PT95982A - Processo para a preparacao de novos derivados da iso-indolona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da iso-indolona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
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Rhone Poulenc Sante
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Description

MEMáRIA DESCRITIVA 0 presente lona de fórmula inventa refere-se a novos derivados geral: da iso-indo-
bem como a seus sais, quando existam, que antagonizam os efeitos da substância P e são, por isso, particularmente interessantes nos domínios terapêuticos em que se sabe que esta substância intervém.
Na patente americana 4 043 707 foram descritos produtos derivados do iso-indolo de fórmula geral:
—R que tinham uma actividade soporífera. Esses produtos nâo têm actividade perante a substância P.
Até ao presente, não obstante as pesquisas levadas a cabo e apesar do interesse suscitado CM.R. Hanley, TINS, (5) 139 (1983)3, não tinha sido inventado nenhum produto que agisse especificamente sobre a substância P e que tivesse uma estrutura não peptídica, motivo pelo qual os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I) apresentam um interesse considerável.
Na fórmula geral (I): - os radicais R são idênticos e representam átomos de -4- 71 689
Refs ST 89043 hidrogénia au -formam juntos uma ligação, - os símbolos R' são idênticos e representam radicais feni-lo, eventualmente substituídos por um átomo de halogéneo ou por um radical meti lo na posição 2 ou 3, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou um radical N-R3, no qual R3 é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo que contém 1 a 12 átomos de carbono e que está eventualmente substituído Cpor um ou vários radicais carboxi, dialquilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboni1“ amino, carbamoílo, alquiIcarbamoílo, dialquiIcarbamoílo (podendo as partes alquilo destes radicais conter, elas próprias, um substituinte dialquilamino ou fenilo), ou substituído por radicais fenilo, fenilo substituído (por halogéneo, alquilo, alquiloxi ou dialquilamino), naftilo, tienilo, furilo, piridilo ou imidazolilo!l ou um radical dialquilamino, - o símbolo Ri representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, alquilo, podendo estar eventualmente substituídos (por átomos de halogéneo ou radicais amino, alquilamino ou dialquilamino) , alquiloxi ou alquiltio, podendo estar eventualmente substituídos (por radicais hidroxi ou dialquilamino cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo com 5 a 6 átomos no anel que pode conter um outro heteroátoma escolhido de entre o oxigénio, o enxofre au o azoto eventualmente substituído por um radical alquilo), ou substituído por radicais amino, alquilamino, dialquilamino, cujas partes de alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo tal como definida acima, ou representa um radical ciclo-hexadienilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou policíclico, saturado ou insaturado, contendo 5 a 9 átomos de carbono e um ou vários heteroátomos escolhidos de entre o oxigénio, o azoto ou o enxofre, e o símbolo
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de
halogéneo ou um radical hidroxi, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxi, alquiltio, aciloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, dialquilaminoalquiloxicai— bonilo, benziloxicarbonilo, amino, acilamino ou alquiloxicarbani-lamino.
Entende-se que os radicais alquilo ou acilo citados acima contSm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou rami-fiçada.
Quando R' tiver um substituinte halogéneo, este último pode ser escolhido de entre o cloro ou o -flúor.
Quando Rj ou R3 contiverem um átomo de halogéneo, este último pode ser escolhido de entre o cloro, o bromo, o -flúor ou o iodo.
Quando R* representar um radical heterociclilo mono- ou policíclico, saturado ou insaturado, pode ser escolhido, a título de exemplo, de entre tienilo, furilo, piridilo, diti-inilo, indolilo, iso-indolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo ou naftiridinilo.
J
Por outro lado, os produtos de -fórmula geral (I) apresentam di-ferentes formas estereoisoméricas, sendo entendido que os derivados da iso-indolona de forma (3aR, 7aR) no estado puro ou na forma de mistura das formas cis (3aRS, 7aRS) , entram no âmbito do presente inventa. Além disso, quando o símbolo Rg for outro que não o átomo de hidrogénio, a cadeia substituída na iso-indolona apresenta um centro quiral, sendo entendido que as formas enantioméricas e suas misturas também entram no âmbito do presente invento.
De acordo com o invento, os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I> podem ser obtidos por acção do ácido de fórmula geral:
Ηχ - CH - COQH
Rg <II)
ou de um derivado reactivo desse ácido, no qual Rj e Rg são definidas como anteriormente, sobre um derivado do iso-indolo de fórmula geral:
na qual os símbolos R e R' são definidos como anteriormente, seguida, se for caso disso, pela transformação da amida obtida em tioamida ou numa amidina, para a qual X representa um radical N-R3, tendo R3 a definição dada anteriomente. É entendido que os radicais amino, alquilamino ou carboxi contidos em Rj e/ou Rg são de preferência, protegidos previamente. A protecção efectua-se por qualquer grupo compatível, cujas incorporação e eliminação não afectem o resto da molécula. Nomeadamente, opera-se de acordo com os métodos descritos por T.W. Greene, Protective Groups in Qrganic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou por Mc Qmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A título de exemplo, - os grupos amino ou alquilamino podem ser protegidos por radicais metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tritilo, benzidrilo, benzilo, alilo, formilo, acetilo, benziloxicarbonilo ou seus derivados substituídos; - os grupos ácidos podem ser protegidos por radicais meti lo, etilo, t-butilo, benzilo, benzilo substituído ou benzidrilo.
Além disso, quando Rg representar um radical hidroxi, é pre-ferível proteger previamente esse radical. A protecção e-fectua-se, por exemplo, com um radical acetoxi, trialqui Isi l i lo , benzilo ou na forma de um carbonato com um radical -COGRa, no qual Ra é um radical alquilo ou benzilo.
Quando se efectua a condensação do produto de fórmula geral (II) na sua forma ácida (cujos substituintes amino, alquilamino, carboxi e/ou hidroxi, se for o caso, são protegidos previamente), opera-se geralmente na presença de um agente de condensação como, por exemplo, uma carbodi-imida Cpor exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodi-imidaH, o N,N'-carboniIdi-imidazolo ou o 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinoleína, num solvente orgânico como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo), um éster (por exemplo, acetato de etilo), uma amida (dimetilacetamida, dimetiIformamida, por exemplo), um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), uma cetona (por exemplo, acetona), ou num hidrocarboneto aromático como o tolueno, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre -20 e 40°C, transformando-se depois o produto obtido, se for caso disso, numa tioamida ou numa amidina, e eliminando, se for caso disso, os radicais protectores.
Quando se efectua a condensação de um derivado reactivo do ácido de fórmula geral (II) , opera-se com vantagem por intermédio de um cloreto de ácido, do anidrido, de um anidrido misto ou de um éster reactivo no qual o resto éster é um radical succinimido, 1-benzotriazolilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, pentaclorofenilo ou ftalimido. Seralmente, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -40 e +40°C, num solvente orgânico como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidrofu-rano, dioxano, por exemplo), uma amida (dimetilacetamida, dime-tiIformamida, por exemplo), ou uma cetona (acetona, por exemplo)
8- ou numa mistura desses solventes na presença de um aceitador de ácido como, por exemplo, uma base orgânica azotada como,por exempla, a piridina, a dimetilaminopiridina, a N-metilmorfolina ou uma trialquilamina (nomeadamente trietilamina) ou como, por exemplo, um epóxido (por exemplo·, óxido de propileno), ou uma carbo-di-imida, ou em meio hidro-orgânico, na presença de um agente alcalina de condensação, como o bicarbonato de sódio, transformando-se depois a amida obtida, se for caso disso, numa tioamida ou numa amidina como definida anteriormente. A transformação da amida de fórmula geral (I) numa tioamida efectua-se por qualquer método de tionação que não altere o resto da molécula.
Nomeadamente, opera-se por acção do reagente de Lawasson CE ,4-bis(4-metox ifenil)-E,4—dit ioxo-1,S,3,4-dit iadifosfetano3 ou por acção de pentassulfureto de fósforo,num solvente orgânico como, por exemplo, um éter (tetra-hidrofurano, 1,S-dimetoxietano, dioxano, por exemplo), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. A transformação da amida de fórmula geral (I) numa amidina em que X é um radical N-R3, efectua-se, quer directamente quer por intermédio da tioamida correspondente, preparando o derivado do iso-indólio de fórmula geral:
em que R, R', Rj e Rg são definidos como anteriormente e, ou Y representa um átomo de cloro, um radical metoxi ou etoxi e £ representa um ião cloreto tetrafluoroborato, fluorossulfonato, trifluorometilsulfonato, metilsulfato ou etilsulfato, ou Y representa um átomo de cloro ou um radical metiltio, etiltio, 71 689 Ref: ST 89043 -9-
benziltio ou alquiloxicarboniImetiItlo e definido como acima ou representa um iâo iodeto ou brometo, e, depois, fazendo reagir uma amina de fórmula geral: R3 — NHg (V) em que R3 é definido como anteriormente. A preparação do derivado do iso-indólio de fórmula geral (IV), em que Y é um átomo de cloro ou um radical metoxi ou etoxi , efectua-se por acção de um reagente como, por exemplo, o fosgénio, o oxicloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo, o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, o cloroformato de triclorometilo, o tetrafluoroborato de trietil- (ou de trimetil-) oxónio, o triflato de metilo (ou de etilo), o fluorossulfonato de metilo (ou de etilo) ou o sulfato de metilo (ou de etilo). A preparação do derivado do iso-indólio de fórmula geral (IV), em que Y é um átomo de cloro, um radical metil- (ou etil-) tio, benziltio ou alquiloxicarboniImetiItio efectua-se a partir do derivado da iso-indolona de fórmula geral (I), em que X é um átomo de enxofre, por acção de um reagente tal como citado anteriormente ou por acção do brometo ou do iodeto de metilo, de etilo ou de benzilo. A reacção efectua-se num solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo) ou num hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando se opera a partir da tioamida de fórmula geral (I), é igualmente possível utilizar solventes como, por exemplo, os éteres, as cetonas, os ésteres ou os nitri los. A acção da amina de fórmula geral (V) sobre o derivado de fórmula geral (IV) , efectua-se num solvente orgânico anidro como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo), numa mistura álcool-solvente clorado, num éter (por exempla, tetra-hidrofurano), num éster (por exemplo, acetato de etilo), num solvente aromático (por exemplo, tolueno) ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -S0°C e a
temperatura de refluxo da mistura reaccional. Não é indispensável ter isolado o derivado do iso-indólio de -fórmula geral (IV) para o utilizar nesta reacÇâo.
De acordo com o invento os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I), em que Rj e Rg são definidos como anteriormente com a excepção de representarem ou conterem substituintes hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou carboxi, e R, R', Rg s X são definidos como anteriormente, também podem ser obtidos a partir de um derivado da ciclo-hexanona de fórmula geral:
I (VI) em que R e R' são definidos como anteriormente, por acção de 1,3,5-tristrimetilsililmetil-l,3,5-triazina e de um fluoreto de ácido de fórmula geral:
J
0
Ri - CH - CQF (VII)
Rg em que Rj e Rg são definidos como acima, seguida, se for caso disso, pela transformação da amida obtida numa tioamida ou numa amidina, na qual X representa um radical N--R3 com a definição dada anteriormente. Geralmente, a reacção efectua-se num solvente orgânico como, por exemplo, um solvente clorado (dicloroetano, tricloroetano, por exemplo) ou num hidrocarboneto aromático (tolueno, xileno, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 80°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. A transformação da amida em tioamida ou em amidina efectua- 71 689
Ref: ST 89043 se de acordo com os métodos descritos anteriormente.
De acordo com o invento, os derivados da iso-indolona de -fórmula geral (I), nos quais o símbolo Rj[ é um radical alquil-oxifenilo cuja parte alquilo está ou não substituída e o símbolo Rg é outro que não um radical hidroxi, podem igualmente ser preparados a partir de um derivado do iso-indolo de fórmula geral (I), no qual Rj é um radical hidroxifenilo, por acção, em meio básico, do derivado halogenado correspondente, de fórmula geral:
Hal - R4 (VIII) em que Hal é um átomo de halogéneo e R4 é um radical alquilo eventualmente substituído por um radical hidroxi, ou dialquilamino cujas partes alquilo podem eventualmente formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo tal como definido na fórmula geral (I).
Geralmente, a reacção efectua-se na presença de uma base como, por exemplo, um hidreto, um hidróxido de metal alcalino, um alcoolato de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, num solvente orgânico como, por exemplo, uma amida (por exemplo, dimetiIformamida), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno), uma cetona (por exemplo, butanona) ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre E0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Quando o radical R4 contiver um substituinte hidroxi, entende-se que este último é previamente protegido. A protecção e a eliminação do radical protector efectuam-se de acordo com os métodos descritos anteriormente.
De acordo com o invento, os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I), nos quais X é um radical N-R3, também podem ser obtidos a partir do derivado da iso-indolona de fórmula geral (III), por acção de um produto de fórmula geral: -12-
Ref: ST 89043
Rj_ - CH - C (IX)
I
Rs eventualmente na -forma de sal, em que Rj , Rg e R3 são definidos como anteriormente e R5 representa um radical alquiloxi contenda 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical metiltio, etiltio, benziltio, ou alquiloxicarbonilmetiltio, ou, se R3 for outro que não o átomo de hidrogénio, Rg representa um radical aciloxi contendo l a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro. A reacção é realizada por meio do derivado de fórmula geral (IX), eventualmente preparado in situ. num solvente orgânico como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo), um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, tolueno) ou um nitri lo, por exemplo o acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. É entendido que, na eventualidade de os radicais R^, Rg e/ou R3 do produto de fórmula geral (IX) conterem substituintes que possam interferir com a reacção, estes últimos devem ser previamente protegidos.
Os ácidos de fórmula geral (II) podem ser preparados de acordo com os processos descritos a seguir nos exemplos ou por analogia com esses processos. 0 derivado do iso-indolo de fórmula geral (III) pode ser obtido a partir do derivado correspondente de fórmula geral! 71 689
Ref: ST 89043
-13-
0 (X) em que R e R' são definidas como anteriormente e R^ representa um radical alilo ou um radical de estrutura -CRaR|;jRc, na qual Ra e Rj3 são átomos de hidrogénio ou radicais fenilo eventualmente substituídos (por um átomo de halogéneo, um radical alquilo, alquiloxi ou nitro) e Rc é definido como Ra e R^ ou representa um radical alquilo ou alquiloxialquilo, sendo pelo menos um dos Ra, Rb e Rc um radical fenilo, substituído ou não, e contendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, por eliminação do radical Rg>, por qualquer processo conhecido que não afecte o resto da molécula.
Nomeadamente, quando R for um átomo de hidrogénio, e quando Rfc for outro que não um radical alilo, o grupo Rg, pode ser eliminado por hidrogeneção catalítica na presença de paládio. Geralmente, a reacção efectua-se em meio ácido, num solvente como, por exemplo, um álcool (metanol, etanol), em água ou directamente no ácido acético ou no ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre S0 e 60°C.
Quando R5 for um radical benzidrilo ou tritilo, a eliminação pode ser efectuada por tratamento em meio ácido, operando a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, num álcool, num éter, na água ou directamente no ácido acético, no ácido fórmico ou no ácido tr i fluoroacét ico. 0 grupo Rg, também pode ser eliminado fazendo agir o cloroformiato de vinilo, o cloroformiato de 1-cloroetilo ou o cloroformiato de fenilo, passando intermediariamente por um produto de fórmula geral: 71 689
Re-fs ST 89043
14-
R R
N - COO-R. 0 7 (XI) em que R e R' são definidas cama anteriarmente e R7 é um radical vinilo, 1-cloroetilo ou fenilo e, depois, por eliminação do radical R7 por tratamento ácido. 8eralmente, a acçâo do cloroformiato efectua-se num solvente orgânico como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo) ou uma cetona (por exemplo, acetona) ou numa mistura destes solventes, operando a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. A eliminação do radical R7 é efectuada por tratamento em meio ácido, por exemplo com o ácido trifluoroacético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, clorídrico ou bromídrico, num solvente como, por exemplo, um álcool, um éter, um éster, um nitrilo, uma mistura destes solventes ou em água, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Nas condiçães de eliminação dos radicais R7 referidas anteriarmente, o derivado de iso-indolona de fórmula geral (III) é obtido na forma de sal do ácido utilizado, que pode ser directamente utilizado na etapa posterior. 0 derivado da iso-indolona de fórmula geral (X) pode ser obtido por reacção de cicloadiçâo, por acção de um derivado si li lado de fórmula geral:
CH2Si(R)3
R& - N (XII)
CHgR *· -15-
Re-f: ST 89043 na qual Rg, é definida como anterior mente, (R*)g representa radicais alquilo ou radicais alquilo e fenilo e R·· representa um radical alquiloxi, ciano ou feniltio, com o derivado da ciclo-hexanona de fórmula geral (VI).
Opera-se na presença de uma quantidade catalítica de um ácido escolhido de entre o ácido trifluoroacético, o ácido acético, o ácido metanossulfónico ou os ácidos referidos nas referências mencionadas abaixa, num solvente orgSnica como, por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo), num hidrocarboneto aromático, num nitrilo (acetonitrilo) ou num éter a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. 0 derivada sililado de fórmula geral (XII) pode ser obtido de acordo com os processos descritos por: - V. Terão e colaboradores, Chem. Pharm. Buli., 33., 2762 (1985); - A. Hosomi e colaboradores, Chem. Lett., 1117 (1984); - A. Padwa e colaboradores, Chem. Ber., 119. 813 (1986) ou - Tetrahedron, 41, 3529 (1985). é entendido que os derivados da iso-indolona de fórmula geral (III) e (X) apresentam várias formas estereoisómeras. Quando se quiser obter um produto de fórmula geral (I) de forma (3aR, 7aR), a separação das formas isómeras é realizada, de preferência, a nível do derivado de fórmula geral (III) . A separação efectua-se de acordo com qualquer processo conhecido e compatível com a molécula. A título de exemplo, a separação pode ser efectuada por preparação de um sal opticamente activo, por acção do ácido L(+) ou D(-) mandélico ou do ácido dibenzoiItartárico, e, depois, separação dos isómeros por cristalização. 0 isómero pretendido é libertado do seu sal em meio básico.
Os novos derivados da iso-indolona de fórmula geral (I) podem ser purificados, se for caso disso, por processos físicos -16- 71 689
Ref! ST 89043 como, por exemplo, a cristatização ou a cromatografia.
Se -for caso disso, os novos derivados de -fórmula geral (I) nos quais os símbolos Rj e/ou Rg contêm substituintes amino ou alquilamino e/ou X representa um radical NR3, podem ser transformados em sais de adição de ácidos. Como exemplos de sais de adição de ácidas farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citados, os sais formados com os ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) ou com os ácidos orgânicos (succinatos, fumaratos, tartaratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanossulfonatos, p- -toluenossulfonatos, isetionatos ou com derivados de substituição destes compostos).
Os novos derivados da iso-indolona de fórmula geral (I) também podem, se for caso disso, quando Rg representar um radical carboxi, ser transformados em sais metálicos ou em sais de adição de uma base azotada, de acordo com os processos conhecidos para isso. Esses sais podem ser obtidos por acção de uma base metálica (por exemplo, alcalina ou alcalino-terrosa), de amoníaco ou de uma amina, sobre um produto de acorda com o invento, num solvente apropriado como, por exemplo um álcool, um éter ou água, ou por reacção de permuta com um sal de um ácido orgânico. □ sal formado precipita depois de eventual concentração da solução e é separado por filtração, decantação ou liofilização. Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais dos metais alcalinos (sódio, potássio, lítio) ou dos metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio, os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, benzilamina, diciclo-hexilamina, N-benzi l-|3-fenet i lamina, N,N'- -dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzilamina).
Os novos derivados da iso-indolona de acordo com o presente invento que antagonizam os efeitos da substância P podem
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Ref: ST 89043 -17- encontrar aplicação nos domínios da analgesia, da asma inflamatória, das alergias, sobre o sistema nervoso central, sobre o sistema cardiovascular, como antiespamódico, ou sobre o sistema imunitário, bem como no domínio da estimulação das secreçaes lacrimais.
Com efeito, os produtos de acordo com o invento manifestam uma afinidade para os receptores da substância P a doses compreendidas entre 5 e 2000 nM, de acordo com a técnica descrita por C.M. Lee e colaboradores, Mol. Pharmacol . , 23., 563-69 <1983).
Para além disso, foi demonstrado que se trata de um efeito antagonista da substância P, por meio de diferentes produtos. Na técnica descrita por S. Roseli e colaboradores, Substance P, Ed. por US Von Euler e B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), páginas 83 a 88, os produtos estudadas mostraram-se activos em doses compreendidas entre 20 e 1000 nM. A substância P é conhecida por estar implicada num certo número de domínios patológicos:
Agonist and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 <8), 782 <1987)? - Substance P and pains an updating, J.L. Henry, TINS, 3 <4), 97 <1980); - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Roseli, Actual. Chim. Ther., 12§ série, 249 (1985); - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz e colaboradores, Science, 241 . 1218 (1988); - Neuropept ides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42., 1 a 11 <1987) ; - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10. <supl. 12), 5172 <1987).
Foi nomeadamente posto em evidência, pelo estudo de diversos produtos, que os novos derivados da iso-indolona manifestam uma actividade analgésica segundo a técnica de Siegmund E. e colaboradores, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
-18-
J
Produto de fórmula DE50 mg/kg p.o geral (I) j 1 Exemplo 1 4 j 45 Exemplo 13 | 19 Exemplo 27 1 59 Exemplo 48 I 4 Exemplo 50 j 0 Exemplo 60 I 38 0 estuda de diversos derivadas da iso-indolona de fórmula geral (I) segundo a técnica de A. Saria e colaboradores, Arch. Pharmacol., 354« 515-518 (1983) permitiu pôr em evidência na ratazana um efeito inibidor do aumento da permeabilidade capilar conduzida pela substância P, o que testemunha uma actividade ant i-inflamatória:
Produto de fórmula j DEgç, mg/kg iv. geral (I) I
Exemplo 50 | Env. 0,05 Exemplo 60 I Env. 1
Foi igualmente demonstrado por meio de diversos produtos que
os novos derivados da iso-indolona têm um impacto ao nível do sistema nervoso centrais antagonizam os efeitos comportamentais induzidos por um antagonista da substância P (septido) administrado por via intratecal na ratazana, segundo a técnica de R.E. Rodriguez e colaboradores, Neuropharmacology, 28, (2), 173-176 (1983):
J
Produto de fórmula geral (I) */♦ de inibição do comportamento com a dose 10 mg/Kg sc 50 80
Exemplo 50
Exemplo 60 A injecção de substância P no animal provoca uma hipotensão, □s produtos estudados segundo a técnica de C. A. Maggi e colaboradores, J. Auton. Pharmac., 7, 11-32 (1987) manifestam um efeito antagonista na ratazana perante essa hipotensão. Nomeadamente o produto do exemplo 60, administrado na dose de 0,2 mg/k.g i.v./min., durante 5 minutos, provoca um antagonismo de cerca de 50*/. da hipotensão induzida por uma injecção i.v. de 250 μς de septido. A substância P desempenha um papel na modulação dos processos imunitários (J.P. Mc Gillis e colaboradores, Fed. Proc., 46 (1), 196-199 (1987). A substância P liga-se a receptores de células humanas em culturas: os linfoblastos da linhagem IM9 CD.G. Payan e colaboradores, J. of Immunology, 133 (6), 3260-5 (1984)3. Os produtos de acordo com o invento deslocam a substância P desses sítios.
Substância de ligação P-H^
Produto de fórmul geral (I) a (concentração 1 nM) sobre homogenatos lavados de células IM-9 após congelação
Exemplo 49 Exemplo 76 680 315
J
L j
Por -fim, a técnica de S. Roseli, Substance P, páginas 83-88, Raven Press, New York (1977) realizada para demonstrar o efeito antagonista perante a substância P, mostra igualmente uma actividade antagonista perante os espasmos, induzidos pela substância P ou um agonista da substância P.
Por outro lado, os derivados da iso-indolona de acordo com o presente invento não apresentam toxicidade, tendo-se mostrado atóxicos no ratinho, por via subcutânea, com a dose de 40 mg/Kg, ou, por via oral, com a dose de 100 mg/Kg.
De especial interesse são os produtos de fórmula geral (I) nos quais - os radicais R são idênticos e representam átomos de hidrogénio ou formam juntos uma ligação, - os símbolos R' são idênticos e representam radicais fenilo eventualmente substituídos com um átomo de flúor ou de cloro ou com um radical meti lo na posição 2 ou 3, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou um radical N-R3 no qual R3 é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 12 átomos de carbono e eventualmente substituído Ccom um ou vários radicais carboxi, dialquilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilamino, carbamoí-lo, alquiIcarbamoílo, dialquiIcarbamoílo (podendo as partes alquilo destes radicais conter, elas próprias, um substituinte
dialquilamino ou fenilo) ou substituído por radicais fenilo, fenilo substituído (com um átomo de flúor ou de cloro, ou com um radical alquilo, alquiloxi ou dialquilamino), naftilo, S-tienilo, 2-furilo, piridilo ou imidazolilo3 ou um radical dialquilamino, o símbolo Rj representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor, de cloro ou de bromo ou radicais hidroxi, alquilo, que podem estar eventualmente substituídas (com átomos de halogéneo ou radicais amino) , alquiloxi ou alquiltio, que podem estar eventualmente substituídos (com radicais hidroxi ou dialquilamino cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo com 6 átomos no anel que pode conter um outro átomo de azoto, eventualmente substituída com um radical alquilo), ou substituído com radicais amino, alquilamino, dialquilamino cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo saturado com 5 ou 6 átomos no anel, podendo conter, por outro lado, um átomo de oxigénio, ou representa um radical ciclo-hexadienilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou policíclico, saturado ou insaturado, que contém 5 a 9 átomos de carbono e um ou vários heteroátomos escolhidos de entre o azoto ou o enxofre, e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um radical hidroxi, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxi, alquiltio, aciloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, dialquilaminoalquiloxicarbonilo, benziloxi-carbonilo, amino, acilamino ou alquiloxicarbonilamino, sendo os radicais alquilo e acilo referidos acima lineares ou ramificados e contendo 1 a 4 átomos de carbono. E, de entre esses produtos, os produtos seguintes são muito especialmente interessantes: a 2-tl-imino-2-<2-metoxifenil)et il3-7,7-difenil-4-per-hidro-iso--indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS); a 7,7-d i feni1-2-C2-(2-dimet ilaminofenil)acet il3-4-per-hidro-iso--indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS);
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Ref: ST 89043 a 7,7-difeni 1-2-C2- <2-metoxifeni 1) propioni 1- (R) 3-4-pei—hidro--iso-indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS)? a S-C C2-(3-d imetilaminopropoxi)feni13aceti13-7,7-d ifeni1-4-per— -hidro-iso-indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS>; a S-C(S>-carboxi-1-benzi 1imino-S-<2-metoxifenil)et i13-7,7-dife-ni1-4-per-hidro-iso-indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS ,7aRS) ·
Ds exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o presente invento.
Nos exemplos que se seguem, entende-se que, salvo menção especial, os espectros de RMN do protão foram traçados a Ξ50 MHz , em dimetilsulfóxido; os desvios químicos são expressos em ppm. EXEMPLO 1 A uma solução de 1,34 g de ácido fenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,7 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se a 5°C durante 1 hora e, a seguir, adiciona-se uma solução de 3,E7 g de cloridrata de 7,7-difenil-4-pe»—hidro-iso-indolona e de 1,7 cm3 de trietilamina, em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, a 5°C, e, depois, durante 1 hora, a 20°C. A mistura reaccional é lavada com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até á secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 15 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e secos. Obtém-se 2,7 g de 7,7-difenil-2- -<fenilacetil)-4-per-hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS>, que funde a 216°C. 0 cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-<3aRS, 7aRS) pode ser preparado segundo um dos processos seguintes: a) A 15 g de paládio em carbono, a 10*/«, adiciona-se 150 g de 2-benzil-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , 71 689 Ref: ST 89043 -23-
J 1500 cm3 de metanol e 450 cm3 de ácido clorídrico IN; a mistura reaccional é hidrogenada, sob agitação, á temperatura ambiente e sob pressão atmosférica. Após 5 horas de reacção o volume teórico de hidrogénio foi absorvido; a mistura reaccional é filtrada e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa); o resíduo é cristalizado em 200 cm3 de etanol ; os cristais obtidos são escorridos, lavados com 50 cm3 de etanol e secos. Obtám-se 110 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indo-lona-(3aRS,7aRS), que funde a 270°C com decomposição.
Espectro de RMN do protão: 2,03 (Mt, 1H, 1H do H em 5 ou 6); 2,3 (Mt, 1H, 1H do - H em 5 ou 6) ; 2,48 (DD, em parte encoberto, 1H do -CHg- em 1); 2,69 (DD, 1H, 1H do —CHg— em 1); 2,8 (Mt, 2H, —CHg— em 6 ou 5); 3,34 (DD, em parte encoberto, 1H do -CHg- em 3); 3,5 (Mt, 1H, -CH- em 3a); 3,82 (DD, 1H, 1H do -CHg- em 3); 3,95 (Mt, 1H, -CH- em 7a); 7,15 a 7,65 (Mt, 10H, aromáticos); 9,43 (Mf, 8H, -NHg-Cl).
Espectro de infra-vermelho (KBr) ; bandas características em cm-1: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715. 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
J b) A uma solução de 193 g de 2-benzi1-7,7-difenil-4-per— -hidro-iso-indolana-(3aRS,7aRS) em 1225 cm3 de 1,2-dicloroetano, arrefecida a +5°C, adiciona-se, gota a gota, durante 10 minutos, 56 cm3 de cloroformiato de vinilo. Depois de se agitar durante 30 minutos, entre 10 e 20°C, a mistura reaccional é aquecida, sob refluxo, durante 90 minutos, é arrefecida e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa e, depois, 1 kPa). A massa cristalina obtida é macerada com 200 cm3 de óxido de isopropilo frio. 0s cristais obtidos são escorridos, são lavadas 2 vezes com 100 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtém-se 177 g de 7,7-difenil-2-viniloxicarbonil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), que funde a 178°C.
Trata-se 177 g de 7,7-difenil-2-viniloxicarbonil-4-per-hidro- 71 689 Ref: ST 89043
-24--iso-indolona-(3aRS,7aRS) com 100 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, durante 30 minutos, a 30°C. A solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é retomado em 500 cm3 de etanol e a mistura reaccional é agitada a 60°C, durante 30 minutos, e, a seguir, é arrefecida a +5°C. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 50 cm3 de etanol e são secos. Obtém-se 130 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 270°C. A 2-benzi1-7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 155 g de 4,4-difenil-2-ciclo-hexeno-l-ona e de 202 cm3 de N-butoximetil-N-trimetilsililmetil-benzilamina, em 1000 cm3 de diclorometano seco, adicionam-se 5 gotas de ácido trifluoroacético, e aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante 45 minutos. Adicionam-se 50 cm3 de N-butoximetil-N--trimetiIsi1iImetil-benzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético e agita-se durante mais 45 minutos, sob refluxo, antes de se adicionar de novo 25 cm3 de N-butoximetil-N--trimetilsililmetil-benzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional é agitada, sob refluxo, durante 45 minutos, e, a seguir, é tratada com 50 g de carbonato de potássio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é dissolvido em 200 cm3 de óxido de isopropilo e a solução é arrefecida a 0°C durante 1 hora. Os cristais são escorridos, são lavados por duas vezes com 15 cm3 de óxido de isopropilo e são secos, para dar 193 g de 2-benzil-7,7--difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 132°C. A |\|-butaximet i 1-N-tr imet i Isi l i Imet i l-benzi lamina pode ser preparada segundo o processo de V. Terão e colaboradores, Chem. Pharm. Buli., 33, 2762 (1985). 71 639 Rs-f X ST 39043 -Ε3·
EXEMPLO 5 A uma solução de 10 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei— «hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) em 80 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4 cm3 de cloreto de fenilacetilo e de 8,6 cm3 de trietilamina, em 10 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a +5°C, e, depois, durante 20 horas, a 20°C. A mistura reaccional é tratada, com 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio; a fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água destilada <2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 15 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de acetonitrilo e com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtém-se 5,7 g de 7,7-difeni1-2-(fenilacet il)-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR>, que funde a 173°C;
Ccx3[)3®= -2823 (c = 1, metanol) . 0 cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona--(3aR,7aR) pode ser preparado da maneira seguintes A uma suspensão de 200 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 2000 cm3 de acetato de etilo adiciona-se, lentamente, sob agitação, 500 cm3 de soda aquosa 4 N; a agitação prossegue até à dissolução do produto de partida. A solução orgânica é lavada com 250 cm3 de água destilada e com 250 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é filtrada. A solução assim obtida adiciona-se, sob agitação, uma solução de 92,8 g de ácido L-(+)-mandélico em 1000 cm3 de acetato de etilo; após 4 horas de agitação, os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 250 cm3 de acetato de etilo (2 vezes) e são secos. Os cristais são retomados com 2000 cm3 de água destilada; a mistura é aquecida sob refluxo, sob agitação, durante 15 minutos; os cristais insolúveis são escorridos, são lavados com 100 cm3 de
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Ref: ST 89043 -26~ água destilada (2 vezes) e são secos. São recristalizados numa mistura de 1100 cm® de acetonitrilo e de 500 cm® de água destilada; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 40 cm® de acetonitrilo (3 vezes) e são secos. 0bt@m-se 80 g de <L)--mandelato de 7,7-difenil-4-pet—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) ;
Co(3DEO* -164° (c = 1, metanol). A 80 g de (L)-mandelato de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso--indolona-(3aR,7aR) adicionam-se 400 cm® de soda aquosa 1 N e 600 cm® de acetato de etilo; a mistura é agitada à temperatura ambiente até à dissolução do produto de partida; a solução orgânica é lavada com Ξ50 cm® de égua destilada e com 250 cm® de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é filtrada; é acidificada, sob agitação, por adição de 30 cm® de ácido clorídrico 9 N; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 50 cm® de acetato de etilo (2 vezes) e com 50 cm® de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 52,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona--<3aR,7aR) , que funde a 270°C com decomposição;
Ca]D®0= -282° (c = 0,5, metanol). EXEMPLO 3 A uma solução de 4 g de 7,7-difenil-2-fenilacetil-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 160 cm® de tetra-hidrofurano, adiciona-se 3,95 g de 2,4-bis(4-metoxifeni1)-2,4-ditioxo-1,3,2,4--ditiadifosfetano; a mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente. É tratada com 10 cm® de uma solução aquosa de amoníaco a 20% e com 30 cm® de água destilada e, a seguir, é extraída com 150 cm® de acetato de etilo (2 vezes); as fases orgânicas são reunidas e são lavadas com 200 cm® de água destilada (2 vezes) e com 100 cm® de uma solução aquosa saturada de cloreto de cálcio, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resídua é cromatagrafado numa coluna de sílica-gel
(0,06 - Ο,ε mm; diâmetro de 3 cm; altura de 30 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volume) e recolhendo fracçOes de E5 cm3. As fracçSes la 6 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Os cristais obtidos são lavados com 20 cm3 de óxido de isopropilo, são escorridos e são secos. Obtêm-se 1,5 g de 7,7--difeni1-2- (2—feni 11 ioaceti l) -4-pei—hidro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS) , que funde a 221°C. EXEMPLO 4 A uma solução de 20 g de 7,7-difenil-2-fenilacetil-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se 10,45 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é escorrido, é lavado com 10 cm3 de diclorometano anidro e com 10 cm3 de éter anidro e é seco; obtêm-se 11,1 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2--fenil)et ilidenol-4-oxo-7,7-difenil-per-hidro-iso-indólio-(3aRS, 7aRS), na forma de um pó branco que se utiliza no estado bruta nas manipulações seguintes. A uma suspensão agitada e arrefecida a -20°C de 3,75 g de tetrafluoroborato de 2-C(1-etoxi-H-fenil)etilideno]-4-oxo-7,7- -difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) em 30 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 8,8 cm3 de uma solução de diclorometano 0,8 N em amoníaco. Deixa-se a mistura reaccional voltar á temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante 5 horas. A mistura reaccional é tratada com 30 cm3 de uma solução aquosa a 10*/« de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é lavada com 15 cm3 de água destilada e com 15 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resídua é recristalizado em 22 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtêm-se 1,3 g de 2-(a- 71 689
Ref: ST 89043 -28 -iminofeneti])-7,7-difeni l-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 202°C. EXEMPLO 5 A uma suspensão agitada de 3 g de tetrafluoroborato de 2-C < l-etoxi-2--feni l) et i 1 idenol-4-oxa-7,7-d i f eni l-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o exemplo 4, em 5 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,43 cm3 de metilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente; é diluída com 40 cm3 de diclorometano e é tratada com 15 cm3 de uma solução aquosa que contém 22 g de carbonato de potássio. 0 precipitada presente é eliminado por -filtração e, a seguir, a fase orgânica é lavada com 15 cm3 de água destilada e com 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). G resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 3 cm; altura de 23,5 cm), eluindo com 750 cm3 de uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (10/90 em volumes), com 250 cm3 de acetato de etilo e com 500 cm3 de uma mistura de acetato de etilo e de metanol <95/5 em volumes) e recolhendo fracçães de 25 cm3. As fracçães 41 a 65 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado em 0,5 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 0,5 cm3 de acetonitrilo, e são secos. Obtém-se 0,5 g de 2-(<x-metiliminofenetil)-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona- (3aRS,7aRS>, que funde a 110°C. EXEMPLO 6 A uma suspensão agitada de 3 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-pet—hidro-isa- -indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exempla 4, em 5 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,3 cm3 de etilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas à
temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é escorrido, é lavado com 30 cm3 de éter etílico e é seco. É dissolvido em 40 cm3 de diclorometano e a solução é lavada com 15 cm3 de uma solução aquosa que contém 44 g de carbonato de potássio, com 30 cm3 de água destilada e com 15 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio; é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 15 cm3 de isopropanol; os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtém-se l,15g de 2-(<x-etiliminofenetil)--7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 10S°C. EXEMPLO 7 A uma suspensão agitada e arrefecida a +5°C de 3,5 g de tetrafluoroborato de 2-C <l-etoxi-2-fenil)et ilideno]-4-oxo-7,7-d i-fenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 30 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,6 cm3 de propilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 30 cm3 de uma solução aquosa a 10*/. de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, a seguir, a fase orgânica é lavada com 15 cm3 de água destilada e com 15 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é recristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtém-se 0,5 g de 2- <<x-propi l iminofenet i l) -7,7-difeni l-4-pei—hidro-iso-indolona--<3aRS,7aRS), que funde a 86°C. EXEMPLO 8 A uma suspensão agitada e arrefecida a +5°C de 3,75 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)etilideno3-4-oxo-7,7--difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 30 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se
0,77 cm3 de 2-N,N-dimetilamino-etilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante SO horas, à temperatura ambiente; é tratada com 30 cm3 de uma solução aquosa a 10*/« de carbonato de potássio. 0 precipitada presente é eliminado por -filtração e, a seguir, a -fase orgânica é lavada com 15 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. São recristalizados em 6 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtém-se 1,6g de 2-C<x- (2-N ,ΙΜ-dimet i lamino-et i lamino) fenet i13-7,7--difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 134°C. EXEMPLO 9 A uma suspensão de 2,1 g de tetrafluoroborato de 2-Cd-etoxi-2-fenil)et ilideno]-4-oxo-7,7-difenil-peu—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) em 15 cm3 de diclorometano anidro, adicionam-se 0,63 g de 6-acetilamino-hexilamina. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a 20°C e, depois, é diluída com 50 cm3 de uma solução aquosa a 20% de carbonato de potássio e 50 cm3 de diclorometano, é agitada e, depois, é filtrada. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de alumina CBT1 (diâmetro de 3 cm; altura de 24 cm) eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar, com 1 litro de acetato de etilo e, depois, com uma mistura de 1 ,2-dicloroetano e de etanol (90/10 em volumes), recolhendo fracçííes de 75 cm3. As fracçfles 15 a 23 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,2 g de 2-C(6-acetamido-l-hexil)-l-imino-2-feniletil]-7,7-difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um bolo (merengue) branco.
Espectro de RMN do protão (DMSO-dç,) : =N- 1,18 (m, 4H, =N-CHp-CHp-ÇHp-CHp-CHp-CHp-NHAc); 1,32 (m, 4H,
-CHg-CHg-CHg-CHg-CH2-CHg-NHAc): 1,8 (s, 3H, -C0CH3>; 1,95 a 2,30 (m, SH, -CHg- em 5); 2,55 a 2,95 <m, 4H, -CHg- em 6 e em 1); 2,96 <m, 2H, -CHg-NHAc); 3,05 <t, J=7, =N-CHg-); 3,24 <m, 1H, H em 3a); 3,34 <dd, J=ll e 6, 1H, 1H em 3); 3,69 (AB, 2H, ArCHg); 4 (m, 1H, H em 7a>; 4,12 (d, J=ll, 1H, 1H em 3); 7 a 7,7 (m, 15H, aromáticos); 7,8 <t, J=5, 1H, -NHAc).
Espectro de infra-vermelho (bandas características em cm-*) : 3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700. EXEMPLO 10 A uma solução de 20 g de 7,7-difenil-2-(2-fenil-tioacetil)--4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 150 cm^ de acetona adiciona-se uma solução de 20 g de iodometano em 200 cm^ de acetona. A mistura reaccional á agitada, a +50°C, durante 20 horas. 0 precipitado obtido é escorrido, é lavado com óxido de isopropilo e é seco. Obtêm-se 23,7 g de iodeto de 2-C(1-met1Itio--2-feni l) et i l idenoD-4-oxo-7,7-difeni l-per—hidro-iso-indól io--(3aRS,7aRS), na forma de um sólido branco. A uma solução de 5 g de iodeto de 2-C(l-metiltio-2-fenil)etilideno3-4-oxo-7,7-difenil--pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) em 50 cm^ de tetra-hidro-furano anidro, adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 0,65 g de isobutilamina em 5 cm^ de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é escorrido e é seco. Obtêm-se 4,3 g de iodidrato de 7,7-difenil-2-C(isobutilimino)--fenetil]-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , na forma de cristais brancos, que fundem a 241°C. EXEMPLO 11 A uma suspensão de 2,1 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-eto-xi-2-fenil)et ilideno]-4-oxo-7,7-difenil-per-hidro-iso-indólio--(3aRS,7aRS) em 15 cm^ de diclorometano anidro, adiciona-se 0,63 g de 6-acetilamino-hexilamina. A mistura reaccional é agitada
Ref: ST 89043 -32- durante 16 horas a 20°C e, depois, é diluída com 50 cm3 de uma solução aquosa a 20*/» de carbonato de potássio e 50 cm3 de diclorometano, é agitada e, depois, é -filtrada. A -fase orgânica é lavada com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sul-fato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de alumina CBT1 (diâmetro de 3 cm; altura de 24 cm), eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar, com 1 litro de acetato de etilo e, a seguir, com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de etanol (90/10), recolhendo-se fracçães de 75 cm3. As -fracçttes 15 a 23 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,2 g de 2-C(6-acetamido-l-hexil)-l-imino-2-_-feni let i 11-Ί ,7-difeni l-4-per—hidro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS) , na forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^): 1,18 (m, 4H, =N-CHg-CHg-CHg-!^-CHg-CHg-NHAc> ; 1,32 (m, 4H, =N- CHg-CHg-CHg-CHg-ÇHg-CHg-NHAc); 1,8 (s, 3H, -C0CH3) ; 1,95 a 2,30 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,55 a 2,95 (m, 4H, -CHg- em 6 eem 1); 2,96 (m, 2H, -ÇHg-NHAc); 3,05 (t, J=7, =N-CHg-); 3,24 (m, 1H, H em 3a); 3,34 <dd, J=U e 6, 1H, 1H em 3); 3,69 (AB, 2H, ArCHg-) ; 4 (m, 1H, H em 7a); 4,12 (d, J=ll, 1H, 1H em 3); 7a 7,7 (m, 15H, aromáticos); 7,8 (t, J=5, 1H, -NHAc).
Espectro de infra-vermelho (bandas características em cm-!)! 3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700. EXEMPLO 12 A uma solução de 1,2 g de cloridrato de glicinato de metilo em 40 cm3 de diclorometano anidro, adicionam-se 1,2 cm3 de trietilamina e, a seguir, 5 g de tetrafluoroborato de H-C(l-etaxi--2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro-iso-indólio--(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca
com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 3 cm; altura de 23,5 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/70 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 9 a 23 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduz,ida (2,7 kPa) . Obtêm-se 0,4 g de 2-(<x- -metoxicarboni Imet i l iminofenet i l > -7 ,7-dif eni l-4-pei—hidro-iso-- indolona-(3aRS,7aRS) , que -funde a 147°C. EXEMPLO 13 A uma suspensão agitada de 6,5 g de tetra-fluoroborato de 2-C (l-etoxi-2-feni l) et i l ideno]-4-oxo-7,7-di-feni l-per-hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 25 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,3 cm3 de benzilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, é diluída com 30 cm3 de diclorometano e é tratada com 30 cm3 de uma solução aquosa que contém 44 g de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é lavada com 30 cm3 de água destilada (2 vezes) e com 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 4,5 cm; altura de 28 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçSes de 60 cm3. As fracçães 2 a 4 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 2,5 g de 2-(ac--benziliminofenetil)-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), que funde a 165°C. 71 689 Re-f: ST 89043
-34- EXEMPLO 14 A uma suspensão agitada e arrefecida a +5°C de 3,75 g de tetrafluoroborato de E-C<1-etoxi-E-feni1)eti1ideno]-4-oxo-7,7--difenil-pej—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) , preparado de acordo com o Exemplo 4, em 40 cm3 de diclorometano anidra, adiciona-se 0,9 cm3 de fenetilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante E0 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 30 cm3 de uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminada par -filtração e, depois, a -fase orgânica é lavada com 15 cm3 de água destilada e com 10 cm3 de • uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <E,7 kPa>. 0 resíduo é recristalizado em 100 cm3 de acetoni-trilo. Ds cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtêm-se 2,05 g de E-<a-fenetiliminofenetil>-7,7-difenil-4-per-hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 188°C. EXEMPLO 15 A uma suspensão agitada e arrefecida a +5°C de 5,E5 g de tetrafluoroborato de S-t(l-etoxi-2-fenil)etilideno]-4-oxo-7,7--difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS), preparada de acordo com o Exemplo 4, em 30 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,15 cm3 de 3-feniIpropilamina. A seguir, deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante E0 horas. A mistura reaccional é tratada com E0 cm3 de uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, a seguir, a fase orgânica é lavada com E5 cm3 de água destilada e com E5 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetoni-trilo; os cristais obtidos são escorridos e são secos. São re-cristalizados em 15 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos e são secos .0btêm-se 1,9 g de 7,7-difenil-E-Ca-(3-fe- 71 689 Ref: ST 89043
-35-ni Iprop ilimino) f enet i 13-4-pet—hidro-iso- indo lona- <3aRS ,7aRS9 , que •funde a 144°C. EXEMPLO 16 A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluorborato de 2-C <l-etoxi-2-fenil) et ilideno3-4-oxo-7 ,7-difeni l-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acorda com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,7 cm3 de aminodifenilmetano. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, e, depois, é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 3,4 cm; altura de 28 cm), eluindo com 1,2-dicloroetano e recolhendo fracçSes de 60 cm3. As fracçães 8 a 10 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo ê cristalizado em 2 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridas, são lavados com 2 cm3 de acetonitrilo e são secos. 0bt?m-se 0,17 g de 7,7-difenil-2- (<x-dif eni Imet i l iminofenet i l) -4-per-hidro-iso-indo-lona-(3aRS,7aRS) , que funde a 172°C. EXEMPLO 17 A uma suspensão agitada de 4,5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-per-hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS> , preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1 cm3 de (2-fluoro)-benzilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão
reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizada numa mistura de 10 cm3 de acetonitrilo e de 5 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais obtidos saã escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 1,3 g de 2-Ea-(2- ~fluorobenzil) i m i nofenet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--(3aRS ,7aRS) , que -funde a 160°C.
EXEMPLO IS A uma suspensão agitada de 4,2 g de tetra-fluoroborato de 2-C (l-etoxi-2-fenil)etilideno3-4-oxo-7,7-di-fenil-pei—hidro-iso--indólia-<3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,95 cm3 de (3-fluro)-benzilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, á temperatura ambiente; é diluída com 20 cm® de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por -filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 1,7 g de 2-C<x-<3--f luorobenz i l) iminofenet i 13-7,7-di feni l-4-pet—h idro-iso-i ndolona-- (3aRS ,7aRS) , que funde a 156<>0. EXEMPLO 19 A uma suspensão agitada de 4,2 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-per—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado, de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,956 cm3 de (4-fluoro)-benzilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma· solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com
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Ref: ST 89043 -37- sulfata de magnésio e é concentrada até à secara, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizada em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. 0bt§m-se 2,7 g de 2-Ca-<4-fluorobenzil)iminofenet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-- (3aRS ,7aRS) , que -funde a 180°C. EXEMPLO 20 A uma suspensão agitada de 5 g de tetra-fluoroborato de 2-C (l-etoxi-2--feni l) et i l ideno3-4-oxo-7,7-dif eni l-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,2 cm3 de (2--cloro)benzi lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 2,2 g de 2-C<x- (2-clorobenzi l) iminofenet i 13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-in-dolona-(3aRS,7aRS), que funde a 192°C. EXEMPLO 21 A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluoroborato de 2-C(1-etox i-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-per—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,2 cm3 de (4--cloro)benzi lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfata de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado
em 20 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 2,9 g de 2-Ccx-(4-clorobenzi 1) imino-fenetil3-7,7-difenil-4-pe>—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que -funde a 198°C. EXEMPLO 22 A uma suspensão agitada de 4,1 g de tetra-fluoroborato de 2--C(l-etoxi-2—fenil)et ilideno3-4-axo-7,7-difenil-per—hidro-iso-in-dólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1 cm3 de (2-metoxi)benzi lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 5 cm^ de acetonitrilo e de 10 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 1,6 g de 2-Ca- (2-metoxibenzi l) iminofenet i 13-7,7-difeni l-4-per— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 146°C. EXEMPLO 23 A uma suspensão agitada de 4,1 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)etilideno]-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1 cm3 de <3-metoxi>benzi lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 15 cm3 de
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Ref: ST 89043 -39~ acetanitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obt§m-se 2,7 g de 2-C<x-(3-metoxibenzil) iminofeneti13-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-- (3aRS ,7aRS) , que -funde a 127°C. EXEMPLO 24 A uma suspensão agitada de 4,5 g de tetra-fluoroborato de B-í(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-ditenil-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 11 cm3 de (4--metoxi)benzi lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo á cristalizado em 15 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 2,7 g de 2-Coc-(4--metoxibenzil)iminofenetil]-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS), que funde a 158°C. EXEMPLO 25 A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil> et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-per—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,4 g de 4-dimetilamino-benzilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura anbiente, e, depois, é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminada par filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . D resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo; os cristais
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Ref: ST 89043 -40 obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetanitrilo e são secos. Obttm-se 3,5 g de 2-Ca-(4-dimetilamino-- benzi l imino) fenet i 13-7,7-difenil-4-pet—hidro-iso-indo lona- <3aRS, 7aRS) , que -funde a 186°C. EZEMPLQ 36 A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-axo-7,7-difenil-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,4 cm3 de 1--aminometiInaftaleno. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente e, depois, é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por -filtração e, depois, a -fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa> . 0 resíduo é cristalizado em 15 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 3,2 g de 2-Ca-(1-naftiImetil) iminofenetil3-7,7-difenil-4-pei—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 192°C. EXEMPLO 27 A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-fenil)et ilideno3-4-oxo-7,7-d i fenil-per-hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS>, preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1 cm3 de 2--aminometiltiofeno. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, e, depois, é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (8,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e
são secos. Obt®m-se 2,5 g de 7,7-difenil-2-[<x-(2-tienilmetil) imi-nofenetiΠ-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 114°C. EXEMPLO 28
J A uma suspensão agitada de 5 g de tetrafluoroborato de 2-C(1-etoxi-2-feni1)et i1ideno3-4-oxo-7,7-difeni1-pe»—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS>, preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm® de diclorometano anidro, adiciona-se 0,85 cm® de furfuri lamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, e, depois, é tratada com 20 cm® de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 100 cm® de éter de petróleo; os cristais obtidos são escorridos, e são secos. Os cristais são
J recristalizados em 10 cm® de acetonitrilo; os cristais obtidas são escorridos, são lavados com 10 cm® de acetonitrilo e são secos. Obtâm-se 1 ,7 g de 2-L<x-(2-furilmetil) iminofenetil]-7,7--difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 128°C. EXEMPLO 29 A uma suspensão agitada de 4,5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-feni1)et i1ideno3-4-oxo-7,7-difeni1-per—hidro-iso-- indól io-(3aRS ,7aRS) , preparado, de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm® de diclorometano anidro, adiciona-se 0,9 cm® de 2- -aminometiIpiridina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 20 cm® de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 3 cm® de acetonitrilo e de 5 cm® de óxido de 71 689
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-42-isopropilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5
Obtêm-se 2 g de cm3 de acetonitrilo e são secos 7.7- difenil-2-C<x-(2-pir idi Imet i 1) iminofenet i 13-4-per-hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS) , que -funde a 180°C. EXEMPLO 30 A uma suspensão agitada de 4,5 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2—fenil)et i1ideno]-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 10 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,9 cm3 de 3-
-aminometilpiridina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Q precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 3 cm3 de acetonitrilo e de 5 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 1,7 g de
7.7- difeni1-2-Ca-<3-piridilmetil)iminofenet i13-4-per-hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 102°C EXEMPLO 31 A uma suspensão agitada de 4,5 g de tetrafluoroborato de 2--C(l-etoxi-2-fenil)et i1ideno3-4-oxo-7,7-difeni1-per-hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS), preparado de acordo com o Exemplo 4, em 20 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,9 cm3 de 4- -aminometiIpiridina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 5 cm3 de acetonitrilo e de 5 cm3 de óxido de
isopropilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e são secos. São recristalizados em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obtâm-se £,3 g de 7 ,7-di-feni l-2-t<x- (4-piridilrnet i 1 > iminofenet i13--4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que -funde a 150°C. EXEMPLO 32 A uma suspensão agitada de 3,75 g de tetrafluoroborato de 2-C (l-etoxi-2—fenil)et i 1 ideno3-4-oxo-7,7-di-feni l-pei—hidro-iso--indólio-(3aRS,7aRS>, preparado de acordo com o Exemplo 4, em 40 cm3 de diclorometano anidro, arrefecido a +5°C, adiciona-se 0,53 cm3 de N,N-dimetil-hidrazina. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a +5°C e, depois, durante 20 horas, à temperatura ambiente; é tratada com 30 cm3 de uma solução saturada de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica á lavada com 30 cm3 de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . G resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 3 cm; altura de 30 cm), eluinda com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçSes de 60 cm3 . A fracção 2 é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é recristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos. As águas de recristalização são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) ; o resíduo é cristalizado em 5 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais são escorridos e são secos. Qbtâm-se 0,22 g de 2-C(l-N,N-dimetil-hidrazino-2-fenil)etil3-7,7-difenil-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRs,7aRS), que funde a 142°C. EXEMPLO 33 A uma solução de 1,08 g de ácido 2-fluorofenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,14 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 20 minutos a +5°C e, 71 689 Ref: ST 89043 -44-
depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-- difeni 1-4-per-hidro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS> e de 1,98 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 72 horas e, depois, é lavada com 150 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 sólido obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 50 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obttm-se 1,53 g de 7,7-difeni1-2-C(2-fluorofenil)acet il]-4-pei—h idro-iso-indolona--<3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 186°C. EXEMPLO 34 A uma solução de 1,08 g de ácido 2-(4-fluorofeniDacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7--difenil-pei—hidro-iso-indolona e de 0,98 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a +5°C e, depois, durante 16 horas, a H0°C. A mistura reaccional é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2 g de 2-C(4-fluorofeni1)acet i13-7,7-difenil-4-pet—hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS), que funde a 210°C. EXEMPLO 35 A uma solução de 1,2 g de ácido 2-(2,6-difluorofeniDacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 45 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS ) e de 0,98 cm3 71 689 Ref: ST 89043 -45-
trietilamina em 40 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a S0°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm® de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizada em 10 cm® de acetato de etilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm® de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2,1 g de 2-C(2,6- -d i fluorofeni1)acet i13-7,7-difeni1-4-pei—h idro-iso-indolona-»(3aRS,7aRS), que funde a 218°C. EXEMPLO 36 A uma solução de 1,19 g de ácido 2-clorofenilacético em 30 cm® de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7.7- difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm® de trietilamina em 20 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 2,5 horas e, depois, é lavada com 150 cm® de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 sólido obtido é cristalizada numa mistura de 25 cm® de acetonitrilo e de 25 cm® de óxido de isopropilo. 0s cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,9 g de 7 ,7-difeni1-2-C(2-clorofeni1)acet i13-4-pei—hidro-iso-indolona- -(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 206°C. EXEMPLO 37 A uma solução de 1,19 g de ácido 3-clorofenilacético em 30 cm® de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7.7- difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRs,7aRS) e de 1,96 cm® de trietilamina em 20 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 16 horas e, depois, é lavada com 150 cm®
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Ref: ST 89043 -46 de água (S vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). D bolo obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm® de acetonitrilo e de 100 cm® de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2,2 g de 7,7-difeni 1-2-C (3-clorof eni 1) acet i Π-4-per—hidro-iso-indolona-~(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancas que fundem a 179°C. EXEMPLO 38 A uma solução de 1,36 g de ácido 2-(4-clorofeni1)acético em 30 cm® de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,3 q de N ,N '-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,62 g de cloridrato de 7,7--difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRs,7aRS) e de 1,12 cm® de trietilamina em £0 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a +5°C e, durante 16 horas, a 20°C; é lavada com 50 cm® de água destilada (3 vezes) , é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 5 cm® de acetonitrilo e de 10 cm® de óxido de isopropilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. 0 resíduo é recristalizado em 40 cm® de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm® de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2,4 g de 2-C(4-clorofenil)-acetil3-7,7-difeni1-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS> , que funde a £13°C. EXEMPLO 39 A uma solução de 1,43 g de ácido 2-(2,6-diclorofenil)acético em 30 cm® de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-sè durante 30 minutas a +5°C e, depois, adiciona-se a uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7 ,7-difeni1-4-pet—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm® de trietilamina em 40 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 20 horas e, depois, é lavada
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Re-f: ST 89043 com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,5 - 0,063 mm; diâmetro de 1,8 cm; altura de 53,5 cm), eluindo com diclorometano e recolhendo fracçães de 15 cm3. As fracçtles 1 e 5 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 5 cm3 de acetonitrilo e de 4 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 0,65 g de 2--C(5,6-diclorofenil)acet i13 —7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--(3aRs,7aRS), que funde a 201°C. EXEMPLO 40 A uma solução de 1,5 g de. ácido 5- (S-bromof eni l) acét ico em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 45 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas, a 20°C. A mistura reaccional é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Q resíduo é recristalizado em 74 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2,04 g de 2-t(5-bro-mofenil)acet il]-7,7-difenil-4-pe»—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a S17°C. EXEMPLO 41 A uma solução de 1,06 g de ácido 2-hidroxifanilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,14 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,23 g de cloridrato de
7 ,7-di-feni l-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRs,7aRS> e de 1,96 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água (2 vezes), é seca com sul-fato de magnésio, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volumes) e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 4 a 11 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 15 cm3 de acetonitrilo e de 30 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Qbtâm-se 0,8 g de 7,7-difeni1-2-C(2-_hidroxifeni l) acet i 13-4-pei—hidro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS) , na -forma de cristais brancos que -fundem a 232°C. EXEMPLO 42 A uma solução de 1,05 g de ácido 2-(2-met i l-feni l) acét ico em 30 cm3 de diclorometano seco, arre-fecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de IM ,N'-carboni Idi-imidazolo. Agita-se durante 40 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel <0,2 -0,063 mm; diâmetro de 2 cm; altura de 16 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 45 cm3. As fracçães £ a 4 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado numa mistura de 8 cm3 de acetonitrilo e de 7,5 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. 0bt?m-se 1,25 g de 2-C(2-metiIfenil)acetil3-7,7-difeni1-4-
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-49 -Dei—hidro-iso-indolona- <3aRS ,7aRS) , que -funde a 196°C. EXEMPLO 43 A uma solução de 1,05 g de ácido E-(3-metiIfeni1>acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arre-fecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 35 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Q resíduo é cristalizado, por dissolução em 10 cm3 de acetato de etilo em ebulição. Os cristais são escorridos, são secos e são recristalizados numa mistura de 8 cm3 de acetonitrilo e de 7,5 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,37 g de 2-C(3-metiIfenil)acetil3-7,7-difenil-4~pei—hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 184°C. EXEMPLO 44 A uma solução de 1,43 g de ácido 3-trifluorometiIfenilacéti-co em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona- se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7,7~difenil-4~pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 2 horas, e, depois, é lavada com 150 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 bolo obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 30 cm3 de óxido de isopropilo. 0s cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos.
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Obtêm-se 2 g de 7,7-difeni1-2-C(3-trifluorometilfenil)acetil3-4--per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , na -forma de cristais brancos que fundem a 184°C. EXEMPLO 45 A uma solução de 1,42 g de ácido 2-(2-trifluorometiIfenil)-acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora e 45 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 18 horas e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfata de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo. 0s cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,68 g de 7,7-d i feni1-2-C(2-tri fluoromet iIfenil)acet i 13-4-pej—hidro-iso-i n-dolona-(3aRS,7aRS>, que funde a 207°C. EXEMPLO 46 A uma solução de 0,6 g de ácido (2-t-butoxicarbonilaminome-til-fenil)acético em 20 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,37 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 0,75 g de cloridrato de 7,.7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-~(3aRS,7aRS) e de 0,6 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 16 horas e, depois, é lavada com 100 cm3 de água (2 vezes) , é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 1,05 g de 2-C(2-t-butoxicarbo-nilaminomet il-fenil)acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS) , na forma de um bolo branco.
Trata-se 1 g de 2-C(Ξ-t-butOxicarbonilaminometil-fenil>ace-
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Ref: ST S9043 -51- tilD-7,7-difenil-4-per-hidro-lsa-indolona-(3aRS,7aRS) com 10 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resídua é concretedo por raspagem com óxido de isopropilo e é de novo precipitado por arrefecimento de uma solução em 20 cm3 de acetonitrilo em ebulição. 0 sólido é escorrido, é lavada com óxido de isopropilo e é seco. 0 sólido é dissolvido em água e a solução ê filtrada, é alcalinizada a pH 10 por acção de uma solução decinormal de soda e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfata de magnésio, é filtrada e é tratada com 1 cm3 de solução 3 N de ácido clorídrico em dioxano. 0 precipitado é escorrido, é lavada com óxido de isopropilo e é seco. Qbtâm-se 0,5 g de cloridrato de 2-C(2-aminometil-fenil)acetil3-7,7-difenil-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um sólido branco--creme.
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dais rotâmeros: 2 a 2,35 (Mt, 2H, -CHg- em 5 ou 6); 2,65 a 3,15 <Mt, 4H, -CHg- em 1 e -CHg— em S ou 5); 3,20 a 4,5 (Mt, -CHg- em 3, -CH- em 3a, -CH- em 7, -N-C0-CHg- e -CHgN-); 7,05 a 7,7 (Mt, 14H, aromáticas) .
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm-*): 3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 703. EXEMPLO 47 A uma solução de 1,16 g de ácido 2-metoxifenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm3
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Re-Fs ST 89043 -52 de trietilamina, em 20 cm3 de é agitada a 20°C, durante 16 cm3 de água (2 vezes), é seca e é concentrada até à secura diclorometano. A mistura reaccional horas, e, depois, é lavada com 150 com sul-fato de magnésio, é -filtrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 bolo obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 30 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 25 cm3 de óxido de isopropilo e são secos, 0bt@m-se 2 g de 7,7-difeni1-2-E (2-metoxifenil)acetil3-4-pei—hi-dro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 163°C. EXEMPLO 48 A uma solução de 5 g de 7,7-difeni1-2-E(2-metoxifenil>ace-ti1H-4-per-hidro-iso-indolana-(3aRS,7aRS), em 10 cm3 de diclorometano, adiciona-se 2,35 g de tetrafluroborato de trietil-oxónio. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é então tratada com 100 cm3 de éter e o precipitada obtido é escorrida, é lavado com 100 cm3 de éter e é seco. Qbtêm-se 5,75 g de tetrafluoroborato de 2-E(l--etoxi-2-(2-metoxifeni1) et i lideno3-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro--iso-indólio-(3aRS,7aRS), na forma de um pó amarelo que é utilizado no estado bruto na manipulação seguinte. A uma suspensão agitada e arrefecida a -10°C de 5,7 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-(2-metoxifenil)etilideno3-4--oxo-7,7-difenil-per-hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) em 15 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 1,3 cm3 de uma solução etanólica de amoníaco 5,4 N. A seguir, deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante 20 horas. A mistura reaccional é diluída com 20 cm3 de diclorometano e é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa a 10*/» de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminada por filtração e, depois, a fase orgânica é lavada com 25 cm3 de água destilada e com 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é
concentrada até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtfm-se 1 g de 2-L<l-imino-£-<£-metoxifenil)eti13--7 ,7-difeni l-4-per-hidra--isa-indaiona- (3aRS ,7aRS) , que -funde a uma temperatura superior a £60°C. EXEMPLO 49 A uma solução de 1 g de ácido E-metoxifenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1 g de N ,N '-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 40 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de Ξ g de cloridrato de 7,7--difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR> e de 1,7 cm3 de trietilamina, em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a E0°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água <£ vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,E - 0,063 mm; diâmetro de 1,S cm; altura de 13 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçães de E5 cm3 . As fracçães 3a 5 são I reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizada numa mistura de 5 cm3 de acetonitrilo e de 10 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com E5 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtâm-se 1,7 g de (-)-7,7-difenil-E-E(E-metoxifenil)ace-til]-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de cristais brancos que fundem a E00°C; talo20 = -£74° (c = 0,49; ácido acético) . EXEMPLO 50 A uma solução de 7,7 g de 7,7-difeni1-E-C(E-metoxifenil)ace-til3-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) em 13 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 4 g de tetrafluoroborato de trietiloxónío. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante S0 horas, á 71 689 Ref; ST 89043 -54-
temperatura ambiente; a seguir, arrefece-se a mistura até -15°C e, depois, adiciona-se 2,6 cm3 de uma solução etanólica de amoníaco 5,4 N. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante cinco horas e meia. A mistura reaccional é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 107*; o precipitado foi— mado é escorrido e é lavado com 10 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizada em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. A seguir, são cromatogra-fados numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 4,5 cm; altura de 28 cm), eluindo com 200 cm3 de uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol (98/2 em volumes) e, depois, com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol (90/10 em volumes) , recolhendo fracçães de 25 cm3. As fracçftes 8 a 31 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos e são secos. 0bt§m-se 1,6 g de 2-Cl-imino-2-(2-metoxifenil)et i11-7,7-d ifenil-4-ρει—hidro- -iso-indolona-(3aR,7aR), que funde a 190°C; = -254o (c = 1; metanol) . EXEMPLO 51 A uma solução de 1,16 g de ácido 2-meto}<ifenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 150 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 71 689 Ref: ST 89043 -55-
bolo obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 80 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se S g de 7,7-difeni 1-2-C (2-metoxifeni l) acet i l ]-4-per-hidro~iso-indolona--(3aRs,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 158°C. EXEMPLO 5£ A uma solução de 0,63 g de ácido 2-(2,6-dimetoxifenil)acético em 20 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,52 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 35 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,05 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pes—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,44 cm3 de trietilamina em 25 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 16 cm3 de acetonitrilo e de 15 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 0,89 g de 2-C(2,6--dimetoxifenil)acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--(3aRs,7aRS), que funde a 224°C. 0 ácido 2-(2,6-dimetoxifenil)acético pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma mistura de 2,88 g de N-E2-(2,6-dimetoxifenil)tioacetil3-morfolina e de 40 cm3 de uma solução aquosa de potassa a 10*/· é aquecida sob refluxo, durante 12 horas. Depois de voltar à temperatura ambiente, a mistura reaccional é extraída com 100 cm3 de acetato de etilo; a fase orgânica é acidificada por adição de 25 cm3 de ácido clorídrico 4 N. A fase aquosa é extraída com 100 cm3 de acetato de etilo <2 vezes). As fases orgânicas são reunidas e são lavadas com 100 cm3 de água destilada (3 vezes) , são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0
resíduo é recristalizado numa mistura de PO cm3 de ciclo-hexano e de 10 cm3 de acetato de etilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 15 cm3 (P vezes) de óxido de isopropilo e são secos. Obtfm-se 0,63 o de ácido 2-(8,6--dimetoxifenil)acético,que -funde a 156°C. A N-C2-(2,6-dimetoxifenil)tioacetilUmorfoiina pode ser preparada da maneira seguinte:
Uma mistura de 39,5 g de 2,6-dimetoxiacetofenona, de 19 cm3 de mor-folina e de 7 g de enxo-fre é aquecida sob refluxo, com agitação, durante 24 horas. Depois de voltar á temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida sobre gelo. A mistura é extraída com 100 cm3 de acetato de etilo; a solução orgânica é lavada com 100 cm3 (3 vezes) de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,E - 0,063 mm; diâmetro de 4,3 cm; altura de 48 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçSes 61 a 72 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0bt§m-se 2,88 g de N-C2-(2,6-dimetoxifenil)-tioacetil3morfolina, que é utilizada no estado bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 53 A uma solução de 1,34 g de ácido P,5-dimetoxifenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecido a +5°C, adiciona-se 1,14 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,28 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 200 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 bolo obtido é cristalizado numa mistura de H0 cm3 de acetonitrilo
71 689
Refs ST 89043 -57 e de 80 cm^ de óxido de isoprapilo. Os cristais são escorridos, são lavados com E5 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,5 g de 7,7-difeni1-2-C(S,5-dimetoxifeni1)aceti13-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na -forma de cristais brancos que fundem a £09°C. EXEMPLO 54 A uma solução de 0,87 g de ácido 2-metilticfenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,77 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 1,56 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,34 cm3 de trietilamina em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 30°C, durante 3,5 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água <3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, á filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa). 0 resídua é cramatagrafado numa coluna de sílica-gel (0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçíJes 1 a 14 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 sólido obtido é recristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo, os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,29 g de 7,7-difenil--H-C(2-met i11 iofenil)acet i13-4-per-h idro-iso-i ndolona-(3aRS,7aR5), na forma de cristais amarelo-pálido que fundem a 18S°C. 0 ácido 2-metiItiofenilacético é preparado de acordo com 6. Kompa e St. Weckmann (J. PraK. Chem. C23 , 138, 123 (1933). EXEMPLO 55 A uma solução de 2,51 g de ácido (2-t-butoxicarbonilamino-fenil)acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,62 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 45 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 3,27 g 71 689
Ref: ST 89043 -58 de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indalana-(3aRS,7aRS) e de 2,8 cm3 de trietilamina, em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a £0°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água <3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracçSes de 125 cm3 . As fracçães 22 a 34 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,5 g de 2-C(2-t-butoxicarbonilamino-fenil)acetil3-7,7--difenil-4-peií—h idro-iso-i ndolona- <3aR S,7aRS) , na forma de um bolo amarelo.
Trata-se 1,5 g de 2-C(2-t-butoxicarbonilamino-fenil)acetil3--7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) com 15 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é purificado por dissolução em 20 cm3 de acetonitrilo e precipitação com 30 cm3 de óxido de isopropilo. 0 sólido é escorrido, é lavada com óxido de isopropilo e é seco. Obtêm-se 1,1 g de cloridrato de 2-C<2--aminofenil)aceti13-7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-<3aRS, 7aRS), na forma de um sólido ligeiramente rosado.
Espectro de RMN do protão; A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotãmeros. 2,1 e 2,27 <2Mt, respectivamente 1H cada um, -CHg- em 5 ou 6); 2,65 a 3,35 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 3,4 a 3,75 <Mt, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,55 e 3,84 <23, -N-C0--CHg-); 3,9 a 4,2 (Mt, -CH- em 7a); 4,15 a 4,4 (Mt, 1H do -CHg- em 3); 7 a 7,7 (Mt, 14H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características em 71 689 Re-f: ST 89043
-59- 3430, 3085, 3055, 30E5, 3000-1900, £985, 2880, 1715, 1630- 15£0, 16S5, 1595, 1580, 1492, 1455, 1445, 755, 703. 0 ácido (2-t-butoxicarbonilamino-feni1)acético pode ser obtido da maneira seguinte:
Uma solução de 18,1 g de ácido (2-nitrofeni l) acét ico em 120 cm3 de solução normal de soda é hidrogenada em autoclave sob uma pressão de 5 bar, durante £,5 horas, a 20°C, na presença de 1,5 g de paládio em carbono, a 3*/.. A solução do sal de sódio do ácido (2-aminofenil)acético assim obtido é arrefecida a +5°C e, depois, é tratada com uma solução de 26,16 g de dicarbonato de di-t--butilo em 100 cm3 de tetra-hidro-furano e, depois, com 80 cm3 de solução normal de soda. A mistura reaccional é agitada a £0°C, durante 80 horas, é parcialmente concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) , é diluída com 200 cm3 de água e é lavada por 3 vezes com 200 cm3 de éter etílico. A fase aquosa é acidificada a pH 3, por adição de ácido clorídrico 4 N e é extraída com acetato de etilo <2 vezes com 200 cm3). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 150 cm3 de água (2 vezes), são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0bt?m-se 25 g de ácido <2-t--butoxicarbonilamino-fenil)acético, na forma de um sólido branco--creme. EXEMPLO 56 A uma solução de 1,85 g de ácido (N-t-butoxicarboni1-2-N--metilamino-fenil)acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi--imidazolo. Agita-se durante 30 minutas a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,29 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4--per-hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS) e de 1,9 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 2 horas e, depois, é lavada com 200 cm3 de água (2
vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa). 0 resíduo ô cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/70 em volumes) e recolhendo fracçSes de 125 cm3. As fracçBes 22 a 34 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2,8 g de 2-C(N-t- -butoxicarbonil-N-met il-2-aminofeni1)acet i13-7,7-difeni1-4-per—hi-dro-iso-indolona-<3aRS,7aRS), na forma de um bolo branco.
Trata-se 2,8 g de 2-C(N-t-butoxicarbonil-N-meti1-2-aminofe-ni1)acet i13-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS> com 30 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. Adicionam-se 100 cm3 de óxido de isopropilo, escorre-se o sólido, lava-se com óxido de isopropilo e seca-se. 0bt?m-se 2,1 g de cloridrato de 2-C(2-metilamino--fenil)acetil3-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS) , na forma de um sólido branca.
Espectro de RMN da protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotS-meros. 2,1 a 2,27 (2Mt, respectivamente 1H cada um, -CHg- em 5 ou 6); 2,65 a 3,35 (Mt, -CHe- em 6 ou 5 e -CHS- em 1); 2,82 e 2,87 (25, -NCH3); 3,4 a 3,75 (Mt, 1H do -CHS- em 3 e -CH- em 3a); 3,55 e 3,85 (25, -N-C0-CHe-) ; 3,9 a 4,2 (Mt, -CH- em 7a); 4,15 a 4,45 (Mt, 1H do -CHg- em 6 ou 5); 7 a 7,7 (Mt, 14H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm-*) : 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702. 0 ácido (N-t-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofenil)acético pode ser preparado da maneira seguinte:
71 SS9
Ref: ST 89043
Uma solução de 3,5 g de (N-t-butoxicarbonil-N-metil-2--aminofenil)acetato de meti lo em 50 cm3 de etanol é tratada com 15 cm3 de solução de soda normal, a 80°C, durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de água e a solução é acidi-Ficada a pH 1 por acÇão de ácido clorídrico 4N e é extraída com 100 cm3 de acetato de etilo (2 vezes). As -fases orgânicas reunidas são secas com sul-fato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2,85 g de ácido (N-t-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofenil)acético, na forma de um sólido branco. 0 (N-t-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofenil>acetato de meti lo pode ser preparado da maneira seguinte;
Uma solução de 5 g de ácido (2-t-butoxicarbonilamino-fenil)acético em 50 cm3 de dimetilformamida seca é adicionada a uma suspensão de 1 ,2 g de hidreto de sódio (dispersão a 80*/. em óleo) em 20 cm3 de dimetilformamida seca. A mistura reaccional é aquecida a 80°C, durante 2 horas e, depois, é arrefecida a 20°C. Adiciona-se 2,51 cm3 de iodeto de metilo e agita-se a 20°C durante 16 horas. Dilui-se com 200 cm3 de água e extrai-se com acetato de etilo (2 vezes com 200 cm3). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 cm3 de água, são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 48 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo, <90/10 em volumes) e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 9 a 17 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 3,5 g de (N-t-butoxicarbonil-N-metil)-2-amína-fenil)acetato de metilo, na forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 57 A uma solução de 1,4 g de ácido (N-t-butoxicarbonil-N-etil- 71 689 Ref: ST 89043 -62-
- 2-aminofenil) acét ico em 30 cm3 de diclormetano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,81 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,63 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS) e de 1,4 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água (Ξ vezes), è seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura spb pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,5 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 35 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo, <60/40 em volumes) , recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 19 a 59 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa) , para dar 1,9 g de 2-C(N-t-butaxicarbonil-N-etil-2-ami-nofenil)acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um bolo branco.
Trata-se 1,8 g de 2-C(N-t-butoxicarbonil-N-etil-2-aminofe-nil)acet i11-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS> com 18 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , o sólido é agitado com 100 cm3 de óxido de isopropilo, é escorrido, é lavado com óxido de isopropilo e é seco. Dbt?m-se 1,54 g de cloridrato de 2-C(e-et ilamino-fenil)acet i13-7,7-difenil-4-pen—hidro-iso-indolona-~(3aRS,7aRS), que se agita com uma mistura de 40 cm3 de solução normal de soda e de 30 cm3 de acetato de etilo. 0 sólido é escorrido, é lavado por duas vezes com 10 cm3 de água e por tr?s vezes com 10 cm3 de acetato de etilo e é seco. Qbt§m-se 0,85 g de 2-C(2-et ilamino-fenil)acet ill-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) , na forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros: 71 689
Ref: ST 89043
1,16 (T, 3H, “CH3 do etilamino); 2,05 e 2,23 (2Mt, respectivamente 1H cada um, -CHg- em 5 ou 6) ; 2,6 a 3,6 (Mt , -CHg- em 6 ou 5, -CHg- em 1, -NCHg- etil, -NCOCHg-, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,9 a 4,2 <Mt, -CH- em 7a); 4,10 a 4,45 (Mt, 1H do -CHg- em 3); 6,3 a 7,7 (Mt, 14H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas caracter íst icas (cm-1) : 3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410, 755, 705. 0 ácido (N-t-butoxicarbonil-N-etil-2-aminofenil)acético pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 4,7 g de (N-t-butoxicarbonil-N-eti1-2--aminofeni 1) acetato de etilo em 50 cm3 de etanal é tratada com 20 cm3 de solução de soda normal durante 4 horas, sob re-f luxo. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado com 50 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo, a fase aquosa é lavada por duas vezes com 100 cm3 de acetato de etilo e, depois, é acidificada a pH 1 por acção de ácido clorídrico 4 N e é extraída com 100 cm3 de acetato de etilo (2 vezes). As fases orgânicas reunidas são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 4 g de ácido (N—t — -butoxicarbonil-N-etil-2-aminofenil)acético, na forma de um óleo amarelo. 0 (N-t-butoxicarboni1-N-eti1-2-aminofeni1)acetato de etilo pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 5 g de ácido (2-t-butoxicarbonilamino--feni1)acético em 50 cm3 de dimetiIformamida seca é adicionada a uma suspensão de 1,2 g de hidreto de sódio (dispersão a 30V. em óleo), em 20 cm3 de dimetiIformamida seca. A mistura reaccional é aquecida a 80°C, durante 2 horas, e é arrefecida a 20°C. Adiciona-se 3,25 cm3 de iodeto de etilo e agita-se a 20°C durante 16 horas. Dilui-se com 200 cm3 de água e extrai-se com acetato de
etilo (2 vezes 200 cm3). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 cm3 de água, são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 5 a 7 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 4,7 g de (N-t — -butoxicarbonil-N-etil-2-aminofenil)acetato de etilo, na forma de um óleo amarela. EXEMPLO 58 A uma solução de 0,9 g de ácido (IM-t-butoxicarboni 1-2-N--propilamino-fenil)acético em 25 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,5 g de N,N'-carboniIdi- -imidazolo. Agita-se durante 30 minutas a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 1 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS)e de 0,87 cm3 de trietilamina em 15 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 3 horas, e, depois, é diluída com 75 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água e 75 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 2,2 cm; altura de 25 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3 . As fracçães 5 a 10 são reunidas, e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,4 g de 2-t(N-t--butox icarbonil-N-propil-2-aminofenil)acet i13-7,7-difeni1-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um óleo amarelo.
Trata-se 1,4 g de 2-C<N-t-butoxicarbonil-N-propil-2--aminofenil)acet il]-7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,
-65- 7aRS), com 15 cm^ de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é dissolvido numa mistura de 50 cm3 de acetato de etilo e de 50 cm3 de água. Os cristais formados são escorridos, são lavados com 15 cm3 de água, 25 cm3 de acetato de etilo e, por duas vezes, com 50 cm3 de óxido de isopropilo, e são secos. Obtêm-se 0,75 g de 7,7-d ifeni l-C (2-prop i lami no—Feni 1) -2-acet i 1 3--4-pei hidro-iso-indolona-(3aRS,7aR5) , na -forma de cristais brancos que fundem a 238°C. 0 ácido (N-t-butoxicarbonil-N-propil-E-amino-fenil)acético pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 1,1 g de (N-t-butoxicarbonil-2-N-propilamino--fenil)acetato de propilo em 25 cm3 de etanol é tratada com 3,3 cm3 de solução de soda normal, durante 3 horas, sob refluxo. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é retomada com 50 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo e é acidificado a pH 1 com ácido clorídrico 4 N, extraindo-se a fase aquosa com 50 cm3 de acetato de etilo (2 vezes). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 50 cm3 de água e 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 0,9 g de ácido (N-t-butoxicarbonil-N-propil-2-aminafenil)acético, na forma de um óleo amarelo. 0 (N-t-butoxicarbonil-N-propi1-2-aminofeni1)acetato de propilo pode ser preparada da maneira seguinte:
Uma solução de 3 g de ácido (2-t-butoxicarbonilamino--feni1)acético em 30 cm3 de dimeti1formamida seca é adicionada a uma suspensão de 0,72 g de hidreto de sódio (dispersão a 80*/. em óleo) em 20 cm3 de dimetiIformamida seca. A mistura reaccional é aquecida a 80°C, durante 2 horas e é arrefecida a 20°C. Adiciona-se 2,33 cm3 de iodeto de propilo e agita-se a 20°C, -66- 71 689
Ref: ST 89043 durante 20 horas. Dilui-se com 100 cm3 de água e extrai-se com acetato de etilo (2 vezes com 100 cm3). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 cm3 de água (2 vezes) e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, são secas com sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 2,6 cm; altura de 27 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (97/3 em volumes) e recolhendo fracçães de 35 cm3. As fracçães 10 a 20 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,1 g de (N-t-butoxicarbonil-N-propil-2-amino- -fenil)acetato de propilo, na forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 59 A uma solução de 1,1 g de ácido 2-dimetilamino-fenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,03 g de cloridrato de 7 ,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,68 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 24 horas, e, depois, é lavada com 200 cm3 de água (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 -0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 25 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volumes) e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 8 a 26 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 40 cm3 de óxido de isopropilo. Qs cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Qbt®m-se 0,9 g de 7,7-d ifeni1-2-C2-(2-dimetilamino-fenil)acet ilD-4-pei—hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 150°C.
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Re-f: ST 89043 0 ácida 3-dimetilamino-fenilacético é preparado de acorda com a processa de D-U. Lee, K.K. Mayer e W. Wiegrebe CArch. Pharm. (Weinheim), 331. 303 (1983)1 EXEMPLO 60 A uma solução de £,88 g de ácido £-dimetilamino-fenilacético em 50 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se £,43 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 90 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 4,9 g de cloridrato de 7 ,7-difenil—4-per—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 4,£ cm3 de trietilamina em 50 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, á lavada com 100 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (£,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,3 - 0,063 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclc-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volumes) e recolhendo fracçBes de 135 cm3. As fracçBes 5 a £0 são reunidas e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (3,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura de 40 cm3 de acetonitrilo e de 300 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. 0bt§m-se 3,58 g de 7,7-difenil-3-C3-(3-dimetilamino--fenil)aceti11-4-pet—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 190°C.
Ccxl[)3^ = -34£° (c = 1,18; clorofórmio) EXEMPLO 61 A uma solução de 1,1 g de ácido 3-dietilamino-fenilacético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,86 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,73 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pe»—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,48 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura 71 689 Ref: ST 89043 -68-
reaccional é agitada a 20°C, durante 24 horas, e, depois, é lavada com 150 cm3 de água (2 vezes) , é seca com sul-fato de magnésio, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/80 em volumes) e recolhendo -fracçães de 125 cm3. As fracçães 12 a 20 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cristalizado numa mistura de 15 cm3 de acetonitrilo e de 50 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. 0bt§m-se 1,6 g de 7,7-di-feni 1-2-C2- (2-diet i lamino--feni l) acet i 13-4-pei—hidro-iso-in-dolona- (3aRS ,7aRS) , na -forma de cristais brancos que -fundem a 160°C . 0 ácido 2-dietilamino-fenilacético é preparado por hidrogenação de uma suspensão de 9 g de ácido 2-nitro-feni lacét ico em 40 cm3 de etanol, sob uma pressão de 7 bar, durante 4 horas, a 25°C, na presença de 7 cm3 de acetaldeído e de 1 g de paládio em carbono, a 10’/·. A mistura reaccional é -filtrada, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volumes) e recolhendo fracçSes de 125 cm3. As -fracçães 38 a 48 são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1,1 g de ácido 2-diet i lamino-feni lacét ico, na -forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 62 A uma solução de 1,97 g de ácido (2-dimetilamino-6-fluoro-fenil) acético, em 50 cm3 de diclorometano seco, arre-fecida a +5°C, adiciona-se 1,62 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 90 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 71 689
Rei: ST 89043 -69- 3,27 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS) e de 2,8 cm3 de trieti lamina em 50 cm^ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água (2 vezes), é seca com sul-fato de magnésio, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,04 - 0,06 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 25 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 6a 19 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é macerado com éter etílico. Os cristais são escorridos e são secos. 0bt§m-se 3,6 g de 2-C(2-dimetilamino-6-~fluorofenillacet i l ]-7 ,7-di-feni l-4-pei—hidro-iso- indo lona- (3aRS, 7aRS), na forma de cristais brancas que fundem a 210°C. 0 ácido (2-dimetilamino-6-fluorofeni1)acático é preparado da maneira seguinte: A uma solução de 10 g de ácido (6-fluoro-2-nitrofenil)acéti-co e de 25 cm3 de solução aquosa de formaldeído a 37%, em 45 cm3 de etanol, num autoclave de 250 cm3, adiciona-se 1,0 g de paládio em carbono, a 10%, e, depois, coloca—se o autoclave sob uma pressão de hidrogénio de 30 bar e agita-se, à temperatura ambiente, durante 45 minutos. A seguir, a mistura reaccional é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel Merck (granulometria de 0,06 - 0,04 mm; diâmetro de 4,0 cm; altura de 40 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75/25 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 11 a 25 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtâm-se 7,0 g de ácido (2--dimetilamino-6-fluorofenil>acético, na forma de cristais brancos que fundem a 94°C. 0 ácido (6-fluoro-2-nitrofenil)acético é obtido de acordo com o processo descrito na patente CS 194 005.
-70- EXEMPLO 63 A uma solução de 2 g de ácido (2-dimetilamino-4-fluorofεπί 1) acética em 50 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a 5°C, adiciona-se 1,64 g de N ,N'-carboniIdi-imidazola. Agita-se durante 90 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 3,3 g de cloridrato de 7,7-dif eni l-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 2,8 cm3 de trietilamina em 50 cm3 de de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 100 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04- 0,06 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 25 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,4 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 5 a 12 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 resídua é macerado com éter etílico. Os cristais são escorridos e são secos. Qbt@m-se 3,1 g de 2-C(2-dimetilamina-4”fluorofenil)-aceti13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , na forma de cristais brancos que fundem a 164°C. 0 ácido (2-dimetilamino-4-fluorofenil)acético é preparado do modo seguinte: A uma solução de 5,5 g de ácido (4-fluoro-2--nitrofeni1)acético e de 15 cm3 de solução aquosa de formaldeído a 37%, em 130 cm3 de etanol, num autoclave de 250 cm3, adiciona-se 0,6 g de paládio em carbono, a 10%, e, depois, coloca-se o autoclave sob uma pressão de hidrogénio de 47 bar e agita-se, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A seguir, a mistura reaccional é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cromatografado numa coluna de sílica-gel Merck (granulometria de 0,06 - 0,04 mm; diâmetro de 4,2 cm; altura de 50 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracÇSes de 50 cm3. As fracçães 9 a 23 são reunidas e são concentradas até à
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Ref: ST 89043 -71 secura sob pressão reduzida (5,7 kPa) . Obtêm-se 3,9 g de ácido (2-dimetilamino-4-fluorofenil) acético, na -forma de um óleo incolor. 0 ácido (4—fluoro-S-nitrofenil)acético é obtido de acordo com o processa descrito na patente CS 194 005. EXEMPLO 64 A uma solução de 1,42 g de ácido 2-C3-(l-pirrolidinil)-fe-ni!3-acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 40 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 5,3 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 50 cm^ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, a +5°C, e, depois, durante 1 hora, a S0°C. é lavada com 50 cm3 de água destilada (5 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 2 cm; altura de 25 cm), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70/30 em volumes) e recolhendo fracçSes de 100 cm3. As fracçães 3 a 8 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado numa mistura de 5 cm3 de acetonitrilo e de 5 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de etileno e são secos. Obtfm-se 5,2 g de 7,7-difenil-2-C2-i:2-(l-pirrolidinil) feni 1 Daceti 1 D-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 178°C.
Uma mistura de 10,7 g de ácido 2-(2-bromofeni1)acético, de 20 cm3 de pirrolidina e de 1,66 g de acetato de cobre é aquecida durante 2 horas, sob agitação, a 90°C; depois de voltar à temperatura ambiente, a mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 55 cm), eluindo com 1000 cm3 de 1,2-dicloroetano e,
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Ref: ST 89043 -72- depois, com misturas de 1,2-dicloroetano e de metanol (proporçães em volume): 1000 cm3 (98/2), 2000 cm3 (97/3) , 1000 cm3 (96/4) e 1000 cm3 (95/5) , recolhendo fracçães de 250 cm3. As fracçães 21 a 29 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtâm-se 2 g de ácido 2-C2-(1--pirrolidinil) fenil3acético, na -forma de um óleo alaranjado. EXEMPLO 65 A uma solução de 0,48 g de ácido 2-CS-(4--morfolinil)fenil]acético em 25 cm3 de diclorometano seco, arrefecido a +5°C, adiciona-se 0,35 g de N,N'-carboniIdi--imidazolo. Agita-se durante 75 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 0,71 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,6 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, a +5°C, e, depois, durante 8 horas, a 20°C. é lavada com 100 cm3 de água destilada (3 vezes) e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Q resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 2,2 cm; altura de 12 cm), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo--hexano (70/30 em volumes), sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 4 e 5 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 2 cm3 de óxido de etileno. Os cristais são escorridos, são lavados com 1 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtâm-se 0,27 g de 7,7-difeni1-2-C2-C2--(4-morfoninil)feniIDaceti13-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 167°C. 0 ácido 2-C2-(4-morofolinil)feniHacético pode ser preparado da maneira seguintes
Uma solução de 2,78 g de N-E(2-(4-morfolinil>fenil)tioace-tilDmorfolina numa mistura de 25 cm3 de ácido acético e de 25 cm3 71 689 Refí ST 89043
-73- de ácido clorídrico a 37*/. é aquecida sob refluxo durante 8 horas e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado com 20 cm3 de acetato de etilo e 20 cm3 de solução normal de soda. A -fase aquosa é acidificada a pH 5 com ácido acético e, depois, é extraída com 20 cm3 de acetato de etilo. Esta fase orgânica é lavada com água (2 vezes com 4 cm3), é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0bt@m-se 0,48 g de ácido 2-C2-(4--morfolinil)fenilHacético, que funde a 128°C. A N-C(2-(4-morfolinil)fenil)tioacetiHmorfolina pode ser preparada da maneira seguinte:
Uma mistura de 4,6 g de 2-(4-morfolinil)acetofenona, de 3,9 cm3 de morfolina e de 1,79 g de enxofre é aquecida sob refluxo, com agitação, durante 5 horas e, depois, a mistura reaccional quente é diluída com 17 cm3 de etanol em ebulição. Depois do arrefecimento, o sólido é escorrido e é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 3,9 cm; altura de 30 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,6 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracçOes de 100 cm3 . As fracçães 7 a 28 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 3,82 g de N-C(2-(4-morfolinil)fenil)tioace-til3morfolina, que funde a 140°C. A 2-<4-morfolino)acetofenona pode ser preparada da maneira seguinte:
Uma mistura de 19,9 g de 2-fluoroacetofenona, 21 cm3 de morfolina e 27,6 g de carbonato de potássio, em 32 cm3 de dimetilsulfóxido, é aquecida a 110°C, durante 30 horas. A mistura reaccional é diluída com 100 cm3 de água e é extraída por 4 vezes com 100 cm3 de acetato de etilo; a solução orgânica é lavada com 100 cm3 de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,04 - 0,063 71 689 Reis ST 89043 -74-
mm; diâmetro de 9 cm; altura de 40 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracçSes de E50 cm3. As fracçães 84 a 44 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Gbtâm-se 4,7H g de 2-(4-morfolinil)acetofenona, que é utilizada tal e qual nas sínteses ulteriores EXEMPLO 66 A uma solução de 1,3 g de ácido S-(1-naftil)acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 25 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 8,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 4 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada, até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 -0,063 mm; diâmetro de 1,8 cm; altura de 19 cm), eluindo com diclorometano e recolhendo fracçães de 30 cm3. As fracçães 3a 8 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 14 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtâm-se 1,4 g de 2-(1-naftilacetil)-7,7--difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 207°C. EXEMPLO 67 A uma solução de 0,71 g de ácido 2-(2-tienil)acético em 20 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,81 g de ΙΜ,Ν'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,6 g de cloridrato de 7,7-di-fenil-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,7 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a +5°C, e, durante 16 horas, a 20°C, e, de-
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Ref: ST 89043 -75 pois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 10 cm3 de acetonitrilo. Gs cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,5 g de 7,7-d i feni1-2-C(2-t ienil)acet i13-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS)que funde a 206°C. EXEMPLO 68 A uma solução de 0,99 g de ácido 2-(3-tienil)acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,13 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 2,24 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pet—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, a 20°C, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é recristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 40 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 2,2 g de 7,7-difenil-2-C2-(3-tienil)acetil]-4-pei—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 224°C. EXEMPLO 69 A uma solução de 1,23 g de ácido 2-(1,3-diti-ina-5-il)acético em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se uma solução de 2,3 g de cloridrato de 7,7-difenil-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,98 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, a 20°C. A mistura reaccional é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes) , é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 80 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de
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Ref: ST 89043 -76 isopropilo e são secos. 0bt@m-se 1,94 g de 7,7-difeni1-2-C2-(1,3--diti-ina-5-il) acet 1 U-4-per-hidro-iso-indalona-'(3aRS ,7aRS) , que •funde a 211°C. EXEMPLO 70 A uma suspensão de 1,73 g de cloridrato do ácido £-(2-piridil)acético em 30 cm3 de diclorometano seco adiciona-se 1,4 cm3 de trietilamina. A solução é arrefecida a +5°C e, depois, é tratada com 1,62 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 3,£7 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de £,8 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a £0°C durante £ horas, e, depois, é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado numa mistura de 100 cm3 de acetato de etilo e de 75 cm3 de água. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado numa mistura de 30 cm3 de acetonitrilo e de 30 cm3 de óxido de isopropilo. Obtâm-se 1,6 g de 7,7-difenil-2-C2-(2-piridil)ace-til3-4-per—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 195°C. EXEMPLO 71 A uma solução de 0,685 g de ácido 2-(3-piridil)acético em 15 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,81 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,6 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-peí—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 0,7 cm3 de trietilamina em 10 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado numa mistura de 100 cm3 de acetato de etilo e de 75 cm3 de água. A fase orgânica é lavada com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é 71 889 Ref: ST 89043 -77-
concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de atumina básica (diâmetro de 2 cm; altura de 15 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 50 cm3. As fracçães 4 a 24 são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Os cristais obtidos são recristalizados em 15 cm3 de acetonitrilo, para dar 0,9 g de 7,7-d i f eni 1-E-C2-<3-p ir id i l > acet i 1 3~4-"per~h i-dro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) , na -forma de cristais brancos que fundem a 208°C. EXEMPLO 72 A uma solução de 4,37 g de ácido 2-(3-indolil)acét ico em 100 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 4,05 g de N ,N '-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora, a +5°C e, depois, adiciona-se 7,3 g de 7,7-difenil-4-pes—hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS). A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 20 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,083 mm; diâmetro de 7 cm; altura de 40 cm), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70/30 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3. As fracçSes 6 a 11 são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é recristalizado em 50 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos, Obtâm-se 5 g de 7,7-difeni1-2-C2-(3-i ndo-1il)acetil3-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 250 0 C. A uma solução de 16,8 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 250 cm3 de diclorometano, adiciona-se, sob agitação, 100 cm3 de soda aquosa 4 N; a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (4 kPa) . Qbtêm-se 71 689 Ref: ST 89043 -78-
13 g de 7,7-di-fenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) , forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão: 2,15 e 2,4 (2Mt, respectivamente 1H cada um, -CHg- em 5 ou 6); 2,75 (Mt, 4H, -CHg- em 1 e -CHg- em 6 ou 5) ; 3,3 a 3,6 (Mt, 2H, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,95 a 4,2 (Mt, 2H, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 7a); 7 a 7,5 (Mt, 10H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (CHBrg) - bandas características (cm-!): 3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755. EXEMPLO 73 A uma solução de cloreto do ácido oc-fluoro-fenilacético-(S) Cpreparado a partir de 1 g de ácido de acordo com o método descrito por S. Hamman e colaboradores, J. Fluorine Chem. 37, 85 (1987)3 em 20 cm^ de diclorometano adiciona-se, a 0°C, uma solução de 2,12 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso--indolona-(3aR. ,7aR ), 0,9 cm3 de trietilamina e 0,5 cm3 de
piridina, em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, deixando a temperatura voltar a 20°C, e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é retomado em 100 cm3 de acetato de etilo. A solução é lavada por 2 vezes com 100 cm3 de água e, depois, com 50 cm3 de solução saturada de bicarbonato de sódio e com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com acetato de etilo e recolhendo fracçtíes de 100 cm3, para dar 1 g de 2-t<x-f luoro-feni lacet i l-(S) - 7,7-difeni l-4-per—hidro-iso-in-dolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco.
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Ref: ST 89043 -79-
Espectro de RMN do protão (DMS0-d6>: A temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotãmeros. Ξ a 2,4 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,45 a 3 (m, 4H, -CHg- em 6 e -CHg- em 1); 3,11 a 3,28 (2m, 1H, 1H em 3); 3,38 (m, 1H, 1H em 3a); 3,94 e 4,05 (2m, 1H, H em 7a); 4,2 e 4,38 (2m, J=ll, 1H, 1H em 3) ; 5,90 e 6,28 <2d, J=47, 1H, -CHF-) ; 7 a 7,7 <m, 15H, aromát icos).
Espectro de infra-vermelho (bandas características em cm-1): 3100-3000, 3000-2875, 1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1450, 750, 700. EXEMPLO 74 A uma solução de 0,62 g de ácido 2-feniIpropiónico-(S) em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,66 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 40 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,35 g de cloridrato de 7 ,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 0,57 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 -0,063 mm: diâmetro de 1,8 cm; altura de 15 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçSes de 15 cm3. A primeira fracçâo é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtim-se 1 g de 7,7-difenil-2-CH-fenilpropionil-(S)3-4-per--hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco.
Ccx]DS0 = -231° (c = 1; metanol)
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotãmeros. 71 689 Ref: ST 89043
-80-1,16 e 1,26 (2D, 3H na totalidade, -CH3-); 1,95 a 2,3 (Mt, 2H, -CHg- em 5 ou 6); 2,65 a 2,9 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 3,05 a 3,35 (Mt, 2H, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,4 e 3,8 a 4 (Mt, -N-CO-CH- e -CH- em 7a); 4,2 a 4,4 (Mt, 1H, 1H do -CHg- em 3); 6,9 a 7,6 (Mt, 15H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm*-!) * 3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700. EXEMPLO 75 A uma solução de 0,62 g de ácido 2—feniIpropiónico-(R) em 30 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,66 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1,35 g de cloridrato de 7 ,7-difeni 1-4-per-hidro-iso-indolona- (3aR ,7aR) e de 0,57 cm3 de trietilamina em 40 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é concentrada atá à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é dissolvido em 100 cm3 de acetato de etilo e a solução é lavada com 50 cm3 de água (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (4 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,04 mm; diâmetro de 2,8 cm; altura de 15 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracÇães de 50 cm3. As fracçSes 4 a 8 são concentradas até à secura sob pressão reduzida <4 kPa), para dar 1,4 g de 7,7-difenil-2-C2-fenilpropionil~(R)3--4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco cujo espectro de infra-vermelho é idêntico ao do produto do Exemplo 68;
Ca]Q30 = -278° (c = 1; metanol).
Espectro de RMN do protão: 81 1 ,Ε e 1,Ε8 (ED, 3Η na totalidade, -CHg-) ; 1,9 a S,3 (Mt, EH, -CHg- em 5 ou 6) ; E,50 a 3,15 (Mt, 4H, -CHg- em β ou 5 e -CHg- em 1); 3,15 a 4,05 (Mt, -CH- em 3a, 1H do -CH2- em 3, -N-CO-CH-, -CH- em 7a); 4a 4,EI (Mt, 1H do -CHg- em 3); 6,85 a 7,7 (Mt, 15H, aromáticos). EXEMPLO 76 A uma solução de 0,75 g de ácido E-CS--metoxifenil]propiónico-(S), com 84% de pureza óptica, preparada de acordo com T. Matsumoto e colaboradores Buli. Chem. Soc. Jpn., 58, 340 (1985) em 15 cm3 de dimetiIformamida seca, adiciona-se 0,59 g de 1-hidroxi-benzotr iazolo e, depois, arrefece-se a solução até 0°C. Adiciona-se 0,91 g de N,N'-diciclo-hexiIcarbodi--imida, agita-se durante 1 hora a essa temperatura e, depois, adiciona-se uma solução de 1,44 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 0,76 cm3 de N,N-di-isopro-piletilamina, em 10 cm3 de dimetilformamida. A mistura reaccional é agitada a E0°C, durante 16 horas, é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa) , depois de filtração do precipitado. 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel <0,E - 0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçães de 1E5 cm3. As fracçães 4 a 7 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa). 0 resíduo é purificado, por dissolução em 60 cm3 de óxido de isopropilo em ebulição, adicionado de 30 cm3 de hexano. A solução arrefecida é filtrada e o filtrada é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,2 g de 7,7-difenil-E-CS-(2-metoxifenil)propio-nil-(S)3-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR>, na forma de um bolo branco que contém 10% de 7,7-difenil-2-CE-(2-metoxifenil)propio-ni1-(R)3-4-per-h idro-i50-indolona-(3aR,7aR);
Calj]20 " "181° = 0,81; clorofórmio) 71 689 Re-f: ST 89043
-82
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros de cada um dos dois diasteriómeros. Os dois diasteriómeros estão na proporção de 90/10. 1,10 e 1,20 (2 Mt , 3H na totalidade, -CHg); 1,9 a 2,4 (Mt , 2H, -CHg- em 5 ou 6); 2,55 a 2,95 (Mt, -CHg- em 1 e -CHg- em 6 ou 5); 2,95 a 3,4 (Mt, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,20-3,32- 3,50 e 3,83 (4S, -OCH3); 3,65 a 4,3 (Mt, -CH- em 7a, -N-C0-CH-, 1H do -CHg- em 3)5 6,7 a 7,65 (Mt, 14H, aromáticos).
Espectro de in-fr a-verme lho (KBr) - bandas características (cm“l) : 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703. EXEMPLO 77 A uma solução de 1 g de ácido 2-CE-dimetilamino--fenilJpropiónico-(RS) em 30 cm3, de diclorometano, arrefecida a 5°C, adiciona-se 0,S5 g de Ν,ΙΜ'-carbonildi-imidazolo, e, depois, agita-se durante 30 minutos a essa temperatura. Adiciona-se uma solução de 1,7 g de cloridrato de 7,7-difeni 1-4-pei—hidro-iso-in-dolona-(3aR,7aR) e de 1,4 cm3 de trietilamina em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, é lavada por 2 vezes com 100 cm3 de água, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 50 cm), eluíndo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 125 cm3. As fracçães 4a 6 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1,4 g de 2-CS-(2-dimetilaminofeni1)propionil~ -(RS)3-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão:
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Ref: ST 89043 -83 A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotãmeros de cada um dos dois diasteriómeros. 1,15 a 1,35 (Mt, 3H, -CH3); 1,9 a 2,4 (Mt, -CHg- em 5 ou 6); 2,1-8,19-2,62-3,64 (45, -N(CH3)2); 2,55 a 3,4 (Mt, -CHS- em 6 ou 5, -CHg- em 1, -CH- em 3a e 1H do -CHg- em 3); 3,5 a 4,5 (Mt, -N-CO-CH-, 1H do -CHg- em 3 e -CH em 7a); 7 a 7,7 (Mt, 15H, aromát icos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm-*)! 3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.
Uma solução de 1,8 g de ácido 2-C2-dimetilaminofenil3acético em 10 cm^ de tetra-hidrofurano seco é adicionada, a 10°C, a uma solução de di-isopropilamideto de lítio (preparado por acção de 2,6 cm3 de solução 1,6 M de butil-lítio, em hexano, sobre uma solução de 2,8 g de di-isopropilamina em 30 cm3 de tetra-hidrofurano seco, a 10°C). A mistura reaccional é agitada durante 30 minutos, a 20°C, e, depois, durante 30 minutos, a 35°C. Depois de arrefecimento até 20°C, adiciona-se 0,63 cm3 de iodeto de meti lo e aquece-se, durante 1 hora, a 35°C. Arrefece-se e dilui-se com 20 cm3 de água e 100 cm3 de acetato de etilo. A fase aquosa é lavada com 100 cm3 de acetato de etilo, é acidificada a pH 5 com ácido clorídrico e é extraída por 2 vezes com 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 1 g de ácido 2-C2— -dimetilaminofenil3propiónico-(RS), na forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 78 A uma solução de 0,5 g de ácido 2-fenilbutírico-(S) em 15 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,49 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 0,98g de cloridrato de 7,7-
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Ref: ST 89043 -difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 0,4E cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (0,2 -0,063 mm; diâmetro de 1,6 cm; altura de 9,7 cm), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80/20 em volumes) e recolhendo -fracçSes de 30 cm3. A primeira -fracçâo é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo á de novo cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 1,3 cm; altura de 14,5 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volumes) e recolhendo fracçSes de 50 cm3. As fracçães 1 a 3 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtâm-se 0,54 g de 7,7-difenil-2-C2—fenilbutiril-(S)]-4-per~hidro--iso-indolona-(3aR,7aR) , na -forma de um bolo branco. E(x3q3® = -216° (c = 1; metanol).
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros. 0,65 e 0,77 (2T, 3H na totalidade, -CH3 etilo); 1,4 a 2 (Mt, -CHg- do etilo); 1,9 a 2,3 (Mt, 2H, -CHg- em 5 ou 6); 2,8 (Mt, 4H, -CHe- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 3,05 a 3,35 e 3,48 (Mt, -CH-em 3a, -N-C0-CH e 1H do -CHg- em 3); 6,9 a 7,56 (Mt, 15H, aromáticas).
Espectro de in-fra-vermelha (KBr) - bandas característ icas (cm-1): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1450, 1445, 1420, 1375, 755 e 700.
-85- EXEMPLO 79 A uma solução de 0,79 g de ácido 3-t-butoxicarbonilamino-S--fenilpropiónico-(S) em S0 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,5 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora e 15 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 1 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indo-lona-(3aR,7aR) e de 0,4 cm3 de trietilamina em 55 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 15 minutos, a +5°C, e, depois, durante 16 horas, a S0°C. A mistura reaccional é lavada com 100 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,5 - 0,06 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 30 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçSes de 50 cm3 . As fracçães 5 a 7 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 1,5 g de 2-CE-t-•'butoxí carboni laminomet i l-E-feni lacet i l-(S) ]-7,7-difeni 1-4-pei—hi-dro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco.
Trata-se 1 g de 3-CS-t-butoxicarbonilaminometil-E-fenilace-til-(S)3-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indalona-(3aR,7aR) com 10 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, durante 5 horas, a +5°C, e, depois, durante 3 horas, a S0°C. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) ; o resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 0,5 cm3 de acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 0,76 g de cloridrato de S-C(E-aminomet i1-S-feni1)acet i1-(S)3-7,7-difeni1-4--pei—hidro-iso-indolona™(3aR,7aR) , que funde a 220°C;
Coúd20 = -199° (c = 0,2; metanol) . A uma suspensão de 8 g de ácido 3-amino-S-feniIpropiónico--(S) numa mistura de 55 cm3 de água e de 100 cm3 de dioxano, adiciona-se, sob agitação, 10,3 g de carbonato de sódio e, depois, deita-se uma solução de 15,6 g de dicarbonato de di-t- 71 689 Ref: ST 89043
-86--butilo em 16 cm3 de dioxano. A mistura reaccional é agitada durante 80 horas à temperatura ambiente, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado com 100 cm3 de água destilada e 100 cm3 de acetato de etilo; a mistura é arrefecida até +5°C e, depois, é acidificada por adição de ácido clorídrico 4 N, até pH = 1, isto é, de 35 cm3. A fase orgânica é lavada com 100 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfata de magnésio e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0btâm-se 11,3 g de ácido 3-t-butoxicarbonilamiηο-2-feniIpropiónico-<S) , que funde a 138°C;
Cot3][)3í? = +94° (c = 0,25; metanol). 0 ácido 3-amiηο-2-feniIpropiónico-(S) pode ser preparado de acordo com um processo descrito por J. A. Carbarino no J. Chem. Soe. Perkin 1, 906 (1981). EXEMPLO 80 A uma solução de 1,23 g de ácido α-metoxifenilacético—(S) em 20 cm3 de dimetilformamida seca, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1 g de mono-hidrato de hidroxibenzotriazolo; prossegue-se a agitação durante 15 minutos e, depois, adiciona-se 1,53 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se durante 1 hora a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,43 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 1,28 cm3 de di-isopropiletilamina em 10 cm3 de dimetilformamida seca. A mistura reaccional é agitada a +5°C, durante 2 horas, e, depois, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura reaccional, retomada com 100 cm3 de acetato de etilo, é filtrada; o filtrado é lavado com 100 cm3 de água destilada (2 vezes), é seco com sulfato de magnésio, é filtrado e é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (diâmetro de 2,2 cm; altura de 27 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fraeçães de 20 cm3 . As fracçSes 68 a 177 -87- 71 689
Ref: ST 89043 são reunidas e sâo concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado em 15 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais obtidos são escorridos e, depois, são secos. Obtâm-se 1 ,3 g de 7,7—difenil—2—C2—metoxi—2—fenilacetil— -<S)3-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de cristais brancos que fundem a 130°C.
CocHq30 = -230° (c = 1 ; metanol). EXEMPLO 81 A uma solução de 1,55 g de ácido (S)-(+)-0-acetiImandélico em 60 cm® de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 1,3 g de N ,N '-carboniIdi-imidazolo. Agita-se durante 90 minutos a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,6 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolana-(3aR,7aR) e de 1,12 cm® de trietilamina em 80 cm® de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C durante 16 horas e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado numa mistura de 150 cm3 de acetato de etilo e de 100 cm3 de água e a fase orgânica é lavada com 50 cm3 de água e, depois, com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,4 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 23 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm3. As fracçães 13 a 19 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2,9 g de 2-C2-acetoxi-2-fenilacetil-(S)]-7,7-difeni1-4--per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco;
Ca]]}3^ = -186,4° (c = 1,0; metanol).
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rottmeros. 71 689 Ref: ST 89043
-88- E e E,05 <ES, -OCOCH3); 1,9 a E,3 (Mt, -CHg- em 5 ou 6) ; E,6 a 3 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 3,05 a 3,4 (Mt, EH, 1H do -CHg- em 3 e -CHg- em 3a); 3,75 a 4,1 (Mt, 1H, -CH- em 7a> ; 4,15 a 4,5 (Mt, 1H, 1H do -CHg- em 6 ou 5); 5,65 e 6,14 (ES, 1H na totalidade, -N-C0-CH-); 7,05 a 7,6 (Mt, 15H, aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm-1): 3090-3065, E980-3880, 1735, 1730, 1660, 1600, 15S5, 1495, 1460, 1445, 1435, 1375, 1E40, 700. EXEMPLO 8£
Uma solução de E g de E-EE-acetoxi-S—fenitacetil-(S)3-7,7--dífenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) numa mistura de E0 cm3 de água e de S5 cm3 de etanol é tratada com 5 cm3 de soda normal e é aquecida sob refluxo durante 1 hora, sendo depois diluída com 100 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo e neutralizada por adição de 5 cm3 de ácido clorídrico normal. A fase orgânica é lavada com água (50 cm3) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 cm3) é seca com sul-fato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para dar 1,3 g de E-CE-hidroxi-S-feni 1-acetil-(S) 3-7,7-di-fenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), na forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros. 1,95 a E,45 (Mt, EH, -CHg- em 5 ou 6)5 E,6 a 3 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1)5 3,8 a 4 (Mt, 1H, -CH- em 7a); 4,10 a 4,35 (Mt, 1H, 1H do -CHg- em 3)5 4,90 e 5,E5 (ED, J=6, não permutável, 1H na totalidade, -N-C0-CH-0-); 5,47 e 5,6 (2D, J=6, permutável, 1H na totalidade, -0H); 7 a 7,7 (Mt, 15H, aromáticos). 71 639 Ref: ST S9043
-89-
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características 3410, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1460, 1445, 1380, 1065, 755 e 700. A 2-C2-acetoxi-2-fenilacet il-(S) 3-7 ,7-difeni l-4-per-hidro--iso-indolona-(3aR,7aR) pode ser preparada como foi descrito anteriormente, no Exemplo 81. EXEMPLO 83 A uma solução de 40,5 g de éster monobenzílico do ácido feniImalónico em 810 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 24,3 g de N,N'-carbonitdi-imidazolo. Agita-se durante 25 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 49,1 g de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS) e de 21 cm3 de trietilamina em 1000 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, e, depois, é lavada com 1000 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . □ resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 5,S cm; altura de 63 cm), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (90/10 em volumes) e recolhendo fracçães de 200 cm3 . As fracçães 14 a 17 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cristalizado em 400 cm3 de óxido de isopropilo; os cristais obtidos são escorridos, são lavadas com 40 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. 5 g dos 35,6 g de cristais obtidos são cromatografados numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 4,6 cm; altura de 30 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracçães de 100 cm3 . As fracçães 4 a 10 são reunidas e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) ; o resíduo é recristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo . Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de óxido de
71 6S9
Ref: ST 89043 -90 isopropílo e são secos. Qhttm-se 1,¾ g ds 2-(2-benziloxicarbonil--2-ferâlacet í1)-7,7-di feni1-4-per-hidro-iso-i ndolona-(3aRS,7aRS), que -funde a 210°C. EXEMPLO 84 A uma suspensão de 5 g de H-<2-benziloxicarbonil-2~fenilace-til)-7 ,7-difenil-4-per-hidro-iso-indalona-(3aRS,7aRS> em 50 cm3 de metanol, adiciona-se, sob agitação, 1 g de paládio em carbono, a 5'/,. A mistura reaccional é hidrogenada à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, durante 3,5 horas, e, depois, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (E,7 kPa); o resíduo é tratado com 5 cm3 de uma solução aquosa de soda 1 N, arrefecida a +5°C, e, depois, com 40 cm3 de água destilada e 40 cm3 de acetato de etilo. A solução aquosa é extraída com 40 cm3 de acetato de etilo; as soluçães orgânicas são reunidas, são arrefecidas a +5°C e são acidificadas por adição de 4 cm3 de ácido clorídrico 4 N; o precipitado obtido é dissolvida em 50 cm3 de acetato de etilo e a solução orgânica é lavada com 40 cm3 de água destilada (3 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo, retomado com 5 cm3 de óxido de isopropílo, é escorrido e é seco. 0bt?m-se 2 g de 2-C(2-carbaxi-2-fenil)ace-till-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 60°C com decomposição. A 2-(2-benziloxicarboni1-2-fenilacet i1)-7,7-difeni1-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) pode ser preparada como foi descrito anteriormente no Exemplo 83. EXEMPLO 85
Operando como foi descrito anteriormente no Exemplo 83 mas a partir do éster metílico do ácido feniImalónico, obtém-se 0,53 g de 2-C(2-metoxicarboni1-2-feni1)acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão:
71 889
Ref: ST 89043 -91- A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros de cada um dos dois diasteriómeros. 1,85 a 8,3 (Mt, SH, -CHg- em 5 ou 6) ; 2,6 a 3,2 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1): 3 a 3,5 (Mt, EH, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,43-3,58-3,6 e 3,6E (4S, 3H na totalidade, -COOCHg); 3,65 a 4,4E (Mt, -CH- em 7a e 1H do -CHg- em 3); 4,6- -4,63-5 e 5,08 (4S, 1H na totalidade, -N-C0CH-C00-); 6,9 a 7,65 (Mt, 15H, aromáticas).
Espectro de infra-vermelha (KBr) - bandas características (cm-*): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1530, 1495, 1475, 1445, 1400, 1195, 755, 700. EXEMPLO 36 A uma solução de 1,53 g de (L)-N-a-t-butoxicarbonil-feniIgli-cina em E5 cm3 de dimetiIformamida seca, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,825 g de 1-hidroxibenzotriazolo e, depois, 1,£5 g de Ν,ΙΜ'-diciclo-hexilcarbodi-imida; após 1 hora de agitação à mesma temperatura, adiciona-se uma solução de E g de cloridrato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 1,05 cm3 de N ,N~di-isoprapi let i lamina em 10 cm3 de dimetilformamida. A mistura reaccíonal é agitada durante Ξ horas, a +5°C, e, durante 1,5 horas, a E0°C, e, depois, é diluída com 250 cm3 de acetato de etilo e, depois de filtração do precipitado, é lavada com 100 cm3 de água (E vezes) e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio e é seca com sulfato de magnésio. Depois de concentração até à secura sob pressão reduzida (S,7 kPa) , o resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 3,8 cm; altura de 31 cm), eluindo sob uma pressão de azoto de 0.5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75/25 em volumes), recolhendo fraçbes de E5 cm3. As fracçSes 9 a 20 são reunidas e sãG concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 5,3 g de 2-E2-t-butoxicarbo-
71689
Re-f: ST S9043 —92 nilamino-2-fenilaceti1-(S)3-7,7-difenil-4-per—hidro-iso-indalona--(3aR,7aR), na forma de um bolo branca.
Trata-se 5 g de 2-C2-t~butoKicarbonilamino-2-fenilacetil--(S)3-7,7-difeníl-4-per-hidro-isa-indolona-<3aR,7aR) com 50 cm3 de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, durante 30 minutos, a +5°C, e, deDois, durante 1 hora, a 20°C. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é dissolvido em 50 cm3 de água e a solução obtida é lavada com 60 cm3 de acetato de etilo (2 vezes) e com 60 cm3 de éter etílico e, depois, é -filtrada e é liofilizada. 0 sólido é retomado com 25 cm3 de água e a suspensão é de novo concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 sólido é macerado com 10 cm3 de acetona, é escorrida, é lavado por 2 vezes com 2,5 cm3 de acetona e é seco. Obtêm-se 2,53 g de cloridrato de 7 ,7-difeni1-2-C <L)-a—fenilglicil3-4-pev—hidro-iso--indolona-(3aR,7aR), na forma de um sólido branco parcíalmente hidratado;
Cdc3D20 = -234° (c = 0,3; água).
Espectro de RMN do protão: A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotãmeros. 1,75 a 2,35 (Mt, 2H, -CHg- em 5 ou 6); 2,6 a 3 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 3,25 a 3,45 (Mt, parcíalmente encoberto, 1H do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,85 a 4,15 (Mt , 1H, -CH- em 7a) ; 4,25 a 4,45 (Mt, 1H, !H do -CHg- em 3); 5 ,02 e 5,4 (2S, 1H na totalidade, -N-C0-CH-N-) ; 6,95 a 7,65 (Mt , 14H, aromáticos); S,65 (Mf, 3H, -NH3+Cl->:
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características (cm-1): 3600-3300, 3100-3000, 3000-2350, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1530, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700.
-93- EXEMPLQ 37
Operando da mesma maneira que no Exemplo 86, mas a partir de (D-N-acetil-a-fenilglicina, obtém-se 0,37 g de 2-CE-acetilamino--2-feni lacet i l- (S) 3-7 ,7-difeni 1-4-pes—hidro-iso-indo lona- (3aR, 7aR), que funde a 190°C;
Ca]£j^0 = -1530 (c = 1 ; metanol) EXEMPLO 88 A uma solução de 2,35 g de ácido (1,4~ciclo-hexadien-l-i1>-acético em 50 cm* de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 3,6 g de N,N '-carboníIdi-imidazola. Agita-se durante 30 minutos, a +5°C, e, depois, adiciona-se uma solução de 6,55 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona e de 5,6 cm3 de trietilamina em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional á agitada durante 1 hora, a +5°C, e, depois, durante 16 horas, a 20°C, e á lavada com 150 cm3 de ácido clorídrico normal e com 150 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), Q resídua é cromatografado numa coluna de sílica-gel ígranulometria de 0,2 - 0,063 mm; diâmetro de 6 cm; altura de 30 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com 3 litros de mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50) e, depois, com 2 litros de acetato de etilo, recolhendo fracçães de 100 cm3 . As fracçães 10 a 48 são reunidas e são concentradas até á secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é recristalizado em 15 cm3 de acetanitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e 25 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 5.7 g de (1 ,4-ciclo-hexadien-l-i1)—2-aceti1-7,7-difeni1--4-pei—hidro-iso-indolona-<3aRB,7aRS). P.F. = 1S6°C. EXEMPLO 89
Uma solução de 3,7 g de (1,4-ciclo-hexadien-l-i1)-2-aceti1
-94- -7,7-difeni1-4-Dei hidro-ísa-indolona-(SaRS,7aRS) em SO em3 de diclorometano seco é tratada com 1,9 g de tetraftuoroborato de tríetilóxonio e é agitada durante 22 horas, a 20°C. Os cristais •formados são escorridos, são lavados com 10 cm3 de diclorometano e são secos, para dar 2 g de tetrafluoroborato de 2-C 1-etoxi-2--(1 ,Ί-ciclo-hexadien-l-il)et ilidena3-4-OKO-7,7-difeni1-per—hidro--iso-indólio-<3aRS,7aRS> , na forma de um pó branco que é utilizado na estado bruto na fase seguinte. A uma suspensão agitada e arrefecidaf-15°C de 2 g de tetrafluoroborato de 2-Cl-etoxi-2-(1,4-cicla-hexadien-l-il)etili-deno3-4-oxo~7,7-difeni1-per-hidro-iso-indólio-(SaRS,7aRS) em 30 cm2 de diclorometano anidro, adiciona-se 0,7 cm3 de uma solução 5,4 N de amoníaco em etanol. Depois de voltar à temperatura ambiente, a mistura reaccional é agitada durante 20 horas e, deoois, é lavada por 2 vezes com 35 cm3 de uma solução aquosa a 20V; de carbonato de potássio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 5 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com acetonitrilo e são secos. Obtêm-se 0,6 g de 2-C2-(1,4-ciclo-hexadien-l-il)-1--iminoetil3-7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(SaRS,7aRS), na forma de cristais brancos. P.f. = 190°C. EXEMPLO 90 A uma solução de 2 g de clondrato de 7,7-difenil--2,3,3a,4,7,7a-heMa-hidro-4-lH-iso-indalona e de 1,7 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +5°C, adiciona-se 0,32 cm3 de cloreto de fenilacetilo. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, a +5°C, e, durante 1 hora, à temperatura ambiente; é lavada com 20 cm3 de água destilada (2 vezes), é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo ê cristalizado em 15 cm3 de acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo, são
-95- secos e, depois, são recristalizados em 20 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. 0bt@m-se £,7 g de 7,7-d ifeni1-2- (feni lacet i 1) —2,3 ,3a ,4,7 ,7a-hexa-hidro-4-lH-iso--indolona-(3aRS ,7aRS) , que -funde a 188°C. 0 cloridrato de 7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-iH--iso-indolona pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma mistura de 3,4 g de 2-benzi 1-7,7-d i-feni 1-2,3,3a ,4,7,7a--hexa-hidro-4-lH-iso-indolona e de 0,92 cm® de cloroformiato de vinilo em 80 cm® de 1,2-dicloroetano é aquecida sob refluxo durante 1 hora; a mistura reaccional é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 20 cm3 de éter etílico. Qbt§m-se 2,6 g de 7,7-difenil-2-viniloxi- carboni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona, que funde a 162°C. 2,6 g de 7,7-difeni1-8-viniloxicarboni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa--hidro-4-lH-iso-indolona são agitados em 30 cm3 de dioxano clorídrico 3 N, à temperatura ambiente, durante 30 minutos; a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado com 50 cm3 de etanol e é aquecido sob refluxo durante 30 minutos; a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado em 20 cm3 de éter etílico; os cristais obtidos são escorridos e são secos. 0bt§m-se 2 g de cloridrato de 7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a--hexa-hidro-4-lH-iso-indolona, que funde a uma temperatura superior a 260°C. A 2-benzil-7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso--indolona-(3aRS,7aRS) pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 7,7 g de 4,4-difeni1-2,5-ciclo-hexadieno-l--ona e de 11 cm3 de N-butoximetil-N-trimetilsililmetil-benzilami-na em 80 cm3 de diclorometano seco, adícionam-se 2 gotas de ácido trifluoroacético e aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante 1 hora e meia. Adicionam-se 5 cm3 de N-butoximeti1-N-tri-metiIsililmeti1-benzilamina suplementares, bem como 2 gotas de
ácido trifluoroacético © aquece-se a mistura reaccional durante 1 hora e meia. A mistura reaccional é tratada com 3 g de carbonato de potássio, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Q resíduo é cristalizado em 15 cm3 de óxido de isopropila. Os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 5 cm3 de óxido de isopropilo (2 vezes) e são secos; obttm-se 4,4 g de 2~benzi 1-7 ,7-di-feni 1-2 ,3 ,3a ,4 ,7 ,7a-hexa-hidro-4-lH-iso--indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 132°C. A 4,4-d ifenil-2,5~c iclo-hexad ieno-l-ona pode ser preparada de acordo com o processo de H.E. Zimmermann e D.I, Schuster J. Am. Chem. Soc . , 84, 527 (1962). EXEMPLO 91
Uma suspensão de 1,5 g de cloridrato de 7,7-bis(3--fluorofeni1)-4-pei—hidro-iso-indolona em 30 cm3 de diclorometano, arrefecida a +4°C, é tratada com 1,15 cm3 de trietilamina e, depois, com 0,63 g de cloreto de fenilacetilo. A mistura reaccional é agitada durante 5 horas, a 25°C, e, depois, é lavada por 3 vezes com 100 cm3 de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 2,3 cm; altura de 25 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45), para dar 1,21 g de um bolo que é recristalizado por adição de 10 cm3 de óxido de isopropilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Qbtâm-se 0,76 g de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-(fenilacetil)-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 108°C. 0 cloridrato de 7,7-bis(3-fluorofenil)-4-per-hidro-iso-indo-lona pode ser obtido da maneira seguinte:
Uma solução de 92,2 g de 2-benzi1-7,7-bis(3-fluorofenil)-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 860 cm3 de 1,2-
-97- -dicloroetano é tratada com 56,3 cm® de cloroformiato de vinilo e é aquecida durante 3 horas sob refluxo ε, depois, é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado (em duas vezes) em sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; colunas com diâmetro de 8 cm e altura de 35 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75/55). 0 bo4o obtido é cristalizado em óxido de isopropilo para dar 50,3 g de 7,7-b is <3-f luoro-feni l)-5--viniloxicarbonil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) . P.f . = =152 0 C. 64,5 g de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-viniloxicarbonil-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) são tratados com 330 cm® de uma solução 6 N de ácido clorídrico em dioxano, durante 30 minutos, a 55°C. A solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,7 kPa) e o resíduo é retomado em 500 cm® de etanol. A solução é aquecida a 60°C, durante 6 horas, e é agitada durante 16 horas, a 25°C, e, depois, é concentrada até metade do volume sob pressão reduzida (2,7 kPa) e os cristais -formados são escorridos e são lavados com óxido de isopropilo e, depois, são secos. Qbttm-se 48,7 g de cloridrato de 7 ,7-bis(3-fluorofenil)-4-per-hidro-iso--indolGna. P.f. = 264°C. A 2-benzil-7 ,7-bis (3--f luoro-f eni 1) -4-pet—h idro-iso-i ndolona--(3aRS,7aRS) pode ser obtida da maneira seguinte; A uma solução de 90,3 g de 4,4~bis(3-fluorofeni1)ciclo™ -hexenona e de 123 cm® de N-butoximetil-N-trimetilsililmetil--benzilamina em 1000 cm® de diclorometano seco, adiciona-se 3 cm® de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional é levada ao re-fluxo e, depois, é agitada durante 5 horas, deixando a temperatura voltar a S5°C, e ê agitada durante mais 15 minutos depois da adição de S0 g de carbonato de potássio. Após -filtração e concentração até á secura sob pressão reduzida (5,7 kPa) , o resíduo cristalizado é macerada com óxido de isopropilo, é escorrido, é lavado e é recristalizado em 300 cm® de ciclo--hexano. Os cristais são escorridos, são lavados por 5 vezes com
-98- 15 cm3 de ciclo-hexano e são secos, para dar 92 g de 2-benzil--7 ,7-b is-(3-fluorofenil)-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos. P.f. = 124°C. A 4,4-bis(3-fluorofenil)ciclo-hexenona pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 144,5 g de bis(3-fluoro-feni 1)acetaldeído em 500 cm3 de éter etílico, adiciona-se 50,4 cm3 de butenona e, depois, após arrefecimento até 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 13,9 g de potassa em 89 cm3 de etanol. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a 0°C, e, depois, durante 16 horas, a S5°C, e é diluída com 300 cm3 de acetato de etilo e 500 cm3 de água. A fase aquosa ê lavada com 300 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 500 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cromatografado (em 2 vezes) em sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; colunas com diâmetro de 8,5 cm e altura de 34 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10). Obtâm-se 90,3 g de 4,4-bis(3-fluorofeni1)ciclo-hexenona, na forma de cristais brancos. P.f. = 95°C. 0 bis(3-fluorofeni1)acetaldeído pode ser obtido da maneira seguinte:
Uma solução de 156,7 g de 1,1-bis(3-fluorofeni1)-2~metox i--etanol (obtido por reacção de brometo de (3-fluorofeni1)magnésio com 2-metoxiacetato de metilo, em THF) , em 160 cm3 de ácido fórmico é aquecida sob refluxo durante 16 horas, é arrefecida e á vertida numa mistura de SOO cm3 de solução saturada de carbonato de sódio e de 500 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada por 2 vezes com 500 cm3 de água e com 500 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, é seca e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 144,5 g de bis(3-fluorofeni1>acetaldeído, na forma de um óleo amarelo.
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Re-fs ST 89043 -99-
EXEI1PLQ 9S
Uma solução de 0,46 g de ácido (2-metoxi-fenil) acética em 15 cm3 cje diclorometano seca é arre-fecida a 0°C e, depois, é tratada com 0,45 g de N ,N'-carboniIdi-imidazolo e é agitada durante 1 hora a 0°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1 g de cloridrato de 7 ,7-bis (3-f luoro-feni l)-4-per-hidro-iso-indolona e de 0,76 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas, a 25°C, e, depois, é lavada por 2 vezes com 50 cm3 de água e com 50 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. A -fase orgânica é seca com sul-fato de magnésio, é -filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 2,2 cm; altura de 23 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30) e recolhendo -fracçães de 15 cm3. As -fracçães 4 a 9 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o produto obtido é recristalizado em acetonitrilo. Qs cristais são escorridas, são lavadas com óxido de isopropilo e são secos. 0bt@m-se 0,76 g de 7,7-bis (3—f luoro-feni l >-2-< f eni lacet i l)-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 194°C. EXEMPLO 93 A uma solução de 0,65 g de ácido (2~dimetilaminofenil)acéti-co em 20 cm3 de diclorometano seco, arre-fecida a +4°C, adiciona-se 0,59 g de N ,N '-carboniIdi-imidazolo. A mistura é agitada durante 90 minutas, a 25°C, e, depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,3 g de cloridrato de 7,7-bis(3-fluorofeni1)-4--per-hídro-iso-indolona e de 1,02 cm3 de trietilamina em 25 cm3 de diclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, a 25°C, e é lavada por 2 vezes com 250 cm3 de água e com 250 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. A -fase orgânica é seca com sul-fato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro
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Ref: ST 89043 -100- de 2,3 cm; altura de 23 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45) e recolhendo fracçães de 15 cm3 . As fracçães 6 a 18 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é concretizado com óxido de isopropilo para dar 0,6 g de 7,7-bis(3-fluorofeni1)-(2-dimetilamino-feni1)-£--acetil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , da qual se prepara o cloridrato por dissolução em 1 cm3 de acetato de etilo e adição de uma solução 3 N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitada é escorrido, é lavado com óxido de isopropilo e é seco. Obtêm-se 0,4S g de cloridrato de 7,7--b is (3-f luorofeni 1)-(2--dimet ilamino-fenil)-2-acet il-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), na forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do portão (DMSO-dg/AcOD, 90/10). A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros. 2 a 2,32 (m, 2H, —CHg— em 5); 2,37 e 2,6 (2s, 3H cada um, -N<CH3)s); 2,65 a 3 (m, 4H, -CHg- em 6 e -CHe- em 1); 3,15 a 3,3 (m, 1H, H em 3a); 3,35 e 3,47 (2m, 1H, 1H em 3); 3,35 e 3,5 <2d, J=15, ArCHgCO de um rotâmero); 3,67 (s, ArCHgCO do outro rotSmero); 4 (m, 1H, H em 7a); 4,2 e 4,25 <2m, J=11, 1H, 1H em 3); 6,9 a 7,6 (m, 12H aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (bandas características cm-1) : 3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700. EXEMPLO 94 A uma solução de 0,49 g de ácido (2-dimetilamino-fenil)acético em 20 cm3 de diclorometano seco arrefecida a +4°C, adiciona-se 0,44 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo. A mistura é agitada durante 1 hora, a 25°C, e, depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1 g de cloridrato de 7,7-bis(2-fluorofenil)--4-per-hidro-iso-indolona e de 0,76 cm3 de trietilamina em 25 cniá
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Re-f! ST 89043 -101- de diclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 20 horas, a 25°C, e é lavada por 2 vezes com 100 cm3 de água e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. A -fase orgânica é seca com sul-fato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 2 cm; altura de 23 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50) e recolhendo fracçSes de 10 cm3 . As fracçães 14 a 36 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 1 g de 7,7-bis(2-fluorofenil)-(2-dimetilamino--•feni 1)-2-acet i 1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) , da qual se prepara o cloridrato por dissolução em 2 cm3 de acetato de etilo e adição de uma solução 3 iM de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado é escorrido, é lavado com óxido de isopropilo e é seco. Obtêm-se 0,37 g de cloridrato de 7,7-bis(2--fluorofeni l) - (2-dimet i lami na-feni 1) -2-acet i 1-4-per—hidro-iso-in-dolona-(3aRS,7aRS), na forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^/AcOD, 90/10): à temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotâmeros. 2,1 a 2,35 <m, 2H, -CHg- em 5); 2,8 a3,4 <m, 10H, -CHg- em 1 e em 6, NCCHg^); 3,7 e 3,5 (2 dd largas, 1H, H em 3a); 3,8 (dd larga, 1H, 1H em 35; 4,05 (s larga, 2H, -CHgCO) ; 4,1 (m larga, 1H, H em 7a); 4,2 e 4,45 (d, 1H, 1H em 3); 7 a 8 (m, 12H aromát icos). 0 cloridrato de 7,7-bis<2-fluorofenil)-4-pei—hidro-iso- -indalona-(3aRS,7aRS), pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 2,34 g de 2-benzil-7,7-bis<2-fluorofenil)-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 100 cm3 de metanol, adicionada de 6,2 cm3 de ácido clorídrico N é hidrogenada à pressão atmosférica na presença de 0,4 g de paládio em carbono, a 10*/,, durante 5 horas, a 25°C. A mistura reaccional é filtrada e é
concentrada sob pressão reduzida <2,7 kPa) , para dar 2 g de cloridrato de 7,7-bis(2-fluorofenil)-4-per—hidro-iso-indolona--(3aRS,7aRS), na forma de um sólido branca.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^): 2 a 2,4 (m, EH, -CHg- em 5); 2,7 a 3 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 6); 3,5 <dd larga, 1H, 1H em 3); 3,7 (dd larga, 1H, H em 3a> ; 3,9 (d larga, 1H, 1H em 3); 4,2 (m, 1H, H em 7a); 7,1 a 8 (m, SH aromáticos). A 2-benzi1-7,7-bis(2-fluorofenil)-4-pei—hídro-íso-indolona-(3aRS,7aRS) pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 4,3 g de 4,4-bis(2-fluorofenil)ciclo-hexe-nona e de 5,8 cm^ de N-butoximetil-N-trimetiIsi1iImetil-benzilamina em 30 cm^ de diclorometano seco, adicionam-se 3 gotas de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional é levada ao refluxo, e, depois, é agitada durante 16 horas, depois de se ter deixado a temperatura voltar a 25°C. Adicionam-se 2,5 cm^ de N--butoximetil-N-trimetilsililmetil-benzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético e agita-se durante 3 horas, sob refluxo. A mistura reaccional é tratada com 3 g de carbonato de potássio e é agitada durante 15 minutos. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm? diâmetro de 4 cm; altura de 32 cm), eluindc, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (35/15) e recolhendo fracçSes de 20 cm^. As fracçães 13 a 22 são reunidas e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2,28 g de 2~benzi1-7,7-bis(2--fluorofeni1)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) . P.f. = 133°C. A 4,4-bis(2-fluorofenil)ciclo-hexenona pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 30,8 g de bis(2-fluorofenil)acetaldeído em 135 cm* de 1 ,2-dimetoxietano, adiciona-se 26,9 g de carbonato de potássio e, depois, gota a gota e após arrefecimento a -50°C, 19,9 cm^ de butenona. A mistura reaccional é agitada durante 12 -103- 71 689
Ref: ST 89043 horas a -5Q°C e, depois, durante 6 horas, a S5°C, e é diluída com 250 cm3 de acetato de etilo e 200 cm3 de água. A -fase orgânica é lavada por 3 vezes com 200 cm3 de água e, a seguir, com 200 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfata de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 5,5 cm; altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10). Obtâm-se 9 g de 2,2--bis(2-fluorofenil)-5-oxo-hexanal, na forma de um óleo amarelo. Uma solução de 6,65 g desse composto em 100 cm3 de tolueno, contendo 1,5 g de ácido paratoluenossulfónico, é aquecida sob refluxo durante 3 horas e é lavada por 2 vezes com 100 cm3 de água e, depois, com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 4 cm; altura de 30 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10) e recolhendo fracçães de 15 cm3. As fracçães 21 a 26 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 2,83 g de 4,4-bis(2-fluorofenil)ciclo-hexenona, na forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN do protão (DMSQ-dg,) : 2,6 (m, 2H, -CHg— em 5); 2,8 (dd larga, 2H, -CHg- em 6); 6,2 (d, 1H, H em 2); 6,9 a 7,4 (m, 9H aromáticos e H em 3); 0 bis(2-fluorofeni1)acetaldeído pode ser preparado da maneira seguinte;
Uma solução de 26,3 g de 1,2-bis(2-fluorofenil)oxirano em 500 cm3 de tolueno é tratada, gota a gota, com 7 cm3 de eterato de trifluoreto de boro e é agitada, durante 2 horas, a S5°C, e, depois, é lavada com 50 cm3 de água e 50 cm3 de solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem com sulfata de magnésio e 5? 71 689 Ref: ST 89043
-104-concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtâm-se S5 q de bis(2-f luorofeniUacetaldeído, na -forma de um óleo amarelo. 0 1 ,2-bis <2--f luoro-feni 1 > oxirano pode ser preparado de acordo com o processo descrito por V. Mark (J. Am. Chem. Soc., 85., 1SS4 (1963)). EXEMPLO 95 A uma solução de 1,06 g de cloridrato de 7,7-bis(3--clorof eni l)-4-pei—hidro-iso-indolona em 20 cm3 de diclorometano, arre-fecida a +4°C, adiciona-se 0,45 cm3 de trietilamina e, depois, 0,49 g de cloreto de fenilacetilo. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a 25°C, e, depois, é lavada por 3 vezes com 30 cm3 de água e por 3 vezes com 30 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 2,2 cm; altura de 23 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45 em volumes) e recolhendo fracçães de 15 cm3 . As fracçães 7 a 18 são concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é cristalizado em acetonitrilo. Os cristais são escorridos, são lavados com óxido de isopropilo e são secos. Obtâm-se 0,21 g de 7,7-bis(3-clorofeni1)-2-(fenilacetil)-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 160°C. 0 cloridrato de 7,7-bis(3-clorofenil)-4-per—hidro-iso- -indolona pode ser preparado da maneira seguinte:
Uma solução de 11,5 g de 2-benzi1-7,7-bis(3-clorofeni1)-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 250 cm3 de 1,2-dicloroetana é tratada com 2,8 cm3 de cloroformiato de vinilo e é aquecida durante 16 horas sob refluxo e, depois, é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de -105- sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 6 cm; altura de 32 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20) e recolhendo fracçSes de 25 cm3. As -fracçães 19 a 27 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 bolo obtido é concretado em óxido de isopropilo e o precipitado é escorrido, lavado com óxido de isopropilo e seco, para dar 6,7 g de 7,7-bis(3-cloro-fenil)-2-viniloxicarbonil-4-pei—hidro-iso- -indolona-(3aRS ,7aR5) , na -forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^): 2,1 e 2,3 (2 ddd largas, 2H, -CHg- em 5); 2,7 a 3 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 6); 3,3 (m, 1H, H em 3a); 3,45 (dd larga, 1H, 1H em 3); 4,1 (m, 2H, H em 7a e 1H em 3); 4,45 e 4,70 (2d largas, 2H, =CHg do vinilo); 7,05 (dd, 1H, 0CH do vinilo); 7,2 a 7,7 (m, 8H aromáticos). 1,5 g de 7,7-bis(3-cloro-fenil)-2-viniloxicarbonil-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) são tratados com 7,4 cm3 de uma solução 6 N de ácido clorídrico em dioxano, durante 2 horas, a 25°C. A solução é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é aquecido durante 1 hora, em solução em etanol, a 60°C, e, depois, é agitado durante 6 horas, a 25°C. A solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o bolo obtido é concretado em óxido de isopropilo. 0 precipitado é escorrida e é lavado com óxido de isopropilo e, depois, é seco, para dar 1 g de cloridrato de 7,7-bis(3--cloro-feni l) -4-per-hidro-iso-indolona.
Espectro de RMN do protão (DMS0-d^): 2 a 2,4 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,55 a 2,9 (m, 2H, -CHg- em 6); 3,3 (dd larga, 1H, 1H em 3); 3,5 (m, 1H, H em 3a); 3,85 (d larga, 1H, 1H em 3); 3,95 (m, 1H, H em 7a); 7,1 a 7,76 (m, 8H aromát icos) . A 2-benz i 1-7,7-b is (3-cloro-feni l) -4-pei—hidro-iso-indolona- -(3aRS,7aRS> pode ser obtida da maneira seguinte:
A uma solução de 56,S g de 4,4-bis (3-clorofenil)ciclo--hexenona e de 33 cm3 de N-butoximeti1-N-trimetiIsi1iImetil--benzilamina em 200 cm3 de diclorometano seco, adicionam-se 15 gotas de ácido trífluoroacético. A mistura reaccional é levada ao refluxo e, depois, é agitada durante 16 horas, depois de se ter deixado voltar a temperatura a S5°C, e durante mais 15 minutos, após adição de 16 g de carbonato de potássio. Depois de filtração e de concentração até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 7 cm; altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo--hexano e de acetato de etilo (75/25 em volumes) e recolhendo fracçães de 500 cm3. As fracçães 12 a 18 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 16,2 g de 2-benzi1-7,7-bis(3-clorofenil)-4-pet—hidro-iso--indolona-(3aRS,7aRS), na forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN do protão (DMSO-de,) : 1,75 (ddd, 1H) e 2,1 a 2,45 (m, 3H: -CHg- em 5 ou em 6); 2,7 a 2,9 (m, 4H: -CHg- em 1 e em 3); 3,1 (m, 1H, H em 3a); 3,5 (AB, 2H, -CHg- benzilíco); 3,8 (dd larga, 1H, H em 7a>; 7,1 a 7,5 (m, 13H aromáticos). A 4,4-bis(3-clorofenil)ciclo-hexenona pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 36,9 g de bis(3-clarofeni1)acetaldeído em 200 cm3 de éter etílico, adiciona-se 11,3 cm3 de butenona e, depois, após arrefecimento até 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,1 g de potassa em 20 cm3 de etanol. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a 0°C e, depois, durante 16 horas, a 25°C, e é diluída com 100 cm3 de acetato de etilo e 200 cm3 de água. A fase aquosa é lavada com 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas por 3 vezes com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas sob pressão reduzida (2,7
-107- kPa) . 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 7 cm; altura de 42 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volumes) . Obtêm-se 27,7 g de 4,4-bis (3-clorof eni 1) ciclo-hexenona , na -forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN do protão (DMSO-dg,) : 2,3 (dd larga, HH, -CHg- em 5); 2,7 (dd larga, 2H, -CHg- em 6); 6,2 (d, 1H, H em 2); 7,2 a 7,4 (m, SH aromáticos); 7,6 (d, 1H, H em 3). 0 bis(3-clorofenil)acetaldeído pode ser obtido da maneira seguinte:
Uma só1ução de 47 g de 1 ,l-bis(3-clorofenil)-2-metoxietanal (obtida por reacção de brometo de (3-clorofenil)magnésio com 2-metoxiacetato de metilo em tetra-hidrofurano), em 44 cm3 de ácido fórmico, é aquecida sob refluxo durante 5 horas, é arrefecida e é vertida numa mistura de 500 cm3 de solução saturada de carbonato de sódio e de 300 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada por 3 vezes com 250 cm3 de água e com 200 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, é seca e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 36,9 g de bis(3-clorofenil)acétaltíeído, na forma de um óleo amarelo. EXEMPLO 96 A uma solução de 2,45 g de cloridrato de 7,7-bis(3--clorofeni1)-4-pei—hidro-iso-indolona em 50 cm3 de diclorometano seco, arrefecida a +4°C, adicionam-se 1,1 g de ácido (2--dimetilamino-feniDacético, 0,09 g de l--hidroxi-benzotriazolo e 1,06 cm3 de di-isopropiletilamina e, depois, gota a gota, uma solução de 1,3 g de 1-(3-dimetilamino-propi1)-3-eti1-carbodi--imida em 100 cm3 de diclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 5 horas, a 0°C, e, depois, durante 16 horas, a 25°C, e é lavada por 2 vezes com 250 cm3 de água e com 250 cm3 de
71 689
Re-f: ST 89043 solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica á seca cor» sulfato de magnésio s é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 22 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45 em volumes) e recolhendo fracçães de 20 cm3. As fracçães 13 a 24 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para dar 2,3 g de 7,7-bis(3-clorofeni1)-(2--dimet ilamino-feni1)-2-acet il-4-ρετ—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS) , cujo cloridrato se prepara por dissolução em 2 cm3 de acetato de etilo e adição de uma solução 3 IM de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado é escorrido, é lavado com óxido de isopropilo e é seco. Obtâm-se 1,94 g de cloridrato de 7,7-bis(3-clorofeni1)-(2-d imetilamino-feni1)-2-acet i1-4-pet—hidro--iso--indo lona- (3aRS ,7aRS) , na forma de um sólido branco.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^/AcOD, 90/10); ώ temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotâmeros: 2,1 e 2,3 (m, ΞΗ, -CHg- em 5); 2,5 a 3,5 (m, 11H, -CHg” em 1 e em 6, NíCHgíg e H em 3a); 3,7 (m, 1H, 1H em 3); 4 (m, 3H, H em
7a e -CHgCO); 4,4 e 4,2 (2D, 1H, 1H em 3); 7,1 a 7,8 <m, 12H aromát icos) . EXEMPLO 97
Uma suspensão de 1,5 g de cloridrato de 7,7-bis(3-toli1)-4--pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 30 cm3 de diclorometano , arrefecida a +4°C, é tratada com 1,15 cm3 de trietilamina e, depois, com 0,63 g de cloreto de fenilacetilo. ft mistura reaccional é agitada durante 5 horas, a 25°C, e, depois, é lavada por 3 vezes com 100 cm3 de água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 !<Pa> . 0 resídua è cristalizado por 2 vezes 7i ess Ref: ST 89043 -109-
em acetonitrilo, para dar 0,36 g de 7,7-bis(3-tolil)-3- -(fenilacetil) -4-per-h idro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS) . P.f .= 307°C. 0 cloridrato de 7,7-bis(3-tolil>-4-per—hidro-iso-indolona pode ser obtido da maneira seguinte:
Uma solução de 13,7 g de E-benzi1-7,7-bis(3-tolil)-4-per--hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 150 cm^ de 1,2-diclaroetano é tratada com 3,7 cm^ de cloroformiato de vinilo e é aquecida durante 3 horas sob refluxo e, depois, é concentrada sob pressão reduzida (S,7 kPa). 0 resídua é cramatagrafada em sílica-gel (granulometria de 0,04 - 0,063 mm; coluna com diâmetro de 5,4 cm e altura de 39 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo <80/30). As fracçães 33 a 39 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (3,7 kPa) , para dar 7,4 g de 7 ,7-bis(3-toli1)-E-viniloxicarboni1-4-per-hidro-iso-indolona-<3aRS,7aRS>, na forma de um bolo branco.
Espectro de RMN do protão <DMS0-d^/Ac0D, 90/10): A temperatura ambiente observa-se a mistura dos . dois rotâmeros. 1,95 a 3,4 (m, EH, -CHg- em 5); E,E7 e 3,33 (3s, 6H, ArCHg); 3,4 a 3,95 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 6); 3,3 a 3,5 <m, 2H, H em 3a e 1H em 3); 4,03 (m, 1H, H em 7a); 4,09 e 4,16 (3d, largas, 1H, H em 3); 4,35 a 4,85 (4d, largas, SH, -CHg do vinilo); 6,9 a 7,5 (m, 9H, aromáticos e QCH= do vinilo). 7,4 g de 7,7-bis(3-toli1)-3-viniloxicarboni1-4-pei—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS) são tratadas com 39 cm^ de uma solução 6N de ácido clorídrico em dioxano, durante 30 minutos, a 35°C. A solução é concentrada até à secura sob pressão reduzida (3,7 kPa) e o resíduo é retomado. em 100 cm^ de etanol. A solução é aquecida a 60°C, durante 3 horas, e é agitada durante 16 horas, a 35°C, e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (3,7 kPa) . 0 resídua é concretado. com óxido de isopropilo e o sólido é lavado, escorrido e seco. Obtâm-se 6,36 g de cloridrato de 71 6S9 Ref: ST S9Q43
-110-7 ,7-bis(3-tolil)-4-pev—hidro-iso-indolona, na -forma de um sólido amarela.
Espectro de RMN do protão (DMSO-d^/AcOD, 90/10): 1,95 a 2,35 <m, 2H, —CHg— em 5); 2,24 e 2,3 (2s, 6H, ArCHg) ; 2,4 a 2,9 (m, 4H, -CHg- em 6 e em 1) ; 3,3 (dd larga, 1H, 1H em 3); 3,48 (m, 1H, H em 3a); 3,85 (d larga, 1H, 1H em 3); 3,90 (m, 1H, H em 7a); 6,9 a 7,4 (m, SH aromáticas) . A 2-benzi1-7,7-bis<3-tolil)-4-per-hidro-iso-indolona- -(3aRS,7aRS) pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 16,7 g de 4,4-bis(3-tolil)ciclo-hexenona e de 18,7 cm3 de N-butoximetil-N-trimetiIsiliImetil-benzilamina em 150 cm3 de diclorometano seco, adicionam-se 12 gotas de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional ê levada ao refluxo e, depois, é agitada durante 3 horas, deixando voltar a temperatura a P5°C, e durante mais 10 minutos, após a adição de 12 g de carbonato de potássio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria de 0,04-0,063 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 50 cm ), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (85/15 em volumes) e recolhendo fvacçBes de 25 cm3. As fracçães 14 a 30 são reunidas e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 13,9 g de 2-benzi1-7,7-bis(3-tolil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR3 ,7aR3) , na forma de um óleo incolor.
Espectro de RMN do protão (CDCL3): 1,98 (ddd, 1H) e 2,2 a 2, ,5 (m, 3H) : -CHg- em 5 e em 6) ; (s, 6H, ArCH3) ; 2,5 a 3,05 (m, , 4H, -CHg- em 1 e em 3) 5 3,2 (m, 1H, H em 3a) ; 3 ,45 e 3,65 )AB, , 2H, -CHg- Ar); 3,7 (m , 1H, H em 7a) ; 6,9 a 7,4 (m, 13H aromáticos) . A 4,4-bis(3-tolil)ciclo-hexenona pode ser obtida da maneira seguinte: A uma solução de 20,4 g de bis(3-tolil)acetaldeído em 110 71 689 Ref: ST 39043
-111“ cm3 de éter etílica, adiciana-se 7,23 cm3 de butenana e, depois, após arrefecimento até 0°C, adiciana-se, gota a gota, uma solução de S g de potassa em 12,7 cm3 de etanol. A mistura reacional é agitada durante 2 horas, a 0°C, e, depois, durante 16 horas a 25°C, e é diluída com 200 cm3 de acetato de etilo e 200 cm3 de água. A -fase aquosa é lavada por 2 vezes com 250 cm3 de acetato de etilo. As -fases orgânicas reunidas são lavadas por 2 vezes com 250 cm3 de água e, depois, com 250 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, são secas com sul-fato de magnésio e são concentradas sob pressão reduzida <2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado em sílica-gel (granulometria de 0,04-0,063 mm; coluna com diâmetro de 5,4 cm e altura de 40 cm) , eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo <35/15 em volumes). Obtêm-se 16,7 g de 4,4-bis<3-tolil)-ciclo-hexenona, na forma de um óleo amarelo. 0 bis<3-tolil)acetaldeído pode ser obtido da maneira seguinte
Uma solução de 24,66 g de 1 ,l-bis(3-tolil)-2-metoj<ietanol (obtido por reacção de brometo de (3-tolil)magnésio com 2- -metoxiacetato de meti lo, em tetra-hidrofurano) , em 30 cm3 de ácido fórmico, é aquecida sob refluxo durante 12 horas, é arrefecida e é vertida numa mistura de 400 cm3 de solução saturada de carbonato de sódio e de 400 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada por 3 vezes com 300 cm3 de água e com 300 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, é seca e é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para dar 20,45 g de bis-(3-tolil)acetaldeído, na forma de um óleo amarela. EXEMPLO 98
Uma solução de 25 g de 4,4-difenil-2-ciclo-hexeno-l-ona e de 1,65 g de tris-1,3,5-trimetilsililmetil-l,3,5-triazina em 17 cm3 de 1,1,2-tricloroetano é tratada com uma solução de 1,3 g de fluoreto de fenilacetilo em 5 cm3 de 1,1,2-tricloroetano e, depois, é aquecida a 120°C, durante 22 horas. A mistura 71 689 Re-fi ST 890 43
-112- reaccional é diluída com 100 cm3 de diclorometano, é lavada com 100 cm3 de solução saturada de bicarbonato de sódio e com 100 cm3 de solução saturada de cloreto de sódio, á seca com sul-fato de magnésio e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatogra-fado numa coluna de sílica-gel (0,2-0,063 mm; diâmetro de 3 cm; altura de 27 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volumes) e recolhendo fracçães de 35 cm3. As -fracçSes 33 a 36 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para dar 0,25 g de 7 ,7-difeni1-2--(fenilacetil)-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma d® cristais brancos que fundem a 212°C. A tris~l,3,5-trimetiIsi1iImeti1-1,3,5-triazina pode ser preparada de acordo com o processo de T.Mor imoto, Y. Nezu e K. Achiwas Chem. Pharm. Buli. 33., 4596 (1985). 0 fluo reto de fenilacetilo pode ser obtido pelo processo de G. Olah, S. Kuhn, e S. Beke:Chem. Ber. 39. 362, (1956). EXEMPLO 99 A uma solução de 1,3 g de 2-C(2-hidroxifenil)-acetil3-7,7--difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3áRS , 7aRS) em 26 cm3 de buta-nona e de 1,3 cm3 de dimetilformamida, adicionam-se 0,34 cm3 de iodeto de isopropilo e 0,89 g de carbonato de potássio. Aquece--se sob refluxo durante seis horas e, depois, arrefece-se até à temperatura ambiente. 0 sólido é separado por filtração e é lavado por 2 vezes com 10 cm3 de butanona. As fracçães orgânicas são reunidas, são secas com sulfato de magnésio e são concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo é cromatografado numa coluna de 150 g de sílica-gel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volumes). 0 resíduo é retomado com 5 cm3 de cloreto de meti leno e 5 cm3 de água. A fase orgânica é decantada, é lavada por duas vezes com 5 cm3 de água, é seca com sulfato de sódio e é evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é cristalizado em 50 cm3 de éter de petróleo
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Ref: ST S90 43 (Eb. de 40°C - 60°C). Os cristais são escorridos, são lavados com éter de petróleo e são secos.
Obtêm-se 0,41 g de 2-C (2-isopropoxifenil)acetil]-7,7-difenil--4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), na forma de cristais brancos que fundem a 177°C. EXEMPLO 100 A uma suspensão de 0,26 g de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo), em 3 cm3 de tolueno, adiciona-se 2,1 g de 2-Π2--hidroxifenil)acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona--<3aRS,7aRS) e agita-se durante 30 minutos, a 50°C. A solução, arrefecida a 25°C, é tratada com uma solução de N,N-dimeti1-2--cloroetilamina em 4 cm3 de tolueno seco (obtido por libertação de 2,16 g do cloridrato correspondente, por acção de líxivia de potassa). A mistura reaccional é aquecida durante 21 horas sob refluxo e, depois, é tratada com 0,35 cm3 de ácido acético, e é diluída com 20 cm3 de água e 20 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é extraída por 2 vezes com 30 cm3 de ácido clorídrico 0,2 N. A fase aquosa ácida é lavada com acetato de etilo, é alcalinizada por adição de 25 cm3 de soda N e é reextraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água até à neutralidade, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após duas cromatografias numa coluna de 100 g de sílica-gel (0,2 - 0,045 mm), eluindo com uma mistura de tolueno e de dietilamina (90/10 em volumes), isola-se 1,3 g do produto esperado, que é macerado com éter de petróleo e seco. Obtêm-se 0,47 g de 2-[(2-(2-dimetilamino-etoxi)--fenil> acet i11-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 90°C. EXEMPLO 101 A uma solução de 2,1 g de 2-C(2-hidroxifenil)acetilD-7,7--difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 20 cm3 de tolueno, adiciona-se 0,13 g de hidreto de sódio (dispersão a 30% em óleo) e agita-se durante 30 minutos, a 20°C. A suspensão é tratada com uma solução de N,N-dimetil-3-cloropropilamina em 20
cm3 de tolueno seco (obtida par libertação de 2,3 g de cloridrato correspondente por acção de líxivia de potassa). A mistura reaccional é aquecida durante 16 horas, sob refluxo, e, depois, é tratada com 0,5 cm3 de ácido acético, e é diluída com 20 cm3 de água e 50 cm3 de acetato de etilo. A -fase orgânica é extraída por 2 vezes com 25 cm3 de ácido clorídrico 0,2 N. A -fase aquosa ácida é lavada com acetato de etilo, é'-filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é dissolvido em 20 cm3 de acetato de etilo e é tratado com 1,2 cm3 de solução 3 M de ácido clorídrico em dioxano seco. 0 produto esperada precipita na forma de cloridrato impuro. Esse sólido amarelo é redissolvido em água e a solução é lavada com acetato de etilo, é alcalinizada a pH 10 por acção de soda 0,1 N e é extraída com acetato de etilo. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. Esta fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 l<Pa) . 0 produto, obtido na forma de base, é convertido em cloridrato por dissolução em 10 cm3 de acetato de etilo e tratamento com 0,5 cm3 de solução 3 M de ácido clorídrico em dioxano seco. Obtâm-se 0,45 g de cloridrato de 2--C C2-(3-dimetilamino-propoxi)fenil3aceti13-7,7-difenil-4-per--hidro-iso-indolona~(3aRS,7aRS> , na forma de um sólido amarelo.
Espectro de RMN do protão: 2,05 a 2,35 (Mt , 4H, -CHg- em 5 ou 6 e -CHg- central do propoxi-3-dime-tilamino) 5 2,65 a 3 (Mt , -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 2,83 (s, -N(CH3)S); 3,2 a 3,4 (Mt, 3H, -CH- em 3a e -N-CHg->; 3,4,3,65 (Mt, 3H, -N-CQ-CHg- e 1H do -CHg- em 3); 3,9 a 4,5 (Mt, 3H, -CH- em 7a e -0-CHg-); 4,28 (D, J=ll Hz, 1H, 1H do -CHg- em 3); 6,8 a 7,65 (Mt, 14H, aromáticos).
Espectro de infravermelho (KBr) - bandas características (cm-*·): 3600-3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1445, 1440, 1245, 1050, 755, 705.
EXEMPLO 3.05 A uma suspensão de G,32 g de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo), em 10 cm3 de tolueno, adiciona-se 2,55 g de 2-C <2--hidroxifenil)acetil3-7, 7-d i f eni l-4-per-h ídro-iso-indotona--(3aRS,7aRS) e depois, a 25°C, uma solução de í-(4-met i1 — 1 — -piperasinil)-2-cloroetano em 10 cm3 de tolueno seco (obtida por libertação de 1,04 g do dicloridrato correspondente por acção de líxivia de potassa). A mistura reaccional é aquecida durante 13 horas sob refluxo e, depois, é tratada com 20 cm3 de água e Ξ0 cm3 de acetato de etilo. A fase aauosa é extraída com 10 cm3 de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas são lavadas com água até à neutralidade, são secas com sulfato de sódio e são concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 fcPa). 0 resíduo é lavada cam éter de petróleo, e, depois, é dissolvida numa mistura de acetato de etilo e de ácido metanossulfónico diluído <dH 2). A fase orgânica é lavada com água e as fases aauasas ácidas reunidas são lavadas com acetato de etilo e são neutralizadas por acção de soda normal. Extraí-se com acetato de etilo e, depois, lava-se a fase orgânica obtida com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cromatografia numa coluna de 50 g de sílica-gel (0,2 - 0,045 mm), eluindo com uma mistura de tolueno e de dietilamina (90/10 em volumes), isola-se 0.6 g do produto esperado, que é macerado em 15 cm3 de éter de petróleo e ê seco. Obtêm-se 0,36 g de 2“C2“C2“(4-metil“l-piperazinil>etoí<i3fenilace-til3-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 7S°C. 0 dicloridrato de 1-(4-metil-l-piperazini1)-2-clcroetanc é preparado de acordo com 0. Emptoz e colaboradores. Chim. Thér. , 4, (4), 233 (1969). EXEMPLO 103
Operando como no Exemplo 102, a partir de 7,7-difeni1-2-(2--h idrox i-fenilacet i1)-4-per-h idro-iso-i ndolona-(3aRS,7aRS) e de
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Ref: ST S9043 -116 1-benziloxi-2-cloroetano, obtêm-se 0,5 g de 7,7-difenil-2-Ct2-(2--hidroxietoxi) fenillacet i U-4-pe\—hidro-iso-indo lona- <3aRS ,7aRS) , na forma de cristais brancos aue fundem a Í50°C. EXEMPLO 104 A uma suspensão agitada de 1,6 g de cloridrato de 7,7--difenil-4-per-hitira-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 40 cm3 de 1,2--dicloroetano , adiciona-se 1,2 g de bromidrato de fenilacetimidato de etilo e 1,4 cm3 de trietilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, e, depois, durante 6 horas, sob refluxo. Depois de voltar à temperatura ambiente, a mistura reaccional έ tratada com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio; a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 20 cm3 de acetonitrilo. Os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obttm-se 0,9 g de 2-<a--iminofenetil)-7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS>, que funde a 195°C. 0 bromidrato de fenilacetimidato de etilo pode ser preparado de acordo com um processo descrito por D. J. Morgan, Chem. and Ind., S54 (1959). EXEMPLO 105 A uma suspensão agitada de 6,6 g de 2-C2- -metoxifeni1)acetamida em 20 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 8,4 g de tetrafluoroborato de trietiloxónío. A mistura reaccional é deixada durante 20 horas, sob agitação, à temperatura ambiente, é arrefecida até +5°C e, depois, adicior.a--se uma solução de 9,8 g de cloridrato de 7,7-difeni1-4-pei—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 10,4 cm3 de trietilamina em 60 cm3 de diclorometano. Depois de voltar à temperatura ambiente, a mistura reaccional é aquecida durante 4 horas, sob refluxo. A seguir, depois de voltar à temperatura ambiente, é tratada com 40
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Ref: ST 89043 -117- ' -V * ciiíu de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10*/.; a fase orgânica é lavada com 20 cm3 de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cristalizado em 20 cm3 de acetoni-trilo , os cristais obtidos são escorridos e são lavados com 5 cm3 de acetonitrilo e com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Os cristais são recristalizados em 45 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são escorridos e são secos. Obt§m-se 3,8 g de 2-Cl-imino-2-(2-metoxi fenil)et i13-7,7-difeni1-4-dsí—hidro-iso-in-dolona-<3aR,7aR), que funde a 191°C. = -255° íc = 1, metanol), A 2-(2-metoxifenil)acetamida pode ser preparada de acordo com o método descrito por U.S. Seth e S.S. Deshapande, J. Indian Chem. Soe., 27, 429 (1950). EXEMPLO 108
Uma suspensão de 0,9 g de (2-metoxifenil)acetamida em 3 cm3 de diclorometano seco é tratada com 1,14 g de tetrafluorobarato de trietiloxónío e a solução obtida é agitada durante H0 horas a 25°C. Depois de arrefecimento até 0°C, adiciona-se ao meio reaccional uma solução de 1,5 g de cloridrato de 7,7-bisíS--fluorofenil>-4-per~hidro-iso-indolona e de 1,4 cm3 de trietilamina em 9 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 30 minutos, a 25°C, e, depois, é aquecida sob refluxo durante 5 horas e, por fim, é agitada durante mais 16 horas, a 85°C. Adiciona-se 50 cm3 de solução saturada de carbonata de potássio, agita-se, filtra-se e lava-se a fase orgânica por 2 vezes com 50 cm3 de água. Após secagem com sulfata de magnésio, filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado numa coluna de alumina (diâmetro de H,6 cm; altura de Ξ4 cm), eluindo, sob uma pressão de azoto de 0,5 bar, com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol (95/5 em volumes) e recolhendo fraeçães de 15 cm3 As fracçSes 7 a 25 são reunidas e são concentradas até à secura 71 689 Ref: ST 89043 -118-
sob pressão reduzida (2,7 kPa), para dar 0,54 g de 7 ,7-bis(3-flu-orofeni 1) -H-C l-imino-2- (2-metoKifeni 1) et i 1 ]-4-per-hidra-isa-indo-lona-<3aRS,7aRS), na forma de um bolo amarelo-pélido.
Espectro de RMN do protão (CDCLg) : 2,20 e 2,45 (2m, 2H, —CHp— em 5) ; 2,8 (m, 2H, -CHg- em β) ; 3.08 (m, 2H, ~CHe- em 1)? 3,23 (m, 1H, H em 3a); 3,53 (dd, J=ll e 6,5, 1H, 1H do -CHg- em 3); 3,6 (s, 2H, -CHg-Ar); 3,3 (m, 1H, H em 7a): 3,8 (s, 3H, 0CH3); 4,43 (d, J=ll, 1H, 1H do -CHg- em 3); 6.8 a 7,5 (m, 14H aromáticos).
Espectro de infra-vermelho (bandas características em cm-1): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 7S0, 755, 695. EXEMPLQ 107 A uma suspensão agitada de 5,4 g de 2-(2--metoxifeniI)propionamida-(RS) em 60 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 6,34 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio. A mistura reaccional é deixada durante 20 horas, sob agitação. Adiciona-se uma solução de 6,65 g de cloridrato de 7,7-difení1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 2,8 cm3 de trietílamina em 30 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é aquecida durante 5 horas, sob refluxo. A seguir, é arrefecida até +5°C e, depois, é tratada com 20 cm3 de uma solução aquosa de carbonata de potássio, a 10%. Após filtração, a fase orgânica é lavada com 20 cm3 de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatoarafado numa coluna de alumina neutra (0,05 mm - 0,160 mm; diâmetro de 5 cm; altura de 20 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50) e recolhendo fracçães de 250 cm3. A primeira fracção é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatoarafado numa coluna de sílica-gel (0,04 mm - 0,06 mm; diâmetro de 2cm; altura de 35 cm), eluindo com uma mistura de
-119- n-butanol/ácido acético/piridina/água (90/4/4/2 em volumes) e recolhendo fracçães de 20 cm3. As frscçães 14 a 19 5¾° concentradas até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa). ® resíduo é retomado com 40 cm3 de diclorometano e é lavado com cm3 de solução aquosa de carbonato de potássio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em óxido be di-isopropilo. Gs cristais são escorridos e são secos sob press^® reduzida (0,13 kPa). 0bt§m-se 0,12 g de 2-Cl-imino-2"<2" -metox i feni1)-2-met iletil3-7,7-difenil-4-pe»—hidro-iso-indolona" (3aR,7aR), fGrma A, na forma de um b,oío branco.
Espectro de RMN do protão (CDClg, 323 l<) : 1,34 (D, 3=7, 3H) ; 2,05 a 2,45 (m, 2H, 2H em 5); 2,7 a 3*0»» 4H, 2H em 6 e 2H em 1); 3,2 (m, 1H, 1H em 3a); 3,53 (DD, 3-11 e 7, 1H do -CHg- em 3); 3,7 (S, 3H, -0CH3); 3,75 (m, 1H, H em 7a) 5 4,04 (Q, 3=7, 1H, Ar-ÇH-CH3) ; 4,37 (D, 3=11, 1H, 1H do -CHg- e* 3); 6, 6,7 a 7,6 (m, 14H aromáticos):
Espectro de infra-vermelho (KBr) - bandas características em cm“l * 3400, 3100-3000, 3000-2350, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030, 750, 700. EXEMPLO 103
Operando como foi descrito anteriormente no Exemplo 107, para a preparação da forma A, obttm-se, a partir das fracçães cromatográficas 21 a 30 reunidas, 0,1 g de 2-tl-imino-2-(2~ -metoxifenil)-2-metileti13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), forma B, na forma de um £ε»Το branco.
Espectro de RMN do protão (CDCI3, 333 K): 2,20 (m, 1H, 1H do -CHg- ern 5): 2,45 (m, 1H, 1H do -CHg em 5) ; 2,8 (m, EH, -CHg— em 6); 3,08 (m, 2H, -CHg- em 1); 3,23 (ro, 1H, 1H em 3a); 3,53 (DD, J=ll, e 6,5, 1H, 1H do -CHg- em 3); 3,6 71 689 Re-fs ST 89043
-120-(S, 3H, -0CH3); 4,43 (D, J=lll, 1H, 1H em 7a); 3,8 (S, 3H, -OCH3-); 4,43 (D, J=il, 1H do -CHe- em 3); 6,8 a 7,5 (m, 14H aromáticos) .
Espectro de in-fra-vermelho (KBr) : bandas idênticas às da •forma A. A 2-(2-metoxifenil) propionamida-(RS) pode ser preparada do modo seguinte: A uma solução, arrefecida a +5°C, de 17,5 g de ácido 2-(2--metoxifenil)propiónico em 200 cm3 de diclorometano seco, adiciona-se 16,2 g de Ν,Ν'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 30 minutos, a +5°C, e, depois, faz-se passar na solução uma corrente de amoníaco, durante 1 hora, mantendo a mesma temperatura. Depois de agitada durante £ horas, a 20°C, a mistura reaccional é lavada com 200 cm3 de água, é seca com sulfato de magnésio e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em óxido de isopropilo, e os cristais são escorridos e são secos sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0bt?m-se 12,1 g de 2-(2-metoxifenil)propiona— mida-(RS), na forma de um sólido branco que funde a 13S°C. 0 ácido 2-(2-metoxifenil)propiónico-(RS) pode ser preparado do modo seguinte: A uma solução, arrefecida a +10°C, de 45,5 cm3 de di--isopropilamina em 250 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se, em 20 minutos, 20 cm3 de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em tetra-hidrofurano. Após 10 minutas de agitação, a mistura é levada a 0°C e adiciona-se, em 20 minutos, uma solução de ácido 2-(2-metoxifenil)acético em 100 cm3 de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos a 35°C, adiciona-se 10 cm^ de iodeto de metilo e agita-se durante 1 hora, a 35°C. A mistura reaccional é adicionada de 150 cm^ de água e é diluída com acetato de etilo. A fase aquosa é separada, é acidificada com ácido clorídrico 4 N e, depois, é extraída por 2 vezes com 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à
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Ref: ST 89043 -121- secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cristalizado em 100 cm3 de óxido de isopropilo e os cristais são escorridos e são secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) .
Obtêm-se 17,5 g de ácido 2-(2-metoxifenil)prapiánico-(RS), na -forma de um sólido branco, que funde a 10S°C. EXEMPLO 109 A uma solução agitada de 5,2 g de N-(2-tienil)metil-2-<2--metoxifenil>acetamida em 50 cm3 de diclorometano anidro, adiciona-se 4 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio. A mistura reaccional é deixada durante 7 horas sob agitação, à temperatura ambiente. É arrefecida a +5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 4,6 q de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-~(3aR,7aR) e de 5 cm3 de trietilamína em 50 cm3 de diclorometano. A seguir, a mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente, e, depois, é aquecida durante 1 hora sob refluxo. A seguir, depois de voltar à temperatura ambiente, é tratada com 100 cm3 de uma solução aquosa de carbonata de potássiG, a 10%; a fase orgânica é lavada com 40 cm3 de água destilada, é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de gel de alumina neutro Péchiney CBT1 (diâmetro de 5 cm; altura de 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracçSes de 100 cm3. As fracçães 4 a 13 são reunidas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 20 cm3 de isopropanol; os cristais obtidos são escorridos, são lavados com 10 cm3 de óxido de isopropilo e são secos. Obtêm-se 1,9 g de 2-E2-<2-metoxifenil)--(2-tienilmetil)-1-iminoet i13-7,7-difenil-4-pei—h idro-iso-indolona-(3aR ,7aR) , que funde a 8S°C. C«3q3^ = -170° (c = 1, metanol). ser A N-(2-tienil)metil-2-(2-metoxifenil)acetamida pode
preparada do modo seguinte: A uma solução agitada e arrefecida a +5°C de 8,3 g de ácido 2-<£-metoxifenil)acético em 80 cm^ de diclorometano anidro, adiciona-se 8,1 g de N,N'-carboniIdi-imidazolo; a mistura reaccional é deixada sob agitação durante 1 hora e meia e, depois, adiciona-se 5,1 cm^ de (Ξ-tienil)metilamina. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 1 hora, a +5°C, e, depois, durante 2 horas, à temperatura ambiente. A seguir, é lavada com 40 cm^ de água destilada (2 vezes) ; a solução orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo sólido obtido é lavado com 30 cm^ de óxido de isopropilo, é escorrido e é seco. Obtâm-se 10,5 g de N-(2-tienil)meti1-2-(2-metoxifenil)acetamida, que funde a 84°C. EXEMPLO 110 a 138
Operando como foi descrito no Exemplo 4 a partir da 7,7-di-fenil-2-fenilacetil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) ou (3aR,7aR), da 7,7-difenil-(£-fluorofenil)-2-acetil-4-pet—hidro--iso-indolona-(3aRS,7aRS) ou da 7,7-difenil-(2-metoxifenil)-2--acetil-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), preparam-se os produtos seguintes:
-123- Ν2 do j exemplo j R3
I I I j Ponto ! | Forma jde -fusão j R (*/»)J 110 | — CHg—Cg,Hg p—CHg 111 j-(CH2)2-N-(CH3)2 | N— 112 I -CH2_y/
| >NH-U 113 j-(CH2 > 6-N(CH3 > CH2C6H5 | 114 J-(CH2)6-M(CH3)2 | 115 J-CHg-CON<CH3)-(CHS)g-N< CHg)2|
118 j-(CH2)5~C0NH2 J 117 |-<CH2)5-C00 <CH2> 2-N <CH3)2 j 113 J-<CH2)5-C0N<CH3)2 |
119 |-(CH2)a-N(CH3)2 J 120 |-(CH2)5-N(CH3>2 j 121 j-(CH2)4“NHCQCH3 |
122 CHe)3-NHC0CH3 I (3aRS,7aRS) | 1S2 0 C |63 | (3aRs,7aRS) j 147°C !53 1 í I (3aRS,7aRS) 1 1 143 0 C 1 1 1 i |50 j 1 ί (3aRS,7aRS) 1 S 172°C 1 1 I |5β | (3aRS,7aRS) j 104°C 1 5,6j (3aRS,7aRS) J 75°C S 53 j (3aRS,7aRS) j 174°C 143 ! t f (3aRS,7aRS) j 102°C j 6,8J (3aRS,7aRS) | 130°C |27 j (3aRS,7aRS) | 134°C j 32,51 (3aRS,7aRS) J 11S°C j 28 ,6 j (3aRS,7aRS) j 114°C |20,2 j <3aRS ,7aRS) j 130°C 120 i
-•124-
03 <fl 0 0 o o -r— μ μ 'ta Ό3 ε ε o 0 O L·. L. JZ ta tC 1— a) (Λ t/i (A 01 ε o o O o S_ o ai O tu ai ta »—· -r— ta > μ c ta o -μ c m o 1 'ta a X3 '3 'ta ο a '3 <G ε μ r— C ε μ -r*· c o φ ε o <1) ε ΐμ L. o ca T*“ μ ο ca γ— c <a 1 ta 1 -r* Cvl CM a o ε CM CM ο o X ε φ X X X X II I! o X X X X X τ* II M I! u X X X o o o o o z o X o ο ο ο o o z O X) ca to IO ca W o 0 > > > > > > ** 'qf to μ > > r* > ?· 1> > to Tfr to μ U T“ T“ T- μ 1 h 1« o ε to T— to w o 05 1 05 O. r— ε τ— (n o T— 1 υ 1 UJ o *» ε 1 t* ε t— o r— T— r r* to t— o r~ ο Τ~ Τ~ τ— T“ r· o f o 1 co 1 1 1 1 00 1 1 a 1 1 1 l 1 00 1 ε ε ε ε ε LO ε O ε ο ε ε ε ε ε LO ε o o 1 o u o o t— o o o ca υ ο ο o υ T“ o o Γ r^· 1 • t* o o to o tO to o o • P o ο ΙΟ ο to o ο o o 1 l< o o CM to t— to o to o o ο CM ΙΟ 1“ iO CM o LO o co T~ CD 00 co to to to <sj· Τ“ σι 00 r- (O CO to to to 00 00 CM CM V- r* *“ h- ca <α CM CM 1— T" t- h- LO to ** cc CM to Ξ ί- Ό u_ co cc ω cc (0 r-
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-!f í? Q 1 J. W wF:sfs ST 29043
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-128
ϊ Γ” 1 Ν° do 1 I 1 i i i j í ! Ponto ! 1 |exemplo| | i R3 J Forma I ! de fusão 1 R *Á I » I 1 ! 1 1 i 1 j 130 j l J(3aRS,7aR5) i 1 S j 162°C j 27 j 1 1Ξ* i ! ! -H SC3aRs,7aRS> 1 ’ ( j 170°C J10 j -J_!_1 I i S NQ do ! 1 i |exempla J | i R3 1 1 [ Forma 1 i i j Ponto | |de fusãoJ R i i ! 132 ! 1 i —CHg—C0.Hg 1 1 <3aR,7aR) 1 i i j 110°C j 24 1 i N í ! 1 j 133 j I I -ch2 — 0 j <3aR,7aR> 1 j 163°C j 9 i ! ! i I 134 j 1_1_ -<CHg)6- -NHCOCHe w 1 |(3aRS,7aRS) _1_ 1 1 j 152°C J17, _1_1.......
h3c-o 1 c. ' * -«.·· Re-f:
jexemploj R3 j Forma j R% j Espectro de infra-vermelho
x o cn XI O 0 £ μ CJ cd tn cd cn co i— cn o 0 1— o X μ o o -|— o o Md o o -r- X + ta cd ε ‘1— CO cd ii μ o μ CM co £ o P CM X c O mb XI 'Cd X X o a s_ mo X a o ε u c_ £ o o μ t— cd s_ L. £ o 1 μ > 0 cd CU CU O 1 cu E cu CU O 0 1 cu i. o μ μ s_ cn o o ca cn μ μ s_ cn o + cd Ό Ό) co > O O O 'CU cd > »- o co o z cu o z cn II O O X + X II II II r— O O X X + X 11 II 0 o O O μ O cd o a o a O o O o a o o o CU •a ca cn ca r~ cn ca M X > > í> > 7 7 c 7 7 μ ?> 7 ?> 7 7 O '3 7- 7 a T** i—1 T"* C 1 ε 1 ε 1 ε 1 ε T“ 1 ε o o í ε o CJ 1 ε u o o o a o a o o LO o tn o o f— T— t— T** T*“ 1— T— r— o o co 1— Τ T“ o τ- τ- κ- h- co CM 1 1 1 1 1 1 1 tC co CM 1 Ι 1 LO Ι Ι Ι • 1* £ £ £ £ £ £ £ N- £ ε ε £ ε B o 1 1 O CJ O O CJ CJ O 1 1 CJ w ο τ— O u o co 1 t> h- o O to IO a o IO IO O o o o tn tn tn O o tn o O co T“* T— o ·<* co W o o -ο- Τ- CM O) tn tn CM O T- O cn N- CO CD cr CM o LO T“ o α) N- co co CVl o tn co co CM f— T— T“ T““ r- CO co CM T— T“ »- r*- — — — — — — — — — — _ - — — — — — — — — 00 μ* "tf ωcr to μ· wcr cd co CM /—.Xo CMXo COXo V»' Xo 0 1 CMX 0 1 IX) co
co co 71 689 Ref: ΞΤ S9043 -130-
EXEMPLQ 137
Operando como foi descrito no Exemplo 104, a partir de cloridrato de 7,7-difenil-4-per-hidro-isa-índolona-(3aR,7aR), obtém-se a 7,7-difeni1-2-C1-imino-2-(E-d imet ilamino-feniDetilU--4-per-hidro-iso-indolona-<3aR,7aR), que funde a 1SS°C, com um rendimento de 55¾. 0 presente invento diz igualmente respeito às composiçães farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (I) ou um sal, quando e5<ista, eventualmente em associação com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As composiçães de acordo com o inventG podem ser utilizadas por via parenteral, oral, rectal ou tópica.
As composiçães estéreis para administração parenteral que, nomeadamente, podem ser utilizadas na forma de perfusSes, são, de □referincia, soluçães aquosas ou não aquosas, suspensães ou emulsães. Como solvente ou veículo, pode utilizar-se a água, o propilenoglicol, um poliet ilenoglicol , óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo, ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composiçães também podem conter adjuvantes, particularmente agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabi1izantes. A esterilização pode fazer-se de diversas maneiras, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando agentes esteri1izantes na composição, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas na forma de composiçães sólidas estéreis que possam ser dissolvidas no momento da utilização num meio estéril injectável.
As composiçães para administração rectal são supositórios ou cápsulas rectais, que contêm, para além do produto activo, excipientes como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.
Como composiçães sólidas para administração oral, podem ser 71 689 Ref: ST 89043 -131-
utilizados comprimidos, pílulas, pôs ou granulados. Nessas composições, o produto activo de acordo com o invento (eventualmente associado a outro produto farmaceuticãmente compatível), é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como a sacarose, a lactose ou o amido. Essas composições também podem compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo um lubri-Ficante como o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizai—se emulsões farmaceuticãmente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes, tais como a água ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas ou loções.
Em terapêutica humana os produtos de acordo com o invento podem ser particularmente úteis no tratamento das dores de origem traumática, pás-cirúrgicas, menstruais, cefálicas, nos tratamentos da ansiedade, das psicoses, da doença de Parkinson, da esquizofrenia, da doença de Alzeimer, nos tratamentos miorrelaxantes, nos tratamentos das manifestações espamódicas, dolorosas e inflamatórias das vias digestivas (colites ulcerosas, síndroma do cólon irritável, doença de Crohn) , das vias urinárias (cistites), e das vias respiratórias (asma, rinites) ou em ginecologia e nos tratamentos das enxaquecas. Os novos derivados da iso-indolona também são úteis no tratamento da artrite reumatóide e nas perturbações devidas à ,desregulação do sistema imunitário, nos tratamentos das inflamações em dermatologia, tais como a psoríase, o herpes, as urticárias, os eczemas, as fotodermatoses e nas perturbações inflamatórias oculares ou dentárias.
Os produtos de acordo com o invento também podem encontrar 71 689 Re-fi ST 89043 -132-
aplicação nos tratamentos das perturbaçães cardiovasculares tais como os da hipotensão.
As doses dependem do e-feito pretendido e da duração do tratamento. Para um adulto, estão geralmente compreendidas entre 0,25 e 1500 mg por dia, em doses repartidas.
De um modo geral, o médico determinará a posologia que julgar mais apropriada, em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprias do indivíduo a tratar. 0 exemplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição de acordo com o invento.
EXEMPLO
Preparam-se comprimidos de produto activo de acordo com a técnica habitual, com a composição seguinte: - 2-El-imino-2-(2-metoxifeni1)etil3-7,7-difenil- -4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) 25 mg - amido 33 mg - sílica 30 mg - estearaio de magnésio 3 mg
J

Claims (7)

  1. 71 689 Re-f: ST 89043
    R E I V I N D A C ft g 8 E S 1 " Processo de preparação de um novo derivado da iso- -indolona que corresponde â fórmula geral:
    CH — R1 R 2 na qual os radicais R são idênticos e representam átomos de hidrogénio ou formam, em conjunto, uma ligação. os símbolos 87 são idênticos e representam radicais fenilo, eventualmente substituídos por um átomo de halogéneo ou por um radical metilo na posição 3 ou 3, o símbolo X representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou um radical N-Rg, para o qual Rg è um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 13 átomos de carbono e eventualmente susbtituído Cpor um ou vários radicais carboxi, dialquilamino, acilamino, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbanilamino, carbamoílo, alquiIcarbamoílo, dialquiIcarbamoílo , (podendo as próprias porÇães alquilo desses radicais terem um substituinte dialquilamino ou fenilo), ou substituído por radicais fenilo, fenilo substituído (por halogéneo, alquilo, alquilcxi ou dialquilamino), naftilo, tienilo, furilo, piridilo ou imidazolilo] ou um radical dialquilamino, - o símbolo representa um radical fenilo, eventualmente substituído por um vários átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, alquilo, podendo estar eventualemnte substituídos ( por átomos de halogéneo ou radicais amino, alquilamino ou dialquilamino), alquiloxi ou alquiltio, podendo estar eventualmente substituídos (por radicais hidroxi ou dialquilamino, cujas partes alquila podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo com 5 ou 6 átomos do
    71 689 Ref : ST 89043
    -134-anel, podendo conter um outro heteroátomo escolhido de entre o oxigénio, o enxofre o azoto, eventualmente substituído por um radical alquilo), ou substituída por radicais amina, alquilamínc, dialquilamino, cujas partes alquilo podem farmar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo tal como definido acima, ou representam um radical ciclo-hexadienilo, naftilo, ou heteroc iclilo mono ou policíclico, saturado ou insaturado, contenda 5 a 9 átomos de carbono e um ou diversas heteroátomos, escolhidas de entre o oxigénio, o azoto ou o enxofre, e - o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alquilo, amincalquilo, aIquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxi, alauiltio, aciloxi , carboxi,. alquiloxicarbonilo , dialquilaminoalquiloxica)— bonito, benziloxicarbonilo, amino, acilamina ou alquiloxicarbo-nilamina, sendo os radicais alquilo e acilo citados acima lineares ou ramificados e contendo 1 a 4 átomos de carbono, nas suas formas (3aR,7aR) ou <3aRS,7aRS> ou de suas misturas, bem como de seus sais, quando existam, caracterizado por se fazer reagir um ácido ou um derivado reactiva da ácido de fórmula geral J Ri _ CH - COQH r2 na qual Ri e Rg são definidos como anteriormente com um derivado da iso-indotona de fórmula geral
    # 71 689 Refs ST 39043
    -135-na qual os símbolos R são definidas coma anteriarmente e depois, eventualmente, se transformar a amida obtida numa tioamida ou numa amidina, para a qual X representa um radical N-R3, sendo R3 definido como anteriormente, e eventualmente se transformar o produto obtido num sal, quando estes existam. Ξ - Processo de preparação de um derivado da iso-indolona tal como definido na reivindicação 1, para o qual Rj e Rg são definidos como na reivindicação 1, com a excepção de representarem ou terem substituintes hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou carboxi, e R, R', R3 e X são definidos como na reivindicação 1, caracterizado por se fazerem reagir a 1,3,5--tristrimetilsililmetil-l,3,5-triazina e um fluoreto de ácido, de fórmula geral Rx _ CH - COF r2 na qual Rj e Rg são definidos como acima, com um derivada da cíclo-hexenona, de fórmula geral J
    na cual R e R' são definidos como na reivindicação 1 e a seguir, eventualmente, se transformar a amida obtida numa tioamida ou numa amidina, para a qual X é um radical N-R3, sendo R3 definido como na reivindicação 1.
  2. 3 - Processo para a preparação de um derivado da iso- -indolona tal como definido na reivindicação 1, para o qual o símbolo Rj representa um radical alquiloxifenilo cuja parte 71 6S9 Ref: ST 89043 -136-
    alaullo está eventualmente substituída, o símbolo Rg é di-ferente de um radical hidroxi e os símbolos R, R', Rg e X são definidos como na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um derivada haloaenado de fórmula geral R4 _ Hal na qual R4 é um radical alquilo, eventualmente substituída por um radical hidroxi protegido ou dialquilamino, cujas partes alquilo podem eventualmente formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo tal como definido na reivindicação 1 e Hal é um átomo de halogéneo, com um derivado da iso-indolona de acordo com a reivindicação 1, para o qual R* é um radical hidroxifenilo e a seguir, se eliminar, se for caso disso, o radical protector de hidroxi.
  3. 4 - Processo de preparação de um derivado da iso-indolona tal como definido na reivindicação 1, para o qual X é um radical N-Rg e os símbolos R, R', Rj, Rg e R3 são definidos como na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula geral Rj _ CH - C
    Rs eventualmente no estado de sal, na qual Rj, Rg e Rg são definidos como na reivindicação 1 e Rg representa um radical alquiloxi linear ou ramificado contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical metiltio, etiltio, benziltio ou alqui loxicarboni Imet. i It io ou, se Rg for diferente do átomo de hidrogénio, R5 representa um radical aciloxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de cloro, com um derivado da iso-indolona de fórmula geral:
    71 689 Re-f : ST 89043
    na qual R é definida como na reivindicação 1 e a seguir eventualmente, se transformar o produto num sal, quando estes existam. 5 — Processo para a preparação de um novo derivado da iso-· indo lona, de acordo con a reivindicação 1, caracter izado por: - os radicais R serem idênticos e representarem átomos de hidrogénio ou formarem em conjunto, uma ligação, - os símbolos R' serem idênticos e representarem radicais fenilo, eventualmente substituídos por um átomo de flúor ou de cloro ou por um radical metilo, na posição S ou 3, - o símbolo X representar um átomo de oxigénio, de enxofre J ou um radical N—R3, para o qual R3 é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 12 átomos de carbono e eventualmente substituído Cpor um ou vários radicais carboxi, dialquilamina, acilamina, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilamino, carbamoílo, alquiIcarbamoílo, dialquiIcarbamoílo (podendo as próprias porçães alquilo desses radicais terem um substituinte dialqui1amino ou fenilo) ou susbtituído por radicais fenilo, fenilo substituído (por um átomo de flúor ou de cloro, ou por um radical alquilo, alquiloxi ou dialquilamino) , naftilo, £-tienilo, 2-furilo, piridilo ou ímidazolilo] ou um radical dialquilamino, o símbolo Rj representar um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou vários átomos de flúor, de cloro ou de bromo ou radicais hidroxi, alquilo, podendo estar eventualmente substituídos (por átomos de halogéneo ou radicais amino)< alquiloxi ou alquiltio, podendo estar eventualmente substituídos (por radicais hidroxi ou dialquilamino, cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um
    71 6S9 Re-f: ST 89043 heterociclo com 6 átomos no anel, podendo conter um outro átomo de azoto, eventualmente substituída por um radical alquilo), ou substituído por radicais amino, alquilamino, dialquilamino, cujas partes alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão liqados, um heterociclo saturado, com 5 ou 6 átomos no anel, podendo conter, além disso, um outro átomo de oxigénio, ou representar um radical ciclo-hexadienilo, naftilo ou heterociclilo mono ou policíclico, saturado ou insaturado, contendo 5 a 9 átomos de carbono e um ou vários heteroátomos escolhidos de entre o azoto ou o enxofre, e o símbolo Rg representar um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um radical hidroxi, alquilo, aminoalauilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxi, alquiltio, aciloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, dialquilaminoalquiloxicai— bonilo, benziloxicarbonilo, amino, acilamino ou alquiloxicarbo-nilamino, sendo os radicais alquilo e acilo citados acima lineares ou ramificados e contendo 1 a 4 átomos de carbono, nas suas formas <3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS) ou de suas misturas, bem como de seus sais, quando existam. β - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar a E-[l-imino-2-(£-metoxifenil)-etil]-7,7-dife-nil-4-pei—hidro-iso-indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais.
  4. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por se preparar a 7,7-difenil“2“[E-(2""dimatilaminofenil)~ acetilH-4-pei—hidro-iso-indolona, nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS) bem como os seus sais. S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar a 7,7-difenil-E-CE-(E-metoxifenil)-propioni1--(R)]-4-per-hidro-iso-indolona, nas suas formas <3aR,7aR> ou <3aRS,7aRS) .
  5. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- -139 * 71 689 Re-f: BT S9G43 do por se preparar a 2-[3-(3-dimetilaminapropoxi)-fenil3-acetil-7,7-di-feni l-4-per-hidro-iso-indolona, nas suas -formas (3aR,7aR9) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais.
  6. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por se preparar a 2-C <S)-carboxi-l-benzi l imino-2-(2-metoxi-fe-nil)-etil3-7,7-di-fenil-4-per-hidro-iso-indolana, nas suas -formas (3aR,7aR> ou (3aRS,7aRS>, bem como os seus sais.
  7. 11 - Processo para a preparação de uma composição -farmacêutica, caracterizado por se associar pelo menos um produto de acordo com a reivindicação 1, com um ou vários adjuvantes ou diluentes compatíveis e -farmaceuticamente aceitáveis.
    Lisboa Por RHÔNE-POULENC SAMTÉ - 0 AGENTE OFICIAL
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005100358A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL164904B1 (pl) 1994-10-31
IE904235A1 (en) 1991-06-05
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
PL292279A1 (en) 1992-06-01
KR910009659A (ko) 1991-06-28
NO174387C (no) 1994-04-27
HU907250D0 (en) 1991-05-28
NZ236176A (en) 1993-05-26
PL292278A1 (en) 1992-06-01
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
NO174387B (no) 1994-01-17
IL96446A0 (en) 1991-08-16
HUT56064A (en) 1991-07-29
PL164900B1 (pl) 1994-10-31
ZA909369B (en) 1991-10-30
YU223490A (sh) 1993-05-28
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
TW218378B (pt) 1994-01-01
PL292280A1 (en) 1992-06-01
NO905066D0 (no) 1990-11-22
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
US5102667A (en) 1992-04-07
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
AU635361B2 (en) 1993-03-18
FI905769A (fi) 1991-05-24
PL164892B1 (pl) 1994-10-31
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
NO905066L (no) 1991-05-24
PL164909B1 (pl) 1994-10-31

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