PL164904B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL

Info

Publication number
PL164904B1
PL164904B1 PL90292280A PL29228090A PL164904B1 PL 164904 B1 PL164904 B1 PL 164904B1 PL 90292280 A PL90292280 A PL 90292280A PL 29228090 A PL29228090 A PL 29228090A PL 164904 B1 PL164904 B1 PL 164904B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
dialkylamino
7ars
3ars
Prior art date
Application number
PL90292280A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292280A1 (en
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulec Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulec Sante filed Critical Rhone Poulec Sante
Publication of PL292280A1 publication Critical patent/PL292280A1/xx
Publication of PL164904B1 publication Critical patent/PL164904B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

dolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R ozna- czaja atomy wodoru lub wspólnie tworza wiazanie, symbole R' sa jednakowe i oznaczaja fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3. R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony Jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami Jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hy- droksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe moga ewentualnie tworzyc razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane 5 - 6 czlonowy heterocyklil ewentu- alnie zawierajacy dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podsta- wiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe moga ewentualnie tworzyc razem z atomem azotu, w któr ym sa zwiazane heterocyklil, taki jak zdefiniowany powyzej, albo R1 oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierscieniowy heterocyklil, nasycony lun nienasy- cony, zawierajacy 5 - 9 atomów wegla i jeden lub wieksza liczbe heteroatomów wybranych sposród atomów tlenu, azotu i siarki, R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorow- ca, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dial- kiloaminoalkil, alkoksyl, grupe alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksy- karbonyl, benzyloksykarbonyl, grupe aminowa, grupe PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolu, a także jego soli. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami działania substancji P i z tego powodu są szczególnie cenne w terapii schorzeń związanych z działaniem tej substancji.
W opisien attentowym St.Zjed.?Veeryki nr 4 422 777 opiaano occoodee izoindolu o ogólnym wzorze 2 wykazujące własności odurzające. Związki te eie wykazują aktywności względem substancji P.
Mimo wzmożonego zainteresowania i ietjeirwerch badań /M.R. HanOley, TINS, /5/139 /1982/ nie odkryto Oo Ozisiaj związku działającego wybiórczo na substancję P i nie mającego struktury ojOtyOowej, dlatego też pochodne izoidOoloeu o wzorze 1 mają szczególne znaczenie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6 -członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane heterocyklil, taki jak zdefiniowany powyżej, albo R1 oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jednolub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, a R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Cn2-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla.
Gdy R1 lub R3 zawiera atom chlorowca to może on być wybrany spośród atomów chloru, bromu, fluoru i jodu.
Gdy R1 oznacza jedno- lub wielocykliczny nasycony lub nienasycony heterocyklil, może on być wybrany przykładowo spośród tienylu, furylu, pirydylu, ditienylu, indolilu, izoindolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolilu, imidazolilu, pirolilu, triazolilu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu i naftyrydynylu.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem fluoru lub chloru lub metylem w pozycji 2 lub 3, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chloru, fluoru lub bromu, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 lub 6-członowy heterocyklil, który może zawierać dodatkowo atom tlenu, albo R1 oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, i siarki, R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialklloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, a R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Cnn-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupą dialkiloaminową, grupą acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupą alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla.
Wśród nich szczególnie korzystne są: 2-[1-imino-2-/2- metoksyfenylo/etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon wformach/3aR,7aR/lub/3aRS,7aRS/;7,7-difenylo-2-[2-/2-dimetyloaminofenylo/acetylo]-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 7,7-difenylo-2-[/2-metoksyfenylo/-/R/- propionylo]-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 2-[2-/3-dimetyloaminopropoksy/fenylo]acetylo-7,7- difenylo-4perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 2-[/S/-karboksy-1-benzyloimino2/2- metoksyfenylo/etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/. Dane fizykochemiczne tych związków podano w przykładach.
Związki o wzorze 1 mają różne formy stereoizomeryczne i zrozumiałe jest, że zakresem wynalazku jest objęty sposób wytwarzania pochodnych izoindolonu w postaci /3aR,7aR/ lub w formie mieszaniny postaci cis /3aRS,7aRS/. Rozumie się również, że gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, łańcuch stanowiący podstawnik układu izoindolonu jest centrum chiralnym i sposób wytwarzania enancjomerów i ich mieszanin jest również objęty zakresem wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-4-idkoksyl, grupę metylotio, grup etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio, względnie gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas R5 oznacza Cn4-acyloksyl lub atom chloru, ewentualnie w postaci soli, poddaje się reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 4, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
Reakcję prowadzi się z użyciem pochodnej o wzorze 3 ewentualnie wytworzonej in situ w rozpuszczalniku organicznym, taki jak rozpuszczalnik chlorowany/np. dichlorometan, dichloroetan/, węglowodór aromatyczny /np. toluen/ lub nitryl /np. acetonitryl/, w temperaturze od 0° do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Rozumie się, że w przypadku gdy R1, R2 i/lub R3 w związku o wzorze 3 zawierają podstawniki mogące brać udział w reakcji, należy je zabezpieczyć.
Pochodną izoindolu o wzorze 4 można wytworzyć z odpowiedniej pochodnej o ogólnym wzorze 5, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, a Re oznacza alkil lub podstawnik o wzorze -CRaRbRc, w którym Ra i Rb oznaczają atomy wodoru lub fenyle ewentualnie podstawione /atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą nitro/, a Rc oznacza taki sam podstawnik jak Ra i Rb lub oznacza alkil lub alkoksyalkil, przy czym co najmniej jeden z symboli Ra, Rb i Rc oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, zaś alkile zawierają 1 - 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, usuwając podstawnik Ró dowolną ze znanych metod, która nie powoduje uszkodzenia reszty cząsteczki.
Gdy R oznacza atom wodoru i gdy Ró nie oznacza alkilu, podstawnik Ró można usunąć przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu. Ogólnie reakcję prowadzi się w środowisku kwaśnym, w takim rozpuszczalniku jak alkohol /metanol, etanol/, w wodzie lub wprost w kwasie octowym lub mrówkowym, w temperaturze 20 - 60°C.
Gdy Ró oznacza benzhydryl lub trityl, reakcję usuwania można prowadzić w środowisku kwaśnym, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej, w alkoholu, eterze, wodzie lub wprost w kwasie octowym, mrówkowym lub trifluorooctowym. Podstawnik Ró można również usunąć działając chloromrówczan winylu, chloromrówczanem 1-chloroetylu lub chloromrówczanem fenylu, wytwarzając produkt pośredni o ogólnym wzorze 6, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza winyl, 1-chloroetyl lub fenyl, a następnie usuwając podstawnik R7 przez potraktowanie kwasem. Działanie chloromrówczanem prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, eter /np. tetrahydrofuran, dioksan/ lub keton /np. aceton/ lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Usuwanie podstawnika R7 prowadzi się w środowisku kwaśnym, np. działając kwasem trifluorooctowym, mrówkowym, metanosulfinowym, p-toluenosulfinowym, solnym lub bromowodorowym, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter, ester, nitryl, mieszanina tych rozpuszczalników lub woda, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
W wyżej opisanych warunkach reakcji usuwania rodników R7 pochodną izoindolonu o wzorze 4 otrzymuje się w postaci soli stosowanego kwasu, którą można wprost stosować w następnym etapie.
Pochodną izoindolonu o wzorze 5 można wytworzyć w reakcji cykloaddycji działając pochodną sililową o ogólnym wzorze 7, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, fR°/3 oznacza alkile i fenyle, a R°° oznacza alkoksyl, grupę cyjanową lub grupę fenylotio, na pochodną cykloheksanonu o wzorze 8. Reakcję tę prowadzi się w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas octowy, kwas metanosulfinowy lub kwasy cytowane w odnośnikach literaturowych poniżej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan/, w węglowodorze aromatycznym, w nitrylu /acetonitryl^ lub w eterze, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Pochodną sililową o wzorze 7 można wytworzyć metodami opisanymi w: Y. Terao i wsp., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 /1985/; A. Hosomi i wsp. Chem. Lett., 1117 /1984/; A.Padwa i wsp., Chem. Ber., 119, 813 /1986/ lub Tetrahedron, 41, 3529 /1985/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 4 i 5 mają kilka postaci stereoizomerycznych. Gdy chce się wytworzyć związek o wzorze 1 w postaci /3aR, 7aR/, korzystnie jest przeprowadzić rozdział izomerów na etapie stosowania pochodnej o wzorze 4. Rozdział można prowadzić dowolną znaną metodą nie uszkadzającą cząsteczki. Przykładowo rozdział można przeprowadzić wytwarzając sól optycznie czynną działając kwasem L/+/ lub D/-/migdałowym lub kwasem dibenzylowinowym, a następnie przeprowadzając rozdział izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 można oczyszczać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
Związki o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 zawierają podstawniki aminowe lub alkiloaminowe, można przeprowadzić w sole addycyjne, działając na nie kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie można przytoczyć sole utworzone z kwasami nieorganicznymi /chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany/ lub z kwasami organicznymi /sukcyniany, mrówczany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotioniany lub podstawione pochodne tych związków/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 1 można przeprowadzić w sole metali lub sole addycyjne działając na nie zasadą azotową znanymi metodami. Sole te można wytworzyć działając zasadą typu związku metalu /np. metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych/, amoniakiem lub aminą na związek o wzorze 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter lub woda, lub w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Wytworzoną sól wytrąca się ewentualnie po zatężeniu roztworu i oddzieleniu przez filtrację, dekantację lub liofilizację. Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole z metalami alkalicznymi /sód, potas, lit/ lub z metalami ziem alkalicznych /magnez, wapń/, sól amonową i sole zasad azotowych /etanoloamina, dietanoloamina, diizopropyloamina, N,N-dimetyloetanoloamina, benzyloamina, dicykloheksyloamina, N-benzylo^-fenetyloamina, N,N'- dibenzyloetylenodiamina, difenylenodiamina, benzhydryloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, leucyna, dibenzyloamina/.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, będące antagonistami działania substancji P, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu bólu, stanów zapalnych, astmy i alergii, jako środki działające na ośrodkowy układ nerwowy, na układ sercowo-naczyniowy, jako środki przeciwkurczowe lub jako środki działające na system immunologiczny, a także w stymulacji wydzielania łez.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą stanowić substancje czynne środków farmaceutycznych, ewentualnie zawierających dowolne inne substancje fizjologiczne czynne lub obojętne, kompatybilne ze związkami o wzorze 1. Środki takie można stosować pozajelitowo, doustnie, doodbytniczo lub miejscowo.
Jałowe preparaty do podawania pozajelitowego można stosować w postaci wlewów, przy czym są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje pochodzenia roślinnego, a w szczególności olej z oliwek, estry organiczne do iniekcji, np. oleinian etylu, lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Środki te mogą zawierać również substancje pomocnicze, a w szczególności środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi metodami, np. przez sączenie aseptyzujące, wprowadzając do kompozycji środki sterylizujące, drogą naświetlania lub termicznie. Środkom można nadawać postać jałowych preparatów stałych, które rozpuszcza się tuż przed stosowaniem w jałowym środowisku do iniekcji.
Preparaty do podawania doodbytniczego mają postać czopków lub kapsułek, które oprócz substancji czynnej zawierają takie podłoże jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Jako preparatów stałych do stosowania doustnego można używać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów. W tych preparatach substancja czynna /związek o wzorze 1 ewentualnie w połączeniu z innym środkiem farmaceutyczny^ jest zmieszana z jednym lub większa liczbą rozcieńczalników lub środków pomocniczych, takich jak sacharoza, laktoza lub mączka ziemniaczana. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środek poślizgowy, np. stearynian magnezu.
Jako preparaty ciekłe do stosowania doustnego można stosować farmakologicznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda czy olej parafinowy. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środki zwilżające, koloryzujące i aromatyzujące.
Preparatami do stosowania miejscowego mogą być np. kremy, maści lub płyny.
Związki o wzorze 1 mogą być szczególnie przydatne w leczeniu bólów pourazowych, pooperacyjnych, miesiączkowych, bólów głowy, w leczeniu stanów lękowych, psychoz, choroby Parkinsona, schizofrenii, choroby Alzheimera, w leczeniu zmniejszającym skurcz mięśni, w leczeniu objawów skurczowych, zapalnych i bólów przewodu pokarmowego /owrzodzenie okrężnicy, zespół drażliwego jelita grubego, choroba Crohna/, przewodów moczowych /zapalenie pęcherza moczowego/ i układu oddechowego /astma, zapalenie błony śluzowej nosa/, lub w ginekologii i w leczeniu migreny. Związki te są również przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w niedomaganiach związanych z rozregulowaniem systemu immunologicznego, w leczeniu stanów zapalnych w dermatologii, takich jak łuszczyca, opryszczka, pokrzywka, egzema i fotodermatozy oraz w stanach zapalnych oczu i zębów.
Związki o wzorze 1 mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba nadciśnieniowa.
Dawki zależą od planowanego efektu i długości kuracji. Dla dorosłych wynoszą na ogół 0,25 - 1500 mg na dzień /podzielone na mniejsze porcje/. Dawkowanie określa lekarz w zależności od wieku, wagi i innych cech pacjenta. Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów substancji P w dawkach 5 - 2000 nM /według techniki opisanej przez C.M. Lee i wsp., Mol. Pharmacol., 23, 563-69 /1983//.
Działanie antagonistyczne względem substancji P wykazano w przypadku wielu związków. W testach prowadzonych techniką opisaną przez S. Rosella i wsp., Substance P, Ed. by US Von Buler and B.Pernow, Raven Press, New York/1977/, strony 83 - 88, badane związki okazały się aktywne w dawkach 20 - 1000 nM. Znany jest związek substancji P z pewnymi stanami patologicznymi, patrz np.
Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the future, 12, /8/, 782/1987/;
Substance P and pain: an updating, J.L. Henry, TINS, 3/4/, 97 /1980/;
Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chin. Ther., 12 seria 249/1985/;
Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz i wsp., Science, 241 1218 /1988/.
Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42,1-11 /1987/;
Substance P in human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10 /suppl/ /12/, 5172/1987/.
Wykazano, że nowe pochodne izoindolonu wykazują własności przeciwbólowe w teście według Siegmunda i wsp., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 /1957/. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 1.
Tabela 1
Związek o wzorze 1 z przykładu nr DE50 mg/kg p.o.
XVI 19
XXX 29
Badanie wielu pochodnych izoindolonu o wzorze 1 w próbie A. Saria i wsp., Arch. Pharmacol., 324, 212-218 /1983/ pozwoliło udowodnić u szczurów efekt inhibitujący wzrost przenikalności kapilarnej spowodowanej substancją P, co dowodzi działania przeciwzapalnego, tych związków.
Wykazano również na przykładzie wielu związków, że nowe pochodne izoindolonu wykazują silne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i przeciwdziałają reakcjom wywołanym przez agonistę substancji P/septyd/ podanego szczurom dotchawiczo w próbie R.E. Rodrigueza i wsp., Neuropharmacology, 22, /2/, 173 - 176/1983/.
Wstrzyknięcie substancji P prowadzi u zwierząt do spadku ciśnienia. Związki badane w próbie C.A. Maggi i wsp., J. Auton. Pharmac., 7, 11-32 /1987/ wykazują u szczurów działanie antagonistyczne względem tego spadku ciśnienia. Szczególnie związek z przykładu LX podawany w dawce 0,2 mg/kg i.v./minutę przez 5 minut, wywołuje około 50% antagonizm względem spadku ciśnienia spowodowanego iniekcją i.v. 250 gg septydu.
Substancja P odgrywa rolę w modulacji procesów immunologicznych /J.P. Mc Gillis i wsp., Fed. Proc., 46/1/, 196-199 /1987/. Substancja P łączy się z receptorami komórek ludzkich w hodowli limfoblastów linii IM 9 [D.G. Payan i wsp., J. of Immunology, 133/6//1984/]. Związki wytworzone sposobem według wynalazku wspierają substancję P z tych miejsc.
W próbie S. Rosella /Substance P, strona 83 - 88, Raven Press, New York /1977/ zademonstrowano efekt antagonistyczny względem substancji P również pod względem działania antagonistycznego związków o wzorze 1 wobec skurczów wywołanych przez substancję P lub jej zamiennik.
Pochodne izoindolonu wytworzone sposobem według wynalazku nie wykazują toksyczności, gdyż okazały się nietoksyczne wobec myszy przy podaniu pozajelitowym w dawkach doustnych od 40 mg/kg do 100 mg/kg.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady II-VI ilustrują wytwarzanie związków pośrednich. O ile nie podano inaczej, protonowe widma NMR rejestrowano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku. Przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm.
Przykład I. Do zawiesiny 1,6 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu w 40 ml. 1,2 -dichloroetanu dodano w trakcie mieszania 1,2 g bromowodorku fenyloacetimidanu etylu i 1,4 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, następnie 6 godzin refluksowano. Po powrocie do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną potraktowano 50 ml nasyconym wodnym roztworem węglanu potasowego, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 20 ml acetonitryla. Wytworzone kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 0,9 g /3aRS,7aRS/-2-/a-iminofenetylo/-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 195°C.
Bromowodorek fenyloacetimidanu etylu można wytworzyć według metody opisanej przez D.J. Morgan, Chem and lhd., 854 /1959/.
Przykład II. Do zawiesiny 6,6 g 2-/2- metoksyfenylo/acetamidu w 20 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 8,4 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej. Ochłodzono do temperatury 5°C, następnie dodano roztwór 9,8 g chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4- perhydroizoindolonu i 10,4 ml metyloaminy w 60 ml dichlorometanu. Po powrocie do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 4 godziny. Po powrocie do temperatury pokojowej traktowano 40 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, warstwę organiczną przemyto 20 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 20 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml acetonitrylu, 10 ml tlenku izopropylu i wysuszono. Wytworzono 3,8 g /3aR,7aR/-2-[1-imino-2- /2-metoksyfenylo/etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 191°C.
[α] Do = -255° /c=1, metanol/.
2-/2-Metoksyfenylo/acetamid można wytworzyć według metody opisanej przez U.S. Seth i S.S. Deshapande, J.Indian Chem.. Soc., 27,429 /1950/.
Przykład III. Zawiesinę 0,9 g /2-metoksyfenylo/-acetamidu w 3 ml suchego dichlorometanu traktowano 1,14g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Wytworzony roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze 25°C. Po ochłodzeniu do 0°C do środowiska reakcji dodano roztwór 1,5 g chlorowodorku 7,7-bis/3-fluorofenylo/-4- perhydroizoindolonu i 1,4 ml trietyloaminy w 9 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C następnie ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 5 godzin i w końcu mieszano jeszcze przez 16 godzin w temperaturze 25°C. Dodano 50 ml nasyconego roztworu węglanu potasowego, przesączono i przemyto warstwą organiczną 2 razy 50 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej denkiem glinu /przekrój 2,6 cm, wysokość 24 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną 1,2-dichloroetanu i metanolu /95/5 objętościowo/ i zbierając frakcje po 15 ml. Frakcje 7 - 25 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 0,54 g/3aRS,7aRS/-7,7-bis-/3-fluorofenylo/-2-[1- imino-2-/2-metoksyfenylo/etylo]-4-perhydroizoindolonu w postaci jasnożółtej pianki. Widmo protonowe NMR/CdCIj/;
2,20-2,45 /2m, 2H, -CH2- w 5/; 2,8 /m, 2H, -CH2- w 6/; 3,08 /m, 2H, -CH2- w 1/; 3,23 /m, 1H, H w 3a/; 3,53 /dd, J=11 i 6,5, 1H od -CH2- w 3/; 3,6 /s, 2H, -CH2-A/; 3,8 /m, 1H, H w 3a/; 3,8 /s, 3H, OCH3/; 4,43 /d, J=11, 1H, 1H od -CH2- w 3/; 6,8 - 7,5 /m, 14H, aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cm'1 w widmie w podczerwieni; 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030,780, 755,695.
Przykład IV. Do zawiesiny 5,4 g /RS/-2-/2- metoksyfenylo/propionamidu w 60 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 6,34 g trifluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin. Dodano roztwór 6,65 g chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 2,8 ml trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 5 godzin. Następnie ochłodzono do temperatury 5°C i potraktowano 20 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego. Po przesączeniu warstwę organiczną przemyto 20 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej obojętnym tlenkiem glinu /0,05 - 0,160 mm, przekrój 5 cm, wysokość 20 cm/ wymywając mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /50/50/ i zbierając frakcje po 250 ml. Pierwszą frakcję odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,04 - 0,06 mm, przekrój 2 cm, wysokość 35 cm/wymywając mieszaniną n-butanol-kwasoctowy-pirydyna-woda/90/4/4/2/ objętościowo/ i zbierając frakcje po 20 ml. Frakcje 14 - 19 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/. Pozostałość zadano 40 ml dichlorometanu i przemyto roztworem wodnym węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość
164 904 krystalizowano w tlenku diizopropylu. Kryształy odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /0,13 kPa/. Wytworzono 0,12 g /3aRS,7aRS/-2-[ 1 -imino-2-/2-metoksyfenylo/-2-metylo-etylo]-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolonu, forma A, w postaci białej pianki. Widmo protonowe NMR /CDCla, 323°K/: 1,34 /D, J=7, 3H/; 2,05 - 2,45 /m, 2H, 2H w 5/; 2,7 - 3 /m, 4H, 2H w 6 i 2H w 1/; 3,2 /m, 1H, 1H, w 3a/; 3,58 /DD, J=11i 7,1H od -CH2- w 3/; 3,7 /s, 3H, -OCH3/; 3,75 /m, 1H, H w 7a/; 4,04 /Q, J=7,1H, Ar-CH-CHs/; 4,37 /D, J=111H, 1H od -CH2w 3/; 6,7 - 7,6 /m, 14H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm'/ w widmie w podczerwieni: 3400,3110-3000,3000-2850, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030,750, 700.
Przykład V. Działając jak opisano poprzednio w przykładzie IV dla wytworzenia formy A, wytworzono wychodząc z połączonych frakcji chromatograficznych 21 - 30 0,1 g /3aR,7aR/- 2-[ 1 -imino-2-/2-metoksyfenylo/-2-metyloetylol-7,7-difenylo-4- perhydroizoindolonu, forma B, w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR /CDCb, 333°K/ 2,20 /m, 1H, 1H od -CH2- w 5/; 2,45 /m, 1H, 1H od -CH2- w 5/; 2,8 /m, 2H, -CH2- w 6/; 3,08 /m, 2H, -CH2- w 1/; 3,23 /m, 1H, 1H w 3a/; 3,53 /DD, J=11i 6,5 1H, 1H od -CH2- w 3/; 3,6 /s, 3H, -OCH3/; 4,43 /D, J=11, 1H, 1H w 7a/; 3,8 /s, 3H, -OCH3-/; 4,43 /D, J=11, 1H, od -CH2- w 3/; 6,8 - 7,5 /m, 14H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni: identyczne jak formy A.
/RS/-2-/2-metoksyfenylo/propionamid można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 17,5 g kwasu 2-/2-metoksyfenylo/propionowego w 200 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano '6,2 g N,N-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie przepuszczano przez roztwór strumień amoniaku przez 1 godzinę utrzymując stałą temperaturę. Mieszaninę reakcyjną po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 20°C przemyto 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w tlenku izopropylu, kryształy odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem/2,7 kPa/. Wytworzono 12,1 g/RS/-2-/2-metoksyfenylo/propionamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 138°C.
Kwas /RS/-2-/2-metoksyfenylo/propionowy można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 45,5 ml diizopropyloaminy w 250 ml THF ochłodzonego do temperatury 10°C dodano przez 20 minut 20 ml 1,6 M roztworu n- butylolitu w tetrahydrofuranie. Po 10 minutach mieszania mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano przez 20 minut roztwór kwasu /2-metoksyfenylo/octowego w 100 ml THF. Po 30 minutach w temperaturze 35°C dodano 10 ml jodku metylu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 35°C. Mieszaninę reakcyjną zadano 150 ml wody, i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono 4N kwasem solnym a później ekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 100 ml tlenku izopropylu, kryształy odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 17,5 g kwasu /RS/-2-/2- metoksyfenylo/propionowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 108°C.
Przykład VI. Do roztworu 5,2 g N-/2-tienylo/metylo-2-/2- metoksyfenylo/acetamidu w 50 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 4 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Ochłodzono do temperatury 5°C a następnie dodano roztwór 4,6 g chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolonu w 5 ml trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej a później ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 1 godzinę. Następnie potraktowano ją, po powrocie do temperatury pokojowej 100 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, warstwę organiczną przemyto '0 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej obojętnym tlenkiem glinu firmy Pechiney /przekrój 5 cm, wysokość 40 cm/ wymywając mieszaniną cykloheksanonu i octanu etylu /50/50 objętościowo/ i zbierając frakcje po 100 ml. Frakcje 4-13 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/.
164 904
Pozostałość krystalizowano w 20 ml izopropanolu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylu i wysuszono. Wytworzono 1,9 g/3aR,7aR/-2-[2- /2-metoksyfenylo/-/2tienylometylo/-1-iminoetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 88°C; [a] D = -170° /c=1,metanol/.
N-/2-tienylo/metylo-2-/2-metoksyfenylo/acetamid można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu ochłodzonego do temperatury 5°C 8,3 g kwasu 2-/2- metoksyfenylo/octowego w 80 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 8,1 g N,N’-karbonylodiimidazolu; mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 1,5 godziny, następnie dodano 5,1 ml /2-tienylo/metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 1 godzinę w trakcie mieszania w temperaturze 5°C, następnie 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przemyto 2 razy wodą destylowaną, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzoną stałą pozostałość przemyto 30 ml tlenku izopropylu, odsączono i wysuszono. Wytworzono 10,5 g N-/2-tienylo/metylo-2-/2- metoksyfenylo/acetamidu o temperaturze topnienia 84°C.
Przykład VH. Działając jak opisano uprzednio w przykładzie I wychodząc z chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu wytworzono z wydajnością 55% /3aR,7aR/-7,7- difenylo-2-[1-imino-2-/2-dimetyloaminofenylo/etylo]-4- perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 188°C.
Przykład VIII. Postępując jak w poprzednich przykładach otrzymano z użyciem odpowiednich związków wyjściowych następujące związki o wzorze 1.
VIII. /3aRS,7aRS/-2-/a-Metyloiminofenetylo/-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 110°C.
IX /3aRS,7aRS/-2-/a-Etyloiminofenetylo/-7,7-difenylo-4- perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 108°C.
X. /3aRS,7aRS/-2-/a-Propyloiminofenetylo/-7,7-difenylo- 4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 86°C.
XI. /3aRS,7aRS/-2-[2-N,N-Dimetyloaminoetyloimino/-fenetylo]-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 134°C.
XII. /3aRS,7aRS/-2-[/6-Acetomido-1-heksylo/-1-imino-2- fenyloetylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolon w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR /DMSO-d6: 1,18 /m, 4H, =N-CH2-CH2- £H2-£Hh-CH2-CH2MHAc/; 1,32 /m, 4H, =N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH?-CH2- NHAc/; 1,8 /s, 3H, - COCH3/; 1,95 -2,30 /m, 2H, -CH2- w 5/; 2,55 - 2,95 /m, 4H, -CH2- w 5 i w 1/; 2,96 /m, 2H, -CH2 -NHAc/; 3,05 /t, J=7, =N-CH2-/; 3,24 /m, 1H, H w 3a/; 3,34 /dd, J=11 i 6,1H, 1H w 3/; 3,69 /AB, 2H, A1OH2/; 4/m, 1H,H w7a/;4,12/d, J=11, 1Hw3/;7 -7,7/m, 15H, aromatyczne/; 7,8 /t, J=5, 1H,-NHAc/. Charakterystyczne pasma w cm'1 w widmie w podczerwieni: 3290, 3100, 3000, 3000 - 2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495,1550,750, 700.
XIII. Jodowodorek /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2- [/izobutyloimino/fenylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 241°C.
XIV. /3aRS,7aRS/-2-[6-Acetamido-l-heksylo/-l-imino-2-fenylo- etylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolon w postaci białej pianki. Widmo protonowe NMR /DMSO-d6 1,18 /m, 4H, =N-CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-NHAc/; 1,32 /m, 4H, =N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2NHAc/; 1,8 /s, 3H, -COCH3/; 1,95 - 2,30 /m, 2H, -CH2- w 5/; 2,55 - 2,95 /m, 4H, -CH2- w 6 i w 1/; 2,96 /m, 2H, -CH2-NHAc/; 3,05 /t, J=7, =N- CH2-/; 3,24/m, 1H, Hw 3a/; 3,34 /dd, J=11i 6, 1H, 1H w 3/; 3,69 /AB, 2H, ArCH2-/; 3 /m, 1H, 1H w 3/; 7-7 /m, 15H, aromatyczne/; /t, J=5, 1H, -NHAc/. Charakterystyczne pasma w cmJ w widmie w podczerwieni: 3290, 3100 - 3100, 3000 - 2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.
XV. /3aRS.7aRS/-2-/a- metoksykarbonylometyloiminofenetylo/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 147°C.
XVI. /3aRS,7aRS/-2-/a-Benzyloiminofenetylo/-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 165°C.
XVII. /3aRS,7aRS/-2-/a/-Fenetyloiminofenetylo/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 188°C.
164 904
XVIII. /3aRS,7aRS/-2-[a-/3- fenylopropyloimino/fenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 144°C.
XIX. /3aRS,7aRS/-2-/a-Difenylometyloiminofenetylo/-4- perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 172°C.
XX. /3aRS,7aRS/-2-[a-/2-Fluorobenzylo/iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizomdolon o temperaturze topnienia 160°C.
XXI. /3aRS,7aRS/-2-[a-/3-Fluorobenzylo/iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 156°C.
XXII. /3aRS,7aRS/-2-[a-/4-Fluorobenzylo/iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 180°C.
XXIII. /3aRS,7aRS/-2-[a-/2-Chlorobenzylo/-iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 192°C.
XXIV. /3aRS,7aRS/-2-[a-/4-Chlorobenzylo/iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 198°C.
XXV. /3aRS,7aRS/-2-[a-/2-Metoksybenzylo/iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 146°C.
XXVI. /3aRS,7aRS/-2-[a-/3-Metoksybenzylo/iminofenetylo]-7,7-dtfenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 127°C.
XXVII. /3aRS,7aRS/-2-[a-/4-Metoksybenzylo/iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 158°C.
XXVIII. /3aRS,7aRS/-2-[a-/4- Dimetyloaminobenzyloimino/fenetylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 186°C.
XXIX. /3aRS ,7aRS/-2- [a-/1 -Naftylometylo/iminofenetylo] - 7,7-difenyloperhydroizoindolon o temperaturze topnienia 192°C.
XXX. /3aRS,7aRS/-7,7-Difenylo-2-[a-/2- tienylometylo/iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 114°C.
XXXI. /3aRS,7aRS/-2-[a-/2-Furylometylo/iminofenetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 128°C.
XXXII. /3aRS,7aRS/-7,7-Difenylo-2-[a-/2- pirydylometylo/iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 180°C.
XXXIIL /3aRS,7aRS/-7,7-Difenylo-2-[a-/3- pirydylometylo/iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 102°C.
XXXIV. /3aRS,7aRS/-2-[/a-/4- Pirydylometylo/iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 150°C.
XXXV. /3aRS,7aRS/-2-[/1 -N,N-Dimetylohydrazono-2-fenylo/etylo]- 7,7-difenylo-4perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 142°C.
Postępując jak w poprzednich przykładach wytworzono, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych, następujące związki o wzorze 9 /tabela 2/, wzorze 10 /tabela 3/ i wzorze 11 /tabela 4/.
Tabela 2
Nr przykładu R3 Forma Tempe- ratura topnienia R % Widmo w podczerwieni
1 2 3 4 5 6
XXXVI -CH2-C6H5 P-CH3 /3aRS, 7aRS/ 182°C 63 -
XXXVII -/CH2/2-N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 147°C 53 -
XXXVIII wzór 12 /3aRS, 7aRS/ 143°C 50 -
c.O. tabeli 2
1 2 3 4 5 6
XXXIX -/CH2/6-N/CH3/CH2C6H5 /3aRS, 7aRS/ 56
XL -/CH2/6-N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ «ν 5,6 -
XLI -/CH2/-CON/CH3/-/CH2/2-N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 75oC 58 -
XLII -/CH2/5-CONH2 /3aRS, 7aRS/ 174OC 48 -
XLIII -/CH2/5-COO/CH2/2-N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 6,8 -
XLIV -/CH2/5-CON/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ l37^ 27 -
XLV -/CH2/4-N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 134oC 32,5 -
XLVI -/CH2/5-N/CH3/2 /3aRS,7aRS/ 28,6 -
XLVII -/CH2/4-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 27,2 -
XLVIII -/CH2/3-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 27 -
XLIX -/CH2/8-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 26 3300 cm-1 v NH 3100-3000 cm4 vCH aromatyczne 2925 cm'1 VaCH2 2850 cm4 VsCH 1715 cm4 v C=O keton 1655 cm’1 v C=O amid 1600; 1585; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 1550 cm'1 g nh 750; 700 cm-1
L -/CH2/17-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 14,5 3400 cm4 v nh 3100-3000 cm4 vCH aromatyczne 2925 cm'1 vaCH2 2850 cm'1 CH2 1715 cm4 v C=O keton 1650 cm4 v c=O amin 1620 cm'1 v c=n 1600; 1580; 1495; 1450 cm' 1 pierścienie aromatyczne 1550 cm4 g nh 750; 700 cm4 γ^
LI -/CH2/12-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 30 3300 cm'1 v NH 3100-3000 cm'1 vCH aromatyczne 2925 cm'1 vaCH2 2850 cm'1 vsCH2 1715 cm'1 v c=o keton 1655 cm'1 v c=o amid 1600; 1585; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 1150 cm4 g nh 750; 700 cm'1 γθΗ
c.d. tabeli 2
1 2 3 4 5 6
LII -/CH2/6-NHCOOC/CH3 /3 /3aRS, 7aRS/ 79,8 3500-2250 cm4 νΟΗ+ΝΗ + Ν+Η 3100-3000 cm'1 v CH aromatyczne 3000-2850 cm'1 Va + vs 1715 cm'1 v C=O keton+ karbaminian 1640 cm'1 v C=N + Va C=O karboksylan 1600; 1585; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 1510 cm4 δ NH 1235 cm4 v co fenole 1165 cm'1 v co karbaminiany 750; 700 cm'1 γ CH 3240 cm'1 γ NH 3100-3000 cm'1 v CH aromatyczne 3000-2825 cm'1 va + vsCH2 1710 cm'1 v C=O keton 1670 cm'1 v C=O amid 1610 cm'1 v C=N 1595; 1580; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 750; 700 cm4 γ^ 3100-3000 cm4 v CH aromatyczne 3000-2825 cm'1 va + vs CH2+ CH3 1715 cm'1 v C=O keton 1645 cm4 v c=o amid 1615 cm4 v c=N 1580; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 750; 700 cm'1 γ^
LIII -/CH2/6-NHCHO /3aRS, 7aRS/ 46,5
LIV -/CH2/4-CON/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 34,8
LV -CH/C6H5/-CONH/CH3/-/CH2/2-N/CH3/2 /S/ /3aR, 7aR/ 35 3100-3000 cm'1 v CH aromatyczne 3000-2850 cm4 va + vs CH2+ CH3 2825; 2770 cm'1 γΟΗ N/CH3/2 1715 cm’1 v C=O keton 1635 cm'1 v C=O amid 1605 cm'1 v C=N 1580; 1495; 1445 cm'1 pierścienie aromatyczne 755; 700 cm4 γΟΗ
Tabela 3
Nr przykładu R3 Forma Temperatura topnienia R %
LVI -CH2-CH5 /3aRS, 7aRS/ 162°C 27
LVII -H /3aRS, 7aRS/ 170°C 10
Tabela 4
Nr przykładu R3 Forma 'emperatu ra topnienia R % Widmo w podczerwieni
LVIII -CH2-C6H5 /3aR, 7aR/ 110oC 24
LIX wzór 13 /3aR, 7aR/ 168oC 9 -
LX -/CH2/6-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 152OC 17,2 -
LXI -CH2-CON/CH3/- -/CH2/N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 47 3100-3000 cm-1 v CH aromatyczne 3000-2750 cm’1 Va + Vs CH2=CH3 2835 cm’1 v CH3 O-CH3 1715 cm’1 v C=O keton 1640 cm’' v c=O amid 1610 cm’1 v C=N 1495 cm'1 pierścienie aromatyczne 1245 cm'' v co eter 1030 cm' vs co eter 755; 750 cm4 yCH
LXII -CH/COOH/CóHó /S/ /3aR, 7aR/ 4,8 3100-3000 cm' v CH aromatyczne 3000-2850 cm' va + vs CH2 2840 cm' v CH3 φ- O-CH3 1715 cm'' v C=O 1625 cm'' vC=N + v C=O karboksylan 1495; 1450 cm'' pierścienie aromatyczne 1350 cm'' Vs c=o karboksylan 1250 cm4 va co eter 1025 cm'' vsC0 eter 750; 730; 700 cm4 γ CH
Wzór 4
Wzór 3
N-COO-R
Cl-fSi (R)3
Wzór 6
R' R'
CH2R
Wzór 7
Wzór 8
Hp-0 Wzor 11
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R’ są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5-6 członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, w którym są związane heterocyklil, taki jak zdefiniowany powyżej, albo Ri oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, a R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Ci-12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 - 4 atomów węgla, w postaci /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/ lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza prosty lub rozgałęziony C 1-4-alkoksyl, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio, względnie gdy R3 ma wyżej podane znaczenie za wyjątkiem atomu wodoru, to wówczas R5 oznacza Ci--- acyloksyl lub atom chlorowca, ewentualnie w postaci soli, poddaje się reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 4, w którym R i R’ mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
PL90292280A 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL PL164904B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915406A FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1989-11-23 Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292280A1 PL292280A1 (en) 1992-06-01
PL164904B1 true PL164904B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=9387707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102667A (pl)
EP (1) EP0429366B1 (pl)
JP (1) JPH03176469A (pl)
KR (1) KR910009659A (pl)
AT (1) ATE102923T1 (pl)
AU (1) AU635361B2 (pl)
CA (1) CA2030569A1 (pl)
DE (1) DE69007429T2 (pl)
DK (1) DK0429366T3 (pl)
ES (1) ES2062460T3 (pl)
FI (1) FI905769A (pl)
FR (1) FR2654725B1 (pl)
HU (1) HUT56064A (pl)
IE (1) IE904235A1 (pl)
IL (1) IL96446A0 (pl)
NO (1) NO174387C (pl)
NZ (1) NZ236176A (pl)
PL (4) PL164909B1 (pl)
PT (1) PT95982A (pl)
RU (1) RU2012559C1 (pl)
TW (1) TW218378B (pl)
YU (1) YU223490A (pl)
ZA (1) ZA909369B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005100358A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
IE904235A1 (en) 1991-06-05
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
PL292279A1 (en) 1992-06-01
KR910009659A (ko) 1991-06-28
NO174387C (no) 1994-04-27
HU907250D0 (en) 1991-05-28
NZ236176A (en) 1993-05-26
PL292278A1 (en) 1992-06-01
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
NO174387B (no) 1994-01-17
IL96446A0 (en) 1991-08-16
HUT56064A (en) 1991-07-29
PL164900B1 (pl) 1994-10-31
ZA909369B (en) 1991-10-30
YU223490A (sh) 1993-05-28
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
TW218378B (pl) 1994-01-01
PL292280A1 (en) 1992-06-01
NO905066D0 (no) 1990-11-22
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
US5102667A (en) 1992-04-07
PT95982A (pt) 1991-09-13
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
AU635361B2 (en) 1993-03-18
FI905769A (fi) 1991-05-24
PL164892B1 (pl) 1994-10-31
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
NO905066L (no) 1991-05-24
PL164909B1 (pl) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164904B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
EP0586490B1 (fr) Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
EP0457686B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'amino pipéridine de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazépine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2944402B2 (ja) インドリン誘導体
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5484804A (en) Perhydroisoindole derivatives as antagonists of substance P
BRPI0916995B1 (pt) Compostos orgânicos, seu uso, e composição farmacêutica
JPH05247028A (ja) １位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用
BG61692B1 (bg) Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност
EP0286516B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'amino tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2862971A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
JP2935899B2 (ja) ▲下ｋ▼レセプターアゴニストとしてのｎ−（２−（ピロリジニル−１）−１−フェニルエチル）アセトアミド
US5356907A (en) 1-cycloalkylpyridones as analgesics
FR2613364A1 (fr) Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040167120A1 (en) Novel Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
CH634311A5 (fr) Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
US5338735A (en) Pharmaceutical compounds
FR2761068A1 (fr) Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FI79297B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat.
DE60003103T2 (de) Substituierte dimere Verbindungen Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen
CA1313871C (fr) Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2701479A1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP0687252A1 (fr) Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FI62078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter