BG99742A - Хербициди - Google Patents

Хербициди Download PDF

Info

Publication number
BG99742A
BG99742A BG99742A BG9974295A BG99742A BG 99742 A BG99742 A BG 99742A BG 99742 A BG99742 A BG 99742A BG 9974295 A BG9974295 A BG 9974295A BG 99742 A BG99742 A BG 99742A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
cyclopropyl
cyclohexyl
alkyl
cyclopentyl
Prior art date
Application number
BG99742A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61915B1 (bg
Inventor
Ian Kay
John Barton
David Collins
Bogdan Kowalczyk
Glynn Mitchell
John Shribbs
John Cox
Nigel Barnes
Stephen Smith
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG99742A publication Critical patent/BG99742A/bg
Publication of BG61915B1 publication Critical patent/BG61915B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/24—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing the groups, or; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/40—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася да съединение с формула, в която Е означава кислород или сяра, А - CR3 или N, като R3 е водород или хидрокарбил; D затваря 5-или 6-членен неароматен хетероциклен пръстен,който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми, избрани от кислород, азот или сяра, и който евентуално е заместен по желание със заместена нисша хидрокарбилова група, или по желание заместена хетероарилова група; R1 и R2 означават поотделно водород, по желание заместена нисша хидрокарбилова или хетероарилова група, или R1 и R2 заедно с азотния атом,към който са свързани, образуват хетероциклен пръстен; Z е халоген, по желание заместени нисш хидрокарбил, нисш хидроарилокси, нисш хидрокарбилтио; хидрокарбилсулфинил, хидрокарбилсулфонил, циано, нитро, CHO, NHOH, ONR7'R7', SF5, CO - по желание заместен нисш хидрокарбил, ациламино, COOR7, SO2NR8R9, CONR10R11, OR12 или NR13R14, като R7, R7, R7'', R8, R9, R10 и R11 означават поотделно водород или нисш хидрокарбил; R12 е водород, SO2 нисш хидрокарбил или COR15; R13 и R14 означават поотделно нисш хидрокарбил, нисш хидрокарбилокси или група R12; R15 e OR16, NR17R18, водород или нисш хидрокарбил; R16 е нисш хидрокарбил, R17 и R18 означават поотделно водород или нисш хидрокарбил при условие, че когато заместителите Z са два или повече, те могат да са еднакви или различни, и m означава 0 или цяло число от 1 до 5.

Description

Изобретението се отнася до химически съединения, полезни като хербициди, до методи за тяхното получаване, както и до хербицидни състави и
Хербицидни състави, включващи азотсъдържащи хетероцикли, заместени с карбонилна група, са известни, например от GB N 1345159 и DE-OS-2212558.
Сега е намерена група от съединения с характерна структура на заместителите, които съединения проявяват херби-цидна активност.
Съединенията, с ъгласно изобретението са с формула (I), в която: Е е кислород или сяра; А е CR3 или N, като R3 е водород или хидрокарбил;О затваря 5- или 6-членен неароматен хетероциклен пръстен, който евентуално съдържа допълнителни хетероатоми, избрани от кислород, азот или сяра и който пръстен по желание е заместен с евентуално заместена нисша хидрокарбилна група или евентуално заместена хетероарилова група; R1 и R2 означават поотделно водород, евентуално заместен нисш хидрокарбил, по желание заместен хетероарил, или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват хетероциклен пръстен;
Z означава халоген, по желание заместен нисш хидрокарбил, по желание заместен нисш хидрокарбилокси, по желание заместен нисш хидрокарбилтио, хидрокарбилсулфинил, или хидрокарбилсулфонил, циано, нитро,СНО, NHOH, ONRrRr, SF5, СО(по желание заместен нисш хидрокарбил), ациламино, COOR7, SO2NR8R9, CONR10R11, OR12 или NR13R14, където R7, Rr, R7 , R8, R9, R10 и R11 означават поотделно H или нисш хидрокарбил; R'2 е водород, SO2hhculj хидрокарбил или COR15; R13 и R'4 означават поотделно нисш хидрокарбил, нисш хидро карбилокси или групата R12; Rts е OR16, NR17Rie, водород или нисш хидрокарбил; R1® е нисш хидрокарбил, R17 и R18 означават поотделно водород или нисш хидрокарбил, при условие, че когато има два или Иовече заместителя Z, те могат да бъдат еднакви или различни; и m е 0 или цяло число от 1 до 5.
D затваря наситен или ненаситен хетероциклен остатък. За предпочитане, D затваря наситен хетероциклен пръстен.
Характерни примери за съединения с формула (I) са съединения, които могат да се представят с формула (II); в която А, Е, R1, R2, Z и m имат значенията, определени за формула (I), и W, X, и Y означават поотделно CR4R5, NR®, О и S(O)P,където р е 0, 1 или 2, R4, R5 и R® означават поотделно водород, по желание заместен нисш хидрокарбил, или по желание заместен хетероарил, или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; и η е 0 или 1, при условие, че не повече от два от A, W, X и Υ съдържат хетероатоми в пръстена; и когато повече от един от W, X или Υ е CR4R5, R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни; и когато повече от един от W, X или Y е NR®, R® заместителите могат да бъдат еднакви или различни.
Терминът „нисш хидрокарбил, използван преди това в дефинициите, за да определи самостоятелен или част от поголям радикал, като например нисш хидрокарбилокси, включва хидрокарбилози радикали, например, с до десет въглеродни атома. Подкласове на такива хидрокарбилови радикали са радикали с до четири или с до шест въглеродни атома. Терминът „хидрокарбил включва алифатни, алициклени и ароматни хидрокарбилови групи и техни комбинации. Така например се включват алкилови, алкенилови и алкинилови радикали,
ЦИКЛОПрОПИЛОВИ, ЦИКЛОПрОПИЛМОТИЛОВИ, ЦИКЛОбуТИ-ЛОВИ, циклопентилови и циклохексилови радикали, както и адамантилов радикал и фенилов радикал. ·
Когато нисшатА. хидрокарбилова група е заместена, то заместителите могат да бъдат, например, халоген (като хлор, бром, флуор или йо^), циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино група, в която алкиловата част има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, алкокси, С^алкилтио, ацилайино, С^алкокси, С^вхалоС^валкилсулфинил, С^валкилсулфонил, 9 карбокси, карбоксиайид, в който групата, свързана с азотния атом, може да бъде водород или по желание заместен нисш хидрокарбил; алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, и арил, като фенил.
Терминът „хетероарил“, в горните дефиниции, включва пиридил, пиримидил, триазинил, тиенил, фурил и тиазолил. Когато хетероариловйят радикал е заместен, заместители мо-гат да бъдат такива, споменати по-горе като заместители на нисш хидрокарбил.
Конкретни примери· за значения на R4 и R5 са водород, меФ тил, етил, пропил и бутил. Когато R4 и R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват карбоциклен пръстен, този пръстен може да бъде, например, циклобутйл, циклСпентил или циклохексил.
Конкретни примерни значения за R1 и R2 са: водород, метил, етил, пропил, изо-пропил, н.-пропил, изо-бутил, н.-бутил, вторичен бутил, третичен бутил, н.-пентил и негови изомери, н.хексил и негови изомери, н.-хептил и негови изомери, С(СН3)2С>СН, С(СН3^СН=СН2, С(СН3)2СН, алфа-метилбензил, циклохексил,' циклоп^нтил, циклобутил, циклопропил, 1-метилциклохексил, 1-метил-циклопентил, 1-метил-циклобутил, 1-ме-тил<
циклопропил, 1-циано-циклохексил, 1-циано-циклопентил, 1циано-циклобутил, “Ьциано-циклопропил, 1-етинил-циклохексил, 1-етинил-циклйпентил|, 1-етинил-циклрбутил, 1-етинил-циклопропил, фенил, р-хлорфйнил и бензил. Когато R1 и R2 заедно с азотния атом, към к0йто са свързани, образуват хетероциклен пръстен, този пръстен може да бъде, например, пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов, като всеки от тях може да бъде заместен, например, с една или повече ме-тилови групи.
Примери за конкретни значения на Z са: метил, етил; нпропил, изо-пропил, трифлуорметил, дифлуорметил, пентафлуоретил, трихлорметил, етоксивинил, флуор, хлор, бром, йод, метокси, етокси, н.-пропокси, изо-пропокси, трифлуорметокси, тетрафлуоретокси, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, з които всяка алкилова група може да има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, хидроксиламино, ацил (например, ацетил или трифлуорацетил), метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, трифлуорметилтио, трифлуорметилсулфинил, трифлуорметилсулфонил, сулфонамидо, карбокси, алкоксикарбонил, з който алкокси групата може да има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, карбоксамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород или по желание заместен нисш хидрокарбил; или ациламино (на-пример, ацетамидо). Когато има повече от един заместители Z, те могат да бъдат еднакви или различни.
Примери за хетероциклени пръстени, съдържащи W, X и Z, са пръстени с подформула (i), включваща групи от подформули от (а) до (о), 3 които R3, R4, R5 и R® имат по-горе определените значе'-чг; и R1 и R4 и Rs и R5 имат значенията, които са им дадени по-горе за R4 и R5,съответно.
Специфични примери за съединения с формула (I) са съединения, в които D затваря тиазолидинов пръстен с подформула (а), Е е 0, Й3 е група CH; m, р, R1, R2, R4 и R5 имат . ·< значенията, които сй им дадени по-горе, a Z е халоген, желание заместен ние хидрокарбилокси, по желание заместен нисш хидро-карбил-тйо, сулфинил, или -сулфонил, ациламино, при условие, заместителя Z, те мог^т да бъдат еднакви или различни.
А е за предпочитане CR3 и по-специално СН.
За предпочитане, групата с подформула (I) е тиазолидинонова група с подформула (а) или пиролидинонова група с подформула (Ь).
по ш хидрокарбил, по желание заместен нисш циано, нитро, ацил, амино или че когато има два или по-вече
За предпочитане Е означава кислород.
Предпочитани значения за Z са: CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, OMe, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, С^алкил, С^алкокси, СОС^алкил, SO2C1.4aAKHA, OCF2CHF2, CF2CF3, OCF2CHF2 и SO2NR8R9.
Особено предпочитани значения за Z са: CF3, OCF3, OCH3, F, Cl, Br и I.
m за предпочитане е 1, 2 или 3.
Предпочитани места на заместване за Z групите са: когато групата е една - на 3-то място; когато групите са две - на 3,4- и
3,5-места; или ако групите са три - на 3, 4 и 5-то място, като на
4-те място Z групата означава халоген и по-специално флуор.
R1 е за предпочитане изо-пропил, вторичен бутил, трети-чен бутил, С(СН3)2СнСН или 3-6-членен циклоалкил, по желание заместен с СН3 или СзСН на алфа-място в циклоалкиловия
Р.2 за предпочитане означава водород или С^алкил и поспециално.водород.
Когато А означава R3 предпочитаното значение е водород.
R4, R4' и R4 за предпочитане означават водород иди С^алкил.
R5, R5 и R5 за предпочитане означават водород или Сладнил.
R6 за предпочитане означава С^алкил и по-специално метил.
формула (!), дадена по-горе, включва тавтомерни форми на представената структура, както и различните физически модификации на съединенията,в които те могат да се получат, например, в зависимост от различните начини на подреждане на молекулите в кристална решетка, или в зависимост от неспособността на части от молекулата да се въртят свободно по отношение на други части, или в резултат на геометрична изомерия, или в резултат на вътрешно-молекулни или междумолекулни водородни връзки, или по друг начин.
Някои съединения, съгласно изобретението, могат да съществуват з енантиомерни или диастереомерни форми. Изобретението включва всички отделни форми, както и смесите от тях в различни съотношения/
Конкретни примери на съединения, съгласно изобретението, са изброени в таблици от I до XV, дадени по-долу.
Таблица i
(Таблица I)
С Ъ Θ Д. N ζ* ζ2 z3 z4 z5 P R4 Rs R3 E R1 R2
1 Н CI Cl H H 0 H H H 0 C(Me)3 Η
2 н CF3 F H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Η
3 н Cl H H H 0 H H H 0 1 - Me - цикл опропил Η
4 н CF3 H F H 0 H H H 0 C(Me)3 Η
5 н CF3 H H H 0 H H H o CH(Me)2 Η
6 н CF3 F H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
7 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Η
8 н OCF3 F H H 0 H H H o 1-М β-циклопропил Η
9 н CF3 H H H 0 H H H 0 Me Η
1G н Cl F H H 0 H H H 0 C(Et),Me Η
11 н OCF3 H H H 0 H H H o C(Et)2CCH Η
12 н CF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Η
13 н Cl F H H 0 H H H 0 циклопентил Η
1 & н Ϊ H H H 0 H H и 0 C(Me)2CCH Η
: ί ’: C! Cl H H 0 H H H 0 циклохексил Η
i ·> н CF3 H H H 0 H H H o Et Η
17 •и CF3 H H H 0 H H H o CH2Ph Η
Таблица I (продължение)
Съед. N z’ Z2 z3 z4 zs P R4 Rs R3 E R’ R*
18 Н SO2N(Me)2 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Η ’
19 Н Cl H CF3 H 0 H H H 0 CH(Me)2 Η
20 Н CF3 H H H 0 H H H 0 Ph н
21 Н Cl H Cl H 0 H H H 0 C(Me)aCCH Η
22 н Cl Cl H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
23 н 1 H H H 0 H H H 0 циклохвксил Η
24 н Cl H H H 0 H H H o CMeEtCCH Η
25 н Cl H Cl H 0 H H H 0 1 - (CCH) циклопропил . Η
23 н CF3 H H H 0 H H H o C(Me), Η
27 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 С(Мв)2ССН Η
28 н Cl F H H 0 H H H 0 C(Me)2CN Η
29 н CF3 F H H 0 H H H 0 циклохвксил Η
30 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 СН(Мв)2 Η
31 н OCF3 H H H 0 H H H 0 Me Me
32 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-Мв циклохвксил Η
33 н H CF3 H H 0 H H H 0 СН(Мв)а Η
Λ Л 04 н CF3 H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Η
н ci H H H 0 H H H 0 С(Мв)3 Η
36 н CF3 . H H H 0 H H H o C(Et)2Me Η
А» -- О i 5.J . » L> i Ί H H H 0 H H H 0 1 -Мв-циклопвнтил Η
3S и ‘ 1 CF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)3 -(CH2h-
О Q И • 1 OCF3 H H H 0 H H H o С(Мв)3 Η
л г. г» Cl H Cl H 0 H H H 0 C(Et)3 Η
3 i и C'S F H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Η
/: ? ЧА » F H H 0 H H H Q циклохвксил Η
лт П CFa H CF3 H 0 H H H 0 СН(Ме). Η
Таблица I (продължение)
'ъед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z5 P R4 R5 R3 E R’ R2
44 Н CI F H H 0 H H H 0 ch(mh2 Н
45 н CI F H H 0 H H H o C(Me)3 Н
46 н 01 H H H 0 H H H 0 ЦИКЛОХвКСИЛ Н
47 н Вг H H H 0 H H H 0 1 -Мв-циклопропил Н
48 CI н H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
49 н OCFjCHFa H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Н
50 н OCF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 Н
51 н CF3 H F H 0 H H H 0 CH(Me)2 Н
52 н Η OMe H H . 0 H H H 0 C(Me)3 Н
53 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Pr Н
54 н OCF3 H H H 0 H H H 0 циклохвксил Н
55 н Ct F H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
56 CI Cl H H H 0 H H H o C(Me)3 Н
57 н Cl H Cl H 0 H H H 0 циклопентил Н
53 н Br H H H 0 H H H 0 CH (Me) Ph н
59 н Cl H Cl H 0 H H H o CH(Me)2 Н
60 н OCF2CHF2 H H H 0 H H H o CMe2CCH н-
61 С! H H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 н
62 н CF3 H H H 0 H H H 0 циклохвксил н
63 н CF3 H F H 0 H H H 0 1 -Мв-циклопропил н
64 н ochf2 H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 н
65 н Me H H H 0 H H H o циклохвксил н
.'7, ~ н Ci*3 H H H 0 H H H 0 1-Мв-циклопропил н
н 5O2NH2 H H H 0 H H H o С(Мв)3 н
('· п н Ci H Cl H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН н
69 н CF3 H H H 0 H H H 0 C(M«)2Ph н
- to Таблица I (продължени©)
Съед. z1 z2 z3 z* z5 p R* R5 R3 E R’ fl2
N
70 H CF3 F) H H 0 H H Me 0 C(Me)2CCH H
71 H CF3 H H H 0 H H H s C(Me)8 H
72 H Cl H Cl H 0 H H H s циклопентил H
73 H CF3 H Me H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
74 Cl SO2CF3 Ή H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
75 H Cl H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
73 H OCr3 H H H 0 H H H 0 C(Me)zCH = CH2 H
77 H H Me H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
78 H OCF3 H H H 0 H H H 0 1 - (CH)-циклопропил H
79 H CF3 F H H .0 H H H 0 C(Me)2Pr H
80 H CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Pr H
81 H CF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)2CCH H
82 Cl OCFg H H H 0 H H H 0 CH(Me)2 H
83 H OCF3 H Cl H 0 H H H 0 1-(СНН)-циклопбнтил H
84 H H Cl H H 0 H H H o C(Me)3 H
65 H OCF3 H Cl H 0 H H H o -(CH2)<-
86 H CF3 F H H 0 H H H o 1-Ме-циклохексил H
87 Cl Cl F ι H H 0 H H H o 1 -Ме-циклопропил H
83 H CF3 H CF3 H 0 H H H 0 CH(M®)Ph H
89 ‘ t n Cl H Cl H 0 H H H 0 -(CH2)2O(CH2)2-
90 I-! i < ocf2chf2 H H H 0 H H H 0 циклопентил H
9 5 Cl H H -Cl H 0 H H H 0 C(Me)3 H
<32 » ! OCF3 F H H 0 H H H o CH(Me)Ph H
t? η : i ri 0CF3 F H H 0 H H H o циклохексил . H
94 u CF3 H H H 0 -(CH2 )s H 0 C(Me)3 H
95 H Ci H CF3 H 0 H H H 0 CH(Et)Pb H
- 11 Таблица I (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z* z5 P R* Rs Ra E R1 R®
96 Η SO2CP3 H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Н
97 Η SCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
98 Η CF3 H Me H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
99 Η CF3 H CF3 H 0 H H H s C(Me)2CCH Н
Ϊ00 F Η H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
101 Η CF3 H H H 0 Me H H 0 С(Ме)3 Н
102 Η OCF3 H H H 0 H H H s С(Ме)3 Н
103 Η OCF3 H F H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
104 Η ochf2 H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Н
105 Η Cl H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Н
106 Η OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
107 Η CF3 H H H 2 H H H 0 С(Ме)3 Н
108 F CF3 H H H 1 H H H 0 С(Ме)3 н
109 Η Cl H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклохексил н
110 Η Cl H Cl H 0 H H H 0 C(Me)2Et н
111 Η Cl ’f H H 0 H H H 0 циклохексил н
112 Η Cl Me H H 0 H H H o С(Ме)3 н
113 Η CF3 F H H 0 H H H 0 1-Ме-циАобутил н
114 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 1 -(ССН)-циклохексил k и
115 Η CF3 H H H 0 H H H o 1-Ме-цилобутил н
11 о Η CF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)3 н
f < '7 1 1 ί Η OCF3 H H H 0 H H H 0 СН(Ме)Рй н
J- < Ο 1 ί г/ Η Cl H Cl H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил н
1 ί 3 Μ CF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)2Е1 и
120 Η OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 циклохексил н
< Ο * iί Η CFg H H H 0 H H H 0 CiMekCCH н
- 12 Таблица I (продължение)
Съед. N ζ’ za z3 z4 zs P R* R5 R3 E R1 R8
122 Н CF3 H H H 0 H H H 0 Et Et
123 Н CON(Me)a H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
124 Н OCF3 H H H 0 H H Me 0 C(Me)3 Н
125 Н OGF2CHFa H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
126 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Ph Н
127 н CF3 H H H G H H H 0 1-(ССН)-цйклопентил H
128 н OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et Н
129 н CF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
130 Н Cl F H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph н
131 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 1-(CCH)-циклопропил Н
132 н 1 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
133 н CF3 H H H 2 H H H O CH(Me)2 Н
134 н CF3 H H H 1 H H H 0 CH(Me)2 Н
135 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Ме
136 н Cl Cl H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
137 н SOaNHMe H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
138 н CF3 H CF3 H 0 H H H О С(Ме)3 Н
139 н 1 F H H 0 H H H 0 С(Ме)2ССН Н
140 н OMe H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
141 н ochf2 H H H 0 H H H О С(Ме)2ССН Н
142 н Cl H CF3 H 0 H H H О CH(Me)Ph Н
ИЗ н OCF2CHF2 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Н
144 н Br H H H 0 H H H О циклохексил Н
1/·:'. и Cl H Cl H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
14 5 t 1 ι ! CF3 H , CF3 H G H H H О Ме Н
14 7 я CF3 F H H o H H H О 1-(ССН)-циклопентил Н
- 13 Таблица I (продължение)
Съед. N Z1 Z2 z3 z4 z5 P R4 R® R3 E R’ R*
148 н OCFg H H H 0 H H H ο 1-Ме-циклобутил Η
149 н CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)a Me
150 н CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Η
151 и Br H H H 0 H H H 0 CH(Me)a Η
е 152 н OCFjCHFj H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
153 н CF3 H F H 0 H H H 0 C(Me)2Et Η
154 н sf5 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
155 н Cl Cl H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Η
156 * н, COMe H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Η
157 н CF3 F F H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Η
158 н CF3 H CF3 H 0 H H H s C(Me)3 Η
159 н CF3 H H H 0 H H H 0 Me Me
160 F CF3 H H H 0 H H Et s С(Ме)3 Η
161 н CF3 F H H 0 H H H s циклохексил Η
А 162 н CF3 F H H 0 H H H 0 CH(Me)a Me
9 163 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопентил Η
164 н CF3 H H H 0 H H H o циклопентил Η
165 н Cl F H H 0 H H H o C(Me)aEt Η
166 н H H H H 0 H H H 0 СН(Ме)8 Η
167 н Cl F H H 0 H H H 0 CMeEtCCH Η
168 н Cl H Cl H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Η
159 ι ; <Ί Cl H H H 0 H H H 0 циклопентил Η
170 н Br H H H 0 H H H 0 циклопентил Η
171 if 1 1 CF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)8ССН Η
172 Н OCF2CHF2 H H H 0 H H H o CH(Et)Ph Η
173 н OCF3 F , ί H H 0 H H H 0 CMeEtOCH Η
- 14 Таблица I (продължение)
Съед. N Z1 и2 t Z3 z* z5 P R* Rs R3 E R1 R*
174 н CF3 H H H ϋ H H H 0 C(Me)2CN Н
175 н CF3 H F H 0 H H H 0 циклопентил Ме
176 н COOH H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
177 н ом© H cf9 H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
178 н CF3 H H H 0 H H Ή 0 1-(СИ)-циклопентил Н
179 н CF3 F H H 0 Ph H H 0 С(Ме)8 Н
18 и ' н CF3 H H H 0 Me Me H 0 C(Me)3 Н
181 н Cl H H H 0 H H H s С(Ме)з Н
182 н I H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
183 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
184 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклохексил Н
185 н ci F H H 0 H H H 0 1-(СИ)-циклопентил Н
185 н Cl H Cl H 0 H H H 0 CH(Et)Ph Н
187 н Cl H H ,H 0 H H H I С(Ме)2ССН Н
188 н I H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH И
189 н OCF3 F H H 0 H H H o С(Ме)3 Н
190 н CF3 H F H 0 H H H o CH(Me)Ph Н
191 н Cl H GF3 H 0 H H H o С(Ме)з Н
192 н SFs H H H 0 H H H 0 1-Ме-циклопропил Н
193 н OCF3 H F H 0 H H H 0 циклохексил Н
194 н conh2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)з Н
19 5 н OCF3 H H H 0 -(сн2) S‘ H 0 С(Ме)3 Н
t с· и н CF3 H H H 0 H H H s С(Ме)2ССН н
197 <4 0F3 F i H H 0 H H H 0 СН(Ме)8 н
·! g й Н CONHMe H H H 0 H H H o С(Ме)3 н
199 н COCF3 H H H c H H H O С(Ме)9 н
-15Таблица I (продължение)
Съед. N 2' Z2 z3 2* z5 P R4 R5 R3 E R1 R*
200 Н OCF3 ' H F H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
201 н sf5 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH Н
202 н CF3 H F H 0 H H H 0 циклохексил Н
203 н Cl H H H 0 H H H o -(CH2)2O(CH2)2-
204 н Cl H ci H 0 H H H 0 циклохексил Н
205 н Cl F H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклохексил Н
205 н CF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
207 н OCF3 H H H 0 H H H 0 Et Et
208 н CF3 F H H 0 H H H o циклопентил Н
209 н CF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Н
210 н OCF3 H H H 0 H H H 0 CHaPh Н
211 н SFe H H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
212 н CF3 F H H 0 H H H o CMeEtCCH Н
213 н Cl F H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Ме
214 н Cl H Cl H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
215 н Br H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et Н
216 н SFs H H H 0 H H H 0 C(Me)8 Н
217 н OCF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2Et Н
218 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 циклохексил Н
219 н CF3 H F H 0 H H H o CMeEtCCH Н
220 н CF3 H Cl H 0 H H H 0 C(Me)2CCHMe Н
22 1 F CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
222 н OCHF2 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph Н
223 н Cl Cl H H 0 H H H 0 СН(Ме)2 Н
.2 2 н OCF3 H F H 0 H H H 0 С(Ме)з Н
225 н OMe H H H 0 H H H o С(Ме)аССН Н
- 16 Таблица I (продължение)
Съед. N Ζ1 Z2 z3 z5 P R* RS R3 E R1 Ra
226 н SCF3 H i H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH . H
227 н CF3 t H H H 0 Ph H H 0 C(Me), H
228 н Cl F Cl H 0 H H H 0 C(Me), H
229 н Cl F H H 0 H H H s C(Me), H
230 н CF3 F F H 0 H H H 0 CfMe), H
231 н CF3 Cl H H 0 H H H o C(Me)3 H
232 н CN H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
233 н CF, H H H 0 H H Me 0 CH(Me)2 H
234 н SO2CF3 H H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
235 ,Н Cl H CF3 H 0 H H H 0 циклопентил H
236 н OCF3 F H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
237 н Br H H H 0 H H H 0 CMeEtCCH H
238 н Cl H H H 0 H H H 0 CH(Me)a H
239 н CF3 H CF3 H 0 H H H 0 CH(Et)Ph H
240 н Cl F H H 0 H H H 0 C(Et), H
241 ОМе H H H H 0 H H H 0 C(Me)3 H
242 н CF3 F H H 0 H H H o C(Et)2Me H
243 н OCF3 H H H 0 H H H o C(Me)2CCH H
244 н Cr 3 H H H p H H H 0 -
245 н OCF3 H H H 0 H H H o Et H
24 S .4 CF3 F H H 0 H H H o C(Me)2Et H
247 н Cl F H H 0 H H H 0 CH(Me)Ph H
243 н CF3 H H H 0 H H H o (S)-CH(Me>Ph H
24 9 г! C,F3 H H H 0 H H H o (S)-CH(Me)Ph H
/ 0 U н Cl H Cl H 0 H H H 0 1-(СН)-циклопентил H
Г* Г- J н Cl H H H 0 H H H 0 1*(ΟΝ)-ΙΗ4ΚΛΟΠρθΠΜΛ H
- 17 Таблица I (продължение)
СЪ8Д. N Z1 ζ2 z3 z* ί zs P R* R5 R3 E R’ R2
252 Н OCF2CHF2 H .( H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
253 Н CF3 H F H 0 H H H o CH(Et)Ph H
254 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопроИил H
255 н CF3 ( H H H 0 H H H 0 (R)-CH(Me)Ph H
256 н CF3 H H H 0 H H H 0 (R)-CH(Me)Ph H
257 н OCF3 H H H 0 H H H 0 -(CH2)5 -
258 н Me H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
259 н so2nh2 H H H 0 H H H 0 C(Me)8CCH H
260 н CF3 H H H 0 H H H 0 .(CH2)2O(CH2)2-
2S1 н 0CF3 H H H 0 Ph H H 0 C(Me)3 H
262 н CF3 H H H 0 H H H 0 (CH2)2CI H
263 ’ н OCFg H H H 0 H H H s C(Me)2CCH H
264 н COMe H H H 0 H H H 0 C(Me)2CCH H
265 н · SO2CF3 H H H 0 H H H 0 циклохексил H
266 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
267 н Br H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропиА H
268 н Cl H H H 0 H H H 0 C(Me)2Et H
2S9 н CF3 H H H 0 H H H o -(CH2)2S(CH2)2
270 н CF3 H H H 0 H H H 0 4-(2,6-дихлоропирид ил) H
271 н OCF3 H H H 0 H H H o C(Me)2CCMe H
272 н CF3 F H H 0 H H H 0 1 -Μβ-циклопентил H
273 н Cl F H H 0 H H H o -(CH2)4-
? у / н CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CH=CH2 H
273 н CF3 H CF3 H 0 H H H o циклопентил H
276 н Cl H H H 0 H H H o CH(Et)Ph H
277 и Br H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph ' H
- 18 Таблица I (продължение)
Съед. N Z1 Z2 z3 z4 zs P R4 RS R3 E R’ R*
278 Н CF3 H H; H 0 H H H O CH(₽h)2 Н
279 Н I H H 0 H H H 0 циклопентил Н
280 Н CF3 H F H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил 1 Н
281 н no2 H И H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
282 н CN H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
283 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 CMeEtCCH Н
284 н Me H H H 0 H H H 0 C(Me)Ph Н
285. н F H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
286 н COOH H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
287 н CF3 H H H 0 H H Me O С(Ме)3 Н
288 н CF3 F H H 0 H H H s С(Ме)8 Н
289 н Br F H H 0 H H H o С(Ме)з Н
290 н OMe H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил Н
291 н OCHFj H H H 0 H H H 0 циклохексил Н
292 н Cl H CF3 H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил н
293 н Br H H H 0 H H H 0 С(Мо)гССН н
294 н CF3 H CF3 H 0 H H H o C(Me)zEt н
295 н CF3 F H H 0 . H H H 0 C(Me)zCN н
296 н OCF3 H H H 0 H H H 0 -<СН2)2О(СМг)г -
237 н CF3 H H H 0 H H H o 1 -(СН)-циклопропил н
298 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1 -Ме-циклопропил н
239 н CF3 F H H 0 H H H o 1-(СН)-циклопропил н
300 н SF5 H H H 0 H H H 0 C(Me)zEt н
? ' н OCFjCHF2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 н
302 н SO2CF3 H H H 0 H H H 0 СН(Ме)г н
303 н N(Me)2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)а н
Таблица I (продължение)
Съед. N ζ1 ζ2 z3 z4 z5 P R4 Re R3 E R1 R»
304 Η CF3 H H H 0 H H Me 0 CH(Me)2 CH3
305 Η sf5 H H H 0 H H H 0 циклохвксил Н
306 Η CF3 H H H 0 H H H s циклохвксил Н
307 Η ΝΗ2 H '* H H 0 H H H 0 C(Me)3 Н
303 Η 0CF3 H H H 0 H H H 0 1-(С1Ч)-циклопентил Н
309 Η Cl H Cl H 0 H H H 0 -(0H2)r
310 Η CF3 F H H 0 H H H 0 -(СН2)4-
31 1 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 -(CH2)2S(CH2)2-
312 Η CF3 H H H 0 H H H 0 1 - (СС Η) - циклобут ил Н
313 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 CMfEtCCH Н
314 Η CF3 F H H 0 H H H 0 1 -(ССН)-циклопропил Н
315 Η OCHFj H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
316 Η /· Me H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
317 Η CF3 H H H 0 H H Et 0 СН(Ме)2 Н
318 , Η N(SO2Me)2 H H H 0 H H H 0 С(Мв)3 н
319 Η CF3 H H H 0 H H H o 1 · (ССН) -циклохвксил н
320 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 Ме н
321 Η OMe H H H 0 H H H 0 С(Мв)3 н
322 Η CF3 F H H 0 H H H 0 С(ЕЦ2ССН н
323 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 C(Et)2Me н
32 л Η CF3 F H H 0 H H H 0 С(Ме)2СН = СН2 н
325 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 CH(Et)Ph н
ο Η COOMe H H H 0 H H H 0 С(Мв)3 н
327 Η CF3 F H H 0 H H H o 1-(ССН)-циклохексил н
3 'ч 3 Η Br H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 н
323 Η OCF3 H H H 0 H H H o циклопентил н
-20Таблица I (продължение)
Съед. N Z* Z2 z3 z4 zs P R4 Rs R3 E R1 Ra
330 Н CF3 F H H o H H Et 0 C(CHS)2CCH Η
331 Н 1 H H H 0 H H H 0 C(Me)3 Η
332 Н CCF3 H Ή H 0 H H H 0 1 - (CCH)-циклобутил Η
333 н CF3 H H H 0 H H Pr 0 C(Me)3 Η
334 н OCF3 H H , ( H 0 H H H 0 C(Me)2CN Η
335 н OCF3 H H H 0 H H H 0 1-(ССН)-циклопропил Η
333 337 Η Η OPh Η H H H H H H 0 0 H H H H H 0 C(Me)3 C(Me)3 Н Н
H 0
338 Η OCF3 ’ H H H 0 H H H o CH(Me)2 Ме
339 Η NHCOMe H H H 0 H H H o С(Мв)з Н
340 Η SOjM© H H H 0 H H H 0 С(Ме)з Н
341 Η Cl Cl Cl H 0 H H H o С(Ме)з Н
342 Η SMe H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
343 Η OCF3 H H H 1 H H H 0 С(Ме)з Н
344 Η OCF3 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
• 345 Η CF3 H и H 2 H H H o циклохексил Н
346 Η OMe H CF3 H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
347 Η CF3 H H H 1 H H H 0 циклохексил Н
348 Η no8 H CF3 H 0 H H H o С(Ме)3 Н
349 Η OCFg H H H 2 H H H 0 С(Мв)3 Н
350 Η SO2CF3 H H H 0 H H H 0 0(Ме)3 Н
351 Η CF3 H H H 0 H H H 0 С(М«)2СН2ОМе Н
352 Η CF3 H H H 0 H H H 0 C(Me)2CH2CI Н
353 Η C(Oct)*CH2 H H H 0 H H H 0 С(Ме)3 Н
ο ·ς ζ V ч' Ύ Η CF3 H H H 0 H H H 0 1-адамантил Н
355 Η (PhCH2)2NS02 H H H 0 H H H o С(М»Ь Н
- 21 Таблица I (продължение)
Съед. 1 Z2 ’ ζ3 ζ* ζ5 Ρ R4 R5 R3 Ε R* Ra
N
356 н NHOH Η CF3 Η 0 Η Η Η 0 C(Me)3 Η
357 н НН2 Η CF3 Η 0 Η . Η Η 0 C(Me)3 Η
358 н CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 СН(Ме)2 Η
359 н CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 С(Ме)3 Η
(+)форма
360 Η CF3 Η Η Η 0 Η Η Η 0 C(Me)3 Η
(-) форма 11
- 22 Таблица II
(Таблица II)
Съед. N Z1 Z2 z3 z4 z5 . ( R’ R* R* R4 RS R4' Re E
351 Н CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H o
362 н CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H H 0
363 н OCF3 H H H циклопентил H H H H H H 0
364 н CF3 H CF3 H C(Me)2CCH H H H H H H 0
365 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me H 0
366 н ochf2 H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
367 н OCF3 H H H CH (Me) Ph H H H H H H 0
363 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил H H H H H H 0
369 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H 0
370 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил H H H H H H o
371 н; CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H o
372 н ochf2 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
373 н 1 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
3 7 4 н OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H 0
3 7 3 н CF3 F H H CH(Me)Ph H H H H H H 0
373 н CF3 H H H C{Me)2Ph H H H H H H 0
377 н CF3 H H H C(Me)*Et H H H H H H 0
- 23 Таблица Н (продължение)
Съед. N Ζ1 ζ2<· z3 Z4 z8 R1 R* R3 R4 R8 R4' R8’ Е
378 Н CF3 H H H циклохвксил Н Н Н н н н о
379 н CF3 H H H Et Et Н Н н н н 0
380 н OCF3 H H H C(Me)2Et Н Н Н н н н 0
381 н Cl H H H C(Me)3 Н Н Н н н н 0
382 н Cl Cl H H C(Me)3 Н Н Н н н н о
383 F H CF3 H Cl CH(Me)2 Н Н Н н н н 0
384 Н CF3 H H H C(Me)2CHH Н Н Н н н н 0
385 н CF3 H H H CMeEtCCH Н н н н н н о
386 н CF3 H H H C(Me)2CH«CH, Н И н н н н 0
387 н OCF3 H H ’h 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н 0
388 н CF3 F H H CH(Me.)2 Н Н н н н н 0
389 н Cl F H H C(Me)3 Н Н н н н н 0
390 F H CF3 H Cl C(Me)3 Н Н Н н н н 0
391 Н CF3 H H H 1 -Ме-циклопропил Н н Н н н н 0
392 Н CF3 H H H CH(Me)Ph Н н н н н н 0
393 Н OCF3 H H H CH(Et)Ph Н н н н н н о
394 Н CF3 H. H H С(Мв)3 Н Ме н н н н о
395 Н Cl F H H С(Ме)2ССН Н Н н н н н о
396 н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н н н н н 0
397 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н 0
398 н· CF3 H H H -(СН2)4- Н Н н н н н 0
399 н CF3 H H H СН(Мв)2 Ме Н н н н н 0
400 н CF3 H H H циклопентил Н Н н н н н 0
401 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н Н н н н н о
4 2 н CF3 F H j H циклохвксил Н Н н н н н о
403 н OCHFj H H ! h 1-Ме-циклопропил Н Н н н н н 0
- 24 Таблица II (продължение)
Съед. N Z1 Z2 Z3 z4 z5 R1 R2 R3 R4
R* R4’ R* E
404 Н CF3 H H H Me Me H H H H H o
405 н CF3 H H H -(CHa)aO(CHa)a • H H H H H o
406 н CF3 H H 1 1 1-(ССН)-циклопропил и H H H H H o
407 н CF3 H H H 1 -Ме-циклохексил H H H H H H 0
408 н OCF3 Cl H H CMeEtCCH H H H H H H o
• 409 F H CF3 H Cl Me Me H H H H H 0
410 Н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H H H 0
411 н CF3 H H H -(CHa)5 - H H H H H 0
412 н CF3 H H H C(Me)3 H Ή Me H H H 0
413 н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s
414 н CF3 F H H , ( C(Me)aCCH H H H H H H 0
415 н CF3 H H H C(Me)aPr H H H H H H 0
416 н Br H H H , C(Me)aCCH H H H H H H 0
417 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H H H o
А 418 н CF3 F' H H 1 -Ме-циклопропил H H H H H H 0
419 н CF3 H H H C(Me)aCCH H H H H H H s
420 н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H o
421 н CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H H H o
422 н SFs H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0
423 и It Cl H Ci H C(Me)3 H H H H H H o
424 н OCF3 H H H циклохексил H H H H H H 0
425 н Cl H H H C(Me)aCCH H H H H H H 0
426 ! н CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H s
427 н CF3 F H H C(Me)2Et H H H H H H 0
428 н Ci- 3 H H H C(Me)2CH H H H H H H o
429 н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил H H H H H H o
- 25 Таблица II (продължение)
Съод. ζ’ ζ2 ζ3 г* 2^ R* R® R3 F 1* R® R*’ R9' Е
N
430 Н CF3 Н Η Н 1 -(СИ)-циклопентил Н Н Н Н Н Н* 0
431 Н OCF2CHF2 Н' Η Н С(Ме)3 Н Н 1 4 Н Н Н θ
432 Н ОМе н CF3 Н С(Ме)3 Н Н 1 1 Н Н Н 0
(Таблица HI)
Съед. Ν Ζ1 ζ2 z3 z4 zs R’ R2 R8 R* R® R4 R* Ε
433 Η CF3 H H H циклопентил Η Η Η Η Η Η 0
434 Η CF3 H H H -<CH2)4- Η Η Η Η Η ο
435 Η OCF3 H H H циклохексил Η Η Η Η Η Η 0
436 Η CF3 H CF3 H C(Me)2CH=CH2 Η Η Η Η Η Η 0
437 Η CFj H H H Me Me Η Η Η Η Η 0
438 Η OCF3 H H 'H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η ο
439 Η CF3 H H H Et Et Η Η Η Η Η 0
440 Η CF3 H H H 1 -Ме-циклобутил Η Η Η Η Η Η ο
441 Η OCF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η S
442 Η ochf2 H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η Η 0
443 Η CF3 F H H 1 -Ме-циклопропил Η Η Η Η Η Η 0
444 Η CF3 H H H C(Me)2CCH Η Η Η Η Η Η 0
44 5 Η OCHF2 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η 0
443 II CFS H H H C(Me)aEt Η Η Η Η Η Η 0
447 Η CF3 F H H циклохексил Η Η Η Η Η Η 0
4 4 5 : ι 1 Ί CF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η 0
449 Η ocf2chf2 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η 0
Таблица III (продължение)
Съед. z’ z2 z3 z4 z’ R1 R2 R9 R* R9 R4’ R5' E
N
450 451 H H CF3 OCF3 H H H H H H -(CH2)5- н н н н н н н н н н 0 0
1 -Ме-циклопропил Н
452 H CFg F H H C(Me)3 Н н н н н н 0
453 H CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н н н S
454 H Cl H Cl H C(Me)2CCH Н н н н н н 0
455 H CF3 H H H 1-Ме-циклопвнтил Н н н н н н 0
456 H I H H H С(Ме)3 Н н н н н н 0
457 H CF3 H H H С(Ме)2ССМе Н н н н н н 0
458 H CF3 H H H -(СН2)2О(СН2)2- н н н н н о
459 H CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
460 H OCF3 F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
461 H CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н 0
462 H CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н н н 0
463 H CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил Н н н н н н 0
464 H CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н S
465 H CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Ме и о
466 H OCHF;, H H H 1 -Ме-циклопропил Н н н н н н 0
467 H CF3 H H H ’ СН(Ме)2 I Ме н и н н н о
468 H OCFS H H H 1 -(ССН)-циклопропил Н н н н н н 0
469 H OCF3 - H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н S
470 H CF3 H H H 1 -(ССН)-циклопропил Н н н н н н 0
471 H sf5 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
472 H Ci H Cl H С(Ме)3 Н н н Н н н 0
4 73 H CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н н н о
474 H Ci ‘ H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
475 H OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н н 0
- 28 Таблица HI (продължение)
Съед. N Z* Z2 z3 z4 z5 R’ R2 R* R* R8 R4’ R8 E
476 Н CI Cl H H C(Me)3 H H H H H H 0
477 Н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H H H 0
478 н Cl F H H C(Me)3 H H H H H H 0
479 н CF3 F H H . CH(Me)a H H H H H H 0
480 н Cl F Cl H C(Me)2CCH ’ H H H H H H 0
481 н CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H H 0
482 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H H H 0
483 н CF3 H H H GH(Me)Ph H H H H H H 0
434 н CF3 H H H 1-(СМ)-циклопентил H H H H H H 0
485 н CF3 F Ή H C(Me)2CCH H H H H H H 0
486 н CF3 H H H циклохексил H H H H H H 0
487 н Cl H H H C(Me)3 H H H H H H 0
488 н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H H H 0
489 н CF3 H H H 1-Ме-циклохвксил H H H H H H o
490 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H H H o
491 н CF3 H H H C(Me)3 H Me H H H H 0
492 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H H H 0
,(
Таблица IV
(Таблица IV)
Съед. N Z* z3 z5 R’ R* R* R4 R* R4i R*’ ₽ Р
493 Н CF3 H H H циклопентил Н Н н Н н н 0 0
494 Н CF3 H H H -(CH2)«- Н н н н н 0 0
495 Н OCF3 H H H циклохексил Н н н н н н 0 0
49S Н CF3 H H H C(Me)2CH = CH2 И н н н н н 0 0
497 н CF3 H H H Me Ме н н н н н о 0
498 н OCF3 H H H C(Me)3 Н н н н н н 0 0
499 н CF3 H H H Et Et и. и н и н 0 0
500 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутид Н н н н н 0 0
501 н OCF3 H H H , C(Me)3 Н н н н н н S 0
502 н ochf2 H H w С(Ме)2ССН Н н н н н н о 0
503 н CF3 F . H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н о 0
504 н CF3 H H H ’ С(Ме)2ССН Н н н н н н о 0
505 н OCHF2 H H H С(Ме)3 Н н н н н н 0 0
506 и 1 ) CF3 H H H C(Me)2Et Н н н н н н 0 0
507 н CF3 F H H циклохексил Н н н н н н 0 0
503 н CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н 0 0
509 н OCF2CHF2 H H H С(Мв)а Н н н н н н о о
Таблица IV (продължение)
Съед. N Ζ2 Z3 z* R1 R2 R9 R4 R' R4' R9' E P
510 Н CF3 H H H -(CH2)S- H H H H H 0 0
511 н OCF, H H H 1 -Ме-циклопропил H H H H H H 0 0
512 н CF3 F H H C(Me), H H H H H H 0 o
513 н CF, H H H C(Me), H H H H H H s 0
514 н Cl H Cl H C(Me)2CCH Me H H H H H 0 0
515 н CF3 H H H 1-Ме-циклопеитил H H H H H H 0 0
516 н 1 H H H C(Me), Et H H H H H 0 0
517 н CF, H H H C(Me)8CCMe H H H H H H 0 0
518 н CF3 H H H -(CH,)8O(CHf)a- H H H H H 0 0
519 н CF3 H CF, H C(Me)8CCH H H H H H H o 0
520 н OCFg F H H C(Me)2CCH H H H H H H o 0
521 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H 0 0
522 н CF3 H H H C(Me)2CN H H H H H H 0 0
523 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил H H H H H H o 0
524 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s 0
525 н CF, H H H C(Me), H H H H Me H 0 0
526 н OCHF2 H H H 1 -Ме-циклопропил H H H H H H 0 0
527 н CF3 H H H CH(Me)2 Me H H H H H 0 0
528 н OCF3 H H H 1 -(ССН)-циклопропил H H H H H H 0 0
52S н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H H s 0
530 н CF3 H H H 1 -(CCH)-циклопропил H H H H H H 0 0
531 н sf5 H H H , C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
532 н Cl H Cl H C(Me), H H H H H H ' 0 0
н CF3 H CF3 H C(Me)3 H H H H H H o 0
534 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H H H 0 0
535 н OCF3 H H H CH(Me), H H H H H H 0 0
- 31 Таблица IV (продължение)
СЪ8Д. N Z1 z3 z4 zs R1 R3 R’ R4 R® R4’ R3 Е Р
536 Н CI Cl H H C(Me)9 Н Н Н Н Н и 0 0
537 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н Ме Н Н н 0 0
538 н Cl F H H С(Ме), н н Н Н Н н 0 0
539 н CF3 F H H CH(Me)a Н н Н Н Н н 0 0
540 н Cl F H H С(Ме)аССН Н н Н Н н н 0 0
541 н CF3 H H H CH(Et)Ph Н н Н Н Н н 0 0
542 н CF3 H H H C(Me)aPr Н н н Н н н о 0
543 Н. Cr* 3 H H H CH(Me)Ph Н н Н Н н н 0 0
544 н CF3 H и H 1-(ΟΝ)-αΗΚΛ©πθΗΤΜΛ Н н Н Н н н 0 0
545 н CF3 F H H C(Me)2CCH Н н Н Н н н 0 0
546 н CF3 H H H циклохексил Н н Н Н н н 0 0
547 н ct H H H С(Ме)3 Н н Н И н н 0 0
548 н CF3 H H H СН(Ме)а н н Н н н н о 0
549 н CF3 H H H 1 -Ме-циклохексил Н н Н н н н 0 0
550 н Br H H H С(Ме)аССН Н н Н н н н о 0
551 н CF3 H H H С(Ме)8 Н Ме Н н н н 0 0
552 н OMe H CF3 H С(Ме)3 Н н Н н н н 0 0
X
-32Таблица V
(Таблица V)
Съед. N Z1 z2 z3 z4 ZS R’ R* R4 R’ R4 R’· Es
553 Н CF3 H H H Et Et Н Н н н о
554 н С?з H H H 1-Ме-циклобутил Н Н н н н 0
555 н OCHF2 H H H С(Ме)гССН Н Н н н н 0
556 н CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н 0
557 н CF3 H H H C(Me)tCCH Н Н н н н 0
558 н OCHFa H H H C(Me)9 Н Н н н н 0
559 н CF3 H H H C(Me)aEt Н Н н н н 0
560 н CF3 F H H циклохексил Н Н н н н о
561 н CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н 0
562 н CF3 H H H -(СН2)в- Н н н н 0
563 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н н 0
564 н CF3 H H H цмклопеитил н Н н н н 0
565 н CF3 H H H (СНг)г Н н н н 0
566 н OCF3 H H H циклохексил Н н Н. н н 0
567 н CF3 H H H Ме Ме Н н н н 0
558 н OCF3 H H H * С(Ме)3 Н н н н н 0
569 н CF3 F H H С(Ме), Н н н н н 0
- 33 > Таблица V (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4. z5 R1 R* R* R® R*' R5’ Ее
570 Η CI H Cl H C(Me)2CCH Н н н н н 0
571 Η CF3, H H H 1-Ме-циклопентил Н н н н н 0
572 Η CF3 H H H -(CHa)aO(CHa)a н н н н 0
573 Η OCF3 F H H C(Me)2CCH Н н н н н 0
574 Η CF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н 0
• 575 Η CF3 H H H 1-(ССН)-циклохексил Н н н н н 0
576 Η CF3 H H H C(Me)3 Н н н Ме н 0
577 Η OCHFZ F H H 1-Мещиклопропил Н н н н н 0
578 Η CF3 H H H СН.(Ме)2 Ме н н н н 0
579 Η OCFjj H H H С(Ме)2ССН И н н н н S
580 Η SFs H H H С(Ме)2ССН Н н н н н 0
581 Η Cl H Cl H С(Ме)3 Н н н н н 0
582 Η CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н и н 0
583 Η OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н н 0
• 584 Η Cl F H H С(Ме)3 Н н н н н Ό
585 Η CF3 H H H СН(Ме)а Н н н н н 0
506 Η CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н н 0
587 Η CF3 H H H 1-(СМ)-циклопентил н н н н н 0
588 Η CF3 F H H С(Ме)2ССН н н н н н 0
589 Η Cl H H H С(Мв), Н н н н н 0
590 Η CF3 H H H СН(Ме)2 н н и н н 0
591 Η Br H H H С(Ме)аССН н н н и н 0
592 Η CF3 H H H С(Ме)гСН20Ме н н н н н 0
593 Η CF3 H H H С(Ме)3 t н н н н н S
594 Η CF3 H H H С(Ме)2ССМе н н н н н 0
595 Η CFa H CFa H С(Ме)аССН н н н н Н 0
<t
-34Таблица V (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 z4 z9 R* R2 R4 R* r4‘ R® Es
596 Η CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H H s
597 Η OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил H H H H H 0
598 Η Cl Cl H H C(M6)3 H H H H H 0
599 Η CF3 H H H CH(Et)Ph H H H H H 0
600 Η CF3 H H H CH(Me)Ph H H H H H 0
• 601 η' CF3 H H H 1-Мв-циклохвксил H H H H H 0
602 Η CF3 H H H C(Me)aCH»CH2 H H H H H 0
603 Η OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H s
604 Η OCF2CHF2 H H H C(Me)3 И H H H H 0
605 Η I H H H C(Me)3 H H H H H o
606 Η CF3 H H H C(Me)aCN H H H H H 0
607 Η CF3 ,H H H 1-(ССН)-циклопрояил H H H H H o
608 Η Cl H H H C(Me)2CCH H H H H H 0
609 Η CF3 H H H C(Me)3 H Me H H H 0
• 610 Η Cl F H H C(Me)2CCH H H H H H 0
611 Η CF3 H H H циклохвксил H H H H H o
612 Η OMe H CF3 H C(Me)3 H H и H H 0
- 35 Таблица VI
(Таблица VI)
Съед. N z'·. хг Z3 z4 z5 R’ R2 R4 R5 R4* R“· R4“ R8' Е
613 Н CF3 H H H CH(Et)Ph н н н н н н н 0
614 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Н н н н н н н 0
615 н CF3 H H H CH(Me)2 Ме н н н н н н 0
616 н CF, H H H 1-(ССН)-циклохексил Н н н н н н н 0
617 н CF, H H H -<СН2)2О(СН2)2 - н н н н н н 0
618 н OCF, H H H циклохексил Н н н н н н н 0
619 н CF3 F H H C(Me),CCH н н н н н н н 0
620 н CFg F H H циклохексил н н н н н н н 0
621 н OCHFjj H H H С(Ме)3 н н н н н н н 0
622 н CF3 H CF, H С(Ме)2ССН н н н н н н н о
623 н Cl H H H С(Ме), н н н н н н н о
624 н Cl H H H С(Ме)2ССН н н н н н н н 0
625 н Br H H H С(Ме)2ССН н н н н н Н н 0
626 н 0CFzCHFa H H H С(Ме)3 н н н н н н н 0
627 н CFa H H H С(Ме)3 н н н н н Ме н 0
623 н CF3 H H H С(Ме), н н н н н н н S
629 н OCF3 H H H С(Мб)2ССН н н н н н н н S
-36Таблица VI (продължение)
Съед. N ζ’ ζ2 z3 Z4 z® R1 •R* R* R® R®' R® R*’ R®’ Е
630 Η CF3 H H H циклохексил Н н н н н н н 0
631 Η Cl F H H C(Me)2CCH Н н н н н н н 0
632 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Ме н н н н н 0
633 Η CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н н и н н н 0
634 Η CF3 H H H С(Ме)2СН Н н н н н н н 0
635 Η 1 H H H C(Me)3 Н Η н н н н н 0
636 Η OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н н S
637 Η CF3 H H H С(Ме)2СН=СН2 н н н н н н н 0
638 Η CF3 H H H 1-Ме-циклохексил н н н н н н н 0
639 Η CF3 H H H CH(Me)Ph н н н н н н н 0
640 Η Cl Cl H H С(Ме)3 н н н н н н н о
641 Η OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил н н н н н и н о
642 Η CF3 H H H С(Ме)гССН н н н н н н н S
643 Η CF3 H H H 1 С(Ме)2ССМе н н н н н н н 0
644 Η CFa H H H С(Ме)2СН2ОМе н н н н н н н 0
645 Η CF3 H H H СН(Ме)2 н н н н н н н 0
646 Η CF3 H. H H , 1 - (СН) -цикл опвнтил н н н н н н н 0
647 Η CF3 H H H С(Ме)аРг н н н н н н ' н о
648 Η CF3 F H H СН(Ме)2 н н н н н н н 0
649 Η Cl F H H С(Ме)3 н н н н н н н о
650 Η OCF3 H H H СН(Ме)г н н н н н н н 0
651 Η CF3 H CF3 H С(Ме)3 н н н н н н н 0
652 Η Cl H Cl H С(Ме)3 н н н н н н. н 0
653 Η sf5 H H H С(Ме)2ССН н н н н н н н о
654 Η ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил н н н н н н н 0
655 Η CF3 H H H С(Ме)а н н н Ме н н н о
Ν
656 Η CFS H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н. и 0
657 Η OCFa H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н н 0
658 Η CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н Н н н н н н 0
659 Η Cl H Cl H C(Me)2CCH Н И н н н н н 0
660 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Н н и н н н 0
661 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н н н н 0
662 Η CF3 H H H Me Ме Н н н н н н о
663 Η CF3 H H H Н н н н н н 0
664 Η CF3 H H H циклопентил Н н н н н н н 0
665 Η OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н н о
666 Η CF3 H H H -(CH2)r н н н н н н 0
667 Η CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Ή н н 0
668 Η CF» H H H C(Me)aEt Н н н н н н н 0
669 Η CF3 H H H C(Me)2CCH Н н н н н н н 0
670 Η CF3 F H H 1 -Ме-цйКлопропил Н н н н н н н 0
671 Η OCHF2 H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н 0
672 Η OMe H cf9 H С(Ме)2ССН Н и н н н н н о.
- 38 Таблица VII
(Таблица VII)
Съед. N Z1 Ζ2 z3 z4 ze R’ R8 R’ R4 R® R4 R’· R4’ R8* Е
673 Н срз H H H CH(Et)Ph Н Н Н и н н н н 0
674 н ί CF3 H H H Л-Ме-циклобутил Н Н Н н н н н н 0
675 н CF3 H H H CH(Me)2 Ме Н н н н н н н 0
676 н CF3 H H H 1 * (СС Η) - цикл οχ е κ с ил Н Н Н н н н н н 0
677 н CF3 H H H -(СН2)2О(СН2)2 Н Н н и н н н 0
678 н CF3 F H H С(Ме)2ССН Н Н Н н н н н н 0
679 н CF3 F H H циклохексил Н Н Н н н н н н о
680 н OCHF2 H H H С(Ме}3 Н Н н н н н н н 0
681 н CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н н н н н н н н 0
682 н Cl H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н 0
без н Cl H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н н 0
684 н Br H H H С(Ме)2ССН Н н н н н Н н н 0
685 н OCFaCHFa H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н 0
686 н CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н S
687 н CF3 H H H циклохексил Н н н н н н н н 0
688 н Cl F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н н н 0
689 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н н н 0
Таблица VII (продължение)
Съед. z1 za
N
690 Н CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н н н н н 0
691 Н CF3 H H H C(Me)aCH=CHa Н н н н н н н н 0
692 Н CF3 H H H 1-Ме-циклохексил Н н н н н н н н 0
693 Н Cl Cl Ή H C(Me)3 Н н н н н н Ме н 0
694 Н OCF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н н н н н н н н 0
695 Н CF3 H H H C(Me)2CCH Н н н н н н н н S
696 н CF3 H H H C(Me)3 Н н н н н н н н 0
697 н CF, H H H CH(Me)2 Н н н н н н н н 0
698 н CF3 H H H C(Me)tPr Н н н Н н н н н 0
699 н CF3 F H H CH(Me)2 Н н н н н н н н 0
700 н CF3 H ,H H C(Me)3 н н н н н н н н 0
701 н CF3 H H H C(Me)3 Н Ме н н н н н н о
702 н CF3 H H H C(Me)2Et Н Н н н н н н н о
703 н CF3 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н н н о
704 н CF3 F H H 1 -Ме-циклопропил Н н н н н н н н о
705 н OCHF2 H H H C(Me)2CCH Н н н н н н и н 0
706 н OCF3 H H H циклохексил и н н н н н н н о
707 н CF3 H H H C(Me)3 н н н Н н н н н о
708 н OCF3 H H ,H C(Me)2CCH н н н н н н н н S
709 н CF3 H H H С(Ме)з н н Ме н н н н н о
710 н OCF3 H H H С(Ме)3 н н н н н н н н S
711 н CF3 H H H CH(Me)Ph н н н н н н н н о
712 н CF3 H H H C(Me)2CCMe н н Н н н н н н 0
713 н CF3 H H H 1 - (CN) - циклопент ил н н н н и н н н 0
714 н sf5 H H H С(Ме)2ССН н н н н н н н н 0
715 н CF3 H H H 1-Ме-циклопропил н н н н н н и н О
- 40 Таблица VII (продължение)
Съед. N ζ’ Ζ2 z’ z4 zs Rl R2 R3 R* R® R4' R5 R4* R’’ Е
716 н СРз F H H C(Me)3 Н Н Н н н н н н 0
717 н CF, H H H Me Ме Н Н н н н н н 0
718 н CI F H H C(Me)3 Н Н Н н н н н и 0
719 н OCF3 H H H CH(Me)2 Н Н Н н н н н н 0
720 н CF3 H CF H C(Me), Н Н Н н н н н н 0
721 н Cl H Cl H C(Me)3 Н н Н н н н н н 0
722 н OCHF2 H H H 1 -Ме-циклопропиА Н н Н н н н н н 0
723 н CF3 H H H C(Me)3 Н н Н н Ме н н н 0
724 н OOF j H H H C(Me)2CCH Н н н н н н н н 0
725 н CF3 H H H 1 -M е-циклопентил Н н Н н н н н н 0
726 н Cl H Cl H С(Ме)2ССН Н н Н н н н н н 0
727 н OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н н н н н 0
728 н CF3 H 1 H H -(СН«)<- н н н н н н н 0
729 н CF3 H H H циклопентил Н н н н н н н н о
730 н OCF3 H H H 1 -Ме-циклопропил Н н Н н н н н н 0
731 н CF3 H H H -(СН2)5- н н и н н н н 0
732 н O Me H CF, H С(Ме)3 Н н н н н н н н θ
- 41 Таблица VIII
(Таблица VIII)
Съед. N 2’ z2 Z3 z4 z® R’ R2 R’ r· R4 R® Е P
733 Н CF3 H H H C(Me)3 H Me Me H H 0 0
734 н OCF3 H H H C(Me)2CCH H H M· H H s 0
735 н OCF3 h H H C(Me)3 H H Me H H S 0
736 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H Me H H s 0
737 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H H s 0
738 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me -(CH.).- o 0
739 н Cl Cl H H C(Me)3 H H Me H H o 0
740 н SFs H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
741 н OCF2CHFa H H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
742 н I H H H C(Me)3 H H Me H H o 0
743 н Br H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
744 н Cl F H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
745 н Ci F H H ,( C(Me)3 H H Me H H 0 0
746 н Cl H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
747 н Cl H H H C(Me)3 H H Me H H o 0
74 8 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
749 н Cl H Cl H C(Me)3 H H Pr H H 0 0
Таблица VIII (продължение)
Сьед. N Z1 z2 z3 —I......... и zs ft·1 R® ft8 ft· R* ft® E P
750 Н CI*. H ci H C(Me)s H H Me H H 0 1
751 н CF3 H Cf3 H C(Me)2CCH H H Et H H 0 p
752 н, CF, H H H C(Me)3 H H Me H H 0 0
753 н OCHFa H H H 1-Ме-циклопропил H H Me H H 0 0
754 н ochf2 H H H C(Me)2CCH H H Et H H 0 0
755 н ochf2 H H H C(M*)S H H Me H H 0 0
756 н CF3 F H H C(Me)zEt H H Me H H 0 0
757 н CF3 F H H 1 -Ме-циклопропил H H Me' H H 0 0
758 н cf3 F H H циклохексил H H Me H H 0 0
759 н CF3 F H H CH(Me)Ph H H Pr H H o 0
760 н CF3 F H H C(Me)2CCH H H Et H H 0 0
761 н CF3 F H H . C(Me)3 H H Et H H 0 0
762 Н OCF3 H 7 H H 1-(ССН)-циклопропил H H Me H H 0 0
763 н OCF3 H H H CMeEtCCH H H Me H H O 0
764 н OCF3 H H H CH(Me)2 H H Me H H 0 0
765 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H Me H H 0 0
766 н OCF3 H H H циклохексил H H Me H H 0 0
767 н OCF3 H H H CH(Me)Ph H H Me H H o 0
768 н OCF, H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
769 н OCF3 H H H C(Me)3 H H Me H H o 0
770 н CF3 H H H Et Et H Me H H p 0
771 н CF3 H H H Me Me H Me H H 0 0
772 н CFj H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
773 н CF3 H H H C(Me)2Ph H H Me H H o 0
774 н CF3 H Cl H -(CH2)2O(CH2)2- H Et H H 0 0
775 н CF3 H H H -(си,)»· H MO H H •0 0
-43t
Таблица VIII (продължение)
Съед. z’ ζ2 z3 z4 z‘ R1 R8 R* r· R4 R’ E P
Ν
776 Η CF9 H H H r -(CHa)4- H Me H H 0 0
777 Η CF3 H H H 1 -(ССН)-ЦИКЛОХвКСИА H H Et H H 0 0
778 Η CF, H H H ' C(Me)2CH=CH2 H И Et H H 0 0
779 Η CF, H H H 1 -Ме-циклохексил H H Et H H 0 0
780 Η CF, H H H 1-Ме-циклопентил H H Et H H 0 0
• 781 Η CF, H H i H C(Me)2Pr H H Me H H 0 0
782 Η CF, H H H CH(Me)2 Me H Me H H 0 0
783 Η CF, H H H 1-(СМ)-циклопентил И H Me H H 0 0
784 Η CF, H H H C(Me)2CN H H Me H H o 0
785 Η CF, H H H 1-Ме-циклобутмд H H Me H Ή 0 0
786 Η CF, H H H 1-(ССН)-циклопроПил H H Me H H 0 0
787 Η CF, H H H CMeEtCCH H H Me H H o 0
788 Η CF,' H H H циклопентил H H Me H H 0 0
789 Η CF, H H H CH(Et)Ph H H Me H H 0 0
• 790 Η • 1 CF, H H H C(Me)2Et H H Me H H 0 0
791 Η CF, H H H CH(Me)2 H H Me H H 0 0
792 Η CF, H H H 1-Ме-циклопропил H H Me H H 0 0
793 Η CF, H H H циклохексил H H Me H H 0 0
794 Η CF, H H H CH(Me)Ph H H Me H H 0 0
795 Η CF, H H H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
796 Η CF, H CF 3 H C(Me), H H Me H H 0 0
797 Η CF, H H H C(Me), H H Et H H 0 0
798 Η OMe H CF 3 H C(Me)2CCH H H Me H H 0 0
-44 Таблица IX
(Таблица IX)
Сьед. N г' 28 2s k 24 2s Й* R* йа R4 нв я4’ А8' Е
799 Н CF, H H H циклопентил н Н н н н н 0
800 Н CF, H H H -<CH2h- Н н н н н О
801 Н OCF, H H H циклохексил н Н н н н н о
802 Н CF, H H H C(Me)2CH = CH2 Н Н н н н Н 0
803 н CF,, H H H Me Ме н н н н н 0
804 н OCF, H H H C(Me), Н н н н н н 0
805 н CF, H H H Et Et и н н н н 0
806 Н ' CF, H H H 1 -Ме-циклобу тил Н н н н н н 0
807 н OCF, H H H C(Me), Н н н н н н S
808 н CF, F H H 1 -Ме-циклопропил Н н н н н н 0
809 н CF, H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
810 н OCHF2 H H H С(Ме), Н н н н н н 0
811 н CF, H H H C(Me)2Et Н н н н н н 0
812 н CF, ,F H H циклохексил И и н н н Н 0
813 н CF, H H H С(Ме), Н н н н н н 0
814 н CF, H H H -(СН2)в- н н н н н 0
815 н CF, F H H С(Ме), Н н н н н н 0
Таблица IX (продължение)
Съед. N Z1 Z* z® · z4 \ z5 R1 R® R® R4 R® R4’ R®’ Е
816 Н H H H C(Me)s Н н н и ' й н 0
817 Н С1 H Cl H C(Me)aCCH Н н н й н н 0
818 Н CF3 H H H 1-Ме-циклопентил Н й н н н н 0
819 н 1 H H H C(Me)3 И н н н н н 0
820 н CF3 H H H C(Me)2CCMe Н н н н н н о
821 н CF3 H ' Λ H и’ -(СНа)аО(СН2)2- н н н • н н о
822 н OCF3 H H 1<H С(Ме)2ССН Н н н н н н 0
823 н CF3 H H H 1-Ме-циклогфопил Н н н н н н б
824 н CF3 H H H C(Me)2CN Н н н н н н 0
825 н CF3 H H H C(MejaCCH Н н н н н и S
826 н OCHF2 H H H 1 -Ме-циклопрог»ил Н н н н н н 0
827 н OCF3 H H H 1-(ССН)-ЦИКАОПрОПИЛ Н н н н н н о
828 н OCF3 H H H С(Ме)аССН н н н н н н S
829 н SF6 H H H С(Ме)аССН н н н н н н 0
830 н OCF3 H Cl H СН(Мв)2 н н н н н н 0
831 н CF3 H CF » H С(Ме)3 н н н н н н о
832 н Cl H H H С(Ме)2ССН н н н н н н о
833 Н, Cl Cl H H С(Ме)8 н н н н н н 0
834 н CF3 F H H СН(Ме)2 н н н н н н о
835 н Cl F H H С(Ме)2ССН н н н н н н 0
836 н CF3 H H H CH(Et)Ph н н н н н н о
837 н CF3 H H H С(Ме)2Рг н и н н н н 0
838 н CF3 H H H CH(Me)Ph н н н н н н о
839 н CF3 H H H 1-(СН)’Циклопеитил н н н н н н 0
840 н CF3 H H H циклохвксил н н н н н н 0
841 н Cl H H С(Ме)3 н н н н н й 0
-4ГТаблица IX (продължение)
Съед. ζ2 z8 ze R1 R2 R8 R4 R* R4’ R8’ Е
N 1
842 Н CF, H H H ΐ -Ме-циклохекемл Н Н Н н н Н 0
843 Н Br H H H C(Me)2CCH Н Н н н н Н 0
844 Н CF, H H H . CH(Me)8 Н Н Н н н Н 0
845 Н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Н Н Н н н но
846 Н CF, H H H 1 СН(Ме)8 Ме Н Н н н Н 0
847 н CF, H H H 1 -(ССН)-цикл охексил А 1-Ме-циклопропил н Н Н н н Н 0
848 Н OCF, H H H ' н н н н н но
849 Н OCF, H H H СН(Ме)2 Н н н н н н о.
850 Н CF, F H H С(Ме)8ССН Н н н н н Н 0
851 Н ochf8 H H •i H С(Ме)2ССН Н н н н н чн о
852 Н CF, H CF, H С(Ме)2ССН Н н н и н но
853 Н Cl F H H С(Ме), Н н н н н Н 0
854 Н OCF8CHF8 H H H С(Ме), Н н н н н Н 0
855 н OMe H CF, H С(Ме), Н н и н н н о
>1
Таблица X
t
Съед. IM Z1 za z3 z4 z8 R1 R3 R3 R4 R8 Е
856 H CFa H H H 1-Ме-циклопропил Н И н н 0
857 H OCHFa H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
858 H CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
859 H CF3 . H H H C(Me)2CCH Н Н н н S
860 H CF3 H H H циклопентил Н Н н н 0
861 H OCF3 H H H 1 - (ССН) -циклоп ропил Н Н н н 0
862 H 1 H H H С(Ме), Н Н н н 0
863 H OCF3 H H H 1 -Ме-циклопропил Н Н н н 0
864 H CF3 F H H С(Ме)3 Н Н н н 0
865 H CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н 0
866 H OCF3 1 H H H СН(Ме)2 Н н н н о
867 H CF3 H CF3 H С(Ме)2ССН Н и н н 0
868 H CF3 H CF3 H С(Ме)3 Н н н н 0
869 H CF3 H H H C(MehEt Н н н н 0
870 H CF3 H H H С(Ме)2СН*СН2 Н н н н 0
871 H OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н 0
872 H CF3 H i H H С(Ме)9 Н Ме н н 0
-48Таблица X (продължим·)
Съед. N Z1 ζ2 z* z4 zs R’ R2 R3 R4 R* E
873 Н CI H Cl H C(Me), H H H H o
874 Н CI F H H C(Me), H H H H 0
875 Н cf, H H H Et H H H H 0
876 Н Cl Cl H H C(Me)3 H H H H 0
877 Н CF, H H H C(Me)3 И H H H s
878 Н OCF, H H H C(Me)8CCH H H H H s
879 Н Cl H H H C(Me), H H H H 0
880 Н CF, H H H циклохексил H H H H o
881 Н CF, H i H H 1-Ме-циклопентил H H H H 0
882 Н CF3 H H H Me Me H H H o
883 Н OCF3 H H ,( H C(Me), H H H H 0
884 н OCF, H H H C(Me)2CCH H H H H 0
885 Н CF, H H 1H -(«WaO)r H H H o
886 Н cf9 H H H CH(Et)Ph H H H H o
887 Н CF, ‘ H H H C(Me)2CN H H H H 0
888 н CF3 H H H CH(Me)t Me H H H o
889 н CF, H H H -(CH.)*- H H H 0
890 н CF, H H H C(Me), H H H H o
891 н CF, H H H 1 -Ме-циклохексил H H H H o
892 н CF, H H H 1-Ме-циклобутил H H H H 0
893 н CF, F H H CH(Me)2 H H H H 0
894 н Cl F H H C(Me)2CCH H H H H 0
895 1 н OCF2CHF2 H H и C(Me), H H H H 0
896 н OOF, H H H циклохексил H H H H 0
897 н CF, F H H C(Me)2CCH H H H H o
898 н CF, H H H CH(Me)Ph H H H H o
I
Таблица X (продължмие)
Съед. N z1 Z* z8 z· R1 R2 R’ R4 R’ E
899 Н CF3 H H H CH(Me)a H H H H ' O
900 Н CF3 < H H H 1 -(СН)-циклопропил H H H H O
901 н CF3 H H H 1 -(СМ)-циклопентил H H H H 0
902 н CF3 H H H C(Me)2Pr H H H H 0
903 н CF3 H H H 1 -(ССН)-циклохексил H H H H 0
904 н CF3 H H H -(CHJe- H H H. o
905 н CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H 0
906 н CF3 F H H циклохексил H H H H o
907 н OCHFa H H H C(Me)3 H H H H 0
908 н OCHFa H H H C(Me)2CCH H H H H 0
909 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H 0
910 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H 0
911 н Br H H H C(Me)2CCH H H H H 0
912 н SF3 H H H C(Me)2CCH и H H H 0
913 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H o
914 н CF3 . H H H C(Me)3 H H Me Me 0
915 н OMe H CF3 H C(Me)3 H H H H o
I
- 50 Таблица XI
(Таблица XI)
Съед. N Z1 Z2 z’ z* z8 R1 R* R3 R* R8 E
916 Н Ct F H H C(Me)2CCH H H H H 0
917 Н CF3 H H t H -(CH2)2O(CH4)2- H H H 0
918 Н CF3 H H H C(Me)2CN H H H H 0
919 Н CF3 . H H Ή 1-Ме-циклопентил H H H H 0
920 Н CF3 H H H CH(Me)2 H H H H 0
921 н CF3 H H H C(Me)2CCH H H H H 0
922 Н CF3 . H CF3 H C(Me)3 H H H H o
923 Н CF3 H H H циклохексил H H H H 0
924 Н CF3 H H H C(Me)2CH-CH, H H H H 0
925 Н CF3 H H H C(Me)3 H H H H s
926 Н Br H H H C(Me)2CCH H H H H o
927 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H 0
928 н CF3 H H H 1-(С1Ч)-циклопентил H H H H 0
929 н CF 3 H H H C(Me)2Pr H H H H 0
930 н OCHFj H H H C(Me)2CCH H H H H 0
931 н 1 CF3 H H H 1-Ме-циклопррпил H H H H o
932 н CF3 H jH н C(Me)2CCH H H H H s
- 51 Таблица XI (продължние)
Съед. N 2а z3 ί :' 1* z5 r R’ ............................. R* R* R4 R® Е
933 н OCF3 H H H 1 - (CCH) - циклопропил Н Н н н о
934 н Cl F H H C(Me), Н н н н 0
935 н ochf8 H H 1 H 1 *Ме-циклопропил Н Н н н 0
936 н CF3 F H H 1 -Ме-циклопропил Н Н н н 0
937 н CF3 H H H циклопентил Н И н н 0
• 938 н 1 H H H C(Mo), Н Н н н 0
939 н OCF3 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н 0
940 н CF, F H H С(Ме)3 Н н н н 0
941 н OCF3 H H H СН(Ме)2 Н н н н 0
942 н CF, H GF, H С(Ме)аССН Н н н н 0
943 н CF, H H H C(Me)aEt Н н н н 0
944 н 1 OCF, H H H С(Ме)3 Н н н н S
945 н CF3 H H H С(Ме), Н Ме н н 0
946 н CF, H H H Et Et Н н н 0
А 947 н Cl Cl H H С(Ме>, Н н н н 0
948 н OCF* H H H С(Ме)аССН Н н н н S
949 н Cl H H H С(Ме), Н н н н 0
950 н CF, H H H Ме Ме н н н 0
951 н CF, H H H CH(Et)Ph Н н н н 0
952 н CF, H H H -<СНа)4. н н н о
953 н OCF, H H H С(Ме)3 Н н н н 0
954 н CF, H H H С(Ме), Н н н н 0
955 н CF, H H H 1 - Ме-циклохексил Н н н н 0
956 н CF, H H H 1 -Ме-циклобу тил Н н н н 0
957 н CF, H H СН(Ме)2 Н н н н 0
958 н OCF3CHFj H H H С(Ме}3 Н и н 0
- 62 .Таблица XI (продължим·)
Съед. Ν ζ’ ζ’ z* z4 zs R1 R1 R8 R* Re E
959 Η OCF3 H H H циклохексил H H H H 0
960 Η CF3 F H H C(Me)2CCH H H H H 0
961 Η CF3 H H H 1-(СИ)-циклопроггил H H H H 0
962 Η CF3 H H H 1 -(CCH)-циклохексил H H H H 0
963 Η CF3 H H H -(CHihr H H H 0
• 964 Η CF3 H H H C(Me)2CCMe H H H H 0
965 Η CF3 F H H циклохексил H H H H 0
966 Η OCHFt H H H C(Me)3 H H H H 0
967 Η Cl ,H Cl H C(Me)2CCH H H H H 0
968 Η Cl H H H C(Me)2CCH H H H H 0
969 Η SFs H H H C(Me)2CCH H H H H 0
970 Η CF3 H H H C(Me)3 H H Me Me 0
971 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH H H H H o
972 Η Cl H Cl H C(Me)3 H H H H 0
973 Η CF3 H H H CH(Me)2 Me H H H 0
•
974 Η CF3 H H . H CH(Me)Ph H H H H 0
975 Η OMe H PF» H C(Me)2CCH H H H H 0
Таблица XII
(Таблица XII)
Е
976 Н CI H Cl H C(Me), Н Н н н н н Ме 0
977 Н OCF, H 1 H H C(Me)2CCH Н Н н н н н Ме 0
978 Н SF, H H H C(Me)2CCH Н Н н н н н Ме 0
979 Н OCHF, H H H C(Me), Н Н н н н н Et 0
980 Н CF, H H H C(Me)2CCMe Н Н н н н н Ме 0
981 Н CF, H H H •(CHa)r Н н н н н Et 0
982 Н CF, H H H > 1-(ССН)-циклохексил Н Н н н н н Et 0
983 Н CF, H H H 1 - (СС H) -циклопропил Н Н н н н н Et 0
984 Н OCF, H H H циклохексил Н Н н н н н Et 0
985 Н 0CF2CHF2 H H 1 I H C(Me), Н Н н н н н Et 0
986 Н CF, F H H CH(Me)2 Н Н н н н н Me O
987 Н CF, H H H 1-Ме-циклобу тил Н н н н н н P'r 0
988 Н CF, H> H H 1-Ме-циклохексил Н н н Ή н н Et 0
989 Н CF, H H H С(Ме), Н н н н н н Me 0
990 Н OCF, H H H С(Ме), н н н н н н Et 0
991 Н CF, H H H CHfEtJPh Н н н н н н Et O
992 Н OF, H и H Ме Ме н н н н н £t 0
- 54 Таблица XII (продължение)
Съед. N Z* 1 Z* z3 z4 z9 R1 R* R* R4 R* R4' R9’ R® E
993 н CI H H H C(Me), Н Н н н н н Рг 0
994 н OCF, H H и C(Me)2CCH Н Н н н н н Ме S
995 н CF, H H H C(Me), Н м· н н н н Et 0
996 н CF, H CF, H C(Me)2CCH Н н н н н н Et 0
997 н CF, F H H C(Me), Н н н н н н Et 0
998 н OCF, H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н н н Me 0
999 н 1 H H H C(Me), Н н н н н н Me 0
1000 н CF, H H H циклопентил Н н н н н н Me 0
1001 н CF, F H H 1 -Ме-циклопропил Н н н н н н Et 0
1002 н Cl F H H C(Me), Н н н н н н Et 0
1003 н OCF, H H H 1 -(ССН)-циклопропил Н н н н н н Me 0
1004 н CF, H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Me s
1005 н CF, H V H H 1-Ме-циклопропил Н н и н н н Me 0
1006 н OCHFa H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Me 0
1007 н CF, H H H С(Ме)2Рг Н н н н н н Et o
1008 н CF, H H H 1 - (СИ) -циклопентил Н н н н н н Et 0
1009 н CF, H H H С(Ме), Н н Ме н н н Me 0
1010 н CF, H H H С(Ме), н н Ме н н н Pr s
1011 н CF, H H H С(Ме)2СН=СН2 н н н н н н Me 0
1012 н CF3 H H H циклохексил н н н н н н Et 0
1013 н CF, H CF, H С(Ме), н н н н н н Me 0
1014 н CF, H H H < С(Ме)2ССН н н н н н н Et 0
1015 н CF, H H H СН(Ме)2 н н н н н н Et 0
1016 н CF, H H H 1 -Ме-циклопентил н и н н н н Me o
1017 н CF, H H H C(Me)2CN н н н н н н Me 0
1018 н CF, H H H -(СН2)2О(СН2)2- н н н н н Pr o
-55Таблица XII (продължение)
Съед. z1 ж2* z8 ж4 ж8
R’ R2 Ra R* R* R4’ R8’ R8 Е
1019 Н OCF, H H H
1020 Н CF3 H H H
1021 Н CF, H H H
1022 Н CF, H H H
1023 Н CF, F H и
1024 Н CF, H H H
1025 н CF, F H H
1026 н OCHFa H H H
1027 н Cl H Cl H
1028 н Cl F H H
1029 н OCF3 H f H H
1030 н CF, H H H
1031 н Cl Cl H H
1032 н CF, H H H
1033 н Cl H H H
1034 н Br H H H
1035 н CF, H H H
1036 н CF, H H H
1037 н OMe H CF, H
CH(Me)2 И 1 H H H H H Et O
Et Et H H H H H Me O
-(CH8h- H H H H H Me 0
CH(Me)2 Me H H H H H Me 0
циклохексил H H H H H H Me 0
C(Me)2Et H H H H H H Me 0
C(Me)2CCH H H H H H H Pr 0
1-Ме-циклопропил H H H H H H Et 0
C(Me)2CCH H H H H H H Et 0
C(Me)2CCH H H H H H H Me 0
C(Me)3 H H H H H H Et S
CH(Me)Ph H H H H H H Me 0
C(Me), H H H H H H Et 0
C(Me), H H Me Me H H Et o
C(Me)2CCH H H H H H H Me 0
C(Me)2CCH H H H H H H Et 0
C(Me)3 H H H H Me H Me 0
C(Me)2CCH H H H H Me Me Et G
C(Me), H H H H H H Me 0
-мТаблица ХШ
(Таблица ХШ)
Съед. N z’ Z2 z4 ,6 z R’ R* R3 R* R® R® E
1038 'Й CI F H H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1039 н CF3 H H H -(CH,)„O(CH,)t- H H H Me O
1040 н CF3 H H H C(Me)8CN H H H H Me 0
1041 н CF, H H H 1-Ме-циклопентил H H H H Me 0
1042 н CF3 H H H CHfM·). H H H H Me 0
1043 н CF3 H Ή H C(Me)8CCH H H H H Me 0
1044 н CF3 H CF, H C(Me), H H H H Me 0
1045 н CF3 H H H циклохексил H H H H Me o
1046 н CF3 H H H C(Me)2CH«=CH2 H H H H Me o
1047 н CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me s
1048 н Br H H H ♦ C(Me)2CCH H H H H Me 0
1049 н CF3 H H H C(Me)3 H H Me H Et 0
1050 н CF3 H H H 1 -(СЬ1)>циклопеитил H H H H Et 0
1051 н CF3 H H 1 ' H C(Me)2Pr H H H H Et o
1052 н OCHF3 H H H C(Me)2CCH H H H H Et o
1053 н CF3 H H H 1 -Ме-циклопропил и H H H Me 0
1054 н CF3 H H H С(Ме),ССН H H H H Me s
- S7 bnf j~i иИг* j **'*№* *·<-·<ιΆ
I <ВОЛт>1ДО Λ·>1 уПрфД|^AJKwrWwvJ
'W—
Съед. Ν z1 za z3 z4 Z® R’ R3 R® я4 R® R® E
1085,. H OCF^ H H H 1 - (ССН)-циклопропил Н Н н н Ме O
1056 H Cl F H H C(Me)3 Н Н н н Ме O
1057 H ochf8 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме O
1058 H CFa F H H 1 -Ме-циклопропил Н Н н н Ме O
1059 H CF3 H H H циклопентил Н Н н н Ме O
1060 H 1 H H H С(Ме)3 Н Н н н Ме O
1061 H OCF3 H H H 1 -Ме-циклопропил Н Н н н Ме O
1062 H CF3 F H H С(Ме)3 Н Н н н Ме O
1063 H OCF3 H H H СН(Ме)3 Н н н н Ме O
1064 H CF3. H CF3 H С(Ме)2ССН Н н н н Et O
1065 H CF3 H H H C(Me)aEt Н н н н Et O
1066 H OCF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Me S
1067 H CF3 H H H С(Ме)3 Н Ме н н Me O
1068 H CF3 1 H H H Et Et Н н н Me O
1069 H Cl Cl H H С(М«), Н Н н н Me O
1070 H OCF3 H H 1 H С(Ме)аССН Н Н н н Me S
1071 H Cl H H H С(Ме)3 Н Н н н Me O
1072 H CF3 H H H Ме Ме Н н н Me O
1073 H CF3 H H H CH(Et)Ph Н Н н н Me O
1074 H CF3 H H H -(СН2)4 Н н н Me O
1075 H OCF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н Me O
1076 H CF3 H H H С(Ме)3 Н Н н н Me O
1077 H CF3 H H H 1 -Ме-циклохексил Н Н н н Et 0
1078 H CF3 H H.. H 1’Ме-циклобутил Н н н н Et 0
1079 H CF3 F H H СН(Ме)а И н н н Pr 0
1080 H OCF2CHFa : H Hl· H С(Ме)3 н н н н Pr o
и
- 58 ' Таблица ХШ (продължение)
Съед. N Ζ1 ж* z3 2* ze R* Ra R8 R4 R® R8 E
1081 Н OCF, H H H циклохексил H H H H Pr 0
1082 Н CF, 1 F H H C(Me)2CCH H H H Ή Pr 0
1083 н CF, H H H 1-(ССН)-циклопропил H H H H Me 0
1084 н CF, H H H 1 -(CCH)-циклохексил H H H H Me 0
1085 н CF, H H H -(CH2), H H H Me 0
1086 Н CF, H H H C(Me)2CCMe H H H H Me 0
1087 н CF, F H H циклохексил H H H H Me 0
1088 н OCHFj H H H C(Me), H H H H Me 0
1089 н Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1090 н Cl H H H C(Me)2CCH H H H H Me O
1091 н sf5 H H H C(Me)2CCH H H H H Me 0
1092 н cf9 H H H C(Me)3 H H Me Me Me 0
1093 н OCF, H H H C(Me)2CCH H H H H H 0
1094 н Cl H Cl H C(Me), H H H H Et 0
1095 н CF, H H H CH(Me)2 Me H H H Et 0
1096 н CF, H H H CH(Me)Ph H H H H Pr 0
1097 н OMe H CF, H C(Me), H H H H Me 0
I
-V .(
-59• : ί
Таблица XIV
(Таблица XIV)
Съед. N ζ1 ζ8 z z4 z* R1 R8 R8 R4 R8 R* Е
1098 Η CF, H H H CH(Me)2 Ме н н н Et 0
Ю99 Η CF3 F H H 1-Ме-циклопропил Н н н н Ме 0
1100 Η Cl H H H C(Me), н н н н Ме 0
1101 Η CF, H и H CH(Me)Ph н н н н Рг 0
1102 Μ Cl H Cl H C(Me), н н н н Et 0
1103 Η CF, H H H C(Me), н н Ме Ме Ме 0
1104 Η sf8 H H H C(Me)2CCH н н н Н Ме 0
11 OS Η Cl H H H C(Me)2CCH н н н Н Ме о
1106 Η Cl H Cl H C(Me)2CCH н н н Н Ме о
1107 Η ochf2 H H H C(Me), н н н Н Ме 0
1108 Η cf. F H H циклохексил н н н н Ме 0
1109 Η CF, H H H C(Me)2CCMe н н н н Ме 0
1110 Η CF3 H H H 1 •(ССН)-циклохексил н н н н Ме 0
1111 Η CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил н н н н Ме 0
1112 Η OCF, H H H циклохексил н н н н Рг 0
1113 Η OCF2CHF2 H H H С(Ме)3 н н н н Рг о
1114 Η CF, F H H СН(Ме)2 н н н н Рг о
. <
- 60 I t
Таблица XIV (продължение)
Съед Ν ζ1 ζ2 z9 z4 z’ R* R2 R9 R4 R’ R’ E
1115 Η CF, H H H 1 -Ме-циклобутил Н Н н н Et 0
1116 Η CF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме 0
1117 Η OCF3 H H H C(Me)3 Н Н н н Ме 0
1118 Η CF3 H H H -(CH2| 4* н н н Ме 0
• 1119 Η CF3 H H H CH(Et)Ph н Н н н Ме 0
1120 Η CF3 H H H Me Ме н н н Ме 0
1121 Η OCF3 H H H C(Me)2CCH Н н н н Мв s
1122 Η Cl Cl H H C(Me)3 Н н н н Ме 0
1123 Η CF3 H H H C(Me)3 н Ме н н Ме 0
1124 Η OCF3 H H H С(Ме)а Н Н н н Ме s
1125 Η CF3 H CF3 H C(Me)2CCH Н Н н н Et 0
1126 Η OCF3 H H H СН(Ме)2 Н Н н н Ме 0
1127 Η OOF 3 H H H 1-Ме-циклопропил Н н н н Ме 0
1128 Η 1 . H H H С(Ме)3 Н н н н Ме o
• 1129 Η CF3 H H H циклопентил Н н н н Ме 0
1130 Η ochf2 H H H 1-Ме-циклопропил Н Н н н Ме 0
1131 Η CF3 H H H С(Ме)2ССН Н н н н Ме s
1132 Η CF3 H H H С(Ме)2Рг Н н н н Et 0
1133 Η CF3 H H H 1-(СМ)-циклопентил Н н н н Et 0
1134 Η Br H H H С(Ме)2ССН Н н и н Me 0
1135 Η CF3 H H H С(Ме)3 Н н н н Me s
1136 Η CF3 H H H циклохвксил Н и н н Me 0
1137 Η CF3 H CF3 H С(Ме)з Н н н н Me 0
1138 Η CF3 H H H СН(Ме)2 И н н н Me o
1139 Η CF3 H H H C(Me)2CN н н н н Me o
1140 Η CF3 H H H •<СН2)аО(СНш)г н н н Me 0
- 61 Таблица XIV (продължение)
Съед. N ζ1 Z* z’ Z4 z’ t R1 R* R’ R* R® R* E
1141 Η CI F H H C(Me)2CCH Н Н И н Ме 0
1142 н CF, H H H Et Et Н Н н Ме 0
1143 н Cl F H H C(Me)3 Н Н Н н Ме 0
1144 н CF, H H H C(Me)2Et Н Н Н н Et O
е 1145 н CF, H H H 1-Me-циклохексил Н Н н н Et O
1146 н OCF, H H H 1 -(ССН)-циклопропил Н Н н н Me 0
1147 н __ CF, F H H C(Me)2CCH Н Н н н Pr 0
1148 н OCHFj H H H C(Me)2CCH Н Н н н Et 0
1149 н 1 CF, H H H -(СН2)8- н н н Me 0
1150 Н CF, H H H 1 -Ме-циклопентил Н н н н Me 0
1151 н CF, H H H С(Ме), Н н Ме н Et 0
1152 н CF, F H H С(Ме), Н н н н Me 0
1153 н OCF, H H H С(Ме)2ССН Н И н н Me 0
1154 н CF, H H H С(М«)2ССН Н н н н Me 0
• 1155 н CF, H H H С(Мв)2СН-СН2 Н и н н Me O
1156 н CF, H H H 1 -Ме-циклопропил Н Н н н Me 0
1157 н OMe H CF, H С(Ме), Н н н н Me O
- 62 Таблица XV
(Таблица XV)
Съед. Ν ζ1 Z? z’ z* z’ R1 R* R’ R* Re R*·’ r·' r·. E
1158 Η . CF3 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H Me 0
1159 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H Me H Me 0
1160 Η 1 H H H C(Me)3 H H H H H H Me 0
1161 Η CF3 H H H C(Me)3 H H H H H H Pr S
1162 Η CF3 H CF3 H С(Ме)2ССИ H H H H H H Et 0
1163 Η OCF3 H H H C(Me)3 H H H H H H Et S
1164 Η SFs H H H C(Me)3 H H Me Me H H Et 0
1165 Η CF3 F H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H Et 0
1166 Η CF3 H H H 1-(СИ)-циклопеитил H H H H H H Et 0
1167 Η CF3 H H H C(Me)2CN H H H H H H Me 0
1168 Η CF3 H H H CH(Me)2 H и H H H H Et 0
1169 Η Cl H H H C(Me)2CCH H H H H H H Me 0
1170 Η CF3 H H H CH(Me)Ph H H H H H H Me o
1171 Η Cl F H H C(Me)2CCH H H H H H H Me 0
1172 Η Cl H Cl H C(Me)2CCH H H H H H H Et 0
1173 Η OCHF2 H H H 1-Ме-циклопропил H H H H H H Et 0
1174 Η CF3 H H H C(Me)jEt H H H H H H Me o
Таблица XV (продължение)
Съед. N z’ Z* z8 z4 ze R1 R* Я* R4 R* R4’ R*’ R* E
1175 Н CF, F H H циклохексил Η Η Η Η Η Η Me 0
1175 Н CF, H H H - Η Η Η Η Η Me 0
1177 Н CF3 H H H Et Et Η Η Η Η Η Me 0
1178 Н CF3 H H Д J H I -(CHa)aO(CHa)a - Η Η Η Η Η Pr 0
1179 Н CF3 H H H C(Me)aCCH Η Η Η Η Η Η Et 0
1180 и CF3 H CF3 H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Me 0
1181 Н CF3 H H H циклохексил Η Η Η Η Η Η Et 0
1182 н CF3 > H H H C(Me)3 Η Η Me Η Η Η Me 0
1183 н CF3 H H H C(Me)aPr Η Η Η Η Η Η Et 0
1184 н OCHFt H H H C(Me)aCCH Η Η Η Η Η Η Me 0
1185 н CF3 H H H C(Me)aCCH Η Η Η Η Η Η Me 8
1186 н OGF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Η Η Η Η Η Η. Me 0
1187 н C,r F H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Et 0
1188 н CF3 H H H циклопентил Η Η Η Η Η Η Me 0
1189 н CF3 F H и C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Et 0
1190 и CF3 H H H C(Me)3 Η Me Η Η Η Η Et 0
1191 н OCF3 H H H C(Me)aCCH Η Η Η Η Η Η Me S
1192 н Cl H H и C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Pr 0
1193 и CF3 H H H Me Me Η Η Η Η Η Et 0
1194 н OCF3 H H H C(Me)3 Η Η Η Η Η Η Et 0
1195 н CF3 H H H 1-Ме-циклобутил Η Η Η Η Η Η Pr 0
1197 н CF3 . F H H CH(Me)a Η Η Η Η Η Η Me 0
1198 н OCF3 H H H циклохексил Η Η Η Η Η Η Et 0
1199 н CF3 H H H 1-(ССН)-циклопропил Η Η Η Η Η Η Et 0
1200 н CF3 H H H -<CHa)e - Η Η Η Η Η Et 0
1201 н CF3 H H H C(Me)aCCMe Η Η Η Η Η Η Me 0
Таблица XV (продължение)
Съед. N Z1 Z8 23 z4 2s R1 Ra R3 R4 R8 R4' R8 R8 E
1202 Н SF5 H H H C(Me)2CCH Н Н н н н Н Ме 0
1203 Н OCF, H H H ‘ C(Me)2CCH Н Н н н н Н Ме 0
1204 н Cl H Cl ’Й C(Me), Н Н н н н Н Ме 0
1205 н CF, H H H C(Me)2CH=CH2 Н Н н н н н Ме 0
1206 н CF, H H H 1-(ССН)-циклохексил Н Н н н н н Et 0
1207 н CF, H 1 H H C(Me), Н Н н н н н Ме 0
1208 н Cl Cl H H C(Me), Н н н н н н Et 0
1209 н CF, H H H 1-Ме-циклохексил Н и н н н н Et 0
1210 н OCF, H H H 1 -Ме-циклопропил Н н н н н н Me 0
1211 н OCHF, H H H C(Me), Н н н н н н Et o
1212 н OCF2CHF2 H H H C(Me), Н н н н н н Et o
1213 н CF,' H H H CHfEtJPh Н н Н н н н Et 0
1214 н OCF, H H H СН(Ме)2 Н И. н н н н Et 0
1215 н . CF, H H H CH(Me)2 Ме н Н н н н Me 0
1216 н CF, F H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Pr 0
1217 н Br H H H С(Ме)2ССН Н н н н н н Et 0
1218 н CF, H H H С(Ме)2ССН Н н н н Ме Ме Et o
1219 н CF, H H H 1 -Ме-циклопентил Н н н н Η н Me 0
1220 н OMe H CF, H С(Ме), Н н н н н н Me 0
-65Съединенията с формула (I) могат да се получат по различни методи.
