TW201326099A - 胍基安息香酸化合物 - Google Patents

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Susumu Yamaki
Tomoyoshi Imaizumi
Takeshi Hondo
Keisuke Matsuura
Tomohki Satou
Satoshi Sasamura
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Abstract

〔課題〕提供可用作為腎疾病之預防及/或治療劑的化合物。〔解決手段〕本發明者們探討具有胰蛋白脢阻礙作用之化合物，確認胍基安息香酸化合物具有胰蛋白脢阻礙作用而完成本發明。本發明的胍基安息香酸化合物可用作為低蛋白飲食療法的代替藥劑之腎疾病之預防及/或治療劑，以及胰蛋白脢相關的疾病、例如、胰臟炎、逆流性食道炎、肝腦症、流行性感冒等之預防及/或治療劑。

Description

胍基安息香酸化合物
本發明係關於醫藥組成物、例如用作為腎不全治療用醫藥組成物的有效成分之胍基安息香酸化合物。
慢性腎臓病(Chronic Kidney Disease(以下、稱CKD))中低蛋白飲食療法係自古以來被實踐。雖其奏效機制未明確，因抑制來自食物的蛋白質攝取，認為主要(1)減少蛋白所生成的氮化合物的總量、減少對絲球體之負荷、(2)抑制造成腎障礙的尿毒素物質產生、(3)抑制磷或鉀之累積、(4)抑制酸產生等。近年臨床試驗中亦證明了低蛋白飲食療法對CKD進展延遲效果((a)「The New England Journal of Medicine」、1989年、第321卷、第26號、p.1773-1777；(b)「The Lancet」、1991年、第337卷、第8753號、p.1299-1304；(c)「American Journal of Kidney Diseases」、2003年、第41卷、第3號、p.S31-S34)、學會綱要中亦有規定(日本腎臓學會、「基於佐證的CKD綱要2009」、2009年、p.40-49)。進而現在證實低蛋白飲食療法不僅CKD，在糖尿病性腎病、慢性腎炎、腎病症候群、痛風腎、肝腦症等之治療中亦有效，而實際應用於臨床。然而，一方面本治療法因需要專門知識，需要醫師‧營養師與患者之密切聯繫，且已知因低蛋白飲食為特別食物而不易實踐。
一方面、阻礙分類為絲氨酸蛋白酶的酵素之一的胰蛋白脢之化合物已知可用於與該酵素相關的疾病、例如、胰臟炎、逆流性食道炎，實際上胰蛋白脢阻礙劑之甲基磺酸卡莫司他(以下、記載為Camostat)(A)(專利文獻1)用於臨床中的慢性胰臟炎或逆流性食道炎。又，本劑亦有具有抑制糖尿病動物模型中白蛋白尿之效果的報告(「Nephron」、1996年、第74卷、第4號、p.709-712)。
又，胰蛋白脢亦與流行性感冒病毒之增殖有關，病毒為了得到感染性，需要氣管或腸道上皮黏膜中因胰蛋白脢而在病毒表面的血球凝集素(HA)分裂為HA1與HA2之2個次單元，但有因阻礙胰蛋白脢而該HA之分裂受阻礙、病毒失去感染能力而增殖受抑制之報告。亦即、胰蛋白脢阻礙化合物亦可用作為抗流行性感冒藥(「Antiviral Research」、2011年、第92卷、第1號、p.27-36；(b)「決定流行性感冒病毒感染感受性之個體的蛋白酶群與流行性感冒腦症之發病機制」、「日本藥理學雜誌」、2003年、第122卷、p.45-53)。
作為除Camostat以外具有胰蛋白脢阻礙作用之化合物，報告有化合物(B)(專利文獻2)、化合物(C)(專利文獻3)、化合物(D)(專利文獻4)、化合物(E)(專利文獻5)、化合物(F)(專利文獻6)、化合物(G)(專利文獻7)及化合物(H)(專利文獻8)。然而，皆未揭示後述本發明的式(I)之化合物或其鹽。
(式(C)中、A為-N(R1、R2)等，R1、R2為H、碳數1~8的低級烷基、可具有取代基的芳烷基等。式(D)中、X為氧原子或硫原子，R為-C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-氮 雜雙環[3.3.0]辛烷-5-基)等。式(E)中、R1為氫原子或鹵素原子、R2為-OCOR3等。式(F)中、A為(CH2)n或苯乙烯基，R2為-NH(CH2)nCOOR4、-NHCH-(-R5)-COOR4、-NH-C6H4-(CH2)p-COOR4等、n為0~5，p為0或1之整數，R4為氫原子、低級烷基、取代或無取代之苄基，R5為取代或無取代苄基、甲氧基羰基甲基、該取代苄基的取代基為鹵素原子、硝基、低級烷基、羥基、碳數2~6的低級烷氧基等。式(G)中、X為低級伸烷基等，Y為羰基等，A為-NR6R7，R6及R7可相同或互為相異，各自獨立為氫原子、可具有取代基之低級烷基等，又，R6與R7鍵結、可形成亦可具有取代基的環狀胺基。式(H)中、R2為取代苯基等，R3為種種取代基。其他記號參考該公報)。
又，作為具有抑制炎症性細胞介素之產生及游離作用的胍基化合物，報告有化合物(J)(專利文獻9)。但，無後述本發明的式(I)之化合物或其鹽之具體化合物的揭示或暗示。
(式中、R為胍基、脒基等，A1、A2及A3為鍵結等，L為伸芳基等，X為-COO-等，M為具有伸芳基、氮 原子、硫原子或氧原子所選出的1個以上的雜原子，且可形成縮合環的2價雜環基等，R5為氫原子等，R6為-CR12R13-(CH2)m-R11等，R12及R13為氫原子等，R11為-COOR16，R16為氫原子等。其他記號參考該公報)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]特開昭52-089640號公報
[專利文獻2]特開昭57-053454號公報
[專利文獻3]國際公開第WO 1994/013631號手冊
[專利文獻4]特開平7-053500號公報
[專利文獻5]國際公開第WO 1991/018869號手冊
[專利文獻6]特開平8-048664號公報
[專利文獻7]國際公開第WO 2011/071048號手冊
[專利文獻8]國際公開第WO 1997/037969號手冊
[專利文獻9]特開平9-0124571號公報
提供醫藥組成物、例如可用作為腎疾病之預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分之胍基安息香酸化合物。
因食物所攝取的蛋白被胃腸內種種蛋白酶而分解，最終以胺基酸或胜肽之形態吸收至體內。該蛋白分解過程中 在胰臟生成、在小腸內被分泌的胰蛋白脢為主要的蛋白分解酵素，藉由阻礙本酵素，抑制來自食物的蛋白分解、進而抑制吸收，可期待模仿低蛋白飲食狀態。亦即認為在腸內作用的胰蛋白脢阻礙劑有成為代替低蛋白飲食療法之藥劑的可能性，本發明者們對具有胰蛋白脢阻礙作用之化合物進行努力探討。結果、發現本發明的胍基安息香酸化合物具有胰蛋白脢阻礙作用，作為代替低蛋白飲食療法之藥劑而可用於腎疾病之預防及治療，完成本發明。
亦即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽、以及含有式(I)之化合物或其鹽、及、賦形劑之醫藥組成物。
(式中、環A為下述式(a)、(b)或(c)，
R1相同或互為相異，為低級烷基、鹵素或-OH，R2為H、(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基)、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環、可經取代的非芳香族雜環或-C(O)-低級伸烷基-可經取代的芳基、L1為-Y1-低級伸烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-，環A為式(b)或式(c)時，L1進而可為-C(O)-，L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-Y3-環己烷二基-Y4-或-Y3-伸苯基-Y4-，進而、L2與鍵結的氮原子及該氮原子上的R2基成為一體可形成可經取代的環狀胺基，R3為H、可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環，但、-L2-N(R2)-L1-為-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)r-伸苯基-NH-C(O)-(CH2)n-時(在此，n相同或相異，為0~5之整數，r為0或1，Rz為苄基或-CH2-C(O)-OCH3，該苄基可具有選自鹵素、硝基、低級烷基、-OH及-O-低級烷基所成群之取代基)、R3為H以外的基，R4相同或相異，為可以鹵素取代的低級烷基、鹵 素、-OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環，R5為H或低級烷基，R6為H或低級烷基，X1、X2及X3相同或相異，為CH或N，但X1、X2及X3中至少1個為N，Y1為鍵結或-C(O)-，Y2為鍵結、-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，Y3相同或相異，為鍵結或低級伸烷基，Y4相同或相異，為鍵結、低級伸烷基或-C(O)-，m為0~4之整數，p為0~3之整數，及、q為0~4之整數)。
又，在未特別記載情況下，本說明書中化學式中的記號亦用在其他化學式中的場合、且相同記號為相同意思。
式(I)中，例如環A為式(a)之場合，係指下述式(II)之化合物或其鹽。
式(I)中，例如L1為-Y1-低級伸烷基-Y2-之場合， 係指為下述式(III)之化合物或其鹽。
(式中、LZ為低級伸烷基)。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽之腎疾病(腎不全、糖尿病性腎病、慢性腎病、腎病症候群、痛風腎等)之預防及/或治療用醫藥組成物、以及與胰蛋白脢相關的疾病(胰臟炎、逆流性食道炎、肝腦症、流行性感冒等)之預防及/或治療用醫藥組成物。又，該醫藥組成物包含含有式(I)之化合物或其鹽之腎疾病(腎不全、糖尿病性腎病、慢性腎病、腎病症候群、痛風腎等)、以及胰蛋白脢相關的疾病(胰臟炎、逆流性食道炎、肝腦症、流行性感冒等)之預防及/或治療劑。
又，本發明係關於腎疾病、或、胰蛋白脢相關的疾病之預防及/或治療用醫藥組成物的製造用之式(I)之化合物或其鹽之使用、及、腎疾病、或、胰蛋白脢相關的疾病之預防及/或治療用之式(I)之化合物或其鹽、以及由將式(I)之化合物或其鹽之有效量投與對象而成的腎疾病、或、胰蛋白脢相關的疾病之預防及/或治療方法。又，「對象」係指需要該預防或治療的人或其他哺乳動物，作為一樣態，為需要該預防或治療之人。
式(I)之化合物或其鹽，具有胰蛋白脢阻礙作用，可用作為低蛋白飲食療法之代替藥劑的腎疾病之預防及/或治療劑，以及胰蛋白脢相關的疾病、例如、胰臟炎、逆流性食道炎、肝腦症、流行性感冒等之預防及/或治療劑。
〔實施發明之最佳形態〕
以下、將本發明詳細說明。
本說明書中、「低級烷基」係指直鏈或分枝狀的碳數1~6(以後、簡稱C1-6)之烷基、例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、tert-丁基、戊基、己基等。別種樣態為C1-3烷基，進而別種樣態為甲基、乙基、丙基、異丙基，進而別種樣態為甲基或乙基，進而別種樣態為甲基，再進而別種樣態為乙基。
「低級伸烷基」係指除去上述「低級烷基」之任意氫原子1個而成的二價基。例如、亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丁基亞甲基、甲基伸乙基、二甲基伸乙基、乙基伸乙基、甲基四亞甲基、甲基三亞甲基、二甲基四亞甲基等。別種樣態為亞甲基、伸乙基，進而別種樣態為亞甲基，再進而別種樣態為伸乙基。
「低級伸烯基」係指直鏈或分枝狀的C2-6之伸烯基、 例如、伸乙烯基、亞乙基(ethylidene)、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、1,3-伸丁二烯基、1,3-伸戊二烯基等。別種樣態為C2-4伸烯基、進而別種樣態為伸乙烯基、亞乙基。
「環烷基」係指環員數3~10之飽和烴環基、該環烷基可具有交聯、可與苯環縮合、一部份鍵結可為不飽和。具體上如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、環己烯基、茚滿基、茚基等。別種樣態為環員數3~6之飽和烴環基、進而別種樣態為環丙基、環戊基、環己基，進而別種樣態為環己基。
「芳基」係指碳數6~14之單環乃至三環式芳香族烴環基。具體上，如苯基、萘基、蒽基等。別種樣態為苯基，進而別種樣態為萘基。
「芳香族雜環」係指含有O、N及、S所選出的1個以上的雜原子作為環構成原子之、環員數5~6的芳香族單環雜環基、以及該芳香族單環雜環與苯環或者噻吩環縮合的芳香族2環式雜環。具體上，可舉例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌嗪基、苯並噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩並吡啶、噻吩並嘧啶基、噻吩並吡嗪基等。一樣態為芳香族單環雜環。別種樣態為芳香族2環式雜環。別種樣態 為噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、吡啶、喹啉基、異喹啉基。再別種樣態為噻吩基、噻唑基、吡啶、喹啉基、噻吩基、咪唑基、吲哚基。進而別種樣態為噻吩基、四唑基、噁二唑基、喹啉基。再進而別種樣態為喹啉基。
「非芳香族雜環」係指含有由O、N、及S所選出的1個以上的雜原子作為環構成原子之、環員數3~7之非芳香族雜環基、該非芳香族雜環可與苯環、噻吩環或者環己烷環形成縮合環、一部份鍵結可為不飽和。又，環構成原子之硫原子可被氧化。又，可以側氧基取代。具體上，如氮雜環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫化三亞甲基、四氫噻吩基、四氫硫基吡喃基、1,1-二氧化物四氫硫基吡喃基、噁唑啶基、噻唑烷基、1,1-二氧化物噻唑烷基、異噁唑啶基、異噻唑烷基、4,5-二氫-1,2,4-噁二唑基、5-側氧基-1,2,4-噁二唑基、1,1-二氧化物異噻唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫基嗎啉基、1,1-二氧化物硫基嗎啉基、二氧雜環己基(dioxanyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫噻吩並吡啶、四氫苯並氮呯、四氫苯並二氮呯、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並吡喃基、二氫苯並硫基吡喃基、二氫苯並二氧基、苯並間二氧雜環戊烯基等。別種樣態為吡咯烷基、四氫異喹啉基、5-側氧基-1,2,4-噁二唑基、哌啶基、嗎啉基、四 氫吡喃基。進而別種樣態為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基。
「環狀胺基」係指上述「非芳香族雜環」中具有氮原子之基，在該氮原子上具有鍵結鍵的非芳香族雜環基，具體上，如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑啶-3-基、1,1-二氧化物噻唑啶-3-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑啶-2-基、1,1-二氧化物異噻唑啶-2-基、哌嗪基-1-基、嗎啉-4-基、硫基嗎啉-4-基、1,1-二氧化物硫基嗎啉-4-基、吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、十氫喹啉-1-基、十氫喹啉-2-基、4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基等。別種樣態為吡咯烷-1-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，進而別種樣態為吡咯烷-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
「鹵素」係指F、Cl、Br、I。別種樣態為F、Cl。
「伸苯基」之一樣態為1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基、「環己烷二基」之一樣態為環己烷-1,2-二基、環己烷-1,3-二基及環己烷-1,4-二基。
「-CO2H之生物學的等價體」係指可放出酸性質子、具有與-CO2H同等之生物學的性質之其他原子或原子團。例如、-C(O)-NH-OH、-C(O)-NH-O-低級烷基、-C(O)-NH-CN、-C(O)-NH-SO2-低級烷基、-C(O)-NH-SO2-N(低級烷基)2、或四唑基、噁二唑基、噁二唑基亞硫酸基、噁噻二唑基、噻二唑基、三唑亞硫酸基、羥基異噁唑基等。別 種樣態為-C(O)-NH-SO2-低級烷基、-C(O)-NH-SO2-N(低級烷基)2或四唑基，進而別種樣態為四唑基。
本說明書中、「可經取代」係指無取代、或者具有1~5個取代基。又，具有複數個取代基之場合，彼等之取代基可為相同、或互為相異。
式(I)之R2之「可經取代的環烷基」、「可經取代的芳基」、「可經取代的芳香族雜環」、「可經取代的非芳香族雜環」、以及L2之「可經取代的環烷基」、「可經取代的芳基」、「可經取代的芳香族雜環」、「可經取代的非芳香族雜環」及「可經取代的環狀胺基」中之取代基，可舉例如由D1群所成群中選出的取代基。
D1群
(1)鹵素、(2)-OH及-O-低級烷基、(3)-SH及-S-低級烷基、(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基、(5)-CN、(6)-NO2、(7)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2、(8)-C(O)-低級烷基、(9)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級烷基)及-C(O)-N(低級烷基)2、(10)-O-C(O)-低級烷基、 (11)可以由低級烷基、-O-低級烷基、鹵素及-OH所成群中選出的1種以上的取代基取代的環烷基、(12)可以由低級烷基、-O-低級烷基、鹵素及-OH所成群中選出的1種以上的取代基取代的芳基、(13)可以由低級烷基、-O-低級烷基、鹵素及-OH所成群中選出的1種以上的取代基取代的芳香族雜環、(14)可以由低級烷基、-O-低級烷基、鹵素及-OH所成群中選出的1種以上的取代基取代的非芳香族雜環、(15)-C(O)-低級伸烷基-NH2、-C(O)-低級伸烷基-NH(低級烷基)及-C(O)-低級伸烷基-N(低級烷基)2、(16)-C(O)-O-低級烷基及-CO2H或者其生物學的等價體、(17)-NH-S(O)2-NH2、及、(18)-O-(可以-CO2H取代的芳基)、(19)側氧基、以及(20)可以由上述(1)~(18)記載之取代基所成群中選出的1種以上的取代基各自取代的低級烷基、-O-低級烷基及低級烯基。
D1群之別種樣態為
(1)鹵素、(2)-OH、(3)-O-低級烷基、(4)可以-OH取代的芳香族雜環 (5)-CO2H、及、(6)可以由上述(1)~(5)記載之取代基所成群中選出的1種以上的取代基各自取代的低級烷基及-O-低級烷基。
D1群之進而別種樣態為
(1)鹵素、(2)-OH、(3)-O-低級烷基、(4)可以-OH取代的芳香族雜環、(5)-CO2H、(6)可以鹵素取代的低級烷基、及、(7)-O-低級伸烷基-CO2H。
式(I)之化合物或其鹽的一樣態如以下所示。
(1)環A為式(a)或式(b)之化合物或其鹽。別種樣態為環A為式(a)之化合物或其鹽。進而別種樣態為環A為式(b)之化合物或其鹽。進而別種樣態為環A為式(a)，該式(a)之R3為鹵素之化合物或其鹽。
(2)R1為低級烷基之化合物或其鹽。別種樣態為R1為鹵素之化合物或其鹽。
(3)R2為可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基、可以-CO2H取代的環烷基、非 芳香族雜環或H之化合物或其鹽。別種樣態方面，R2為可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基或H之化合物或其鹽。別種樣態方面，R2為可以-CO2H、-OH、(可以由-O-低級烷基、鹵素、-CO2H、-O-低級伸烷基-CO2H、-NHSO2NH2、-低級伸烷基-CO2H及(可以-OH取代的芳香族雜環)所成群所選出的基取代的芳基)、(可以-CO2H取代的芳香族雜環)及(可以-CO2H取代的非芳香族雜環)所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基、-可以CO2H取代的環烷基、非芳香族雜環或H之化合物或其鹽。進而別種樣態方面，R2為-CO2H、1以上的-CO2H所取代的芳基及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H之化合物或其鹽。進而別種樣態方面，R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H之化合物或其鹽。進而別種樣態為R2為-CO2H所取代的低級烷基或H之化合物或其鹽。進而別種樣態為R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基之化合物或其鹽。進而別種樣態為R2為-CO2H所取代的低級烷基之化合物或其鹽。再進而別種樣態為R2為H之化合物或其鹽。
(4)L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-N(R6)-、-C(O)- 低級伸烷基-N(R6)-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-、-低級伸烷基-或-C(O)-之化合物或其鹽。別種樣態方面，L1為-低級伸烷基-、-C(O)-低級伸烷基-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-N(低級烷基)-或-C(O)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-或-C(O)-N(R6)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-或-C(O)-N(低級烷基)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-或-C(O)-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L1為-C(O)-N(低級烷基)-之化合物或其鹽。再進而別種樣態為L1為-C(O)-之化合物或其鹽。
(5)L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。別種樣態為L2為-(以-OH及-CO2H所成群中選出的1種以上的基取代的芳香族雜環、以及可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群所選出的取代基取代的芳基所成群中選出的1種以上之取代基取代的低 級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群所選出的取代基取代的芳基所取代的低級伸烷基、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為-以可經取代的芳基所取代亦可之低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為-(可以-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群中選出的1種以上的取代基取代的芳基所取代之低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態方面，L2為-(可以-O-低級伸烷基-CO2H取代的芳基所取代亦可之低級伸烷基)-或-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為-低級伸烷基-或-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群所選出的取代基取代的芳基所取代的低級伸烷基-之化合物或其鹽。進而別種樣態為L2為-伸苯基-C1-3伸烷基-之化合物或其鹽。再進而別種樣態為L2為-C1-3伸烷基-伸苯基-之化合物或其鹽。
(6)R3為可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、環烷基 或芳基之化合物或其鹽。別種樣態為R3為鹵素所取代的低級烷基、鹵素、環烷基或芳基之化合物或其鹽。進而別種樣態為R3為可以鹵素取代的低級烷基或鹵素之化合物或其鹽。進而別種樣態為R3為F所取代的低級烷基或鹵素之化合物或其鹽。進而別種樣態為R3為以F所取代的低級烷基之化合物或其鹽。再進而別種樣態為R3為鹵素之化合物或其鹽。
(7)R4為鹵素之化合物或其鹽。
(8)R5為H或C1-3烷基之化合物或其鹽。別種樣態為R5為H之化合物或其鹽。進而別種樣態為R5為C1-3烷基之化合物或其鹽。
(9)R6為低級烷基之化合物或其鹽。別種樣態為R6為C1-3烷基之化合物或其鹽。進而別種樣態為R6為甲基之化合物或其鹽。
(10)X1、X2及X3之N的合計數為1之化合物或其鹽。別種樣態為X1為N，X2及X3為CH之化合物或其鹽。進而別種樣態為X3為N，X1及X2為CH之化合物或其鹽。
(11)m為0~2之整數的化合物或其鹽。別種樣態為m為0之化合物或其鹽。
(12)p為0或1之整數的化合物或其鹽。別種樣態為p為0之化合物或其鹽。進而別種樣態為p為1之化合物或其鹽。
(13)q為0或1之整數的化合物或其鹽。別種樣態 為q為0之化合物或其鹽。
(14)為上述(1)~(13)記載之樣態中任意二個以上的組合之化合物或其鹽。
本發明中，如上述(14)記載般，包含上述(1)~(13)記載之樣態中任意二個以上的組合之化合物或其鹽，但其具體例亦可舉例如以下的樣態。
(15)環A為式(a)或式(b)，m為0，p為0或1之整數的化合物或其鹽。
(16)環A為式(a)，R3為可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、環烷基或芳基之(15)記載之化合物或其鹽。
(17)R2為可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基或H，L1為-低級伸烷基-、-C(O)-低級伸烷基-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之(16)記載之化合物或其鹽。
(18)R3為鹵素，R2為-CO2H、1以上的-CO2H所取代的芳基及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H，p為 0，L1為-C(O)-低級伸烷基-或-C(O)-N(R6)-，L2為-(可以-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群中選出的1種以上的取代基取代的芳基取代亦可的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之(17)記載之化合物或其鹽。
(19)L2為-(可以-O-低級伸烷基-CO2H取代的芳基取代亦可的低級伸烷基)-或-伸苯基-低級伸烷基-之(18)記載之化合物或其鹽。
(20)環A為式(b)，X1為N，X2及X3為CH，L1為-C(O)-，L2為-以可經取代的芳基所取代亦可之低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-，R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H，m為0，p為0之化合物或其鹽。
(21)L2為-低級伸烷基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-，R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基之(20)記載之化合物或其鹽。
(22)L2為-低級伸烷基-或-伸苯基-低級伸烷基-之(21)記載之化合物或其鹽。
(23)環A為式(a)或式(b)，R2為可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族 雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基或H，m為0，p為0~1之整數，L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-，L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-之化合物或其鹽。
(24)環A為式(a)，R2為-CO2H所取代的低級烷基或H，R3為鹵素，p為0之(23)記載之化合物或其鹽。
(25)環A為式(b)，X1為N，X2及X3為CH，R2為-CO2H所取代的低級烷基或H，p為0之(23)記載之化合物或其鹽。
式(I)之化合物或其鹽所包含的具體的化合物的例，可舉例如以下的化合物。
N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-4-羧基-L-苯基丙胺酸、3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-N-[3-(羧基甲基)苯基]甘胺酸、3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(2-羧基乙基)胺基]甲基}安息香酸、 2-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)胺基]甲基}安息香酸、2-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-O-(羧基甲基)-L-酪氨酸、3-{2-[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]乙基}安息香酸、3-{[({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、3-{[(2-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、3-({[{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)胺甲醯基](羧基甲基)胺基}甲基)安息香酸、4-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}噻吩-2-羧酸、5-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}間苯二甲酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-N-[3-(羧基甲基)苄基]甘胺酸、4-{[({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基]甲基}噻吩-2-羧酸、N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基} 乙醯基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、4-({({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)[(1R)-1-羧基乙基]胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、3-{[(2-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、4-({[{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)胺甲醯基](羧基甲基)胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、N-({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)-N-[4-(羧基甲基)苄基]甘胺酸、或、N-({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-L-苯基丙胺酸、或此等之鹽。
式(I)之化合物因取代基的種類而可存在有互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)之化合物雖僅記載異構物的一形態，但本發明亦包含其以外的異構物、經純化的異構物、或彼等之混合物。
又，式(I)之化合物中，有具有不對稱碳原子或軸不對稱之情形，基於此可存在光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的經純化的光學異構物、或彼等之混合物。
進而、本發明亦包含式(I)所示之化合物的製藥學上容許的前驅藥。製藥學上容許的前驅藥係指具有經加溶劑分解或生理學的條件下可轉換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥之基，可舉例如、Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計163-198記載之基。
又，式(I)之化合物的鹽係指式(I)之化合物的製藥學上容許的鹽，因取代基的種類而有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情形。具體上，如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二對甲基苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬醯胺酸、麩胺醯胺酸等之有機酸的酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等之有機鹼的鹽、與乙醯基白氨酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
進而、本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含種種以放射性或非放射性同位素所標記的化合物。
(製造法)
式(I)之化合物及其鹽，可利用基於其基本構造或取代基的種類之特徵，使用種種習知之合成法來製造。此 時，依官能基的種類，在該官能基由原料至中間體的階段預先取代為適當的保護基(可容易轉換為該官能基之基)在製造技術上有效果。如此之保護基，可舉例如、P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」記載之保護基等，因應此等之反應條件適宜選擇使用即可。在如此之方法，將該保護基導入、進行反應後、藉由因應必要除去保護基，可得到期望之化合物。
又，式(I)之化合物的前驅藥，同上述保護基、可在原料至中間體之階段導入特定之基、或使用得到的式(I)之化合物進而進行反應來製造。反應可藉由使用一般的酯化、醯胺化、脫水等該業者習知方法進行。
以下、說明式(I)之化合物的代表製造法。各製法亦可參考該說明所附參考文獻進行。又，本發明的製造法不限於以下所示之例。
(第一製法)
(式中、Boc為tert-丁氧基羰基，R7為H或tert-丁基)。
本製法為使化合物1脫保護製造本發明化合物之化合物(I)的方法。
本反應使用化合物1與脫保護試藥等當量或者一者過量，藉由反應在不活性的溶劑中或無溶劑下、冷卻下至加熱迴流下、一般0.1小時至5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類等。脫保護試藥之例，雖不特別限定，可舉例如氯化氫之二噁烷溶液、氯化氫之乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等。
(原料化合物的製造)
上述製造法中原料化合物可使用例如下述方法、後述製造例記載之方法、習知方法、或彼等之變化法製造。
(原料合成1)
(式中、LX為鍵結、-N(R6)-、-低級伸烷基-N(R6)-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-、-低級伸烷基-或-低級伸烯基-，LY為鍵結、-N(R6)-、-低級伸烷基-N(R6)-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-或-低級伸烷基-，Rc為苄基、苄基氧基甲基、苯乙酮、三苯基甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二側氧基)蒽基甲基、胡椒基或三甲基矽烷基，R8為苄基、苄基氧基甲基或tert-丁基)。
本製法為製造第一製法的原料化合物1中L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-低級伸烷基-N(R6)-、-C(O)-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-之化合物2g之方 法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物2a與以Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21號、p.3389-3392記載之方法或者基於其之方法製造的化合物2b之縮合反應而得到化合物2c之步驟。
本步驟為使用化合物2a與化合物2b等量或者一者過量，藉由使此等之混合物在縮合劑存在下、反應於不活性的溶劑中、冷卻下至加熱迴流下、較佳為-20℃~60℃中、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、水、或此等之混合物。縮合劑之例，可舉例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮、氧氯化磷、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)等，但不限於此等。亦有使用1-羥基苯並三唑等之添加劑而利於反應進行之場合。又，亦有使用三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲基胺基吡啶、吡啶等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等之無機鹼而有利反應進行之 場合。
(第二步驟)
本步驟為藉由化合物2c的酯基部分(RcO-C(O)-)中Rc基的脫保護而得到化合物2d之步驟。
本步驟係藉由使化合物2c在金屬觸媒存在下、反應在不活性的溶劑中、氫環境下、室溫至加熱迴流下、較佳為室溫中、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖無特別限制，可舉例如甲醇、乙醇、2-丙醇等之醇類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及此等之混合物。金屬觸媒宜使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等之鈀觸媒、白金板、氧化白金等之白金觸媒、還原鎳、雷氏鎳等之鎳觸媒、銠碳、肆三苯基膦氯銠等之銠觸媒、還原鐵等之鐵觸媒等。反應在常壓至3氣壓的氫環境下進行較佳。亦有使用鹽酸等之無機酸而有利反應進行之場合。
又，藉由本步驟可同時合成Lx部分具有-低級伸烯基-之化合物的雙鍵經還原的化合物。
(第三步驟)
本步驟為藉由化合物2d與特定胺化合物2e之醯胺化而得到化合物2f之步驟。
醯胺化除亦可使用原料合成1的第一步驟之方法外、 代替縮合劑亦可使用Journal of the Chemical Society.Chemical communications、1979年、第24卷、p.1180-1181記載之1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺。
(第四步驟)
本步驟在R8為苄基、苄基氧基甲基之場合，除上述步驟外使苄基、苄基氧基甲基脫保護，由化合物2f得到化合物2g之步驟。
脫保護可使用原料合成1的第二步驟之方法。
(原料合成2)
本製法為製造第一製法的原料化合物1中L1為-C(O)-低級伸烷基-、-C(O)-低級伸烷基-N(R6)-、-C(O)-、-C(O)-N(R6)-或-C(O)-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-之化合物2g的別種方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物3a與特定胺化合物2e之醯胺化而得到化合物3b之步驟。
醯胺化可使用原料合成1的第一步驟之方法。
(第二步驟)
本步驟為藉由化合物3b與Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21號、p.3389-3392記載之方法或者基於其之方法製造的化合物2b之縮合反應而得到化合物2f之步驟。
縮合反應可使用原料合成1的第一步驟之方法。
(第三步驟)
本步驟為R8為苄基、苄基氧基甲基之場合，除上述步驟外使苄基、苄基氧基甲基脫保護，由化合物2f得到化合物2g之步驟。
脫保護可使用原料合成1的第二步驟之方法。
(原料合成3)
本製法為製造第一製法的原料化合物1中L1為-C(O)-N(R6)-之化合物4d之方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物4a與Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21號、p.3389-3392記載之方法或者基於其之方法製造的化合物2b之縮合反應而得到化合物4b之步驟。
縮合反應可使用原料合成1的第一步驟之方法。
(第二步驟)
本步驟為藉由特定胺化合物2e與三光氣之縮合反應 而形成異氰酸酯化合物、接著藉由該化合物與化合物4b之縮合反應而製造化合物4c之方法。
藉由使用特定胺化合物2e與三光氣等量或者一者過量，使此等之混合物在鹼的存在下、反應在不活性的溶劑中、冷卻下至加熱迴流下、較佳為-20℃~室溫中、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類。又作為鹼，亦有使用三乙基胺、吡啶等之有機鹼而有利反應進行之場合。
接著藉由使化合物4b對異氰酸酯化合物以等量或者過量添加，使此等之混合物在鹼的存在下、反應在不活性的溶劑中、冷卻下至加熱迴流下、較佳為室溫中、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類。又作為鹼，亦有使用三乙基胺、吡啶等之有機鹼而有利反應進行之場合。
(第三步驟)
本步驟係R8為苄基、苄基氧基甲基之場合，除上述步驟外使苄基、苄基氧基甲基脫保護，由化合物4c得到化合物4d之步驟。
脫保護可使用原料合成1的第二步驟之方法。
(原料合成4)
(式中、Rd為鹵素)。
本製法為製造第一製法的原料化合物1中L1為-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-之化合物5e之方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物4a與特定醯基化合物5a之醯胺化而得到化合物5b之步驟。
藉由使用化合物4a與特定醯基化合物5a等量或者一 者過量，使此等之混合物在鹼的存在下、反應在不活性的溶劑中、冷卻下至加熱迴流下、較佳為-20℃~在60℃、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類。又作為鹼，亦有使用三乙基胺、吡啶等之有機鹼而有利反應進行之場合。
(第二步驟)
本步驟係藉由化合物5b與特定胺化合物2e之烷基化而得到化合物5c之步驟。
藉由使用化合物5b與特定胺化合物2e等量或者一者過量，使此等之混合物在鹼的存在下、反應在不活性的溶劑中、冷卻下至加熱迴流下、較佳為室溫~100℃、通常0.1小時~5日攪拌而進行。在此使用的溶劑之例，雖不特別限定，可舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、或此等之混合物。又，亦有使用三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲基胺基吡啶、吡啶等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等之無機鹼而有利反應進行之場合。進而亦有作為添加劑使用碘化鉀等而有利反應進行之情形。
(第三步驟)
本步驟為藉由化合物5c與Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21號、p.3389-3392記載之方法或者基於其之方法製造的化合物2b之縮合反應而得到化合物5d之步驟。
縮合反應可使用原料合成1的第一步驟之方法。
(第四步驟)
本步驟為R8為苄基、苄基氧基甲基之場合，除上述步驟外使苄基、苄基氧基甲基脫保護，由化合物5d得到化合物5e之步驟。
脫保護可使用原料合成1的第二步驟之方法。
(原料合成5)
(式中、R9為H或低級烷基，LP為鍵結、-低級伸烷基-或-低級伸烷基-NR6-，LQ為-低級伸烷基-或-低級伸烷基-NR6-)。
本製法為製造第一製法的原料化合物1中L1為-低級伸烷基-或-低級伸烷基-NR6-之化合物6d之方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物6a與特定胺化合物2e之還原胺基化而得到化合物6b之步驟。
藉由使用化合物6a與特定胺化合物2e等量或者一者過量，使此等之混合物在還原劑存在下、反應在不活性的溶劑中、-45℃至加熱迴流下、較佳為0℃~室溫中、通常0.1小時~5日進行攪拌。在此使用的溶劑之例，雖無特別限制，可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵素化烴類、甲醇、乙醇等之醇類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等之醚類、及此等之混合物。還原劑，可舉例如氰氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。有在分子篩等之脫水劑、或乙酸、鹽酸、鈦(IV)異丙氧化物錯合物等之酸存在下進行反應較佳之情形。因反應而有化合物6a與化合物2e之縮合生成亞胺，可分離為安定中間體之情形。在那樣的場合，藉由該亞胺中間體的還原反應，可得到化合物6b。又，取代在前述還原劑之處理，亦可在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等之溶劑中，乙酸、 鹽酸等之酸的存在下或不存在下，使用還原觸媒(例如、鈀碳、雷氏鎳等)進行反應。該場合、以使反應在常壓至50大氣壓的氫環境下、冷卻下至加熱下進行較佳。
〔文獻〕
A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為藉由化合物6b與Tetrahedron Letters,34(21),3389-92,1993記載之方法或者基於其之方法製造的化合物2b之縮合反應而得到化合物6c之步驟。
縮合反應可使用原料合成1的第一步驟之方法。
(第三步驟)
本步驟為R8為苄基、苄基氧基甲基之場合，除上述步驟外使苄基、苄基氧基甲基脫保護，由化合物6c得到化合物6d之步驟。
脫保護可使用原料合成1的第二步驟之方法。
式(I)之化合物以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形物質被純化、精製。式(I)之化合 物的鹽亦可藉由通常方法的造鹽反應而製造。
純化、精製可使用萃取、分別結晶化、各種分畫層析等通常之化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當的原料化合物而製造，或可利用異構物間物理化學性質之差異而分離。例如、光學異構物可藉由消旋體的一般光學分割法(例如、製成與光學活性之鹼或酸之非鏡像異構物鹽之分別結晶化、或使用手性管柱等之層析等)而得到，又，亦可由適當的光學活性之原料化合物製造。
式(I)之化合物的藥理活性藉由以下的試驗確認。
1.人及小鼠中胰蛋白脢酵素阻礙活性
實驗使用人重組胰蛋白脢(r-h trypsin；WAKO公司、目錄編號206-17171)及小鼠胰蛋白脢(m-trypsin；本公司由小鼠小腸內容物精製)。
來自小鼠小腸內容物之小鼠胰蛋白脢的萃取方法如以下所示。
將小鼠10隻分之小腸內容物及消化管在PBS中使用均質機懸濁，進行15,000xg的離心處理數次。使該上清液在Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow樹脂(GE Healthcare：#17-5123-10)、4℃進行16小時混和。以PBS將樹脂洗淨後、以Glycine溶出緩衝液(pH3.0)將m-trypsin溶出。精製畫分係使被抗小鼠Trypsin抗體(Santa Cruz公司：sc-67388)辨識以Westernblot解析確 認。
測定法的概要如以下所示。
使化合物以二甲基亞碸(DMSO)溶解，稀釋為任意濃度(A)。使A以buffer(0.1M Tris(pH8.0)、0.15M NaCl、10mM CaCl2、0.05% Brij38)稀釋100倍(B)。r-h trypsin成為0.088μg/mL、m-trypsin使上述萃取液成為1/50以buffer稀釋(C)。m-trypsin之稀釋倍率(1/50)設定為kinetics解析具有與0.088μg/mL r-h trypsin相同活性。酵素反應基質BZiPAR基質溶液(Rhodamine標識基質)以成為5μmol/L之方式以buffer稀釋(D)。將B；5μL、C；5μL、D；10μL添加於384培養皿，在室溫進行30分鐘培養。螢光訊號使用Tecan Safire Fluorometer以Ex/Em=497/520測出。化合物在由2500nM至以3倍比、0.0075nM為止共12濃度進行探討，將酵素存在下且化合物未添加時(僅DMSO)為0%阻礙、酵素不存在下且化合物未添加時為100%阻礙，算出各化合物的阻礙率。使得到的阻礙率為基礎由非線形回歸算出IC50值(nM)。作為對照組化合物使用Camostat，同樣地進行試驗。
幾個代表的化合物的IC50值(nM)之結果如表1所示。表中Ex為欲試驗化合物的後述實施例編號。
幾個代表的化合物與對照組化合物之Camostat比較，具有良好胰蛋白脢阻礙活性。
2.使用小鼠的糞便中蛋白濃度上昇試驗
實驗中使用6週齡的ICR小鼠(雄性)，1群以5例來實施。使小鼠進行15小時絶食後、對照組群為使0.5%甲基纖維素(MC)液，欲試驗藥群為使化合物溶解、或懸濁於0.5%MC液，並強制經口投與(5mg/kg)。之後即刻解除絶食，使開始自由攝餌(CE-2)後，收集進行3小 時後~9小時後之糞便。使得到的全部糞便以6mL蒸餾水溶解‧懸濁，以3000rpm進行10分鐘離心分離。使得到的上清液中之蛋白濃度以Bradford法測定，使糞便中蛋白濃度除以糞便全重量，算出糞便1g中所含的糞便中蛋白濃度，由相對對照組之比檢討藥效。對複數次評估的化合物，算出平均值。
關於幾個代表的化合物，以對照組為1場合之糞便中蛋白上昇活性的結果如表2所示。表中Ex為欲試驗化合物的後述實施例編號。
幾個代表的化合物因胰蛋白脢活性阻礙作用，而食餌中之蛋白未消化而排出，顯示至生體內之蛋白攝取被良好抑制。
3.阿黴素(DXR)腎病小鼠(腎機能降低模型)試驗
實驗中使用BALB/c小鼠(雌性)。在6週齡的時點將DXR進行尾靜脈注射，引起腎病。欲試驗化合物在DXR投與後即刻一日一次經口投與。投與量為3、10、30mg/kg之3用量，control群投與vehicle同用量。在藥 劑投與開始1、2、3、4週後各自進行採尿，測定尿中蛋白排泄量，進而在第4週採尿完畢後進行採血，測定血漿中肌酸酐量及尿素氮(BUN)量。
上述試驗結果、確認本發明的化合物與control群相比，尿中蛋白排泄量有意義地降低。進而、未確認到血漿肌酸酐量之上昇，又，確認BUN量與control群相比亦有意義地降低。
由本試驗結果，確認該化合物良好地抑制尿中蛋白排泄量增大等之腎機能降低症狀、抑制病態之惡化。
4.大鼠單邊腎摘出阿黴素(DXR)誘發腎病模型(腎機能降低模型)試驗
對10週齡的Wistar大鼠(雄性)進行左腎摘術，1週後使DXR(5mg/kg)進行尾靜脈內投與製作模型。欲試驗化合物為模型製作後即刻懸濁於0.5%甲基纖維素(MC)，將3、10、30mg/kg之用量以1日2次強制經口投與。sham群、control群為將0.5% MC強制經口投與。由欲試驗藥投與開始1、2、3、4週後各自進行24小時採尿，測定尿中蛋白排泄量。第4週的採尿完畢後進行採血，測定血漿中肌酸酐濃度，亦一併確認對腎機能之效果。
上述試驗結果、本發明的化合物與control群比較，用量依賴的且有意義地抑制尿中蛋白排泄量，最大約45%抑制。又本化合物，用量依賴的且有意義地抑制血漿中肌 酸酐的上昇，最大約70%抑制。
由本試驗結果，確認該化合物具有抑制尿中蛋白排泄增加、血漿中肌酸酐上昇抑制作用、抑制病態進行。
如上述試驗所示般，確認本發明的幾個代表的化合物具有良好胰蛋白脢阻礙作用、及、具有因至糞便中之蛋白排出亢進造成的蛋白攝取抑制作用、腎機能降低模型中尿中蛋白排泄降低作用、BUN量降低作用、血漿中肌酸酐上昇抑制作用。因此，式(I)之化合物除了使用作為胰蛋白脢相關的疾病之預防及/或者治療劑，且可作為低蛋白飲食代替藥劑用於腎疾病，具體上為慢性腎臓病、糖尿病性腎病、慢性腎炎、腎病症候群、痛風腎等之預防及/或者治療劑。
含有式(I)之化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用該領域中通常可使用的賦形劑，亦即，藥劑用賦形劑或藥劑用載體等、以一般使用的方法調製。
投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與、或、關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、坐劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投與之任一形態。
經口投與用之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中為將1種或2種以上的有效成分與至少1種之不活性的賦形劑混合。組成物，遵循常 法，可含有不活性的添加劑、例如潤滑劑或崩散劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑因必要可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜被膜。
經口投與用之液體組成物含有藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等、含有一般使用的不活性的稀釋劑、例如精製水或乙醇。該液體組成物除不活性的稀釋劑以外，可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
非經口投與用之注射劑，含有無菌之水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性的溶劑包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性的溶劑，例如乙醇等醇類。如此之組成物，進而可含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等例如通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑之搭配或照射而無菌化。又，此等亦可製造無菌之固體組成物、於使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑後使用。
外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼附劑、噴霧劑、乳劑、點眼劑、眼軟膏等。包含一般使用的軟膏基劑、乳劑基劑、水性、或非水性的液劑、懸濁劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑可使用固體、液體、或半固體狀者，可以以往習知方法製造。例如可適當添加習知賦形劑或進而pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當的吸入或吹送用 之裝置。例如使用計量投與吸入裝置等之習知裝置或噴霧器，使化合物作為單獨或經處方的混合物粉末、或者與醫藥上可容許的載體組合作成溶液或懸濁液投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投與用者、可利用乾燥粉末或含粉末膠囊。或可為使用適當的驅出劑，例如氯氟烷烴或二氧化碳等之適合的氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。
通常經口投與之場合，1日投與量，每體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、進而較佳為0.1~10mg/kg，使其以1次或分為2次~4次投與。靜脈內投與之場合，1日投與量，以每體重約0.0001~10mg/kg為適當，且1日1次~分複數次投與。又，作為經黏膜劑，每體重約0.001~100mg/kg，進行1日1次~分複數次投與。投與量考量症狀、年齡、性別等，因應各自情況適宜決定。
雖因投與路徑、劑型、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而異，但本發明的醫藥組成物含有0.01~100重量%、一樣態為含有1種或以上0.01~50重量%之有效成分的式(I)之化合物或其鹽。
式(I)之化合物可與前述式(I)之化合物具有效性疾病的種種之治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與、或各自連續、或者間隔期望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為搭配劑或經各自製劑化。
〔實施例〕
以下、基於實施例，將式(I)之化合物的製造法進而詳細說明。又，本發明不限於下述實施例記載之化合物。又，原料化合物的製法表示於製造例。進而、式(I)之化合物的製造法不限於以下所示具體的實施例之製造法，式(I)之化合物亦可藉由此等之製造法的組合、或該業者習知的方法製造。
又，實施例、製造例及後述表中、使用以下的縮寫。
PEx：製造例編號(表中註記「*」的化合物表示該化合物為光學活性體)。Ex：實施例編號(又，表中註記「*」的化合物表示該化合物為光學活性體)。PSyn：以同樣方法製造的製造例編號、Syn：以同樣方法製造的實施例編號、Str：化學構造式(Me：甲基、iPr：異丙基、iBu：異丁基、tBu：tert-丁基、Ph：苯基、Boc：tert-丁氧基羰基、Bn：苄基、TBS：tert-丁基二甲基矽烷基)、Data：物理化學數據、ESI+：質量分析中m/z值(離子化法ESI、未限定的場合(M+H)+)、ESI-：m/z值(離子化法ESI、未限定的場合(M-H)-)、APCI+：m/z值(大氣壓化學離子化法APCI、未限定的場合(M+H)+)、APCI-：m/z值(大氣壓化學離子化法APCI、未限定的場合(M-H)-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI係指APCI與ESI同時測定)、APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI係指APCI與ESI同時測定)、EI：EI[M]+、CI：CI[M]+、NMR1：二甲基亞碸-d6中之1H NMR中δ(ppm)、NMR2：CDCl3中之1H NMR中δ(ppm)、mp：為熔點(℃)，該熔點為以下述熱分析測定記載之方法測定。製造例及實施例中之「M」：mol/L、RT：為超臨界層析或液體層析中滯留時間，單位為分(min)。
又構造式中之HCL為鹽酸鹽，TFA為三氟乙酸鹽，MsOH為甲基磺酸鹽，HCl前的數字為莫耳比。例如2HCL為二鹽酸鹽。
構造式中雙鍵交差的化合物(例如、PEx.107)為E體及Z體的混合物。
試驗例 熱分析測定
(示差掃描熱量計分析(DSC分析))DSC分析使用TA Instrument製Q2000及Q1000進行。將試料約2mg充填於專用鋁製樣本盤，氮環境下(50mL/分)，測定範圍為室溫~300℃，使昇溫速度10℃/分下試料與參考品(空的鋁製樣本盤)間產生的熱量變化進行連續測定、記錄。又，含有數據處理之裝置的操作遵循各裝置所指示方法及順序。
又，DSC中吸熱onset溫度之值使用的「附近」之語係指大約其吸熱onset(外推開始)之溫度之值，較佳為在該值前後2℃之範圍，進而較佳在該值前後1℃之範圍。
製造例1
4-(4-羥基苯基)丁烷酸(2.00g)之N,N-二甲基甲 醯胺(28.0mL)溶液中添加碳酸鉀(1.61g)及苄基溴化物(1.46mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應懸濁液減壓下濃縮後、殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到苄基4-(4-羥基苯基)丁酸酯(2.64g)。
製造例2
4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]安息香酸(2.96g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，添加1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽(1.80g)、苄基4-(4-羥基苯基)丁酸酯(2.00g)、及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(286mg)，在室溫進行整夜攪拌。反應溶液中加入1M鹽酸後，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到4-[4-(苄基氧基)-4-側氧基丁基]苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(3.98g)。
製造例3
4-[4-(苄基氧基)-4-側氧基丁基]苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基碳基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(3.98g)之四氫呋喃(40.0mL)溶液中，加入10%鈀-碳(398mg)，3氣壓的氫環境下、在室溫進行3小時攪拌。反應懸濁液 以矽藻土過濾後、使濾液在減壓下濃縮，得到4-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)苯基]丁烷酸(3.30g)。
製造例4
4-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)苯基]丁烷酸(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)溶液中，添加tert-丁基O-tert-丁基-L-酪氨酸酯 鹽酸鹽(152mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽(88.5mg)、1H-苯並三唑-1-醇(62.4mg)、及三乙基胺(0.0643mL)、室溫中進行整夜攪拌。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-{4-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)苯基]丁醯基}-O-tert-丁基-L-酪氨酸酯(327mg)。
製造例5
苄基(2-溴-4-羥基苯基)乙酸酯(400mg)之二甲氧基乙烷(4.00mL)及水(1.20mL)之溶液中，加入苯基亞硼酸(182mg)、碳酸鈉(396mg)、及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物(50.9mg)，在80℃進行整夜攪拌。反應混合物中加入 水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(5-羥基聯苯基-2-基)乙酸酯(344mg)。
製造例6
4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸(500mg)之乙酸(5.00mL)溶液中，加入48%溴化氫酸水溶液(5.00mL)，在145℃進行整夜攪拌。使反應懸濁液減壓下濃縮後、殘渣中加入水，濾取生成的固體，得到4-羥基-2-(三氟甲基)苯基乙酸(300mg)。
製造例7
苄基(2-溴-4-羥基苯基)乙酸酯(2.00g)之二氯甲烷(30.0mL)溶液中，冰冷中、加入tert-丁基(氯)二甲基矽烷(1.13g)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(913mg)，冰冷下進行2小時攪拌。反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2-溴-4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)乙酸酯(2.63g)。
製造例8
苄基(2-溴-4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯 基)乙酸酯(250mg)之甲苯(5.00mL)溶液中，加入水(0.250mL)、磷酸鉀(366mg)、三環己基膦(64.4mg)、乙酸鈀(II)(25.8mg)、及環丙基亞硼酸(98.6mg)，在110℃進行整夜攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基苯基)乙酸酯(210mg)。
製造例9
苄基(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基苯基)乙酸酯(586mg)之四氫呋喃(6.89mL)溶液中，冰冷下加入1M氟化四-n-丁基銨之四氫呋喃溶液(2.23mL)後，在室溫進行整夜攪拌。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2-環丙基-4-羥基苯基)乙酸酯(398mg)。
製造例10
4-[2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基]-2-氯苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯 (1.98g)之四氫呋喃(27.1mL)溶液中，加入10%鈀-碳(196mg)，在常壓、氫環境下、於室溫進行1小時攪拌。反應懸濁液以矽藻土過濾後、使濾液在減壓下濃縮，得到[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-3-氯苯基]乙酸(1.78g)。
製造例11
1,3-二氯-5-甲氧基苯(10.0g)、多聚甲醛(2.21g)、及濃鹽酸(100mL)之混合物中，於室溫加入濃硫酸(1.00mL)。在100℃進行8小時加熱迴流，放冷至室溫後，加入水、以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣中加入二噁烷(56.0mL)、1M氫氧化鈉水溶液(113mL)後、在100℃進行3小時加熱迴流。使反應溶液放冷後、加入水，以氯仿進行萃取。使有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)甲醇(4.67g)。
製造例12
(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)甲醇(4.66g)之四氫呋喃(50.0mL)溶液中，冰冷下，加入三溴化磷(0.846mL)後、冰冷下進行1小時攪拌。反應懸濁液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥。使溶劑在減壓下濃縮，得到2-(溴甲基)-1,3-二氯-5-甲氧基苯(5.45g)。
製造例13
1,2-二氯-3-甲氧基苯(5.00g)之乙酸(14.0mL)溶液中，添加多聚甲醛(1.00g)及25%溴化氫酸之乙酸溶液(8.00mL)後、在90℃進行5小時攪拌。使反應混合物放冷至室溫後，加入至冰水，濾取生成的固體。使得到的固體以己烷進行再結晶，得到1-(溴甲基)-2,3-二氯-4-甲氧基苯(3.90g)。
製造例14
1-(溴甲基)-2,3-二氯-4-甲氧基苯(1.00g)、水(3.00mL)、甲醇(6.00mL)、及二甲基亞碸(2.00mL)之混合物中，在室溫加入氰化鈉(246mg)後，在40℃進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下進行濃縮後、加入水。濾取生成的固體，得到(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙腈(776mg)。
製造例15
(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙腈(770mg)溶於50%乙酸水溶液(8.00mL)後，加入濃硫酸(4.00mL)，在 110℃進行整夜攪拌。使反應混合物冷卻至室溫後、加入至冰水，濾取生成的固體。以水洗淨，得到(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酸(737mg)。
製造例16
N-[(苄基氧基)羰基]-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸(500mg)之四氫呋喃(4.00mL)及tert-丁基醇(4.00mL)溶液中，添加二碳酸二-tert-丁酯(656mg)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(30.6mg)後、在室溫進行整夜攪拌。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下濃縮，得到tert-丁基N-[(苄基氧基)羰基]-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(641mg)。
製造例17
tert-丁基N-[(苄基氧基)羰基]-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(570mg)之乙醇(3.00mL)及四氫呋喃(3.00mL)溶液中，氬環境下，添加10%鈀-碳(138mg)後、氫環境下、在室溫進行整夜攪拌。使反應懸濁液以矽藻土過濾，使濾液在減壓下濃縮，得到tert-丁基4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(431mg)。
製造例18
氬環境下、4-(2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}乙基)安息香酸(469mg)之甲苯(10.0mL)懸濁液中，80℃下加入1,1-二-tert-丁氧基-N,N-二甲基甲烷胺(1.50mL)後、80℃下進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫，反應溶液在減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基4-(2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}乙基)苯甲酸酯(439mg)。
製造例19
tert-丁基4-(2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}乙基)苯甲酸酯(515mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中，冰冷下，加入55%氫化鈉(65.0mg)，冰冷下進行30分鐘攪拌。冰冷下加入溴乙酸tert-丁酯(0.300mL)，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。使溶劑在減壓下進行濃縮後、使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基4-(2-{[(苄基氧基)羰基](2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基}乙基)苯甲酸酯(473mg)。
製造例20
苄基(2-溴-4-羥基苯基)乙酸酯(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(12.5mL)溶液中加入氯化亞銅(1.62g)， 在140℃進行整夜攪拌。使反應混合物放冷後、加入冰水及1M鹽酸，並進行攪拌。以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓下濃縮後、使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2-氯-4-羥基苯基)乙酸酯(381mg)。
製造例21
苄基N-(tert-丁氧基羰基)-3-氟-L-苯丙氨酸(659mg)中，加入4M氯化氫之二噁烷溶液(8.82mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，得到苄基3-氟-L-苯丙氨酸 鹽酸鹽(505mg)。
製造例22
苄基N-{[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]乙醯基}-3-氟-L-苯丙氨酸(260mg)之四氫呋喃(4.00mL)溶液中，加入一滴1M鹽酸，氬環境下、加入10%鈀-碳(20.5mg)，常壓、氫環境下、於室溫進行1小時攪拌。反應混合物以矽藻土過濾後、使濾液在減壓下濃縮，得到N-{[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]乙醯基}-3-氟-L-苯基丙胺酸(187mg)。
製造例23
tert-丁基L-苯丙氨酸 鹽酸鹽(800mg)之二甲基亞碸(3.20mL)溶液中，加入碳酸鉀(429mg)及tert-丁基丙烯酸酯(0.901mL)後、以微波在150℃中進行1小時攪拌。冷卻至室溫後、加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-(3-tert-丁氧基-3-側氧基丙基)-L-苯丙氨酸(266mg)。
製造例24
tert-丁基L-苯丙氨酸 鹽酸鹽(456mg)之乙腈(8.00mL)溶液中，加入碳酸鉀(510mg)及tert-丁基3-(溴甲基)苯甲酸酯(400mg)，在室溫進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-[3-(tert-丁氧基羰基)苄基]-L-苯丙氨酸(340mg)。
製造例25
tert-丁基3-(2-胺基乙基)苯甲酸酯(900mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中，冰冷下，加入碳酸鉀(600mg)及tert-丁基 溴乙酸酯(0.600mL)，在室溫進行5小時攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下 進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-{2-[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]乙基}苯甲酸酯(738mg)。
製造例26
[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]乙酸(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中，冰冷下，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸酯(207mg)、二異丙基乙基胺(0.0950mL)及tert-丁基N-(2-苯基乙基)甘胺酸酯(128mg)，在室溫進行5小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到4-{2-[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)(2-苯基乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-3-氯苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(267mg)。
製造例27
使N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)以氬打氣後，加入4-溴-3-氯酚(1.00g)、苄基丙烯酸酯(1.00mL)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(85.0mg)、參(2-甲基苯基)膦(150mg)、及三乙基胺(0.700mL)，氬環境下、在100℃進行整夜攪拌。反應懸濁液以空氣冷卻至室溫 後，加入水以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2E)-3-(2-氯-4-羥基苯基)丙烯酸酯(1.25g)。
製造例28
tert-丁基3-(氯甲基)苯甲酸酯(25.3g)之N,N-二甲基甲醯胺(250mL)溶液中，添加tert-丁基甘胺酸酯鹽酸鹽(37.4g)、碳酸鉀(61.7g)，在60℃進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(23.0g)。
製造例29
tert-丁基N-(3-硝基苄基)甘胺酸酯(3.39g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三乙基胺(7.99mL)。冰冷下加入三氟乙酸無水物(2.70mL)之二氯甲烷(13.0mL)溶液，在室溫進行4小時攪拌。冰冷下，以水稀釋、以氯仿進行萃取。有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-(3-硝基苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(4.30g)。
製造例30
tert-丁基N-(3-硝基苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(4.30g)、鐵(13.2 g)、水(41.8mL)、及乙醇(83.5mL)之混合物中，在室溫加入氯化銨(2.54g)，在100℃進行1小時加熱迴流。放冷後使反應懸濁液以矽藻土過濾，濾液在減壓下進行濃縮。殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後、減壓下濃縮後，得到tert-丁基N-(3-胺基苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(3.76g)。
製造例31
tert-丁基N-(3-胺基苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(1.95g)及三乙基胺(0.981mL)之二氯甲烷(19.5mL)溶液中，冰冷下加入tert-丁基(氯磺醯基)胺基甲酸酯(1.52g)之二氯甲烷(10.0mL)溶液，在室溫進行3小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯、n-己烷。濾取析出的固體，得到tert-丁基N-(3-{[(tert-丁氧基羰基)磺醯胺基]胺基}苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(2.19g)。
製造例32
tert-丁基N-(3-{[(tert-丁氧基羰基)磺醯胺基]胺基}苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(2.19g)中加入50%甲醇水溶液(43.9mL)、碳酸鉀(1.19g)，室溫下進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下進行濃縮後、使殘渣溶於水，以1M鹽酸進行中和。以n-丁醇與乙酸乙酯之混合溶劑進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(甲醇-氯仿)進行精製，得到tert-丁基N-(3-{[(tert-丁氧基羰基)磺醯胺基]胺基}苄基)甘胺酸酯(1.38g)。
製造例33
使tert-丁基N-(3-氰苄基)-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(1.15g)與羥基胺 鹽酸鹽(703mg)懸濁於乙醇(23.1mL)，在室溫加入三乙基胺(1.41mL)，在65℃進行6小時攪拌。使反應懸濁液減壓下濃縮後、殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-[3-(N'-羥基甲脒基)苄基]-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(853mg)。
製造例34
tert-丁基N-[3-(N'-羥基甲脒基)苄基]-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(853mg)之1,4-二噁烷(17.1mL)溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑(479mg)，在100℃進行2小 時攪拌。使反應混合物放冷後減壓下濃縮，得到殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下濃縮，得到tert-丁基N-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑基-3-基)苄基]-N-(三氟乙醯基)甘胺酸酯(1.01g)。
製造例35
乙基6-甲醯基吡啶-2-羧酸酯(1.74g)之二氯乙烷(30.0mL)溶液中，添加tert-丁基甘胺酸酯 鹽酸鹽(4.89g)、三乙基胺(4.06mL)、及乙酸(2.78mL)，冰冷中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(6.18g)。反應懸濁液在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後、添加碳酸氫鈉至成為鹼性為止。反應混合物以氯仿進行萃取，有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到乙基6-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-羧酸酯(2.83g)。
製造例36
乙基6-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}吡啶-2-羧酸酯(2.81g)之四氫呋喃(30.0mL)溶液中，加入水(30.0mL)及碳酸氫鈉(962mg)後、冰冷下加入氯甲酸苄酯(1.47mL)。反應懸濁液在室溫整夜攪拌後、以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨 後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到乙基6-({[(苄基氧基)羰基](2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基}甲基)吡啶-2-羧酸酯(3.27g)。
製造例37
乙基6-({[(苄基氧基)羰基](2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基}甲基)吡啶-2-羧酸酯(3.26g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(8.00mL)，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入1M鹽酸(8.00mL)，以氯仿進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到6-({[(苄基氧基)羰基](2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基}甲基)吡啶-2-羧酸(2.08g)。
製造例38
tert-丁基2-甲基喹啉-4-羧酸酯(4.61g)及四氯化碳(50.0mL)之混合物中加入N-溴琥珀醯亞胺(3.71g)及偶氮雙異丁腈(156mg)，在90℃進行5小時攪拌。將反應懸濁液過濾，濾液在減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基2-(溴甲基)喹啉-4-羧酸酯(2.62g)。
製造例39
tert-丁基3-氰-5-氟苯甲酸酯(3.00g)之四氫呋喃(60.0mL)-甲醇(30.0mL)之混合溶液中，冰冷下，加入氯化鈷(II)(4.40g)與水(60.0mL)之混合物後、氬氣流下加入氫化硼鈉(1.54g)，在室溫進行30分鐘攪拌。不溶物以矽藻土過濾後、以四氫呋喃-甲醇-水(2：1：2)之混合溶劑洗淨後、濾液在減壓下進行濃縮。殘渣中加入飽和氯化鈉水溶液後、以氯仿進行萃取。有機層以硫酸鎂進行乾燥後、減壓下進行濃縮。殘渣以鹼性矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製，得到tert-丁基3-(胺基甲基)-5-氟苯甲酸酯(1.46g)。
製造例40
tert-丁基3-(氯甲基)苯甲酸酯(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中，添加tert-丁基4-胺基苯甲酸酯(426mg)、碳酸鉀(610mg)、及碘化鉀(36.6mg)，在60℃進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-({[4-(tert-丁氧基羰基)苯基]胺基}甲基)苯甲酸酯(671mg)。
製造例41
3-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]丙烷酸(200mg)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中，冰冷下加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.0700mL)，在室溫進行1小時攪拌。冰冷下，加入tert-丁基N-[3-(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)苯基]甘胺酸酯(170mg)與吡啶(0.0500mL)之二氯甲烷(3.00mL)溶液，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到4-(3-{(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)[3-(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基)-3-氯苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(210mg)。
製造例42
甲基2-({[3-(2-氯-4-羥基苯基)丙醯基]胺基}甲基)苯甲酸酯(380mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)溶液中，加入氯tert-丁基二甲基矽烷(215mg)、及咪唑(114mg)，在室溫進行4小時攪拌。反應混合物中加入水、1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到甲基2-({[3-(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氯苯基)丙醯基]胺基}甲基)苯甲酸酯 (500mg)。
製造例43
使甲基2-({[3-(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氯苯基)丙醯基]胺基}甲基)苯甲酸酯(460mg)之濃鹽酸(10.0mL)溶液在50℃進行4日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、殘渣中加入氯仿-甲醇，過濾不溶物。使濾液在減壓下濃縮，使殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製，得到2-({[3-(2-氯-4-羥基苯基)丙醯基]胺基}甲基)安息香酸(140mg)。
製造例44
tert-丁基3-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]丙酸酯(22.5g)之二氯甲烷(67.6 mL)溶液中加入三氟乙酸(24.8mL)，在室溫進行3小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到3-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]丙烷酸(13.5g)。
製造例45
苄基[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙酸酯(4.39g)之四氫呋喃(80.0mL)溶液中，氬環境下冰冷中、加入1M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(37.0mL)，冰冷下進行1小時攪拌。反應混合物中，冰冷下加入飽和羅謝爾鹽水溶 液。在室溫進行2小時攪拌後、加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，使溶劑在減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到2-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙醇(3.01g)。
製造例46
2-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙醇(1.50g)之二氯甲烷(30.0mL)溶液中，冰冷下，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘醯-3(1H)-酮(2.70g)，在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中加入1M硫代硫酸鈉水溶液，以氯仿進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙醛(1.01g)。
製造例47
(2-氯-4-甲氧基苯基)乙醛(1.22g)之甲苯(30.0mL)溶液中，添加tert-丁基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(2.75g)，80℃下進行整夜攪拌。反應混合物以空氣冷卻至室溫後，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基(2E)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸酯(1.67g)。
製造例48
tert-丁基4-(2-氯-4-甲氧基苯基)丁酸酯(1.73g)之二氯甲烷(10.0mL)溶液中，冰冷下，加入1M三溴化硼之二氯甲烷溶液(12.2mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、加入飽和碳酸氫鈉水溶液，液性成為鹼性後、使1M鹽酸添加至液性成為酸性為止。濾取析出的不溶物，減壓下乾燥，得到4-(2-氯-4-羥基苯基)丁烷酸(647mg)。
製造例49
甲基5-(2-氯-4-羥基苯基)戊酸酯(2.28g)之甲醇(20.0mL)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(28.2mL)，在室溫進行1小時攪拌。反應溶液中加入1M鹽酸(28.2mL)，以氯仿進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到5-(2-氯-4-羥基苯基)戊烷酸(2.22g)之混合物。
製造例50
3-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]丙烷酸(1.00g)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑(1.11g)，在室溫進行2小時攪拌。接著加入氫化硼鈉(520mg)、及水(4.00mL)，在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到3-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]丙烷-1-醇(861mg)。
製造例51
4-胺基-3-氯酚 鹽酸鹽(3.00g)之吡啶(20.0mL)溶液中，冰冷中加入氯甲酸苄酯(2.62mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2-氯-4-羥基苯基)胺基甲酸酯(1.59g)。
製造例52
4-胺基-3-氯酚4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(600mg)之乙醇(6.00mL)-四氫呋喃(6.00mL)溶液中，加入1H-1,2,3-苯並三唑-1-基甲醇(195mg)，在室溫進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、殘渣中加入N,N-二甲基甲醯胺(6.00mL)及四氫呋喃(6.00mL)，冰冷下加入氫化硼鈉(89.9mg)，在室溫進行3小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到3-氯-4-(甲基胺基)苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯 胺]苯甲酸酯(362mg)。
製造例53
3-氯-4-(甲基胺基)苯基4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲酸酯(200mg)之二氯甲烷(4.00mL)溶液中，冰冷下加入吡啶(0.0341mL)、及三光氣(40.0mg)之二氯甲烷(2.00mL)溶液，在同溫進行30分鐘攪拌。進而加入吡啶(0.0155mL)、及三光氣(22.9mg)之二氯甲烷(2.00mL)溶液，在同溫進行30分鐘攪拌。反應溶液中加入水，以氯仿進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。殘渣中加入二氯甲烷(4.00mL)，冰冷下加入吡啶(33.5mg)、及tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(124mg)之二氯甲烷(4.00mL)溶液，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-{[{[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基](甲基)胺甲醯基}(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(315mg)。
製造例54
tert-丁基[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]胺基甲酸酯 (3.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(45.0mL)溶液中，氮氣流下、冰冷中、加入55%氫化鈉(471mg)，冰冷下進行30分鐘攪拌。冰冷下加入碘甲烷(0.673mL)，進行30分鐘攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]甲基胺基甲酸酯(1.42g)。
製造例55
苄基(2-氯-4-羥基苯基)胺基甲酸酯(9.26g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，冰冷下加入碘化四n-丁基銨(12.3g)、二異丙基乙基胺(11.4mL)、及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(11.8mL)，在室溫進行2小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)胺基甲酸酯(10.3g)。
製造例56
2-氯-N-甲基-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯胺(1.00g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，冰冷下加入氯乙醯基氯化物(0.415mL)及三乙基胺(0.872mL)， 冰冷下進行1小時攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到2-氯-N-(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基乙醯胺(1.08g)。
製造例57
2-氯-N-(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基乙醯胺(500mg)之乙腈(8.95mL)溶液中，添加tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(441mg)、碳酸鉀(285mg)、碘化鉀(22.8mg)，在60℃進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基){2-[(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基]甲基}苯甲酸酯(809mg)。
製造例58
tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基){2-[(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基) (甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基]甲基}苯甲酸酯(805mg)之四氫呋喃(16.1mL)溶液中，加入1M氟化四-n-丁基銨之四氫呋喃溶液(3.72mL)，在50℃進行4日攪拌。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基){2-[(2-氯-4-羥基苯基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基]甲基}苯甲酸酯(583mg)。
製造例59
tert-丁基N-[(苄基氧基)羰基]-L-酪氨酸酯(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(2.71g)及tert-丁基2-溴-2-甲基丙酸酯(2.01mL)，在90℃進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-[(苄基氧基)羰基]-O-(1-tert-丁氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸酯(1.21g)。
製造例60
6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸(2.66g)之N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)溶液中，加入碳酸鋰(1.22g)，在室溫進 行10分鐘攪拌。加入苄基溴化物(2.14mL)，在100℃進行2小時攪拌。反應混合物降溫至60℃，加入1M鹽酸(40.0mL)後、放冷，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，使粗精製物以冷乙醇(5.00mL)洗淨，得到苄基6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸酯(1.95g)。
製造例61
6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸(1.05g)之N,N-二甲基甲醯胺(11.0mL)溶液中，加入碳酸鈉(722mg)、苄基溴化物(0.775mL)，在室溫進行整夜攪拌。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製，得到苄基6-羥基-1H-吲哚-3-羧酸酯(1.04g)。
製造例62
tert-丁基4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸酯(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(19.8mL)溶液中，添加tert-丁基L-丙氨酸 鹽酸鹽(2.62g)及三乙基胺(4.02mL)後，在60℃進行12小時加熱。反應懸濁液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水 硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基4-({[(2S)-1-tert-丁氧基-1-側氧基丙烷-2-基]胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(1.31g)。
製造例63
tert-丁基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙酸酯(11.7g)懸濁於48%溴化氫水(200mL)，120℃進行16小時攪拌。使反應混合物在減壓下進行濃縮後，殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到3-(2,6-二氟-4-羥基苯基)丙烷酸(3.17g)。
製造例64
tert-丁基4-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基){2-[(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氯苯基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基]甲基}噻吩-2-羧酸酯(375mg)之四氫呋喃(7.50 mL)溶液中，冰冷中、加入55%氫化鈉(25.2 mg)，室溫中進行30分鐘攪拌。室溫中加入碘甲烷(0.187mL)，室溫中進行2小時攪拌。反應混合物中加入乙酸乙酯，冰冷下，加入水及飽和氯化銨水溶液。將有機層進行萃取後，以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精 製，得到tert-丁基4-{[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基){2-[(4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氯苯基)(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基]甲基}噻吩-2-羧酸酯(209mg)。
製造例65
4-胺基-3-氟安息香酸(500mg)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入N,N’-雙-tert-丁氧基羰基-1-胍基吡唑(1.20g)，室溫中進行3日攪拌。反應懸濁液在減壓下進行濃縮後，使殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製，得到4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]-3-氟安息香酸(669mg)。
製造例66
tert-丁基(3-甲醯基苯氧基)乙酸酯(1.50g)之二氯乙烷(20.0mL)溶液中，添加tert-丁基甘胺酸酯(874mg)及乙酸(1.09mL)後，冰冷中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(2.69g)。使反應懸濁液在室溫中進行16小時攪拌。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)進行精製，得到tert-丁基N-[3-(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙氧基)苄基]甘胺酸酯(1.18g)。
製造例67
tert-丁基[2-(氯甲基)苯基]乙酸酯(2.31g)之乙腈(23.1mL)溶液中，添加tert-丁基 甘胺酸酯 鹽酸鹽(2.41g)及三乙基胺(4.01mL)後，在60℃進行3小時加熱。反應懸濁液在減壓下進行濃縮後，殘渣中加入水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-[2-(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)苄基]甘胺酸酯(2.54g)。
製造例68
5-甲基-1-苯並噻吩-2-羧酸(1.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.5mL)溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑(1.27g)後，室溫中進行2.5小時攪拌。接著加入tert-丁基醇(1.44mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(1.17mL)後，在50℃進行24小時加熱。反應混合物中加入乙酸乙酯，有機層依序以1M鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基5-甲基-1-苯並噻吩-2-羧酸酯(1.78g)。
製造例69
將tert-丁基3-{[{2-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]丙醯基} (2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(300mg)以UV Trigger之超臨界層析法(CO2-甲醇)進行分取精製後、減壓下濃縮，分別得到tert-丁基3-{[{2-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]丙醯基}(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯之兩鏡像異構物PEx.69-1(135mg、RT：5.90min)及PEx.69-2(134mg、RT：7.35min)。又，為了求出RT進行之超臨界層析法的條件如以下所示。
管柱；Daicel製CHIRALPAK IC 10×250mm(粒徑：5μm)
移動相；CO2 70%，甲醇30%
流速；10mL/min
檢測波長；220-300nm
管柱溫度；40℃
背壓；100bar
注入量；200μL
化合物濃度；20mg/mL
溶解溶劑；甲醇
製造例70
tert-丁基[4-(胺基甲基)苯基]乙酸酯(1.00g)之乙腈(15.0mL)溶液中，添加tert-丁基 溴乙酸酯(0.668mL)及三乙基胺(0.693mL)後，室溫中進行4小 時攪拌。反應懸濁液在減壓下進行濃縮後，殘渣中加入乙酸乙酯。有機層依序以0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-[4-(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)苄基]甘胺酸酯(747mg)。
製造例71
1-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙酮(500mg)與甲苯(15.0mL)之混合物中加入p-甲苯磺酸(110 mg)及tert-丁基 甘胺酸酯(0.800mL)後，120℃進行18小時加熱。完畢後、使反應混合物放冷後，減壓下進行濃縮。殘渣中加入甲醇(10.0mL)後，冰冷中加入氫化硼鈉(90.0mg)，冰冷中進行2小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基N-{1-[4-(苄基氧基)-2-氯苯基]乙基}甘胺酸酯(560mg)。
製造例72
2-苄基1-tert-丁基(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(565mg)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入苄基4-羥基苯甲酸酯(405mg)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶 (555mg)後，冰冷下，加入三n-丁基膦(0.540mL)，室溫中進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下進行濃縮後，使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到2-苄基1-tert-丁基(2S,4S)-4-{4-[(苄基氧基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(273mg)。
製造例73
2-氯-4-羥基苯甲醛(400mg)之二氯甲烷(4.00mL)溶液中，加入無水硫酸鎂(615mg)及tert-丁基 甘胺酸酯 鹽酸鹽(679mg)後，室溫中進行整夜攪拌。使反應混合物過濾後，濾液在減壓下進行濃縮。使殘渣溶於甲醇(12.0 mL)後，加入氫化硼鈉(193 mg)，在室溫中進行2小時攪拌。反應混合物中加入水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下濃縮後，得到tert-丁基N-(2-氯-4-羥基苄基)甘胺酸酯(613mg)。
製造例74
二甲基(苄基氧基羰基)甲基 膦酸酯(2.20g)之四氫呋喃(32.0mL)溶液中，冰冷中、加入55%氫化鈉(406mg)，室溫中進行30分鐘攪拌。接著加入tert-丁基3-甲醯基苯甲酸酯(1.60g)，室溫中進行16小時攪拌。反應混合物中加入水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗 淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到tert-丁基3-[(1E)-3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酸酯(1.60g)。
製造例75
二-tert-丁基5-(溴甲基)間苯二甲酸(1.00g)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入70%乙基胺水溶液(2.21mL)後，在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中加入水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。使有機層以水洗淨、以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯、接著氯仿-甲醇)進行精製，得到二-tert-丁基5-[乙基胺基(甲基)]間苯二甲酸(558mg)。
製造例76
乙基3-(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)丁-2-烯酯(525mg)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，加入5%的銠碳(200mg)後，在氫環境下，室溫中進行18小時攪拌。使反應懸濁液以矽藻土過濾，濾液在減壓下進行濃縮後，使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到乙基3-(2-氯-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)丁酸酯(282mg)。
製造例77
55%氫化鈉(128mg)之四氫呋喃(15.0mL)溶液中，冰冷中加入苄基2-(二甲氧基磷醯基)丙酸酯(796mg)後，冰冷中進行30分鐘攪拌。接著加入4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氯苯甲醛(720mg)之四氫呋喃(3.00mL)溶液後，室溫中進行4小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。殘渣之四氫呋喃(10.0mL)溶液中，冰冷中、加入1M氟化四-n-丁基銨之四氫呋喃溶液(2.70mL)，冰冷中進行30分鐘攪拌。完畢後、反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、水、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到苄基(2E)-3-(2-氯-4-羥基苯基)-2-甲基丙烯酸酯(587mg)。
製造例78
6-羥基喹啉-2-羧酸(2.00 g)之N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)溶液中，加入碳酸鉀(3.07g)、苄基溴化物(3.02 mL)，在50℃、進行6小時攪拌。使反應混合物放冷後，加入1M鹽酸、乙酸乙酯、四氫呋喃，將有機層進行萃取。使有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以己烷- 乙酸乙酯洗淨，得到苄基6-(苄基氧基)喹啉-2-羧酸酯(1.80g)。
製造例79
苄基6-(苄基氧基)喹啉-2-羧酸酯(650mg)之四氫呋喃(13.0mL)溶液中，-78℃中、加入1M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(2.64mL)後，-78℃中進行1小時攪拌。反應混合物中加入硫酸鈉10水合物(680mg)後，室溫中進行整夜攪拌。濾取不溶物，濾液在減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到6-(苄基氧基)喹啉-2-甲醛(170mg)。
製造例80
2-溴-1,3,5-三甲基苯(1.22g)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中，-78℃中、加入1.59M n-丁基鋰的n-己烷溶液(3.86mL)後，-78℃中進行30分鐘攪拌。接著加入tert-丁基(4-溴-2-噻吩基)乙酸酯(1.55g)之四氫呋喃(15.0 mL)溶液後，-78℃中進行30分鐘攪拌。接著-78℃中、加入1.59M n-丁基鋰的n-己烷溶液(3.51 mL)後，-78℃中進行30分鐘攪拌。進而加入N,N-二甲基甲醯胺(0.451mL)後，-78℃中進行1小時攪拌。反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，將有機層進行萃取。有機層以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓下進行濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)進行精製，得到 tert-丁基(4-甲醯基-2-噻吩基)乙酸酯(355mg)。
實施例1
tert-丁基N-{[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]乙醯基}-O-tert-丁基-L-酪氨酸酯(210mg)中，加入氯化氫之二噁烷溶液(6.38mL)，進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，得到N-(4-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-L-酪氨酸 鹽酸鹽(120mg)。
實施例2
tert-丁基N-{[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]乙醯基}-1-三苯甲基-L-組胺酸酯(265mg)之二氯甲烷(2.70mL)溶液中，冰冷下，加入三氟乙酸(0.619mL)，在室溫進行整夜攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後、以水洗淨，得到濾液在減壓下進行濃縮。使殘渣以ODS矽膠管柱層析(0.01M鹽酸-乙腈)進行精製，使精製物在減壓下乾燥，得到N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-L-組氨酸 2鹽酸鹽(54.1mg)。
實施例3
將3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸 鹽酸鹽 (727mg)溶於50%乙腈水溶液(24.0mL)，室溫中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.20mL)。在室溫進行5小時攪拌後、濾取生成的固體，以50%乙腈水溶液洗淨。得到的固體中加入50%乙腈水溶液(50.0mL)，在100℃進行30分鐘攪拌後、慢慢冷卻至室溫，在室溫進行整夜攪拌。濾取生成的固體，以50%乙腈水溶液洗淨，減壓下、40℃進行乾燥。使得到的固體(601mg)懸濁於50%丙酮水溶液(16.0mL)，在室溫加入甲烷磺酸(0.160mL)。在室溫進行整夜攪拌，使溶劑在減壓餾去。接著、加入丙酮(25.0mL)，在50℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫，濾取析出的結晶後、藉由在40℃進行減壓下乾燥，得到3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸 甲基磺酸鹽(679mg)。
實施例4
tert-丁基3-{[{[6-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)喹啉-2-基]羰基}(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(659mg)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三氟乙酸(2.40mL)後，室溫中進行整夜攪拌。反應溶液在減壓下進行濃縮後，殘渣中加入乙腈(20.0mL)，再於減壓下進行濃縮。重複該操作2次後，加入乙腈(20.0mL)，室溫中進行1小時攪拌、進而100℃中進行2小時加熱迴流。 使反應溶液冰冷後，加入1M氫氧化鈉(1.54mL)。接著至pH5附近為止加入飽和碳酸氫鈉水溶液。冰冷中進行1小時攪拌後，濾取不溶物，濾取物以50%乙腈水溶液洗淨後，50℃中減壓下進行乾燥。使乾燥物(354mg)懸濁於33%乙腈水溶液(9.00mL)後，加入甲烷磺酸(0.100mL)。在60℃進行30分鐘攪拌後，加入水(6.00mL)，在室溫中進行整夜攪拌。濾取析出的結晶、以10%乙腈水溶液洗淨後，進行減壓乾燥得到3-{[({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸(236mg)。
實施例5
tert-丁基3-{[{2-[4-({4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒基醯胺]苯甲醯基}氧基)-2-氯苯基]丙醯基}(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺基]甲基}苯甲酸酯(180mg)之二氯甲烷(1.92mL)溶液中加入三氟乙酸(0.646mL)後，室溫中進行整夜攪拌。完畢後、反應溶液在減壓下進行濃縮後，殘渣中加入乙腈(20.0mL)，再於減壓下進行濃縮。重複該操作2次後，殘渣中加入50%乙腈水溶液(5.00mL)，冰冷中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.208mL)。冰冷中進行1小時攪拌後，濾取析出的結晶、濾取物以10%乙腈水溶液洗淨後，減壓下乾燥，得到3-{[(2-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸(92mg)。
實施例A1
L-天冬醯胺酸 二-tert-丁基酯 鹽酸鹽(40μmoL)中，加入3-(4-羥基苯基)丙酸(299mg)及4-二甲基胺基吡啶(220mg)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液0.5mL、以及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽(518mg)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液0.5mL，在室溫進行整夜攪拌。減壓下濃縮後、加入4-[N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)氨基甲基醯亞胺醯胺]安息香酸(911mg)之二氯甲烷(60mL)溶液1.0mL及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽(518mg)之二氯甲烷(30mL)溶液0.5mL，在室溫進行整夜攪拌。加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫進而進行整夜攪拌。減壓下濃縮後以MS Trigger之LC(甲酸水溶液/甲醇)進行分取精製後，減壓下濃縮得到N-(3-{4-[(4-氨基甲基醯亞胺醯胺苯甲醯基)氧基]苯基}丙醯基)-L-天冬醯胺酸(4.7mg)。
在此為求得滯留時間(RT)而進行的HPLC條件如以下所示。
液體管柱層析系統：ACQUITY UPLC系統
管柱：ACQUITY UPLC HSS T3(Waters)(粒徑：1.8μm、內徑：2.1mm、長度：50mm)
移動相：A液0.1%甲酸水溶液、B液0.1%甲酸甲醇溶液
流速：0.7mL/min；檢測波長：254nm；管柱溫度：40.0℃；注入量：1μL
與上述製造例及實施例同樣，製造後述表示之化合物。
以下的表4~表60中表示製造例化合物的化學構造式、表61~表66表示製造例化合物的製造方法及物理化學的數據、表67~表89表示實施例化合物的化學構造式、表90~表95表示實施例化合物的製造方法及物理學的數據。又與實施例A1之方法同樣製造後述表示之實施例A2~A45之化合物。各實施例化合物的化學構造式、物理化學的數據、RT如表96~表103所示。
〔產業上的利用性〕
式(I)之化合物或其鹽具有胰蛋白脢阻礙作用可用作為低蛋白飲食療法的代替藥劑的腎疾病之預防及/或治療劑、以及胰蛋白脢相關的疾病、例如、胰臟炎、逆流性食道炎、肝腦症、流行性感冒等之預防及/或治療劑使用於腎不全之預防及/或治療劑。

Claims (16)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中、環A為下述式(a)、(b)或(c)， R1相同或互為相異，為低級烷基、鹵素或-OH，R2為H、(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基)、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環、可經取代的非芳香族雜環或-C(O)-低級伸烷基-可經取代的芳基、L1為-Y1-低級伸烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-，環A為式(b)或式(c)時，L1進而可為-C(O)-， L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-Y3-環己烷二基-Y4-或-Y3-伸苯基-Y4-，進而、L2可與鍵結的氮原子及該氮原子上的R2基成為一體形成可經取代的環狀胺基，R3為H、可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環，但-L2-N(R2)-L1-為-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH(-Rz)-NH-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)r-伸苯基-NH-C(O)-(CH2)n-時(在此，n為相同或相異，表示0~5之整數、r為0或1、Rz為苄基或-CH2-C(O)-OCH3，該苄基可具有選自鹵素、硝基、低級烷基、-OH及-O-低級烷基所成群之取代基)、R3為H以外的基，R4為相同或相異，可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環，R5為H或低級烷基，R6為H或低級烷基，X1、X2及X3相同或相異，為CH或N，但X1、X2及X3中至少1個為N，Y1為鍵結或-C(O)-，Y2為鍵結、-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-， Y3相同或相異，為鍵結或低級伸烷基，Y4相同或相異，為鍵結、低級伸烷基或-C(O)-，m為0~4之整數，p為0~3之整數，及q為0~4之整數)。
  2. 如請求項1記載之化合物或其鹽，其中，環A為式(a)或式(b)，m為0，p為0或1之整數。
  3. 如請求項2記載之化合物或其鹽，其中，環A為式(a)，R3為可以鹵素取代的低級烷基、鹵素、環烷基或芳基。
  4. 如請求項3記載之化合物或其鹽，其中，R2為可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級烷基或H，L1為-低級伸烷基-、-C(O)-低級伸烷基-、-低級伸烷基-C(O)-N(R6)-或-C(O)-N(R6)-，L2為-(可以鹵素、-CO2H、-OH、-O-低級烷基、可經取代的環烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳香族雜環及可經取代的非芳香族雜環所成群中選出的1種以上之取代基取代的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-。
  5. 如請求項4記載之化合物或其鹽，其中，R3為鹵素，R2以-CO2H、1以上的-CO2H所取代的芳基及 1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H，p為0，L1為-C(O)-低級伸烷基-或-C(O)-N(R6)-，L2為-(可以-CO2H及-O-低級伸烷基-CO2H所成群中選出的1種以上的取代基取代的芳基取代亦可的低級伸烷基)-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-。
  6. 如請求項5記載之化合物或其鹽，其中，L2為-(可以-O-低級伸烷基-CO2H取代的芳基所取代之低級伸烷基)-或-伸苯基-低級伸烷基-。
  7. 如請求項2記載之化合物或其鹽，其中，環A為式(b)，X1為N，X2及X3為CH，L1為-C(O)-，L2為-以可經取代的芳基取代亦可之低級伸烷基-、-低級伸烷基-伸苯基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-，R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基或H，m為0，p為0。
  8. 如請求項7記載之化合物或其鹽，其中，L2為-低級伸烷基-、-伸苯基-低級伸烷基-或-低級伸烷基-伸苯基-低級伸烷基-，R2為-CO2H及1以上的-CO2H所取代的芳香族雜環所成群中選出的1種以上的取代基所取代的低級烷基。
  9. 如請求項8記載之化合物或其鹽，其中，L2為-低級伸烷基-或-伸苯基-低級伸烷基-。
  10. 如請求項1記載之化合物或其鹽，其中，該化合物為N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-4-羧基-L-苯基丙胺酸、3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-N-[3-(羧基甲基)苯基]甘胺酸、3-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(2-羧基乙基)胺基]甲基}安息香酸、2-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)胺基]甲基}安息香酸、2-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-O-(羧基甲基)-L-酪氨酸、3-{2-[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]乙基}安息香酸、3-{[({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、3-{[(2-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、3-({[{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)胺甲醯基](羧基甲基)胺基}甲基)安 息香酸、4-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}噻吩-2-羧酸、5-{[(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}間苯二甲酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-N-[3-(羧基甲基)苄基]甘胺酸、4-{[({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基]甲基}噻吩-2-羧酸、N-({4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}乙醯基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、N-(3-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)-O-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、4-({({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)[(1R)-1-羧基乙基]胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、3-{[(2-{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}丙醯基)(羧基甲基)胺基]甲基}安息香酸、4-({[{4-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-2-氯苯基}(甲基)胺甲醯基](羧基甲基)胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、N-({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]喹啉-2-基}羰基)-N-[4-(羧基甲基)苄基]甘胺酸、或、N-({6-[(4-甲脒基醯胺苯甲醯基)氧基]-1H-吲 哚-2-基}羰基)-L-苯基丙胺酸、或其鹽。
  11. 一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1記載之化合物或其鹽、及製藥學上容許的賦形劑。
  12. 如請求項1記載之醫藥組成物，其為腎疾病之預防用或者治療用醫藥組成物。
  13. 一種請求項1記載之化合物或其鹽之用途，其特徵係用於腎疾病之預防或者治療用醫藥組成物的製造。
  14. 一種請求項1記載之化合物或其鹽之用途，其特徵係用於腎疾病之預防或者治療。
  15. 如請求項1記載之化合物或其鹽，其係用於腎疾病之預防或者治療。
  16. 一種腎疾病之預防或者治療方法，其特徵係由將請求項1記載之化合物或其鹽之有效量投與至對象而成。
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