JP2001522845A - １個の窒素原子を含有する５、６、または７員複素環式環で置換されたイミダゾイルアルキル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能なその塩もしくはその溶媒和物が開示される。また、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物が開示される。さらに、アレルギー（例えば喘息）、炎症、低血圧、上昇した眼内圧（例えば、縁内障）すなわち眼内圧を下げる方法、睡眠障害、胃腸管の運動性亢進および運動性低下の状態ならびに酸の分泌、中枢神経系の運動性低下および機能亢進（例えば、不隠およびうつ病）および他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満および片頭痛）を処置する方法が開示され、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する。また、上気道アレルギー性反応を処置するための方法もまた開示され該方法は、式（I）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物を、ヒスタミンＨ₁レセプターアンタゴニストと組み合わせて、または混合して投与する工程を包含する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (背景） Ｈ₃レセプター部位は、公知であり、そして当業者にとって現在の目的は、例 えば、以下である：Ｗｅｓｔ，Ｊｒ．ら、「Ｂｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｋｉ
ｎｅｔｉｃｓ ｏｆ （Ｒ）−α−［³Ｈ］Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ Ｈ₃ Ｈｉｓｔａｍｉｎ ｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．５，ｐｐ．１６１２〜１６１６，１９９０；Ｗｅｓｔ
，Ｊｒ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｈ₃−Ｈｉｓｔａ ｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：６１０〜６１３；およびＫｏｒｔｅら、「Ｃｈａ
ｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｈ₃ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅ ａ Ｐｉｇｓ ｂｙ Ｎα−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ」，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１６８，Ｎｏ．３，ｐｐ．９７９〜９８６を参照
のこと。

【０００２】 Ａｒｒａｎｇらは、米国特許第４，７６７，７７８号（１９８８年、８月３０
日発行）は、以下の式のヒスタミン誘導体を含有する薬学的組成物を開示する

【０００３】

【化４】 ここで、各Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄は、水素またはメチルを表し、あるいはＲ₁およ
びＲ₂は共にされてメチレンを表し、そしてＲ₃は、水素、メチルまたはカルボキ
シであるが、ただし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、同時にメチル基ではない。こ
の誘導体は、ラットの脳内でＨ₃レセプターの完全なアゴニストとして挙動し、 そしてヒスタミンにより誘発されるものと同一の放出最大阻害（約６０％）を産
生することが開示される。このヒスタミン誘導体は、非常に選択的にＨ₃レセプ ターを刺激することにより、ヒスタミンの放出および合成を強力に抑制すること
が開示される。結果として、Ａｒｒａｎｇらに従って、この誘導体は消化管内お
よび神経内、心血管内および免疫系内のヒスタミン作動性の伝達を、おそらく減
少させる。Ａｒｒａｎｇらは、この誘導体が、睡眠の制御因子、抗痙攣薬、体温
降下−低下垂体性（ｈｙｐｏｔｈａｌｍｉｃ−ｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ）の分泌
の制御因子、抗うつ剤、および脳循環の調節因子として鎮静効果を有する薬とし
て治療に使用可能であることを開示している。Ａｒｒａｎｇらによると、種々の
アレルギー状態（例えば、喘息）における炎症性メッセンジャーの放出の阻害は
、肺のＨ₃レセプターの刺激から生じることが予測される。胃ヒスタミンの放出 の阻害が、抗分泌性および抗潰瘍性の効果をおそらく発揮することを、さらに開
示している。Ａｒｒａｎｇらに従って、免疫反応のメッセンジャーの放出の改変
はおそらく後者の反応を調整する。

【０００４】 ＥＰ ０ １９７ ８４０についてのＤｅｒｗｅｎｔ ａｂｓｔｒａｃｔ８６
−２７３７０６／４２は、以下の式のイミダゾール誘導体を開示する：

【０００５】

【化５】 ここで、Ｒ₁は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒは、ＨまたはＲ₂であり；そ
してＲ₂は、１−６Ｃアルキル、ピペロニル、３−（ベンズイミダゾロン（ｂｅ ｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎ）−１−イル）プロピル、−ＣＺ−ＮＨＲ₅または（ ｉ）の基であり：

【０００６】

【化６】 ここで、ｎは１〜３であり；Ｘは、単結合Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨまた
は（ｉｉ）の基であり：

【０００７】

【化７】 Ｒ₃は、Ｈ、メチル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＯＲ₄であり；Ｒ₄は、１−６Ｃ
アルキル、３−６Ｃシクロアルキルまたはフェニル（必要に応じてメチルまたは
Ｆで置換されている）であり；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−メチルまたはＮ−ＣＮ
であり；ならびにＲ₅は１−８Ｃアルキル、３−６Ｃシクロアルキル（フェニル で必要に応じて置換されている）、３−６Ｃシクロアルキル（１−３Ｃ）アルキ
ル、フェニル（必要に応じてメチル、ハロまたはＣＦ₃で置換されている）、フ ェニル（１−３Ｃ）アルキル、ナフチル、アダマンチルまたはｐ−トルエンスル
ホニルである。これらの化合物は向精神剤であると開示されている。これらの化
合物が、Ｈ₃レセプターと拮抗して、そして脳ヒスタミン再生の速度を増加させ ることもまた開示される。

【０００８】 米国特許第４，９２５，８５１号についてのＤｅｒｗｅｎｔ ａｂｓｔｒａｃ
ｔ９０−１８４７３０／２４は、リンパ種、肉腫、ミエローマおよび白血病を阻
害するための抗腫瘍剤として有用な２−または４−（２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）エチル）ピペリジン化合物を開示する。この化合物は、以下の式を
有する：

【０００９】

【化８】 ここで、Ｒは、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_m−Ｍｅ、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_m−Ｍｅまたは− ＣＯ−ＣＭｅ₂−Ｒ₂であり；ｍは２〜１８であり；Ｒ₂はＨまたはＭｅであり； Ｒ₁は−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₃であり；ｎは０〜１３であり；Ｒ₃は、Ｈ、ｉ−Ｐｒま たはｔ−Ｂｕであり；および浮遊（ｆｌｏａｔｉｎｇ）基が２−または４−位に
ある；ただし、（１）Ｒ₁におけるＣ原子の合計が１３を超えず；および（２） ＲおよびＲ₁におけるＣ原子の合計が２５を超えない。

【００１０】 １９９３年６月２４日に公開されたＷＯ９３／１２１０７は、次の式の化合物
：

【００１１】

【化９】 またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで： （Ａ） ｍは、１および２からなる群から選択される整数であり； （Ｂ） ｎおよびｐは、整数であり、そしてｎおよびｐの合計が４であるよう
に０、１、２、３および４からなる群からそれぞれ独立して選択されそしてＴが
６員環であり； （Ｃ） Ｒ³およびＲ⁴は、環Ｔの中に、１個のＲ³基および１個のＲ⁴基のみが
存在するように、同じまたは異なった炭素原子にそれぞれ独立して結合し、そし
て各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴が次からなる群から独立して選択され： （１） Ｈ； （２） Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；および （３） −（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁶（ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ⁶ は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、− ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＮ、および−ＳＲ⁷（ここでＲ⁷および Ｒ⁸は以下の定義の通りである）からなる群から選択され、そしてこの置換フェ ニルにおける置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮおよび−ＮＯ₂からなる群からそれぞれ独立し て選択され、そしてこの置換フェニルは、１〜３個の置換基を含む）； （Ｄ） Ｒ⁵は、次からなる群から選択され： （１） Ｈ； （２） Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル； （３） Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； （４） −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7'（ここでＲ^7'は、Ｒ^7'がＨでないことを除いて下
記で定義されるＲ⁷と同じである）； （５） −Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷； （６） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸； （７） アリル； （８） プロパルジル（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ）；および （９） −（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁶（ここでｑおよびＲ⁶は上記で定義された通りで
あり、そしてｑが１に等しい時、Ｒ⁶はＯＨまたはＳＨではない）； （Ｅ） Ｒ⁷およびＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、およびＣ₃〜Ｃ₆シクロアル
キルからなる群からそれぞれ独立して選択され； （Ｆ） ドットライン（−−−）は、ｍが１であり、そしてｎが０でなく、そ
してｐが０でない時に必要に応じて存在する二重結合を表し、そしてこの二重結
合が存在する時は、Ｒ²は存在せず； そして （Ｇ） ｍが２の時、それぞれのＲ¹は、それぞれのｍと同じまたは異なった 置換基であり、そしてそれぞれのＲ²は、それぞれのｍと同じまたは異なった置 換基であり、そして置換基Ｒ¹および／またはＲ²の少なくとも２個は、Ｈである
。

【００１２】 後述のこれらの２つの明細書では、アレルギーおよびその他の疾患に処置のた
めの化合物の使用を請求する。

【００１３】 ＥＰ ０ ４２８ ４３４ Ａ２およびＷＯ ９６／２９３１５およびＷＯ
９５／０６０３７は、広い範囲の化合物を開示し、そしてＨ₃レセプターアゴニ スト（アンタゴニスト）としてのそれらの使用を請求する。上記の明細書はまた
、この化学分野を扱う当該分野の包括的概要を含む。

【００１４】 １９９６年８月１６日に出願された米国特許出願第０８／６８９９５１号、お
よび１９９７年８月１４日に出願された米国特許出願第０８／９０９３１９号は
、少なくとも１個のヒスタミンＨ₁レセプターアンタゴニストおよび少なくとも １個のヒスタミンＨ₃レセプターアンタゴニストの配合で使用されるアレルギー 性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示する。

【００１５】 Ｈ₃レセプターに影響をあたえる化合物における当該分野の目的の点で、Ｈ₃レ
セプターでのアンタゴニスト活性を有する新規化合物は、当該分野において喜ば
しい寄与となる。本発明は、Ｈ₃アンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供 することで、まさにそのような寄与を与える （発明の要旨） 本発明は、式Ｉの化合物