По-специално, съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (HI), в която A, D, Z и m имат значенията, определени за формула (I), със съединение с формула (IV) или, когато R2 е водород със съединение с формула (V), в която R1 има значенията, определени за формула (I) и R’9 е отцепваща се група, в присъствието на основа.
Подходящи основи са слаби основи, като триетиламин, пиридин или Ν-θΤΜΛ-Ν,Ν-ΛΗΗ3ΗοηροπΜΛβΜΗΗ.
Подходяща отцепваща се група R19 може да бъде халоген, като например хлор.
По-добре е, реакцията да протече в органичен разтворител, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахидрофуран или диетилетер при температура от 0 до 80 °C, за предпочитане при стайна температура.
Някои съединения с формула (III) са нови и като такива представляват още един аспект на изобретението. Съединенията с формули (IV) и (V) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по обичайни методи. Съединенията с формула (V) могат да се получат и използват in situ, като се прилагат стандартни методи.
Като се приложат същите реакции, NCO групата в съединения с формула (V) може да се замести с NCS група. По желание, NCS групата може да се образува in situ, като се прилагат стандартни начини.
Алтернативен метод за получаване на съединения с формула (I) от съединения с формула (III) е този, при който съединението с формула (III) взаимодейства с С1С(О)ОСН(С1)СС13
-66в присъствието на основа, като се получава съединение с формула (XIII) , в която Z, D, А и m имат значе-нията. определени за формула (I). Реакцията протича при температура от -10 до Ю°С в присъствието на разтворител. Подходящи основи са хетероароматни азотни основи, като пи-ридин. Подходящи разтворители са дихлорметан или хло-роформ. След това, съединенията с формула (XIII) взаи-модействат с амин с формула (VHI) HNR1R2, в която R1 и R2 имат значенията, дадени за формула (I) и се получава съ-единение с формула (I). Реакцията протича при температура от -10 до 30°С, в присъствието на основа и разтворител. ПОд-ходящи основи са пиридин и триетиламин, Подходящи раз-творители са дихлорметан или хлороформ. Не е необходимо съединенията с формула (XIII) да се изолират, но те могат да реагират In situ със съединението с формула (VIII).
Съединенията с формула (III) могат да взаимодействат с фосген, вместо със съединението CIC(O)OCH(CI)CCI3, като се получава съединение с формула (XIV), в която Z, A.D и m имат значенията, дадени за формула (I). Съединенията с формула (XIV) взаимодействат с амин с формула (VIII) .както е даден погоре, за да се получи’ съединение с формула (I). За предпочитане, реакцията протича при температура от -20 до 50 °C, в присъствието на основа и на разтворител.
Подходящи основи са пиридин или триетиламин, а подходящи разтворители са хлороформ, дихлорметан или тетрахидрофуран. Не е необходимо да се изолира съединението с формула (XIV), а то може да реагира in situ със съединението с формула (VIII).
Някои съединения с формула (III), в които Ye сяра и А е CR3, се получават удобно чрез взаимодействие на съединение с формула (VI), в която Z, D и m имат значенията, дадени им за формула (I), a R20 а отцепваща се група, като халоген и по-точно хлор, с вода в присъствието на основа и на водосмесим разтворител.
Подходящи основи са слаби неорганични основи, като натриев бикарбонат.
За удобство, реакцията се провежда в разтворител, като тетрахидрофуран или диоксан, при температура от 0 до 50 °C.
Някои съединения с формула (III), в който А, 0, Z и m имат значенията, определени за формула (I), се получават чрез хидролиза на съединение с формула (VI), в която A, D, Z и m имат значенията, дадени за формула (I) и R20 е ОС(Ж21. Реак-цията протича в присъствието на алкохол, като метанол и си-ликагел.
За предпочитане групата R21 е трифлуорметил. Реакцията, за удобство, се осъществява в разтворител, като дихлорметан, при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Някои съединения с формула (VI), в които Y е сяра и А е CR3, a D, Z и m имат значенията, определени за формула (I) и R20 е халоген, могат да се получат чрез халогениране на съе-динение с формула (X) с халогениращ агент. Подходящи хало-гениращи агенти са сулфурилхлорид или хлор.
Реакцията протича в органичен разтворител, като ди-хлорметан или хлороформ, при температура от 0 до 50 °C, за предпочитане при стайна температура. Някои съединения с формула (III) могат да се получат чрез окисление на съединение с формула (X), в която A, D, Z и m имат значенията, определени за формула (I), със силна основа, като UN(SiMe3)2 или LiN(i-Pr)2 (XVII), следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII).
-ββ> ...
Реакцията се осъществява в разтворител, като тетрахидрофуран, при температура от -100 до 30°С, за предпочитане от 80 до 0°С. За предпочитане, в съединения с формула (XVII) Аг е р-толилова група и Аг* е фенилова група.
Някои съединения с формула (III) и по-специално тези, в '
които А е N, a D, Z и трмат значенията, определени за фор-мула (I), се получават удобно чрез хидрогенолиза на съеди-нение с формула (VI), в която R20 е OCH2Ph и Z, D и m са, както са дадени за формула (I). За предпочитан®, реакцията се осъществява в проточен разтворител, като алкохол (например, метанол), в присъствието на катализатор. Подходящ ката-лизатор е паладий върху въглен. Реакцията протича при тем-пература от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна тем-пература.
Съединенията с формула (X) могат да се получат по различни начини, в зависимост от характера на пръстена, затворен с групата D.
В някои случаи е възможно, в зависимост от характера и разпределението на Z, да се активира фениловият пръстен за нуклеофилно заместване и да се свърже съединение с формула (XI), в която Z и ш имат вече дадените значения, и R22 е отцепваща се група, със съединение с· формула (XII), в която А е CR3 и 0 има по-горе дадените значения, в присъствието на основа.
Подходяща отцепваща се група R22 е халоген, като например флуор.
Подходящи са силни основи, като калиев или натриев хидроксид.
Реакцията протича в органичен разтворител, като диметилсулфоксид или диметилформамид и при температура от 0 до
90°С.
-69Примери за подходящи съединения с формула (XI) са 3,4дифлуор-5-хлор-а,а,а-трифлуортодуен и 3,4,6 трифлуор-α,α,αтрифлуортолуен.
Алтернативен и принципно по-приложим метод за получаване на съединения с формули (III), (VI) и (X) включва въвеждане на подходяща странична верига в подходящо заместено фенилово производно и циклизиране на страничната верига до образуване на желаната хетероциклена част. Така например, изоксазолидинонова и дихидро-1,2-оксазинонова пръстенни системи могат да се получат от съединения с формула (XV), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I).
Чрез взаимодействие с С1СО(СН2)2Вг, съединенията с формула (XV)MoraT да се превърнат в съединения с формула (XVI), в която Z и m имат значенията, дадени за формула(1). Реак-цията се провежда при температура от -20 до 40°С, за пред-почитане от 0 до -25°С, в присъствието на основа и раз-тв^орител. Подходящи основи са триетиламин или пиридин. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран или дихлорметан. Съединения с формула (XVI) могат да се превърнат в съединения с формула (III), в която D затваря изоксазо-лидиноновия пръстен и Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа, следвано от реагиране със съединение с формула (XVII), в която Аг е р-толил и Аг‘ е фенил. Реакцията се провежда при температура от -80 до 10°С в присъствието на разтворител. Подходящи основи са литиев хексаметилдисилазид или литиев диизопропиламид. Подходящ разтворител е тетрахидрофуран.
Чрез взаимодействие с С1С(О)СН(Вг)СН2СН2Вг, съединения с формула (XV), могат да се превърнат в съединения с формула
- 70 (XVIII), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I). Реакцията протича в разтворител, в присъствието на основа и при температура от.-20 до 40°С, за предпочитане от 0 Подходящи основи са третични амини, като т подходящи разтворители са етери, като τοι Хлорните и бромните групи могат да се превърнат в йо чрез взаимодействие с натриев йодид, при температу
a
и.
групи •
от 0 до 80°С, в разтворители, като ацетон. По-нататък йодната група може да се превърне в групата ОСОСР3 чрез взаимодействие с [бис(трифлуорацетокси)йодо]бензен в разтворител. Подходящо е : . Н 2 реакцията да протече при температура от 0 до 30°С, за предпочитане при стайна температура. Подходящи разтворители са хлорирани въглеводороди, такива като метилендихлорид. Групите ОСОСР3 могат да се превърнат в хидрок-силни групи, т.е. в съединения с формула (III), в който D затваря дихидро-1,2-оксазиноновия пръстен и Ζ и m имат зна-ченията, дадени за формула (I), чрез обработване с метанол при температура от 0 до SO’C, за предпочитане при стайна температура, в присъствието на силикагел и разтворител. Подходящи разтворители са хлорирани въглеводороди, като мети лендихлорид.
Съединенията с формула (XV) са известни съединения или могат да се получат рт известни съединения по обичайни методи.
Чрез взаимодействие с С1С(О)СН2С1, съединения с формула (XXX), в която Z и m имат значенията, определени за фор-мула (I), могат да се превърнат в съединения с формула (XIX), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I). Реакцията се провежда при температура от 0 до 50°С, за предпочитане в разтворител и в присъствие на основа. Подходящи са силни основи, като натриев хидрид, а подходящ разтворител е тетрахидрофуран. Съединения с формула (XIX) могат да се превърнат в съединения с формула (III), в които дихидро-1,4-оксазмновият пръстен, в който Z и m имат значенията, дадени за формула (I), е затворен, чрез взаимодействие с LiN(SiMe3)2 в разтворител, като тетрахидрофуран, при температура От -80 до 20°С, за предпочитане при 0°С. Следва обработване със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг‘ имат вече дадените значения) при температура от 0 до 30°С в разтворител като тетрахидрофуран.
Съединения с формула (XXX) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по познати методи.
Съединенията с формула (X), в които D затваря дихидро-1,4тиазононовия пръстен и в които Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат от съединения с формула (XXVIII), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез нагряване в разтворител, като ксилен или толуен под обратен хладник в присъствието на р-толуен-сулфонова киселина. Съединения с формула (XXVIII) могат да се получат от съединения с формула (XXIX), в която Z и тп имат значенията, дадени за формула (I) чрез взаимодействие с етилтиогликолат в присъствието на силна основа, като натриев хидрид, в разтворител, като диметилформамид при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура. Съединения с формула (XXIX) могат да се получат от съединения с формула (XXX), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие с бромиращ агент, за предпочитане тетрабромметан и трифенилфосфин при температура от 0 до 50“С, за предпочитане стайна температура, в основен разтворител, като пиридин.
Съединения с формула (111), в които D затваря 2-имидазолидинонов пръстен и в които Z и m имат знаменията, да-дени за формула (I), могат да се получат от съединения с фор-мула (XX) чрез взаимодействие с водород в присъствието на катализатор паладий върху въглен, в подходящ разтворител като метанол, при температура от 0°С до 30°С, за предпочитане при стайна температура.
Съединения е формула (XX), в които Z и m имат зиа-ченията, дадени за формула (I), могат да се получат от съеди-нения с формула (XXI), в които Z и m имат значенията, дадени за формула (I), чрез взаимодействие с Вг(СН2)2Вг в присъст-вието на основа и в разтворител: Подходящи са силни основи, като натриев хидрид, а подходящ разтворител е диметил-формамид и реакцията протича при температура от 0 до 50°С, за предпочитане прй стайна температура. Съединения с фор-мула (XXI) , в които Z и m имат значенията, дадени им за фор-мула (I), могат да се получат от съединения с формула (XXII), в които Z и m означават това, което е дадено за формула (I), чрез взаимодействие с C6H5CH2ONH2 при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Съединения с формула (XXII) са известни съединения или Могат да се получат от известни съединения като се прилагат обичайни методи.
Съединения с формула (HI), в които D затваря наситен 2пиримидинонов пръстен и Z и m имат значенията^ |^рени за формула (I), могат да се получат от съединение с фодмдоа (XXI), по аналогичен начин като се използва Вг(СН|)9Вг вместо Вг(СН2)2Вг.
Съединения с формула (III), в които D затваря 2-пиперидинонов пръстен и Z и m имат значенията, определени за
-73формула (f), могат да се получат от съединение с формула (X), в което D затваря 2-пи0еридинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа като LiN(SiMe3)2, следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг‘ имат опреде-лените по-горе значения) при температури от -100 до +20°С, за предпочитане при 0°С, в разтворител. Подходящ разтворител е тетрахидрофуран.
Пиперидиноновите съединения с формула (X) могат да се ® получат от съединения с формула (XX), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I), при температура от 0 до 80°, за предпочитане от 25 до 60°С, в разтворител и в присъствието на основа. Подходящи са силни основи като натриев хидрид. Подходящ разтворител е диметилформамид. Съединения с формула (XXIII) могат да се получат от съединения с формула (XXIV), в които Z и m имат значенията, дадени им за формула (1), чрез взаимодействие с С1С(О)(СН2)3С1 при стайна температура.
Съединения с формула (XXIV) са известни съединения или ® могат да се получат от известни съединения по начини.
Съединения с формула (III), в които D затваря 2-пиролидинснов пръстен и Z и m имат значенията, дадени им за фор-мула (ί), могат да се получат от съединение с формула (X), в което D затваря пиролидинонов пръстен и Z и m имат значе-нията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие със силна основа като l!N(SiMe3)2> следвано от взаимодействие със съединение с формула (XVII) (в която Аг и Аг* имат вече даде-ните значения) при температури от -1Ό0 до +20°С, за пред-почитане при температура 0°С, в разтворител. Подходящ разтворител е
-74тетрахидрофуран. Пиролидинови съединения с формула (X) могат да се получат чрез загряване и декар-боксилиране на съединение с формула (XXV), в което Z и m имат значенията, дадени им за формул^ (I). Съединения с фор-мула (XXV) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXIV), в което Z и m имат дадените за формула (I) значения, със съединение с формула (XXXI), полу-чено по метод, описан в Organic Syntheses, т.60, стр.66-68.
Съединения с формула (X), в които D затваря тиазолидинонов пръстен и Z и m имат значенията, определени им за формула (1), могат да се получат от анилини с формула (XXIV), в които Z и m имат значенията, определени за формула (I), чрез взаимодействие с тиогликолова киселина или с тиомлечна киселина и карбонилно съединение R4R5CO, при което се получава тиазолидинон (XXVI), в който Z и m имат значенията, дадени за формула (I), a R3 е водород или метил. Реакцията се провежда, за предпочитане, в разтворител или разредител и в някои слу-чаи в присъствието на силна киселина, като р-толуенсулфонова киселина. Предпочитан разтворител е такъв, който е несмесим с вода. Разтворителят може да образува азеотропна смес с вода или да има температура на кипене в границите от 100 до 150°С, като например толуен или ксилен. За удобство реак-цията се провежда при нагряване на реакционната смес под обратен хладник и събиране на водата, попаднала в раз-творителя, посредством подходящ апарат (например, уловител на Дийн и Старк). Нагряването под обратен хладник се пре-късва, когато обемът на събраната вода покаже, че реакцията е протекла до необходимата степен. Продуктът се изолира по обичаен начин, чрез изпарение на разтворителя (например, при понижено налягане), като остава суров 4-тиазолидинон като остатък. Този
-75продукт може да се пречисти по някой от извест-ните методи, например чрез прекристализация или хрома-тография.
Реакцията може да се осъществи и чрез взаимодействие на анилин с формула (XXIV), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с тиогликолова киселина в разтворител, като ксилен или толуен, при температура от 100 до 150°С, като се получава съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I). Реакцията може да протече в присъствието на кисел катализатор, като ртолуенсулфонова киселина.
Тиазолидинони с формула (X), в които D затваря 4тиазолидинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с карбонилно съединение R4R5CO. За предпочитане, реакцията протича в разтворител, като толуен или ксилен, при температура от 100 до 150°С. Доба-вянето на малки количества от силна киселина, като р-толу-енсулфонова киселина, катализира реакцията.
Алтернативно, тиазолидинони с формула (X), в които 0 затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXVI), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I), с 1,1-дийодалкан, като дийодметан, в присъствието на силна основа и на раз-творител. Подходящи основи са неорганични, като натриев хидроксид или калиев хидроксид. Подходящи разтворители са етери, като тетрахидрофуран или ацетон. Реакцията протича при температура от 30 до 100°С, за предпочитане при тем>
поратурата на кипене на разтворителя.
-76Алтернативно, анилин с формула (XXVI), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), може да се превърне в съединение с формула (XXVI), в която Z и m са както са определени за формуХа (I) и R3 е водород, чрез взаимодействие с тиогликолова киселина и карбонилно съединение R4R®CO в разтворител, като етанол, при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура, следвано от взаимодействие с тионилхлорид в органичен разтворител, като метилендихлорид.
ф Реакцията се провежда при температура от 0°С до 50°С, за предпочитане при стайна температура, в присъствието на органична основа, като триетиламин.
4-тиазолидинонът с формула (XXVI) се обработва с хлориращ агент (например, сулфурилхлорид), който го превръща в съответното хлорно съединение с формула (XXVII), в която Z и m имат значенията, определени за формула (I). Реакцията про-тича по-лесно в разтворител, като например хлориран въг-леводород (такъв като дихлорметан, хлороформ или тетра-хлорметан), при понижена температура (например, температура в границите от 0 • до 10°С). Реакцията е екзотермична и се налага охлаждане (например, в ледена баня), за да се поддържа температурата в предпочитания интервал. Продуктът се отделя чрез изпарение на разтворителя (например, при понижено налягане), като остава като остатък суровото хлорно съе-динение. Суровият продукт (XXVII), по желание, може да се пречисти по известните методи (например, чрез прекрис-тализация) или може да се използва директно в следващия етап.
Хлорното съединение с формула (XXVII) се превръща в съответното хидроксилно съединение с формула (1Н), в която D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията,
- 77 дадени за формула (I), чрез хидролиза при меки условия (например, при стайна температура, от порядъка на 1б-25°С, при умерено pH, от 8 до 9). За удобство реакцията протича в разтворител. Последният може да бъде, например, водосмесим разтворител (като тетрахидрофуран) или смес от такъв разтворител и вода. Хидролизата се осъществява, например, чрез обработване на хлорното съединение в разтвор с воден разтвор на натриев бикарбонат при стайна температура и при разбъркване на сместа до завършване на реакцията, като това може да отнеме няколко дни. Хидрокси-съединението с формула (III) може да се изолира по известните методи, например чрез раз-реждане на реакционната смес с вода, екстрахирано на сместа с водонесмесим органичен разтворител, сушене на органичния екстракт, изпарение на разтворителя до получаване на сурово хидрокси-съединение, като остатък. Това съединение може да се пречисти, по желание, по известните методи (например, чрез прекристализация).
Съединения с формула (III), в които D затваря наситен 1,3,4тиадиазинонов пръстен и Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат и от съединение с фор-мула (XXXII), в която D затваря наситен тиадиазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие, първоначално, със сулфурилхлорид в дихлорметан, при температура от 0 до 25°С и следваща хидролиза на междинното хлорно съединение, като се използва воден раз-твор на натриев бикарбонат и водосмесим разтворител, като тетрахидрофуран.
Съединения с формула (XXXII) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXXIH), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), със силна основа като
- 78 натриев хидрид, следвано от взаимодействие със съеди-нение с формула (XXXIV), в която Я30 е отцепваща се група, като халоген. Реакцията се осъществява при температура от 0 до 50°С, за \ 4 предпочитане при стайна температура, в разтво-рител като диметилформамид.
Съединения с формула (ХХХШ) могат да се получат от съединения с формула (XXXV), в която Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), чрез взаимодействие с тиогликолова или тиомлечна киселина и карбонилно съединение с формула COR4R5, аналогично на получаването на съединения с формула (XXVI).
Съединения с формула (XXV) са известни съединения или могат да се получат от известни съединения по обичайните методи за целта.
Тези съединения, съгласно изобретението, в които р е 1 или 2, могат да се получат чрез взаимодействие на съответните съединения с формула (I), в които р е 0, с окисляващ агент. Окисляващият агент може да бъде, например, т-хлорпербензоена киселина. Когато се използва този оксиляващ агент, реакцията протича в разтворител, като например, хлориран въглеводрод. Примери на такива разтворители са дихлорметан и хлороформ. Реакцията може да се осъществи при стайна температура (например, при температура 15-25°С). Като се използва един мол от т-хлорбензоената киселина, съединение с формула (I), в което р е 0, може да се превърне в съединение с формула (I), в което р е '1. По същия начин, съединение с формула (I), в което р е 1, може да се превърне в съединение е формула (I), в което р е 2, чрез взаимодействие с един мол тхлорг,ербензоена киселина. Алтернативно, съединение с формула (I), в което р е 0, може да се превърне директно в съ♦β C ДВ
-79ответното съединение, в което р е 2, чрез мола от m-хлорпербензоената киселина.
Съединения с формула (X), в които D затваря 4-оксазолидиноиов пръстен, [a Z и m имат значенията, определени за формула (I), могат да се получат по аналогични методи на Гези, описани при получаването на съединение с формула (X), в които D затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат зна-ченията, дадени за формулй р), но като се използва гликолова киселина вместо тиогликолова киселина и млечна киселина вместо тиомлечна киселина. Съединения с формула (III), в които D затваря 4-оксазолидинонов пръстен, a Z и m имат значе-нията, дадени за формула (I), могат да се получат от съеди-нения с формула (X), в които D затваря 4-оксазолидинонов пръстен, a Z и гп имат значенията, дадени за формула (I), по методи, аналогични на тези, описани по-горе.
Съединения с формула (X), в които D затваря 4-имидазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (X), в ко-ито* 0 затваря 4-тиазолидинонов пръстен, a Z и m имат значе-нията, дадени за формула (I), като се използват алфа-амино-киселинни производни вместо тиогликолови киселини.
Съединения с формула (III), в които D затваря 4-имидазолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени им за формула (I), могат да се получат от съединения с формула <Х), в които D затваря 4-имидазолидинонов пръстен, a Z и m имат значекията, дадени за формула (I), по методи, аналогични на тези, описани по-горе.
Съединения с формула (X), в които D затваря наситен пиразинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула .soil), могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (X), в кои-то D затваря дихидро-4-тиазинонов пръстен и Z и m имат зна-ченията, определени за формуЛй' (I), но като се използва вместо етилтиогликолат. Подходящ алфа-амино-естер е етилов
5' .
естер на саркозин.
Съединения с формула (HI), в които D затваря наситен пиразинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (I), могат да се получат от съединения с формула (X), в които D затваря наситен пиразинонов пръстен, a Z и m имат значенията, определени за формула (I), по методи, аналогични на описаните по-горе.
I
Съединения с формула (X), в които D затваря 3-пиразолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), могат да се получат като се комбинират методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединения с формула (XVI), в които Z и m имат дадените за формула (I) значения, и на съединения с формула (X), в които D затваря наситен 1,3,4-тиадиа.зинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), но като се използва съединение с формула (XXXV), в която Z и m имат значенията, дадени за формула (I), вместо съединение с формула (XV), в която Z и m имат значенията, определени за формула (1).
Съединения с формула (III), в които D затваря 3-пиразолидинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (I), могат да се получат от съединения с формула (X), в които 0 затваря 3-пиразолидинонов пръстен и Z и m имат зна-ченията, определени за формула (1),по методи, аналогични на описаните по-горе.
-81Съединения с формула (VI), в които D затваря 3-пиридазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), и R20 е йод, могат да се получат като се комбинират методи, подобни на тези, описани при получаването на съединения с формула (XVIII), в които Z и m имат значенията, определени за »I формула (I) и на съединения с формула (X), в които 0 затваря наситен 1,3,4-тиадиазиненов пръстен и Z и m имат значенията, дадени за формула (I), но като се използва съединение с формула (XXXV), в кОето Z и m имат значенията, дадени за формула (I), вместо съединение с формула (XV), в което Z и m имат значенията, дадени за формула (I).
Съединения с формула (III), в които D затваря наситен 3пиридазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за формула (I), мотат да се получат от съединения с формула (VI), в които D затваря наситения пиридазинонов пръстен и Z и m имат значенията, определени за формула (I), a R20 е йод, по метод, аналогичен на този, описан при получаването на съе-динения с формула (III), в които D затваря наситен 1,2-ок-сазинонов пръстен, a Z и m имат значенията, дадени за фор-мула (I).
За специалиста в тази област са очевидни различни варианти на гореописаните методи, както и алтернативни методи за получаване на съединенията, съгласно изобрете-нието.
Съединенията с формула (I) проявяват хербицидно действие, поради което друг аспект на изобретението е метод за силно увреждане или унищожаване на нежелани растения, който метод включва прилагане към растенията или към сре-дата, в ко,-. о те се развиват, на хербицидно ефективно ко-личество от съединение с формула (I), дадена по-горе.
Съединенията с формула (I) са активни по отношение на широк спектър от плевелни видове, включително едносемеделни
-82и двусемеделни плевели. Съединенията показват известна селективност по отношение на някои видове и могат да се използват, например, като селективни хербициди при соя и царевични култури. Съединенията с формула (I) се прилагат директно към нежеланата растителност (следпоникващо приложение), но за предпочитане, се прилагат към почвата преди да са поникнали нежеланите растения (предпоникващо приложение).
i
Съединенията с формула (I) могат да се използват ф самостоятелно за унищожаване или силно увреждане на растенията,- но за предпочитане те се прилагат под формата на състави, съдържащи съединение с формула (I), заедно с носител, включващ твърд или течен разредител.
Съставите, съдържащи съединения с формула (I), могат да бъдат разредени и тези състави са готови за непосредствена употреба или могат да бъдат под формата на концентрати, ко-ито се разреждат преди употреба, обикновено с вода. За предпочитане, съставите съдържат от 0.01 тегл.% до 00 тегл.% активен ингредиент. Разредените състави, готови за употреба, за Ф предпочитане, съдържат от 0.01 до 2 тегл.% активен ингре-диент, докато концентратите могат да съдържат от 20 до 90% активен ингредиент, като се предпочита от 20 до 70% обик-новено.
Твърдите състави могат да бъдат във вид на гранули или прахове за прашене, в които активният ингредиент е смесен с фино смлян твърд разредител, като например каолин, бентонит, кнзелгур, доломит, калциев карбонат, талк, прахообразен магнезий, инфузорна пръст и гипс. Те могат да бъдат и във вид на д/споргируеми прахове или гранули, съдържащи мокрител, който улеснява диспергирането на праха или гранулите в течност.
Твърди състави, под формата на прах, могат да се прилагат за прашене на листа.
Темни състави м ат да съдържат разтвор или дисперсия на _j вода, като по желание съдържат и разтвор или .ί:
югач активен ингредиент във повърхностноактивен агент или могат да съдържат | дисперсия на активен ингредиент във водонесмесим органичен разтворител, който се диспергира на капчици във вода.
ПовърхностноактиЬните агенти могат да бъдат катионактивни, анионактивни или нейоногенни, или да представляват смес от тях. Катион4ктивните агенти са, например, ква-тернерни амониеви съединения (например, цетилтриметил-амониев бромид). Подходящи анионактивни агенти са сапуни; соли на алифатни моноестери на сярната киселина, като например натриев лаурилсулфат; и соли на сулфонирани ароматни съединения, като например натриев додецилбензенсулфонат, натриев, калциев и амониев лигносулфонат, бутилнафталенсулфонат и смес от натриеви соли на диизопропил и триизопропилнафталенсулфоновата киселина. Подходящи нейоногенни агенти са кондензационните продукти на етиленов оксид с мастни алкохоли, като олеилов алкохол и цетилов алкохол, или с алкилфеноли, като октил- или нонилфенол (например, Agral 90) или октилкрезол. Други нейоногенни агенти са полуестерите, получени от дълговерижни мастни киселини и анхидриди на хекситол, като например сорбитан монолаурат;
кондензационните продукти на полуестерите с етиленов оксид; лецитините; силиконови повърхностноактивни агенти (водоразтворими повърхностноактивни агенти със структура, включваща силоксанова верига, като Sitwet L77). Подходяща смес в минерално масло е Atplus 411F.
-84Водните разтвори или дисперсии могат да се получат чрез разтваряне на активния ингредиент във вода или в органичен разтворител, по желание съдържащ мокрител или диспергатор(и), след което при използване на органични разтворители получената смес се добавя към вода, евентуално съдържаща мокрител или диспергатор(и). Подходящи органични разтворители са, например, етилендихлорид, изопропанол, пропиленгликол, толуен, керосин, метилнафтален, ксилените и трихлоретилен. »<
Съставите, предназначени за употреба под формата на водни разтвори или дисперсии, обикновено се доставят във вид на концентрат, съдържащ голямо количество активен ин.1 : : · гредиент, като концентратът след това се разрежда с вода преди употреба. Изискването по отношение на концентратите е, обикновено, да издържат на продължително съхранение, след което да е възможно разреждането им с вода до получаване на водни препарати, които остават хомогенни достатъчно дълго време, за да се прилагат с помощта на обичайните съоръжения за пръскане. Концентратите съдържат от 20 до 90 тегл.%, за предпочитане от 20 до 70 тегл.%, активен(вни) ингредиент(и). Разредените препарати, готови за употреба, съдържат раз-лични количества активен(вни) ингредиент(и) в зависимост от преследваната цел; на практика се използват от 0.01 до 10.0 тегл.%, за предпочитане от 0.1 до 2.0 тегл.%, активен(вни) ингредиент (и).
Една предпочитана форма на концентрат съдържа активният ингредиент във вид на фино смляно вещество, което се диоиергира във вода в присъствието на повърхностноактивен агент и на суспендиращ агент. Подходящи суспендиращи агенти са хидрофилни аолоиди, като например, поливи-нилпиролидон и
- 85 натриева карбоксиметилцелулоза, както и растителни смоли, като акациева смола и трагакант. Пред-почитани суспендиращи агенти са тези, които придават тиксотропни свойства и повишават вискозитета на концен-трата. Примери за предпочитани суспендиращи агенти са хидратираии колоидни минерални силикати, такива като монтморилонит, байделит, нонтронит, хекторит, сапонит и сау-корит. Особено се предпочита бентонитът. Други суспен-диращи агенти са целулозни производни и поливинилалкохол.
Разходната норма на съединенията, съгласно изобретението, ще зависй от редица фактори, като например, избраното конкретно съединение за прилагане, спецификата на растенията, чието развитие следва да се инхибира, избраната формулировка за приложение и дали съединението ще се прилага към листата или ще се приема през корените. По принцип, разходната норма е от 0.001 до 20 кг/ха, като се предпочита разходна норма от 0.025 до 10 кг/ха.
Съставите съгласно изобретението могат да съдържат заедно с едно или повече съединения, съгласно изобретението, допълнително едно или повече съединения, притежаващи биологична активност, които не са обект на изобретението. Или едно друго изпълнение на изобретението се отнася до хербициден състав, съдържащ смес от поне едно хербицидно съединение с формула (I), определена по-горе, и поне един друг хербицид.
Другият хербицид може да бъде всеки хербицид извън формула (I), който в случая има допълнително действие при прилагане на състава.
Примери за такива допълнителни хербициди са:
А. бензо-2,1,3-тиадиазин-4-он-2,2-диоксиди, като бентазон;
Б. хормонални хербициди, по-специално феноксиалканови киселини, такива като МСРА, МСРА-тиоетил, дихлорпроп, 2,4,5-Т, МСРВ, 2,4-D, 2,4-DB, месопроп, трихлопир, клопиралид и техни производни (например, соли, естери и амиди);
В. 1,3-диметилпиразолови производни, като пиразоксифен, пиразолат и бензофенап;
Г. динитрофеноли и техни производни (например, ацетати), такива като динотерб, диносеб и негов естер, диносеб ацетат;
Д. динитроанилинови хербициди, като динитрамин, трифлуралин, еталфлуролин, пендиметалин, оризалин;
Е. арилкарбамидни хербициди, като диурон, флуметурон, метоксурон, небурон, изопротурон, хлоротолурон, хлорок-сурон, линурон, монолин^рон, хАоробромурон, даимурон, метабензтиазурон;
Ж. фенилкарбамоилоксифенилкарбамати, като фвнмедифам и десмедифагм;
3. 2-фенилпиридазин-З-они, като хлоридазон и норфлуразон;
И. урацилови хербициди, като ленацил, бромацил и тербацил;
Й. триазинови Χβ д и а като атразин, симазин, азипротрин, цианазин, прометрин, диметаметрин, симетрии и тербутрин;
К. фосфоротиоати, като пиперофос, бенсулид и бута-мифос;
А. тиокарбаматни хербициди, като циклоат, вернолат, молинат, тиобенкарб, бутилат*. ЕРТС*, три-алат, ди-алат, еспрокарб,тиокарбазйл, пиридат и димепиперат;
М. 1,2,4-триазин-5-онови хербициди, като метамитрон и метрибузин;
- 87 Н. бензоенокисели хербициди, като 2,3,6-ТВА, дикамба и хлорамбен;
O. анилидни хербициди, като претилахлор, бутахлор, алахлор, пропахлор, пропанил, метазахлор, метолахдор, ацето-хлор и диметахлор;
П. дихалобензонитрилни хербициди, като дихлобенил, бромоксинил и йоксинил;
P. халоалканови хербициди, такива като далапон, ТСА и техни соли;
ф С. дифенилетери, като лактофен, флурогликофен, техни соли или естери, нитрофен, бифенокс, ацифлурофен и негови соли или естери, оксйфлуорфен, фомезафен, хлорнитрофен и хлометоксифен;
Т. феноксифеноксипропионати, като диклофоп и негови естери, като метилов естер, флуазифоп и негови естери, халоксифоп и негови естери, хизалофоп и негови естери и феноксапроп и негови естери, като етилов естер;
У. циклохекСандионови хербициди, като алоксидим и негови соли, сетоксидим, циклоксидим, тралкоксидим и кле-тодим;
ф. сулфонилкарбамидни хербициди, като хлорсулфурон, сулфометурон, метсулфурон и негови естери; бензсулфурон и негови естери, като DPX-M6313, хлоримурон, и негови естери, като етилов естер, пиримисулфурон и негови естери, като метилов естер, естери на 2-[3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-три-азинзил)-з-метилуреидосулфонил]бензоена киселина, като ме-тилов естер (DPX-LS-300) и пиразосулфурон;
X. имидазолидинонови хербициди, като имазахин, имазаметабенз, имазапир и негови изопропиламониеви соли, имазетапир;
-88Ц. ариланилидни хербициди, като флампроп и негови естери, бензоилпроп-етил, дифлуфеникан;
Ч. аминокиселини, като глифозат и глуфозинат, както и техни соли и естери, сулфозат и биалафос;
Ш. органоарсениеви хербициди, като мононатриев метанарсонат (MSMA);
Щ. амидни производни, като напропамид. пропизамид, карбетамид, тебутам, бромобутид, изоксабен, иапреанилид и напталам;
АА. други хербициди, включително етофумезат, цинметилин, дифензокуат и негови соли, като метилсулфат, кломазон, оксадиазон, бромофеноксим, барбан, тридифан, флурохлоридон, хинхлорак, мефанацет и трикетонови хербициди, като сулкотрион;
ББ. Примери за полезни контактнихербициди са: бипиридилиеЬи хербициди, като тези, в които активната част е паракуат и тези, в които активната част е дикуат;
ί * Тези съединения, за предпочитане, се използват заедно с антидот, като дихлормид.
Изобретението се илюстрира със следващите примери. (Получаването на междинните съединения е описано в отделни примери). Съкращенията, използвани в примерите, имат следните значения:
ЯМР спектър: спектър от ядрено магнитен резонанс, регистриран при 270 или 400 Mhz. ( Това се отнася за спектър на протонен магнитен резонанс, ако не е казано друго). Следните съкращения са използвани за означаване на мултиплетността на пиковете з ядрено магнитните спектрит е (синглет); d (дублет); t (триплет); q (квартет); quin (квинтет); m (мултиплет); br (широк).
ИЧ спектър: инфрачервен абсорбционен спектър.
-89МС: масспектър.
ГХ: газова хроматография; ТСХ: тънкослойна хромато-
графия
т.к.: точка на кипене
динон
Етап 1 Получаване на 3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиааолидинон
Разтвор на 3,4-дихлоранилин (10.00 д) в толуен (120 ml) се обработва с тиогликолова киселина (5.68 д), при разбъркване. След 10 минути се прибавят последователно на капки 37%-ен воден формалдехид (4.75 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След 4 часа, сместа се охлажда, екстрахира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml). Утаява се бяло твърдо вещество, което се филтрува, суши се и се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 5.70 д, т.т. 151-152°С.
1Н ЯМР (СОС13): 53.71 (2Н, s), 4.79 (2Н, в), 7.37 (1Н, «И), 7.47 (1Н, d), 7.64 (1Н, d).
