PL174986B1 - Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II - Google Patents
Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny IIInfo
- Publication number
- PL174986B1 PL174986B1 PL92302346A PL30234692A PL174986B1 PL 174986 B1 PL174986 B1 PL 174986B1 PL 92302346 A PL92302346 A PL 92302346A PL 30234692 A PL30234692 A PL 30234692A PL 174986 B1 PL174986 B1 PL 174986B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- butyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 title description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 title description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 title description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- CZTKGERSDUGZPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)OC CZTKGERSDUGZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC(=O)N1 QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004725 beta keto acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- GTCCMGFBIWUBLQ-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC=O GTCCMGFBIWUBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound COC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wzgle- dem angiotensyny II, przedstawionych wzorem I w którym R oznacza C1-C4 liniowy lub rozgaleziony alkil, R 1 oznacza atom wodoru, grupe ar yloalkilowa, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jednym lub wieksza liczba grup karboksylo- wych lub C 1-4liniowych lub rozgalezionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sa polaczone wiazaniem podwójnym, to wówczas oczywiscie R 1 nie wystepuje, R2 oznacza C1-4 liniowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe aminowa, lub grupe o wzorze NHA, w którym A oznacza C2-7 acylowa, grupe CN, a gdy R2 oznacza grupe aminowa lub grupe NHA, R 1 moze takze oznaczac atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupe o w zo r ze C-R4, w którym R4 moze oznaczac grupe o wzorze O R 1 gdzie R 1 musi byc oczywiscie obecny i ma wyzej podane znaczenie, grupe arylowa, ewentu- alnie podstawiona grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupe o wzorze CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4alkilowa, arylo-C1-4akilowa, w której grupa arylowa ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza tetrazoil-2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym R 1 R3 maja wyzej podane znaczenie, R8 oznacza grupe o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupe metylowa lub etylowa lub grupe o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza grupe o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza C 1-4alkil, lub podstawiona grupe tetrazoilowa- 5, pod- daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym R 1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 ,przy czym R 1 oz- nacza co najmniej atom wodoru wzór 1 wzór 2 wzór 3 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II.
Układ renina-angiotensyna (RAb) stanowi kaskadę proteolityczną odgrywającą fundamentalnąrolę w regulowaniu ciśnienia krwi i mąjącąwyraźny związek z początkiem i utrzymywaniem się pewnych patologii układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca.
Ośmiopeptyd, hormon angiotensyna II (AII) będący końcowym produktem RAb, tworzy się głównie we krwi w wyniku rozkładu angiotensyny I przez enzym ACE umiejscowiony w śródbłonku naczyń krwionośnych, płuc, nerek i wielu innych organów. Hormon ten wywiera silne działanie zwężające tętnice wskutek jego interakcji ze specyficznymi receptorami obecnymi w błonie komórkowej.
Jeden z możliwych sposobów kontrolowania RAb opiera się na antagonizmie AU na poziomie receptorów. Wiadomo, że pewne analogi peptydów (np. saralazyna, sarmezyna) konkurencyjnie antagonizują interakcje hormonu, lecz ich zastosowanie kliniczne i eksperymentalne jest ograniczone przez ich częściowe działanie agonistyczne i brak działania po podaniu doustnym.