【００１６】

【化１０】 またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで： Ｘは、１〜７の炭素原子を有する直鎖アルキル基あるいは２〜４の炭素原子
を有するアルケン基またはアルキン基であり；ここでこのアルキル基またはアル
ケン基は、２個まで（すなわち１個または２個）のＲ⁷基で必要に応じて置換さ れ； ｎは、０、１または２であり、 ｍおよびｐは、０〜４であり； ｍが０〜４である時、Ｙは−ＳＯ₂−；−ＣＳ−；−ＣＯ−；−ＣＯＮＲ⁵−
；−ＣＯ（ＣＨ₂）_wＯ−（ｗは１〜４である）；−ＣＯＯ−；−ＣＯＮ（ＯＲ⁵ ）−；−Ｃ（ＮＲ⁵）ＮＲ⁵−；−ＳＯ₂ＮＲ⁵−または−ＣＳＮＲ⁵−を表し； ｍが２〜４の時、Ｙは、上記のｍが０〜４である時のすべての基を表し、そ
れに加えてＹは、−ＣＨＯＲ⁵−；−Ｏ−；−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵ＣＯ−
；−ＮＲ⁵−；−ＯＣＯＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵Ｃ（ＮＲ⁵）ＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵ＣＳＮＲ ⁵ ；−ＮＲ⁵ＣＳ−または−ＮＲ⁵ＳＯ₂−；−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−；または−ＣＳ ＮＲ⁵−を表し； それぞれのＲ⁵は独立して、水素、アルキル、またはベンジルを表し； Ｒ⁶は、アリール、ヘテロアリール、または環の中に１〜３個のヘテロ原子 を有する３−員環〜７−員複素環式基を表し、ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ、およ
びＯから選択され、そしてＲ⁶基は、以下で定義されるような１〜３個の置換基 によって必要に応じて置換され； 次いでＹが−ＳＯ₂−の時、Ｒ⁶はまた、上記の基に加えて１〜７個の炭素原
子を有するアルキル、または−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹基（ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は、Ｈ、ア
ルキル、またはトリハロメチルから独立して選択される）を表し； それぞれのＲ¹は独立して、水素、アルキル、またはトリハロメチルであり ； それぞれのＲ⁷は、水素、アルキル、トリハロメチル、フェニル、またはベ ンジルから独立して選択される（ここでフェニルおよびベンジルは、アルキル、
ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、上記の定義の通りである）から独立して選択される１〜３個
の置換基によって必要に応じて置換される）。

【００１７】 本発明は、また薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の式Ｉの化合物（ま
たはその塩またはその溶媒和物）を含む薬学的成分を提供する。

【００１８】 本発明は、アレルギー（例えば、喘息）、炎症、循環器病、低血圧、（緑内障
のような）上昇した眼内圧を処置する方法、すなわち眼内圧、睡眠障害（例えば
睡眠過剰、傾眠（ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）、睡眠発作病、および不眠のような不
眠症、ＧＩ管の疾患、胃腸管の運動過剰および低運動性分泌ならびに酸分泌の状
態、中枢神経系の障害、中枢神経系の活動減少および活動過多（例えば活動状態
（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および鬱状態）、ならびに他のＣＮＳ障害（例えば、ア
ルツハイマー、精神分裂病、肥満症、および片頭痛）を低下させる方法をさらに
提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物
またはその塩またはその溶媒和物を投与する工程を含む。

【００１９】 本発明は、上気道アレルギー性応答を、適切なＨ₁レセプターアンゴニストと 配合または混合して、有効量の式Ｉの化合物またはその塩またはその溶媒和物を
投与する工程を含むことによって処置する方法をさらに提供する （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される以下の用語は、他に示されなければ、以下の意味を有
する： アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖のまたは分枝した飽和した炭化
水素鎖を表す； 低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜６個の炭素原
子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖のまたは分枝した飽和した炭化
水素鎖を表す； シクロアルキルは、低級アルキル、トリハロメチル、およびＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここ
でＲ¹⁰およびＲ¹¹は、上記で定義の通りである）からなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の基で必要に応じて置換された、３〜６個の炭素原子を有する飽和
した炭素環式環を有する； ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す； アリールは、６〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個のベンゼノ
イド環を有する炭素環式基を表す（すべての適用可能で置換可能な炭素環式基の
芳香族炭素原子は、可能な結合点として意図され、炭素環式基は必要に応じて、
１〜３個の基で置換され、この基は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（例えば、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（
ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は、水素、低級アルキル、またはトリハロメチルから独立
して選択される））、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ（例えば、ＯＲ ¹⁰ （ここでＲ¹⁰は、上記で定義した通りである）、ポリハロ低級アルキル（例え
ば、トリハロメチル）、ＣＮ、またはＮＯ₂からそれぞれ独立して選択される） ；好ましいアリール基は、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルを含み
、そして特に好ましくは、フェニルおよび置換フェニルを含む； 複素環式は、１個の環または２個の縮合環（ここでそれぞれの環は、３〜７員
（例えば、５−、６−または７−員）である）からなる炭素環式構造を中断する
すくなくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和の非
芳香族環式有機基を表し、ここで、この環の構造は、２〜８個、好ましくは３〜
６個の炭素原子（例えば、２−または３−ピロリジニル、２−、３−、または４
−ピペリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニル、
あるいは２−または３−チオモルホリニル）を有する；複素環式基は、アルキル
、トリハロメチル、およびＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は、水素、アルキ
ルまたはトリハロメチルから独立して選択される）から独立して選択される１〜
３個の基で必要に応じて置換され、この置換基は、環の置換基の全数が１〜３個
であるような環の中の炭素原子（置換可能な炭素原子）に結合され、そしてここ
で複素環式環は、窒素原子を含み、この窒素原子（すなわち置換可能な窒素原子
）は、必要に応じて低級アルキル（例えば、メチル）で置換される（例えば、Ｎ
−メチルピロリジニル）； ヘテロアリールは、炭素環式構造を中断するすくなくとも１個のＯ、Ｓおよび
／またはＮ原子を有し、そして芳香族の性質を与える十分な数の非局在化したパ
イ電子を有する環式有機基を表す（芳香族複素環式基は、２〜１４個の、好まし
くは４〜５個の炭素原子を有する（例えば、２−、３−または４−ピリジル、２
−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリ
ル、２−または４−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、あるいは３−または４−ピリダジニルなど））；好ましいヘテロアリ
ール基は、２−、３−および４−ピリジルであり；このへテロアリール基は必要
に応じて、１〜３個の基で置換され、それぞれ任意の置換基は、独立してアルキ
ル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここ でＲ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素、アルキルまたはトリハロメチルから選択さ
れ、置換基は、環の置換基の全数が１〜３個であるような環の中の炭素原子（置
換可能な炭素原子）に結合される）から選択される； ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの略語であり； ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルの略語であり； ＴＨＦは、テトラヒドロフランの略語であり； ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンの略語であり； ＤＩＰＡは、ジイソプロピルアミンの略語であり； ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドの略語であり； ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデセンの略語であり； ＤＢＮは、ジアザビシクロノナンの略語であり； ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムの略語であり； ＦＡＢは、高速原子衝撃の略語であり； ＣＩは、化学イオン化の略語であり； ＥＩは、電子線衝撃の略語であり； ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語であり； ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の略語であり； ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析法の略語であり； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸の略語であり； Ｔｒは、トリチルの略語であり；そして ＬＲＭＳは、低分解能質量分析法の略語である。

【００２０】 さらに、他に示されなければ、下記のさまざまな実施態様での置換基は、式Ｉ
で定義される通りである。

【００２１】 好ましい化合物は、式ＩＩで表される

【００２２】

【化１１】 ここでｑは１〜７であり、ｍは０〜４であり、ｎは０または１であり、ｐは０〜
４であり、Ｙは−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ−または−ＣＯ（ＣＨ₂）_wＯ−から選択され、あるいはｍが２〜４の時
、Ｙは上記の基に加えてさらに、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、または−ＮＨＣ（
ＮＨ）ＮＨ−をもまた表し；そしてｗ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上記に定義され る通りである。

【００２３】 好ましくはＲ⁶が、フェニルまたは置換フェニルである。最も好ましくは、式 ＩＩの化合物であり、ここで（１）ｑが１〜４である；（２）ｎが０または１で
ある；（３）ｍが０〜４である（より好ましくは０〜３、そしてなおさらに好ま
しくは０〜２である）；（４）ｐが０〜２である；（５）Ｙが−ＣＯＮＨ−、−
ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、または−Ｏ−である（ｍが２以上 かもしくは等しい時、すなわちｍが２〜４の時、Ｙはまた−Ｏ−であり得る）；
（６）Ｒ⁶がフェニルであり、ここでこのフェニルは、ハロゲン（好ましくはフ ッ素または塩素）、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、またはＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、上記で定義の通りである）から独立して選択される １、２または３個の置換基によって必要に応じて置換される。

【００２４】 式ＩＩの化合物について、Ｒ¹およびＲ⁷は、好ましくは水素である。

【００２５】 式ＩＩの化合物について、好ましくはＲ⁶が１置換のフェニルの時、置換基は ３−または４−位に存在し、そしてこの置換基は、フッ素、塩素、メトキシ、ま
たはトリフルオロメトキシから選択され、そしてＲ⁶が２置換のフェニルの時、 置換基は３，５−位に存在し、そしてこの置換基は同じであり、フッ素、塩素、
メトキシ、またはトリフルオロメトキシから選択される。

【００２６】 本発明の化合物は、以下を含むが、これらに限定されるものではない。

【００２７】

【化１２】 本発明の化合物はさらに、以下を含むがこれらに限定されるものではない。

【００２８】

【化１３】 本発明の特定の化合物は、異なった異性体（例えば、エナンチオマーおよびジ
アステレオアイソマー）型として存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合
物（ラセミ混合物も含む）の両方のすべてのそのような異性体を意図する。エノ
ール型をもまた含む。

【００２９】 式Ｉの化合物は、非溶媒和型および溶媒和型（例えば、ヘミ水和物のような水
和物型を含む）として存在し得る。一般に、溶媒和型（水のような薬学的に受容
可能な溶媒）である、エタノールなどは、本発明の目的とする非溶媒型と等価物
である。

【００３０】 本発明の特定の塩基性化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば酸付加塩
）を形成する。例えば、窒素原子は酸と共に、塩を形成し得る。塩形成に適切な
酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチ
ル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機（ｍｉｎｅｒａｌ）酸およびカルボン
酸である。塩は、遊離した塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触し、従来の様
式で塩を生成することによって調製される。遊離した塩基の形態は、塩を、適切
な希薄塩基水溶液（希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アン
モニア水溶液および重炭酸ナトリウムなど）で処理することにより再生され得る
。

【００３１】 遊離した塩基の形態は、特定の物理的性質（極性溶媒での溶解度など）におい
てそれらの個々の塩の形態とはいくらか異なるが、それ以外では、酸と塩基の塩
は、本発明の目的において、それらの個々の遊離した塩基の形態と均等である。