Етап 2 Получаване на 3-(3,4-дихлор)фенил-5-хидрокси-4 ботира през разтвора, след което се прибавя на капки разтвор тиазолидинон
Разтвор на 3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиазолидинои (получен в етап 1. по-горе) (4.50 д) в дихлорметан (130 ml) се охлажда на ледена баня при разбъркване. Струя от азот се пуска да бар-
-90на сулфурилхлорид (2.47 g) в дихлорметан (5 ml). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и продължава да се разбърква още 2 часа, като се поддържа притокът на азот. Разтворът се изпарява при понижено налягане, при което остава твърд остатък, който сЛед стриване с хексан, се разтваря в тетрахидрофуран (50 ml). Разтворът се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и сместа се разбърква
интензивно в продължение на 2 часа. Органичният слой се отделя, разрежда се с етилацетат (50 ml), промива се с луга (солен разтвор) (50 ml), след което се суши с магнезиев сул-фат.
I
След изпарение на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се хроматографира върху силикагел, елуира се със смеси хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, която се втвър-дява при стоене, добив 3.40 д.
1 (CDCI3): 84.78 (1Н, d), 5.06 (1Н, d), 5.58 (1H,d), 6.98 (1H, d), 7.40-7.50 (2H, m). 7.80 (1H, d).
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трКфлуорм«ти*М*нил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-трифлуорметил)фе«ил-4-тиазолидинон
Разтвор на 3-трифлуорметиланилин (43.50 д) в толуен (275 ml) се обработва с тиогликолова киселина (24.90 д) при разбъркване. След 10 мин, към разтвора се прибавят последователно на капки 37%-ен воден формалдехид (20.8 ml) и ртолуенсулфонова киселина (30 mg). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След
I
- 91 като се съберат 23.5 ml вода, сместа се охлажда, екстрахира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение при понижено налягане се получава жълто масло, от което след стриване с хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 44.50 д, т.т. 59-60°С ' Н ЯМР (CDCIs): 53.76 (2Н, е). 4.85 (2Н, S), 7.47-7.5« (2Н. т), 7.68-7.76 (2Н, т) тиазолидиноН
Разтвор на 3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в етап 1, по-горе) (10.00 д) в дихлорметан (150 ml) се охлажда на ледена баня при разбъркване. Азотен поток се пуска да барботира през разтвора и се прибавя на капки раз-твор на сулфурилхлорид (5.47 д) в дихлорметан (5 ml). Раз-творът се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 1 час, като се поддържа при-токът от азот. Разтворът се изпарява при понижено налягане, като се получава твърд остатък. Този прЬдукт се използва директно в следващите реакции.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.72 (1Н, d), 5.24 (1H,d), 5.77 (1Н, в), К507.61 (2Н, ги), 7.70-7.82 (2Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифдуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хлор-3-(3-трифлуорметилфеш1л)фенил-4тиазолидинон (получен в етап 2, по-горе) в тетрахидрофуран (100 гпП се прибавя, при разбъркване, воден разтвор на натриев
А бикарбонат (100 ml) и сместа се разбърква интензивно 3 часа.
- 92 Органичният слой се отделя, разрежда се с етилацетат (50 ml), промива се с луга (50 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се стрида с хексан и се получава жълтеникавокафяво твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат/хексан, за да даде съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 7.08 д, т.т. 87-88°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 84.70 <1Н. d), 5.00 (1Н, широк е), 5.05 (1Н, d), 5.74 (1Н, S), 7.48-7.59 (2Н, т), 7.64-7.76 (2Н, т)
Получаване на 3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон ,
Етап 1 Получаване на 3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на процедурата, описана в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3,5-бис(трифлуорметил)анилин i
(10 42 g), тиогликолова киселина (4.10 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.1 ml) и толуен (100 ml), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 10.80 д, т.т. 49-51°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.78 (2Н, в), 4.90 (2Н, з), 7.73 (1Н, в), 8.00 (2Н, S).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидиион
Това съединение се получава по метод, подобен на описания в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3(3,5-бис(трифлуорплетил))фенил-4-тиазолидинон (получен както в
- 93 етап 1 по-горе) (9.00 g), сулфурилхлорид (3.86 g) и ди-хлорметан (25 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
Работи се по процедура, подобна на тази, описана в пример 2, етап 3, по-горе, но се използва 5-хлор-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен, както е описано в етап 2, по-горе), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 7.10 д, т.т. 138-139°,С.
Ή ЯМР (CDCIj): 84.41 (1Н, d), 5.16 (1Н, d), 5.65 (1Н. d), 6.42 (1Н, d), 7.73 (1Н, s), 8.08 (1Н, s).
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-трйфлуорметил)фенил-4
-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 5-хлор-3-(4-трифлуя>м<тт)фенил-4тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, аналогичен на описания в пример 2, етап 2 по-горе, но като се използват 3-(4трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (0.78 д), сулфурилхлорид (0.25 ml) и дихлорметан (5 mt). Този продукт се използва директно в етап 2.
Етап 2 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-трифлуорметил)фе11 и а -4-тиа золи динон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но се използва 5-хлор-3-(4-трифлуорметил)-94фенил-4-тиазолидинон (подучен както в етап 1 по-горе) и подученият суров продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране с диетилетер, се получава съединението от загла-вието във вид на бяло твърдб вещество, добив 0.22 д, т.т. 100-101°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 84.47 (1Н, широк s), 4.73 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 5.75 (1Н, S), 7.62-7.73 (4Н, т).
Получаване на 3-(3-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор)фенид-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3-хлоранилин (30.10 д), тиогликолова киселина (21.7
д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (18.3 ml), толуен (360 mi) и р-толуенсулфонова киселина (30 mg), суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава бледожълто твърдо вещество, добив 36.80 , т.т. 79°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S3.72 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.22 (1Н, т), 7.28-
7.40 (2Н, т), 7.50 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор)фенил-5-*идрокси-4-тиазоЛИДИНОИ
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор)фонил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но се използват 3-(3хлор) фенил-4-тиазолидинон (получен както в етап 1 по-го-ре) (34.70 д), сулфурилхлорид (13.20 ml) и дихлорметан (150 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
По начин, подобен на този, описан в пример 2, етап 3, погоре, но като се използват 5-хлор-3-(3-хлор)фенил-4-тиазоАидинон (получен, съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрс (150 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след пречистване на суровия продукт чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието, добив 19.90 , т.т. 112-114°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 64.64 (1Н, d), 5.00 (1Н, d), 5.390Н, широк s), 5.75 (1Н, S), 7.20-7.38 (ЗН, т), 7.50 (1Н, S)
И*
T*1 rvtjt *9 A n /¼ a < # Х^вь вь /¾ a wifc Litt/ * вол ^ЬЯМкмвАМЬв ЛЛЛ&Ь
........*Н«»»Ж.....ж.......^ЯМУ*У“ййз^Ш.ГШ.ДтеДМап№^у 4¾¾¾¾)¾¾¾¾¾¾
Получаване на 3-(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3,МиКлор)фан|М-4-Т1М*олидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 3,5-дихлоранилин (28.70 д), тиогликолова киселина (16.30 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (13.7 ml), толуен (350 ml) и р-толуенсулфонова киселина (30 mg) и след прекристализация на суровия продукт от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 28.70 д.
1Н ЯМР (CDCIg): 53.72 (2Н, s), 4.78 (2Н, s), 7.21 (1Н, t), 7.45 (2Н, d).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на описания з пример 2„ етап 2, по-горе, но като се използват 3-(3,5дихлор)фенил-4-тиазолйдинон (получен, съгласно етап 1, по-горе) (28.30 g), сулфурилхлорид (9.2 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(3,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (125 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (125 ml), като суровият продукт се стрива с диетилетер и се получава съединението от заглавието, добив 16.70 д, т.т. 107-111°С.
1Н ЯМР (CDCI3): §4.61 (1Н, d), 4.98(1Н, d), 5.19 (1Н, широк s), 5.71 (1Н, s), 7.21 (1Н, т), 7.42 (2Н, т)
Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4-тиазоли динон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват З-хлор-4-флуоранилин (19.46 д), тиогликолова киселина (12.50 д), 3t%-eH воден разтвор на формалдехид (10.5 т!)и толуен (150 ml) и полученият суров продукт се стрива с : ь - ' : θ 'i7' ' г 7j :
диетилетер/хексан, се получава бледожълто твърдо вещество, добив 22.30 д, т.т. 95-97°С.
1Н ЯМР (CDCI3): §3.72 (2Н, S), 4.78 (2Н, е), 7.18 (1Н, т), 7.31
-97Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(3хлор-4-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 1 по-горе) (20.00 д), сулфурилхлорид (11.2 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
1Н ЯМР (СОС13): 54.63 (1Н, d), 5.27 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.21 (1Н, m), 7.37 (1Н,. m), 7.61 (1Н, m).
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-
4-тиазолидинон
По начин, подобен на този, описан в пример 2, етап 3, погоре, но като се използват 5-хлор-3-(3-хлор-4-флуор)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и полученият суров продукт се пречисти чрез хроматография върху силикагел, елуиране с етилаце-тат/хексан, след което се стрива с тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 12.50 д, т.т. 118-121°С.
’н ЯМР (СОС13): 84.63 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк s), 4.95 (1Н, d), 5.73 (1Н, s), 7.19 (1Н, т), 7.33 (1Н, т), 7.58 (1Н,т).
Пример 8 аа прлучтне НО М9ЖДИНН.9..е.МДИ>»ММ?
Получаване на 3-(2-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазОАИДинон
Етап 1 Получаване на 3-(2-хлор)фенил-4-тиазолидинон
- 98 Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се използват 2-хлоранилин (12.75 д), тиогликолова киселина (9.2 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.8 ml) и толуен (100 ml) и полученият суров прддукт се пречисти със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от за-главието във вид на бяло твърдо вещество, добив 5.70 д, т.т. 82-63°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 83.72 (2Н, s>, 4.69 (2Н, s), 7.28-7.40 (ЗН, m), 7.49(1Н, m)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-хлор)ф©нил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2-хлор)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (5.20 д), сулфурилхлорид (2.0 ml) и дихлорметан (50 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2-хлор)фенил-5-хидрекси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2-хл0р)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (25 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от толуен, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.80 д, т.т. 117119°С.
1Н ЯМР (CDCIg): 54.58 (1H,d), 4.83 (1Н, d), 5.05 (1Н, s), 7.30-
7.41 (ЗН, m), 7.52 (1Н, m).
-99 Пе_______________________________.................................................
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метокси)фенил-
4-тиазолидинон (
Етап 1 Получаване на 3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1 по-горе, но се използват 4-метоксианилин (8.43 д), тиогликолова киселина (6.30 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (5.3 ml) и толуен (100 ml), полученият суров продукт се прекристализира от • етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на жълто твърдо вещество, добив 7.00 д, т.т. 95-97°С.
Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, s), 3.80 (ЗН, s), 4.77 (2Н, s), 6.906.96 (2Н, m), 7.23-7.33 (2Н, m).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(4-метокФ. си) фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (6.20 д), сулфурилхлорид (2.41 ml) и дихлорметан (50 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, но се използват
5-хлор-3-(4-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2 по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (60 ml), полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране с
-100етилацетат/хексан, след което се прекристализира от толуен, за да се получи съединението от заглавието във вид на жълтокафяво твърдо веществд, добив 3.20 д, т.т. 126-128’С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.81 (ЗН, s), 4.63 (1Н, d), 4.87 <1Н, d), 4.94 (1Н, d), 5.75 (1Н, d), 6.89-6.97 (2Н, m), 7.28-7.36 (2Н, m).
Получаване на динен
3-(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазоли-
Етап 1 Получаване на 3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
По метода, описан в пример 2, етап 1, но като се изпол-зват
2,3-дихлоранилин (10.00 д), тиогликолова киселина (5.68 д), 37%ен воден разтвор на формалдехид (4.75 ml), толуен (120 ml) и ртолуенсулфонова киселина (10 mg) и полученият суров продукт се стрие с диетилетер/хексан, се получава горното съединение във вид на бял© твърдо вещество, добив 1.43 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.73 (2Н, s), 4.67 (2Н, в), 7.15-7.32 (2Н, т),
7.51 (1Н, т)
Етап 2 Получаване иа 5-хлор-3-(2,Зч
АИДИНОН
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2,3фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-го:
д), сулфурилхлорид (0.65 д) и дихлорметан (20 ml). Този про;
се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-ти азолидинон
-101Работи се аналогично иа пример 2, етап 3, използ .β^^Τ
5-хлор-3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съг-ласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, при което се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо
А вещество, добив 0.66 д.
Ή ЯМР (CDCI,): 84.52 (1Н, d), 4.85 (1Н, d), 5.60 (1Н, d), 6.98 (1Н, d), 7.30-7.40 (2Н, m), 7.55 (1Н, m).
Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метил)фвнил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-метил)фенил-4-тиазелидинон Като се работи аналогично на метода, описан в пример 1, етап 1, но като се използват 4-метиланилин (14.30 д), тиогликолова киселина (12.30 д), 37%-ен воден разтвор на фор-
малдехид (10.4 ml) и толуен (150 ml), се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 138-141°С.
1Н ЯМР (CDCIg): 52.34 (ЗН, s), 3.72 (2Н, 3), 4.79 (2Н, s), 7.157.32 (4Н, m)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример , 2, етап 2, но като се използват 3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап по-горе 1) (9.00 д), сулфурилхлорид (3.8 ml) и дихлорметан (100 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
-102Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(4-метил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи по метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 3, по-горе, но като се използват 5-хлор-3-(4метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (75 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и сурозият продукт се прекрис-тализира от толуен, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 5.00 д, т.т. 137-138°С.
1Н (СОС1з): 52.37 (ЗН, S), 4.60 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 5.71 (2Н, S + широк s), 7.12-7.31 (4Н, т)
Пример,Д2^прдуч^
Λ ί
Получаване на 3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се прилага метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 4-хлоранилин (14.50 д), тиогликолова киселина (10.50 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (8.9 ml) и толуен (150 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 17.60 д, т.т. 96-98°С.
’н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, а), 4.79 (2Н, s), 7.32-7.43 (4Н. т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-хлор)феммл-4-тиазолидияон
Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(4
- 103 хлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (15.00 д), сулфурилхлорид (5.7 ml) и дихлорметан (150 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиезолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и ф наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и су-ровият продукт се прекристализира от толуен, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 9.80 д, т.т. 118-120°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S4.62 (1Н, d), 4.96 (1Н. d), 5.05 (1Н, широк
S), 5.72 (1Н, s)t 7.33-7.45 (4Н, т)
Пр имер, 13 за получаване на
Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазодидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 2,5-дихлоранилин (10.00 mg), тиогликолова киселина (5.68 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.75 ml), толуен (120 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg), след стриване с диетилетер/хексан на получения суров продукт, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.78 g
Ή ЯМ? (CDCI3): 83.71 (2Н, S), 4.66 (2Н, S), 7.29-7.46 (ЗН, ш)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2,5-дихлор)фенил-4-тиазолидинен
- 104 Това съединение се получава по метод, подобен на този, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3-(2,5дихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.68 д), сулфурилхлорид (0.37 д) и дихлорметан (15 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2,5-дихлор)фенил-5-Х1Цфокси-4-ти. <
азолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (20 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и след стриване на суровия продукт с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид .на жълто-кафяво твърдо вещество, добив 0.36 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.55 (1Н, d), 4.87 (1Н, d), 5.68 (1Н, d), 6.31 (1Н, d), 7.25-7.46 (ЗН, т)
Получаване на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фешл-3-изоксазолидинон
Етап 1: Получаване на Н-(3-трифлуорметил)фенилхидроксиламин. Това е описано в пример 50 за получаване на междинно съединение.
Етап 2: Получаване на 4-бром-2-(3изоксазолидинон
Към охладен до 0°С разтвор на 2,3-дибромпропионил-хлорид (6.63 д) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки и при
I
- 105 енергично разбъркване разтвор на М(3-три-флуорметил)фенилхидроксиламин (4.69 д) и триетиламин (2.49 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml), в продължение на 30 минути. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и престоява една нощ, след което се филтрува през Hyflo Supercel и филтратът се разбърква интензивно с воден разтвор на натриев карбонат (2 ml, наситен) в продължение на Έ часа. Сместа се оставя да престои една нощ, разрежда се с етилацетат, промива се с луга (силно концентриран солен разтвор), суши се над магнезиев сулфат И се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се използват като елуанти ди-хлорматен-хексан (3:1) и след това дихлорметан, при което се получава съединението от заглавието (2.84 д.) във*вид.на масло.__________________________ 1 Н ЯМР (CDCI3): 64.6 (1Н, dd), 4.75 (1Н, dd), 4.8 (1Н, dd), 7.4 (2Н, т), 7.9 (2Н, т).
M/S: 309, (М+, Вг=79).
Етап 3: Получаване на 4-йод-2-(3-трифлуорметид)фбНИА-3изоксазолидинон
Смес от 4-бром-2-(3-трифлуорметил)ф»нил-3-изоксазоАИдинон (0.28 д) и натриев йодид (0.36 д) в ацетон (10 ml) се разбърква на тъмно в продължение на 20 часа при стайна '.у·'. / pi температура. Тази смес, след това, се филтрува през Hyflo ; ' — ' : V !!
Supercel и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с вода и луга, суши се над . ν : - ' магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като дава съединението от заглавието (0.28 д) във вид на бле-дожълто масло, което е установено, че е по същество чисто, с ГХ.
- 106 ’н ЯМР (CDCI,): «4.6 (1H, dd), 4.75 (1H, dd). 4.95 (1H, dd), 7.5 (2H, m), 8.0 (2H, m)
M/S: 357 (M+) ,
РтйП A' rVlAUUADAUA ud OJ8 O
Lian *t. ίiu/\yMaodne на g iрицляуирая^гил/фчгтнчл o изил сазолидинон
Разтвор на 4-йод-2-(3-трифлуормвтил)фенил-3-изоксазолидинон (0.20 д), трибутилкалаен хидрид (0.16 д) и α,α*азоизобутиронитрил (0.01 д) в толуен (10 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Допълнително количество инициатор (О.оГ д) се добавя и нагряването продължава още един час. Сместа се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се използват като елуанти хексан и след това етилацетат/хексан (1:3). Получава се съединението от заглавието (0.09 д) във вид на бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.05 (2Н, t), 4.6 (2Н, t),7.5 (2Н, m), 6.0 (2Н, m)
M/S: 231 (М + )
Този продукт може да се получи по-удобно чрез директно ..... J ‘ ·· взаимодействие на арилхидроксиламин с 3-бромпропионил-хлорид. Тъй като пречистването е твърде продължително, то директно в етап 5 може да се използва отчасти пречистен продукт.
Разтвор на М-(3-трифлуорметил)фенилхидроксиламин (0.50
д) и триетиламин (0.59 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, към разтвор на 3-бромпропионилхлорид (0.48 д) в сух тетрахидрофуран (20 ml), охладен до 0 °C. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на два часа , оставя се да се затопли до стайна температура, раз-107режда се с етилацетат и се промива първоначално с воден разтвор на натриев карбонат и след това с луга. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, изпарява се при понижено наля-гане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (1:3), при което се получава бле-дожълто масло· (0.22 д). Това масло съдържа приблизително 30% от съединението от заглавието (установено чрез 1Н ЯМР) и примеси.
Етап 5: Получаване на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-З-изоксазолидинбн
Към разтвор на чист 2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон (0.06 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя бавно литиев бис(триметилсилил)амид (0.29 ml, 1М разтвор в тетрахидрофуран), при разбъркване като температурата се поддържа под -75°С. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при температура -78° С, оставя се да се затопли до -25 °C, охлажда се повторно до -78° С, след което се обработва с N(4-толуенсулфонил)-3-фенилоксазиридин (0.08 д, получен как-то е описано в J. Org. Chem., 1988, 53. 2087). Тази смес се разбърква при -78°С още един час, затопля се до стайна температура, излива се върху наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, елуанти хексан/етилацетат (3:1) и след това етилацетат, като се получава бледожълто твърдо вещество (0.05 д), съдържащо смес от съединението от заглавието и толуен рсулфонамид. Този продукт може да се използва директно за карбамоилиране, а третичният бутилкарбамат лесно се отделя от толуен р-сулфонамида.
-1081Н ЯМР (CDCI3): съединението от заглавието има сигнали само: §4.0 (1Н, s), 4.35 (1Н, I), 4.95 (1Н, t), 7.5 (2Н, т), 7.95 (2Н, т)
ГХ/МС: М + 247.
ПРИМЕР 1-5,3.
Получаване рокси-4-тиазолидинон ♦ Етап 1 Получаване на 3-(2-флуор*5-трифлу<фм«тил)фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват 2-флуор-5-трифлуорметиланилин (10.20 д), тиогликолова киселина (5.80 д){, 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.8 ml) и толуен (100 ml), полученият суров продукт се дестилира по Kugelrohr при понижено налягане, при което, се получава съединението от заглавието във вид на безцветно масло, което кристализира при стоене, добив 2.80 д, т.т. 40-43 °C.
• 1Н ЯМР (CDCI3): §3.71 (2Н, s), 4.74 (2Н, s), 7.30 (1Н, т), 7.587.70 (2Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-флуор-5-тр»флуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но като се използват 3-(2-флуор-5трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, . . .. < . . ί по-горе) (2.80 д), сулфурилхлорид (0.85 ml) и дихлорметан (25 mi). Този продукт се използва директно в етап 3.
-109хидрокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, по-горе, но се използват 5-хлор-3-(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.10 д, т.т. 145-147 °C.
• Ή ЯМР (CDCIg): 64.69 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.64 (1Н, d), 6.85 (1Н, d), 7.28-7.38 (1Η, т), 7.61 (1Ή, т), 7.75 (1Н, т).
Примес 16 за получа»ане на междинно смдинкмт
Получаване на 3-(3-хлор-4-метил)фенил-5-хидрокси-4-тиаЗОАИДИНОН
Етап 1 Получаване на 3-(3-хлор-4-метил)фемнл-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, по-горе, но се използват З-хлор-4-метилфениланилин (14.15 д), тиогликолова • киселина (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.8 ml) и толуен (120 ml), като суровият продукт се стрива с диетилетер/хексан, след което се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава съединението от заглавието във вид на кристали, добив 10.50 д, т.т. 90-91 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.32 (ЗН, S), 3.71 (2Н, 8), 4.76 (2Н, з), 7.25 (2Н, s), 7.47 <1Н, S).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4-тиазолидинон
-110 Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, по-горе, но се използват 3-(3-хлор-4метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (8.80 д), сулфурилхло^ид (3.13 ml) и дихлорметан (50ml. Този продукт се използва директно в етап 3.
ί
Етап 3 Получаване на 3-(3-хлор'4-метил)фенил-5-хидрокси-
4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, но се ф използват 5-хлор-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и су-ровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество , добив 6.20 д, т.т. 91-93 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.33 (ЗН, s), 4.61 (1Н, d), 4.97 (1Н, d), 5.39 (1Н, в), 5.73 (1Н ,s), 7.23 (2Н, s), 7.46 (1Н, s).
Получаване на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3:фенил-4-тиаз0лидинон
Работи се аналогично на пример 2, етап 1, но се използват анилин (4.65 д), тиогликолова киселина (4.60 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.5 ml), толуен (100 ml) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg). Полученият суров продукт се пречиства чрез сйликагелна хроматография (елуиране с хлороформ), следвайа от прекристализация от хлороформ/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на безцветни игли, добив 0.38 д.
-1111Н ЯМР (CDCI3): 53.73 (2Н, т), 4.81 (2Н, т), 7.25 (1Н, т), 7.37-7.47 (4Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-феиид-4-тиазолидтюн
Това съединение се получава по метод, подобен на описания в пример 2, етап 2, по-горе, но като се използват 3фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.38 д), сулфурилхлорид (0.29 д) и дихлорметан (5 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (10 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 ml), при което се получава съединението от заглавието във вид на мазно твърдо вещество, добив 0.24 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.52 (1Н, d), 4.89 (1Н, d), 5.65 (1Н, d), 5.76 (1Н, широк s), 7.19 (1Н, т), 7.25-7.34 (4Н, т)
Пример 19 39 ПРЛУЧ»
Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметид)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметмл)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 2, етап 1, но се използват 4-флуор-З-трифлуорметиланилин (17.90
д), тиогликолова киселина (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.7 ml) и толуен (110 ml) и суровият продукт се
-112стрива с диетилетер/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество 16.00 д, т.т. 83-85°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 83.73 (2Н, з), 4.80 (2Н, s), 7.25 (1Н, т), 7.647.72 (2Н,т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 2, етап 2, но се използват 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, погоре) (14.00 д), сулфурилхлорид (4.3 ml) и дихлорметан (100 ml).
‘.S'. т' ’ .
Този продукт се използва неправо в етап 3.
1Н ЯМР (СОС13): 84.68 (1Н, d), 5.21 (1Н, d), 5.77 (1Н, в), 7.29 (1Н, т), 7.69-7.78 (2Н, т).
Етап 3 Получаване на 3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml), след прекристализация на получения суров продукт от хло-роформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 12.00 д, т.т. 118-121 °C.
Ή ЯМР (CDCI3): 64.40 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d),5.75 (1Н, d), 7.28 (1Н, т), 7.67-7.77 (2Н, т).
Пример 19 за получавано на междинно сьижглмздие ί :
Получаване на 3-(3-пентафлуорсулфанил)феиил-5-хидрок-си-
4-тиазолидинон
- 113 Етап 1 Получаване на 3-пентафлуорсулфаниланилин
Към разтвор на З-пентафлуорсулфанилнитробензен (2.66 д) в смес от изопропаноА (27 ml), вода (6 ml) и концентрирана солна киселина (0.3 ml) се прибавя, при разбъркване, редуци-ран железен прах (8.60 д).Получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и се оставя да се охлади малко, преди да се филтрува през Иубо. Hyflo филтърът се промива с допълнително количество изопропанол и събра-ните филтрати се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в малко диетилетер и разтворът се обработва с твърд натриев хидрогенкарбонат* след което се суши над маг^незиев*сулфат. След филтруване, за да се отстранят неор-ганичните вещества, разтворът се изпарява при понижено налягане и масленият остатък се дестилира с апарат на Kugelrohr. Съединението от заглавието се събира във вид на безцветно масло, т.к. 110 °C при 12 mmHg, което кристализира при стоене, добив 1.90 д, т.т. 32-35 °C.
Етап 2 Получаване на 3 (3-пентафлуорсулфанил)фенил-4тиазолидинон .
Като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 1, по-горе, но се използват пентафлуорсулфаниланилин (получен съгласно етап 1, по-горе) (1.90 д), тиогликолова киселина (0.60 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (0.7 ml), толуен (20 ml) и р-толуенсулфонова киселина (2 mg). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.45 д, т.т. 43-50 °C.
-114 Ή ЯМР.(С0С1,): 53.75-(2Н, 8), 4.84 (2Η, 8), 7.62 (1Η, m), 7.80-.
7.69 (2H, m), 7.89 (1H, m).
EVan 3 Получаване на 5-хлор-ЗЦЗ-пвнтафлуадрсулфанмл)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва гфоцедурата, орисана в пример 2, етап 2, по-горе.^ но се използват 3-(3-< пентафлуорсулфанил)фенцл-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (1.14 д), Оулфурилхлорид (0.3 ml) и дихлорметан* (10 ml). Този продукт се използва директно в етап 4. <
, Етап 4 Получаване *на 3-(3-пент^флуорсулфаниА)фенил-5-? хйдрокси-4-тиазолидинон :
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе), тетрахидрофуран (20 ml> и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 ml) и суровият продукт се пречиства чрез силимагелиа хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, след което се прег кристализира от тетрахлорметан/хексан, за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив
1.19 д, т.т. 122-124°С.
’н ЯМР (GDCI3): 54.70 (1Н. d), 4.92 (1Н, 8), 5.03 (1Н, d), 5.73 (1Н, s), 7.51 (1Н, т), 7.57-7.68 (2Н, т), 7.89 (1Н, т).
пример ?о аа.пт.ммн? на маждинно смдимнш
3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хид-
Получаване на рокси-4-тиазолидинон
- 116 Ή ЯМР (CDCI,): 84.58 (1H, d). 5.00 (1H, d), 5.83 (1H,.d), 6.86 (1H, d), 7.32 (1H, m), 7.57-7.70 (2H, m).
)
Получаване на 5-х фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 2-фенил-Зтиазолидинон ; 4
Разтвор на бензалдехид (5.0 ml) и 3-трифлуорметйланилин (6.14 ml) в толуен (100 ml) се нагрява под обратен хладник, при разбъркване и водата се улавя с апарат на Дийн-Стар^ След 1 час се прибавя тйогликолова киселина (4.53 д) и нагряването продължава още 1 час. Анализ с газова хроматография показ-ва, че реакцията е протекла само 50%. Добавят се на порции малки количества тиогликолова киселина и нагряването про-дължава докато газовата хроматография не покаже, че ре-акцията е протекла 99%. Разтворът се охлажда и се изпарява при понижено налягане. Масленият остатък се разтваря в диетилетер, промива се добре с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с луга и се суши над магнезиев сулфат. След изпарение на разтворителя при понижено налягане, остава жълто масло, което се пречиства чрез силикагелна хроматография, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава безцветно масло, което кристализира при стоене. След стриване с хексан се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 6.90 д, т.т. 53-55°С.
’н ЯМР (CDCI3): 83.86 (1Н, d), 3.98 (1Н, d), 6.10 <1Н, s), 7.207.31 (5Н, т), 7.32-7.40 (Щ, т).
-115Етап 1 Получаване на 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се у· използват 2-флуор-З-трифлуорметиланилин (Ю.ООд), тиогликолова киселина (5.14 д),37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.30 ml), толуен (110 ml) и р-толуенсулфонова киселина и суровият продукт се дестилира на Kugelrohr при понижено на• : . ? /и ги : лягане, се получава съединението от заглавието във вид на прозрачно твърдо вещество, добив10.60 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.72 (2Н, S), 4.77 (2Н, s), 7.32 (1Н, т), 7.557.63 (2Н, т).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(2-флуор-3-трифлуорметил) фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 2, но се използват 3-(2-флуор-3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (9.00 д), сулфурилхлорид (4.59 д) и дихлорметан (120 ml). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на метода, описан в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидйнон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (100 ml) и Наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 4.40 д.
-117Етап 2 Пфлумжшш не на 5-хидрокси-2’фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 1, етап 2, но се използват 2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.50 д), сулфурилхлорид (0.88 ml), дихлорметан (25 ml) и след това тетрахидрофуран (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Следва пречистване чрез силикагелна хроматография, елуи-ране с етилацетат/хексан, като суровият продукт се получава като смес ф от диастереомери, добив 0.036 д.
1Н ЯМР (СРС13): интералиа 65.91 (1Н, s), 5.95 (1Н, s), 6.01 (1Н, s), 6.32 (1Н, s)
Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуорметиА)фенил-4тиазолидинон
Като се работи по метод, аналогичен на този, описан в пример 2, етап 1, но се използват 4-хлор-З-трифлуорметиланилмн (19.60 д), тиогликолова киселина, (9.20 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.80 ml) и толуен (100 ml) и суровият продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като твърдо вещество, добив 14.80 д, т.т. 94-95°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 83.72 (2Н, S), 4.80 (2Н. 8), 7.51 (1Н, d), 7.65 (1.4, dd), 7.80 (1Н, d).
- 118
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Това съединение се получава като се следва процедурата, описана в пример 2, етап 2, но се използват 3-(4-хлор-3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (12.00 д), сулфурилхлорид (3.50 ml) и дихлорметан (50 mi). Този продукт се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 3-(4-хлор-3-трифлуоршетил)фенил-5хидрокси-4-тиазолидинон
Следва се процедурата, описана в пример 2, етап 3, но се използват 5-хлор-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе), тетрахидрофуран (250 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml). Суровият продукт се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество, добив 8.10 д, т.т. 148151°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 34.63 (1Н, d), 5.08 (1Н, d). 5.84 (1Н, d), 6.62 (1Н, d), 7.52 (1Н, d), 7.69 (tH, dd), 7.90 (1Н, d).
Получаване на 5-хид₽
I фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, етап 1, но се използват 3-трифлуорметиланилин (16.10 д), тиомлечна кисе-лина (10.60 д), 37%-ен воден разтвор на формалдехид (7.50 ml), толуен
-119»<
(150 ml) и р-толуенсулфонова киселина (20 mg) и су-ровият продукт се дестилира при понижено налягане на Kugelrohr, се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто масло, добив 20.10 д.
’Н ЯМР (CDCI3): 51.63 (ЗН, d), 3.98 (1Н, q), 4.70 (1Н, d), 4.86 (1Н, а), 7.45-7.58 (2Н, d), 7.68-7.79 (2Н, d).
Етап 2 Получаване на 5-хидрокси-5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенилт4-тиазолидинон
Разтвор на 5-метил-3-(3- Т рифлу ОрЖФТ ИЛ) ф*®НИА’•4*ТИфЗЮЛИ* динен (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.61 д) в дихлорметан (65 mi) се охлажда на ледена баня, при разбъркване. През разтвора се пуска да барботира поток от азот, след което се добавя на капки разтвор на сулфурилхлорид (0.89 ml). Раз-творът се разбърква още 1.5 часа, като се поддържа притокът на азот. Добавя се вода (10 ml) и сместа се разбърква интензивно 10 минути. Органичната фаза се отделя, промива се с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при по-нижено налягане, като остава жълто масло (3.33 д). 1.63 д от това масло се пречистват чрез силикагелна хроматография, елуиране със смес от хлороформ и метанол, при което се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто масло, което кристализира при престояване, добив 1.18 д, т.т. 98-101 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.85 (ЗН, в), 4.10 (1Н, з), 4.61 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 7.45-7.55 (2Н, т), 7.65-7.79 (2Н, т).
Пример 24 за прлуч>»ан> щ СМИЦЮШ
Получаване на 5-хидрокси-3-(2-метоксй)фенил-4-тиазолидинон
-120Етап 1 Получаване на 8-(2-метоксифениАамино)метилтиогликолова киселина ’*
Разтвор на орто-анизидин (18.00 д) и тиогликолова киселина (13.40 д) в етанол (50 ml) се обработва, при разбъркване, с 37%-ен воден разтвор на формалдехид (11.4 ml) и полученият разтвор се разбърква още 5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира с дихлорметан. Дихлорметановите екстракти се промиват с 2М солна киселина (2x50ml) и вода, сушат се над магнезиев сулфат й се изпаряват при понижено налягане, като . Ф остава безцветно масло (13.70 д). Това масло съдържа суро-вият
I продукт и се използва без изолиране в следващия етап.
»
Етап 2 Получаване на 3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинрн Разтвор на триетиламин (8.40 ml) в дихлорметан (50 ml) се : , :
охлажда до 5°С, при разбъркване, след което се добавят последователно тионилхлорид (4.40 ml) (на капки) и разтвор на непречистена (сурова) 8-(2-метоксифениламино)метилтиогликолова киселина (получена съгласно етап 1, по-горе) (13.70 д) в дихлорметан (50 ml). Сместа се разбърква още 2 часа и се оставя да престои 18 часа. Добавя се допълнително количество триетиламин (8.40 ml) и сместа се разбърква още 5 часа. Добавя се вода, след което сместа се филтрува през Hyflo. филтратът се събира и органичният слой се отделя, промива се с луга и се суши над магнезиев сулфат. Разтворът се изпарява при ♦ понижено налягане, като остава кафява смола, която се пречиства чрез силикагелна хроматография, елуиране сетилацетат/хексан и се получава продуктът като смола, добив 0.73 д.
Ή ЯМР (СОС13): 83.72 (2Н, s), 3.85 (ЗН. s), 4.67 (2Н, s), 6.947.02 (2Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.33 (1Н, т).
-121
Етап 3 Получаване на 5-хидр®кси-3-(2^етокси)фениА^4-тиазолидинон
Разтвор на 3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.73 д) в дихлорметан (20 ml) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, под азотна атмосфера, след което се прибавя на капки сулфурилхлорид (0.28 ml). Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура. Разтворът се изпарява при понижено налягане като остава червено масло, цоето ci разтваря в тетрахидрофуран (10 ml) и се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (20 ! ; ; ml). Сместа се разбърква интензивно 30 минути и се екстрахира с дихлорметан (2x50 ml). Събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава твърд ос-татък. След хроматографиране със силикагел, елуиране с хексан/етилацетат, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.29 д.
d), 4.80 (1Н, dd), 5.73 (1Н, d), 6.94-7.04 (2Н, т), 7.25 (1Н, т), 7.34 (1Н, т).
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидиЕтап 1 Получаване на 3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
Смес от 3-нитроанилин (6.575 д) и толуен (100 ml) се обработва, при разбъркване, с тиогликолова киселина (3.48 ml) под азотна атмосфера. След 15 мин, тази суспензия се обра-
-122ботва с 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.05 ml),на капки, което води до слабо екзотермична реакция (началната температура се повишава до 30°С). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник и водата се улавя от апарат на Дийн-Старк. След 3 часа, сместа се охлажда и се оставя да престои при стайна температура една нощ, като между-временно се отделят малко кристали и тъмно масло от реакционната смес. Толуенът се отдекантира и остатъкът се разтваря в етилацетат. Събраните органични вещества се промиват с наситен разтвор .*· на натриев бикарбонат (х2) и с луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и раз-творителят се отделя при понижено налягане, като се получава оранжево-кафяво твърдо вещество (3.781 д). Последното се прекристализира от толуен и се получават оранжево-кафяви кристали, добив 1.921 д, т.т. 142°С.
1Н ЯМР (СОС13): §3.77 (2Н, s), 4.90 (2Н, S), 7.60 (1Н, t), 7.95 (1Н, dd), 8.10 (1Н, dd), 8.31 (1Н, t).
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-нитро)фвнил-4-тиазолидинон '
Разтвор на 3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидиион (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.626 д) в дихлорметан (50 mi) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, след което се добавя сулфурилхлорид (1.74 д). Реакционната смес придобива кафяв цвят и след 15 минути, тънкослойна хроматография показва отсъствие на изходно вещество. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и продуктът се използва директно в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиа золидинон
-123-
5-хлор-З- (3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен етап 2, по-горе) се суспендира в (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (60 ml) и j 1 суспензията се разбърква интензивно в продължение на една нощ при стайна температура. По-голямата част от тетрахидрофурана се отделя при понижено налягане и се добавят : 1 етилацетат и вода. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира двукратно с етилацетат. Събраните органични вещества се сушат на!д натриев сулфат, а разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава оранжево твърдо вещество (2.265 д). Последното се пречиства върху • I I силикагел, като се използва етилацетат/хексан (45-55% етилацетат) като елуант и се получава съединението от заглавието като твърдо вещество, добив 1.637 д, т.т. 129-131°С.
*Н ЯМР (CE>CI3/de OMSO): 84.72 (1Н, d), 5.15 (1Н, d), 5.65 (1И, d), 6.89 (1Н, d), 7.61 (1Н, t), 7.96 (1Н, dd), 8.10 (1Ή, dd), 8.45 (1H, t).
HOH
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидиГтяп 1 ПлаVUA&fiMA М£) ι ΐινΑγτβοαπν па w цпапи/уогтл ι
З-аминобензонитрил (прекристализиран от етилацетат/хексан) (4.6 д), етанол (15 ml) и тиогликолова киселина (2.71 ml) се разбъркват заедно при стайна температура в про-дължение на минути. След това се добавя 37%-ен воден разтвор на формалдехид (3.16 mJ), който предизвиква слабо екзотермична реакция. Получава се твърда утайка и раз-бъркзането продължава една нощ. Добавя се вода, с която се образува
-124емулсия и последната се екстрахира с етилацетат трикратно. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сул-фат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава остатък (9 д), който се разтваря в дихлорметан (150 ml). Към този разтвор се добавя тионилхлорид (2.85 ml), а след 45 минути и триетиламин (5.43 ml), при охлаждане с ледена баня. Започва димене и след 1 час реакционната смес се излива върху лед. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Органич-ният слой се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава тъмно масло (6.4 д), което се хроматографира върху силициев диок-сид, елуиране с етилацетат/хексан. Съединението от загла-вието се получава във вид на жълто твърдо вещество, добив 2.3 g и има:
1Н ЯМР (CDCI3): 53.75 (2Н, s), 4.84 (2Н, з), 7.51 (2Н, т), 7.75 (1Н, т), 7.84 (1Н, s).
ί
MS: т/е 204 (Μ·*·)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-циано)феиил-4-тиазоАидинон
3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съглаоно етап 1, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 25, етап 2, и като се използват дихлорметан (21 ml) и сулфурилхлорид (0.762 ml). Този продукт се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.71 (1Н, d), 5.23 (1Н, d), 5.78 (1Н, s), 7.59 (2Н, т), 7.82 (1Н, т), 7.89 (1Н, в).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-циаио)фенил-4-тиазолидинон
125-
5-хлорЗ-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и като се използват тетрахидрофуран (6 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.73 д) се пречиства върху силикагел, като се използва като елуант етилацетат/хексан (2:3).
' ι: : '
Съединението от заглавието (1.627 g) има:
Ή ЯМР (CDCI3/de DMSO): 84.67 (1Н. d), 5.12 (1Н, d), 5.62 (1Н,
d), 6.88 (1Н, d), 7.54 (2Н, т), 7.80 (1Н, т), 7.97 (1Н, широк S).
i
MS: т/е 220 (М+)
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон .<
Етап 1 Получаване на 3-(3-флуор)фамил-4-тиазолидинон
З-флуоранилин (9.344 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (180 ml), тиогликолова киселина (5.85 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид(6.83 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Бистрият толуенов слой се отдекантира от утаеното тъмно мас-ло и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Ор-ганичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се
I получава суров продукт 3.5 д. Този продукт се пре-чиства чрез силикагелна хроматография, елуант етил-ацетат/-хексан (1:3), при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира от горещ хексан (съдържащ няколко капки хлороформ), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.880 д.
- 126 ’Η ЯМР (CDCI3): 83.74 (2Η, s), 4.83 (2Н, s). 6.94 (1Н, td), 7.19-
7.42 (ЗН, m).
Γταη Ο Пл*ииаааиа ua CE_v« λπ.Ί./Ί.Αα млп1А*шл4.1.тиаалА и.
&вчЯ1'1 £> 11МЛу ИШ м ^w· JT-Vjr j eflwIvWMi *Т lrlOwVrr%W
ДИНОН
3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на метода, описан в пример 25, етап 2 и като се използват дихлорметан (10 mi) и сулфурилхлорид (0.36 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
Ή ЯМР (CDCI3): 54.70 (1Н, d), 5.22 (1Н, d), 5.77 (1Н, S), 7.03 (1Н, т), 7.25-7.50 (ЗН, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен съглас-но етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, Подобна на тази, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (5ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият про-дукт (0.75 д) се пречиства върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65 до 40:60). Полученото съединение (0.42 д) има:
'н ЯМР (CDCI3/d3 DMSO): 84.65 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 5.62 (1Н, d), 6.80 (1Н, d), 6.95 (tH, td). 7.23-7.48 (ЗН, т).
ПОМИЛЙО 2R “43 ПОАУЧЗвЯМЙ НЯ Mawnuuun г»ЪДИШМftttiit**
.....* * /. ЛХд-ийЖДгДОУ ι .....
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокt си))фенил-4-тиазолидинон
3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)анилин (12.095 д) се превръща в .съединението от заглавието, като се използва толуен (140 ml),
- 127 тиогликолова киселина (4.03 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.7 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (5:95 до 15:85), при което се получава съединението от заглавието чисто, добив 3.45 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 53.74 (2Н, е), 4.84 (2Н, е), 5.91 (1Н, tt), 7.11 (1Н, т), 7.41 (ЗН, т).
ф MS: т/е 295 (М*)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон
3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.45 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (26 ml) и сулфурилхлорид (0.94 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.71 (1Н, d), 5.23 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 5.92 ф (1Н, tt), 7.07 (TH, т), 7.46 (ЗН, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(1,1,2,2-татрафлуоретокси))фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-(1,1,2,2-тетрафлуоретокси))фенил«4-тиазоаидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на b 71 ; · . ’ : :.: ft : ;· : b и тази, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (7 т!)и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (4 д)се хроматографира върху си-ликагел, като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант.
Продуктът се получава като златисто масло, добив 2.942 д.
- 128 1Н ЯМР (CDCI3): 54.20 (1Н, широк 8), 4.71 (1Н, d), 5.02 (1Н, dd), 5.72 (1Н, S), 5.92 (1Н, tt), 7.14 (1Н, т), 7.44 (ЗН, т).
MS: т/е 311 (М+)
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-Н-(3-метилфенил)ацетамид
Прясно дестилиран мета-толуидин (10.188 д) ое разтваря в толуен (50 ml) и се обработва с тиогликолова киселина (7 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда и се излива в хексан (50 ml). Про-дуктът, който се отделя като масло и разтворителите се отстраняват при понижено налягане, като се получава бяло твърдо вещество (17.975 д). Опитите за прекристализация са неуспешни и остатъкът се хроматографира върху силикагел. Продуктът (14.84 д) , все още онечиетен с мета-толуидин, се разтваря в етилацетат и се промива с 2М солна киселина. Съединението от заглавието се изолира по обичаен начин във вид на бяло твърдо вещество, добив 13.13 д, т.т. 58-60°С.
1Н ЯМР (CDCIg): 52.00 (1Н, t, обмен с D20), 2.35 (ЗН, s), 3.40 (2Н, d). 6.95 (1Н, d), 7.20-7.30 (2Н, т), 7.35 (1Н, d), 7.40 (1Н, в),
8.4-8.55 (1Н, широк s, обмен с D20).
Етап 2 Получаване на 3-(3-метил)фенмл-4-тиазолилинон
2-меркапто-Н-(3-метилфенил)ацетамид (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.0455 д) се разтваря (при затопляне) в толуен (25 ml) и разтворът се обработва с р-толуенсулфонова киселина
-129/А О4С /ч! »· ш а гч а/К гчгъжа аа η ovun /П ^14¾^¾1 /ч\ *3 а у^ч» > а» ль диолтдгчишша ^и«ъ IO &-J И 1><вцРсВт^Сж^ДЛЛс*ЛДчУлИдд (v«vvv зр/ · ^^чветИ*1ШбЯ · ФфжнЯбч^бтгм реакция и се получава разредена бяла суспензия. Реакци-онната смес се нагрява при обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк. Отлага се оранжево масло и след 3 часа нагряване под обратен хладник, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Толуенът се отдекантира от отложеното червеникаво масло и се изпарява, при което се получава оранжево масло (0.707 д). Последното се хроматографира върху силикагел, елуант етилацетат/хексан (35:65), като се получава съединението от заглавието във вид на масло, добив 0.388 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 82.38 (ЗН, 8), 3.75 (2Н, 8), 4.81 (2Н, 8), 7.08 (1Н, d), 7.15-7.35 (ЗН, т).
MS: т/е 193 (М+)
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-1*етил)фенил-4-тиазоАидинен
3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.369 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (5 ml) и сулфурилхлорид (0.169 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
1Н ЯМР (CDCI3): 52.41 (ЗН, s), 4.67 (1Н. d), 5.19 (1Н, d), 5.77 (1Н, s), 7.11 (1Н. d), 7.20-7.40 (ЗН, т).
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метмл)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като
- 130- се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Съединението се получава като оранжево масло, добйв 0.309 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 82.35 (ЗН, s), 4.45-4.60 (1Н, широк s), 4.67 (1Н, d), 4.95 (1Н, d), 5.74 (1Н, S), 7.10 (1Н, d), 7.20-7.40 (ЗН, m)
-3- (3-метокси) фенил-4-тиазолидйион
Етап 1 Получаване на 2-м»ркапто-Н-(Зчвбтоксифанил)ацетамид
I
Прясно дестилиран 3-метоксианилин (7.6615 д) се разтва-ря в толуен (35 ml) и се обработва с тиогликолова киселина (4.75 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ.След охлаждане до стайна температура се получават крис-тали, които се събират върху помпата. Съединението (което е достатъчно чисто за използване в следващата реакция) се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 9.233 д.
'Н ЯМР (CDCIg): 82.03 (1Н, t), 3.38 (2Н, d), 3.80 (ЗН, s), 6.70 (TH, dd). 7.00 (1Н, d), 7.20-7.34 (2Н, т), 8.4-8.65 (1Н, широк s).
MS: т/е 197 (М+)
Етап 2 Получаване на 3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Сух ацетон (250 ml) се пропуска през тръба в тригърлена колба, снабдена с хладник, капителна фуния и преграден отвор.
Капителната фуния се зарежда с разтвор на 2-меркапто-!Ч-(3метоксифенил)ацетамид (получен съгласно пример 1 по-горе)
-1311 (2.36 g) и диМдметан (2 ml) в ацетон (100 ml). Пряено смлян калиев хидроксид (4.0 д) се прибавя бързо към ацетона в три. Ι'Ί гърлената колба и суспензията, при разбъркване, се поставя в маслена баня, предварително загрята до 60°С. Когато разтворителят започне да кипи, съдържанието на капителната фуния се подава в продължение на 30 минути. След като се подаде цялото количество, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през слой от „Celite“. След това, разтворът се смесва с хлороформ и вода и органичният слой се отделя; Водният слой се екстрахира с допълнително количество хлороформ и събраните органични слоеве се промиват с луга и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава кафяво масло (5.36 д), което се хроматографира върху силикагел, като се използва като елуант смеси от етил-ацетат/хексан (3:7 до 10:0), при което се получава съеди-нението от заглавието, добив 0.659 д.
Ή ЯМР (CDCIs): 53.74 (2Н, е), 3.62 (ЗН, в), 4.81 (2Н, в), 6.80 ф (1Н, dd), 6.98 (1Н, dd), 7.08 (1Н. t),7.31 (1Н, t).
MS: m/e 209 (М+) .
Етап 3 Получаване ‘ на 5-хлор-3-(3-мет<жсиИ>еиил-4-тиазолидинон '*
3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно ет-ап 2, по-горе) (0.629 д) се превръща в съединението от заг-лавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (100 ml) и сулфурилхлорид (0.266 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
i
- 132 Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метоксиИда***'4’ти“ азолидинон
5-хлор-З- (3-метокси) фенил-4 -тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес (1:1) от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 ml). Полученото съединение, добив 0.36 g има:
1Н ЯМР (CDCI3): §3.81 (ЗН, S), 4.67 (1Н, d), 4.75-4.95 (1Н, широк 8), 4.99 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 6.83 (1Н, dd), 7.00 (1Н, dd), 7.09 (1H,t), 7.35 (1Н, m).
MS: m/e 225 (M+)
тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-метоксикарбоиил)фенил-4-тиазолидинон
3-метоксикарбониланилин (5 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (125 ml), тиогликолова киселина (2.3 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.68 ml) и като се работи аналогично на пример 25, етап 1. Суровият продукт (3.95 д) се прекристализира от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от загι <
лавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.322 д, т.т. 118119°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 83.76 (2Н, в), 3.94 (ЗН, S), 4.87 (2Н, в), 7.50 (1Н, t), 7.80 (1Н, dd), 7.93 (1Н, d), 8.02 (1Н, широк В)л
-133Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3’Мвтокси«арбонмл)феимл-4тиазолидинон
3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидмнон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.08 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (1.04 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
’Н ЯМР (СОС13): 53.94 (3H,s), 4.74 (1Н, d), 5.25 (1Н, d), 5.79 ® (1Н, d), 7.53 (1Н, t), 7.85 (1Н, dd), 7.97 (1Н, d), 8.08 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на. 5-хидрокси-3-(3-метоксикарбенил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метоксикарбонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и като се използва смес от тетрахидрофуран (20 ml) наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Суровият продукт (2.95 g ф червено-кафяво масло) се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (1:1 до 6:4) като елуант. Съединението се получава във вид на оранжева вискозна твърда маса, добив 2.34 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 83.92 (ЗН, S), 4.05 (1Н, широк S), 4.75 (1Н, d), 5.03 (1Н, d), 5.75 (1Н, S), 7.51 (1Н, t), 7.82 (1Н, dd). 7.96 (1Н, d), 8.06 (1Н, широк S).
прщаш.....sa прау warn нб......мо
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
-1343-броманилин (13.315 g) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (170 ml), тиогликолова киселина (5.4 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (6.24 ml) и се слрдва процедурата,описана в пример 25, етап 1л Толуеновият слой се отдекантира от утаеното оранжево масло и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се получава масло (7.92 д), което се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (15:65). Полученото съединение (3.61 д) има:
1Н ЯМР (COCIg): §3.73 (2Н, s), 4.80 (2Н, s), 7.24-7.45 (ЗН, т), 7.65 (1Н,т).
MS: т/е 257 (М*; Вг«79)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-бровффШй«Л‘-*-тиазолидинон (^J б |?^3Ίβ) 4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.08 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2, и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (0.96 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
’Н ЯМР (CDCIg): §4.68 (1Н, d), 5.20 (1Н, d), 5.75 (1Н, s), 7.30 (1Н, t), 7.45 (2Н, т), 7.70 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидроксн-3-(3-бр<м^фенил-4-тиазолидинон хлор-3-(3-бром)фенмл-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се семсва с тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натрйев бикарбонат (10 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. Реак»(
- 135 - й. - , ' :: ; й ' ,r * '/A r ·;
ционната смес cd обработва, както в пример 25, етап 3, но ЯМР показва непълно протичане на реакцията и наличие на примеси. Продуктът се хроматографира върху силициев диоксид , като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант и се устано-вява наличие както на краен продукт, така и на изходно вещество. Хроматографйраният продукт взаимодейства по-нататък в тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml) в продължение на една нощ, след което реакционният продукт се обработва отново както в пример 25, етап 3. Остатъкът (2 д) се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (3:7), при което се получава съединението от заглавието, добив 0.964 g 1Н ЯМР (СОС13); 54.08 (1Н, широк в), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 7.23-7.48 (ЗН, т), 7.69 (1Н, т)
Получаване на 5-хидрокси-З-(З-йод)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(3-йод)фенил-4-тиазолидмнон
3-йоданилин (11.757 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използва толуен (140 ml), тиогликолова киселина (3.73 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (4.35 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап 1. Толуеновият слой се отдекантира от утаеното червено масло и се промива последователно с 2М солна киселина, с натриев бикарбонат и с луга. Толуеновият слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като се получава остатък (6.5 д), който се хроматографира върху силициев диоксид при елуант етилацетат/хексан (15:85). Съединението от заглавието се получава във вид на белезникаво твърдо вещество, добив 4.00 д, т.т. 88-88.5°С.
- 1361Η ЯМР (CDCI3): 53.73 (2Н, s), 4.79 (2Н, s), 7.12 (1Н, t), 7.43 (ΊΗ, dd), 7.59 (1H,(d), 7.80 (1H, m).
MS: m/e 305 (M+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-йод>фенил-4-тиазолидиНОН
3-(З-йод) фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.91 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (27 ml) и сулфурилхлорид (0.77 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
1Н ЯМР (СОС13): 54.66 (1Н, d), 5.19 (1Н, d), 5.75 (1Н, S), 7.17 (1Н, t), 7.50 (1Н, т), 7.64 (1Н, d), 7.68 (1Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-йодМ»енил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (7 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (3.04 д) се пречиства върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (35:65). Полученото съединение е жълто твърдо вещество, добив 1.85 д, т.т. 141142°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.59 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.70 (1Н, d), 7.15 (1Н, t), 7.49 (1Н, dd), 7.63 (1Н, d), 7.84 (1Н, т).
ПримерЛ4,за получаване
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазоли динон
- 137 Етап 1 Получаване на 2-меркапто-Н-(3-феноксиф*нил)аиет* амид
Прясно дестилиран 3-феноксманилин (5.94 д) се разтваря в толуен (30 ml) под азот и се обработва с тиогликолова киселина (2.45 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник и водата се събира с апарат на Дийн-Старк в продължение на една нощ. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат. Този разтвор се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се дообработва по обичайния начин, като се получава съединението от заглавието (което е достатъчно чисто, за да се използва в следващата реакция) във вид на бледожълто масло, добив 6.824 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 81.95-2.10 (1Н, широк з), 3.3-3.45 (2Н, широк S), 6.80 (1Н, т), 7.03 (2Н, d), 7.12 (1Н, 1), 7.25-7.40 (5Н, т), 8.40-8.60 (1Н, широк S).
Етап 2 Получаване на 3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон
2-меркапто-М-(3-феноксифеннл)ацетамид (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.102 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 30, / : 3 ' . 'j етап 2 и като се използват дийодметан (2 ml) и смлян калиев ' Ч J : Ч · хидроксид (4.0 д), като вместо ацетон като разтворител се използва тетрахидрофуран (350 ml). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуант етилацетат/хексан (15:85) И се получава съединението от заглавието, добив 0.505 д.
Ή ЯМР (СОС13): 83.72 (2Н, s), 4.80 (2Н, s). 6.87 (1Н, dd), 7.007.40 (8Н, т).
- 138 лидинон *
3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидмнон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.500 д) се превръща в съединението от заг-лавието като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (5 ml) и сулфурилхлорид (0.163 ml). По-лученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4тиазолидинон
3-3-(3-фенокси)феиил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml). Съединението от заглавието се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (35:65) като елуант и се получава във вид на масло, което бавно кристализира при престояване, добив 0.263 .д 1Н ЯМР (CDCI3): 54.15~4.30 (1Н, широк s), 4.67 (1Н, d), 4.96 (1Н, d), 5.70 (1Н, s), 6.90 (1Н, dd), 7.00-7.40 (8Н, m).
MS: m/e 287 (М+)
-4-ТИAo ηλ
III.....ιι·ι liliffijw .....,iO|g
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метансул азолидинон
Гтап 1 ПолVUМАМА МА i^-MMTOOVdlAMMAMATMAOVA^OM
С. Telit i 1 KsAy**iatV<XrtV Πβ ξν FlFi I 1|г<7ГТгТА-НН<Т I FTAvy Ачфгwrl фенилметилсулфон (4.0 g) се прибавя на порции към димяща азотна киселина, при разбъркване и температура 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна тем-
-istпература , разбърква се още един час, след което се излива внимателно върху лед. Разтворът внимателно се неутрализира с натриев бикарбонат и сместа се филтрува на помпа. Събраното твърдо вещество се промива с вода и се суши при понижено налягане над калиев хидроксид, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество (5.63 д), достатъчно чисто, за да може да се използва в следващия етап.
А 1Н ЯМР (CDC13): δ 3.13 (ЗН, s), 7.83 (1Н, t), 8.30 (1Н, d), 8.54 ® (1Н, d), 8.82 (1Н, s).
Етап 2 Получаване (З-нитро)фенилметилсулфон (получен съгласно етап 1, погоре) (5.396 д), редуцирано желязо (7.5 д) и амониев хлорид (7.18 д) се смесват с етанол/вода (2:1) (150 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Тъмният разтвор се филтрува през „Celite“ и филтърът се промива с етилацетат. Разтворителите се отделят при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат/вода. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с три порции етил-ацетат допълнително. Събраните органични слоеве се промиват с луга а разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава тъмнооранжево масло (3.9275 д). Последното се хроматографира върху силикагел, като елуант се използва етилацетат/хексан (45:55 до 50:50), при което се получава съединението от заглавието във вид на оранжево масло, добив 3.607 д.
’Н ЯМР (CDCI3): δ 3.02 (ЗН, S), 3.8-4.2 (2Н, широк S), 6.90 (1Н, т), 7.18-7.38 (ЗН, т).
- 140 Етап 3 Получаване на 3-(3-метансулфонил)фоиил-4-тиазолидинон (З-амино)фенилметилсулфон (получен съгласно етап 2, погоре) (3.6 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използва толуен (175 ml), тиогликолова киселина (1.46 ml) и 37%ен воден разтвор на формалдехид (1.71 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (1:1). Съединението от заглавието се получава във вид на бледожълто масло, добив 1.105 д. т.т. 92-95.5°С.
1Н ЯМР (CDC13): 53.08 (ЗН, в), 3.77 (2Н, s), 4.88 (2Н, s), 7.63 (1Н, t), 7.82 (1Н, d), 7.89 (1Н, d), 7.99 (1Н, т).
Етап 4 Получаване на 5-хлор-3-(3-метансулфонил)фенил-4тиазолидинон
3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (10 ml) и сулфурилхлорид (0.31 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 5.
Етап 5 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метоксифенил)тиазолидин-4-он (получен съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (15 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 ml). Суровият продукт (0.892 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (3:1), във вид на меко жълто твърдо вещество, добив 0.679 д.
1Н ЯМР (СОС13): δ 3.09 (ЗН, S), 4.25-4.35 (1Н, широк s), 4.75 (1Н, d), 5.08 (1Н, d), 5.72 (1Н, s), 7.63 (1Н, t), 7.84 (2Н, т), 8.07 (1Н, т)
Етап 1 Получаване на 3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон
3,4,5-трихлоранилин (5.167 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (250 ml), тиогликолова киселина (2.75 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.35 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. При тази реакция не се отлага масло, но след охлаждане се образуват бледокафяви игли, които се отстраняват чрез филтруване. филтратът се концентрира, като се получава бяло твърдо вещество, което се разтваря в дихлорметан и се про-мива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава белезникаво твърдо вещество (2.8 д). Суровият продукт се хроматографира върху силициев диоксид, елуант етилацетат/хексан (15:85), за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.27 д, т.т. 161-163°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S3.73 (2Н, в), 4.79 (2Н, в), 7.61 (2Н, в).
I
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон
3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидмнон (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.00д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфурилхлорид (0.63 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-(3,4,5-трихлор)фенил-4тиазолидинон
5-хлор-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (2.15 д) се пречиства върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (35:65). Съединението се получава във вид на кафяво твърдо вещество (1.3 д) и има:
Ή ЯМР (CDCI3/d, DMSO): δ 4.63 (1Н. d>. 5.06 (1Н, d), 5.59 (1Н, d), 6.96 (1Н, d), 7.72 (2Н, S).
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метилтно)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 2-меркапто-М-(3-метилтиофенил)ацетамид
3-метилмеркаптсанилин (5.041д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 34, етап 1 и се използват толуен (25 ml) и тиогликолова киселина
- 143 (3.78 ml). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (0:1 до 1:7 до 1:3) като елуант. Съединението се получава като кремообразно бяло вещаство, добив 6.55 д.
Ή ЯМР (CDCI,): 82.03 (1Н, t), 2.50 (ЗН, S), 3.40 (2Н, d), 7.02 (1Н, т), 7.25 (2Н, т), 7.53 (1Н, tn), 8.50 (1Н, широк S).
Етап 2 Получаване на 3-(3-метилтио)фенил-4-тиаз0лидинон ' ' 7'' 7? , ' : 1 1 М / . i'4 :^7.71: i .Ю . 7 . - 1 < ftR 7 / Λ
2- меркапто-1М-(3-метилтиофенил)ацетамид (получен съгласно етап 1, по-горе) (5 д) се превръща в съединението от заглавието като се работи .аналогично на пример 30, етап 2 и се използват дийодметан (3.89 ml) и смлян калиев хидроксид (7.89 g), а като разтворител се използва тетрахидрофуран (500 ml) вместо ацетон. Суровият продукт се пречиства върху сили-кагел, елуант етилацетат/хексан (1:4), при което се получава кафяво масло (1.302 д), все още онечистено с малко анилин, който може да се отдели чрез екстракция на етилацетатния разтвор на продукта с 2М солна киселина. По-нататък, раз-творът се обработва по обичайния начин до получаване на желаното съединение във вид на оранжево-кафяво масло (0.97 д), което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап на синтеза.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 2.48 (ЗН, в), 3.75 (2Н, в), 4.81 (2Н, s), 7.10-
7.37 (4Н, т).
Етап 3 Получаване на 5-хлор-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон
3- (3-метиАТио)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) (0.97 д) се превръщат в съединението от
- 144 заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 2S, етап 2 и се използват дихлорметан (20 mi) и сулфурилхлорид (0.35 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 4.
Ή ЯМР (CDCI,): 82.48 (ЗН, S), 4.88 (1Н, d), 5.19 (1Н, d), 5.77 (1Н, S), 7.15-7.45 (4Н, ш).
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-мвтилтио)фенил-4тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазолидинон (получен съг- ласно етап 3, по-горе) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (20 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 ml). Суровият продукт се пречиства чрез ί хроматография върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (1:1) като елуант. Полученото съединение е кафява смола, добив 0.578 д.
Ή ЯМР (CDCIg): 82.48 (ЗН, в), 4.14 (1Н, широк е), 4.70 (1Н, d),
4.98 (1Н, d), 5.72 (1Н, S), 7.10-7.40 (4Н, т).
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуормет«мюи)фониЛ'4тиазолидинон t
Етап 1 Получаване на 3-(3-трифлуорметокт0феит-4-тиазолидинон
3-(трифлуорметокси)анилин (5.076 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (150 ml), тиогликолова киселина (2.99 mi) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.56 ml), и се следва процедурата, описана в при-145мер 25, етап 1. Суровият продукт (8.583 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуант етилацетат/хексан (15:85). Полученото съединение е във вид на невискозно бле-дожълто масло, добив 3.818 д.
1Н ЯМР (CDCI3): §3.73 (2Н, S), 4.82 (2Н, S), 7.10 (1Н, т), 7.42 (ЗН, ГП).
MS: ш/е 283 Й*)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-З- (3—т риф лу о рме товйв и)ф^енил—
4-тиазолидинон
3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.486 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (25 ml) и сулфурилхлорид (1.06 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в , ι етап 3.
’Н ЯМР (CDCI3): 64.70 (1Н, d), 5.22 (1Н, d), 5.76 (1Н, S), 7.16 (1Н, т), 7.48 (ЗН, т).
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметокси)-4тиазолидинон
5-хлор-3-(3-трифлуорметокси)фвнил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) се превръща в съединението от заглавието крто се следва, процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва (1:1) смес от тетрахидрофуран и наситен разтвор на натриев бикарбонат (40 ml). Суровият продукт (4.512 д) се пречиства чрез хроматография върху силикагел и при елуант етилацетат/хексан. Полученото съединенйе е жълто твърдо вещество, добив 1.524 д.
Ή ЯМР (СОС13): 63.63 (1Н, широк е), 4.73 (1Н. d), 5.00 (1Н, d), 5.72 (1Н, s), 7.15 (1Н, т), 7.47 (ЗН, т).
- 146 -
иш12_еьадинаиие.
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидиной uixan ι ι ivaучаоАГто па · wnvn*v*ifot4|rAyv|WAF· nA/^v“rwA
4-тиазолидинон
5-метокси-а,а,а-трифлуор-т-толуидин (5.286 д) се превръща в съединението от заглавието като се използва толуен (80 ml), тиогликолова киселина (2.1 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.51 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап
1. След изпаряване на толуена се получава жълто твърдо вещество, което се разтваря в диетилетер и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, а разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава остатък (4.2 д), който се хроматографира върху силициев диоксид при еЛуант етилацетат/хексан (20:80 до 25:75). Полученото съединение (3.459 д) има:
Ή ЯМР (CDfel3): 83.75 (2Н, з), 3.87 (ЗН, е), 4.85 (2Н, 8). 7.01 (1Н, S). 7.25 (1Н, s), 7.34 (1Н, S).
MS: m/e 277 (М+)
Етап 2 Получаване на 5-хлор-3-(3-матокси-5-трифлуормвтил)фенил-4-тиазолидинон
3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) (3.45 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (24 ml) и сул!
фурилхлорид (1.05 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 3.
Етап 3 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил) фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе)се г||8еврнв1ца в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 т!)и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (3.2 д) се пречиства върху силикагел, като се използва етилацетат/хексан (2:3) като елуант. Получават се 2.56 д от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (СОС13): δ 3.87 (ЗН, s), 4.15 (1Н, широк в), 4.72 (1Н, d), 5.01 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 7.03 (1Н, s), 7.27 (1Н, d), 7.36 (1Н, d).
MS: m/e 293 (M+)
Получаване на фенил-4-тиазолидинон . I
Етап 1 Получаване на З-нитро-5-трифлуорметилаиилин (J. Med. Chem. 1981, 24, 742)
3,5-динитробензотрифлуорид (10 g) се разтваря в смес от метанол (200 ml) и 1,4-диоксан (125 ml) и се нагрява под обра-тен хладник. Към този разтвор се добавя концентрирана солна киселина (30'ml) и след това на малки порции редуциран железен прах (9 д). Внимание: спонтанно бурно кипене. Нагряването под обратен хладник продължава още 1 час и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна тем- 148пература. Сместа се филтрува през „Celite“ и филтърът се промива добре с дихлорметан. Разтворителите се отстраняват при понижено налягане, като се получава остатък, който се разделя между дихлорметан и вода. Органичният слой се промива с луга и се суши над магнезиев сулфат, изпарява се при понижено налягане, при което се получава кафяво полу-твърдо вещество (8 д) Последното се хроматографира върху силикагел Г при елуант етилацетат/хексан (1:9), при което се получава съединението от заглавието във вид на фини златисти кристали, 3 .4 добив 4.98 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 64.10-4.40 (»1. широк 8), 7.15 (1Н, широк s),. 7.63 (1Н, m), 7.81 (1Н, широк s).
Етап 2 Получаване на 3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
З-нитро-5-трифлуорметиланилин (получен съгласно етап 1, по-горе) (4.98 д) се превръща в съединението от заглавието, като се използват толуен (90 ml), тиогликолова киселина (2.30 ml) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (2.75 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1. Получава се твърда утайка след охлаждане, която се отделя чрез филтру-ване и •ι филтратът се изпарява при понижено налягане, при което се получава полутвърд остатък (3.965 д). Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава суров продукт (2.82 д), който се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (3:7). Полученото съединение е с добив 1.784 д.
-149’Н ЯМР (CDCI3): 83.81 (2Н, s), 4.94 (2Н. S), 8.28 (1Н, S), 8.34 (1Н, s), 8.58 (1Н, m).
MS: m/e 292 (M+)
PTflifi Q Плаvuun Д r y ary* 0 M \ ** I ^· · w t .|wf>jr ’*·**»’** ГШ ъй AAv^Z w |v «Ιτ» ι^Λιτ*^ l rhJ* фенил-4-тиазолидинон
3-(3-нитро-5-трифлуормбтилфенил)тиазолидин-4-он (получен съгласно етап 1, по-горе) (1.7β д) се превръща в съединението от заглавието, като се работи аналогично на пример ♦ 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфу-рилхлорид (0.54 ml). Полученото съединение се използва не-посредствено в етап 4.
Етап 4 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-нитро-б-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 1, по-горе) се прашр^пла в съадине^ние^то.
<: , ......
от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият про-дукт (1.67 д) се пречиства върху силикагел при елуант етил-ацетат/хексан (2:3), като се получава съединението във вид на жълто твърдо вещество, добив 1.118 д.
'Н ЯМР (CDCI3): 84.78 (1Н, d), 5.21 (1Н, d>. 5.65 (1Н, d), 6.94 (1Н, d), 8.33 (2Н, $), 8.67 (1Н, m).
MS: m/θ 308 (М+)
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуормвтансулфонил фенил)тиазолидин-4-он
I
Етап 1 Получавана на 3-нитробензенеулфонилфлуорид
З-нитробензенсулфонилхлорид (10 д) се разтваря в 1,4диоксан (30 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура. Към този разтвор се добавя разтвор на калиев флуорид (3.9 д) във вода (5 ml) и разбъркването продължава при стайна температура още 5 часа. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура една нощ и се излива върху лед/вода. Продуктът ое екстрахира с дихлорметан, разтворителят се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието (8 д). Този продукт е достатъчно чист, за да се използва в следващия етап от синтеза.
’Н ЯМР (CDCI3): §7.93 (1Н, t), 8.37 (1Н, d), 8.67(1Н, dd), 8.89 (1Н, т).
MS: т/е 205 (М+)
Етап 2 Получаване на З-трифлуорметилсулфонилнитробензен (Synthesis, 1990, 1151)
3-нитробензенсулфонилфлуорид (получен съгласно етап 1, по-горе) (6.79 д) се суспендира в петролев етер (60/80) (35 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Към този разтвор се прибавя трис(диметиламино)тио(триметилсилиА)-дифлуорид (0.92 д) и след това (трифлуорметил)триметилсилДн (9.77 ml), разтворен в сух тетрахидрофуран (35 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 3.5 часа, след което анализ с газова хроматография показва наличие на 25% изход-но вещество и 75% получен продукт. Сместа се обработва с вода и продуктът, заедно с непромененото изходно вещество се екстрахират с хексан. Събраните органични слоеве се сушат,
- 151 изпаряват се, като се получава остатък (4.62 д), който се I обработва с воден амоняк/тетрахидрофуран, смес, за да се превърне непромененият сулфонилфлуорид в съответния сулфонамид. Когато се установи с тънкослойна хроматография, че цялото количество сулфонилфлуорид се е превърнало в съответния сулфонамид, сместа се разрежда с вода, органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягаме, като се получава остатък (3.8 д), който се хроматографира върху силикагел при елуант етилаце-тат/хексан ф (1:9). Получават се 2.77 g от съединението от заглавието.
’Н ЯМР (CDCI3): 57.96 (1Н, t), 8.39 (1Н, d), 8.71 (1Н, d), 8.90 (1Н, s).
MS: m/e 255 (М+) ί
етап 4 ί юлучаване на о-\трифлуррм9тансу.дффимп/«нилмн 3-трифлуорметилсулфонилнитробензен (получен съгласно етап 2, по-горе) (3.27 д) се смесва с вода (30 ml), етанол (60 ml), амониев хлорид (3.4245 д) и редуцирано желязо (3.584 д) и се нагрява под обратен хладник 30 минути. Реакционната смес се Ф оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през „Celite. филтратът се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан трикратно. Събраните органични слоеве се сушат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава остатък (2.752 д), който се събира с подобен ос-татък (0.15 д) от предишей синтез, при който се е използвал 3трифлуорметансулфонилнитробензен (0.2 д). Събраният остатък се хроматографира върху силикагел при елуант етилацетат/хексан (1:4), при което се получава съединението от заглавието, добив 2.466 д.
- 152 ’н ЯМР (CDCl3): $3.90-4.20 (2H, широк s), 7.05 (1Н, m), 7.25 (1Н, s), 7.40 (2Н, m).
MS: m/e 225 (M+) тиазолйдинон
3-(трифлуорметансулфонил)анилин (получен съгласно етап 3, по-горе) (2.46 д) се превръща , частично, в съединението от заглавието като се използват толуен (30 ml), тиогликолова киселина (1.386 д) и 37%-ен воден разтвор на формалдехид (1.25 ml) и се следва процедурата, описана в пример 25, етап 1.
Разтворителят се отстранява и се получава златисто оцветено масло, което се разтваря в етилацетат и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Етилацетатът се суши и се изпарява, като се получава остатък (0.87 д), който съдържа продуктът. Поради слабото извличане, промивните води с натриевия бикарбонат се довеждат до pH 4 с помощта на 2М солна киселина и се екстрахират с етилацетат. Следва сушене над магнезиев сулфат, изпаряване при понижено налягане, при което се получава остатък (2.90 д), за който се установява, че е междинна ациклична киселина, 8-(М-(3-(трифлуорметансулфонил)фениламино)метил)тиогликолова киселина. Тя се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 26, етап 1 и като се използват дихлорметан (50 ml), тионилхлорид (0.65 ml) и триетиламин (1.25 ml). Това води до получаване на друга проба (2.07 д), съдържаща съединението от заглавието, която се събира с по-рано получен остатък (0.87 д) и се хроматографира върху силикагел при елуант
-153етилацетат/хексан (35:65). Съединението се получава във вид на жълто твърдо вещество, добив 1.634 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 33.78 (2Н, в), 4.90 (2Н, S), 7.72 (1Н, t), 7.89 (1Н, d), 8.05 (1H,s), 8.15 (1H,d).
MS: m/e311 (М+)
Етап 5 на 5-хлор-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
З-(З-трифлуорметилсулфонил) фенил-4-тиазолидинон (полуф чен съгласно етап 4, по-горе) (1.63 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (20 ml) и сулфурилхлорид (0.46 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 6.
Етап 6 Получаване на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметансулфонил)-4-тиазолидинон
5-хлор-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенмл-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 5,по-горе) се превръща в съединението Ф от заглавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.09 се пречиства върху силикагел, при елуант етилацетат/хексан (1:1). Съдинението се получава с добив 0.47 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 3 3.64 (1Н, широк 8),4.79 <1Н, < 5.10 (1Н,
d), 5.75 (1Н, 8), 7.76 (1Н, 1), 7.93 (1Н, d), 8.18 (2Н, т).
MS: т/е 327 (М+)
- 154 Получаване, на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Етап 1 Получаване на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон-3-карбоксилиа киселина
Суспензия на 6,6-диметил-5,7-диоксаспиро(2,5)октан-4,8дион (получен, както е описано в Organic Syntheses, т.60, стр. 6668) (8.0 д) в 3-трифлуорметиланилин (8.05 д) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се филтрува и неразтворимото твърдо вещество се промива с хлороформ. Събраните филтрати се промиват с 2М солна киселина, луга и се сушат над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане се получава кафяво твърдо вещество, което се прекристализира от хлороформ/-хексан до съединението от заглавието във вид на бяло крис-тално вещество, добив 4.10 д, т.т. 135-136°С (с разлагане).
1Н ЯМР (CDCI3): 82.47-2.67 (2Н, tn), 3.70 (1Н, t), 3.92-4.01 (2Н, т), 7.00 (широк), 7.45-7.60 (2Н, т), 7.81-7.90 (2Н, т)
Етап 2 Получаване на 1-(3-1 р и л у о рмс т иа) фканил—2—πι^ρο— лидинон
1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон-3-карбоксилна киселина (получена съгласно етап 1, по-горе) (3.60 д) се за-грява до точката на стапяне и нагряването продължава до прекратяване на бурното отделяне на газ (приблизително 50 мин). Стопилката се охлажда, разтваря се в диетилетер и се обработва с избистрящ въглен. Въгленът се отфилтрува и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава твърд остатък, който се прекристализира от хексан.
«’V
I . ; . ! ' н
-155Получава се съединението от заглавието във вид на безцветни игли, добив 2.20 д, т.т. 67-68°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 52.19 (2Н. квинт.), 2.62 (2Н, t), 3.89 (2Н, t),
7.35-7.53 (2Н, rn), 7.81-7.93 (2Н, m)
MS: m/e 229 (M+)
Етап 3 Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон
Разтвор на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (поф лучен съгласно етап 2, по-горе) (1.10 д) в сух тетрахидрофуран (5 ml) се охлажда до 70°С под азотна атмосфера и при разбъркване, след което се прибавя на капки разтвор на литиев хексаметилдисилазид в хексани (1.0М, 4.9 ml). Получената бледожълта суспензия се обработва с разтвор на N-толуенсулфонил-3-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 2087) (2.00 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml). Полученият бледожълт разтвор се оставя да се затопли до стайна температура, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява до pH 5 с 2М солна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер двукратно и събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава масло. След пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан смеси, се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.26 д.
'Н ЯМР (CDCI,): δ1.62 (1Н, широк в), 2.12 (1Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.72-3.90 (2Н, т), 4.51 (1Н, т), 7.39-7.5« (2Н. т), 7.77-8.02 (2Н, т).
MS: mle 245 (Μ*) .1
-156П.В1Ш£Ю ЗЙ ПОЛ УМ АП ЦМЙ ма ШУ ffttf Н1Ю С li tl fl MHflfc flMfl *иЛа^даДΧιΒηι^|Хпж ιжфтВДбИЖ1¾^¾¾¾¾¾^..¾¾¾ г1Я№жЙфЙО^ЖиижВЯт η^·Π·ΜΠΗπτί
Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3хидрокси-2-пиролидийон
V
Етап 1 Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон !
Суспензия на 2-пиролидинон (2.60 д) и фино смлян калиев хидроксид (1.80 д) в сух диметилсулфоксид (40 ml) се обработва Ф с 1-хлор-2,3-дифлуор-5-трифлуорметилбензен (6.50 д) при разбъркване. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което слабо се подкиселява с 2М солна киселина. Получената кристална утайка се отфилтрува, промива се с вода и се суши, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 6.30 д, т.т. 115-116°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.22-2.37 (2Н, т), 2.56-2.66 (2Н, т), 3.70 (1Н, т) 3.79 (1Н, т), 7.57 (1Н, т).
Етап 2 Получаване на 1-(2-хлор-6-флуор-4-тр1нрАуорметил)фенил-З-хидрокси-2-пиролидон
Съединението от заглавието се получава като се работи аналогично на пример 42, етап 3» по-горе, но се използват 1-(2хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно етап 1, пр-горе) (11.40 д), N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988,53, 2087) (15.00 g), тетрахидрофуран (200 ml) и разтвор на литиев хексаметилдисилазид (1.0М, 41.0 ml) и суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хрома- 157 тография, елуиране с етилацетат/хексан, смеси. Смшинеиието се получава във вид на кристали, добив 2.40 д, т.т. 102-104°С.
'Н ЯМР (COCI,): δ^.28 (1Н, т), 2.64 (1Н, т), 3.52-3.81 (ЗН, т),
5.52 (1Н, т), 7.38 (1Н, т), 7.59 (1Н, т).
Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)феНИЛ-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Етап 1 Получаване на дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил4Н-1,4^оксазин-3(2Н)-он
Разтворена М-(3-трифлуорметилфенил)етаноламин (8.20 д) в сух тетрахидрофуран (25 ml) се обработва на капки с хлорацетилхлорид (4.50 д) при разбъркване. Полученият разтвор се охлажда на ледена баня и се прибавя на порции натриев хидрид (3.20 g от 60%-тна дисперсия в минерално масло). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква още 5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира напълно с диетилетер.
Събраните етерни екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава кафяво масло. Съединението от заглавието се получава след пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, във вид на бели кристали, добив 2.80 д, т.т. 47-48°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S3.79 (2Н, т), 4.05 (2Н, т), 4.37 (2Н, s), 7.507.58 (ЗН, т), 7.82 (1Н, т).
Етап 2 Получаване на дихидре-2-хидрокси-4-(3-трифлоурметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Разтвор на дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он (получен съгласно етап 1, по-горе) (0.49 д) в сух . 1SB -
тетрахидрофуран (20 ml) се охлажда до 0°С под азотна атмосфера и при разбъркване. Към него се прибавя на капки разтвор на литиев хексаметилдисилазмд в тетрахидрофуран (1 ОМ, 2.1 ml). Получената бледожълта суспензия се прибавя към разтвор на N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (полу-чен, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1988, §3, 2087) (1.10 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Полученият бле-дожълт разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява до pH 5 с 2М солна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер двукратно и събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава масло. Следва пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, при което се получава съединението от
I заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.14 д, т.т. 113-119°С.
’Н ЯМР (СОС!3): 83.59 (1Н. т), 3.91-4.05 (2Н, т), 4.49 (1Н, т), 5.04 (1Н, широк S), 5.43 (1Н, В), 7.50-7.63 (4Н, т) 'j
)фе
Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трм
НИЛ-4Н-1,4-Тиазин-3(2Н)-он
Етап 1 Получаване на М-(2-брометил)-а,а,а,-трифлуор-ттолуидин
М-(3-трифлуорметилфенил)етаноламин (4.17 д) и трифенилфосфин (5.50 д) се разтварят в сух пиридин (35 ml) при ί разбъркване и при! температура 0®С. Към този разтвор се прибавя на порции тетрабромметан (7.08 д). Разбъркването
-159продължава още един час и сместа се оставя да престои при стайна температура една нощ. Добавя се още малко трифенилфосфин (0.20 д) и когато на практика се изразходи цялото количество от изходния алкохол, пиридинът се отделя при понижено налягане, като остава кафяв остатък (14.10 д). Последният се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:9), при което се получава съединението от заглавието във вид на светлокафяво масло, добив 3.35 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.58 (4Н, т), 4.25 (1Н, широк S), 6.77 (TH, • d), 6.81 (1Н, S), 6.98 (1Н, d), 7.29 (1Н, d).
Етап 2 Получаване на етил 8-(2-(3-трифлуор«етилфениламино)етил)тиогликолат
Разтвор на М-(2-брометил)-а,а,<х-трифлуор-т-толуидин (получен съгласно етап 1, по-горе) (2.80 д) в диметилформамид се прибавя на порции към разтвор на натриев анион на етилтиогликолат [(получен като се използва етилтиогликолат (1.25 д) и натриев хидрид (1.25 g от 60%-тна дисперсия в минерално масло)] в диметилформамид ( общ обем 100 ml) и се разбърква • при стайна температура приблизително два часа. Реакционната смес внимателно се охлажда с 5%-ен воден разтвор на амониев хлорид и продуктът се екстрахира трикратно с диетилетер. Събраните органични слоеве се промиват последователно с вода (х2) и с луга, след което се сушат над натриев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът (3.00 д) се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетатЛхексан (15:85), при което се получава съединението от заглавието като масло, добив 2.07 д.
- 160 I
Ή ЯМР (COCI,): 81.36 (ЗН. t), 2.92 (2Н, t), 3.25 (2Н, β), 3.40 (1Н, q), 4.29 (2Н, q), 4.39 (1Н, широк t), 6.77 (1Н, d), 5.52 (1Н, S),
6.95 (1H,d), 7.27 (1H,t).
MS: m/e 307 (M‘)
Етап 3 Получаване на д
4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Етил 8-(2-(3-трифлуорметилфениламино)етид)тиегликолат (получен съгласно етап 2, по-горе) (2.05 д) се разтваря в ксилен (25 ml) и се добавя р-толуенсулфонова киселина (0.127 д). Разтворът се нагрява бавно под обратен хладник в про-дължение на 28 часа, след което се охлажда и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава кафяво масло (1.88 д). Последното се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (45:65), при което се получава съединението от заглавието във вид на светлокафяво твърдо вещество, добив 1.31 д.
1Н ЯМР (СРС13): 53.05 (2Н, t), 3.48 (2Н. в), 4.02 (2Н, t), 7.52 (4Н, m).
MS: m/e 261 (М+)
Етап 4 Получаване на дихидро-2-хлор-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Дихидро-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он (получен съгласно етап 3, по-горе) (1.31 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (17 ml) и сулфурилхлорид (0.403 ml). Продуктът се използва непосредствено в етап 5.
- 161 Етап 5 Получаване на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиаЗин-3(2Н)-он
Дихидро-2-хлор-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин3(2Н)-он (получен съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от, заглавието като се следва процедурата, описана в пример 25, етап 3, и като се използват тетрахидрофуран (7 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.33 д) се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65). Получа-ват се ф 0.68 д от съединението.
1Н ЯМР (С0С13): §3.20 (2Н, т), 4.10 (ЗН, т), 55.62 (1Н, d), 7.55 (4Н, т).
MS: т/е 277 (М+)
Получавайе на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фвнил-2имидазолидинон
►ден разтвор при понижено налягане, при което остава
Етап 1 Получаване на М-бензилокси-Н‘-(3-трифлуорметил)фенилкарбамид
0-бензилхидроксилафиин хидрохлорид (1.71 д) се & -дира
- . / ' ; R ' ' : ; ft. a : ' ' ' в етилацетат и сместа се промива добре с наситен на натриев бикарбонат.Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява
0-бензилхидроксиламин като масло. Последното се прибавя на капки към 3-трифлуорйетилфенил изоцианат (2.00 д) и сместа се : 1 оставя да престои 1 час. След това, тази смес се разтваря в етилацетат и се промива с 2М солна кисе-лина. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сул-фат и се изпарява
-162при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието, добив 2.91‘Ь· 1Н ЯМР (CDCI3); §4.90 (2Н, 3), 7.18-7.59 (11Н,т)
Етап 2 Получаване на 1-бвнзилокси-3-(3-трифлуо|»мтил)фенил-2-имидазолидинон
Натриев хидрид (0.113 д, 55%-тна дисперсия в минерално масло) се прибавя на порции, при разбъркване, към разтвор на 1Ч-бензилокси-М‘-(3-трифлуорметил)фенилкарбамид (получен ф съгласно етап 1,по-горе) (0.815 д). Разтворът се разбърква 30 минути, след което се прибавя 1,2-диброметан (0.494 д) и тази смес се разбърква още 30 минути. Добавя се иа поции натриев хидрид. (0.113 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло). Сместа се разбърква в продължение на 18 часа, след което се прибавя диетилетер и сместа се промива добре с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. След пречиствйне чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, се получава съединението от заглавието, добив 0.410 д.
♦ 1Н ЯМР (CDCIg): §3.43 (2Н, t), 3.70 (2Н, t), 5.05 (2Н, s), 7.22-
7.52 (7Н, m), 7.74-7.89 (2Н, m)
Етап 3 Получаване на 3-хидроксй-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-имидазолидинон
Разтвор на 1-бензилокси-3-(3-трифАуорметил)фенил-2-имидазолидинон (получен съгласно етап 2, по-горе) (0.223 д) в метанол (30 ml) се хидрогенира, при разбъркване, над катализатор паладий върху въглен (0.025 д) в продължение на 1 час.
Добавя се нова порция от (0.025 д) катализатор и сместа се хидрогенира още 1 час. Сместа се филтрува през Hyflo, проми-ва
- 163 се добре с метанол и събраните филтрати се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. Пречистване чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетат/хексан дава съединението от заглавието, добив 0.049 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.65-3.76 (2Н, т), 3.76-3.87 (2Н, т), 7.38 (1Н, d), 7.48 (1Н, t), 7.75 (1Н, s), 7.80 (1Н, d), 8.72 (1Н, широк) ' ’ - ’ η----;— .^,-,.,Τ^Π^πΓΓ . . т ...... . . : '
Получаване на тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Етап 1 Получаване на тетрахидро-1-бензилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Работи се аналогично на пример 46, етап 2, по-горе, но се използват М-бензилокси-М‘-(3-трифлуормотил)фе1Шлкарбамид (получен съгласно пример 46, етап 1, по-горе) (0.714 д), диметилформамид (30 ml), натриев хидрид (0.100 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло), 1,3-дибромпропан (0.465 д) и втора порция натриев хидрид (0.100 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилаце-тат/хексан, смеси, при което се получава съединението от заглавието, добив. 0.510 g
Ή ЯМР (CDCI3): 82.11 (2Н, квиит.), 3.52 (2Н, t), 3.63 (2Н, t),
4.99 (2Н, S), 7.30-7.58 (9Н, т)
Етап 2 Получаване на тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил) фенил-2(1 Н)-пиримидинон
Следва се процедурата, описана в пример 46, етап 3, погоре, но се хидрогенира тетрахидро-1-бензилокси-3-(3-трифлу- 164 орметил)фенил-2 (1Н) -пиримидинон (получен в етап 2, по-горе) (0.075 д) над катализатор 5% паладий върху въглен (0.015 д) в метанол (5 ml), при което се получава съединението от заглавието. ' 1Н ЯМР (CDCig): 82.28 (2Н, квинт.), 3.74 (4Н, t), 7.40-7.53 (4Н. m) (ОН широк - не се наблюдава).
т/е 260 (М+)
Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифАуорметиА)фбЖ1л-2’ПИперидинон
Етап 1 Получаване на М-(3-трифлуорметил)фенил-5-хлорвалерамид 1
5-хлорвалерилхлорид (4.00 д) се прибавя към 3трифлуорметиланилин (5.00 д). Получената твърда маса се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с 2М солна киселина, вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието във вид на масло, добив 8.06 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 81.78-1.95 (4Н, т), 2.42 (2Н, t), 3.55 (2Н, t),
7.31-7.47 (2Н, т), 7.59 (1Ή, широк з), 7.71 (1Н, d), 7.82 (1Н, s)
Етап 2 Получаване на 1-(3-трифлуорметнл)фениА-2-пипермдинон ί ; :
Натриев хидрид (1.23 g от 55%-тна дисперсия в минерално масло) се прибавя към разтвор на М-(3-трифлуорметил)фенил-5хлорвалерамид) (получен в етап 1, по-горе). Сместа се разбърква при стайна температура 16 часа, след което се загрява до 6О°С в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, разрежда
I
-165ce c диетилетер, екстрахира се добре c вода и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпа-рява при »
понижено налягане, като се получава съединението от заглавието като твьрДо вещество, добив.3.24 д.
Ή ЯМР (CDCI,): 81.88-2.03 (4Н, т), 2.58 (2Н, 1). 3.67 (2Н, t), 7.44-7.56 (4Н, т) ή
Етап 3 Получаване на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон • Разтвор на 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон (получен в етап 2, по-горе) (1.03 д) в тетрахидрофуран (15 ml) (се охлажда до 0°С под азотна атмосфера и към него се прибавя на капки литиев хексаметилдисилазид (4.2 ml от 1М разтвор в тетрахидрофуран). Полученият оранжев разтвор се обработва с разтвор на N-толуенсулфонил-З-фенилоксазиридин (получен, както е описано в Organic Chemistry, 1988, 53, 2087) (1.16 g) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се оставя да престои 66 часа, след което се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Етерният екстракт се суши над магнезиев сулфат, изпарява се ® при понижено налягане и сместа се разделя чрез хроматография със силикагел, елуиране със смеси от етилацетат/хексан, при което се получава продукт, представляващ смес 2:1 с нереагиралия 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон, от която продуктът не може да се отдели. Тази смес се използва директно в пример 91.
’Н ЯМР (CDCI,): интвр алиа 81.80-2.12 (ЗН. т), 2.43 (1Н, т),
3.60-3.71 (2Н, т), 3.79 (1Н, т), 4.25 (1Н, т), 7.42-7.58 (4Н, т)
Пеимйя„49 ад. ощчтж
-186 Получаване на дихидро-6-хидрокси-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Етап 1 Получаване на дихижро-4-(3,5-«ис(триф*житил))фенил-2Н-1>3,4-тиадиазин^5(6Н)-он
Към разтвор на Зя5-бис(трифлуорметил)хидразин (1.22 д) в толуен (20 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, 37%-ен воден разтвор на форм^лдехид (0.385 ml) и след това р-толуенсулфонова киселина (2 mg). Сместа се разбърква 10 минути, • след което се добавя тиогликолова киселина (0.46 д) и сместа се нагрява под обратен хладник, като водата се улавя с апарат на Дийн-Старк. След 3.5 часа, сместа се охлажда, разрежда се с етилацетат (30 ml), екстрахира се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2x50 ml), промива се с вода (30 ml) и с 2М солна киселина (30 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава бледожълтр твърдо вещество. След стриване с диетилетер се получава
I съединението от заглавието, добив 0.821 д.
’н ЯМР (CDCI3): 83.65 (2Н, s), 4.57 (2Н, s), 6.9· (1Н. S), 7.05 ♦ (2Н, s), 7.39 (1Н, S)
Етап 2 Получаване на дихидро-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Разтвор на дихидро-4-(315-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-
1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен в етап 1, по-горе) (0.330 д) в тетрахидрофуран (2 т|1) се прибавя на капки към суспензия на mg) в тетрахидрофуран (3 ml). След 15 натриев хидирид (24 минути, червеният разтвор се обработва с метилйодид (0.142 д) (и сместа се разбърква 2 часа. Добавя се допълнителна порция метилйодид (1.0 ml) и сместа се разбърква още 30 минути, преди
-167да се разреди с диетилетер (30 ml) и се промива с вода (30 ml). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.321 д. ' 1Н ЯМР (CDCI3): 83.29 (ЗН, s), 3.59 (2Н, в), 4.50 (2Н, широк), 7.03 (2H. S), 7.37 (1Н, S)
Етап 3 Получаване на дихешро-6-хидрокси-3-м»тил-4-(3,5бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Разтвор НШ дихидро-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен в етап 2, по-горе) (0.321 д) в дихлорметан (8 ml) се охлажда, при разбъркване, на ледена баня. През разтвора се пропуска да барботира азотен поток и се добавя сулфурилхлорид (0.08 ml). След това, разтворът се разбърква при охлаждане в продължение на 10 минути. Оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква още 30 минути, като се поддържа притокът на азот. Разтворът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (5 ml).Този разтвор се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат (5 ml) и сместа се раз-бърква интензивно 15 минути, след което се оставя да престои 16 часа.
Сместа се екстрахира с етилацетат (2x30 ml) и събра-ните екстракти се сушат над магнезиев сулфат. След из-паряване на разтворителя при понижено налягане, остава смола, която се стрива с етилацетат/хексан и се филтрува за отделяне на твърдото вещество, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране със смеси хексан/етилацетат, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, добив 0.037 д.
-1«Ή ЯМР (CDCI,): 63.30 (ЗН, s), 3.66 (1Н. широк з), 4.39 (1Н, широк d), 4.78 (1Н, d), 5.55 (1Н, S). 7.02 (2Н, 3), 7.36 (1Н. з)
фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Етап 1 Получаване на М-(3-трифлуорметил)фе»жл хидроксиламин ><
♦ Разтвор на 3-нитро-а,а,а,-трифлуортолуен (4.95 д) в етанол (100 ml) се разбърква интензивно с въздух и се обработва последователно с разтвор на амониев хлорид (15.00 д) във вода (50 ml) и с цинков прах (12.00 д). След 5 минути, когато екзотермичната реакция започне да затихва, сместа се филтрува през Hyflo Super-cel, разрежда се с вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (Зх 100 ml). Събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава жълто масло. Последното се хроматографира върху силикагел, елуиране с
Ф дихлорметан/етилацетат (19:1), за да се получи съединението от заглавието, добив 3.75 д, т.т. 44-45°С.
Етап 2 Получаване на смес от дихидро-4-бром-2-(3трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он и дихидро-4-хлор-
2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Разтвор на Ь1-(3-трифлуорметил)фенил хидроксиламин (получен в етап 1, по-горе) (3.60 д) и триетиламин (4.12 д) в сух тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя в продължение на 20 минути към ледено-студен разтвор на 2,4-дибромбутано-илхлорид (92% чист, получен както е описано в Journal of Medicinal Chemistry,
-1691987, 30. 1995) (5.81 g) в сух тетра-хидрофуран (10 ml), при разбъркване.Сместа се разбърква още 3 часа, филтрува се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с етилацетат, промива се с 2М сярна киселина, с вода, с воден разтвор на натриев кар-бонат (трикратнд) и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягаме. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетатЛхексан (1:5), при което се получава (1:1) смес от съединенията от заглавието във вйд на оранжево масло, ί
добив 1.42 д.
’Н ЯМР (СОС13): 52.4-2.7 (1Н, m), 2.8-3.0 (1Н, 2т), 4.3-4.5 (2Н, 2т), 4.8-4.9 (1Н, 2т), 7.4-7.6 (2Н, 2т)
Етап 3 Получаване на дихидро-4-йод-2-(3-трифлуррметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
1:1 смес от дихидро-4-бром-2-(3-трифлуормети*)феиил-2Н-
1,2-оксазин-3(4Н)-он и дихидро-4-хлор-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он ( получена в етап 2, по-горе) (1.20 д), натриев йодмд (1.11 д) и сух ацетон (25 ml) се нагряват под обратен хладник в продължение на 2 часа. Тази смес се оставя да се охлади, разрежда се с вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо при понижено налягане. Остатъкът е идентифициран като смес от 93% дихидро-4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-окса-зин3(4Н)-он и 7% дихидро-4-хлор-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2оксазин-3(4Н)-он, добив 1.50 д.
’Н ЯМР (CDCI3): интер алиа 82.86 (1Н, т), 2.84 (1Н, т), 4.33 (1Н, т), 4.46 (1Н, т), 4.88 (1Н, t), 7.40-7.55 (2Н, т), 7.92-8.00 (2Н, d и s)
-170MS: m/e 371 (M*) ./
Етап 4 Получаване на дихидро-4-хид^кси-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Смес от дихидро-4-йод-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2оксазин-3(4Н)-он (получен в етап 3, по-горе) (1.20 д) и ди(флуорацетокси)йодбензен (1.68 д) в сух дихлорметан (25 ml) се разбърква в продължение на 24 часа. Сместа се разрежда с диетилетер, промива се с воден разтвор на натриев бисулфит, ф воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава трифлуорацртат на съединението от заглавието. Последният се филтрува през силикагел в дихлорметан/метанол (49:1), като се образува алкохол, след което се хромато-графира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3), при което се получава съединението от заглавието във вид на масло, което кристализира при престояване, добив 0.44 д, т.т. 45-46°С.
1Н ЯМР (СОС13): 51.97 (1Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.55 (1Н, d), 4.30 (1Н, т), 4.45 (1Н, т), 4.69 (1Н, dt), 7.49 (2Н, d+t), 8.00 (2Н, s+d)
MS: m/e 261 (М+)
I
Получаване на 5-хидрокси-3-(3-(М,Н-дибензил)сулфонеммно)фенил-4-тиазолидинон
Етап 1 Получаване на 3-(N,N -дибензилсулфонамино) нитробензен
Дибензиламин (10.9 ml) се разтваря в сух дихлорметан (40 ml) и разтворът се разбърква при 0°С. Към този разтвор се прибавя на порции 3-нитрофенилсулфонилхлорид (4.18 д) и
-171разбъркването продължава при същата температура още 30 минути. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура 2 часа. Добавя се вода и продуктът се екстрахира трикратно с дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с 2М солна киселина и с луга, след което се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава остатък (11.60 д), който се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Получават се 3.2 д от съединението.
1Н ЯМР (CDCI3): 64.42 (4Н, S), 7.12 (4Н, т), 7.24 (6Н, т), 7.65 (1Н, !), 8.06 (1Н, d), 8.38 (TH, d), 8.51 (1Н, в)
MS: 382 (М+)
Етап 2 Получаване на ·3-((Ν,Ν-Λΐ^ίθΗ3ΗΛ)ογΛφθΗβΜΜΒθ)“ анилин
3-(дибанзилсулфонамидо)нитробензен (получен в етап 1, погоре), желязо (2.35 д), амониев хлорид (2.24 д), етанол (140 ml) и вода се смесват и се нагряват заедно под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува през „Celite“.филтратът се смесва с вода и продуктът се екстрахира трикратно с дихлорметан. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се полу-чава остатък (3.022 д). Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4 до 1:3), при което се получава съединението от заглавието, добив (2.47 д).
’Н ЯМР (CDCI3): 83.90 (2Н, широк s), 4.33 (4Н, s), 6.85 (1Н, dd), 7.15 (5Н, m), 7.25 (8Н, m)
MS: 352 (М+)
172-
в етап 3, по-горе)
(2.664 д) се превръща в съединението от заглавието като се използват толуен (20 ml), тиогликолова киселина (0.63 ml) и 37%ен воден разтвор на формалдехид (0.74 ml) и се работи аналогично на пример 25, етап 1. Разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава смола, която се разтваря в дихлорметан и разтворът се промива последователно с 2М солна киселина, наситей разтвор на натриев бикарбонат и вода. Разтворителят се суши над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава белезникаво твърдо вещество (1.5 д), което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап от синтеза.
’Н ЯМР (CDCI3): 83,75 (2Н, в), 4.35 (4Н, в), 4.75 (2Н, В), 7.09 (4Н, т), 7.23 (6Н, т), 7.53 (1Н, t), 7.69 (1Н. d), 7.75 (1Н, в), 7.82 (1Н, d) >1
Ά кмм п «who uut a 1 -Δ . τ μ а чп л м пимпм vrirliRb/ “τ I rlQJ νΠ
3-(дибензилсулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно етап 3, по-горе) (1.5 д) се превръща в съединението от заглавието, като се следва процедура, аналогична на тази, описана в пример 25, етап 2 и се използват дихлорметан (15 ml) и сулфонилхлорид (0.29 ml). Полученото съединение се използва непосредствено в етап 5.
Етап 5 Получаване на б-хидрокси-ЗЧдибензйлсулфомамидо)фенил-4-тиазолидинон
-1735-хлор-3-(3-(М,Н-дибензил)сулфонамидо)фенил-4-тиазолидинон (получен, съгласно етап 4, по-горе) се превръща в съединението от заглавието, като се работи аналогично на пример 25, етап 3 и се използва смес от тетрахидрофуран (10 ml) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Суровият продукт (1.34 д) се пречиства върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (55:45), при което се получава съединението от заглавието във вид на крехка жълта пяна, добив (0.83 д).
1Н ЯМР (СОС1з): §3.83 (1Н, широк s), 4.35 (4Н, в), 4.82 (TH, • d), 4.93 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 7.09 (4Н, т), 7.23 (6Н, т), 7.54 (1Н, t),
7.71 (1Н, d), 7.80 (2Н, т)
Пример 1: Получаване на съединение 1 54-бутилкарбамоилокси-3-(3,4-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 3-(3,4-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен в пример 1 за получаване на междинно съединение) (1.50 д) в дихлорметан (40 ml) се добавят на капки трет.-бутилизоцианат (0.58 д) и триетиламин (0.58 д). Разтворът Ф се разбърква в продължение на 6 часа, след което се оставя да престои 18 часа, промива се с 2М солна киселина (30 ml), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява при понижено налягане, като остава бледожълто твърдо вещество. Прекристализация от хлороформ/хексан дава .съединението от заглавието във вид на кристали, добив 1.31 д, т.т. 133-134°С.
1Н ЯМР (CDCI3): §1.32 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.89 (TH, широк s),
4.98 (1Н, d), 6.18 (TH, s), 7.33-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, s).
I
Пример 2: Получаване на съединение 5
-1745-изо-пропмлкарбамоилокси-3-(3-г|ЖфАуорметмл)фе»тл-4'6 a :.4 тиазолидинон
Разтвор на изо-пропилизоцианат (1.68 д) в хлороформ (10 ml) се добавя, при разбъркваме, към разтвор на 5-хидрокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение) (3.00 д) и триетиламин (0.1 ml) в хлороформ (40 ml). Сместа се разбърква 2 часа, след което се добавя още изо-пронилизоцианат (1 ml). Сместа се разбърква още 30 минути, изпарява се при понижено налягане, като остава бяло твърдо вещество. Последното се стрива с хексан и се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 2.88 д, т.т.167-168°С.
1Н ЯМР (CDCI3): S1.19 (6Н. d), 3.83 (1Н, т), 4.69 (1Н, d). 4.78 (1Н, широк d), 5.07 (1Н. d). 6.21 (1Н. в), 7.51-7.62 (2Н, т), 7.71-
7.79 (2Н, т).
г
Пример 3: Получаване на съединение 9
5-метилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, по-горе, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение), метилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието, т.т. 156°С.
Пример 4 Получаване на съединение 16
5-етилкарбамоилокси-3-(3-трифлу0рметил)фенил-4-тиазолидинон
- 175 Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (1.00 д), етилизоцианат (0?25 ml), триетиламин (0.01 mt) и хлороформ (5 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 152-153°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.25 (ЗН, t), 3.36 (2Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк t), 5.08 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.51-7.59 (2Н, т), 7.71-
7.80 (2Н, т) •
Прившр 5 Получаване на съединение 17
5-бензилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенмл-4-тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.90 д), бензилизоцианат (0.46 д), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (3 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 153-154°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.39 (2Н, d), 4.68 (1Н, d), 5.07 (1Н, dd), 5.25 • (1Н, широк t), 6.24 (1Н, d), 7.23-7.38 (5Н, т), 7.50-7.60 (2Н, т),
7.70-779 (2Н, т)
Пример 6 Получаване на съединение 20 5-фенилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидннон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.80
д), фенилизоцианат (0.33 ml), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (3 ml) се получава съединението от заглавието , т.т. 192-194°р.
-176-.
1H ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 84.71 (1H, dd), 5.12 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 7.02 (1H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.40-7.65 (4H, m), 7.72 (1H, m), 7.85 (1H, m), 9.01 (1H, широк s)
Пример 7: Получаване на съединение 26 тиазолидинон
Към суспензия на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметмл)фенил-4тиазолидинон (получен в пример 2 за получаване на междинно ♦ съединение) (0.84 д) в хлороформ (5 ml) се добавят, при разбъркване, триетиламин (0.01 ml) и след това трет.-бутилизоцианат (0.32 д). Полученият разтвор се разбърква 2 часа и се
I изпарява при понижено налягане. Твърдият остатък се прекристализира от хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 0.90 д, т.т. 98-99°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 61.32 (9Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк 8), 5.04 (1Н, d), 6.21 (1Н, 8), 7.52-7.59 (2Н, т), 7.71-7.79 (2Н, т).
MS: т/е 362 <М*) }
и
Ппмийп Я· Пллииаазид ио лъ.апииаиий/βΛ
I СргЗтЯЯФфЛ Ο· 1 IvAjF ΊβΒΜΠν F1Q v РмДпПмПгШ W.V
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 3 за получаване на междинно съединение, погоре) (1.50 д), изо-пропилизоцианат (0.39 д), триетиламин (0.01 ml) и хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекрис-тализира от хлороформ/хексан,се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.30 д, т.т. 141-142°С.
-177 Ή ЯМР (CDCIj): 81.1S (6H, d), 3.82 (1H, m), 4.72 (1H, d), 4.76 (1H, широк d), 5.13 (1Н, d), 6.20 (1Η. S), 7.78 (1Н, s), 8.04 (2Н, s).
ПОММАП Й’ Г1ПАViAftftAMA Hit
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(4-трмфлуорметил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 2, но се използват 5хидрокси-3-(4-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен в пример 4 за получаване на междинно съединение, по-горе) (0.185 Ф д), изо-пропилизоцианат (0.060 д), триетиламин (0.01 ml) и , . : .4 . V · хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан,се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.180 д, т.т. 198*0.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.19 (6Н, d), 3.81 (1Н, т), 4.69 (1Н, <), 4.76 (1Н, широк d), 5.09 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.63-7.71 (4Н, т).
Пример 10: Получаване на съединение 35 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Към суспензия на 3-(3-хлор)фенил-5-хидро*©и-4-тиазолмдинон (получен съгласно пример 5 за получаване на междинно съединение) (16.60 д)’(в дихлорметан (100 ml) се добавя триетиламин (10 ml), следвано от трет.-бутилизоцианат (8.5 ml).
•i
Разтворът се разбърква 8 часа, след което престоява 18 часа, промива се последователно с 2М- солна киселина (50 ml) и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което остава твърд остатък, който се прекристализира от тетрахлорметан, като се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 21.20 д, т.т. 117-118*0.
' -178Ή ЯМР (CDCI3): 81.32 (9H, S), 4.78 (1H, d), 4.90 (1H, широк s),
4.98 (1Η, d), 6.19 (1Н, s), 7.20-7.40 (ЗН, m), 7.53 (1Н, m).
ПДШШВкП 11* ПлAVUAOAUA UA ПIfHAHMA 4Ω »|i/rwmwF|«r II· ПиЛутАемПП П<Ж V ФФДОЮТТОгВФвФ “w
-т ре т. -бу тилкарбамоилокси-З- (3,5-дихлор) фенил-4
тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но ое използват 3(3,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 6 за получаване на междинно съединение) (14.30 д), трет.-бутилизоцианат (7.0 ml), триетиламин (7.6 ml) и хлоро-форм като разтворител (100 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 17.00 д,
т.т. 150-152°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, в), 4.61 (1H,d), 4.88 (1Н, широк s),
4.99 (1 И. d), 6.14 (1Н, в), 7.25 (1Н, t), 7.47 (2Н, d).
Пример 12: Получаване на съединение 44
3-(3-хлор-4-флуор)фенил-5-изо-пропилкарбамоилокси-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 7 за получаване на междинно съединение) (2.50 д), изо-пропилизоцианат (0.86 д), триетиламин (1.3 ml) и дихлорметан (25 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от хлороформ, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 3.20 д, т.т. 190
191°С.
ϊ
И : \ L < (
- 179 Ή ЯМР (CDCI,): 81.18 (6Η, d), 3.83 (1Η, m), 4.61 (1Η, d), 4.78 (1H. широк d), 4.99 (1Н, d), 6.18 (1Н, β). 7.20 (1Н, m), 7.36 (1Н. m), 7.60 (1Н, m)
тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но ое използват 3(3-хлор-4-флуор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен W съгласно пример 7 за получаване на междинно съединение) (2.50 д), трет.-бутилизоцианат (1.00 д), триетиламин (1.3 ml) и дихлорметан (25 ml) и подученият суров продукт се прекристализира от толуен/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.00 д, т.т. 130133°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 81.32 (9Н, S), 4.61 (1Н, d). 4.69 (1Н, широк s),
4.95 (1Н, d), 6.18 (1Н, s). 7.21 (1Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.60 (1Н, т).
Пример 14: Получаване на съединение 48 “ 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-хлор)фенил-4-тиазолидинон
7' . I : : : ?
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 8 за получаване на междинно съединение) (2.74 д), трет.бутилизоцианат (1.20 д), триетиламин (1.6 ml) и дихлор-метан (20 ml), се получава съединението от заглавието във вид на.смола.
1Н ЯМР (COCIg): §1.31 (9Н, s), 4.65 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.91 (1Н, широк S), 6.21 (1Н, S), 7.33-7.42 (ЗН, т), 7.51 (1Н, т)
Пример 15: Получаване на съединение 52
- 1805-трет.бутилкарбамоилокси-3-(4-метокси)ф®нил-4-тиазоЛИДИНОН i
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(4-метоксй)фенил-4-тиазолидинан (получен съг-ласно пример 9 за получаване на междинно съединение) (1.80 д), трет.бутилизоцианат (0.70 д), триетиламин (0.94 ml) и ди*хлорметан (25 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.90 д, т.т. 127-129°С.
! ф 1Н ЯМР (СОС1з): 51.32 (9Н, а), 3.80 (ЗН, 8), 4.62 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк S), 4.92 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 6.95 (2Н, т), 7.33 ( 2Н, т).
Пример 16: Получаване на съединение 56 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2,3-дихлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2,3-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 10 за получаване на междинно съединение) (0.50 д), трет.-бутилизоцианат (0.19 д), триетиламин (0.26 ml) и диФ хлорметан (15 ml) и полученият суров продукт се стрива с хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.58 д, т.т. 145-147°С.
Ή ЯМР (СОС13): 51-32 (9Н, s), 4.63 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.93 (1Н, широк s), 6.19 (1Н, s), 7.21-7.36 (2Н, т), 7.53 (TH, т) ί
Пример 17: Получаване на съединение 59
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3,5-дихлор)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3>5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно
-181пример 6 за получаване на междинно съединение), изопропилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието, т.т. 195-198°С.
г \
Ппииоп ПлАЦиЯВЯНв МЯ лудамиаина R1
I ipmwcp IO. t lUAyHeoarw rta vврдтнтомс ui
I ' .....
3-(2-хлор)фенил-5-изо .-пропилкарбамоилокси-4-тиазолиДИНОН
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно ф пример 8 за получаване на междинно съединение), изопропилизоцианат и триетиламин, се получава съединението от заглавието.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.19 (ЗН, d), 1.20 (ЗН, d), 3.87 (1Н, т), 4.58 (1Н, d), 4.83 (1Н, широк), 4.86 (1Н, dd), 6.12 (1Н, d), 7.33-7.41 (ЗН, т), 7.51 (1Н, т) !
Пример 19: Получаване на съединение 62 5-циклохексилкарбамоилокси-3-(3-т рифлуорметил)фенил-4тиазолидинон ♦ Като се работи аналогично иа пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение), (0.53 д), циклохексилизоцианат (0.25 д), триетиламин (0.28 ml) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив (0.52 д), т.т. 183185°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 51.05-1.45 (5Н, т), 1.52-1.78 (ЗН, т), 1.872.00 (2Н, т), 3.50 (1Н, т), 4.69 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 6.19 (1Н, S). 7.49-7.61 (2Н, т), 7.71-7.80 (2Н, т).
- 182 Пример 20: Получаване на съединение 86
5-(1-метилциклопропил)карбамоилоксн*3-(3-трифлуормет... <.
ил)фенил-4-тиазолидинон
Триетиламин (0.079 ml) се прибавя към разтвор на 1метилциклопропан-1-карбоксилна киселина (0.057 д) и дифенилфосфорилазид (0.165 д) в толуен (15 ml), при разбъркване. Тази смес се разбърква 1 час, след това се добавя 5-хидрокси-З(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.150 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, екстрахира се с 2Мсолна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено на-лягане, като остава смола. Суровият продукт се отделя от тази смес чрез хроматография със силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан. Полученият продукт се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава чисто съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.016 д, т.т. 203-206°С.
1Н ЯМР (СОС1з): 80 60-0.67 (2Н, т). 0.77-0.84 (2Н, т), 1.38 (ЗН, S), 4.70 (1Ή, d), 5.07 (1Н, d), 5.25 (1Н, широк s), 6.20 (1Н, s), 7.50-7.60 (2Н, т), 7.69-7.80 (2Н, т)
Пример 21: Получаване на съединение 69
5-(а,а-диметилбензил)карбамоилокси-3- (3 - т риф лу орме т ил) фе нил-4-тиазолидйнон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.53
183 g), α,α-диметилбензилизоцианат (0.26 g), триетиламин (0.28 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елуиране с етилацетатЛхексан, след което се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.42 д, т.т. 100-16-1 °C.
1Н ЯМР (CDCI3): §1.69 (6Н, s), 4.68 (1Н, d), 5.02 (1Н, d), 5.30 (1Н, широк s), 6.18 (1Н, s), 7.18-7.42 (5Н, т), 7.48-7.58 (2Н, т), 7.61-7.78 (2Н, т).
Пример 22: Получаване на съединение 77
5трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-метил)феиил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(4-метил)фенил-4*тиазодидинон (получен съгласно пример 11 за получаване на междинно съединение) (2.00 д),трет.бутилизоцианат (0.26 д), триетиламин (1.30 ml) и ди-хлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 1.90 д, т.т. 142-143*0.
1Н ЯМР (CDCI3): §1.31 (9Н, s), 2.38 (ЗН, в). 4.63 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 4.94, (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.18-7.26 (2Н, т), 7.297.35 (2Н, т).
Пример 23: Получаване на съединение 84 5трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-хлор)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-хлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 12 за получаване иа междинно съединение) (2.00 д),трет.
бутилизоцианат (0.86 g); триетиламин (1.15 ml) и ди-хлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексай, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 2.80 д, т.т. 152-153°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 81.31 (9Н, S), 4.62 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк S),
4.98 (1Н, d), 6.19 (1Н, S), 7.35-7.49 (4Н, т)
Пример 24: Получаване на съединение 91
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2,5-дихлор)фенил*4-тиазо-
лидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(2,5-дихлор)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съг-ласно пример 13 за получаване на междинно съединение) (0.36 д),трет.
бутилизоцианат (0.14 д), триетиламин (0.19 ml) и ди-хлорметан (15 ml) и суровият продукт се стрива с диетилетер/- хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.25 д, т.т. 146-147°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 81.34 (9Н, s), 4.55 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s), 6.19 (1Н, s), 7 31-7.48 (ЗН, m).
•
ОС· иа ШйА
I IMAy*1Cl®CxW“ Мвб vtWBMrfWtalWIw wW
4-трет.-бутилкарбамоилокси-2-(3 -трифлуорметил)фенил-3изоксазолидинон
Разтвор на 4-хидрокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-3-изоксазолидинон (0.05 д, получен както е описано в пример 14 за ;.
получаване на междинно съединение и съдържащ толуен рсулфонамид), трет.-бутилизоцианат (0.042 д) и триетиламин (0.043 д) в дихлорметан (2 ml) се оставя да престои една нощ при стайна температура. Добавят се аликвотни части от изоци-анат и триетиламин и след още 4 часа престояване, сместа се изпарява
- 185 при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с вода и с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Хроматогра-фиране върху силициев диоксйд при елуиране с хексан/-етилацетат (3:1), дава продукт (0.02 д), свободен от толуен р-сулфонамид, но онечистен с Ν,Ν'-ди-трет.-бутилкарбамид. Сиг-нали в ЯМР само за съединението от заглавието:
1Н ЯМР (CDCI3), : 51.35 (9Н, з), 4.4 (1Н, dd), 4.85 (1Н, dd), 5.0 (1Н, bs), 5.6 (1Н, t), 7.5 (2Н, m), 8.0 (2Н, m).
ф M/S: 346 М+
Пример 26: Получаване на съединение 100
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-флуор-5-трифлу<1рметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3; . X ' . ....
(2-флуор-5-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 15 за получаване на междинно съединение) (1.40 д),трет.-бутилизоцианат (0.5 д), триетиламин (0.70 ml) и дихлорметан (10 пМ) и суровият продукт се хромаф тографира върху силикагел, елуиране с етилацетат /хексан, се получава съединението от Заглавието във вид на прозрачно стъкло, добив 1.90 д.
1Н ЯМР (СОС13): 51.32 Ж s), 4.80 (1Н, d), 4.91 (2Н, d+широк
S), 6.19 (1Н, s), 7.34 (1Н, т), 7.60-7.75 (2Н, т).
Пример 27: Получаване на съединения 107 и 108
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон-8,в-диоксид и 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-оксид
-teaf i Към разтвор на съединение 26 (3.62 g) в дихлорметан (70 ml), при разбъркване, .'се прибавя на порции твърда 50-60%-тна m-хлорпербензоена киселина (3.10 д), в продължение на 1 час. Получената суспензия се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се изпарява при понижено наля-гане, като остава бяло шуплесто вещество. След хрома-тографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилаце-тат/хексан, се получава най-напред съединение 107, 5-трет.-бу-тилкарбамоилокси-3-(3ф трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8,6-диоксид| във вид на бяло твърдо вещество, добив 1.20 д, т.т. 181-184°С;
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, в), 4.98 (1Н, 0), 5.04 (1Н, d), 5.71 (1Н, s), 5.96 (1Н, ширне), 7.55-7.66 (ЗН, т), 7.75 (1Н, т).
следвано от съединение 108, 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-окисд, добив 2.70 д, което се получава като 3:1 смес от диастереоизомери.
1Н ЯМР (CDCI3) основен диастереоизомер §1.36 (9Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.99 (1Н, d), 5.59 (1Н, широк s), 6.18 (1Н, з), 7.49-7.59 (2Н, т), 7.62-7.78 (2Н, т)второстепенен диастереоизомер §1.30 (9Н, ф S), 4.59 (1Н, d), 5.31 (1Н, d), 5.35 (1Н, широк s), 5.44 (1Н, s), 7.557.66 (ЗН, т), 7.75 (1Н, т).
Пример 28: Получаване на съединение 112 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хлор-4-метил)фенил-4тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(3-хлор-4-метил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 16 за получаване на междинно съединение) (2.44 д), трет.-бутилизоцианат (1.00д), триетиламин (1.40 ml) и дихлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от
- 187 етилацетат/хексан, се получава съеил^еяв^еt^j ^5т з^&глав1^д>79 bi^b вид на бяло кристално вещество, добие 2.80 д, т.т. 144-147°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ!,32 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк s),
4.95 (1Ή, d), 6.19 (1Η, a), 7.22-7.30 (2Η, m), 7.50 (1Η, S).
Пример 29: Получаване на съединение 119
5-(14-(1,1-диметил) пропил) карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиаф золидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.56 д) в дихлорметан (10 ml) се ох-лажда на ледена баня, при разбъркване и към него се добавя на капки тетрахлоретилхлорформиат (0.62 д), следвано от пиридин (0.20 д). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа, добавя се 1,1диметил-1-пропиламин (0.44 д), след което се оставя да престои 65 часа.Разтворът се промива с 2М солна киселина (2x20 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при по-нижено налягане, като остава смола. Хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, дава суров продукт във вид на твърдо вещество, което се стрива двукратно с диетилетер и се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.14 д.
*Н ЯМР (СЕ)С13): 80.89 (ЗН, t), 1.28 (6Н, s), 1.67 (2Н, т), 4.68 (1Н, d), 4.82 (1Н, широк S), 5.04 (1Н, в), 6.19 (1Н, В), 7.49-7.58 (2Н, т), 7.68-7.79 (2Н, т).
Пример 30: Получаване на съединение 122
5-(М,Н-диетил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон
- 18« Работи се аналогично на пример 29, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидмнон (получен в пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.30 д), тетрахлоретилхлорформиат (0.31 д), пиридин (0.13 ml) и диетила-мин (0.10 д) и полученият суров продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив 0.10 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.14 (6Н, t), 3.20-3.45 (4Н, т), 4.68 (1Н, d), 5.12 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.49-7.61 (2Н, т), 7.68-7.85 (2Н, т).
Пример 33: Получаване на съединения 133 и 134 5-изо-пролилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон-в.в-диоксид и 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8-оксид
Като се следва процедурата, описана в пример 27, но се използва съединение 5 вместо съединение 26, се получават съединение 133, 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-8,S-диоксид:
1Н ЯМР (CDCI3/deDMSO): 51.06 (6Н, d), 3.56 (1Н, m), 5.29 (1Н, d), 5.43 (1Н, d), 6.3® (1Н, s), 7.30-8.10 (5H, m).
и съединение 134, 5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон-3-оксид:
1Н ЯМР (CDCI3/d6 DMSO): 51.19 (6Н, 2d), 3,76 (1Н, т), 4.82 (1Н, d), 5.27 (1Н, d), 6.51 (1Н, s), 7.53-7.69 (2Н, т), 7.75-7.89 (2Н, т), 7.95 (1Н, т).
Пример 34: Получаване на съединение 138
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4-тиазолидинон
- 189 Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5хидрокси-3-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-4’тиазолиямнон (получен съгласно пример 3 за получаване на междинно съединение) (1.70 д), трет.-бутилизоциаиат (0.51 д), триетиламин (0.70 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахлорметан, се получава съединението от заглавието във вид на фяло кристално вещество, добив 1.90 д, т.т. 147-148вС.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, в), 4.74 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк в), ф 5.11 (1Н, d), 6.20 (1Н, S), 7.78 (1Н, S), 8.05 (2Н, В).
Пример 35: Получаване на съединение 146
5-(Ν, N-диметил) карбамоилокси-3-(3,5-бис (трифлуормет ил))фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3,5-бис(трифлу^мотил))фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 3 за получаване’на междинно съединение) (1.55 д) и триетиламин (0.68 ml) в дихлорметан (10 ml) се добавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.50 д). Сместа се разбърква 24 час,а, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се стрива с дихлорметан/хексан, а твърдото вещество се от-филтрува. След изпаряване на филтрата при понижено налягане остава масло, което се отделя чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с хлороформ/метаноЛ, при което се полу-чава съединението от заглавието, добив 0.41 д.
1Н ЯМ Р (CDCI3): 52.95 (6Н, в), 4.71 (1Н, d), 5.17 (1Н, d), 6.19 (1Н, s), 7.77 (1Н, S), 8.07 (2Н, s).
Пример 36: Получаване на съединение 159
-190>
5- (Ν, N-диметил) карбамойлокси-3-(3-трифлуор11ит«|д)фенил-
4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметиА)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (1.00 д) в пиридин (2.00 ml) се добавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.48 д). След 20 мин се добавя вода и сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният слой се отделя, промива се с 2М солна киселина и с луга, след което се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане остава смола, която се отделя чрез хроматография върху силикагел, елуиране с хлороформ/метанол, при което се получава суров продукт във вид на жълто твърдо вещество. Последното се стрива с диетилетер/хексан и дава съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество, добив 0.60 д, т.т.67-69°С.
1Н ЯМР (СОС13): 52.94 (6Н, s), 4.68 (1Н, d), 5.10 (1Н, dd), 6.21 (1Н, d), 7.50-7.60 (2Н, т), 7.72-7.81 (2Н, т).
Пример 37: Получаване на съединение 166
5-изо-пропилкарбамоилокси-3-фенил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 17 за получаване на междинно съе-динение) (0.24 д) и триетиламин (0.01 ml) в хлороформ (5 ml) се добавя, при разбъркване, изо-пропилизоцианат (0.116 д).Смес-та се разбърква 4 часа, след което се изпарява при понижено налягане. След прекристализация на твърдото вещество от диетилетер/хексан се получава съединението от заглавието във вид на безцветни игли, добив 0.14 д, т.т.130-132°С,
AVArtUUAUUA • •Сл В4 IMv Iff
-191Ή ЯМР (CDCI,): 81.18 (6H, d), 3.82 (1H. m), 4.68 (1H, d), 4.7δ (1H, широк d), 5.02 (1Н, dd), 6.22 (1Н, d), 7.29 (1Н, m), 7.39-7.51 (4Н, m).
Пример 38: Получаване
5-1К1-И ·* -нuMOTiwLQnrxnnmitu V«za»4<a«Kлиа кчккж и, орметил)фенил-4-тиазолидинон
Разтвор на фосген в толуен (1.93М; 7.25 ml) се охлажда в ледена баня, при разбъркване, като едновременно се добавят Ф разтвори на 1-амино-1,1-диметил-2-пропин (1.00 д) в диетилетер (5 ml) и на натриев хидроксид (1.15 д) във вода (4 ml). Сместа се разбърква интензивно 20 минути, при охлаждане, след което органичният слой се отделя и се пропуска през фазово-разделителна хартия до изсушаването й. Инфрачервен спектър показва присъствието на изоцианат в разтвора (2200 cm'1). 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.10 д) и триетиламин (1.0 ml) се добавят към този разтвор и сместа се оставя да престои 18 часа, преди да се изпари до сухо при ф понижено налягане. Остатъкът се стрива с етилаце-тат/хексан и твърдото вещество се отфилтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъчната смес се разделя чрез хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.10 д, т.т. 97-99°С.
’н ЯМР (CDCI,): 81.63 (6Н, s), 1.37 (1Н, s), 4.69 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 5.21 (1Н, широк s), 6.24 (1Н, s), 7.51-7.60 (2Н, т), 7.707.78 (2Н, т).
Пример 39: Получаване на съединение 174
I /: / . / Г-ФЖ-/ : : /
5-(Н-(1-циано-1-метил)етил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 38, но се използва алфааминоизобутиронитрйл (1.00 д) вместо 1 -амино-1,1 -диметил-2пропин и се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив (0.08 д), т.т. 119-122°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.70 (6Н, s), 4.71 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 5.37 (1Н, широк S), 6.27 (1Н, s), 7.51-7.62 (2Н, т), 7.68-7.79 (2Н, т)
MS: т/е 373 (М+) ♦
.1
Пример 40: Получаване на съединение 178
5-(М-(1-циано)циклопентил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 38, но се използва 1амино-1-циано-циклопентан (1.00 д) вместо 1-амино-1,1-диме-тил2-пропин, при което се получава съединението от заг-лавието, добив 0.18 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.75-1.92 (4Н, т), 2.02-2.18 (2Н, т), .2.27-
2.43 (2Н, т), 4.69 (1Н, d), 5.09 (1Н, т), 5.24 (1Н, широк s), 6.26
Ф (1Н, s), 7.52-7.61 (2Н, т), 7.68-7.78 (2Н, т).
Пример 41: Получаване на съединение 197
3-(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-изо-пропилкарбамоилокси-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 18 за получаване на междинно съединение) (2 00 д), изо-пропилизоцианат (0.64 д), триетиламин (1.0 ml) и дихлорметан (25 ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахлорметан/хлороформ, се получава съеди- 193 нението от заглавието във вид на безцветни кристали, добив 2.15 д, т.т. 186-188’С.
Ή ЯМР (CDCI3): 81.19 (вн, d), З.аа <1Н. т), 4.61 (1Н, d). 4.73 (1Н, широк d), 5.01 (1Й, d), 6.17 (1Н, S), 7.68-7.76 (2Н, т).
Ппимвл ПЛА*ШАААМА МА ГЧММШМАМИА
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-флуор-3-трмфлуерметил)фенил-4-тиазолидинон
Ф Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3(4-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 18 за получаване на междинно съединение) (2.00 д),трет.-бутилизоцианат (0.75 д), триетиламин (1.0 ml) и дихлорметан (25‘ ml) и суровият продукт се прекристализира от тетрахло0метан/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 2.20 д, т.т. 116118°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 4.65 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк в),
4.99 (1Н, d), 6.18 (1Н, s), 7.28 (1Н, т), 7.65-7.76 (2Н, т).
Пример 43: Получаване на съединение 211 3-(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-изо-пронилкарбамоилокси-4-тиазолидинон
I
Като се работи аналогично на пример 10, но ©е използват 3(3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 19 за получаване на междинно съединение) (0.42 д), изо-пропилизоцианат (0.15 д), триетиламин (0.1 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се стрива с диетилетер, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.36 д, т.т. 171-173°С.
-194Ή ЯМР (CDCI3): «1.19 (6Η, d), 3.83 (1Η. m). 4.70 (1Н, d). 4.74 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 7.55 (1Н, m), 7.63-7.73 (2Н, m), 7.91 (1Н, m).
Пример 44: Получман· на съединени· 216 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-пентафлуорсу*фанил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 3•I (3-пентафлуорсулфанил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидмнон
Ф (получен съгласно пример 19 за получаване на междинно съединение) (0.42 д), трет.-бутилизоцианат (0.16 д), триетиламин (0.1 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт Се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бяло кристално вещество, добив 0.34 д, т.т. 131-133°С.
Ή ЯМР (CDCI,): 81.31 (9Н, s), 4.69 (1Н. d), 4.86 (1Н, широк е), 5.04 (1Н, d), 6.20 (1Н, S), 7.55 (1Н, т), 7.64-7.72 (2Н, т), 7.92 (1Н, т).
аер 45: Получаване на съединени· 220 иафлус₽мвтил)фенил-6-(М-(1,1-дим*тил)-2-5утимил)карбамоилокси тиазолидинон
Ή ЯМР (CDCI,): «1.5
(1Н, d),'5.13 (1Н, широк 8), 6.
7.79 (2Н, т)
Ή ЯМР (CDCI3): 81.32 (9Н, з), 4.59 (Ϊ , в), 1.80 (ЗН. в), 4.69 (1Н, d), 5.06
StH, s), 7.50-7.60 (2Н, m). 7.71d), 4.92 (2Н, d+ широк S), 6.18 (1Н. S), 7.33 (1Н, т), 7.58-7.69 (2Н,
Ή ЯМР (СОС13): «1.33 (9Н, s), 4.95 (1Н. широк S>. t
6.49 (1Н, S), 7.22-7.35 (5Н, т), 7.35-7.50 (4Н, т); «1.30 (
k »).
ίθ.16 д), триетиламин (0.1
-1955-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-пентафлуорсулфанил) фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, ноХе използват 3-(3-пентафлуорсулф^нил)фенил-5-хидрокси-^Гиазолидинон (получен съгласно пример 19 за получацфей на междинно съеди нение) (0.42 д), трет.-бутилизоциа ml) и дихлорметан (10 ml) уровият продукт се прекрис. : A i , i ‘ ' тализира от етилацетат/^ж<сан, се получава съединението от яло кристално вещество, добив 0.34 д, заглавието във вид
т.т. 131-133°С.
Пример 45: Получаване на съединение 220
3-(3-трифлуорметил)фенил-5-(14-(1,1-диметил)-2-бутинил.)карбамоилокси-4-тиазолидинон
Към суспензия на 1-амино-1,1-диметил-2-бутин хидрохлорид (0.84 д) в разтвор на фосген в толуен (12.5% т./об.; 10 ml) се прибавя, при разбъркване, триетиламин (1.83 ml) и получената смес се нагрява под обратен хладник 2 часа, след което се охлажда. Прибавя се разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (1.65 д) в толуен (54 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 3 дни. Разтворът се екстрахира с вода суши се над магнезиев сулфат и се вид.на бели кристали, добив 0.07 д.
изпарява при понижено налягане. След хроматографиране върху силикагел, елуиране с диетилетер/хексан и кристализацкя от хексан се получава съединението от заглавието във
186 ’н ЯМР (CDCI3): 81.58 (8H, 8), 1.80 (ЗН, »), 4.88 (1H, d>, 6.06 (1H, d), 5.13 (1H, широк s), 8.23 (1Н, s), 7.50-7.60 (2Н, m), 7.717.79 (2Н, m).
Пример 46: Получаване на съединение 221 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 1Θ, но се използват 3-(2-флуор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 20 за получаване на междинно съединение) (4.00 д), трет.-бутилизоцианат (1.41 д), триетиламин (1.43 д) и дихлорметан (60 ml) и полученият суров продукт се стрива с диетилетер/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 4.70 д, т.т. 136-137°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 61.32 (9Н, s), 4.59 (1Н, d), 4.92 (2Н, d + широк s), 6.18 (1Н, s), 7.33 (1Н, т), 7.58-7.69 (2Н, т)
Пример 47: Получаване на съединение 227
5-трет.-бутилкарбамоилокси-2-фенил-3-(3-трифлу©рметил)фе нил - 4 - тиа зол идинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-2-фенил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидикон (получен съгласно пример 21 за получаване на междинно съединение) (36 mg), трет.-бутилизоцианат (11 mg), триетиламин (0.01 ml) и дихлорметан (5 ml) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като смес от диастереомери.
Н ЯМР (С0С13): основен диастереоизомер 61.33 (9Н, s),
4.95 (1Н, широк s), 6.00 (1Н, S), 6.49 (1Н, s). 7.22-7.35 (5Н, т),
- 197 -
7.35-7.50 (4Η, m) второстепенен диастереоизомер 51.30 (9Н, в), 4.89 (1Н, широк s), 6.27 (1Н, s), 6.38 (1Н, s), 7.22-7.35 (5Н, т),
7.35-7.50 (4Н, т).
Пример 48: Получаване на съединение 231 5трет.-бутилкарбамоилокси-3-(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват -(4-хлор-3-трифлуорметил)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидинон ф (получен съгласно пример 22 за получаване на междинно съединение) (2.00 д), трет.-бутилизоцианат (0.66 д), триетиламин (0.93 mi) и дихлорметан (20 ml) и полученият суров продукт се прекристализира от етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 1.90 д, т.т. 141-143°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δΐ.31 (9Н, s), 4.65 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 5.02 (1Н, d), 6.19 (1Н, s), 7.56 (1Н, d), 7.69 (1Н, dd), 7.84 (1Н, d). ' ’ ' . ' ’ ф Пример 49: Получаване на съединение 233
5метил-5-изо-пропилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-5-метил-3-(3-трифлуорметил)фенил-4 —тиазолидинон (получен съгласно пример 23 за получаване на междинно съединение) (1.70 д), изо-пропилизоцианат (0.52 д), триетиламин (0.83 mi) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, се получавд съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.28 д, т.т. 77-83°С.
-1981Н ЯМР (CDCI3>: 81.16 (6Н, d), 1.91 (ЗН, »), 3.78 (1Н, т), 4.58 (1Н, d), 4.72 (1Н, широк d), 5.07 (1Н, d), 7.49-7.58 (2Н, т), 7.68-
7.80 (2Н, т).
Пример 50: Получаване на съединение 241
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(2-метокси)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(2-метокс(и)фенил-5-хидрокси-4-тиазолидин©н (получен съгласно пример 24 за получаване на междинно съединение) (0.29 д), трет.-бутилизоцианат (0.13 д), т риетил ам и н (0.18 ml) и дихлорметан (10 ml) и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието като безцветна смола, която съдържа етилацетат, добив 0.40 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 3.85 (ЗН, в), 4.57 (1Н, dd),
4.81 (1Н, d), 4.92 (1Н, широк в), 6.21 (1Н, d), 6.94-7.05 (2Н, т), 7.26 (1Н, т), 7.37 (1Н, т).
Пример 51: Получаване на съединения 248 и 249 Диастереоизомери на 5-((8)-аметилбензил)карбамоилОкси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.975 д), (8)-аметилбензилизоцианат (0.545 д), триетиламин (0.20 ml) и дихлорметан (5 ml), се получават съединенията от заглавието като 3:2 смес от диастереоизомери.Фракционна кристализация на суровата смес от етанол (х2) дава единият от
- 199 диастереоизомерите, чист, (съединение 248), добив 0.140 д, т.т. 178-179°С.
1Н ЯМР (CDCIg): 81.53 (ЗН, d), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, т), 5.05 (1Н, d), 5.19 (1Й, широк d), 6.25 <ΊΗ, 8), 7.21-7.40 (5Н, m), 7.51’7.60 (2Н, m), 7.68-7.78 (2Н, m)
След прекристализация на продукта, останал в матерните разтвори от горните Кристализации, от етилацетат/хексан се получава 1:1 смес от диастереоизомери (съединения 248 и 249), добив 0.150 д, т.т. 148-151°С.
1Н ЯМР (СОС!3):(съединение 249 само) 81.55 (ЗН, d), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, т), 5.0« (1Н, d), 5.20 (1Н, широк), 6.18 (1Ή, е), 7.21-7.40 (5Н, mj, 7.51-7.60 (2Н, m), 7.68-7.78 (2Н, m).
Пример 52: Получаване на съединения 255 и 256
Диастереоизомери на 5-((А)-аметилбензил)карбамоилокси~3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (2.00 д), (й)-аметилбензилизоцианат (0.10 ml), триетиламин (0.10 ml) и дихлорметан (25 ml), се получават съединенията от заглавието като 3:2 смес от диастереоизомери.Фракционна кристализация на суровата смес от етанол (х2) дава единият от диастереоизомерите, чист, (съединение 255), добив 0.368 д, т.т. 176-179°С.
Н ЯМР (CDCI,): 81.52 (ЗН, d), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, т), 5.05 (1Н, d), 5.20 (1Н, широк d), 6.25 (1Н, в), 7.21-7.40 (5Н, т), 7.5 :-7.60 (2Н, т), 7.68-7.78 (2Н, т).
- 200 : ; ; : ц.:
Прекристализация на продукта, останал в материите разтвори от горните кристализации, от етилацетат/хексан дава 1:1 смес от диастереоизомери (съединения 255 и 256), добив 0.163 д, т.т. 148-15i°C.
1Н ЯМР (CDCIs):(съединение 256 само) 51.55 (ЗН, d), 4.68 (TH, d), 4.88 (1Н, m), 5.07 (1Н, d), 5.18 (1H, широк), 6.18 (1Н, s), 7.21-7.40 (5H, m), 7.51-7.60 (2Н, m), 7.68-7.78 (2Н, m).
Пример 53: .Получаване на съединение 260 ф 5-(3-морфолин)карбонилокси-3-(3-трифлуорметил>фенил-4тиазолидинон
Работи се аналогично на пример 35, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.100 д), морфрлинкарбамоилхлорид (0.057 д), триетиламин (0.055 ml) и дихлорметан (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив. 0.092 g
Ή ЯМР (CDCI3): 83.45-3.56 (4Н, m), 3.60-3.72 (4Н, m), 4.69 (1Н, d), 5.09 (1Н, d), 6.22 (1Н, s). 7.50-7.61 (2Н, m), 7.70-7.81 (2Н, m).
Пример 54: Получаване на съединение 262
5-(М-(2-хлор)етил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)Ф е н ил -4-ти а зол и д и нон
Като се работи аналогично на пример 10, но се използват
5-х 1дрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4’тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.25 д), 2-хлоретилизоцианат (0.11 д), триетиламин (0.13 ml) и
хлороформ, като разтворител, (10 ml), се получава съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.30 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 53.47-3.69(4Н, т), 4.89 (1Н, d), 5.08 (1Н, d), 5.32 (1Н, широк t), 6.23 (1Н, s), 7.50-7.60 (2Н, т), 7.69-7.80 (2Н, т). ’
Пример 55: Получаване на съединение 270
5-(4-(2,6-дихлорпиридил)амино)карбонилокси-3-(3-трифлу-
орметил)фенил-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 10, но ое използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0-100 д),
4-(2,6-дихлор)пиридилизоцианат (0.072 д), триетиламин (0.056 ml) и хлороформ, като разтворител, (10 ml) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при елуиране с диетилетер, се получава съединението от заглавието, добив 0.035 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 54.77(1Н, d), 5.13 (1Н, dd), 6.30 (1Н, d), 7.17 ♦ (1Н, широк s), 7.33 (2Н, s), 7.56-7.67 (2Н, т), 7.72-7.80 (2Н, т).
Пример 56: Получаване на съединение 274
5(М-(1,1-диметил)-2-пропенил)карбамоилокси-3-(3-трифлуо рм е т ил) фе н ил -4 - т иазол ид и нон
Разтвор на съединение 171 (0.150 д) в етилацетат (10 ml) се обработва с отровен с олово катализатор, 5% паладий върху калциев карбонат,(0.015 д), и сместа се хидрогенира в продължение на 4 часа. Добавя се допълнително количество катализатор (0.015 д) и сместа се хидрогенира още 5 часа.
Сместа се филтрува през „Се1Ие“ и филтратът се изпарява при
- 202 понижено налягане, като остава съединението от заглавието въз зид на смола, която кристализира при престояване, добив 0.090 д, т.т. 106-1085С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.42 (6Н, s), 4.69 (1Н, d), 4.92-5.21 (4Н, m),
5.95 (1Н, dd), 6.21 (1H, s), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69-7.80 (2H, m).
MS: m/e 374 (M+)
Пример 57: Получаване на съединение 278
5-(М-дифенилметил)карбамоилокси-3-(3-трифлуррметил)фениА-4-тиазолидинон
Като се работи аналогично на пример 38, но се използват 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.109 д), триетиламин (0.20 ml) и изоцианат, получен „in situ“ от дифенилметиламин (1.00 д), фосген в толуен (1.93М; 3.21 mi), диетилетер (5 mi) и воден разтвор на натриев хидроксид (0.480 g в 10 mi) и суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, смеси, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.058 д, т.т. 170-172°С.
1Н ЯМР (CDCi3): 54.69 (1Н, d), 5.07 (1Н, d), 5.55 (1Н, широк d), 5.96 (1Н, d), 6.24 (1Н, d), 7.15-7.39 (10Н, m), 7.51-7.59 (2Н, m),7.67-7.77 (2Н, m).
Пример 58: Получаване на съединение 281
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 25 за получаване на междинно съединение) (1.70S8 д) се суспейдира в сух дихлорметан (30 ml) и се раз- 203 бърква при стайна температура. Добавя се триетиламин (1 ml) и след него се накапва трет.-бутилизоцианат (0.812 ml). Суспензията постепенно преминава в разтвор и разбъркването продължава 4 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава жълто твърдо вещество (2.268 д). Този продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране с ф> етилацетат/хексан (3:7), Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество, добив 2176 д, т.т. 157-158°С.
1Н’ЯМР (CDCI3): 51.33(9Н, в), 4.72 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк
s) , 5.10 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.62 (1Н, t), 8.15 (1Н, dd), 8.35 (1Н,
t) .
Пример 59: Получаване на съединение 282
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-циано)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 26 за получаване на междинно съединение) (1.62 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (15 ml), триетиламин (1.02 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.84 ml). Суровият продукт (2.3 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7). Съединението се получава във вид на твърдо вещество, добив 2.20 д, т.т. 149-151°С.
’Н ЯМР (CDCI3): 81.33 (9Н, S), 4.68 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк
S), 5.0ο (1Н, d), 6.20 (1Н, S), 7.58 (2Н, т), 7.80 (1Н,т), 7.88 (1Н,
s).
-205 »ч нататък чрез прекристализация от етилацетат/хексан, за да-се получат бели кристали, добив 1,338 д, т.т. 74-75’С.
Ή ЯМР (CDCI3): δΐ.34 (9Н, S), 4.68 (1Н, d), 4.86 (1Н, широк S), 5.03 (1Н, d), 5.92 (1Н. «), 6.21 (1Н, в), 7.15 (1Н, т), 7.46 (ЗН, т).
Пример 62: Получаване на съединение 307 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-амино)фенил-4-тиазолидинон ф 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро)фенил-4-тиазолидинон (получен, както е описано в пример 58) (1.424 д) се разтваря в етилацетат (25 ml) и се въвежда 5% паладий върху въглен (0.25 д). Реакционната смес се разбърква интензивно под водородна атмосфера в продължение на една нощ, след което катализаторът се отделя чрез филтруване през „Calite. Разтворителят се отделя при понижено налягане, остатъкът се разтваря отново в етилацетат (25 ml) и се въвежда пресен катализатор, 5% паладий върху въглен (0.25 д). Хидрогенирането продължава 72 часа и катализаторът се отделя отново чрез филтруване през.·„Calite. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава твърдо вещество (1.156 о). Последното се прекристализира от етилацетат/хексан и се получава съединението от заглавието под формата на твърдо вещество, добив 0.488 д, т.т. 134-136?С.
’Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 3.80 (2Н, широк з), 4.83 (Ж, ύ}, 4.85-5.0 (2Н, т), 6.20 (1Н, s), 6.60 (tH, dd), 6.75 (1Н, dd), 6.9
ПН, t), 7.18 <1Н, t).
- 204 t
Пример 60: Получаване на съединени® 265
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон '
5-хидрокси-3-(3-флуор)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 27 за получаване на междинно съединение) (0.42 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (4 ml), триетиламин (0.247 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.225 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.56 д, т.т. 112-114°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 4.66 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s), 5.02 (1Н, dd), 6.20 (1Н, широк s), 6.99 (1Н, td), 7.22-7.45 (ЗН, т). λ
Пример 61: Получаване на съединение 301
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(1,1)2,2-тетрафлуоретокс и)) фенил-4-f мазоли-динон
5-хидрокси-3’(3-(1,1,2,2-1 гетрафлуоретокси)ф®нил .4 •тиазолидинон (получен съгласно пример 28 за получаване на междинно съединение) (1.9 д) се превръща в съединението от заг/чавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.85 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.70 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението (2.063 д) се получава във вид на бяло твърдо вещество, което се пречиства по-
Пример 63: Получаване на съединение 316 5-трет.-бутилкабрабоилокси-3-(3-метил)фенил-4-тиазолидинон
5-хидроксиЗ-(3-лйУил)фенил^4-тиазолидинон (получен, както е описано в пример 29 за получаване на междинно съединение) (0.300 д) се разтваря в сух дихлорметан (5 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Прибавят се, първоначално, триетиламин (0.220 ml) и след това, на капки, трет.-бутилизоцианат (0.180 ml). Сместа се разбърква при стайна температура приблизително 72 часа и се разрежда с дихлорметан. Следва последователно промиване с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава суров продукт (0.401 д). Този продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7), при което се получава бяло полутвърдо вещество (0.357 д), което се прекристализира от етилацетат/хексан. Полученото съединение е във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.300 д, т.т. 141-142°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, s), 2.38 (ЗН, в), 4.66 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 4.97 (1Н, d), 6.21 (TH, s), 7.11 (1Н, d), 7.20-7.36 (ЗН, m).
Пример 64: Получаване на съединение 318
5-трет.- бутилкарбамоилокси-3-(3-Н,Н-(бисм0таноулфон ил) амино)фенил-4-тиазолидинон трет.*бутилкарбамоилокси-3-(3-амино)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 62 по-горе) (0.3447 д) се разтваря в дихлорметан (5 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Прибавят се триетиламин (0194 ml) и метан- 207 сулфонилхлорид (0.095 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 72 часа. Прибавят се допълнителни количества триетиламин (0.194 ml) и метансулфонилхлорид (0.095 ml) и след 1 час-реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява, като се получава жълто твърдо вещество (0.464 д). Последното се хроι :
матографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (2.3), при което се получава съединението от заглавието, добив (0.236 д).
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, S), 3.44 (6Н, в), 4.72 (1Н, d), 4.86 (1Н, широк в), 5.06 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.28 (1Н, m), 7.53 (2Н, m), 7.77 (1Н, s).
MS: m/s 465 (М+)
Пример 65: Получаване на съединение 321
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-метокси)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метокси)фемил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 30 за получаване на междинно съединение) (0.350 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура» подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (5 ml), триетиламин (0.26 ml) и трет.бутилизоцианат (0.195 ml). Суровият продукт (0:45 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (3:7), при което се получава пяна (0.389 д), която,'.също, се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране,с метанол/дихлорметан (0.5:99.5). Съедине- 208 нието се получава във вид на хигроскопично бяло твърдо вещество, добив 0.227 д.
1Н ЯМР (CDCI$): 61.33 (9Н, з), 3.82 (ЗН, s), 4.67 (1Н, d), 4.85-4.95 (1Н, широк s), 4.99 (1Н, d), 6.21 (1Н, з), 6.84 (1Н, dd), 7.00 (1Н, dd), 7.12 (1Н, t), 7.34 (1 Η, 1).
MS: m/e 324 (М+)
Пример 66: Получаване на съединение 326 • П ... ' .... . . ' : ' : , I. .
5-трет.-бутилкарбамеилокси-3-(3-метоксикарбонил)фениА-
4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метоксикарбонил)фенмл-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 31 за получаване на междинно съединение) (1.62 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (35 ml), триетиламин (1.37 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.12 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, доби$ 2.881 д, т.т. 123-125°С.
’Н ЯМР (C.DCI3): 61.33 (9Н, S), 3.93 (ЗН, з), 4.70 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк з), 5.07 (1H,d), 6.22 (1Н, а), 7.52 (1Н, t), 7.83 (1Н. dd), 7.97 (1Н, dd), 8.06 (1Н, т).
Пример 67: Получаване на съединение 328
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-бром)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 32 за получаване на междинно съединение) (0.964 д) се превръща в съединението от заглавното като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се
-209използват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.48 mt) и трет.бутилизоцианат (0.39 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4), като се получава твърд остатък (1.07 д), който понататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан Съединението се получава във вид на бяло прахообразно твърдо вещество, добив 0.83 д, т.т. 153-155°С.
Ή ЯМР (С0С13): 51.33 (9Н, s), 4.64 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк
s), 5.00 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.69 (1H, t).
Пример 68: Получаване на съединение 331 5трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-йод)феиил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 33 за получаване на междинно съединение) (1.68 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (15 ml), триетиламин (0.73 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.59 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върку силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4). Съединението се получава във вид на твърдо вещество, добив 1.20 д, т.т. 161-162°С.
1Н ЯМР (СОС13): 51.33 (9Н, s), 4.62 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк s), 4.98 (1Н, d), 6.T9 (1Н, s), 7.16 (1Н, t), 7.49 (1Н, dd), 7.63 (1Н, d), 7.84 (1Н, т).
Пример 69: Получаване на съединение 336
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон
-2105-хидрокси-3-(3-фенокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 34 за получаване на междинно съединение) (0.255 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (5 ml), триетиламин (0.136 ml) и трет.бутилизоцианат (0.111 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4), при което се получава лепкаво оранжево твърдо вещество. Последното се прекристализира от етилацетат/хексан, за да се получи съединението във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.195 д, т.т. 131-132°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, в), 4.63 (1Н, <), 4.30-4 95 (1Н, широк s), 4.98 (1Н, d), 6.20 (1Н, s), 6.92 (1Н, dd), 7.00-7.42 (8Н, т).
I.
I.
Пример 70: Получаване на съединение 337
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 17 за получаване на междинно съединение) (0.095 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (2 ml), < триетиламин (0.068 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.056 ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилаце^ат/хексан (1:4). Съединението от заглавието се пречиства до.1 ; пълнително чрез прекристализация от етилацетат/хексан (х2), добив 0.065 д, т.т. 146-148°С.(но все още съдържа 9% ди-трет.бутилкарбамид).
Ή ЯМР (CDCI,): 61.33 (9Н, S), 4.67 (1Н, d), 4.88 (1Н. широк s), 5.01 (1Н, d), 6.22 (1Н, s), 7.28 (1Н, т), 7.45 (4iH, m).
- 211
MS: m/e 294 (M+)
Пример 71: Получаване на съединение 339
5-трет.-бутилкайбамоиАокси-3-(3-(Н-ацетил)амино>фенил. '? : ' 7
4-тиазолидинон
5-трет.бутилкарбамоилокси-3-(3-амино)фениА-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 62) (0.350 д) се разтваря в сух дихлорметан (5 ml) и се обработва със сух триетиламин (0.198 ml) под азот. Прибавя се внимателно ацетилхлорид (0.089 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 72 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива последователно с 2М солна киселина, наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава белезникаво твърдо вещество (0.349 д). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (7:3), при което се получава твърдо вещество (0.261 д). Последното се прекристализира от етилацетат/хексан, за да се получи съединението от заглавието във зид на бяло твърдо вещество, добив 0.176 д, т.т.1вО-162°С.
Ή ЯМР (CDCI,): δ(.33 (9Н, s), 2.08( ЗН, S), 4.62 (TH, d). 4.78 (1Н, широк s), 4.97 (1Н, d), 5.05 (1Н, широк в), 6.22 (1Н, s), 7.11 (1Н, т), 7.30 (2Н, т), 7,75 (1Н, широк S), 7.98 (1Н, широк S).
Пример 72: Получаване на съединение 340
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метансулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 35 за получаване на междинно съединение) (0.67 д) се превръща в съединението от заглавието
- 212 като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (17 ml), триетиламин (0.38 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.31 ml). Суровият продукт (0.917 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:1). Съединението се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.845 д.
1Н ЯМР (CDCI3): §1.33 (9Н, s), 3.08 (ЗН, в), 4;72 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s), 5.09 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.66 (1Н, t), 7.88 (2Н, m), 8.04 (1Н, m).
MS: m/e 372 (Μ*)
Пример 73: Получаване на съединение 341
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3,4,5-трихлор)фенил-4-тиазолидиион (получен съгласно пример 36 за получаване на междинно съединение) (1.2 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.6 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.48 ml). Суровият продукт (1.57 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (15:85 до 20:80), като се получава оранжево твърдо вещество (1.35 д).Последното по-нататък се Пречиства г
чрез прекристализация от етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на светлорозово твърдо вещество, т.т. 163-165°С.
Ή ЯМР (CDC13): 51.34 (9Н, S), 4.62 (1Н, d), 4.85 (1Н, широк
S), 4.99 (1Н, d), 6.16 (1Н, S), 7.64 (2Н, S).
- 213 Пример 74: Получаване на съединение 342 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-метилтио)фенил-4-тиазелидинен
5-хидрокси-3-(3-метилтио)фенил-4-тиаМолидинон (получен съгласно пример 37 за получаване на междинно съединение) (0.578 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (20 ml), триетиламин (0.37 ml) и трет.бутилизоцианат (0.30 ml). Суровият продукт (0.765 д) се хроматографира върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:3), но този продукт все още съдържа онечиствания, поради което пробата се хроматографира отново при елуиране с етилацетат/хексан (18:88) до жълто/бяло твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат/хексан. Съединението от заглавието се получава във вид на бели игли, добив 0.32 д, т.т. 144.2146.2°С.
Ή ЯМР (СОС13): 81.33 (9Н, s), 2.S0 (ЗН, 8), 4.65 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк s), 5.00 (1Н, d), 6.21 (1Н, S), 7.15-7.42 (4Н, т).
Пример 75: Получаване на съединени· 344 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3(3—т рифлуорметакоиМмнил-
4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-трифлуорметокси)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 38 за получаване на междинно съединение) (2.698 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (70 ml), триетиламин (1.48 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.21 ml). Суровият продукт (3.483 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (20:80), като се получава бледожълто твърдо
-214вещество, което по-нататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.26 д, т.т. 103-105°С.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 4.68 (1Н, d), 4.87 (1Н, широк s), 5.03 (1Н, d), 6.21 (1Н, s), 7.15 (1Н, т), 7.47 (ЗН, т).
Пример 76: Получаване на съединение 346
5-трет.-бутилкарбамоилоксм-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-метокси-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 39 за получаване на междинно съединение) (2.49 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (26 ml), триетиламин (1.25 ml) и трет.-бутилизоцианат (1.02 ml). Суровият продукт (3.521 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4 до 3:7), като се получава бяло твърдо вещество, което по-нататък се пречиства чрез пре1 кристализация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 2.673 д, т.т. 111-112°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, 8), 3.87 (ЗН, В), 4.69 (1Н, d), 4.89 (1Н, широк s), 5.04 (1Н, d), 6.21 (1Н, 8), 7.05 (1Н, s), 7.29 (1Н, s),
7.38 (1Н, в).
Пример 77: Получаване на съединение 348
5трет.бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро-5-трифлуормет и л) фе н ил -4 -т иа зол и динон
-2155-хидрокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 40 за получаване на междинно съединение) (1.11 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (30 ml), триетиламин (0.53 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.43 ml). Суровият продукт (1.43 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с t
етилацетат/хексан (1:3), като се получава жълто/оранжево твърдо вещество (1.17 д), което по-нататък се пречиства чрез прекристализация от етилацетат/хексан Съединението от заглавието се получава във вид на бледожълто твърдо вещество, добив 0.437 д.
’Н ЯМР (CDCIg): 51.33 (9Н, в), 4.7« (1Н, 0), 4.87 (Ш, широк S), 5.16 (1Н, 0), 6.20 (1Н, S), 8.31 (1Н, В), 8.38 (1Н, 8), 8.81 (1Н,
MS: m/e 408 (М+ + Н)
Пример 78: Получаване на съединение 350 5-трет.-бутил-3-(3-трифлуорметансулфонил)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-трифлуорметилсулфонил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 41 за получаване на междинно съединение) (0.46 д) се превръща в съединението от заглавието като се следва процедура, подобна на тази, описана в пример 58 и се използват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.21 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.17 ml). Суровият продукт (0.65 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (35:65). Съединението от заглавието ое получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.47
- 216Ή ЯМР (CDCIs): 51.33 (9H, s), 4.73 (1H, d), 4.88 (1H, широк s), 5.12 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.76 (1H, t), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.18 (1H,d).
MS: 427 (M+ + H)
Пример 79: Получаване на съединения 359 и 360 (+)-5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуотиетиА)фенил-4-тиазолидинон и (-)-5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон
Рацемично съединение 26 (получено, както е описано в пример 7) се разделя върху колона на Pirkle с ковалентно свързан D-фенилглицин, елуиране със смес от хексан/тетрахидрофуран/ацетонитрил (90:10:0.26). Размерите на колоната са 25 sm (дължина) х 0.8 sm (диаметър) и съединението се разделя в количества, приблизително 0.4-0.5 mg за ход (общо 75 хода). По този метод, съединение 359, (4-)-5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон, се получава във вид на бяло твърдо вещество, добив 14. mg, [oclD 29= + 118° (с *= 0.14 g/100ml; толуен), следвано от съединение 360, (-)-б-трет.-бутилкарбамоилокси-З-(Зтрифлуорметил)фе-нил-4-тиазолидинон, също във вид на бяло твърдо вещество, добив 11.8 mg, [a]D 29=-71° (с = 0.12 g/100.ml; толуен).
Пример 80: Получаване на съединение 361
3-трет.-бутилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон
Разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение)' (0.220 д) в дихлорметан (2 ml) се обра-217ботва, при разбъркваме, с трет.-бутилизоцианат (0.063, д), следвано от триетиламин (0.084 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.060 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.35 (9Н, s), 2.13 (1Н, т), 2.73 (1Н, т), 3.80-3.89 (2Н, т), 4.94 (1Н, широк s), 5.38 (1Н, t), 7.38-7.53 (2Н, ♦ т), 7.89-7.95 (2Н, т).
ί
Пример 81: Получаване на съединение 369
3-изо-пропилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон
Като се работи аналогично на метода, описан в пример 80, но се използват 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение) (0.085 д), изо-пропилизоцианат (0.030 д), триетиламин (0.01 ml) и дихлорметан (1 ml) и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на бели кристали, добив 0.095 д, т.т.114-117°С.
’Н ЯМР (CDCI3): δ1.19 (ЗН, d), 1.20 (2Н, d), 2.18 (TH, m), 2.78 (1Н, m), 3.77-3.93 (ЗН, m), 4.79 (1Н, широк d), 5.41 (TH, t), 7.40-
7.53 (2H, m), 7.88-7.96 (2H, m).
Пример 82; Получаване на съединение 383
1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-изо-пропил- к а ρ б а м о ил о к с и - 2 - п и рол и д и н о н
- 218 Разтвор на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3хидрокси-2-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.560 д) в хлороформ (5 ml) се обработва С'триетиламин (0.25 ml) и след това с изо-пропилизоцианат (0.150 д), при разбъркване. Бистрият разтвор се разбърква при стайна температура 24 часа, след което се охлажда бързо с вода и се подкиселява с 2М солна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се с 2М солна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава бяло твърдо вещество. Последното се прекристализира от хлороформ/хексан, като се получава съединението от заглавието като безцветни игли, добив 0.507 д, т.т. 133-136°С.
1Н ЯМР (СРС1з); 51.18 (6Н, d), 2.26 (1Н, т), 2.79 (1Н, т), 3.68 (1Н, т), 3.75-3.92 (2Н, гп), 4.81 (1Н, широк d), 5.45 (1Н, dt),
7.39 (1Н, d), 7.59 (1Н, s).
Пример 83: Получаване на съединение 390
1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-трет.-бутилкарбамоилокси-2-пиролидинон
Като се работи аналогично на пример 82, но се използват 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-хидрокси-2-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.500 д), трет.-бутилизоцианат (0.174 д), триетиламин (0.25 ml) и хлороформ (5 ml) и суровият продукт се прекристализира от хлороформ/хексан, се получава съединението от заглавието във вид на безцветни кристали, добив 0.355 д, т.т. 134-137°С.
-219’Н ЯМР (CDCI3): 51.31 (9Н, s), 2.28 (1Н, т), 2.79 (1Н, т), 3.59-3.82 (2Н, т), 4.92 (1Н, широк s), 5.40 (1Н, т), 7.39 (1Н, d), 7.58 (1Н, 8).
Пример 84: Получаване на съединение 404
3-(М,1Ч-диметиламино)карбамоилекси-1-(3*трифлуофметил)фенил-2-пиролидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон ( получен съгласно пример 42 за получаване на междинно съединение) (0.175 д) в пиридин (1 ml) се прибавя, при разбъркване, диметилкарбамоилхлорид (0.084 д). Сместа се ; г разбърква при стайна температура 24 часа, след което се добавя 2М солна киселина.Емулсията се екстрахира с хлороформ, а екстрактът се промива с луга, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като остава смола. Последната се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, при което се получава съединението от заглавието във вид на смола, добив 0.178 д.
Ή ЯМР (CDCI,): 82.18 (1Н, т), 2.72 (1Н. т), 2.95 (ЗН, s), 2.97 (ЗН, s), 3.77-3.92 (2Н„ т), 5.43 (1Н, 1), 7.39-7.53 (2Н, т), 7.88-7.98 (2Н, т).
Пример 85: Полчаване на съединение 409
-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенил-3-(И,Н-диметиламино^карбамоилокси^-пиролидинон
Към разтвор на 1-(2-хлор-6-флуор-4-трифлуорметил)фенилЗ-хидрокси-З-пиролидинон (получен съгласно пример 43 за получаване на междинно съединение) (0.400 д) в пиридин (2 ml) се добавя, при разбъркване, натриев хидрид (0.71 g от 50%-тна
-220емулсия в масло), следвано от добавяне на диметилкарбамоилхлорид (0.159 д). Сместа се разбърква при стайна температура 5 часа, след което се добавя 2М солна киселина. Емулсията се екстрахира с диетилетер (х2) и събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат й се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, се получава съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, добив 0.104 д, т.т. ф 121-122°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 62.30 (1Н, т), 2.75 (1Н, т), 2.93 (ЗН, т), 2.35 (ЗН, т), 3.58-3.85 (2Н, т), 5.44 (1Н, т), 7.38 (1Н, d), 7.58 (1Н.8).
Пример 86: Получаване на съединение 421 1-(3-трифдуорметил)фенил-3-(М-(1,1-диметил)-2-бутинил)карбамоилокси-2-пиролидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиролидинон (получен съгласно пример 42 за получаване на • междинно съединение) (0.090 д) и хинолин (0.050 д) в толуен (2 ml) се добавя, при разбъркване, разтвор на фосген в толуен (0.65 ml от 12.5% тегл/об. разтвор) и получената суспензия се разбърква при стайна температура 2 часа. Сместа се филтрува и филтратът се обработва с триетиламин (0.06 ml) и след това с хидрохлорид на 1-амино-1,1-диметил-2-бутин (0.041 д). Сместа се разбърква 24 часа и се добавя 2М солна киселина, а органичната фаза се отделя. Водният слой се екстрахира, допълнително, с диетилетер и събраните органични фази се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като остава смола. След пречистване . . < . .......» ./ .
-221чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси хлороформ/метанол, се получава съединението от заглавието, добив 0.004 д.
1Н ЯМР (CDCI3): δΐ.62 (6Н, s), 1.79 (ЗН, 8), 2.15 (1Н, т), 3.76 (1Н, т), 3.80-3.91 (2Н,.<т), 5.19 (1Н, широк s), 5.39 (1Н, t), 7.38-
7.54 (2Н, т), 7.85-7.95 (2Н, т).
Пример 87: Получаване на съединение 448 дихидро-2-трет.-бутилкарбамоилокси-4-(3-трифлуорме9 тил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он
Към разтвор на дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-оксазин-3(2Н)-он (получен съгласно пример 44 за получаване на междинно съединение) (0.140 д) в дихлорметан (2 ml) се прибавя, при разбъркване, трет.-бутилизоцианат (0.054 д) и след това триетиламин (0.08 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се изпарява при понижено налягане.
Съединението От заглавието се получава след прекристализация от етилацетат/хексан, във вид на бяло твърдо вещество, добие 0.091 а. т.т. 160-18200.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, S), 3.59 (1Н, т), 3.96-4.18 (2Н,
т), 4.35 (1Н, т), 4.87 (1Н, широк S), 6.18 (1Н, s), 7.52-7.80 (ЗН, т), 7.65 (1Н, т).
MS: т/е 360 (М+)
Пример 88: Получаване на съединение 508 дихидро-2-трет.-бутилкарбамоилокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4-тиазин-3(2Н)-он
Дихидро-2-хидрокси-4-(3-трифлуорметил)фенил-4Н-1,4тиазин-3(2Н)-он (получен съгласно пример 45 за получаване на междинно съединение) (0.66 д)се превръща в съединението от
- 222 заглавието, като се работи аналогично на пример 58, но се използват дихлорметан (10 ml), триетиламин (0.33 ml) и трет.бутилизоцианат (0.27 ml). Суровият продукт (0.877 д) се прекристализира от етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието във вид на бели игли, добив 0.562 д, т.т. 113-114°С.
Ή ЯМР (CDCI3): έΐ.34 (ЯН, s), 3.11 (2Н, т), 4.03 (1Н, т). 4.27 (1Н, т), 4.83 (1Н, широк S), 6.23 (1Н, s), 5.S3 (4Н, т).
Ο Пример 89: Получаване на съединение 581
3-трет.-бутилкарбамоилокси-1-(3-трифлуор|*етил)фенил-2имидазолидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2имидазолидинон (получен съгласно пример 46 за получаване на междинно съединение) (0.049 д) в дихлорметан (5 ml) се добавя, при разбъркване, триетиламин (0.03 ml) и след това трет.-бутилизоцианат (0.020 д). Разтворът се разбърква 30 минути, след което се промива с 2М солна киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава ® съединението от заглавието^ добив 0.060 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.37 (9Н, е), 3.78-3.85 (2Н, т), 3.87-3.94 (2Н, т), 5.10 (широк s), 7.38 (1Н, d), 7.49 (1Н, t), 7.79 (1Н, е), 7.84 (1Н, d).
Пример 90: Получаване на съединение 667 тетрахидро-3-трет.-бутилкарбам0илокси-1-(3-трифлуормети/\)фенил-2(1Н)-пиримидинон
Следва се процедурата, описана в пример 89, но се използват тетрахидро-3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил2(1Н)’Пиримидинон (получен съгласно пример 47 за получаване
- 223 1 на междинно съединение) (0.075д), трет.-бутилизоцианат (0.029 д), триетиламин (0.039 ml) и дихлорметан (б ml). Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси Етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието, добив 0.053 д, т.т. 156-158°С.
1Н ЯМР (CDCI3): δί.34 (9Н, s), 2.25-2.36 (2Н, т), 3.72-8.8Г (4.Н, т), 4.95 (1Н, широк s), 7.38-7.56 (4Н, т).
а
Пример 91: Получаване на съединение 700
3-трет.-бутилкарбамоилокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиперидинон
Към разтвор на 3-хидрокси-1-(3-трифлуорметил)фенил-2пиперидинон (получен съгласно пример 48 за получаване на междинно съединение) (0.247 g от 2:1 смес на 3-хидрокси-1-(3трифлуорметил)фенил-2-пиперидин0н И 1-(3-трифлуорметил)фенил-2-пиперидинон) в дихлорметан (10 ml) се прибавят, при разбъркване, * трет.-бутилизоцианат (0.094 д) и триетиламин (0.13 mi). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа, след което Се охлажда и се оставя да »
престои 16 часа. Разтворът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на прозрачна смола, добив 0.124 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 81.32 (9Н, s), 1.98-2.14 (ЗН, т), 2.33 (1Н, т), 3.65 (1Н, т), 3.75 (1Н, т), 4.85 (1Н, широк 8), 5.29 (1Н. т), 7.45-7.55 (4Н, т).
Пример 92: Получаване на съединени· 796
-224дихидро-6-трет.-бутилкарбамоилокси-3-метил-4-(3,S-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он
Разтвор на дихидро-6-хидрокси-3-метил-4-(3,5-бис(трифлуорметил))фенил-2Н-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он (получен съгласно пример 49 за получаване на междинно съединение) (0 037 д) в дихлорметан (1 ml) се обработва последователно, при разбъркване, с 1риетиламин (0.013 ml) и трет.-бутилизоцианат (0.011 ml). Разтворът се оставя да престои 18 часа, след което се изпарява при понижено налягане и се разтваря в ф етилацетат (5 ml). Разтворът се промива с 2М солна киселина (2x10 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2x10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието във вид на бледожълта смола, добив 0.042 д.
1Н ЯМР (de DMSO, 120*С): 51.37 (9Н, 8), 3.38 (ЗН, 8), 4.61 (1Н, d), 4.82 (1Н, d), 6.18.(1Н, в). 7.03 (1Н, широк в), 7.37-7.41 (2Н, s), 7.48-7.51 (1Н, s).
MS: m/e 469 (М+)
Ф Пример 93: Получаване на съединение 813 дихидро-4-трет.-бутилкарбамоилокси-2-(3-трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он
Към разтвор на дихидро-4-хидрокси-2-(3трифлуорметил)фенил-2Н-1,2-оксазин-3(4Н)-он (получен съгласно пример 50 за получаване на междинно съединение) (0.26
д) б дихлорметан (5 ml) се прибавят последователно, при разбъркване, разтвори на трет.-бутилизоцианат (0.099 g в 1 ml) « на триетиламин (0.101 g в 1 ml) в дихлорметан. През нощта протича частична реакция. Сместа се оставя да престои 5 дни, като се добавят допълнителни аналогични количества от трет.-
бутилизоцианат и от триетиламина през интервали от 1 ден. Сместа се изпарява при понижено налягане, разрежда се с вода и етилацетат и се екстрахира неколокократно с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с луга, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и М,М‘-ди-трет.-бутилкарбамид се утаява с хексан и се отфилтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и процедурата по утаяването се повтаря още два пъти, докато изчезне карбамидът, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върку силикагел, елуиране с етилацетат/хексан (1:4), при което се получава съединението от заглавието въз вид на смола, която кристализира при престояване, добив 0.147 д, т.т. 83-84°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 61.38 (9Н, s), 2.16 (1Н, т), 4.28 (1Н, т), 5.00 (1Н, s), 5.68 (1Н, dd), 7.46 (2Н, d + t), 7.98 (2Н, s + d).
MS: т/е 360 (М+)
Пример 94: Получаване на съединение 353
5- трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(1-етокси8Ннил))фенил-4тиазолидинон
6- трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-йод)фенил-4-тиазолидинон (получен както е описано в пример 68) (0.19 д) се разтваря в сух диметилформамид (10 ml) и се разбърква при стайна температура под азот. Към този разтвор се прибавят последователно аетоксивинил-три-н.-бутилстанан (0.163 д) и бис(трифенилфосфин)паладиев (II) хлорид (0.125 д). Реакционната смес се нагрява на маслена баня (температура на банята 130°С) в продължение на 4 часа. Маслената баня се отстранява и реакционнта смес се оставя да престои при стайна темпе-
- 226ратура една нощ. След това, сместа се излива в 1М воден разтвор на калиев флуорид (50 ml) и се разрежда с диетилетер (30 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа и утаените твърди вещества се отделят чрез филтруване през „Celite“. Органичният слой се отделя, а водната фаза· се екстрахира с допълнително количество диетилетер (х2). Събраните органични слоеве се промиват с вода (х2), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено налягане, като се получава суров продукт (0.28 д). Последният се хроматографира върху силикагел (внимание: продуктът е твърде нестабилен при продължително експониране върху сидикагел), елуиране със Омеси етилацетат/хексан (1:4 до 3:7), при което се получава съединенйето от заглавието (0.042 д).
'Н ЯМР (СОС13): 51.33 (9Н, в), 1.41 (ЗН, 1), 3.92 (2Н, <), 4.24 (1Н, d), 4.67 (2Н, т), 4.90 (1Н, широк в), 5.01 (1Н, d), 6.22 (1Н, в),
7.40 (2Н, т), 7.56 (1Н, т), 7.69 (1Н, т).
• в
Пример 95: Получаване на съединение 156 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-ацетил)фенил-4-тиазолидинон
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(1-етоксивинмл))ф8нил-4тиазолидинон (получен, както е описано в пример 94) (8.040 д) се разтваря в ацетон (2 ml) и се разбърква при стайна температура. Прибавя се 2М солна киселина (0.1 ml) и сместа се разбърква 30 минути. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и воден . . < ' ' ' 74 .
разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с допълнителни порции етилацетат (х2). Събраните етилацетатни слоеве се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват при понижено наляI ·
-227>
гане, като остава остатък (0.039 д). Този остатък се хроматографира върху силикагел, като се използват етилацетат/хексан (3:7) за елуиране и се получава съединението от заглавието, добив (0.020 д).
1Н ЯМР (CDCI3): 51.33 (9Н, s), 2.62 (ЗН, s), 4.72 (1Н, d), 4.90 (1Н, широк в), 5.07 (1Н, d), 6.22 (1Н, в), 7.54 (1Н, t), 7.80 (1Н, d), 8.03 (1Н, s).
MS: т/е 336 (М+)
Пример 96: Получаване на съединение 354 5-(И-1-адамантил)карбамоилокси-3-(3-трифАуорметил)фенил-4-тиазолидинон '
Работи се аналогично на пример 10, но се използват 5-хидί рокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съг<1 ласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.100
д), 1-адамантилизоцианат (0.067 д), триетиламин (0.053 ml) и хлороформ (10 ml). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, като се получава съединението от загла” вието, добив 0.121 д.
Ή ЯМР (CDCI3): 51.68 (6Н, широк), 1.94 (6Н, широк), 2.05 (ЗН, широк), 4.71 (1Н, d), 4.78 (1Н, широк в), 5.06 (1Н, dd),.6.19 (1Н, d), 7.55-7.61 (2Н, т), 7.71-7.79 (2Н, т).
MS: т/е 440 (М+)
Пример 97: Получаване на съединение 319
5-(М-(1-етинил)циклохексил)карбамоилокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазол|||динон
Работи се аналогично на пример 38, но се използват фосген в толуен (1.^3М; 0.93 ml), 1-етинилциклохексиламин
-m(0.200 g), диетилетер (2 ml), натриев хидроксид (0.144 g) във вода (3 ml), и след това 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-
4-тиазолидинрн (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.156 д) и триетиламин (0.278 ml). Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране със смеси етилацетат/хексан, като се получава съединението от заглавието, добив 0.181 д.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.55-1.79 (7Н, т), 2.03-2.17 (2Н, т), 2.42 ® (1Н, s), 4.69 (1Н, d), 5.04 (1Н, широк 8), 5.07 (1Н, dd), 6.23 (1Н,
d), 7.52-7.60 (2Н, т), 7.70-7.80 (2Н, т).
MS: т/е 412 (М+)
Пример 98: Получаване на съединение 355
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-(Ь1,М-ди6ензил)сулф<ж- .( амидо)фенил-4-тиазолидинон
5-хидрокси-3-(3-(М,|Ч-дибензил)сулфонамиде)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 51 за получаване на междинно съединение) (0.823 д) се превръща в съединението от заглавието като се работи аналогично на пример 58 и се използват дихлорметан (25 ml), триетиламин (0.265 ml) и трет.бутилизоцианат (0.217 ml). Суровият продукт (0.95 д) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране етилацетат/хексан (3:7), като се получава съединението от заглавието (0.745 д) във вид на бяла крехка пяна.
1Н ЯМР (CDCI3): 51.34 (9Н, s), 4.36 (4Н, s), 4.59 (1Н, d), 4.89 (12Н, широк s), 4.97 (1Н, d), 6.21 (1Н, б), 7.09 (4Н, т), 7.22 (6Н, т), 7.55 (1Н, t), 7.72 (1Н, d), 7.81 (2Н, т).
Пример 99: Получаване на съединение 356
- 229 5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-нитро-5-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 77) (0.792 д) се разтваря в Етилацетат (20 ml) и се прибавя 10% паладий върху въглен (0.2 д). Реакционната смес ое разбърква под водородна атмосфера в продължение на 5 часа (продължително обработване при тези условия води до получаване на амин, виж пример 100). Катализаторът се отстранява чрез филтруване с „Celite, като филтърът се промива с етилацетат. Разтворителят се отделя при понижено налягане, като се получава съединението от заглавието с почти количествен добив. Малка проба (0.108 д) се изважда и се хроматографира върху силикагел при елуиране с етилацетат/хексан (45:55). Получава се бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3): δ1.33 (9Н, в), 4.68 (1Н, d), 4.88 (1Н, широк
8), 6.20 (1Н, s), 6.96 (1Н, широк S), 7.14 (1Н, S), 7.22 (1Н, з), 7.42 (1Н, s).
FAB MS: 394 (ΜΗ*)
Пример 100: Получаване на съединение 357
Λ
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-амино-3-трифлуорметилфенил)-4-тиазблйдинон
5-трет.-бутилкарбамоилокси-3-(3-хидроксиламмно-5-трифлуорметилфенил)-4-тиазолидинон (получен както в пример 99) (0.68 д) се разтваря в етилацетат (20 ml) и се прибавя 10% паладий върху въглен (0.4 д). Реакционната смес се разбърква под водородна атмосфера 22 часа. ЯМР показва присъствие на изходно вещество и процедурата се повтаря (след отстраняване на катализатора върху „Celite“ и въвеждане на пресна »
партида) в продължение на 72 часа. Отново реакцията протича непълно и процедурата се повтаря в продължение на още 48
часа. Катализаторът се отделя върху „Celite“ и разтворителят се изпарява при понижено налягане, като се получава пяна (0.579 д), която съдържа приблизително 10% нереагирало изходно вещество заедно с други онечиствания. Полученото съединение има чистота приблизително 80%.
1Н ЯМР (СОСУ: интер алиа 81.33 (9Н, s), 4.00 (ЗН, широк s), 4.64 (1Н, d), 4.91 (1Н, широк в), 4.99 (1Н, d), 6.20 (1Н, в), 6.79 (1Н, s), 6.69 (1Н, В), 7.12 (1Н, в).
Пример 101: Получаване на съединение 306
5-циклохексилтиокарбамоилокси-3-(3-т нил-4-тиазолидинон
Към разтвор на 5-хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение) (0.50 д) в дихлорметан (10 ml) се и ΗΊ прибавят на капки, при разбъркване, циклохексилиз0т|йоцианат (0.28 ml) и триетиламин (0.28 ml). Разтворът се разбърква 24 часа, след което се добавят отново циклохексилизотиоцианат (0.28 ml) и трйетиламий (0.28 ml). След 72 часа разтворителят се отделя при понижено налягане и останалата смес се разделя чрез хроматографиране върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, следвано от прекристализация от етер/хексан, при което се получава съединението от заглавието във вид на много бледорозови кристали, добив 0.14 д, т.т. 132-132.5°С.
1Н ЯМР показва 5:1 съотношение на конформационни изомери.
1Н ЯМР (CDCI3): (главна конформационна форма) δ: 1.102.20 (10Н, m), 3.96-4.10 (1Н, m), 4.71 (1Н, d), 4.98 (1Н, d), 6.42 (1Н, широк), 6.70 (1Н, d), 7.55-7.62 (2Н, m), 7.74-7.82 (2Н, m);
(второстепенна конформационна форма) δ 1.10-2.20 (10Н, m),
I
- 231 3.81-3.71 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.06 (1H, d), 6.68 (1H, широк), 6.77 (1H, d), 7.55-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
Пример 102: Получаване на съединение 358
5-изо-пропилтиокарбамоилокси-3-(3-трифлуорметмл)фенил-
4-тиазолидинон -·
Работи се аналогично на пример 101, но се използват 5хидрокси-3-(3-трифлуорметил)фенил-4-тиазолидинон (получен съгласно пример 2 за получаване на междинно съединение), изо-пропилизотиоцианат и триетиламин, при което се получава съединението от заглавието, т.т. 138-139*0.
1Н ЯМР показва 5:1 съотношение между конформационI ните изомери.
1Н ЯМР (CDCI3): (главна конформационна форма) δ: 1.27 (6Н, d), 4.36 (1Н, т), 4.71 (1Н, d), 4.98 (1Н, d), 6.38 (1Н, широк), 6.70 (1Н, d), 7.52-7.62 (2Н, т), 7.74-7.82 (2Н, т); (второстепенна конформационна форма) δ 1.21 (6Н, dd), 4.07 (1Н, m), 4.71 (1Н, d), 5.05 (1Н, d), 6.64 (1Н, широк), 6.76 (1Ή, d), 7.52-7.62 (2Н, т), 7.74-7.82 (2Н, т).
БИОЛОГИЧНИ ДАННИ
Хербицидната активност на съединенията е изследвана както следва: Всяко химическо съединение се формулира по един от двата начина. Съгласно първия начин съединението се разтваря в подходящо количество вода, което зависи от количеството на сместа разтворител/повърхностноактивно вещество (ПАВ), необходимо, за да се получи общ обем 5 sm3.
След това, към разтвора се добавя смес от разтворители, съ- 232 държаща 78.2 g/l Tween 20 и 21.8 g/l Span 80. Общият обем на разтвора се довежда до 1 I като се добавя метилциклохексанон.
Алтернативно, съединението се разтваря във вода до получаване на необходимата концентрация и се добавя 0.1% Tween
20. Tween 20 е търговска марка на повърхностноактивен агент, съдържащ кондензат на 20 моларни части етиленоксид със сорбитанлаурат. Span 80 е търговска марка на повърхностноактивен агент, съдържащ сорбитанмонолаурат. Ако съединението не се разтвори, обемът се доаежда до 5 sm3 с вода, добавят се стъклени перли и тази смес се разклаща, за да се предизвика разтваряне или суспендиране на съединението, след което перлите се отстраняват. Във всеки от случаите, сместа се разрежда до необходимия обем за пръскане. Ако пръскането се извършва поотделно, са необходими обеми от 25 sm3 и 30 sm3,съответно, за опитите след поникване. Ако пръскането се извършва едновременно, са необходими 45 sm3. Водната емулсия за пръскане съдържа 4% от първоначалната смес разтворител/ПАВ и необходимото количество от опитното съединение.
С така приготвените формулировки за пръскане се напръскват млади растения в саксии (опит със следпоникващо прилагане), като обемът на разтвора, с който се пръска, е еквивалентен на 1000 л/ха. Увреждането на растенията се
*.
преценява 13 дни след пръскането, чрез сравнение с нетретирани растения. Използва се скала от 0 до 9, в която 0 i
означава 0% увреждане, 1 означава от 1 до 5% увреждане, 2 означава от 6 до 15% увреждане, 3 е от 16 до 25% увреждане, 4 е 26-35% увреждане, 5 е 36-59% увреждане, 6 е 60-69% увреждане, 7 е 70-79% увреждане, 8 е 80-89% увреждане и 9 означава от 90 до 100% увреждане.
- 233
В опит, проведен за установяване на хербицидната активнрст преди поникване, семена на култури се засяват на дълбочина 2 sm и семена на плевели се засяват на дълбочина 1 sm в компост, след което компостът се напръсква със съставите при разходна норма 1000л/ха. 20 дни след пръскането, кълновете (младоците) в напръсканите пластмасови съдове се сравняват с кълновете в непръсканите контролни съдове и увреждането се преценява по споменатата скала от 0 до 9.
Резултатите от опитите са представени в таблица XVI, подолу.
- 234 ί
Съед. Разход- Приложение Опитни растения (виж табл. XVII)
1 СЕ 1 1 в • 0 t 0 СЧ в о
Ο Ш го о о СМ о о ©. 0 ю © ©
а а. 1 • • • 1 a 1 0 в « •
_ι 1 t t в • I 1 © 1 в в
S го о о СМ 0 СЧ О • 0 0 т*
> to го © & о см о го ® 0 т-
I <0 го © © © 0 ,О ГО Ю СЧ
1 АЕ о 0 1 0 • © в Τ- • ©
ос _| • • 1 в • 1 о ι ЧГ ·.
< 0 0 - 0 о сз Q о СЧ © о О
U< • 0 о τ- о о о СЧ см о о
н X в О о Ο о о о © го о
н < tn О 0 о О о о о чГ 1П -
Έ • о I т~ a о • © in 1 СЧ
о а. 1 1 1 1 a 1 ГО a • в
X ш • о о .0 о о 0 • · ЧГ см чГ
а. оо ♦ 0 о 0 о 0 0 « © см СМ
ос < 1 о 0 чг о СЧ 0 го 0 ’ 0 0
GA ю * о О о о о В чГ СЧ ©
< о го о о 0 ГО о о •W 0 0 00
2 1 1 < 1 « 1 • 0 • 1 1
< а. го о о о о о о 0 В г* в
I < 1— U) © о 0 0 О Ш о О © о
SO со © о о Ю 0 о © © п см
. 2 N 1П о О о О СЧ го ©. © ь.
2 ' 0 о о in го о о го 0 го « *-
GH о © о о го о 0 a ▼— 0 о
> <п го см о о о СЧ О 0 0 0 N
а '
®
< •
о X
S < X S и β Μ X X i преди ч ф < о X а * а е ® < о с ч « < о ж I с 1 е • < 0 -в I 3. с ч • < о
е е
а.
с
а « X Ο. . «I . чг ЧГ чг чг чг in чг
& ** ι X ( ©
z ю <о N. о ® 0
г* СЧ см ГО
>
X «α з s <
УЗ «
Η ♦
Ct « A Ο >(
- 235 -
30 03 V O O o 0 o T- O 0 CM o 0 o © o 0 © © o o © o
ο βτ 9 1 0 0 0 0 0 o 0 0 o o
j CD • • • © • - o 0 ν a ©
§ 0 ·©. 1 1 I ♦ • • 1 9 • •
SV O o 0 N. 0 0 o. 0 0 © ©
X ω o N. 0 0 :/p © 0 0 0 o
ш < I 0 1 • V 9 • 1 1 • •
СЕ -J • © CM1 CM CM o CM 0 © o. o
AM o © © V“ © T~ © © CM o © ό
u. < o - © 0 o © 0 o o o o o
H X o o 1 CM 1 0 o o o O o o
I< o CM 0 O 0 © o o CM O o ©
• o CM 0 b- o o o 0 o o
O 0. • I • 1 t • 1 a 1 1 0 o
X Ш o © - • o t 0 CM © CM • a
AR BP o © © © t . © a w 1 © 0 0 0 0 0 o • Cd
< 0 © Ш 0 0 o 0 © o 0 o 1 1
CA o p 0 N. 0 0 0 CM 0 0 0 o
Σ 1 • 0 O 0 0 © © 0 o 1 ©
< CL o o N· -M· 0 0 o CM o 0 ©
H © O o 0 o © CM CM 0 O O o ЧГ— o 0 0 © o * © ©
GMZM © : o XT o 0 o o O o 0 O
© © <M T- Cd CM o *·. CM T* o
X © © o a a
> CQ o o 0 0 0 0 0 0 0 © ©
0 0 0 0 0 0
Г- τ- 0 0 CM 0
0 0 © © ©
0 0 3 ο 1 0 Kt 0 a
«
Q.
X
- 236 -
LU o o а o CM O co o tn o '.M o Ο ο
o ш co o CM CM o in o чг Ci o CM V“ ♦
Ω a. I « • a> in o 1 o © co o co
x CD o I . in t in Q> to ©. CM co ЧГ е
cn CJ 0 o CM а •
SV o W o N· co o co o o ©, o Ο σ»
x cn in cn o o O ' tn © <o o © CM ο CM
Ш < 1 1 CM t 1 1 1 1 • • • •
ос o • I © r- o O' CO CM ' © o © ο
S < o o CM CO o O o © © o © ο ο
u. < o o CM CM © in O .© - o o © CM
H X o o co O 0» o o o 1 CM o ο чГ
1— < CM in cn CO o CM CM © o o ο ο
X o © Φ O o O o © CM CM o © CM
o - CL· o t 1 O at 4 o o o o o φ Ν-
Ui • o tn 1 I I 1 • а а а • 1
Cl m I o ЧГ а а 8
ar < o o CM o co co o . V- o o ο Ν. σ>
< © • o o 1 • • • • 1 o> ЧГ tn σ>
< q o o in o a co o O © © ο Φ σ>
i • • а o 1 in • σ> • <0 in 1П ιη
< a. o o CM o co Φ CM tn o o © Ο
b* © O CM o CM o o co o O ο Q ο
Φ o o o CM o o © o Ct CM ο τ- ο
s N CM C5 o in . T* o o © © © ч- © -
s σ I o o cn ( cn o o ο © CM
X (5 • o Ό·
> m o o in o co o o © CM © ο чГ
Ct ® < o
чГ ιη ιη Ш ιη tn ιη •η tn
© © d ο ό ό © ό
<Μ Ν. ЧГ ο Ν* φ CM
co φ Φ Κ co « ο © ο W β>·
119 0.125 преди
ш
237 Съед. Раз- Приложение Опитни растения (виж табл. ХУН)
Н со о
N
S (3 X Ό >
m
1 е • ©’ • ο 1 0) a Ю о о © W ф I © Φ © © o
• • • « a 1 • 1 1 © ©
а 1 « I 1 • • • » • I
о ο ο • φ • ф I 1
ό ό. ο © φ см Ό © © © Φ
о ο ο © U) о ·♦ ф © © CM
1 ο ’ 1 • CM а СМ • a • a
• t • 1 а е • a © o
СМ .ο ο ο © см см © © «
ст Ο. © см о см o © ©
см ό © ο φ © in co a 1 1
ό ο CM CM Ш coi in © o in co
1 ο a • in 1 чг 1 a b- ©
• 1 а I « 1 « а a © Φ
о ο ο © in © ю © a 1
<3 ο ο о см < © a •
о ο © © Φ ф « φ © © Φ
ί « a 1 t « см in a o a a
о t © ο φ φ ф ь- « o © ©
1 ( t < ι 1 а a t © ©
t CM ο ο I CO о е a ©. © ©
ο ο © ο © о • CM o © o
ь ο © CM CM О о co o o CM
ο ο © ο ч? о ф CM © CM ©
ο ο © ο ь- о ю o © © o
ο ο ο ο Чф о co o co a
ο CM CM φ ф co ф © < Φ ©
X g • < ο Хе δ 9 X δ 9 ч 9 е·* X δ 9 Ч 9 X 1 £ 4 9' x 4 9 X 4 9
& ο α α Ж» О а W fl Ι- £L а
C Ε Ε V Е V Ε E c E
φ tn Ю
’’Τ < чф < ' ·
© <3 ό
W < co Ф © Φ •e
© © « in Φ b- b-
«Γ* <г~ V* *-· T~ ·“
I
Сьед. Раз- Приложение Опитни растения (виж табл. XVII)
ш о CM co o o o o o o o a o CM
о ш 1 1 1П o cd o tn o o CD o co CM
£ σ> Of a 1 in CM in o CD a o CD
<0 CD • o t CM • co • CD a o o
о 1 > 1 • • 1 1 a a a • o •
δ ο» CD co o a Ό CM o ©» o 0« Φ
SH co σ> • CM o> o O- co o o o 0 CM
1 a 1 1 • 1 « a a a a a a
5 o co o a o o o O O a T- · CM
2 < o (0 •t o 1 o o o 1П « CM o o
U. < O •r CM o a o O\ o CO CM o CM
н X CM CM a o a o o a co o o CM
Ь. < o U) CM o a co O m co co CM CM 0
X o co CM o 1 o co CM a in 0
о CL 1 1 1 1 a > a o co co a CM in
ЕН co o • o a co a a . a o a a
а. m 1 1 1 a 1 I a 1 1 ’t 1 a
AR Of o r- 4t in in 0> tn .© 0) 1П o in
ΘΑ •r co O co o a a a a a o 1
СА 1 · 0» 0> of CM 0> co co in o 0) in o 0>
2 Φ I CO 0) Τ- CD - CM 4· 0) CO a CM o
< Q. in а 10 Ο in o CM tf) ο» O CM o o
f- ! o CM o o τ- o o o o o o o o
OS o CM ot o ι o o o o CM o T— -
IZM 01 co co o - o o CM o o o o
2 0 o CM o CM o co o o 0» o 4· CM
Ό • a a a o a
> m 0) T* o •r o co Ю Ш o Tf CO
X
gй
СЧ фяе СЧ«ч» όό ю
ю _ ю « 6 ’ о о
M09du SO
S-: Г“ Ь* см см СМ 01 см
Съед. Раз- Приложение Опитни растения (виж табл. XVII)
0.5 преди
Ш О o TO CM in o in o o co o
о Щ to TO TO tn TO o in o TO tn o
о а. I o to ’t- TO o TO CM TO TO CM
_ι co © TO см 1 • TO © TO TO o
DS • • 1 1 1 • 1 • • > •
> ω in TO TO TO TO © TO © - to TO o
SH co TO tn tO CM o o CO <r ©
ш < 1 • • 1 1 1 • t а • 1
5 co o o CM © © CM o CM CM CM
AM CM o © © © © CM O CM TO CM
u. o o © o © © © '© TO o
»X o © o o o © o o o o
h< IP ’β- o tn o o CM o TO TO TO
X co ίο CM CM o o o o ' o CM Mf
Od ¢0 o o o TO o TO o TO TO o
H3 • I • 1 1 1 1 а i
cl co • • • • • • • « t
oc < CM © © CM TO o TO © TO TO O
< Ό 1 t I t 1 t 1 I 1
CA co CM o o TO CM TO © TO TO ©
S 1 TO t o 1 • TO o • TO o
< a. © Ш o o TO o o • 1 1 o
h* © o © o o o CM o o o o
os © o o o o © TO o o o o
S’ N ( © TO © CM CM o TO © o © o
s Ό • TO o TO o o in o o a o
X i
Ό
> m o CM < o o TO © TO CO CM
- 240 ш о о IU
Сьед. Раз- Приложение Опитни растения (виж табл. XVII)
·,©. co ci > co
X co
Ul <
K
-4 s < u.
< hX h<
X o
CL
X Ш ' CL, CD cc <
< 0 < O < o.
FCO O 2 N s 0 X 0 > CO
o C·^ o ¢0 © o CT Ί- in o
o o o σ> σ> o © b- o o
< CM o a> σ> © © 1 1 o
o « 1 а « 1 1 * CM
1 • a • • a 1 1 >
CM O CT © © © © © o O
o © . CT © « :©·· © CT • ©
1 1 a a a 1 1 a 1 a
- O' © in CT o ® a o
© o CT ’ί- CT CT © CT o ©
© © © Ο © o © CM © Τ-
o o © © • • o a « Ο
o ’t- © CM o CM o o o
CT © см CT b> o co a o 'Τ-
o in tn σ> © a a 1 Ι
t I « a a • • © © Τ-
• a 1 a I < a CM • ι
CM © © © © © o τ-
1 a « I a • I CT o τ-
o in CT © © © 1 1П © см
a 1 • a © o ( 1 o ο
a o o © © o © o o CT
© © © o o o o * o -
© © O' © CM © CT o o ч“
© © T- o o o O o ο
o o CT CM Τ- © CM o 1 ο
1 a a a Ι a • 4fr I •
CM 1 CM <0 σ> © o © b- © Ο
X X 1 « α β 1 δ ξ δ δ δ ί
© ® ο Ct· Ct· © ΐ & S. δ 1 ί есе ι
С С С ϊ С С С
© © © CM © CM © Τ-
ό © o p 6 ©
b- © © © © ·. T- Ο CT
CT ст © © © © ©
CT CT CT CT CT « CT « CT
- 241 Таблица XVI
CE o o Ю Т“ - co o o o
EC o o o ο CM o © o o
a a. t o • - tn CM σ> © ©
✓ BL 1 o « r- b- 1 • • ©
«0
Q 1 • 1 1 • • 1 •
SV o o CM CM o © « o ©
I co • o 1 τ- CM Tf- © © ©
Ш 1
< 1 • а 1 • 1 1 а
s* cc o o O CM CM CM < O
> X AM o o o o co O : o © Ό
< u. < o o © © T- o © ' © o
© .
« 1- bx o o o CM Tt o © © co
* X 1 AT o o o Ю O b- © © ©
>** X o CM τ- <0 CM b. © © o
K ‘ 2
X X • • ι I O © a> co o
©
♦υ X ш t o co 1 I 1 • •
« CL CL © 1 1 • • • а • • •
S X μ. CC 1 . o © co co • 0) CM ©
X . Έ O < Ό o 4*· o CM • • • • ©
·<. O O O' o © © co 0) © •
S ό o © a CM 1 • o
< cl © o o Τί- CM o o CM •
1- o' o o τ- © o o co ©
OS © o o ο o o o CM Τ-
2 N o o o Τ- © o 0 co Ο
3 0 o o Ο 10 Tf- © co o
X г
0 t 1 • 1 а а
>. CD o o o CM CM <r © © o
<
© •
X 3s < •
o X •i
1 <0 s er s Mf X X X . X X
«b < a s 4 4 <tt 4 4 4 4 4
0 X . X WF © w • © • • Ф
< X a. a 4» Cl a a a a a
s CL C X « « CL X o c I e w c w c E £ E E
e
1 « a <8
« © o_ X 4 a. X ф·» 10 © © ©
o X o X w X © © o ©
Ct ω Λ o ’ί- © b* O
z 2 Ο ,«r O'. © © o
o ΊΤ ТГ © - Д- (П b-
I
- 243 ТАБЛИЦА XVII
Съкращения за използваните опитни растения: BV - захарно цвекло
GH - памук
GM - соя
ZM - царевица
OS - ориз
ТА - зимна пшеница
РА- Polygonum aviculare
СА - Chenopodium album
GA - Galium aparine
AR - Amaranthus retroflexus
Ml - Marticaria inodora
BP - Bidens pilosa
EH - Euphorbia heterophylla
PO - Portulaca oleracea
IH - -Ipomoea hederacea
AT - Abutilon theophrasti
XT - Xanthium strumanum
AF - Avena fatua
AM - Alopecurus myosuroides
LR - Lolium rigidum
AE - Elumus repens
SH - Sorghum halepense
SV - Setaria viridis
DS - Digitaria SanguinaUs
BL - Brachiaria platyphylla
RD - Panicum dichotomiflorum
EC - Echinochloa crus-galli
CE - Cyperus esculentus
WO 94/13652
PCT/GB93/02350
ХИВДСКИ ФОРКУЛИ /в описанието/
(ί) (И)
WO 94/1М52
PCT/GB93/0235®
- 245 ХИМИЧЕСКИ ФОРМУЛИ /в списанието/
η (е)
(i)
(1) wo млзвв рсшвлш
Ш ХИМЖКИ ФОРИУЛИ /в описанието/ i
»
R («)
И)
WO 94/13652
247 ХИМИЧЕСКИ ФОРЕУЛИ /в описанието/
(III)
WO 94/13652
шади форнули /в описанието/
(XIII)
(XV) (XVI)
(XVII)
WO 94/13Й552
ХИьИЧИСКИ «®ЛИ /в описанието/
(XVIII)
•.- · » < 1 s 1 фив‘с от бромнсг и хлорно сгьедияекие
(XIX) (XX) (XXI)
(XXII)
WO 94/13652
- 250 ХИННИСКИ ФОРМУЛИ /в описанието/
(XXIII) (XXIV) (XXV) (XXVI) (XXVII)
-w
WO 94/13652
2S1 ХИМИЧЕСКИ ФОРМУЛИ /9 описанието/ ><
(CHjhBr
ο (XXIX) (XXX) (XXXI) хишчюи тули /в описанието/
WO 94/13652
(XXXII) (XXXIII) (XXXIV) (XXXV) (XXXVI)

Claims (15)

    ПРЕРАБОТЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ В РЕЗУЛТАТ НА ДОКЛАДА ОТ МЕЖДУНАРОДНАТА ПРЕДВАРИТЕЛНА ЕКСПЕРТИЗА
  1. (1) (Ю (j)
    -ΜΟΒ които R* има значенията, определени в претенция 1; R4, R* и R6 са избрани поотделно от водород, СУюалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутйлова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^еалкокси, Ct.exaлоалкокси, С^алкилтио, С,.валкилсулфинил, С^валкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, СУоалкилова, С2.1оалкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова,
    V циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и R4', R4’, Rs<, и R5” имат значенията, определени за R4 и Rs, съответно.
    1. Съединение с формула (I):
    в която Е е кислород или сяра; А е СН3 или N, като R3 е водород, алкил, алкенил, алкинил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, адамантил или фенил; D затваря 5- или 6-членен неароматен хетероциклен пръстен, който, евентуално, съдържа допълнителни хетероатоми, избрани от кислрод, азот или сяра и който е незаместен или е заместен с С110алкилова, Сг.10алкенилова., Ο2.ιο&λкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобути♦ лова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^алкокси, С^халоалкокси, ΟΊ. 6алкилтио, С^валкилсулфинил, С^валкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, Ci.^aAKMAOsa, С2.1оалкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, 'циклопропилметилова, циклобутилова, циклопен- 254тилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова, R и R означават поотделно водород, Сь^алкилова, С2.|валкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилоеа, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова,триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^валкокси, С^вхалоалкойси, С<. 6алкилтио, С^балкилсулфинил, С^валкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокЬи групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да н бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилоеа, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов, тиоморфОлинов или морфолинов пръстен, всеки от който може да бъде заместен с една или повече метилови rpynn;Z означава халоген, циано, нитро, СНО, NHOH, ONR7*R7 , SF5, ациламино, COOR7, SO2NR8R9, ΟΟΝΗ’^’’, OR’2, NR”R'4 или С^тоалкилова., С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^^алкокси, Сг-^алкенилокси, С2.10алкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси.циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси, Сь^алкилтио, С2.10алкенилтио, С2-1©алкинилтио, циклопропилтио, циклопропилмсгилтио, цикАобутилтио, циклопентилтио, циклохексилтио, адамантилтмо, фенилтио, С^юалкилсулфинил, С2.1оалкенилЛ55 -3сулфинил, С2.»оалкинилсулфинил, циклопропилсулфинил, циклопропилметилсулфинил, циклобутилсулфинил, циклопентилсулфинил, циклохексилсулфинил, адамантилсулфинил, фенилсулфинил, С^юалкилсулфонил, С2.10алкенилсулфонил, С2.10алкинилсулфонил, циклопропилсулфонил, циклопропилметилсулфонил, циклобутилсулфонил, циклопентилсулфонил, циклохексилсулфонил, адамантилсулфонил, фенилсулфонил, CO Ct.10iiAкилова, 00 С2.10алкенилова, 00 С2.10алкинйлова, 00 циклопропилова, CO циклопропилметилова, 00 циклобутилова, 00 циклопентилова, CO циклохексилова, CO адамантилова, CO фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалI киламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ацил ами но, С«.валкокои, С^халоалкокси, Ον 6алкилтио, С^еалкилсулфинил, С^еалкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, алкенилова, алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова;като R7, R7, R7*, Re, R®, R10 и R11 означават поотделно водород или СЬ1Оал.кил0ва, С2.
    i 10алкенилова, С2-10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова или фенилова група; R12 е водород или S02 С,.
    10алкилова,8О2 С^^алкенилова, S02 Сг.10алкин*лова, S02 циклопропилова, S02 циклопропилметилова, S02 циклобутилова, S02 циклопентилова, S02 циклохексилова, S02 адамантилова или
    S02 фенилова група или групата COR’5; R13 и R14 означават
    -4поотдедно С^юалкилова, С2.10алкенилова, Сг.юалкиннлова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, цмклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^ювлкокси, С2.10алкенилс>кси, С2.10алкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси или група R12; R15 е OR16, NR17R18, водород С|.10алкилова, С2.юалкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, цикдопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група; R16 е Смоалкилова, Сг.юалкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група; R17 и R’6 означават поотделно водород, С^юалкилова, С2.|0алкенилова, С2.1аалкинилова, циклопропилова, циклоп ропиАметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова група, при условие, че когато Z заместителите са два или повече, то те мотат да бъдат еднакви или различни; и m 0 или цяло число от 1 до 5.
    i
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, с формула (II):
    I която А, Е, R’, R2, Z и m имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1 иД X и ¥ са избрани поотделно от CR4R5, NR6, 0 и S(O)P, където р е 0, 1 или 2; R4, R5 и R6 са избрани поотделно от водород, С^оалкилова, С2.|©алкенилова,
    I
    - 5С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, цмклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловит® групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^алкокси, С^халоалкокси, Сь 6алкилтио, С^валкилсулфинил, С^валкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, Ст-юалкилова, Сг-юЗАкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, цикАОпропиАметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R4 и R5 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; и η е 0 или 1, при условие, че не повече от двц от A, W, X и Υ съдържат хетероатрми в пръстена; и когато повече от един от W, X или Υ означава CR4R5, тогава R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни; и когато повече от един от W, X или Ύ означава NR6, тогава R® могат да бъдат еднакви или различни.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 2, в което пръстенната система (i) (l) е избрана от една от пръстенните системи от (а) до (о) !
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 3, в което пръстенната система (i) θ (I)
    УУ е тиазолидинон с подформула (а) или пиролидинон с подформула (Ь), в които R3, R4, R4‘, Rs и R5* имат значенията, определени в претенция 3.
    -Mb
  5. 5. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в което Z е CF3, OCF3, OCHF2, CHF2, OMe, F, Cl, Br, I, NH2i N02, CN, Ст.далкил, С^алкокси, CO С^алкил, 8О2С|.4алкил, OCF2CHF2l CF2CF3, 0CF2CHF2 или SO2NR®R®, където R® и R® имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1 и m е 1, 2 или 3.
    . . . . : . . .. .
  6. 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С,.валкокси, С,.вхалоалкокси, С^далкилтио, С^алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород’, С^юалкилова, С2.10йлкенйлова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или W фенилова; или R4 й R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват карбоциклен пръстен; р е 0, 1 или 2; и Ze . Смоалкилова, С2-1оалкенилова, С2.10алкинилова, цикАРпропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, . .· циклохексилова, адамантилова, фенилова групи, С^^алкокси, С2.10алкенилокси, Сг^оалкинилокси, циклопропилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси,циклопентилокси, циклохексилокси, адамантилокси, фенокси, С^^алкилтио, С2.10алкенилтио, С2г1Оалкинилтио, циклопропилтио, циклопропилметилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклохексилтио, • адамантилтио, фенилтио, С^юалкилсулфинил, Ο2.ιθ3λκθηηλсулфинил, С2.1оалкинилсулфинил, циклопропилсулфинил, ЦИКАОпропилметилсулфинил, циклобутилсулфинил, циклопентилсулфинил, циклохексилсулфинил, адамантилсулфинил, фенилсулфинил, С^юалкилсулфонил, С2.10алкенилсулфонил, С2.10алкинилсулфонил, циклопропилсулфонил, циклопропилметилсулфонил, циклобутилсулфонил, циклопентилсулфонил, циклохек-сиАсулфонил, адамантилсулфонил, фенилсулфонил, CO С^юалкилова, CO Сз юалкенилова, CO С2.10алкинилова, CO циклопропилова, CO циклопропилметилова, CO циклобутилова, CO циклопентилова, CO циклохексилова, CO адамантилова, CO фенилова, ' -12- ' .
    група, всяка от която може да бъде заместена с; халоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С^валкокси, Сьехалоалкокси, С^ввлкилтио, С^алкилсулфинил, Сз.еалкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил5, карбокси или карбоксиамид, в койтд групите, · свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юал- килова·, Сгиоалкенилова, : Сг.^алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутйлова, циклопентилова, цикло- *' хексилова, адамантилова, или фенилова; халоген, циано, нитро, : ' -V < < .У · ацил, амино или ациламино, при условие, че когато заместителите Z са два или повече, те могат да бъдат еднакви или различими.
    6. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до δ, в което R1 е изо-пропил, вт.-бутил, трет.-бутил, С(СН9)2СаСН или 3-6-членен циклоалкилов пръстен, евентуално заместен с СН3 или С«СН на алфа-място в циклоалкиловия пръстен.
  7. 7. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 6, в което R2 е водород или С^алкил.
  8. 8. Съединение, съгласно която и да е претенция от 3 до 7, в което R4, R4, R4', Rs, R®‘ и R5’ означават поотделно водород или С^алкил.
  9. 9. Съединение, съгласно която и да е претенция от 3 до 8, в което R® е С14алкил.
    - 9 < - : : i
  10. 10. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, в което R3 е водород.
  11. 11. Съединение, съгласно претенция 1, в което D затваря тиазолидинонов пръстен с подформула (а)
    - л&е- 10- в който Е е кислород, R3 е група СН; R1 и Ra означават поотделно водород, С^^алкилова, Сг-^алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклебутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, триазинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино, моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до 6 или повече въглеродни атома, ациламино, С|.валкокси, С1.вхалоалкокси, Ct. 6алкилтиб, Сь6алкилсулфинил, С^алкилсулфонил, алкоксикарбонил, в който алкокси групата има от 1 до 6 или повече въглеродни атома, арил, като фенил, карбокси или карбоксиамид, в който групите, свързани с азотния атом, могат да бъдат водород, С^юалкилова, С2.1Оалкенилова, Сгиоалкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, или фенилова; или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов, тиоморфолинов или морфолинов пръстен, всеки от който може да бъде заместен с една или повече метилови групи; m е 0 или цяло число от 1 до 5; R4 и R5 означават поотделно водород, С^оалкилова, С2.10алкенилова, С2.10алкинилова, циклопропилова, циклопропилметилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, адамантилова, фенилова, пиридилова, пиримидилова, трназинилова, тиенилова, фурилова или тиазолилова група, всяка от която може да бъде заместена с халоген, циано, нитро, амино,
    465 -11 моно-или диалкиламино, в който алкиловите групи имат от 1 до ' X . . ' : l· ' ·' -Г-: ' х< < ' хг < :у. ? х \ : е· гх ? ? Г · χ>х · ' Г ' ' ' : х '
  12. 12. Съединение с формула (III) в която Z и m имат значенията, определени за формула (I) и пръстенът е група с подформула (а‘)
  13. 13. Метод за получаване‘ на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула (III):
    в която Z, т.АиО имат значенията, определени за формула (I), взаимодействат със съединение с формула (IV)
    R1 О
    .....--It—- -Rw. (IV) в която Й1 и R2 имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1 или със съединение с формула (V)
    R1----н«С«О (V) в която R1 и^а значенията, дадени за формула (I) в претенция 1.
    14. Хербицидно средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула (I), съгласно претенция 1, заедно с хербициден носител или разредител.
  14. - 14 ι
  15. 15. Метод за силно увреждане, или унищожаване на * . > · -* \ ‘ * л' нежелани растения, характеризиращ се с това, че хербицидно л -г. - А .;*· - · ' 7·' ефективно количество от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, се прилага към растенията или към средата, в която те се развиват.
BG99742A 1992-12-04 1995-06-22 Хербициди BG61915B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929225377A GB9225377D0 (en) 1992-12-04 1992-12-04 Herbicides
PCT/GB1993/002350 WO1994013652A1 (en) 1992-12-04 1993-11-16 Herbicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99742A true BG99742A (bg) 1996-05-31
BG61915B1 BG61915B1 (bg) 1998-09-30

Family

ID=10726125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99742A BG61915B1 (bg) 1992-12-04 1995-06-22 Хербициди

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5856273A (bg)
EP (1) EP0672038B1 (bg)
JP (1) JPH08504431A (bg)
KR (1) KR100293681B1 (bg)
CN (1) CN1039492C (bg)
AT (1) ATE188962T1 (bg)
AU (1) AU676867B2 (bg)
BG (1) BG61915B1 (bg)
BR (1) BR9307595A (bg)
CA (1) CA2149530A1 (bg)
DE (1) DE69327662T2 (bg)
GB (2) GB9225377D0 (bg)
HU (1) HUT70685A (bg)
IL (2) IL107673A (bg)
RU (1) RU2125050C1 (bg)
TW (1) TW252106B (bg)
WO (1) WO1994013652A1 (bg)
ZA (1) ZA938589B (bg)
ZW (1) ZW15693A1 (bg)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411008D0 (en) * 1994-06-02 1994-07-20 Zeneca Ltd Herbicides
CA2190979A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 John Michael Cox Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
GB9510744D0 (en) * 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
GB9510750D0 (en) * 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
GB9524526D0 (en) * 1995-11-30 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical process
GB9524667D0 (en) * 1995-12-01 1996-01-31 Zeneca Agrochemicals Herbicides
CA2243498A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Process for the production of 5-hydroxyoxazolidinones
GB9606015D0 (en) * 1996-03-22 1996-05-22 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
GB9610974D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Zeneca Ltd Herbicides
JPH10330359A (ja) 1997-03-31 1998-12-15 Nippon Bayeragrochem Kk フエニルアセチレン誘導体及び除草剤
EP1041070B1 (en) * 1999-03-30 2004-09-22 Pfizer Products Inc. Process for preparing cyclic thioamides
JP5486928B2 (ja) * 2007-02-26 2014-05-07 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックウレアおよびカルバメートインヒビター
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) * 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
US8598160B2 (en) * 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
US8242111B2 (en) * 2008-05-01 2012-08-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PL2300461T3 (pl) * 2008-05-01 2013-09-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidów 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
CA2729998A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2687525B1 (en) 2008-07-25 2015-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
GEP20156309B (en) * 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
RU2710379C2 (ru) * 2015-04-10 2019-12-26 ЭфЭмСи Корпорейшн Замещенные циклические амиды в качестве гербицидов
PL3294743T3 (pl) 2015-05-12 2020-03-31 Fmc Corporation Podstawione arylem związki bicykliczne jako środki chwastobójcze
EP3303321A1 (en) 2015-06-02 2018-04-11 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted cyclic amides and their use as herbicides
CN110312712B (zh) 2016-12-21 2023-06-23 Fmc公司 硝酮除草剂
WO2018175231A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Fmc Corporation Herbicidal mixture, composition and method
CN110691516B (zh) 2017-03-21 2022-10-28 Fmc公司 吡咯烷酮及其制备方法
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
AR111839A1 (es) 2017-05-30 2019-08-21 Fmc Corp Lactamas 3-sustituidas herbicidas
EP3696177A1 (en) 2019-02-12 2020-08-19 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345159A (en) * 1970-06-26 1974-01-30 Ici Ltd Oxathiolanone and thiazolidinone derivatives
CH544491A (de) * 1971-03-16 1973-11-30 Ciba Geigy Ag Herbizides Mittel
FR2194369B1 (bg) * 1972-08-04 1980-04-25 Roussel Uclaf
US4405357A (en) * 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
US4664694A (en) * 1985-04-24 1987-05-12 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted thiazolidinones useful as plant growth regulators
US4956006A (en) * 1988-12-27 1990-09-11 Ici Americas Inc. Substituted 1-phenyl pyrrolidones and their use as herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
GB9225377D0 (en) 1993-01-27
HUT70685A (en) 1995-10-30
CN1039492C (zh) 1998-08-12
ZW15693A1 (en) 1994-09-07
BG61915B1 (bg) 1998-09-30
WO1994013652A1 (en) 1994-06-23
ZA938589B (en) 1995-01-19
ATE188962T1 (de) 2000-02-15
KR100293681B1 (ko) 2001-09-17
KR950704281A (ko) 1995-11-17
AU676867B2 (en) 1997-03-27
US5856273A (en) 1999-01-05
IL107673A (en) 1998-07-15
EP0672038A1 (en) 1995-09-20
EP0672038B1 (en) 2000-01-19
CA2149530A1 (en) 1994-06-23
TW252106B (bg) 1995-07-21
HU9501502D0 (en) 1995-07-28
IL107673A0 (en) 1994-02-27
JPH08504431A (ja) 1996-05-14
DE69327662D1 (de) 2000-02-24
IL119715A0 (en) 1997-02-18
RU2125050C1 (ru) 1999-01-20
RU95113593A (ru) 1997-06-10
CN1095066A (zh) 1994-11-16
AU5469194A (en) 1994-07-04
GB9323424D0 (en) 1994-01-05
BR9307595A (pt) 1999-09-08
DE69327662T2 (de) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99742A (bg) Хербициди
DE69104071T2 (de) Uracilderivate und Pestizide, die diese als wirksame Stoffe enthalten.
AU696084B2 (en) Substituted pyrrolidone, thiazolidones or oxazolidones as herbicides
JP4249982B2 (ja) ピラゾール誘導体とその製造中間体及びそれらの製造方法、並びにそれらを有効成分とする除草剤
HU228459B1 (en) (3-heterocyclyl-substituted benzoyl)-pyrazole derivatives, preparation and intermediates thereof, and their use as herbicide
HU185882B (en) Herbicides containing 4h-3,1-benzoxazine derivatives and process for preparing 4h-3,1-benzoxyzine derivatives
SI9300317A (sl) N-substituirani pirazolni derivati
JPH0259135B2 (bg)
JPH04217968A (ja) イミノチアゾリン誘導体、その製造法、それを有効成分とする除草剤およびその製造中間体
JP4559690B2 (ja) ピラゾール誘導体とその製造中間体及びそれらの製造方法、並びにそれらを有効成分とする除草剤
JP4734331B2 (ja) アミジン化合物および除草剤
JP2002356482A (ja) ５，５−ジ置換チアゾリジン誘導体、その製造方法及び有害生物防除剤
Hirai Structural evolution and synthesis of diphenyl ethers, cyclic imides and related compounds
JP4169810B2 (ja) 除草活性を有するアリール複素環類
US5482916A (en) Thiadiazole derivatives and herbicide compositions containing same
DE3013908A1 (de) 2-(n-aryl-, n-isoxazolylcarbonyl)-aminobutyrolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
JPS6281382A (ja) 新規複素環式化合物
JP3253727B2 (ja) 新規なトリアゾール誘導体
JP3498331B2 (ja) セミカルバゾン誘導体
WO1997000862A1 (fr) Composes a base d&#39;imino thioether, procede de production de ceux-ci, leur intermediaire et bactericide/miticide
JP2730020B2 (ja) Ｎ−（チアゾリン−２−イル）−ｎ’−フェニルウレア誘導体、その製法及び有害生物防除剤
WO2001092236A1 (de) 4-halogenalkyltriazinverbindungen als herbizide
JPH06100546A (ja) ４−ナフチル置換オキサゾリン誘導体、その製法及び殺虫殺ダニ剤
JPH03193773A (ja) チアジアゾール誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする除草剤