TW587077B - Cyclic amide compound - Google Patents

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methyl
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Hiroyuki Ishiwata
Seiichi Sato
Mototsugu Kabeya
Soichi Oda
Yukio Hattori
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Kowa Co
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Description

587077 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術範疇： <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於新穎環狀醯胺化合物，及以其做爲有效成 分之過敏性免疫疾病等之預防與治療醫藥。 技術背景：
IgE爲免疫球蛋白（ig)之一種，在生物體内作爲免疫細胞 與過敏原接觸之板機，其爲由B細胞分化所得到之igE產 生細胞所產生之具有過敏原特異性之分子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IgE係在過敏症之標的臟器中產生，並結合在過敏反應 中做爲中心作用細胞之肥滿細胞或者嗜鹼性白球表面之受 器上（感作狀態）。感作後，過敏原侵入生物體内，並從藉 著與特異性IgE反應而受到刺激之肥滿細胞游離出組織 胺、白三烯類、前列腺素類、PAf等過敏性化學傳達物質 或者類胰蛋白酶等傷害性酵素，引起所謂血管之透過性亢 進、平滑肌收縮、血管擴張等立即性過敏反應。再者，也 從受到刺激之肥滿細胞分泌出將IL_4等其他免疫系統細胞 直接活性化之細胞分裂素。其結果使嗜酸性白血球、嗜鹼 性白血球等在組織中浸潤，此等炎症細胞所分泌之過敏性 化學傳達物質及MBP等組織傷害性蛋白質，謗發遲發性 過敏反應，使得過敏症狀拖延，轉化爲重症。 由此可推想，IgE乃係與過敏性免疫疾病發病根本上有 關之物質。 此處而言，迄今以抗過敏劑之開發做爲目的者，雖已發 現幾個具有I gE抗體產生抑制作用之化合物而提出之報 告’但現狀卻未必充分達成此目的。[藥理與治療1994， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
587077 五、發明說明（2 22(3)1369 、特開平1-106818 、特公平7-17506 、特開平 8_92216、特開平 8-109177、W096/11682]。 因此，本發明之目的，乃在發現強力具有IgE抗體產生 抑制作用之化合物，且提供以其做爲有效成分而對過敏性 免疫疾病有效之醫藥。 發明之揭示 鑑於上述事實，本發明人等進行專心研究之結果，發現 下列式（1)所示之新穎環狀醯胺化合物、其鹽類或其之溶 媒合物，具有優異之；[gE抗體產生抑制作用，可做爲抗過 敏劑等醫藥，因而完成本發明。 亦即，本發明係提供下列通式（丨）所表示之化合物或其 鹽類或其溶媒合物。：
〇 0 II XCH2)mv XCH2)m\ II \CH2)n/ \CH2)/ (式中，A表示可具有取代基之脂肪族環狀化合物、可具 有取代基之芳香族化合物或可具有取代基之雜環化合物之 殘基； X表示單鍵；可具有取代基之低級伸烷基；可具有取代基 之脂肪族環狀化合物、可具有取代基之芳香族化合物或可 具有取代基之雜環化合物之2價殘基；可具有取代基之亞 胺基；硫原子或氧原子； Y表示單鍵、低級伸燒基、亞胺基或低級烷亞胺基； — II —ϊ IIV—-----------^-------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) Z 表示—CH=CH —、— C 三 c 一、—（CH=CH)2 -、一 C 三 C —CH=CH -、一 CH=CH — c三c —或者可具有取代基之 苯、ρ比淀、喊淀或者ρ比畊之2價殘基； Β表示氮原子或=CH -， m及η表示相同或不同之1至4之整數）。 再者’本發明係提供以上述化合物⑴做爲有效成分之 醫藥。 再者，本發明係提供含有上述化合物⑴及醫藥上容許 之載體之醫藥組合物。 更且，本發明係提供以上述化合物⑴做爲醫藥之用 途。 更且’本發明還提供以投與上述化合物⑴爲特徵之過 敏性免疫疾病之治療方法。 實施本發明之最佳形態 本發明中’ Α或X所表示之脂肪族環狀化合物，爲碳 數3〜14之飽和或不飽和環狀碳氫化合物，例如環丙烷、 環丁燒、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等環烷類； 茚、二氫化茚、二氫莕、四氫莕等之二環性縮合環烯類 等。 芳香族化合物者爲碳數5〜14之芳香族化合物等，如 苯、葚等。 雜環化合物者爲含有1〜3個氮原子之5〜7員雜環化合物 等，如p比嘻淀、p比淀、六氫p比淀、六氫p比畊、高碳六氫叶匕 畊等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---i'r I —裝---I--II 訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 五、發明說明（4 ) X或Y所示之低級伸烷基者，爲碳數i〜8之直鏈或分枝 鏈之伸烷基，具體而言，如亞甲基、伸乙基、伸丙基、三 亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八 亞甲基等。 式（1)中，A者以苯基、莕基、二氫萘基、茚基、吡啶 基、啕哚基、異啕哚基、喹啉基、異喹啉基等爲特佳，此 等基也可具有1〜3個取代基。在本文中，此等基之取代基 例如爲羥基、卣素原子、可被i〜3個卣素原子置換之低級 燒基、低級烷氧基、胺基、單烷胺基、二烷胺基及低級烷 硫基等。A以被1〜3個選自低級烷基及低級烷氧基之基團 取代之苯基爲特佳。 X所示之低級伸烷基以碳數爲i〜8之直鏈或分枝鏈伸貌 基爲較佳’而以碳數爲2〜4之直鏈伸烷基爲更佳。此等伸 丈充基也可具有卣素原子、羥基、低級烷氧基、胺基、單烷 胺基、二烷胺基、羧基、低級烷氧羰基等取代基。其中， 以可被胺基、單烷胺基、二烷胺基、羧基或低級烷氧羰基 等置換之低級伸燒基爲特佳。 再者，X所示之脂肪族環狀化合物之2價殘基以碳數爲 5〜8之環烷之2價殘基爲較佳。X所示之芳香族化合物之 2價殘基例如爲伸苯基、伸莕基等，而以伸苯基爲特佳。 該伸苯基可爲1，2-伸苯基、ι，3-伸苯基、i，4-伸苯基中之 任一者，但以1，2-伸苯基、ι，4-伸苯基爲特佳。X所示之 雜環化合物之2價殘基，則以吡啶、吡咯啶、六氫吡啶、 六氫吡畊、高碳六氫吡畊等之2價殘基爲較佳。X所示之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------->-----裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮· 587077 A7 B7 五、發明說明（5 ) 脂肪族環狀化合物、芳香族化合物及雜環化合物之2價殘 基和亞胺基可被卣素原子、羥基、低級燒基（可被胺基或 單烷胺基或二烷胺基取代）、低級烷氧基、羧基、’低級燒 氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、硝基、氰基、芳院基 等取代。在本文中，坑胺基例如爲低級燒胺基’二院胺基 者（如二低級烷胺基）。 X以碳數爲1〜8之伸烷基、可具有取代基之芳香族環狀 化合物之2價殘基或可具有取代基之雜環化合物之2價殘 基等爲更佳。 Y以單鍵、或碳數爲1〜8之伸烷基爲更佳。 Z所示之苯、p比淀、喃淀或峨喷之2價殘基上之取代基 例如爲自素原子、低級燒基、低級燒氧基、胺基、硝基 等。Z以可具有取代基之苯之2價殘基爲較佳。 基 V)/丨 --------·-----裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ # 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 以1，4- ττ風ϊί比p井、1，4-高碳六氫卩比ρ井、1，4-六氫卩比淀爲特 佳。 上述之種種取代基中，烷基、烷胺基、二烷胺基、烷硫 基等中之「抗基」’例如通背；爲奴數1〜12之直鍵或分枝 鏈燒基’但其中以低級烷基爲較佳。本文中低級烷基爲碳 數1〜8之直鍵或分枝鍵者’具體而言，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、己基、庚基及辛基等，但其中以碳數1〜6者， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮）_ 五、發明說明（6) 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、己基等爲特佳。 再者，烷氧基、烷氧羰基等中之「烷氧基」例如通常爲 碳數1〜12心直鏈或分枝鏈烷氧基，但其中以低級烷氧基 爲較佳。此處之低級烷氧基爲碳數丨〜8之直鏈或分枝鏈烷 氧基，具體而言，例如爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基、戊氧基、己氧基、庚氧基及辛氧基等。此等烷氧基中 以碳數1〜6者爲較佳。 芳烷基爲C6_M芳基烷基等，例如苄基、苯乙基、莕 甲基等。 低級烷硫基者，如碳數1〜8烷硫基。 再者，自素原子例如爲氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之環狀醯胺化合物⑴之鹽者，只要是醫藥上容 許之鹽類，並無特別其他限制，在環狀醯胺化合物⑴爲 驗性化合物之情況，例如爲鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等礦 酸鹽，及甲磺酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸 鹽；再者，在環狀醯胺化合物⑴爲酸性化合物之情況， 例如爲鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬 鹽，及吡啶鹽、甲基吡啶鹽、三乙基胺鹽等有機鹼鹽。 再者，環狀醯胺化合物（1)也可爲水合物等溶媒合物之 形態。 本發明之環狀醯胺化合物（1)，舉例而言，可依照以下 -9- 587077 κι Β7 五、發明說明（7 反應式而製造。 0 II A-Z-C-0H 十(2)0 II /CH2)n XCH2)r /(CH2)m \ /(CH 2)m \、NH n (3) 、(CH2)r 0 Y v v n/(CH2)m\ 丨1 •Y- X - Y-B( ；n^C-Z-A(1)
(式中，A
X y、z
B m及n所示者與前述相 同） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦即’藉由叛酸（2)與二胺（3)之醯化反應，可得到本發 明之化合物（1)。 醯化反應可利用通常之醯化反應，舉例而言，較佳以⑷ H父（2)與二胺（3) ’在溶媒中，於縮合劑存在下（而以縮合 劑與驗存在下爲較佳）進行反應之方法，或⑼將羧酸之反 應性衍生物與二胺（3)，在溶媒中（以存在鹼爲較佳）進行 反應之方法等較爲適用。 此等反應所使用之溶媒例如爲二甲基甲醯胺、四氫呋 喃、二氧陸圜、乙腈、二氣甲烷、二氣乙烷等。鹼例如爲 叶匕咬、三乙基胺、二異丙基乙胺等有機鹼，或碳酸鈉、碳 酸氫鈉等無機驗。縮合劑者，可使用1，3_二環己基碳化二 亞胺、1 -環己基-3 -嗎福p林乙基碳化二亞胺、ι_(3-二甲胺 丙基）-3-乙基破化二亞胺、1，Γ-羰基二咪唑、二乙基磷酸 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21ϋ X 297公爱 ----ί I I W-----裝------— —訂---- 一(請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁} # 587077 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（8 氰化物、二苯磷醯疊氮化物、貳（2-氧基号唑啶）膦基氣 化物、破化2-氣_ΐ·甲基峨淀鹽等。再者，羧酸之反應性 衍生物者可使用醯基自化物（如醯基氯化物等）、醯基疊氮 化物、對稱酸酐、三甲基乙酸等之混合酸酐、氰甲基酯、 對-硝苯基g旨等之活性g旨等。 酿胺化反應’無論採取（a)法或（b)法之任一者，均是藉 著在0 °C〜100 °c之溫度反應30分鐘〜30小時，將羧酸（2) 或其反應性衍生物與二胺⑺反應而完成。由反應物中將 化合物（1)單離與精製，雖可利用通常之方法，舉例而 言，可採用過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、及 各種層析法等所附之單離與精製法。 由此方式所得到之化合物，可藉通常之方法製成酸 或驗加成鹽。 再者，也可製成反應溶媒、再結晶溶媒等之溶媒合物， 尤其是水合物。 本發明之環狀醯胺化合物（1)，如以下試驗例所示具有 優異之IgE抗體產生抑制作用，更且具有正_4產生抑制作 用、IL-5產生抑制作用，可做爲種種過敏性免疫疾病（例 如氣喘、特異反應性皮膚炎、過敏性鼻炎、發炎性大腸疾 病、接觸性皮膚炎、過敏性眼疾等各種過敏性疾病）之預 防與治療用之醫藥。 本發明之裱狀醯胺化合物⑴或其鹽類，可藉由一般 法，添加醫藥上容許之無機或有機載體，製成例如固體、 半固體、液體等種種經口投與或非經口投與之醫藥組合 ------IV—--I ------I I 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
587077 A7 五、發明說明（9 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做爲經口投與之製劑例如錠劑、丸劑、顆粒劑、軟或硬 膠囊、散劑、細粒劑、乳濁劑、糖漿劑、片劑、酏劑等。 做爲非經口投與之製劑例如爲注射劑、點滴劑、輸液、軟 膏、洗液、強壯劑、噴霧劑、懸浮劑、油劑、乳劑、栓 劑、點眼劑等。 將本發明之有效成分按照一般方法製成製劑，需要時， 可適罝使用界面活性劑、賦形劑、著色劑、芳香劑、防腐 劑、安定劑、緩衝劑、懸浮劑、等張劑及其他等。 %狀酿胺化合物（丨）或其鹽類之投與量，依其種類、治 療或預防對象疾病之種類、投與方法、患者之年齡、患者 <性別、患者之體重、處理時間等而異，然而可按照 〇·〇1〜1000毫克/公斤體重/日之量投與。其可每日投與一回 或數回（例如分爲2〜6回）。 實例 以下’藉由贯例更進一步詳細説明本發明，然而本發明 並不爲其所限定。 參考例1 I，3-貳（1-六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽⑴之製造 HN、 ,ΝΗ 4HC1 在甲醯基六氫吡畊2.5公克（2.2亳莫耳）之二甲基甲 I胺（5耄升）么液中，加入1，3-二溴丙燒1〇毫升（9·9毫 一丨丨 _ 12 _ (CN^ii (21〇 x 297 ^) --------.Γ----裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 587077
五、發明說明（10 莫耳）及碳酸鉀2.0公克（15毫莫耳），在6(rC之浴中攪拌 20小時。在反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機 層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮， 將所得到粗油狀物藉矽凝膠管柱層析法精製，得到無色油 狀物之1，3-貳（4-甲醯基+六氫吡畊基）丙烷213公克（產 率 81%)。 在上述操作所合成之1，3 -貳（4 _甲醯基_ 1 _六氫吡畊基） 丙烷950毫克（3.5毫莫耳）之甲醇（18毫升）溶液中加入濃硫 鉍6.0毫升（72宅莫耳），在65之浴中攪拌6小時。將反 應混合物減壓濃縮，藉著將所得到粗結晶用乙醇及乙醚洗 淨，得到無色結晶性粉末[溶點26〇 t (分解）]之標題化合 物960毫克（產率76%)。 (1) GB840358 1957 參考例2 1，4-貳（1-六氫吡畊基）苯之製造 丨4裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Γ . ί — 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1-氯-4-硝基苯2.0公克（13毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (〇· 5宅升）各液中，力σ入1 -辛基六氫批p井2 8毫升（1 6毫 莫耳）及碳酸鉀2.3公克（17毫莫耳），在1〇〇。〇之浴内攪拌 7小時。在反應混合物中加入水，以氣仿萃取。將有機層 用飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將 所得到之粗油狀物藉矽凝膠管柱層析法精製，得到無色油 -13- 587077 A7 B7 五、發明說明（11 ) 狀物4_(4·苄基-1·六氫吡畊基）-1-硝基苯2.9公克（產率 76%) 〇 在氯化鈣665亳克（6·〇毫莫耳）之水_乙醇_醋酸（12亳升_ 55毫升-1.2毫升）之溶液中，將上述操作所合成之4气‘苄 基-1-六氫吡畊基）-:1-硝基苯2·6公克（89毫莫耳）及鋅= 3_2公克（48毫莫耳）加入，在11〇χ：浴内攪拌回流15 ^ 鐘。藉著使用矽藻土抽氣過濾，從反應混合物中將不溶物 濾去，將濾液減壓濃縮。所得到濃縮殘餘物中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥^ 減壓濃縮，將所得到粗結晶從苯-正己烷中再結晶，得到 微褐色針狀結晶（熔點137-138。〇)之4_(舡芊基六氫吡 p井基）苯胺2.3公克（產率96%)。 在上述操作所合成之4-(4_苄基六氫吡畊基）苯胺^ 公克（4.1毫莫耳）之甲醇（2〇毫升）溶液中，加入貳（2_氯乙 基）胺鹽酸鹽534毫克（3.0毫莫耳）及碘化鈉3 〇公克（2〇毫 莫耳）’ S 70 C〈浴中攪拌13 +肖。將反應混合物減壓濃 縮，在所待到之濃縮殘餘物中加入5%碳酸氯鋼水溶液， 用氣仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮，㈣得到粗油狀物藉石夕凝膠管柱層析法精 製，得到含有不純物之4-(4-苄基六氫吡畊基H_(卜六 氮峨井基）苯油狀物775毫克。冰冷下，在此油狀物Μ毫 克之=氯甲烷（5亳升）溶液中，加入三乙基胺〇3毫升 (2.2尾莫耳）及二碳酸二（第三丁基）酯毫克（21毫莫 耳），攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液’用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 11111 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l2 ) 酸鈉乾燥後減壓濃縮，將所得到之粗油狀物藉矽凝膠管柱 層析法精製’传到4- ( 4_爷基-1 -六氫p比π井基）_ 1 _ ( ‘第三丁 氧羰基-1·六氫吡畊基）苯之粗結晶738毫克（產率42%)。 將此粗結晶從氯仿-乙醚-正己烷中再結晶，得到無色鱗片 狀結晶（熔點132-133 °C)。 在上述操作所合成之4-( 4·芊基-1-六氫吡畊基）·；!_( 4-第 三丁氧羰基-1-六氫吡畊基）苯354毫克（〇 81毫莫耳）之甲 醇（1〇毫升）溶液中加入1〇%鈀_碳1〇4毫克及濃鹽酸〇6〇 愛升（7.2毫莫耳），在氫氣籠罩下，55 i之浴中攪拌Μ小 時後，將觸媒自反應混合物中濾去。將濾液減壓濃縮後， 加入甲醇（10毫升），進行減壓操作2次。將所得到濃縮殘 餘物落解於水（5毫升），於冰冷卻下，在此溶液中，加入 碳酸奸400毫克（2.9毫莫耳）及二碳酸二（第三丁基）酯h〇 公克（4.6耄莫耳），攪拌3〇分鐘後，將反應混合物用氯仿 萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減 壓濃縮，將所得到之粗油狀物藉矽凝膠管柱層析法精製， 得到無色油狀物之1，4-貳（4-第三丁氧羰基小六氫吡畊基） 苯59毫克（產率16%)。 於冰冷卻下，在上述操作所合成之i，4•貳（4_第三丁氧 裂基-1-六氫峨啡基）苯59毫克（0.13毫莫耳）之二氣甲烷（1 晕升）落液中’加入三氟醋酸（丨毫升），攪拌3〇分鐘後， 將反應混合物減壓濃縮。將所得到之濃縮殘餘物（81毫克） 落解在甲醇-氯仿（1 : 2)中，藉鋁氧土（3公克）之管柱層 析法吸附，再用甲醇氣仿（i : 2 )溶出。將溶出液減壓濃 一 —__- 15_ 度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） I I ΙΪ I I»-----裝----I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077
Α7 Β7 五、發明說明（13 ) 縮，得到無色油狀物之標題化合物31毫克（產率88%)。 參考例3 2,2-貳[(4-六氫吡啶基）甲基]乙酸甲基二鹽酸鹽之製 造：
•2HCI 冰冷卻下，在丙二酸二第三丁酯10公克（46毫莫耳）之 二甲基甲醯肤（100毫升）溶液中，加入50%氫化鈉礦油分 散物6.6公克（140毫莫耳）並攪拌30分鐘。其次，在此溶 液中，加入（4-氣甲基）吡啶1L6公克（90毫莫耳），在70 C之浴内攪拌30分鐘。將反應混合物注入冰水中並用乙 醚萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮，藉此得到2,2-貳[(4-吡啶基）曱基]丙二酸 二（第三丁基）酯之粗結晶17 1公克。 將上述操作所合成之2,2·貳[(4-吡啶基）甲基]丙二酸二 第三丁醋之粗結晶17.1公克溶解在三氟乙酸（90毫升）中， 然後在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，得到 之濃縮殘餘物在200 °C浴内加熱20分鐘後，溶解在甲醇 (170毫升）中。在此溶液中，加入4當量氣化氫乙酸乙酯 落液100愛升（400毫莫耳），攪摔2小時後減壓濃縮。在得 到之濃縮殘餘物中加入2·5當量氫氧化鈉水溶液使其鹼化 後’再用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鋼乾燥後減壓濃縮，將所得到之粗油狀物經由矽凝膠管 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規 —-—*-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（Μ) 柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之2,2-貳[(4-吡啶基) 甲基]乙酸甲酯6.0公克（產率51%)。 在上述操作所合成之2,2-貳[(4-吡啶基）甲基]乙酸甲酯 1.8公克（7.1毫莫耳）之乙酸（20毫升）溶液中加入氧化鉑 1·2公克，在氫氣蘢罩下，於7(rc之浴中攪拌12小時。將 觸媒自反應混合物中濾去並將濾液減壓濃縮。將所得到之 濃縮殘餘物溶解於甲醇（2〇毫升）中，在此溶液中 ，加入三 乙胺10¾升（72毫莫耳）及二碳酸二（第三丁基）酯8.4公克 (39愛莫耳）並在室溫授摔一小時。將反應混合物減壓濃 縮。將所得到之濃縮殘餘物溶解於乙酸乙酯。將此溶液依 順序用3 N鹽酸、飽和碳酸氫鋼水溶液、及飽和食鹽水洗 淨’用典水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得到粗油狀物藉 碎凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之2,2_貳 [(1·第三丁氧羰基_4_六氫吡啶基）甲基]乙酸甲酯3丨公克 (產率95%)。 ,在上述操作所合成之2,2-貳[(1-第三丁氧羰基-4-六氫 叶匕淀基）甲基]乙酸甲酯21〇毫克（〇 45毫莫耳）之乙酸乙酯 (〇·5毫升）溶液中，加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液1 〇毫升 (4.0毫莫耳），在室溫攪拌3〇分鐘後減壓濃縮。將濃縮殘 餘物懸浮在乙醚中，藉由過濾，得到無色結晶性粉末（熔 點269-271 °C)之標題化合物116毫克（產率76%)。 參考例4 13·貳（1-第三丁氧羰基_4·六氫吡啶基）_2_(二甲基胺）丙 烷之製造： -17- 本、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 丨 — ---1------------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077
五、發明說明（I5 )
BocNj NMe2k^NBoc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在以參考例3所示之操作合成之2,2-貳[(1-第三丁氧羰 基-4-六氫吡啶基）甲基]乙酸甲酯906毫克（1.9毫莫耳）溶 於甲醇（5毫升）之丨谷液中’加入5N氮氧化鈉水溶液5毫升 (25毫莫耳），在1〇〇 °C之浴中攪拌30分鐘。將6N鹽酸加 入反應混合物而呈現鹽酸之酸性後，再用氣仿萃取。有機 層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，將 所得到之粗油狀物經由矽凝膠管柱層析法精製，藉此得到 無色油狀物之2,2-貳[(1-第三丁氧羰基_4-六氫吡啶基）甲 基]乙酸861毫克（產率98%)。 在上述操作所合成之2,2-貳[(1-第三丁氧羰基· 4-六氳吡 淀基）甲基]乙酸850毫克（1.9毫莫耳）溶於甲苯（1〇毫升）之 溶液中，加入三乙胺0.39毫升（2.8毫莫耳）、二苯嶙醯疊 氮化物0.61毫升（2· 8毫莫耳）、及芊醇039毫升（3.8毫莫 耳），然後在100 °C之浴中攪拌12小時。將反應混合物減 壓濃縮，將所得到之濃縮殘餘物溶解於乙酸乙醋。將此溶 液依順序用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得到之粗油狀物藉秒凝膠管 柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之2-苄氧後胺基-1，3一 武（1-第二丁氧援基-4-六氫p比淀基）丙燒639毫克（產率 61%) 〇 在上述操作所合成之2-苄氧羰胺基·：ι，3-貳第三丁氧 羰基-4-六氫吡啶基）丙烷639毫克（1 · 1毫莫耳）溶於乙醇 -18-
(請先閱讀背面之注意事項 Γ. 4 項再填 裝 寫本頁) ----訂----- #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M7077 五、發明說明（I6 10笔升）（溶液中加入10%鈀-碳125毫克，在氫氣籠罩 下，在50 C (浴中攪拌3小時。將觸媒自反應混合物中 濾去，並將濾液減壓濃縮。所得到之粗油狀物以珍凝膠管 柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之2_胺基_丨，3_貳（卜 第一 丁氧談基-4- 7T氫P比淀基）丙燒4〇3毫克（產率83% )。 在上述操作合成之2-胺基貳（i _第三丁氧羰基_4_六 氫吡哫基）丙烷3 7 3毫克（〇·88毫莫耳）溶於乙腈（15毫升） 之/谷液中，加入3 7 %甲醛水溶液〇 75毫升（1〇毫莫耳）及 氰硼氫化鈉194毫克（3.0毫莫耳）並在室溫攪拌3〇分鐘 後’將乙酸加至此溶液中以使pH調整至約5 ，然後在室 溫再攪拌30分鐘。將2.5 N氫氧化鈉水溶液加至反應混合 物使pH成爲1 〇後，再用氣仿萃取。有機層用飽和食鹽水 洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得到之粗油狀物 經由石夕凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之標題 化合物388毫克（產率98%)。 參考例5 1，3-貳（1-第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）-2-[(二甲胺基） 甲基]丙烷之製造：
BmiCOTObcc _e2 冰冷卻下，在以參考例3所示之操作所合成之2,2-貳 [(L·第三丁氧羰基-4-六氳吡啶基）甲基]乙酸甲酯1.0公克 (2.1亳莫耳）溶於四氫呋喃·乙醇（9毫升-14毫升）溶液中 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ . # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 五、發明說明（π 加入氯化鈣968耄克（8·8毫莫耳）硼氫化鈉668毫克〇7毫 莫耳），然後攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮並將所 得到之濃縮殘餘物溶解於氯仿。將此溶液依順序用31^鹽 酸、飽和碳酸氫納水溶液、及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 酸鈉乾燥後減壓；辰縮。將所得到之粗油狀物藉矽凝膠管柱 層析法精製，藉此得到無色油狀物之2,2_貳[(1_第三丁氧 羰基-4-六氫吡啶基）甲基]乙醇9〇〇毫克（產率96%)。 於冰冷卻下，在上述操作所合成之2,2-貳[(1_第三丁氧 羰基-4·六氫吡啶基）甲基]乙醇476毫克（ιι毫莫耳）溶於 乙醚（5笔升）之溶液中，加入吡啶〇 〇9〇毫升（丨」毫莫 耳）、四溴化碳716毫克（2.2毫莫耳）及三苯膦567毫克 (2.2耄莫耳）後，移除冰浴並在室溫攪拌12小時。將反應 混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。所得到粗油狀物藉矽凝 膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之^―貳（卜第 三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）-2_(溴甲基）丙烷465毫克（產率 86%) 〇 在上述操作所合成之；1，3_貳（第三丁氧羰基_4_六氫吡 啶基）-2-(溴甲基）丙烷437毫克（〇87毫莫耳）溶於二甲基 甲醯胺（10耄升）之溶液中加入二甲胺鹽酸鹽638毫克（7.8 毫莫耳）、碳酸鉀1.2公克（8.7毫莫耳）及碘化鉀144毫克 (0.87毫莫耳），然後在6(rC浴中攪拌*小時。將〇 m氫 氧化鋼水溶液加入反應混合物，再用乙醚萃取。有機層用 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得 到粗油狀物經由矽凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油 --裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ # -20- 587077 A7 B7 五、發明說明（ 18 狀物之標題化合物243毫克（產率60% )。 參考例6 N，N-貳[(4-六氫吡啶基）甲基]甲胺三鹽酸鹽之製造 ην〇^μΓι〇ιη
•3HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於冰冷卻下，在[(1_第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）甲基] 胺1.5公克（7.0毫莫耳）溶於甲醇（30毫升）之溶液中，加入 氰硼氫化鈉440毫克（7.0毫莫耳），攪拌15分鐘後，於此 溶液中加入1-第三丁氧羰基-4-六氫吡啶甲醛1.4公克（9.1 毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）之溶液及乙酸0.40毫升（7.0毫 莫耳），然後攪拌4小時。將冰浴移開，在室溫攪拌48小 時後，將反應混合物減壓濃縮。在所得到之濃縮殘餘物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用氣仿萃取。將有機層用飽 和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得到 之粗油狀物藉碎凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀 物之N，N-貳[(1_第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）甲基]胺 1.83公克（產率63%)。 在上述操作合成之N，N-貳[(1-第三丁氧羰基冬六氫吡 啶基）甲基]胺1.0公克（2.4毫莫耳）溶於乙腈（20毫升）之溶 液中，加入37%甲醛水溶液5毫升（67毫莫耳）及氰硼氫化 鈉314毫克（5.0毫莫耳），在室溫攪摔15分鐘後，於此溶 液中加入乙調整至約pH 5，再在室溫更進一步揽掉48 小時。將2· 5N氫氧化鈉水溶液加入.反應混合物中以使pH -21 - --^^裳-------- 訂---- (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I - # A7
587077 五、發明說明（I9 ) 成爲10後，再用氣仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨， 用與水&酸鈉&燥後減壓〉農縮。冑所得到粗油狀物經由石夕 «管柱層析法精製，n此得到無色油狀物之聯武[(1_ 第二丁氧羰基-4-六氫吡啶基）甲基]曱胺989毫克（產率 9 5%) 〇 於冰冷卻下，在上述操作所合成之N，N-貳[(1_第三丁氧 羰基-4-六氫吡啶基）甲基]甲胺64〇毫克（ι·5毫莫耳）溶於 一氣甲烷（3耄升）之溶液中，加入4Ν氯化氫乙酸乙酯溶液 5宅升（20宅莫耳）後，將冰浴移開並在室溫攪拌i小時。 將反應混合物減壓濃縮，所得到之粗結晶從甲醇_乙醚中 再結晶，得到無色針狀結晶（熔點28〇以上）之標題化合 物412毫克（產率82%)。 參考例7 Ν，Ν ·貳（4-穴氫吡啶基）_ν，Ν’-二甲基伸乙二胺四鹽酸鹽 之製造： ^ ^ 广 ΝΗ hnCX *4HC1 於冰冷卻下，在N，N’-二甲基伸乙二胺785毫克（8 9毫莫 耳）之甲醇（20毫升）溶液中加入1 -爷基-4_ p比淀g同$ 公克 (26毫莫耳）及氰硼氳化鈉L25公克（2〇毫莫耳）後，將冰浴 移開，加入乙酸2.5毫升（44毫莫耳）並攪拌15分鐘。將碳 酸鉀3公克（22毫莫耳）及飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混 合物中’再用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用 無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。得到之粗油狀物藉秒凝膠管 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------*-----0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------. 587077 A7 B7 五、發明說明（2〇 枉層析法精製，藉此得到無色油狀物之N，N，_貳（芊基-‘ 六氫吡啶基）-N，N，-二甲基伸乙二胺955毫克（產率25%)。 在上述操作所合成之N，N，_貳（卜芊基冰六氫吡啶基）_ Ν，Ν·-二甲基伸乙二胺757毫克（丄7毫莫耳）之水_甲醇（4毫 升-8毫升）溶液中，加入1〇%鈀-碳125毫克及濃鹽酸12 毫升（14毫莫耳），在氫氣蘢罩下，於55 Ό之浴中攪拌6 小時。將觸媒自反應混合物中濾去，並將濾液減壓濃縮。 得到之粗結晶以乙醇洗淨，得到無色結晶性粉末[熔點2乃 C (分解）]之標題化合物497毫克（產率71% )。 參考例8 Μ-武[(4_ 7Τ氲p比咬基）甲基]六氫ρ比Ρ井四鹽酸鹽之製 造：
•4HCI hCTOX- # 於冰冷卻下，在（1-第三丁氧羰基I六氫吡畊基）甲醇 400毫克（1.9毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺〇45毫升（26 毫莫耳）之--氟甲燒（3毫升）溶液中，加入甲績醯氣ου 宅升（2.2耄莫耳）之二氣甲跪（1毫升）溶液並攪拌2小時 後’將冰浴移開並在室溫攪拌5小時。在反應混合物中加 入水，再用乙酸乙酯萃取。將有機層依順序用〇·1Ν鹽 酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮。藉此得到甲磺酸（1·第三丁氧羰基·4_六氫 吡畊基）甲酯之粗結晶645毫克。 在上述操作合成之甲磺酸（1-第三丁氧羰基·4_六氫吡畊 -23- "^張尺度週用甲_家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 587077 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（u 基）甲醋之粗結晶645毫克（約2·2毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (7毫升）溶液中加入六氫吡畊86毫克（1.0毫莫耳）、碳酸 钾415毫克（3.〇毫莫耳）及碘化鉀366毫克（2 2毫莫耳）， 並在80 °C浴中攪拌2小時。將水加入反應混合物中，再 用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮。將得到之粗油狀物經由矽凝膠管柱層析法 精製’藉此得到無色油狀物之1，4_武[(1-第三丁氧羰基+ 六氫吡啶基）甲基]六氫吡畊205毫克（產率41% )。 於冰冷卻下，在上述操作合成之14-貳[(1_第三丁氧羰 基-4-六氫吡啶基）甲基]六氫吡畊I%毫克（〇·4〇毫莫耳）之 一氣甲燒（2毫升）溶液中，加入4 Ν氣化氫乙酸乙酯溶液 4毫升（16毫莫耳），攪拌30分鐘後，將冰浴移開並在室溫 揽捽12小時。將反應混合物減壓濃縮，得到之粗結晶從 二氯甲烷-甲醇-乙醚中再結晶，得到無色結晶性粉末（溶 點280°C以上）之標題化合物154毫克（產率84%)。 實例1 1，2·貳[4- [ (E，E)_5_ ( 3,4,5·三甲氧苯基）-2,4-戊二烯醯基]· 1-六氫卩比卩井基]乙燒二鹽酸鹽之製造： 〇 2HC1 〇 於冰冷卻下，在（Ε，Ε)·5- ( 3,4,5-三甲氧苯基）-2,4-戊二晞 酸116毫克（0.44毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺-二氯甲烷（〇1 毫升-5毫升）之溶液中，加入乙二醯氣〇·〇55毫升（0.63毫 -24- -------ί-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me〇 〇Me 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 莫耳）。將冰浴移開並在室溫攪摔30分鐘。將反應混合物 減壓濃縮，得到（Ε，Ε)_5· ( 3,4,5·三甲氧苯基）-2,4-戊二烯醯 氣之粗結晶。 於冰冷卻下，在與參考例丨同樣操作合成之12-貳 六氫吡畊基）乙烷四鹽酸鹽69毫克（0.20毫莫耳）溶於二氯 甲烷（3毫升）之溶液中，加入N，N_二異丙基乙胺〇 12毫升 (0.69毫莫耳）。更且，冰冷卻下在此溶液中，滴入將上述 操作合成之（Ε，Ε)-5- ( 3,4,5·三甲氧苯基）-2,4·戊二烯醯氯溶 於二氯甲烷（3毫升）之溶液，滴加終了後攪拌1小時。反 應混合物中加入5%碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有 機層用操水硫酸鋼乾燥後減壓濃縮，所得到粗油狀物藉石夕 凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之貳[4_ [(Ε，Ε)_5· ( 3,4,5·二甲氧苯基）_2,4_戊二晞醯基]-1·六氫峨p井 基]乙烷133毫克（產率99%)。 在上述操作合成之1，2·貳[4_[(Ε，Ε)-5-(3,4,5-三甲氧苯 基）-2,4-戊二烯醯基]-1 -六氫吡畊基]乙烷ι28毫克（〇 19亳 莫耳）之乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸〇 〇5〇毫升（〇 6〇 耄莫耳）後，將反應混合物減壓濃縮。加入乙醇（1 〇毫升） 並減壓濃縮之操作進行兩次後，所得到濃縮殘餘物從甲醇 -乙醚中再結晶，得到淡黃色結晶性粉末之標題化合物。 熔點：265-267 °C。 4 NMR(標題化合物游離鹼之數據）（DMSO-d6， 120 °C ) ά ： 2.80-2.90 (m，12Η)，3.54(dd，J=5.05, 5·0Ηζ，8Η)，3.72 (s，6Η)， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 587077 OMe
Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 3.82(s，12H)，6.62 (d，J=14.7Hz，2H)，6.80(s，4H)，6.81 (d， j=15.4Hz，2H)，6.96(dd，J=15.4，1〇·7Ηζ，2H)，7.l9(dd，j=14 7, 10.3Hz, 2H). - 實例2 1，2-武[4- [ 4_ ( 3，4,5-二甲乳冬基）查酿基]氣π比p井基] 乙烷二鹽酸鹽之製造：
藉由與實例1同樣之操作，從4-(3,4,5-三甲氧笨基）安 息香& 97毫克（0.34當莫耳）與參考例1所示之操作合成之 1，2-貳（1-六氫吡畊基）乙烷四鹽酸鹽55毫克（〇·ΐ6毫莫 耳），得到無色油狀物之1,2-貳[4- [4_ ( 3，4,5-三甲氧苯基） 芊醯基]-1 -六氫吡畊基]乙烷84毫克（產率71%)。 在1，2-成[4·- [4- ( 3，4,5_二甲氧苯基）节酿基]-卜六氫吨口井 基]乙抗84毫克（0· 11毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液中，加 入濃鹽酸0.028毫升（0.34毫莫耳）後，將反應混合物減壓 濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作兩次後， 將得到之粗結晶懸浮在在甲醇中，藉由過濾，得到無色結 晶性粉末之標題化合物。 熔點：282-285 °C。 4 NMR (標題化合物游離鹼之數據）（DMSO-d6，120 °C ) β ： -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —f—^-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 B7 24
OMe MeO
五、發明說明（ 2.40-2.70 (m，12H)，3.40-3.60(m，4H)，3.70-3.9〇(m，4H)，3.74(s, 6H)，3.90(s，12H), 6.77(s，4H)，7.47(d，J二8·3Ηζ, 4H)，7.59(d， J=8.3Hz，4H). 實例3 . l，3-貳[4'[ (E，E)-5- ( 3,4,5-三甲氧苯基卜2,4_戊二烯醯基卜 1-六氫吡畊基]丙烷二鹽酸鹽之製造： .2HC1 藉由與實例1同樣之操作，從（e，e)_5_ ( 3,4,5-三f氧苯 基）-2,4-戊二烯酸130毫克（0.49亳莫耳）與參考例1所示之 操作合成之1，3-武（1- ττ鼠卩比p井基）丙垸四鹽酸鹽8〇毫克 (〇·22毫莫耳），得到淡黃色油狀物之1，3_武[4_[(£，;£)_5-(3,4,5-二甲氧苯基）-2,4-戊一烯酿基]-1-六氫？比ρ井基]丙嫁 135毫克（產率86%)。 在 1，3-武[4- [ (E，E)-5- ( 3,4,5-二甲氧苯基）_2,4·戊二晞酿 基]-1 -六氫外I： 17井基]丙燒130毫克（〇· 19毫莫耳）之乙醇（5毫 升）溶液中，加入濃鹽酸0.040毫升（〇·48亳莫耳）後，將反 應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（1 〇毫升）並減壓濃縮之 操作兩次後’和侍到之丨辰縮殘餘物從甲醇_乙醚中再結 晶，得到淡黃色結馬性粉末之標題化合物。 熔點：263-265 °C。 ^NMI^DMSO-d6，120 °C)(銨鹽NH+質子無法被觀測到） Θ ： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------ί-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077
A7 B7 五、發明說明（25 ) 2.15-2.30(m，2H)，2.80-3.30(m，16H)，3.73(s，6H)，3.82(s，12H)， 3·85-4·00(ηι，4H)，6.65(d，J=14.7Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.87(d， J=15.4Hz，2H)，6.97(dd，J=15.4，9·7Ηζ，2H)，7.27(dd，J=14.7, 9·7Ηζ，2H). 實例4 1，3-貳[4-[(E，E)_5-(4-第三丁基-2-甲氧苯基）-2,4-戊二烯 醯基]-1-六氫吡畊基]丙烷二鹽酸鹽之製造：
OMe 〇 〇 MeO 藉由與實例1同樣之操作，從（E，E)-5-(4-第三丁基-2-甲 氧苯基）-2,4-戊二烯酸57毫克（0.22毫莫耳）與參考例1所 示之操作合成之1，3-貳（1 -六氫p比畊基）丙貌四鹽酸鹽35毫 克（〇·1〇毫莫耳），得到淡黃色油狀物之1，3-貳[4-[(E，E)-5-,(4-第三丁基-2-甲氧苯基）-2,4-戊二晞§盛基]-1 -六氫it比p井基] 丙烷52毫克（產率75%)。 在1，3_貳[4_[(Ε，Ε)-5-(4·第三丁基-2-甲氧苯基）-2,4-戊二 烯醯基]-1 -六氫吡畊基]丙烷49毫克（0.070毫莫耳）之乙醇 (5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.025毫升（0·30毫莫耳） 後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減 壓濃縮之操作兩回後，得到淡黃色無定形粉末之標題化合 物。 iHNMRC標題化合物之游離鹼之數據）（DMSO-d6，120 °C ) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---V----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 五、發明說明（26 d ·· 1.30(s，18H)，1.58-1.67(m，2H)，2.33-2.43(m，12H)，3.49-3.59(m, 8H)，3.85(s，6H)，6.57(d，J=14.6Hz, 2H)，6.90-7.01(m，6H)，7.04(d, J=15.6Hz，2H)，7.20(dd，J=14.6, 10.0Hz，2H)，7.40(d，J=8.0Hz， 2H). 實例5 1，3-貳[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-1-六氫吡畊基] 丙燒二鹽酸鹽之製造： OMe
MeOv MeO" 〇 〇
Me〇J0c' OMe OMe 2HC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例1同樣之操作，從4_( 3,4,5_三甲氧苯基）安 息香酸64靟克（0.21毫莫耳）與參考例1所示之操作合成之 1，3-貳（1-六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽35毫克（0.10毫莫 耳），得到無色油狀物之1，3-貳[4- [4-(3,4,5-三甲氧苯基） 芊醯基]-卜六氫吡畊基]丙烷43毫克（產率57% )。 在1，3-貳[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-1-六氫吡哪 基]丙烷43毫克（0.050毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液中，力α 入濃鹽酸0.015毫升（0.18毫莫耳）後，將反應混合物減壓 濃縮。進行加入乙醇（1 〇毫升）並減壓濃縮之操作兩回後， 所得到濃縮殘餘物從甲醇-乙醚中再結晶，得到無色結晶 性粉末之標題化合物。溶點：262-265 °C。 IIAW- ---11--^訂—— II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ · #· -29- 587077 Α7 Β7 五、發明說明（27) !HNMR (DMS0-d6，120°c)(銨鹽NH+質子無法被觀測刻） ά ： 2.05-2.20(m，2Η)，2.60-3.40(m，12Η)，3.75(s，6Η)，3.72-3.840, 8H)，3.87(s，12H)，6.92(s，4H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.71 (d， J=8.0Hz，2H)· 實例ό l，3-武[[ (E)-5- (3,4,5-三甲氧苯基）-2·戊晞-4-块酿基] 1-六氫吡畊基]丙烷二鹽酸鹽之製造： 〇Me Me〇
〇 0 (請先閲讀背面之江意一 ϋ t -1· 事項再· 裝 填寫本買) 灯---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例1同樣之操作，從（E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）一 2-戊烯-4-炔酸110毫克（〇·42毫莫耳）與參考例1所示之搡 作合成之1，3-貳（卜六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽72毫克（〇. 2 毫莫耳），得到淡黃色油狀物之1，3_貳[4-[(E)-5-(3,4,5_> 甲氧苯基）-2-戊烯_4_炔醯基]-1-六氫吡畊基]丙烷114毫克 (產率81%)。 在1,3-貳[4-[(Ε)-5_(3,4,5-三甲氧苯基）_2_戊烯-4-炔酿 基]-1-六氫说畊基]丙燒114毫克（〇.丨5毫莫耳）之乙醇（5愈 升）溶液中，加入濃鹽酸0·060毫升（0·72毫莫耳）後，將反 應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之 操作兩次後，將得到之濃縮殘餘物從乙醇-乙醚中真錄 晶，得到淡黃色結晶性粉末之標題化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # 587077
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OMe OMe A7 B7 五、發明說明（28 ) 熔點：235-237 °C。 iHNMR^DMSO-ds，12〇°〇(銨鹽 NH+質子無法觀測: 2.11-2.23(m，2H)，2.70-3.25(m，12H)，3.74(s，6H)，3.80(s，12H)， 3.82-4.01(m，8H)，6.77(s，4H)，6.80(d，J=15.3Hz，2H)，7.01(d， J=15.3Hz? 2H). 實例7 1，3-貳[4- [3- (3,4,5-三甲氧苯基）·2_丙炔醯基]-卜六氫吡 畊基]丙烷之製造： OMe
在3-(3,4,5-三甲氧苯基）-2丙炔酸8〇毫克（〇.34毫莫耳） 之四氫呋喃（3毫升）溶液中加入參考例1所示操作合成之 1，3-貳（1-六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽57毫克（0.16毫莫耳） 及N，N-二異丙基乙胺〇·28毫升（1.6毫莫耳）。於冰冷卻 下’在此混合物中緩慢地加入二乙基嶙酸氰化物〇 〇55毫 升（〇·37毫莫耳）。將冰浴移開並在室溫攪拌1小時後，將 水加到反應混合物中並用氣仿萃取。將有機層用飽和食鹽 水洗淨並用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到之粗油狀物 藉矽凝膠管柱層析法精製，藉此得到粗結晶。將得到之粗 結晶從氯仿-丙酮1-乙醚中再結晶，得到無色針狀結晶之標 題化合物75毫克（產率72%)。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 - * 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077
A7 一 -__B7__ 五、發明說明（29 ) 熔點：214-215 °C。 lH NMR(DMSO-d6 ^ 120 °C ) d ： 1.66(tt，J=7.1，7.1Hz，2H)，2.40-2.53(m，4H)，3.5〇-3.88(m，16H)， 3.77(s，6H), 3.82(s，12H)，6.84(s，4H). 實例8 1，3-貳[‘[丨-硝基^^^-三甲氧苯基^^醯基^^六氫 吡畊基]丙烷二鹽酸鹽之製造··
籍由與只例7同樣之操作’從5 -硝基_2- (345-三甲氧 苯基）安息香酸280毫克（0.84毫莫耳）與參考例1所示之操 作合成之1，3-貳（1-六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽M3毫克 (0·4〇毫莫耳），得到淡黃色油狀物之i，3_貳[4-[5-硝基-2_ (3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]小六氫吡畊基]丙烷234毫克 (產率69%)。 在1，3-貳[4-[5-硝基-2-(3,4,5_三甲氧苯基）苄醯基]-1-六 氫吡畊基]丙烷230毫克（0.27亳莫耳）之乙醇（5毫升）溶液 中，加入濃鹽酸0.090毫升（1.1亳莫耳）後，將反應混合物 減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作兩 次’得到淡黃色無定形粉末之標題化合物。 1H NMR (DMSO-d6，120°C)(銨鹽顺+質子未被觀測到） -32-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X —__— 2-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 Α7 Β7 五、發明說明（30) ά ： (請先閱讀背面之汰意事項再填寫本頁) 1.80-1.95(m? 2H)? 2.70-2?80(m? 4H)? 2.60-3.50(m? 16H)5 3.74(s5 6H)，3:81(s，12H)，6.75(s，4H)，7.77(d，J=8.5HZ，2Ή)，8.19(d， J=2.4Hz，2H)，8.28(dd，J=8.5, 2·4Ηζ，2H). 實例9 ::、 . * ·'·." 1，3-武[4- [5·胺基-2_(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]_丨_六氫 吡喷基]丙.烷二鹽敢鹽之製造： • . * * · - · -
在由實例8所示方法合成之Ui'[4-[5_硝基_2_(3,4,5_ 二甲氧表基）苄酸基]_1_六氫P比ΤΓ井基]丙燒二鹽酸鹽91毫克 (〇·1〇毫莫耳）之乙酸-甲醇（1毫升-丨毫升）溶液中加入1〇% 鈀-碳50毫克。在氫氣籠罩下並於室溫攪拌3小時後，將 觸媒自反應混合物中濾去。將濾液減壓濃縮，得到之粗油 狀物以矽凝膠管柱層析法精製，藉此得到無色油狀物之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，3-貳[4-[5-胺基-2-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]_1_六氫吡 叫1基]丙燒29毫克（產率37%)。 在1，3-貳[4-[5-胺基·2·(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-：μ六 氫外b畊基]丙坑29耄克（0.030毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液 中，加入濃鹽酸0.020毫升（0·24亳莫耳）後，將反應混合 物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作兩 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 次後，得到之濃縮殘餘物從二氣甲烷-乙醚中再結晶，得 到淡黃色結晶性粉末之標題化合物。 熔點：230X (分解） . 巾NMR ( DMSO-d6，120 °C )(銨鹽NH+質子無法被觀測到） δ ： · 1.90-2.15(m，2Η)，2.60-3.01(m，4Η)，3.20-4.50(m，16Η)，3.73(s， 6H)，3.78(s，12H)，6.60(s，4H)，6.72(br，s，2H)，6.86(br d5 J=8.2Hz， 2H)，7.23(br，d，J=8.2Hz，2H). 實例10 1，3-成[4-[(E,E)-5-(4-二氣甲私基）_2,4-戊二締臨基]-i-六氫吡畊基]丙烷二鹽酸鹽之製造： cf3 2HC1 藉由與實例7同樣之操作，從（ε，Ε)-5- ( 4-三氟甲苯基）-2,4-戊二烯酸107毫克（0.44毫莫耳）與參考例1所示之操 作合成之1，3-貳（1-六氫吡畊基）丙烷四鹽酸鹽72毫克 (0.20毫莫耳），得到無定形粉末之I，3-貳[4-[(E，E)-5-(4-三 氟甲苯基）-2,4-戊二晞鱗基]-1 -六氫P比喷基]丙燒111毫克 (產率84%)。 在1,3-武[4- [ (E，E)-5_ ( 4-三氟甲苯基）-2,4-戊二烯醯基]-1-六氫11比喷基]丙坑111當克（0.16毫莫耳）之乙醇（5毫升） 溶液中，加入濃鹽酸0.040毫升（0.48毫莫耳）後，將反應 混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·——.-----裝--------訂--------- rtf先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁：> 77 70 8 A7 B7 五 •發明說明（32 ) 作兩次後，將得到之濃縮殘餘物從乙醇-乙醚中再結 得到無色結晶性粉末之標題化合物。 熔點：241°C (分解） · 巾NMR ( DMSO-d6， I20 °C )(銨鹽NH+質子無法被觀測到） δ : 2.20(t，J=7.3Hz，2Η)，2.55-3.65(m，12Η)，3.75_4.20(m，8Η)，6.76(d， J=14.6Hz，2H)，7.03(d，J=15.6Hz，2H)，7.15(dd，J=15.6, 10·4Ηζ， 2H)，7.30(dd，J=14.6, 1〇·4Ηζ，2H)，7.65-7.73(m，8H). 實例11 1，4-武[4- [ 4- ( 3,4,5-二甲氧苯基）字gj|基]小六氫说p井基] 丁烷二甲磺酸鹽之製造： 曰曰 OMe
0Me -2CH3S〇3H OMe ---*---W-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例7同樣之操作，從4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）安 息香酸103毫克（0·36毫莫耳）與參考例1所示之操作合成 之1,4-貳（1-六氫吡畊基）丁烷四鹽酸鹽63毫克（0.17毫莫 耳），得到無色油狀物之1，4-貳[4- [4-(3,4,5-三甲氧苯基） 爷S备基]-1 -六氫批ρ井基]丁燒11 〇毫克（產率84% )。在1，4-貳[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]-1_六氫吡畊 基]丁抗110毫克（0.14毫莫耳）之乙醇（15毫升）溶液中，加 入0.1Μ甲磺酸水溶液3.0毫升（0.30毫莫耳）後，將反應混 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 587077 A7 B7 五、發明說明（33 ) 合物減壓濃縮。進行加入乙醇（15毫升）並減壓濃縮之操作 3次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚中再結晶，得 到無色棱柱狀結晶之標題化合物。 ， 熔點：166-169 °C。（分解） 4 NMR ( DMSO-d6，120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） δ ： 1.70-1.80(m，4Η)，2.38(s，6Η)，2.90-3.20(m，16)，3.76(s，6Η)， 3.87(s，12H)，3.70-3.90(m，4H)，6.92(s，4H)，7.50(d，J=8.3Hz，4H)， 7.72(d? J=8.3Hz? 4H). 實例12 1，8-貳[4- [(E，E)-5_ (4-第三 丁苯基）_2,4-戊二烯醯基]-ΙΑ 氫吡 畊基] 辛烷二 鹽酸鹽 之製造 ：
小巳U 2HC1 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例7同樣之操作，從（E，E)_5-(仁第三丁苯基）_ 2,4-戊二晞酸101毫克（0.40毫莫耳）與參考例t同樣之操 作合成之1，8-貳（1-六氫p比畊基）辛燒四鹽酸鹽％毫克 (0.20毫莫耳），得到無色油狀物之ι，8_武[4- [ (E，E)-5- ( 4- 第三丁苯基）-2,4-戊二晞gg基]-1-六氫？比p井基]辛燒1仍毫 克（產率72% )。 在1，8-貳[4-[(E，E)-5-(4-第三丁苯基）·2,‘戊二烯醯基]_ 1-六井基]辛fe 105¾:克（0.14亳莫耳）之乙醇（5毫升） 溶液中，加入濃鹽酸0.050毫升（〇·6〇毫莫耳）後，將反應 I * *--I---1------^> — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 —-_B7 ---------- 五、發明說明（34 ) 混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操 作兩次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚中再結晶， 得到無色結晶性粉末之標題化合物。 ， 熔點：288-290 °C。 ]H NMR(DMSO-d6 ^ 120 °C )(銨鹽ΝΉ+質子未被觀測到） ά ： 1.27(s，18Η)，1.28-1.32(m，8Η)，1·43·1·46(ηι，4Η)，2.30-2.34(m， 4Η)，2.38(dd，J=5.1，5·1Ηζ，8Η)，3.54(dd，J=5.1，5·1Ηζ，8Η)， 6.60(d，J=14.6Hz，2H)，6.86(d，J=15.6Hz，2H)，6.95(dd，J=15.6, 10.2Hz，2H)，7.21(dd，J=14.6, 10.2Hz，2H)，7.36(d，J=8.5Hz, 4H)， 7.41(d，J=8.5Hz，4H)· 實例13 1，8-武[4- [ (E，E)-5- ( 2-甲硫基-3- p比咬基）-2,4-戊二晞醯 基：hi-六氫吡畊基]辛烷二鹽酸鹽之製造：
〇 〇 藉由與實例7同樣之操作，從（Ε，Ε)·5-(2-甲硫基-3-吡啶 基）-2,4-戊二烯酸114毫克（0.44毫莫耳）與參考例1同樣之 操作合成之1，8-貳（卜六氫吡畊基）辛烷四鹽酸鹽86毫克 (〇·20毫莫耳），得到淡黃色油狀物之1,8-武[4- [(E，E)-5-(2-甲硫基-3-吡啶基）-2,4-戊二烯醯基]_i-六氫吡畊基]辛 烷。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 ------- ·—*—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MeO A7 B7 五、發明說明（35 ) 在此淡黃色油狀物之乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸 0.085毫升（1·〇毫莫耳）後，將反應混合物減壓濃縮。進行 加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作兩次後，將得到之濃 縮殘餘物從乙醇-乙醚中再結晶，得到淡黃色結晶性粉末 之標題化合物71毫克（產率47%)。 熔點：190°C (分解）。 4 NMR (標題化合物之游離鹼之數據）（CDCl3) & : 1.20-1.40(m，8H)，1.40_1.60(m，4H)，2.30-2.40(m，4H)，2.40-2.50(m，8H)，2.59(s，6H)，3.50-3.80(m，8H)，6.48(d，J=14.9Hz，2H)， 6.83(dd，J=15.3, 10.0Hz，2H)，7.00(dd，J=7.6, 4.8Hz，2H)，7.08(d， J=15.3Hz，2H)，7.47(dd，>14.9，10.0Hz，2H)，7.64(dd，J=7.6, 1.7Hz，2H)，8.37(dd，J=4,8, 1.7Hz，2H). 實例14 】，4-貳[[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基卜卜六氫吡畊基] 甲基]環己烷二鹽酸鹽之製造： 2HC1 藉由與贯例7同樣之操作，從4- ( 3，4,5-三甲氧苯基）安 息香酸122毫克（0.44毫莫耳）與參考例i同樣操作合成之 M·甙[(卜六氫吡畊基）甲基]環己烷四鹽酸鹽85毫克（〇.2〇 當莫耳），得到1，4-貳[[4-[4-(3,4,5_三甲氧笨基）苄醯基]_ -38- —>—i-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ - / -
Μ / y < υ 丄 <一 V - J 587077 A7 B7 五、發明說明（36 ) 1-六氫吡畊基]甲基]環己烷之粗結晶118毫克。 在M-貳[[444-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-六氫吡 畊基]甲基]環己烷粗結晶118毫克（014毫莫耳）之乙醇（5 毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.050毫升（0.6〇毫莫耳）後，將 反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮 之操作2次後，將得到之濃縮殘餘物從氯仿-甲醇-乙醚中 再結晶，得到淡黃色結晶性粉末之標題化合物1〇5毫克 (產率58%)。 熔點：280°C以上。
Anmp^標題化合物之游離鹼之數據）（αχη3)(ί : 〇.80-〇.90(m，4Η)，1.85-2.05(m，2Η)，l.80_19〇(m，4H) 2 16(d， J=7.0Hz，4H)，2.25-2.60(m，8H)，3.40_3.80(m，8H)，3.89(s，6H)， 3.93(s，12H), 6.77(s，4H)，7.47(d，J=8.2Hz，4H)，7.58(d，J=8.2Hz， 4H). 實例1 5 1，4-貳[[4- [(Ε，Ε)·5- ( 4 -氣苯基）_2,4-戊二烯醯基]小六氫 吡畊基]甲基]環己烷二鹽酸鹽之製造： ^ 裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ H I I ♦ 緩 濟 邹 智 慧 財 產 局
CI X)^cNXLCNWia 〇 Cl 2HC1 藉由與實例7同樣之操作，從（E，E)-5-(4-氣苯基）-2,4-戊 一、丨布酸92觉克（〇·44党莫耳）與參考例1同樣操作合成之 武[(卜六氫说P井基）甲基]環己说四鹽酸鹽85毫克（0.20 本 -39 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱_ 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37 ) 毫莫耳），得到1，4-貳[[4-[(E，E)-5-(4-氣苯基）_2,4_戊二烯 醯基]-1-六氫吡畊基]甲基]環己烷之粗結晶72毫克。 在1，4-貳[[4- [ (E，E)_5- ( 4-氯苯基）-2,‘戊二烯醯基]小六 氫吡畊基]甲基]環己烷之粗結晶72毫克（0 090毫莫耳）之 乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.030亳升（0.36毫莫耳） 後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減 壓濃縮之操作2次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚 中再結晶，得到無色結晶性粉末之標題化合物66毫克（產 率 50%) 〇 熔點：284°C (分解）。 iHNMRC標題化合物之游離鹼之數據）（CDC13)J : 0.8-1.00(m，4H)，1.40-1.50(m，2H)，1.75-1.95(m，4H)，2.15(d， J=7.3Hz， 4H)， 2.30-2.5 l(m， 8H)， 3.50-3.80(m， 8H)， 6.46(d， J=14.6Hz，2H)，6.79(d，J=15.6Hz，2H)，6.87(d，J=15.6，10.0Hz， 2H)，7.29-7.39(m，8H)，7.42(dd, J=14.6, 10.0Hz，2H). 實例16 1，4_武[[4- [ 4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）爷酿基]-卜六氫吨p井基] 甲基]苯二鹽酸鹽之製造： 〇Me
藉由與實例7同樣之操作，從4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）安 -40- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） • I —》---·-----裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,〇Me · 2HC1 OMe Me〇 A7 玉、發明說明（38 ) 息香酸122毫克（0.44毫莫耳）與參考例1同樣操作合成之 !，4-貳[(1-六氫批畊基）甲基]苯四鹽酸鹽84毫克（〇·2〇毫莫 耳），得到無色油狀物之1，4-貳[[4- [4- (3,4,5-三甲氧苯基） 芊基]-1 -六氫吨ρ井基]甲基]苯157毫克（產率96% )。 在Μ-貳[[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-卜六氫吡 畊基]甲基]苯157毫克（〇· 19毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液 中，加入濃鹽酸0.065毫升（〇·78毫莫耳）後，將反應混合 物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作2 次後，將得到之濃縮殘餘物從氣仿-甲醇-乙醚中再結晶， 得到無色結晶性粉末之標題化合物。 熔點·· 264 °C (分解）。 NMR(DMSO-d6 ^ 120 T )(銨鹽NH+質子未被觀測到） ά ·· 2.65-3.10(m, 8Η)，3.75(s，6Η)，3.82-3.86(m，8Η)，3.86(s，12Η)， 4.15-4.30(m，4H)，6.91(s，4H)，7.46(d，J=8.2Hz，4H), 7.63(s，4H)， 7.69(d，J=8.2Hz，4H). 實例17 M-貳[[[ (E)-5-( 3,4,5-三甲氧苯基）·2·戊烯-4-炔醯基卜 1-六氫吡畊基]甲基]苯二鹽酸鹽之製造：
0^X0 藉由與實例7同樣之操作，從（E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基） ---y---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 587077 A7 B7 五、發明說明（39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-戊烯-4-炔酸115毫克（〇·44毫莫耳）與參考例1同樣之操 作合成之1，4-貳[(1·六氫吨畔基）甲基]苯四鹽酸鹽84毫克 (〇·20毫莫耳），得到淡黃色油狀物之1，4-貳[[4-[(£)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-2-戊烯-4·炔醯基]-1-六氫吡畊基]甲基] 苯127毫克（產率83%)。 在1，4-貳[[4- [(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）_2_戊烯炔醯 基]-1-六氫吡畊基]甲基]苯127毫克（〇·16毫莫耳）之乙醇 (5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.055毫升（〇·66毫莫耳） 後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減 壓濃縮之操作兩次後，將得到之濃縮殘餘物從二氣甲燒_ 甲醇-乙醚中再結晶，得到淡黃色結晶性粉末之標題化合 物0 熔點：268 °C (分解）。 iNMR^DMSO-de， 120°C)(銨鹽NH+質子未被觀測到） δ ： 1.70-3.40(m，12Η)，3.65-3.90(m，4Η)，3.74(s，6Η)，3.79(s，12Η)， 4.00-4.25(m，4H)，6.77(s，4H)，6.78(d，J=15.3Hz，2H)，6.98 (d， J=15.3Hz，2H)，7.58(s，4H)· 實例18 M-貳[[4_ [(E，E)_5-(3,4,5-三甲苯基）_2,4-戊二締酸基卜 1-六氫吡畊基]甲基]苯二鹽酸鹽之製造：
era. 〇
2HC1 ---->---：-----裝----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------·- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4〇 ) 藉由與實例7同樣之操作，從（£3)-5_(3,4,5-三甲苯基）_ 2,4·戊二烯酸95耄克（0.44毫莫耳）與參考例j同樣操作合 成之1，4·貳[(卜六氫p比畊基）甲基]苯四鹽酸鹽84毫克（〇 2〇 耄莫耳），得到無色結晶性粉末之1，4_貳[[4-[(£3)-5-(3,4,5_二甲本基）_2,4-戊一晞酿基]-1-六氫p比p井基]甲基]苯 毫克。 在 1，4·貳[[4- [ (E，E)_5_ ( 3,4,5-三甲苯基）-2,4-戊二烯醯 基]-1_六氫吡畊基]甲基]苯100毫克（0.14毫莫耳）之乙醇 (5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.050毫升（〇60毫莫耳） 後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（1〇毫升）並減 壓濃縮之操作2次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇·乙醚 中再結晶，得到無色結晶性粉末之標題化合物69毫克（產 率 47%) 〇 熔點：278°C (分解）。 hNMR^標題化合物之游離鹼之數據）（DMSO-d6，120°C) δ ： 2.13(s，6H)，2.24(s，12H)，2.38-2.44(m，8H)，3.51(s，4H)，3.52-3.60(m，8H)，6.58(d，J=14.6Hz，2H)，6.78(d，J=15.6Hz，2H)， 6.91(dd，J=15.6, 10.7Hz，2H)，7.10(s，4H)，7.19(dd，J=14.6, 10.7Hz， 2H)，7.26(s，4H). 實例19 2,6-貳[[4-[4_(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]-1-六氫吡畊基] 甲基]吡啶二鹽酸鹽之製造： -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 五、發明說明（ 〇Me Me〇 Me〇
MeO do
〇Me 〇Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •2HC1 籍由與貫例7同樣之操作，從‘（3，4,5·三甲氧苯基）安 息香酸126毫克（0.44毫莫耳）與參考例1同樣操作合成之 2,6-貳[(1-六氫吡畊基）甲基]吡啶四鹽酸鹽84毫克（〇 2〇毫 莫耳），得到無色油狀物2,6-武[[4- [4- ( 3,4,5-三甲氧苯基） 苄醯基]-1 -六氫吡畊基]甲基]吡啶157毫克（產率96% )。 在2,6-貳[[4 - [ 4 - ( 3，4，5 -三甲氧苯基）苄醯基]_丨_六氫 吡畊基]甲基]吡啶157毫克（0.19毫莫耳）之乙醇（5毫升） 溶液中，加入濃鹽酸0.080毫升（〇 · 9 6毫莫耳）後，將反應 混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操 作2次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚中再結晶， 得到無色結晶性粉末之標題化合物。 ‘熔點·· 224-226 X：。 lH NMR(DMSO-d6， 120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d ： 1.70-3.60(m，8H), 3.75(s，6H)，3.86(s，12H)，3.86-4-01(m，8H)， 4.35-4.50(m，4H)，6.91(s，4H)，7.48(d，J=8.2Hz，4H)，7.54(d， J=7.8Hz, 2H)，7.70(d，J=8.2Hz，4H)，7.92(t, J=7.8Hz，1H)· 實例20 2,6-貳[[4-[ (E)_3_ ( 2-莕基）-2_丙烯醯基]小六氫井基] 甲基]吡啶之製造·· -44- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7
五、發明說明（42 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例7同樣之操作，從（Ε)_3_(2_莕基）丙烯酸 87毫克（0.44毫莫耳）與參考例i同樣操作合成之2，卜武 [(1-六氫吡畊基）甲基]吡啶四鹽酸鹽92毫克（0.22毫莫 耳），得到粗結晶。將得到之粗結晶從氣仿-正己烷中再結 晶，得到無色結晶性粉末之標題化合物121毫克（產率 95%) 〇 熔點：200-202 °C。 NMR(DMSO-d6 ? 120 °C ) d ： 2.50-2.55(m，8H)，3.56-3.66(m，12H)，7'20(d，J=15.6Hz，2H), 7.33(d，J=7.6Hz，2H)，7.46-7.52(m，4H)，7.60(d, J=15.6Hz, 2H)， 7.72(t，J=7.6Hz，1H)，7.75-7.90(m，8H)，8.06(s, 2H). 實例21 Μ-貳[4- [4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基卜1-六氫吡畊基] 苯之製造： Ο 藉由與實例1同樣之操作，從4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）安 息香酸70毫克（0.24毫莫耳）與參考例2同樣操作合成之 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） I I ΙΓ — — — — — — --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
OMe
^7077 五 、發明說明（43 ) 1，4-貳（1-六氫吡畊基）苯15亳克（〇 〇61毫莫耳），得到粗結 晶35毫克（產率72%)。將得到之粗結晶從氯仿-乙醚中再 結晶，得到無色結晶性粉末之標題化合物。 ， 熔點：218-219 °C。 ^NMRCCDCU) ^ ： 2.90-3.30(m，8H)，3.50-3.70(m，8H)，3.9〇(s，6H)，3 94(s，12H)， 6.78(s，4H)，6.92(s，4H)，7.50(d，J=8.3Hz，4H)，7.61(d，J=8.3Hz， 4H). 實例22 1，Γ-伸乙基二[4- [ (E5E)j ( 3,5-二甲氧基+異丙氧苯基卜 2,4-戊_烯醯基]六氫β1，4_二氮雜革]之製造： 〇Me 〇
、N 〇
MeO 1 員 工 消 費 社 印 製 在與參考例1同樣操作所合成之U1,_伸乙基二（六氫_ M-二氮雜革）四鹽酸鹽385毫克（1〇毫莫耳）之水〇毫升） 溶液中，力口入碳酸鉀0·50公克(3·6毫莫耳），在室溫攪拌 15分鐘後，減壓濃縮。將乙醇（1〇毫升）加至濃縮殘餘物中 並減壓濃縮，進行該操作2次後，將得到之濃縮殘餘物以 矽凝膠管柱層析法精製，得到無色油狀物《i，卜伸乙基二 (”氫-1，4-二氮雜革）236毫克（產率69%)。猎由與賞例1同樣之操作，從（E，E)_5_(3,5•二甲氧基I 異丙氧苯基）-2,4-戊二烯酸147毫克（〇51亳莫耳）與上述之 # h張尺度適用家標準 587077 A7
〇Me
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 ) 操作合成之1，1’-伸乙基二（六氫·1，4_二氮雜革）48毫克 (0.21毫莫耳），得到無色無定形粉末之標題化合物115毫 克（產率70% )。 ^NMRCDMSO-dG ^ 120 °〇 δ ： 1.20(d，J=6.2Hz，12Η)，1.76(br dddd J=5.9，5.9，5 9 5 9 Ηζ，4Η)， 2.59(s，4H)，2.61-2.67(m，4H)，2.70-2.76(m，4H)，3.52-3.61(m，8H)， 3.79(s，12H)，4.33(qq，J=6.2，6·2Ηζ，2H)，6.58(d，J=14.6Hz，2H)， 6.80(s，4H)，6.81(d，J=15.4Hz，2H), 6.96(dd，J=15 4，i〇 7Hz，2H). 實例23 1，1’_三亞甲基二[4- [ 4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）r醯基]六氫-1，4_二氮雜革]之製造：
MeO
OMe OMe *2HC1 在與參考例1同樣操作合成之1，1 三亞甲基二（六氫· 1，4-二氮雜革）四鹽酸鹽540毫克（1·4毫莫耳）之水（！毫升） 溶液中，加入碳酸鉀0.50公克（3.6毫莫耳），在室溫攪拌 15分鐘後，減壓濃縮。將乙醇（1〇毫升）加到濃縮殘餘物中 並減壓濃縮，進行該操作2次後，將得到之濃縮殘餘物以 矽凝膠管柱層析法精製，得到無色油狀物之丨，]^三亞甲基 二（六氫-1，4-二氮雜革）323毫克（產率96%)。 藉由與實例1同樣之操作，從4-(3,4,5-三甲氧苯基）安 息香fe 11 8靟克（〇·41氅莫耳）與上述之操作合成之1,Γ-三 -47· 本紙張尺度剌+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) —»----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 Α7 ____ Β7 五、發明說明（45) 亞甲基二（六氫二氮雜革）42毫克（0.17毫莫寻），得 到無色油狀物之1，1*-三亞甲基二[4- [4-(3,4,5-三甲氧苯基） 苄醯基]六氫-I，4·二氮雜革]1〇5毫克（產率78%)… 在1，Γ-三亞甲基二[4-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]六 氫-1，4-二氮雜萆]46毫克（0.060毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶 液中，加入濃鹽酸0.025毫升（0.30毫莫耳）後，將反應混 合物減壓濃縮。將濃縮殘餘物懸浮在乙醚中，藉由過濾， 得到無色結晶性粉末之標題化合物。 熔點：259°C (分解）。 NMR(標題化合物之游離鹼之數據）（DMSO-d6，120 °C ) δ : 1.57(tt，J=6.8, 6·8Ηζ，2Η)，1.70-1.82(m，4Η)，2.52(t，J=6.8Hz，4Η)， 2.61-2.75(m，8H)，3.48-3.61(m，8H)，3.76(s，6H)，3.87(s，12H)， 6.92(s，4H)，7.40(d，J=8.3Hz，4H)，7.67(d，J=8.3Hz，4H). 實例24 1，1’-八亞甲基二[4-[(£3)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-2,4_戊 二烯醯基]六氫-l，4·二氮雜革]二鹽酸鹽之製造： OMe 藉由與實例7同樣之操作，從（E，E)-5- ( 3,4,5-三甲氧苯 基）_2,4_戊二烯酸116毫克（0·44毫莫耳）與參考例1同樣操 作合成之1，1’-八亞甲基二（六氳-I，4-二氮雜革）91毫克 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 裝 ---I ^ ·111111--.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 B7 五、發明說明（46 ) (0.20當莫耳），得到無色油狀物之八亞甲基二[4-[(E，E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）_2,4-戊二烯醯基]六氫二 氮雜革]96毫克（產率60% )。 ‘ 在1，1’-八亞甲基二[4-[译，£)_5-(3,4,5-三甲氧苯基）-2,4-戊二烯醯基]六氫-1，4-二氮雜革]76毫克（0.095毫莫耳）之 乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.030毫升（0.36毫莫耳） 後’將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減 壓濃縮之操作2次，得到淡黃色無定形粉末之標題化合 物0 4 NMR ( DMSO-d6，120 °C )(錄鹽NH+質子無法被觀測到） δ ： ' ---*---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.20-1.45(m，8H)，1.60-1.80(m, 4H), 1.95-2.40(m, 8H)? 2 95 3.10(m，4H), 2.10-3.60(m, 4H)，3.60-3.75(m，4H)，3.72(s，6H) 3.80-3.82(m，4H)，3.82(s，12H)，6.61(d，J=14.6Hz，2H)，6.81(s，4只） 6.86(d，J=15.6Hz，2H)，6.98(dd，J=15.6，10·4Ηζ，2H)，7.26(如 J=14.6, 10.4Hz，2H). 實例25 1，1，-貳[(E)-3-(3,4-二氫-6,7,8-三甲氧基-2-莕基）-2·汚、歸 酿基]聯ττ風p比淀之製造：
藉由與實例7同樣之操作，從（E)-3-(3,4_二氩-6,7,8、 訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 -49- 587077 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47) 甲氧基-2-秦基）-2-丙婦酸160毫克（0.55毫莫耳）與4,4’-聯 六氫吡啶二鹽酸鹽60毫克（0.25毫莫耳），得到粗結晶。將 得到之粗結晶從氣仿-乙醚中再結晶，得到淡黃色結晶性 粉末之標題化合物99毫克（產率56% )。 熔點：253-256 °C。 'HNMRCDMSO-da, 120°C ) ci ： 1.0(M.20(m，4H)，1.4(M.50(m，2H)，1.60-1.75(m，4H)，2.50-3.00(m，8H)，3.74(s，6H)，3.81(s，12H)，4.25-4·35(πι，8H)，6.51(d， J=15.0Hz，2H)，6.63(s，2H)，6,86(s，2H)，7.24(d，J=15.0Hz，2H)· 實例26 1，1’·武[(E)-3- ( 3- 口奎口林基）-2-丙缔醯基]_4,4、聯六氫p比淀 之製造： 〇
藉由與實例1同樣之操作，從（E)-3- ( 3-喹啉基）-2-丙烯 酸鹽酸鹽194毫克（0.82毫莫耳）與4,4·-聯六氫吡啶91毫克 (0.038毫莫耳），得到粗結晶92毫克（產率46%)。將得到 之粗結晶懸浮在氣仿-乙醚中，藉由過濾，得到無色結晶 性粉末之標題化合物。 熔點·· 270 °C以上。 1HNMR [CD30D-CDC13 ( 1 ： 5)] δ ： 1.22-1.41(m，4Η)，1.44-1.58(m，2Η)，1.83-2.00(m，4Η)，2.73(br dd， -50- 本紙張尺度適用中關家標準（CNSM4規格⑽x 297公爱） ---*--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077
MeO
〇Me 0 Me 藉由與實例7同樣之操作，從（ε)_3_ ( 5，卜二甲氧基q 1 二甲基-2-茚基）-2-丙烯酸33毫克（〇〗2毫莫耳）與υ-貳 (4-六氫吡啶基）丙烷11毫克（0 〇53毫莫耳），得到粗結 晶。將得到之粗結晶從氣仿-正己烷中再結晶，得到淡黃 色結晶性粉末之標題化合物16毫克（產率42% )。 熔點·· 192-194 °C。 A7 五、發明說明（48 ) W2.5, 12·5Ηζ，2H), 3.2〇(br dd，J==12 5, 12 5Hz，2h)，4 %(㈣ J=12.5Hz? 2H)? 4.77(br d? J=12.5H2? 2H)? ? 24(d? J=15 ^ 7.64(br dd, J=8.4? 6.7Hz? 2H), 7.77 (d, 1=15.^ 2H)? ? 79(^ ^ J=8.4, 6·7Ηζ，2H)，7.92(br d，㈣·4Ηζ，2H)，8 〇8伽 d，㈣他 2H)，8.36(s，2H)，9.08(s，2H). ’ 實例27 U-貳[】-[(E)-3- ( 5’6-二甲氧基十卜二甲基_2_印基)_2-丙 歸' S盘基]-4- ττ鼠说淀基]丙基之製造：
MeO ]H NMR(DMSO-d6 ^ 120 °C ) d ： 1·05-1·15(ιη，4H)，1.20-1.30(m，6H)，1.31(s，12H)，1.45-1.60(m， 2H)，1·70-1·80(ηι，4H)，2.80-3.00(m，4H)，3.76(s，6H)，3.82(s，6H)， 4.15-4.25(m，4H)，6.67(d，J=15.9Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.06(s，2H)， 7.27(d，J=15.9Hz，2H)· 實例28 -51- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） · 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 五、發明說明（49 ) l，3-C[H5-(3,4,5-三甲氧苯基）_3_峨錢基]_4_六氮晚 啶基]丙烷之製造：
MeO
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 藉由與實例7同樣之操作，從5-(3,4,5-三甲氧苯基）_3_ ㈣酸34毫克⑷2毫莫耳)與㈣心六氫㈣)丙 燒12 %克（0.055 ’笔莫耳），得到無色無定形粉末之標題化 合物28毫克（產率68%)。 NMR(DMSO-d6，120〇C)d ·· 1.10-1.40(m，10H)，1.49_1.64(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)，2.92-3.02(m，4H)，3.76(s，6H)，3.88(s，12H)，3.92-4.08(m，4H)，6.97(s， 4H)，7.97(dd，J=2.1，2.1Hz，2H)，8.49(d，J=2,lHz，2H)，8.89(d， J=2.1Hz，2H)· 實例29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，3_貳Π-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-4-六氫吡啶 基]-2-(二甲胺基）丙烷鹽酸鹽之製造··
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在參考例4所示之操作合成之1武（1 -第三丁氧談基 -52- 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5〇) 4-六氫p比淀基）(二甲胺基）丙垸132毫克（〇·29毫莫耳） 之乙酸乙酯（〇·5毫升）溶液中，加入4Ν氯化氳乙酸乙酯溶 液1毫升（4愛莫耳）’並在室溫擺摔30分鐘。將反應混合 物減壓濃縮，得到i，3-貳（4_六氫吡啶基）-2-(二甲胺基）丙 烷三鹽酸鹽之粗結晶。 藉由與實例7同樣之操作，從4-(3,4,5_三甲氧苯基）安 息香酸167毫克（〇·58毫莫耳）以及上述操作合成之13_武 (4-六氫p比症基）-2-(二甲胺基）丙燒三鹽酸鹽之粗結晶，得 到無色油狀物之1，3_貳[1- [4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]· 4-六氫说淀基]-2-(二甲胺基）丙燒189毫克（產率82% )。 在1，3-武[1-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）爷醯基]_4_六氫峨淀 基]-2·(二甲胺基）丙统189毫克（0.24毫莫耳）之乙醇（5亳 升）溶液中，加入濃鹽酸〇力60毫升（0.72毫莫耳）後，將反 應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之 操作2次後，得到淡黃色無定形粉末之標題化合物。 !H NMR(DMSO-d6 ^ 12〇°C)(銨鹽NH+質子無法被觀測到） δ ： 1·15-1·25〇, 4Η)，1.40-1.50(m，2Η)，1.70-1.85(m，8Η)，2.69(s，6Η)， 2.70-3.10(m，4H)，3.20(m，lH)，3.76(s，6H)，3.87(s，12H)，4.00-4.10(m，4H)，6.92(s，4H)，7.41(d，J=8.3Hz，4H)，7.68(d，J=8.3Hz， 4H). 實例30 1，3-武[1-[4-甲基-3-(3,4,5-二甲氧表基）字酿基]-4_六氫 吡啶基]-2-(二甲胺基）丙烷鹽酸鹽之製造： -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 A7 B7 51 五、發明說明（
Me〇
Me〇
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MeO 在參考例4所示之操作合成之13-武（1_第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）-2-(二曱胺基）丙烷84毫克（019毫莫耳）之 乙故乙醋（0·5耄升）溶液中’加入4N氣化氫乙酸乙酯溶液 1毫升（4毫莫耳），並在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物 減壓濃縮’得到1，3-武（4-六氫p比淀基）-2-(二甲胺基）丙院 三鹽酸鹽之粗結晶。 藉由與實例7同樣之操作，從4-甲基-3- ( 3,4,5-三甲氧 苯基）安息香酸112毫克（0.37毫莫耳）與上述之操作合成之 1，3-貳（4-六氫吡啶基）-2-(二甲胺基）丙烷三鹽酸鹽之粗結 晶，得到無色油狀物之1,3-武[1- [4_甲基-3-(3,4,5-三甲氧 冬基）+醢基]-4-六氫p比淀基卜2-(二甲胺基）丙燒53毫克 (產率3 5 % ) 〇 在1，3-貳[1-[4-甲基-3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]_4_六 氫吡啶基]-2-(二甲胺基）丙烷53毫克（〇·〇64毫莫耳）之乙 醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.020毫升（0.24毫莫耳） 後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減 壓濃縮之操作2次後，得到淡黃色無定形粉末之標題化合 物0 巾NMR ( DMSO-d6, 120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到）d : 1.10-1.25(m, 4H), 1.41-1.45(m, 2H)? 1.65^1.85(m? 8H)? 2.28(s? 6H), -54- 本紙張尺度週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .--------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) 2.67(br s，6H)，2.80-3.00(m，4H)，3.25(m，1H)，3.76(s，6H)，3.80(s， 12H)，4.00-4.10(m，4H)，6.57(s，4H)，7.18(d，J=1.7Hz，2H)， 7.23(dd，J=7.8, 1·7Ηζ，2H)，7.31(d，J=7.8Hz，2H). ‘ 實例31 1，3-貳[1- [ (E)-5- ( 3,4,5_三甲氧苯基）-2·戊烯-4-炔醯基]- 4-六氫ρ比淀基]-2-(二甲胺基）丙院鹽酸鹽之製造：
在參考例4所示之操作合成之込弘貳㈠―第三丁氧羰基_ 4-六氫吡啶基）-2-(二甲胺基）丙烷135毫克（〇·30毫莫耳） 之乙酸乙酯（〇·5毫升）溶液中，加入4N氣化氫乙酸乙酯溶 液1毫升（4毫莫耳）並在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物 減壓濃縮’得到1，3 -武（4-六氫ρ比症基）-2-(二甲胺基）丙燒 三鹽酸鹽之粗結晶。 .藉由與實例7同樣之操作，從（E)-5- ( 3,4,5-三甲氧苯基）-2-戊烯-4-炔酸157毫克（0.60毫莫耳）與上述操作合成之 1，3-武（4-ΤΓ鼠说淀基）-2-(二甲胺基）丙：三鹽酸鹽之粗結 晶，得到無色油狀物之1,3-貳[1·-[(Ε)-5-(3,4,5-三甲氧苯 基）-2-戊烯-4-炔醯基]-4-六氫吡啶基]-2-(二甲胺基）丙烷 104毫克（產率47%)。 在1，3-武[[ (E)-5- ( 3,4,5-三甲氧苯基）-2_戍晞-4-決酼 基]-4-六氫吡啶基]-2-(二甲胺基）丙烷104毫克（014毫莫 耳）之乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.035毫升（0.42 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53 )
毫莫耳）後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（1〇當 升）並減壓濃縮之操作2次後，得到淡黃色無定形粉末I 標題化合物。 ’ 】H NMR(DMSO-d6， 120 )(銨鹽NH+質子未被觀測到） d ： l.〇(M.20(m，4H)，1.40-1.50(m，2H)，1.7(M.80(m，8H)，2.68(s，6H)， 2.80-3.00(m，4H)，3.25(m，lH)，3.74(s，6H)，3.80(s，12H)，4.15-4.25(m，4H), 6.73(d，J=15.4Hz，2H)，6.77(s，4H)，6.99(d，J=15.4Hz， 2H). 實例32 1，3-武[1- [ 4- ( 3,4,5-三甲氧苯基）爷酿基]-4-六氫p比淀 基卜2_ [(二甲胺基）甲基]丙烷鹽酸鹽之製造： OMe
在參考例5所示之操作合成之1，3_貳〇_第三丁氧羰基_ 4-六氫吡啶基）-2-[(二甲胺基）甲基]丙烷67毫克（〇14毫 莫耳）之乙酸乙醋（0.5毫升）溶液中，加入氣化氫乙酸 乙酿溶液1毫升（4毫莫耳）並在室溫攪拌3〇分鐘。將反應 混合物減壓濃縮’得到1，3-貳（4-六氫p比咬基）-2·[(二甲胺 基）甲基]丙院三鹽酸鹽之粗結晶。 藉由與實例7同樣之操作，從‘（3,4,5-三甲氧苯基）安 息香酸157毫克（0.60毫莫耳）與上述之操作合成之i 貳 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 Α7 __ Β7 五、發明說明（54 ) (4-✓、鼠p比淀基）-2-[(—甲版基）甲基]丙燒二鹽酸鹽之粗結 晶，得到無色油狀物之1，3-武[1-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）爷 酿基]-4-六氫p比淀基]-2-[(二甲胺基）甲基]丙貌62毫克 (產率54%)。 在1，3-武[1-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）爷醯基]-4-六氫p比淀 基]-2-[(二甲胺基）甲基]丙燒62毫克之乙醇（5毫升）溶液 中，加入濃鹽酸0.020毫升（0.24毫莫耳）後，將反應混合 物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作2 次後，得到淡黃色無定形粉末之標題化合物。 iNMRCDMSO-dh 120°C )(銨鹽NH+質子未被觀測到）d : 1.00-1.45(m，8H)，1.65-1.75(m，7H)，2.74(s，6H)，2.80-3.〇〇(m，6H)， 3.75(s，6H)，3.87(s，12H)，4.00瓣4.10(m，4H)，6.92(s，4H)，7.41(d， J=8.3Hz，4H)，7.68(d, J=8.3Hz，4H). 實例33 l，3-成[l-[ (E)·5*· (3,4,5_三甲氧苯基）_2-戊晞-4-炔酿基]_ 4-六氫吡啶基]-2-[(二甲胺基）甲基]丙烷鹽酸鹽之製造：
OMe MeO
在參考例5所示之操作合成之1，3-貳（卜第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基）-2-[(二甲胺基）甲基]丙烷92毫克（〇.20毫 莫耳）之乙酸乙酯（0·5毫升）溶液中，加入4N氯化氫乙酸 乙酯溶液1毫升（4毫莫耳）並在室溫攪拌30分鐘。將反應 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077
發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合物減壓丨辰縮，得到貳（‘六氫吡啶基）_2_[(二甲胺 基）甲基]丙烷三鹽酸鹽之粗結晶。 藉由與實例7同樣之操作，從（e)_5-(3,4,5-三甲氧苯基）_ 2_戊烯-4_炔酸1〇5毫克（0.40毫莫耳）與上述之操作合成之 I，3-武（4_六氫咕啶基[(二甲胺基）甲基]丙烷三鹽酸鹽 之粗結晶’得到淡黃色油狀物之貳[][_ [(E)-5_ (3,4,5_三 甲氧苯基）_2_戊烯-4-炔醯基]-4-六氫吡啶基]-2-[(二甲胺 基）甲基]丙烷46毫克（產率31%)。 在1，3_貳[1- [ (E)-5· ( 3,4,5-三甲氧苯基）·2_戊晞冰炔酶 基]-4-六氳吡啶基]-2-[(二甲胺基）甲基]丙烷46毫克 (0.061毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸〇〇20 毫升（0.24毫莫耳）後，將反應混合物減壓濃縮。進行加入 乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作2次後，得到淡黃色無定 形粉末之標題化合物。 屯NMR ( DMSO-d6，120 °C )(銨鹽ΝΗ+質子無法觀測）d : 1.20-1.40(m，8H)，1.60-1.80(m，7H)，2.75(s，6H)，2.80-3.00(m，6H)， 3.74(s，6H)，3.80(s，12H)，4.10-4.20(m，4H)，6.72(d，J=15.4Hz，2H)， 6.77(s，4H)，6.98(d，J=15.4Hz，2H)· 實例34 1，3-貳[1- [(E)-5-(3,4,5-三甲氧苯基）-2-戊烯-4-決醯基卜 4-六氫吡啶基]-2-丙烷羧酸之製造··
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------裝—-----訂 ----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（56 ) 藉由與實例7同樣之操作，從（E)_5_(3,4,5-三甲氧苯基）_ 2-戊烯-4·炔酸116毫克（0·44毫莫耳）與參考例3所示之操 作合成之2,2-貳[(4-六氫吡啶基）甲基]乙酸甲酯二鹽酸鹽 7〇毫克（0.21毫莫耳），得到無色油狀物之u•貳[l_[(E)_5· ( 3,4,5- 二甲 氧苯基 ） _2· 戊烯 -4- 炔 醯基] 六氫吡 啶基卜2- 丙燒羧酸甲酉旨136毫克（產率88% )。 在上述操作所合成I，3-貳[[ (E)-5_ ( 3,4,5•三甲氧苯基）_ 2_戊烯-4-炔醯基]-4-六氫吡啶基]_2·丙烷羧酸甲酯136毫 克（〇·18毫莫耳）之甲醇（2毫升）溶液中，加入5N氫氧化 鋼水溶液2毫升（10毫莫耳）後，在65。〇浴中攪拌1小 時。將1N鹽版加入反應混合物中，使呈鹽酸酸性後，用 氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥 後，減壓濃縮。所得到粗油狀物藉由矽凝膠分取薄層層析 法精製，得到淡黃色無定形粉末之標題化合物46毫克（產 率 35%)。 lR NMR(DMSO-d6 ^ 120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） δ ： 1.00-1.90(m，14H)，2.40-3.00(m，5H)，3.74(s，6H)，3.80(s，12H)， 4.10-4.20(m，4H)，6.71(d，J=15.4Hz，2H)，6.78(s，4H)，6.97(d， J=15.4Hz，2H)· 實例35 N，N-貳[[l-[4_(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基卜4_六氫吡啶 基]甲基]甲胺鹽酸鹽之製造： •59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*—^-----•裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΟΜθ MeO
〇Me OMe 587077 五、發明說明（57 HCi 藉由與實例7同樣之操作，從4_(3,4,5-三甲氧苯基）安 息香鉍126宅克（0.44毫莫耳）與參考例6所示之操作合成 之ν，ν-貳[(4·六氫吡啶基）甲基]甲胺三鹽酸鹽67毫克 (0·20毫莫耳），得到無色油狀物之Ν，Ν-武[[1- [4-(3,4,5-二甲氧本基醯基]-4-六氫ρ比淀基]甲基]甲胺144毫克 (產率94%)。 在>1，队貳[[1-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基卜4-六氫吡 啶基]甲基]甲胺142毫克（0.18毫莫耳）之乙醇（5毫升）溶 液中，加入濃鹽酸0.045毫升（0.54毫莫耳）後，將反應混 合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操作 2次後，得到無色無定形粉末之標題化合物。 ]H NMR(DMSO-d6， 120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） ά : 1.35-1.40(m, 4Η), 1.80-2.00(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.7〇- 3.30(m，11H)，3.75(s，6H)，3.86(s，12H), 4.00-4.15(m，4H)，6.91〇, 4H)，7.41(d, J=8.2Hz，4H)，7.67(d，J=8.2Hz，4H). 實例36 N，N-貳[[1-[⑹冬（三甲氧基莕基）丙婦酿 基]-4-六氫吡啶基]甲基]甲胺鹽酸鹽之製造： 60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） — iir----·裝--------訂---------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 B7
五、發明說明（58) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由與實例7同樣之操作，從（E)_3_(6,7,8_ .三甲氧基冬 茶基)-2-丙:婦酸5.0亳克（〇·17毫莫耳）與參考例6所示之操 作合成之Ν，Ν-武[(4_六氫ρ比遠基）甲基]甲胺三鹽酸鹽29毫 克（0.086毫莫耳^得到無色油狀物之乂义貳^^⑹^-(6,7,8-三甲氧基-2-萘基）-2-丙烯醯基]-4-六氫吡啶基]甲基] 甲胺57毫克（產率87%)。 在Ν，Ν-貳[[K[ (E)-3- ( 6,7,8-三甲氧基-2-莕基）-2-丙晞醯 基]-4-六氫吡啶基]甲基]甲胺57毫克（0.074毫莫耳）之乙醇 (5毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.020毫升（0.24毫莫耳）後， 將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃 縮之操作2次後，得到淡黃色無定形粉末之標題化合物。 旧NMR(DMSO-d6， 120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） 5 : 1.2(M.32(m，4H)，1.80-2.15(m，6H)，2.70-3-10(m，8H)，2.78(br s， 3H)，3.88(s，6H)，3.93(s，6H)，400 (s，6H)，4_25_4.37(m，4H)， 7.13(d，J=15.4Hz，2H)，7.14(s，2H)，7.58(d，J=15.4Hz，2H)，7.71(dd， J=8.5, 1·5Ηζ，2H)，7.74(d，J=8.5Hz，2H)，8.04(br s，2H)· 實例37 N，N’-貳[l-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]-4-六氫吡啶 基]-N，N，-二曱基乙二胺二鹽酸鹽之製造： -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝------- -訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 A7 B7
五、發明說明（59 〇
藉由與實例1同樣之操作，從4_(3,4,5•三甲氧苯基）安 息香173 %克（〇·60毫莫耳）與參考例7所示之操作合成 之Ν，Ν’-貳（4_六氫吡啶基卜Ν，Ν，_二甲基乙二胺四鹽酸鹽％ 當克（0.23靟莫耳），得到無色油狀物之Ν，Ν，-貳[丨_ [扣 (3,4,5-二甲氧苯基）苄醯基卜4·六氫吡啶基卜Ν，Ν，-二甲基乙 二胺159毫克（產率87%)。 在队1^-貳[1-|>(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-4-六氫吡 症基]-Ν，Ν - 一甲基乙二胺60毫克（〇·〇76毫莫耳）之乙醇（5 毫升）溶液中，加入濃鹽酸0.030毫升（0·36毫莫耳）後，將 反應混合物減壓濃縮。將濃縮殘餘物懸浮在乙醚中，藉由 過濾，得到無色結晶性粉末之標題化合物。 WNMRi；標題化合物之游離鹼之數據）（DMSO-d6，120 °C) δ : 1.37-1.50(m，4Η), 1.72-1.80(m，4Η)，2.26(s，6Η)，2.55(s，4Η)， 2.59-2.69(m，2H), 2.85-2.99(m，4H)，3.77(s，6H)，3.88(s，12H)， 4.04-4.15(m，4H)，6.93(s，4H)，7.43(d，J=8.5Hz，4H), 7.68(d， J=8.5Hz，4H). 實例38 N，N，-貳[l-[4-氟-3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基卜4_六氫 吡啶基]-N，N’-二甲基乙二胺之製造： -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 五、發明說明（60 )
MeO.