【００３２】 このような酸および塩基の塩全ては、本発明の範囲内において薬学的に受容可
能な塩であると意図され、酸および塩基の塩全ては、本発明の目的において、対
応する化合物の遊離した形態と均等であると考えられる。

【００３３】 多数の化学物質がヒスタミンＨ₁レセプターアンタゴニスト活性を有すること が公知である。多くの有用な化合物が、エタノールアミン、エチレンジアミン、
アルキルアミン、フェノチアジンまたはピペリジンとして分類され得る。代表的
なＨ₁レセプターアンタゴニストには、以下のものが挙げられるが、これらに限 定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブ
ロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジ
ン、ケアバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキ
サミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒ
ａｔａｄｉｎｅ）（ＳＣＨ−３４１１７としても公知）、ジフェンヒドラミン、
ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅ
ｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）
、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン
（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メク
リジン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピ
リラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン（ｔ
ｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジン。他の化合物は
、単離されたモルモット回腸ヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮断を包含
する、公知の方法によって、Ｈ₁レセプターの活性を決定するために容易に評価 され得る。例えば、１９９８年２月１９日公開のＷＯ９８／０６３９４を参照の
こと。

【００３４】 例えば、本発明のＨ₃アンタゴニストは、アステミゾール、アザタジン、アゼ ラスチン、ブロモフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチ
ン、ケアバスチン、デスカルボエトキシルオラタジン（ＳＣＨ−３４１１７とし
ても公知）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、フェキソフェ
ナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール、ま
たはテルフェナジンから選択されたＨ₁アンタゴニストと組み合わせられ得る。

【００３５】 また、例えば、本発明のＨ₃アンタゴニストは、アザタジン、ブロモフェニラ ミン、セチリジン、クロルフェニラミン、ケアバスチン、デスカルボエトキシル
オラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としても公知）、ジフェンヒドラミン、エバス
チン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾールから選択さ
れたＨ₁アンタゴニストと組み合わせられ得る。

【００３６】 代表的な組み合わせには、以下のものが挙げられる：本発明のＨ₃アンタゴニ ストとロラタジン、本発明のＨ₃アンタゴニストとデスカルボエトキシロラタジ ン、本発明のＨ₃アンタゴニストとフェキソフェナジン、および本発明のＨ₃アン
タゴニストとセチリジン。

【００３７】 用語「上気道」は、上部呼吸器系（すなわち、鼻、のど、および付随する構造
物）を意味することが当業者に公知である。

【００３８】 本発明の化合物は、類似の化合物を合成するための当該分野で公知の適切なプ
ロセス（例えば、上記参考文献に記載のプロセス）に従って調製され得る。

【００３９】 以下のプロセスは、式Ｉの化合物の生成に利用され得る。他に述べられない限
り、反応は、反応を完了に向かって適切な速度で進行させる適切な温度で、行わ
れる。

【００４０】 （一般的な調製スキーム） 一般的に、本発明の化合物は、最初に以下の一般式の出発化合物を提供し、

【００４１】

【化１４】 次いで、さらなる工程でこれを一般式の化合物と反応させ、 Ｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶ 続いて、保護基Ｚの脱離によって、式Ｉの化合物を得ることによって調製される
。

【００４２】 上記式において、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは、上記式Ｉの化 合物に対して定義される通りである。ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、および独立してまた
はインサイチュで生成されたＯＳＯ₂ＣＦ₃のようなＯＨを活性化したものなどの
脱離基を示す。

【００４３】 以下の反応スキームは、使用されるプロセスの様々な工程を例示する。

【００４４】 （ピペリジン（ｎ＝１）の調製） （反応スキーム１−Ｘが−（ＣＨ₂）_1-7の化合物） （工程１）

【００４５】

【化１５】 化合物１（ここで、（１）Ｄはハロゲン、好ましくはヨウ化物であり、（２）
Ｚはトリフェニルメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの保護
基を示し、そして（３）Ｒ¹は、水素、アルキルまたはトリハロメチルのいずれ かであり得る）を塩化メチレンのような適切な溶媒に溶解し、エチルマグネシウ
ムブロミドのようなグリニヤール試薬で処理する。適切なアルデヒド２（Ｍ＝（
ＣＨ₂）_0-6）の引き続く添加は、化合物３を生成する。

【００４６】 （工程２）

【００４７】

【化１６】 工程２において、化合物３を塩化メチレンのような有機溶媒に溶解し、トリエ
チルアミンのような３級アミン塩基およびジメチルアミノピリジンのようなアシ
ル化触媒で処理する。引き続く無水酢酸での処理は、式４の化合物を与える。

【００４８】 （工程３）

【００４９】

【化１７】 工程３において、化合物４を酢酸のような適切な有機酸に溶解し、酸化白金の
ような適切な触媒の存在下、圧力（１６〜６０ｐｓｉ）下で水素化すると、化合
物５を与える。

【００５０】 （反応スキーム２−Ｘが−（ＣＨ₂）₂−である化合物） （工程１）

【００５１】

【化１８】 工程１において、化合物１（ここで（１）Ｄ＝ハロゲン、好ましくはヨウ化物
、（２）Ｚはトリフェニルメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルな
どの保護基を示し、そして（３）Ｒ²はベンジルまたは置換されたベンジルを示 す）をエーテル性溶媒およびジアルキルアミン溶媒から選択された適切な溶媒ま
たは溶媒の混合物に溶解する。テトラヒドロフラン／ジイソプロピルアミン混合
物が好ましい。構造６の化合物を加え、続いてビストリフェニルホスフィンパラ
ジウムジクロリドおよびヨウ化銅のような適切な触媒を加え、２１℃〜６０℃の
温度で攪拌すると、化合物７を与える。

【００５２】 （工程２）

【００５３】

【化１９】 工程２において、化合物７を適切な有機溶媒またはその混合物（溶媒の例とし
ては、塩化メチレン、メタノール、および酢酸が挙げられる）に溶解し、パラジ
ウムまたは水酸化パラジウムのような触媒を使用して、１６〜６０ｐｓｉの範囲
の圧力で水素化すると、化合物８を与える。

【００５４】 （工程３）

【００５５】

【化２０】 工程３において、化合物８をメタノールのような適切なアルコールに溶解し、
数滴の塩酸（１Ｍ）で処理し、パラジウムまたは水酸化パラジウムのような適切
な触媒を使用して、１６〜６０ｐｓｉの範囲の圧力で水素化すると、化合物５Ａ
を与える。

【００５６】 （反応スキーム３−化合物１０の調製）

【００５７】

【化２１】 （ここで、Ｒは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶基である）。

【００５８】 当業者は、ＨＣｌ分子の数（ｒ）が化合物１０に存在する塩基性基の数に基づ
くことを認識する。

【００５９】 化合物５をＬ−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶と反応させ、化合物９を生 成する。ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉおよび独立またはインサイチュで生成されたＯＳＯ ₂ ＣＦ₃のようなＯＨを活性化したものなどの脱離基である。Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−、−ＯＣＯおよび−ＳＯ₂−であり、かつｍが２である場合、化合物５を（Ｃ Ｈ₂＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁶、（ＣＨ₂＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵（ＣＨ₂ ）_pＲ⁶および（ＣＨ₂＝ＣＨ）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_pＲ⁶のような反応物と反応させる 。

【００６０】 反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、水、塩化メチレン、およびトルエンのような適切な溶
媒中で、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミドもしくは水素化ナト
リウムのような適切な塩基の存在下または存在しない条件下で、−７８℃〜２０
０℃の範囲の温度で実施される。

【００６１】 Ｚがトリフェニルメチルである場合、化合物９は、約２５℃〜１００℃の温度
で、ＨＣｌまたはＨＢｒのような希薄な水性の酸で処理することによって脱保護
され、化合物１０を生成する。他の保護基は、当該分野で周知の方法によって除
去される。

【００６２】 （７員の複素環式環を有する化合物の調製） （反応スキーム４−Ｘが−ＣＨ₂−である化合物） （工程１）

【００６３】

【化２２】 工程１において、化合物１１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．
１９７９、１４、１５７〜１６４およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｓ．
１９９０、３１、９３３〜９３６に概説された手順と類似の様式で調製される）
を、有機塩基の存在下、０℃〜約５０℃の温度で適切な有機溶媒中で化合物ＺＣ
ｌと反応させ、化合物１２を生成する。Ｚは、保護基、好ましくはカルボベンジ
ルオキシを示す。適切な溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどが挙げら
れる。適切な塩基には、トリエチルアミンなどが挙げられる。

【００６４】 （工程２）

【００６５】

【化２３】 工程２において、化合物１２を、０℃〜１００℃の温度で、ＴＨＦ、エーテル
、ジオキサンなどの適切な有機溶媒中で、ＢＨ₃・ＳＭｅ₂などの適切な還元剤を
使用して、アルデヒド１３に還元する。

【００６６】 （工程３）

【００６７】

【化２４】 工程３において、化合物１３を、反応スキーム１の工程１に記載されたものと
同じ様式でヨードイミダゾールから形成されたグリニヤール試薬と反応させ、ア
ルコール１４を得る。

【００６８】 （工程４）

【００６９】

【化２５】 工程４において、化合物１４を、２５℃〜７５℃の温度で金属触媒および微量
の酸の存在下で、適切な極性の有機溶媒中、Ｈ₂を使用して化合物１５に還元す る。適切な溶媒には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｉ−ＰｒＯＨ（ＥｔＯＨが好ま
しい）が挙げられ、触媒にはＰｄ／ＣまたはＰｔＯ₂などが挙げられ得る。

【００７０】 （工程５）

【００７１】

【化２６】 工程５において、化合物１５を０℃〜１００℃（好ましくは２５℃）の温度で
、トリエチルアミンのような適切な３級アミン塩基の存在下、ＴＨＦ、エーテル
などの適切な溶媒中でＬＲと反応させ、化合物１６を生成する。Ｒは−（ＣＨ₂ ）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、Ｌは、上記反応スキーム３で定義したような
脱離基である。

