HU227821B1 - Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same - Google Patents

Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same Download PDF

Info

Publication number
HU227821B1
HU227821B1 HU9901877A HUP9901877A HU227821B1 HU 227821 B1 HU227821 B1 HU 227821B1 HU 9901877 A HU9901877 A HU 9901877A HU P9901877 A HUP9901877 A HU P9901877A HU 227821 B1 HU227821 B1 HU 227821B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tablet
tablets
synthetic sweetener
lactam antibiotic
mixture
Prior art date
Application number
HU9901877A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisami Yamaguchi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of HUP9901877A1 publication Critical patent/HUP9901877A1/hu
Publication of HUP9901877A3 publication Critical patent/HUP9901877A3/hu
Publication of HU227821B1 publication Critical patent/HU227821B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

β-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletták és eljárás előállításukra
A találmány tárgya S-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettákra és ezek előállítási módszerére vonatkozik. Részletesebben a találmány azokra a fenti hatóanyagot tartalmazó tablettákra vonatkozik, amelyek orálisan adagolhatok, vaoy amelyeket például a nyelést nehézségekben szenvedő idősek diszperziós formában is bevehetik, mivel egy pohár vízbe dobásukkor önmagektól szétesnek, valamint a találmány tárgyköre kiterjed az ilyen készítmények előállítási módszerére is.
Különösen Európában és Amer$ ahol a δ-laktám antibiotikumokat sűrűn használják, mint például a ceííximet és a cefdinirt, általában az egyszeri adag 200-tól 400 mg hatóereje egységdözis forma függetlenül attól, hogy az kapszula vagy tabletta formában van, így ezek meglehetősen nagy méretűek. Amikor például 40Ö mg hatóanyag tartalmú kapszulákat készítenek, akkor a kapszula mérete elérheti a No, 0 méretet, így nemcsak azok a betegek vonakodnak vagy undorodnak bevételétől, akiknek nyelés! problémáik vannak, hanem az átlag idős betegek is. Az ilyen nagy kapszulákat valóban nehéz bevenni. Azoknál a tablettáknál is, amelyek hatóanyag tartalma 400 mg, az egyes tabletták súlya 700-től tÖOÖ mg-ig terjedhet, ennek megfelelően nagy méretűek.
Az ilyen nagy dózísformáknál fellépő probléma az, hogy bevételkor szükségtelen lehangoltságot vált ki a betegeknél. így ezek beadhatóságát fejleszteni kell.
Ezért e találmány szerzői megpróbálnak olyan dózisformáról gondoskodni, melynek bevehetőségét úgy javítják, hogy a tabletta méretét csökkentik, amennyire az csak lehetséges, ezzel elősegítve a tabletták bevételét, ugyanakkor gondoskodnak egy olyan dózisformáröl, ami lehetővé teszi a tabletták diszperziós formában történő bevételét úgy, hogy beleejtve egy pohár vízbe, vagy folyadékba, a tabletta gyorsan önmagától szétesik, így a szóban forgó dózisforma alkalmazhatóvá válik például előrehaladott korú személyeknél vagy gyerekeknél, akiknek nyelés! problémája van. A ,sgyors on~ dezintegráció szakkifejezés itt azt jelenti, hogy ha a preparátumot például vizet vagy hasonló folyadékot tartalmazó pohárba dobjuk, akkor a tabletta spontán szétesik, általában 3 perc alatt, de előnyösen 1 percen belül, ezzel a preparátum orális bevétele lehetővé válik diszperziós formában, anélkül, hogy sokáig kellene várni bevétele előtt.
Valójában az önmagoktól gyorsan dezintegrálödö tabletták készítése könnyű pezsgőágens hozzákeverésével, ezek kombinációban tartalmazhatnak például nátrium-hidrogén-karbonáfot és borkösavat. Ha az ilyen tablettákat orálisan veszik be, akkor azokból a szájüregben buborékok szabadulnak fel, ez a beteg rossz érzéséhez vagy szükségtelen aggódásához vezet. A kellően hosszú élettartam nedves környezetben történő biztosításához szükségessé válik a nedvességbiztos csomagolóanyag használata, ez megemeli az előállítás költségét. Ezért a jelen találmány célkitűzéseinek megfelelő dózisforma kifejlesztésekor nehéz problémának bizonyult egy olyan kiszerelési forma kitalálása, amely Igen gyorsan önmagától dezintegráíödik, anélkül hogy pezsgést okozó szert tartalmazna,
A magokban könnyen lenyelhető és az Önmaguktói széteső, diszperziós formában lenyelhető 8-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletták készítésének technológiáját már leírták [EP 0281200 8 (megfelel a következő Japán szabadalmi leírásnak; Kokai Tokkyo Koho 863-301820)], ez a készítmény elsődleges dezintegrátöíként a β-laktám antibiotikumra nézve 24-foi 70 súiy%-lg terjedő mennyiségű mikrokristályos cellulózt vagy mlkrofinomságú cellulózt tartalmaz, másodlagos dezinfegrátorként 2-töl 20 súly%~íg terjedő mennyiségű, kismértékben szubsztituált hldroxl-propil-cellulózt vagy hasonló anyagot.
Az első szóban forgó dezintegrátor, amit nagy mennyiségben alkalmaznak, megnöveli a tabletta méretét. Ráadásul a kötőkomponensek aránya a nedves granulációnát csak 0-0,1 süly% az antibiotikumhoz viszonyítva, tehát lényegében elhanyagolható. Ezért van az, hogy a kötőszer alkalmazása a tablettákat: különösen rossz on-dezintegrálodővá teszi. Az olyan tabletták készítésénél, amihez tehát nem használnak kötcszert, egy specifikus eljárás biztosítja a termék integritását, ez magában foglalja az ömlesztett antibiotikum összekeverését a mikrokristályos cellulózzal és a keverék gyúrását, vízzel nagy nyomáson, alkohol felhasználása nélkül. Ennek eredményeként elkerülhetetlenül nagy rögök keletkeznek, amit még nedvesen megőrölnek, majd szárítják, végül újból megörllk, így biztosítva a tablettázáshoz a szemcsés alapanyagot. A probléma a fenti lépések igen csekély hatékonyságában rejlik.
♦
Időközben az Európai Szabadalmi Hivatal által engedélyezett amoxici·!lin, ez egy β-laktám antibiotikum, tabletták a kereskedelemben kaphatók Remoxin Solutab 5ÖÖ néven a Brocades Pharma cégtől (Netherlands). A szóban forgó tabletták mindegyike SOÖ mg hatóanyag tartalmú amoxicHiint tartalmaz (körülbelül 570 mg) és a súlyuk 970 mg. Mivel igen nagyok, ezért nem teljesen alkalmasak orális adagoláshoz.
A β-laktám antibiotikumok többsége keserű. Ezért a tablettákból készített vizes diszperziójuk orális bevételkor keserű Ízt ad, bár a tabletták önmagukban nem olyan keserűek. A keserű íz elfedésére szükségessé válik a tablettába egy édesítő bekeverése, előnyős egy szintetikus édesítő, amely hatékony igen kis koncentrációban, és így alkalmas a tabletta ml n iatürizálásáboz.
Ha kereskede szintetikus édesítőt építünk be, akkor fellép egy probléma, nevezetesen a tabletták ön-dezíntegráoiös tulaj* igen szegényessé válik, ez köszönhető a szintetikus édesítő vízoldékonyságának, ami a tablettákat viszkózussá és ragadóssá teszi.
A tabletták ön-dezintegrácíós arányának javítására megkíséreltünk egy módszert kifejleszteni, amely egyben a tabletták miniatürizálását ís biztosítja. A jelen találmány a használható dezintegrátor típusokra, azok adagolási szintjére, a kötőanyag szintjére, a szintetikus édesítő részecske méretére, és egy az előző komponensek beépítésére szolgáló módszerre terjed ki, illetve mlnr lalkozík, ennek eredményeként többek között a szerzők által felfedezett tartalmú tablettákra is kiterjed, »««« *#** **** ♦* φ * X * ♦ * * ** Λ V « ♦ ♦ * . .
amelyek kis méretűek, jó ön-dezintegráciös tulajdonságokkal bírnak és hagyományos módszerekkel elöállhhafók.
Továbbá a szerzők azt találták, hogy ha a granulálói etanollal. ízopropanellal vagy az etanol és Izopropanol vizes oldatának felhasználásával végzik, akkor a tabletták ön-dezintegrációjakor jobb diszperziót kapnak.
A jelen találmány δ-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettái tablettánként 60-85 súly% S-laktám antibiotikumot, dezintegrátorként 1-10 suly%, kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulőzt és/vagy keresztkötött poiivinilplrrolídont és 0,5-2 sűiy% kötőanyagot tartalmaznak.
Előnyben részesítjük a jelen találmány S-laktám antibiotikumot tartalmazó tablettáiban ezen kívül a tablettánként! 0.5-2 súly% szintetikus édesítőt es/vagy egy szemcsés szintem
E találmány β-lsktám antibiotikumot tartalmazó tablettáinak előállítási eljárása a következőkkel jellemezhető: az előzőekben meghatározott β-lakfám antibiotikum, dezíntegrator és kötőanyag arányával, valamint szabadon választhatóan egy vagy több kötőanyag jelenlétével; a granuláció etanollal, izoproph'-alkobollal, vagy etanol vagy Izo-propíl-alkohol vizes oldatával történő végzésével; a granuláolós termék más anyagokkal való összekeverésével, igy a termék tartalmazhatja a fentiekben meghatározott arányban a szintetikus édesítőt és/vagy egy granulált szintetikus édesítőt, szabadon megválaszthatóan egy vagy több adalékanyagot; ezenkívül azzal is jellemezhető, hogy az eredményül kapott keverék össze préseit állapotú.
Ezen találmány gyakorlatában használt S-iaktám antibiotikum egyike azoknak, amelyek orális alkalmazásukkor jótékony hatásúak, és ez lehet péIdául a cehxime vagy a ceídinir, ezek szerkezetét azA és 8 képletekkel tehet leírni valamint tehet cefacier, cefrexadine, cefadroxil, eeíaloglycin, cefaíexin, ceíadrine, amoxíciílin, ampicillin és hasonló.
Az ilyen E-laktám antibiotikumok mennyisége mindegyik tablettában 6085 súly%, előnyösen 85-80 süly%.
A jelen találmány gyakorlatában felhasznált dezintegráfor típusokkal és azok különböző szintjeivel kapott kísérleti eredményekből arra a következtetésre jutottunk, összehasonlítva az olyan só-típusú dezintegrátorokkal· mint az ECG 505 (kereskedelmi neve: karboxímetiiceílulőz kalcium}, az Ac-Dí-Sol (kereskedelmi márkaneve: keresztkötéses karboximetilceHulöz nátrtumsó) és a Primojel (kereskedelmi márkaneve: keményítő glíkolsav nátriumsó), a nem ionos dezintegrátorokkal, mint például a kismértékben szubsztítuált hidroxipropil-eeliulőz (L-HPC) és a keresztkötéses polívinilpirrolidon, hogy még akkor is jó dezintegráolós eredményeket adnak, amikor igen kis adagokban adjuk be.
A kismértékben szubsztítuált hidroxi-t
-cellulóz cellulózból keletkezik a 2hídroxl-propoxí-csoporí részleges szubsztitúciójával· a szubsztitúció mértéke nem nagyobb, mint 25 %, előnyösen 7-16 %.
Általában a kismértékben szubsztítuált bidtoxi-propii-ceílulózt és a keresztkötött poiivínilpírrolídont egymástól függetlenül keverjük bele a tablettákba, bár mindkettő alkalmazható kombináltan is.
A fenti dezintegrátorokat tablettánként 1-10 súly%~ban, előnyösen 3-8 sú ly %-ban a lka I mazzu k.
E találmány tablettái ezen kívül tartalmaznak kötőanyagot, mint lényeges összetevőt. A hozzáadott kötőanyag károsan befolyásolja a tabletták ön-
dezintegrálódő képességét, mivel az ön-dezintegráció szempontjából nem kívánatosak. A tabletták kötőanyag nélküli előállítása a fentiekben említet hátrányokhoz vezetnek.
Ezen találmány szerzői kísérleteket végeztek olyan kötőanyag fajtákra nézve, amelyek nem károsíthatják a tabletták ön-dezintegrációs tulajdonságait, valamint ez a kutatás kiterjedt ezen anyagok alkalmazási szintjére is. Az előnyben részesített kötőanyagok közül megemlíthetjük például a polívinilpirrolldont, a hídroxr-propil-celblözt, az előnyösen alacsony viszkozitás típusú (ttípus) hidroxi-propíl-ceílülőzt, hidroxí-metil-ceílulózt, metil-cellulózt, a keményítőt, az előcsirízesífett keményítőt, a részlegesen csinzesített keményítőt, a gumíarábikumot, a dextrlnf a pullulánt és hasonlókat. Ezek közül a kötőanyagok közül előnyösek a poíivínilpirroíidon, a hídroxi-propil-celluíóz és a hidroxlpröpií-meíil-cellulőz, és a leginkább előnyben részesített a pölívínilpírrolidon. Ha ezeket a kötőanyagokat tablettánként 0,5-2 súly %-ban, előnyösen 0,8-1,5 súly%~ban alkalmazzuk, akkor olyan tablettákat állíthatunk elő eljárásokkal, amel ödní.
Mivel a S-laklám antibiotikumok, mint például a cefixime és a cefdínír erősen keserű ízűek, ezért szükséges egy szintetikus édesítő hozzáadása azokban az esetekben, amikor a tablettákat például vízben történő öndezintegrációjuk után veszik be, bár ez nem mindig szükséges akkor, ha a tablettát egészben veszik be.
A szintetikus édesítő szintje változhat a szintetikus édesítő fajtájától és a
8-laktám antibiotikum aktív alkotórészétől függően, az édesítőszert általában
0,5-15 súíy%~han, előnyösen 1-10súly%-öan építik be a tablettákba.
A kereskedőimben kapható szintetikus édesítő termékek általában kis szemcseméretűek, azaz átlag szemcseméretük kisebb, mint 150 pm, a 150 μ m-nél kisebb részecskék aránya a összeshez képest 4 % lehet. Az ilyen termékek hozzákeverése jelentős mértékben csökkenti a tabletták dezintegrációjának mértékét, A dezlntegrádős arány javítására a megelőző szakirodalomban olyan módszereket alkalmaztak, amellyel nagymennyiségű kötőanyagot, mint például mikrokristályos cellulózt építettek be. Az ilyen kötőanyagok nagymennyiségű beépítése az említett módszerekkel a tabletta méretének növekedéséhez vezet, igy csökken a tabletta könnyű bevehetősége. A jelen találmány szerzői azt találták, hogy ha a szintetikus édesítő részecskemérete megnőtt, vagy ha a szintetikus édesítő és a könnyű vízmentes kovasav, hidratált sziliclum-dioxiö vagy hasonlók granulált keverékét adták a tablettához, akkor a dezintegráció aránya javult, nevezetesen megakadályozták a retardációt.
Ennek eredményeként egy találmány készült a miniatürizált tablettákra, amelyek könnyen bevehetek mint olyanok, ha azokat egy pohár vízbe dobjuk, könnyen képesek ön-dezintegrációra, ezzel lehetővé téve diszperziós formában történő bevételét.
Ha egy olyan édesítőt alkalmazunk mint például a szacharin, a szacharin sója (mint például a szacharin kalcium vagy nátrium sója), a cíklámensav vagy ennek sói (mint példád a ciklámensav nátrium, kalcium vagy ammőnium sója), akkor a szóban forgó édesítő átlag szemcseméretének nem kell 150 pm-nél kisebbnek lennie, előnyösen nem kisebb, mint 150 um részecske méretű. A
V 0 ♦ ♦»·*'* ψ « χ *♦ *
0 9 ♦ * * * ί
Φχ χ φΦ *♦ ♦’»
Keserű ízt alacsony koncentrációban kellően elfedni képes édesítőszer esetében, mint például az aszpartámnál, nem mindig szükséges, hogy a szemcse átlag mérete ne legyen kisebb, mint 150 pm, mivei a tabletták dezintegrációját csak kismértékben befolyásolják.
A szintetikus édesítő hozzákeverhető akár kristályos szemcsék formájában nem kisebb, mint ISO pm átlag szemosemérettel, akár granuláciős termék formájában, ez megfelel a szemcseméret követelményeknek, abban az esetben, ha ezt nedves gratulációval alacsony átlag szemcseméretű porból, vagy ha ezt nedves vagy száraz granuláolövai por formában lévő színezékkel és/vagy mikrokristályos kötőanyagként használt cellulózzal állítják elő.
A könnyű: vízmentes kovasavból vagy hidratált szilíeium-dioxidból és szintetikus édesítőből állő granuláciős terméket úgy állíthatjuk elő, hogy a szintetikus édesítőt összekeverjük a szintetikus édesítőre vonatkoztatott 1-30 súly% könnyű vízmentes kovasavval vagy hidratált szilícium-dioxiddal, és hagyományos eljárással szemcséket képezünk, ha szükséges, akkor kötőanyagot, és/vagy egy vagy több adalékanyagot használunk a szokásos termékhez. Azt találtuk, hogy a szintetikus édesítőt és a könnyű vízmentes kovasavat vagy hidratált szillclum-dioxidot tartalmazó granuláciős terméknél a szemcseméret nem kritikus tényező, mivel ez az ön-dezintegrálo képességet soha nem befolyásolta kedvezőtlen Irányba, még akkor sem, ha az átlag szemcseméret kisebb volt, mint ISO pm. Ami a jelen találmány tablettáinak előállításához használt többi komponenst Illeti, ugyanazokat a komponenseket vagy adalékanyagokat alkalmaztuk, amelyeket a hagyományosan szilárd tabletták fcVÍ* ♦ «** *** »*
Φ ·».«.
előállításához használnak, igy a fentiekben említett szintetikus édesítőn vagy granulált szintetikus édesítőn kívül kötőanyagként mikrokristályos cellulózt, laktőzt, mannitoit keményítőt stb. adtunk, a folyékonyság biztosítására könnyű vízmentes kovasavat, hidratált szíilcium-dioxldot stb. alkalmaztunk, kenőanyagként magnézíum-sztearátot, sztearinsavat, talkumot stb. adagoltunk; ízesítőszereket és más szereket is hozzákeverhetünk, ha az nem befolyásolja károsan az ön-dezíntegrácíős tulajdonságokat. Ha a A-laktám antibiotikumnak nagy a részecskemérete, akkor felhasználás előtt megőrölhető. Bár ilyenkor a préselési lépésben nedves vagy száraz granuíácíó válik szükségessé a folyékonyság biztosítására.
A jelen találmány egy előnyben részesített tabletta-előállítási eljárásában a fentiekben specifikált dezintegrátort és kötőanyagot, választhatóan a többi alkotórésszel együtt, hozzáadtuk a fiélakíám antibiotikumhoz, a keveréket hagyományos módszerekkel granuláltuk,, a továbbiakban ezután hozzáadtuk a fentiekben említett szintetikus édesítőt és/vagy a granulált szintetikus édesítőt, szabadon megválaszthafóan egy vagy több alkotórésszel együtt (például; folyékonyságot javítóval, kenőanyaggal, ízesítővel), és az igy kapott keveréket ezután tablettázfnk.
Amikor a fentiekben bemutatott termelési eljárásban vizet használtunk a szemcseképzéshez a granuláeiös lépésben, akkor a tabletták általában jó őnhós túl mutattak. Ebből a szempontból a találmány szerzői az alábbiakat találták; amikor etanolt, izo-propikalkoboK vagy víz és etanol vagy izo-propíl-alkohol keverékét használták a granuíácíóhoz, akkor a tabletták jó ön-dezintegráeíós tulajdonsággal és nagyon jó diszperzibilltással ♦ *♦«· ♦ «·* * rendelkeztek vízben, A gyártáshoz megfelelő· etanol vagy Izo-prőplkaikum vizes oldatának koncentrációja 3-99 térfogat%, előnyösen 10-60 térfcgaf%,
A jelen találmány eljárásával kapott 6~lakfám antibiotikumot tartalmazó tabletták kisméretűek. Például azok a tabletták, amelyek 400 mg cefixime felöl 449 mg) nem nehezebbek, mint 650 mq.
és azok a tabletták, amelyek 300 mg cefnidlr hatóanyagot tartalmaznak nem nehezebbek, mint 450 mg. Amikor például idős emberek veszik be ezeket, akiknek nyelés? problémáik vannak, diszperziós formában, akkor előnyös, hogy a tabletták gyorsan dezintegrálódjanak és diszpergálódjanak a vízben.
a granuláolós a szemcsék kialakításához etanol vagy izo-propil-alkohöl vagy etanol és izo-propil-atkohoi vizes oldatának alkalmazásával lehetővé válik vízben mér el fása.
Az 1. táblázatban bemutatott formuládé szerint a cefixiroet, ez van jelen a legnagyobb mennyiségben, a mikrokristályos cellulózt, a dezintegráíorok egyikét, a könnyű vízmentes kovasavat vagy a magnézium-sztearáfot a specifikált mennyiségben vesszük majd összekeverjük, és a keverékből egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó gépben 11 mm-es átmérőjű tablettákat készítünk.
A fenti eljárással készített tabletták dezintegráclos Idejét 1000 ml vízben (20 ± 1 C°) vizsgáltuk egy dapanese Pharmacopela dezintegrációt vizsgáld készülékben, de nem használtuk egyik korongot sem, a kosarat percenként
4.
30-szor eresztettük lé és emeltük fel. Az igy kapott dezintegrádós eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be..
Ömlesztett cefixime Mikrokrísíáiyos celiulóz £ j Λ 'y i Z5 ί'ΛΖ'ί v 1. Táblázat 448.9 (400 mg hatóanyag 38.9
U&zJmSsCp «sXOF Könnyű vízmentes kovasav 1,2
Magnézíum-sztearát 5,9
összesen: 533,8 mg
Dezintegrátor
Oezintegráiődási idő (min) n~8
Karboxí-metil-ceilulóz kalcium sója 1,2-1,3
Keményítő glikolsav nátrium sója 1,0-1,2
Keresztkötéses karboximetiJ-cellulóz nátrium sója 0,8 -1,1
Kismértékben szubsztituáit hídroxi-propil-cellutöz 0,3 - 0,4
Keresztkötéses polivinll0,3 - 0,4
4.
A 2. táblázatból nyilvánvaló, hogy azok a tabletták, amelyek kismértékben szubsztituált hldroxi-propil-cellulózt vagy keresztkoféses polivinlipirrolldont tartalmaznak, azok a jelen találmánnyal összhangban Igen gyorsan dezinfegrálódnak.
A 3. táblázatban bemutatott formuiázás szerint a cefixime ömlesztett alapanyagot mlkronizáltuk egy peckes örlőgépben, a mikrokristályos cellulózt és az egyik kötőanyagot együtt 50 térfogat%-os etanollal granuláltuk egy nagysebességű, nyíró hatású keverőben, ezt követte a légáramban történő szárítás
C°~on 17 óráig és a nagyság szerinti osztályozás 500 pm-es szitán. A rostált szemcséket a specifikált mennyiségben összekevertük kismértékben szubsztituált hidroxi-öropii-eelíuiozzal, könnyű vízmentes kovasavval és magnézlum-sztearáttal., ezután egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó gépben meghatározott súlyú és 11 mm átmérőjű tablettákat készítettünk.
A fenti módszerrel készített tablettákat dezinfegráeiós idejükre nézve vizsgáltuk hasonló körülmények között mint az 1, tesztpéldában. Az így kapott dezlntsgráclós időket a 4. táblázatban mutáljuk be.
i:4
3. Táblázat
Cefixime
Mikrokristályos cellulóz
Kötőanyag
Kismértékben szubsztituált •8.9 ·''
38,9 ,9(b mg hatóanyag)
38.3 hídroxi-propíl-ceítulóz
Könnyű vízmentes kovasav 1,2
Magnézíum-sztearát 5,9 résén:
,9 mg (548,9 mg) hanyag
Polívi nil pírról időn Polivinílpirrolidon Hidroxi-propíícellulöz (L-típusú)
Hidroxí-orí adagoíási szint dezíntegrációs %-a (súly mg-ban) idő (perc) n~6 metli-eelMoz
0,9 (4,9) 0,6-0.8
27(14,6) 2,1-2,1
0,9(4,9) 1,4-2,0
0,9(4,3) 1,0-1,5
Nyilvánvaló a 4. tábla:
hogy azok a tabletták, amelyek poliviníipirrolidon, hídroxí-propíl-eeilblőz (L-típusú) kötőanyag felhasználásával készültek, gyorsan dezintegrálódnak.
3. Tesztpélda (a szintetikus édesítő szemcseméretének tanulmányozása):
Az 5, táblázatban bemutatott formulázás szerint a peckes örlögépben mikrönizáit eeflxime alapanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a kismértékben szubsztituált hidroxl-propil-cellulözt és polivlnílpirroíidont együtt az 50 térfogat%-os etanollal nagysebességű, nyíré hatású keverőben granuláltuk, ezt szárítás követte légáramban 40 C°-on 17 óráig, majd szitálás 500 pm-es szitán. Az átszitált szemcséket Összekevertük könnyű vízmentes kovasavval, magnézíum-sztearáttal, földieper Ízesítő porral és a kereskedelemben kapható szacharin kalciummal, a későbbiekben bemutatott 1. példában készített nagy szemcseméretű szacharin kalciummal vagy a szacharin kalcium és a könnyű vízmentes kovasavnak, melynek elkészítését a 2. példában mutatunk majd be, megfelelően specifikált mennyiségeivel, ez követte a 11 mm átmérőjű, megfelelő súlyú tabletták elkészítése egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó géppel.
A fenti módszerrel készített tablettákat dezintegrádós idejükre nézve vizsgáltuk hasonló körülmények között mint az 1, tesztpéldában. Az így kapott dezintegrádós időket a β. táblázatban mutatjuk be.
,♦>·
5. Táblázat
Cefixime 44# q r
Mikrokristályos cellulóz Kismértékben szubsztituált hidroxi-prcpil-celtulóz Poisvinílp-írrohdon Könnyű vízmentes kovasav Magnézium-sziearát Fölőieper ízesítő por Szacharin kalcium vagy granulált szacharin kalcium 20.0 összesen: 568,2 mg
38,9
4.9
1,2
5.9 7,5 mg h
8, Táblázat
Szintetikus édesítő
Szacharin kalcium (átlag szemcseméreti 50 Szacharin kalcium (átlag szemcseméret 150 Szacharin kalcium és a ke vízmentes kovasav granu(mln) n=6
3,0
0,8 (átlag szemcseméret 75χΧ«» φ Λ
Λ * ** » * «* «
*'$Α
Nyilvánvaló a 8. táblázatból, hogy a szacharin kalciummal készített tabletták, amelyek 150 pm-nél nem kisebb szemcseméretűek vagy a szacharin kalciummal és könnyű vízmentes kovasavval előállított tabletták előnyösen ií Φ φφ kisebb dezíntegrációs idejűek, mint azok, amelyeket 150 pm-né! kisebb átlag szemcseméretű, kereskedelemben kapható szacharin kalciummal állítanak elő.
4, Tésztpélda (a granniációboz használt oldat összetételének hatása a tabletták diszperziójára}:
2200 ml vizet vagy vízzel hígított etanolt használunk a peckes őrlőmalomban mikronízáit cefixime ömlesztett alapanyag granulálásához, nagysebességű, nyíró hatásé mixerben összekeverjük 405 g mikrokristályos cellulózzal, 405 g kismértékben szubsztituált hídroxl-propii-cellulOzzal és 50,6 g pclivinilpirroiidonnal, 40 C°-on 17 óráig légáramban történő szárítás után a granulációs terméket szitáljuk 500 um-es szitán. Az átszitált szemcséket összekeverjük 50,8 g könnyű vízmentes kovasavval, 101,2 g magnéziumsztearáttal, 75,9 g földieper ízesítő porral és 202,5 g szacharin kalciummal (szemcsemérete: 150-840 pm), ezután 579 mg. súlyú hosszúkás tablettákat készítünk eqy forgó tablettázó berendezéssel.
A fenti eljárással készített tablettákat diszperziós felhasználásuk érdekében megvizsgáltuk az előzőekben leírt módszerekkel dezíntegrációs idejükre, valamint díszpergálódásukra nézve.
ues fenti eljárással készített tabletták rációs idejét
100 ml vízben (20
4·
C°) vi;
dezintegrációt vizsgáló ♦ »κ« κ ν« » ΦΦ«« φ* Φ * * » φ V «φ
Φ Α φ Φφ ν
Φ * * φφ*φ y * >> »* ΦΦ* készülékben, de egyik korongot sem használtuk, a kosarai percenként 3ö-szor eresztettük te és emeltük fel
A díszperzibllitás vizsgálata, miután az elkészített diszperzió állt egy ideig:
Egy tablettát beledobtunk 50 ml-es főzőpohárba, ami 20 ml vizet tartalmazott, és az őn~dezintegrácio megfigyelésére állni hagytak 5 percig. Ezután a főzőpoharat óvatos rázással kevertük, egy perces állás után megfigyeltük, hogy mi történt
Dezíntegrácíős Díszperzíbilítás
Idő (sec) állás
Granuiáclö 50 %-os etanollal
Granuiáclö 10 %-os etanollal
Granuiáclö vízzel
Nem oxi n Sol (kereskedelmi termék)
Jelmagyarázat:
a: teljesen egységes szín, alapvetően nincs precipítátum, b: felüíűsző és kismennyiségü precípitátum.
Az etanollai készített szemcsékből származó tabletták diszperzíbih'tása jobb állás után, mint azoké, amelyeket vízzel készített szemcsékből alakítottunk ki.
A jelű tesztkészítmények:: a későbbiekben említett 1. példában előállított tabletták.
jelű tesztkészítmények: a későbbiekben említett 7. példában elöáHitott tabletták.
C jelű tesztkészítmények: a későbbiekben említett 8. példában előállított tabletták.
Tesztelési módszerek:
A dezintegrációs idő meghatározását 20 ± 1 C°-os desztillált vízben végeztük a kosár percenkénti 4 leengedésével és felhúzásával, felhasználva a dapanase Pharmacopela 12. kiadásában a ’OlsIníegraílon Test” fejezetében leírt
A tesztelés eredményei:
A; 1,13 perc
B: 1,30 perc
C: 1,02 perc
A dezintegrációs vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a jelen találmány A-C jelű tesztpreparátumai jő dezintegrációt mutatnak.
* ♦♦
1. Példa
A szacharin kalciumhoz vizet adtunk és a keveréket hagyományos módszerrel granuláltuk, a szárítás után szitáltuk és méret szerint osztályoztuk azért, hogy a szemcsék mérete ne legyen, kisebb, mint 500 pm.
Az alábbiakban bemutatott formelázás szerint a mlkronizált csíixime ömlesztett alapanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a kismértékben szubsztituáit hidroxí-propií-ceílulózí (L-HPC) és a pollvínllpírroíídont megmértük és összekevertük, ezután vizet adtunk hozzá, és a keveréket granuláltuk. A granuíácios terméket áramló levegőben szárítottuk 40 C°~on 17 óráig, és ezután szitáltuk felhasználva egy 500 pm-es szitát. A szitált szemcséket összekevertük magnézium-szíearáttal, könnyű vízmentes kovasavval, föidíeper ízesítővel, és a fentiekben említett granulált szacharin kalciummal, ahogy azt az alábbi formuíáíásban bemutattuk, ezután egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó készülékkel meghatározott súlyú tablettákat készítettünk.
fcfc » *♦ fc *fcfc fc
Mikronízáit cefíxíme ömlesztett alapanyag 448,3 mg (400 mg
Mikrokristályos cellulóz 38,9 mg (Avicel™ PH101; Asahi Chemical Inöustry) i
fcfc- >
L-HPC 38,9 mg (LH-21; Shin-Etsu Chemical) Polivlnllpirrolídon 4,9 mg (KoHidon™ 30; BASF)
Könnyű vízmentes kovasav 1,2 mg (Aerosil™; Tomita
Magnézium-sztearát 5,9 mg
Szacharin kalcium 20,0 mg (nem kevesebb, mint 150 gm-es szemcseméretű)
Földieper ízesítő por 7,5 mg
Összesen: 586,2 mg
2. Példa
A szacharin kalciumot és a könnyű vízmentes kovasavat összekevertük 20:1 arányban, és ezután vizet adtunk hozzá; Az eredményül kapott keveréket granuláltuk hagyományos módszerekkel, szárítás és szítálás után a granulált szacharin kalcium keverék és a könnyű vízmentes kovasav szemcsemérete
75-500 um volt.
·>·>>»
Ezután tablettákat készítettünk az 1. példában leírtaknak megfelelően, kivéve, hogy 21 mg fenti granulált keveréket használtunk 20 mg szacharin kalcium helyett (lásd 1. példa, 8. táblázat).
A szacharin kalciumot és a hidratált sziliclum-dioxidot összekevertük
20:1 arányban, ezután vizet adtunk hozzá. Az eredményöl kapott keveréket hagyományos módszerekkel granuláltuk, a szárítást követően szitáltuk, azért, hogy a szacharin kalcium és a hidratált szilidum-dioxid keverékének szemcse mérete 75-500 pm legyen.
Ezután tablettákat készítettünk az 1. példában leírtaknak megfelelően, kivéve, hogy 21 mg fenti granulált keveréket használtunk 20 mg szacharin kalcium helyett (lásd 1, példa, 8, táblázat).
4. Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxime tablettákat az 1. példában leírtaknak megfelelően készítettük el, kivéve azt, hegy az 1. példa (8. táblázat) L-HPC~je helyett ugyan olyan mennyiségű keresztkotéses polivinilpirrolídont (Knllödin™ CL; BASF) adtunk.
Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxime tablettákat az 1.
példában leírtaknak megfelelően készítettük el, kivéve azt, hogy az 1, példa (8, !♦♦ «««X φφ, ♦ ' ♦ ♦ * χχ *' 0 χ Φχ χ * ·« * ' Φ * * Φ φ > > * * · $ táblázat) L-KPC-je helyett ugyan olyan mennyiségű hidroxí-propii-ceHulőzf (HPC-L; Nlppon Soda) adtunk.
6. Példa
Az egyenként 400 mg hatóanyagot tartalmazó cefíxlme tablettákat az 1. példában leírtaknak megfelelően készítettük el kivéve azt, hogy az 1. példa (8. táblázat) t-HPC-je helyett ugyan olyan mennyiségű hidroxí-propíl-meöh cellulózt (TC~5RTÖ; Shln-Etsu Chemical) adtunk.
/. néma
Az 1 példában bemutatott (8. táblázat) formulázás szerint mikronizált cetixime ömlesztett alapanyagot, mikrokristályos cellulózt, L-HPC-t és polivinllpirrolídont lemértünk és összekevertünk, 50 %-os etanoit adtunk hozzá, és ezután a keveréket granuláltuk. A granutációs terméket áramló levegőben 40
C°-on 17 óráig szárítottuk, majd szitáltuk 500 pm-es szítával. Az átszitált szemcséket összekevertük magnézium-sztearáffal, könnyű vízmentes kovasavval. földieper ízesítő porral és az 1. példa alapján készített granulált szacharin kalciummal (a szemcsék mérete nem kisebb, mint 500 p.m) és ezután az Így elkészített keverékből egyszerre egy tablettát sajtoló tablettázó készülékkel tablettákat készítettünk ugyanolyan összetétellel mint, ahogy azt az 1.. példában tettük (8. táblázat).
»«** «*«»
Példa
Az alábbiakban bemutatott íormuíázás szerint a cefíxíme tablettákat a 7.
pel le:
oen es
9. Táblázat
Mikronlzáit cefixime ömlesztett alapa ,8 mg
Mikrokristályos cellulóz
19,2 mg (Avicel PH 101)
L-HPC 29,2 m(LH-21)
Poiivinilplrrolidon 3,7 mc (Kollidon 30}
Könnyű vízmentes kovasav 0,9 mg (Aerosil)
Magnézium-sztearát 4,4 mg
Szacharin kalcium 15,0 mg (nem kisebb, mint 150 iim-es szemes
Pöldieper ízesítő por 5,6 mg

Claims (12)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1~1ö tömeg0/® kismértékben szubsztituált hídroxl-propii-ceilulőzt és/vagy keresztkötött tartalmaz, amely említett lidon, hidroxií-propil-celiulóz vagy poiivinilpirrolídont és 0,5-2 tömeg~/o polsvinílpirroiídon, polívinsi
-propsi-metíl-celiuíóz.
1. β-laktám antibiotikumot tartalmazó tabletta, amely tablettánként 60-85 ’% β-iaktám aniibiotil
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely ezenkívül tartalmaz 0,5-15 % szintetikus édesítőt és/vagy granulált szintetikus
3. A 2. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szintetikus édesítő vagy a iáit szintetikus édesítő átlag szemcsemérete nem kisebb, mint 150 um.
4. A 3. igénypont szerinti tabletta, amelyben a szintetikus édesítő vagy a granulált szintetikus édesítő szemcsemérete nem kisebb, mint 150 pm.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a granulált tő egy szintetikus édesítőt tartalmaz, valamint ízmentes kovasavat és/vagy hidratált szilícium-dioxídot.
«β * « * * * ♦
δ.
Αζ 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a β-laktám antibiotikum cefixime vagy cefdinir.
7. A 8. igénypont szerinti tabletta, amely 400 mg hatőerejö cefiximet tartalmaz, és a tabletta tömege nem több, mint 650 mg.
8. A 8. igénypont szerinti tabletta, amely tartalmaz 300 mg cefdinir hatóanyagot, és a tabletta súlya nem több, mint 450 mg.
9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, β-laktám antibiotikumot tartaimaző tabletták előállítására, amelynek során egy β-laktám antibiotikumból, egy dezintegrátorböí, egy kötőanyagból és adott esetben segédanyagokból átlő keveréket granulálunk, a granulált terméket adott esetben egy szintetikus édesítővel és/vagy granulált szintetikus édesítővel és további adalékanyagokkal keverjük össze, és az Így kapott elegyet
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a keveréket etanol, izopropilalkohol vagy ezek valamelyikének vízzel alkotott elegye alkalmazásával granuláljuk.
t * * »««* **
11.
ο el htasara, arnel során
Imazo vizes bármelyike szerinti tablettát vízhez adiuk.
12, A 11. igénypont szerint előállított, β-laktám antibiotikumot vizes diszperzió.
HU9901877A 1996-02-29 1997-02-21 Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same HU227821B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4274396 1996-02-29
JP32026496 1996-11-29
PCT/JP1997/000509 WO1997031639A1 (fr) 1996-02-29 1997-02-21 COMPRIMES CONTENANT UN ANTIBIOTIQUE AU β-LACTAME ET PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901877A1 HUP9901877A1 (hu) 1999-12-28
HUP9901877A3 HUP9901877A3 (en) 2000-04-28
HU227821B1 true HU227821B1 (en) 2012-03-28

Family

ID=26382481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901877A HU227821B1 (en) 1996-02-29 1997-02-21 Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6423341B1 (hu)
EP (2) EP1166651B1 (hu)
JP (1) JP3180350B2 (hu)
KR (1) KR20040058360A (hu)
CN (2) CN1136853C (hu)
AR (1) AR006012A1 (hu)
AT (2) ATE287218T1 (hu)
AU (1) AU724946B2 (hu)
BR (1) BR9707780A (hu)
CA (1) CA2248179C (hu)
DE (2) DE69712332T2 (hu)
DK (2) DK0890359T3 (hu)
EA (1) EA001089B1 (hu)
ES (2) ES2173420T3 (hu)
HK (1) HK1015684A1 (hu)
HU (1) HU227821B1 (hu)
IL (1) IL125214A0 (hu)
MX (1) MX9806265A (hu)
NZ (2) NZ512609A (hu)
PT (2) PT890359E (hu)
TR (1) TR199801680T2 (hu)
TW (1) TW473393B (hu)
WO (1) WO1997031639A1 (hu)
ZA (1) ZA971584B (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6746105B2 (en) 1997-07-15 2004-06-08 Silverbrook Research Pty. Ltd. Thermally actuated ink jet printing mechanism having a series of thermal actuator units
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
ES2274625T3 (es) 1998-05-18 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol.
AU4802099A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
AU773218B2 (en) * 1999-10-08 2004-05-20 Debiopharm International Sa Fab I inhibitors
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
FR2814679B1 (fr) * 2000-09-29 2003-04-11 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation
DE60230934D1 (de) * 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
TW200404550A (en) * 2002-07-08 2004-04-01 Sankyo Co Cepharospolin formulation for oral use
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
EP1554289B1 (en) * 2002-08-13 2011-03-09 Sandoz Ag A cefdinir intermediate
JP4859460B2 (ja) * 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
EP1609793A4 (en) * 2003-03-24 2008-06-25 Sandoz Ag NOVEL 7- 2- (2-AMINOTHIAZOLE-4-YL) -2-HYDROXYIMIN OACETAMIDO-3-VINYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID CRYSTAL (SYNTHETIC ISOMER) AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
JP4505859B2 (ja) * 2003-08-08 2010-07-21 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
US20050131079A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-16 Pujara Chetan P. Cefdinir oral suspension
US20080139528A1 (en) * 2003-12-10 2008-06-12 Pujara Chetan P Cefdinir oral suspension
US20060142563A1 (en) * 2004-03-16 2006-06-29 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060211676A1 (en) * 2004-03-16 2006-09-21 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060142261A1 (en) * 2004-03-16 2006-06-29 Devalina Law Crystalline anhydrous cefdinir and crystalline cefdinir hydrates
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
BRPI0418769A (pt) 2004-05-10 2007-10-09 Lupin Ltd composição farmacêutica compreendendo cefixima, processo para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida compreendendo de partìculas de cefixima, método para conseguir bio-equivalência entre a forma de dosagem oral e uma suspensão e comprimido mastigável compreendendo cefixima
CN1767818A (zh) * 2004-05-31 2006-05-03 三亚药品株式会社 含β－内酰胺抗生素的分散片剂及其制备方法
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
US20060099253A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-11 Wyeth Antibiotic product formulation
IL169678A (en) 2005-07-14 2010-11-30 Innova Sa Sweetener compositions
CA2632476A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
US20090197855A1 (en) * 2006-05-01 2009-08-06 Makarand Krishnakumar Avachat Pharmaceutical compositions of cefdinir
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
US20110201814A1 (en) * 2006-12-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Company Limited Method for producing solid preparation
CN101594865A (zh) * 2006-12-07 2009-12-02 第一三共株式会社 含有低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物
JP5289975B2 (ja) * 2006-12-07 2013-09-11 第一三共株式会社 マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
WO2008098374A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
EP2515859B1 (en) * 2009-12-25 2015-09-16 Mahmut Bilgic Rapidly dispersing effervescent formulation
TR200909786A1 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
TR200909785A1 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif ajan olarak sefdinir içeren farmasötik kompozisyonlar.
TR201000687A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
TR201000686A1 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@
TR201001417A1 (tr) * 2010-02-25 2011-09-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A. Ş. Geliştirilmiş çözünme hızına sahip sefdinir formülasyonu
WO2011139252A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Efervescent formulations comprising cefdinir
EP2568959A2 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid
EA021874B1 (ru) * 2010-09-13 2015-09-30 ЛИМОНОВ, Виктор Львович Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ ее получения
TR201009166A2 (tr) * 2010-11-05 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefdinir içeren farmasötik bileşim için üretim yöntemi
TR201010212A2 (tr) * 2010-12-08 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefdinir içeren katı oral dozaj formu.
WO2013190384A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
WO2014051532A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Bilgic Mahmut Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir
DK2903457T3 (en) * 2012-10-02 2018-03-12 Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As MOGROSIDE FORMULATION AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF
EP2906203B1 (en) 2012-10-11 2018-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent cefdinir formulation
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
US20160242439A1 (en) 2014-04-04 2016-08-25 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US10231476B2 (en) 2014-04-04 2019-03-19 Douxmatok Ltd Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof
US10207004B2 (en) 2014-04-04 2019-02-19 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
MX2018010254A (es) 2016-02-26 2018-12-19 Debiopharm Int Sa Medicamento para el tratamiento de infecciones de pie diabetico.
CN115607514B (zh) * 2021-07-16 2023-12-12 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含有头孢地尼颗粒的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3098749A (en) * 1960-11-16 1963-07-23 Abbott Lab Sweetening agent and process of producing the same
US3336199A (en) * 1963-07-03 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet composition
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
US4039673A (en) * 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
JPS5438167B2 (hu) * 1974-04-27 1979-11-19
US4248894A (en) * 1979-01-17 1981-02-03 Life Savers, Inc. Long-lasting flavored chewing gum containing non-sugar sweetener codried on chalk or other filler and method
US4384005A (en) * 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
JPS57150361A (en) * 1981-03-10 1982-09-17 Ajinomoto Co Inc Granule of dipeptide sweetener
US4352821A (en) * 1981-07-21 1982-10-05 Shaklee Corporation Sweet tableting agent
DE3266580D1 (en) * 1981-12-02 1985-10-31 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
JPS58198268A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Ajinomoto Co Inc 甘味料顆粒又はキユ−ブの製造法
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4752485A (en) * 1984-10-05 1988-06-21 Warner-Lambert Company Novel sweetener delivery systems
US4722845A (en) * 1986-12-23 1988-02-02 Warner-Lambert Company Stable cinnamon-flavored chewing gum composition
EP0281200B1 (en) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
US4915948A (en) * 1987-08-31 1990-04-10 Warner-Lambert Company Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes
JPH01206969A (ja) * 1987-10-30 1989-08-21 Takeda Chem Ind Ltd 甘味料顆粒の製造法
JPH01149728A (ja) * 1987-12-04 1989-06-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗潰瘍剤
FR2634355B1 (fr) * 1988-07-25 1990-09-14 Beghin Say Sa Nouveau produit edulcorant alimentaire a base de saccharose et d'edulcorant intense et son procede de preparation
US5085876A (en) * 1988-11-16 1992-02-04 The Nutrasweet Company Fast dissolving sweetening agent including caramel
US5114929A (en) * 1989-03-21 1992-05-19 Beecham Group P.L.C. Pharmaceutical formulation
FR2669221B1 (fr) * 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
JP3069458B2 (ja) * 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
ES2059260B1 (es) * 1992-10-06 1995-04-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en agua.
JP3063438B2 (ja) * 1992-12-24 2000-07-12 田辺製薬株式会社 ドパミン誘導体含有経口投与用製剤
EP0711554A4 (en) * 1993-07-28 1997-07-23 Nippon Shinyaku Co Ltd ANTIDEPRESSANT
JP2994956B2 (ja) * 1994-05-31 1999-12-27 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、その組成物およびその錠剤
DE4418957A1 (de) * 1994-05-31 1995-12-07 Merck Patent Gmbh Cefixim-Zubereitung
ES2082723B1 (es) * 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
ES2079327B1 (es) * 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.

Also Published As

Publication number Publication date
US20030129227A1 (en) 2003-07-10
AR006012A1 (es) 1999-07-21
US20070134325A1 (en) 2007-06-14
EP0890359A4 (hu) 1999-01-13
DK0890359T3 (da) 2002-07-01
AU1734797A (en) 1997-09-16
EA001089B1 (ru) 2000-10-30
CA2248179A1 (en) 1997-09-04
ZA971584B (en) 1997-09-10
DK1166651T3 (da) 2005-05-30
ES2173420T3 (es) 2002-10-16
EP0890359B1 (en) 2002-05-02
TR199801680T2 (xx) 1999-02-22
NZ512609A (en) 2003-03-28
JP3180350B2 (ja) 2001-06-25
US20020192281A1 (en) 2002-12-19
EP1166651B1 (en) 2005-01-19
US6423341B1 (en) 2002-07-23
AU724946B2 (en) 2000-10-05
CN1212626A (zh) 1999-03-31
US20020051816A1 (en) 2002-05-02
HUP9901877A1 (hu) 1999-12-28
BR9707780A (pt) 1999-07-27
NZ330864A (en) 2001-07-27
CA2248179C (en) 2007-09-18
DE69732312T2 (de) 2006-04-06
DE69712332T2 (de) 2002-10-02
PT1166651E (pt) 2005-04-29
ATE216887T1 (de) 2002-05-15
EA199800775A1 (ru) 1999-02-25
MX9806265A (es) 1998-12-31
EP1166651A1 (en) 2002-01-02
DE69732312T8 (de) 2006-07-27
EP0890359A1 (en) 1999-01-13
KR20040058360A (ko) 2004-07-03
WO1997031639A1 (fr) 1997-09-04
PT890359E (pt) 2003-03-31
DE69732312D1 (de) 2005-02-24
HK1015684A1 (en) 1999-10-22
ES2231369T3 (es) 2005-05-16
DE69712332D1 (de) 2002-06-06
TW473393B (en) 2002-01-21
CN1409995A (zh) 2003-04-16
IL125214A0 (en) 1999-03-12
CN1136853C (zh) 2004-02-04
ATE287218T1 (de) 2005-02-15
HUP9901877A3 (en) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227821B1 (en) Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
US4950484A (en) Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process for their preparation
KR101438071B1 (ko) 약학 조성물
NZ505302A (en) Flash-melt dose comprising medicament, superdisintegrant, dispersing agent, distributing agent and binder
EA001537B1 (ru) Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства
US6080427A (en) Cefadroxil monohydrate tablet formulation
EP1133298B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
CA2462886A1 (en) Flashmelt oral dosage formulation
HUT73792A (en) Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets
EP0319074A1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
KR20060119860A (ko) 용해성과 유동성을 개선한 의약 조성물
JPH0276826A (ja) 経口固形製剤
KR100466608B1 (ko) β-락탐항생물질함유정제및그의제조방법
AU762545B2 (en) Synthetic sweeteners, their production and uses thereof
CA2174538A1 (en) Base for sustained-release preparation, sustained-release preparation, and process for producing the preparation
KR101288924B1 (ko) 경구투여용 제제

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP