HUT56064A - Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT56064A
HUT56064A HU907250A HU725090A HUT56064A HU T56064 A HUT56064 A HU T56064A HU 907250 A HU907250 A HU 907250A HU 725090 A HU725090 A HU 725090A HU T56064 A HUT56064 A HU T56064A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
7ars
3ars
diphenyl
kpa
Prior art date
Application number
HU907250A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907250D0 (en
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnoier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU907250D0 publication Critical patent/HU907250D0/hu
Publication of HUT56064A publication Critical patent/HUT56064A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Eljárás új izoindolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Rhone-Poulenc Santé, Antony, Franciaország,
Feltalálók: DUBROEUCQ Marie-Christine, Enghlen Les Bains,
MOUTONNIER Claude, Le Plessis Robinson,
PEYRONEL Jean-Francois, Palaiseau,
TABART Michel, Paris,
TRUCHON Alain, Lyon,
Franciaország
A bejelentés napja: 1990. 11. 22.
Elsőbbsége: 1989. 11. 23. (89 15406)
Franciaország
A találmány tárgya (I) általános képletü izoindolon-származékok, valamint sóik előállítási eljárására vonatkozik, amelyek a P faktor antagonistái és elsősorban olyan terápiás területen érvényesek, ahol a P faktor hatása ismert.
A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) képletü'izoindol-származékokat ismertetnek, amelyek ópiát hatásúak.
« *
Ezeknek a vegyületeknek azonban a P faktorral szemben nincsen hatásuk.
Az elvégzett kutatások ellenére, valamint a fent idézettek ellenére /Hanley, M.R. , TINS, (5), 139 (1982).7 napjainkig nem sikerült olyan vegyületet felfedezni, amely specifikusan a P faktorra hat és nem peptid szerkezetű, ezért 4x(I) általános képletű izoindolon-származékok értékes vegyületeknek számítanak.
·.
Az (I) általános képletü vegyületben:
R jelentése azonos, hidrogénatom vagy együtt kötést képeznek,
R' jelentése azonos, és fenilcsoport, amely adott esetben
2-es vagy 3-as helyzetben egy halogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy-N-R^ általános képletü csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet /egy vagy több karboxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, karbamoilcsoporttal, alkil-karbamoil-csöpörttal, dialkil-karbamoil-csoporttal (az alkilrész ezekben a csoportokban egy dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy fenilcsoporttal, vagy helyettesített fenilcsoporttal (halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), naftilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy imidazolilcsoporttal lehet helvettesitvej7 vagy egy dialkil-amino-csoport,
R_l jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, vagy hidroxilcsoporttal, vagy adott esetben helyettesitett alkilcsoporttal « · (amely halogénatommal vagy aminocsöpörttal vagy alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal) alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal lehet helyettesítve, amely adott esetben szubsztituált (hidroxilcsoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-6-tagu heterociklusos gyűrűt képez, és más heteroatomot, mint oxigénatomot vagy kénatomot, vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmaz), vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, a fentiek szerint meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklohexadienilcsoportot, naftilcsoportot, vagy telitett vagy telítetlen, 5-9 szénatomos mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrűt képez, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz, oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot, és Rg jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxilcsöpört, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csöpört, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsöpört, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csöpört.
Fentiekben említett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok.
Ha R' jelentése halogénatom, akkor ez utóbbi klóratom vagy fluoratom.
* · ·
Ha vagy R^ halogénatómmal helyettesített, akkor ez utóbbi lehet klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatóm.
Ha R^ jelentése telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos csoport, akkor ez a példák alapján lehet tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, ditiiniljcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, oxazolilcsoport, imidazolilcsöpört, pirrolilcsoport, triazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport vagy naftiridinilcsöpört.
A (I) általános képletü vegyületeket különböző sztereoizomerek alakjában is előállíthatjuk, tehát a (I) általános képletü izoindolon tiszta (3aR,7aR), vagy.pedig cisz forma(3aRS,7aRS) keverékei alakjában is előállíthatjuk, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik, sőt amennyiben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az izoindolon helyettesített lánca királis központot képez, tehát az enantiomerek, valamint az enantiomerek keverékének előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletü vegyületelet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü savat vagy ennek reakcióképes származékát, ahol R^ és R2 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (III) általános képletü izoindol-származékkal, ahol a képletben R és R' jelentése a fentiek szerinti, ezt követően adott esetben egy kapott amidot tioamiddá vagy egy amidinná alakítunk, ahol a képletben X jelentése-N-R^ általános képletü csoport, ahol R^ jelentése a fentiek szerinti.
Az R^ és/vagy R2 szubsztituensben lévő aminocsoportokat, alkil-amino-csoportokat vagy kai;boxilcsoportokat a reakció előtt ··· · · · ·« • · · · · · · védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoportként bármely kompatibilis csoportot alkalmazhatjuk, amelynek a bevitele és eltávolítása a molekula többi részét nem változtatja meg. A védőcsoport bevitelét a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel végezzük el: Greene, T.W. , Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, A., Interscience Publication (1981), vagy McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
A példák alapján az aminocsöpörtök vagy az alkil-amino-csoportok védőcsoportjaként az alábbiakat alkalmazhatjuk: metoxi-karbonil-csöpört, etoxi-karbonil-csöpört, terc-butoxi-karbonil-csöpört, allil-oxi-karbonil-csöpört, vinil-oxi-karbonil-csöpört, triklór-etoxi-karbonil-csöpört, triklór-acetil-csöpört, trifluor-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, tritilcsoport, benzhidrilcsoport, benzilcsoport, allilcsoport, formilcsöpört, acetilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, ezek helyettesített származékai;
a savcsoportok védőcsoportjaiként metilcsoportot, etilcsoportot, terc-butil-csoportot, benzilcsoportot, helyettesített benzilcsoportot vagy benzhidrilcsoportot alkalmazunk..·, '
Amennyiben jelentése hidroxilcsöpört, előnyös védőcsoporttal a reakció során megvédeni. Védőcsoportként alkalmazhatunk acetoxicsoportot, trialkil-szilil-csoportot, benzilcsoportot, vagy karbonát alakjában védjük meg -COORa csoporttal, ahol Ra jelentése alkilcsoport vagy benzilcsoport.
Amennyiben a (II) általános képletü vegyületet sav alakjában kondenzáljuk (adott esetben az aminocsoport^ az alkil-amino-
-csoport, karboxilcsöpört és/vagy hidroxilcsoport szubsztituenseket előzetesen védőcsoporttal látjuk el) , általában kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, mint egy karbodiimid jelenlétében /mint diciklohexil-karbodiimid vagy 1-(3-dimetil-amino)-3-etil-karbodiimidZ N,N'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidro+kinolin jelenlétében szerves oldószerben, klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban) éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban)észterben, fnint etil-acetátban), amidban (dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban), nitrilben (acetonitrilben), ketonban (acetonban), vagy aromás szénhidrogénben (mint toluolban,) -20°C és 40°C közötti hőmérsékleten, majd adott esetben egy kapott terméket tioamiddá vagy amidinná alakítunk és kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Amennyiben a (II) általános képletü sav reakcióképes származékával végezzük a kondenzálást, előnyösen savkloriddal, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel, vagy reakcióképes észterrel dolgozunk, ahol az észter maradéka szűkeinimidocsoport, benzotriazol-1-il-csoport, 4-nitro-fenil-csoport, 2,4-dinitro-fenilcsoport, pentaklór-fenil-csoport vagy ftálimidocsöpört. A reakciót általában -40°C és +40°C közötti hőmérsékleten végezzük szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban) éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban), amidban (dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban), vagy ketonban (mint acetonban), vagy ezen’ oldószerek elegyében savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, mint piridin,
dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin (trietil-amin), vagy epoxid (propilén-oxid) vagy karbodiimid jelenlétében, vagy vizes-szerves-közegben alkálifémsó jelenlétében, mint nátrium-hidrogén-karbonát, ezt követően egy kapott amidot kívánt esetben tioamiddá vagy amidinná alakítunk a fentiek szerint.
Az (I) általános képletü amid tioamiddá alakítását bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula egyéb részeit nem változtatja meg.
Általában Lawesson reagenssel dolgozunk Z“2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3-ditia-2,4-difoszfetán/ vagy foszfor-pentaszulfiddal szerves oldószerben, mint éterben (tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban), vagy aromás szénhidrogénben (mint toluolban), 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (I) általános képletü amid amidinná alakítását, ahol
X jelentései-N-R^ általános képletü csoport vagy közvetlenül végezzük, vagy a megfelelő tioamid-köztiterméken át, úgy, hogy egy (IV) általános képletü izoindolium-származékot állítunk elő, ahol R',R, R^ és Rg jelentése a fentiek szerinti, Y je-. lentése klóratom, metoxicsöpört vagy etoxicsoport és Z- jelentése klorid, tetrafluoroborát, fkior-szulfonát-, trifluor-metilszulfonát-, metil-szulfát- vagy etil-szulfát-csoport, vagy Y jelentése klóratom vagy metiltiocsoport, etiltiocsöpört, benziltiocsoport vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csoport és Z~ jelentése a fentiek szerinti, vagy jódidion vagy bromidion, ezt követően egy (V) általános képletü amiddal reagáltatunk, ahol Rg jelentése fentiek szerinti.
• *
A (IV) általános képletü izoindolium-származékot, ahol
Y jelentése klóratom, metoxicsöpört vagy etoxicsoprt, úgy állítjuk elő, hogy foszgénnel foszfor-triklorid-pxiddal, foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal, triklór-metil-klór-formiáttal trietil- vagy trimetil-oxonium-tetrafluoroboráttal, metil-trifláttál vagy etil-trifláttál, metil-fluoroszulfonáttal, etil-trifluor-szulfonáttal, vagy metil-szulfáttal vagy etil-szulfáttal reagáltatjuk. Az olyan (IV) általános képletü izoindolium-származékot, ahol Y jelentése klóratom, metiltiocsoport vagy etiltiocsoport, benziltiocsoport vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csöpört, úgy állíthatjuk elő, hogy (I) általános képletü izoindolon-származékból indulunk ki, ahol X jelentése kénatom, a fentiek szerint említett reagensekkel, vagy metil-bromiddal, -jodiddal, etil-bromiddal, -jodiddal, benzil-bromiddal, -jodiddal reagáltatjuk.
A reakciót klórozott oldószerben, (diklór-metánban, diklór-etánban) vagy aromás szénhidrogénben (mint toluolban) végezzük 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Amennyiben (I) általános képletü tioamidból indulunk ki, használhatunk olyan oldószereket, mint étert, ketont, észtert vagy nitrilt. A (V) általános képletü amin és a (IV) általános képletű vegyület reagáltatását vízmentes szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), alkohol és klórozott oldószer elegyében, éterben (tetrahidrofuránban), észterben (etil-acetátban), aromás oldószerben (toluolban),vagy ezen oldószerek elegyében végezzük -20°C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között.
«· 4 4>4· ·· -.-, • « « * * · .* ·«· «····* ·*♦· · · « *· · · ·♦
A reakció elvégzése során nem szükséges a (IV) általános képletü izoindolium-származék elkülönítése.
Az olyan (I) általános képletü izoindolon-származékokat, ahol R^ és Rg jelentése a fentiek 'szerinti, kivéve azokat, ahol ezek hidroxilcsöpörttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituáltak, és R, R', Rg és X jelentése a fentiek szerinti, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletü ciklohexénonból indulunk ki,ahol R és R' jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk 1 ,3,5-trisz(trimetil-szilil-metil)-1,3,5-triazinnal és egy (VII) általános képletü sav-fluoriddal, ahol R^ és Rg jelentése a fentiek szerinti, ezt követően kívánt 'esetben egy kapott amidot tioamiddá vagy amidinná alakítunk, ahol X jelentése*SN-Rg általános képletü csoport, ahol Rg jelentése a fentiek szerinti. A reakciót általában szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-etánban, triklór-etánban), vagy aromás szénhidrogénben (toluolban, xilolban) végezzük^80°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az amid tioamiddá vagy amidinná alakítását a fentiekben ismertetett módszerekkel végezhetjük.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletü izoindolon-származékot, ahol R^ jelentése alkil-oxi-fenil-csoport, és amelynek az alkilrésze szubsztituált vagy nem szubsztituált és Rg jelentése hidroxilcsöpörttól eltérő, a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletü izoindolonból indulunk ki, ahol R^ jelentése hidroxi-fenil-csoport, bázisos közegben reagáltatunk egy megfelelő halogénezett (VIII) általános képletü halogénezett vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és R^ jelentése alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, dialkil-amino-csöporttal szubsztituált és amelynek az alkilrésze nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, a (I) általános képletű vegyületnél meghatározott heterociklusos csoportot képez.
A reakciót általában bázis jelenlétében, mint alkálifém-hidrid, vagy alkálifém-hidroxid, alkálifém-alkoholét, alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük szerves oldószerben, mint amidban (dimetil-formamidban), aromás szénhidrogénben (mint toluolban) , egy ketonban (mint butanonban), vagy ezen oldószerek elegyében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Amennyiben R^ csoport hidroxilcsoporttal szubsztituált, ez utóbbit a reakció előtt védőcsoporttal kell ellátni. A védőcsoport bevitelét és eltávolítását a fentiekben ismertetett módszerek egyikével végezzük.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletü izoindolon-származékokat, ahol X jelentéseiN-R^ általános képletü csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletü izoindolon-származékot reagáltatunk egy (IX) általános képletü vegyülettel, adott esetben ennek sójával, ahol R^, R2 és R3 jelentése a fentiek szerinti, és R^ jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-oxi-csoport, vagy metiltiocsoport, etiltiocsoport, benziltiocsoport vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csopőrt, vagy ha R^ jelentése hidrogénatomΛ tói eltérő, Rg jelentése 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy klóratom.
A (IX) általános képletü vegyület reagáltatását, amelyet adott esetben in situ állítunk elő, szerves oldószerben, mint .klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), egy éterben (mint tetrahidrofuránban), aromás szénhidrogénben (mint toluolban), vagy nitrilben (mint acetonitrilben) végezzük 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Amennyiben a (IX) általános képletü vegyület R^, R2 és/vagy R3 csoportjai olyan szubsztituenseket tartalmaznak, amelyek a művelet során reakcióba lépnek, akkor ez utóbbiakat reakció előtt védőcsoporttal kell ellátni.
A (II) általános képletü savakat a példákban ismertetett módszerekkel vagy ezekkel analóg módon állíthatjuk elő.
A (III) általános képletü izoindol-származékot, egy megfelelő (X) általános képletü vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben R és R' jelentése a fentiek szerinti, és
Rg jelentése allilcsoport, vagy -CRaRj3Rc általános képletü csoport, ahol Ra és R^ jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált (halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal vagy nitrocsoporttal), és R jelentése megegyezik Ra és R^ jelentésével, vagy alkilcsoport vagy alkil-oxi-alkil-csoport, és Ra
Rb és Rc közül legalább az egyik jelentése helyettesített vagy nem helyettesített fenilcsoport, és az alkilcsoportok egyenes, vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok
Rg csoportot eltávolítjuk bármely ismert módszerrel, amely a molekula többi részét nem támadja meg.
Amennyiben R jelentése hidrogénatom és Rg jelentése allilcsoporttól eltérő, az Rg csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolitjuk el palládium jelenlétében. A reakciót általában savas közegben végezzük oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban), vízben vagy közvetlenül ecetsavban vagy hangyasavban, 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben Rg jelentése benzhidrilcsöpört vagy tritilcsöpört, az eltávolítást savas közegben végezzük 0°C és á reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, alkoholban, éterben, vízben vagy közvetlenül ecetsavban, hangyasavban vagy trifluor-ecetsavban. Az Rg szubsztituensteltávolithatjuk, ha a vegyületet vinil-klór-formiáttal, 1-klór-etil-klór-formiáttal, vagy fenil-klór-formiáttal reagáltatjuk és köztitermékként (XI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R és R' jelentése a fentiek szerinti, R? jelentése vinilcsoport, 1-klór-etil-csoport, vagy fenilcsoport, az R^ csoport eltávolítását savas kezeléssel végezzük el. A klór-formiáttal végzett kezelést általában szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban), éterben (mint tetrahidrofuránban, dioxánban), vagy egy ketonban (acetonban), vagy ezen oldószerek elegyében végezzük 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletén.
R^ csoportot savas közegben végzett kezeléssel távolitjuk el, mint trif luor-ecetsawal, hangyasavval, metánszulfonsawal, para-toluolszulfonsawal, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, oldószerben, mint alkoholban, éterben, észterben, nitrilben vagy ezek oldószerek elegyében, vagy vízben, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az R.? csoport fentiek szerinti eltávolítása után a (III) általános képletü izoindolont az alkalmazott sav sója alakjában kapjuk, és a kapott vegyületet a további műveletek során közvetlenül felhasználhatjuk.
A (X) általános képletü izoindolon-származékot cikloaddiciós reakcióval állíthatjuk elő, egy (XII) általános képletű szililezett vegyület, ahol Rg jelentése a fentiek szerinti, (R·)^ jelentése alkilcsoport, vagy alkilcsoport és fenilcsoport, és R* * jelentése alkil-oxi-csoport, cianocsoport vagy feniltio-csoport, és egy (VI) általános képletü ciklohexenon cikloaddiciós reakciójával.
A reakciót katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végezzük, mint trifluor-ecetsav, ecetsav, metánszulfonsav, vagy a fentiekben említett savak egyikének jelenlétében végezzük, szerves oldószerben, klórozott oldószerben (diklór-metánban, diklór-etánban), aromás szénhidrogénben, nitrilben (mint acetonitrilben) , vagy egy éterben 0°c és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XII) általános képletü szililezett származékot az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő:
- Terao, Y. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., Z.33, 276 2 (198 5).7;
- Hosomi, A. és munkatársai, Chem. Lett., /Ί117, (1984)_7;
- Padwa, A. és munkatársai, Chem. Bér., /119, 813 (1986).7, vagy
- Tetrahedron /41, 3529 (1985)J.
A (III) és a (X) általános képletü izoindolon-származékot több sztereoizomer alakban állíthatjuk elő, amennyiben olyan (3aR,7aR) alakban kívánjuk előállítani a (I) általános képletü vegyületet, akkor az izomerek elválasztását előnyös a (III) általános képletü vegyületek előállítása során elválasztani. Az elválasztást bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekulával kompatibilis.
A példák alapján az elválasztást úgy végezzük, hogy egy optikailag aktiv sót állítunk elő L(+) vagy D(-) mandulasávvá1, vagy dibenzoil-bórkősawal, és az izomereket kristályosítással választjuk el. A keresett izomert sójából különítjük el bázisos közegben.
A (I) általános képletü új izoindolon-származékokat adott esetben fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
A (I) általános képletü vegyületben R^ és/vagy R£ szubsztituensek aminocsoporttal vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituáltak és/vagy X jelentése^N-R^ általános képletü csoport, átalakíthatjuk savval addiciós sóvá. Addiciós sóként a gyógyászatban alkalmazható savakat említhetjük meg, mint az ásványi savakkal képzett sókat (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát), vagy szerves savakkal képzett sókat (szukcinát, fumarát, tartarát, acetát, propionát, maleát, citfát, metánszulfonát, para-toluolszulfonát, etanol-szulfonát, vagy ezen vegyületek szubsztituált származékai). A (I) általános képletü izoindolon-származékok kivánt esetben, ha R2 jelentése karboxilcsoport, alkálifémsókká, vagy nitrogéntartalmú bázissal addiciós sóvá alakíthatók, bármely ismert módszerrel. Ezeket a sókat előállíthatjuk úgy, hogy a vegyületet alkálifém-bázissal (például alkálifém-bázissal vagy alkáliföldfém-bázissal) ammónium-hidroxiddal, vagy egy aminnal reagáltatjuk, megfelelő közegben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy egy szerves sav sójával cserereakció segítségével. A keletkezett só kiválik és az oldat betöményitése után szűréssel, leöntéssel vagy l'iofilezéssel elkülönítjük. Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlítjük az alkálifémsókat (nátrium, kálium, lítium), vagy alkáliföldfémmel képzett sókat (magnézium, kalcium), ammóniumsót, nitrogéntartalmú bázissal képzett sót (etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, pröpil-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-béta-fenetil-amin, N,N'-dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin).
A találmány szerinti eljárással előállított izoindolon-származékok elsősorban a P faktor antagonistái és a következő területeken lehet alkalmazni: analgézia, asztma és allergia gyulladásos megbetegedéseiben, hat a központi idegrendszerre, a kardiovaszkuláris rendszerre, az immunrendszerre, görcsoldó hatású, valamint a könnyelválasztást stimulálja.
A találmány szerinti^ eljárással előállított vegyületek affinitása nagy a P faktor receptoraihoz, 5 és 2000 nM-os ada• · · ·*·· · · • · · · · · ····· · · · • · · · · » gokban, amely meghatározást Lee, C.M. és munkatársai ismertettek a Mól. Pharmacol.-bán /23, 563-69 (1983).7.
Számos vegyület segítségével végzett vizsgálat azt igazolta, hogy ezek a P faktor antagonistái. A vizsgálati módszer Rosell, S. és munkatársai Írták le Substance P.-ben, kiadó: Euler és Pernow. B., Raven .Press, /New York, 1977, p.83-88.7, a vizsgált vegyületek 20 és 100 nM-os adagokban hatékonynak mutatkoztak.
A patológia számos területéről ismert a P faktor magatartása, amelyet az alábbi irodalmi helyek ismertetnek:
- Agonists and antagonists of substance P., A.S.Dutta Drugs of the futur, 12, (8), 782 (1987);
- Substance P and pain: an updating, Tins, J.L.Henry, 3, (4), (1980) ;
- Substance P in inflammatory reactions and pain, Rosell, S., Actual. Chim. Ther. , £12. sorozat, 249 (1985)7;
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Humán Monocytes, Lotz, M. és munkatársai /Science, 241,
1218 (1988)7;
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, /52,
1-1 1 , (1987)7;
- Substance P in Humán Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, /10, suppl.12, 5172 (1987)7.
Siegmund, E. és munkatársai által a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.-ben /95, 729 (1957)7 ismertetett módszerrel határoztuk meg számos vegyület segítségével, hogy az uj izoindolon-származékok • · · ·
17 -
analgetikus hatásúak.
I. táblázat
(I) általános . . képletü vegyület ED50 orálisan mg/kg
4. példa 42
13. példa 19
27. példa 29
48. példa 4
50. példa 0,3
60. példa 38
Saria, A. és munkatársai által az Arch. Pharmacol.-bán /324, 212-218 (1983)/ ismertetett módszer segítségével meghatároztuk patkányokban, hogy a kapillárisok permeabilitását növelő P faktor hatását az uj vegyületek gátolják, ami egyben bizonyíték arra, hogy gyulladásgátló hatásúak.
II. táblázat
(I) általános képletü vegyület ED50 ÍV. mg/kg
50. példa kb. 0,05
60. példa kb. 1
Számos vegyülettel végzett vizsgálat azt mutatja, hogy az új izoindolon-származékok a központi idegrendszer szintjén is hatnak: a P faktor antagonistája (szeptid) által előidézett magatartási hatásokat antagonizálják intratekálisan-patkányoknak beadott vegyületek, amely eljárást Rodriguez, R.E. és mun i
katársai ismertettek a Neuropharmacology-ban /22, (2), 173-176 (1983)7·
III. táblázat
(I) általános képletü vegyület A magatartás gátlásának %-a 10 mg/kg szk. adag esetében
50. példa 50
60. példa 80
A P faktor állatokban hipotenziót idéz elő. A Maggi, C.A. és munkatársai által a J. Autón. Pharmac.-ban /7, 11-32, (1987)7 ismertetett eljárással vizsgáltuk a vegyületeket, és megállapítottuk, hogy patkányban’antagonizálja ezt a hipotenziót. A 60. példa szerint előállított vegyületet adagoltuk 5 percen keresztül, percenként 0,2 mg/kg mennyiségű vegyületet jutattunk a szervétbe intravénásán, és a 250 /ig intravénásán adagolt szeptid által előidézett hipotenziót körülbelül 50%kal antagonizálja.
A P faktor szerepet játszik az immunfolyamatokban /lásd McGillis, J.P. és munkatársai, Fed. Proc. 46(1), 196-199 (1987)7A P faktor a humán sejttenyészet receptoraihoz kötődik: az Ií’l 9 törzs limfoblasztjaihoz /Payan, D.G. és munkatársai J. of Immunology, 133(6) , 3260-5 ( 1984)7· A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a P faktort eltávolítják ezekről a receptorokról.
19 -
IV. táblázat
(I) általános képletü vegyület 3 A P faktor -H kötődése IM-9 sejtek mosott homogénizátumához fagyasztás után
49. példa 680
76. példa 315
Rosell, S. /Substance P., p.83-88, Raven Press,New York (1977),7 ismertetett módszerével vizsgáltuk a vegyületeket, amely szerint a P faktor által előidézett görcsöket oldja, vagy pedig a P faktorra hatnak az uj vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított új izoindolon-származékok nem toxikusak, a vizsgálatokdegereken végeztük és szubkután adagoltuk 40 mg/kg-otorálisan 100 mg/kg-ot és nem mutatkozott toxikus hatás.
Különösen értékesek azok a (I) általános képletü vegyületek, ahol
R jelentése azonos, hidrogénatom vagy együtt kötést képeznek, R' jelentése azonos, fenilcsoport, adott esetben 2-es vagy 3-as helyzetben helyettesített fenilcsoport, fluoratommal, klóratommal vagy metilcsoporttal,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy>N-Rg általános képletü csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített /égy vagy több karboxilcsoporttal, dialkil—amino—csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alkil—oxi—karbonil—amino—csoporttal, karbamoilcsoporttal, alkil —karbamoil—csoporttal, dialkil—karbamoil—csoporttal (ezen csoportok alkilrésze dialkil-amino-csoporttal vagy fenil20 csoporttal lehetnek helyettesítve), vagy fenilcsoporttal vagy helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált (fluoratommal vagy klóratommal, vagy alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, vagy dialkil-amino-csoporttal), naftilcsoporttal, 2-tienil-csoporttal, 2-furilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy imidazolil-csoporttal/ vagy dialkil-amino-csoport, R.| jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, egy vagy több fluoratommal, klóratommal, brómatommal, vagy hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, amely adott esetben helyettesítve lehet (halogénatommal vagy aminocsoporttal) alkil-oxi-csoporttal, vagy alkiltiocsoporttal, amely adott esetben helyettesítve lehet (hidroxilcsoporttal, vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 6-tagú heterociklusos csoportot képez ésregy nitrogénatomot tartalmazhat, amely alkilcsoporttal lehet szubsztituálva), vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5- vagy 6-tagu telített heterociklusos csoportot képez, amely többek között oxigénatomot tartalmazhat; vagy ciklohexadienilcsoportot, vagy metilcsoportot, vagy
5-9 szénatomos telített vagy telítetlen, egy vagy több heteroatomot, nitrogénatomot, vagy kénatomot tartalmazó mono- vagy policiklusos heterociklusos csoportot jelent, és R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csopott, • ♦ ««« *4 · «« • »44· · « 9 • · · * ·· dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsöpört, acil-oxi-csoport, karboxilcsöpört, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-, aminocsoport, acil-amino-csöpört vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csöpört, a fentiekben említett alkilcsoport és acilcsoport egyenes vagy elágazó láncuf1-4 szénatomos csoportok.
E vegyületek közül különösen értékesek az alábbiak:
(3aR,7aR) - vagy (3aRS,7aRS) -2-/“l-imino-2-( 2-metoxi-fenil) -etilj-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on, (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-/l·-(2-dimetil-amino-fenil) -acetil_7-perhidroizoindol-4-on, (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-/2-(2-metoxi-fenil)“(R)-propionil7-perhidroizoindol-4-on, (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-2-//2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil_7-acetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on, (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-2-/(S)-karboxi-1-benzil-imino-2- (2-metoxi-fenil) -etil_7-7 ,7-difenil-perhidroizoindol-4-on.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak minden korlátozó jelleg nélkül.
A következő példákban, hacsak külön említés nem történik, a H-NMR spektrumokat 250 MHz-nél mértük dimetil-szulfoxidban, a kémiai eltolódást ppm-ben fejezzük ki.
1. példa
1,34 g fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,7 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 3,27 g 7,7-difenil-4-perhidroizoindol-4-on és 1,7 ml trietil-amin ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, és ezt követően 1 órán keresztül 20°C-on.A reakcióelegyet 50 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 15 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
így 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 216°C-on olvad.
A (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 15 g 10 %-os szénre felvitt palládiumhoz 150 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont, 1500 ml metanolt és 450 ml 1n hidrogén-klórid-oldatot adunk; a reakcióelegyet hidrogénezzük, keverés közben szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. 5 óra elteltével az elméleti hidrogén-térfogatot abszorbeálta; a reakcióelegyet szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük; a maradékot 200 ml etai nolban kikristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk, ml etanollal mossuk és szárítjuk. így 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklóridot kapunk, amely 270°C-on olvad bomlás közben.
H-NMR spektrum:
2,03 (Mt, 1H, 1H az 5-ös vagy 6-os helyzetben lévő H) ; 2,3 (Mt,
1H, 1H az 5-ös vagy 6-os helyzetben lévő H) ; 2,48 (dd, átfedésben, a -CH„- iH-je 1-es helyzetben); 2,69 (DD, 1H az 1-es helyzetben z » * lévő -CH2- iH-je); 2,8 (Mt, 2H, a 6-os vagy 5-ös helyzetbenl lévő
-CH2 -) ; 3,34 (DD, átfedésben, a 3-as helyzetű -CH2- iH-je) ;
3,5 (Mt, 1H, 3a-helyzetű -CH-); 3,82 (DD, 1H, a 3-as helyzetű -CH2- 1H-je); 3,95 (Mt, 1H, 7a-helzyetű -CH-); 7,15-7,65 (Mt, 10H, aromás); 9,43 (Mf, 2H, -NH2C1).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok (cm ^):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
b) 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on 1225 ml 1,2-diklór-etánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához cseppenként, 10 perc alatt 56 ml vinil-klór-formiátot adunk. 30 percen keresztül keverjük 10 és 20°C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 90 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, lehűtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, majd 1 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott thideg;
kristályos masszát 200 ml*diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A kapott kristályokat leszivatjuk, kétszer 100-100 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 178°C-on olvad.
177 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont 1000 ml vízmentes dioxános 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 30 percen át 20°C-on. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük és a maradékot 500 ml etanollal felvesszük. A reakcióelegyet 60 percen keresztül keverjük 60°C-on, majd v+5°C-ra lehűtjük. A kapott kristályokat leszivatjuk , 50 ml etanollal mossuk és szárítjuk. így 130 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-pérhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 270°C-on olvad.
A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
155 g 4,4-difenil-2-ciklohexén-1-on és 202 ml N-butoxi/
-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 1000 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 5 csepp trifluor-ecetsavat adunk és a reakcióelegyet 45 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ekkor 50 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint adunk hozzá és 3 csepp trifluor-ecetsavat. Ismét keverjük 45 percen keiesztül , és visszafolyató alkalmazásával forraljuk, mielőtt ismét 25 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint és 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával és keverjük, majd 50 g kálium-karbonátot adunk hozzá, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 200 ml diizopropil-éterben oldjuk és az oldatot 1 órán keresztül 0°C-on tartjuk. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, kétszer 15-15 ml diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk, és igy 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 132°C-on olvad.
A N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint Terao, Y. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull.-ben /33, 2762 (1985)7 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
'2. példa g (3aR>7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 80 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához cseppenként 4 ml fenil-acetil-klorid és
8,6 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 20 órán keresztül 20°C-on. A reakcióelegyet 30 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük; a szerves fázist kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetoni-trilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml acetonitrillel és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 5,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 173°C-on olvad.
_7ρθ =-282° (c = 1 , metanol) .
A (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
200 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 2000 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához
V lassan, keverés közben 500 ml vizes, 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk; a keverést addig folytatjuk, amig a kiindulási vegyület fel nem oldódik.A szerves oldatot 250 ml desztillált vizzel, majd 250 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. Az igy kapott oldathoz keverés közben 92,8 g L-(+)-mandulasav 1000 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. 4 órán keresztül keverjük, a kapott kristályokat leszivatjuk, kétszer 250-250 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kristályokat 2000 ml desztillált vízzel felvesszük; az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 15 percen keresztül; a nemoldódó kristályokat leszivatjuk, és kétszer 100-100 ml desztillált vizzel mossuk és szárítjuk. 1100 ml acetonitril és 500 ml desztillált viz elegyében átkristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk, háromszor 40-40 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-(L)-mandelátot kapunk;
= -164° (c = 1 , metanol).
g (3aR, 7aR)-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-on-(L)-mandeláthoz 400 ml vizes, 1n nátrium-hidroxkt-oldatot és 600 ml etil-acetátot adunk; az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amig a kiindulási anyag fel nem oldódik,' a szerves fázist 250 ml desztillált vizzel, 250 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Savassá tesszük keverés közben 30 ml 9n hidrogén-klorid-oldattal. A kapott kristályokat leszivatjuk, kétszer 50-50 ml etil-acetáttal és 50 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 52,3 g (3aR,7aR)-7,Tdifenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk,' amely 270uC-on olvad bomlás közben.
= -282° (c = 0,5, metanol).
3. példa g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-fenil-acetil-perhidroizoindol-4-on 160 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,95 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3-ditia-2,4-difoszfetánt adunk; a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 10 ml 20 %-os, vizes ammónium-hidroxid-oldattal és 30 ml desztillált vízzel kezeljük, majd kétszer 150-150 ml etil-acetáttal extrahál·juk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 200-200 ml desztillált vízzel, 100 ml vizes, telített kalcium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,06-0,2 mm, átmérője 3 cm, magassága 30 cm), eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, az 1-6. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott kristályokat 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(2-fenil-tioacetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 221°Con olvad.
4. példa g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-fenil-acetil--perhidroizoK indol-4-on 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 10,45 g trietil-oxonium-tetrafluoro-borátot adunk, . . a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, 10 ml vízmentes diklór-metánnal, és 10 ml vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk; igy 11>1 g (3aRS ,7aRS) -2-/7 1 -etoxi-2-f enil) -etilidén_7-4-oxo-7,7-dif enil28
-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borátot kapunk fehér porként, amelyet a további műveletekben tisztítás nélkül felhasználhatunk.
3,75 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és -20°C-on tartott szuszpenziójához 8,8 ml ammónium-hidroxidos, 0,8n diklór-metán-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezt követően 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 30 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist 15 ml desztillált vízzel, 15 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 22 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,3 g (3aRS,7aRS)-2~ (<Λ -imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindo1-4-ont kapunk, amely 202°C-on olvad.
5. példa g (3aRS,7aRS)-2-/71-etoxi-2-fenil)-etilidén_7~4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (a 4. példa szerint előállítva) ’5 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,4 3 ml me^til-amint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten; 40 ml diklór-metánnal hígítjuk és 22 g kálium-karbonátot tartalm^ó 15 ml vízzel kezeljük. A keletkező csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szerves fázist 15 ml desztillált vízzel és 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással
tisztítjuk, semleges aluminium-oxid-gélt (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 23,5 cm, eluensként 750 ml ciklohexán és etil-acetát elegyét használjuk (10:90 térfogatarányu), majd 250 ml etil-acetát és 500 ml etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányu elegyét. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 41-65. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 0,5 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 0,5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 0,5 g (3aRS,7aRS)-2-(alfa-metil-imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 110°C-on olvad.
6. példa g (3aRS , 7aRS)-2-/~( 1-etoxi-2-f enil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (a 4. példa szerint előállított) 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 0,3 ml etil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A kapott csapadékot leszivatjuk, 30 ml etil-éterrel mossuk és szárítjuk. 40 ml diklór-metánban oldjuk és 44 g kálium-karbonátot tartalmazó 15 ml vízzel, majd 30 ml desztillált vízzel és 15 ml telitett vizes, nátrium-klorid-oldattal mosásuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml izopropanolban átkristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,15 g (3aRS , 7aRS)-2-(^-etil-imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 108°C-on olvad.
7. példa
3,5 g (3aRS,7aRS)-2-7( 1-etoxi-2-fenil)-etilidénJ-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (a 4. példa szerint előállítva) 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 0,6 ml propil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 30 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist 15 ml desztillált vízzel, 15 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 0,5 g ( 3aRS , 7aRS)-2-(<x-propil-imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk , amely 86°C-on olvad.
8. példa
3,75 g (3aRS,7aRS)-2-Z’(1-etoxi-2-fenil)-etilidérL7~4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (a 4. példa szerint előállítva) 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,77 ml N,Ν-2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 30 ml 10 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist 15 ml desztillált vízzel, 15 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott krisI ·»· · tályokat leszivatjuk és szárítjuk. 6 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,6 g (3aRS,7aRS)-2-/κ-(N,Ν-2-dimetil-amino-etil-imino)-fenetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 134°C-on olvad.
9. példa
2,1 g (3aRS,7aRS)-2-/’(1-etoxi-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,63 g
6-acetil-amino-hexil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd 50 ml, vizes,20 %-os kálium-karbonát-oldattal és 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, keverjük, majd szűrjük. A szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk CBT1 jelzésű aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 24 cm. Eluensként 0,5 bar nyomáson 1 liter etil-acetátot, majd 1,2-diklór-etán és etanol 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk. 75 ml-es frakciókat szedünk. A 15-23. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betömény it jük , és igy 1,2 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/C6-acetamido-1-hexil)-1-imino-2-fenil-etil] -1,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
H-NMR spektrum (DMSO-dg): 1,18 (m, 4H, =N-CH2-CH2-CH2-CH2-CHg-CHg-NHAc); 1,32 (m, 4H, ’N-CHg-CHg-CHg-CHg-CHg-CHg-NHAc); 1,8 (s, 3H, -COCH3); 1,95-2,30 (m, 2H, -CHg♦ · · • · · « · 4 * ’ · · » · ·» / ·······« 7 ··...,
5-ös helyzetben); 2,55-2,95 (m, 4H, -CHg- 6-os és 1-es helyzetben); 2,96 (m, 2H, -CHg-NHAc); 3,05 (t, J=7, ^N-CHg-); 3,24 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,34 (dd, J=11 és 6, 1H, 1H 3-as helyzetben); 3,69 (AB, 2H, ArCHg) ; 4 (m, 1H, H 7a-helyzetben) ; 4,12 (d, J = 11,
1H, 1H 3-as helyzetben); 7-7,7 (m, 15H, aromás); 7,8 (t, J-5, 1H, -NHAc).
IR-spektrum jellemző sávok cm ^-ben: 3290, 100-3000, 3000-2825,
1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.
10. példa g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(2-fenil-tioacetil)-perhidroizoindol-4-on 150 ml acetonnal készített oldatához 20 g metil-jodid 200 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet +50°C-on keverjük 20 órán keresztül. A kapott csapadékot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 23,7 g (3aRS,7aRS)-2-/”( 1-metiltio-2-fenil)-etilidénJ-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-jodidot kapunk fehér szilárd anyagként.
g (3aRS,7aRS)-2-/’(1-metiltio-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-jodid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként, szobahőmérsékleten 0,65 g izobutil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, és szárítjuk. így 4,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2* ·
-/(izobutil-imino) -fenetil7-perhidroizoindol-4-on-hidrogénjodidot kapunk fehér kristályként, amely 241°C-on olvad.
11. példa z \
2,1 g (3aRS ,7aRS)-2-/^( 1-etoxi-2-fenil)-etilidénJ-4-οχο-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,63 g
6-acetil-amino-hexil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd 50 ml vizes, 20 %-os kálium-karbonát-oldattal és 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, keverjük, majd szűrjük. A szerves fázist 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk CBT1 jelzésű aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 24 cm. Eluensként 0,5 bar nyomáson 1 liter etil-acetátot, majd T,2-diklór-etán és etanol 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk. 75 ml-es frakclókat szedünk, a 15-23. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük . így 1,2 g (3aRS , 7aRS)-2-/”( 6-acetamido-1-hexil)-1-imino-2-fenil-etil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 1,18 (m, 4H, =N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,32 (m, 4H, =N-CH2~CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHAc); 1,8 (s, 3H, ~COCH3); 1,95-2,30 (m, 2H,
-CH2~ 5-ös helyzetben); 2,55-2,95 (m, 4H, -CH2“ 6-os és 1-es helyzetben); 2,96 (m, 2H, -CH2-NHAc); 3,05 (t, J=7, =N-CH2~); 3,24 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,34 ·♦»« «4 • · · • «4 • · c • 4 · • 4 ··· » (dd, J=11 és 6, 1H, 1H 3-as helyzetben); 3,69 (AB, 2H, ArCH2-); 4 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 4,12 (d, J=11, 1H,
1H 3-as helyzetben); 7-7,7 (m, 15H, aromás); 7,8 (t, J = 5, 1H, -NHAc).
- ;
IR-spektrum jellemző sávok cm -ben:
3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600,
1580, 1495, 1550, 750, 700.
12. példa
1,2 g metil-glicinát-hidroklorid 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,2 ml trietil-amint, majd 5 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/j 1-etoxi-2-f enil)-etilidénZ-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borátot adunk (a 4. példa szerinti előállított vegyület). A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, kétszer50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és.; csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminium-oxidot (Péchiney CBT1) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 23,5 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányu elegyét használjuk, 60 mles frakciókat szedünk. A 9-23. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,4 g (3aRS , 7aRS) -2- (c<— metoxi-karbonil-metil-imino-f enetil) -7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 147°C-on olvad.
13. példa
6,5 g (3aRS,7aRS)-2-/~(1-etoxi-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (a 4. példa ·<· ··· 4 · ···« szerint előállított) 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,3 ml benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml diklór-metánnal hígítjuk és 30 ml 44 g kálium-karbonátot tartalmazó vizzel kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist kétszer 30-30 ml desztillált vizzel, 30 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminium-oxidot (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 28 cm, átmérője 4,5 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 60 mles frakciókat szedünk. A 2-4. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben átkristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így
2,5 g (3aRS ,7aRS)-2-(o(-benzil-imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 165°C-on olvad.
14. példa
3,75 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/7 1-etoxi-2-f enil)-etilidén_7-4-oxo-7,7-difenil-perhidröizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,9 ml fenetil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.
ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves »··· ♦<.
• 9 ··· · · • »··· ·♦ 9 fázist 15 ml desztillált vízzel, 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 2,05 g (3aRS,7aRS)-2 - (<Z-f enetil-imino-f enetil) -7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 188°C~on olvad.
15. példa
5,25 g (3aRS,7aRS)-2-Hl-etoxi-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 30 ml vízmentes diklór-metánnal és + 5°Cra lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1,15 ml 3-fenil-propil-amint adunk. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezt követően 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 20 ml 10 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist 25 ml desztillált vízzel, 25 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 15 ml acetonitrilber\ átkristályositjuk , a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,9 g (3aRS,7aRS)-2-[d - (3 — f enil-propil-imino) -fenetilT-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 144°C-on olvad.
16. példa g (3aRS,7aRS)-2-Z~(1-etoxi-2-fenil)-etilidén7~4-oxo-
-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szüszpenziójához keverés közben 1,7 ml amino-difenil-metánt adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminíum-oxidot (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, (átmérője 3,4 cm, magassága 28 cm) eluensként 1,2-diklór-etánt alkalmazunk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 8-10. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 2 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és 2 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 0,17 g (3aRS,7aRS)-7,7-dif enil-2- (o(-dif enil-metil-imino-f enetil) -perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 172°C-on olvad.
17. példa
4,5 g (3aRS,7aRS)-2-/’(1-etoxi-2-fenil)-etilidén_7-4-oxo-
- -7,7-dif enil-perhidroizoindolium-tetraf luoro-borát (4. példa szerint előállított) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1 ml 2-fluor-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 20 ml vizes, telitett kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitril és 5 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így
1,3 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/< - ( 2-f luor-benzil)-imino-f enetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 160°C-on olvad.
18. példa
4,2 g (3aRS,7aRS)-2-/~(1-etoxi-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,95 ml 3-fluor-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 1,7 g (3aRS,7aRS)-2-^-(3-fluor-benzil)-imino-fenetil_7-7,7-dif enil-perhidroi'zoindol-4-ont kapunk, amely 156°C-on olvad.
19. példa
4,2 g (3aRS , 7aRS)-2-/( 1-etoxi-2-f enil)-etilidén7-4 -oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4.
példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,95 ml 4-fluor-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, telitett kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2,7 g (3aRS,7aRS)— 2—(4-f luor-benzil) -imino-f enetilJ7-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 180°C-on olvad.
20. példa g (3aRS,7aRS)-2-/7 1-etoxi-2-fenil)-etilidén/-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,2 ml 2-klór-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2,2 g (3aRS,7aRS)-2-/5 -(2-klór-benzil)-imino-fenetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 192°C-on olvad.
21. példa g ( 3aRS , 7aRS)-2-/( 1-etoxi-2-f enil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,2 ml 4-klór-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telitett kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, és 10 ml acetonitrilben mossuk, majd szárítjuk. így
2,9 g (3aRS, 7aRS)-2-/^-(4-klór-benzil)-imino-fenetil_7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 198°C-on olvad.
22. példa
4,1 g (3aRS,7aRS)-2-/(1-etoxi-2-fenil)-etilidén7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1 ml 2-metoxi-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, telitett ká1ium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitril és 10 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk, így 1,6 g (3aRS,7aRS)-2-//-(2-metoxi-benzil)-imino-fenetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 146°C„-on olvad.
23. példa
4,1 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/”( 1-etoxi-2-f enil)-etil idén_7-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1 ml 3-metoxi-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2,7 g ( 3aRS , 7aRS)-2-[c£-(3-metoxi-benzil)-imino-fenetil]-7,7-difeni1-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 127°C-on olvad.
24. példa
4,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4.
I példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,1 ml 4-metoxi-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, telitett kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot • · szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 2,7 g (3aRS,7aRS)-2-[a-(4-metoxi-benzil)-imino-fenetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 158°C-on olvad.
25. példa g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,4 g 4-dimetil-amino-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 3,5 g (3aRS,7aRS)-2[a-(4-dimetil-amino-benzil-imino)-fenetil]-7,7-bifenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 186’C-on olvad.
26, példa g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1,4 ml 1-amino-metil-naftalint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 10 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 3,2 g (3aRS,7aRS)-2[a-(1-naftil-metil)-amino-fenetil]-7,7-difeni1-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 192°C-on olvad.
27. példa g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 1 ml 2-amino-metil-tiofént adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 2,5 g (3aRS,7aRS)-2-[a-(2-tienil-metil)-imino-fenetil]-perhidrolzoindol-4-ont kapunk, amely 114°C-on olvad.
ί
I ί 28. példa g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilldén]-4-οχο-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,85 ml furfuril-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml petroléterben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. A kristályokat 10 ml acetonitrilben átkristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml acetonítrillel mossuk és szárítjuk. így 1,7 g (3aRS,7aRS)-2-[a-(2-furil-metil)-imino-fenetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 128°C-on olvad.
29, példa : 4,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxoí \ -7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa ί szerint előállítva) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített i
szuszpenziójához keverés közben 0,9 ml 2-amino-metil-piridint ! adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 3 ml acetonitril és 5 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(a-(2-piridil-metil)-imino-fenetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 180°C-on olvad.
30. példa
4,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetraflouro-borát (4. példa szerint előállított) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 0,9 ml 3-amino-metil-piridint adunk. A reakcioelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 3 ml acetonitril és 5 ml diizopropil-éter elegyében kikrlstályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk, ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 1,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[a-(3-piridil-metil)-imino-fenetil]-perhidroízoindol-4-ont kapunk, amely 102’C-on olvad.
31. példa
4,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxi-2-fenil)-etilidén]-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borát (4. példa szerint előállított) 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített ♦ · · szuszpenziójához keverés közben 0,9 ml 4-amino-metil-píridint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitril és 5 ml diiizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, mossuk 5 ml acetonitrillel és szárítjuk. 5 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, és szárítjuk, így 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[a(4-piridil-metll)-imino-fenetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 150°C-on olvad.
32. példa
3,75 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoxí-2-fenil)-etilidén]-4-oxo—7,7—difenil—perhidroizoindolium-tetrafluoro—borát (4. példa szerint előállított) 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához, amelyet 5°C-ra lehütünk, keverés közben 0,53 ml N,N-dimetil-hidrazínt adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 20 órán keresztül szobahőmérsékleten; 30 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a szerves fázist 30 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminium-oxidot (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 30 cm,
eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk. 60 ral-es frakciókat szedünk, a 2. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben átkristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk. Az átkristályositáskor keletkezett vizet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk; a maradékot 5 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 0,22 g (3aRS,7aRS)-2-[(N,N-l-dimetil-hidrazono-2-fenil)-etil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 142°C-on olvad.
33. példa
1,08 g 2-fluor-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,14 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. 20 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,98 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 72 órán keresztül, majd kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 30 ml acetonitril és 50 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,53 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-fluor-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 186°C-on olvad.
» · * «···· · · · • · · * · ·
34, példa
1,08 g 2-(4-fluor-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül +5°C-on keverjük, majd 2,3 g 7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül +5°C-on, majd 16 órán keresztül +20°C-on keverjük. A reakcióelegyet háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilbenkikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 2 g (3aRS,7aRS)-2-[ (4-fluor-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 210°C-on olvad.
35. példa
1,2 g 2-(2,6-difluor-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklőr-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 45 percen keresztül keverjük +5”C-on, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökken tett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ml etil-acetátban átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2,6-difluor-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 218°C-on olvad.
36. példa
1,19 g 2-klór-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 2,5 órán keresztül, majd kétszer 150-150 ml vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 25 ml acetonitril és 25 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,9 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-klór-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 206°C-on olvad.
37. példa
1,19 g 3-klór-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer
150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott habot 30 ml acetonitril és 100 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,2 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(3-klór-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 179°C-on olvad.
38. példa
1,36 g 2-(4-klór-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,3 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,62 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizcindol-4-on-hidroklorid és 1,12 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük +5C-on és 16 órán keresztül 20°C-on; háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ml acetonitril és 10 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. A maradékot 40 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, mossuk 10 ml diizopropil-éterrel és szárítjuk. így
2,4 g (3aRS,7aRS)-2-[(4-klór-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 213°C-on olvad.
39, példa
1,43 g 2-(2,6-diklór-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór·· »· · « · *·· » · • · · · · »· ·
-metánnal készített és +5C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroízoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 20 órán keresztül, majd háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük.
A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,8 cm, magassága 23,5 cm, eluensként diklór-metánt alkalmazunk és 15 mles frakciókat szedünk. Az 1-2. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A maradékot 5 ml acetonitrll és 4 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,62 g (3aRS,7aRS)-2-[(2,6~diklór-fenil)-acetil]~ -7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 201°C-on olvad.
40. példa
1,5 g 2-(2-bróm-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 45 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyo- • · · « · ·· · * » · «· ««··· · · · *· · · ·· máson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 74 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 2,04 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-bróm-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 217°C-on olvad.
41. példa
1,06 g 2-hidroxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,14 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,23 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidrolzoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml desztillált vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 40 cm, eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk. 125 ml-es frakciókat szedünk, a 4-11. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitrll és 30 ml díizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,8 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 232°C-on olvad.
42. példa
1,05 g 2-(2-metil-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 40 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 16 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 45 ml-es frakciókat szedünk. A 2-4. frakciót egyesitjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 8 ml acetonitril és 7,5 ml diizopropil-éter elegyébe átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,25 g (3aRS,7aRS)-2-£{ 2-metil-fenil)-acetil7_7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 196°C-on olvad.
43. példa
1,05 g 2-(3-metil-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór'-metánnal készített és +5°C-ra J.ehűtött oldatához 1,13 g
N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. 35 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten ♦ * *·· · « « ♦ · * « ♦· keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradék 10 ml forrásban lévő etil-acetátban oldva kikristályosodik. A kristályokat leszivatjuk, szárítjuk, és 8 ml acetonitril és 7,5 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,37 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/7( 3-metil-fenil) -acetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 184°Con olvad.
44. példa
1,43 g 3-trifluor-metil-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 2 órán keresztül, majd kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott habot 30 ml acetonitril és 30 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-/”( 3-trif luor-metil-f enil) -acetil7-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 184°C-on olvad.
*♦ · »·*« ·* * ♦ 4 « ·· ··« « « · ··« • ·♦·· 4 «» ·* » »»9
45. példa
1,42 g 2-(2-trifluor-metil-fenil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 óra 45 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül, majd háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, igy 1,68 g (3aRS,7aRS)-7,7-dif enil-2-Z( 2-trif luor-metil-fenil) -acetilj-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 207°C-on olvad.
46. példa
0,6 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-ecetsav ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C~ra lehűtött oldatához 0,37 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 0,75 g (3aRS,7aRS)—7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,6 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán kérésztül, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük. így 1,05 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/( 2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil) -acetil^-7,7-difenil-per»·*· Λ*
Λ · hidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
g (3aRS,7aRS)-2-/~(2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-acetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont 10 ml vízmentes dioxános, 20°C hőmérsékletű 5,7n hidroklorid-oldattal kezelünk 16 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, és a kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, 20 ml forrásban lévő acetonitrilt adunk hozzá, majd lehűtjük és ismét csapadék keletkezik. A szilárd anyagot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a pH értékét 10-re állítjuk be 0,1n nátrium-hidroxid-oldattal, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és 1 ml dioxános, 3n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A csapadékot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,5 g ( 3aRS , 7aRS)-2-£·( 2-amino-metil-f enil)-acetil7-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, szilárd krémszínű anyagként.
H-NMR-spektrum:
Szobahőmérsékleten a két rotamer elegyét vizsgáltuk:
2-2,35 (Mt, 2H, -CH~- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,65-3,15 (Mt, 4H, -CHg- 1-es ésY6-os vagy 5-ös helyzetben); 3,20-4,5 - (Mt, -CHg- 3-as, -CH- 3a-hely zetben, -CH- 7-es helyzetben,
K *
-N-CO-CHg- és -CHgN-); 7,05-7,7 (Mt, 14H, aromás).
IR-spektrum jellemző sávok cm -ben:
3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 703.
A 2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil-ecetsavat a
7424 975 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítottuk elő.
47. példa
1,16 g 2-metoxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és 5’C-ra lehűtött oldatához 1,13 g Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hídroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott habot 30 ml acetonitril és 30 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 25 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 163°C-on olvad.
48. példa g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,35 g trietil-oxonium-tetrafluoro-borátot adunk.A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml éterrel kezeljük, a kapott csapadékot leszivatjuk, 100 ml éterrel mossuk és szárítjuk. így 5,75 g i(3aRS, 7aRS) -2-{[ l-etoxi-2-(2-metoxi-fenil)]-etilidén}-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borátot kapunk sárga porként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
5,7 g (3aRS,7aRS)-2-{[l-etoxi-2-(2-metoxi-fenil)]-etílídén}~ —4—oxo—7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoroborát 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített -10°C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben 1,3 ml etanolos 5,4n ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és ezt követően 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist 25 ml desztillált vízzel és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 1 g (3aRS,7aRS)-2-[l-imino-2-(2-metoxl-fenil)-etil]-7,7-difenil-perhidroízoindol-4-ont kapunk, amely 260°C fölött olvad.
49. példa g 2-metoxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 40 percig keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és
1,7 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 l
órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tártál• · 4 mázó oszlopon, amelynek átmérője 1,8 cm, magassága 13 cm, eluensként etil-acetátot használunk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitril és 10 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 25 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így
1,7 g (3aR,7aR)-(-)-7,7-difenil-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 200°Con olvad;
[a]20D= “274° (c=0,49; ecetsav).
50. példa
7,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-on 13 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 4 g trietil-oxonium-tetrafluoro-borátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten; ezt követően -15°C-ra lehűtjük és 2,6 ml etanolos, 5,4n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 5,5 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük; a keletkezett csapadékot leszivatjuk, és 10 ml diklór-metánnal mossuk.>A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonltrillel és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
Ezt követően kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminium-oxidot (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,5 cm, magassága 28 cm, eluensként 200 ml 1,2-diklór-etán és metanol 98:2 térfogatarányu elegyét használjuk, majd 1,2-diklór-etán és metanol 90:10 térfogatarányu elegyét, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 8-31. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben kikristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,6 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil]—7,7-difenil—perhidroizoindol—4-ont kapunk, amely 190°C-on olvad.
[a]20D= -254° (c=l, metanol).
. példa
1,16 g 2-metoxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g
N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott habot 30 ml acetoriitril és 80 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2 g (3aRS , 7aRS) -7,7-difenil-2-/( 2-metoxi-f enil) -acetil_7-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 158°C-on olvad.
52. példa
0,63 g 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához
0,52 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 35 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1,05 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on és 0,44 ml trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 16 ml acetonitril és 15 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,89 g (3aRS , 7aRS)-2-/( 2,6-dimetoxi-f enil) -acetilJ-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 224°C-on olvad.
A 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,88 g N-/2-(2,6-dimetoxi-fenil)-tioacetilT-morfolin és 40 ml vizes, 10 %-os kálium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 12 órán keresztül. Hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre a reakcióelegyet és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk; a szerves fázist 25 ml 4n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával savassá tesszük. A vizes fázist kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml ciklohexán és 10 ml etil-acetát elegyében átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, kétszer 15-15 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,63 g 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-ecetsavat kapunk, amely 156°C-on olvad.
A N-/f2-( 2,6-dimetoxi-fenil)-tioacetil7-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő:
39,5 g 2,6-dimetoxi-acetofenon, 19 ml morfolin és 7 g kén elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 24 órán keresztül. Hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni a reakcióelegyet, majd jégre öntjük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk; a szerves oldatot háromszor 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 48 cm, átmérője 4,3 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:100 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 61-72. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,88 g N-/2-(2,6-dimetoxi-fenil)-tioacetil7-morfolint kapunk, amelyet a további szin63 tézisek során tisztítás nélküli felhasználhatunk.
53. példa
1,34 g 2,5-dimetoxi-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához
1,14 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott habot 20 ml acetonitril és 80 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 25 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
így 1,5 g ( 3aRS , 7aRS)-7,7-dif enil-2-/‘( 2,5-dimetoxi-f enil) -acetil7-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 209°C-on olvad.
54. példa
0,87 g 2-metiltio-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes dikiór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,77 g N ,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 1,56 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-oi)-hidroklorid és 1,34 ml trietil-amin 30 ml dikiór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük, 3,5 órán keresztül, majd háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5.cm, magassága 50 cm, eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk.. Az 1-14. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 5 ml acetonitrilben átkristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,29 g (3aRS,7aRS)-7,7-dif enil-2-/( 2-metiltio-fenil) -acetilj-perhidroizoindol-4-ont kapunk halványsárga kristályként, amely 188°C-on olvad.
A 2-metiltio-fenil-ecetsavat Kompa, G. és Weckmann, St. által a J. Prak. Chem.-ben /2, 138, 123 (1933)7 ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
55. példa
2,51 g 2-terc-butoxi-karbonll-amino-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,62 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 45 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 3,27 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 2,8 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 40 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán ·· · és etil-acetát.60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 22-34. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, és Így 1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk sárga habként.
1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidrolzoindol-4-ont 15 ml dioxános, 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 20°C hőmérsékleten 4 órán keresztül. A reakcioelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 20 ml acetonitrilben oldjuk és 30 ml diizopropil-étert hozzáadva csapadék keletkezik. A szilárd anyagot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk halvány rózsaszínű szilárd anyagként.
1-H-NMR spektrum:
Szobahőmérsékleten figyeltük meg a két rotamer elegy adatait .
2,1 és 2,27 (2Mt, mindegyike 1H, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,65-3,35 (Mt, 4H, -CH2- 6-os vagy 5-ös helyzetben és -CH2- 1-es helyzetben); 3,4-3,75 (Mt, a 3-as helyzetben -CH2ΙΗ-ja és -CH- 3a-helyzetben) ; 3,55 és 3,84 (2S, -N-CO-CH2-);
3,9-4,2 (Mt, 7a-helyzetben -CH-) ; 4,15-4,4 (Mt, a -CH2- ÍH-ja
3-as helyzetben); 7-7,7 (Mt., 14H, aromás).
• · • · • * ♦· • · · · ·· • **
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok: ( cm i)
3430, 3085, 3055, 3025, 3000-1900, 2965, 2880, 1715, 1630-1520,
1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 1445, 755, 703.
A 2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
18,1 g 2-nitro-fenil-ecetsav 120 ml In nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát autoklávban hidrogénezzük 5 bar nyomáson 2,5 órán keresztül 20’C hőmérsékleten, 1,5 g 3 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében. A 2-amino-fenil-ecetsav igy kapott nátriumsójának oldatát +5°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 26,16 g diterc-butil-dikarbonát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük, majd 80 ml In nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 80 órán keresztül, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) részlegesen betöményitjük, 200 ml vízzel hígítjuk és háromszor 200-200 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH értékét 4n hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk be és kétszer 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 25 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-ecetsavat kapunk fehéres krémszínű szilárd anyagként.
56.példa
1,85 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-ecetsav ν' ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött ♦ · · · · · ····· · ·· • ♦··· · · · oldatához 1,13 g N,N’-karbonil-dilmidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,29 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,9 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, kétszer 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 50 cm, eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányu elegyét használjuk. 125 ml-es frakciókat szedünk, a 22-34. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,8 g (3aRS,7aRS)-2-[2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
2,8 g (3aRS,7aRS)-2-[2-N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizolndol-4-ont 30 ml vízmentes dioxános, 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 20’C hőmérsékleten, 4 órán keresztül. Ezt követően 100 ml diizopropll-étert adunk hozzá, a szilárd anyagot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-metil-amino-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorldot kapunk fehér szilárd anyagként.
• ·
V · * * · · · • · · · · · »·«·· · · · • ···· · · 9 • * · · · ·
1h-NMR spektrum:
szobahőmérsékleten figyeltük meg a két rotamer elegyét.
2,1-2,27 (2Mt, mindegyike 1H, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,65-3,35 (Mt, -CH2- 6-os vagy 5-ös helyzetben és -CH2- 1-es helyzetben); 2,82 és 2,87 (2S, -NCH3); 3,4-3,75 (Mt, 3-as helyzetben a -CH2- IH-je és 3a-helyzetben a -CH-);
3,55 és 3,85 (2S, -N-CO-CH2-); 3,9-4,2 (Mt, -CH- 7a-helyzetben); 4,15-4,45 (Mt, a -CH2- IH-je 6-os vagy 5-ös helyzetben); 7-7,7 (Mt, 14H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok: (cm-1)
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 16401610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.
A 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-ecetsavat a következőképpen lehet előállítani:
3,5 g metil-2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetát ml etanollal készített oldatát 15 ml In nátrlum-hidroxid-oldattal, amelynek hőmérséklete 80°C, kezelünk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük.
A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, és az oldat pH értékét
4n hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk be, kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,85 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-ecetsavat kapunk fehér szilár anyagként.
·· « *··· ·* • · « · ♦ · »*· · · · ·· ··«·· · · · • · * · «·
A metil-2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-acetátot·a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-terc-butoxi-karbonil-amíno-fenil-ecetsav 50 ml vizmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 1,2 g nátrium-hidrid (80 %-os olajos diszperzió) 20 ml vizmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 80°C hőmérsékleten hevítjük, ezt követően 20°C-ra lehűtjük. 2,51 g metil-jodidot adunk hozzá és 20°C-on keverjük 16 órán keresztül. 200 ml vízzel hígítjuk és kétszer 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek az átmérője 4 cm, magassága 48 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 9-17. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így
3,5 g metil- 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino-fenil)-acetátot kapunk sárga olajként.
57. példa
1,4 g 2-^N-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-feni]/-ecetsav 30 ml vizmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,81 g N ,N'-karbonil-diimidazolt adunk.
percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1,63 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklórid és
1,4 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 35 cm, eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 19-29. frakciót egyesítjük és 'Csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük . így 1 ,9 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/32-/N-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-fenil)-acetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
,8 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/~ 2-^J-terc-butoxi-karbonil-N-et il-amino-fenil)-acetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont 18 ml vízmentes dioxános, 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 20°C hőmérsékleten 4 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, a kapott szilárd anyagot 100 ml diizopropil-éterrel keverjük, lesziΛ vatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,54 g (3aRS,7aRS)-2-£ 2-^til-amino-fenil) -acetilJ-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amelyet 40 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml etil-acetáttal keverünk. A keletkezett szilárd anyagot leszivatjuk, kétszer 10-10 ml • · · »4·· ·· • · · 4 · · ·*·«* · ♦ · • ··»· · ο · · » · ν · vízzel, háromszor 10-10 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, így 0,85 g ( 3aRS , 7aRS)— 2 —/( 2-etil-amino-f enil) -acetilj7-? , 7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér szilárd anyagként.
H-NMR-spektrum adatok:
Szobahőmérsékleten a két rotamer elegyet figyeltük meg.
1,16 (T, 3H, az etil-amino -CH^-ja); 2,05 és 2,23 (2Mt, mindegyike 1H, -CH2~ 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,6-3,6 (Mt, —CH2~ 6-os vagy 5-ös helyzetben, -CH2“ 1-es helyzetben, -NCH2~ etil, -NCOCH2 -, a -CH2~ ΙΗ-je 3-as helyzetben és -CH3a-helyzetben); 3,9-4,2 (Mt, -CH- 7a-helyzetben); 4,10-4,45 (Mt, a -CH2 _ ΙΗ-je 3-as helyzetben); 6,3-7,7 (Mt, 14H, aromás).
_q
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm -ben:
3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410, 755, 705.
A 2-^j-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-fenilj-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
4,7 g etil-2-4l-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-feni^-
-acetát 50 ml etanollal készített oldatát 20 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk 4 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal ’-felvesszük, a vizes fázist kétszer 100-1 00 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét 4n hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk be, kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük.
·*·«
- 72 így 4 g 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-fenilj-ecetsavat kapunk sárga olajként.
Az etil-2-^I-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-f enií)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-ecetsav 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 1,2 g nátriumhidrid (80 %-os olajos diszperzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 80°C-on hevítjük, majd 20°C-ra lehűtjük.
3,25 ml etil-jodidot adunk hozzá és 16 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. 200 ml vízzel hígítjuk és kétszer 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 40 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk. 125 ml-es frakciókat szedünk és az 5-7. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 4,7 g etil-2-^J-terc-butoxi-karbonil-N-etil-amino-fenil)-acetátot kapunk sárga olajként.
58. példa '
0,9 g 2-^J-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil)-ecetsav 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,5 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1 g (3aRS,7aRS)út · ···· ·· • · · * · · ··· · · » ·· • ···» · · · ·« 9> · ··
-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,87 ml trietil-amin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül, majd 75 ml vízzel és 50 ml etil-acetattal hígítjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel és 75 ml telitett, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,2 cm, magassága 25 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 mles frakciókat szedünk. Az 5-10. frakciót egyesitjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így
1,4 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/ 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil) -acetil_7-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont kapunk sárga olajként.
,4 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/ 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil)-acetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont 15 ml vízmentes dioxános 20°C hőmérsékletű, 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 4 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük, és a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml viz elegyében oldjuk. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, 15 ml* vízzel, 25 ml etil-acetáttal és kétszer 50-50 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,75 g (3aRS , 7aRS)-7,7-dif enil-2-/ 2-^ropil-amino-f enil) -acetil7-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, • 999 99 • · · • 99 • 99 • 99 «· · • · · ··» · · • ···· amely 238°C-on olvad.
A 2-^J-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil)-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
1,1 g propil-2-^-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-feni])-acetát 25 ml etanollal készített oldatát 3,3 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. 3 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal felvesszük, majd a pH értékét 4n hidrogénklorid-oldattal beállítjuk 1-re, a vizes fázist kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük és 50 ml vízzel és 50 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betömény it jük. így 0,9 g 2-^J-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil)-ecetsavat kapunk sárga olajként.
A propil-2-^J-tere-butoxi-karbonil-N-propil-amino-f eni])-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0,72 g nátriumhidrid (80 %-os olajos diszperzió) 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített s^uszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül hevítjük 80°C hőmérsékleten, majd 20°C-ra lehűtjük. 2,33 ml propil-jodidot adunk hozzá, és 20°C hőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. 100 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesitjük és kétszer 100-100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,02-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,6 cm, magassága 27 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 97:3 térfogatarányu elegyét használjuk. 35 ml-es frakciókat szedünk. A 10-20. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betömény itj ük. így 1,1 g propil-2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-propil-amino-fenil)-acetátot kapunk sárga olajként.
59. példa
1,1 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,03 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,68 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmér-, sékleten keverjük 24 órán keresztül, majd háromszor 200-200 ml -vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-
-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 25 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányu elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 8-26. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 40 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,9 g (3aRS,7aRS)~ -2-[2-(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-perhidroizoíndol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 150°C~on olvad.
A 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavat Lee, D-U., Mayer, K.K. és Wiegrebe, W. által az Arch. Pharm.-ban [Weinheim, 321, 303, (1988)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
60. példa
2,68 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 2,43 g Ν,N'-karbonil-diimldazolt adunk. 90 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 4,9 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 4,2 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A • · A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm, magassága 50 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányu elegyél· használjuk 0,7 bar nitrogénnyomáson,
125 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-20 frakciót egyesitjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 40 ml acetonitril és 200 ml diizopropil-éter elegyében kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,58 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[2-(2-dimetil-amino-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad;
[α]2θθ = -242° (0=1,18, kloroform).
61.példa
1,1 g 2-dietil-amino-fenil-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához, amelyet +5°C-ra lehütünk, 0,86 g Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük + 5°C hőmérsékleten, majd 1,73 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,48 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szílikagélt (0,02-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 40 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 30:80 térfogatarányu .elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 12-20, frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitril és 50 ml diizopropil-éter elegyében kikristályosit- juk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(2-dietil-amino-fenil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 160°C-on olvad.
A 2-dietil-amino-fenil-ecetsavat úgy állíthatjuk elő, hogy g 2-nitro-fenil-ecetsav 40 ml etanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük 7 bar nyomáson 4 órán keresztül 25°C-on 7 ml acetaldehid és 1 g 10%-os szénre felvitt palládium jelenlétében.
A reakcióelegyet szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromagotráfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm, magassága 50 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 38-48. frakciót egyesítjük, szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa). így 1,1 g 2-dletil-amino-fenil-ecetsavat kapunk sárga olajként.
62. példa
1,97 g 2-dimetil-amino-6-fluor-fenil-ecetsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,62 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 90 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 3,27 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 2,8>ml trietil-amin 50 ml díklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm magassága 25 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 6-19. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A maradékot etil-éterrel eldörzsöljük. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 3,6 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-dimetil-amino-6-fluor-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 210°C-on olvad.
A 2-dimetil-amino-6-fluor-fenil-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
g 6-fluor-2-nitro-fenil-ecetsav és 25 ml 37 %-os, vizes formaldehid-oldat 45 ml etanollal készített oldatához 250 ml-es autoklávban 1,0 g 10 %-os szénre felvitt palládiumot adunk, majd az autoklávot 30 bar hidrogénnyomás alá helyezzük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazrabetöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk Merek szilikagélt (granulometria 0,06-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,0 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányu elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 11-25. frakciót egyesitjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kpa) szárazra betöményitjük.
f « így 7,0 g 2-dimetil-amino-6-fluor-fenil-ecetsavat kapunk fehér kristályként, amely 94’C-on olvad.
A 6-fluor-2-nitro-fenil-ecetsavat a 194 005 számú csehszlovák szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
63. példa g 2-dimetil-amino-4-fluor-fenil-ecetsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 1,64 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 90 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 3,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoíndol-4-on-hidroklorid és 2,8 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 25 cm. Eluensként 0,4 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk. 50 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-12. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük .A maradékot etil-éterrel eldörzsöljük. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 3,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-dimetil-amino-4-fluor-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 164°C-on olvad.
A 2-dimetil-amino-4-flüor-fenil-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
5,5 g 4-fluor-2-nitro-fenil-ecetsav és 15 ml vizes, 37 %- os formaldehid-oldat 130 ml etanollal készített oldatához 250 mles autoklávban 0,6 g 10 %-os, szénre felvitt palládiumot adunk, majd az autoklávot 47 bar hidrogénnyomás alá helyezzük. Szobahőmérsékleten keverjük 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk Merek szilikagélt (granulometria 0,06-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,2 cm, magassága 50 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk. 50 ml-es frakciókat szedünk, a 9-23. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 3,9 g 2-dimetil-amino-4-fluor-fenil-ecetsavat kapunk színtelen olajként.
A 4-fluor-2-nitro-fenil-ecetsavat a 194 005 számú csehszlovák szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
64. példa
1,42 g 2-[2-(pirrolidin-l-il)-fenil]-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 40 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,3 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98' ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 20°C hőmérsékleten. Kétszer 20-20 ml desztillált vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,02-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 25 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk.100 ml-es frakciókat szedünk. A 3-8. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitril és 5 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk és 10 ml etilén-oxiddal mossuk és szárítjuk. így 2,2 g (3aRS,7aRS)—2—{2—[2—(pirrolídin-l-il) -fenil]-acetil}-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 178°C-on olvad.
10,7 g 2-(2-bróm-fenil)-ecetsav 20 ml pirrolidin és 1,66 g réz-acetát elegyét 2 órán keresztül hevítjük keverés közben 90 °C hőmérsékleten; a szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a reakció elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük.
A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon amelynek átmérője 5 cm, magassága 55 cm. Eluensként először 1000 ml 1,2-diklór-etánt, majd fogatarányu elegyét,
1000 ml 1,2-diklór-etán és metanol 98:2 térmajd 2000 ml 1,2-diklór-etán és metanol
96:4
95:5 térfogatarányu térfogatarányu térfogatarányu elegyét, elegyét, elegyét.
100Q ml 1,2-diklór-etán és metanol és 1,2-diklór-etán és metanol
250 ml-es frakciókat szedünk. A
21-29. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) • « szárazra betöményitjük. így 2 g 2-[2-(pirrolidin-l-il)-fenil]-ecetsavat kapunk narancssárga olajként.
65, példa
0,48 g 2—[2—(morfolin-4-il)-fenil]-ecetsav 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,35 g
N, N*-karbonil-diimidazolt adunk. 75 percen keresztül keverjük +5’C hőmérsékleten, majd 0,71 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,6 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 8 órán keresztül 20°C-on. Háromszor 100-100 ml desztillált vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopont, amelynek átmérője 2,2 cm, magassága 12 cm. Eluensként etil-acetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 0,7 bar nitrogénnyomáson.
ml-es frakciókat szedünk, a 4-5. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 2 ml etilén-oxidban átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 1 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így
O, 27 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-{2-[2-(morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 167°c-on olvad.
A 2-[2-(morfolin-4-il)-fenil]-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,78 g N-{[2-(morfolin-4-il) -fenil]-tioacetil}-morfolin • · ml ecetsav és 25 ml 37 %-os hidrogén-klorid-oldat elegyével készített oldatát 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml etil-acetáttal és 20 ml In nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük. A vizes fázis pH értékét ecetsavval 5-re állítjuk be, majd 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezt a szerves fázist kétszer 4-4 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,48 g 2-[2-(morfolin-4-il)-fenil]-ecetsavat kapunk, amely 128°C-on olvad.
A N-{2-[2-(morfolin-4-il)-fenil]-tioacetil)-morfolint akövetkezőképpen állíthatjuk elő:
4,6 g 2-(morfolin-4-il)-acetofenon, 3,9 ml morfolin és 1,79 g kén elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 5 órán keresztül. A meleg reakcióelegyet 17 ml forrásban lévő etanollal hígítjuk. Lehűtés után a szilárd anyagot leszivatjuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopont, amelynek átmérője 3,9 cm, magassága 30 cm. Eluensként 0,6 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 mles frakciókat szedünk. A 7-28. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kpa) szárazra betöményitjük. így 3,82 g N-{[2-(morfolin-4-il)-fenil]-tioacetil}-morfolint kapunk, amely 140°C-on olvad.
A 2-(4-morfolino)-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő:
• · · • * * · · · «···· · ·« «·««· · « · • · · · ··
19,9 g 2-fluor-acetofenon, 21 ml morfolin és 27,6 g kálium-karbonát 32 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 110°C-on hevítjük 30 percen keresztül. A reakcióelegyet 100 ml desztillált vízzel hígítjuk és négyszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 9 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 24-44. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 4,72 g 2-(morfolin-4-il)-acetofenont kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
66. példa
1,3 g 2-(1-naftil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához, amelyet +5”C-ra lehütünk, 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 25 percen keresztül keverjük +5°Con, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 4 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfis eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó
oszlopon, amelynek átmérője 1,8 cm, magassága 19 cm. Eluensként diklór-metánt használunk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 3-8. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 14 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,4 g (3aRS,7aRS)-2-(1-naftil-acetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 207°C-on olvad.
67. példa
0,71 g 2-(2-tienil)-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,81 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1,6 g 7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,7 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 20°C-on. Háromszor 50-50 ml desztillált vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 10 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[(2-tienil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 206°C-on olvad.
68. példa
0,99 g 2-(3-tienil)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5”C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 15 percen keresztül keverjük +5°C hőmér- • 1 9 *· • « · · ·*··» * ** ·>··«· · · • » « · · · sékleten, majd 2,24 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,96 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 30 ml acetonitril és 40 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2,2 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(3-tienil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 224°C-on olvad.
69. példa
1,23 g 2-(1,3-ditiin-5-il)-ecetsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,13 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 20 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,98 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 80 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 1,94 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(1,3-ditiin-5-il)-acetil ]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 211°C-on olvad.
70. példa
1,73 g 2-(2-piridil)-ecetsav 30 ml vizmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,4 ml trietil-amint adunk. Az oldatot +5°C-ra lehűtjük, és 1,62 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. 15 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 3,27 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 2,8 ml trietil-amin 20 ml díklőr-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetát és 75 ml viz elegyével felvesszük. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 30 ml acetonitril és 30 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. így 1,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(2-piridil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 195°C-on olvad.
71. példa
0,685 g 2- (3-piridil)-ecetsav 15 ml vizmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,85 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizo- 4 indol-4-on-hidroklorid és 0,7 ml‘trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-ace· • * · ♦«· » · • ···» ·· 4 • ·44#·
Λ *» •·>
• ·* «·« tát és 75 ml víz elegyével felvesszük. A szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk bázisos aluminiuim-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 15 cm. Eluensként etil-acetátot használunk és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 4-24. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott kristályokat acetonitrilben átkristályositjuk, és igy 0,9 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(3-piridil)-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 208°C-on olvad.
72. példa
4,37 g 2-(3-indolil)-ecetsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 4,05 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 7,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 7 cm, magassága 40 cm. Eluensként k etil-acetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 6-11. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ·* · • · · ··· * • ···· ·· « • ·4·4* «♦
4·· • 4« •·· ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
így 5 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-[2-(3-indolil) -acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 250°C-on olvad.
16,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 250 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 100 ml vizes, 4n nátrium-hidroxid-oldatot adunk; a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra betöményitjük. így 13 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
1-H-NMR-spektrum adatai:
2,15 és 2,4 (2 Mt, mindegyike 1H, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzet-
ben); 2,75 (Mt , 4H, -CH2- 1-es és -CH2- 6-os vagy 5-ös helyzet-
ben); 3,3-3,6 (Mt, 2H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as és -CH- 3a-helyzetben);
3,95-4,2 (Mt, 2H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as és a -CH- 7a-helyzetben);
7-7,5 (Mt, 10H, aromás).
IR-spektrum (ΟΗΒΓβ) jellemző sávok (cm~l):
3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755 .
73. példa (S)-α-fluor-fenilecetsav-klorid [amelyet 1 g-ból kiindulva állítunk elő Hamman, S.és munkatársai által a J. Fluorine Chem.ben[37, 85 (1987jj ismertetett módszer szerintj.
ml diklór-metánnal készített oldatához 2,12 g (3aR,7aR)-7,791
-difenil-perhidroizoindol-4-on-hídroklorid 0,9 ml trietil-amin és 0,5 ml piridin 30 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatát adjuk. A reakcioelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre 20°C-ra, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük.
A maradékot 1000 ml etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot kétszer 100-100 ml vizzel, majd 50 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 40 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson etil-acetátot használunk és 100 ml-es frakciókat szedünk. így g (3aR,7aR)-2-[(S)-α-fluor-fenil-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg) adatok:
Szobahőmérsékleten két rotamer keverékét figyeljük meg.
2- 24 (m, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,45-3 (m, 4H, -CH2-
6-os helyzetben és -CH2- 1-es helyzetben); 3,11-3,28 (2m,
ΙΗ, 1H 3-as helyzetben); 3,38 (m, ΙΗ, 1H 3a-helyzetben); 3,94 és 4,05 (2m, 1H, H 7a-helyzetben); 4', 2 és 4,38 (2m, J = 11, ΙΗ, 1H
3- as helyzetben); 5,90 és 6,28 (2d, J=47, 1H, -CHF-); 7-7,7 (m, 15H, aromás).
IR-spektrum.[jellemző sávok (cm“í[J: 3100-3000, 3000-2875,
1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1450, 750, 700.
74. példa
0,62 g (S)-2-fenil-propionsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,66 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. 40 percen keresztül keverjük 5oC-on, majd 1,35 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,57 ml trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,8 cm, magassága 15 cm. Eluensként etil-acetátot használunk és 15 ml-es frakciókat szedünk. Az 1. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[(S)-2-fenil-propionil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
[a]20D = -231° (c=l, metanol).
1-H-NMR spektrum:
Szobahőmérsékleten a két rotamer keverékét figyeltük meg.
1,16 és 1,26 (2D, 3H összesen, -CH3); 1,95-2,3 (Mt, 2H, -CH2-
5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,65-2,9 (Mt, 4H, -CH2- 6-os vagy
5-ös helyzetben és -CH2- 1-es helyzetben); 3,05-3,35 (Mt, 2H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as és a.-CH- 3a-helyzetben); 3,4 és 3,8-4 (Mt, -N-CO-CH- és -CH- 7a-helyzetben); 4,2-4,4 (Mt, 1H, a -CH2- lH-ja
3-as helyzetben); 6,9-7,6 (Mt, 15H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok: (cm i)
3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.
75. példa
0,62 g (R)-2-fenll-propionsav 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,66 g Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 1,35 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,57 ml trietil-amin 40 ml diklőr-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,04 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,8 cm, magassága 15 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 4-8. frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra betöményitjük, igy 1,4 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[(R)2-fenil—propionil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként, amelynek infravörös spektruma megegyezik a 68. példa szerinti termék adataival;
[α)π20 = -278° (c=l, metanol) .
^Η-NMR-spektrum adatai:
1,2 és 1,28 (2D, 3H összesen, -CH3); 1,9-2,3 (Mt, 2H, -CH2-
5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,50-3,15 (Mt, 4H, -CH2- 6-os vagy
5-ös és -CH2- 1-es helyzetben); 3,15-4,05 (Mt, -CH- 3a-helyzetben és -CH2- 6-os vagy 5-ös és -CH2- 1-es helyzetben);
3,15-4,05(Mt, -CH- 3a-helyzetben és -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben, -N-C0-CH-, -CH- 7a-helyzetben); 4-4,21 (Mt, -CH2- lH-je
3-as helyzetben); 6,85-7,7 (Mt, 15H, aromás).
76.példa % optikai tisztaságú, 0,75 g (S)-2-[2-metoxi-fenil]-propionsav, amelyet Matsumoto, T. és munkatársai által a Bull. Chem. Soc. Jpn.-ben ismertetett módszere szerint állítunk elő [58, 340 (1985)] 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0,59 g 1-hidroxi-benzotriazolt adunk, majd az oldatot 0°C-ra lehűtjük. Ekkor 0,91 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül, majd 1,44 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,76 ml N,N'-diizopropil-etil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 40 cm. Eluensként 0,7 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogat95 arányú elegyét használjuk, 125 ml-es frakciókat szedünk. A 4-7. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 60 ml forrásban lévő diizopropil-éterben oldva tisztítjuk, majd 30 ml hexánt adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük és szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,2 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként, amely 10 % (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[(R)-2-(2-metoxi-f enil)-propionil]-perhidroizoindol-4-ont tartalmaz.
[α]2θ0 = -181° (c=0,81, kloroform).
1-H—NMR-spektrum:
Szobahőmérsékleten mindkét diasztereoizomer két rotamerjének keverékét figyeltük meg. A két diasztereoizomer aránya 90:10.
1,10 és 1,20 (2Mt, 3H összesen, -CH3); 1,9-2,4 (Mt, 2H, -CH2-
5- ös vagy 6-os helyzetben); 2,55-2,95 (Mt, -CH2- 1-es és -CH2-
6- os vagy 5-ös helyzetben); 2,95-3,4 (Mt, -CH2- ΙΗ-je 3-as és -CH- 3a-helyzetben); 3,20-3,32-3,50 és 3,83 (4S, -OCH3);
3,65-4,3 (Mt, -CH- 7a-helyzetbenl, -N-CO-CH-, a -CH2- lH-je
3-as helyzetben); 6,7-7,65 (Mt, 14H, aromás). IR-spektrum (KBr), jellemző sávok: (cm-l) 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.
77. példa g (RS)-2-[2-dimetil-amíno-fenil]-propionsav 30 ml diklór-metánnal készített és 5°C-ra lehűtött oldatához 0,85 g N,N'96
-karbonil-dlimidazolt adunk, majd 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 1,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,4 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióeleget 20°C hőmérsékleten keresztül keverjük 16 órán keresztül, kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 50 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként etil-acetátot alkalmazunk, és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 4-6. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,4 g (3aR,7aR)~ -2- [(RS)-2-(2-dimetil-amino-fenil)-propionil]-7,7-difeni1-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
1H-NMR-spektrum:
Szobahőmérsékleten mindkét diasztereoizomer két rotamerjének keverékét figyeltük meg.
1,15-1,35 (Mt, 3H, -CH3); 1,9-2,4 (Mt, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,1-2,19-2,62-2,64 (45, -N(CH3)2); 2,55-3,4 (Mt, -CH2 6-os vagy 5-ös helyzetben, -CH2- 1-es helyzetben, -CH3a- és a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 3,5-4,5 (Mt, -N-CO-CH-, a- -CH2- ΙΗ-je 3-as és a -CH 7a-helyzetben); 7-7,7 (Mt, 15H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok: (cm-1)
3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.
9Ί
1,8 g 2-[2-dimetil-amino-fenil]-ecetsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 °C hőmérsékletű litium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk (amelyet úgy állítunk elő, hogy
2,6 ml hexános 1,6 mólos butil-litium-oldatot reagáltatunk 2,8 g diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 10°C hőmérsékletű oldatával). A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 30 percen át 35°C-on. 20°C-ra lehűtjük és 0,63 ml metil-jodidot adunk hozzá és 1 órán keresztül hevítjük 35°C-on. Lehűtjük, 20 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk, hidrogén-klorid-oldattal a pH-értékét 5-re állítjuk be és kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 1 g (RS)-2-[2-dimetil-amino-fenil]-propionsavat kapunk sárga olajként .
78. példa
0,5 g (S)-2-fenil-vajsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,49 g N,N' -karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 0,98 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,42 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül, kétszer 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A mara-
dékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,6 cm, magassága 9,7 cm. Eluensként etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. Az 1. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot ismét tisztítjuk kromatográfiás eljárással szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,3 cm, magassága 14,5 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk.
Az 1-3. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,54 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-/(S)-2-fenil-butiril/-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
O A = -216° (c = 1 , metanol) :
H-NMR-spektrum adatai:
Szobahőmérsékleten a két rotamer keverékét figyeltük meg. 0,65 és 0,77 (2T, 3H összesen, -CH^ etil); 1,4-2 (Mt, az etil -CH2- je); 1,9-2,3 (Mt, 2H, -Cl·^ 5-ös vagy 6-os helyzetben);
2,8 (Mt, 4H, -CH2~ 6-os vagy 5-ös és -Cl^- 1-es helyzetben) ; 3,05-3,35 és 3,48 (Mt, -CH- 3a-, -N-CO-CH- és -CH2“ 1H-je
3-as helyzetben); 3,75-4,1 (Mt, 1H, -CH- 7a-helyzetben); 4,2-4,45 (Mt, 1H, a -CH2- 1H-je 3-as helyzetben); 6,9-7,65 (Mt, 15H, aromás)
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm -ben:
3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492,
1450, 1445, 1420, 1375, 755 és 700.
. példa
0,79 g (S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-fenil-propionsav ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,5 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 1 óra 15 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 1 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,4 ml trietil-amin ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd órán keresztül 20°C-on. A reakcióelegyet háromszor 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 30 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 2-7. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1,2 g ( 3aR, 7aR)-2-/”( S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-2-fenil-acetilJ-7,7-difenil-perhidroizoindol-1-ont kapunk fehér habként.
g (3aR, 7aR)-2-/( S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-2-fenil-acetil7~7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont 10 ml vízmentes dioxános 5,7n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük 2 órán keresztül +5°C-on, majd 3 órán keresztül 20°C-on. A k
reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük; a maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 0,5 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 0,76 g (3aR, 7aR)-2-/( S)-2-( 2-amino-met il-2-fenil) -acetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot • · · • · · • ♦ · · · • · · ··
100
kapunk, amely 220°C-on olvad.
= -199° (c = 0,2, metanol) .
g (S)-3-amino-2-fenil-propionsav 55 ml vízzel és 100 ml dioxánnal készített szuszpenziójához keverés közben 10,3 g nátrium-karbonátot adunk, majd az oldatot 12,6 g di-terc-butil-dikarbonát 16 ml dioxánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml desztillált vízzel és 100 ml etil-acetáttal felvesszük; a reakcióelegyet +5°C-ra lehűtjük és 4n hidrogén-klorid-oldattal a pH értékét 1-re állítjuk be, körülbelül 3b ml-T&l. A szerves fázist háromszor 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 11,3 g (S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-fenil-propionsavat kapunk, amely 138°C-on olvad.
= +94° (c = 0,25, metanol) .
A (S)-3-amino-2-fenil-propionsavat Carbarino, J.A. által a J. Chem. Soc. Perkin-ben /Ί, 906 (1981)7 ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
80. példa
1,23 g (S)-alfa-metoxi-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1 g hidroxi-benzotriazol.H2O adunk; ezt követően 15 percen keresztül keverjük és 1,53 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. 1 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 2,43 g • β
101 (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és
1,28 ml diizopropil-etil-amin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet +5°C-on keverjük 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal felvesszük, szűrjük, a szűrletet 100-100 ml desztillált vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, amelynek magassága 27 cm, átmérője 2,2 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 68-177. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 1,3 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-/( S)-2-metoxi-2-fenil-acetiL/-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 130°C-on olvad.
~ “230° (c=1, metanol).
81. példa
1,55 g (S)-(+)-O-acetil-mandulasav 60 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 1,3 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 90 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 2,6 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,12 ml trietil-amin 80 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsék102 létén keverjük 16 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 150 ml etil-acetát és 100 ml viz elegyével felvesszük, és a szerves fázist 50 ml vízzel, majd 50 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,4-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 23 cm. Eluensként 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 13-19. frakciót egyesitjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük . így 2,9 g ( 3aR, 7aR)-2-/”( S)-2-acetoxi-2-fenil-acetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
= -186,4° (c = 1,0, metanol).
H-NMR-spektrum adatok:
Szobahőmérsékleten a két rotamer keverékét figyeltük meg.
és 2,05 (2S, -OCOCHg); 1,9-2,3 (Mt, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,6-3 (Mt, 4H, -CH2~ 6-os vagy 5-ös helyzetben és -CH2~ 1-es helyzetben) ; 3,05-3,4 (Mt, 2H, -CH2~ 1H-je 3-as és a -CH2~ 3a-helyzetben); 3,75-4,1 (Mt, 1H, -CH- 7a-helyzetben); 4,15-4,5 (Mt, 1H, -CH2~ 1H-je 6-os vagy 5-ös helyzetben); 5,65 és 6,14 (2S, 1H összesen, -N-C0-CH-); 7,05-7,6 (Mt, 15H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok (cm ):
3090-3065, 2980-2880, 1735, 1720, 1660, 1600, 1585, 1495, 1460,
1445, 1435, 1375, 1240, 700.
103 8 2. példa g ( 3aR, 7aR)-2-/7( S)-2-acetoxi-2-f enil-acetiXJ·-? , 7-dif enil-perhidroizoindol-4-on 20 ml viz és 25 ml etanol elegyével készített oldatát 5 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül, majd 100 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. 5 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist 50 ml vízzel és ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük. így 1,3 g (3aR,7aR)-2-/“(S)-2-hidroxi-2-fenil-acetilj-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
H-NMR-spektrum adatok:
Szobahőmérsékleten a két rotamer keverékét figyeltük meg.
,95-2,45 (Mt, 2H, -CHg- 5-öSjvagy 6-os helyzetben); 2,6-3 (Mt, 4h, -CHg- 6-os vagy 5-ös és -CHg- 1-es helyzetben) ; 3,8-4 (Mt, 1H, -CH- 7a-helyzetben); 4,10-4,35 (Mt, 1H, a -CHg- 1H-je 3-as helyzetben); 4,90 és 5,25 (2D, J=6, nem lecserélhető, 1H öszszesen, -N-CO-CH-O-); 5,47 és 5,6 (2D, J=6, lecserélhető, 1H összesen, -OH); 7-7,7 (Mt, 15H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok (cm ):
3410, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1460,
1445, 1380, 1065, 755 és 700.
A (3aR,7aR) -2-/?(S)-2-acetoxi-2-f enil-acetil2-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont a 81. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
·**« *
104-
83. példa
40,5 g fenil-malonsav-monobenzilészter 810 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 24,3 g N ,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 25 percen keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 49,1 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 21 ml trietil-amin 1000 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20 °C-on, majd háromszor 1000-1000 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője
5,8 cm, magassága 63 cm. Eluensként etil-acetát és ciklohexán 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk, 200 ml-es frakciókat szedünk. A 14-17. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 400 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 40 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 35,6 g kristályt kapunk, amelynek 5 g-ját kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4,6 cm, magassága 30 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 ml-es frakciókat szedünk. A 4-10. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,6 g (3aRS,7aRS)-2-(2-benzil-oxi-karbonil-2- ···· <· • · ·
Λ · * ··· :.í. > · » .· » · ··
105 -fenil-acetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk , amely 210°C-on olvad.
84. példa g (3aRS,7aRS)-2-(2-benziloxi-karbonil-2-fenil-acetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on 50 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 1 g 5 %-os szénre felvitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet hidrogénezzük légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül, majd szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 5 ml +5°C-ra lehűtött, vizes 1n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd 40 ml desztillált vízzel és 40 ml etil-acetáttal. A vizes fázist 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, +5°C-ra lehűtjük és 4 ml 4n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A keletkezett csapadékot 50 ml etil-acetátban oldjuk és a szerves oldatot háromszor 40-40 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 5 ml diizopropil-éterrel felvesszük, leszivatjuk és szárítjuk. így 2 g (3aRS,7aRS)-2-/(2-karboxi-2-fenil)-acetil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 60°C-on olvad bomlás közben.
i
A (3aRS , 7aRS) - 2- ( 2-benziloxi'-karbonil-2-f enil-aceti^-7,7-difenil-perhidroizóindol-4-ont a 83. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
85. példa
A 83. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban fenil-malonsav-metilészterből indulunk ki, és igy 0,53 g • 7·· • · • · · • · · ··· · · • ···· • · · ·· * · ··
106 (3aRS , 7aRS) -2-/( 2-metoxi-karbonil-2-fenil) -acetilΤ’-7, 7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
H-NMR-spektrum adatok:
Szobahőmérsékleten mindkét diasztereoizomer két rotamerjének a keverékét figyeltük meg.
1,85-2,3 (Mt, 2H, 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,6-3,2 (mt, 4H, -Ciy- 6-os vagy 5-ös, és -CFy- 1-es helyzetben);
3-3,5 (Mt, 2H, a -CI^- iH-je 3-as és a -CH- 3a-helyzetben) ; 3,48-3,58-3,6 és 3,62 (4S, 3H összesen, -COOCH^); 3,65-4,42 (Mt, -CH- 7a- és -CH2~ iH-je 3-as helyzetben); 4,6-4,63-5 és 5,08 (4S, 1H összesen, -N-COCH-COO-) ; 6,9-7,65 (Mt, 15H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző savok (cm ):
3600-3300- 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1400, 1195, 755, 700.
86. példa
1,53 g (L)-N-o(-terc-butoxi-karbonil-fenil-glicin 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,825 g 1-hidroxi-benzotriazolt, majd 1,25 g N,N'~ -diciklohexil-karbodiimidet adunk. 1 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 2 g ( 3aR, 7aR)-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,05 ml N,N'-diizopropil-etil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk.
I
A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 20°C-on. 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, a keletkezett csapadékot szűrjük, kétszer 100-100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, mag » · · 4 «I * • 4 « · 4 · 4
107 nézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,8 cm, magassága 31 cm. Eluensként 0,5 bar hidrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 75 25 térfogatarányu elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 9-25. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 5,3 g (3aR,7aR)-2-/(S) -2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-fenil) -acetil.7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
g (3aR,7aR)-2-/'(S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-fenil)-acetil7-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont 50 ml vízmentes dioxános, 5,7n hidrogén-klorid-oldattal 30 percen keresztül +5°C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 20°C hőtkezeliükj mérsékleten^A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot kétszer 60-60 ml etil-acetáttal és 60 ml etil-éterrel mossuk, majd szűrjük és liofilezzük. A kapott szilárd anyagot 25 ml vízzel felvesszük és a szuszpenziót ismét betöményitjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) . A kapott szilárd anyagot 10 ml acetonnal eldörzsöljük, leszivatjuk, kétszer
2,5-2,5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. így 2,53 g (3aR,7aR)- l
-7,7-difenil-2-27(L) -<X-fenil-glicil7-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként, amely részlegesen hidratált;
Z^y^o = _234o (c) 0;3( viz).
108
H-NMR-spektrum adatok:
Szobahőmérsékleten a két rotamer keverékét figyeltük meg. 1,75-2,35 (Mt, 2H, -CHg- 5-ös vagy 6-os helyzetben); 2,6-3 (Mt, 4H, -CHg- 6-os vagy 5-ös és -CHg- 1-es helyzetben) ; 3,25-3,4 5 (Mt, átfedésben, a -CHg- 1H-je 3-as és -CH- 3a-helyzetben); 3,85-4,15 (Mt, 1H, -CH- 7a-helyzetben); 4,25-4,45 (Mt, 1H, a -CHg- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 5,02 és 5,4 (2S, 1H összesen, -N-C0-CH-N-) ; 6,95-7,65 (Mt, 14H, aromás); 8,65 (Mf, 3Ή, -NH3 +C1“).
IR-spektrum jellemző sávok (cm ):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700.
87. példa
A 86. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban (L)-N-acetil-o(-fenil-glicinből indulunk ki, és igy 0,37 g (3aR,7aR)-2-/j(S) -2-acetil-amino-2-fenil-acetilJ-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 190°C-onvolvad;
= -159° (c = 1, metanol).
88, példa
2,35 g 1,4-ciklohexadien-1-il-ecetsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 3,6 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd 6,55 g 7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 5,6 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C-on, majd 16 órán keresztül 20°C-on és 150 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal és 150 ml vizes, telitett nátrium-klorid-ol109 dattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással, tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 6 cm, magassága 30 cm. Eluensként 0,5 bar nitrogénnyomáson 3 liter ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, majd 2 liter etil-acetátot. 100 ml-es frakciókat szedünk, a 10-48. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük. A maradékot 15 ml acetonitrilben átkristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk és 5 ml acetonitrillel és 25 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 5,7 g (3aRS,7aRS)-1 ,4-c iklohexadién-1-il-2-acetil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 186°C-on olvad.
89. példa
3,7 g (3aRS,7aRS)- 2-(1 ,4-ciklohexadien-1-il)-acetil-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 1,9 g trietil-oxonium-tetrafluoro-boráttal kezeljük és 22 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, 10 ml diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. így 2 g ( 3aRS , 7aRS)-2-/1-etoxi-2-(1 ,4-ciklohexadien-1-il)-etilidén/-4-oxo-7/7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-borátot kapunk, fehér porként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
g (3aRS;7aRS)-2-/1-etoxi-2-(1 ,4-ciklohexadien-1-il)-etilidénJ-4-oxo-7,7-difenil-perhidroizoindolium-tetrafluoro-
110
-borát 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0,7 ml etanolos 5,4 ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd kétszer 35-35 ml vizes, 20 %-os kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 5 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 0,6 g (3aRS,7aRS)-2-/2- (1,4 -ciklohexadien-1 -il) -1 -imino-e til_7-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad.
90. példa g 7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidro-izoindol-4-on-hidroklorid és 1,7 ml trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 0,82 ml fenil-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük +5°C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten. Kétszer 20-20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 15 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A l
kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk, majd 20 ml acetonitrilben átkristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-2,3,3a, 4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4-ont kapunk, amely 188°C-on olvad.
A 7,7-dif enil-2,3,3a,4,7,7a (1H) -hexahidroizoindol-4 -on - hidrokloridc a következőképpen állíthatjuk elő:
3,4 g 2-benzil-7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4 -on és 0,92 ml vinil-klór-formiát 80 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml etil-éterben kikristályositjuk. így 2,6 g 7,7-difenil-2-viniloxi-karbonil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4-ont kapunk,amely 162°C-on olvad.
2.6 g 7,7-difenil-2-viniloxi-karbonil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4-ont 30 ml dioxános, 3n hidrogén-klorid-oldatban keverünk szobahőmérsékleten 30 percen keresztül. Az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot 50 ml etanollal felvesszük és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül. Az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml etil-éterben kikristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 2 g 7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 260°C fölötti hőmérsékleten olvad.
A (3aRS , 7aRS) -2-benzil-7,7-d'if enil-2,3 ,3a ,4,7,7a (1H) -hexahidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
7.7 g 4,4-difenil-2,5-ciklohexadién-1-on és 11 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 80 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1,5 órán keresztül. 5 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint adunk még hozzá és 2 csepp trifluor-ecetsavat, majd a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet 3 g kálium-karbonáttal kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot 15 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, kétszer 5-5 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 4,4 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-2,3,3a,4,7,7a(1H)-hexahidroizoindol-4-ont kapunk, amely 132°C-on olvad.
A 4,4-difenil-2,5-ciklohexadién-1-ont Zimmermann, H.E. és Schuster, D.I. által a J. Am. Chem. Soc.-ben ,/84 , 527 ( 1962)/ ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
91. példa
1,5 g 7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 30 ml diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött szuszpenzióját 1,15 ml trietil-aminnal, majd 0,63 g fenil-acetil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 25°Con, majd háromszor 100-100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,3 cm, magassága 25 cm. Eluensként 0;5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-
113
-acetát 55:45 térfogatarányu elegyét használjuk, és igy 1,21 g habot kapunk, amely 10 ml diizopropil-éter hozzáadása után kikristályosodik. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-2-fenil-acetil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 108°C-on olvad.
A 7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
92,2 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4 -on 860 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát
26,3 ml vinil-klór-formiáttal kezel; k és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (kétszer) szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 8 cm, és magassága 35 cm. 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként. A kapott habot diizopropil-éterben kikristályositjuk és igy 50,3 g (3aRS , 7aRS) - 7,7-bisz (3-fluor-fenil)-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 152°C~on olvad.
64,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont 330 ml dioxános, 6n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 30 percen keresztül 25°C hőmérsékleten. Az dLdatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük és a maradékot 500 ml etanollal felvesszük. Az oldatot 60°C-on hevítjük 6 órán keresztül, és 16 órán keresztül 25°C-on keverjük, majd a térfogatának felére betöményitjük
114 csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és a keletkezett kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 48,7 g 7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 264°C.
A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:
90,3 g 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-ciklohexanon és 123 ml
N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 1000 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcioelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 2 órán keresztül, majd hagyjuk 25°C-ra lehűlni, és 15 percig keverjük, 60 g kálium-karbonát hozzáadása után.Szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a keletkezett kristályokat leszivatjuk, mossuk, és 300 ml ciklohexánban átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, kétszer 15-15 ml ciklohexánnal mossuk, és igy 92 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3--fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként. Op.: 124°C.
A 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-ciklohexenont a következőképpen állíthatjuk elő:
144,5 g bisz(3-fluor-fenil)-acetaldehid 500 ml etil-éterrel készített oldatához 50,4 ml butenont adunk, majd 0°C-ra lehűtjük és cseppenként 13,9 g kálium-hidroxid 89 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcioelegyet 2 órán keresztül 0°C-on, majd 16 órán keresztül 25°C-on keverjük, 300 ml etil—acetáttal és 500 ml vizzel hígítjuk. A vizes fázist 300 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 500 ml telitett, nátrium
115
-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kétszer tisztítjuk kromatográfiás eljárással szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 8,5 cm, magassága 34 cm. Eluensként 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk. így 90,3 g 4,4-bisz(3-fluor-fenil)-ciklohexenont kapunk fehér kristályként. Op.: 95eC.
A bisz (3-fluor-fenil)-acetaldehidet a következőképpen állíthatjuk elő:
156,7 g 1,1-bisz(3-fluor-fenil)-2-metoxi-etanol [amelyet úgy állítunk elő, hogy (3-fluor-fenil)-magnézium-bromidot reagáltatunk metil-2-metoxi-acetáttal tetrahidrofuránban] 160 ml hangyasavval készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 16 órán keresztül, lehűtjük, és 800 ml telített nátrium-karbonát és 500 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist kétszer 500-500 ml vízzel és 500 ml telített, nátrium-kloríd-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 144,5 g bisz(3-fluor-fenil)-acetaldehidet kapunk sárga olajként.
92. példa
0,46 g 2-metoxi-fenil-ecetsav 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített és 0°C-ra lehűtött oldatát 0,45 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal kezeljük és 1 órán keresztül 0’C hőmérsékleten keverjük. Cseppenként 1 g 7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,75 ml trietil-amin 20 ml díklór116
-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 25’C-on, kétszer 50-50 ml vízzel és 50 ml telített nátrlum-klorld-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,2 cm, magassága 23 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányu elegyét használjuk 0,5 bar nitrogénnyomáson, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 4-9. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-2-(fenil-acetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk. Op.·. 194°C.
93. példa
0,65 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,59 g Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 90 percen keresztül keverjük 25°C-on, majd cseppenként 1,3 g 7,7-bisz(3-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,02 ml trietil-amin 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 25°C-on és kétszer 250-250 ml vízzel, majd 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromato • * · · · · » • · · ·
117 gráfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,040,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,3 cm, magassága 23 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként clklohexán és etil-acetát 55:45 térfogatarányu elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 6-18. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékhoz diizopropil-étert adunk és igy 0,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-2-(2-dimetil-amino-fenil)-acetil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amelynek hidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy 1 ml etil-acetátban oldjuk és diizopropil-éteres 3n hídrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, dilzopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,48 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil)-2-(2-dimetil-amino-fenil-acetil-perhidroizoíndol-4-on-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.
1- H-NMR spektrum (DMSO-dg/AcOD 90/10)
A két rotamer keverékét szobahőmérsékleten figyeltük meg.
2- 2,32 (m, 2H, -CH2~ 5-ös helyzetben); 2,37 és 2,6 (2s, 3H mindegyike, -N(0)3)2); 2,65-3 (m, 4H, -CH2- 6-os és -CH2- 1-es helyzetben); 3,15-3,3 (m, 1H 3a-helyzetben), 3,35 és 3,5 (2d, J=15, egyik rotamer ArCH2CO-ja); 3,67 (s, a másik rotamer ArCH2CO-ja); 4 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 4,2 és 4,25 (2m, J=ll, 1H, ΙΗ-ja 3-as helyzetben); 6,9-7,6 (m, 12H, aromás).
‘ - 118 • ♦ · * · · ·« ··>*· · · ·
118
IR-spektrum (jellemző sávok cm 1):
3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.
94. példa
0,49 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,44 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük 25°C hőmérsékleten, majd cseppenként 1 g 7,7-bisz(2-fluor-fenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 0,76 ml trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 25°C hőmérsékleten, és kétszer 100-100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményltjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 23 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 10 ml-es frakciókat szedünk. A 14-36. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(2-fluor-fenil)-2-(2-dimetil-amino-fenil) -acetil-perlxidroizoindol-4-ont kapunk amelynek hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy 2 ml etil-acetátban oldjuk és diizopropil-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, di• · · · · · ·*··· ♦ ·« *···· · · · • · « * · ·
119 izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,87 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3—fluor-fenil)-2-(2-dimetil-amino-fenil)-acetil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként. Ih-NMR spektrum (DMSO-dg/AcOD 90/10):
A két rotamer keverékét szobahőmérsékleten figyeltük meg. 2,1-2,35 (m, 2H, -CH2~5-ös helyzetben); 2,8-3,4 (m, 10H, -CH2~
1- es és 6-os helyzetben, N(CH3)2); 3,7 és 3,5 (2 dd széles, 1H, H 3a-helyzetben); 3,8 (dd széles, 1H, 1H 3-as helyzetben); 4,05 (s széles, 2H, -CH2-CO); 4,1 (m széles, 1H, H 7a-helyzetben);
4,2 és 4,45 (d, 1H, 1H 3-as helyzetben); 7-8 (m, 12H aromás).
A (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(2—fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,34 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(2-fluor-fenil)-perhidroizoíndol-4-on 100 ml metanollal készített oldatát 6,2 ml In hidrogén-klorid-oldathoz adjuk és légköri nyomáson hidrogénezzük 0,4 g 10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétébe 5 órán keresztül 25°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük és igy 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(2-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.
^H-NMR-spektrum (DMSO-d^) adatok:
2- 2*4, (m, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,7-3 (m, 4H, -CH2- 1-es és 6-os helyzetben); 3,5 (dd, széles, 1H, 1H 3-as helyzetben);
3,7 (dd széles, 1H, H 3a-helyzetben); 3,9 (d széles, 1H, 1H 3-as helyzetben); 4,2 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 7,1-8 (m, 8H aromás).
• · · «·· · ·· • · · · · · »*··· ♦ *· ···»· · · · • · 4 · » «
120 (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(2-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
4,3 g 4,4-bisz(2-fluor-fenil)-ciklohexenon és 5,8 ml N-butoxi-metll-N-trimetll-szilil-metil-benzil-amin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 3 csepp trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 16 órán keresztül keverjük és hagyjuk 25°C hőmérsékletre lehűlni. Ekkor 2,5 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amint adunk hozzá és 3 csepp trifluor-ecetsavat, majd 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet 3 g kálium-karbonáttal kezeljük és 15 percen keresztül keverjük. Szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 32 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányu elegyét használjuk 0,5 bar nitrogénnyomáson. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 13-22. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,28 h (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(2-fluor-fenil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk. Op.:138°C.
A 4,4-bisz(2-fluor-fenil)-ciklohexenont a következőképpen állíthatjuk elő:
30,8 g bisz (2-fluor-fenil)-acetaldehid 135 ml 1,2-dlmetoxi-etánnal készített oldatához 26,9 g kálium-karbonátot adunk, majd -50°C-ra lehűtjük és 19,9 ml butenont adunk hozzá cseppenként. . A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük -50°C-on,
121 majd 6 órán keresztül 25°C-on. 250 ml etil-acetáttal és 200 ml vizzel hígítjuk. A szerves fázist háromszor 200-200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mososuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 m) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5,5 cm, magassága 50 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. így 9 g 2,2-bisz (2-fluor-fenil)-5-oxo-hexanalt kapunk sárga olajként. A termék 6,65 g-ját 100 ml toluolban oldjuk, amely 1,5 g para-toluolszulfonsavat tartalmaz és az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül, majd kétszer 100-100 ml vizzel és 100 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm, magassága 30 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 21-26. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,83 g 4,4-bisz (2-fluor-fenil)-ciklohexenont kapunk sárga olajként.
122
1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) adatok:
2,6 (m, 2HZ -CH2-5-ÖS helyzetben); 2,8 (dd széles, 2H, -CH2- 6-os helyzetben); 6,2 (d, 1H, H 2-es helyzetben); 6,9-7,4 (m, 9H, aromás és H 3-as helyzetben).
A bisz(2-fluor-fenil)-acetaldehidet a következőképpen ámíthatjuk elő:
26,3 g 1,2-bisz(2-fluor-fenil)-oxirán 500 ml toluollal készített oldatát cseppenként 7 ml bór-trifluorid-éterrel kezeljük és 2 órán keresztül 25°C-on keverjük, majd 50 ml vizzel és 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 25 g bisz(2-fluor-fenil)-acetaldehidet kapunk sárga olajként.
Az 1,2-bisz(2-fluor-fenil)-oxiránt Mark, V. által a J. Am. Chem. Soc.-ben [85, 1884 (1963)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
95. Példa
1,06g 7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidroizoíndol-4-on-hidroklorid 20 ml diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 0,45 ml trietil-amint adunk, majd 0,49 g fenil-acetil-kloridot. A reakcioelegyet 2 órán keresztül keverjük 25°C hőmérsékleten, majd háromszor 30-30 ml vizzel és háromszor 30-30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás elt
123 járással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,2 cm, magassága 23 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 55:45 térfogatarányu elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A
7-18. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot acetonitrilben kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 0,21 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-klór-fenil)-2-(fenil-acetil)perhidroizoindol-4-ont kapunk. Op.: 160°C.
A 7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidrolzoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:
11,5 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidroizoindol-4-on 250 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát
2,8 ml vinil-klór-formiáttal kezeljük és 16 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 6 cm, magassága 32 cm. 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 19-27. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A kapott habot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 6,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-klór-fenil) -2-vlnil-oxí-karbonil-perhlcLroizoindol-4-ont kapunk fehér szilárd anyagként.
124
1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg,) adatok:
2,1 és 2,3 (2 ddd széles, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,7-3 (m, 4H, -CH2- 1-es és 6-os helyzetben); 3,3 (m, 1H, H 3a-helyzetben), 3,45 (dd széles, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben); 4,1 (m, 2H, H 7a- és 1H 3-as helyzetben);4,45 és 4,70^2 d széles, 2H, a vinil =CH2 -je); 7,05 (dd, 1H, a vinil OCH=-ja); 7,2-7,7 (m, 8H aromás).
1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-klór-fenil)-2-viniloxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont 7,4 ml dioxános 6n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 2 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük és a maradékot 1 órán keresztül hevítjük etanolban 60°C hőmérsékleten, majd 6 órán keresztül keverjük 25°C-on. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük, és a kapott habot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 1 g 7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhídroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.
1- H-NMR-spektrum (DMSO-dg) adatok:
2- 2,4 (m, 2H, -CH2~5-ös helyzetben); 2,55-2,9 (m, 2H, -CH2-
6-os helyzetben); 3,3 (dd széles, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben); 3,5 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,85 (d széles, 1H, ÍH 3-as helyzetben); 3,95 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 7,1-7,76 (m, 8H aromás).
A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
♦ · ·«·· ·· • · · · · » ··· · · ♦ ·· • ♦ ··· · · · ·♦ ♦ « ··
125
26.8 g 4,4-bisz(3-klór-fenil)-ciklohexenon és 33 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilíl-metil-benzil-amin 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 15 csepp trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd hagyjuk lehűlni 25°C-ra és 16 órán keresztül keverjük a reakcióelegyet. 16 g kálium-karbonátot adunk hozzá és még 15 percig keverjük. Szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 7 cm, és magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányu elegyét használjuk, 0,5 bar nitrogénnyomáson, 500 ml-es frakciókat szedünk. A 12-18. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 16,2 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk sárga olajként.
^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) adatok:
1,75 (ddd, 1H) és 2,1-2,45 (m, 3H); -CH2- 5-ös és 6-os helyzetben); 2,7-2,9 (m, 4H: -CH2- 1-es és 3-as helyzetben);
3,1 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,5 (AB, 2H, -CH2- benzil);
3,8 (dd széles, 1H, H 7a-helyzetben); 7,1-7,5 (m, 13H aromás).
A 4,4-bisz(3-klór-fenil)-ciklohexenont a következőképpen állíthatjuk elő:
36.9 g bisz(3-klőr-fenil)-acetaldehid 200 ml étil-éterrel készített oldatához 11,3 ml butenont adunk, majd 0°C-ra lehűt «··· *· • · · · · ♦ ··· · · · ·· • ···· · · · ·· · · ··
- 126 - jük és cseppenként 3,1 g kálium-hidroxid etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük O’C-on, majd 16 órán keresztül 25°C-on, 100 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk.
A szerves fázisokat egyesitjük és háromszor 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 7 cm, magassága 42 cm. 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként. így 27,7 g
4,4-bisz(3-klór-fenil)-ciklohexenont kapunk sárga olajként. ÍH-NMR-spektrum (DMSO-dg) adatok:
2,3 (dd széles, 2H, -CH2- 5-os helyzetben); 2,7 (dd széles, 2H, -CH2- 6-os helyzetben); 6,2 (d, 1H, H 2-es helyzetben);
7,2-7,4 (m, 8H aromás); 7,6 (d, 1H, H 3-as helyzetben).
A bisz(3-klór-fenil)-acetaldehidet a következőképpen állíthatjuk elő:
g 1,1-bisz(3-klór-fenil)-2-metoxi-etanol (amelyet úgy állítunk elő, hogy 3-klór-fenil-magnézium-bromidot reagáltatunk metil-2-metoxi-acetáttal tetrahidrofuránban) 44 ml hangyasavval készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 5 órán át, lehűtjük, és 500 ml telitett nátrium-karbonát-oldat és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 250-250 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal
127 mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 36,9 g bisz(3-klór-fenil)-acetaldehidet kapunk sárga olajként.
96. példa
2,45 g 7,7-bisz(3-klór-fenil)-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött oldatához 1,1 g 2-dimetil-amino-fenil-ecetsavat, 0,09 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,06 ml diizopropil-etil-amint adunk, majd cseppenként 1,3 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 0’C-on, majd 16 órán keresztül 25°C-on, és kétszer 250-250 ml vízzel és 250 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm ) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 22 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson ciklohexán és etil-acetát 55:45 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 13-24 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 2,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-klór-fenil) -2- (2-dlmeti£-amino-fenil) -acetil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amelynek hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy a kapott terméket 2 ml etll-acetátban oldjuk, majd diizopropil128
-éteres, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, diizopropil-éterben mossuk és szárítjuk. így 1,94 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-klór-fenil)-2-(2-dimetíj-amino-fenil) -acetil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként.
T-H-NMR-spektrum (DMSO-dg/AcOD 90/10) adatok
A két rotamer kévékét figyeltük meg szobahőmérsékleten.
2,1 és 2,3 (m, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,5-3,5 (m, 11H, —CH2 — 1-es és 6-os helyzetben, N(CH3)2 és H 3-as helyzetben); 3,7 (m, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben ); 4 (m, 3H, H 7a-helyzetben és -CH2CO); 4,4 és 4,2 (2d, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben);
7,1-7,8 (m, 12H aromás).
97. példa
1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-tolil)-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 30 ml diklór-metánnal készített és +4°C-ra lehűtött szuszpenzióját 1,15 ml trietil-aminnal, majd 0,63 g fenil-acetil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 25°C hőmérsékleten, majd háromszor 100-100 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradókot kétszer acetonitrilben kikristályositjuk, és igy 0,36 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-tolil)-2-(fenil-acetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk. Op.: 207°C.
129
A 7,7-bisz (3-tolil)r-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot a következőképpé állítjuk elő:
13,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-tolil)-perhidroizoindol-4-on 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát
3,7 ml vinil-klór-formiáttal kezeljük és az elegyet 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5,4 cm, magassága 39 cm.
0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként. A 23-39. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 7,4 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-tolil)-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér habként.
iH-NMR-spektrum (DMSO-d6/AcOD 90/100) adatok:
A két rotamer keverékét szobahőmérsékleten vizsgáltuk.
1,95-2,4 (m, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,27 és 2,32 (2s, 6H, ArCH3); 2,4-2,95 (m, 4H, -CH2- 1-es és 6-os helyzetben);
3,2-3,5 (m, 2H, H 3-as helyzetben); 4,35-4,85 (4d, széles, 2H, a vinil =CH2-je); 6,9-7,5 (m, 9H, aromás és a vinil OCH=-ja).
7,4 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-tolil)-2-vinil-oxi-karbonil-perhidroizoindol-4-ont 39 ml dioxános, 6n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk 30 percen keresztül 25°C hőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük és a maradékot 100 ml etanollal felvesszük. Az oldatot 60°C-on he• *
130 vitjük 2 órán keresztül és ezt követően 16 órán keresztül 25°Con keverjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot mossuk és leszivatjuk, majd szárítjuk, így 6,36 g 7,7-blsz(3-tolil)-perhidrolzoindol-4-on-hidrokloridot kapunk sárga szilárd anyagként.
^H-NMR-spektrum (DMSO-d^/AcOD 90/10) adatok: 1,95-2,35 (m, 2H, -CH2- 5-ös helyzetben); 2,24 és 2,3 (2s, 6H, ΑΓΟΗβ); 2,4-2,9 (m, 4H, -CH2- 6-os és 1-es helyzetben);
3,3 (dd széles, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben); 3,48 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,85 (d széles, ΙΗ, 1H 3-as helyzetben); 3,90 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 6,9-7,4 (m, 8H aromás).
A (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7-bisz(3-tolil)-perhidroizoindol-4-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
16,7 g 4,4-bisz(3-tolil)-ciklohexenon és 18,7 ml N-butoxi-metil-N-trimetil-szilil-metil-benzil-amin 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 12 csepp trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 3 órán keresztül keverjük és a hőmérsékletét hagyjuk 25°C-ra csökkenni, majd 10 percen keresztül keverjük még 12 g kálium-karbonát hozzáadása után. Szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm, magassága 50 cm. 0,7 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányu
131 elegyét használjuk eluensként. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 14-30. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 13,9 g (3aRS,7aRS)-2-benzil-7,7bisz (3-tolil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként. I-H-NMR-spektrum (CDCI3) adatai:
1,98 (ddd, 1H) és 2,2-2,5 (m, 3H,).-CH2- 5-ös és 6-os helyzetben) ; (s, 6H, ArCH3); 2,5-3,05 (m, 4H, -CH2- 1-es és 3-as helyzetben); 3,2 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,45 és 3,65 (AB, 2H, —CH2 — Ar); 3,7 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 6,9-7,4 (m, 13H aromás).
A 4,4-bisz(3-tolil)-ciklohexenont a következőképpen állítjuk elő:
20,4 g bisz(3-tolil)-acetaldehid 110 ml etil-éterrel készített oldatához 7,23 ml butenont adunk, majd 0°C-ra lehűtjük és cseppenként 2 g kálium-hidroxid 12,7 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 0°C-on, majd 16 órán keresztül 25°C-on. 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist kétszer 250-250 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 250-250 ml vízzel, majd 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (granulometria 0,04-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5,4 cm, és magassága cm. 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányu elegyét használjuk eluensként. 16,7 g 4,4-bisz (3-tolil)-ciklohexanont kapunk sárga olajként.
• · · · « · ····· · ·
132
A bisz(3-tolil)-acetaldehidet a következőképpen állítjuk elő:
24,66 g 1,1-bisz(3-tolil)-2-metoxi-etanol (amelyet úgy állítunk elő, hogy 3-tolil-magnézium-bromidot reagáltatunk metil-2-metoxi-acetáttal tetrahidrofuránban) 30 ml hangyasavval készített oldatát 12 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával, lehűtjük és 400 ml telitett nátrium-karbonát-oldat és 400 ml etil-acetát elegyébe öntjük.
A szerves fázist háromszor 300-300 ml vízzel és 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 20,45 g bisz(3-tolíl)-acetaldehidet kapunk sárga olajként.
98. példa g 4,4-difeníl-2-ciklohexén-l-on és 1,65 g 1,3,5-trisz(trimetil-szilil-metil)-1,3,5-triazin 17 ml 1,1,2-triklór-etánnal készített oldatát 1,8 g fenil-acetil-fluorid 5 ml 1,1,2-triklór-etánnal készített oldatával kezeljük, majd 120°C-on hevítjük 22 órán keresztül. A reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,2-0,063 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm, magassága 27 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk, 35 ml·· · · w· · ·· * · · · · · ····· · ·· ····· · · · * · · · · ·
133 es frakciókat szedünk. A 33-36. frakciót szedjük és egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,25 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-(fenil-acetil)-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 212°C-on olvad.
Az 1,3,5-trisz(trimetil-szilil-metil)-1,3,5-triazint Morimoto, T., Nezu, Y. és Achiwa, K. által a Chem. Pharm. Bull.ben [33, 4596 (1985)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A fenil-acetil-fluoridot Oláh, G., Kuhn, S. és Beke, S. által a Chem. Bér.-ben [89, 862, (1956)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
99. példa
1,3 (3aRS,7aRS)-2-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on 26 ml butanonnal és 1,3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,34 ml izopropíl-jodidot és 0,89 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kétszer 10-10 ml butanonnal mossuk. A szerves frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk. A maradékot 5 ml diklór-metánnal és 5 ml vízzel felvesszük. A szerves fázist leöntjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk, nátrium « * «
134
-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot 50 ml petroléterben (forráspont: 40-60’C) kikristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, petroléterrel mossuk és szárítjuk.
így 0,41 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-izopropoxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 177°C-on olvad.
100. példa
0,26 g nátrium-hidrid (50 %-os ásványolajos diszperzió) 3 ml toluollal készített szuszpenziójához 2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[ (2-hidroxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont adunk és 30 percen keresztül keverjük 50’C-on. Az oldatot 25'C-ra lehűtjük és N,N-dimetil-2-klór-etil-amin 4 ml vízmentes toluollal készített oldatával kezeljük (ezt úgy állíthatjuk elő, hogy 2,16 g megfelelő hidroxidot reagáltatunk kálium-karbonáttal). A reakcióelegyet 21 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 0,35 ml ecetsavval kezeljük, 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 30-30 ml 0,2n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A savas vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd 25 ml In nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk a semlegesség eléréséig, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Kétszer tisztítjuk kromatográfiás eljárással 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,2-0,045 mm), elu·>» · < **· · · « · · * · · • ·· · t> · ·· ····· · · · • · · · · ·
135 ensként toluol és dietil-amin 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk. 1,3 g várt terméket kapunk, amelyet petroléterrel eldörzsölünk és szárítjuk. így 0,47 g (3aRS,7aRS)-2-{[2-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-acetil}-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 90°C-on olvad.
101. példa
2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoíndol-4-on 20 ml toluollal készített oldatához 0,18 g nátrium-hidridet (80 %-os ásványi olajos diszperzió) adunk, és 30 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. A szuszpenziót
N, N-dimetil-3-klőr-propil-amin 20 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójával kezeljük (amelyet úgy állítunk elő, hogy
2,3 g megfelelő hidrokloridot reagáltatunk kálium-karbonáttal). A reakcióelegyet 16 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 0,5 ml ecetsavval kezeljük, 20 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 25-25 ml
O, 2n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes savas fázist etil-acetáttal mossuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk és 1,2 ml 3 mólos, dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A várt termék csapadék alakjában kiválik szennyezett hidrokloridként. Ezt a sárga szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot etil-acetáttal mossuk, és 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal a pH értékét 10-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. Ezt a szerves fá136 •
• 9 ·« e •
zist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A terméket bázis alakjában kapjuk és 10 ml etil-acetátban oldva hidrokloriddá alakítjuk úgy, hogy 0,5 ml 3 mólos, dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá .
így 0,45 g (3aRS,7aRS)-2-{[2-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenil]-acetil}-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridot kapunk sárga szilárd anyagként.
^H-NMR-spektrum adatok:
2,05-2,35 (Mt, 4H, -CH2- 5-ös vagy 6-os helyzetben és a propoxi-3-dimetil-amino csúcs közepe); 2,65-3 (Mt, -CH2- 6-os vagy
5-ös és -CH2~ 1-es helyzetben); 2,83 (s, -N(CH3)2);
3,2-3,4 (Mt, 3H, -CH- 3a-helyzetben és -N-CH2- ); 3,4, 3,65 (Mt, 3H, -N-CO-CH2- és a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben);
3,9-4,5 (Mt, 3H, -CH- 7-es helyzetben és -O-CH2-); 4,28 (D,
J = 11Hz, 1H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 6,8-7,65 (Mt, 14H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok (cm“l):
3600-3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600,
1495, 1475, 1455, 1445, 1440, 12435, 1050, 755, 705.
102. példa
0,32 g nátrium-hidrid (50 %-os ásványi olajos diszperzió) ml toluollal készített szuszpenziójához 2,55 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont adunk, majd 25°C-on l-(4-metil-piperazin-l-il)-2-klór-etán 10 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá ·· · ♦#·· *· » · · · · · ·«· · * · ·♦ • ·««· · r * • 9 9 · · ·
137 (ezt úgy állítjuk elő, hogy 1,14 g megfelelő dihidrokloridot reagáltatunk kálium-karbonáttal). A reakcióelegyet 18 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 20 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal kezeljük. A vizes fázist 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesitjük, semlegességig mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot petroléterrel mossuk, majd etil-acetát és hígított metánszulfonsav (pH 2) elegyében oldjuk. A szerves fázist vizzel mossuk, a savas vizes fázisokat egyesitjük és etil-acetáttal mossuk, In nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezt követően etil-acetátal extraháljuk, a kapott szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk 50 g szilikagélt (0,2-0,045 mm) tartalmazó oszlopon, eluensként toluol és dietil-amin 90:10 térfogatarányu elegyét használjuk. így 0,6 g várt terméket kapunk, amelyet 15 ml petroléterrel eldörzsölünk és szárítunk. így 0,36 g (3aRS,7aRS)-2-{2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil-acetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 78°C-on olvad.
Az 1- (4-metil-piperazin-l-il)-2-klór-etán-dihidrokloridot Emptoz, G. és munkatársai által a Chim. Thér.-ben [4 (4), 283 (1969)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
103, példa
A 102. példa szerint dolgozunk, azonban (3aRS,7aRS)-7,7-di• 4 4 »44· ·· • « · 4 · ·
44· · 4 « 44 • ·«*· · · V •4 · · 44
138 fenil-2-(2-hidroxl-fenil-acetil)-perhidroizolndol-4-onból és 1-benzil-oxi-2-klőr-etánból indulunk ki. így 0,5 g (3aRS,7aRS)-2-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-acetil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk fehér kristályként, amely 150°C-on olvad.
104, példa
1.6 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához 1,2 g etil-fenil-acetimidát-hidrobromidot és 1,4 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni a reakcióelegyet, majd 50 ml vizes, telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük; a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. így 0,9 g (3aRS,7aRS)-2-(α-imino-fenetil)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 195°C-on olvad.
Az etil-fenil-acetimidát-hidrobromidot Morgan, D.J. által a Chem. and Ind.-ben [854 (1959)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
105, Példa
6.6 g 2-(2-metoxi-fenil)-acetamid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 8,4 g trietil-oxóníum-tetrafluoro-borátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. +5°C-ra lehűtjük, majd «· · ···· «· • · · « « » • 4· *9 » ·?
• 9999 * · · •· · * f<l
139
9,8 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 10,4 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően, miután szobahőmérsékletre lehűlt, 40 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A szerves fázist 20 ml desztillált vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml acetonitrilben kikristályositjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk, 5 ml acetonitrillel mossuk, és 10 ml diizopropil-éterrel, majd szárítjuk. A kristályokat 45 ml acetonitrilben átkristályositjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk, így 3,8 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 191°C-on olvad. [α]2θρ = -255° (c=l, metanol).
A 2-(2-metoxi-fenil)-acetamidot Seth, U.S. és Deshapande, S.S. által a J. Indián Chem. Soc.-ben [27, 429 (1950)] ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
106. példa
0,9 g 2-metoxi-fenil-acetamid 3 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenzióját 1,14 g trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal kezelünk és a kapott oldatot 20 órán keresztül keverjük i
25°C hőmérsékleten. 0°C-ra lehűtjük, és 1,5 g 7,7-bisz(3-fluor-fenil)perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 1,4 ml trietil-amin 9 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióele
140 gyet 30 percen keresztül keverjük 25°C-on, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk 5 órán keresztül és végül 16 órán keresztül keverjük 25°C-on. 50 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, keverjük, szűrjük, és a szerves fázist kétszer
50-50 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk aluminium-oxidot tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,6 cm, magassága 24 cm. 0,5 bar nitrogénnyomáson eluensként 1,2-diklór-etán és metanol 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A
7-25. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. így 0,54 g (3aRS,7aRS)-7,7-bisz(3-fluor-fenil) -2- [ l-imino-2- (2-metoxi-f enil) -etil ] -perhidroizoindol-4-ont kapunk halványsárga habként.
1h-NMR spektrum (CDCI3):
2,20 és 2,45 (2m, 2H, -CH2~ 5-ös helyzetben); 2,8 (m, 2H, -CH2- 6-os helyzetben); 3,08 (m, 2H, -CH2- 1-es helyzetben);
3,23 (m, 1H, H 3a-helyzetben); 3,53 (dd, J=ll és 6,5, 1H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 3,6 (s, 2H, -CH2~Ar); 3,8 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 3,8 (s, 3H, OCH3); 4,43 (d, J =11, a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 6,8-7,5 (m, 14H aromás). IR-spektrum (jellemző sávok cm-1): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.
107. példa
5,4 g (RS)-2-(2-metoxi-fenil)-propionamid 60 ml vízmentes
141 diklór-metánnal készített szuszpenziójához 6,34 g trietll-oxónium-tetrafluoro-borátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük. A kapott oldathoz 6,65 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid' és 2,8 ml trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően +5°C hőmérsékletre lehűtjük és 20 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldattal kezeljük. Szűrjük, a szerves fázist 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges aluminium-oxidot (0,05 mm-0,160 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm és magassága 20 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk. 250 ml-es frakciókat szedünk, az 1. frakciót csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt (0,04-0,06 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm, magassága 35 cm. Eluensként n-butanol, ecetsav, piridin és viz 90:4:4:2 térfogatarányu elegyét használjuk. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 14-19. frakciót csökkentett nyomáson (0,13 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 40 ml diklór-metánnal felvesszük 'és 10 ml vizes, kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot diizopropil-éterben kikristályositjuk. A kristá142 lyokat leszivatjuk és csökkentett nyomáson (0,13 kPa) szárítjuk.
így 0,12 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxi-fenil)-2-metil-etil ]-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, A forma, fehér habként.
iH-NMR spektrum (CDC13, 323’K) adatok:
1,34 (D, J=7, 3H); 2,05-2,45 (m, 2H, 2H 5-ös helyzetben); 2,7-3 (m, 4H, 2H 6-os és 2H 1-es helyzetben); 3,2 (m, ΙΗ, 1H 3a-helyzetben); 3,58 (DD, J=ll és 7, a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben);
3,7 (S, 3H, -0CH3); 3,75 (m, 1H, H 7a-helyzetben); 4,04 ((Q, J=7, 1H, Ar-CH-CH3); 4,37 (D, J=ll, 1H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as helyzetben); 6,7-7,6 (m, 14H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok (cm-1):
3400, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030, 750, 700.
108. Példa
A 107. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet az A forma előállítása során ismertettünk, azonban a kromatográfiás eljárás során a 21-30. frakcióból kiindulva 0,1 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxi-fenil)-2-metil-etil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, B forma, fehér habként.
iH-NMR-spektrum (CDCI3, 333’K) adatok:
2';20 (m, 1H, a -CH2- ΙΗ-je 5-ös helyzetben); 2,45 (m, 1H, a —CH2— ΙΗ-je 5-ös helyzetben); 2,8 (m, 2H, -CH2- 6-os helyzetben); 3,08 (m, 2H, -CH2- 1-es helyzetben); 3,23 (m, ΙΗ, 1H 3a-helyzetben); 3,53 (DD, J=ll és 6,5, 1H, a -CH2- ΙΗ-je 3-as hely
143 zetben); 3,6 (S, 3H, -OCH3); 4,43 (D, J=ll, 1H, 1H 7a-helyzetben); 3,8 (S, 3H, -OCH3-); 4,43 (D, J=ll, a -CH2~ ΙΗ-je 3-as helyzetben); 6,8-7,5 (m, 14H, aromás).
IR-spektrum (KBr) jellemző sávok azonosak az A forma sávjaival.
A (RS)-2-(2-metoxi-fenil)-propion-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:
17.5 g 2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 16,2 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk. 30 percen keresztül keverjük +5°C-on, majd ezen a hőmérsékleten ammóniagázt áramoltatunk át az oldaton 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően 2 órán keresztül keverjük 20°C-on és 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterben kikristályosítjuk, a kristályokat leszivatjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. így 12,1 g (RS)-2-(2-metoxi-fenil)-propion-amidot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 138°C-on olvad.
A (RS)-2-(2-metoxí-fenil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő:
45.5 ml diizopropil-amin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 perc alatt 20 ml tetrahidrofurános, 1,6 mólos n-butil-litium-oldatot adunk. 10 percen keresztül keverjük, a reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-ra lehűtjük és 20 perc alatt 2-(2-metoxí-fenil)-ecetsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. 30 percen keresztül hagyjuk állni 35°C hőmérsékle-
144 ten, és ekkor 10 ml metil-jodidot adunk hozzá és 1 órán keresztül keverjük 35°C-on. A reakcióelegyet 150 ml vízhez adjuk és etil-acetáttal hígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 4n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 100 ml diizopropil-éterben kikristályositjuk, a kristályokat leszivatjuk, szárítjuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa).
így 17,5 g (RS)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amely 108’C-on olvad.
109. példa
5,2 g N-(2-tienil)-metil-2-(2-metoxi-fenil)-acetamid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 4 g trietil-oxónium-tetrafluoro-borátot adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. +5°C-ra lehűtjük, majd 4,6 g (3aR,7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidroklorid és 5 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 100 ml vizes, 10 %-os kálium-karbonát-oldajttal kezeljük; a szerves fázist 40 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk semleges
145 aluminium-oxidot (Péchiney CBT1 jelzésű) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm, magassága 40 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányu elegyét használjuk, 100 mles frakciókat szedünk. A 4-13. frakciót egyesitjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményitjük. A maradékot 20 ml izopropanolban kikristályositjuk; a kapott kristályokat leszivatjuk, 10 ml diizopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 1,9 g (3aR,7aR)-2-[i(2-metoxi-fenil)-(2-tienil-metil)-l-imino-etil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-ont kapunk, amely 88°C-on olvad;
[α]2θ0 = -170° (c=l, metanol).
A N-(2-tienil)-metil-2-(2-metoxi-fenil)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
8,3 g 2-(2-metoxi-fenil)-ecetsav 80 ml vízmentes diklór-metánnal készített és +5°C-ra lehűtött oldatához 8,1 g N,N' — -karbonil-diimidazolt adunk; a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül keverjük, majd 5,1 ml 2-tienil-metil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet +5°C-on keverjük 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten még 2 órán keresztül. Ezt követően kétszer 40-40 ml desztillált vízzel mossuk; szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményit jük. A kapott szilárd anyagot 30 ml diizopropil-éterrel mossuk, leszivatjuk és szárítjuk. így 10,5 g N-(2-tienil)-metil-2-(2-metoxi-fenil)-acetamidot kapunk, amely 84°C-on olvad.
« <
146
110-136. Példa
A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban kiindulási anyagként (3aRS,7aRS)- vagy (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-fenil-acetil-perhidroizoindol-4-on, (3aRS, 7aRS)-7,7-difenil-2-(2-fluor-fenil)-acetil-perhidroizoindol-4-onból, vagy (3aRS,7aRS)vagy (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-(2-metoxi-fenil)-acetil-perhidroizoindol-4-onból indulunk ki és a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
« «· · • · · 4 ·· *···* · ·· ····· 4 ·· « · 4 ·« ·
A példa száma R3 Porma Op.: Hozam Q, Ό
110; -ch2-c6h5 p-ch3 (3aRS,7aRS) 182*C 63
Hl: - (CH2)2-N(CH3)2 (3aRS,7aRS) 147’C 53
112. CH, Aj] NH-0 (3aRS,7aRS) 143*C 50
113. -(CH2)6-N(CH3)CH2C6Hff5 (3aRS,7aRS) 172*C 56
114- -(CH2)6-N(CH3)2 (3aRS,7aRS) 104’C 5,6
115. -ch2-con(ch3)-(ch2)2-n(ch3)2 (3aRS,7aRS) 75‘C 58
116, -(ch2)5-conh2 (3aRS,7aRS) 174’C 48
117. -(CH2)5-COO(ch2)2-N(CH3)2 (3aRS,7aRS) 102*C 6,8
118, -(CH2)5-CON(CH3)2 (3aRS,7aRS) 130‘C 27
119. -(CH2)4-N(CH3)2 (3aRS,7aRS) 134*C 32,5
120. -(CH2)5-N(CH3)2 (3aRS,7aRS) 112*C 28,6
121, -(CH2)4-NHCOCH3 (3aRS,7aRS) 114*C 20,2
122 , -(CH2)3-NHCOCH3 (3aRS,7aRS) 180*C 20
τ • ·* V
148
í-l Cn -•3 'Ή :d tn
ε a o Ό ω v<ö ε o íO * co c o 4J ”O ω 'rö ε o
ε s Μ 4-> X o P CO z o CM z CM Z 4> Φ λ: ? •^4 E CO o ll <ö 1 E 0 X X X E o u te z CM JT· CM •y· Φ X O H U •r4 ε <« o X rt w 1 E O
44 Φ ζ > o <ü O (Λ o o in 2 o ζ ω O ω G> ω o se z z o
α, > > > lO > to í~
ω 1 r-H
ι ε uo • “
IR o o σ' < f—1 Ή 1 E o σ' Ή
o . · ε T—<
·—< I o 00 1 1 ·—i l l m co •H Ο «—4 I o o »—4 rM •—4 o ·—( E Q
Ε (J E u £ o E υ E o uo rH E o 700 cm o oo E O E O E O E υ E O co m ri 1 ε y O O
3300 3100 2925 2850 1715 1655 1600 1550 750; 3400 3100 2925 2850 1715 1650 1620 1600; 1550 750; 7
ε UO
rö κθ <T
Ν Ο θ\Ρ CN rH
χ
z>~s
CQ CQ
& ού
rt (0 r* co
ε •
μ CQ CQ
0 14 3aR 3aR
cn
<n X
X o
o o
o ω
(_> X
ΟΟ X x
« Z 1 1 o
co »H
fSi CM
X l X
o o
1 1
»ύ
ld a % 00 CN rH
ό ε &'<Ö 124
Ν
< ω
♦ ·· »
149
ε ί-ι +j λ: <υ Λ 10 I (X Η Μ >1 tn ιη '05 ε ω κ 0 *fÖ C I <1 Ε ° Η Ο 4J <0 μ ω Ε cc «ΰ · χ cm cm ο ο υ χ ω χ χ ι ι χχ X Ο Ο Ο Ο ιη X ο > «5 ω «4* > >>>>< ιθ h- •Η 1 Ε m υ σ' η Ο r-1 1 Ο Ε ή «—ι ·—< <—ι «—< ιη *< υ ι οη ι ι ι ι co ι ε ε ε ε ε m ε ο ο ι ο υ ο ο ι—* ο ο ·· I· oomoLDinoo oocxim<-HLT>oir>o ró·—la'coi^sCOmin C*> CO CXI CXI rt ·-< r-l r-l t~~ 4-> '05 H V •H :^5 4J -X ·.>, '05 O CF> E JQ χ cn o5 M W + χ X2 05 'aj z o v ,x g + ~E +O, 0 · +J X ο χ * o '05 z t ο + ι oJ g > « ö O -M r-l § Z X θ « Ε Ο Λ Ο Ο + d > ϋ c C Φ ο5 > > > „M. +lg Μ-ι Λ! Ο X XT χ 7 7 7 Λ Λ 1-1 ® ο ο ο ' ' ι ο υ · - χ ο ο ΕΕΕ υ-> >- OUu^í-CT'tOis. —< Ο Ο ο r-< 7 m ο ιη · - = J'IOCO—l—y CXI CO CXI 1 ι CO , | | w Ε E g g go 1 1 ' Ο O r* o 5 U O S2Otr)OOoir>in θθΟ’-ΐ'ίΟ^ΙΠχΟΟ jArjor· ό m cxi ,-< u-> mmror—ΐτ—i-—*.—
β <0 ο\ο Ν 0 W o cn 00 σ' Γ-*
I ί Forma co cm cü r- co cm CÜ co X-X z~x CO cm « UQ cm tű m MX
(Ό r> X O O O X X 1 CM *-í Z—S. CM X o <✓ 1 1 r> <“·» m 5 v-z o 8 o 1 Ό CM X o
Q Ό 05 Ή Ε Ό '05 Οι Ν . ιη < in CSÍ Ό cm rH
Itat ·β • *· « 9 · · » « ···* · · · • · · · · ·
50
IR-spektrum S-l tP ω 'rö m S Ö 0 0 CM 9 -ü' Ü u x -Ρ ^2 <3 « Ο Φ £ “ ,y «ι ι x E O + o o x o X · > 1 í X χ^>·υουιτ>υ > > > > H *-< —r—1 Ε E in ο ο © <J“ rH © m «-η ι ©CM . - g -C © OO W rH «Η Ο O ι m cm ι ι ι co Ε Ε Ε E in © ο · ' υ υ u »-t o . · rο © o © © © m <? © o t—ι r- »—< σ·χ © cm »—< © r·*- mo \o m in n :2 <λ X >-l U> :S O cm L·? U X - 01 λ o § <» o <n = i -Ρ ·ό '<o + Φ —< g > >’ * § o 5-4 Ο Ο X <0 Λ » -· x u U Ο ι o E -M -4 > y 1 1 Ε E m o O <f **í O in ^i O CM g O CO *H W —i íD o m CM ι ι I os ε E Β <ϊ O ' · o u o »—< o • - Γ-* o © in m m © ο O *—* <t r-ι co © o r*»· © \o in in ΓΠ CH »-H ,—1 «—t r-l fx.
Hozam % in \o <T 34.8
Forma (3aRS,7aRS) (3aRS,7aRS)
CO tó o X ω X X 1 Ό z-s CM X o ι ι CM z-s f> X o X o u 1 Z-X CM X υ I
<Ü Ό ι—1 Cj Ό E 080 N st uj CM 128,
151 ε
Μ -Ρ
Φ Λ ω ι cd Η
-fi Ρ
ω χίΰ m X O <SI Z--X tn
£ + cn
0 (M X Ü)
ρ fd X o O X a 0 S
v> -P T5 0
X X Φ •♦M p
u + *e o Λ4 E Φ d
> > > *4 X
O O X 1 o
1 1 N E
*-4 a u o υ >“
E E > > >. in
o o 1
E <* -4
o o υ 1
o LT> . - E
o CO o -4 ^4 tn υ
m CM r- 1 1 | σ*
r- E E E o
1 1 CM Q υ u «4 o
• - • ·.
O O un m m m o . _
o o CM m o co m
o co r- sD in in
cn cn ^-4 ^“4 r*-
ε
Π5 Ν c'P
Ο un m d ε ρ ο fa cd re r~ cd re cn
<N
<ΰ Ό tű fi ε. '0) '<0 £L N ω cr*’ cm ©*·· -»k * « · · · * ··· · · · ·· • »··· · · · ·· ♦ · ·
52'
A példa száma R3 Forma Op. : Hozam %
130, -ch2-c6h5 (3aRS,7aRS) 162’C 27
131, -H (3aRS,7aRS) 170’C 10
A példa száma R3 Forma Op. : Hozam %
132. -ch2-c6h5. (3aR,7aR) 110’C 24
133. (3aR.7aR) 168*C 9
134 j -(CH2)6-NHCOCH3 (3aRS,7aRS) 152‘C 17,2
153
IR-spektrum σ> X V 4- E Ο X -3 V) <n Ο -Ri X > X 4-> Ό υ = tn Φ Φ 5 > O « +j F ω Ό Φ rt r> Ο O 55 '05 Λ u X » « H c Ο O . -< ^ υοουχυυ >“ II U (Q W g g > > > J-í > > u o (ö g ο ο υ O m — Ο Γ 5? m esi ι ι ι ι ι ι ι “* eeeeeee^ < < O O O u o o o , oo^^oounirio ο ο --1 <r >-ι σ' <t <n K2 Γ-lOeOr^xOxO^fcslO J2 4-> '05 r-l •H X 0 Λ -μ μ 'fű 05 :2 H 2 A! μ ·Η ΟΧ :μ X μ Ο G ο >< Ο « Ο 1 &> Π μ μ χ > ο -F υ μ φ <υ Η Ö + ι ω . ω <0 4-> 4-1 -Γ « Ο α: '05 .X 'φ 'Φ Ο > * 1 + ε ®· ο 9 Ο 55 h Λ ° ο X ι ι μ ω ο ο -> -< Ο ο ζ_5 05 _< • 1 ·* «Β V» 1 Ε Ε > > > -< > > > g Ο Ο ι ο Ε ο ο υ ο ο un ο © ΟΟ ·-» «η ·-< Ο ·“* —Γ·. CO CSI 1 I I ΙΗ « 1 ι ΕΕΕ<*ΕΕΕΟ • «UüO^Oqqco ·* r* ΟΟΦιηΐΛΐηΟοίΑ © © <t 1—I C\l Q'UOUOCSI ο *—» © oo r* \o -tfrocMo lh m m <n t—( r-( 1-11-4,-(,-1
Hozam % r* sít 00 st
Forma (3aRS,7aRS) (3aR,7aR)
co tó CM z—» n X O '^Z· X <N X o 1 n X υ X o Q 1 CN X O ' CO m X Ό O *E X S O — O 1
IU Ό (0 Ή £ '1) z'o5 a n / cn 135, 136,
154
137. példa
A 104. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban (3aR, 7aR)-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on-hidrokloridból'indulunk ki és igy (3aR,7aR)-7,7-difenil-2-[í-imino-2-(2-dimetil-amino-fenil)-etil]-perhidroizoindol-4-ont kapunk. Op.: 188°C, a hozam 55 %.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletü vegyületet vagy ennek egy sóját tartalmazzák adott esetben inért vagy fiziológiásán aktív gyógyászatban alkalmazható anyaggal együtt. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk parenterálisanl, orálisan, rektálisan vagy lokálisan.
Steril parenterális készítményeket perfuzió alakjában alkalmazhatjuk és ezek vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli (etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajakat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot, vagy más, megfelelő szerves oldószert. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesitőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, vagy stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük, aszeptikus szűréssel, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással, vagy hő behatással. Készíthetünk szilárd steril készítményeket is, amelyet az alkalmazás előtt közvetlenül oldunk befecskendezhető steril közegben.
155
Rektális készítmények a kúpok, vagy a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagokat is tartalmaznak, mint kakaóvajat, félszintetíkus glicerideket vagy poli(etilén-glikol)-t. Szilárd orális készítményekként alkalmazhatunk tablettákat, pilulákat, porokat, vagy granulátumot. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, (adott esetben más gyógyszerészeiben alkalmazható anyagot) egy vagy több vivőanyaggal, vagy inért segédanyaggal, mint szacharózzal, laktőzzal vagy keményítővel összekeverve tartalmazzák. A készítmények tartalmazhatnak vivőanyagon kívül például lubrifikánsokat, mint magnézium-sztearátot.
Orális folyékony készítményekként alkalmazhatunk gyógyszerészetben megfelelő emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket, amelyek inért vivőanyagot tartalmaznak, vizet vagy paraffinolajat. A készítmények tartalmazhatnak a vivőanyagon kívül nedvesitőszert, édesítőszert vagy izanyagot.
A lokális készítmények a krémek, kenőcsök, vagy a lóciók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a humán terápiában a következő területeken alkalmazhatjuk: traumás, posztoperativ, menses eredetű fájdalom, fejfájás, az anxiétás, a pszichózis, a Parkinson-kór, skizofrénia, Alzheimerkór, miorelaxánsként, az emésztőtraktus görcsös, fájdalmas vagy gyulladásos megbetegedéseinél (colitis ulcerosa, vastagbélgyulladás, Crohn-betegség),<a húgyutak és a légutak megbetege1 56 eléseiben (cisztitis^ asztma, rinitis^ nőgyógyászatban és a migrének kezelésében. Az új izoindolon-származékokat alkalmazhatjuk reumatoid arthritisz-ben, valamint az immunrendszer zavaraiban, bőrgyógyászati gyulladásos megbetegedésekben, mint pszoriázisban, herpeszben, urtikáriában, ekcémában, fotodermatózisban, valamint szemészeti és fogászati gyulladásos megbetegedésekben .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kardiovaszkuláris zavarok kezelésére is alkalmazhatjuk, mint például a hipotenzio kezelésében.
A dózis a vizsgált betegségtől és a kezelés tartamától függ. Felnőtteknek általában naponta 0,25 és 1500 mg-ot adunk elosztva.
Általában az orvos határozza meg az adagolást, amely a beteg korától, testsúlyától és egyéb, a kezelendő személy tényezőitől függ.
A következő példa a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket mutatja be.
Példa
A szokásos eljárással tablettákat állítunk elő, amelynek összetétele a következő:
- (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxi-fenil)-
-etil]-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on ..............25mg
- keményítő .............................................83mg
- szilikagél ............................................30mg
- magnézium-sztearát .................................... 3mg

Claims (12)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    I
    1. Új izoindolon-származékok, (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-formái, vagy ezek keveréke, valamint vegyületek sói, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletüek, ahol
    R jelentése azonos, hidrogénatom vagy együtt kötés képeznek,
    R' jelentése azonos, fenilcsoport, amely adott esetben 2-es vagy
    3-as helyzetben egy halogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített ,
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagyiN-R^ általános képletü csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom)- 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesitett /egy vagy több karboxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-araino-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, karbamoilcsoporttal, alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal (az alkilrész ezekben a csoportokban dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy fenilcsoporttal, vagy helyettesített fenilcsoporttal (halogénatommal, alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal), naftilcsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy imidazolilcsoporttal lehet helyettesitve/vagydialkil-amino-csoport,
    R^ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, vagy adott esetben helyettesített alkilcsoporttal • · · · · » ·»··· · ·· ····· · · · • · · · «·
    I
    158 (halogénatommal vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal) alkil-oxi-csoporttal vagy alkiltiocsoporttal, amely adott esetben szubsztituált (hidroxilcsoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-6-tagu heterociklusos gyűrűt képez, és még egy heteroatomot, mint oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz amely adott esetben alkilcsoporttal helyettesített) , vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, a fentiek szerint meghatározott heterociklusos gyűrűt képez, vagy ciklohexadienilcsoportot, naftilcsoportot, vagy telitett vagy telítetlen, 5-9 szénatomos mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrűt képez, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz, mint oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot, és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csöpört.
    a fent említett alkilcsoportok és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti uj izoindolon-származék, (3aR,7aR) vagy (3aRS,7aRS) formái, ezek keveréke, valamint sóik, azzal ♦ · · · * · · «· • · · · · · ·«··· · ·· ····· · · ·
    159 jellemezve, hogy
    R jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy együtt kötést képeznek,
    Rz jelentése azonos, fenilcsoport, amely adott esetben
    2-es vagy 3-as helyzetben fluoratommal, klóratommal vagy metilcsoporttal szubsztituált,
    X jelentése oxigénatom, kénatom, vagybN-Rg általános képletű csoport> ahol R^ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált £égy vagy több karboxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, karbamoilcsoporttal, alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, (ezen csoportok alkilrésze dialkil-amino-csoporttal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva) vagy fenilcsoporttal vagy helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált (fluoratommal vagy klóratommal, vagy alkilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal) naftilcsoporttal, 2-tienil-csoporttal, 2-furilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy imidazolil-csoporttaiy vagy dialkil-amino-csoport,
    R^ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesített egy vagy több fluoratommal, klóratommal’, brőmatommal, hidroxilcsoporttal, adott esetben helyettesített alkilcsoporttal (halogénatommal vagy aminocsoporttal) alkil-oxi-csoporttal vagy alkil-tio-csoporttal, amely adott esetben szubsztituált y (hidroxilcsoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, amelynek az • * *«··· » *« • ···* · · « • · · · «·
    160 alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 6-tagu heterociklusos csoportot képez, amely még egy nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált) vagy aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal szubsztituált, amelynek az alkilrésze a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5- vagy 6-tagu, telített heterociklusos csoportot többek között;
    képez, amelyY oxigénatomot is tartalmazhat, vagy ciklohexadienilcsoport, naftilcsöpört, 5-9 szénatomos telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos csoport amely egy vagy több heteroatomot tartalmazhat, mint nitrogénatomot vagy kénatomot, és
    R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, alkil-oxi-csoport, alkiltiocsoport, acil-oxi-csoport, karboxilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, dialkil-amino-alkil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, vagy alkil-oxi-karbonil-amino-csoport, a fent említett alkilcsöpörtök és acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok.
  3. 3. A (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS>)-2-/1-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil7~7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on, valamint sói.
  4. 4. A (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-7,7-difenil-2-/2-(2-dimetil-amino-fenil)-acetilg7-perhidroizoindol-4-on, valamint sói.
  5. 5. (3aR,7aR)- vagy (3aRS , 7aRS)-7,7-dif enil-2-/lR)-2-(2-metoxi·«
    - 161 -fenil)-propionil/-perhidroizoindol-4-on.
  6. 6. (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-2-//2-(3-dimetil-amino-propoxi) -f enil7-acetil_7-7,7-dif enil-perhidroizoindol-4-on , valamint sói.
  7. 7. (3aR,7aR)- vagy (3aRS,7aRS)-2-/JS)-karboxi-1-benzil-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil/-7,7-difenil-perhidroizoindol-4-on , valamint sói.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti, új izoindolon-származékok és sóikelőállitására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü savat vagy ennek reakcióképes származékát, ahol R^ és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatunk egy \
    (III) általános képletü izoindolon-származékkal, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, ezt követően egy kapott amidot tioamiddá alakítunk, vagy amidinná alakítunk, ahol X jelentése —N-Rg általános képletü csoport/ Rg jelentése az 1. igénypont szerinti, és kivánt esetben egy kapott terméket sójává alakítunk .
  9. 9. Eljárás az 1.igénypont szerinti izoindolon-származék előállítására, ahol R^ és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, amennyiben ezek a csoportok hidroxilcsoportot, aminocsoportot, alkil-amino-csoportot, dialkil-amino-csoportot vagy karboxil-csoportot jelentenek, vagy ha ezekkel szubsztituáltak, és R, R', Rg és X jelentése az 1igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy trisz(1 , 3,5-trimetil-szilil-metil-1,3,5-triazint és egy (VII) általános képletü savkloridot, ahol R^ és R2 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (VI) általános képletü ciklohexanonszármazékkal, ahol R és R' jelentése az 1. igénypont szerinti, ezt követően ··*·
    - 162 kívánt esetben egy kapott amidot tioamiddá, vagy amidinná alakítunk, ahol X jelentésel-N-R^ általános képletü csoport, és R^ jelentése az 1. igénypont szerinti.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti izoindolon-származékok előállítására, ahol R^ jelentése alkil-oxi-fenil-csoport, és amelynek az alkilrésze adott esetben szubsztituált, Rg jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, és R, R', R^ és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletü halogénezett származékot, ahol R^ jelentése alkilcsoport, amely adott esetben védőcsoporttal ellátott hidroxilcsoport, vagy dialkil-amino-csoport, amelynek az alkilrésze nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, az 1. igénypont szerinti heterociklusos csoportot képez és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk az 1. igénypont szerinti izoindolon-származékkal, ahol R^ jelentése hidroxi-fenil-csoport, és kívánt esetben a hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti izoindolon-származékok vagy sói előállítására, ahol X jelentésejN-R^ általános képletü csoport, és R, R', R^, Rg és R^ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet adott esetben sóját, ahol R^, Rg és R^ jelentése az 1. igénypont szerinti és R<- jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, vagy metiltiocsoport, etiltiocsoport, benziltiocsoport vagy alkil-oxi-karbonil-metiltio-csoport, vagy, ha R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R^ jelentése
    1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy klóratom, egy (III) általános képletü izoindolon-származékkal reagáltatunk, ahol R je·« ·
    163 - ··· · · * ···· 4· ·
    4V·· ·* « · • ·· • · • ♦· lentése az 1. igénypont szerinti, és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítunk át.
  12. 12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletü 1. igénypont szerinti vegyületet, ahol R, R', X, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy (3aR,7aR) vagy (3aRS,7aRS) formáit vagy ezek keverékeit, vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyaggal vagy vivőanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU907250A 1989-11-23 1990-11-22 Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT56064A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915406A FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1989-11-23 Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907250D0 HU907250D0 (en) 1991-05-28
HUT56064A true HUT56064A (en) 1991-07-29

Family

ID=9387707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907250A HUT56064A (en) 1989-11-23 1990-11-22 Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102667A (hu)
EP (1) EP0429366B1 (hu)
JP (1) JPH03176469A (hu)
KR (1) KR910009659A (hu)
AT (1) ATE102923T1 (hu)
AU (1) AU635361B2 (hu)
CA (1) CA2030569A1 (hu)
DE (1) DE69007429T2 (hu)
DK (1) DK0429366T3 (hu)
ES (1) ES2062460T3 (hu)
FI (1) FI905769A (hu)
FR (1) FR2654725B1 (hu)
HU (1) HUT56064A (hu)
IE (1) IE904235A1 (hu)
IL (1) IL96446A0 (hu)
NO (1) NO174387C (hu)
NZ (1) NZ236176A (hu)
PL (4) PL164909B1 (hu)
PT (1) PT95982A (hu)
RU (1) RU2012559C1 (hu)
TW (1) TW218378B (hu)
YU (1) YU223490A (hu)
ZA (1) ZA909369B (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005100358A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL164904B1 (pl) 1994-10-31
IE904235A1 (en) 1991-06-05
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
PL292279A1 (en) 1992-06-01
KR910009659A (ko) 1991-06-28
NO174387C (no) 1994-04-27
HU907250D0 (en) 1991-05-28
NZ236176A (en) 1993-05-26
PL292278A1 (en) 1992-06-01
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
NO174387B (no) 1994-01-17
IL96446A0 (en) 1991-08-16
PL164900B1 (pl) 1994-10-31
ZA909369B (en) 1991-10-30
YU223490A (sh) 1993-05-28
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
TW218378B (hu) 1994-01-01
PL292280A1 (en) 1992-06-01
NO905066D0 (no) 1990-11-22
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
US5102667A (en) 1992-04-07
PT95982A (pt) 1991-09-13
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
AU635361B2 (en) 1993-03-18
FI905769A (fi) 1991-05-24
PL164892B1 (pl) 1994-10-31
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
NO905066L (no) 1991-05-24
PL164909B1 (pl) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT56064A (en) Process for producing new isoindolow derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2127260C1 (ru) Производные пергидроизоиндола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
US5739351A (en) Perhydroisoindole derivatives as substance P antagonists
HU214574B (hu) Eljárás izoindolonszármazékok előállítására
EP0586490B1 (fr) Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUT70490A (en) Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
JPH03279374A (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
HU225797B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
EP0436157B1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
WO2002042293A1 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
JPH0674266B2 (ja) ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法
WO1993005035A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
CA2252918A1 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH0569097B2 (hu)
FR2709752A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee