ES2231369T3 - Granulo de disgregacion rapida de un edulcorante sintetico que contiene acido silicico y/o dioxido de silicio. - Google Patents
Granulo de disgregacion rapida de un edulcorante sintetico que contiene acido silicico y/o dioxido de silicio.Info
- Publication number
- ES2231369T3 ES2231369T3 ES01123407T ES01123407T ES2231369T3 ES 2231369 T3 ES2231369 T3 ES 2231369T3 ES 01123407 T ES01123407 T ES 01123407T ES 01123407 T ES01123407 T ES 01123407T ES 2231369 T3 ES2231369 T3 ES 2231369T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tablets
- synthetic
- sweetener
- self
- disintegration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
Un edulcorante sintético granulado que comprende un edulcorante sintético y ácido silícico anhidro ligero y/o dióxido de silicio hidratado. En un intento para desarrollar un método para mejorar la velocidad de autodisgregación de los comprimidos y, al mismo tiempo, miniaturizarlos, el presente inventor realizó investigaciones relativas a la especie de disgregante a utilizar, la cantidad de adición del mismo, la cantidad de adición de aglutinante, el tamaño de partícula del edulcorante sintético y el método de incorporación del mismo, entre otros y, como resultado, el inventor inventó comprimidos que contienen antibiótico de beta-lactama que son de pequeño tamaño, muestran buenas propiedades de autodisgregación y se pueden producir mediante un método convencional. Además, el inventor descubrió que cuando la granulación se realiza usando etanol, alcohol isopropílico o una solución acuosa de etanol o alcohol isopropílico, se pueden obtener comprimidos que muestran una mejor dispersibilidad tras la autodisgregación.
Description
Gránulo de disgregación rápida de un edulcorante
sintético que contiene ácido silícico y/o dióxido de silicio.
Especialmente en Europa y América, donde los
antibióticos de \beta-lactama como cefixima y
cefdinir se administran generalmente en dosis únicas de una dosis
unitaria tan grande como 200 mg a 400 mg, las formas de dosificación
unitarias, bien sean cápsulas o comprimidos, tienen que ser de un
tamaño considerablemente grande. Por ejemplo, cuando se preparan
cápsulas de 400 mg de dosis unitaria, el tamaño de la cápsula
alcanza aproximadamente el Nº 0, de forma que no solo los pacientes
que tienen dificultades para tragar, sino también los pacientes
adultos normales, son reticentes a tomarlas o les produce una
sensación repulsiva tomarlas. Dichas cápsulas son, en efecto,
difíciles de tomar. En el caso de los comprimidos, también, los
comprimidos de 400 mg de dosis unitaria generalmente pesan de 700 a
1.000 mg por comprimido y, consecuentemente, son de gran tamaño.
Los problemas encontrados en la toma de formas de
dosificación tan grandes producen una innecesaria sensación de
opresión a los pacientes al tomarlas. Por tanto, se han requerido
mejoras en su aptitud para la administración.
Por tanto, el presente inventor intentó
proporcionar una forma de dosificación con aptitud para la
administración mejorada, reduciendo el tamaño del comprimido tanto
como fuera posible para facilitar así la toma de los comprimidos por
el receptor y, al mismo tiempo, para proporcionar una forma de
dosificación susceptible de ser tomada en forma de dispersión
procedente de la autodisgregación rápida tras dejarlos caer
simplemente en agua o similar en un vaso, por ejemplo, para hacer
así dicha forma de dosificación administrable a personas de edad
avanzada o niños que tienen dificultades para tragar la forma de
dosificación como tal. La expresión "autodisgregación rápida",
tal y como se usa aquí, significa que cuando la preparación se deja
caer en un vaso que contiene un líquido como agua, la forma de
comprimido se disgrega espontáneamente en 3 minutos, preferiblemente
en 1 minuto, de forma que dicha preparación se puede tomar por vía
oral en forma de dispersión, sin esperar mucho antes de tomarla.
En efecto, es fácil producir comprimidos
susceptibles de autodisgregarse muy rápidamente mediante la
incorporación de un agente efervescente que comprende una
combinación de carbonato de hidrógeno y sodio y ácido tartárico, por
ejemplo. Sin embargo, cuando dichos comprimidos se toman por vía
oral despiden burbujas en la cavidad oral, de forma que los
pacientes sienten un malestar o una sensación de ansiedad
innecesaria. Para asegurar una buena estabilidad de almacenamiento
en medio húmedo, es necesario usar un material de embalaje
hidrófugo, que incrementa el coste de producción. Por tanto, en el
desarrollo de la forma de dosificación que pretende proporcionar la
presente invención, ha constituido un grave problema el encontrar
una formulación que permita una autodisgregación muy rápida sin la
ayuda de ningún componente efervescente.
Para producir comprimidos que contengan
\beta-lactama que puedan ingerirse fácilmente tal
y como son y puedan ingerirse también en forma de dispersión
producida por la autodisgregación de las mismas, se describe una
tecnología en la patente europea EP 0281200 B (solicitud de patente
japonesa correspondiente: solicitud de patente publicada no
examinada S63-301820), que consiste en adicionar 24
a 70% en peso, basado en el peso del antibiótico de
\beta-lactama, de celulosa microcristalina o
celulosa microfina como primer disgregante, y 2 a 20% en peso,
basado en lo mismo, de hidroxipropilcelulosa poco sustituida o
similar, como segundo disgregante.
Sin embargo, dicho primer disgregante, que se usa
en gran cantidad, incrementa el tamaño del comprimido. Además, la
proporción de un componente aglutinante para granulación en húmedo
es tan baja como 0 a 0,1% en peso basado en el antibiótico, por
tanto es prácticamente nula. Esto se debe a que el uso de un
aglutinante hace que los comprimidos tengan propiedades
autodisgregantes extremadamente escasas. En el procedimiento de
producción de estos comprimidos, en el cual no se usa aglutinante,
se emplea un método especial para asegurar la integridad del
artefacto que consiste en mezclar la sustancia de antibiótico a
granel con celulosa microcristalina y amasar la mezcla con ayuda de
agua bajo la aplicación de gran cantidad de fuerza, sin usar ningún
alcohol. Como resultado, se forman inevitablemente grandes grumos,
se muelen en estado húmedo y luego se secan, seguido de molienda
adicional para proporcionar gránulos para la formación de
comprimidos. Es un problema el que dichas etapas sean muy
ineficientes.
Mientras tanto, los comprimidos que contienen
amoxicilina, que es un antibiótico de
\beta-lactama, están disponibles en el comercio
bajo el nombre comercial de Flemoxin Solutab 500® de Brocades Pharma
(Holanda), titular al cual se le ha concedido dicha patente europea.
Dichos comprimidos contienen cada uno 500 mg de dosis unitaria
(aproximadamente 570 mg) de amoxicilina y pesan aproximadamente 970
mg, por tanto son muy grandes y no son totalmente adecuados para la
administración oral.
La mayoría de los antibióticos de
\beta-lactama son amargos. Por tanto, las
dispersiones acuosas preparadas a partir de comprimidos que los
contienen, cuando se toman por vía oral, producen un sabor amargo,
aunque los comprimidos, cuando se toman como tales, no saben tan
amargos. Para enmascarar el sabor amargo se hace necesario
incorporar un edulcorante, preferiblemente un edulcorante sintético
que es efectivo a bajas cantidades de adición y, por tanto, es
adecuado para la miniaturización de los comprimidos. Sin embargo,
cuando se incorpora un edulcorante sintético comercial, surge un
problema, a saber, las propiedades autodisgregantes de los
comprimidos se vuelven escasas, ya que los edulcorantes sintéticos
son hidrosolubles y se vuelven viscosos y pegajosos.
Se describen edulcorantes sintéticos por ejemplo
en el documento EP0352393. Estos edulcorantes comprenden, por
ejemplo, sacarina o aspartamo, y se granulan hasta un tamaño de
partícula de entre 150 y 500 \mum.
Otro edulcorante sintético se describe en
US-A-5.085.876. Este edulcorante es
granulado y de disolución rápida, e incluye una mezcla de una
sustancia edulcorante con un caramelo deshidratado. La sustancia
edulcorante es, por ejemplo, aspartamo, sacarina, ciclamatos,
acesulfam-K, triclorogalactosa o sus sales.
En un intento para desarrollar un método para
mejorar la velocidad de autodisgregación de los comprimidos y, al
mismo tiempo, miniaturizarlos, el presente inventor realizó
investigaciones relativas a la especie de disgregante a utilizar, la
cantidad de adición del mismo, la cantidad de adición de
aglutinante, el tamaño de partícula del edulcorante sintético y el
método de incorporación del mismo, entre otros y, como resultado, el
inventor inventó comprimidos que contienen antibiótico de
\beta-lactama que son de pequeño tamaño, muestran
buenas propiedades de autodisgregación y se pueden producir mediante
un método convencional.
Además, el inventor descubrió que cuando la
granulación se realiza usando etanol, alcohol isopropílico o una
solución acuosa de etanol o alcohol isopropílico, se pueden obtener
comprimidos que muestran una mejor dispersibilidad tras la
autodisgregación.
Los comprimidos que contienen antibiótico de
\beta-lactama de la invención que es el objeto del
documento EP08903-
59, por comprimido, 60 a 85% en peso de un antibiótico de \beta-lactama, 1 a 10% de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y/o polivinilpirrolidona reticulada como disgregante y 0,5 a 2% en peso de un aglutinante.
59, por comprimido, 60 a 85% en peso de un antibiótico de \beta-lactama, 1 a 10% de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y/o polivinilpirrolidona reticulada como disgregante y 0,5 a 2% en peso de un aglutinante.
Preferiblemente, los comprimidos que contienen
antibiótico de \beta-lactama de la invención que
es el objeto del documento EP0890359 contienen además, por
comprimido, 0,5 a 15% en peso de un edulcorante sintético y/o de un
edulcorante sintético granulado.
El método de producción de comprimidos que
contienen antibiótico de \beta-lactama de la
invención que es el objeto del documento EP0890359, se caracteriza
porque las proporciones respectivas especificadas anteriormente de
un antibiótico de \beta-lactama, el disgregante y
un aglutinante, opcionalmente junto con uno o más excipientes, se
granulan, usando etanol, alcohol isopropílico o una solución acuosa
de etanol o alcohol isopropílico, el producto de granulación se
mezcla con la proporción anteriormente especificada de un
edulcorante sintético y/o un edulcorante sintético granulado,
opcionalmente junto con uno o más aditivos diferentes, y la mezcla
resultante se comprime.
El antibiótico de \beta-lactama
destinado a usarse en la práctica de esta invención es uno
susceptible de producir un efecto beneficioso tras la administración
oral e incluye, por ejemplo, cefixima y cefdinir, representados
respectivamente mediante las fórmulas estructurales mostradas más
abajo, así como cefaclor, cefroxadina, cefadroxilo, cefaloglicina,
cefalexina, cefradina, amoxicilina, ampicilina y similares.
Cada comprimido contiene tal antibiótico de
\beta-lactama en una proporción de 60 a 85% en
peso, preferiblemente 65 a 80% en peso.
Como resultado de las investigaciones relativas a
la especie de disgregante a usar y a la cantidad de adición del
mismo, se descubrió que, comparados con los disgregantes de tipo
salino como ECG 505 (marca comercial; carboximetilcelulosa de
calcio), Ac-Di-Sol (marca comercial;
carboximetilcelulosa sódica reticulada) y Primojel (marca comercial;
almidón-glicolato sódico), los disgregantes de tipo
no iónico, como la hidroxipropilcelulosa poco sustituida
(L-HPC) y la polivinilpirrolidona reticulada, pueden
producir un efecto disgregante muy bueno, incluso cuando se
adicionan en pequeñas proporciones. La hidroxipropilcelulosa poco
sustituida es un producto derivado de la celulosa mediante
sustitución parcial con el grupo 2-hidroxipropoxi,
siendo el grado de sustitución no superior a 25%, preferiblemente de
7 a 16%.
Generalmente, la hidroxipropilcelulosa poco
sustituida y la polivinilpirrolidona reticulada se incorporan en los
comprimidos independientemente, aunque ambas se pueden usar en
combinación.
Dicho disgregante se usa en una proporción de 1 a
10% en peso, preferiblemente de 3 a 8% en peso, basada en un
comprimido.
Los comprimidos comprenden además aglutinante
como un constituyente esencial. La adición de un aglutinante tiene
un efecto adverso sobre las propiedades autodisgregantes de los
comprimidos, lo cual no es deseable desde el punto de vista de la
autodisgregación. Sin embargo, la producción de comprimidos sin
adicionar ningún aglutinante produce inconvenientes tales como los
mencionados aquí anteriormente.
Se realizaron investigaciones en la búsqueda de
especies de aglutinante que no produjeran efectos adversos en las
propiedades autodisgregantes de los comprimidos, así como
investigaciones relativas a la cantidad de adición de las mismas.
Como aglutinantes preferidos se pueden mencionar, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, preferiblemente
hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (tipo L),
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, almidón, almidón
pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, goma arábiga,
dextrina, pululano y similares. Entre estos aglutinantes tienen
mayor preferencia la polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, y la polivinilpirrolidona tiene la
máxima preferencia.
Cuando estos aglutinantes se usan en una cantidad
de 0,5 a 2% en peso, preferiblemente de 0,8 a 1,5% en peso, basada
en un comprimido, se pueden producir comprimidos que se
autodisgregan rápidamente mediante un método de producción
convencional.
Dado que los antibióticos de
\beta-lactama, por ejemplo cefixima y cefdinir,
tienen un sabor amargo intenso, es necesario adicionar un
edulcorante sintético en los casos en los que los comprimidos se van
a tomar en forma de dispersiones tras autodisgregación en agua, por
ejemplo, aunque esto no es siempre necesario en casos en los que los
comprimidos se van a tomar como tales.
En cuanto a la cantidad de adición de edulcorante
sintético, que puede variar según la especie de edulcorante
sintético y el ingrediente activo de antibiótico de
\beta-lactama, el edulcorante se incorpora en
comprimidos generalmente en una proporción de 0,5 a 15% en peso,
preferiblemente de 1 a 10% en peso.
Los productos edulcorantes sintéticos comerciales
son generalmente pequeños, es decir menos de 150 \mum, de tamaño
medio de partícula, constituyendo las partículas no inferiores a 150
\mum como máximo el 4% del total. La incorporación de tales
productos reduce apreciablemente la velocidad de disgregación de los
comprimidos. Para mejorar la velocidad de disgregación, la técnica
anterior emplea un método que consiste en incorporar una gran
cantidad de un excipiente como celulosa microcristalina. Sin
embargo, la incorporación de una gran cantidad de tal excipiente
según dicho método produce un incremento del tamaño del comprimido,
dificultando por tanto la toma de los comprimidos con facilidad. El
presente inventor descubrió que cuando se adiciona una mezcla
granulada de un edulcorante sintético y ácido silícico ligeramente
anhidro, dióxido de silicio hidratado o similares, la velocidad de
disgregación puede mejorarse, a saber evitando el retraso.
Como resultado, se realizó la invención de
comprimidos miniaturizados que se pueden tomar fácilmente como tales
y, cuando se dejan caer en agua en un vaso, se pueden autodisgregar
rápidamente, permitiendo su administración en forma de
dispersión.
Cuando se usa dicho edulcorante sintético, como
sacarina, una de sus sales (p.ej sacarina cálcica, sacarina sódica),
ácido ciclámico o una de sus sales (p.ej. ciclamato sódico,
ciclamato cálcico, ciclamato amónico), se requiere que el tamaño
medio de partícula de dicho edulcorante no sea inferior a 150
\mum, preferiblemente que el tamaño de partícula no sea inferior a
150 \mum. En el caso de un edulcorante susceptible de producir un
efecto enmascarador del amargor satisfactorio en pequeñas
cantidades, por ejemplo aspartamo, no es siempre necesario que el
tamaño medio de partícula no sea inferior a 150 \mum, ya que la
disgregabilidad de los comprimidos resulta poco afectada.
El edulcorante sintético se puede incorporar,
bien en forma de granos cristalinos que tengan un tamaño medio de
partícula no inferior a 150 \mum, o en forma de un producto de
granulación que cumpla el requerimiento del tamaño de partícula, tal
y como se obtiene mediante granulación en húmedo a partir de la
forma en polvo, pequeño en tamaño medio de partícula, o mediante
granulación en húmedo o granulación en seco a partir de dicho polvo,
junto con un aditivo de color y/o celulosa microcristalina o un
excipiente similar.
El producto de granulación que contiene ácido
silícico ligeramente anhidro o dióxido de silicio hidratado además
de un edulcorante sintético se puede producir mezclando el
edulcorante sintético con 1 a 30% en peso, relativo al peso del
edulcorante sintético, de ácido silícico ligeramente anhidro o
dióxido de silicio hidratado y granulando la mezcla de forma
convencional, utilizando si es necesario un aglutinante y/o uno o
más aditivos distintos de uso corriente. Se descubrió que en el caso
de productos de granulación que contenían un edulcorante sintético
junto con ácido silícico ligeramente anhidro o dióxido de silicio
hidratado, el tamaño de partícula no es crítico, resultando de ello
que las propiedades autodisgregantes no son nunca afectadas
adversamente, incluso cuando el tamaño medio de partícula es
inferior a 150 \mum. En cuanto a otros ingredientes destinados a
usarse en la producción de comprimidos de esta invención, se pueden
mencionar los mismos ingredientes o aditivos usados
convencionalmente en la producción de preparaciones sólidas. Por
tanto, además del edulcorante sintético o del edulcorante sintético
granulado mencionados anteriormente, se pueden incorporar
excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, manitol,
almidón, etc., mejoradores de la fluidez como ácido silícico
ligeramente anhidro, dióxido de silicio hidratado, etc., lubricantes
como estearato de magnesio, ácido estéarico, talco, etc., agentes
saborizantes y otros agentes, a menos que las propiedades
autodisgregantes resulten afectadas adversamente. Cuando el
antibiótico de \beta-lactama tiene un tamaño de
partícula grande, se puede moler antes de su utilización. En este
caso, sin embargo, se requiere una granulación en húmedo o en seco
para mejorar la fluidez del polvo en la etapa de compresión.
En un procedimiento preferido de producción de
los comprimidos de la presente invención, se adicionan el
disgregante y el aglutinante especificados anteriormente,
opcionalmente junto con otros ingredientes, al antibiótico de
\beta-lactama, la mezcla se granula mediante un
método convencional, a continuación se adicionan también el
edulcorante sintético y/o el edulcorante sintético granulado
mencionados anteriormente, opcionalmente junto con uno o más
ingredientes distintos (p.ej. mejorador de fluidez, lubricante,
sabor), y la mezcla resultante se somete a un procedimiento de
formación de comprimidos.
Cuando, en el procedimiento de producción
anterior, se usa agua para la granulación en la etapa de
granulación, se obtienen generalmente comprimidos con buenas
propiedades autodisgregantes. A este respecto, el inventor de esta
invención descubrió además que cuando se usaba para la granulación
etanol, alcohol isopropílico o una mezcla de agua y etanol o alcohol
isopropílico, se podían obtener comprimidos con buenas propiedades
autodisgregantes y muy buena dispersibilidad, tras permitir su
dispersión en agua. La concentración de la solución acuosa de etanol
o alcohol isopropílico que es adecuada para su uso, es de 3 a 99%
(volumen/volumen), preferiblemente de 10 a 60%
(volumen/volumen).
Los comprimidos que contienen antibiótico de
\beta-lactama, así obtenidos, son de tamaño
pequeño. Por ejemplo, un comprimido que contiene 400 mg de dosis
unitaria (aproximadamente 449 mg) de cefixima puede pesar no más de
650 mg y un comprimido que contiene 300 mg de dosis unitaria
(aproximadamente 307 mg) de cefdinir, no más de 450 mg. Se pueden
tomar por vía oral como tales con facilidad. Cuando tienen que ser
ingeridos por las personas mayores, por ejemplo, que se quejan de
cierta dificultad para tragar, en forma de dispersión acuosa, los
comprimidos se pueden disgregar y dispersar en agua rápidamente.
Adicionalmente, el uso de etanol y alcohol
isopropílico o de una solución acuosa de etanol o alcohol
isopropílico para la granulación en la etapa de granulación, hace
posible obtener comprimidos con aún mejor dispersibilidad en
agua.
Ejemplo Experimental
1
Según la formulación mostrada más abajo en la
Tabla 1, se mezclaron sustancia de cefixima a granel, celulosa
microcristalina, uno de los disgregantes, ácido silícico ligeramente
anhidro y estearato de magnesio, tomados en las proporciones
respectivas especificadas, y la mezcla se comprimió en una máquina
de formación de comprimidos de perforadora única, para producir
comprimidos que tenían un diámetro de 11 nm.
Los comprimidos producidos mediante el método
anterior se evaluaron en relación con el tiempo de disgregación en
1.000 ml de agua (20 \pm 1ºC) usando un aparato para ensayos de
disgregación de La Farmacopea Japonesa, pero sin utilizar ningún
disco, con 30 ciclos por minuto de ascenso y descenso de la cesta.
Los datos del tiempo de disgregación así obtenidos se muestran en la
Tabla 2.
| Sustancia de cefixima a granel | 448,9 (400 mg dosis unitaria) | ||
| Celulosa microcristalina | \hskip5pt 38,9 | ||
| Disgregante | \hskip5pt 38,9 | ||
| Ácido silícico ligeramente anhidro | \hskip10pt 1,2 | ||
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 5,9 | ||
| Total | 533,8 mg |
| Disgregante | Tiempo de disgregación (min.) n = 6 |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 1,2-1,3 |
| Almidón-glicolato sódico | 1,0-1,2 |
| Carboximetilcelulosa sódica reticulada | 0,8-1,1 |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | 0,3-0,4 |
| Polivinilpirrolidona reticulada | 0,3-0,4 |
Como se evidencia a partir de la Tabla 2,
aquellos comprimidos que contienen hidroxipropilcelulosa poco
sustituida o polivinilpirrolidona reticulada según la presente
invención, se disgregan muy rápidamente.
Ejemplo Experimental
2
Según la formulación mostrada más abajo en la
Tabla 3, se granularon sustancia de cefixima micronizada a granel
mediante un molino de púas, celulosa microcristalina y uno de los
aglutinantes, junto con etanol al 50% (en volumen), en una
mezcladora de alta velocidad de cizallamiento, seguido de secado en
corriente de aire a 40ºC durante 17 horas y clasificado por tamaños
a través de una criba de 500 \mum. Los gránulos cribados se
mezclaron con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, ácido silícico
ligeramente anhidro y estearato de magnesio, en las proporciones
respectivas especificadas, seguido de compresión en una máquina de
fabricación de comprimidos de perforadora única, para producir
comprimidos que tenían cada uno el peso especificado y un diámetro
de 11 mm.
Los comprimidos producidos mediante el método
anterior se evaluaron en relación con el tiempo de disgregación bajo
las mismas condiciones que en el Ejemplo Experimental 1. Los datos
del tiempo de disgregación así obtenidos se muestran en la Tabla
4.
| Cefixima | 448,9 (400 mg dosis unitaria) | ||
| Celulosa microcristalina | \hskip5pt 38,9 | ||
| Aglutinante | \hskip10pt 4,9 (14,6) | ||
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | \hskip5pt 38,9 | ||
| Ácido silícico ligeramente anhidro | \hskip10pt 1,2 | ||
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 5,9 | ||
| Total | 538,7 mg (548,4 mg) |
| Aglutinante | % cantidad de adición | Tiempo de disgregación |
| (peso en mg) | (min.) n=6 | |
| Polivinilpirrolidona | 0,9 (4,9) | 0,6-0,8 |
| Polivinilpirrolidona | 2,7 (14,6) | 2,1-2,1 |
| Hidroxipropilcelulosa (tipo L) | 0,9 (4,9) | 1,4-2,0 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,9 (4,9) | 1,0-1,5 |
Como se evidencia a partir de la Tabla 4, los
comprimidos producidos usando polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa (tipo L) o hidroxipropilmetilcelulosa como
aglutinante se disgregan rápidamente.
Ejemplo Experimental
3
Según la formulación mostrada más abajo en la
Tabla 5, se granularon sustancia de cefixima micronizada a granel
mediante un molino de púas, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y polivinilpirrolidona, junto
con etanol al 50% (en volumen), en una mezcladora de alta velocidad
de cizallamiento, seguido de secado corriente de aire a 40ºC durante
17 horas y clasificado por tamaños usando una criba de 500 \mum.
Los gránulos cribados se mezclaron con ácido silícico ligeramente
anhidro, estearato de magnesio, aroma de fresa en polvo y sacarina
cálcica comercial, la sacarina cálcica de tamaño de partícula grande
preparada en el Ejemplo 1, que se mencionará aquí más adelante, o la
mezcla granulada de sacarina cálcica y ácido silícico ligeramente
anhidro preparada en el Ejemplo 2 que se mencionará aquí más
adelante, en las proporciones respectivas especificadas, seguido de
compresión en una máquina de fabricación de comprimidos de
perforadora única, para producir comprimidos que tenían cada uno el
peso especificado y un diámetro de 11 mm.
Los comprimidos producidos mediante el método
citado se evaluaron en relación con el tiempo de disgregación bajo
las mismas condiciones que en el Ejemplo Experimental 1. Los datos
del tiempo de disgregación así obtenidos se muestran en la Tabla
6.
| Cefixima | 448,9 (400 mg dosis unitaria) | ||
| Celulosa microcristalina | \hskip5pt 38,9 | ||
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida | \hskip5pt 38,9 | ||
| Polivinilpirrolidona | \hskip10pt 4,9 | ||
| Ácido silícico ligeramente anhidro | \hskip10pt 1,2 | ||
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 5,9 | ||
| Aroma de fresa en polvo | \hskip10pt 7,5 | ||
| Sacarina cálcica o sacarina cálcica granulada | \hskip5pt 20,0 | ||
| Total | 566,2 mg |
| Edulcorante sintético | Tiempo de disgregación medio (min.), n = 6 |
| Sacarina cálcica (tamaño medio de partícula < 150 \mum) | 3,0 |
| Sacarina cálcica (tamaño de partícula 150-840 \mum) | 0,6 |
| Mezcla granulada de sacarina cálcica-ácido silícico | |
| ligeramente anhidro(tamaño de partícula 75-500 \mum) | 1,3 |
\newpage
Como se evidencia a partir de la Tabla 6, los
comprimidos producidos usando la sacarina cálcica de tamaño de
partícula no inferior a 150 \mum o la mezcla granulada de sacarina
cálcica y ácido silícico ligeramente anhidro tienen un tiempo de
disgregación realmente más corto que los comprimidos producidos
usando sacarina cálcica comercial de tamaño medio de partícula
inferior a 150 \mum.
Ejemplo Experimental
4
Se usó una porción de 2.200 ml de agua o de una
solución acuosa de etanol para granular una mezcla de 4.566 g de
sustancia de cefixima micronizada a granel mediante un molino de
púas, 405 g de celulosa microcristalina, 405 g de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y 50,6 g de
polivinilpirrolidona en una mezcladora de alta velocidad de
cizallamiento y, tras secado en corriente de aire a 40ºC durante 17
horas, el producto de granulación se clasificó por tamaños usando
una criba de 500 \mum. Los gránulos cribados se mezclaron con 50,6
g de ácido silícico ligeramente anhidro, 101,2 g de estearato de
magnesio, 75,9 g de aroma de fresa en polvo y 202,6 g de sacarina
cálcica (tamaño de partícula 150-840 \mum),
seguido de compresión en una máquina rotatoria de fabricación de
comprimidos, para producir comprimidos oblongos que pesaban cada uno
579 mg.
Los comprimidos producidos mediante el método
citado se evaluaron mediante el método mencionado más adelante, en
relación con el tiempo de disgregación así como en relación a la
dispersibilidad para su uso en forma de dispersión.
La evaluación del tiempo de disgregación se
realizó en 1.000 ml de agua (20 \pm 1ºC) utilizando un aparato
para ensayos de disgregación de La Farmacopea Japonesa, pero sin
utilizar ningún disco, con 30 ciclos por minuto de ascenso y
descenso de la cesta.
Se dejó caer un comprimido en 20 ml de agua en el
interior de un vaso de boca ancha de 50 ml y el conjunto se dejó
reposar durante 5 minutos para su autodisgregación. A continuación,
el vaso se sacudió cuidadosamente para producir agitación y, después
de esto se dejó reposar durante 1 minuto, seguido de observación de
la apariencia.
| Tiempo de disgregación | Dispersibilidad tras reposo | |
| (segundos) | ||
| Granulación usando etanol al 50% | 39 | a |
| Granulación usando etanol al 10% | 84 | a |
| Granulación usando agua | 62 | b |
| Flemoxin Solutab 500® (producto comercial) | 46 | b |
| a: Totalmente uniforme en color, prácticamente sin ningún precipitado. | ||
| b: Un sobrenadante y una pequeña cantidad de precipitado. |
Los comprimidos derivados de los gránulos
preparados utilizando etanol son aún mejores en dispersibilidad tras
reposo, comparados con aquéllos derivados de los gránulos preparados
usando agua.
Ejemplo Experimental
5
Preparaciones de ensayo A: comprimidos producidos
en el Ejemplo 1, que se mencionará más adelante. B: comprimidos
producidos en el Ejemplo 7, que se mencionará más adelante. C:
comprimidos producidos en el Ejemplo 8, que se mencionará más
adelante.
La evaluación del tiempo de disgregación se
realizó en agua destilada a 20 \pm 1ºC con 4 ciclos por minuto de
ascenso y descenso de la cesta, usando un aparato prescrito en La
Farmacopea Japonesa (duodécima edición), bajo Ensayo de
Disgregación.
A: 1,13 minutos
B: 1,30 minutos
C: 1,02 minutos
Los resultados del ensayo de disgregación indican
que las preparaciones de ensayo A a C de esta invención muestran
todas ellas buena disgregabilidad.
(Referencia)
Se adicionó agua a sacarina cálcica y la mezcla
se granuló mediante un método convencional, seguido de secado,
cribado y clasificación por tamaños para producir gránulos de
sacarina cálcica de tamaño de partícula no inferior a 150
\mum.
Según la formulación mostrada más abajo, se
pesaron y mezclaron sustancia de cefixima micronizada a granel,
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida
(L-HPC) y polivinilpirrolidona, a continuación se
adicionó agua y se granuló la mezcla. El producto de granulación se
secó en corriente de aire a 40ºC durante 17 horas y, a continuación,
se clasificó por tamaños usando una criba de 500 \mum. Los
gránulos cribados se mezclaron con estearato de magnesio, ácido
silícico ligeramente anhidro, aroma de fresa y la sacarina cálcica
granulada anteriormente mencionada según la formulación mostrada más
abajo, seguido de compresión en una máquina de fabricación de
comprimidos de perforadora única, para producir comprimidos, que
tenían cada uno el peso especificado.
| Sustancia de cefixima micronizada a granel | |
| Celulosa microcristalina | |
| (Avicel^{TM} PH101; Asahi Chemical Industry) | |
| L-HPC | |
| (LH-21; Shin-Etsu Chemical) | |
| Polivinilpirrolidona | |
| (Kollidon^{TM} 30; BASF) | |
| Ácido silícico ligeramente anhidro | |
| (Aerosil^{TM}; Tomita Seiyaku) | |
| Estearato de magnesio | |
| Sacarina cálcica | |
| (No menos de 150 \mum de tamaño de partícula) | |
| Aroma de fresa |
Se mezclaron sacarina cálcica y ácido silícico
ligeramente anhidro en una proporción de 20:1 y, a continuación, se
adicionó agua. La mezcla resultante se granuló mediante un método
convencional, seguido de secado y clasificación por tamaños, para
producir una mezcla granulada de sacarina cálcica y ácido silícico
ligeramente anhidro (75-500 \mum de tamaño de
partícula).
A continuación, se produjeron comprimidos
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, con la excepción de que se
usaron 21 mg de la mezcla granulada anterior, en lugar de 20 mg de
sacarina cálcica (Ejemplo 1, Tabla 8).
Se mezclaron sacarina cálcica y dióxido de
silicio hidratado en una proporción de 20:1 y, a continuación, se
adicionó agua. La mezcla resultante se granuló mediante un método
convencional, seguido de secado y clasificación por tamaños, para
producir una mezcla granulada de sacarina cálcica y dióxido de
silicio hidratado (75-500 \mum de tamaño de
partícula).
A continuación, se produjeron comprimidos
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, con la excepción de que se
usaron 21 mg de la mezcla granulada anterior, en lugar de 20 mg de
sacarina cálcica (Ejemplo 1, Tabla 8).
(Referencia)
Se produjeron comprimidos que contenían cada uno
400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el
Ejemplo 1, con la excepción de que la L-HPC del
Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplazó por la misma cantidad de
polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon^{TM} CL;BASF).
(Referencia)
Se produjeron comprimidos que contenían cada uno
400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el
Ejemplo 1, con la excepción de que la polivinilpirrolidona del
Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplazó por la misma cantidad de
hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda).
(Referencia)
Se produjeron comprimidos que contenían cada uno
400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el
Ejemplo 1, con la excepción de que la polivinilpirrolidona del
Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplazó por la misma cantidad de
hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5R^{TM};
Shin-Etsu Chemical).
(Referencia)
Según la misma formulación que la mostrada en el
Ejemplo 1 (Tabla 8), se pesaron y mezclaron sustancia de cefixima
micronizada a granel, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y
polivinilpirrolidona, se adicionó etanol acuoso al 50%, y se granuló
la mezcla. El producto de granulación se secó en corriente de aire a
40ºC durante 17 horas y, a continuación, se clasificó por tamaños
usando una criba de 500 \mum. Los gránulos cribados se mezclaron
con estearato de magnesio, ácido silícico ligeramente anhidro, aroma
de fresa y la sacarina cálcica granulada preparada en el Ejemplo 1
(de tamaño de partícula no inferior a 150 \mum) y la mezcla
resultante se comprimió en una máquina de fabricación de
comprimidos de perforadora única, para producir comprimidos que
tenían la misma composición que en el Ejemplo 1 (Tabla 8).
(Referencia)
Según la formulación mostrada abajo, se
produjeron comprimidos que contenían cefdinir, de la misma forma que
en el Ejemplo 7.
| Sustancia de cefdinir micronizado a granel | 306,8 mg (300 mg de dosis unitaria) | |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH101®) | \hskip5pt 29,2 mg | |
| L-HPC (LH-21) | \hskip5pt 29,2 mg | |
| Polivinilpirrolidona (Kollidon 30®) | \hskip10pt 3,7 mg | |
| Ácido silícico ligeramente anhidro (Aerosil®) | \hskip10pt 0,9 mg | |
| Estearato de magnesio | \hskip10pt 4,4 mg | |
| Sacarina cálcica (tamaño de partícula no inferior a 150 \mum ) | \hskip5pt 15,0 mg | |
| Aroma de fresa | \hskip10pt 5,6 mg | |
| Total | 394,8 mg |
Claims (3)
1. Un edulcorante sintético granulado que
comprende un edulcorante sintético y ácido silícico anhidro ligero
y/o dióxido de silicio hidratado.
2. Un edulcorante sintético granulado según la
reivindicación 1, en el que el edulcorante sintético se selecciona
del grupo formado por sacarina o una de sus sales y ácido ciclámico
o una de sus sales, cada uno de los cuales se produce mediante
granulación en húmedo o en seco, y tiene un tamaño de partícula
medio no inferior a 150 \mum.
3. Un edulcorante sintético granulado según la
reivindicación 2, en el que el tamaño de partícula no es inferior a
150 \mum.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4274396 | 1996-02-29 | ||
| JP4274396 | 1996-02-29 | ||
| JP32026496 | 1996-11-29 | ||
| JP32026496 | 1996-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231369T3 true ES2231369T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=26382481
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01123407T Expired - Lifetime ES2231369T3 (es) | 1996-02-29 | 1997-02-21 | Granulo de disgregacion rapida de un edulcorante sintetico que contiene acido silicico y/o dioxido de silicio. |
| ES97904616T Expired - Lifetime ES2173420T3 (es) | 1996-02-29 | 1997-02-21 | Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97904616T Expired - Lifetime ES2173420T3 (es) | 1996-02-29 | 1997-02-21 | Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6423341B1 (es) |
| EP (2) | EP1166651B1 (es) |
| JP (1) | JP3180350B2 (es) |
| KR (1) | KR20040058360A (es) |
| CN (2) | CN1136853C (es) |
| AR (1) | AR006012A1 (es) |
| AT (2) | ATE216887T1 (es) |
| AU (1) | AU724946B2 (es) |
| BR (1) | BR9707780A (es) |
| CA (1) | CA2248179C (es) |
| DE (2) | DE69732312T8 (es) |
| DK (2) | DK1166651T3 (es) |
| EA (1) | EA001089B1 (es) |
| ES (2) | ES2231369T3 (es) |
| HK (1) | HK1015684A1 (es) |
| HU (1) | HU227821B1 (es) |
| IL (1) | IL125214A0 (es) |
| MX (1) | MX9806265A (es) |
| NZ (2) | NZ512609A (es) |
| PT (2) | PT890359E (es) |
| TR (1) | TR199801680T2 (es) |
| TW (1) | TW473393B (es) |
| WO (1) | WO1997031639A1 (es) |
| ZA (1) | ZA971584B (es) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746105B2 (en) | 1997-07-15 | 2004-06-08 | Silverbrook Research Pty. Ltd. | Thermally actuated ink jet printing mechanism having a series of thermal actuator units |
| US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
| PT2263660T (pt) | 1998-05-18 | 2017-12-19 | Takeda Pharmaceuticals Co | Comprimidos de desintegração oral |
| PT1100469E (pt) * | 1998-07-28 | 2005-06-30 | Takeda Pharmaceutical | Preparacao solida de desintegracao rapida |
| US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| ATE285821T1 (de) * | 1999-10-08 | 2005-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab i inhibitoren |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| FR2814679B1 (fr) * | 2000-09-29 | 2003-04-11 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation |
| CA2444597A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| GB0123400D0 (en) * | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4526247B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2010-08-18 | 第一三共株式会社 | 経口用セファロスポリン製剤 |
| TW200404550A (en) * | 2002-07-08 | 2004-04-01 | Sankyo Co | Cepharospolin formulation for oral use |
| KR20050087776A (ko) * | 2002-08-13 | 2005-08-31 | 산도즈 아게 | 세프디니르 중간체 |
| JP4859460B2 (ja) | 2002-12-06 | 2012-01-25 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用 |
| ATE409485T1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-10-15 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| JPWO2004085443A1 (ja) * | 2003-03-24 | 2006-06-29 | ア・チ・エツセ・ドブフアル・エツセ・ピー・アー | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の新規結晶およびその製造方法 |
| JP4505859B2 (ja) | 2003-08-08 | 2010-07-21 | 味の素株式会社 | ナテグリニド含有製剤 |
| US20050113355A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-26 | Duerst Richard W. | Cefdinir pyridine salt |
| US20050059818A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Duerst Richard W. | Polymorph of a pharmaceutical |
| US20050059819A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Duerst Richard W. | Cefdinir pyridine salt |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| US20050131079A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | Pujara Chetan P. | Cefdinir oral suspension |
| US20080139528A1 (en) * | 2003-12-10 | 2008-06-12 | Pujara Chetan P | Cefdinir oral suspension |
| US20060211676A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
| US20060142563A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-06-29 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
| US20060142261A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-06-29 | Devalina Law | Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates |
| US20060069079A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Sever Nancy E | Stable amorphous cefdinir |
| US9149482B2 (en) * | 2004-05-10 | 2015-10-06 | Lupin Ltd. | Pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability |
| JP2006527064A (ja) * | 2004-05-31 | 2006-11-30 | サンア ファーマシューティカルス カンパニー リミテッド | β−ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠剤及びその製造方法 |
| KR101299399B1 (ko) * | 2004-06-04 | 2013-08-22 | 아피늄 파마슈티컬스, 인크. | 치료제, 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| US20060099253A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-11 | Wyeth | Antibiotic product formulation |
| IL169678A (en) | 2005-07-14 | 2010-11-30 | Innova Sa | Sweetener compositions |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
| US20090197855A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-08-06 | Makarand Krishnakumar Avachat | Pharmaceutical compositions of cefdinir |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| JP5289975B2 (ja) * | 2006-12-07 | 2013-09-11 | 第一三共株式会社 | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 |
| KR101503083B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2015-03-16 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 고형 제제의 제조 방법 |
| BRPI0719393B8 (pt) * | 2006-12-07 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | composição farmacêutica |
| EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| TR200909786A1 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu. |
| EP2515859B1 (en) * | 2009-12-25 | 2015-09-16 | Mahmut Bilgic | Rapidly dispersing effervescent formulation |
| TR200909785A1 (tr) * | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif ajan olarak sefdinir içeren farmasötik kompozisyonlar. |
| US8614315B2 (en) | 2009-12-25 | 2013-12-24 | Mahmut Bilgic | Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof |
| TR201000686A1 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000687A1 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201001417A1 (tr) * | 2010-02-25 | 2011-09-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A. Ş. | Geliştirilmiş çözünme hızına sahip sefdinir formülasyonu |
| WO2011139249A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical composition comprising cefdinir |
| WO2011142731A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid |
| EA021874B1 (ru) * | 2010-09-13 | 2015-09-30 | ЛИМОНОВ, Виктор Львович | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ ее получения |
| TR201009166A2 (tr) * | 2010-11-05 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefdinir içeren farmasötik bileşim için üretim yöntemi |
| TR201010212A2 (tr) * | 2010-12-08 | 2012-06-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefdinir içeren katı oral dozaj formu. |
| JP6085026B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-02-22 | デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ | （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体 |
| WO2014051532A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir |
| PT2903457T (pt) * | 2012-10-02 | 2018-03-06 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As | Formulação de mogrosídeo e um seu processo de produção |
| WO2014057059A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Effervescent cefdinir formulation |
| EP2815743A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten formulations |
| US10207004B2 (en) | 2014-04-04 | 2019-02-19 | Douxmatok Ltd | Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions |
| US10231476B2 (en) | 2014-04-04 | 2019-03-19 | Douxmatok Ltd | Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof |
| US20160242439A1 (en) | 2014-04-04 | 2016-08-25 | Douxmatok Ltd | Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions |
| CA3014541A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Debiopharm International S.A. | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| CN115607514B (zh) * | 2021-07-16 | 2023-12-12 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种含有头孢地尼颗粒的制备方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3098749A (en) * | 1960-11-16 | 1963-07-23 | Abbott Lab | Sweetening agent and process of producing the same |
| US3336199A (en) * | 1963-07-03 | 1967-08-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Tablet composition |
| DE2251250C3 (de) * | 1972-10-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten |
| US4039673A (en) * | 1973-10-30 | 1977-08-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins and cephalosporins and their production |
| JPS5438167B2 (es) * | 1974-04-27 | 1979-11-19 | ||
| US4248894A (en) * | 1979-01-17 | 1981-02-03 | Life Savers, Inc. | Long-lasting flavored chewing gum containing non-sugar sweetener codried on chalk or other filler and method |
| US4384005A (en) * | 1980-09-26 | 1983-05-17 | General Foods Corporation | Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same |
| JPS57150361A (en) * | 1981-03-10 | 1982-09-17 | Ajinomoto Co Inc | Granule of dipeptide sweetener |
| US4352821A (en) * | 1981-07-21 | 1982-10-05 | Shaklee Corporation | Sweet tableting agent |
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| JPS58198268A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料顆粒又はキユ−ブの製造法 |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| US4752485A (en) * | 1984-10-05 | 1988-06-21 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
| US4722845A (en) * | 1986-12-23 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Stable cinnamon-flavored chewing gum composition |
| ES2061623T3 (es) * | 1987-03-02 | 1994-12-16 | Brocades Pharma Bv | Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico. |
| US4915948A (en) * | 1987-08-31 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes |
| JPH01206969A (ja) * | 1987-10-30 | 1989-08-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 甘味料顆粒の製造法 |
| JPH01149728A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-06-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
| FR2634355B1 (fr) * | 1988-07-25 | 1990-09-14 | Beghin Say Sa | Nouveau produit edulcorant alimentaire a base de saccharose et d'edulcorant intense et son procede de preparation |
| US5085876A (en) * | 1988-11-16 | 1992-02-04 | The Nutrasweet Company | Fast dissolving sweetening agent including caramel |
| US5114929A (en) * | 1989-03-21 | 1992-05-19 | Beecham Group P.L.C. | Pharmaceutical formulation |
| FR2669221B1 (fr) * | 1990-11-15 | 1993-01-15 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique. |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| JP3069458B2 (ja) * | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
| ES2059260B1 (es) * | 1992-10-06 | 1995-04-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua. |
| JP3063438B2 (ja) * | 1992-12-24 | 2000-07-12 | 田辺製薬株式会社 | ドパミン誘導体含有経口投与用製剤 |
| WO1995003801A1 (fr) * | 1993-07-28 | 1995-02-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Antidepressif |
| JP2994956B2 (ja) * | 1994-05-31 | 1999-12-27 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、その組成物およびその錠剤 |
| DE4418957A1 (de) * | 1994-05-31 | 1995-12-07 | Merck Patent Gmbh | Cefixim-Zubereitung |
| ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
| FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
-
1997
- 1997-02-21 AT AT97904616T patent/ATE216887T1/de active
- 1997-02-21 DE DE69732312T patent/DE69732312T8/de active Active
- 1997-02-21 TW TW086102101A patent/TW473393B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 JP JP53078297A patent/JP3180350B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 PT PT97904616T patent/PT890359E/pt unknown
- 1997-02-21 HU HU9901877A patent/HU227821B1/hu unknown
- 1997-02-21 EP EP01123407A patent/EP1166651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 PT PT01123407T patent/PT1166651E/pt unknown
- 1997-02-21 US US09/117,295 patent/US6423341B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 WO PCT/JP1997/000509 patent/WO1997031639A1/ja active IP Right Grant
- 1997-02-21 TR TR1998/01680T patent/TR199801680T2/xx unknown
- 1997-02-21 EA EA199900359A patent/EA001089B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 EP EP97904616A patent/EP0890359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 IL IL12521497A patent/IL125214A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 DE DE69712332T patent/DE69712332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 AT AT01123407T patent/ATE287218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 NZ NZ512609A patent/NZ512609A/xx unknown
- 1997-02-21 ES ES01123407T patent/ES2231369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 AU AU17347/97A patent/AU724946B2/en not_active Ceased
- 1997-02-21 ES ES97904616T patent/ES2173420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 DK DK01123407T patent/DK1166651T3/da active
- 1997-02-21 BR BR9707780A patent/BR9707780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 CN CNB971926492A patent/CN1136853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 NZ NZ330864A patent/NZ330864A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 KR KR10-2004-7008345A patent/KR20040058360A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 DK DK97904616T patent/DK0890359T3/da active
- 1997-02-21 CA CA002248179A patent/CA2248179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-24 ZA ZA9701584A patent/ZA971584B/xx unknown
- 1997-02-27 AR ARP970100776A patent/AR006012A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-04 MX MX9806265A patent/MX9806265A/es unknown
-
1999
- 1999-02-24 HK HK99100738A patent/HK1015684A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 US US10/154,904 patent/US20020192281A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-26 CN CN02141260A patent/CN1409995A/zh active Pending
-
2003
- 2003-01-17 US US10/346,120 patent/US20030129227A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-26 US US11/678,945 patent/US20070134325A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231369T3 (es) | Granulo de disgregacion rapida de un edulcorante sintetico que contiene acido silicico y/o dioxido de silicio. | |
| JP2992761B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| ES2393640T3 (es) | Comprimidos bucodisgregables | |
| ES2265836T3 (es) | Formulacion de dosificacion oral de fusion rapida. | |
| ES2912897T3 (es) | Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso | |
| JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
| US20100016322A1 (en) | Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same | |
| US6080427A (en) | Cefadroxil monohydrate tablet formulation | |
| US20060110445A1 (en) | Dispersible tablet for oral administration | |
| ES2215731T3 (es) | Composiciones medicamentosas para uso oral. | |
| WO2018078644A1 (en) | Orally disintegrating tablets of eltrombopag | |
| JP2005507397A (ja) | 速溶性の経口製剤 | |
| JPH08208484A (ja) | セファクロル含有医薬配合物 | |
| US20070014850A1 (en) | Process for the preparation of dispersible tablets of cephalexin | |
| KR100590696B1 (ko) | 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및그 제조방법 | |
| JP2007536378A (ja) | 生体利用性が強化されている新規セフィキシム医薬製剤 | |
| KR100466608B1 (ko) | β-락탐항생물질함유정제및그의제조방법 | |
| AU762545B2 (en) | Synthetic sweeteners, their production and uses thereof |