【００７２】 （工程６）

【００７３】

【化２７】 工程６は、上記反応スキーム３の脱保護工程と同様の様式で実施され、化合物
１７を与える。

【００７４】 （反応スキーム５−Ｘは−（ＣＨ₂）₂−である） （工程１）

【００７５】

【化２８】 工程１において、アルデヒド１３を−２５℃〜８０℃の温度で、強塩基の存在
下、適切なエーテル性溶媒中で、ウィッティッヒ試薬と反応させ、化合物１９を
得る。適切な溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンなどが挙げられる。強塩
基には、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムジイソプロピルアミドお
よび、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられ
得る。他の適切な塩基には、ＤＭＳＯのような適切な極性非プロトン性溶媒中の
ＮａＨまたはＫＨが挙げられ得る。

【００７６】 （工程２）

【００７７】

【化２９】 工程２において、エノールエーテル１９を０℃〜約８０℃の温度で、ＨＣｌま
たはＨＢｒのような希薄な無機酸での処理によってアルデヒト２０に加水分解す
る。次いで、アルデヒド２０を反応スキーム４、工程３〜６に記載の様式と同様
の様式で、所望の標的に転換し得る。

【００７８】 （反応スキーム６−Ｘは−（ＣＨ₂）₃−〜−（ＣＨ₂）₇−である）

【００７９】

【化３０】 アルデヒド２０を反応スキーム５の記載の様式と同様の様式で、アルデヒド２
１に転換し得る。次いで、化合物２１を反応スキーム４、工程３〜６に記載の様
式と同様の様式で所望の標的に転換し得る。同様の順序が化合物２２および高度
なホモログに適用され得る。

【００８０】 （ピロリジン（ｎ＝０）の調製） （反応スキーム７） （工程１）

【００８１】

【化３１】 ここでｓは０〜５であり、そしてＲ¹⁴は低級アルキル（例えばメチルまたはエチ
ル）を表す。

【００８２】 工程１において、適切なＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（例えばトリメチル
またはトリエチルホスホノアセテート）を適切なエーテル性溶媒（例えばＴＨＦ
、エーテル、ジオキサンなど）中、強塩基（例えばＮａＨ、ＫＨ、リチウムジイ
ソプロピルアミドなど）で処理する。次いでホスホネートカルボアニオンを、３
０分〜２４時間、反応が完了しそしてエステル２４が得るのに適切な温度で、ア
ルデヒド２３と反応させる。

【００８３】 （工程２）

【００８４】

【化３２】 工程２において、エステル２４は、非プロトン性極性溶媒（例えばアセトニト
リル、ＴＨＦなど、好ましくはアセトニトリル）中で、アミン塩基（例えばＤＢ
Ｕ、ＤＢＮ、トリエチルアミンなど、好ましくはＤＢＵ）の存在下、０℃〜８０
℃、好ましくは２５℃の温度で２４時間、置換または無置換ニトロアルカン（例
えばニトロメタンまたはニトロエタン）と反応しニトロエステル２５を生成する
。

【００８５】 （工程３）

【００８６】

【化３３】 工程３において、ニトロエステル２５のニトロ基を、適切なプロトン性溶媒（
例えばメタノール、エタノールなど）中、２５℃〜８０℃の温度で、水素および
適切な金属触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｒａ−Ｎｉなど）を使用してアミンに還元す
る。得られたアミノエステルを、適切なプロトン性溶媒（例えばメタノールまた
はエタノール）中、少量の塩基（例えば炭酸カリウムなど）の存在下で、８０℃
までの温度にて加熱することによりラクタムに環化し、化合物２６を得る。

【００８７】 （工程４）

【００８８】

【化３４】 工程４において、化合物２６を、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル、ジオ
キサンなど）中、０℃〜８０℃の範囲、好ましくは６０℃の温度で、３０分から
２４時間の範囲、好ましくは３時間、適切な還元剤（例えばＬＡＨ、ＢＨ₃など 、好ましくはＬＡＨ）と反応させ化合物２７を得る。

【００８９】 次いで化合物２７を、式Ｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶の化合物と反 応させ、続いて上記の反応３で概説された手順と類似の様式で脱保護する。

【００９０】 式２３の出発化合物は、公知の化合物のいずれかであるか、または例えば上記
の化合物１３，２０および２２において概説された工程における調製に従う当該
分野に周知の手順に従って得られ得る。

【００９１】 当業者は、上記のプロセスのいくつかの変化が可能であることを容易に理解す
る。例えば置換基Ｒ¹およびＲ⁷は出発物質中に存在し得るかあるいはプロセスの
任意の都合の良い工程で導入され得る。

【００９２】 以下の実施例は説明を意図するが、本発明を制限することはない。

【００９３】 （実施例１） （工程Ａ）

【００９４】

【化３５】 −７８℃で、塩化メチレン（３００ｍｌ）中の塩化オキサリル（１３．８ｇ、
９．５ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＤＭＳＯ（１９．９ｇ，２
２５ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスの発生が止まったら、混合物を８分間攪拌し、
そしてアルコール２８（１０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（
５０ｍｌ）を添加した。この反応系を−７８℃で５０分維持し、トリエチルアミ
ン（４５ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を４５分かけて室
温まで温めた。この内容物をＮＨ₄Ｃｌ溶液で希釈し、そして塩化メチレンで抽 出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ して濃縮した。粗成生物をシリカゲルのクロマトグラフ（塩化メチレン中１０〜
３０％アセトン）にかけ、生成物２９を淡黄色オイル（７．７ｇ、７７％）とし
て得た：ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝３６７。

【００９５】 窒素雰囲気下、ＮａＨ（９５％、２．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコ
に乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）を添加した。この混合物にトリメチルホスホノアセ
テート（１４．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下した。ガスの
発生が観測され、そして粘性白色混合物を得た。この混合物を３０分間３５℃に
加温し、次いで冷却して室温に戻した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のアルデヒ
ド２９（１４．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを通してこの反応混合物
に添加した。室温で４５分攪拌した後、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル−ヘキサン）
が反応が完了したことを示した。この内容物を水で希釈し、そして水性部分をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、濾過し、そして濃縮して固体を得た。この固体をＥｔ₂Ｏ−ヘキサン（１：２ ｖ／ｖ）から再結晶し、純粋な物質５．９ｇを得た。母液はシリカゲルのクロ
マトグラフ（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ）にかけ、別の７
．７ｇの物質を得た（合わせた収率は８１％）。ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝４
２３。（Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂）のＣＨＮ分析：Ｃ，７９．２５；Ｈ，６．２２；Ｎ，
６．６０：実測値 Ｃ，７９．１１；Ｈ，６．３９；Ｎ，６．６６。ｍｐ＝１２
９−１３０．５℃。

【００９６】 （工程Ｂ）

【００９７】

【化３６】 ３０（１１．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ溶液（３００ｍｌ）にＣ Ｈ₃ＮＯ₂（２９．３ｇ、２６ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（
５．１ｇ、５．０ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒
素雰囲気下、１８時間攪拌し、この時間で出発物質のないことがＴＬＣ（４０％
ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）によって観測された。減圧下溶媒をエバポレートし、そし
て残留物を直接シリカゲルのクロマトグラフ（５０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ→７０
％ＥｔＯＡｃ）にかけ、生成物を無色のオイルとして１３．１ｇ（粗収率で＞１
００％）得た。ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝４８４。（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄）のＣＨ
Ｎ分析：Ｃ，７２．０３；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．６９：実測値 Ｃ，７２．０
６；Ｈ６．３４；Ｎ，８．６６。ｍｐ＝９７．５−９９．５℃。

【００９８】 （工程Ｃ）

【００９９】

【化３７】 化合物３１（２×５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（６０−
２０、ｖ／ｖ）溶液に溶解した。Ｒａ−Ｎｉ（約２×５ｇ）を添加し、そしてＰ
ａｒｒ容器を水素で５０ｐｓｉまで加圧した。４−６時間振盪した後、ＴＬＣは
アミノ−エステルへの還元が完了したことを示した（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡ
ｃ）。触媒をセライトを通した濾過によって除去した。減圧下でエバポレートし
アミノ−エステル中間体を得、これは続いて少量のＫ₂ＣＯ₃を有するメタノール
中で３時間還流することによりラクタムに環化した。濾過によってＫ₂ＣＯ₃を除
去し、そして溶媒をエバポレートしてオイルを得た。これをシリカゲルのクロマ
トグラフ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂→１０％ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ₄ＯＨ）に かけ生成物をオフホワイトのアモルファス固体として８．１ｇ（９２％）得た。
ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝４２２。（Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ×１．５ｍｏｌＨ₂Ｏ）の
ＣＨＮ分析：Ｃ，７４．９１；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．３６：実測値 Ｃ，７４
．７６；Ｈ，６．１７；Ｎ，９．１４。ＭＰ＝１７１−１７３．５℃。

【０１００】 （工程Ｄ）

【０１０１】

【化３８】 ＬＡＨ（１８０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１０当量）のＴＨＦ溶液（１２ｍｌ
）の入ったフラスコに、室温で、３２のＴＨＦ溶液を添加した。この混合物を３
時間６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。固体Ｎａ₂ＳＯ₄×１０Ｈ₂Ｏの 添加によってこの反応をクエンチした。５％ＮａＯＨ（約１ｍｌ）を添加した２
０分後、生じた粘性の灰色の混合物が無色で均一になった。さらに２０分後、混
合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦおよびＭｅＯＨで十分洗浄
した。溶出液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルのクロマトグラフ（１０％Ｍ
ｅＨＯ−ＣＨ₂Ｃｌ₂→１０％ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、生成物３３を 吸湿性発泡体として１６８ｍｇ（７３％）得た。ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝４
０８。

【０１０２】 （工程Ｅ）

【０１０３】

【化３９】 （＋／−）３３（３１５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（６ｍ
ｌ）に、室温で、Ｅｔ₃Ｎ（２ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｐ− クロロスルホニルクロリド（２１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を窒素雰囲気下、２１時間攪拌し、次いで１／２の容積になるまでエバポ
レートし、そしてシリカゲルのクロマトグラフ（１％ＭｅＨＯ−ＣＨ₂Ｃｌ₂→３
％ＭｅＯＨ）にかけ、白色のアモルファス固体を得た。ヘキサン−アセトンで粉
砕し、続いてエバポレーションによって毛羽だった白色発泡体を得た。ＬＲＭＳ
（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝５８２。

【０１０４】 （工程Ｆ）

【０１０５】

【化４０】 ３４の標準的なＨＣｌ脱保護によって３５の塩酸塩を明るい黄褐色固体として
得る。ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝３４０。

【０１０６】 （実施例１Ａ：キラル合成） （工程Ａ）

【０１０７】

【化４１】 ３６（２．０ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）および１０％炭素担持パラジ
ウム（０．３ｇ）を、Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ中、６０ｐｓｉで２４時間、水素
化する。次いで触媒を濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残留し
たオイルをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ
ルボネート（２ｇ）をこの溶液に添加し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（
０．０５ｇ）を添加する。この反応混合物を７０℃で１時間攪拌し、そして減圧
下でエバポレートする。次いでこの生成物をシリカゲル（５０ｍｌ）のフラッシ
ュクロマトグラフにかける。８％メタノール−ジクロロメタンで溶離し、減圧下
でエバポレートした後、表題化合物３７（１．１ｇ）を無色オイルとして得た。
ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝１４６（Ｍ−５６）。

【０１０８】 （工程Ｂ）

【０１０９】

【化４２】 ３７（１．１ｇ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）のジクロロメタン
溶液を氷浴中で冷却し、そしてメシルクロリド（０．４７ｍｌ）のジクロロメタ
ン溶液（５ｍｌ）を滴下しながら攪拌する。この反応混合物を１時間攪拌し、そ
して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルプラグを通して濾
過する。濾液をエバポレートして、メシレート３７ａを得、次いでヨウ化ナトリ
ウム（１．６ｇ）を含むアセトン（３０ｍｌ）に溶解する。この反応混合物を攪
拌しながら油浴（７０℃）中で２４時間加熱し、そして冷却する。不溶性の塩を
濾過により除去し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残留生成物をジク
ロロメタンに溶解し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリ
カゲルプラグを通して濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし表題化合物３８
（１．５３ｇ）をオイルとして得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ２８０（ＭＨ）⁺。

【０１１０】 （工程Ｃ）

【０１１１】

【化４３】 ３８（１．５３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．９ｇ）のジメチルホ
ルムアミド溶液（１０ｍｌ）を油浴（９０℃）中で２４時間加熱する。次いで反
応混合物を減圧下でエバポレートし、そして残留した生成物をシリカゲル（５０
ｍｌ）のフラッシュクロマトグラフにかける。１０％メタノール−ジクロロメタ
ンで溶離し、減圧下でエバポレート後、表題化合物３９（１．５６ｇ）を白色の
粉末として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ）⁺。

【０１１２】 （工程Ｄ）

【０１１３】

【化４４】 ２．５Ｍのブチルリチウムのヘキサン溶液（０．９ｍｌ）を、３９（１．０ｇ
）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に−７８℃で添加する。次いでこの溶
液を室温で３０分攪拌し、そして得られた溶液を−７８℃まで再冷却し、次いで
アルデヒド（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を添加する。反
応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。得られた粗生成物
をシリカゲル（５０ｍｌ）のフラッシュクロマトグラフにかける。５％メタノー
ル−ジクロロメタンで溶離し、減圧下でエバポレート後、表題化合物４０（０．
３４ｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ）⁺。

【０１１４】 （工程Ｅ）

【０１１５】

【化４５】 ＰｔＯ（０．０８５ｇ）を含む４０（０．３２ｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ
）を大気圧で２４時間、水素化する。次いで触媒を濾過し、そして濾液を減圧下
でエバポレートする。得られた粗生成物をシリカゲル（３０ｍｌ）のフラッシュ
クロマトグラフにかける。１０％メタノール−ジクロロメタンで溶離し、減圧下
でエバポレート後、表題化合物４１（０．２３ｇ）を樹脂状のゴムとして得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝２６６（ＭＨ）⁺。

【０１１６】 （工程Ｆ）

【０１１７】

【化４６】 ジオキサン（２ｍｌ）中、化合物４１（０．１ｇ）を４ＭＨＣｌと共に３０分
攪拌し、そしてこの反応混合物を減圧下でエバポレートする。残留生成物をメタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を、この溶液のｐＨが８以上になる
までＢｉｏｒａｄ ＡＧ １−Ｘ８（ＯＨ^-型）イオン交換樹脂を添加しながら 攪拌する。この樹脂を濾過により除去し、そして濾液をエバポレートして表題化
合物４２（０．０６１ｇ）を樹脂状のゴムとして得た。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ＝１
６５（ＭＨ）⁺。

【０１１８】 Ｒ−エナンチオマーは同様の様式で得られ得る。

【０１１９】 （実施例２） （工程Ａ）

【０１２０】

【化４７】 実施例１の工程Ｄで得られた３３（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ溶液（１５ｍｌ）に、室温で、アクリル酸メチル（０．３００ｍｌ、３．３３
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで一晩６０
℃に加熱した。この溶媒をエバポレートしそして残留物を直接シリカゲルのクロ
マトグラフ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂→１０％ＭｅＯＨ）にかけ、４３をオフ
ホワイトの固体として５７４ｍｇ（７８％）得た。ＬＲＭＳ（Ｃｌ、Ｍ＋Ｈ）＝
４９４。

【０１２１】 （工程Ｂ）

【０１２２】

【化４８】 ｐ−クロロアニリン（０．１６０ｇ，１．２５ｍｍｏｌｓ）のトルエン（５ｍ
ｌ）溶液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（０．７００ｍｌ，トルエン中２
Ｍ）を加えた。この混合物を、０℃で１５分間、そして室温で４０分間攪拌した
。次いで、化合物４３のトルエン−ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ
）を、０℃で、アニリン錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）に加えた。３０分後、この混合
物を８０℃まで３時間加熱し、一晩室温で放置した。この反応物を、固体Ｎａ₂ ＳＯ₄×１０ Ｈ₂Ｏを添加し、次いで、ＭｅＯＨを添加することによってクエン
チした。２０分間攪拌後、この混合物をセライトを通して濾過し、そして減圧下
で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−
−−＞１５％ＭｅＯＨと１％ＮＨ₄ＯＨ）で、白色泡状体として６２４ｍｇ（９ ７％）の４４を得る。ｌｒｍｓ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）＝５８９。

【０１２３】 （工程Ｃ）

【０１２４】

【化４９】 前工程からの化合物４４のジオキサン溶液（１０ｍｌ）に、４Ｍ ＨＣｌ−ジ
オキサン（２×２ｍｌ）の溶液を加え、そしてこの混合物を８０℃まで６時間過
熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートし、ガム状
の泡状体を得た。この残渣をＥｔ₂Ｏ（３×１０ｍｌ）でリンスし、そして上澄 み液をデカンテーションした。この生成物を高真空下で貯蔵し、黄褐色固体（４
００ｍｇの二塩酸塩）として４５を得た。ＭＳ（ＣＩ）３４７（Ｍ＋１）。

【０１２５】 （実施例３） （工程Ａ）

【０１２６】

【化５０】 臭化エチルマグネシウム（２３ｍＬ，６９．１ｍｍｏｌ，エーテル中３Ｍ）を
、 ０℃の塩化メチレン（２８０ｍＬ）中の４−ヨード−トリフェニルメチルイミダ
ゾール（２５．１ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を、０
℃で３０分間攪拌し、冷却浴を除去し、そして、得られた黄色溶液を室温で６０
分間攪拌した。４−ピリジン−カルボキシアルデヒド（６．１ｍｌ，６３．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。この反応物は非常に厚い。反応混合物の小アリコートを、
酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配する。ＴＬＣ（５％メタノール
／塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。この反応物を、飽和塩化アンモ
ニウムでクエンチした。得られた混合物を塩化メチレン（約１．５Ｌ必要）中に
溶解し、分液漏斗に移し、そして塩化メチレンで抽出する。この抽出物を合わせ
、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして自由に流
れる（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ）粉末が得られるのに十分なシリカゲルの上へ
濃縮した。この粉末を、１０％メタノール／塩化メチレンを予め詰めたクロマト
グラフィーカラムに充填した。同じ溶媒で抽出させて、白色固体として２２．５
ｇ（９３％）の４７を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．５６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．
３６（１１Ｈ，ｍ），７．１３（６Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），５．７９
（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）：４１８（Ｍ＋１，２６）
，２４３（１００），１６７（４５）。

【０１２７】 （工程Ｂ）

【０１２８】

【化５１】 無水酢酸（９．７ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチル（８００ｍＬ）中
の４７（２１．４ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．６ＭＬ，
２５５．７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）の室温懸濁液に加えた。この懸濁液を一晩攪拌させた。この固体は全て、
最終的に、溶解する。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）は、出発物質
の消費を示した。この混合物を、分液漏斗に移し、そして塩化メチレンで抽出し
、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そして濾過した。この濾液を濃縮し、そして得られた残渣をトルエン（残り
の酢酸および残りの無水酢酸を除去するために）と共沸し（３×）、白色固体と
して２２．８ｇ（９７％）の４８を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ），７．３８（１１Ｈ，ｍ），７．１５（６Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ
），６．８０（１Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。

【０１２９】 （工程Ｃ）

【０１３０】

【化５２】 ４８を酢酸（１００ｍＬ）中に温めながら溶解し、Ｐａｒｒ水素化フラスコに
移し、窒素でパージした。白金酸化物（１．１３ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を、一晩、６０ｐｓｉ下、Ｐａｒｒ装置で水素化した。小
アリコートを１Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチル中へクエンチした。ＴＬＣ（１０
％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）は、出発物質の消費および低Ｒ_f生成物の形状を示 した。この混合物を、さらに１日間、再び水素化した。ＴＬＣは、出発物質の消
費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮した。この残渣
を、１Ｎ水酸化ナトリウムと塩化メチレンとの間に分配した。固体塩化ナトリウ
ムを分離を強めるために添加し、そしてこの混合物を塩化メチレンで抽出した。
抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして自
由に流れる粉末が得られるのに十分なシリカゲルの上へ濃縮する。この粉末を、
シリカおよび１０％メタノール／塩化メチレンを予め詰めたクロマトグラフィー
カラムに充填した。５％ＮＨ₄ＯＨ_(conc.)／１０％メタノール／８５％ジクロロ
メタンで溶出し、白色ガラス状物（ｇｌａｓｓ）として１５．９ｇ（７９％）の
４９を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３３（１０Ｈ，ｍ）
，７．１４（６Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．
５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．１Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）
，１．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：
４０８（Ｍ⁺）。

【０１３１】 （工程Ｄ）

【０１３２】

【化５３】 塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．１２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、塩
化メチレン（３ｍｌ）中の４９（０．２１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．１１ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、添加した。得
られた混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）は、
出発物質の消費を示した。この溶液を、分液漏斗に移し、塩化メチレンで希釈し
、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして
自由に流れる粉末が得られるのに十分なシリカゲルの上へ濃縮した。得られた粉
末を、シリカおよび塩化メチレンを予め詰めたクロマトグラフィーに充填した。
塩化メチレン、続いて１０％メタノール／塩化メチレンで溶出し、白色固体とし
て０．２６ｇの５０を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．６８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
３２（１０Ｈ，ｍ），７．１２（６Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），３．７４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２
．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１１．８Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２
，１２．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５８２（Ｍ⁺）。

【０１３３】 （工程Ｅ）

【０１３４】

【化５４】 メタノール（６ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）中の５０（０．２９９ｇ
，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで温めた。３時間後、小アリコートを
１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル中へクエンチした。ＴＬＣ（１０％メタ
ノール／塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を室温まで冷
却し、そして濃縮した。この残渣を水およびエーテル中に溶解し、そして分液漏
斗に移した。この水層をエーテルで洗浄した。水層を濃縮して、ガラス状物とし
て０．１５４ｇ（７５％）の５１を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＣＤ₃ＯＤ）：８．
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），３．７７（ｄ
，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（２
Ｈ，ＤＴ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ）：３４０（
Ｍ＋１）。

【０１３５】 （実施例４） （工程Ａ）

【０１３６】

【化５５】 Ｒは、４−クロロフェニルである。１−３−（ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ） および塩化メチレン（２ｍｌ）中の、４９（ ０．２１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（０．０７ｇ，０．５７
ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）および
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の室温の溶液
に添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化
メチレン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を分液漏斗に移し、塩化メ
チレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして自由に流れる粉末が得られるのに十分なシリカゲルの上へ濃縮し
た。この得られた粉末を、シリカおよび１０％メタノール／塩化メチレンを予め
詰めたクロマトグラフィーカラムに充填した。同じ溶媒で溶出し、０．２６ｇの
透明なオイルを得た。ＮＭＲは、生成物がジメチルホルムアミドで汚染されたこ
とを示した。生成物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして濃縮して０．２３７ｇ（８３％）の５２を得た。ＮＭ
Ｒ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３４（１４Ｈ，ｍ），７．１３（６Ｈ
），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），２
．９８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ）。Ｍ
Ｓ（ＬＣ／ＭＳ）：５４６（Ｍ⁺）。

【０１３７】 （実施例５） （工程Ａ）

【０１３８】

【化５６】 Ｒ¹はＨであり、そしてＲ²は４−クロロフェニルである。トルエン（５０ｍｌ
）中の４９（２．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェニル）ア
クリルアミド（０．９８ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。
ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。この
混合物を室温まで冷却し、そして自由に流れる粉末が得られるのに十分なシリカ
ゲルの上へ濃縮した。得られた粉末を、シリカおよび１０％メタノール／塩化メ
チレンを予め詰めたクロマトグラフィーカラムに充填した。１０％メタノール／
塩化メチレンで、続いて５％アンモニア（ｃｏｎｃ）／１０％メタノール／８５
％塩化メチレンで溶出し、少量の不純物を有する１．１７ｇの表題化合物、およ
びオイルとして１．５０ｇの純粋な５３を得た。総収量は２．６７ｇ（９２％）
。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８
Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１０Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），７．１４（６Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），３．０
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５１（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），１．８０（３Ｈ
，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５８９（Ｍ⁺）。

【０１３９】 （実施例６）

【０１４０】

【化５７】 Ｒは、３，５−ジクロロフェニルである。３，５−ジクロロフェニルイソシア
ネート（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４９（
０．３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。得られた混合物を一晩攪
拌した。ＴＬＣ（５％アンモニア（ｃｏｎｃ）／１０％メタノール／８５％塩化
メチレン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を、自由に流れる粉末が得
られるのに十分なシリカゲルの上へ濃縮した。この得られた粉末を、シリカおよ
び２０％アセトン／塩化メチレンを予め詰めたクロマトグラフィーカラムに充填
した。２０％アセトン／塩化メチレン、続いて５％メタノール／塩化メチレンで
溶出し、白色固体として０．３７ｇ（８３％）の５４を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１０Ｈ，ｍ），７ ．１２（６Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），６．５６
（１Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｍ
），２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１．１６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）
：５９６（Ｍ⁺）。

【０１４１】 （実施例７） （工程Ａ）

【０１４２】

【化５８】 トリメチルアルミニウム（１．２ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を
、トルエン（７．５ｍｌ）中の３−クロロアニリン（０．１０ｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）の０℃の溶液に添加した。５分後、冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を
室温で３０分間攪拌した。カニューレを通して、トルエン（１０ｍｌ）中の５５
（０．４８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した。ＴＬ
Ｃ（１０％メタノール／８５％塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。こ
の混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして硫酸ナトリウムの飽和
溶液でクエンチした。得られた混合物を一晩攪拌した。この混合物を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（３ｍｌ）で塩基性にした。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして酢酸
エチルで抽出した。この抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして自由に流れる粉末が得られるのに十分なシリカゲル
の上へ濃縮した。この得られた粉末を、シリカおよび３％メタノール／塩化メチ
レンを予め詰めたクロマトグラフィーカラムに充填した。３〜１０％メタノール
／塩化メチレンで溶出し、白色泡状体として０．３１ｇ（６６％）の５６を得た
。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．７１（１Ｈ，ｍ），７．２９（
１２Ｈ，ｍ），７．１４（６Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ
，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｍ）
，２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．
３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５８９（Ｍ⁺）。

【０１４３】 （工程Ｂ）

【０１４４】

【化５９】 メタノール（１８ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（６ｍｌ）中の化合物５６（０．
６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を６０℃まで温めた。１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸
エチルを有する反応物の小アリコートをクエンチすることによって、この反応物
の進行をモニターした。ＴＬＣ（５％アンモニア（ｃｏｎｃ）／１０％メタノー
ル／８５％塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を室温まで
冷却し、そして濃縮した。この残渣は、完全にはエタノール／水中に溶解しなか
った。この残渣を、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで希釈し、分液
漏斗に移し、そして塩化メチレンで抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして自由に流れる粉末が得られるのに
十分なシリカゲルの上へ濃縮した。この得られた粉末を、シリカおよび１０％メ
タノール／塩化メチレンを予め詰めたクロマトグラフィーカラムに充填した。１
０％メタノール／塩化メチレン、次いで５％アンモニア（濃縮）／１０％塩化メ
タノール（１０％ｍｅｔｈａｎｏｌ／ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で溶出し、透明なオイ
ルとして表題化合物を得た。このオイルを塩化メチレン中に溶解し、過剰ＨＣｌ
（ジオキサン中４Ｍ）で処理し、そして減圧下で濃縮して透明ガラス状物として
０．２０５ｇ（４４％）の５７を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ ＣＤ₃ＯＤ）：８．
８５（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ
，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２５１（２Ｈ，ｓ），
４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ），３．３５（３Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），２．
９５（６Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，
ｍ），１．９３（２Ｈ，ｄ），１．６０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：３５７
（Ｍ＋１）。

【０１４５】 （実施例８） （工程Ａ）

【０１４６】

【化６０】 テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．６３ｍｌ、
５０．６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍｌ、４
８．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。３０分後、テトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）中の５８（７．５ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）をカニューレを介し
てゆっくりと加えた。反応系を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いでテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１
５．３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。この混合物を終夜
、室温まで昇温させた。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質の消
費を示した。トリエチルアミン（シリカゲル上でトリフレートの酸加水分解を防
ぐため添加）を加え、得られた混合物を十分な量のシリカゲル上で自由に流れる
粉末が得られるように濃縮した。この粉末をシリカおよび２０％酢酸エチル／ヘ
キサンを予め詰めたクロマトグラフィーのカラムに充填した。同じ溶媒で溶出し
、１０．８ｇ（８３％）の５９を黄色の油状物として得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３０（５Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｍ），３．６ ３（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．４Ｈｚ），２．７２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｍ）。

【０１４７】 （工程Ｂ）

【０１４８】

【化６１】 テトラヒドロフランおよびジイソプロピルアミンの３：１混合物（５０ｍｌ）
中の５９（１０．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の室温溶液にトリメチルシリルアセ
チレン（５．９ｍｌ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ
化銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系の色が赤色〜褐色〜
黒色と進んだ。１時間後、ＴＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質の消
費を示した。反応系を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水、３／１飽和
塩化アンモニウム／（濃）アンモニアおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、十分な量のシリカゲル上で自由に流れる粉末が得られる
ように濃縮した。この粉末をシリカおよび１０％酢酸エチル／ヘキサンを予め詰
めたクロマトグラフィーのカラムに充填した。同じ溶媒で溶出し、６．１ｇ（６
７％）の６０を黄色の固体として得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
：７．３５（５Ｈ，ｍ）,６．１４（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３． ０８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，
ｍ），０．２３（９Ｈ，ｓ）。

【０１４９】 （工程Ｃ）

【０１５０】

【化６２】 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の６０（６．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）
の室温溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（２７ｍｌ、２７．０ｍｍ
ｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。約２時間後、ＴＬＣ（２０％酢酸
エチル／ヘキサン）は出発物質の消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、分液ロートに移し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、十分な量のシリカゲル上で自由に流れる粉末が得られるように濃縮
した。この粉末をシリカおよび１０％酢酸エチル／ヘキサンを予め詰めたクロマ
トグラフィーのカラムに充填した。同じ溶媒で溶出し、３．４ｇ（７６％）の６
１を黄色の固体として得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３６
（５Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ
，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．
３５（２Ｈ，ｍ）。

【０１５１】 （工程Ｄ）

【０１５２】

【化６３】 ６１（３．４２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および１−トリフェニルメチル−４−
ヨードイミダゾール（６．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（４０ｍｌ）に溶解した。ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メチレン）は出発物質の
消費を示した。反応系を塩化メチレンで希釈し、分液ロートに移し、水、３／１
飽和塩化アンモニウム／（濃）アンモニアおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、
７．０２ｇ（９８％）の６２を淡黄色の固体として得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．４４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．４０（１４ Ｈ，ｍ），７．１８（６Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６
．１２（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＦＡＢ）：５０
５（Ｍ＋）。

【０１５３】 （工程Ｅ）

【０１５４】

【化６４】 ６２（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）、
メタノール（２００ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に溶解し
、窒素でパージした。１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、得られた懸濁
液をＰａｒｒ装置で６０ｐｓｉで一晩水素化した。ＴＬＣ（５％メタノール／塩
化メチレン）はかなりの量の出発物質が残っていることを示した。この混合物を
セライトを通して濾過し、新しい１０％パラジウム炭素を加え、混合物を再びＰ
ａｒｒ装置で６０ｐｓｉで２日間水素化した。ＴＬＣ（５％メタノール／塩化メ
チレン）はかなりの量の出発物質が残っていることを示した。２０％炭素保持水
酸化パラジウム（１．０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）を加え、混合物を再びＰａ
ｒｒ装置で６０ｐｓｉで一晩水素化した。この混合物を濾過紙、そして濃縮した
。ＴＬＣ（５％アンモニア（濃）／１０％メタノール／塩化メチレン）は多数の
新しいスポットを示した。残渣を酢酸（７５ｍｌ）に再溶解し、２０％炭素保持
水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加え、この混合物を５０ｐｓｉで２日間水素化
した。反応系をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールでよく洗浄し
た。濾液を濃縮し、残渣をトルエン（×３）で共沸させて残留する酢酸を除去し
た。残渣を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩化メチレンに溶解し、分液ロートに移し、そ
して塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して６．８ｇの琥珀色の油状物を得た。４％ア
ンモニア（濃）／１０％メタノール／８６％塩化メチレンで溶出するシリカのク
ロマトグラフィーにより０．７ｇ（１０％）の６３を得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ₃Ｃｌ₃）：７．２９（１５Ｈ，ｍ），７．１３（６Ｈ，ｍ），６．
４９（１Ｈ，ｓ）３．５８（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９８（２Ｈ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５
４（３Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ）。

【０１５５】 （工程Ｆ）

【０１５６】

【化６５】 ６３（０．０１９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し
、１Ｍ ＨＣｌ（２滴）を加えた。得られた溶液を窒素でパージした。１０％パ
ラジウム炭素（０．００５ｇ）を加え、この混合物を水素ガスのバルーン下で一
晩撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで
よく洗浄し、そして濃縮し、０．０１２８ｇの透明な油状物を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ分析は反応が起こらなかったことを示した。この油状物をメタノール（１ｍｌ
）に再溶解し、ＨＣｌ（１滴）を加えた。得られた溶液を窒素でパージした。２
０％炭素保持水酸化パラジウム（０．０１ｇ）を加え、そしてこの混合物を水素
ガスのバルーン下で一晩撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾過
ケーキをメタノールでよく洗浄し、そして濃縮し、０．００８５ｇの６４を透明
な油状物として得た。ＮＭＲ¹Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．８７（１Ｈ
，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ）
，２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），１．
５３（３Ｈ，ｍ）。

【０１５７】 化合物（６４）を次いで使用して、例えば、上記実施例の手順に従うことによ
り、式Ｉの化合物を生成した。

【０１５８】 （実施例９）

【０１５９】

【化６６】 市販のイソニペコチン酸エチルをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで保護
し、このエチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元し、中間体のアル
コールを、Ａ．ＶｉｌｌａｌｏｂｏｓによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９４，３７，２７２１−２７３４の中で記
載された手順に従ってヨウ素を用いて所望のヨウ化物６９に変換した。

【０１６０】 ５００ｍＬの丸底フラスコにヨウ化物６９（１０．０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（１６．９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）および１５０ｍ
Ｌのアセトニトリルを充填した。

【０１６１】 この溶液を１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、次いで真空で濃縮して黄色
の油状物とした。粗生成物をさらに、４：１ヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢
酸エチルの勾配および９５：５塩化メチレン：メタノールを用いた最後の溶出を
使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ホスホニウム塩７０（７．
１３ｇ）を４０％の収率で得た。

【０１６２】 ５００ｍＬの丸底フラスコにホスホニウム塩７０（７．１３ｇ、１２．１４ｍ
ｍｏｌ）、ｎ−トリチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（４．５ｇ、
１３．１４ｍｍｏｌ）および２５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを充填し、反
応混合物を４℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（ジオキサン中の１Ｍの１
４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの溶液を室温までゆっくりと昇温さ
せ、アルデヒドの消費をＴＬＣによりモニタリングした。追加のカリウムｔ−ブ
トキシド（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を４時間で加え、反応系を室温で撹拌
した。合計１６時間後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。ヘキサ
ン：酢酸エチルでシリカゲルカラムにより溶出し、純粋なアルケン７２（３．２
ｇ）を５１％の収率でＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。

【０１６３】 ５００ｍＬの丸底フラスコにアルケン７２（３．２ｇ）、ＰｔＯ₂（０．７５ ｇ）および１５０ｍＬのメタノールを充填し、水素の袋を付けた三方コックを取
り付けた。不均一反応系を水素下で２時間攪拌した。触媒を濾過し、そして濾液
を濃縮して油状物（３．２ｇ）を得た。粗中間体を１８０ｍＬのジオキサンに再
溶解し、ジオキサン中の１Ｍ ＴＦＡ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で２４時間室
温にて処理した。反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｍ）を用いて８より
大きく調整し、酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して半固体を得た。粗生成物をクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール溶出液）により精製し、純粋な７３（１．８ｇ
、６９％収率）を得た。

【０１６４】 （実施例１０）

【０１６５】

【化６７】 ホスホニウム塩３９（３．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに窒
素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、
ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ 溶液、８ｇ、８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下し
た。得られた黄色の混合物を２０分間攪拌し、次いで８ｍＬのＴＨＦ中で３−カ
ルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｎ ａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．４ｇ、６．５５
ｍｍｏｌ）をシリンジを通して加えた。この反応混合物を２５℃で２４時間攪拌
し、次いでＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えることによってクエンチした。水性部分をＥｔ ＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、 濾過しそして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−
ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ）により２．６ｇの７４（７１％）の物質を得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）＝５３４。

【０１６６】 ＭｅＯＨに溶解した化合物７４（２．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）にＰｔＯ₂（０ ．４ｇ）を加えた。水素のバルーンを反応混合物に配置し、攪拌を２５℃で２〜
３時間続けた。次いで、この反応混合物をＳｉＯ₂のクロマトグラフし（１００ ％ヘキサンから７５％酢酸エチル−ヘキサンに増加）、触媒を除去し、そして純
粋な生成物７５を２．２４ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋
Ｈ）＝５３６。

【０１６７】 化合物７５（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に４Ｍ ＨＣｌ−
ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を２５℃で加えた。この混合物を約６時間攪拌し、
次いで０℃に冷却し、そして５％ＮａＯＨを加えてｐＨを７とした。この混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、そして濃縮し、１．１４ｇ（１００％）の化合物７６を得た。ＭＳ
（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）＝４３６。

【０１６８】 ７６（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を再度、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（
５ｍＬ）で８０℃にて４時間処理し、１４０ｍｇの化合物７７を得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ、Ｍ＋Ｈ）＝１９４。

【０１６９】 下記化合物を上記と同様な手順に従って調製した。

【０１７０】

【化６８】 （質量分析データ）

【０１７１】

【表１】 本発明の化合物はヒスタミンＨ₃レセプターのアゴニストまたはアンタゴニス トのいずれかである。本発明の化合物のＨ₃レセプターに対する結合親和性は以 下に記載された手順により示され得る： （Ｈ₃レセプター結合アッセイ） 本実験のＨ₃レセプター源は、モルモットの脳であった。使用した動物の体重 は、４００〜６００ｇであった。この組織を、５０ｍＭ トリス溶液（ｐＨ７．
５）中のポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いてホモジナイズした。ホモジナ
イゼーション緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。ホモジネ
ートを、塊状の組織およびデブリを除去するために、１０分間、１０００×ｇで
遠心分離した。次いで、得られた上清を、膜を堆積させるために、２０分間、５
０，０００×ｇで遠心分離し、これを次にホモジナイゼーション緩衝液で３回洗
浄（各々、５０，０００×ｇで２０分間）した。この膜を凍結し、そして必要に
なるまで−７０℃で貯蔵した。

【０１７２】 試験するべき全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％
ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐＨ７
．５）中に希釈した。次いで、膜を反応チューブに添加した（４００μｇのタン
パク質）。３ｎＭ［³Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ） または［³Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により、 反応を開始し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。結合したリガンド
を、ろ過により非結合リガンドから分離し、そしてこの膜に結合した放射性リガ
ンドの量を液体シンチレーション分光測定法により定量した。全てのインキュベ
ーションを、２連で行い、そしてこの標準誤差は、すべての場合で１０％未満で
あった。放射性リガンドのレセプターとの特異的な結合の７０％より大きく阻害
する化合物を、段階的に希釈し、Ｋ_i（ｎＭ）を決定した。

【０１７３】 化合物４５、７８、７９、８１〜９７および１１３〜１１８は０．１〜２２０
ｎＭの範囲のＫ_iを有した。化合物４５、７９、８１、８２、８３、８４、８６ 、８７、８８、８９、９１、９４、９６および１１６は０．１〜２０ｎＭの範囲
でＫ_i値を有した。

【０１７４】 本発明により記載された化合物、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固
体または液体のどちらかであり得る。固形調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、
カプセル、カシェ剤、および坐薬を包含する。粉末および錠剤は、約５〜約７０
パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であ
る（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体の投
薬形態として使用され得る。

【０１７５】 坐薬の調製では、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低溶
融性ワックスを最初に溶融し、そして活性成分をこの中に撹拌することによって
均一に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適切なサイズの型に流し込
み、そして冷却させ、そしてこれにより固化させる。

【０１７６】 液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、および乳剤を包含する。例として、非経
口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

【０１７７】 液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。

【０１７８】 吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そし
てこれは、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと併用し得る。

【０１７９】 使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変
換することが意図される固形調製物も含まれる。このような液体形態は、溶液、
懸濁液および乳剤を含む。

【０１８０】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ
ーション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態を取り得、そして本発明の目的
のため当該分野で通常あるようなマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチとし
て含まれ得る。

【０１８１】 好ましくは、化合物は、経口投与される。

【０１８２】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量の形態である。そのような形態にお
いて、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）
の活性成分を含有する単位用量中に細分化される。

【０１８３】 単位用量の調製物の活性成分の量は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ま
しくは約１ｍｇ〜５００ｍｇ、特定の適用に従って変化し得、または調節され得
る。

【０１８４】 使用される実際の投薬量は、患者の必要性および治療される症状の重篤度に依
存して変化し得る。特定の症状に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術
範囲である。一般的に、処置は、最適な用量の化合物より少ない投薬量で開始さ
れる。その後、投薬量をこの条件下における最適な効果に到達するまで少量ずつ
増加する。便宜上、一日の全投薬量を、所望であれば、一日の間に分けて投与し
得る。

【０１８５】 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量ならびに投与頻度は
、例えば、患者の年齢、状態、および体格ならびに治療される症状の重篤度のよ
うな因子を考慮する担当医の判断に従って調節される。典型的な推奨投薬量レジ
メは、症状の緩和を達成するため１回〜４回に分割した用量中において、１ｍｇ
〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。こ
の化合物は、この投薬量範囲内で投与される場合、非毒性である。

【０１８６】 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬量形態の例である。本明細書中で使
用される用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物またはこれらの塩の１つを示すの
に使用される。本発明の薬学的組成物の局面における範囲は、提供される実施例
によって限定されるべきでない。

【０１８７】 （薬学的な投薬量形態の例） （実施例Ａ） （錠剤）

【０１８８】

【表２】 （製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間混合する。項目番号３
とこの混合物を粒状化する。必要があれば、粗いふるい（例えば、１／４インチ
、０．６３ｃｍ）を通して、湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる
。必要があれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そし
て１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。
混合物を適当なサイズに圧縮し、適切なタブレットマシーンで測量する。

【０１８９】 （実施例Ｂ） （カプセル）

【０１９０】

【表３】 （製造方法） 適切なブレンダーにおいて、項目番号１、２、および３を１０〜１５分間混合
する。項目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切なカ
プセル化マシーンで適切な２片の硬いゼラチンカプセル中に充填する。

【０１９１】 本発明は上記の特定の実施態様に関連して記載されるが、これらの多くの代替
、改変および変更は当業者に明らかである。そのような全ての代替、改変および
変更は、本発明の精神および範囲内に入ると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/02 9/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 27/06 27/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 ウォーリン， ロナルド エル． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07921， ベッドミンスター， ヘザーウ ッド レーン 42 (72)発明者 ソロモン， ダニエル エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08817， エディソン， マーシャル ド ライブ ９ (72)発明者 アスラニアン， ロバート ジー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866， ロッカウェイ， フィリップ ドライブ 144 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン， サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 ローゼンブルム， スチュアート ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052， ウェスト オレンジ， スティ ーブン テラス 16 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC25 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC50 GA07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA43 ZA66 ZA70 ZB11 ZB13 ZC45

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで： Ｘが１〜７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基または２〜４個の炭素原子を
   伴うアルケンもしくはアルキン基であって；ここで、該アルキル基またはアルケ
   ン基は必要に応じて２個までのＲ⁷基で置換される； ｎは０、１または２であり； ｍは０〜４であり； ｐは０〜４であり； ｍは０〜４である場合、Ｙは、−ＳＯ₂−；−ＣＳ−；−ＣＯ−；−ＣＯＮＲ⁵ −；−ＣＯ（ＣＨ₂）_WＯ−（Ｗは１〜４である）；−ＣＯＯ−；−ＣＯＮ（ＯＲ ⁵ ）−；−Ｃ（ＮＲ⁵）ＮＲ⁵−；−ＳＯ₂ＮＲ⁵−または−ＣＳＮＲ²−を表す； ｍが２〜４である場合、Ｙは、ｍが０〜４である場合の上のすべての基を表し
   、さらに、Ｙは−ＣＨＯＲ⁵−；−Ｏ−；−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵ＣＯ−；
   −ＮＲ⁵−；−ＯＣＯＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵Ｃ（ＮＲ⁵）ＮＲ⁵−；−ＮＲ⁵ＣＳＮＲ⁵ ；−ＮＲ⁵ＣＳ−または−ＮＲ⁵ＳＯ₂−；−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−；または−ＣＳＮ
   Ｒ²−を表し； 各Ｒ⁵は、独立して、水素、アルキルまたはベンジルを表し；Ｒ⁶は、以下から
   選択される： （１）アリール、 （２）ヘテロアリール、 （３）３〜７員複素環式基、 （４）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰またはＮ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹から独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換アリールであり
   、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、Ｈ、アルキルまたはトリハロメチルから独立して
   選択される、 （５）アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰またはＮ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹から独立して選択された１〜３個の置換基を有する置換ヘテロアリール
   、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、上で定義されたとおりである；または （６）アルキルトリハロメチルまたはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から独立して選択される１〜
   ３個の置換基を有する置換複素環であって、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、上で定
   義されたとおりであり、該置換基は該環内の置換基の総数が１〜３であるように
   該環内の炭素原子と結合されており；およびここで、該複素環式環は、置換可能
   な窒素原子を含有し、該窒素原子は必要に応じて低級アルキルで置換されており
   ； Ｙが−ＳＯ₂−である場合、Ｒ⁶は、上の基に加えて、また、１〜７個の炭素原
   子を有するアルキルまたは基−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を表し、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、
   上で定義されたとおりである； 各Ｒ¹は、独立して、水素、アルキル、またはトリハロメチルから選択される ； 各Ｒ⁷は、独立して、水素、アルキル、トリハロメチル、フェニル、またはベ ンジルから選択され、ここで、該フェニルおよびベンジルは、アルキル、ハロゲ
   ン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹から独立して選択 される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は、上
   で定義されたとおりである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶
   媒和物。
2. 【請求項２】 以下の式： 【化２】 を有する、請求項１に記載される化合物であって、ここで： ｑは１〜７であり； ｍは０〜４であり； ｎは０または１であり； ｐは０〜４であり； ｍが０〜４の場合、Ｙは、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ
   −、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−、または−ＣＯ（ＣＨ₂）_WＯ−から選択され；ならびに
   、 ｍが２から４である場合、Ｙは、ｍが０〜４である場合の上の全ての基を表し
   、さらに、Ｙは、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−または−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−を表
   し；ならびに ｗ、Ｒ¹、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、上に定義したとおりである、化合物。
3. 【請求項３】 ｑが１〜４であり、ｍが０〜３であり；ｐが０、１または２
   であり；Ｙが−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂−または−ＣＯ−であり；Ｒ⁶がフェニルま
   たは置換フェニルであり；各Ｒ¹はＨまたはアルキルから独立して選択され；そ して各Ｒ⁷がＨまたはアルキルから独立して選択される、請求項２に記載される 化合物。
4. 【請求項４】 （１）ｎが０であり；（２）Ｙが−ＣＯＮＨ−または−ＳＯ ₂ −であり；（３）Ｒ⁶が（ａ）一置換されたフェニル（ここで、該置換基は３−
   位または４−位にあり、そして該置換基はフッ素、塩素、メトキシまたはトリフ
   ルオロメトキシから選択される）、あるいは（ｂ）二置換されたフェニル（ここ
   で該置換基は３，５−位にあり、そして該置換基は同一であり、そしてフッ素、
   塩素、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される）；ならびに （４）Ｒ¹およびＲ⁷がＨである、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｑが２である、請求項４に記載される化合物。
6. 【請求項６】 以下： 【化３】 から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが１であり；Ｙが−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、 または−ＣＯ（ＣＨ₂）_WＯ−から選択され；そして、ｍが２〜４である場合、上
   の基に加えて、Ｙはまた、−ＮＨＣＯＮＨ−または−Ｏ−から選択される、請求
   項２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 （１）ｑが１または２であり；（２）ｎが１であり；（３）
   ｍが０〜３であり；（４）ｐが０、１、または２であり；（５）Ｙが−ＣＯＮＨ
   −または−ＳＯ₂−であり；（６）Ｒ⁶が（ａ）一置換されたフェニル（ここで、
   該置換基が前記３位または４位にあり、そして該置換基は、フッ素、塩素、メト
   キシまたはトリフルオロメトキシから選択される）、または（ｂ）二置換された
   フェニル（ここで該置換基は３，５−位にあり、そして該置換基は同一であり、
   そしてフッ素、塩素、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択される）；
   ならびにＲ¹およびＲ⁷がＨである、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ｑが２である、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の請求項１に
    記載の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物を含有する、薬学的組成物。
11. 【請求項１１】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、縁内障、睡眠
    障害、胃腸管疾患、胃腸管の運動性亢進および運動性低下の状態、中枢神経系の
    障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、肥
    満および片頭痛の処置方法であって、該方法はこのような処置が必要な患者に対
    して、有効量の請求項１に記載の化合物または塩もしくはその溶媒和物を投与す
    る工程を包含する、方法。
12. 【請求項１２】 上気道アレルギー性反応を処置する方法であって、該方法
    は請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をヒスタミンＨ₁レセ プターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
13. 【請求項１３】 前記Ｈ₁アンタゴニストが以下：ロラタジン、デスカルボ エトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、
    フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジンから選択される
    、請求項１２に記載される方法。
14. 【請求項１４】 前記Ｈ₁アンタゴニストが以下：ロラタジンまたはデスカ ルボエトキシロラタジンから選択される、請求項１３に記載される方法。
15. 【請求項１５】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、縁内障、睡眠
    障害、胃腸管の疾患、胃腸管の運動性亢進および運動性低下の状態、中枢神経系
    の障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、
    肥満および片頭痛の処置に使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載
    の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の、使用。
16. 【請求項１６】 ヒスタミンＨ₁レセプターアンタゴニストとして使用する ために製造された医薬と組み合わせての使用のための医薬の製造のための、請求
    項１に記載の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の、使用であって、該組
    み合わせが上気道アレルギー性反応の処置における使用のための、使用。
17. 【請求項１７】 前記Ｈ₁アンタゴニストが以下：ロラタジン、デスカルボ エトキシロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジンから選択される、請求項
    １６に記載される使用。
18. 【請求項１８】 前記Ｈ₁アンタゴニストが以下：ロラタジンまたはデスカ ルボエトキシロラタジンから選択される、請求項１６に記載される方法。
19. 【請求項１９】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、縁内障、睡眠
    障害、胃腸管疾患、胃腸管の運動性亢進および運動性低下の状態、中枢神経系の
    障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、肥
    満および片頭痛を処置する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくはその
    溶媒和物の、使用。
20. 【請求項２０】 上気道アレルギー性反応の処置のため、ヒスタミンＨ₁レ セプターアンタゴニストと組み合わせた、請求項１に記載の化合物またはその塩
    もしくはその溶媒和物の、使用。