BG61692B1 - Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност - Google Patents

Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност Download PDF

Info

Publication number
BG61692B1
BG61692B1 BG98430A BG9843094A BG61692B1 BG 61692 B1 BG61692 B1 BG 61692B1 BG 98430 A BG98430 A BG 98430A BG 9843094 A BG9843094 A BG 9843094A BG 61692 B1 BG61692 B1 BG 61692B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
group
formula
butyl
alkyl
Prior art date
Application number
BG98430A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98430A (bg
Inventor
Aldo Salimbeni
Davide Poma
Elso Manghisi
Carlo Scolastico
Original Assignee
Istituto Luso Farmaco D'italia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Luso Farmaco D'italia Spa filed Critical Istituto Luso Farmaco D'italia Spa
Publication of BG98430A publication Critical patent/BG98430A/bg
Publication of BG61692B1 publication Critical patent/BG61692B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до хетероциклени съединения с ангиотензин II антагонистична активност.
Ренин-антагонистичната система (RAS) е протеолитична каскада, която има фундаментална роля за регулиране на кръвното налягане и се включва при появата и развитието на някои сърдечносъдови заболявания като хипертензия или сърдечна недостатъчност.
Октапептидният хормон ангиотензин II (АП) краен продукт на RAS, се образува главно в кръвта чрез разпадане на ангиотензин I чрез АСЕ ензим, който е локализиран в ендотелия на кръвоносните съдове, дробовете, бъбреците и много други органи. Този хормон упражнява върху артериите мощно съдосвиващо действие като последствие от неговото взаимодействие със специфични рецептори, намиращи се в клетъчните мембрани.
Един от възможните начини за контрол на RAS е АП антагонизма на рецепторно ниво. За някои пептидни аналози на АП (напр. саралазин, сармезин) е известно, че антагонизират конкурентно взаимодействията на хормона, но тяхното клинично или експериментално използване е ограничено от частична агонистична активност и от липсата на орална активност.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са няколко непептидни 5- или
6-членни хетероциклени съединения, описани като АП рецепторни антагонисти, например от ЕР 253310, ЕР 323841, ЕР 324377, ЕР 409332, ЕР 411507, ЕР 412594 А, ЕР 419048 А. Изобретението се отнася до хетероциклени производни с All антагонистични свойства, които могат да се използват при това за лечение на различни сърдечносъдови заболявания като високо кръвно налягане, сърдечна недостатъчност и вътреочна хипертензия.
Техническа същност на изобретението
Съединенията съгласно изобретението имат обща формула
или с разклонена верига алкил; R, е фенил, нафтил, 2-тиенил, 2-фуранил, евентуално заместен с един или повече халогена, С, 4 алкил, С алкокси, хидрокси, карбокси или С правоверижна или с разклонена верига алкоксикарбонилна група; аралкил, в който ариловата част означава фенил, нафтил, 2-тиенил или
2-фуранил, заместен с един или повече халогена, С] 4 алкил, С] 4 алкокси; хидрокси, карбокси или С правоверижна или с разклонена верига алкоксикарбонилна група; когато N и X са свързани с двойна връзка, R, явно не присъства; R2 е водород, С правоверижна или с разклонена верига алкилова група, хидрокси, амино, арил, като арилът има значенията, посочени по-горе, или група с формула NHA, в която А означава С2 7 ацил, CN, NOr CONHB или CSNHB, в която В е водород, С( правоверижна или с разклонена верига алкилова група, С циклоалкил, арил, както е означен по-горе; когато R2 означава амино или групата NHA, R1 може също да представлява водород, С правоверижен или с разклонена верига алкил, незаместен аралкил; R3 означава водород или един или повече халогена; X е CO или групата С - R4, в която R4 може да бъде OR! (в която R! трябва явно да присъства и има по-горе споменатите значения), арил, евентуално заместен с карбокси или хидроксигрупи или CH2OR5, в която R5 означава водород, С 4 алкил, арил С14 алкил, където ариловата част има значенията, посочени по-горе; Z означава COOR6, като R6 е водород или Ct 4 правоверижен или с разклонена верига алкил или тетразол-5-илова група с формула
R7 в които R7 означава водород или С алкил.
Предпочитани съединения с формула I са тези, при които X означава CO; Rj означава, за предпочитане, водород, фенил, 2-тиенил или 2-фуранил, евентуално заместени с карбокси или С) 4 алкоксикарбонилна група; R2 е за предпочитане водород, С 4 алкил, амино, фенил, 2-тиенил, 2-фуранил, евентуално заместени с карбокси или с С, алкоксикарбонилни групи; R3 е за предпочитане водород.
Друга предпочитана група съединения са тези, в които R, означава С, . алкил и R, представлява фенил, фуранил или тиенил, евентуално заместени с карбокси или алкоксикарбонилна група. Особено предпочитани са съединенията, където R2 е аминогрупа и съединенията 4-бутил-1 - [ (2-карбоксифенил) метил] - 2-метил-5 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4]-метил] пиримидин-6-он и 2-амино-6-бутил-5- [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он.
Съединенията с формула I се характеризират с метилбифенилна група при въглеродния атом, вместо при азотния атом, както е съгласно нивото на техниката.
Изобретението се отнася до фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула I с неорганични или органични бази или киселини. Тези соли могат да бъдат амониеви соли, алкалнометални соли като натриеви или калиеви, алкалоземни соли като калциеви или магнезиеви, соли с органични бази, например с циклохексиламин, N-метил-О-глюкамин, с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н. Соли с органични или неорганични киселини са, например със солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метансулфонова, толуенсулфонова, фумарова, камфорсулфонова киселина и т.н.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на съединенията с формула I.
Съединенията с формула I, в които Z означава COOR,. като R, означава С, , алкил или 6 6 1-4 тетразолна група, се получават чрез взаимодействие на 1,3-дикарбонилно производно или производно на β-кетокиселина с формула II
при формула I, Rg означава OR, група (R9 означава метил или етил) или групата CH2OR5, в която R5 има значенията, посочени при формула
I, Y означава COOR6 група (R6 представлява С, 4 алкилова група) или заместена тетразол-5-илова група, със съединение с формула III г
(|||) в която R, и R2 имат значенията, посочени при формула 1, при условие, че R, е наймалко водород.
Взаимодействието се извършва в прогонен органичен разтворител като нисш алкохол (например метанол, етанол, изопропанол) или във вода или техни смеси или в апротонен разтворител като бензен или толуен, евентуално в присъствие на бази, като алкохолат (натриев метилат, натриев етилат, калиев трет. бутилат), алкални или алкалоземни хидроксиди или карбонати. Температурата може да бъде в границите от стайна температура до тази на кипене.
Образуването на хетероцикъла може да се осъществи също в присъствие на киселини като оцетна или хлороводородна киселина, при температура от 20 до 80°С.
Алтернативно, съединенията с формула I се получават, като се излезе от съединение с формула IV
посочени по-горе; Y означава COOR6 група (R6 представлява С 4 алкилова група) или CN група.
Когато Y означава алкоксикарбонилна група, съединението с формула IV може да сс подложи на хидролиза с помощта на киселина (например хлороводородна, трифлуороцетна, мравчена, оцетна в протонен разтворител като водно-алкохолни смеси или в апротонни разтворители като метиленхлорид, диоксан) или на основа (алкални хидроксиди във водно-алкохолни смеси при температура от 20 до 80пС).
Когато Y е CN група, тя може да се хидролизира със силни киселини или бази, за предпочитане със смес от 1:1 солна киселина и ле3 дена оцетна киселина при кипене на обратен хладник, или с натриева основа в етанол или етиленгликол при температури от 20°С до температура на кипене. Цианогрупата може да се превърне в тетразолово производно при въздействие с NaN3 и NH4C1 в диметилформамид при температура от 30 до 120°С, или чрез 1,3диполярно прибавяне на триалкил или триарил станилазид в разтворител като толуен или ксилен при температура от 110 до 130°С.
Когато Y е тетразолова група, защитена с трифенил метална група, последната може да се отстрани чрез третиране с оцетна, трифлуороцетна или солна киселина или чрез хидрогенолиза.
Съединенията с формула IV, където R, е водород, могат да се алкилират в присъствие на бази като К2СО3, NaH, NaNH2, бутиллитий, LDA в апротни полярни разтворители като диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO), тетрахидрофуран (THF) при температура от -20 до +30°С, със съединения с формула V
X - СН2 - R, (V) в която R, има дефинираните вече значения и X е отцепваща се група като хлорна, бромна, йодна или мезилатна, или тозилатна група.
Съединенията с формула IV, в които X е C-R4, където R4 е СН2ОСН2-фенил могат да се превърнат в съответните хидроксипроизводни чрез каталитична хидрогенолиза в хидроксилиран разтворител като метанол, етанол в присъствие на платина или паладий като катализатор.
Съединенията с формула IV се получават чрез взаимодействие на съединения с формула II, където Y има дефинираните при формула IV значения, със съединения с формула Ill съгласно по-горе описания метод.
Съединенията с формула II се получават чрез алкилиране на β-дикетони или β-кетоестери съгласно примерите.
Съединенията съгласно изобретението притежават антагонистична активност спрямо АП рецептор.
Ин витро (инхибиране на АП-индуцирана контракция в аорта на заек и 125l-Sar’-lle8АТ II изместване във външната обвивка на надбъбречната жлеза у плъх) и ин виво тест (инхибиране на отговор на АП-индуцирано налягане у нормотензивни плъхове при ганглиалена блокада).
Съединенията съгласно изобретението са активни в горните тестове; например, в ин витро теста върху аорта на заек, някои съединения показват рА2 по-високо от 6,5.
Съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват във фармацевтични състави самостоятелно или в смес с фармацевтично приемливи добавки за орално или парентерално приложение. Фармацевтичните състави могат да бъдат в твърда форма, като таблета, капсули или супозитории, или в течна форма като разтвори, суспензии или емулсии.
Освен това, когато се прилага парентерално, фармацевтичният състав може да бъде във форма на стерилен разтвор.
Съединенията с формула I могат да се прилагат в единични дози в границите от 1 до 100 mg върху пациенти, страдащи от сърдечносъдови заболявания като хипертензия, акутна или хронична сърдечна недостатъчност, вътреочна хипертензия. Възможно е и използване при други заболявания като хипералдостеронизъм, пулмонарна хипертензия, бъбречни заболявания (гломерулонефрити, диабетна нефропатия) или васкуларни неразположения (хемикрания, синдром на Рейно).
Примери, илюстриращи изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението. Т.т. са некоригирани; структурата и чистотата на съединенията са определени чрез елементен анализ (С, Η, N) и УВ, ИЧ, ЯМР и мас-спектроскопия. Флашхроматографията (FC) се извършва върху силикагел съгласно метода, описан в W.C.Still. J.Org.Chem. 43, 2923 (1978).
Пример 1. 1-бензилокси-2,4-октадион.
Под азотна атмосфера се прибавят 0,9 g CH3ONa и след 10 min 2 ml 2-хексанон към разтвор, съдържащ 4,9 g метилов естер на бензилоксиоцетната киселина в 50 ml безводен толуен. След разбъркване в продължение на 10 h при стайна температура, се прибавят 10 ml вода и до pH 5 се прибавя оцетна киселина. Толуеновата фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза, обединена с толуеновата фаза, се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с FC (елуент : хексан/AcOEt 9:1). Получава се 2,5 g бледожълто масло (добив 63%); Ή ЯМР (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (t, ЗН), 1,221,68 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
Подобно се получават и следните съединения:
-бензилокси-2,4-хептадион
-метокси-2,4-октадион
-метокси-2,4-хептадион
- [ (4-метоксикарбонилфенил) метокси] -
2.4- октадион.
Пример 2. 1-бензилокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2,4-октадион.
Под азотна атмосфера се прибавя на капки 1,3 g 1-бензилокси-2,4-октадион, разтворен в 5 ml безводен диметилформамид, към суспензия, съдържаща 0,16 g 80%-ен NaH в 15 ml безводен диметилформамид. След като завърши бурното отделяне на газ, се прибавя 2 g Nal и след това към сместа на капки се прибавя 1,6 g 4-бромометил-2'-метоксикарбонилбифенил, разтворен в 5 ml безводен диметилформамид. След разбъркване в продължение на 6 h при стайна температура и 6 h при 70°С, разтворителят се изпарява, остатъкът се обработва с вода и се екстрахира с Et2O. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се върху Na2SO4 и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез FC (елуент : хексан/AcOEt 75:25). Получава се 1,3 g бледожълто масло (добив 52%): Ή ЯМР (200 MHz, CDCI3) δ: 0,80 (t, ЗН), 1,08-1,50 (m, 4H), 2,17 (dt, 1H), 2,47 (dt, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,10-7,55 (m, 12H), 7,82 (dd, 1H).
Аналогично се получават и следните съединения:
-бензилокси-3- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2,4-хептадион;
-метокси-3- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2,4-октадион;
- [ (4-метоксикарбонилфенил) метокси] -
3- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -
2.4- октадион;
-бензилокси-3- [ (2'-цианобифенил-4ил) метил]-2,4-октадион;
-бензилокси-3- [ [2 - [N-трифенилметил(1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] -2,4октадион.
Пример 3. Метилов естер на 3-оксохептанкарбоксилна киселина.
Под азотна атмосфера, 59 ml бутиллитий 1,6 М в хексан се прибавя към разтвор, съдържащ 14 ml диизопропиламин в 200 ml безводен тетрахидрофуран, при 0°С.
След разбъркване в продължение на 20 min, се прибавя на капки 9,3 ml метилов естер на ацетоцетната киселина, разбъркването продължава 30 min при 0°С и след това се прибавя 54 ml бутиллитий 1,6 М в хексан на капки. След още 30 min към тъмнооранжевия разтвор се прибавя на капки пропилйодид. Температурата се оставя да се повиши до стайна и след 30 min непрекъснато се прибавят 50 ml 37% НС1, разредена със 100 ml Н20, като температурата се поддържа под 15°С. Реакционната смес се екстрахира с Et20. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез FC (елуент : AcOEt/хексан 1:9). Получава се 8,3 g бистро масло (добив 61%); Ή ЯМР (200 MHz, CDC13) δ: 0,90 (t, ЗН), 1,22-1,65 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,73 (s, ЗН).
Аналогично се получава метилов естер на 3-оксохексанкарбоксилна киселина.
Пример 4. Метилов естер на 2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -3-оксохептанкарбоксилна киселина.
Под азотна атмосфера, на капки се прибавя 2,3 g метилов естер на 3-оксохептанкарбоксилна киселина, разтворен в 10 ml безводен тетрахидрофуран, към суспензия, съдържаща 0,22 g 80% NaH в 30 ml безводен тетрахидрофуран. След като завърши бурното отделяне на газ, към бистрия разтвор се прибавя на капки бавно 2,22 g 4-бромометил-2'-метоксикарбонилбифенил, разтворен в 10 ml безводен тетрахидрофуран. След 15 min се прибавя вода и до кисело pH се прибавя оцетна киселина. Реакционната смес се екстрахира с AcoEt. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с помощта на FC (елуент : хексан/AcOEt 8:2). Получава се 2,6 g бистро масло (добив 93%); Ή ЯМР (200 MHz, CDC13) δ: 0,86 (t, ЗН), 1,15-1,62 (m, 4H), 2,25-2,65 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,63 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,84 (t, 1H), 7,12-7,58 (m, 7H), 7,78 (dd, 1H).
Аналогично се получават следните съединения:
Метилов естер на 2- [(2'-цианобифенил5
4-ил)метил] -3-оксохептанкарбоксилна киселина; Ή ЯМР (CDC13) δ: 0,85 (t, ЗН), 1,15-1,63 (m, 4Н), 2,27-2,67 (m, 2Н), 3,22 (d, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,85 (t, 1Н), 7,23-7,79 (m, 8H);
Метилов естер на 2-[[2'-[М-трифенилметил- (1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил ] метил]-3-оксохептанкарбоксилна киселина; Ή ЯМР (CDCI3) δ: 0,84 (t, ЗН), 1,12-1,61 (m, 4Н), 2,18-2,62 (m, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,66 (s, ЗН), 3,69 (t, 1H), 6,81-7,52 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H);
Метилов естер на 2-[ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-3-оксохексанкарбоксилна киселина;
Метилов естер на 2-[(5'-хлоро-2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -3-оксохептанкарбоксилна киселина;
Метилов естер на 2- [ (2'-трет.бутоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-3-оксохептанкарбоксилна киселина.
Пример 5. 6-бутил-5- [(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он.
Под азотна атмосфера и охлаждане, 0,18 g формамидхидрохлорид и след това 0,87 g метилов естер на 2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-
4-ил)метил] -3-оксохептанкарбоксилна киселина разтворен в 2 ml безводен МеОН, се прибавят към разтвор, съдържащ 0,37 g CH3ONa в 8 ml безводен МеОН.
След разбъркване в продължение на 20 h при стайна температура, разтворителят се изпарява, остатъкът се извлича с вода и pH се наглася на 5 с разредена НС1. Водната фаза се екстрахира с Et2O и бялото твърдо вещество, което се отделя при фазовата граница, се филтрира. Получават се 0,45 g от продукта (добив 53%; т.т. 135-137°С).
Аналогично се получават и следните съединения:
5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)мстил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6- бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-
4-ил) метил]-2-мстилпиримидин-4-он (т.т. 144147°С);
4-бензилоксиметил-6-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2-метилпиримидин;
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -6-метоксиметил-2-метилпиримидин;
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -6- [ (4-метоксикарбонилбифенил) метоксиметил]-2-метилпиримидин;
6-бутил-5- [ (2'-цианобифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он;
6-бутил-5- [ [2 - [N -трифенилметил- (1Нтетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он;
2-амино-6-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) -метил] пиримидин-4-он (т.т. 252-254°С);
6-бутил-2-хидрокси-5-[ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он;
6-бутил- [ (5'-хлоро-2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) -метил] пиримидин-4-он;
6-бутил-2-цианамино-5- [ (2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4он (т.т. 222-224°С);
6-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2-нитроаминопиримидин-4он;
6-бутил-2-метил-5- [ [2'-К'-трифенилметил- (1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он (т.т. 98-100°С);
2-амино-6-бутил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он (т.т. 234-236°С).
Пример 6. 4-бутил-6-хидроксиметил-2метил-5- [(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин.
Разтвор, съдържащ 0,5 g 4-бензилоксиметил-6-бутил-2-метил-5-](2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин в 50 ml EtOH, се хидрогенира в присъствие на 0,1 g 10% паладий върху въглен при атмосферно налягане и стайна температура. След абсорбиране на теоретично определеното количество водород, реакционната смес се филтрира върху Celite(RI и разтворителят се изпарява, като се получава 0,38 g бистро масло, което се използва директно без по-нататъшно пречистване (добив 95%).
Пример 7. 6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он.
0,13 g NaH, разтворен в 2 ml вода, се добавят към разтвор, съдържащ 0,42 g 6-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он в 10 ml МеОН. След нагряване под обратен хладник в продължение на 24 h, при разбъркване, разтворителят се изпарява. Остатъкът се извлича с вода и се екстрахира с Et2O. Водната фаза се подкиселява до pH 3. Полученото восъкоподобно твърдо вещество се обработва със смес от Н20/ Et20. След филтриране се получава 0,35 g бя ло твърдо вещество (добив 88%; т.т. 197200°С).
По аналогичен начин се получават и следните съединения:
5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -6пропилпиримидин-4-он;
6- бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил]-2-метилпиримидин-4-он (т.т. 208210°С);
4-бутил-5- [(2’-карбоксибифенил-4ил) метил] -6-хидроксиметил-2-метилпиримидин;
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -2-метил-6-метоксиметилпиримидин;
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -6- [ (4-карбоксифенил) метоксиметил] пиримидин;
2-амино-6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.т. 190-195° с разлагане);
6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -2-хидроксипиримидин-4-он;
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -1 - [ (4-карбоксифенил) метил] пиримидин-6-он (т.т. 141-144°С);
-бензил-4-бутил-5- [ (2’-карбоксибифенил-4-ил) метил] пиримидин-6-он (т.т. 198200°С);
4-бутил-5- [ (2'-карбоксифенил-4-ил) метил] -1 - [ (4-хидроксифенил) метил] пиримидин6-он;
6-бутил-5-[ (2'-карбокси-5'-хлоробифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он;
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -6- [ (3-карбокситиен-2-ил)метокси] -2метилпиримидин (т.т. 180-185°С с разлагане);
4-бутил-5- [ (2’-карбоксибифенил-4-ил) метил] -6- [ (З-карбоксифуран-2-ил) метил] -2метилпиримидин (т.т. 149-151°С);
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1 - [ (2-карбоксифенил) метил] пиримидин-6-он (т.т. 185-187°С);
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -1 - [ (З-карбокситиен-2-ил) метил] -2-метилпиримидин-6-он (т.т. 175-178°С с разлагане);
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -1- [(З-карбоксифуран-2-ил) метил] -2метилпиримидин-6-он (т.т. 143-148°С с разлагане) ;
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -1 - [ (тиен-2-ил) метил] пиримидин-6-он (т.т. 205-208°С);
6-бутил-5- [(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-цианаминопиримидин-4-он (т.т. 230232«С);
6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил]-2-нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил]-2-фениламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.т. 229-231°С);
6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил]-2-циклохексиламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.т. 234-236°С);
6-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил) метил] 2-метиламинотиокарбониламинопиримидин-4он (т.т. 179-181°С);
2-аминокарбониламино-6-бутил-5- [ (2'карбоксибифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он;
4-бутил-1-[(З-карбокситиен-2-ил)метил] -5- [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил) метил]пиримидин-6-он (т.т. 154-156°С);
4-бутил-1-[(3-карбоксифуран-2-ил)метил] -5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил) метил]пиримидин-6-он
4-бутил-5- [ (2'-карбоксибифенил-4-ил) метил] -6- [ [4-карбоксифенил) метил] пиримидин (т.т. 208-211°С).
Пример 8. 4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -1 - [ (4-метоксикарбонилфенил) метил [пиримидин-6-он.
0,6 g 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он, разтворен в 3 ml безводен диметилформамид, се прибавя към суспензия, съдържаща 0,05 g 80% NaH в 5 ml безводен диметилформамид при разбъркване, при стайна температура. След като завърши бурното отделяне на газове, се прибавя на капки 0,7 ml метилов естер на 4-бромометилбензоена киселина, разтворен в 2 ml безводен тетрахидрофуран. След разбъркване 3 h, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез FC (флашхроматография) (елуент: AcOEt 1:1). Получава се 0,7 g бистро масло (добив 85%); ‘Н ЯМР (200 MHz, CDC13) δ: 0,91 (t, ЗН), 1,15-1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,62 (s, ЗН), 3,91 (s, ЗН), 3,97 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,12-7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H), 7,988,10 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
Аналогично се получават и следните съединения:
-бензил-4-бутил-5-[ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] пиримидин-6-он; ‘Н ЯМР (CDC13) δ: 0,91 (t, ЗН), 1,20-1,65 (m,
4Н), 2,61 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,98 (s, 2Н), 5,10 (s, 2Н), 7,15-7,52 (m, 12Н), 7,78 (dd, IH), 8,05 (s, IH);
4-бутил-1 - [ (4-хидроксифенил) метил-5[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-6-он;
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -1 - [ (2-метоксикарбонилфенил) метил] пиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDCip δ: 0,91 (t, ЗН), 1,25-1,65 (m, 4Н), 2,63 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,91 (s, ЗН), 3,97 (s, 2Н), 5,55 (s, 2Н), 7,12-7,57 (m, 10Н), 7,78 (dd, IH), 8,03 (dd, IH), 8,15 (s, IH);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -1 - [ (тиен-2-ил) метил] пиримидин6-он; Ή ЯМР (CDC13) δ: 0,96 (t, ЗН), 1,151,65 (m, 4Н), 2,60 (t, 2Н), 3,62 (s, ЗН), 3,98 (s, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 6,89 (dd, IH), 7,08-7,53 (m, 9H), 7,78 (dd, IH), 8,08 (s, IH);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -1 - [ (З-метоксикарбонилтиен-2ил)метил]-2-метилпиримидин-6-он; !Н ЯМР (CDC13) δ: 0,90 (t, ЗН), 1,20-1,65 (m, 4Н), 2,47 (s, ЗН), 2,58 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,90 (s, ЗН), 3,99 (s, 2Н), 5,91 (s, 2Н), 7,08-7,53 (m, 9Н), 7,78 (dd, IH);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил4-ил) метил] -1 - [ (З-метоксикарбонилфуран-2ил)метил]-2-метилпиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDCI3) δ: 0,90 (t, ЗН), 1,15-1,65 (m, 4Н), 2,47 (s, ЗН), 2,57 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,88 (s, ЗН), 3,98 (s, 2Н), 5,69 (s, 2Н), 6,69 (d, IH), 7,12-7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, IH);
4-бутил-1 - [ (2-метоксикарбонилбифенил) метил] -2-метил-5- [ [2 - [N-трифенилметил(1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDCip δ: 0,91 (t, ЗН), 1,15-1,65 (m, 4Н), 2,36 (s, ЗН), 2,53 (t, 2Н),
3.85 (s, 2Н), 3,93 (s, ЗН), 5,73 (s, 2Н), 6,75 (dd, IH), 6,82-7,10 (m, 8H), 7,18-7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, IH), 8,08 (dd, IH);
4-бутил-1 - [ (З-метоксикарбонилтиен-2ил) метил] -2-метил-5- [ [2'- [N-трифенилметил1 Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDC13) δ: 0,88 (t, ЗН),
1,20-1,65 (m, 4Н), 2,46 (s, ЗН), 2,50 (t, 2Н),
3.86 (s, 2Н), 3,90 (s, ЗН), 5,87 (s, 2Н), 6,807,55 (m, 24Н), 7,88 (dd, IH);
4-бутил-1- [ (З-метоксикарбонилфуран-2ил) метил] -2-метил-5- [ [2'- [N-трифенилметил(1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDC13) δ: 0,90 (t, ЗН),
1,15-1,65 (m, 4Н), 2,46 (s, ЗН), 2,50 (t, 2Н),
3,86 (s, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 5,66 (s, 2Н), 6,69 (d, IH), 6,80-7,55 (m, 23H), 7,88 (dd, IH);
4-бутил-1 - [ (4-метоксикарбонилфенил)метил] -2-метил-5-( [2'- [N-трифенилметил- (1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] -метил] пиримидин-6-он; Ή ЯМР (CDCl3) : 0,91 (t, ЗН), 1,15-1,65 (m, 4Н), 2,36 (s, ЗН), 2,53 (t, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 3,93 (s, ЗН), 5,33 (s, 2Н), 6,75 (dd, 1Н), 6,82-7,10 (m, 8Н), 7,187,48 (m, 16Н), 7,78 (dd, 1Н), 8,08 (dd, 1Н);
4-бутил-5- [ (2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -6- [ (4-метоксикарбонил фенил) метокси] пиримидин; Ή ЯМР (CDC13) : 0,91 (t, ЗН), 1,20-1,70 (m, 4Н), 2,77 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,90 (s, ЗН), 4,08 (s, 2Н), 5,48 (s, 2Н), 7,05-7,55 (m, 9Н), 8,81 (dd, 1Н), 7,938,01 (т, 2Н), 8,63 (s, 1Н);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -6- [ (2-метоксикарбонил фенил) метокси] пиримидин; Ή ЯМР (CDC13) : 0,91 (t, ЗН), 1,20-1,70 (m, 4Н), 2,77 (t, 2Н),
3.58 (s, ЗН), 3,86 (s, ЗН), 4,09 (s, 2Н), 5,86 (s, 2Н), 7,06-7,56 (m, 10Н), 7,78 (dd, 1Н), 7,98 (dd, 1Н), 8,63 (s, 1Н);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [ (3-метоксикарбонилтиен2-ил) метокси]-2-метилпиримидин; Ή ЯМР (CDClj) : 0,89 (t, ЗН), 1,20-1,65 (m, 4Н),
2.59 (s, ЗН), 2,59 (s, ЗН), 2,71 (t, 2Н), 3,59 (s, ЗН), 3,87 (s, ЗН), 4,06 (s, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 7,12-7,52 (m, 9Н), 7,78 (dd, 1Н);
4-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -6- [ (3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси] -2-метилпиримидин; ‘Н ЯМР (CDC13) : 0,88 (t, ЗН), 1,20-1,65 (m, 4Н), 2,58 (s, ЗН), 2,65 (t, 2Н), 3,60 (s, ЗН), 3,81 (s, ЗН), 3,96 (s, 2Н), 5,71 (s, 2Н), 6,72 (d, 1Н>, 7,02-7,55 (m, 8Н), 7,78 (dd, 1Н);
4-бутил-6- [ (4-метоксикарбонилфенил)метокси] -2-метил-5-[ [2'- [N-трифенилметил-(1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] -метил] пиримидин; !Н ЯМР (CDC13) : 0,86 (t,
ЗН), 1,20-1,70 (m, 4Н), 2,56 (s, ЗН), 2,62 (t, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,90 (s, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 6,82-7,03 (m, 8Н), 7,15-7,52 (т, 17Н), 7,858,00 (т, 2Н);
4-бутил-6- [ (2-метоксикарбонилфенил) метокси] -2-метил-5- [ [2'- [N-трифенилметил- (1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; !Н ЯМР (CDC13) : 0,86 (t, ЗН), 1,15-1,60 (m, 4Н), 2,56 (s, ЗН), 2,62 (t,
2Н), 3,84 (s, ЗН), 3,91 (s, 2Н), 5,80 (s, 2Н), 6,82-7,03 (m, 8Н), 7,15-7,52 (m, 17Н), 7,858,00 (m, 2H);
4-бутил-6- [ (З-метоксикарбонилтиен-2ил) метокси] -2-метил-5- [ [2 - [N-трифенилметил- (1 Н-тетразол-5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; Ή ЯМР (CDC13): δ: 0,86 (t, ЗН),
1,20-1,60 (m, 4Н), 2,59 (s, ЗН), 2,61 (t, 2Н), 3,85 (s, ЗН), 3,93 (s, 2Н), 5,93 (s, 2Н), 6,827,48 (m, 24Н), 7,87 (dd, IH);
4-бутил-6- [ (З-метоксикарбонилфуран-2ил)метокси] -2-метил-5- [ [2'- [N-трифенилметил-(1 Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил] метил] пиримидин; Ή ЯМР (CDC13) δ: 0,86 (t, ЗН),
1,20-1,60 (m, 4Н), 2,55 (s, 2Н), 2,59 (s, ЗН), 3,80 (s, ЗН), 3,85 (s, 2Н), 5,69 (s, 2Н), 6,70 (d, IH), 6,80-7,50 (m, 23H), 7,87 (dd, IH).
Пример 9. 6-бутил-5-[(2’-(1Н-тетразол-
5-ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он.
Метод А
Под азотна атмосфера, 0,11 g натриев азид и 0,09 g амониев хлорид се прибавят към разтвор, съдържащ 0,2 g ди-6-бутил-5-[(2'-цианобифенил-4-ил)-метил] пиримидин-4-он в 2 ml безводен тетрахидрофуран. След взаимодействие в продължение на 16 h при 100°С и 60 h при 120°С, реакционната смес се оставя да се охлади и след това се прибавя натриев азид и амониев хлорид в количество, равно на предишното. След още 50 h взаимодействие при 120°С, твърдото вещество се филтрира и разтворителят се дестилира под вакуум. Остатъкът се извлича с вода и се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се суши над Na2SO4 и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства с помощта на FC (флаш хроматография) (елуент: AcOEt/MeOH) като се получава 12 g бяло твърдо вещество (добив 53%).
Метод В ml трифлуороцетна киселина и 1 ml вода се прибавят към разтвор, съдържащ 0,3 g 6бутил-5- [ [2 - [Ь'-трифенилмстил-( 1 Н-тетразол-
5-ил) ] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он в 5 ml тетрахидрофуран. След разбъркване 2 h при стайна температура, реакционната смес се третира с NaOH до неутрална реакция и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на FC, съгласно метод А. Получава се 0,11 g бяло твърдо вещество (добив 60%).
Аналогично се получават и следните съединения:
6-бутил-2-метил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5 ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он (т.т. 238-240°С с разлагане);
1- бензил-4-бутил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-
5-ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он;
4-бутил-1 - [ (2-карбоксифенил) метил] -2метил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил] метил] пиримидин-6-он (т.т. 193-196°С);
4-бутил-6- [ (2-метоксикарбонилфенил) метокси] -2-метил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин (т.т. 103105°С);
4-бутил-1 - [ (З-метоксикарбонилтиен-2ил) метил] -2-метил-5- [ [2'-(1 Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он (т.т. 100-105°С);
4-бутил-6- [ (З-метоксикарбонилтиен-2ил)метокси] -2-метил-5- [ [2'-(1 Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин (т.т. 100105°С);
4-бутил-1 - [ (З-метоксикарбонилфуран-2ил)метил] -2-метил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он;
4-бутил-6- [ (З-метоксикарбонилфуран-2ил) метокси] -2-метил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин;
4-бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -2метил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4ил] метил] пиримидин-6-он;
4-бутил-6 - [ (4-метоксикарбонилфенил) метокси] -2-метил-5- [ [21- (1 Н-тетразол-5ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин.
Пример 10. 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2-фениламинокарбониламинопиримидин-4-он
0,27 g фенилизоцианат се прибавя към разтвор, съдържащ 0,3 g 2-амино-6-бутил-5[ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) -метил] пиримидин-4-он в 6 ml сух диметилформамид при 0°С. След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min, сместа се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из диметилформамид; получава се 0,22 g бяло твърдо вещество (добив 56, т.т. 217-219°С).
Подобно се получават и следните съединения:
6-бутил-2-циклохексиламинокарбониламино-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] пиримидин-4-он (т.т. 220-222°С);
6-бутил-5- [ (2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил] -2-метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.т. 186-188°С);
2- аминокарбониламино-6-бутил- [ (2'-ме токсикарбонилбифенил) метил] пиримидин-4-он.
Пример 11. 2-ацетиламино-6-бутил-5[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он ml Ас2О се прибавя към суспензия от 2амино-6-бутил-5- [ (2'- (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он в толуен. След допълнително прибавяне на Ас2ОН, разтворът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с помощта на FC (елуент СН2С12/МеОН/АсОН 89,9:10:0,1). Получават се 15 mg бяло твърдо вещество (добив 32%, т.т. 205-208°С).

Claims (8)

  1. Патентни претенции с разклонена верига алкил; R, е фенил, нафтил, 2-тиенил, 2-фуранил, евентуално заместен с един или повече халогена, С, , алкил, С, , алкокси, хидрокси, карбокси или С, 4 правоверижна или с разклонена верига алкоксикарбонилна група; аралкил, в който ариловата част означава фенил, нафтил, 2-тиенил или 2-фуранил, заместен с един или повече халогена, С, 4 алкил, С14 алкокси; хидрокси, карбокси или С! 4 правоверижна или с разклонена верига алкоксикарбонилна група; когато N и X са свързани с двойна връзка, R1 явно не присъства; R2 е водород, Cj 4 правоверижна или с разклонена верига алкилова група, хидрокси, амино, арил, при което арилът има значенията, посочени погоре, или група с формула NHA, в която А означава С2 7 ацил, CN, NO2, CONHB или CSNHB, в която В означава водород, С, 4 правоверижна или с разклонена верига алкилова група, С3 7 циклоалкил, арил, както е означен по-горе; когато R2 означава амино или групата NHA, R1 може също да представлява водород, С правоверижен или с разклонена верига алкил, незаместен аралкил; R3 означава водород или един или повече халогена; X е CO или групата С - R4, в която R4 може да бъде OR1 (в която R] трябва явно да присъства и има по горе посочените значения), арил, евентуално заместен с карбокси- или хидроксигрупи или CH2OR5, в която Rj означава водород, 4 алкил, арил, С| 4 алкил, където ариловата част има значенията, посочени по-горе; Z означава COOR6, като R6 е водород или С] 4 правоверижен или с разклонена верига алкил или тетразол-5-илова група с формула
    R7 в които R7 означава водород или С14 алкил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е 4-бутил-1 - [ (2-карбоксифенил)метил] -2метил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4] метил] пиримидин-6-он и негови фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, което е 2-амино-6-бутил-5- [ ]2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-4-он и негови фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, избрано между:
    4-бутил-1-[(З-карбокситиен-2-ил)метил] -2-метил-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он
    4-бутил-1- [ (З-метоксикарбокситиен-2ил)метил] -2-метил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он
    4-бутил-1 - [ (З-карбоксифуран-2-ил) метил] -2-метил-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он
    4-бутил-1 - [ (3-метоксикарбонилфуран2-ил) метил] -2-метил-5-[ [2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он.
  5. 5. Метод за получаване на съединенията с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула II в която R и R3 имат значенията, дадени при формула I, Rs означава OR9 група (R, означава метил или етил) или групата CH2OR5, в която Rj има значенията, посочени при формула I, Y означава COOR6 група (R6 преде тавлява С, 4 алкилова група) или заместена тетразол-5-илова група, взаимодейства със съединение с формула III (III) в която R, и R2 имат значенията, посочени при формула I, при условие, че R1 е наймалко водород.
  6. 6. Метод за получаване на съединения с 1θ формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула II в която R и R3 имат значенията, дадени 20 при формула I, Rg означава ORg група (R, означава метил или етил) или групата CH2OR5. в която R5 има значенията, посочени при формула I, Y означава COOR6 група (R6 представлява С алкилова група), CN група, тет- 25 разол-5-илова група, заместена с трифенилметилова група, взаимодейства със съединение с формула III в която R] и R2 имат значенията, посочени при формула I, при условие, че R1 е наймалко водород, за да се получи съединение с формула IV посочени по-горе; Y означава COOR6 група (R6 представлява С, алкилова група), CN група, след което съединението IV се трансформира в съединение с формула I.
  7. 7. Фармацевтичен състав, съдържащ ефективно количество от съединение съгласно претенции от 1 до 4 като активно вещество заедно с подходящ фармацевтичен пълнител.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 4 за производство на лекарствено средство за лечение на сърдечносъдови заболявания.
BG98430A 1991-08-02 1994-01-31 Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност BG61692B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912182A IT1250749B (it) 1991-08-02 1991-08-02 Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) 1991-08-02 1992-08-03 Compounds having angiotensine ii antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98430A BG98430A (bg) 1994-09-30
BG61692B1 true BG61692B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=11360517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98430A BG61692B1 (bg) 1991-08-02 1994-01-31 Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5565464A (bg)
EP (1) EP0641329A1 (bg)
JP (1) JPH06509349A (bg)
AU (1) AU668357B2 (bg)
BG (1) BG61692B1 (bg)
CA (1) CA2114621A1 (bg)
CZ (1) CZ16994A3 (bg)
FI (1) FI940355A0 (bg)
HU (1) HUT67666A (bg)
IT (1) IT1250749B (bg)
PL (1) PL174986B1 (bg)
RO (1) RO113987B1 (bg)
SK (1) SK10694A3 (bg)
WO (1) WO1993003018A1 (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100300566B1 (ko) * 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
IT1283620B1 (it) * 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
CA2176058C (en) * 1996-05-08 1999-03-02 William Nicholas Goodway Three-dimensional seismic acquisition
DK1027328T3 (da) * 1997-10-31 2006-11-13 Aventis Pharma Ltd Substituerede anilider
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
JP2007504136A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
US20090215838A1 (en) * 2005-03-09 2009-08-27 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
WO2006138304A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds
JP2010510962A (ja) * 2006-11-24 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 複素単環化合物およびその用途
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
TW201444848A (zh) * 2009-01-30 2014-12-01 Takeda Pharmaceutical 稠環化合物及其用途
WO2010119700A1 (ja) 2009-04-17 2010-10-21 興和株式会社 新規な３-ヘテロアリールピリミジン-４-(３ｈ)-オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
CA2079344A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
RO113987B1 (ro) 1998-12-30
HU9400267D0 (en) 1994-05-30
CZ16994A3 (en) 1994-06-15
ITMI912182A1 (it) 1993-02-03
FI940355A (fi) 1994-01-25
AU2387392A (en) 1993-03-02
JPH06509349A (ja) 1994-10-20
HUT67666A (en) 1995-04-28
WO1993003018A1 (en) 1993-02-18
CA2114621A1 (en) 1993-02-18
AU668357B2 (en) 1996-05-02
PL174986B1 (pl) 1998-10-30
BG98430A (bg) 1994-09-30
IT1250749B (it) 1995-04-21
ITMI912182A0 (it) 1991-08-02
FI940355A0 (fi) 1994-01-25
US5565464A (en) 1996-10-15
SK10694A3 (en) 1994-12-07
EP0641329A1 (en) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61692B1 (bg) Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност
US5171748A (en) Benz[4,5]imidazole-containing angiotensin antagonists
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
AU641005B2 (en) Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them
US5350751A (en) Substituted imidazoles, pharmaceutical compositions containing these, and the use thereof as antagonists of angiotensin II receptors for the treatment of high blood pressure
JPH06505715A (ja) 化合物
CA2022419A1 (en) Pyrazole derivatives, their production and use
PL164904B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
EP0654030B1 (en) Imidazole derivatives having angiotensin ii antagonist activity
JP2529798B2 (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
SK66793A3 (en) Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid
SK590689A3 (en) 3-aryl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
SK106693A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their production and pharmaceutical agents with the content of those
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
HU196170B (en) Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体
JPH05201994A (ja) ピリダジン誘導体
JPH06211853A (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体