^юалкилсулфонил,
С2 )оалкенилсулфонил, С2.10алкинилсулфонил, циклопропилсулфонил, циклопролилметилсулфонил, циклобутилсулфонил, циклопентилсулфонил, циклохексилсулфонил, адамантилсулфонил, фенилсулфонил, CO С^^алкил, CO С2.10алкенил, CO С2.10алкинил, CO циклопропил, CO циклопропилметил, CO циклобутил, CO циклопентил, CO циклохексил, CO адамантил, CO фенил, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от които може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моноили диалкиламино, при което алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С1^алкокси, С^хапоалкокси, С^алкилтио, С^алкилсулфинил, С1^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, като алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който свързаните към азотния атом групи могат да бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова; като R7, Rr, R7 , R8, R9, R10 и R11 всеки от тях независимо може да означава водород, С110алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група; R12 означава водород , SO2 СЬ10алкилова, SO2 С2.10алкенилова, SO2 С2_10алкинилова, SO2 циклопропилова, SO2 циклопропилметилова, SO2 циклобутилова, SO2 циклопентилова, SO2 циклохексилова, SO2 адамантилова или SO2 фенилова група или COR15; R13 и R14 означават независимо един от друг водород, С1.10алкилова, С2_10алкенилова, С2-юалкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова група, С^оалкокси, С2.10алкенилокси, С2.10алкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси,
Ί
Специфични примери за съединения с формула (I) са е- ?п-пения, в които D затваря тиазолидинов пръстен с под003,’ .\и (а), Е е 0, R3 е група СН; m, р, R1, R2, R4 и R5 имат з.:т г:;ията, които са им дадени по-горе, a Ζ е халоген, по желание заместен нисш хидрокарбил, по желание заместен нисш хидро-карбилокси, по желание заместен нисш хидро-карбил-тйо, сул фенил, или -сулфонил, циано, нитро, ацил, амино или два или ацилзмино, при условие, че когато има заместителя Z, те могат да бъдат еднакви или различни.
А е за предпочитане CR3 и по-специално СН.
За предпочитане, групата с подформула (I) е динонова група с подформула (а) или пиролидинонова подформула (Ь).
За предпочитане Е означава кислород.
Предпочитани значения за Z са: CF3, OCF3> OCHF2, CHF2, OMe, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, С^алкил, С^алкокси, СОС^далкил, ЗОгС^алкил, OCF2CHF2, CF2CF3, OCF2CHF2 и SO2NR8R9.
Особено предпочитани значения за Z са: CF3, OCF3, ОСН3, F, Cl, Вг и I.
по-вече тиазолигрупа с m за предпочитане е 1, 2 или 3.
Предпочитани места на заместване за Z групите са: когато групата е една - на 3-то място; когато групите са две - на 3,4- и
3,5-места; или ако групите са три - на 3, 4 и 5-то място, като на 4-то място Z групата означава халоген и по-специално флуор.
R1 е за предпочитане изо-пропил, вторичен бутил, трети-чен бутил, С(СН3)2С=СН или 3-6-членен циклоалкил, по желание заместен с СН3 или С-^СН на алфа-място в циклоалкиловия пръстен.
В2 за предпочитане означава водород или С^алкил и поспециално водород.
циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси или R12; R15 означава OR16, NR17R18, водород, С110алкилова, С2.10алкенилова, С2.1оЗлкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група; R16 означава С^^алкилова, С2.10алкенилова, С2.1оалкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група; R и R означават независимо един от друг водород, С11оалкилова, С2_10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група, при условие, че когато Z заместителите са два или повече, то те могат да бъдат еднакви или различни и m означава 0 или цяло число от 1 до 5.
D затваря наситен или ненаситен хетероцикпен остатък. За предпочитане D затваря наситен хетероцикпен пръстен.
Характерни примери за съединения с формула (I) са съединенията, които могат да се представят с формула (II)
в която А, Е, R1 ,R2, Z и m имат значенията посочени при формула (I) и W, X и Y са независимо един от друг подбрани между С R4R5, NR6, Ο и S(O)P, където р озачава 0,1 или 2; R4, R5 и R6 всеки от тях независимо може да означава водород, С1_1оалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от които може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, при което алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^алкокси, С халоалкокси, С^алкилтио,
С^алкилсулфинил, С1€алкилсулфонил, алкоксикарбонил, като алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който свързаните към азотния атом групи могат да бъдат водород, С^алкилова, С2.10алкенилова, С2. 10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом с който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; η означава 0 или 1, при условие че не повече от два от A, W, X и Υ съдържат хетероатоми в пръстена и когато повече от един от W, X и Υ означават С R4R5, тогава R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и когато повече от един от W, X или Y означават NR6, тогава R6 могат да бъдат еднакви или различни.
Конкретни примерни значения за R4h R5ca водород, метил, етил, пропил и бутил. Когато R4 и R5 заедно с въглеродния атом към който са свързани образуват карбоциклен пръстен, този пръстен може да бъде например циклобутил, циклопентил или циклохексил.
Конкретни примерни значения за R1 и R2 са водород, метил, етил, пропил, изопропил, н-пропил, изо-бутил, н-бутил, втор.-бутил, трет.бутил, н-пентил или негови изомери, н-хексил и негови изомери, нхептил и негови изомери, С(СНз)2С=СН, С(СНз)2СН2=СН2, С(СНз)2СМ, алфа-метилбензил, циклохексил, циклопентил, циклобутил, циклопропил, 1-метил-циклохексил, 1-метил-циклопентил, 1-метил-циклобутил, 1-метилциклопропил, 1-циано-циклохексил, 1-циано-циклопентил, 1-цианоциклобутил, 1-циано-циклопропил, 1-етинил-циклохексил, 1-етинилцикпопентил, 1- етинил-циклобутил, 1- етинил-циклопропил, фенил, рхлорофенил и бензил. Когато R1 и R2 заедно с азотния атом към който са свързани образуват хетероциклен пръстен, този пръстен може да бъде например пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов, като всеки от тях може да бъде заместен например с една или повече метилови групи.
Примери за конкретни значения на Z са: метил, етил, н-пропил, изопропил, трифлуорометил, дифлуо ром етил, пентафлуороетил, трихло ром етил, етоксивинил, флуор, хлор, бром, йод, метокси, етокси, н-пропокси, изо-пропокси, трифлуорометокси, тетрафлуоро етокси, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, в които всяка от алкиловите групи може да има от 1 до б или повече въглеродни атома, хидроксиламино, ацил (например ацетил или трифлуороацетил), метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, трифлуорометилтио, трифлуорометилсулфинил, трифлуорометилсулфонил, сулфонамидо, карбокси, алкоксикарбонил, в който алкокси групата може да съдържа от 1 до 6 или повече въглеродни атома, карбоксамид, в който групите свързани с азотния атом могат да бъдат водород, алкилова, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, цикло пропил метилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова.
Когато има повече от един заместители Z, те могат да бъдат еднакви или различни.
Примери на хетероциклени пръстени, съдържащи W, X и Z, са пръстени с подформула (I), включваща групи от подформули от (а) до (о), в които R3, R4, R5 и R6 имат по-горе определените значения и R4 и R4 и R5 и R° имат значенията, които са посочени по-горе, съответно за R4 и R5.
Специфични примери за съединения с формула (I) са тези, в които D затваря тиазолидинов пръстен с подформули (а), Е е 0, R3 означава групата СН; m, р, R1, R2, R4 и Р5имат по-горе определените значения и Z означава CF3, OCF3> OCHF2, CHF21 OMe, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN,
Смалкил, С^алкокси, CO Смалкил, NHCO С1чалкил, SO2 С1малкил,
OCF2CHF2, CF2CF3, OCF2CHF2 или SO2NR8R9, където R8 и R9 имат посочените по-горе значения; при условие, че когато има два или повече заместителя Z, те могат да бъдат еднакви или различни и m е 1, 2 или 3.
А е за предпочитане CR3 и по-специално СН.
За предпочитане групата с подформула (а) е тиазолидинонова, а тази с подформула (Ь) пиролидинонова.
За предпочитане Е означава кислород.
Особено предпочитани значения за Z са: CF31 OCF3, ОСН3) F, Cl, Вг и I.
m означава за предпочитание 1, 2 или 3.
Предпочитани места на заместване за Z групите са: когато групата е една - на 3-то място; когато групите са две - на 3, 4- или 3, 5места или ако групите са три - на 3, 4 и 5-то място, като на 4-то място Z означава халоген и по-специално флуор.
С предпочитание R1 означава изо-пропил, втор.-бутил, трет.бутил, С(СНз)2С=СН или 3-6 членен циклоалкил, по желание заместен с СН3 или С=СН на алфа място в циклоалкиловия пръстен.
С предпочитание R2 означава водород или Смалкил, поспециално водород.
Когато А означава R3 предпочитаното значение е водород.
. А τ R' за предпочитане означават водород или С^алл И Л.
R A R5 и R5 за предпочитане означават водород или Скални л.
RJ за предпочитане означава С14алкил и по-специално метил.
Формула (I), дадена по-горе, включва тавтомерни форми на
представената структура, както и различните физически модификации на съединенията,в които те могат да се получат, например, в зависимост от различните начини на подреждане на молекулите в кристална решетка, или в зависимост от неспособността на части от молекулата да се въртят свободно по отношение на други части, или в резултат на геометрична изомерия, или в резултат на вътрешно-молекулни или междумолекулни водородни връзки, или по друг начин.
Някои съединения, съгласно изобретението, могат да съществуват в енантиомерни или диастереомерни форми. Изобретението включва всички отделни форми, както.и смесите от тях в различни съотношения.
Конкретни примери на съединения, съгласно изобретението, са изброени в таблици от I до XV, дадени по-долу.
Таблица I
(Таблица I)
С ъ з д. N ζ’ ζ2 Z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
и Η CI Cl H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
2 Η CF3 F H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph H
3 Η Cl H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил H
4 Η CF3 H F H 0 H H H 0 C(Me)3 H
5 Η CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 H
6 Η CF3 F H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
7 Η CF3 H CF3 H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил H
8 Η OCF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил H
9 Η CF3 H H H 0 H H H 0 Me H
1С Η Cl F H H 0 H H H 0 C(Et)2Me H
1 i Η OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)2CCH H
12 Η CF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил H
ί ,Ί Η C! F H H 0 H H H 0 циклопентил H
Ί / Η 1 H H H 0 H H H 0 С(Ме)гССН H
15 Η Cl Cl H H 0 H H H 0 циклохексил H
1 ο Η CF3 H H H 0 H H H 0 Et H
• 7 Η CF3 H H H 0 H H H o CH2Ph H
Таблица I (продължение)
Vre те те M . 7 ' ζ* z3 z4 z5
; ϋ ι ; 1 1 SO2N(Me)2 H H H
* ο ’ .7 Η Cl H CF3 H
20 Η CF3 H H H
21 Η Cl H Cl H
22 Η Cl Cl H H
23 Η 1 H H H
24 Η Cl H H H
25 Η Cl H Cl H
2ο Η CF3 H H H
27 ,4 CF3 H CF3 H
2 8 Η Cl F H H
29 Η CF3 F H H
30 Η CF3 H CF3 H
31 Η 0CF3 H H H
♦ 32 Η OCF3 H H H
33 Η H CF3 H H
л Λ Λ <4· Η CF3 H H H
те .> Η Cl H H H
;; r Η CF3 H H H
Η CF3 H H H
зв Η CF3 H H H
π ~4 Η OCh3 H H H
4 0 Η Cl H Cl H
41 II CF3 F H H
ζ - и Cl F H H
4 3 ΐ ΐ CF3 H CF3 H
P R4 R5 R3 E R1 R2
0 H H H o C(Me)2CCH Η
0 H H H 0 CH(Me)2 Η
0 H H H 0 Ph Η
0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
0 H H H 0 циклохексил Η
0 H H H o CMeEtCCH Η
0 H H H o 1-(CCH) циклопропил I Η
0 H H H 0 С(Мв)5 Η
0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
0 H H H 0 C(Me)2CN Η
0 H H H 0 циклохексил Η
0 H H H o CH(Me)2 Η
0 H H H 0 Me Me
0 H H H o 1-Ме-циклохексил Η
0 H H H 0 CH(Me)2 Η
0 H H H o CMeEtCCH Η
0 H H H 0 C(Me)3 Η
0 H H H o C(Et)2Me Η
0 H H H 0 1-Me-циклопентил Η
0 H H H o C(Et)3 *(CH2)4-
0 H H H 0 C(Me)3 Η
0 H H H o C(Et)3 Η
0 H H H 0 ' I-(CCH)-циклопропил Η
0 H H H Q циклохексил Η
0 H H H 0 CH(Me)2 Η
Таблица I (продължение)
1 5 “ 2* 1 2 г z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
4 4 Н CI F H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Н
4 .j н Ci F H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
4S н Ci H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
4 7 н Br H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
48 Ci Η H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
49 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Н
59 н OCF3 H H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
q и н CF3 H F H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
52 н H OMe H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
с о н OCF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)2Рг Н
54 н OCF3 H H H 0 H H H o циклохексил Н
55 н Cl F H H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Н
56 CI Cl H H H 0 H H H o С(Ме)3 Н
57 н Cl H Cl H 0 H H H 0 циклопентил Н
53 н Br H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
59 н Cl H Cl H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
60 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 СМе2ССН Н -
61 С.' H H H H 0 H H H o СН(Ме)2 Н
62 н C h3 H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
вз CF3 H F H 0 H H H o 1-Ме-циклопропил Н
с Н ochf2 H - H H 0 H H H o СН(Ме)2 Н
6 5 н Me H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
’? н wT 3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
3 7 н so2nh2 H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
н Ci H Ci H 0 H H H o С(Ме)2ССН н
69 н CF3 H H H 0 H H H o C(Me)2Ph н
Таблица I (продължение)
Съед. ι \ z' z2 z3 4 z Z' P R4 R5 R3 E R1 R2
7 0 H CF3 F H H 0 H H Me 0 C(Me)2CCH H
71 H CF3 H H H 0 H H H s C(Me)3 H
72 H Cl H Cl H 0 H H H s циклопентил H
73 H CF3 H Me H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
74 Ci SO-CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
ί ο H Cl H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
76 H OC F3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CH = CH2 H
T “7 / I H H Me H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
78 H OCF3 H H H 0 H H H 0 1-(СМ)-циклопропил H
79 H CF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2Pr H
30 H CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Pr H
81 H CF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)2CCH H
82 Cl OCF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 H
83 H OCF3 H Cl H 0 H H H 0 1-(СНН)-циклопвнтил H
84 H H Cl H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
85 H OCF3 H Cl H 0 H H H 0 -<CH2)4-
86 H CF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-циклохексил H
87 Ci Cl F H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил H
38 H CF3 H CF3 H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
89 H Cl H Cl H 0 H H H 0 -(CH2)2O(CH2)2-
9 9 '4 OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 циклопентил H
e < Cl Fl H Cl H 0 H H H 0 C(Me)3 H
92 H OCF3 F H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
o 3 H OCF3 F H H 0 H H H 0 циклохексил H
94 ; -4 CF3 H H H 0 -<CH2)5- H 0 C(Me)3 H
95 LI f 1 Cl H CF3 H 0 H H H 0 CH(Et)Ph H
Таблица I (продължение)
Съед. *. ' ζ1 ζΣ z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E r' R2
9 0 Η SO2Cr 3 H H H 0 H H H 0 1-Me-циклопропил Н
G 7 μ SCF- H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
98 Η CF3 H Me H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
99 Η CF3 H CF3 H 0 H H H s C(Me)2CCH Н
1 GO F Η H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
1 0 » Η CF, H H H 0 Me H H 0 С(Ме)3 Н
102 Η OCF3 H H H 0 H H H s С(Ме)3 Н
103 Η OCF3 H F H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
104 Η OCHF; H H ’ H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Н
105 Η Cl H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Н
106 Η OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
107 Η CF3 H H H 2 H H H 0 С(Ме)3 Н
108 F CF3 H H H 1 H H H 0 С(Ме)3 Н
109 Η Cl H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклохексил Н
• 110 Η Cl H Cl H 0 H H H o C(Me)2Et Н
111 Η Cl F H H 0 H H H 0 циклохексил Н
112 Η Cl Me H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
113 Η CF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-цилобутил Н
114 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклохексил . Н
11 5 Η C 5 3 H H H 0 H H H o 1-Ме-цилобутил Н
1 < 6 Η CF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)3 Н
4 Л ~7 t 1 i μ; OCF, H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
4 1 Ο ί 1 U Η Cl H Cl H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил н
-! * Π » I ί < CF3 H H H 0 H H H o C(Me)2Et н
120 υ 1 ί OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 циклохексил н
J Λ 1 1 Η CF3 H H H 0 H H H o С(Ме)2ССН н
Таблица I (продължение)
η г т 2г z3 <1 Z z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
'22 Н CF3 H H H 0 H H H 0 Et Et
Е Н CON(Me)2 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
' 4 н OCF3 H H H 0 H H Me 0 C(Me)3 Н
'25 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 1-Me-циклопропил Н
26 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Ph Н
1 27 н CF3 H H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклопентил H
128 н OCF3 H H H 0 H H H o C(Me)2Et Н
1 2S н CF3 F H H 0 H H H o C(Me)2CCH Н
J η η . '-А V/ н Cl F H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Н
131 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Н
132 н 1 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
133 н CF3 H H H 2 H H H o СН(Ме)г Н
134 н CF3 H H H 1 H H H o CH(Me)2 Н
135 н Cl H CF3 H 0 H H H o CH(Me)2 Ме
136 н Cl Cl H H 0 H H H o CH(Me)Ph Н
137 н SO2NHMe H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
'33 н CF3 H CF3 H 0 H H H o С(Ме)3 Н
. н 1 F H H 0 H H H o С(Ме)2ССН Н
'40 н OMe H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
- 4 1 н ochf2 H H H 0 H H H o С(Ме)2ССН Н
- и2 н Cl H CF3 H 0 H H H o CH(Me)Ph Н
3 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклопропил Н
« < 4 - Ml н Br H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
' · '- 5 н Cl H Cl H 0 H H H o СН(Ме)2 Н
' ч 3 н CF3 H , oCF, H 0 H H H o Ме Н
' 4 7 н CF3 F H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклопентил Н
Таблица I (продължение)
Б Ъ 0 ц . N Z ' 2г z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R' R2
14 8 Н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклобутил Η
1 '· н Ο3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Me
15G н CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Η
и — и 1 ' i н Вг H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Η
152 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
153 н Ct- з H F H 0 H H H 0 C(Me)2Et Η
1 54 н SF5 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
155 н Cl Cl H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Η
156 н COMe H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Η
157 н CF3 F F H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
1 58 н CF3 H CF3 H 0 H H H s C(Me)3 Η
159 н CF3 H H H 0 H H H 0 Me Me
160 F CF3 H H H 0 H H Et s С(Ме)3 Η
161 н CF3 F H H 0 H H H s циклохексил Η
162 н CF3 F H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Me
163 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопентил Η
164 н CF3 H H H 0 H H H 0 циклопентил Η
165 н Ci F H H 0 H H H 0 C(Me)2Et Η
166 н H H H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Η
167 н Cl F H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Η
1 6 3 н Ci H Cl H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
1 69 н Ci H H H 0 H H H 0 циклопентил Η
1 70 н Br H H H 0 H H H 0 циклопентил Η
171 н CF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Η
172 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Η
173 н OCF3 F , ! H H 0 H H H o CMeEtCCH Η
Таблица I (продължение)
Ос. . ‘м ζ1 Z2 z3 4 z z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
1 ί 4 Н V/F3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CN Н
175 Н CF3 H F H 0 H H H 0 циклопентил Ме
176 н СООН H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
177 н OMe H CF3 H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
178 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-(С1Ч)-циклопентил Н
179 н CF3 F H H 0 Ph H H 0 C(Me)3 Н
1 80 н CF3 H H H 0 Me Me H 0 C(Me)3 Н
181 н Cl H H H 0 H H H s C(Me)3 Н
182 н I H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
183 н CF3 H CF3 H 0 H H H o CMeEtCCH Н
134 н CF3 H H H 0 H H H o 1-Ме-циклохексил Н
185 н Cl F H H 0 H H H 0 1-(CN)-циклопентил Н
185 н Cl H Cl H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Н
187 н Cl H H H 0 H H H I C(Me)2CCH Н
183 н I H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
189 н OCF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)3 н
190 н CF3 H F H 0 H H H 0 CH(Me)Ph н
131 н Ci H CF3 H 0 H H H 0 C(Me)3 н
192 н sf5 H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил н
1 93 н OCF3 H F H 0 H H H 0 циклохексил н
194 н CONH2 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 н
1 3 5 н OCF3 H H H 0 -(CH2) 5' H 0 C(Me)3 н
1 96 н CF3 H H H 0 H H H s C(Me)2CCH н
197 н CF3 F H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 н
133 н CONHMe H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
199 н COCF3 H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
Таблица I (продължение)
. _ _ ν_' о J t;, ;'ч 1 Z z2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
d V ‘J H OCF3 H F H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
20 ι H SFs H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
202 H CF3 H F H 0 H H H 0 циклохексил H
203 H Cl H H H 0 H H H o -(CH2)2O(CH2)2-
204 H Cl H Cl H 0 H H H 0 циклохексил H
205 H Cl F H H 0 H H H 0 1-(CCH)-циклохексил H
205 H CF3 F H H 0 H H H o C(Me)3 H
207 H OCF3 H H H 0 H H H 0 Et Et
208 H CF3 F H H 0 H H H 0 циклопентил H
209 H CF3 H H H 0 H H H o 1 -(ССН)-циклопропил , H
210 H OCF3 H H H 0 H H H 0 CH2Ph H
211 H sf5 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 H
212 H CF3 F H H 0 H H H o CMeEtCCH H
213 H Cl F H H 0 H H H o CH(Me)2 Me
214 H Cl H Cl H 0 H H H 0 CMeEtCCH H
215 H Br H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
216 H sf5 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
217 H OCF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
218 H Cl H CF3 H 0 H H H o циклохексил H
2 ι S H CF3 H F H 0 H H H 0 CMeEtCCH H
220 H CF3 H Cl H 0 H H H 0 C(Me)2CCHMe H
2 2' F CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
222 H ochf2 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
223 H Cl Cl H H 0 H H H o CH(Me)2 H
22·+ H OCF3 H F H 0 H H H 0 C(Me)3 H
2 25 H OMe H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
Таблица I (продължение)
о С X; N z_ ζ2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
22 6 н S С Н з H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
227 н CF3 H H H 0 Ph H H 0 C(Me)3 H
225 U I 1 Cl F Cl H 0 H H H 0 C(Me)3 H
229 н Cl F H H 0 H H H s C(Me)3 H
230 н CF3 F F H 0 H H H o C(Me)3 H
231 н CF3 Cl H H 0 H H H o С(Ме)3 H
232 н CN H H H 0 H H H o С(Ме)2ССН H
233 н CF3 H H H 0 H H Me 0 СН(Ме)2 H
234 н SO2CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
235 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 циклопентил H
236 н OCF3 F H H 0 H H H o С(Ме)2ССН H
237 н Br H H H 0 H H H o CMeEtCCH H
238 н Cl H H H 0 H H H o СН(Ме)2 H
239 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 CH(Et)Ph H
240 н Cl F H H 0 H H H o C(Et)3 H
241 ОМе H H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 H
24 2 Н CF3 F H H 0 H H H 0 C(Et)2Me H
243 U t 1 OCF3 H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
244 н CF3 H H H 0 H H H 0 -(СН2)8 -
245 н OCF3 H H H 0 H H H 0 Et H
2 3 н CF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
24 7 н Cl F H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
246 н CF3 H H H 0 H H H 0 (S)-CH(Me)Ph H
249 н CF3 H H H 0 H H H 0 (S)-CH(Me)Ph H
25 0 н Cl H Cl H 0 H H H 0 1-(CN)-UHKAOneHTMA H
251 н Cl H H H 0 H H H o 1-(СМ)-циклопропил H
Таблица I (продължение)
Оъзд. Гм ζ1 ζ2 z3 za z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
η с η С. -Л Г_ Н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
7 А ό н CF3 H F H 0 H H H 0 CH(Et)Ph H
254 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопроЪил H
255 н CF3 H H H 0 H H H 0 (R)-CH(Me)Ph H
253 н CF3 H H H 0 H H H 0 (R)-CH(Me)Ph H
257 н OCF3 H H H 0 H H H 0 -(CH2)5 -
258 н Me H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
259 н SO2NH2 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
260 н CF3 H H H 0 H H H 0 -(CH2)2O(CH2)2 -
261 н OCF3 H H H 0 Ph H H o C(Me)3 H
262 н CF3 H H H 0 H H H o (CH2)2CI H
263 н OCF3 H H H 0 H H H s C(Me)2CCH H
264 н COMe H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
265 н SO2CF3 H H H 0 H H H o циклохексил H
266 н Cl H CF3 H 0 H H H o C(Me)2Et H
267 н Br H H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклопропил H
268 н Cl H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
269 н CF3 H H H 0 H H H o -(CH2)2S(CH2)2
270 н CF3 H H H 0 H H H 0 4-(2,6-дихлоропиридил) H
271 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCMe H
О ~7 > - н CF3 F H H 0 H H H o 1-Ме-циклопентил H
273 н Cl F H H 0 H H H 0 -<CH2)4-
274 н CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CH = CH2 H
275 н CF3 H CF3 H 0 H H H o циклопентил H
276 н Cl H H H 0 H H H o CH(Et)Ph H
277 н Br H H H 0 H H H o CH(Et)Ph ‘ H
Таблица I (продължение)
Съед. ζ1 ζ2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
273 Η CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Ph)2 Н
279 Η 1 H H , I H 0 H H H 0 циклопентил Н
230 Η Сг з H F H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил . Н
281 Η νο2 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
282 Η CN H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
233 Η Cl H CF3 H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
28 4 Η Me H H H 0 H H H o C(Me)Ph Н
2S5 Η F H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
<_ 0 Ό Η COOH H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
237 Η CF3 H H H 0 H H Me O С(Ме)3 Н
238 Η CF3 F H H 0 H H H s С(Ме)3 Н
289 Η Br F H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
290 Η OMe H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
291 Η OCHFZ H H H 0 H H H o циклохексил Н
292 Η Cl H CF3 H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
293 Η Br H H H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Н
294 Η CF3 H CF3 H 0 H H H 0 C(Me)2Et Н
295 Η CF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2CN Н
296 Η OCF3 H H H 0 H H H o -(CN2)2O(CN2)2 -
rt -» А- С* / Η CF3 · H H H 0 H H H o 1-(ΟΝ)-ΜΜΚΛοπροππΛ н
2S3 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил н
299 Η CF3 F H H 0 H H H 0 1-(СМ)-циклопропил н
300 Η sf5 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et н
Ο η.4 U J ’ Η ocf2chf2 H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
3 02 Η SO2CF3 H H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 н
3 03 Η N(Me)2 H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
Таблица I (продължение)
Ъ 7 71 . 1 4_ ζ2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
л * н CF3 H H H 0 H H Me 0 CH(Me)2 CH3
с — 'j 7 н sf5 H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
ЗС 3 U 1 t CF3 H H H 0 H H H s циклохексил Н
ό ν ' н nh2 H ! H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
Ο L1 О н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-(СЦ)-циклопентил Н
J G 9 1—1 I 1 Cl H Cl H 0 H H H o -(CH2)S-
310 н CF3 F H H 0 H H H 0 -(СН2)4-
31 н OCF3 H H H 0 H H H 0 -(CH2)2S(CH2)2-
312 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклобутил Н
f~> Ч Q kJ 1 '-· н OCF3 H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
3 1 4 н CF3 F H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Н
315 н OCHF2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
316 н Me H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
317 н CF3 H H H 0 H H Et 0 СН(Ме)2 Н
315 н M(SO2Me)2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
313 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклохексил Н
320 н OCF3 H H H 0 H H H 0 Ме Н
3 Л. ΓΊ OMe H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
322 н CF3 F H H 0 H H H 0 C(Et)2CCH Н
32? U ; ί OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)2Me Н
С 4- н CF3 F H H 0 H H H 0 С(Ме)2СН = СН2 Н
/-> rs — н OCF3 H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Н
Ό ОО ϋ L - н COOMe H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
3 2 7 .4 CF3 F H H 0 H H H 0 1 - (ССН)-циклохексил Н
.7 ·? 7 н Br H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
3 2 9 н OCF3 H H H 0 H H H o циклопентил Н
Таблица I (продължение)
Съед. N Z 1 ζ2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R1 R2
330 Н CF3 F H H 0 H H Et 0 C(CH3)2CCH Н
331 Н 1 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
332 Н CuF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклобутил Н
333 Н CF3 H H H 0 H H Pr 0 C(Me)3 Н
et 334 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)zCN Н
335 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил H
333 н OPh H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
337 н H H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
338 н OCF3 ' H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Ме
339 н NHCOMe H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
340 н SO2Me H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
341 н Cl Cl Cl ‘ H 0 H H H 0 C(Me), Н
342 н SMe H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
343 н OCF3 H H H 1 H H H 0 С(Ме)3 Н
► 344 н OCF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
345 н CF3 H H H 2 H H H 0 циклохексил Н
346 н OMe H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
347 н CF3 H H H 1 H H H 0 циклохексил Н
348 и; 1 ι no2 H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
349 н OCF3 H H H 2 H H H 0 С(Ме)3 Н
350 н SO2CF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
351 н CF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)2СН2ОМе Н
35 2 н CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CH2CI Н
353 н C(OEt) = CH2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
35 4 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-адамантил Н
355 н (PhCH2)2NSO 2 H H H 0 H H H o С(Ме)3 Н
Таблица I (продължение)
С ъ е д. \· 1 ч 1 <с Z2 ζ3 ζ4 ζ5 Ρ R4 R5 R3 Ε R1 R2
35S н NHOH Η CF3 Η 0 Η Η Η 0 C(Me)3 Н
357 н nh2 Η CF3 Η 0 Η . Η Η 0 С(Ме)3 Н
358 н CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 СН(Ме)2 Н
359 н CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 С(Ме)3 Н
(+)форма
360 н CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 С(Ме)3 Н
(-)форма
Таблица II
(Таблица II)
Създ. N ζ1 Z2 z3 z4 z5 t f R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 E
3S1 Н С г з H H H C(Me)3 H H H H H H 0
362 Н CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H H o
363 н OCF3 H H H циклопентил H H H H H H o
364 н CF3 H CF3 H C(Me)2CCH H H H H H H 0
365 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me H o
366 н ochf2 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
367 н OCF3 H H H CH(Me)Ph H H H H H Η 0
36-3 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H H H H H 0
369 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H o
370 н CF3 H H H 1 -(ССН)-циклохексил H H H H H H 0
3 7 I н C F3 H H H C(Me)3 H H H H H H o
372 н OCHF2 H H H C(Me)3 H H H H H H o
3 73 н 1 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
374 н OCF3 H H H С(Ме)3 H H H H H H 0
375 н CF3 F H H CH(Me)Ph H H H H H H o
375 н CF3 H H H C(Me)2Ph H H H H H H 0
377 н CF3 H H H C(Me)zEt H H H H H H o
Таблица II (продължение)
Съед. N ζ 1 Z2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 Е
378 Н CF3 H H H циклохексил Н Н Н н Н н о
379 н CF3 H H H Et Et Н Н н н н 0
330 н OCF3 H H H C(Me)2Et Н Н Н н н н 0
381 н Cl H H H C(Me)3 Н Н Н н н н 0
382 н Cl Cl H H C(Me)3 Н Н Н н н н 0
383 F H CF3 H Cl CH(Me)2 Н Н Н н н н 0
3S4 н CF3 H H H C(Me)2CHH Н Н н н н н 0
335 н CF3 H H H CMeEtCCH Н Н Н н н н 0
3S6 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н н н н н 0
387 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н Н Н н о
388 н CF3 F H H CH(Me)2 Н Н н н н н о
389 н Cl F H H C(Me)3 Н н н н н н 0
390 F H CF3 H Cl C(Me)3 Н н н н н н о
391 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0 .
392 н CF3 H H H CH(Me)Ph Н н н н н н 0
393 н OCF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н н н 0
394 н CF3 H . H H C(Me)3 Н Ме н н н н 0
395 н Cl F H H C(Me)2CCH Н Н н Н н н о
396 н OCF3 H H H 1 I-(СС H)-циклопропил Н Н Н н н н 0
39 7 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н Н н Н н 0
393 н CF3 H H H -(СН2)4- Н Н н Н н н 0
39'9 н CF3 H H H СН(Ме)2 Ме Н н н н н 0
400 н CF3 H H H циклопентил Н Н н н н н 0
401 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н Н Н Н Н н 0
402 н CF3 F H H циклохексил Н Н н Н Н н 0
403 н OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н Н н Н 0
Таблица II (продължение)
Със ι . ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 E
ZQ4 Η CF3 H H H Me Me H H H H H 0
^05 Η CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2 > “ H H H H H 0
4 0 5 Η CF3 H H H I-(CCH)-циклопропил , H H H H H H 0
407 Η CF3 H H H 1-Me-циклохексил H H H H H H 0
408 Η OCF3 Cl H H CMeEtCCH H H H H H H 0
409 F H CF3 H Cl Me Me H H H H H 0
410 Η CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H H H 0
411 Η CF3 H H H -(CH2)5 - H H H H H 0
Д-! 2 Η CF 3 H H H C(Me)3 H H Me H H H 0
413 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s
414 Η CF3 F H H (( C(Me)2CCH H H H H H H 0
415 Η CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H H H 0
416 Η Br H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
417 Η Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H H H 0
413 Η CF3 F H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0
4 19 Η CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s
4 20 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 21 Η CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H H H 0
Д22 Η sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 23 Η Cl H Cl H C(Me)3 H H H H H H 0
* ч Η OCF3 H H H циклохексил H H H H H H 0
Η Ci H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
423 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H s
Z27 Η CF3 F H H C(Me)2Et H H H H H H 0
4 2 8 Η C I 3 H H H C(Me)2CN H H H H H H 0
429 Η CF3 H H H 1- Me-циклопентил H H H H H H 0
Таблица II (продължение)
Г· - ’ W М - /- N ζ2 ζ3 ζ4 ζ3 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 Ε
4 30 н Сг з Н Н Η 1 -(СМ)-циклопентил Η Η Η Η Η η' 0
4 3 * Н 0 С г 2 С Н F 2 н н Η С(Ме)3 Η Η Η Η Η Η 0
4 3 2 Н ОМе н CF3 Η С(Ме)3 Η Η Η Η Η Η 0
(Таблица III)
Създ. Ν ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 E
433 Η CF3 H H H циклопентил H H H H H H 0
434 Η CF3 H H H -(CH2)4- H H H H H 0
435 Η OCF3 H H H циклохексил H H H H H H 0
436 Η CF3 H CF3 H C(Me)2CH = CH2 H H H H H H o
437 Η CF3 H H H Me Me H H H H H 0
438 Η OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
439 Η CF3 H H H Et Et H H H H H 0
440 Η CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H H H H H 0
44 1 Η OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H s
4 4 2 Η OCHF2 H H H C(Me)2CCH H H H H H H o
4 43 Η CF3 F H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0
4 4 4 Η CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 4 5 Η ochf2 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
/F3 Η CF3 H H H C(Me)2Et H H H H H H 0
4 47 Η CF3 F H H циклохексил H H H H H H o
44:3 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
4 49 Η OCF2CHF2 H H H C(Me)3 H H H H H H o
Таблица III (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 E
4 5 3 Н CF3 H H H -(CH2)5- H H H H H 0
4 51 ( ' и OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0
452 н CF3 F H H C(Me)3 H H H H H H 0
453 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H s
454 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H H H 0
455 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил H H H H H H 0
4 56 н 1 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
457 LJ ι ί CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H H H 0
458 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2- H H H H H 0
4 59 н CF3 H CF3 H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 60 н OCF3 F H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4S1 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0
462 н CF3 H H H C(Me)2CN H H H H H H 0
463 н CF3 H H H 1 -(CCH)-циклохексил H H H H H H 0
4 64 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s
465 н CF3 H H C(Me)3 H H H H Me H 0
266 н ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0
4 67 н CF3 H H H CH(Me)2 I Me H H H H H 0
4 33 н ocf5 H H H 1 -(ССН)-циклопропил H H H H H H 0
( 6 9 н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s
4 79 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил H H H H H H 0
471 н sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 τ о н Cl H Cl H C(Me)3 H H H H H H 0
2 73 н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H H H 0
4 7 ζ р Ci H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
4 75 hl OCF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H 0
Таблица III (продължение)
—· 3 3 . 1 Ζ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 Е
- 76 Η CI Cl H H C(Me)3 Н Н Н Н Н н 0
-77 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Н Ме Н Η н 0
478 Η Cl F H H C(Me)3 Н Н Н Н н н 0
479 Η CF3 F H H CH(Me)2 Н Н Н Н н н 0
4 50 Η Cl F Cl H С(Ме)2ССН Н Н Н Н н н 0
431 Η CF3 H H H CH(Et)Ph Н Н Н Н н н о
482 Η CF3 H H H C(Me)2Pr Н Н Н Н н н 0
4 83 Η CF3 H H H CH(Me)Ph Н Н Н Н н н 0
4Ξ4 Η CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил Н Н Н Н н н 0
435 Η CF3 F Ή H C(Me)2CCH Н Н Н Н н н 0
4 56 Η CF3 H H H циклохексил Н н Н Н н н 0
487 Η Cl H H H С(Ме)3 Н н Н Н н н 0
488 Η CF3 H H H СН(Ме)2 Н Н Н Н н н 0
489 Η CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н н Н Н н н 0
490 Η Br H H H С(Ме)2ССН Н Н Н Н н н 0
491 Η CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме Н н н н 0
492 Η OMe H CF3 H С(Ме)3 Н Н Н н н н 0
Таблица IV
(Таблица IV)
Съед.
х.
R’ R2 R3 r4 r5 r4’ r5- e p
N
493 H CF3 H H H циклопентил H H H H H H 0 0
494 H CF3 H H H -(CH2)4- H H H H H 0 0
495 H OCF3 H H H циклохексил H H H H H H o 0
49S H CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 H H H H H H o 0
497 H CF3 H H H Me Me H H H H H 0 0
498 H OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H o 0
499 H CF3 H H H Et Et H H H H H 0 0
500 H CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H H H H H 0 0
501 H OCF3 H H H . C(Me)3 H H H H H H s 0
502 H OCHF2 H H H, C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
503 H CF3 F H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0 0
504 H CF3 H H H ' C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
505 H OCHF2 H H H C(Me)3 H H H H H H 0 0
506 LJ 1 1 CF3 H H H C(Me)2Et H H H H H H 0 0
507 H CF3 F H H циклохексил H H H H H H 0 0
508 H CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H 0 0
509 H OCF2CHF2 H H H C(Me)3 H H H H H H 0 0
Таблица IV (продължение)
С ъ з д. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 Е Р
5 10 Η CF3 H H H -(CH2)5- Н н н н н 0 0
511 Η OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н 0 0
С и i Η CF3 F H H C(Me)3 Н Н н н н н 0 0
513 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н S 0
514 Η Cl H Cl H C(Me)2CCH Ме Н н н н н 0 0
515 Η CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н н н н 0 0
516 Η I H H H С(Ме)3 Et Н н н н н 0 0
517 Η CF3 H H H С(Ме)2ССМе Н Н н н н н 0 0
518 Η CF3 H H H -(СН2)2О(СН2)2- Н н н н н 0 0
519 Η CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н Н н н н н 0 0
520 Η OCF3 F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0 0
521 Η CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0 0
522 Η CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н н н 0 0
523 Η CF3 H H H 1 -(CCH)-циклохексил Н н н н н н 0 0
524 Η CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н S 0
525 Η CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Ме н 0 0
526 Η ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0 0
527 Η CF3 H H H СН(Ме)2 Ме н н н н н 0 0
528 Η OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н 0 0
529 Η OCF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н S 0
530 Η CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н 0 0
531 Η sf5 H H H . С(Ме)2ССН Н н н н н н 0 0
532 Η Cl H Cl H С(Ме)3 Н н н н н н 0 0
533 Η CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н н н 0 0
534 Η Cl H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0 0
535 Η OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н н 0 0
Таблица IV (продължение)
0 ъ з д. М 1 Z ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 E P
536 н CI Cl H H C(Me)3 H H H H H H o 0
537 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H H H o 0
538 н Cl F H H C(Me)3 H H H H H H 0 0
539 н CF3 F H H CH(Me)2 H H H H H H 0 0
54 0 н Cl F H H C(Me)2CCH H H H H H H o 0
541 н CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H H 0 0
542 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H H H 0 0
543 н Cr3 H H H CH(Me)Ph H H H H H H 0 0
544 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил H H H H H H o 0
545 н CF3 F H H C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
546 н CF3 H H H циклохексил H H H H H H 0 0
547 н Cl H H H C(Me)3 H H H H H H 0 0
548 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H o 0
543 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил H H H H H H o 0
550 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
551 н CF3 H H H C(Me)3 H Me H H H H 0 0
552 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H H H 0 0
(Таблица V)
Съед. N Ζ1 Ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R4 R5 R4 Rs Es
553 Н CF3 H H H Et Et Η Η Η Η 0
554 н CF3 H H H 1 -Ме-циклобутил Η Η Η Η Η 0
555 н ochf2 H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η ο
556 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Η Η Η Η Η 0
557 н CF3 H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η 0
558 н ochf2 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
559 н CF3 H Ή H C(Me)2Et Η Η Η Η Η 0
560 н CF3 F H H циклохексил Η Η Η Η Η 0
561 н CF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
562 н CF3 H H H -(CH2)5- Η Η Η Η 0
563 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Η Η Η Η Η 0
5 6 4 н CF3 H H H циклопентил Η Η Η Η Η 0
565 н CF3 H H H -(CH2)4- Η Η Η Η 0
566 н OCF3 H H H циклохексил Η Η Η Η Η 0
567 н CF3 H H , ( H Me Me Η Η Η Η ο
563 н OCF3 H H H С(Ме)3 Η Η Η Η Η 0
569 н CF3 F H H С(Ме)3 Η Η Η Η Η 0
Таблица V (продължение)
0 ь ед N ζ’ Ζ2 z3 z4 z5 R’ R2 R4 R5 R4 R5 Es
57 0 н CI H Cl H C(Me)2CCH Н Н н н н 0
57' н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н н н 0
572 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2 - Н н н н 0
573 н OCF3 F H H C(Me)2CCH Н Н н н н 0
574 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил н Н н н н 0
575 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил н н н н н 0
576 н CF3 H H H C(Me)3 н н н Ме н 0
577 н ochf2 F H H 1-Ме-циклопропил н н н н н 0
57S н CF3 H H H СН(Ме)2 Ме н н н н 0
579 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н S
580 н sf5 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н 0
581 н Cl H Cl H С(Ме)3 Н н н н н 0
582 н CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н н о
533 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н 0
584 н Cl F H H С(Ме)3 Н н н н н 0
585 н CF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н 0
586 н CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н н 0
537 н CF3 H H H 1 -(СМ)-циклопентил Н н н н н 0
58b н CF3 F H H С(Ме)2ССН Н н н н н 0
5 39 н Cl H H H С(Ме)3 Н н н н н 0
590 н CF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н 0
591 н Br H H H С(Ме)2ССН Н н н н н 0
592 н CF3 H H H С(Ме)2СН2ОМе Н н н н н 0
593 н CF3 H H H С(Ме)3 н н н н н S
5 9 4 н CF3 H H H ( С(Ме)2ССМе н н н н н 0
595 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН н н н н н 0
Таблица V (продължение) ,ед. z’ z2 z3 z4 z5 R' R2 R4 R5 R4 R5 Es
N
596 597 Η н CF3 OCF3 H H H H H H C(Me)2CCH 1-(ΟΟΗ)-ίΙΠΚΛΟΠΓΌΠΜΛ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η S 0
593 н Cl , Cl H H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
599 н CF3 H H H CH(Et)Ph Η Η Η Η Η 0
600 н CF3 H H H CH(Me)Ph Η Η Η Η Η 0
601 н CF3 H H H 1 - Me-циклохексил Η Η Η Η Η 0
602 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Η Η Η Η Η 0
603 н OCF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η S
604 н OCF2CHF2 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
605 н 1 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
606 н CF3 H H H C(Me)2CN Η Η Η Η Η 0
607 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Η Η Η Η Η 0
608 н Cl H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η 0
609 н CF3 H H H C(Me)3 Η Me Η Η Η 0
ф 610 н Cl F H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η 0
611 н CF3 H H H циклохексил Η Η Η Η Η 0
612 н OMe H CF3 H C(Me)3 Η Η Η Η Η 0
(Таблица VI)
Съед. N ζ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R4 R5 R4 R5 R4' R5 E
613 Η CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H H H 0
614 Η CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H H H H H H o
615 Η CF3 H H H CH(Me)2 Me H H H H H H 0
616 Η CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил H H H H H H H 0
617 Η CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2 - H H H H H H o
618 Η OCF3 H H H циклохексил H H H H H H H 0
619 Η CF3 F H H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
620 Η CF3 F H H циклохексил H H H H H H H 0
621 Η ochf2 H H H C(Me)3 H H H H H H H 0
622 Η CF3 H CF3 H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
623 h Cl H H H C(Me)3 H H H H H H H 0
624 Η Cl H H H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
525 Br H H H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
626 Η OCF2CHF2 H H H C(Me)3 H H H H H H H 0
627 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H H Me H 0
628 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H H s
629 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H H s
Таблица VI (продължение)
С ъед. N ζ1 Z2 z3 z4 z5 R1 R2 R4 R5 R4 R5 R* R5’ E
630 Н CF3 H H H циклохексил H H H H H H H 0
G3 1 Н Cl F H H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
632 Н CF3 H H H C(Me)3 H Me H H H H H 0
633 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил H H H H H H H 0
634 н CF3 H H H C(Me)2CN H H H H H H H 0
635 н 1 H H H C(Me)3 H H H H H H H 0
636 н OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H H s
637 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 H H H H H H H 0
638 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил H H H H H H H 0
639 н CF3 H H H CH(Me)Ph H H H H H H H 0
640 н Cl Cl H H C(Me)3 H H H H H H H 0
641 н OCF3 H H H 1-(CCH)-циклопропил H H H H H H H 0
642 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H H s
643 н CF3 H H H C(Me)2CCMe t H H H H H H H 0
644 н CF3 H H H C(Me)2CH2OMe H H H H H H H 0
645 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H H 0
646 н CF3 H H H , 1-(CN)-циклопентил H H H H H H H 0
647 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H H H H O
648 н CF3 F H H CH(Me)2 H H H H H H H 0
649 н Cl F ' H H C(Me)3 H H H H H H H 0
650 н OCF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H H 0
651 н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H H H H 0
652 н Cl H Cl H C(Me)3 H H H H H H . H 0
653 н sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H H H H 0
654 н OCHFj H H H 1-Me-циклопропил H H H H H H H 0
655 н CF3 H H H C(Me)3 H H H Me H H H 0
Таблица VI (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 iZ5 R1 R2 R4 R5 R4 R5 R4 R5 Е
6 56 Н CF3 H H H 1-Me-циклопропил Н Н Η Н н н, н 0
657 Н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н Η Н н н н 0
658 Н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н Н н н н 0
659 Н Cl H Cl H C(Me)2CCH Н Н н Н н н н 0
660 Н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н Н н н н 0
661 Н OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н Н н н н о
662 н CF3 H H H Me Ме Н н Н н н н 0
663 н CF3 H H H -(CH2)4- Н н н н н н 0
664 н CF3 H H H циклопентил Н Н н Н н н н 0
665 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н н 0
666 н CF3 H H H -(CH2)5- Н н н н н н 0
667 н CF3 H H H C(Me)3 Н н н н н н н 0
668 н CF3 H H H C(Me)2Et Н н н н н н н 0
669 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н 0
670 н CF3 F H H 1-Ме-цйклопропил Н н н н н н н о
671 н ochf2 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н 0
672 н OMe H CF3 H С(Ме)2ССН Н н н н н н н 0
Таблица VII
(Таблица VII)
С ъ е д. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 R4” R5' Е
673 Н CF3 H H H CH(Et)Ph Н Н н н н н н н 0
674 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н н н н н 0
675 н CF3 H H H CH(Me)2 Ме Н н н н н н н о
676 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил Н Н н н н н н н 0
677 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2 Н н н н н н н о
678 н CF3 F H H C(Me)2CCH Н Н н н н н н н 0
679 н CF3 F H H циклохексил Н Н н н н н н н 0
680 н ochf2 H H H C(Me)3 Н н н н н н н н о
681 н CF3 H CF 3 H C(Me)2CCH Н н н н н н н н 0
602 н Cl H H H C(Me)3 Н н н н н н н н 0
683 н Cl H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н н 0
684 н Br H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н н 0
685 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н 0
686 н CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н S
687 н CF3 H H H циклохексил Н н н н н н н н 0
688 н Cl F H H С(Ме)2ССН н н н н н н н н 0
669 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил н н н н н н н н 0
Таблица VII (продължение)
Съед. N 1 Z ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R* R5 R4 R5' Е
690 н CF3 H H H C(Me)2CN Н Н н Н н н н н 0
691 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н н Н Н н н н 0
692 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н Н н Н н н н н 0
693 н Cl Cl H H C(Me)3 Н Н н н н н Ме н 0
694 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил . Н Н Н Н н н н н 0
695 н CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н Н Н н н н н S
696 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н н н 0
697 н CF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н н н н 0
698 н CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н н н н н 0
699 н CF3 F H H СН(Ме)2 Н н н н н н н н 0
700 н CF3 H ,H H С(Ме)3 Н н н н н н н н 0
701 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме н н н н н н 0
702 н CF3 H H H C(Me)2Et Н Н н н н н н н 0
703 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н Н Н н н н н н 0
704 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н н н н н н 0
705 н ochf2 H H H С(Ме)2ССН Н Н н н н н н н 0
706 н OCF3 H H H циклохексил Н Н н н н н н н 0
707 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н Н Н н н н о
708 н OCF3 H H ,H С(Ме)2ССН Н Н н н н н н н S
709 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н Ме н н н н н 0
710 н OCF3 H H H ' С(Ме)3 Н н н н н н н н S
711 н CF3 H H H CH(Me)Ph н н н н Н н н н 0
712 н CF3 H H H С(Ме)2ССМе н н н н н н н н 0
713 н CF3 H H H 1-(С1М)-цикло пентил н н н н н н н н о
714 н SF5 H H H С(Ме)2ССН н н Н н н н н н о
715 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил н н Н Н н н н н 0
Таблица VII (продължение)
Съед. N 1 Z ζ2 z3 z4 z5 R' R2 R3 R4 R5 R4 R5 R4 R5 Ε
716 н CF3 F H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
717 н CF3 H H H Me Me Η Η Η Η Η Η Η 0
713 н Cl F H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
719 н OCF3 H H H CH(Me)2 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
720 н CF3 H CF3 H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
721 н Cl H Cl H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
722 н OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Η Η Η Η Η Η Η Η 0
723 н CF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Me Η Η Η 0
724 н OCF3 H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η Η Η Η 0
725 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Η Η Η Η Η Η Η Η 0
726 н Cl H Cl H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η Η Η Η 0
727 н OCF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
728 н CF3 H H H (CH-)4- Η Η Η Η Η Η Η 0
729 н CF3 H H H циклопентил Η Η Η Η Η Η Η Η 0
730 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Η Η Η Η Η Η Η Η 0
731 н CF3 H H H -(CH.)5- Η Η Η Η Η Η Η 0
732 н OMe H CF3 H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Η Η 0
Таблица VIII
(Таблица VIII)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 Re R4 R5 E P
733 Н CF3 H H H C(Me)3 H Me Me H H 0 0
734 Н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H Me H H s 0
735 н OCF3 H H H C(Me)3 H H Me H H s 0
736 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H Me H H s 0
737 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H H s 0
738 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me -(CH2)5- 0 0
739 н Cl Cl H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
740 н SF5 H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
741 н ocf2chf2 H H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
742 н I H H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
743 н Br H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
744 н Cl F H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
745 н Cl F H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
74 6 н Cl H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
747 н Cl H H H C(Me)3 H H Me H H o 0
74 8 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
749 н Cl H Cl H C(Me)3 H H Pr H H 0 0
Таблица VIII (продължение)
С ъ е д. N ζ' ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R6 R4 R5 E P
750 Н CI H Cl H C(Me)3 Н Н Ме H H 0 1 ,o
751 н CF3 H CF 3 H C(Me)2CCH Н Н Et H H 0 0
752 н, CF3 H H H C(Me)3 Н Н Ме H H 0 0
753 н OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Ме H H 0 0
754 н ochf2 H H H C(Me)2CCH Н Н Et H H 0 0
755 н ochf2 H H H C(Me)3 Н Н Ме H H 0 0
756 н CF3 F H H C(Me)2Et Н Н Ме H H 0 0
757 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н Ме H H 0 0
758 н CF3 F H H циклохексил Н Н Ме H H 0 0
759 н CF3 F H H CH(Me)Ph Н Н Рг H H 0 0
760 н CF3 F H H С(Ме)2ССН Н Н Et H H 0 0
761 н CF3 F H H . С(Ме)3 Н Н Et H H 0 0
762 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н Me H H 0 0
763 н OCF3 H H H CMeEtCCH Н Н Me H H o 0
764 н OCF3 H H H СН(Ме)2 н н Me H H 0 0
765 н OCF3 H . H H 1-Ме-циклопропил н н Me H H 0 0
766 н OCF3 H H H циклохексил н н Me H H 0 0
767 н OCF3 H H H CH(Me)Ph н н Me H H 0 0
768 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН н н Me H H 0 0
769 н OCF3 H H H С(Ме)3 н н Me H H 0 0
770 н CF3 H H H Et Et н Me H H 0 0
771 н CF3 H H H Ме Ме н Me H H 0 0
772 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н Me H H 0 0
773 н CF3 H H Ή C(Me)2Ph Н н Me H H 0 0
774 н CF3 H Cl H -(СН2)2О(СН2)2- н Et H H 0 0
775 н CF3 H H H -(СН2)В- н Me H H .0 0
Таблица VIII (продължение)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R® R4 R5 E P
776 Н CF3 H H H -(CH2)4- H Me H H 0 0
777 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил H H Et H H 0 0
773 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 H H Et H H 0 0
779 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил H H Et H H 0 0
780 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил H H Et H H 0 0
781 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H Me H H 0 0
782 н CF3 H H H CH(Me)2 Me H Me H H 0 0
783 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил H H Me H H 0 0
784 н CF3 H H H C(Me)2CN H H Me H H 0 0
785 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H Me H H 0 0
786 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил H H Me H H 0 0
787 н CF3 H H H CMeEtCCH H H Me H H 0 0
788 н CF3 H H H циклопентил H H Me H H 0 0
789 н CF3 H H H CH(Et)Ph H H Me H H 0 0
790 н I CF3 H H H C(Me)2Et H H Me H H 0 0
791 н CF3 H H H CH(Me)2 H H Me H H 0 0
792 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H Me H H 0 0
793 н CF3 H H H циклохексил H H Me H H 0 0
794 н CF3 H H H CH(Me)Ph H H Me H H 0 0
795 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
796 н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H Me H H 0 0
797 н CF3 H H H C(Me)3 H H Et H H 0 0
798 н OMe H CF3 H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
Таблица iX
, ( (Таблица IX)
Съед. Ν ζ1 ζ2 z3 z4 zs R1 R2 R3 R4 R5 R4 А5’ Е
799 Η CF3 H H H циклопентил Н Н Н н н н 0
800 Η CF3 H H H -(CH2)4- Н Н н н н 0
801 Η OCF3 H H H циклохексил Н Н Н н н н о
802 Η CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н Н н н н 0
803 Η CF3/ H H H Me Ме Н н н н н о
804 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н 0
805 Η CF3 H H H Et Et Н н н н н 0
806 Η ' CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н н н 0
807 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н S
808 Η CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н 0
809 Η CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н 0
810 Η ochf2 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н 0
811 Η CF3 H H H C(Me)2Et Н Н н н н н о
812 Η CF3 . F H H циклохексил Н Н н н н н 0
813 Η CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н 0
814 Η CF3 H H H -(СН2)5- н н н н н 0
815 Η CF3 F H H С(Ме)3 Н н н н н н 0
Таблица IX (продължение)
Съед. N Z1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 Е
816 Н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н 0
817 н Cl H Cl H C(Me)2CCH Н Н н н н н 0
818 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н н н н 0
819 н 1 H H H C(Me)3 Н Н н н н н 0
820 н CF3 H H H C(Me)2CCMe Н Н н н н н 0
821 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2- Н н н н н 0
822 н OCF3 H H ' ’h C(Me)2CCH Н Н н н н н 0
823 н CFj H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0
824 н CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н н н 0
825 н CFj H I H H C(Me)2CCH Н н н н н н S
826 н ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0
827 н ocf3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н 0
828 н OCFj H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н S
829 н sf5 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н 0
830 н OCFj H Cl H СН(Ме)2 Н н н н н н 0
831 н CFj H CF3 H С(Ме)3 Н н н н н н 0
832 н Cl H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
833 н, Cl Cl H H С(Ме)3 Н н н н н н 0
834 н CF3 F H H СН(Ме)2 Н н н н н н 0
835 н Cl F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
836 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н н н 0
837 н CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н н н 0
838 н CF3 H H H CH(Me)Ph Н н н н н н 0
839 н CF3 H H H 1-(СМ)-циклопентил Н н н н н н 0
840 н CF3 H H H циклохексил Н н н н н н 0
841 н Cl H H H С(Ме)3 Н н н н н н 0
Таблица IX (продължение)
Сьед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R* R5 Е
842 Н CF3 H H H 1 - Me-циклохексил Н Н Н Н н н 0
843 Н Вг H H H C(Me)2CCH Н Н Н Н н н 0
844 н CF3 H H H CH(Me)2 Н Н Н н н н 0
845 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н Н н н н 0
846 н CF3 H H H CH(Me)2 Ме Н Н н н н 0
847 н CF3 H H H 1 - (ССН)-циклохексил Н Н Н н н н 0
848 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н н н н 0
849 н OCF3 H H · H CH(Me)2 Н Н Н н н н 0
850 н CF3 F H H C(Me)2CCH Н Н Н н н н 0
851 н OCHF2 H H H C(Me)2CCH Н Н Н н н ,н 0
852 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н Н Н н н н 0
853 н Cl F H H С(Ме)3 Н Н Н н н н о
854 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н Н Н н н н 0
855 н OMe H CF3 H С(Ме)3 Н Н Н н н н 0
Таблица X
(Таблица X)
Съед. N ζ1 Z2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 Е
856 Н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н Н 0
857 Н OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н Н 0
858 Н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н Н 0
859 Н CF3 · H H H C(Me)2CCH Н Н Н н S
860 Н CF3 H H H циклопентил Н Н Н н 0
861 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н Н н 0
862 н I H H H С(Ме)3 Н Н Н н 0
863 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н н 0
864 н CF3 F H H С(Ме)3 Н Н Н н 0
865 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н Н Н н 0
866 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н Н н 0
867 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н н Н н 0
868 н CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н 0
869 н CF3 H H H C(Me)2Et Н н н н 0
870 н CF3 H H H С(Ме)2СН = СН2 Н н н н 0
871 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н 0
872 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме н н о
Таблица X (продължние)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 Е
873 Н CI H Cl H C(Me)3 Н Н н н 0
874 н CI F H H C(Me)3 Н Н н н 0
875 н CF3 H H H Et Н Н н н 0
876 н Cl Cl H H C(Me)3 Н Н н н 0
877 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н S
878 н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н S
879 н Cl H H H C(Me)3 Н Н н н 0
880 н CF3 H H H циклохексил Н Н н н 0
881 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н н 0
882 н CF3 H H H Me Ме Н н н о
883 н OCF3 H H > ( H C(Me)3 Н Н н н 0
884 н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н 0
885 н CF3 H H 1 H -((CH2)2O)2- н н н о
886 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н 0
887 н CF3 ' H H H C(Me)2CN Н н н н 0
888 н CF3 H H H CH(Me)2 Ме н н н 0
889 н CF3 H H H -(CH2)4- н н н о
890 н CF3 H H H C(Me)3 Н н н н 0
891 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н н н н о
892 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н н н н 0
893 н CF3 F H H CH(Me)2 Н н н н 0
894 н Cl F H H C(Me)2CCH Н н н н 0
895 1 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н н н н 0
896 н OCF3 H H H циклохексил Н н н н 0
897 н CF3 F H H С(Ме)2ССН Н н н н 0
898 н CF3 H H H CH(Me)Ph Н н н н о
Таблица X (продължние)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z'4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 E
899 Н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H O
900 н CF3 H H H 1-(СМ)-циклопропил H H H H O
901 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил H H H H 0
902 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H o
903 н CF3 H H H 1-(CCH)-циклохексил H H H H 0
904 н CF3 H H H -(CH2)5- H H H. 0
905 н CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H 0
906 н CF3 F H H циклохексил H H H H 0
907 н OCHFj H H H C(Me)3 H H H H 0
908 н ochf2 H H H C(Me)2CCH H H H H o
909 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H 0
910 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H 0
911 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H o
912 н sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H 0
913 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H 0
914 н CF3 . H H H C(Me)3 H H Me Me o
915 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H 0
Таблица XI
(Таблица XI)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 Е
916 Н CI F H H C(Me)2CCH Н Н Н Н 0
917 Н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2- Н Н Н 0
918 н CF3 H H H C(Me)2CN Н Н н Н 0
919 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н Н 0
920 н CF3 H H H CH(Me)2 Н Н н Н 0
921 н CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н Н 0
922 н CF3 H CF3 H C(Me)3 Н Н н Н 0
923 н CF3 H H H циклохексил Н Н н Н 0
924 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н н н 0
925 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н S
926 н Br H H H C(Me)2CCH Н н н н 0
927 н CF3 H H H C(Me)3 Н н Ме н 0
928 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил Н н Н н 0
929 н 0F3 H H H C(Me)2Pr Н н Н н 0
930 н ochf2 H H H C(Me)2CCH Н н Н н 0
931 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н Н н 0
932 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н Н н S
Таблица XI (продължние)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 Е
933 Н OCF3 H H H 1 -(ССН)-циклопропил Н Н Н н 0
934 Н Cl F H H C(Me)3 Н Н Н н 0
935 Н OCHF2 H H ’ H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
936 Н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
937 Н CF3 H H H циклопентил Н Н н н 0
938 Н 1 H H H C(Me)3 Н Н н н 0
939 Н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
940 Н CF3 F H H С(Ме)3 Н Н н н 0
941 Н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н Н н н 0
942 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н Н н н 0
943 н CF3 H H H C(Me)zEt Н Н н н 0
944 н 1 OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н S
945 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме н н 0
946 н CF3 H H H Et Et Н н н 0
947 н Cl Cl H H С(Ме)3 Н Н н н 0
948 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН Н Н н н S
949 н Cl H H H С(Ме)3 Н Н н н 0
950 н CF3 H H H Ме Ме Н н н 0
951 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н Н н н 0
952 н CF3 H H H -(СН2)4- Н н н 0
953 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н 0
954 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н 0
955 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н Н н н 0
956 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н 0
957 н CF3 F H H СН(Ме)2 Н Н н н 0
958 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н н н н 0
Таблица XI (продължние)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 Е
959 Н OCF3 H H H циклохексил Н Н н Н 0
960 Н CF3 F H H C(Me)2CCH Н Н н Н 0
961 н CF3 H H H 1 -(CN)-циклопропил Н Н н Н 0
962 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил Н Н н Н 0
963 н CF3 H H H -(CH2)5- Н н Н 0
964 н CF3 H H H C(Me)2CCMe Н Н н Н 0
965 н CF3 F H H циклохексил Н Н н Н 0
966 н ochf2 H H H С(Ме)3 Н Н н Н 0
967 н Cl H Cl H С(Ме)2ССН Н Н н н 0
968 н Cl H H H С(Ме)2ССН Н Н н н 0
969 н sf5 H H H С(Ме)2ССН Н н н н 0
970 н CF3 H H H С(Ме)3 Н н Ме Ме о
971 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН Н н Н Н 0
972 н Cl H Cl H С(Ме)3 Н н Н Н 0
♦ 973 н CF3 H H H СН(Ме)2 Ме н Н Н 0
974 н CF3 H H , H CH(Me)Ph Н н Н Н 0
975 н OMe H ,QF3 H С(Ме)2ССН Н н Н Н 0
Таблица XII
(Таблица XII)
Съед. N ζ1 Z2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R* R5 R® E
976 Н CI H Cl H C(Me)3 Н Н Н н н н Ме O
977 Н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н Н н н н Ме O
978 н sf5 H H H C(Me)2CCH Н Н Н н н н Ме o
979 н ochf2 H H H C(Me)3 Н Н Н н н н Et o
980 н CF3 H H H C(Me)2CCMe Н Н Н н н н Ме o
981 н CF3 H H H -(CH2)5- Н н н н н Et o
982 н CF3 H H H 1-(CCH)-циклохексил Н Н н н н н Et 0
983 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н н н н н Et o
984 н OCF3 H H H циклохексил Н Н н н н н Et o
985 н OCF2CHF2 H H t ( H C(Me)3 Н Н н н н н Et o
986 н CF3 F H H СН(Ме)2 Н Н н н н н Me o
987 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н н н Pr 0
988 н CF3 H. H H 1-Ме-циклохексил Н Н н н н н Et 0
989 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н Me o
990 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н Et 0
991 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н н н Et 0
992 н CF3 H H H Ме Ме н н н н н Et o
Таблица XII (продължение)
Сьед. N ζ' ζ2 z3 z* z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 R® E
993 н CI H H H C(Me)3 Н Н н Н н н Рг 0
994 н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н н н Н н н Ме S
995 н CF3 H H H C(Me)3 Н Ме н Н н н Et 0
996 н CF3 H CF3 H C(Me)2CCH Н Н н Н н н Et 0
997 н CF3 F H H C(Me)3 Н Н н Н н н Et 0
998 н OCF3 H H H 1-Ме-цикло пропил Н Н н Н н н Me o
999 н I H H H C(Me)3 Н Н н Н н н Me 0
1000 н CF3 H H H циклопентил Н Н н Н н н Me 0
1001 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н Н н н Et 0
1002 н Cl F H H С(Ме)3 Н Н н Н н н Et 0
1003 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н н н н н Me 0
1004 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н Н н Н н н Me s
1005 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н Н н н Me 0
1006 н ochf2 H H H С(Ме)2ССН Н Н н Н н н Me 0
1007 н CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н н н Et 0
1008 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил Н н н Н н н Et 0
1009 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н Ме Н н н Me 0
1010 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Н Ме н н н Pr s
1011 н CF3 H H H С(Ме)2СН = СН2 н Н Н н н н Me 0
1012 н CF3 H H H циклохексил Н н Η Н н н Et 0
1013 н CF3 H CF3 H С(Ме)3 н н Η н н н Me 0
1014 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н Н н н н Et 0
1015 н CF3 H H H СН(Ме)2 н н Н н н н Et 0
1016 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н н Η Н н н Me 0
1017 н CF3 H H H C(Me)zCN н н Н Н н н Me 0
1018 н CF3 H H H -(СН2)2О(СН2)2- н Н н н н Pr 0
Таблица XII (продължение)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R' R2 R3 R4 R5 R4 R5 Re E
1019 н OCF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H Et 0
1020 н CF3 H H H Et Et H H H H H Me 0
1021 н CF3 H H H •(CH2)4- H H H H H Me 0
1022 н CF3 H H H CH(Me)2 Me H H H H H Me 0
1023 н CF3 F H H циклохексил H H H H H H Me 0
1024 н CF3 H H H C(Me)zEt H H H H H H Me 0
1025 н CF3 F H H C(Me)zCCH H H H H H H Pr 0
1026 н OCHFZ H H H 1-Me-циклопропил H H H H H H Et 0
1027 н Ci H Cl H C(Me)zCCH H H H H H H Et 0
1028 н Cl F H H C(Me)zCCH H H H H H H Me 0
1029 н OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H Et s
1030 н CF3 H H H CH(Me)Ph H H H H H H Me 0
1031 н Cl Cl H H C(Me)3 H H H H H H Et 0
1032 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me Me H H Et 0
1033 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H H H Me 0
1034 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H H H Et 0
1035 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me H Me 0
1036 н CF3 H H H C(Me)zCCH H H H H Me Me Et 0
1037 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H H H Me 0
Таблица XIII
(Таблица XIII)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 r’ R2 R3 R4 R5 RB E
1038 Н CI F H H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1039 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2- H H H Me 0
1040 н CF3 H H H C(Me)2CN H H H H Me o
1041 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил H H H H Me 0
1042 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H Me 0
1043 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H Me o
1044 н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H Me 0
1045 н CF3 H H H циклохексил H H H H Me 0
1046 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 H H H H Me 0
1047 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me s
1048 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H Me o
1049 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H Et 0
1050 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил H H H H Et o
1051 н CF3 H H ' ' H C(Me)2Pr H H H H Et 0
1052 н ochf2 H H H C(Me)2CCH H H H H Et 0
1053 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H Me 0
1054 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H Me s
Таблица XIII (продължение)
Съед. N Z1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R® E
1055 Н OCF'3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н Н н Ме 0
1056 Н Cl F H H C(Me)3 Н Н н н Ме 0
1057 н ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме 0
1058 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме 0
1059 н CF3 H H H циклопентил Н Н н н Ме 0
1060 н 1 H H H C(Me)3 Н н н н Ме 0
1061 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н Ме 0
1062 н CF3 F H H С(Ме)3 Н н н н Ме 0
1063 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н Ме 0
1064 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н н н н Et 0
1065 н CF3 H H H C(Me)2Et Н н н н Et 0
1066 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Me s
1067 н CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме н н Me 0
1068 н CF3 H H H Et Et Н н н Me 0
1069 н Cl Cl H H С(Ме)3 Н Н н н Me 0
1070 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН Н Н н н Me s
1071 н Cl H H H С(Ме)3 Н Н н н Me 0
1072 н CF3 H H H Ме Ме н н н Me 0
1073 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н Me 0
1074 н CF3 H H H -(СН2)4 - н н н Me 0
1075 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Me 0
1076 н CF3 H H H С(Ме)3 н н н н Me 0
1077 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил н н н н Et 0
1078 н CF3 H H I i I H 1-Ме-циклобутил н н н н Et 0
1079 н CF3 F H H СН(Ме)2 н н н н Pr 0
1080 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 н н н н Pr 0
Таблица XIII (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R6 E
1081 Н OCF3 Η H H циклохексил H H H H Pr O
1082 Н CF3 ' F H H C(Me)2CCH H H H H Pr O
1083 Н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил H H H H Me 0
1084 Н CF3 H H H 1-(CCH)-циклохексил H H H H Me 0
1085 Н CF3 Η H H -<CH2)5 H H H Me 0
1086 н CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H Me 0
1087 н CF3 F H H циклохексил H H H H Me 0
1088 н ochf2 H H H C(Me)3 H H H H Me 0
1089 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1090 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1091 н sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1092 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me Me Me 0
1093 н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H 0
1094 н Cl H Cl H C(Me)3 H H H H Et o
1095 н CF3 H H H CH(Me)2 Me H H H Et 0
1096 н CF3 H H H CH(Me)Ph H H H H Pr 0
1097 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H Me 0
Таблица XIV
(Таблица XIV)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z* z5 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Е
1098 Н CF3 H H H CH(Me)2 Ме Н н Н Et О
1099 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н Н Ме О
1100 н Cl H H H C(Me)3 Н Н н Н Ме 0
1101 н CF3 H H H CH(Me)Ph Н Н н Н Рг 0
1102 н Cl H Cl H C(Me)3 Н Н н Н Et 0
1103 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н Ме Ме Ме 0
1104 н sf5 H H H C(Me)2CCH Н Н Н Н Ме 0
1105 н Cl H H H C(Me)2CCH Н Н Н Н Ме 0
1106 н Cl H Cl H C(Me)2CCH Н Н Н Н Ме 0
1107 н OCHFj H H H C(Me)3 Н Н Н Н Ме 0
1108 н CF3 F H H циклохексил Н н Н Н Ме 0
1109 н CF3 H H H C(Me)2CCMe Н н Н Н Ме 0
1110 н CF3 H H H 1-(CCH)-циклохексил Н н Н Н Ме 0
1111 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н Н Н Ме 0
1112 н OCF3 H H H циклохексил Н н Н Н Рг о
1113 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н н Н Н Рг 0
1114 н CF3 F H H СН(Ме)2 Н н Н Н Рг о
, I i
Таблица XIV (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R6 E
1115 Η CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н Et 0
1116 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме 0
1117 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме 0
1118 Η CF3 H H H -(CH2) 4' Н н н Ме 0
1119 Η CF0 H H H CH(Et)Ph н Н н н Ме o
1120 Η CF3 H H H Me Ме Н н н Ме 0
1121 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н Ме s
1122 1 Η Cl Cl H H C(Me)3 Н н н н Ме o
1123 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Ме н н Ме o
1124 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме s
1125 Η CF3 H CF3 H C(Me)2CCH Н Н н н Et o
1126 Η OCF3 H H H CH(Me)2 Н Н н н Ме o
1127 Η OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме 0
1128 Η 1 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме o
1129 Η CF3 H H H циклопентил Н Н н н Ме 0
1130 Η OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме 0
1131 Η CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н Ме s
1132 Η CF3 H H H C(Me)2Pr Н Н н н Et o
1133 Η CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил Н н н н Et 0
1134 Η Br H H H C(Me)2CCH Н н н н Me 0
1135 Η CF3 H H H C(Me)3 Н н н н Me s
1136 Η CF3 H H H циклохексил Н н н н Me 0
1137 Η CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н Me 0
1138 Η CF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н Me 0
1139 Η CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н Me 0
1140 Η CF3 H H H -(СН2)2О(СН2)2- н н н Me 0
Таблица XIV (продължение)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R® E
1141 Н CI F H H C(Me)2CCH Н Η н Η Ме 0
1142 Н CF3 H H H Et Et Η н Η Ме 0
1143 н Cl F H H C(Me)3 Н н н Η Ме 0
1144 н CF3 H H H C(Me)2Et Н н н Н Et 0
1145 н CF3 H H H 1-Me-циклохексил Η н н н Et 0
1146 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н Me 0
1147 н CF3 F H H C(Me)2CCH Η н н н Рг 0
1148 н ochf2 H H H C(Me)2CCH Η н н н Et 0
1149 н I CF3 H H H -(СН2) 5' н н н Me 0
1150 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил н н н н Me 0
1151 н CF3 H H H С(Ме)3 н н Ме н Et 0
1152 н CF3 F H H С(Ме)3 н н Н н Me 0
1153 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН н н Н н Me 0
1154 н CF3 H H H С(Ме)2ССН н н н н Me 0
1155 н CF3 H H H С(Ме)2СН = СН2 н н н н Me 0
1156 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил н н н н Me 0
1157 н OMe H CF3 H С(Ме)3 н н н н Me 0
Таблица XV
(Таблица XV)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4· R5 R® E
1158 Н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н н н н Ме 0
1159 Н CF3 H H H C(Me)3 Н Н Н н Ме н Ме 0
1160 н I H H H C(Me)3 Н Н Н н Н н Ме 0
1161 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Н н Рг s
1162 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н Н н н Н н Et 0
1163 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н Н н Et s
1164 н SFs H H H С(Ме)3 Н Н Ме Ме н н Et 0
1165 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н Н Н н н Et 0
1166 н CF3 H H H 1-(CN)-циклопентил Н Н Н Н н н Et 0
1167 н CF3 H H H C(Me)2CN Н Н Н Н н н Me 0
1168 н CF3 H H H СН(Ме)2 Н Н Н н н н Et 0
1169 н Cl H H H С(Ме)2ССН Н Н н н н н Me 0
1170 н CF3 H H H CH(Me)Ph Н н н н н н Me 0
1171 н Cl F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Me 0
1172 н Cl H Cl H С(Ме)2ССН Н н н н н н Et 0
1173 н OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н Et 0
1174 н CF3 H H H С(Ме)2Е1 Н н н н н н Me 0
Таблица XV (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 R® E
1175 Н CF3 F H H циклохексил Н Η н н н н Ме 0
1176 н CF3 H H H -(CH2)4 - Н н н н н Ме 0
1177 н CF3 H H H Et Et Н н н н н Ме 0
1178 н CF3 H H H -(CH2)2O(CH2)2 - Н н н н н Рг 0
1179 н CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н Et 0
1180 н CF3 H CF3 H C(Me)3 Н н н н н н Ме 0
1181 н CF3 H H H циклохексил н н н н н н ' Et 0
1182 н CF3 ' H H H C(Me)3 н н Ме н н н Ме 0
1183 н CF3 H H H C(Me)2Pr н н Н н н н Et 0
1184 н ochf2 H H H C(Me)2CCH н н Η н н н Ме 0
1185 н CF3 H H H C(Me)2CCH н н Η н н н Ме s
1186 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил н н Н н н н. Ме o
1187 н Cl f F H H C(Me)3 н н н н н н Et o
1188 н CF3 H H H циклопентил н н н н н н Ме o
1189 н CF3 F H H C(Me)3 н н н н н н Et 0
1190 и CF3 H H H С(Ме)3 н Ме н н н н Et 0
1191 н OCF3 H H H С(Ме)2ССН н Н н н н н Me s
1192 н Cl H H H С(Ме)3 н Η н н н н Pr 0
1193 н CF3 H H H Ме Ме Η н н н н Et 0
1194 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н Et 0
1195 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н н н н н н Pr 0
1197 н CF3 . F H H СН(Ме)2 Н н н н н н Me 0
1198 н OCF3 H H H циклохексил Н н н н н н Et 0
1199 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н Et 0
1200 н CF3 H H H -(СН2)5 н н н н н Et 0
1201 н CF3 H H H С(Ме)2ССМе н н н н н н Me 0
Таблица XV (продължение)
Съед. N ζ1 Z2 z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4 R5 R4 R5 R® E
1202 Н sfe H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н Ме 0
1203 н OCF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н Ме 0
1204 н Cl H Cl H C(Me)3 Н Н н н н н Ме 0
1205 н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н н н н н Ме 0
1206 н CF3 H H H 1-(CCH)-циклохексил Н Н н н н н Et 0
1207 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н Ме 0
1208 н Cl Cl H H C(Me)3 Н Н н н н н Et 0
1209 н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н Н н н н н Et 0
1210 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н Me 0
1211 н OCHF2 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н Et 0
1212 н OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н Et 0
1213 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н Н н н н н Et 0
1214 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н н Et 0
1215 н , CF3 H H H СН(Ме)2 Ме н н н н н Me 0
1216 н CF3 F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Pr 0
1217 н Br H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Et 0
1218 н CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н Ме Ме Et 0
1219 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н н н н н Н Me o
1220 н OMe H CF3 H С(Ме)3 Н н н н н н Me 0
Съединенията с формула (I) могат да се получат по различни методи.
По-специално, съединения е формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение е формула (III), в която A, D, Σ и m имат значенията, определени за формула (I), със съединение с формула (IV) или, когато R2 е водород със съединение с формула (V), в която R1 има значенията, определени за формула (I) и R 9 е отцепваща се група, в присъствието на основа.
Подходящи основи са слаби основи, като триетиламин, пиридин или И-етил-М.М-диизиопропиламин.
Подходяща отцепваща се група R19 може да бъде халоген, като например хлор.
По-добре е, реакцията да протече в органичен разтворител, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахидрофуран или диетилетер при температура от 0 до 80 °C, за предпочитане при стайна температура.
Някои съединения с формула (III) са нови и като такива представляват още един аспект на изобретението. Съединенията с формули (IV) и (V) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по обичайни методи. Съединенията с формула (V) могат да се получат и използват in situ, като се прилагат стандартни методи.
Като се приложат същите реакции, NCO групата в съединения с формула (V) може да се замести с NCS група. По желание, NCS групата може да се образува in situ, като се прилагат стандартни начини.
Алтернативен метод за получаване на съединения с формула (I) от съединения с формула (III) е този, при който съединението с формула (III) взаимодейства с CIC(O)OCH(CI)CCI3 в присъствието на основа, като се получава съединение е формула (XII1) , в която Z, D, А и m имат значе-нията, определени за формула (I). Реакцията протича при температура от -10 до 10°С з присъствието на разтворител. Подходящи основи са хетсроароматни азотни основи, като пи-ридин. Подходящи разтворители са дихлорметан или хло-роформ. След това, съединенията с формула (XIII) взаи-модействат с амин с формула (Via) HNR’R2, в която R1 и R2 имат значенията, дадени за формула (I) и се получава съ-единение с формула (I). Реакцията протича при температура от -10 до 30°С, в присъствието на основа и разтворител. Под-ходящи основи са пиридин и триетиламин. Подходящи раз-творители са дихлорметан или хлороформ. Не е необходимо съединенията с формула (XIII) да се изолират, но те могат да реагират in situ със съединението с формула (VIII).
Съединенията с формула (III) могат да взаимодействат с фосген, вместо със съединението CIC(O)OCH(CI)CCI3, като се получава съединение с формула (XIV), в която Z, A,D и m имат значенията, дадени за формула (I). Съединенията с формула (XIV) взаимодействат с амин с формула (VIII) ,както е даден погоре, за да се получи съединение с формула (I). За предпочитане, реакцията протича при температура от -20 до 50 °C, в присъствието на основа и на разтворител.
Подходящи основи са пиридин или триетиламин, а подходящи разтворители са хлороформ, дихлорметан или тетрахидрофуран. Не е необходимо да се изолира съединението с формула (XiV), а то може да реагира in situ със съединението с формула (VIII).
Някои съединения с формула (III), в които Ye сяра и А е CR3, се получават удобно чрез взаимодействие на съединение с
формула (VI), в която Z, D и m имат значенията, дадени им за формула (I), a R20 е отцепваща се група, като халоген и по-точно
хлор, с вода в присъствието на основа и на водосмесим
разтворител.
Подходящи основи са слаби неорганични основи, като
натриез бикарбонат.
За удобство, реакцията се провежда в разтворител, като тетрахидрофуран или диоксан, при температура от 0 до 50 °C.
Някои съединения с формула (III), в които A, D, Z и m имат значенията, определени за формула (I), се получават чрез хидролиза на съединение с формула (VI), в която A, D, Z и m имат значенията, дадени за формула (I) и R20 е OCOR21. Реак-цията протича в присъствието на алкохол, като метанол и си-ликагел.
За предпочитане групата R21 е трифлуорметил. Реакцията, за удобство, се осъществява в разтворител, като дихлорметан, при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Някои съединения с формула (VI), в които Y е сяра и А е CR3, a D, Z и m имат значенията, определени за формула (I) и R20 е халоген, могат да се получат чрез халогениране на съе-динение с формула (X) с халогениращ агент. Подходящи хало-гениращи агенти са сулфурилхлорид или хлор.
Реакцията протича в органичен разтворител, като ди-хлорметан или хлороформ, при температура от 0 до 50 °C, за предпочитане при стайна температура. Някои съединения с формула (III) могат дз се получат чрез окисление на съединение с формула (X), в която A, D, Z и m имат значенията, определени за формула (I), със силна основа, като LiN(SiMe3)2 или LiN(i-Pr)2 (XVII), следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII).
Реакцията се осъществява в разтворител, като тетрахидрофуран, при температура от -100 до 30°С, за предпочитане от 80 до 0°С. За предпочитане, в съединения с формула (XVII) Аг е ρ-толилова група и Ат* е фенилова група.
Някои съединения с формула (III) и по-специално тези, в коитс А е N, a D, Z и m имат значенията, определени за фор-мула (!). се получават удобно чрез хидрогенолиза на съеди-нение с формула (VI), в която R20 е OCH2Ph и Z, D и m са, както са дадени за формула (I). За предпочитане, реакцията се осъществява в протонен разтворител, като алкохол (например, метанол), в присъствието на катализатор. Подходящ ката-лизатор е паладий върху въглен. Реакцията протича при тем-пература от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна тем-пература.
Съединенията с формула (X) могат да се получат по различни начини, в зависимост от характера на пръстена, затворен с групата D.
В някои случаи е възможно, в зависимост от характера и разпределението на Z, да се активира фениловият пръстен за нуклеофилно заместване и да се свърже съединение с формула (XI), в която Z и m имат вече дадените значения, и R22 е отцепА Еаща се група, със съединение с формула (XII), в която А е CR и 0 игла по-горе дадените значения, в присъствието на основа.
Подходяща отцепваща се група R22 е халоген, като напри-
мер флуор.
Подходящи са силни основи, като калиев или натриев
хидроксид.
Реакцията протича в органичен разтворител, като диме-
тилсулфоксид или диметилформамид и при температура от 0 до
Ш.
Примери за подходящи съединения с формула (XI) са 3,4д.;флуор-5-хлор-а,а,а-трифлуортолуен и 3,4,5-трифлуор-а,а,атрифлуортолуен.
Алтернативен и принципно по-приложим метод за получаване на съединения с формули (III), (VI) и (X) включва въвеждане на подходяща странична верига в подходящо заместено фенилово производно и циклизиране на страничната верига до образуване на желаната хетероциклена част. Така например, изоксазолидинонова и дихидро-1,2-оксазинонова пръстенни системи могат да се получат от съединения с формула (XV), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I).
Чрез взаимодействие с CICO(CH2)2Br, съединенията с формула (XV)MoraT да се превърнат в съединения с формула (XVI), в която Z и m имат значенията, дадени за формула(1). Реак-цията се провежда при температура от -20 до 40°С, за пред-почитане от 0 до -25°С, в присъствието на основа и раз-творител. Подходящи основи са триетиламин или пиридин. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран или дихлорметан. Съединения с формула (XVI) могат да се превърнат в съединения с формула (ίϋ), в която D затваря изоксазо-лидиноновия пръстен и Ζ и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа, следвано от реагиране със съединение с формула (XVII), в която Аг е р-толил и Аг‘ е фенил. Реакцията се провежда при температура от -80 до 10°С в присъствието на разтворител. Подходящи основи са литиев хексаметилдисилазид или литиев диизопропиламид. Подходящ разтворител е тетрахидрофуран.
Чрез взаимодействие с CIC(O)CH(Br)CH2CH2Br, съединения с формула (XV), могат да се превърнат в съединения с формула (XVi:·), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I). Рег:щията протича в разтворител, в присъствието на основа и при температура от -20 до 40°С, за предпочитане от 0 до 25°С. Подходящи основи са третични амини, като триетиламин, а подходящи разтворители са етери, като тетрахидрофуран. Хлорните и бромните групи могат да се превърнат в йодни групи чрез взаимодействие с натриев йодид, при температура от 0 до
80cG; в разтворители, като ацетон. По-нататък йодната група
може да се превърне в групата OCOCF3 чрез взаимодействие с
[био(трифлуорацетокси)йодо]бензен в разтворител. Подходящо е реакцията да протече при температура от 0 до 30°С, за предпочитане при стайна температура. Подходящи разтво рители са хлорирани въглеводороди, такива като метилендихлорид. Групите OCOCF3 могат да се превърнат в хидрок-силни групи, т.е. в съединения с формула (III), в която D затваря дихидро-1,2-оксазиноновия пръстен и Z и m имат зна-ченията, дадени за формула (I), чрез обработване с метанол при температура от 0 до 80°С, за предпочитане при стайна температура, в присъствието на силикагел и разтворител. Подходящи разтворители са хлорирани въглеводороди, като мети лендихлорид.
Съединенията с формула (XV) са известни съединения или могат да се получат рт известни съединения по обичайни ме тоди.
Чрез взаимодействие с CIC(O)CH2CI, съединения с форму-ла (XXX), в която Z и m имат значенията, определени за фор-мула (I), могат да се превърнат в съединения с формула (XIX), в която Ζ и m имат значенията, дадени за формула (I). Реакцията се провежда при температура от 0 до 50°С, за предпочитане в разтворител и в присъствие на основа. Подходящи са силни основи. като натриев хидрид, а подходящ разтворител е тетра: дрофуран. Съединения с формула (XIX) могат да се превърнат з съединения с формула (III), в които дихидро-1,4-оксазиновият •пръстен, в който Z и m имат значенията, дадени за формула (I), е затворен, чрез взаимодействие с LiN(SiMe3)2B разтворител, като тетрахидрофуран, при температура от -80 до 20°С, за предпочитане при 0°С. Следва обработване със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг‘ имат вече дадените значения) при температура от 0 до 30°С в разтворител като тетрахидрофуран.
Съединения с формула (XXX) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по познати методи.
Съединенията с формула (X), в които D затваря дихидро-1,4тиазононовия пръстен и в които Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат от съединения с формула (XXVIII), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез нагряване в разтворител, като ксилен или толуен под обратен хладник в присъствието на р-толуен-сулфонова киселина. Съединения с формула (XXVIII) могат да се получат от съединения с формула (XXIX), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I) чрез взаимодействие с етилтиогликолат в присъствието на силна основа, като натриев хидрид, в разтворител, като диметилформамид при температура от 0 до 53°С, за предпочитане при стайна температура. Съединения с Формула (XXIX) могат да се получат от съединения с формула XXX), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие с бромиращ агент, за предпочитане те^рабромметан и трифенилфосфин при темпе-ратура от 0 до 53-С, за предпочитане стайна температура, в основен разтворител, като пиридин.
Съединения с формула (III), в които D затваря 2-имидазолидинонов пръстен и в които Z и m имат значенията, да-дени за формула (I), могат да се получат от съединения с фор-мула (XX) чрез взаимодействие с водород в присъствието на катализатор паладий върху въглен, в подходящ разтворител като метанол, при температура от 0°С до 30°С, за предпочитане при стайна температура.
Съединения с формула (XX), в които Z и m имат зна-ченията, дадени за формула (I), могат да се получат от съеди-нения с формула (XXI), в които Z и т имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие с Вг(СН2)2Вг в присъст-вието на основа и в разтворител. Подходящи са силни основи, като натриев хидрид, а подходящ разтворител е диметил-формамид и реакцията протича при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура. Съединения с фор-мула (XXI) , в които Z и m имат значенията, дадени им за фор-мула (I), могат да се получат от съединения с формула (XXII), в които Z и m означават това, което е дадено за формула (I), чрез взаимодействие с C6H5CH2ONH2 при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Съединения с формула (XXII) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения като се прилагат обичайни методи.
Съединения с формула (III), в които D затваря наситен 2пиримидинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени за t ί формула (I), могат да се получат от съединение с формула (XXI), по аналогичен начин като се използва Вг(СН2)3Вг вместо Вг(СН2)2Вг.
Съединения с формула (III), в които D затваря 2-пиперидинонов пръстен и Z и m имат значенията, определени за фоомула (I), могат да се получат от съединение с формула (X), в което D затваря 2-пиперидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа като LiN(SiMe3)2, следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг' имат опреде-лените по-горе значения) при температури от -100 до +20°С, за предпочитане при 0°С, в разтворител. Подходящ разтворител е тетрахидрофуран.
Пиперидиноновите съединения с формула (X) могат да се получат от съединения с формула (XX), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I), при температура от 0 до 80°, за предпочитане от 25 до 60°С, в разтворител и в присъствието на основа. Подходящи са силни основи като натриев хидрид. Подходящ разтворител е диметилформамид. Съединения с формула (XXIII) могат да се получат от съединения с формула (XXIV), в които Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие с CIC(O)(CH2)3CI при стайна температура.
Съединения с формула (XXIV) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по обичайни начини.
Съединения с формула (III), в които D затваря 2-пиролидинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени им за фор-мула (н. могат да се получат от съединение с формула (X), в което D затваря пиролидинонов пръстен и Z и m имат значе-нията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа като LiN(SiMe3)2, следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг‘ имат вече даде-ните значения) при температури от -100 до +20°С, за пред-почитане при температура 0°С, в разтворител. Подходящ разтворител е тетрахидрофуран. Пиролидинови съединения с формула (X) могат да се получат чрез загряване и декар-боксилиране на съединение с формула (XXV), в което Z и m имат значенията, дадени им за формула (i). Съединения с фор-мула (XXV) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXIV), в което Z и m имат дадените за формула (I) значения, със съединение с формула (XXXI), полу-чено по метод, описан в Organic Syntheses, т.60, стр.66-68.
Съединения с формула (X), в които D затваря тиазолидинс-нов пръстен и Z и m имат значенията, определени им за формула (I), могат да се получат от анилини с формула (XXIV), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I), чрез взаимодействие с тиогликолова киселина или с тиомлечна киселина и карбонилно съединение R4R5CO, при което се получава тиазолидинон (XXVI), в който Z и m имат значенията, дадени за формула (I), a R3 е водород или метил. Реакцията се провежда, за предпочитане, в разтворител или разредител и в някои слу-чаи в присъствието на силна киселина, като р-толуенсулфонова киселина. Предпочитан разтворител е такъв, който е несмесим с вода. Разтворителят може да образува азеотропна смес с вода или да има температура на кипене в границите от 100 до 150°С, като например толуен или ксилен. За удобство реак-цията се провежда при нагряване на реакционната смес под обратен хладник и събиране на водата, попаднала в раз-творителя, посредством подходящ апарат (например, уловител на Дийн и Отарк). Нагряването под обратен хладник се пре-късва, когато обемът на събраната вода покаже, че реакцията е протекла до необходимата степен. Продуктът се изолира по обичаен начин, чрез изпарение на разтворителя (например, при понижено налягане), като остава суров 4-тиазолидинон като остатък. Този продукт може да се пречисти по някой от извест-ните методи, например чрез прекристализация или хрома-тография.
Реакцията може да се осъществи и чрез взаимодействие на анилин с формула (XXIV), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с тиогликолова киселина в-разтворител, като ксилен или толуен, при температура от 100 до 150сС, като се получава съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I). Реакцията може да протече в присъствието на кисел катализатор, като ртслуенсулфонова киселина.
Тиазолидинони с формула (X), в които D затваря 4тиазолидинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с карбонилно съединение R4R5CO. За предпочитане, реакцията протича в разтворител, като толуен или ксилен, при температура от 100 до 150°С. Доба-вянето на малки количества от силна киселина, като р-толу-енсулфонова киселина, катализира реакцията.
Алтернативно, тиазолидинони с формула (X), в които D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с 1,1-дийодалкан, като дийодметан, в присъствието на силна основа и на раз-творител. Подходящи основи са неорганични, като натриев хидроксид или калиев хидроксид. Подходящи разтворители са етери, като тетрахидрофуран или ацетон. Реакцията протича при температура от 30 до 100°С, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя.
Алтернативно, анилин с формула (XXVI), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), може да се превърне в съединение с формула (XXVI), в която Z и m са както са определени за формуЛа (I) и R3 е водород, чрез взаимодействие с тиогликолова киселина и карбонилно съединение R4R5CO в разтворител, като етанол, при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура, следвано от взаимодействие с тионилхлорид в органичен разтворител, като метилендихлорид.
Реакцията се провежда при температура от 0°С до 50°С, за предпочитане при стайна температура, в присъствието на органична основа, като триетиламин.
4-тиазолидинонът с формула (XXVI) се обработва с хлориращ агент (например, сулфурилхлорид), който го превръща в съответното хлорно съединение с формула (XXVII), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I). Реакцията про-тича по-лесно в разтворител, като например хлориран въг-леводород (такъв като дихлорметан, хлороформ или тетра-хлорметан), при понижена температура (например, температура в границите от 0 до 10°С). Реакцията е екзотермична и се налага охлаждане (например, в ледена баня), за да се поддържа температурата в предпочитания интервал. Продуктът се отделя чрез изпарение на разтзорителя (например, при понижено налягане), като остава като остатък суровото хлорно съе-динение. Суровият продукт (XXVH), по желание, може да се пречисти по известните методи (например, чрез прекрис-тализация) или може да се използва директно в следващия етап.
Хлорното съединение с формула (XXVII) се превръща в съответното хидроксилно съединение с формула (III), в която D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез хидролиза при меки условия (напр при стайна температура, от порядъка на 15-25°С, при умерено pH, от 8 до 9). За удобство реакцията протича в разтворител. Последният може да бъде, например, водосмесим разтворител (като тетрахидрофуран) или смес от такъв разтворител и вода. Хидролизата се осъществява, например, чрез обработване на хлорното съединение в разтвор с воден разтвор на .натриев бикарбонат при стайна температура и при разбъркване на сместа до завършване на реакцията, като това може да отнеме няколко дни. Хидрокси-съединението с формула (III) може да се изолира по известните методи, например чрез раз-реждане на реакционната смес с вода, екстрахиране на сместа с еодонесмесим органичен разтворител, сушене на органичния екстракт, изпарение на разтворителя до получаване на сурово хидрокси-съединение, като остатък. Това съединение може да се пречисти, по желание, по известните методи (например, чрез пре кристализация).
Съединения с формула (III), в които D затваря наситен 1,3,4Z и m имат значенията, дадени им за и от съединение с фор-мула тиадиазинонов пръстен, a Z и за формула модействие, първоначално, със сулфурилхлорид при температура от 0 до 25°С и следваща тиадиазинонов пръстен и формула (ХХХН), в (I), могат да се която D затваря получат наситен m имат значенията, дадени им (I), чрез взаив дихлорметан, хидролиза на междинното хлорно съединение, като се използва воден раз-твор на натриев бикарбонат и водосмесим разтворител, като тетрахидрофуран.
Съединения с формула (XXXII) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXIII), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), със силна основа като на”,-ез хидрид, следвано от взаимодействие със съеди-нение с с з ла (XXXIV), в която R30 е отцепваща се група, като халоген. Реакцията се осъществява при температура от 0 до 50°С, за
-редточитане при стайна температура, в разтво-рител като диметилформамид.
Съединения с формула (XXXIII) могат да се получат от съединения с формула (XXXV), в която Ζ и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие с тиогликолова
или тиомлечна киселина и карбонилно съединение с формула СО^рА аналогично на получаването на съединения с формула
Съединения с формула (XXV) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по обичайните метод,- за целта.
Тези съединения, съгласно изобретението, в които р е 1 или
2, могат да се получат чрез взаимодействие на съответните съединения с формула (I), в които р е 0, с окисляващ агент. Окисляващият агент може да бъде, например, т-хлорпербензоена киселина. Когато се използва този оксиляващ агент,
реакцията протича в разтворител, като например, хлориран въглезодрод. Примери на такива разтворители са дихлорметан и хлороформ. Реакцията може да се осъществи при стайна температура (например, при температура 15-25°С). Като се използва един мол от m-хлорбензоената киселина, съединение с формула (I), в което р е 0, може да се превърне в съединение с формула (I), в което р е 1. По същия начин, съединение с формула (I), в което pet, може да се превърне в съединение с формула (I), в което р е 2, чрез взаимодействие с един мол тхлсспербензоена киселина. Алтернативно, съединение с фор мула (!), в което р е 0, може да се превърне директно в съ ответното съединение, в което р е 2, чрез взаимодействие с два мода от m-хлорпербензоената киселина.
Съединения с формула (X), в които D затваря 4-оксазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, определени за формула (I), могат да се получат по аналогични методи на 1ези, описани при получаването на съединение с формула (X), в които D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат зна-ченията, дадени за формула (I), но като се използва гликолова киселина вместо тиогликолова киселина и млечна киселина вместо тиомлечна киселина. Съединения с формула (III), в които D затваря 4-оксазолидинонов пръстен, a Z и m имат значе-нията, дадени за формула (I), могат да се получат от съеди-нения с формула (X), в които D затваря 4-оксазолидинонов пръстен, a Z и гп и .мат значенията, дадени за формула (I), по методи, аналогични
на тези, описани по-горе.
Съединения с формула (X), в които D затваря 4-имидазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (X), в ко-ито' D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значе-нията, дадени за формула (I), като се използват алфа-амино-киселинни производни вместо тиогликолови киселини.
Съединения с формула (III), в които D затваря 4-имидазслидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат от съединения с формула (X), в които D затваря 4-имидазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), по методи, аналогични на тези, описани по-горе.
Съединения с формула (X), в които D затваря наситен пиразинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (ί), могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (X), в кои-то D затваря дихидро-4-тиазинонов пръстен и Ζ и m имат зна-ченията, определени за формул<а (I), но като се използва алфа-аминоестер вместо етилтиогликолат. Подходящ алфа-амино-естер е етилов естер на саркозин.
Съединения с формула (III), в които D затваря наситен пи разинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула
(I), могат да се получат от съединения с формула (X), в които D затваря наситен пиразинонов пръстен, a Z и m имат значенията, определени за формула (I), по методи, аналогични на описаните по-горе.
Съединения с формула (X), в които D затваря 3-пиразолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат като се комбинират методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (XVI), в които Z и m имат дадените за формула (I) значения, и на съединения с формула (X), в които D затваря
наситен 1,3,4-тиадиазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), но като се използва съединение с фор мула (XXXV), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), вместо съединение с формула (XV), в която Z и m имат зна ченията, определени за формула (I).
Съединения с формула (III), в които D затваря 3-пиразолкдинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (I), могат да се получат от съединения с формула (X), в които D затваря 3-пиразолидинонов пръстен и Z и m имат зна-ченията, определени за формула (Ι),πο методи, аналогични на описаните по-горе.
Съединения с формула (VI), в които D затваря 3-пиридазиноноз пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (ί), и R20 е йод, могат да се получат като се комбинират методи, подобни на тези, описани при получаването на съединения с формула (XVIII), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I) и на съединения е формула (X), в които D затваря наситен 1,3,4-тиадиазинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени за формула (I), но като се използва съединение с фор
мула (XXXV), в което Z и m имат значенията, дадени за формула (I), вместо съединение с формула (XV), в което Z и m имат зна ченията, дадени за формула (I).
Съединения е формула (III), в които D затваря наситен 3 пиридазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат от съединения с формула (VI), в които D затваря наситения пиридазинонов пръстен и Z и m имат значенията, определени за формула (I), a R20 е йод, по метод, аналогичен на този, описан при получаването на съе-динения с формула (III), в които D затваря наситен 1,2-ок-сазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (I).
За специалиста в тази област са очевидни различни варианти на гореописаните методи, както и алтернативни методи за получаване на съединенията, съгласно изобрете-нието.
Съединенията с формула (I) проявяват хербицидно действие, поради което друг аспект на изобретението е метод за силно увреждане или унищожаване на нежелани растения, който метод включва прилагане към растенията или към сре-дата, в ко, о те се развиват, на хербицидно ефективно ко-личество от съединение с формула (I), дадена по-горе.
Съединенията с формула (I) са активни по отношение на широк спектър от плевелни видове, включително едносемеделни и дзусемеделни плевели. Съединенията показват известна селективност по отношение на някои видове и могат да се използват, например, като селективни хербициди при соя и цдрезичяи култури. Съединенията с формула (I) се прилагат директно към нежеланата растителност (следпоникващо приложение), но за предпочитане, се прилагат към почвата преди да са поникнали нежеланите растения (предпоникващо приложение).
Съединенията с формула (I) могат да се използват
самостоятелно за унищожаване или силно увреждане на растени., . а, но за предпочитане те се прилагат под формата на състави, съдържащи съединение с формула (I), заедно с но сител, включващ твърд или течен разредител.
Съставите, съдържащи съединения с формула (I), могат да бъдат разредени и тези състави са готови за непосредствена употреба или могат да бъдат под формата на концентрати, ко-ито се разреждат преди употреба, обикновено с вода. За пред почитане, съставите съдържат от 0.01 тегл.% до 90 тегл.% активен ингредиент. Разредените състави, готови за употреба, за предпочитане, съдържат от 0.01 до 2 тегл.% активен ингре-диент, докато концентратите могат да съдържат от 20 до 90% активен ингредиент, като се предпочита от 20 до 70% обик-новено.
Твърдите състави могат да бъдат във вид на гранули или прахове за прашене, в които активният ингредиент е смесен с фино смлян твърд разредител, като например каолин, бентонит, кизелгур, доломит, калциев карбонат, талк, прахообразен магнезий, инфузорна пръст и гипс. Те могат да бъдат и във вид на диспергируеми прахове или гранули, съдържащи мокрител, който улеснява диспергирането на праха или гранулите в течност.
Твърди състави, под формата на прах, могат да се прилагат за прашене на листа.
Течни състави могат да съдържат разтвор или дисперсия на активен ингредиент във вода, като по желание съдържат и повърхностноактивен агент или могат да съдържат разтвор или дисперсия на активен ингредиент във водонесмесим органичен разтворител, който се диспергира на капчици във вода.
Повърхностноактивните агенти могат да бъдат катион-
актизни, анионактивни или нейоногенни, или да представляват смес от тях. Катионактивните агенти са, например, ква-тер нерни амониеви съединения (например, цетилтриметил-амониев бромид). Подходящи анионактивни агенти са сапуни; соли на ал/ратни моноестери на сярната киселина, като например натриев лаурилсулфат; и соли на сулфонирани ароматни съ единения, като например натриев додецилбензенсулфонат, натриев, калциев и амониев лигносулфонат, бутилнафталенсулфонат и смес от натриеви соли на диизопропил и триизопропилнафталенсулфоновата киселина. Подходящи нейоно-
генни агенти са кондензационните продукти на етиленов оксид с мастни алкохоли, като олеилов алкохол и цетилов алкохол, или с алкилфеноли, като октил- или нонилфенол (например, Agral 90) или сктилкрезол. Други нейоногенни агенти са полуестерите, получени от дълговерижни мастни киселини и анхидриди на хекситол, като например сорбитан монолаурат;
кондензационните продукти на полуестерите с етиленов оксид; лецитините; силиконови повърхностноактивни агенти (водоразтворими повърхностноактивни агенти със структура, включваща силоксанова верига, като Silwet L77). Подходяща смес в минерално масло е Atplus 411F.
Водните разтвори или дисперсии могат да се получат чрез разтваряне на активния ингредиент във вода или в органичен разтворител, по желание съдържащ мокрител или диспергатс;.:(и), след което при използване на органични разтворители получената смес се добавя към вода, евентуално съдържаща мокрител или диспергатор(и). Подходящи органични разтворители са, например, етилендихлорид, изопропанол, пропиленгликол, толуен, керосин, метилнафтален, ксилените и трихлоретилен.
Съставите, предназначени за употреба под формата на водни разтвори или дисперсии, обикновено се доставят във вид на концентрат, съдържащ голямо количество активен ингредиент, като концентратът след това се разрежда с вода преди употреба. Изискването по отношение на концентратите е, обикновено, да издържат на продължително съхранение, след което да е възможно разреждането им с вода до получаване на водни препарати, които остават хомогенни достатъчно дълго време, за да се прилагат с помощта на обичайните съоръжения за пръскане. Концентратите съдържат от 20 до 90 тегл.%, за предпочитане от 20 до 70 тегл.%, активен(вни) ингредиент(и). Разредените препарати, готови за употреба, съдържат раз-лични количества активен(вни) ингредиент(и) в зависимост от преследваната цел; на практика се използват от 0.01 до 10.0 тегл.%, за предпочитане от 0.1 до 2.0 тегл.%, активен(вни) ингоедиент(и).
Една предпочитана форма на концентрат съдържа активният ингредиент във вид на фино смляно вещество, което се диспергира във вода в присъствието на повърхностноактивен агент и на суспендиращ агент. Подходящи суспендиращи агенти са хидрофилни колоиди, като например, поливи-нилпиролидон и натриева карбоксиметилцелулоза, както и растителни смоли, лзтз акациева смола и трагакант. Пред-почитани суспендиращи агенти са тези, които придават тиксотропни свойства и повишават вискозитета на концен-трата. Примери за предпочитани суспендиращи агенти са хидратирани колоидни генерални силикати, такива като монтморилонит, байделит, нонтронит, хекторит, сапонит и сау-корит. Особено се предпочита бентонитът. Други суспен-диращи агенти са
целулозни производни и поливинилалкохол.
Разходната норма на съединенията, съгласно изобретението, ще зависи от редица фактори, като например, избраното конкретно съединение за прилагане, спецификата на растенията, чието развитие следва да се инхибира, избраната
Формулировка за приложение и дали съединението ще се прилага към листата или ще се приема през корените. По принцип, разходната норма е от 0.001 до 20 кг/ха, като се предпочита разходна норма от 0.025 до 10 кг/ха.
Съставите съгласно изобретението могат да съдържат
заедно с едно или повече съединения, съгласно изобретението, допълнително едно или повече съединения, притежаващи био логична активност, които не са обект на изобретението. Или едно друго изпълнение на изобретението се отнася до хербициден състав, съдържащ смес от поне едно хербицидно съединение с формула (I), определена по-горе, и поне един друг хербицид.
Другият хербицид може да бъде всеки хербицид извън формула (I), който в случая има допълнително действие при прилагане на състава.
Примери за такива допълнителни хербициди са:
А. бензо-2,1,3-тиадиазин-4-он-2,2-диоксиди, като бентазон;
Б. хормонални хербициди, по-специално феноксиалканови :ни, такива като МСРА, МСРА-тиоетил, дихлорпроп, 2,4,5-Т, МСРВ, 2,4-D, 2,4-DB, месопроп, трихлопир, клопиралид и техни производни (например, соли, естери и амиди);
В. 1,3-диметилпиразолови производни, като пиразоксифен, пиразолат и бензофенап;
Г. динитрофеноли и техни производни (например, ацетати), такиза като динотерб, диносеб и негов естер, диносеб ацетат;
Д. динитроанилинови хербициди, като динитрамин, трифлуралин, еталфлуролин, пендиметалин, оризалин;
Е. арилкарбамидни хербициди, като диурон, флуметурон, метоксурон, небурон, изопротурон, хлоротолурон, хлорок-сурон, линурон, монолинурон, хлоробромурон, даимурон, метабензтиазурон;
Ж. фенилкарбамоилоксифенилкарбамати, като фенмедифам и десмедифам;
3. 2-фенилпиридазин-З-они, като хлоридазон и норфлуразон;
И. урацилови хербициди, като ленацил, бромацил и тербацил;
И. триазинови хербициди, като атразин, симазин, азипротрин, цианазин, прометрин, диметаметрин, симетрии и тербутрин;
К. фосфоротиоати, като пиперофос, бенсулид и бута-мифос;
Л. тиокарбаматни хербициди, като циклоат, вернолат, молинат, тиобенкарб, бутилат*, ЕРТС*, три-алат, ди-алат, еспрокарб, тиокарбазил, пиридат и димепиперат;
М. 1,2,4-триазин-5-онови хербициди, като метамитрон и метрибузин;
Н. бензоенокисели хербициди, като 2,3,6-ТВА, дикамба и хлорамбен;
О. анилидни хербициди, като претилахлор, бутахлор, алахлср, пропахлор, пропанил, метазахлор, метолахлор, ацето-хлор и ди.метахлор;
П. дихалобензонитрилни хербициди, като дихлобенил, бромоксинил и йоксинил;
Р. халоалканови хербициди, такива като далапон, ТСА и техни соли;
С. дифенилетери, като лактофен, флурогликофен, техни соли или естери, нитрофен, бифенокс, ацифлурофен и негови соли или естери, оксифлуорфен, фомезафен, хлорнитрофен и хлометоксифен;
Т. феноксифеноксипропионати, като диклофоп и негови естери, като метилов естер, флуазифоп и негови естери, халоксифоп и негови естери, хизалофоп и негови естери и феноксапроп и негови естери, като етилов естер;
У. циклохександионови хербициди, като алоксидим и негови
соли, сетоксидим, циклоксидим, тралкоксидим и кле-тодим;
ф. сулфонилкарбамидни хербициди, като хлорсулфурон, сулфометурон, метсулфурон и негови естери; бензсулфурон и негови естери, като DPX-M6313, хлоримурон, и негови естери, като етилов естер, пиримисулфурон и негови естери, като метилов естер, естери на 2-[3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-три-азинзил)-3-метилуреидосулфонил]бензоена киселина, като ме-тилов естер (DPX-LS-300) и пиразосулфурон;
X. имидазолидинонови хербициди, като имазахин, имазаметабенз, имазапир и негови изопропиламониеви соли, имазетапир;
Ц. ариланилидни хербициди, като флампроп и негови естер/, беязоилпроп-етил, дифлуфеникан;
Ч. аминокиселини, като глифозат и глуфозинат, както и техни соли и естери, сулфозат и биалафос;
Ш. органоарсениеви хербициди, като мононатриев метанарсонат (MSMA);
Щ. амидни производни, като напропамид, пропизамид, карбетамид, тебутам, бромобутид, изоксабен, напроанилид и напталам;
АА. други хербициди, включително етофумезат, цин метилин, дифензокуат и негови соли, като метилеулфат, кломазон, оксадиазон, бромофеноксим, барбан, тридифан, флу рохлоридон, хинхлорак, мефанацет и трикетонови хербициди, като сулкотрион;
ББ. Примери за полезни контактни^ербициди са: бипиридилиеви хербициди, като тези, в които активната част е паракуат и тези, в които активната част е дикуат;
* Тези съединения, за предпочитане, се използват заедно с
антидот, като дихлормид.
Изобретението се илюстрира със следващите примери. (Получаването на междинните съединения е описано в отделни примери). Съкращенията, използвани в примерите, имат следните значения:
ЯМР спектър: спектър от ядрено магнитен резонанс, регистриран при 270 или 400 Mhz. ( Това се отнася за спектър на протонен магнитен резонанс, ако не е казано друго). Следните съкращения са използвани за означаване на мултиплетността на пиковете в ядрено магнитните спектри: s (синглет); d (дублет); t (триплет); q (квартет); quin (квинтет); m (мултиплет); br (широк).
ИЧ спектър: инфрачервен абсорбционен спектър.
МС: масспектър.
ГХ: газова хроматография; ТСХ: тънкослойна хроматография
т.т.: точка на топене т.к.: точка на кипене
Пример 1 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3,4-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолид и н о н
Етап 1 Получаване на 3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 3,4-дихлоранилин (10.00 д) в толуен (120 ml) се обработва с тиогликолова киселина (5.68 д), при разбъркване. След 10 минути се прибавят последователно на капки 37%-ен воден формалдехид (4.75 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След 4 часа, сместа се охлажда, екстрахира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml). Уталва се бяло твърдо вещество, което се филтрува, суши се и се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 5.70 д, т.т. 151-152°С.
'Н ЯМР (CDCI3): 53.71 (2Н, S), 4.79 (2Н, s), 7.37 (1Н, dd), 7.47 ('.Η. d), 7.64 (1Н, d).
Етап 2 Получаване на 3-(3,4-дихлор)фенил-5-хидрокси-4тиазолидинон
Разтвор на 3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен в етап 1 по-горе) (4.50 д) в дихлорметан (130 ml) се охлажда на ледена баня при разбъркване. Струя от азот се пуска да барботира през разтвора, след което се прибавя на капки разтвор на сулфурилхлорид (2.47 g) в дихлорметан (5 ml). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и продължава да се разбърква още 2 часа, като се поддържа притокът на азот. Разтворът се изпарява при понижено налягане, при което остава твърд остатък, който след стриване с хексан, се разтваря в тетрахидрофуран (50 ml). Разтворът се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и сместа се разбърква интензивно в продължение на 2 часа. Органичният слой се отделя, разрежда се с етилацетат (50 ml), промива се с луга (солен разтвор) (50 ml), след което се суши с магнезиев сул-фат. След изпарение на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се хроматографира върху силикагел, елуира се със смеси хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, която се втвър-дява при стоене, добив 3.40 д.
1 (CDCI3): 64.78 (1Н, d), 5.06 (1Н, d), 5.58 (1H,d), 6.98 (1Н, d), 7.40-7.50 (2Н, m), 7.80 (1Н, d).
Пример 2 за получаване на междинно съединение Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 3-трифлуорметиланилин (43.50 д) в толуен (275 ml) се обработва с тиогликолова киселина (24.90 д) при разбъркване., След 10 мин, към разтвора се прибавят последователно на капки 37%-ен воден формалдехид (20.8 ml) и ртолуенсулфонова киселина (30 mg). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След
9Ί като се съберат 23.5 ml вода, сместа се охлажда, екстрахира се с ; <с!*тен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение при понижено налягане се получава жълто масло, от което след стриване с хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 44.50 д, т.т. 59-60°С 1 Н ЯМР (CDCI3): δ3.76 (2Н, s), 4.85 (2Н, s), 7.47-7.58 (2Н, т), 7.63-7.76 (2Н, т)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Разтвор на 3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в етап 1, по-горе) (10.00 д) в дихлорметан (150 ml) се охлажда на ледена баня при разбъркване. Азотен поток се пуска да барботира през разтвора и се прибавя на капки раз-твор на сулфурилхлорид (5.47 д) в дихлорметан (5 ml). Раз-творът се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 1 час, като се поддържа при-токът от азот. Разтворът се изпарява при понижено налягане, като се получава твърд остатък. Този продукт се използва директно в следващите реакции.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.72 (1Н, d), 5.24 (1 H,d), 5.77 (1Н, s), 7.50-
7.51 (2Н, m), 7.70-7.82 (2Н, m).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенйл-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хлор-3-(3-трифлуорметилфенил)фенил-4тиазолидинон (получен в етап 2, по-горе) в тетрахидрофуран (100 т!) се прибавя, при разбъркване, воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и сместа се разбърква интензивно 3 часа.
Органичният слой се отделя, разрежда се с етилацетат (50 ml), промива се с . уга (50 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се стрива с хексан и се получава жълтеникавокафяво твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат/хексан, за да даде съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 7.08 д, т.т. 87-88°С.
•н ЯМР (CDCI3): 04.70 (1Н, d), 5.00 (1Н, широк s), 5.05 (1Н, d), 5.74 (1Н, s). 7.48-7.59 (2Н, т), 7.64-7.76 (2Н, т) ©
Пример 3 за получаване на междинно съединение Получаване на 3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на процедурата, описана в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3,5-бис(трифлуорметил)анилин (10.42 д), тиогликолова киселина (4.10 д), 37%-ен воден разтвор ® на формалдехид (4.1 ml) и толуен (100 ml), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добиз 10.80 д, т.т. 49-51°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.78 (2Н, S), 4.90 (2Н, s), 7.73 (1Н, s), 8.00 (2Н, s).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на описания в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен както в стоп 1 по-горе) (9.00 g), сулфурилхлорид (3.86 g) и ди-хлорметан (25 го';. Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3,5-бис(трифлуорметнл)рфенил-4-тиазолидинон
Работи се по процедура, подобна на тази, описана в пример 2, етап 3, по-горе, но се използва 5-хлор-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен, както е описано в етап 2, по-горе), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 7.10 д, т.т. 138-139°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 54.41 (1Н, d), 5.16 (1Н, d), 5.65 (1Н, d), 6.42 (1 Н, d), 7.73 (1Н, S), 8.08 (1Н, s).
Пример 4 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 5-хлор-3-(4-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, аналогичен на списания в пример 2, етап 2 по-горе, но като се използват 3-(4трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (0.78 д), сулфурилхлорид (0.25 ml) и дихлорметан (5 ml). Този продукт се използва директно в етап 2.
Етап 2 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-трифлуорметил)фен и л - 4 - т и а з о л и д и н о н
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но се използва 5-хлор-3-(4-трифлуорметил)100 < з.нил-4-тиазолидинон (получен както в етап 1 по-горе) и полу- < з: зят суров продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране с диетилетер, се получава съединението от загла-вието въз зид на бяло твърдо вещество, добив 0.22 д, т.т. 100-101°С.
Ц ЯМР (CDCI3): δ4.47 (1Н, широк s), 4.73 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.62-7.73 (4H, m).
Пример 5 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон ©
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3-хлоранилин (30.10 д), тиогликолова киселина (21.7 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (18.3 ml), толуен (350 ml) и р-толуенсулфонова киселина (30 mg), суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава бледожълто твърдо вещество, добив 36.80 , т.т. 79°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 03.72 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.22 (1Н, т), 7.28-
7.40 (2Н, т), 7.50 (1Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но се използват 3-(3хлор)фенил-4-тиазолидинон (получен както в етап 1 по-го-ре) (34.70 д), сулфурилхлорид (13.20 ml) и дихлорметан (150 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазоЛ71ДИНОН
101
ΓΊο начин, подобен на този, описан в пример 2, етап 3, погсро. но като се използват 5-хлор-3-(3-хлор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (150 mi) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (150 ml) и след пречистване на суровия продукт чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието, добив 19.90 , т.т. 112-114°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.64 (1Н, d), 5.00 (1Н, d), 5.39(1Н, широк s), 5.75 (1 Н, s), 7.20-7.38 (ЗН, т), 7.50 (1Н, s)
Пример 6 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3,5-дихлоранилин (28.70 д), тиогликолова киселина (16.30 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (13.7 ml), толуен (350 ml) и р-толуенсулфонова киселина (30 mg) и след прекристализация на суровия продукт от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 28.70 д.
'Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, s), 4.78 (2Н, s), 7.21 (1Н, t), 7.45 (2Н, d).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на описания в пример 2,, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(3,5дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 1, по-горе)
102 (25.30 g), сулфурилхлорид (9.2 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(3,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (125 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (125 ml), като суровият продукт се стрива с диетилетер и се получава съединението от заглавието, добив 16.70 д, т.т. 107-111°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 04.61 (1Н, d), 4.98(1 Н, d), 5.19 (1Н, широк s), 5.71 (1Н, s), 7.21 (1Н, т), 7.42 (2Н, т)
Пример 7 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4-тиазолиКато се работи аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват З-хлор-4-флуоранилин (19.46 д), тиогликолова киселина (12.50 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (10.5 mi)n толуен (150 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер/хексан, се получава бледожълто твърдо вещество, добив 22.30 д, т.т. 95-97°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.72 (2Н, s), 4.78 (2Н, s), 7.18 (1Н, m), 7.31 (IH. m). 7.55 (1H, m)
103
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(3хлор-4-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 1 по-горе) (20.00 д), сулфурилхлорид (11.2 ml) и дихлорметан (100 т’). Този продукт се използва директно в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.63 (1Н, d), 5.27 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.21 (1Н, т), 7.37 (1Н, т), 7.61 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси4-тиазслидинон
По начин, подобен на този, описан в пример 2, етап 3, погоре, но като се използват 5-хлор-3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 mi) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и полученият суров продукт се пречисти чрез хроматография върху силикагел, елуиране с етилаце-тат/хексан, след което се стрива с тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 12.50 д, т.т. 118-121°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.63 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк s), 4.95 (1Н, с). 5.73 (1 Н, s). 7.19 (1Н, т), 7.33 (1Н, т), 7.58 (1Н,т).
Пример 8 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(2-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон , *
Етап 1 Получаване на 3-(2-хлор)фенил-4-тиазолидинон
104
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се •зползват 2-хлоранилин (12.75 д), тиогликолова киселина (9.2 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.8 ml) и толуен (100 ml) и полученият суров продукт се пречисти със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от за-главието във в/д на бяло твърдо вещество, добив 5.70 д, т.т. 62-63°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, S), 4.69 (2Н, s), 7.28-7.40 (ЗН, т), 7.49(1 Н, т)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-хлор)фенил-4-тиазолидиН 0 н
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2-хлор)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (5.20 д), сулфурилхлорид (2.0 ml) и дихлорметан (50 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2-хлор)фенил-4тйазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (25 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от толуен, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.80 д, т.т. 117- -4 Г\ Ο Т . ΐ и L·.
1H ЯМР (CDCI3): δ4.58 (1Н, d), 4.83 (1 Η, d), 5.05 (1Η, s), 7.30-
7.41 (ЗН, m), 7.52 (1H, m).
105
Lпример 9 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метокси)фенил-4-тиазоли-
Етап 1 Получаване на 3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1 по-горе, но се използват 4-метоксианилин (8.43 д), тиогликолова киселина (6.30 д). 37%-ен воден разтвор на формалдехид (5.3 ml) и толуен (100 mi), полученият суров продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на жълто твърдо вещество, добив 7.00 д, т.т. 95-97°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.72 (2Н, s), 3.80 (ЗН, s), 4.77 (2Н, s), 6.906.96 (2Н, m), 7.23-7.33 (2Н, m).
Етап
Получаване на 5-хлор-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се описан в получава по метод, подобен на този, 2, но като се използват 3-(4-меток(получен съгласно етап 1, по-горе) пример 2, етап си)фенил-4-тиазолидинон (6.20 д), сулфурилхлорид (2.41 ml) и дихлорметан (50 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, но се използват б-хлор-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2 по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (60 ml), полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране с
106 етклацетат/хексан, след което се прекристализира от толуен, за да се получи съединението от заглавието във вид на жълтокафяво твърдо вещество, добив 3.20 д, т.т. 126-128°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 83.81 (ЗН, s), 4.63 (1Н, d), 4.87 (1Н, d), 4.94 (1 Н, d), 5.75 (1Н, d), 6.89-6.97 (2Н, т), 7.28-7.36 (2Н, т).
Пример 10 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
По метода, описан в пример 2, етап 1, но като се изпол-зват
2,3-дихлоранилин (10.00 д), тиогликолова киселина (5.68 д), 37%ен воден разтвор на формалдехид (4.75 ml), толуен (120 ml) и ртолуенсулфонова киселина (10 mg) и полученият суров продукт се стрие с диетилетер/хексан, се получава горното съединение във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.43 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 83.73 (2Н, s), 4.67 (2Н, s), 7.15-7.32 (2Н, т),
7.51 (1Н, т)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (1.20 д), сулфурилхлорид (0.65 д) и дихлорметан (20 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-ти азолидинон
107
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, но се използ-ват 5-?:лср-3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съг-ласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, при което се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.66 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.52 (1Н, d), 4.85 (1Н, d), 5.60 (1Н, d), 6.99 (ΓΗ, d), 7.30-7.40 (2Н, m), 7.55 (1Н, m).
Пример 11 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метил)фенил-4-тиазолиди нон
Етап 1 Получаване на 3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон Като се работи аналогично на метода, описан в пример 1,
етап 1, но като се използват 4-метиланилин (14.30 д), тиогликолова киселина (12.30 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (10.4 ml) и толуен (150 ml), се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 138-14ГС.
ЯМР (CDCI3): 52.34 (ЗН, S), 3.72 (2Н, s), 4.79 (2Н, S), 7.15-
7.32 (4Н, т)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидияон !
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап по-горе 1) (9.00 д), сулфурилхлорид (3.8 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
108
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи по метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но като се използват 5-хлор-3-(4метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (75 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и суровият продукт се прекрис-тализира от толуен, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 5.00 д, т.т. 137-138°С.
1Н (CDCI3): 52.37 (ЗН, s), 4.60 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 5.71 (2Н, s + широк s), 7.12-7.31 (4Н, т)
Пример 12 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се прилага метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 4-хлоранилин (14.50 д), тиогликолова киселина (10.50 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (8.9 ml) и толуен (150 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 17.60 д, т.т. 96-98°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, s), 4.79 (2Н, s), 7.32-7.43 (4Н, т).
ьтап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-хлор)фенил-4-тиазолидинон ί ова съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(4
109 хлср)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) («5.00 д), сулфурилхлорид (5.7 ml) и дихлорметан (150 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и су-ровият продукт се прекристализира от толуен, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 9.80 д, т.т. 118-120°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.62 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.05 (1Н, широк S), 5.72 (1Н, s), 7.33-7.45 (4Н, т)
Пример 13 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 2,5-дихлоранилин (10.00 mg), тиогликолова киселина (5.68 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.75 ml), толуен (120 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg), след стриване с диетилетер/хексан на получения суров продукт, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.78 g 1Н ЯМР (CDCI3): 63.71 (2Н, S), 4.66 (2Н, s), 7.29-7.46 (ЗН, т)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазо лидинон
110
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан з пример 2. етап 2, по-горе, но като се използват 3-(2,5дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.68 д), сулфурилхлорид (0.37 д) и дихлорметан (15 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (20 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и след стриване на суровия продукт с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на жълто-кафяво твърдо вещество, добив 0.36 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.55 (1Н, d), 4.87 (1Н, d), 5.68 (1Н, d), 6.31 (1Н, d), 7.25-7.46 (ЗН, т)
Пример 14 за получаване на междинно съединение
Получаване на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон
Етап 1: Получаване на М-(3-трифлуорметил)фенилхидроксиламин. Това е описано в пример 50 за получаване на междинно съединение.
Етап 2: Получаване на 4-бром-2-(3-трифлуорметил)фенил-3изоксазолидинон
Към охладен до 0°С разтвор на 2,3-дибромпропионил-хлорид (6.63 д) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки и при
Ill ене;-ично разбъркване разтвор на 1\1(3-три-флуорметил)фен.'... зроксиламин (4.69 д) и триетиламин (2.49 д) в сух тетрах срофуран (5 ml), в продължение на 30 минути. Сместа се с-стеея да се затопли бавно до стайна температура и престоява едн? нощ, след което се филтрува през Hyflo Supercel и фил*оатът се разбърква интензивно с воден разтвор на натриев карбонат (2 ml, наситен) в продължение на 2 часа. Сместа се оставя да престои една нощ, разрежда се с етилацетат, промива се с луга (силно концентриран солен разтвор), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се изпслзват като елуанти ди-хлорматен-хексан (3:1) и след това дих/орметан, при което се получава съединението от заглавието (2.8- д) във вид на масло.
1 Н ЯМР (CDCI3): 64.6 (1Н, dd), 4.75 (1Н, dd), 4.8 (1Н, dd), 7.4 (2Н, ги), 7.9 (2Н, т).
M/S: 309, (М + , Вг = 79).
Етап 3: Получаване на 4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-3изоксазолидинон
Смес от 4-бром-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинсн (0.28 д) и натриев йодид (0.36 д) в ацетон (10 ml) се разбърква на тъмно в продължение на 20 часа при стайна тем~=ратура. Тази смес, след това, се филтрува през Hyflo Supe'-cel и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разгаря в етилацетат, промива се с вода и луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като дава съединението от заглавието (0.28 д) във вид на бле-дожълто масло, което е установено, че е по същество чисто, с ГХ.
112 1Н ЯМР (CDCI3): δ4.6 (1Н, dd), 4.75 (1Η, dd), 4.95 (1Н, dd), 7.5 (2Н, m), 8.0 (2Н, m)
M/S: 357 (M + )
Етап 4: Получаване на 2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон
Разтвор на 4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон (0.20 д), трибутилкалаен хидрид (0.16 д) и а,а‘азоизобутиронитрил (0.01 д) в толуен (10 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Допълнително количество инициатор (0.0i g) се добавя и нагряването продължава още един час. Сместа се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се използват като елуанти хексан и след това етилацетат/хексан (1:3). Получава се съединението от заглавието (0.09 д) във вид на бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.05 (2Н, t), 4.6 (2Н, t),7.5 (2Н, т), 8.0 (2Н, т)
M/S: 231 (М + )
Този продукт може да се получи по-удобно чрез директно взаимодействие на арилхидроксиламин с 3-бромпропионил-хлорид. Тъй като пречистването е твърде продължително, то директно в етап 5 може да се използва отчасти пречистен продукт.
Разтвор на М-(3-трифлуорметил)фенилхидроксиламин (0.50 д) и триетиламин (0.59 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, към разтвор на 3-бромпропионилхлорид (0.48 д) в сух тетрахидрофуран (20 ml), охладен до 0 °C. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на два часа , оставя се да се затопли до стайна температура, раз
113 режда се с етилацетат и се промива първоначално с воден рас’.зср на натриев карбонат и след това с луга. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, изпарява се при понижено наля-гане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (1:3), при което се получава бле-дожълто маело (0.22 д). Това масло съдържа приблизително 30% от съединението от заглавието (установено чрез 1Н ЯМР) и примеси.
Етап 5: Получаване на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон
Към разтвор на чист 2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон (0.06 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя бавно литиев бис(триметилсилил)амид (0.29 ml, 1М разтвор в тетрахидрофуран), при разбъркване като температурата се поддържа под -75°С. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при температура -78° С, оставя се да се затопли до -25 °C, охлажда се повторно до -78° С, след което се обработва с N(4-толуенсулфонил)-3-фенилоксазиридин (0.08 д, получен как-то е описано в J. Org. Chem., 1988, 53. 2087). Тази смес се разбърква при -78°С още един час, затопля се до стайна температура, излива се върху наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, елуанти хексан/етилацетат (3:1) и след това етилацетат, като се получава бледожълто твърдо вещество (0.05 д), съдържащо смес от съединението от заглавието и толуен рсулфонамид. Този продукт може да се използва директно за карбамоилиране, а третичният бутилкарбамат лесно се отделя от толуен р-сулфонамида.
114
Ή ЯМР (CDCI3): съединението от заглавието има сигнали само: 54.0 (1Н, s), 4.35 (1Н, t), 4.95 (1Н, t), 7.5 (2Н, m), 7.95 (2Н, m)
ГХ/МС: М+ 247.
Пример 15 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 2-флуор-5-трифлуорметиланилин (10.20 д), тиогликолова киселина (5.80 д)<, 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.8 ml) и толуен (100 ml), полученият суров продукт се дестилира по Kugelrohr при понижено налягане, при което, се получава съединението от заглавието във вид на безцветно масло, което кристализира при стоене, добив 2.80 д, т.т. 40-43 °C.
’Н ЯМР (CDCI3): 53.71 (2Н, S), 4.74 (2Н, s), 7.30 (1Н, т), 7.587.70 (2Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2-флуор-5трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.80 д), сулфурилхлорид (0.85 ml) и дихлорметан (25 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
115
Етап 3 Получаване на 3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-5хидрс.кси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.10 д, т.т. 145-147 °C.
ф 1Н ЯМР (CDCI3): 54.69 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.64 (1Н, d), 6.85 <1 Н, а), 7.28-7.38 (1Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.75 (1Н, т).
Пример 16 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3-хлор-4-метил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор-4-метил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват З-хлор-4-метилфениланилин (14.15 д), тиогликолова 9 киселина (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.8 ml) и толуен (120 ml), като суровият продукт се стрива с диетилетер/хексан, след което се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава съединението от заглавието във вид на кристали, добив 10.50 д, т.т. 90-91 °C.
Ή ЯМР (CDCI3): 52.32 (ЗН, s), 3.71 (2Н, s), 4.76 (2Н, s), 7.25 (2Н, s), 7.47 (1Н, S).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4-тиазолидинон
116
Това съединение се получава аналогично на метода, описан □ пример 2, етап 2, по-горе, но се използват 3-(3-хлор-4метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (8.80 д), сулфурилхлорид (3.13 ml) и дихлорметан (50ml. Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор-4-метил)фенил-5-хидрокси4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и су-ровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество , добив 6.20 д, т.т. 91-93 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): δ2.33 (ЗН, s), 4.61 (1Н, d), 4.97 (1Н, d), 5.39 (1Н, s), 5.73 (1Н ,s), 7.23 (2Н, s), 7.46 (1Н, S).
Пример 17 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на З-фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, но се използват анилин (4.65 д), тиогликолова киселина (4.60 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.5 ml), толуен (100 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg). Полученият суров продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография (елуиране с хлороформ), следвана от прекристализация от хлороформ/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на безцветни игли,добив 0.38 д.
117 1Н ЯМР (CDCI3): 53.73 (2Н, т), 4.81 (2Н, т), 7.25 (1Н, т),
7.37-7.47 (4Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на описания в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.38 д), сулфурилхлорид (0.29 д) и дихлорметан (5 ml). Този продукт се „ зползва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (10 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 ml), при което се получава съединението от заглавието във вид на мазно твърдо вещество, добив 0.24 д.
’Н ЯМР (CDCI3): 54.52 (1Н, d), 4.89 (1Н, d), 5.65 (1Н, d), 5.76 (1Н, широк s), 7.19 (1Н, т), 7.25-7.34 (4Н, т)
Пример 18 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 1, но се използват 4-флуор-З-трифлуорметиланилин (17.90 д), тиогликолова киселина (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.7 ml) и толуен (110 ml) и суровият продукт се
118 стрива с диетилетер/хексан, се получава съединението от заглгзието зъз вид на бяло твърдо вещество 16.00 д, т.т. 83-85°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.73 (2Н, S), 4.80 (2Н, s), 7.25 (1Н. т), 7.647.72 (2Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но се използват 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, погоре) (14.00 д), сулфурилхлорид (4.3 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва направо в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): δ4.68 (1Н, d), 5.21 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 7.29 (1Н. т), 7.69-7.78 (2Н, т).
Етап 3 Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml), след прекристализация на получения суров продукт от хло-роформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 12.00 д, т.т. 118-121 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.40 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d),5.75 (1 Н, d), 7.28 (1Н, т), 7.67-7.77 (2Н, т).
Пример 19 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-хидрок-си4-тиазолидинон
119
Етап 1 Получаване на 3-пентафлуорсулфаниланилин
Към разтвор на 3-пентафлуорсулфанилнитробензен (2.65 д) в смзс от изопропанол (27 ml), вода (6 ml) и концентрирана солна киселина (0.3 ml) се прибавя, при разбъркване, редуци-ран железен прах (8.60 д).Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и се оставя да се охлади малко, преди да се филтрува през Hyflo. Hyflo филтърът се промива с допълнително количество изопропанол и събра-ните филтрати се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в малко диетилетер и разтворът се обработва с твърд натриев хидрогенкарбонат, след което се суши над маг-незиев сулфат. След филтруване, за да се отстранят неор-ганичните вещества, разтворът се изпарява при понижено налягане и масленият остатък се дестилира с апарат на Kugelrohr. Съединението от заглавието се събира във вид на безцветно масло, т.к. 110 °C при 12 mmHg, което кристализира при стоене, добив 1.90 д, т.т. 32-35 °C.
Етап 2 Получаване на 3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-4тиазолидинон
Като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват пентафлуорсулфаниланилин (получен съгласно етап 1, по-горе) (1.90 д), тиогликолова киселина (0.80 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (0.7 ml), толуен (20 ml) и р-толуенсулфонова киселина (2 mg). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.45 д, т.т. 43-50 °C.
120 1Н ЯМР (CDCI3): 53.75 (2Н, s), 4.84 (2Н, s), 7.52 (1Н, m), 7.607.Ξ9 (2Н, m), 7.89 (1Н, m).
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 2, по-горе, но се използват 3-(3пентафлуорсулфанил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно
етап 2, по-горе) (1.14 д), сулфурилхлорид (0.3 ml) и дихлорметан (10 ml). Този продукт се използва директно в етап 4.
Етап 4 Получаване на 3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе), тетрахидрофуран (20 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 ml) и суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, след което се прекристализира от тетрахлорметан/хексан, за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив
1.19 д, т.т. 122-124°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 54.70 (1Н, d), 4.92 (1Н, s), 5.03 (1Н, d), 5.73 (1 Н, s), 7.51 (1Н, т), 7.57-7.68 (2Н, т), 7.89 (1Н, т).
Пример 20 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
121
Етап 1 Получаване на 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се използват 2-флуор-З-трифлуорметиланилин (Ю.ООд), тиогликолова киселина (5.14 д),37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.30 mi), толуен (110 ml) и р-толуенсулфонова киселина и суровият продукт се дестилира на Kugelrohr при понижено налягане, се получава съединението от заглавието във вид на прозрачно твърдо вещество, добив 10.60 д.
ф 1Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, s), 4.77 (2Н, s), 7.32 (1Н, т), 7.557.63 (2Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 2, но се използват 3-(2-флуор-3-
трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (9.00 д), сулфурилхлорид (4.59 д) и дихлорметан (120 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (100 mi) и Наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 4.40 д.
*
122 1Н ЯМР (CDCI3): 64.58 (1Н, d), 5.00 (1Н, d), 5.63 (1Н, d), 6.86 (1Н, d), 7.32 (1Н, т), 7.57-7.70 (2Н, т).
Пример 21 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Разтвор на бензалдехид (5.0 ml) и 3-трифлуорметиланилин (6.14 ml) в толуен (100 ml) се нагрява под обратен хладник, при разбъркване и водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След 1 час се прибавя тиогликолова киселина (4.53 д) и нагряването продължава още 1 час. Анализ с газова хроматография показ-ва, че реакцията е протекла само 50%. Добавят се на порции малки количества тиогликолова киселина и нагряването про-дължава докато газовата хроматография не покаже, че ре-акцията е протекла 99%. Разтворът се охлажда и се изпарява при пони,жено налягане. Масленият остатък се разтваря в диетилетер, промива се добре с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с луга и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение на разтворителя при понижено налягане, остава жълто масло, което се пречиства чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава безцветно масло, което кристализира при стоене. След стриване с хексан се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 6.90 д, т.т. 53-55°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.86 (1Н, d), 3.98 (1Н, d), 6.10 (1Н, s), 7.207.31 (5Н, т), 7.32-7.40 (1Н, т).
123
Етап 2 Получаване на 5-хидрокси-2-фенил-3-(3-трифлуорм е т и л) ф е н и л - 4 - т и а з о л и д и н о н
Следва се процедурата, описана в пример 1, етап 2, но се използват 2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.50 д), сулфурилхлорид (0.88 mi), дихлорметан (25 ml) и след това тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Следва пречистване чрез силикагелна хроматография, елуи-ране с етилацетат/хексан, като суровият продукт се получава като смес J от диастереомери, добив 0.036 д.
Ή ЯМР (CDCI3): интералиа 65.91 (1Н, s), 5.95 (1Н, s), 6.01 (1 н, s), 6.32 (1Н, S)
Пример 22 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи по метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 1, но се използват 4-хлор-З-трифлуорметиланилин (19.60 д), тиогликолова киселина, (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.80 ml) и толуен (100 ml) и сурозият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като твърдо вещество, добив 14.80 д, т.т. 94-95°С.
‘Н ЯМР (CDCI3): 63.72 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.51 (1Н, d), 7.65 (IH, dd), 7.80 (1Н, d).
124
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 2, но се използват 3-(4-хлор-3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (12.00 д), сулфурилхлорид (3.50 ml) и дихлорметан (50 rni). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-5@ хидрокси-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (250 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество, добив 8.10 д, т.т. 148151°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.63 (1Н, d), 5.08 (1Н, d), 5.64 (1Н, d), 6.62 • (1Н, d), 7.52 (1Н, d), 7.69 (1Н, dd), 7.90 (1Н, d).
пример 23 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се използват 3-трифлуорметиланилин (16.10 д), тиомлечна кисе-лина (10.60 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.50 ml), толуен
125 (150 ml) и р-толуенсулфонова киселина (20 mg) и су-ровият продукт се дестилира при понижено налягане на Kugelrohr, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто масло, добив 20.10 д.
'Н ЯМР (CDCI3): 51.63 (ЗН, d), 3.98 (1Н, q), 4.70 (1Н, d), 4.86 (1 Н, d), 7.45-7.58 (2Н, d), 7.68-7.79 (2Н, d).
Етап 2 Получаване на 5-хидрокси-5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.61 д) в дихлорметан (65 ml) се охлажда на ледена баня, при разбъркване. През разтвора се пуска да барботира поток от азот, след което се добавя на капки разтвор на сулфурилхлорид (0.89 ml). Раз-творът се разбърква още 1.5 часа, като се поддържа притокът на азот. Добавя се вода (10 ml) и сместа се разбърква интензивно 10 минути. Органичната фаза се отделя, промива се с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при по-нижено налягане, като остава жълто масло (3.33 д). 1.63 д от това масло се пречистват чрез силикагелна хроматография, елуиране със смес от хлороформ и метанол, при което се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто масло, което кристализира при престояване, добив 1.18 д, т.т. 98-101°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.85 (ЗН, s), 4.10 (1Н, s), 4.61 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 7.45-7.55 (2Н, т), 7.65-7.79 (2Н, т).
Пример 24 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон
126
Етап 1 Получаване на 8-(2-метоксифениламино)метилтиогликолова киселина
Разтвор на орто-анизидин (18.00 д) и тиогликолова киселина (13.40 д) в етанол (50 ml) се обработва, при разбъркване, с 37%-ен воден разтвор на формалдехид (11.4 ml) и полученият разтвор се разбърква още 5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира с дихлорметан. Дихлорметановите екстракти се промиват с 2М солна киселина (2x50ml) и вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава безцветно масло (13.70 д). Това масло съдържа суро-вият продукт и се използва без изолиране в следващия етап.
Етап 2 Получаване на 3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на триетиламин (8.40 ml) в дихлорметан (50 ml) се охлажда до 5°С, при разбъркване, след което се добавят последователно тионилхлорид (4.40 ml) (на капки) и разтвор на непречистена (сурова) 8-(2-метоксифениламино)метилтиогликолова киселина (получена съгласно етап 1, по-горе) (13.70 д) в дихлорметан (50 ml). Сместа се разбърква още 2 часа и се оставя да престои 18 часа. Добавя се допълнително количество триетиламин (8.40 ml) и сместа се разбърква още 5 часа. Добавя се вода, след което сместа се филтрува през Hyflo. филтратът се събира и органичният слой се отделя, промива се с луга и се суши над магнезиев сулфат. Разтворът се изпарява при понижено налягане, като остава кафява смола, която се пречиства чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан и се получава продуктът като смола, добив 0.73 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 83.72 (2Н, s), 3.85 (ЗН, S), 4.67 (2Н, s), 6.947.02 (2Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.33 (1Н, т).
127
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.73 д) в дихлорметан (20 ml) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, под азотна атмосфера, след което се прибавя на капки сулфурилхлорид (0.28 ml). Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна темпе( ί ратура. Разтворът се изпарява при понижено налягане като остава червено масло, което се разтваря в тетрахидрофуран (10
I ml) и се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (20 ml). Сместа се разбърква интензивно 30 минути и се екстрахира с дихлорметан (2x50 ml). Събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава твърд ос-татък. След хроматографиране със силикагел, елуиране с хексан/етилацетат, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.29 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.82 (ЗН, s), 4.18 (1Н, широк d), 4.60 (1Н, d), 4.80 (1Н, dd), 5.73 (1Н, d), 6.94-7.04 (2Н, т), 7.25 (1Н, т), 7.34 (1Н, т).
Пример 25 за получаване на междинно съединение Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
Смес от 3-нитроанилин (6.575 д) и толуен (100 ml) се обработва, при разбъркване, с тиогликолова киселина (3.48 ml) под азотна атмосфера. След 15 мин, тази суспензия се обра
128 ботва с 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.05 ml),на капки, което води до слабо екзотермична реакция (началната температура се повишава до 30°С). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник и водата се улавя от апарат на Дийн-Старк. След 3 часа, сместа се охлажда и се оставя да престои при стайна температура една нощ, като между-временно се отделят малко кристали и тъмно масло от реакционната смес. Толуенът се отдекантира и остатъкът се разтваря в етилацетат. Събраните органични вещества се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (х2) и с луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и раз-творителят се отделя при понижено налягане, като се получава оранжево-кафяво твърдо вещество (3.781 д). Последното се прекристализира от толуен и се получават оранжево-кафяви кристали, добив 1.921 д, т.т. 142°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.77 (2Н, s), 4.90 (2Н, s), 7.60 (1Н, t), 7.95 (1 Η, dd), 8.10 (1Η, dd), 8.31 (1Н, t).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.626 д) в дихлорметан (50 ml) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, след което се добавя сулфурилхлорид (1.74 д). Реакционната смес придобива кафяв цвят и след 15 минути, тънкослойна хроматография показва отсъствие на изходно вещество. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и продуктът се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
129
5-хлор-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се суспендира в (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (60 ml) и суспензията се разбърква интензивно в продължение на една нощ при стайна температура. По-голямата част от тетрахидрофурана се отделя при понижено налягане и се добавят етилацетат и вода. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните органични вещества се сушат над натриев сулфат, а разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава оранжево твърдо вещество (2.265 д). Последното се пречиства върху ι ί силикагел, като се използва етилацетат/хексан (45-55% етилацетат) като елуант и се получава съединението от заглавието като твърдо вещество, добив 1.837 д, т.т. 129-131°С.
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 54.72 (1Н, d), 5.15 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.96 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 8.45 (1H, t)·
Пример 26 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
3-аминобензонитрил (прекристализиран от етилацетат/хексан) (4.6 д), етанол (15 ml) и тиогликолова киселина (2.71 ml) се разбъркват заедно при стайна температура в про-дължение на 30 минути. След това се добавя 37%-ен воден разтвор на формалдехид (3.16 ml), който предизвиква слабо екзотермична реакция. Получава се твърда утайка и раз-бъркването продължава една нощ. Добавя се вода, с която се образува
130 емулсия и последната се екстрахира с етилацетат трикратно. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сул-фат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава остатък (9 д), който се разтваря в дихлорметан (150 ml). Към този разтвор се добавя тионилхлорид (2.85 ml), а след 45 минути и триетиламин (5.43 ml), при охлаждане с ледена баня. Започва димене и след 1 час реакционната смес се излива върху лед. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Органич-ният слой се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава тъмно масло (6.4 д), което се хроматографира върху силициев диок-сид, елуиране с етилацетат/хексан. Съединението от загла-вието се получава във вид на жълто твърдо вещество, добив 2.3 g и има:
1Н ЯМР (CDCI3): 53.75 (2Н, s), 4.84 (2Н, s), 7.51 (2Н, m), 7.75 (1Н, m), 7.84 (1Н, s).
MS: m/e 204 (M + ) l (
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 25, етап 2, и като се използват дихлорметан (21 ml) и сулфурилхлорид (0.762 ml). Този продукт се използва непосредствено в етап 3.
1Н RMP,(CDCI3): 54.71 (1Н, d), 5.23 (1Н, d), 5.78 (1Н, s), 7.59 (2Н, т), 7.82 (1Н, т), 7.89 (1Н, s).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
131
5-хлорЗ-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и като се използват тетрахидрофуран (6 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.73 д) се пречиства върху силикагел, като се използва като елуант етилацетат/хексан (2:3). Съединението от заглавието (1.627 д) има:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 64.67 (1Н, d), 5.12 (1H, d), 5.62 (1 Η, d), 6.88 (1H, d), 7.54 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.97 (1H, широк s).
MS: m/e 220 (M+)
Пример 27 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон
3-флуоранилин (9.344 д) се превръща в съединението от
заглавието, като се използват толуен (180 ml), тиогликолова киселина (5.85 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид(6.83 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Бистрият толуенов слой се отдекантира от утаеното тъмно мас-ло и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Ор-ганичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се получава суров продукт 3.5 д. Този продукт се пре-чиства чрез силикагелна хроматография, елуант етил-ацетат/-хексан (1:3), при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира от горещ хексан (съдържащ няколко капки хлороформ), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.880 д.
132 1Н ЯМР (CDCI3): 53.74 (2Н, s), 4.83 (2Н, s), 6.94 (1Н, td), 7.19-
7.42 (ЗН, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на метода, описан в пример 25, етап 2 и като се използват дихлорметан (10 ml) и сулфурилхлорид (0.36 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.70 (1Н, d), 5.22 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 7.03 (1Н, т), 7.25-7.50 (ЗН, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-флуор,)фенил-4-тиазолидинон (получен съглас-но етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, г!одобна на тази, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (5ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият про-дукт (0.75 д) се пречиства върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65 до 40:60). Полученото съединение (0.42 д) има:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 54.65 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 5.62 (1Н, d), 6.80 (1Н, d), 6.95 (1Н, td), 7.23-7.48 (ЗН, т).
I
Пример 28 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокt си))фенил-4-тиазолидинон
3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)анилин (12.095 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използва толуен (140 ml),
133 тиогликолова киселина (4.03 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.7 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (5:95 до 15:85), при което се получава съединението от заглавието чисто, добив 3.45 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.74 (2Н, S), 4.84 (2Н, s), 5.91 (1Н, tt), 7.11 (1Н, m), 7.41 (ЗН, m).
MS: m/e 295 (M+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон
3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.45 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (26 ml) и сулфурилхлорид (0.94 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 84.71 (1Н, d), 5.23 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 5.92 (1Н, tt), 7.07 (1H, m), 7.46 (ЗН, m).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (7 т1)и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (4 д)се хроматографира върху си-ликагел, като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант. Продуктът се получава като златисто масло, добив 2.942 д.
134 1Н ЯМР (CDCI3): 54.20 (1Н, широк s), 4.71 (1Н, d), 5.02 (1Н, dd), 5.72 (1Н, s), 5.92 (1Н, tt), 7.14 (1Н, т), 7.44 (ЗН, т).
MS: т/е 311 (М+)
Пример 29 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидроксиЗ-(3-метил)фенил-4-тиазолиди-нон
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-М-(3-метилфенил)ацетамид
Прясно дестилиран мета-толуидин (10.168 д) се разтваря в толуен (50 ml) и се обработва с тиогликолова киселина (7 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда и се излива в хексан (50 ml). Про-дуктът, който се отделя като масло и разтворителите се отстраняват при понижено налягане, като се получава бяло твърдо вещество (17.975 д). Опитите за прекристализация са неуспешни и остатъкът се хроматографира върху силикагел. Продуктът (14.84 д) , все още онечистен с мета-толуидин, се разтваря в етилацетат и се промива с 2М солна киселина. Съединението от заглавието се изолира по обичаен начин във вид на бяло твърдо вещество, добив 13.13 д, т.т. 58-60°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.00 (1Н, t, обмен с D20), 2.35 (ЗН, s), 3.40 (2Н, d), 6.95 (1Н, d), 7.20-7.30 (2Н, т), 7.35 (1Н, d), 7.40 (1Н, s),
8.4-8.55 (1Н, широк s, обмен с D20).
Етап 2 Получаване на 3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон
2-меркапто-М-(3-метилфенил)ацетамид (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.0455 д) се разтваря (при затопляне) в толуен (25 ml) ,и разтворът се обработва с р-толуенсулфонова киселина
135 (0.215 g) и параформалдехид (0.339 g). Започва екзотермична реакция и се получава разредена бяла суспензия. Реакци-онната смес се нагрява при обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк. Отлага се оранжево масло и след 3 часа нагряване под обратен хладник, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Толуенът се отдекантира от отложеното червеникаво масло и се изпарява, при което се получава оранжево масло (0.707 д). Последното се хроматографира върху силикагел, елуант етилацетат/хексан (35:65), като се получава съединението от заглавието във вид на масло, добив 0.388 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.38 (ЗН, s), 3.75 (2Н, s), 4.81 (2Н, s), 7.08 (1Н, d), 7.15-7.35 (ЗН, т).
MS: т/е 193 (М+)
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2,
по-горе) (0.369 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример
25, етап 2 и се използват дихлорметан (5 ml) и сулфурилхлорид (0.169 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.41 (ЗН, s), 4.67 (1Н, d), 5.19 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 7.11 (1Н, d), 7.20-7.40 (ЗН, т).
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като
136 се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Съединението се получава като оранжево масло, добив 0.309 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ2.35 (ЗН, S), 4.45-4.60 (1Н, широк s), 4.67 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 5.74 (1Н, s), 7.10 (1Н, d), 7.20-7.40 (ЗН, т)
Пример 30 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-М-(3-метоксифенил)ацетамид
Прясно дестилиран 3-метоксианилин (7.6615 д) се разтва-ря в толуен (35 ml) и се обработва с тиогликолова киселина (4.75 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ.След охлаждане до стайна температура се получават крис-тали, които се събират върху помпата. Съединението (което е достатъчно чисто за използване в следващата реакция) се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 9.233 д.
t I 1Н ЯМР (CDCI3): δ2.03 (1Н, t), 3.38 (2Н, d), 3.80 (ЗН, s), 6.70 (1Н, dd), 7.00 (1Н, d), 7.20-7.34 (2Н, т), 8.4-8.65 (1Н, широк s).
MS: т/е 197 (М+)
Етап 2 Получаване на 3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Сух ацетон (250 ml) се пропуска през тръба в тригърлена колба, снабдена с хладник, капителна фуния и преграден отвор. Капителната фуния се зарежда с разтвор на 2-меркапто-М-(3метоксифенил)ацетамид (получен съгласно пример 1 по-горе)
137 (2.36 g) и дийодметан (2 ml) в ацетон (100 ml). Прясно смлян калиев хидроксид (4.0 д) се прибавя бързо към ацетона в тригърлената колба и суспензията, при разбъркване, се поставя в маслена баня, предварително загрята до 60°С. Когато разтворителят започне да кипи, съдържанието на капителната фуния се подава в продължение на 30 минути. След като се подаде цялото количество, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през слой от „Celite. След това, разтворът се смесва с хлороформ и вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с допълнително количество хлороформ и събраните органични слоеве се промиват с луга и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава кафяво масло (5.36 д), което се хроматографира върху силикагел, като се използва като длуант смеси от етил-ацетат/хексан (3:7 до 10:0), при което се получава съеди-нението от заглавието, добив
0.659 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.74 (2Н, s), 3.82 (ЗН, S), 4.81 (2Н, S), 6.80
(1Н, dd), 6.98 (1Н, dd), 7.08 (1Н, t),7.31 (1Н, t). MS: m/e 209 (М+) .
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно ет-ап 2, по-горе) (0.629 д) се превръща в съединението от заг-лавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (100 ml) и сулфурилхлорид (0.266 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
138
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгла1 сно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес (1:1) от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 ml). Полученото съединение, добив 0.36 g има:
1Н ЯМР (CDCI3): 53.81 (ЗН, s), 4.67 (1Н, d), 4.75-4.95 (1Н, широк s), 4.99 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 6.83 (1Н, dd), 7.00 (1Н, dd), 7.09 (1Н, t), 7.35 (1Н, т).
MS: т/е 225 (М+)
Пример 31 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-Тиазолидинон
3-метоксикарбониланилин (5 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (125 ml), тиогликолова киселина (2.3 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.68 ml) и като се работи аналогично на пример 25, етап 1. Суровият продукт (3.95 д) се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.322 д, т.т. 118119°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 53.76 (2Н, s), 3.94 (ЗН, s), 4.87 (2Н, s), 7.50 (1Н, t), 7.80 (1Н, dd), 7.93 (1Н, d), 8.02 (1Н, широк s)a
139
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4тиазолидинон
3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.08 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (1.04 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.94 (3H,s), 4.74 (1Н, d), 5.25 (1Н, d), 5.79 G (1Н, d), 7.53 (1Н, t), 7.85 (1Н, dd), 7.97 (1Н, d), 8.08 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и като се използва смес от тетрахидрофуран (20 ml) наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Суровият продукт (2.95 g червено-кафяво масло) се пречиства върху силикагел, като се ® използва етилацетат/хексан (1:1 до 6:4) като елуант. Съединението се получава във вид на оранжева вискозна твърда маса, добив 2.34 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.92 (ЗН, S), 4.05 (1Н, широк s), 4.75 (1Н, d), 5.03 (1Н, d), 5.75 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, широк s).
Пример 32 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
140
3-броманилин (13.315 g) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (170 ml), тиогликолова киселина (5.4 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (6.24 ml) и се следва процедурата,описана в пример 25, етап 1л Толуеновият слой се отдекантира от утаеното оранжево масло и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се получава масло (7.92 д), което се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (15:85). Полученото съединение (3.81 д) има:
1Н ЯМР (CDCI3): 63.73 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.24-7.45 (ЗН, т), 7.65 (1Н, т).
MS: т/е 257 (М + ; Вг=79)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.08 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2, и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (0.96 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.68 (1Н, d), 5.20 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.30 (1Н, t), 7.45 (2Н, т), 7.70 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се семсва с тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. Реак
141 ционната смес се обработва, както в пример 25, етап 3, но ЯМР показва непълно протичане на реакцията и наличие на примеси. Продуктът се хроматографира върху силициев диоксид , като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант и се устано-вява наличие както на краен продукт, така и на изходно вещество. Хроматографираният продукт взаимодейства по-нататък в тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml) в продължение на една нощ, след което реакционният продукт се обработва отново както в пример 25, етап 3. Остатъкът (2 д) се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (3:7), при което се получава съединението от заглавието, добив 0.964 g 1Н ЯМР (CDCI3): 54.08 (1Н, широк s), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d), 5.71 (1Н, S), 7.23-7.48 (ЗН, т), 7.69 (1Н, т)
Пример 33 за получаване на междинно съединение Получаване на 5-хидрокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон 3-йоданилин (1Е757 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използва толуен (140 ml), тиогликолова киселина (3.73 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.35 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап 1. Толуеновият слой се отдекантира от утаеното червено масло и се промива последователно с 2М солна киселина, с натриев бикарбонат и с луга. Толуеновият слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се получава остатък (6.5 д), който се хроматографира върху силициев диоксид при елуант етилацетат/хексан (15:85). Съединението от заглавието се получава във вид на белезникаво твърдо вещество, добив 4.00 д, т.т. 88-88.5°С.
142 1Н ЯМР (CDCI3): 63.73 (2Н, S), 4.79 (2Н, S), 7.12 (1Н, t), 7.43 (1Н, dd), 7.59 (1Н, d), 7.80 (1Н, m).
MS: m/e 305 (M+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.91 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (27 ml) и сулфурилхлорид (0.77 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
*Н ЯМР (CDCI3): 64.66 (1Н, d), 5.19 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.17 (1Н, t), 7.50 (1Н, т), 7.64 (1Н, d), 7.68 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (7 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (3.04 д) се пречиства върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (35:65). Полученото съединение е жълто твърдо вещество, добив 1.85 д, т.т. 141142°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S3.59 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.70 (1Н, d), 7.15 (1Н, t), 7.49 (1Н, dd), 7.63 (1Н, d), 7.84 (1Н, т).
Пример 34 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон
143
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-1Ч-(3-феноксифенил)ацетамид
Прясно дестилиран 3-феноксианилин (5.94 д) се разтваря в толуен (30 ml) под азот и се обработва с тиогликолова киселина (2.45 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се дообработва по обичайния начин, като се получава съединението от заглавието (което е достатъчно чисто, за да се използва в следващата реакция) във вид на бледожълто масло, добив 6.824 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.95-2.10 (1Н, широк s), 3.3-3.45 (2Н, широк s), 6.80 (1Н, т), 7.03 (2Н, d), 7.12 (1Н, t), 7.25-7.40 (5Н, т), 8.40-8.60 (1Н, широк s).
Етап 2 Получаване на 3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон
2-меркапто-М-(3-феноксифенил)ацетамид (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.102 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 30, етап 2 и като се използват дийодметан (2 ml) и смлян калиев хидроксид (4.0 д), като вместо ацетон като разтворител се използва тетрахидрофуран (350 ml). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуант етилацетат/хексан (15:85) и се получава съединението от заглавието, добив 0.505 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 6.87 (1Н, dd), 7.007.40 (8Н, т).
144
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.500 д) се превръща в съединението от заг-лавието като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (5 ml) и сулфурилхлорид (0.163 ml). По-лученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4тиазолидинон
3-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml). Съединението от заглавието се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант и се получава във вид на масло, което бавно кристализира при престояване, добив 0.263 .д ’Н ЯМР (CDCI3): 54.15-4.30 (1Н, широк s), 4.67 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.70 (1Н, S), 6.90 (1Н, dd), 7.00-7.40 (8Н, т).
MS: т/е 287 (М+)
Пример 35 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на (З-нитро)фенилметилсулфон фенилметилсулфон (4.0 д) се прибавя на порции към димяща азотна киселина, при разбъркване и температура 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна тем
145 пература , разбърква се още един час, след което се излива внимателно върху лед. Разтворът внимателно се неутрализира с натриев бикарбонат и сместа се филтрува на помпа. Събраното твърдо вещество се промива с вода и се суши при понижено налягане над калиев хидроксид, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество (5.63 д), достатъчно чисто, за да може да се използва в следващия етап.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.13 (ЗН, S), 7.83 (1Н, t), 8.30 (1Н, d), 8.54 © (1Н, d), 8.82 (1Н, s).
Етап 2 Получаване на (З-амино)фенилметилсулфон (З-нитро)фенилметилсулфон (получен съгласно етап 1, погоре) (5.396 д), редуцирано желязо (7.5 д) и амониев хлорид (7.18 д) се смесват с етанол/вода (2:1) (150 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Тъмният разтвор се филтрува през „Celite“ и филтърът се промива с етилацетат. Разтворителите се отделят при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат/вода. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с три порции етил-ацетат допълнително. Събраните органични слоеве се промиват с луга а разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава тъмнооранжево масло (3.9275 д). Последното се хроматографира върху силикагел, като елуант се използва етилацетат/хексан (45:55 до 50:50), при което се получава съединението от заглавието във вид на оранжево масло, добив 3.607 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.02 (ЗН, s), 3.8-4.2 (2Н, широк S), 6.90 (1Н, т), 7.18-7.38 (ЗН, т).
146
Етап 3 Получаване на 3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (З-амино)фенилметилсулфон (получен съгласно етап 2, погоре) (3.6 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използва толуен (175 ml), тиогликолова киселина (1.46 ml) и 37%ен воден разтвор на формалдехид (1.71 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацеI * тат/хексан (1:1). Съединението от заглавието се получава във вид на бледожълто масло, добив 1.105 д, т.т. 92-95.5°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.08 (ЗН, S), 3.77 (2Н, s), 4.88 (2Н, s), 7.63 (1 Н, t), 7.82 (1Н; д), 7.89 (1Н, d), 7.99 (1Н, т).
Етап 4 Получаване на 5-хлор-3-(3-метансулфонил)фенил-4тиазолидинон
3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (10 ml) и сулфурилхлорид (0.31 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 5.
Етап 5 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метоксифенил)тиазолидин-4-он (получен съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml). Суровият продукт (0.892 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилаце
147 тат/хексан (3:1), във вид на меко жълто твърдо вещество, добив 0.679 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.09 (ЗН, s), 4.25-4.35 (1Н, широк s), 4.75 (1Н, d), 5.08 (1Н, d), 5.72 (1Н, s), 7.63 (1Н, t), 7.84 (2Н, т), 8.07 (1Н, т)
Пример 36 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон
3,4,5-трихлоранилин (5.167 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (250 ml), тиогликолова киселина (2.75 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.35 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. При тази реакция не се отлага масло, но след охлаждане се образуват бледокафяви игли, които се отстраняват чрез филтруване. филтратът се концентрира, като се получава бяло твърдо вещество, което се разтваря в дихлорметан и се про-мива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава белезникаво твърдо вещество (2.8 д). Суровият продукт се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (15:85), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.27 д, т.т. 161-163°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.73 (2Н, s), 4.79 (2Н, s), 7.61 (2Н, S).
148
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон
3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1,по-горе) (2.00д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфурилхлорид (0.63 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-(3,4,5-трихлор)фенил-4Ф тиазолидинон
5-хлор-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (2.15 д) се пречиства върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (35:65). Съединението се получава във вид на кафяво твърдо вещество (1.3 д) и има:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): δ 4.63 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 5.59 • (1Н, d), 6.96 (1 Η, d), 7.72 (2Η, s).
Пример 37 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-М-(3-метилтиофенил)ацетамид
3-метилмеркаптоанилин (5.041д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 34, етап 1 и се използват толуен (25 ml) и тиогликолова киселина
149 (3.78 ml). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (0:1 до 1:7 до 1:3) като елуант. Съединението се получава като кремообразно бяло вещаство, добив 6.55 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.03 (1Н, t), 2.50 (ЗН, s), 3.40 (2Н, d), 7.02 (1Н, т), 7.25 (2Н, т), 7.53 (1Н, т), 8.50 (1Н, широк s).
Етап 2 Получаване на 3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон 2-меркапто-М-(3-метилтиофенил)ацетамид (получен съгласl t но етап 1, по-горе) (5 д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 30, етап 2 и се използват дийодметан (3.89 ml) и смлян калиев хидроксид (7.89
g), а като разтворител се използва тетрахидрофуран (500 ml) вместо ацетон. Суровият продукт се пречиства върху сили-кагел, елуант етилацетат/хексан (1:4), при което се получава кафяво масло (1.302 д), все още онечистено с малко анилин, който може да се отдели чрез екстракция на етилацетатния разтвор на продукта с 2М солна киселина. По-нататък, раз-творът се обработва по обичайния начин до получаване на желаното съединение във вид на оранжево-кафяво масло (0.97 д), което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап на синтеза.
1Н ЯМР (CDCI3): 5 2.48 (ЗН, s), 3.75 (2Н, s), 4.81 (2Н, s), 7.107.37 (4Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) (0.97 д) се превръщат в съединението от
150 заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфурилхлорид (0.35 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.48 (ЗН, s), 4.68 (1Н, d), 5.19 (1Н, d), 5.77 (1Н, S), 7.15-7.45 (4Н, т).
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метилтио)фенил-4тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (20 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (1:1) като елуант. Полученото съединение е кафява смола, добив 0.578 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.48 (ЗН, s), 4.14 (1Н, широк s), 4.70 (1Н, d),
4.98 (1Н, d), 5.72 (1Н, s), 7.10-7.40 (4Н, т).
♦
Пример 38 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметокси)фенил-4тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон
3-(трифлуорметокси)анилин (5.076 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (150 ml), тиогликолова киселина (2.99 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.56 ml) и се следва процедурата, описана в при
151 мер 25, етап 1. Суровият продукт (8.583 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (15:85). Полученото съединение е във вид на невискозно бле-дожълто масло, добив 3.818 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.73 (2Н, S), 4.82 (2Н, s), 7.10 (1Н, т), 7.42 (ЗН, т).
MS: т/е 263 (М+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-трифлуорметокси)фенил-
4-тиазолидинон
3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.486 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (1.06 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.70 (1Н, d), 5.22 (1Н, d), 5.76 (1Н, s), 7.16 (1Н, т), 7.48 (ЗН, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметокси)-4тиазолидинон
5-хлор-3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва, процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (40 ml). Суровият продукт (4.512 д) се пречиства чрез хроматография върху силикагел и при елуант етилацетат/хексан. Полученото съединение е жълто твърдо вещество, добив 1.524 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.63 (1Н, широк s), 4.73 (1Н, d), 5.00 (1Н, d), 5.72 (1 Н, S), 7.15 (1Н, т), 7.47 (ЗН, т).
152
Пример 39 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фе-нил-
4-тиазолидинон
5-метокси-а,а,а-трифлуор-т-толуидин (5.286 д) се превръща в съединението от заглавието като се използва толуен (80 ml), тиогликолова киселина (2.1 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.51 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап 1. След изпаряване на толуена се получава жълто твърдо вещество, което се разтваря в диетилетер и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава остатък (4.2 д), който се хроматографира върху силициев диоксид при еЛуант етилацетат/хексан (20:80 до 25:75). Полученото съединение (3.459 д) има:
1Н ЯМР (CDCI3): 83.75 (2Н, s), 3.87 (ЗН, s), 4.85 (2Н, s), 7.01 (1Н, S), 7.25 (1Н, S), 7.34 (1Н, s).
MS: m/e 277 (М+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.45 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (24 ml) и сул
153 фурилхлорид (1.05 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе)се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 т!)и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (3.2 д) се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (2:3) като елуант. Получават се 2.56 д от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.87 (ЗН, S), 4.15 (1Н, широк s), 4.72 (1Н, d), 5.01 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 7.03 (1Н, s), 7.27 (1Н, d), 7.36 (1Н, d).
MS: m/e 293 (М + )
Пример 40 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на З-нитро-5-трифлуорметиланилин (J. Med. Chem. 1981, 24, 742)
3,5-динитробензотрифлуорид (10 g) се разтваря в смес от метанол (200 ml) и 1,4-диоксан (125 ml) и се нагрява под обра-тен хладник. Към този разтвор се добавя концентрирана солна киселина (30 ml) и след това на малки порции редуциран железен прах (9 д). Внимание: спонтанно бурно кипене. Нагряването под обратен хладник продължава още 1 час и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна тем
154 пература. Сместа се филтрува през „Celite“ и филтърът се промива добре с дихлорметан. Разтворителите се отстраняват при понижено налягане, като се получава остатък, който се разделя между дихлорметан и вода. Органичният слой се промива с луга и се суши над магнезиев сулфат, изпарява се при понижено налягане, при което се получава кафяво полу-твърдо вещество (8 д). Последното се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (1:9), при което се получава съединението от заглавието във вид на фини златисти кристали, ® добив 4.98 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.10-4.40 (2Н, широк s), 7.15 (1Н, широк s), 7.63 (1Н, т), 7.81 (1Н, широк s).
Етап 2 Получаване на 3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
З-нитро-5-трифлуорметиланилин (получен съгласно етап 1, по-горе) (4.98 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (90 ml), тиогликолова киселина (2.30 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.75 ml) и се следва ® процедурата, описана в пример 25, етап 1. Получава се твърда утайка след охлаждане, която се отделя чрез филтру-ване и филтратът се изпарява при понижено налягане, при което се получава полутвърд остатък (3.965 д). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава суров продукт (2.82 д), който се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (3:7). Полученото съединение е с добив 1.784 д.
155 1Н ЯМР (CDCI3): δ3.81 (2Н, s), 4.94 (2Н, s), 8.28 (1Н, s), 8.34 (1 Н, s), 8.58 (1H, m).
MS: m/e 292 (M+)
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-нитро-5-трифлуорметилфенил)тиазолидин-4-он (получен съгласно етап 1, по-горе) (1.78 д) се превръща в съединението от заглавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфу-рилхлорид (0.54 ml). Полученото съединение се използва не-посредствено в етап 4.
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият про-дукт (1.67 д) се пречиства върху силикагел при елуант етил-ацетат/хексан (2:3), като се получава съединението във вид на жълто твърдо вещество, добив 1.118 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ4.78 (1Н, d), 5.21 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.94 (1H, d), 8.33 (2H, β), 8.67 (1H, m).
MS: m/e 308 (M + )
Пример 41 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметансулфонилфенил)тиазолидин-4-он
156
Етап 1 Получаване на 3-нитробензенсулфонилфлуорид
3-нитробензенсулфонилхлорид (10 д) се разтваря в 1,4диоксан (30 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура. Към този разтвор се добавя разтвор на калиев флуорид (3.9 д) във вода (5 ml) и разбъркването продължава при стайна температура още 5 часа. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура една нощ и се излива върху лед/вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан, разтворителят се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието (8 д). Този продукт е достатъчно чист, за да се използва в следващия етап от синтеза.
1Н ЯМР (CDCI3): 67.93 (1Н, t), 8.37 (1Н, d), 8.67(1Н, dd), 8.89 (1Н, т).
MS: т/е 205 (М+)
Етап 2 Получаване на 3-трифлуорметилсулфонилнитробензен (Synthesis, 1990, 1151)
3-нитробензенсулфонилфлуорид (получен съгласно етап 1, по-горе) (6.79 д) се суспендира в петролев етер (60/80) (35 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Към този разтвор се прибавя трис(диметиламино)тио(триметилсилил)-дифлуорид (0.92 д) и след това (трифлуорметил)триметилсилан (9.77 ml), разтворен в сух тетрахидрофуран (35 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 3.5 часа, след което анализ с газова хроматография показва наличие на 25% изход-но вещество и 75% получен продукт. Сместа се обработва с вода и продуктът, заедно с непромененото изходно вещество се екстрахират с хексан. Събраните органични слоеве се сушат,
157 изпаряват се, като се получава остатък (4.62 д), който се обработва с воден амоняк/тетрахидрофуран, смес, за да се превърне непромененият сулфонилфлуорид в съответния сулфонамид. Когато се установи с тънкослойна хроматография, че цялото количество сулфонилфлуорид се е превърнало в съответния сулфонамид, сместа се разрежда с вода, органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава остатък (3.8 д), който се хроматографира върху силикагел при елуант етилаце-тат/хексан (1:9). Получават се 2.77 д от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (CDCI3): 67.96 (1Н, t), 8.39 (1Н, d), 8.71 (1Н, d), 8.90 (1Н, s).
MS: m/e 255 (М+)
Етап 3 Получаване на 3-(трифлуорметансулфонил)анилин
3-трифлуорметилсулфонилнитробензен (получен съгласно етап 2, по-горе) (3.27 д) се смесва с вода (30 ml), етанол (60 ml), амониев хлорид (3.4245 д) и редуцирано желязо (3.584 д) и се нагрява под обратен хладник 30 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през „Celite“. филтратът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан трикратно. Събраните органични слоеве се сушат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава остатък (2.752 д), който се събира с подобен ос-татък (0.15 д) от предишей синтез, при който се е използвал 3трифлуорметансулфонилнитробензен (0.2 д). Събраният остатък се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (1:4), при което се получава съединението от заглавието, добив 2.466 д.
158
Ή ЯМР (CDCI3): 53.90-4.20 (2H, широк s), 7.05 (1Н, m), 7.25 (1Η, s), 7.40 (2Η, m).
MS: m/e 225 (M+)
Етап 4 Получаване на 3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4тиазолйдинон
3-(трифлуорметансулфонил)анилин (получен съгласно етап 3, по-горе) (2.46 д) се превръща , частично, в съединението от заглавието като се използват толуен (30 ml), тиогликолова киселина (1.386 д) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (1.25 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Разтворителят се отстранява и се получава златисто оцветено масло, което се разтваря в етилацетат и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Етилацетатът се суши и се изпарява, като се получава остатък (0.87 д), който съдържа продуктът. Поради слабото извличане, промивните води с натриевия бикарбонат се довеждат до pH 4 с помощта на 2М солна киселина и се екстрахират с етилацетат. Следва сушене над магнезиев сулфат, изпаряване при понижено налягане, при което се получава остатък (2.90 д), за който се установява, че е междинна ациклична киселина, 8-(М-(3-(трифлуорметансулфонил)фениламино)метил)тиогликолова киселина. Тя се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 26, етап 1 и като се използват дихлорметан (50 ml), тионилхлорид (0.65 ml) и триетиламин (1.25 ml). Това води до получаване на друга проба (2.07 д), съдържаща съединението от заглавието, която се събира с по-рано получен остатък (0.87 д) и се хроматографира върху силикагел при елуант
159 етилацетат/хексан (35:65). Съединението се получава във вид на жълто твърдо вещество, добив 1.634 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 53.78 (2Н, s), 4.90 (2Н, s), 7.72 (1Н, t), 7.89 (1Н, d), 8.05 (1Н, S), 8.15 (1Н, d).
MS: m/e 311 (М+)
Етап 5 Получаване на 5-хлор-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-трифлуорметилсулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 4, по-горе) (1.63 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфурилхлорид (0.46 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 6.
Етап 6 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметансулфонил)-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 5,по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.09 д) се пречиства върху силикагел, при елуант етилацетат/хексан (1:1). Съдинението се получава с добив 0.47 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 5 3.64 (1Н, широк s),4.79 (1Н, d), 5.10 (1Н, d), 5.75 (1Н, S), 7.76 (1Н t), 7.93 (1Н, d), 8.18 (2Н, т).
MS: т/е 327 (М+) , t
Пример 42 за получаване на междинно съединение
160
Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Етап 1 Получаване на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиро-
лидинон-3-карбоксилна киселина
Суспензия на 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро[2,5]октан-4,8дион (получен, както е описано в Organic Syntheses, т.60, стр. 6668) (8.0 д) в 3-трифлуорметиланилин (8.05 д) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се филтрува и неразтворимото твърдо вещество се промива с хлороформ. Събраните филтрати се промиват с 2М солна киселина, луга и се сушат над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава кафяво твърдо вещество, което се прекристализира от хлороформ/-хексан до съединението от заглавието във вид на бяло крис-тално вещество, добив 4.10 д, т.т. 135-136°С (с разлагане).
1Н ЯМР (CDCI3): 52.47-2.67 (2Н, т), 3.70 (1Н, t), 3.92-4.01 (2Н,
т), 7.00 (широк), 7.45-7.60 (2Н, т), 7.81-7.90 (2Н, т)
Етап 2 Получаване на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон-3-карбоксилна киселина (получена съгласно етап 1, по-горе) (3.60 д) се за-грява до точката на стапяне и нагряването продължава до прекратяване на бурното отделяне на газ (приблизително 50 мин). Стопилката се охлажда, разтваря се в диетилетер и се обработва с избистрящ въглен. Въгленът се отфилтрува и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава твърд остатък, който се прекристализира от хексан.
161
Получава се съединението от заглавието във вид на безцветни игли, добив 2.20 д, т.т. 67-68°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ2.19 (2Н, квинт.), 2.62 (2Н, t), 3.89 (2Н, t), 7.35-7.53 (2Н, т), 7.81-7.93 (2Н, т)
MS: т/е 229 (М+)
Етап 3 Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Разтвор на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (1.10 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се охлажда до 70°С под азотна атмосфера и при разбъркване, след което се прибавя на капки разтвор на литиев хексаметилдисилазид в хексани (1.0М, 4.9 ml). Получената бледожълта суспензия се обработва с разтвор на N-толуенсулфонил-3-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988, 53. 2087) (2.00 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml). Полученият бледожълт разтвор се оставя да се затопли до стайна температура, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява до pH 5 с 2М солна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер двукратно и събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава масло. След пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан смеси, се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.26 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.62 (1Н, широк s), 2.12 (1Н, т), 2.63 (1Н, т), 3.72-3.90 (2Н, т), 4.51 (1Н, т), 7.39-7.58 (2Н, т), 7.77-8.02 (2Н, т).
MS: т/е 245 (М+)
162
Пример 43 за получаване на междинно съединение
Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3хидрокси-2-пиролидинон
Етап 1 Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Суспензия на 2-пиролидинон (2.60 д) и фино смлян калиев хидроксид (1.80 д) в сух диметилсулфоксид (40 ml) се обработва с 1-хлор-2,3-дифлуор-5-трифлуорметилбензен (6.50 д) при разбъркване. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което слабо се подкиселява с 2М солна киселина. Получената кристална утайка се отфилтрува, промива се с вода и се суши, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 6.30 д, т.т. 115-116°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.22-2.37 (2Н, т), 2.56-2.66 (2Н, т), 3.70 (1Н, т) 3.79 (1Н, т), 7.57 (1Н, т).
Етап 2 Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-З-хидрокси-2-пиролидон
Съединението от заглавието се получава като се работи аналогично на пример 42, етап 3, по-горе, но се използват 1-(2хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (11.40 д), N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988,53, 2087) (15.00 g), тетрахидрофуран (200 ml) и разтвор на литиев хексаметилдисилазид (1.0М, 41.0 ml) и суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хрома163 тография, елуиране с етилацетат/хексан, смеси. Съединението се получава във вид на кристали, добив 2.40 д, т.т. 102-104°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.28 (1Н, т), 2.64 (1Н, т), 3.52-3.81 (ЗН, т),
5.52 (1Н, т), 7.38 (1Н, т), 7.59 (1Н, т).
Пример 44 за получаване на междинно съединение
Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)феНИЛ-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Етап 1 Получаване на дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Разтвор на М-(3-трифлуорметилфенил)етаноламин (8.20 д) в сух тетрахидрофуран (25 ml) се обработва на капки с хлорацетилхлорид (4.50 д) при разбъркване. Полученият разтвор се охлажда на ледена баня и се прибавя на порции натриев хидрид (3.20 g от 60%-тна дисперсия в минерално масло). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква още 5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира напълно с диетилетер. Събраните етерни екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава кафяво масло. Съединението от заглавието се получава след пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, във вид на бели кристали, добив 2.80 д, т.т. 47-48°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.79 (2Н, т), 4.05 (2Н, т), 4.37 (2Н, s), 7.50-
7.58 (ЗН, т), 7.62 (1Н, т).
Етап 2 Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлоурметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Разтвор на дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.49 д) в сух
164 - тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда до 0°С под азотна атмосфера и при разбъркване. Към него се прибавя на капки разтвор на литиев хексаметилдисилазид в тетрахидрофуран (1.0М, 2.1 ml). Получената бледожълта суспензия се прибавя към разтвор на N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (полу-чен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988, 53. 2087) (1.10 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Полученият бле-дожълт разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява до pH 5 с 2М солна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер двукратно и събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава масло. Следва пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.14 д, т.т. 113-119°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.59 (1Н, т), 3.91-4.05 (2Н, т), 4.49 (1Н, т), 5.04 (1Н, широк s), 5.43 (1Н, s), 7.50-7.63 (4Н, т)
Пример 45 за получаване на междинно съединение Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)феНИЛ-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Етап 1 Получаване на М-(2-брометил)-а,а,а,-трифлуор-ттолуидин
М-(3-трифлуорметилфенил)етаноламин (4.17 д) и трифенилфосфин (5.50 д) се разтварят в сух пиридин (35 ml) при разбъркване и при температура 0°С. Към този разтвор се прибавя на порции тетрабромметан (7.08 д). Разбъркването
165 продължава още един час и сместа се оставя да престои при стайна температура една нощ. Добавя се още малко трифенилфосфин (0.20 д) и когато на практика се изразходи цялото количество от изходния алкохол, пиридинът се отделя при понижено налягане, като остава кафяв остатък (14.10 д). Последният се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:9), при което се получава съединението от заглавието във вид на светлокафяво масло, добив 3.35 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.58 (4Н, т), 4.25 (1Н, широк s), 6.77 (1Н, d), 6.81 (1Н, s), 6.98 (1Н, d), 7.29 (1Н, d).
Етап 2 Получаване на етил в-(2-(3-трифлуорметилфениламино)етил)тиогликолат
Разтвор на М-(2-брометил)-а,а,а-трифлуор-т-толуидин (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.80 д) в диметилформамид се прибавя на порции към разтвор на натриев анион на етилтиогликолат [(получен като се използва етилтиогликолат (1.25 д) и натриев хидрид (1.25 g от 60%-тна дисперсия в минерално масло)] в диметилформамид ( общ обем 100 ml) и се разбърква при стайна температура приблизително два часа. Реакционната смес внимателно се охлажда с 5%-ен воден разтвор на амониев хлорид и продуктът се екстрахира трикратно с диетилетер. Събраните органични слоеве се промиват последователно с вода (х2) и с луга, след което се сушат над натриев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът (3.00 д) се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/-хексан (15:85), при което се получава съединението от заглавието като масло, добив 2.07 д.
166 1Н ЯМР (CDCI3): 61.36 (ЗН, t), 2.92 (2Н, t), 3.25 (2Н, s), 3.40 (ΓΗ, q), 4.29 (2H, q), 4.39 (1H, широк t), 6.77 (1Н, d), 6.82 (1Н, s),
6.95 (1 Η, d), 7.27 (1Η, t).
MS: m/e 307 (M+)
Етап 3 Получаване на дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Етил 8-(2-(3-трифлуорметилфениламино)етил)тиогликолат (получен съгласно етап 2, по-горе) (2.05 д) се разтваря в ксилен (25 ml) и се добавя р-толуенсулфонова киселина (0.127 д). Разтворът се нагрява бавно под обратен хладник в про-дължение на 28 часа, след което се охлажда и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава кафяво масло (1.88 д). Последното се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (45:65), при което се получава съединението от заглавието във вид на светлокафяво твърдо вещество, добив 1.31 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.05 (2Н, t), 3.48 (2Н, s), 4.02 (2Н, t), 7.52 (4Н, т).
ф MS: т/е 261 (М+)
Етап 4 Получаване на дихидро-2-хлор-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он (получен съгласно етап 3, по-горе) (1.31 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (17 ml) и сулфурилхлорид (0.403 ml). Продуктът се използва непосредствено в етап 5.
167 ·
Етап 5 Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Дихидро-2-хлор-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин3(2Н)-он (получен съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3, и като се използват тетрахидрофуран (7 mi) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.33 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65). Получа-ват се 0.68 д от съединението.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.20 (2Н, т), 4.10 (ЗН, т), 55.62 (1Н, d), 7.55 (4Н, т).
MS: т/е 277 (М+)
Пример 46 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2имидазолидинон
Етап 1 Получаване на М-бензилокси-М‘-(3-трифлуорметил); I фенилкарбамид
0-бензилхидроксиламин хидрохлорид (1.71 д) се суспен-дира в етилацетат и сместа се промива добре с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат.Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, при което остава О-бензилхидроксиламин като масло. Последното се прибавя на капки към 3-трифлуорметилфенил изоцианат (2.00 д) и сместа се оставя да престои 1 час. След това, тази смес се разтваря в етилацетат и се промива с 2М солна кисе-лина. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сул-фат и се изпарява
168 ' при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието, добив 2.91 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.90 (2Н, S), 7.18-7.59 (11Н,т)
Етап 2 Получаване на 1-бензилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-2-имидазолидинон
Натриев хидрид (0.113 д, 55%-тна дисперсия в минерално масло) се прибавя на порции, при разбъркване, към разтвор на М-бензилокси-М‘-(3-трифлуорметил)фенилкарбамид (получен съгласно етап 1,по-горе) (0.815 д). Разтворът се разбърква 30 минути, след което се прибавя 1,2-диброметан (0.494 д) и тази смес се разбърква още 30 минути. Добавя се на поции натриев хидрид (0.113 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло). Сместа се разбърква в продължение на 18 часа, след което се прибавя диетилетер и сместа се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. След пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, се получава съединението от заглавието, добив 0.410 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.43 (2Н, t), 3.70 (2Н, t), 5.05 (2Н, s), 7.22-
7.52 (7Н, т), 7.74-7.89 (2Н, т)
Етап 3 Получаване на 3-хидроксй-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-имидазолидинон
Разтвор на 1-бензилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-2-имидазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.223 д) в метанол (30 ml) се хидрогенира, при разбъркване, над катализатор паладий върху въглен (0.025 д) в продължение на 1 час. Добавя се нова порция от (0.025 д) катализатор и сместа се хидрогенира още 1 час. Сместа се филтрува през Hyflo, проми-ва
169 се добре с метанол и събраните филтрати се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. Пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан дава съединението от заглавието, добив 0.049 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 63.65-3.76 (2Н, т), 3.76-3.87 (2Н, т), 7.38 (1 Н, d), 7.48 (1Н, t), 7.75 (1Н, s), 7.80 (1Н, d), 8.72 (1Н, широк)
MS: т/е 246 (М+)
Пример 47 за получаване на междинно съединение
Получаване на тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Етап 1 Получаване на тетрахидро-1-бензилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Работи се аналогично на пример 46, етап 2, по-горе, но се използват М-бензилокси-1Ч’-(3-трифлуорметил)фенилкарбамид (получен съгласно пример 46, етап 1, по-горе) (0.714 д), диметилформамид (30 ml), натриев хидрид (0.100 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло), 1,3-дибромпропан (0.465 д) и втора порция натриев хидрид (0.100 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилаце-тат/хексан, смеси, при което се получава съединението от заглавието, добив. 0.510 g 1Н ЯМР (CDCIg): 62.11 (2Н, квинт.), 3.52 (2Н, t), 3.63 (2Н, t),
4.99 (2Н, S), 7.30-7.58 (9Н, т)
Етап 2 Получаване на тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Следва се процедурата, описана в пример 46, етап 3, погоре, но се хидрогенира тетрахидро-1-бензилокси-3-(3-трифлу
170 орметил)фенил-2(1 Н)-пиримидинон (получен в етап 2, по-горе) (0.075 д) над катализатор 5% паладий върху въглен (0.015 д) в метанол (5 ml), при което се получава съединението от заглавието.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.28 (2Н, квинт.), 3.74 (4Н, t), 7.40-7.53 (4Н, т) (ОН широк - не се наблюдава).
т/е 260 (М+)
Пример 48 за получаване на междинно съединение
Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон
Етап 1 Получаване на М-(3-трифлуорметил)фенил-5-хлорвалерамид '
5-хлорвалерилхлорид (4.00 д) се прибавя към 3трифлуорметиланилин (5.00 д). Получената твърда маса се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с 2М солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието във вид на масло, добив 8.06 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.78-1.95 (4Н, т), 2.42 (2Н, t), 3.55 (2Н, t), 7.31-7.47 (2Н, т), 7.59 (1Н, широк s), 7.71 (1Н, d), 7.82 (1Н, s)
Етап 2 Получаване на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон
Натриев хидрид (1.23 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло) се прибавя към разтвор на 1М-(3-трифлуорметил)фенил-5хлорвалерамид) (получен в етап 1, по-горе). Сместа се разбърква при стайна температура 16 часа, след което се загрява до 60°С в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, разрежда
171 се с диетилетер, екстрахира се добре с вода и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпа-рява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието като твърДо вещество, добив.3.24 д.
Ή ЯМР (CDCI3): δ1.88-2.03 (4Н, т), 2.58 (2Н, t), 3.67 (2Н, t), 7.44-7.56 (4Н, т)
Етап 3 Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фе-
нил-2-пиперидинон
Разтвор на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон (получен в етап 2, по-горе) (1.03 д) в тетрахидрофуран (15 ml) (се охлажда до 0°С под азотна атмосфера и към него се прибавя на капки литиев хексаметилдисилазид (4.2 ml от 1М разтвор в тетрахидрофуран). Полученият оранжев разтвор се обработва с разтвор на N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Organic Chemistry, 1988, 53, 2087) (1.16 g) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се оставя да престои 66 часа, след което се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Етерният екстракт се суши над магнезиев сулфат, изпарява се при понижено налягане и сместа се разделя чрез хроматография със силикагел, елуиране със смеси от етилацетат/хексан, при което се получава продукт, представляващ смес 2:1 с нереагиралия 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон, от която продуктът не може да се отдели. Тази смес се използва директно в пример 91.
1Н ЯМР (CDCI3): интер алиа δ1.80-2.12 (ЗН, т), 2.43 (1Н, т), 3.60-3.71 (2Н, т), 3.79 (1Н, т), 4.25 (1Н, т), 7.42-7.58 (4Н, т)
Пример 49 за получаване на междинно съединение
172
Получаване на дихидро-6-хидрокси-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Етап 1 Получаване на дихидро-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Към разтвор на 3,5-бис(трифлуорметил)хидразин (1.22 д) в толуен (20 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, 37%-ен воден разтвор на формалдехид (0.385 ml) и след това р-толу
енсулфонова киселина (2 mg). Сместа се разбърква 10 минути, след което се добавя тиогликолова киселина (0.46 д) и сместа се нагрява под обратен хладник, като водата се улавя с апарат на
Дийн-Старк. След 3.5 часа, сместа се охлажда, разрежда се с етилацетат (30 ml), екстрахира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2x50 ml), промива се с вода (30 ml) и с 2М солна киселина (30 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава бледожълто твърдо вещество. След стриване с диетилетер се получава f
съединението от заглавието, добив 0.821 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.65 (2Н, s), 4.57 (2Н, s), 6.99 (1Н, s), 7.05 (2Н, s), 7.39 (1Н, s)
Етап 2 Получаване на дихидро-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Еазтвор на дихидро-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен в етап 1, по-горе) (0.330 д) в тетрахидрофуран (2 ml) се прибавя на капки към суспензия на натриев хидирид (24 mg) в тетрахидрофуран (3 ml). След 15 минути, червеният разтвор се обработва с метилйодид (0.142 д) (и сместа се разбърква 2 часа. Добавя се допълнителна порция метилйодид (1.0 ml) и сместа се разбърква още 30 минути, преди
173 да се разреди с диетилетер (30 ml) и се промива с вода (30 ml). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.321 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3.29 (ЗН, s), 3.59 (2Н, s), 4.50 (2Н, широк), 7.03 (2Н, S), 7.37 (1Н, s)
Етап 3 Получаване на дихидро-6-хидрокси-3-метил-4-(3,5бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Разтвор на дихидро-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен в етап 2, по-горе) (0.321 д) в дихлорметан (8 ml) се охлажда, при разбъркване, на ледена баня. През разтвора се пропуска да барботира азотен поток и се добавя сулфурилхлорид (0.08 ml). След това, разтворът се разбърква при охлаждане в продължение на 10 минути. Оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква още 30 минути, като се поддържа притокът на азот. Разтворът се
изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml).Този разтвор се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и сместа се раз-бърква интензивно 15 минути, след което се оставя да престои 16 часа. Сместа се екстрахира с етилацетат (2x30 ml) и събра-ните екстракти се сушат над магнезиев сулфат. След из-паряване на разтворителя при понижено налягане, остава смола, която се стрива с етилацетат/хексан и се филтрува за отделяне на твърдото вещество, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране със смеси хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, добив 0.037 д.
174 1Н ЯМР (CDCIs): 53.30 (ЗН, s), 3.95 (1Н, широк s), 4.39 (1Н, широк d), 4.78 (1 Н, d), 5.55 (1Н, s), 7.02 (2Н, s), 7.36 (1Н, s)
Пример 50 за получаване на междинно съединение
Получаване на дихидро-4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Етап 1 Получаване на М-(3-трифлуорметил)фенил хидроксиламин <
Разтвор на 3-нитро-а,а,а,-трифлуортолуен (4.95 д) в етанол (100 ml) се разбърква интензивно с въздух и се обработва последователно с разтвор на амониев хлорид (15.00 д) във вода (50 mi) и с цинков прах (12.00 д). След 5 минути, когато екзотермичната реакция започне да затихва, сместа се филтрува през Hyflo Super-cel, разрежда се с вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (Зх 100 ml). Събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава жълто масло. Последното се хроматографира върху силикагел, елуиране с дихлорметан/етилацетат (19:1), за да се получи съединението от заглавието, добив 3.75 д, т.т. 44-45°С.
Етап 2 Получаване на смес от дихидро-4-бром-2-(3трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он и дихидро-4-хлор-
2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Разтвор на М-(3-трифлуорметил)фенил хидроксиламин (получен в етап 1, по-горе) (3.60 д) и триетиламин (4.12 д) в сух тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя в продължение на 20 минути към ледено-студен разтвор на 2,4-дибромбутано-илхлорид (92% чист, получен както е описано в Journal of Medicinal Chemistry,
175
1987, 30, 1995) (5.81 g) в сух тетра-хидрофуран (10 ml), при разбъркване.Сместа се разбърква още 3 часа, филтрува се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с етилацетат, промива се с 2М сярна киселина, с вода, с воден разтвор на натриев кар-бонат (трикратно) и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/-хексан (1:5), при което се получава (1:1) смес от съединенията от заглавието във вид на оранжево масло, добив 1.42 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.4-2.7 (1Н, m), 2.8-3.0 (1Н, 2т), 4.3-4.5 (2Н, 2т), 4.8-4.9 (1Н, 2т), 7.4<7.6 (2Н, 2т)
Етап 3 Получаване на дихидро-4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
1:1 смес от дихидро-4-бром-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н1,2-оксазин-3(4Н)-он и дихидро-4-хлор-2-(3-трифлуорметил)феНИЛ-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он ( получена в етап 2, по-горе) (1.20 д), натриев йодид (1.11 д) и сух ацетон (25 ml) се нагряват под обратен хладник в продължение на 2 часа. Тази смес се оставя да се охлади, разрежда се с вода и се екстрахира трикратно с етилацРтат. Събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. Остатъкът е идентифициран като смес от 93% дихидро-4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-окса-зин3(4Н)-он и 7% дихидро-4-хлор-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2оксазин-3(4Н)-он, добив 1.50 д.
1Н ЯМР (CDCI3): интер алиа δ2.86 (1Н, т), 2.84 (1Н, т), 4.33 (1Н, т), 4.46 (1 Н, т), 4.88 (1Н, t), 7.40-7.55 (2Н, т), 7.92-8.00 (2Н, d и s)
176
MS: m/e 371 (M+ )
Етап 4 Получаване на дихидро-4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Смес от дихидро-4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2оксазин-3(4Н)-он (получен в етап 3, по-горе) (1.20 д) и ди(флуорацетокси)йодбензен (1.68 д) в сух дихлорметан (25 ml) се разбърква в продължение на 24 часа. Сместа се разрежда с диетилетер, промива се с воден разтвор на натриев бисулфит, воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава трифлуорацетат на съединението от заглавието. Последният се филтрува през силикагел в дихлорметан/метанол (49:1), като се образува алкохол, след което се хромато-графира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3), при което се получава съединението от заглавието във вид на масло, което кристализира при престояване, добив 0.44 д, т.т. 45-46°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.97 (1Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.55 (1Н, d), 4.30 (1Н, т), 4.45 (1Н, т), 4.69 (1Н, dt), 7.49 (2Н, d + t), 8.00 (2Н, s + d)
MS: m/e 261 (М+)
Пример 51 за получаване на междинно съединение
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(М,М-дибензил)сулфонамино)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(1Ч,М-дибензилсулфонамино)нитробензен
Дибензиламин (10.9 ml) се разтваря в сух дихлорметан (40 ml) и разтворът се разбърква при 0°С. Към този разтвор се прибавя на порции 3-нитрофенилсулфонилхлорид (4.18 д) и
177 разбъркването продължава при същата температура още 30 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура 2 часа. Добавя се вода и продуктът се екстрахира трикратно с дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с 2М солна киселина и с луга, след което се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава остатък (11.60 д), който се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Получават се 3.2 д от съединението.
I 1Н ЯМР (CDCI3): 54.42 (4Н, s), 7.12 (4Н, т), 7.24 (6Н, т), 7.65 (1Н, t), 8.06 (1Н, d), 8.38 (1Н. d), 8.51 (1Н, s)
MS: 382 (М+)
Етап 2 Получаване на 3-((М,М-дибензил)сулфонамидо)анилин
3-(дибензилсулфонамидо)нитробензен (получен в етап 1, погоре), желязо (2.35 д), амониев хлорид (2.24 д), етанол (140 ml) и вода се смесват и се нагряват заедно под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува през „Celite“.филтратът се смесва с вода и продуктът се екстрахира трикратно с дихлорметан. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се полу-чава остатък (3.022 д). Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4 до 1:3), при което се получава съединението от заглавието, добив (2.47 д).
1Н ЯМР (CDCI3): 53.90 (2Н, широк s), 4.33 (4Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.15 (5Н, т), 7.25 (8Н, т)
MS: 352 (М+)
178
Етап 3 Получаване на 3-(М,М-дибензилсулфонамидо)фенил-
4-тиазолидинон
3-(дибензилсулфонамидо)анилин (получен в етап 3, по-горе) (2.664 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (20 ml), тиогликолова киселина (0.63 ml) и 37%ен воден разтвор на формалдехид (0.74 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап 1. Разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава смола, която се разтваря в дихлорметан и разтворът се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и вода. Разтворителят се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава белезникаво твърдо вещество (1.5 д), което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап от синтеза.
1Н ЯМР (CDCI3): δ3,75 (2Н, S), 4.35 (4Н, s), 4.75 (2Н, s), 7.09 (4Н, т), 7.23 (6Н, т), 7.53 (1Н, t), 7.69 (1Н, d), 7.75 (1Н, s), 7.82 (1H,d) . (
Етап 4 Получаване на 5-хлор-3-(3-(М,М-дибензил)сулфонамидофенил)-4-тиазолидинон
3-(дибензилсулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) (1.5 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, аналогична на тази, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (15 ml) и сулфонилхлорид (0.29 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 5.
Етап 5 Получаване на 5-хидрокси-3-(дибензилсулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон
179 -
5-хлор-3-(3-(М,М-дибензил)сулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.34 д) се пречиства върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (55:45), при което се получава съединението от заглавието във вид на крехка жълта пяна, добив (0.83 д).
1Н ЯМР (CDCI3): 53.83 (1Н, широк s), 4.35 (4Н, s), 4.62 (1Н, © d), 4.93 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 7.09 (4Н, т), 7.23 (6Н, т), 7.54 (1Н, t),
7.71 (1Н, d), 7.80 (2Н, т)
Пример 1: Получаване на съединение 1 5-Ьбутилкарбамоилокси-3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 3-(3,4-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен в пример 1 за получаване на междинно съединение) (1.50 д) в дихлорметан (40 ml) се добавят на капки трет.-бутилизоцианат (0.56 д) и триетиламин (0.58 д). Разтворът ® се разбърква в продължение на 6 часа, след което се оставя да престои 18 часа, промива се с 2М солна киселина (30 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава бледожълто твърдо вещество. Прекристализация от хлороформ/хексан дава съединението от заглавието във вид на кристали, добив 1.31 д, т.т. 133-134°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.32 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 4.98 (1Н, d), 6.18 (1Н, S), 7.33-7.50 (2Н, т), 7.68 (1Н, s).
Пример 2: Получаване на съединение 5
180
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Разтвор на изо-пропилизоцианат (1.08 д) в хлороформ (10 ml) се добавя, при разбъркване, към разтвор на 5-хидрокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение) (3.00 д) и триетиламин (0.1 ml) в хлороформ (40 ml). Сместа се разбърква 2 часа, след което се добавя още изо-пропилизоцианат (1 ml). Сместа се разбърква още 30 минути, изпарява се при понижено налягане, като остава бяло твърдо вещество. Последното се стрива с хексан и се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 2.88 д, т.т.167-168°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.19 (6Н, d), 3.83 (1Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.51-7.62 (2Н, т), 7.71-
7.79 (2Н, т).
Пример 3: Получаване на съединение 9 5-метилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, по-горе, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение), метилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието, т.т. 156°С.
Пример 4 Получаване на съединение 16
5-етилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
181 Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (1.00 д), етилизоцианат (0.25 ml), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (5 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 152-153°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.25 (ЗН, t), 3.36 (2Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк t), 5.08 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.51-7.59 (2Н, т), 7.71-
7.80 (2Н, т) ©
Пример 5 Получаване на съединение 17
5-бензилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.90 д), бензилизоцианат (0.46 д), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (3 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 153-154°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.39 (2Н, d), 4.68 (1Н, d), 5.07 (1Н, dd), 5.25 (1Н, широк t), 6.24 (1Н, d), 7.23-7.38 (5Н, m), 7.50-7.60 (2Н, m), 7.70-779 (2Н, m) , е
Пример 6 Получаване на съединение 20 5-фенилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.80 д), фенилизоцианат (0.33 ml), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (3 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 192-194°С.
182 1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 64.71 (1Н, dd), 5.12 (1Η, dd), 6.29 (1Н, dd), 7.02 (1Н, m), 7.20-7.31 (2Н, m), 7.40-7.65 (4Н, m), 7.72 (1Н, m), 7.85 (1Н, m), 9.01 (1 Η, широк s)
Пример 7: Получаване на съединение 26
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Към суспензия на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.84 д) в хлороформ (5 ml) се добавят, при разбъркване, триетиламин (0.01 ml) и след това трет.-бутилизоцианат (0.32 д). Полученият разтвор се разбърква 2 часа и се изпарява при понижено налягане. Твърдият остатък се прекристализира от хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 0.90 д, т.т. 98-99°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s), 5.04 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.52-7.59 (2Н, m), 7.71-7.79 (2Н, m).
MS: m/e 362 (M+)
Пример 8: Получаване на съединение 30
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3,5-бис (трифлуорметил)) фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 3 за получаване на междинно съединение, погоре) (1.50 д), изо-пропилизоцианат (0.39 д), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекрис-тализира от хлороформ/хексан.се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.30 д, т.т. 141-142°С.
183 1Н ЯМР (CDCI3): 61.19 (6Н, d), 3.82 (1Н, m), 4.72 (1Н, d), 4.76 (1H, широк d), 5.13 (1Н, d), 6.20 (1 Η, s), 7.78 (1 Η, s), 8.04 (2Η, s).
Пример 9: Получаване на съединение 33
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(4-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(4-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 4 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.185 д), изо-пропилизоцианат (0.060 д), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан.се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.180 д, т.т. 198°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.19 (6Н, d), 3.81 (1Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.76 (1Н, широк d), 5.09 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.63-7.71 (4Н, т).
Пример 10: Получаване на съединение 35
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(З-хлор) фенил-4-тиазолидинон
Към суспензия на 3-(3-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 5 за получаване на междинно съединение) (16.60 д)' в дихлорметан (100 ml) се добавя триетиламин (10 ml), следвано от трет.-бутилизоцианат (8.5 ml). Разтворът се разбърква 8 часа, след което престоява 18 часа, промива се последователно с 2М солна киселина (50 ml) и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което остава твърд остатък, който се прекристализира от тетрахлорметан, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 21.20 д, т.т. 117-118°С.
184 1Н ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, s), 4.76 (1Н, d), 4.90 (1 Н, широк s), 4.93 (1Н, d), 6.19 (1Н, s), 7.20-7.40 (ЗН, т), 7.53 (1Н, т).
Пример 11: Получаване на съединение 40 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3,5-дихлор)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 6 за получаване на междинно съединение) (14.30 д), трет.-бутилизоцианат (7.0 ml), триетиламин (7.6 ml) и хлоро-форм като разтворител (100 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 17.00 д, т.т. 150-152°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, s), 4.61 (1 H.d), 4.88 (1Н, широк s),
4.99 (1Н, d), 6.14 (1Н, S), 7.25 (1Н, t), 7.47 (2Н, d).
Пример 12: Получаване на съединение 44
3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-изо-пропилкарбамоилокси-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 7 за получаване на междинно съединение) (2.50 д), изо-пропилизоцианат (0.86 д), триетиламин (1.3 ml) и дихлорметан (25 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от хлороформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.20 д, т.т. 190191°С.
185 1Н ЯМР (CDCI3): δ1.18 (6Н, d), 3.83 (1Н, m), 4.61 (1Н, d), 4.78 (1H, широк d), 4.99 (1Н, d), 6.18 (1 Η, s), 7.20 (1 Η, m), 7.36 (1H, m), 7.60 (1H, m)
Пример 13: Получаване на съединение 45
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 7 за получаване на междинно съединение) (2.50 д), трет.-бутилизоцианат (1.00 д), триетиламин (1.3 ml) и дихлорметан (25 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от толуен/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.60 д, т.т. 130133°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.32 (9Н, S), 4.61 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s),
4.95 (1Н, d), 6.18 (1Н, s), 7.21 (1Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.60 (1Н, т).
Пример 14: Получаване на съединение 48
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 8 за получаване на междинно съединение) (2.74 д), трет.бутилизоцианат (1.20 д), триетиламин (1.6 ml) и дихлор-метан (20 ml), се получава съединението от заглавието във вид на.смола.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.31 (9Н, S), 4.65 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.91 (1 Н, широк s), 6.21 (1Н, s), 7.33-7.42 (ЗН, т), 7.51 (1Н, т)
Пример 15: Получаване на съединение 52
186
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинзн
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрскси-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 9 за получаване на междинно съединение) (1.60 д), трет.бутилизоцианат (0.70 д), триетиламин (0.94 ml) и ди-хлорметан (25 mi) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.90 д, т.т. 127-129°С.
© Ή ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, s), 3.80 (ЗН, s), 4.62 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 4.92 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 6.95 (2Н, т), 7.33 ( 2Н, т).
Пример 16: Получаване на съединение 56 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 10 за получаване на междинно съединение) (0.50 д), трет.-бутилизоцианат (0.19 д), триетиламин (0.26 ml) и ди® хлорметан (15 ml) и полученият суров продукт се стрива с хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.58 д, т.т. 145-147°С.
Ή ЯМР (CDCIg): 61.32 (9Н, s), 4.63 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.93 (1Н, широк s), 6.19 (1Н, s), 7.21-7.36 (2Н, т), 7.53 (1Н, т)
I ί
Пример 17: Получаване на съединение 59
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3,5-дихлор)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно
187 пример 6 за получаване на междинно съединение), изопропилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието, т.т. 195-198°С.
Пример 18: Получаване на съединение 61
3-(2-хлор)фенил-5-изо.-пропилкарбамоилокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 8 за получаване на междинно съединение), изопропилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.19 (ЗН, d), 1.20 (ЗН, d), 3.87 (1Н, т), 4.58 (1Н, d), 4.83 (1Н, щирок), 4.86 (1Н, dd), 6.12 (1Н, d), 7.33-7.41 (ЗН, т), 7.51 (1Н, т)
Пример 19: Получаване на съединение 62
5-циклохексилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение), (0.53 д), циклохексилизоцианат (0.25 д), триетиламин (0.28 ml) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив (0.52 д), т.т. 183185°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.05-1.45 (5Н, т), 1.52-1.78 (ЗН, т), 1.872.00 (2Н, т), 3.50 (1Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 6.19 (1Н, s), 7.49-7.61 (2Н, т), 7.71-7.80 (2Н, т).
188
Пример 20: Получаване на съединение 66
5-(1-метилциклопропил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Триетиламин (0.079 ml) се прибавя към разтвор на 1метилциклопропан-1-карбоксилна киселина (0.057 д) и дифенилфосфорилазид (0.165 д) в толуен (15 ml), при разбъркване. Тази смес се разбърква 1 час, след това се добавя 5-хидрокси-З(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.150 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, екстрахира се с 2М солна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено на-лягане, като остава смола. Суровият продукт се отделя от тази смес чрез хроматография със силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан. Полученият продукт се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава чисто съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.016 д, т.т. 203-206°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 50.60-0.67 (2Н, т), 0.77-0.84 (2Н, т), 1.38 (ЗН, s), 4.70 (1Н, d), 5.07 (1Н, d), 5.25 (1Н, широк s), 6.20 (1Н, s),
7.50-7.60 (2Н, т), 7.69-7.80 (2Н, т)
Пример 21: Получаване на съединение 69
5-(а,а-диметилбензил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.53
- 189 g), α,α-диметилбензилизоцианат (0.26 g), триетиламин (0.28 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/-хексан, след което се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.42 д, т.т. 100-101°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.69 (6Н, S), 4.68 (1Н, d), 5.02 (1Н, d), 5.30 (1Н, широк s), 6.18 (1Н, s), 7.18-7.42 (5Н, т), 7.48-7.58 (2Н, т), 7.61-7.78 (2Н, т).
Пример 22: Получаване на съединение 77
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 11 за получаване на междинно съединение) (2.00 д),трет.бутилизоцианат (0.26 д), триетиламин (1.30 ml) и ди-хлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 1.90 д, т.т. 142-143°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.31 (9Н, S), 2.38 (ЗН, s), 4.63 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 4.94 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.18-7.26 (2Н, т), 7.297.35 (2Н, т).
Пример 23: Получаване на съединение 84
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 12 за получаване на междинно съединение) (2.00 д),трет.190 бутилизоцианат (0.86 g), триетиламин (1.15 ml) и ди-хлорметан (25 mi) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексаЯ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 2.80 д, т.т. 152-153°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.31 (9Н, S), 4.62 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), 4.98 (1Н, d), 6.19 (1Н, S), 7.35-7.49 (4Н, т)
Пример 24: Получаване на съединение 91
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 13 за получаване на междинно съединение) (0.36 д),трет.бутилизоцианат (0.14 д), триетиламин (0.19 ml) и ди-хлорметан (15 ml) и суровият продукт се стрива с диетилетер/- хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.25 д, т.т. 146-147°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 4.55 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s), 6.19 (1Н, s), 7.31-7.48 (ЗН, т).
Пример 25: Получаване на съединение 890
4-трет.-бутилка рбамоилокси-2-(З-трифлуорметил)фенил-Зизоксазолидинон
Разтвор на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон (0.05 д, получен както е описано в пример 14 за получаване на междинно съединение и съдържащ толуен рсулфонамид), трет.-бутилизоцианат (0.042 д) и триетиламин (0.043 д) в дихлорметан (2 ml) се оставя да престои една нощ при стайна температура. Добавят се аликвотни части от изоци-анат и триетиламин и след още 4 часа престояване, сместа се изпарява
191 при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с вода и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Хроматогра-фиране върху силициев диоксид при елуиране с хексан/-етилацетат (3:1), дава продукт (0.02 д), свободен от толуен р-сулфонамид, но онечистен с Ν,Ν'-ди-трет.-бутилкарбамид. Сиг-нали в ЯМР само за съединението от заглавието:
1Н ЯМР (CDCI3), : δ1.35 (9Н, s), 4.4 (1Н, dd), 4.85 (1Н, dd), 5.0 (1Н, bs), 5.6 (1H, t), 7.5 (2H, m), 8.0 (2H, m).
@ M/S: 346 M +
Пример 26: Получаване на съединение 100
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 15 за получаване на междинно съединение) (1.40 д),трет.-бутилизоцианат (0.5 д), триетиламин (0.70 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат /хексан, се получава съединението от заглавието във вид на прозрачно стъкло, добив 1.90 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.32 (9Н, s), 4.60 (1Н, d), 4.91 (2Н, d + широк S), 6.19 (1Н, S), 7.34 (1Н, т), 7.60-7.75 (2Н, т).
Пример 27: Получаване на съединения 107 и 108 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон-8,8-диоксид и 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-оксид
192
Към разтвор на съединение 26 (3.62 д) в дихлорметан (70 ml), при разбъркване, се прибавя на порции твърда 50-60%-тна m-хлорпербензоена киселина (3.10 д), в продължение на 1 час. Получената суспензия се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се изпарява при понижено наля-гане, като остава бяло шуплесто вещество. След хрома-тографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилаце-тат/хексан, се получава най-напред съединение 107, 5-трет.-бу-тилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8,8-диоксид, във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.20 д, т.т. 181-184°С;
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 4.98 (1Н, d), 5.04 (1H, d), 5.71 (1H, s), 5.96 (1H, ujnpKS), 7.55-7.66 (ЗН, m), 7.75 (1H, m).
следвано от съединение 108, 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-окисд, добив 2.70 д, което се получава като 3:1 смес от диастереоизомери.
1Н ЯМР (С0С13):основен диастереоизомер 61.36 (9Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d), 5.59 (1Н, широк s), 6.18 (1Н, s), 7.49-7.59 (2Н, т), 7.62-7.78 (2Н, т);второстепенен диастереоизомер 61.30 (9Н, S), 4.59 (1Н, d), 5.31 (1Н, d), 5.35 (1Н, широк s), 5.44 (1Н, s), 7.557.66 (ЗН, т), 7.75 (1Н, т).
Пример 28: Получаване на съединение 112
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-хлор-4-метил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 16 за получаване на междинно съединение) (2.44 д), трет.-бутилизоцианат (1.00д), триетиламин (1.40 ml) и дихлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от
193 етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 2.80 д, т.т. 144-147°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.32 (9Н, S), 4.62 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s),
4.95 (1Н, d), 6.19 (1Н, s), 7.22-7.30 (2Н, т), 7.50 (1Н, s).
Пример 29: Получаване на съединение 119
5-(N-(1,1-диметил) пропил) карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.56 д) в дихлорметан (10 ml) се ох-лажда на ледена баня, при разбъркване и към него се добавя на капки тетрахлоретилхлорформиат (0.62 д), следвано от пиридин (0.20 д). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа, добавя се 1,1диметил-1-пропиламин (0.44 д), след което се оставя да престои 65 часа.Разтворът се промива с 2М солна киселина (2x20 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при по-нижено налягане, като остава смола. Хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, дава суров продукт във вид на твърдо вещество, което се стрива двукратно с диетилетер и се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.14 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 50.89 (ЗН, t), 1.28 (6Н, s), 1.67 (2Н, m), 4.68 (1Н, d), 4.82 (1H, широк s), 5.04 (1Н, s), 6.19 (1 Η, s), 7.49-7.58 (2Η, m), 7.68-7.79 (2Н, m).
Пример 30: Получаване на съединение 122
5-(Ν,Ν-диетил) карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
194
Работи се аналогично на пример 29, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.30 д), тетрахлоретилхлорформиат (0.31 д), пиридин (0.13 ml) и диетила-мин (0.10 д) и полученият суров продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив 0.10 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.14 (6Н, t), 3.20-3.45 (4Н, т), 4.68 (1Н, d), 5.12 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.49-7.61 (2Н, т), 7.68-7.85 (2Н, т).
Пример 33: Получаване на съединения 133 и 134 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон-в.З-диоксид и 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-оксид
Като се следва процедурата, описана в пример 27, но се използва съединение 5 вместо съединение 26, се получават съединение 133, 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8,8-диоксид:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 61.06 (6Н, d), 3.56 (1Н, т), 5.29 (1Н, d), 5.43 (1Н, d), 6.39 (1Н, s), 7.30-8.10 (5Н, т).
и съединение 134, 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-оксид:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 61.19 (6Н, 2d), 3.76 (1Н, т), 4.82 (1 Н, d), 5.27 (1Н, d), 6.51 (1Н, s), 7.53-7.69 (2Н, т), 7.75-7.89 (2Н, т), 7.95 (1Н, т).
Пример 34: Получаване на съединение 138
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
195
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хид рокси-3-(3,5-бис (трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 3 за получаване на междинно съединение) (1.70 д), трет.-бутилизоцианат (0.51 д), триетиламин (0.70 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 1.90 д, т.т. 147-148°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, S), 4.74 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), © 5.11 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.78 (1Н, s), 8.05 (2Н, s).
Пример 35: Получаване на съединение 146 5-(М,М-диметил)карбамоилокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 3 за получаване на междинно съединение) (1.55 д) и триетиламин (0.68 ml) в дихлорметан (10 ml) се добавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.50 д). Сместа се разбърква 24 часа, след *
което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се стрива с дихлорметан/хексан, а твърдото вещество се от-филтрува. След изпаряване на филтрата при понижено налягане остава масло, което се отделя чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с хлороформ/метанол, при което се полу-чава съединението от заглавието, добив 0.41 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.95 (6Н, S), 4.71 (1Н, d), 5.17 (1Н, d), 6.19 (1Н, S), 7.77 (1Н, S), 8.07 (2Н, s).
Пример 36: Получаване на съединение 159
196
5-(М,М-диметил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (1.00 д) в пиридин (2.00 ml) се добавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.48 д). След 20 мин се добавя вода и сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният слой се отделя, промива се с 2М солна киселина и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се отделя чрез хроматография върху силикагел, елуиране с хлороформ/метанол, при което се получава суров продукт във вид на жълто твърдо вещество. Последното се стрива с диетилетер/хексан и дава съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество, добив 0.60 д, т.т.67-69°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ2.94 (6Н, s), 4.68 (1Н, d), 5.10 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.50-7.60 (2H, m), 7.72-7.81 (2H, m).
Пример 37: Получаване на съединение 166 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 17 за получаване на междинно съе-динение) (0.24 д) и триетиламин (0.01 ml) в хлороформ (5 ml) се добавя, при разбъркване, изо-пропилизоцианат (0.116 д).Смес-та се разбърква 4 часа, след което се изпарява при понижено налягане. След прекристализация на твърдото вещество от диетилетер/хексан се получава съединението от заглавието във вид на безцветни игли, добив 0.14 д, т.т.130-132°С.
197 1Н ЯМР (CDCI3): δ1.18 (6Н, d), 3.82 (1 Н, m), 4.66 (1H, d), 4.75 (1H, широк d), 5.02 (1Н, dd), 6.22 (1Н, d), 7.29 (1Н, m), 7.39-7.51 (4Н, m).
Пример 38: Получаване на съединение 171
5-(N-(1,1-диметил)-2-пропинил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на фосген в толуен (1.93М; 7.25 ml) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, като едновременно се добавят разтвори на 1-амино-1,1-диметил-2-пропин (1.00 д) в диетилетер (5 ml) и на натриев хидроксид (1.15 д) във вода (4 ml). Сместа се разбърква интензивно 20 минути, при охлаждане, след което органичният слой се отделя и се пропуска през фазово-разделителна хартия до изсушаването й. Инфрачервен спектър показва присъствието на изоцианат в разтвора (2200 cm'1). 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.10 д) и триетиламин (1.0 ml) се добавят към този разтвор и сместа се оставя да престои 18 часа, преди да се изпари до сухо при понижено налягане. Остатъкът се стрива с етилаце-тат/хексан и твърдото вещество се отфилтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъчната смес се разделя чрез хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.10 д, т.т. 97-99°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.63 (6Н, S), 1.37 (1Н, S), 4.69 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 5.21 (1Н, широк s), 6.24 (1Н, s), 7.51-7.60 (2Н, т), 7.707.78 (2Н, т).
Пример 39: Получаване на съединение 174
198
5-(М-(1-циано-1-метил) етил) карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 38, но се използва алфааминоизобутиронитрил (1.00 д) вместо 1-амино-1,1-диметил-2пропин и се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив (0.08 д), т.т. 119-122°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.70 (6Н, s), 4.71 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 5.37 (1Н, широк s), 6.27 (1Н, S), 7.51-7.62 (2Н, т), 7.68-7.79 (2Н, т)
MS: т/е 373 (М + )
Пример 40: Получаване на съединение 178
5-(N-(1-циано) циклопентил) карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 38, но се използва 1амино-1-циано-циклопентан (1.00 д) вместо 1-амино-1,1-диме-тил2-пропин, при което се получава съединението от заг-лавието, добив 0.18 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.75-1.92 (4Н, т), 2.02-2.18 (2Н, т), 2.27-
2.43 (2Н, т), 4.69 (1Н, d), 5.09 (1Н, т), 5.24 (1Н, широк s), 6.26 (1Н, s), 7.52-7.61 (2Н. т), 7.68-7.78 (2Н, т).
Пример 41: Получаване на съединение 197
3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-изо-пропилкарбамоилокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 18 за получаване на междинно съединение) (2.00 д), изо-пропилизоцианат (0.64 д), триетиламин (1.0 ml) и дихлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахлорметан/хлороформ, се получава съеди199 нението от заглавието във вид на безцветни кристали, добив 2.15 д, т.т. 186-188°С.
•Н ЯМР (CDCI3): 61.19 (6Н, d), 3.82 (1Н, т), 4.61 (1Н, d), 4.73 (1Н, широк d), 5.01 (1Н, d), 6.17 (1Н, s), 7.68-7.76 (2Н, т).
Пример 42: Получаване на съединение 206 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 18 за получаване на междинно съединение) (2.00 д),трет.-бутилизоцианат (0.75 д), триетиламин (1.0 ml) и дихлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахлорметан/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 2.20 д, т.т. 116118°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.34 (9Н, s), 4.65 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s),
4.99 (1Н, d), 6.18 (1Н, s), 7.28 (1Н, т), 7.65-7.76 (2Н, т).
Пример 43: Получаване на съединение 211 3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-изо-пропилкарбамоилокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 19 за получаване на междинно съединение) (0.42 д), изо-пропилизоцианат (0.15 д), триетиламин (0.1 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.36 д, т.т. 171-173°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 61.19 (6Н, d), 3.83 (1Н, т), 4.70 (1Н, d), 4.74 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.55 (1Н, т), 7.63-7.73 (2Н, т). 7.91 (1Н, т).
200 '
Пример 44: Получаване на съединение 216
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 19 за получаване на междинно съединение) (0.42 д), трет.-бутилизоцианат (0.16 д), триетиламин (0.1 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от ί заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.34 д, т.т. 131-133°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.31 (9Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.86 (1Н, широк s), 5.04 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.55 (1Н, т), 7.64-7.72 (2Н, т), 7.92 (1Н, т).
Пример 45: Получаване на съединение 220 3-(3-трифлуорметил)фенил-5-(М-(1,1-диметил)-2-бутинил.)кароамоилокси-4-тиазолидинон
Към суспензия на 1-амино-1,1-диметил-2-бутин хидрохлорид (0.84 д) в разтвор на фосген в толуен (12.5% т./об.; 10 ml) се прибавя, при разбъркване, триетиламин (1.83 ml) и получената смес се нагрява под обратен хладник 2 часа, след което се охлажда. Прибавя се разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуоометил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получазане на междинно съединение) (1.65 д) в толуен (54 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 3 дни. Разтворът се екстрахира с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпаряза при понижено налягане. След хроматографиране върху силикагел, елуиране с диетилетер/хексан и кристализация от хексан се получава съединението от заглавието във зид на бели кристали, добив 0.07 д.
201
Н ЯМР (CDCI3): 61.58 (6H, s), 1.80 (ЗН, s), 4.69 (1H, d), 5.06 ч r m. 5.13 (1H, широк s), 6.23 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.717.70 (2H, m).
:.:.мер 46: Получаване на съединение 221
-:-трет.-бутил карбамоил окси-3-(2-флу ор-3-трифлуорметил)фе:··: :..-<--тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-(2-слуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (подучен съгласно пример 20 за получаване на междинно съединение) (4.00 д), трет.-бутилизоцианат (1.41 д), триетиламин (1.43 д) и дихлорметан (60 ml) и полученият суров продукт се отряза с диетилетер/хексан, се получава съединението от заглаеието въз зид на бели кристали, добив 4.70 д, т.т. 136-137°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, S), 4.59 (1Н, d), 4.92 (2Н, d + широк s), 6.18 (1Н, S), 7.33 (1Н, т), 7.58-7.69 (2Н, т)
Пример 47: Получаване на съединение 227
5-трет.-бутилкарбамоилокси-2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хи.т рокси-2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 21 за получаване на междинно съединение) (36 mg), трет.-бутилизоцианат (11 mg), триетиламин (0.01 mi) и дихлорметан (5 ml) и полученият суров продукт се прз’ /стза чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като смес от диастереомери.
:Н ЯМР (CDCI3): основен диастереоизомер 61.33 (9Н, s),
4.95 (1Н, широк s), 6.00 (1Н, s), 6.49 (1Н, s), 7.22-7.35 (5Н, т),
202 / Зс-ЛьО (4H, т);второстепенен диастереоизомер 51.30 (9Н, s), . СЧ широк s), 6.27 (1Н, S), 6.38 (1Н, s), 7.22-7.35 (5Н, т), 7.35-7.50 (4Н, т).
Пример 48: Получаване на съединение 231
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)С 2Н/:Л-4-ТИаЗОЛИДИНОН
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 0-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 22 за получаване на междинно съединение) (2.00 д), трет.-бутилизоцианат (0.66 д), триетиламин (0.93 гп;) и дихлорметан (20 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 1.90 д, т.т. < л -л о ί *4 ΐ - I 4Ό , 1Н ЯМР (CDCI3): δΐ.31 (9Н, s), 4.65 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк S), 5.02 (1Н, d), 6.19 (1H..S), 7.56 (1Н, d), 7.69 (1Н, dd), 7.84 (1Н, ν·/ .
Пример 49: Получаване на съединение 233
5-метил-5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-т иазолид и нон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 23 за получаване на междинно съединение) (1.70 д), изо-пропилизоцианат (0.52 д), триетиламин (0.83 τη;) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.28 д, т.т. 77-83°С.
203 :Н ЯМР (CDCI3): 51.16 (6Н, d), 1.91 (ЗН, s), 3.78 (1Н, m), 4.58 ; .Η: -Ж. 4.72 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 7.49-7.58 (2Н, т), 7.68-
7.80 (2Н, т).
; :ример 50: Получаване на съединение 241
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-метокси)фенил-4-тиазо/ \ /1 ,ц И и ч-·' Н
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-х идрокси-3-(2-метокс.и)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 24 за получаване на междинно съединение) (0.29 д), трет.-бутилизоцианат (0.13 д), триетиламин (0.13 mi) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като безцветна смола, която съдържа етилацетат, добив 0.40 д.
•н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, S), 3.85 (ЗН, s), 4.57 (1Н, dd),
4.81 (1Н, d), 4.92 (1Н, широк s), 6.21 (1Н, d), 6.94-7.05 (2Н, т), 7.26 (1Н, т), 7.37 (1Н, т).
Пример 51: Получаване на съединения 248 и 249
Диастереоизомери на 5-((8)-аметилбензил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) 31.975 д), (в)-осметилбензилизоцианат (0.545 д), триетиламин (0.20 mi) и дихлорметан (5 ml), се получават съединенията от заглавието като 3:2 смес от диастереоизомери.Фракционна кристализация на суровата смес от етанол (х2) дава единият от
204
,....7.3 :зреоизомерите, чист, (съединение 248), добив 0.140 д, т.т. 173-179°С.
1Н ЯМР (CDCIg): δ1.53 (ЗН, d), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, m), 5 СЕ (IH, d), 5.19 (11-1, широк d), 6.25 (1Н, s), 7.21-7.40 (5Н, т),
7.51-7.60 (2Н, т), 7.68-7.78 (2Н, т)
След прекристализация на продукта, останал в матерните разтвори от горните кристализации, от етилацетат/хексан се получава 1:1 смес от диастереоизомери (съединения 248 и 249), добив 0.150 д, т.т. 148-151°С.
Ή ЯМР (СОС!3):(съединение 249 само) 61.55 (ЗН, d), 4.68 (IH, d), 4.88 (1Н, m), 5.08 (1Н, d), 5.20 (1Н, широк), 6.18 (1Н, s), 7.21-7.40 (5Н, гп), 7.51-7.60 (2Н, т), 7.68-7.78 (2Н, т).
Пример 52: Получаване на съединения 255 и 256
Диастереоизомери на 5-((Н)-аметилбензил)карбамоилокс и-З-(З-трифлуорметил) фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (2.00 д), (Н)-аметилбензилизоцианат (0.10 ml), триетиламин (0.10 ml) и дихлорметан (25 ml), се получават съединенията от заглавието като 3:2 смес от диастереоизомери.фракционна кристализация на суровата смес от етанол (х2) дава единият от диастереоизомерите, чист, (съединение 255), добив 0.368 д, т.т. 176-179сС.
‘Н ЯМР (CDCIg): 61.52 (ЗН, d), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, m), 5.05 (IH, d), 5.20 (1H, широк d), 6.25 (1Н, s), 7.21-7.40 (5Н, m),
7.51-7.60 (2Н, m), 7.68-7.78 (2Н, m).
205 i(рекристализация на продукта, останал в матерните зсс~зори от горните кристализации, от етилацетат/хексан дава 1:1 смес от диастереоизомери (съединения 255 и 256), добив 0.133 д, т.т. 148-151°С.
Н ЯМР (С0С13):(съединение 256 само) 51.55 (ЗН, d), 4.68 (i.H. d), 4.88 (1Н, m), 5.07 (1Н, d), 5.18 (1Н, широк), 6.18 (1Н, s), 7.21-7.40 (5Н, m), 7.51-7.60 (2Н, m), 7.68-7.78 (2Н, m).
Пример 53: Получаване на съединение 260
5-(3-морфолин) карбон илокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 35, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.100 д), морфолинкарбамоилхлорид (0.057 д), триетиламин (0.055 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив. 0.092 g 1Н ЯМР (CDCI3): 53.45-3.56 (4Н, т), 3.60-3.72 (4Н, т), 4.69 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.50-7.61 (2Н, т), 7.70-7.81 (2Н,
Пример 54: Получаване на съединение 262
5-(|\-(2-хлор)етил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)Фен ил-4-тиазол и динон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.25 д), 2-хлоретилизоцианат (0.11 д), триетиламин (0.13 ml) и
206 хлорсосрм. като разтворител, (10 ml), се получава съедигз ъщто от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добиз 0.30 с.
Н ЯМР (CDCI3): 53.47-3.69(4Н, m), 4.69 (1Н, d), 5.08 (1Η, d),
5.32 (1Н, широк t), 6.23 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.69-7.80 (2H, 1 i ·
Пример 55: Получаване на съединение 270
5-(4-(2.6-дихлорпиридил)амино)карбонилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.100 д), 4-(2,6-дихлор)пиридилизоцианат (0.072 д), триетиламин (0.056 ml) и хлороформ, като разтворител, (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при елуиране с диетилетер, се получава съединението от заглавието, добив 0.035 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.77(1 Н, d), 5.13 (1Н, dd), 6.30 (1Н, d), 7.17 ♦ (1Н, широк s), 7.33 (2Н, s), 7.56-7.67 (2Н, m), 7.72-7.80 (2Н, m).
Пример 56: Получаване на съединение 274
5-(N'-(1,1-диметил)-2-пропенил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на съединение 171 (0.150 д) в етилацетат (10 ml) се обработва с отровен с олово катализатор, 5% паладий върху калциев карбонат,(0.015 д), и сместа се хидрогенира в продължение на 4 часа. Добавя се допълнително количество катализатор (0.015 д) и сместа се хидрогенира още 5 часа. Сместа се филтрува през „Celite“ и филтратът се изпарява при
207 ;гн/.жено налягане, като остава съединението от заглавието зъз зид на смола, която кристализира при престояване, добив 0.090 д, т.т. 106-108°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 51.42 (6Н, S), 4.69 (1Н, d), 4.92-5.21 (4Н, т), 5.55 (1Н, dd), 6.21 (1Н, s), 7.51-7.60 (2Н, т), 7.69-7.80 (2Н, т).
MS: т/е 374 (М+)
Пример 57: Получаване на съединение 278
5-(М-дифенилметил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 38, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.109 д), триетиламин (0.20 ml) и изоцианат, получен „in situ“ ст дифенилметиламин (1.00 g), фосген в толуен (1.93М; 3.21 ml), диетилетер (5 ml) и воден разтвор на натриев хидроксид (0.480 g з 10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.058 д, т.т. 170-172°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.69 (1Н, d), 5.07 (1Н, d), 5.55 (1Н, широк d), 5.96 (1Н, d), 6.24 (1Н, d), 7.15-7.39 (10Н, m), 7.51-7.59 (2Н, m),7.67-7.77 (2Н, m).
Пример 58: Получаване на съединение 281
5-трет.-бут ил карбамоилокси-3-(З-нитро)фен ил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 25 за получаване на междинно съединение) (1.7С88 д) се суспендира в сух дихлорметан (30 ml) и се раз
208 оъркза при стайна температура. Добавя се триетиламин (1 ml) и след него се накапва трет.-бутилизоцианат (0.812 ml). Суспензията постепенно преминава в разтвор и разбъркването продължава 4 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава жълто твърдо вещество (2.268 д). Този продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7). Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество, добив 2.176 д, т.т. 157-158°С.
Ή ЯМР (CDCI3): δ1.33(9Η, s), 4.72 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 5.10 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.62 (1Н, t), 8.15 (1Н, dd), 8.35 (1Н, 0·
Пример 59: Получаване на съединение 282 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 26 за получаване на междинно съединение) (1.62 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (15 ml), триетиламин (1.02 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.84 ml). Суровият продукт (2.3 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7). Съединението се получава във вид на твърдо вещество, добив 2.20 д, т.т. 149-151°С.
Ή ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 4.68 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s). 5.OS (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.58 (2Н, т), 7.80 (1Н,т), 7.88 (1Н, s)209
Пример 60: Получаване на съединение 285
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолиД /, н о н
5-хидрокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 27 за получаване на междинно съединение) (0.42 с; се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (4 ml), триетиламин (0.247 ml) и трет.-бутилизсцианат (0.225 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.56 д, т.т. 112-114°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, s), 4.66 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s), 5.02 (1Н, dd), 6.20 (1Н, широк s), 6.99 (1Н, td), 7.22-7.45 (ЗН, т).
Пример 61: Получаване на съединение 301
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазоли-динон
5-хидрокси-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно пример 28 за получаване на междинно съединение) (1.9 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.85 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.70 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението (2.063 д) се получава във вид на бяло твърдо вещество, което се пречиства по210 ндтатък чрез прекристализация от етилацетат/хексан, за да·се
г.с /чат бели кристали, добив 1.338 д, т.т. 74-75°С.
Н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 4.68 (1Н, d), 4.86 (1Н, широк
S), 3.03 (1Н, d), 5.92 (1Н, tt), 6.21 (1Н, s), 7.15 (1Н, т), 7.46 (ЗН,
Пример 62: Получаване на съединение 307
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-амино)фенил-4-тиазолидинен
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазол,идинон (получен, както е описано в пример 58) (1.424 д) се разтваря в етилацетат (25 ml) и се въвежда 5% паладий върху въглен (0.25 д). Реакционната смес се разбърква интензивно под водородна атмосфера в продължение на една нощ, след което катализаторът се отделя чрез филтруване през „Celite“.
Разтворителят се отделя при понижено налягане, остатъкът се разтваря отново в етилацетат (25 ml) и се въвежда пресен катализатор, 5% паладий върху въглен (0.25 д). Хидрогени-
рането продължава 72 часа и катализаторът се отделя отново чрез филтруване през „Celite“. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава твърдо вещество (1.166 с). Последното се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество, добив 0.488 д, т.т. 134-136°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 3.80 (2Н, широк s), 4.63 (1Н, с), 4.S5-5.0 (2Н, т), 6.20 (1Н, s), 6.60 (1Н, dd), 6.75 (1Н, dd), 6.9 (1 Η, I), 7.18 (1 Н, t).
211 ί пример 63: Получаване на съединение 316
5-трет.-бутилкабрабо илокси-3-(3-мет ил)фен ил-4-тиазолиД И Η Ο п
5-хидроксиЗ-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен, както е описано в пример 29 за получаване на междинно съединение) (0.300 д) се разтваря в сух дихлорметан (5 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Прибавят се, първоначално, триетиламин (0.220 ml) и след това, на капки, трет.-бутилизоцианат (0.180 ml). Сместа се разбърква при стайна температура приблизително 72 часа и се разрежда с дихлорметан. Следва последователно промиване с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава суров продукт (0.401 д). Този продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7), при което се получава бяло полутвърдо вещество (0.357 д), което се прекристализира от етилацетат/хексан. Полученото съединение е във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.300 д, т.т. 141-142°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, s), 2.38 (ЗН, s), 4.66 (1Н, d), 4.89 (ΓΗ, широк s), 4.97 (1Н, d), 6.21 (1Н, S), 7.11 (1Н, d), 7.20-7.36 (ЗН, т).
Пример 64: Получаване на съединение 318
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-М,М-(бисметансулфонял)амино)фенил-4-тиазолидинон
5-трет.-бутил карбамоилокси-3-(3-ам и но)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 62 по-горе) (0.3447 д) се разтваря в дихлорметан (5 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Прибавят се триетиламин (0194 ml) и метан
212 оулфснилхлорид (0.095 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 72 часа. Прибавят се допълнителни количества триетиламин (0.194 ml) и метансулфонилхлорид (0.335 mi) и след 1 час реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява, като се получава жълто твърдо вещество (0.464 д). Последното се хро-
ма^ографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (2:3), при което се получава съединението от заглавието, добив (0.236 д).
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, S), 3.44 (6Н, s), 4.72 (1Н, d), 4.86 (1Н, широк s), 5.06 (1Н, d), 6.22 (1Н, S), 7.28 (1Н, т), 7.53 (2Н, т), 7.77 (1Н, S).
MS: m/s 465 (М + )
Пример 65: Получаване на съединение 321
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 30 за получаване на междинно съединение) (0.350 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (5 ml), триетиламин (0.26 ml) и трет.бутилизоцианат (0.195 ml). Суровият продукт (0.45 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7), при което се получава пяна (0.389 д), която, също, се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране,с метанол/дихлорметан (0.5:99.5). Съедине
213 нието се получава във вид на хигроскопично бяло твърдо гещестзо, добив 0.227 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, S), 3.82 (ЗН, s), 4.67 (1Н, d), 4.85-4.95 (1Н, широк s), 4.99 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 6.84 (1Н, dd), 7.CO (IH, dd), 7.12 (1H, t), 7.34 (1Н, t).
MS: m/e 324 (M+)
Пример 66: Получаване на съединение 326
5-трет.-бу тил карбамоилокси-3-(3-метокси карбон ил)фенил-
4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 31 за получаване на междинно съединение) (1.62 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 53 и се използват дихлорметан (35 ml), триетиламин (1.37 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.12 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.881 д, т.т. 123-125°С.
1Н ЯМР (CDCIg): 61.33 (9Н, s), 3.93 (ЗН, s), 4.70 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк S), 5.07 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.52 (1Н, t), 7.83 (1Н, dd), 7.97 (1Н, dd), 8.06 (1H, m).
Пример 67: Получаване на съединение 328
5-т рет.-бутил карбамоил окси-3-(З-бром) фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 32 за получаване на междинно съединение) (0.934 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се
214 . -.ползват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.48 ml) и трет.' -длизоцианат (0.39 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хос-матографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хатсан (1:4), като се получава твърд остатък (1.07 д), който по,-а_атък се пречиства чрез прекристализация от етилаце- = --'хексан Съединението се получава във вид на бяло прахообразно твърдо вещество, добив 0.83 д, т.т. 153-155°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 4.64 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк с , 5.00 (1Н, d), 6.19 (1Н, S), 7.30 (1Н, t), 7.45 (2Н, т), 7.69 (1Н, t).
Пример 68: Получаване на съединение 331
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолип / н о н
5-хидрокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 33 за получаване на междинно съединение) (1.68 с) се превръща в съединението от заглавието като се следва пооцедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (15 ml), триетиламин (0.73 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.59 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хосматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението се получава във вид на твърдо тещество, добив 1.20 д, т.т. 161-162°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк s': 4.S8 (1Н, d), 6.19 (1Н, S), 7.16 (1Н, t), 7.49 (1Н, dd), 7.63 (1Н, с',: 7.84 (1Н, т).
Пример 69: Получаване на съединение 336
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолдинон
215 5-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 34 за получаване на междинно съединение) (0.255 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (5 ml), триетиламин (0.136 ml) и трет.бутилизоцианат (0.111 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4), при което се получава лепкаво оранжево твърдо вещество. Последното се прекристализира от етилацетат/хексан, за да се получи съединението във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.195 д, т.т. 131-132°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, S), 4.63 (1Н, d), 4.80-4.95 (1Н, широк s), 4.98 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 6.92 (1Н, dd), 7.00-7.42 (8Н, т).
Пример 70: Получаване на съединение 337
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-фенил-4-тиазолидинон 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 17 за получаване на междинно съединение) (0.095 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (2 ml), · триетиламин (0.068 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.056 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението от заглавието се пречиства допълнително чрез прекристализация от етилацетат/хексан (х2), добив 0.065 д, т.т. 146-148°С.(но все още съдържа 9% ди-трет.бутилкарбамид).
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 4.67 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), 5.01 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.28 (1Н, т), 7.45 (4Н, т).
216
MS: m/e 294 (M + )
Пример 71: Получаване на съединение 339
5-т рет.-бутил карбамо ило кси-3-(3-(N-ацетил) ами но) фе н ил4 -тиазолидинон
5-трет.бутилкарбамоилокси-3-(3-амино)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 62) (0.350 д) се разтваря в сух дихлорметан (5 ml) и се обработва със сух триетиламин (0.198 пъ) под азот. Прибавя се внимателно ацетилхлорид (0.089 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 72 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава белезникаво твърдо вещество (0.349 д). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (7:3), при което се получава твърдо вещество (0.261 д). Последното се прекристализира от етилацетат/хексан, за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.176 д, т.т.160-162°С.
Ή ЯМР (CDCI3): δί.33 (9Н, s), 2.08( ЗН, s), 4.62 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк s), 4.97 (1Н, d), 5.05 (1Н, широк s), 6.22 (1Н, s), 7.11 (1 Н, т), 7.30 (2Н, т), 7,75 (1 Н, широк s), 7.98 (1Н, широк s).
Пример 72: Получаване на съединение 340
5-трет.-бутил ка рбамоил окси-3-(3-метансул фонил)фенил-4тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 35 за получаване на междинно съединение) (0.67 д) се превръща в съединението от заглавието
217 като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 53 и се използват дихлорметан (17 ml), триетиламин (0.38 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.31 ml). Суровият продукт (0.917 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:1). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.845 д.
'Н ЯМР (CDCIg): δ1.33 (9Н, s), 3.08 (ЗН, s), 4.72 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s), 5.09 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.66 (1Н, t), 7.88 (2Η, m), 8.04 (IH, m).
® MS: m/e 372 (M+)
Пример 73: Получаване на съединение 341 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 36 за получаване на междинно !
съединение) (1.2 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.6 ml) и ® трет.-бутилизоцианат (0.48 ml). Суровият продукт (1.57 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (15:85 до 20:80), като се получава оранжево твърдо вещество (1.35 д).Последното по-нататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан, при което се
I ' получава съединението от заглавието във вид на светлорозово твърдо вещество, т.т. 163-165°С.
'Н ЯМР (CDCIg): δ1.34 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк S), 4.99 (1Н, d), 6.16 (1Н, s), 7.64 (2Н, s).
218
Пример 74: Получаване на съединение 342
5-трет,- бутил карбамоилокс и-3-(З-метил тио) фенил-4-тиазслидинон
5-х и дрокс и-3-(З-метил тио) фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 37 за получаване на междинно съединение) (0.573 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.37 ml) и трет.бутилизоцианат (0.30 ml). Суровият продукт (0.765 д) се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3), но този продукт все още съдържа онечиствания, поради което пробата се хроматографира отново при елуиране с етилацетат/хексан (18:88) до жълто/бяло твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат/хексан. Съединението от заглавието се получава във вид на бели игли, добив 0.32 д, т.т. 144.2146.2°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, S), 2.50 (ЗН, s), 4.65 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), 5.00 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.15-7.42 (4Н, т).
Пример 75: Получаване на съединение 344
5-трет.-бутил карбамоилокс и-3-(З-трифлуорметокси)фенил-
4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 38 за получаване на междинно съединение) (2.698 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (70 ml), триетиламин (1.48 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.21 ml). Суровият продукт (3.483 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (20:80), като се получава бледожълто твърдо
219 - вещество, което по-нататък се пречиства чрез прекриса, :- зация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.26 д, т.т. 103-1 05°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, s), 4.68 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s). 5.03 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.15 (1Н, т), 7.47 (ЗН, т).
Пример 76: Получаване на съединение 346
5-т рет.-бутил ка рбамоилокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 39 за получаване на междинно съединение) (2.49 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (25 ml), триетиламин (1.25 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.02 ml). Суровият продукт (3.521 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4 до 3:7), като се получава бяло твърдо вещество, което по-нататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.673 д, т.т. 111 -112°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, s), 3.87 (ЗН, s), 4.69 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 5.04 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.05 (1Н, s), 7.29 (1Н, S),
7.33 (1Н, s).
Пример 77: Получаване на съединение 348
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
- 220
5-хидрокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазоли.:,4: он (получен съгласно пример 40 за получаване на междинно съединение) (1.11 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 53 и се използват дихлорметан (30 ml), триетиламин (0.53 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.43 ml). Суровият продукт (1.43 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3), като се получава жълто/оранжево твърдо вещество (1.17 д), което по-нататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.437 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 4.76 (1Н, d), 4.87 (1H, широк s), 5.16 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 8.31 (1Н, s), 8.38 (1Н, s), 8.61 (1H, m).
MS: m/e 408 (M + + H)
Пример 78: Получаване на съединение 350 5-трет.-бутил-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-трифлуорметилсулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 41 за получаване на междинно съединение) (0.46 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.21 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.17 ml). Суровият продукт (0.65 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65). Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.47
221
Н ЯМР (CDCIg): δ1.33 (9H, s), 4.73 (1Н, d), 4.88 (1Η, широк s). δ.12 (1Η, d), 6.21 (1 Η, s), 7.76 (1Η, t), 7.94 (1Н, d), 8.12 (1Н, s), 8.IS (1H. d).
MS: 427 (M + + H)
П-зимер 79: Получаване на съединения 359 и 360 (~)-5-трет.-бутилка рбамоилокси-З-(З-трифлуорметил) фенил-4-тиазол и динон и (-)-5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуор?летил)фенил-4-тиазолидинон
Рацемично съединение 26 (получено, както е описано в пример 7) се разделя върху колона на Pirkle с ковалентно свързан D-фенилглицин, елуиране със смес от хексан/тетрахидрофуран/ацетонитрил (90:10:0.26). Размерите на колоната са 25 sm (дължина) х 0.8 sm (диаметър) и съединението се разделя в количества, приблизително 0.4-0.5 mg за ход (общо 75 хода). По този метод, съединение 359, ( + )-5-трет.-бутилка рбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон, се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 14. mg, [сс]0 29=4-118° (с = 0.14 g/100ml; толуен), следвано от съединение 360, (-)-5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фе-нил-4-тиазолидинон, също във вид на бяло твърдо зещество, добив 11.8 mg, [а]о29 = _71° (с = 0.12 g/100.ml; толуен).
Пример 80: Получаване на съединение 361
3-трет.-бутилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон
Разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение)' (0.220 д) в дихлорметан (2 ml) се обра
222 ботва, при разбъркване, с трет.-бутилизоцианат (0.063 д), следвано от триетиламин (0.084 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.060 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 61.35 (9Н, s), 2.13 (1Н, т), 2.73 (1Н, т), 3.80-3.89 (2Н, т), 4.94 (1Н, широк s), 5.38 (1Н, t), 7.38-7.53 (2Н, φ п), 7.89-7.95 (2Н, т).
Пример 81: Получаване на съединение 369
3-изо-пропилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2п/ролидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 80, но се използват 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение) (0.085 д), изо-пропилизоцианат (0.030
д), триетиламин (0.01 ml) и дихлорметан (1 ml) и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 0.095 д, т.т.114-117°С.
'Н ЯМР (CDCI3): 61.19 (ЗН, d), 1.20 (2Н, d), 2.18 (1Н, т), 2.78 (1Н_. т), 3.77-3.93 (ЗН, т), 4.79 (1Н, широк d), 5.41 (1Н, t), 7.40-
7.58 (2Н, т), 7.88-7.96 (2Н, т).
Пример 82: Получаване на съединение 383
1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-изо-пропилкарбамоилокси-2-пиролидинон
223
Разтвор на 1 -(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3хидрскси-2-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.500 д) в хлороформ (5 ml) се обработва с триетиламин (0.25 ml) и след това с изо-пропилизоцианат (0.150 д), при разбъркване. Бистрият разтвор се разбърква при стайна температура 24 часа, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява с 2М солна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се с 2М солна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава бяло твърдо вещество. Последното се прекристализира от хлороформ/хексан, като се получава съединението от заглавието като безцветни игли, добив 0.507 д, т.т. 133-136°С.
ЯМР (CDCI3): δ1.18 (6Н, d), 2.26 (1Н, m), 2.79 (1Н, m), 3.68 (1Н, m), 3.75-3.92 (2H, m), 4.81 (1H, широк d), 5.45 (1Н, dt), 7.39 (1Η, d), 7.59 (1 Η, s).
Пример 83: Получаване на съединение 390
1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-трет.-бутилкарбамоилокси-2-пиролидинон
Като се работи аналогично на пример 82, но се използват 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-хидрокси-2-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.500 д), трет.-бутилизоцианат (0.174 д), триетиламин (0.25 ml) и хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на безцветни кристали, добив 0.355 д, т.т. 134-137°С.
224
Н ЯМР (CDCI3): 51.31 (9H, s), 2.28 (1Н, m), 2.79 (1H, m), 3.53-3.82 (2H, m), 4.92 (1H, широк s), 5.40 (1H, m), 7.39 (1H, d),
7.58 (-. H, s).
Пример 84: Получаване на съединение 404
3-(М,М-диметиламино)карбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-
пиролидинон ( получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение) (0.175 д) в пиридин (1 ml) се прибавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.084 д). Сместа се разбърква при стайна температура 24 часа, след което се добавя 2М солна киселина.Емулсията се екстрахира с хлоро форм. а екстрактът се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава смола. Последната се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, добив 0.178 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.18 (1Н, т), 2.72 (1Н, т), 2.95 (ЗН, s),
2.97 (ЗН, S), 3.77-3.92 (2Н, т), 5.43 (1Н, t), 7.39-7.53 (2Н, т),
7.88-7.98 (2Н, т).
Пример 85: Полчаване на съединение 409
1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-(М,М-диметиламино)карбамоилокси-2-пиролидинон
Към разтвор на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенилЗ-хидрокси-2-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.400 д) в пиридин (2 ml) се добавя, при разбъркване, натриев хидрид (0.71 g от 50%-тна
225 емулсия в масло), следвано от добавяне на диметилкар5амоилхлорид (0.159 д). Сместа се разбърква при стайна температура 5 часа, след което се добавя 2М солна киселина. Емулсията се екстрахира с диетилетер (х2) и събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат й се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.104 д, т.т.
С* 121-122°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.30 (1Н, т), 2.75 (1Н, т), 2.93 (ЗН, т),
2.95 (ЗН, т), 3.58-3.85 (2Н, т), 5.44 (1Н, т), 7.38 (1Н, d), 7.58 (1Н, S).
Пример 86: Получаване на съединение 421
1-(3-трифлуорметил) фенил-3-(N-(1,1-диметил)-2-бутинил)карбамоилокси-2-пиролидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение) (0.090 д) и хинолин (0.050 д) в толуен (2 ml) се добавя, при разбъркване, разтвор на фосген в толуен (0.65 ml от 12.5% тегл/об. разтвор) и получената суспензия се разбърква при стайна температура 2 часа. Сместа се филтрува и филтратът се обработва с триетиламин (0.06 ml) и след това с хидрохлорид на 1-амино-1,1-диметил-2-бутин (0.041 д). Сместа се разбърква 24 часа и се добавя 2М солна киселина, а органичната фаза се отделя. Водният слой се екстрахира, допълнително, с диетилетер и събраните органични фази се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. След пречистване
226 чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, се получава съединението от заглавието, добиз 0.004 д.
Ή ЯМР (CDCI3): δ1.62 (6Н, s), 1.79 (ЗН, s), 2.15 (1Н, т), 3.76 (1Н; т), 3.80-3.91 (2Н, т), 5.19 (1Н, широк s), 5.39 (1Н, t), 7.387.54 (2Н, т), 7.85-7.95 (2Н, т).
Пример 87: Получаване на съединение 448 дихидро-2-трет.-бутилкарбамоилокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Към разтвор на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он (получен съгласно пример 44 за получаване на междинно съединение) (0.140 д) в дихлорметан (2 mi) се прибавя, при разбъркване, трет.-бутилизоцианат (0.054 д) и след това триетиламин (0.08 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Съединението от заглавието се получава след прекристализация от етилацетат/хексан, във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.091 д, т.т. 160-162°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.34 (9Н, s), 3.59 (1Н, m), 3.98-4.18 (2Н, m), 4.35 (1Н, m), 4.87 (1Н, широк s), 6.18 (1Н, s), 7.52-7.60 (ЗН, т), 7.65 (1Н, т).
MS: т/е 360 (М + )
Пример 88: Получаване на съединение 508 дихидро-2-трет.-бутилкг-рбамоилокси-4-(3-трифлуорметил)фен ИЛ-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4тиазин-3(2Н)-он (получен съгласно пример 45 за получаване на междинно съединение) (0.66 д)се превръща в съединението от
227 заглазието, като се работи аналогично на пример 58, но се използват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.33 ml) и трет,бутилизоцианат (0.27 ml). Суровият продукт (0.877 д) се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бели игли, добив 0.562 д, т.т. 113-114°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 3.11 (2Н, т), 4.03 (1Н, т), 4.27 (1 Н, т), 4.83 (1Н, широк s), 6.23 (1Н, s), 5.53 (4Н, т).
Пример 89: Получаване на съединение 561
3-трет.-бутилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2имидазолидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2имидазолидинон (получен съгласно пример 46 за получаване на междинно съединение) (0.049 д) в дихлорметан (5 ml) се добавя, при разбъркване, триетиламин (0.03 ml) и след това трет.-бутилизоцианат (0.020 д). Разтворът се разбърква 30 минути, след което се промива с 2М солна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието, добив 0.060 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.37 (9Н, S), 3.78-3.85 (2Н, т), 3.87-3.94 (2Н, т), 5.10 (широк s), 7.38 (1Н, d), 7.49 (1Н, t), 7.79 (1Н, s), 7.84 (1 Н, d).
Пример 90: Получаване на съединение 667 тет рах и дро-3-трет.-бутилка рбамоил окс и-1-(3-трифлуорметил)фенил-2(1 Н)-пиримидинон
Следва се процедурата, описана в пример 89, но се използват тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил2(1 Н)-пиримидинон (получен съгласно пример 47 за получаване
228 на междинно съединение) (0.075д), трет.-бутилизоцианат (0.029 д), триетиламин (0.039 ml) и дихлорметан (5 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив 0.053 д, т.т. 156-158°С.
1Н ЯМР (CDCIg): δ1.34 (9Н, s), 2.25-2.36 (2Н, m), 3.72-3.87 (4Н, m), 4.95 (1H, широк s), 7.38-7.56 (4Н, m).
Пример 91: Получаване на съединение 700
3-т рет.-бу тил карбамоил окси-1-(3-трифлу орметил)фенил-2пиперидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиперидинон (получен съгласно пример 48 за получаване на междинно съединение) (0.247 g от 2:1 смес на 3-хидрокси-1-(3трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон и 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон) в дихлорметан (10 ml) се прибавят, при разбъркване, трет.-бутилизоцианат (0.094 д) и триетиламин (0.13 т’). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа, след което се охлажда и се оставя да престои 16 часа. Разтворът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.124 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.32 (9Н, s), 1.98-2.14 (ЗН, m), 2.33 (1Н, m), 3.65 (1Н, m), 3.75 (1Н, m), 4.85 (1Н, широк s), 5.29 (1Н, m), 7.45-7.55 (4Н, m).
Пример 92: Получаване на съединение 796
229 дих и дро-6-трет.-бутил карбамоилокс и-3-метил-4-(3,5-бис(;р/флуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Разтвор на дихидро-6-хидрокси-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен съгласно пример 49 за получаване на междинно съединение) (0.037 д) в дихлорметан (1 ml) се обработва последователно, при разбъркване, с триетиламин (0.013 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.011 ml). Разтворът се оставя да престои 18 часа, след което се изпарява при понижено налягане и се разтваря в етилацетат (5 ml). Разтворът се промива с 2М солна киселина (2x10 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2x10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието във вид на бледожълта смола, добив 0.042 д.
1Н ЯМР (d6 DMSO, 120°С): 51.37 (9Н, s), 3.38 (ЗН, s), 4.61 (1Н, а), 4.82 (1Н, d), 6.18 (1Н, s), 7.03 (1Н, широк s), 7.37-7.41 (2Н, S), 7.48-7.51 (1Н, S).
MS: m/e 469 (М + )
Пример 93: Получаване на съединение 813 дихидро-4-трет.-бутилкарбамоилокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Към разтвор на дихидро-4-хидрокси-2-(3трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он (получен съгласно пример 50 за получаване на междинно съединение) (0.26 д) в дихлорметан (5 ml) се прибавят последователно, при разбъркване, разтвори на трет.-бутилизоцианат (0.099 g в 1 ml) и на триетиламин (0.101 g в 1 ml) в дихлорметан. През нощта протича частична реакция. Сместа се оставя да престои 5 дни, като се добавят допълнителни аналогични количества от трет.
230 .
бутилизоцианат и от триетиламина през интервали от 1 ден. Сместа се изпарява при понижено налягане, разрежда се с веда и етилацетат и се екстрахира неколокократно с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и Ν,Ν'-ди-трет.-бутилкарбамид се утаява с хексан и се отфилтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и процедурата по утаяването се повтаря още два пъти, докато изчезне карбамидът. Филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4), при което се получава съединението от заглавието въз вид на смола, която кристализира при престояване, добив 0.147 д, т.т. 83-84°С.
I 1Н ЯМР (CDCI3): 51.38 (9Н, S), 2.16 (1Н, т), 4.28 (1Н, т), 5.00 (1Н, s), 5.68 (1Н, dd), 7.46 (2Н, d + t), 7.98 (2Н, s + d).
MS: т/е 360 (М+)
Пример 94: Получаване на съединение 353
5-трет.-бутил карбамоилокси-3-(3-(1 -етокси винил)) фенил-4тиазолидинон
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен както е описано в пример 68) (0.19 д) се разтваря в сух диметилформамид (10 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Към този разтвор се прибавят последователно аетоксивинил-три-н.-бутилстанан (0.163 д) и бис(трифенилфосфин)паладиев (II) хлорид (0.125 д). Реакционната смес се нагрява на маслена баня (температура на банята 130°С) в продължение на 4 часа. Маслената баня се отстранява и реакционнта смес се оставя да престои при стайна темпе
231 ратура една нощ. След това, сместа се излива в 1М воден разтвор на калиев флуорид (50 ml) и се разрежда с диетилетер (30 mi). Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа и утаените твърди вещества се отделят чрез филтруване през ;,Ceiite4. Органичният слой се отделя, а водната фаза· се екстрахира с допълнително количество диетилетер (х2). Събраните органични слоеве се промиват с вода (х2), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава суров продукт (0.28 д). Последният се хроматографира върху силикагел (внимание: продуктът е твърде нестабилен при продължително експониране върху силикагел), елуиране със смеси етилацетат/хексан (1:4 до 3:7), при което се получава съединенйето от заглавието (0.042 д).
1Н ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, s), 1.41 (ЗН, t), 3.92 (2Н, q), 4.24 (1Н, d), 4.67 (2Н, т), 4.90 (1Н, широк s), 5.01 (1Н, d), 6.22 (1Н, s),
7.40 (2Н, т), 7.56 (1Н, т), 7.69 (1Н, т).
Пример 95: Получаване на съединение 156
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-ацетил)фенил-4-тиазоли динон
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(1-етокси винил)) фенил-4тиазолидинон (получен, както е описано в пример 94) (0.040 д) се разтваря в ацетон (2 ml) и се разбърква при стайна температура. Прибавя се 2М солна киселина (0.1 ml) и сместа се разбърква 30 минути. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с допълнителни порции етилацетат (х2). Събраните етилацетатни слоеве се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено наля
232 гане, като остава остатък (0.039 д). Този остатък се хроматсграфира върху силикагел, като се използват етилацетат/хексан (3:7) за елуиране и се получава съединението от заглавието, добив (0.020 д).
Ή ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 2.62 (ЗН, s), 4.72 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s), 5.07 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.54 (1Н, t), 7.80 (1Н, d), 8.03 (1Η, s).
MS: m/e 336 (M + )
Пример 96: Получаване на съединение 354
5-(М-1-адамантил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.100 д), 1-адамантилизоцианат (0.067 д), триетиламин (0.053 ml) и хлороформ (10 ml). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието, добив 0.121 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.68 (6Н, широк), 1.94 (6Н, широк), 2.05 (ЗН, широк), 4.71 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк s), 5.06 (1Н, dd),.6.19 (1Н, d), 7.55-7.61 (2Н, т), 7.71-7.79 (2Н, т).
MS: т/е 440 (М + )
Пример 97: Получаване на съединение 319
5-(М-(1-етинил)циклохексил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 38, но се използват фосген в толуен (1.93М; 0.93 ml), 1-етинилциклохексиламин
I
233 (0.200 g), диетилетер (2 ml), натриев хидроксид (0.144 g) във вода (3 mi), и след това 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-
4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.156 д) и триетиламин (0.278 ml). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието, добив 0.181 д.
Ή ЯМР (CDCI3): δΙ.55-1.79 (7Н, т), 2.03-2.17 (2Н, т), 2.42 ф (1 Н, s), 4.69 (1Н, d), 5.04 (1Н, широк s), 5.07 (1Н, dd), 6.23 (1Н, d), 7.52-7.60 (2Н, т), 7.70-7.80 (2Н, т).
MS: т/е 412 (М+)
Пример 98: Получаване на съединение 355
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(М,М-дибензил)сулфон- t ί амидо)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-(1М,М-дибензил)сулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 51 за получаване на междинно съединение) (0.823 д) се превръща в съединението от
заглавието като се работи аналогично на пример 58 и се използват дихлорметан (25 ml), триетиламин (0.265 ml) и трет.бутилизоцианат (0.217 ml). Суровият продукт (0.95 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране етилацетат/хексан (3:7), като се получава съединението от заглавието (0.745 д) във вид на бяла крехка пяна.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.34 (9Н, s), 4.36 (4Н, s), 4.59 (1Н, d),
4.89 (12Н, широк s), 4.97 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.09 (4Н, m), 7.22 (6Н, m), 7.55 (1 Η, t), 7.72 (1 Η, d), 7.81 (2Η, m).
Пример 99: Получаване на съединение 356
234
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фз-/л-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 77) (0.792 д) се разтваря в етилацетат (20 ml) и се прибавя 10% паладий върху зъглен (0.2 д). Реакционната смес се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 5 часа (продължително обработване при тези условия води до получаване на амин, виж пример 100). Катализаторът се отстранява чрез филтруване с „С-elite“, като филтърът се промива с етилацетат. Разтворителят
се отделя при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието с почти количествен добив. Малка проба (0.108 д) се изважда и се хроматографира върху силикагел при елуиране с етилацетат/хексан (45:55). Получава се бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.33 (9Н, S), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), 6.20 (1Н, s), 6.96 (1Н, широк s), 7.14 (1Н, s), 7.22 (1Н, s), 7.42 (1Н, s).
FAB MS: 394 (ΜΗ*)
Пример 100: Получаване на съединение 357
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-амино-3-трифлуорметилфенил)-4-тиазолйдинон
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хидроксиламино-5-трифлуорметилфенил)-4-тиазолидинон (получен както в пример 99) (0.68 д) се разтваря в етилацетат (20 ml) и се прибавя 10% паладий върху въглен (0.4 д). Реакционната смес се разбърква под водородна атмосфера 22 часа. ЯМР показва присъствие на изходно вещество и процедурата се повтаря (след отстраняване на катализатора върху „Celite“ и въвеждане на прясна партида) в продължение на 72 часа. Отново реакцията протича непълно и процедурата се повтаря в продължение на още 48
235 часа. Катализаторът се отделя върху „Celite“ и разтворителят сс изпарява при понижено налягане, като се получава пяна (0.579 д), която съдържа приблизително 10% нереагирало изходно вещество заедно с други онечиствания. Полученото съединение има чистота приблизително 80%.
1Н ЯМР (CDCI3): интер алиа δ1.33 (9Н, s), 4.00 (2Н, широк S), 4.64 (1Н, d), 4.91 (1Н, широк s), 4.99 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 6.79 (1 Н, з), 6.69 (1Н, s), 7.12 (1Н, s).
Пример 101: Получаване на съединение 306
5-ц и кл ох екс илтиокарбамоило кс и-3-(3-т ри флуорметил) фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.50 д) в дихлорметан (15 ml) се прибавят на капки, при разбъркване, циклохексилизотиоцианат (0.28 ml) и триетиламин (0.28 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се добавят отново циклохексилизотиоцианат (0.28 ml) и триетиламин (0.28 ml). След 72 часа разтворителят се отделя при понижено налягане и останалата смес се разделя чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, следвано от прекристализация от етер/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на много бледорозови кристали, добив 0.14 д, т.т. 132-132.5°С.
1Н ЯМР показва 5:1 съотношение на конформационни изомери.
1Н ЯМР (CDCI3): (главна конформационна форма) δ: 1.102.20 (10Н, m), 3.96-4.10 (1Н, m), 4.71 (1Н, d), 4.98 (1Н, d), 6.42 (1Н, широк), 6.70 (1Н, d), 7.55-7.62 (2Н, т), 7.74-7.82 (2Н, т); (второстепенна конформационна форма) δ 1.10-2.20 (10Н, m),
236 3.Ξ--3.71 (1 H, m), 4.71 (1Η, d), 5.06 (1H, d), 6.68 (1H, широк), 6.77 ; ?.;·, 7.55-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
Пример 102: Получаване на съединение 358
5-изо-пропилтиокарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенилк-- -азолидинон
Работи се аналогично на пример 101, но се използват 5х / з з о кс и-3-(3-т ри флу ормет ил) фе н ил-4-т иазол идинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение), изс-пропилизотиоцианат и триетиламин, при което се получава съединението от заглавието, т.т. 138-139°С.
1Н ЯМР показва 5:1 съотношение между конформационните изомери.
Ή ЯМР (CDCI3): (главна конформационна форма) δ: 1.27 (ЗН. d), 4.36 (1Н, т), 4.71 (1Н, d), 4.98 (1Н, d), 6.38 (1Н, широк), 6.70 (1Н, d), 7.52-7.62 (2Н, т), 7.74-7.82 (2Н, т); (второстепенна конформационна форма) δ 1.21 (6Н, dd), 4.07 (1Н, т), 4.71 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 6.64 (1Н, широк), 6.76 (1Н, d), 7.52-7.62 (2Н, т), 7.74-7.82 (2Н, т).
БИОЛОГИЧНИ ДАННИ
Хербицидната активност на съединенията е изследвана кал~о следва: Всяко химическо съединение се формулира по ед. -4 от двата начина. Съгласно първия начин съединението се разтваря в подходящо количество вода, което зависи от количеството на сместа разтворител/повърхностноактивно вещество (ПАВ), необходимо, за да се получи общ обем 5 sm3. След това, към разтвора се добавя смес от разтворители, съ
237 държаща 78.2 g/1 Tween 20 и 21.8 g/l Span 80. Общият обем на разтвора се довежда до 1 I като се добавя метилциклохексанон. Алтернативно, съединението се разтваря във вода до получаване на необходимата концентрация и се добавя 0.1% Tween 20. Tween 20 е търговска марка на повърхностноактивен агент, съдържащ кондензат на 20 моларни части етиленоксид със сорбитанлаурат. Span 80 е търговска марка на повърхностноактивен агент, съдържащ сорбитанмонолаурат. Ако съединението не се разтвори, обемът се довежда до 5 sm3 с вода, добавят се стъклени перли и тази смес се разклаща, за да се предизвика разтваряне или суспендиране на съединението, след което перлите се отстраняват. Във всеки от случаите, сместа се разрежда до необходимия обем за пръскане. Ако пръскането се извършва поотделно, са необходими обеми от 25 sm3 и 30 8гп3,съответно, за опитите след поникване. Ако пръскането се извършва едновременно, са необходими 45 sm3. Водната емулсия за пръскане съдържа 4% от първоначалната смес разтворител/ПАВ и необходимото количество от опитното съединение.
С така приготвените формулировки за пръскане се напръскват млади растения в саксии (опит със следпоникващо прилагане), като обемът на разтвора, с който се пръска, е еквивалентен на 1000 л/ха. Увреждането на растенията се преценява 13 дни след пръскането, чрез сравнение с нетретирани растения. Използва се скала от 0 до 9, в която 0 означава 0% увреждане, 1 означава от 1 до 5% увреждане, 2 означава от 6 до 15% увреждане, 3 е от 16 до 25% увреждане, 4 е 26-35% увреждане, 5 е 36-59% увреждане, 6 е 60-69% увреждане, 7 е 70-79% увреждане, 8 е 80-89% увреждане и 9 означава от 90 до 100% увреждане.
238 δ опит, проведен за установяване на хербицидната активност преди поникване, семена на култури се засяват на дълбочина 2 sm и семена на плевели се засяват на дълбочина 1 з?п в компост, след което компостът се напръсква със съставите при разходна норма 1000л/ха. 20 дни след пръскането, кълновете (младоците) в напръсканите пластмасови съдове се сравняват с кълновете в непръсканите контролни съдове и увреждането се преценява по споменатата скала от 0 до 9.
Резултатите от опитите са представени в таблица XVI, по-
239
LU o o Ш
Q Q_
CQ
CO Q > CO
X co
Ш <
> X < \D <S
X
CO
X
Таблица XVI
UC s I Φ ΙΟ co CL s X I— X c o o Οχ Ш
CL ω x
<
<
< Q < CL < l·-
CO o
S N S 0
X > CO
1 > CM • o < o CM • o
σ> o o CM o o o co in co o
1 t 1 » 1 i i co ( 1 4
1 1 1 1 » 1 cn t 1 1
co o o CM o CM o co co -
cn o o - o CM o co co co -
σ> o o o o o o co in CM rj
ο o 1 o 1 o 4 - 1 o
4 4 1 1 1 1 1 o rf 1
Ο o o o o o o CM o O o
I o o - o o o CM CM o o
1 o o o o o o o tn o ▼—
in o o o o o o o rr in -
1 o 4 - 1 o 1 o in 1 CM
co 4 4 4
• o o o o o o t Ί CM rr
1 o o o o o o 1 CO CM CM
I o o ГГ o CM o CO CO co CO
tn 1 o o o o o rt CM o
(O o o o in o o co CO co CO
1 1 I 1 1 co 1 1 I
co o o o o o o co 4
in o o o o o in o o o o
co o o o in o O o o co CM
tn o o o o CM CO o co o l··
o o in co o o co o co 1
o o o o co o o 4 - o o
m CM o o o CM o <o co N-
Φ X ¢0 co Ж x X o c
240
ТзАдицаХУ!
o o co 't O CM O o o O o o
o - CD - CD ▼— CM o CD O o o
- 1 CD in CD co 1П o CD CO o o
• 1 1 o 1 Т“ o CD V“ 1 o
co o 1 1 1 t 1 1 1
o o CD Γ- CD CO 'ί- o CD co o o
o o r- - CD co ο o CO co co o
1 co 1 • I 1
1 o CM CM CM o CM CM o o o
o o o τ- o 1 o o CM o o o
o τ· o Μ o o o o O o o o
o o 1 CM 1 in o o O o o o
o CM in o in o o o CM o o o
• o CM 't tn b~ o o o CM o o
I t 1 1 1 1 1 t 1 1 co o
o o V 1 o 1 CM CM o CM 1 1
o o 1 > 1 1 1 • 1 1 1
o o o CD o CD CD CM CD CO o o
o in co 1П o CO O o ¢0 o 1 t
o o cd b- σ> CD CD CM CD co in o
1 1 in o CD CO O o 1П o 1 o
o o CD CO CM o CM o CM o
o o o CM o - - o CD o o o
co - CM in o o - - CO - 'T o
o o •M o co o 't o O o CM o
o o CM o CM CM o - CM - o
o o • 1 1 1 1 1 1 1 1
o o CD CD CD CD co CD co o o
co s co co co
CL V τ—
O X * CO CO
in in
τ- CM CM
ό ό
rj- in
0.25 преди co co in o
CO ’Φ
CO CM TT in r
241
Таблица XVI
Ο co 1 ο ο CM CM CM O O CO LO o o in O O o o o CM o o
ί 1 t CJ) ΙΌ O 1 o O co o CD
ο ο 1 см IO 1 1 1 ΙΌ 1 CD 1 tn I O 1 CM 1 co 1 1 1
ο Ю ο K CD o co o o o o o CD
Ю CO ο o O in o CD o o CM o CM
1 CM 1 1 1 1 1 1 1
ο o - o o co CM o o o o
ο Ο CM co o o o o o o o o o
ο Ο CM CM o in o o - o o o CM
ο Ο co o Oi o o o CM o o rf
CM ΙΌ co co o CM CM o o o o o
ο Ο CD o O o o o CM CM o o CM
ο 1 Ο 1 ΙΌ o 1 CD 1 ’T o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 co 1 I
1 Ο 1 1 t 1 1 1 t 1 1
ο Ο CM o CO co o - o o o r- O>
1 Ο o 1 t 1 CD M- in CD
ο Ο in o 0) co o o o O o co a>
1 t o in 1 CD 1 CO in in tn
ο Ο CM o co CD CM in o O o o M-
ο ο CM o CM O o co o O o Q o
ο ο CM o - O o o o CM o Τ- o
CM ο o 1П - O o o o o Ύ— Ο -
1 ο ’t τ- o CO t co o o o o CM
1 ο ι • t 1 1 1
ο ο Ю o co o o CD CM o o o
S S s s s s S s s s s s
Ct Ct ct Φ Ct CI Ct Ct Ct Ct Ct Ct Ct Ct
φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
CL CL < ϋ CL Q. CL CL Q. CL CL CL Q. Q.
Ε Ε e C e E E e E E E E
in
Ш IO in in in in tn tn CM
1 « • • • • •
o o o o o o o o o
<0 ΙΌ να» CM CD CD CO co CD o o bo co o CM CD T—
242
Таблица, χνι > X < ю сО i* χ a к
x x Cl) ΙΟ CO Q.
X X H s c o
<u
X
X ί(O
X ίο ί<
]X
1CL s c <0
I °-
PD EC CE I o 1 1 o 1 i o i 1 σ> t t Ю I o o i o co 1 t CJ) 1 co I CJ) CJ) <J> O O CJ)
DS BL 1 o 1 o 1 o 1 t CD 1 1 1 co 1 I 1
SV o o o CJ) CD CJ CJ) o CJ) D)
SH o o o CJ) ID o ’t CD o CJ) CJ
AE 1 o t 1 CJ t CJ 1 i <
LR 1 1 1 1 1 i 1 1 1 CJ) O
AM CJ o o o o CJ CJ o CJ) CO
AF co o o CJ CJ o CJ co o O co
XT CJ o o o CD O) ID co 1 1 1
AT o o CJ CJ ID o CD CJ) o CD co
I 1 o • f ID 1 1 N co
o 1 1 1 i 1 1 1 CJ) CJ) 1
EH P o o o CJ) tn o ID o
BP o o o o CJ m· o 1
AR o o o CJ) CJ) co co CJ) o CJ) 0)
GA t I CJ ID o 1
CA o o o O) CJ) co N CJ) o CJ) CJ)
Z> 1 t I CJ) CJ)
PA { CJ o o co o M· o CJ) o>
1- o o co o co o CJ o O o
OS ό o o CJ CJ o o co o O CJ
ZM o o o o o CJ) CJ o CJ o
GM o o o o N o ID o o CO o
GH o o o o o co o co 1
BV o CJ CJ CJ) CJ) co CJ) co CJ) CJ)
ч· тГ CO d
co аз co σ> CD
co co co ID CD r-
T~ Ύ— Ύ— Ύ— r- V
174 0.5 преди
243
VO <Q Hi
см i co t o in o o q· CD O O o in o o o o o CD t o o co CM CM
cd CD » 4· 1 Ш CM in o CD 1 o CD
cd σ> « o I CM i co » cd 1 o O
l 1 1 1 I 1 1 t 1 1 o 1
cd CD CD o t o CM o o CD o CM rf
co CD CM CD o o co o O o co CM
t o 1 co q· 1 o 1 o o o o O 1 Τ- CM
o co q· o 1 o o o in 1П CM Ο o
o q· CM o 1 o o o co CM o 'ί- CM
CM CM > o 1 q- o o 1 CO o ο CM
o in CM o 1 co o in co CO CM CM co
o co CM o 1 q o q- CD CM 1 in co
I • • 1 1 o CO CD 1 CM in
co o ( o 1 co t 1 o 1 1
1 • t 1 1 I • 1 1 q· 1 1
cd a> N- q- in in o> in o CD in o in
q- CO o co o 1 I 1 1 1 o t
o> CD CD CM CD CD CD in o CD in o CD
CD CO CD - CD CM q· <d CO t CM O
m CD 1П o 1П o CM in cd o CM o O
o CM O o - o O o ο o o o O
o CM o> o « o O o ο CM o - -
6» CO co o - o O CM ο o o o
o CM o CM o co O o - CD o чГ CM
1 t • 1 1 t 1 1 1 1 o 1 «
σ> CD - o CD o co in in o q· co
s S s S s s s s s s s
Ct Ct Ct Ct ci Ct Ct Ci Ct Ct Ct Ct
Φ Φ Φ Φ Φ W Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
Q. Q. Q. Q. < Q. Q. CL CL Q. CL CL
c C c o c u c c c c c C c
in in in co in in in
▼— CM CM Т“ CM
ό ό ό ό ό ό
N- <0 CD o Ν» co T-
CD o T— CM CM CM co co q- co
ЧГ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
244
> X л s
< KO > X < id
CO ьχ ω κ χ X φ ΙΟ са
CL
X X Iχ c O
<6 X
X
СЕ o co CJ in o Ю o o o o
Ο ш co co co in CO o in o co tn o
PD 1 o co co o co CJ co co CJ
BL o co CJ 1 1 co o co co o
DS 1 1 I 1 1 1 1 1 1 t
SV in co co co CD o co o co co o
SH co co T- in CO CJ o o co o
AE I t 1 1 1 •
cc co o o CJ o o CJ o CJ CM CJ
AM CM o o o o o CJ o CJ co CM
AF o o o o o o o o o co o
XT o o o o o o o o o o o
AT in o in o o CJ o co co co
X co co CJ CJ o o o o o CJ
Od CO o o o co o co o co co o
EH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
BP 1 1 1 I 1 1 1 1 • 1 1
AR CJ o o CJ co o co o co co o
GA 1 1 1 I 1 > • 1 1 1 1
CA co CJ o o co CJ co o co Φ o
1 ω o 1 * co o co o
PA o in o o co o o 1 1 1 o
H o o o o o o CJ o o o o
OS o o o o o o co o o o o
N i o co o CJ CJ o co o o o o
2 CO 1 in o co o o tn o o o o
GHl 1 1 t • t 1 1 1 « 1 i
BV Tf o CJ o o co o co co CJ
X X X X X X X X X X
4 Ct Ci Ct ct ct Ct Ct Ct Ct
φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ
CL CL CL CL CL CL Q. Q. Q. CL
c c c c c C E E E e
4— - in ό in tn in ό
o o
CM in Τ- r- co co co co
co co Ο o № CM CM CM
CM CM co co co co co co co
336 0.5 преди
245
>; X го zf s
VO ro
LU o Q LU Q Q_
CD CO Q > CO X co LU < OC <
X o ΟΧ LU
QCQ a:
<
<
< o < Q_
co o
N
X 0 > co
o o o CD co ο co Ί in o
o o o o cd ο σ> 1^. o o
M- CM o cd σ> 00 σ> 1 o
o 1 1 1 I I I CM
CM o co σ> σ> ο σ> Ο o o
o o co σ> cd ο σ> co 1 o
Τ- o o ID co ο ω 1 o Τ-
Ο o co ί- co co ω co o Ο
o o o ο ο ο ο CM o -
o o o ο I ο > • o
o co CM ο CM ο o o
co o CM co r- ο ω o -
o in in σ> σ> I • 1
1 1 ο o -
CM 1
CM o σ> σ> ο σ> σ> o -
co o -
o tn co σ> σ> (Ο I in o CM
1 σ> ο o o
I o o CD σ> ο σ> o o co
o o o ο ο ο ο o -
o o o co CM ιη co o o -
o o - ο ο ο ο o o o
o o co см - ο CM o o
1 1 • 5J-
CM CM co 0) σ> ο cd b- o o
Φ X Я m li X
X o c
X X X X X X X X X
Ct ct q cl Ct Ct ct CI CI
Φ φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
CL CL CL cl Q. CL CL CL CL
c C C c c c c c c
σ> o CD O σ» co
co co T 't ID CD co co co
co co co co CO CO co co co
след
246
ο Ш F
ο ο ο GJ
ο t - ID
ο 1 τ- I-
ο CM 04 O
ο 1 - CM
1 1 • 1
ο ο 04 04
ο ο Ο CO
ο ο Ο T-
ο ο 04 'T
ο ο Ш o
CM Τ- <0 CM
1 ι » o
ο Μ co 1
ο ο co co
Τ- ο 04 1
Ο ο <0 o
ο ID 04 04
ο ο 'Г CM
ο ο - O
ο ο Ο O
ο ο r* O
ο 1 ID ID
ο ο СМ CM
ο <η co
- ID ό
Tf CO
o ’T
m·
co o O O
o ID O O
CM 0) CD O
1 1 1 O
CD co o O
tT o o o
Tt CM o
o o o o
o o o o
o o o co
co CD o
o~ CD CD o
in > σ> 1 CO 1 o »
1 1 σ> 1 CM 1 o
1 t 1 o
co σ> CD 1
t 1 * o
o o CM •
o o co o
o o CM Τ-
o o co Ο
o co o
• • 1
ч· 0) ID o
s s x s
Ct Ct Ct Ct
Φ Φ Φ Φ
Q. CL CL Q.
c c c c
ID ID in
a a •
o o o
co o
o CD co o
in ID CD
247 -
> X ra s
< \O ra
ID CM co m co CM
Ί· co σ> co σ> co CM
N- N o> σ> co σ> ID CM
Illi I I ι 1 iiii ι
co 0) CD σ> <D
co co co I I
1 I 1 1 a
I * >
CD ID ID
CO ID O
I I «
I
I
I
I
I
I
CM O CM ID CM ID ID
CO CO O CO CM CO ID
I
I
I
I
I
I
I
t
I
ι
I
a
I
ι
I
I
I
I ι
a
ι
ι
I
I
I
I
I
I a
I
I
I
I
CM o - CM - ID o CM
CM co - o CO o o
a 1 1 1 1 1 1 a
CM o CM co o co -
I
I
I
I
I
s s S s S s s s
ci d d d d d d d
Φ φ Φ Φ φ Φ φ φ
CL Q. CL CL CL CL CL Q.
C C C c C c C C
’T- T-
CD CO
^r ID
СМ co CM ID CM V— o CM
CM гГ . · ID — • · CD co
CM co Tj- CM ID ID CM CM
CM CM
248
ТАБЛИЦА XVII
Съкращения за използваните опитни растения:
BV - захарно цвекло
GH - памук
GM - соя
ZM - царевица
OS - ориз
ТА - зимна пшеница
PA - Polygonum aviculare
СА - Chenopodium album
GA - Galium aparine
AR - Amaranthus retroflexus
Ml - Marticaria inodora
BP - Bidens pilosa
EH - Euphorbia heterophylla
PO - Portulaca oleracea
IH - -Ipomoea hederacea
AT - Abutilon theophrasti
XT - Xanthium strumarium
AF - Avena fatua
AM - Alopecurus myosuroides
LR - Lolium rigidum
AE - Elumus repens
SH - Sorghum halepense
SV - Setaria viridis
DS - Digitaria Sanguinalis
8L - Brachiaria platyphyIla
PD - Panicum dichotomiflorum
EC - Echinochloa crus-galli
CE - Cyperus esculentus
PCT/GB93/02350 'Λ’Ο 94.13652
249
ХИМИЧЕСКИ ФОРЬУЛИ /в описанието/
v/O 94'13652
PCT/GB93/02350
- 250 ХИ1-1ИЧЕСКИ ФОРЬУЛИ /в описанието/
6zN\^S(0)₽
R 4/\ 5 R R
(i) (h)
R
(*) (1)
251
V-.'G 94/13652
PCT/GB93/02350
ХМЧЕСКИ ФОРЬУЛИ /в описанието/
PCT/GB93/02350
252
ХИМИЧЕСКИ ФОРМУЛИ /в описанието/
'.уΟ 94.13652
(HI)
(IV)
R--N=C=O (V)
(XII)
I
PCT/GB93/02350
WO 94/13652
253
ХМЧЕСКИ ФОРШИ /в описанието/
(XIII)
(XIV)
(XV)
(XVI)
(XVII)
WO 94/13652
254
PCT/GB93/02350
ХИМИЧЕСКИ ФОРЕУЛИ /в описанието/
(XVIII) (1:1 гомес от брогжо- и хлорно съединение
(XIX)
о 11
NH—С--NH—о -бензил (XXI)
N=C=O (XXII)
WO 94/13652
PCT/GB93/02350
- 255 ХИ1чИЧк£КИ ФОРМУЛИ /в описанието/
(XXIII)
NHCO(CH2)3C1
NH (XXIV)
(XXV) (XXVI)
(XXVII)
PCT/GB93/02350
- 256 WO 94/13652
ХИМИЧЕСКИ ФОРМИ /в описанието/
(Z).-H(CHj) ,ΟΗ
ο (XXVIII) (XXIX) (XXX)
WO 94/13652
PCT/GB93/02350
- 257 ХМЧЕСКИ ФОРЬУЛИ /в описанието/
r6_r30
SH (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) (XXXV) (XXXVI)

Claims (15)

1. Съединение с формула (I):
в която Е е кислород или сяра; А е CR3 или N, като R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, адамантил или фенил; D затваря 5- или 6-членен неароматен хетероииклен пръстен, който, евентуално, съдържа допълнителни хетероатоми, избрани от кислрод, азот или сяра и който е незаместен или е заместен с С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10ал кинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобути- лова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^еалкокси, С^халоалкокси, 6алкилтио, С^алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С,.10алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопен259
1 2 тилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; R и R означават поотделно водород, С^оалкилова, С2.10алкенилова, С2.10злкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^б^лкокси, С^бХалоалкокси, С,. 5алкилтио, СА.6алкилсулфинил, Сь6алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов пръстен, всеки от който може да бъде заместен с една или повече метилови rpynn;Z означава халоген, циано, нитро, СНО, NHOH, ONR7 R7 , SF5, ациламино, COOR7, SO2NR8R9, CONR10R11, OR12, NR13R14 или С-.-.-алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^^алкокси, С2.10алкенилокси, С2_юалкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси.циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси, С^юалкилтио, С2.юалкенилтио, С210алкинилтио, циклопропилтио, циклопропилметилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклохексилтио, а дама нтилтио, фенилтио, С, .юалкилсулфинил, С8.10алкенил‘ 260 сулфинил, С2.10алкинилсулфинил, циклопропилсулфинил, циклопропилметилсулфинил, циклобутилсулфинил, циклопентилсулфинил, циклохексилсулфинил, адамантилсулфинил, фенилсулфинил, С) _10ал килсулфонил, С2.10алкенилсулфонил, С2.10алкинилсулфонил, циклопропилсулфонил, циклопропилметилсулфонил, циклобутилсулфонил, циклопентилсулфонил, циклохексилсулфонил, адамантилсулфонил, фенилсулфонил, CO С^юалкилсза, CO Сг-юалкенилова, CO С2.10алкинидова, CO циклопропилова, CO циклопропилметилова, CO циклобутилова, CO циклопентилова, CO циклохексилова, CO адамантилова, CO фенил ова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^еалкокси, С^халоалкокси, С,. 6алкилтио, С) .6алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова;като R7, R7, R7 , R8, R9, R10 и R11 означават поотделно водород или С^юалкилова, С2. ,0алкенилова, С2.юалкинилова. циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група; R12 е водород или SO2 С,.
□алкилова,SO2 С^юалкенилова, SO2 С2.10алкинилова, SO2 циклопропилова, SO2 циклопропилметилова, SO2 циклобутилова, SO2 циклопентилова, SO2 циклохексилова, SO2 адамантилова или
SO2 фенилова група или групата COR15; R13 и R14 означават
261 поотделно С-|.10алкилова, С2.10злкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопен тилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^юалкокси, С2.10алкенилокси, С2.10алкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси или група R12; R15 е OR16, NR17R18, водород С^^алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група; R16 е С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група; R17 и R18 означават поотделно водород, С^^алкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група, при условие, че когато Z заместителите са два или повече, то те могат да бъдат еднакви или различни; и m 0 или цяло число от 1 до 5.
2. Съединение, съгласно претенция 1, с формула (II):
Z и m имат (П) която А, Е, R1, значенията определени за формула (I) в претенция 1 и W, CR4R5, NR6, О и S(O)p, където
X и Y са избрани поотделно от р е 0, 1 или 2; R4, R5 и R6 са избрани поотделно от водород
С^юалкилова, С2.10алкенилова,
262
С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^алкокси, С^халоалкокси, Cv 6алкилтио, Ст.бЗлкилсулфинил, С1.балкилсулфонил, алкоксикар- бонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, Ст.юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, цикло пропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R4 и *
R5 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; и η е 0 или 1, при условие, че не повече от двд от A, W, X и Υ съдържат хетероатоми в пръстена; и когато повече от един от W, X или Υ означава CR4R5, тогава R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни; и когато повече от един от W, X или Y означава NR6, тогава R6 могат да бъдат еднакви или различни.
3. Съединение, съгласно претенция 2, в което пръстенната система (i) (i) е избрана от една от пръстенните системи от (а) до (о)
263 (b) (θ) i
(g) (h)
264 (i)
265 в които R3 има значенията, определени в претенция 1; R4, R5 и R6 са избрани поотделно от водород, С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триази нилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино в който алкиловите групи имат от 1 до лоалкокси
6 или повече въглеродни атома, ациламино,
С^алкокси
Cvexa·
С^алкилтио,
С16алкилсулфи нил
С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и R4', R4', R5', и R5' имат значенията, определени за R4 и R5, съответно.
4. Съединение, съгласно претенция 3, в което пръстенната система (i) е тиазолидинон с подформула (а) или пиролидинон с подформула (Ь), в които R3, R4, R4*, R5 и R5 имат значенията, определени в претенция 3.
266
5. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в което Z означава CF3) OCF3, OCHF2, CHF2, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, Смалкил, Смалкокси, СОСмалкил, ИНСОС^алкил, ЗО2Смалкил, OCF2CHF2, CF2CF3, OCF2CHF2 или SO2NR8R9, където R8 и R9 имат значенията, посочени при формула (I) в претенция 1 и m е 1, 2 или 3.
6. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 5, в което R1 означава изопропил, втор.-бутил, трет.-бутил, С(СНз)2С=СН или 3 - 6 членен циклоалкилов пръстен, евентуално заместен с СН3 или С^СН на алфа място в циклоалкиловия пръстен.
7. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 6, в което R2 означава водород или С^алкил.
8. Съединение, съгласно която и да е претенция от 3 до 7, в което R4 , R4 , R4, R5 , R5 и R5 означават независимо водород или Смалкил.
9. Съединение, съгласно която и да е претенция от 3 до 8, в което R6 означава С1чалкил.
10. Съединение, съгласно която и да е претенция от 3 до 8, в което R3 означава водород.
11. Съединение, съгласно претенция 1, в което D затваря тиазолидинонов прътен с подформула (а) заместваща страница
267 в който Е е кислород, R3 е група СН; R1 и R2 означават поотделно водород, С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобу тилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фени- лова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^еалкокси, С^ехалоалкокси, θι6алкилтио, Ст^алкилсулфинил, С^еалкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юалкилова, Сг-юалкенилова, С2-1оалкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов пръстен, всеки от който може да бъде заместен с една или повече метилови групи; m е 0 или цяло число от 1 до 5; R4 и R5 означават поотделно водород, С^юалкилова, С2.10алI кенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино,
268 моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 яли повече въглеродни атома, ациламино, С^еалкокси, Срвхалоалкокси, Сь5алкилтио, С^балкилсулфинил, С^еалкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юалкилова, С2.юЗлкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобу- тилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; р е 0,
С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2_10алкинилова, или 2; и Z е циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^^алкокси,
С2-10алкенилокси, С2.1оалкинилокси, циклопропилокси, цикло- пропилметилокси, циклобутилокси.циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси, С^юалкилтио, C2.ioaA‘ кенилтио, С2.10алкинилтио, циклопропилтио, циклопропилметилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклохексилтио, адамантилтио, фенилтио, С^юалкилсулфинил, С2.юалкенил сулфинил, С2.10алкинилсулфинил, циклопропилсулфинил, цикло пропилметилсулфинил, циклобутилсулфинил, циклопентилсулфинил, циклохексилсулфинил, адамантилсулфинил, фенилсулфинил, С,_10алкилсулфонил, С2.10алкенилсулфонил, С2.10алкинилсулфонил, циклопропилсулфонил, циклопропилметилсулфонил, циклобутилсулфонил, циклопентилсулфонил, циклохек-силсулфонил, адамантилсулфонил, фенилсулфонил, СО С^юалкилова, СО С2.юалкенилова, СО С2.10алкинилова, СО циклопропилова, СО циклопропилметилова, СО циклобутилова, СО циклопентилова, СО циклохексилова, СО адамантилова, СО фенилова, < 269 група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^алкокси, С^халоалкокси, С^алкилтио, С^алкилсулфинил, С-| .6алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; халоген, циано, нитро, ацил, амино или ациламино, при условие, че когато заместителите Z са два или повече, те могат да бъдат еднакви или различини.
12. Съединение с формула (III) (HI) в която Z и m имат значенията, определени за формула (I) и пръстенът е група с подформула (а‘)
270
13. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула (III):
в която Z, т, А и D имат значенията, определени за формула (I), взаимодействат със съединение с формула (IV)
О
1!—r« (iv) R’\
N
R2^ в която R1 и R2 имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1 или със съединение с формула (V)
R1 (V) в която R1 иМа значенията, дадени за формула (I) в претенция 1.
14. Хербицидно средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула (I), съгласно претенция 1, заедно с хербициден носител или разредител.
271
15. Метод за силно увреждане или унищожаване на нежелани растения, характеризиращ се с това, че хербицидно ефективно количество от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, се прилага към растенията или към средата, в която те се развиват.
BG99742A 1992-12-04 1995-06-22 Хербициди BG61915B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929225377A GB9225377D0 (en) 1992-12-04 1992-12-04 Herbicides
PCT/GB1993/002350 WO1994013652A1 (en) 1992-12-04 1993-11-16 Herbicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99742A BG99742A (bg) 1996-05-31
BG61915B1 true BG61915B1 (bg) 1998-09-30

Family

ID=10726125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99742A BG61915B1 (bg) 1992-12-04 1995-06-22 Хербициди

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5856273A (bg)
EP (1) EP0672038B1 (bg)
JP (1) JPH08504431A (bg)
KR (1) KR100293681B1 (bg)
CN (1) CN1039492C (bg)
AT (1) ATE188962T1 (bg)
AU (1) AU676867B2 (bg)
BG (1) BG61915B1 (bg)
BR (1) BR9307595A (bg)
CA (1) CA2149530A1 (bg)
DE (1) DE69327662T2 (bg)
GB (2) GB9225377D0 (bg)
HU (1) HUT70685A (bg)
IL (2) IL107673A (bg)
RU (1) RU2125050C1 (bg)
TW (1) TW252106B (bg)
WO (1) WO1994013652A1 (bg)
ZA (1) ZA938589B (bg)
ZW (1) ZW15693A1 (bg)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411008D0 (en) * 1994-06-02 1994-07-20 Zeneca Ltd Herbicides
AU696084B2 (en) * 1994-06-02 1998-09-03 Zeneca Limited Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
GB9510744D0 (en) * 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
GB9510750D0 (en) * 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
GB9524526D0 (en) * 1995-11-30 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical process
GB9524667D0 (en) * 1995-12-01 1996-01-31 Zeneca Agrochemicals Herbicides
KR19990082111A (ko) * 1996-02-02 1999-11-15 사라 엔 람베쓰 5-하이드록시옥사졸리디논의 제조 방법
GB9606015D0 (en) * 1996-03-22 1996-05-22 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
GB9610974D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Zeneca Ltd Herbicides
JPH10330359A (ja) * 1997-03-31 1998-12-15 Nippon Bayeragrochem Kk フエニルアセチレン誘導体及び除草剤
EP1041070B1 (en) * 1999-03-30 2004-09-22 Pfizer Products Inc. Process for preparing cyclic thioamides
US8835426B2 (en) * 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2008002199A1 (es) * 2007-07-26 2009-10-23 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras.
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252598A2 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102460A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2274287B1 (en) * 2008-03-18 2016-03-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PL2300461T3 (pl) * 2008-05-01 2013-09-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidów 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2324017B1 (en) 2008-07-25 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International GmbH INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
JP5656986B2 (ja) 2009-06-11 2015-01-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサジナン−２−オン構造に基づく１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EA201300522A1 (ru) 2010-11-02 2013-11-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации для лечения метаболических нарушений
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
BR112017017945B1 (pt) * 2015-04-10 2021-06-08 Fmc Corporation composto, composições herbicidas, mistura herbicida e método de controle do crescimento de vegetação indesejada
EP3294743B1 (en) 2015-05-12 2019-08-21 FMC Corporation Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
WO2016196593A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides and their use as herbicides
RU2019122791A (ru) 2016-12-21 2021-01-25 Фмк Корпорейшн Гербициды на основе нитрона
CN115504920A (zh) 2017-03-21 2022-12-23 Fmc公司 吡咯烷酮及其制备方法
BR112019019551A2 (pt) 2017-03-21 2020-04-22 Fmc Corp mistura, e, método para controlar o crescimento de vegetação indesejada
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
AR111839A1 (es) 2017-05-30 2019-08-21 Fmc Corp Lactamas 3-sustituidas herbicidas
EP3696177A1 (en) 2019-02-12 2020-08-19 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345159A (en) * 1970-06-26 1974-01-30 Ici Ltd Oxathiolanone and thiazolidinone derivatives
CH544491A (de) * 1971-03-16 1973-11-30 Ciba Geigy Ag Herbizides Mittel
FR2194369B1 (bg) * 1972-08-04 1980-04-25 Roussel Uclaf
US4405357A (en) * 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
US4664694A (en) * 1985-04-24 1987-05-12 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted thiazolidinones useful as plant growth regulators
US4956006A (en) * 1988-12-27 1990-09-11 Ici Americas Inc. Substituted 1-phenyl pyrrolidones and their use as herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
CA2149530A1 (en) 1994-06-23
ZW15693A1 (en) 1994-09-07
RU2125050C1 (ru) 1999-01-20
AU676867B2 (en) 1997-03-27
WO1994013652A1 (en) 1994-06-23
JPH08504431A (ja) 1996-05-14
KR950704281A (ko) 1995-11-17
AU5469194A (en) 1994-07-04
CN1095066A (zh) 1994-11-16
EP0672038B1 (en) 2000-01-19
EP0672038A1 (en) 1995-09-20
BG99742A (bg) 1996-05-31
KR100293681B1 (ko) 2001-09-17
CN1039492C (zh) 1998-08-12
IL107673A0 (en) 1994-02-27
US5856273A (en) 1999-01-05
ZA938589B (en) 1995-01-19
RU95113593A (ru) 1997-06-10
HUT70685A (en) 1995-10-30
GB9323424D0 (en) 1994-01-05
GB9225377D0 (en) 1993-01-27
TW252106B (bg) 1995-07-21
DE69327662T2 (de) 2000-08-03
BR9307595A (pt) 1999-09-08
IL107673A (en) 1998-07-15
ATE188962T1 (de) 2000-02-15
HU9501502D0 (en) 1995-07-28
DE69327662D1 (de) 2000-02-24
IL119715A0 (en) 1997-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61915B1 (bg) Хербициди
AU696084B2 (en) Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
HU228459B1 (en) (3-heterocyclyl-substituted benzoyl)-pyrazole derivatives, preparation and intermediates thereof, and their use as herbicide
CZ198490A3 (cs) Deriváty 4-oxazolidinonu, způsob jejich přípravy, přípravek je obsahující a způsob ovlivnění houbového onemocnění rostlin
SI9300317A (sl) N-substituirani pirazolni derivati
JPH04217968A (ja) イミノチアゾリン誘導体、その製造法、それを有効成分とする除草剤およびその製造中間体
HU176020B (en) Herbicide composition containing n-/4-benzyl-oxy-phenyl/-n&#39;-methyl-n&#39;-methoxy-carbamide and process for preparing the active substance
US4436739A (en) Substituted 1-thia-3-aza-4-ones
Hirai Structural evolution and synthesis of diphenyl ethers, cyclic imides and related compounds
BG60498B2 (bg) Хлорацетамиди
JPH07133266A (ja) ３−ｎ−置換キナゾリノン誘導体、その製造法および該化合物を含有する除草剤
JP4169810B2 (ja) 除草活性を有するアリール複素環類
EP1034166B1 (de) Substituierte 2-phenyl-3(2h)-pyridazinone
JP2002520384A (ja) アリールビニルエーテル誘導体およびそれらの除草剤としての使用
FR2555579A1 (fr) Nouveaux derives de pyridylacetonitriles, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques dans le domaine agricole
JPS6281382A (ja) 新規複素環式化合物
JP3253727B2 (ja) 新規なトリアゾール誘導体
JP2003096046A (ja) ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
JP3837242B2 (ja) トリアゾリノン誘導体および除草剤
JPS6044297B2 (ja) Ｎ，ｎ’−ジフェニル−グアニジン誘導体及びその製造方法並びに該化合物を含有する殺虫剤
HUT53603A (en) Herbicides containing as active substance derivatives of benzohidroxam acid and process for production of the active substance
JPS6316389B2 (bg)
WO2001092236A1 (de) 4-halogenalkyltriazinverbindungen als herbizide
CH570391A5 (en) 1,3,4-Thiadiazole herbicides and fungicides - prepd. by reaction of carbamoyl chlorides with alkali metal derivs. of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles
JPH01106883A (ja) カルバモイルトリアゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