藉由與賁例1同樣之操作’從4_氟_3_。,4,5_三甲氧苯 基）安息香酸59 $克（〇·18毫莫耳）與參考例’7’所示之操作 合成之N，N，-武（4-六氫P比淀基）_N,N,·二甲基乙二胺四鹽酸 鹽29毫克（0.072亳莫：if：、，思5丨|么念^ 、 t关+ ) 传到操色操疋形粉末之標題化 合物49毫克（產率83%)。 iHNMR (DMSO-d6，I20°c)d : 1.36-1.49(m，4H)，1.69-1.78(m，4H)，2.31(s，6H)，2.52(s，4H)， 2.57-2.66(m，2H)，2.86-2.99(m，4H)，3.76(s，6H)，3.83(s，12H)， 4.00-4.13(m，4H)，6.82(s，4H)，7.27(dd，J=8.5Hz，3Jhf=1〇.9Hz，2H)， 7.35(ddd, J=8.5, 2.3, 4Jhf=4.9hz，2H)，7.50(dd，J=2.3, 4JHf=7.6Hz， 2H). 實例39 1，4-貳[[1-[4-(3,4,5-三甲氧苯基）芊醯基]-4_六氫吡啶基] 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基]六氫吡畊二鹽酸鹽之製造： OMe
CHXO
OMe OMe OMe 2HC1 藉由與實例7同樣之操作，從4-( 3,4,5-三甲氧苯基）安 -63- ____ K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______Β7___ ___ 五、發明說明（61) 息香酸91毫克（0.31毫莫耳）與參考例8所示之操作合成之 武[(4-六氫p比淀基）甲基]六氫说p井四鹽酸鹽64毫克 (0.15耄莫耳）’得到無色油狀物之1，‘武[[^[^(^^三 甲氧琴基）卞醯基]·4_ ττ氫卩比淀基]甲基]六氫p比π井ιοί毫克 (產率82%)。 在1，4-武[[1-[4-(3,4,5_二甲氧苯基）爷酿基]_4_六氮ρ比 啶基]甲基]六氫吡畊100毫克（0.12毫莫耳）之乙醇（5毫升） 溶液中，加入濃鹽酸0.050毫升（0.60毫莫耳）後，將反應 混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（10毫升）並減壓濃縮之操 作2次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚中再結晶， 得到無色針狀結晶之標題化合物。 熔點：261-263 °C。 4 NMR(DMSO-d6，120 °C )(銨鹽NH+質子未被觀測到） δ : 1.15-1.35(m，4H)，1.8(M.90(m，4H)，1.97-2.10(m，2H)，2.70-2.80(m，4H)，2.80-3.40(m，12H)，3.75(s,6H)，3.86(s，12H)，3.95-4.10(m，4H)，6.92(s，4H)，7.41(d，J=8.2Hz，4H)，7.68(d，J=8.2Hz， 4H). 實例40 M-貳[[1- [4-甲氧基-3-(3,4,5-三甲氧苯基）苄醯基]-4- 六氫吡啶基]甲基]六氫吡喷二鹽酸鹽之製造： -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——·——·-----•裝------- 訂· · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 A7 B7 OMe
〇Me OMe 、發明說明（62 ) •2HC1 藉由與實例7同樣之操作，從各甲氧基( 3,4,5_三甲 氧苯基）安息香酸1〇〇毫克35毫莫耳）與參考例8所示之 操作合成之1，4-貳[(4-六氫吡啶基）甲基]六氫吡畊四鹽酸 鹽63毫克（0·15毫莫耳），得到無色油狀物之〗，4_貳[[卜 [4甲氧基-3- ( 3,4,5-二甲氧苯基）苄醯基]六氫咐淀基] 甲基]六氫ρ比畊8 1毫克（產率6 1 % )。 在Μ-武[[1-[4-甲氧基_3_(3,4,5·三甲氧苯基）芊醯基]_ 4-六氫吡啶基]甲基]六氫吡畊8〇毫克（0.090毫莫耳）之乙 醇（5毫升）溶液中，加入濃鹽酸〇 〇4〇毫升（〇 48毫莫耳） 後’將反應混合物減壓濃縮。進行加入乙醇（1()毫升）並減 壓濃縮之操作2次後，將得到之濃縮殘餘物從甲醇-乙醚 中再結晶，得到無色針狀結晶之標題化合物。 熔點：251-253 °C。 iHNMR^DMSO-A， 120°C)(銨鹽NH+質子未被觀測到） d ： l.l(M.30(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，2.55· 3.40(m，16H)，3.75(s，6H)，3.81(s，12H)，3.82(s，6H)，4.00-4.15(m， 4H)，6.75(s，4H)，7.11(d，J=8.2Hz，2H)，7.30(d，J=2.1Hz，2H)， 7.33(dd，J=8.2, 2·1Ηζ，2H).' 由上述所得到之本發明化合物如表1〜表10所示。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7B7 五、發明說明（64 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇〇 CD CJl g: w E w CD I CZ> ^ I B： ro 〇 rD CD I CD w E w CD I CD 2T 〇" S ? g > η g ro 1 〇 III CO 1 1 o III CT5 1 g IT s 1 N 0 1 ό 1 ό 1 ό 1 1 八 ζΗ S3 =\κ C3 1 书s 禽 歡 书3 书3 禽 弋 1 ，~s CO 1 1 rg CO 1 1 /^N CO 1 1 g CO I X —^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65)
ΓΟ ►—· ◦ g: CO φ s ^ 〇 I CD Φ 〇 I 〇 > 1 Λ-s τ ro 1 1 s II to 1 )α g ro N ό 1 ό 1 ό 1 ό 1 1 /\ /^N /^S £2 Q .= Ξ \/ CD 1 书s 禽 书3 493 隸 ~\8a 1 r? 1 1 rg CO 1 1 ro^ CO 1 1 rg CO 1 X -68 - ---▲--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7 B7 五、發明說明（6〇 16 14 13
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7 __B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
—.--------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ro ro CO ro ro ro O I CD CD I O sr •ri 〇> n CD ◦ H-i 广 2： cd- >： CD 〇 CD 〇 I CD > 1 II S 1 1 i II Q ro 1 Φ tsi ό \ ό \ ό \ ό 1 1 / \ Ο <Γ^ =\/ αο 1 ~|65 相 κ： 1 cc 1 1 ο CO 1 1 ^~~s ro 1 Φ X —：—.-----·裝---------訂---------^9(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7B7 五、發明說明（69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ro CO ro CND CTD ro cn g: S ? s Ο 〇 〇 s: s: CT5 CZ 〇 o w S P % > \ S II II Λ II )—, μ II 〇 T 11 T II s T tS) Φ Φ φ Φ /(CH2),n\ 一 N( \(CH2)n/ 單键 單键 單键 單键 一 (CH2)3 — 一 (C 丨 12)3 — 單键 ί 單键 X ·. -72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 訂---- #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7B7 五、發明說明（7〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CO CO ro CD g： ^ S ^ O I CD CD 1 CD ^ s ^ CD I CD w E w CD I CD > 1 III o I o II v C2 T Φ N Φ Φ Φ Φ 1 之 o o c ^ = Ξ \/ ca 1 ro X -73- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 587077 A7 B7 五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-------------I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ297公釐） 587077 A7B7 五、發明說明（W) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
δ CO ◦ CO οο CO g： 2： ^ CD C3 fD CD I CD ^ S ^ CZ) 1 CD 2= 2= CD CD Ο ο 0-1 广 ¥ E W CD | CD > CD 厂 N 1 9 Φ Φ Φ —\(卹/一 1 1 ΓΟ 1 1 S ro ..1 / S： —之 ①\ / S： —之 ^ \ k; ό 1 ό 1 1 £2 Γο I 1 0 ro 1 X -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---：---：-----·裝--------訂---------^9(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 587077 A7 B7 五、發明說明（73) 試驗例1
IgE抗體產生抑制作用之評價 從小鼠（Balb/C ，雄性，8週齡）摘出脾臟，在〇 3% BSA/HBSS中切碎後，過200號篩以成爲單個細胞，繼而藉 由0.75%氣化按-17 mM Tris溶液使之溶血，再使用rpmi 1640培養基/25mMHEPES/ 0.3% BSA調製成脾臟細胞懸浮 液（1 X 107 /毫升）。將其與大鼠抗小鼠Thy-1，2-單株抗體 (雪達蘭公司製）於4 °C反應1小時後，離心，並使沉降之 殘渣細胞再度懸浮（1 X 1〇7 /毫升，RPMI/ HEPES/BSA)。其 次，使其與低細胞毒性之兔補體（雪達蘭公司製）在37 °C 反應1小時後，使用lympholyte Μ (雪達蘭公司製），藉由 比重離心法除去死細胞，得到活細胞之Β細胞部分。 使用96凹穴培養皿，將Β細胞（1〇5/0.2毫升/凹穴）與 LPS (大腸菌0.26 : Β6，狄福可公司製）一起培養1日後， 添加小鼠IL-4·(基因故公司製）’更進而培養7曰。 在培養首日添加藥物，培養後，以ELISA法測定培養上 清液中之IgE量，藉此而決定藥物中之IgE抗體產生抑制 作用。藥物濃度爲1〇_όΜ時之阻害活性被示於表丨丨中。 -76- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -------- —^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 587077 A7 _B7 五、發明說明（74 ) 表11 化合物（實施例No) IgE抗體產生抑制作用 3 100 5 95 6 95 12 90 13 95 16 65 20 75 23 85 27 100 30 100 33 100 36 60 37 100 40 75 ---1 — — ·-----•裝--------訂--------- # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產業上利用之可能性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之環狀醯胺化合物（1)，由於具有IgE抗體產生抑 制作用，可做爲IgE有關之免疫疾病（例如氣喘等各種過敏 性疾病）之預防與治療醫藥。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r 細^r.-.Jr.^A^-rqHx^jcr^^Tl^pt Λ 申請曰期 案 號 88102504 類 別
C4 587077 中文說明書修正頁(89年11月） ||專利説明書 發明 一、U名稱 新型 中 文 環狀醯胺化合物 英 文 CYCLIC AMIDE COMPOUND 姓 名
之一嗣一男 博精源聰幸 渡藤谷田部 石佐壁尾服 1· I 生 史隆 誠學裕屋 田崎尾古 須柴中名 匕 ζ οό 0*5 國 籍 發明 創作v 申請人 本 曰 均 -裝· 住、居所 姓 名 (名稱） 國.籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 ο 2 3 2 * ο ο 3 3 11 4 4 4 11 27-7-o B * 0 7 7 4 3 2 117 111 -:1 119 1·，- 3122 126-12 V -ττ2 V : 1 84πΒΓ3221)- 1-4 口口5-5.台崎00 野於野野谷代野113 营上市、Ψ神松、高舍田 市區山山市市市市市 川並村村久波波浦浦 市：^^牛筑筑土土 縣都都都縣縣縣縣縣 葉京京京城城城城城 千茨茨茨茨茨 國國國國國國國國國 本本本本本本本本本 曰曰曰曰曰曰曰曰曰 1.H 也 ϋζοό9· 日商興和股份有限公司 曰本 日本國愛知縣名古屋市中區錦3丁目6番29號 三輪芳弘 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNs ) M規格（210X297公釐） 、1Τ 線

Claims (1)

  1. 第088102504號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年3 六、申請專利範圍 1. 一種以通式（1)表示之化合物，其鹽類或其溶媒合物 0 (I XCHz)m> \ck2v /(〇92),\ II 一.丫一 X - 丫一 - C 一 ΖΆ xcch2)/ l) (式中，A表示茚基、苯基、莕基、二氫莕基、嗓 基、異啕嗓基、P比淀基、峻琳基或異P奎琳基，此等基 可被1至3個選自經基、自素原子、未經取代或可被 鹵素原子取代之C u烷基、C w烷氧基及C w低級烷 硫基之取代基取代； X表示單鍵；未經取代或可被選自單C h燒胺基或二 c 1-8烷胺基取代之Cw烷基、羧基、胺基、Cw烷胺 基、二c b8烷胺基中之取代基所取代之c !_8伸烷基； 可被C w伸烷基取代之亞胺基；未經取代之C 5-8環烷 2價殘基；未經取代之伸苯基；或未經取代之吡啶2 價殘基； Y表示單键、C w伸烷基、亞胺基或C w烷亞胺基； Z 表示一〇Ί=(：Η[一、一C = C一、—一、一CEC —CH=CH—、一CH=CH —CeC—或者可被鹵素、硝基、 胺基、C Μ烷基或C U8烷氧基取代之苯或吡症之2價 殘基； Β表示氮原子或ΚΗ—， ni及η表示相同或不同之1至4之整數）， 但當基團-Υ - X - Υ -為未取代之碳原數2至5之伸fe O:\57\57252-930330.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 基、且Z為-CH = CH-時，A不表未取代之苯基或 3，4 -伸甲基二氧苯基。 2· —種I g E抗體產生抑制用醫藥組合物，其以申請專利 範圍第1項之化合物、其鹽類或其溶媒合物做為有效 成分。 3· 種過敏性免疫疾病治療用醫藥組合物，其以申請專 利範圍第1項之化合物、其鹽類或其溶媒合物做為有 效成分。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其係做為氣 %、特異反應性皮膚炎、過敏性鼻炎、發炎性大腸疾 病、接觸性皮膚病或過敏性眼疾之治療劑。 5·根據申請專利範圍第2項之IgE抗體產生抑制用醫藥 組合物，其含有申請專利範圍第1項之化合物、其鹽 類或其溶媒合物，及醫藥上容許之載體。 -2- O:\57\57252-930330.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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