Ostatnio ujawniono szereg niepeptydowych 5-lub ó-członowych związków heterocyklicznychjako antagonistów receptorów AII. Przykłady tych związków zastrzeżono w EP 253310, EP 323841, EP 324377, EP 409332, EP 412594 A, EP 419048 A. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych heterocyklicznych mających właściwości antagonistów AII, które to pochodne można więc stosować w leczeniu różnych patologii układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie śródoczne.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II, przedstawionych wzorem 1
w którym:
R oznacza CM liniowy lub rozgałęziony alkil;
IR oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jednym lub większą liczbą grup karboksylowych lub C- liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sąpołączone wiązaniem pod6
174 986 wójnym, to wówczas oczywiście Rj nie występuje; R2 oznacza Cj- linio wąlub rozgałęzionągrupę alkilową; grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza grupę C2-7 acylową, grupę CN, a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, Rj może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze ORb gdzie Rj musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupą o wzorze CH2OR5, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupę CM alkilową, arylo-C, 4 alkilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza tetrazoil-2, polega na tym, że związek o wzorze 2
. wzór 2
Rd w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupę metylowąlub etylowąlub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza C,- alkil, lub podstawioną grupę tetrazoilową-5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
HN = C - NH - R-j^ wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym IR oznacza co najmniej atom wodoru lub związek o wzorze 2
wzór 2 w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza metyl lub etyl, lub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R oznacza Cj- alkil, lub Y oznacza grupę CN, grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
174 986 ,2
HN - C - ΝΗ - R1 wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym R, oznacza co najmniej atom wodoru, i otrzymany związek o wzorze 4
w którym R, R, R2, R3 mają wyżej podane znaczenie; Y oznacza grupę o wzorze COORg, w który mRg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę tetrazolilową-5 podstawionągrupą trójfenylometylową, lub Y oznacza grupę CN, przeprowadza się w związek o wzorze 1, przy czym w przypadku gdy we wzorze 4 Rg oznacza CM alkil, otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się hydrolizie kwasowej, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę CN przekształca się ją w grupę tetrazolilową w reakcji z NaN3 i NH4O lub przez 1,3-dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę tetrazoilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, usuwa się grupę trójfenylometylową przez hydrogenolizę.
W przypadku wytwarzania 2-amino-ó-b'ut^l^(^-^:^-^[[^'-^(1H-tetrazoilo-5)bifenylo-4]metylopirymidyn-4-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 2-[(2'TH-tetrazoilo-5)bifenylilo-4]metylo-3ketoenantan metylu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HN=C(NH2)NH2.
W przypadku wytwarzania 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(1H-tetrazoilo-5)befenylilo-4]-metylo}pirymidyn-5-onu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-[[2'-[N'-trifenylometylo-(1H-tetrazolilo^-bifenylilo^metylojpirymidyn-ó-on traktuje się kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas solny albo poddaje się go hydrogenolizie.
Związki o wzorze 1 charakteryzują się tym, że majągrupę bifenylilometylowąprzy atomie węgla, a nie przy atomie azotu jak w związkach znanych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się również farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami albo kwasami. Do takich soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takichjak wapń i magnez, sole z zasadami organicznymi, np. dwucykloheksyloaminą, N-metylo-D-glukaminą, sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Przykładami soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, toluenosulfonowym, maleinowym, fumarowym, kamforosulfonowym, itd.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze COORg, w którym Rg oznacza grupę C14 alkilową lub podstawioną grupę tetrazoilową, wytwarza się poddając reakcji pochodną 1,3-dwukarbonylowa czyli pochodną β-keto-kwasu o wzorze 2
174 986
Wzór 2 w którym:
R i R3 mają znaczenie podane dla wzoru 1,
Rg oznacza grupę ORg (Rg oznacza metyl lub etyl), lub grupę CH2OR5, w której R5 ma znaczenie podane dla wzoru 1,
Y oznacza grupę COOR6 (R6 oznacza grupę C,-C4 alkilową) lub podstawioną grupę tetrazoilową-5, ze związkami o wzorze 3
R2
I
HN=C-NH-Ri wzór 3 w którym R! i R2 mają znaczenie podane dla wzoru I, przy czym R oznacza co najmniej atom wodoru.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym, takim jak niższy alkohol (np. metanol, etanol, izopropanol) lub w wodzie albo w ich mieszaninach, względnie w rozpuszczalniku aprotonowym, takimjak benzen lub toluen, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak alkoholan (CH3ONa, C2H5ONa, t-ButOK), wodorotlenek albo węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Temperatura może zmieniać się od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję tworzenia pierścienia heterocyklicznego można również przeprowadzić w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy lub kwas solny, w temperaturze od 20 do 80°C.
Związek o wzorze 4
wzór 4
174 986 w którym:
R, R i R2 i R3 mająwyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę COOR^ (Rć oznacza C,- alkil), CN lub grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupa trójfenylometylową można przekształcać w związki o wzorze , przez hydrolizę kwasową, reakcję z NaN3 i NH4Cl lub hyd^ogenolizę.
Gdy Y oznacza grupę alkoksykarbonylową, związki o wzorze 4 można poddawać hydrolizie przy użyciu kwasu (to jest kwasu solnego, trójfluorooctowego, mrówkowego, octowego w rozpuszczalniku protonowym, takim jak mieszaniny woda-alkohol, albo w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak CH2Cl2, dioksan) albo zasady (wodorotlenku metalu alkalicznego w mieszaninie woda-alkohol, w temperaturze od 20 do 80°C).
Gdy Y oznacza grupę CN, możnająpoddać hydrolizie przy użyciu mocnego kwasu lub zasady, korzystnie mieszaniny 1:1 wodnego roztworu kwasu solnego i kwasu octowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo przy użyciu NaOH w etanolu lub glikolu etylenowym w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Grupę CN można przeprowadzić w pochodnątetrazolilową, działając NaN3 i NH4Cl w DMF w temperaturze od 30 do ,20°C, albo przez L3 -dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze od Π0 do ,30°C.
Gdy Y oznacza grupę tetrazolową zabezpieczoną grupą trójfenylometylową to grupę zabezpieczającą można usunąć działając kwasem octowym, trójfluorooctowym lub solnym, albo przez hydrogenolizę.
Związki o wzorze 4, w którym R, oznacza atom wodoru, można alkilować w obecności zasady, takiej jak K2CO3, NaH, NaNH2, butylolit, LDA w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, DMbO, THF, w temperaturze od -20 do +30°C, za pomocą związku o wzorze 5
X-CH 2-R1 wzór 5 w którym:
R, ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę zabezpieczający takąjak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa mezylowa lub tosylowa.
Związki o wzorze 4, w którym X oznacza C-R4, gdzie R4 oznacza CH2OCH 2-fenyl, można przeprowadzić w odpowiednie hydroksy^-pochodne drogą hydrogenolizy katalitycznej w hydroksylowanym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, w obecności platyny lub palladu jako katalizatora.
Związki o wzorze 4 wytwarza się poddając reakcji związki o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane dla wzoru 4, ze związkami o wzorze 3, zgodnie z poprzednio opisanymi sposobami.
Związki o wzorze 2 otrzymuje się przez alkilowanie znanych beta-dwuketonów lub β-ketoestrów, zgodnie z przykładami.
Związki tutaj opisane mają działanie antagonistycone na receptory AII.
Wykazano je w próbkach in vitro (inhibitowanie wywołanego AII zwężenia aorty szczura i wypierania ''-T-beb-Ile^AT II w korze nadnerczy szczura oraz in vivo (inhibitowanie wywołanego przez AII wzrostu ciśnienia u szczura mającego prawidłowe ciśnienie krwi pod blokiem zwojowym).
Związki wytworzone sposobem według wynalazku okazały się aktywne w powyższych próbach; przykładowo w próbie in vitro na aorcie szczura szereg związków wykazało wartość pA' powyżej 6,5.
Związki o wzorze , lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować w środkach farmaceutycznych same lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi adiuwantami, w celu podawania doustnego lub pozajelitowego. Środki farmaceutyczne mogą mieć postać stałą, takąjak tabletki, kapsułki lub czopki, albo postać ciekłą, taką jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.
Ponadto, w przypadku podawania pozajelitowego, środki farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych roztworów.
174 986
Związki o wzorze 1 można podawać w dawkach jednostkowych wynoszących od 1 do 100 mg pacjentom cierpiącym na patologie układu sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie, ostra lub przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie śródoczne. Możliwe jest także ich zastosowanie w przypadku innych patologii, takich jak hyperaldosteronizm wtórny, nadciśnienie płucne, choroby nerek (zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia cukrzycowa) albo zaburzeń układu naczyniowego (połowiczy ból głowy, zespół Raynauda).
Porównanie związków wytworzonych sposobem według wynalazku z najbliższymi strukturalnie analogami znanymi z europejskich opisów patentowych nr EP 424317 i P 435827 przedstawiono w poniższej tabeli.
Wyniki prób porównawczych
Związek | 1 Przykład (nr związku) | Wiązanie RACM (3H-AII) IC50(nM) 1 | Aktywność antagonistyczna na AII (na szczurach) ED50 mg/kg/in vitro | |||||
X | R | r2 | R1 | R3 | Z | |||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
CO | Butyl | CH3 | COOH | H | 2-tetrazol | 9(3) | 5,5 | 0,31 |
CO | Butyl | CH3 | COOH Ju | H | 2-tetrazol | 7(24) | 2,2 | 0,22 |
CO | Butyl | CH3 | COOCH, ÓU | H | 2-tetrazol | 9(5) | 1,4 | 0,12 |
CO | Butyl | CH3 | H | 2-tetrazol | 9(7) | 0,9 | 0,10 | |
CO | Butyl | CH3 | H | H | 2-tetrazol | 5(14) | 4,1 | 0,38 |
CO | Butyl | CH3 | H | 2-tetrazol | zastrz. 13 EP 435827 | 12 | 1,1 |
174 986 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
CO | Butyl | H | H | H | 2-tetrazol | zastrz. 14 EP 424317 | 10,5 | 1,2 |
CO | Butyl | NHCN | H | H | 2-tetrazol | 6,5 | 0,48 | |
CO | Butyl | NHCOCH(CH3)2 | H | H | 2-tetrazol | 9 | 0,55 |
Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady.
Wartość t.t są nieskorygowane; budowę i czystość związków określono drogą analizy elementarnej (C, H, N) oraz spektroskopii UV, IR, NMR i masowej.
Chromatografię rzutową (F C) przeprowadzono na żelu krzemionkowym zgodnie z metodą opisanąprzez W.C. Stilla, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978).
Przykład I. Wytwarzanie 1-benzyloksyoktanodionu-2,4
W atmosferze azotu, 0,9 g CH3ONa i następnie po 10 minutach 2 ml heksanu-2 dodano do roztworu zawierającego 4,9 g benzyloksyoctanu metylu w 50 ml bezwodnego toluenu. Po mieszaniu przez 10 godzin w temperaturze pokoj owej, dodano 10 ml wody i kwas octowy do uzyskania pH 5. Fazę toluenową oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne, połączone z fazą toluenową, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 9:1). Otrzymano 2,5 jasnożółtego oleju (wydajność 63%);
!H-NMR(200 MHz, CDCl3)5: 0,92 (t, 3H), 1,22 - 1,68 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H). .
Przykład II. Wytwarzanie 1-benzyloksy-3-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-oktanodionu-2,4
W atmosferze azotu, roztwór 1,3 g 1-benzyloksyoktanodionu-2,4 w 5 ml bezwodnego DMF wkroplono do roztworu zawierającego 0,16 g 80% NaH w 15 ml bezwodnego DMF. Po ustaniu burzenia się, dodano 2 g NaI i do mieszaniny wkroplono roztwór 1,6 g 4-bromometylo-2'-metoksykarbonylobifenylu w 5 ml bezwodnego DMF. Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokoj owej i przez 6 godzin w 70°C, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano H2O i wyekstrahowano Et2O. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 75:25). Otrzymano 1,3 g jasnożółtego oleju (wydajność 52%);
1H-NMR(200MHz, CDC^ó: 0,80 (t, 3H), 1,08 -1,50 (m,4H), 2,17 (dt, 1H),2,47(dt, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,10 - 7,55 (m, 12H), 7,82 (dd, 1H).
Przykład III. Wytwarzanie 3-ketoenantanu metylu
W atmosferze azotu, 59 ml 1,6 m roztworu butylolitu w heksanie dodano do roztworu zawierającego 14 ml dwuizopropyloaminy w 200 ml THF, w 0°C.
Po mieszaniu przez 20 minut, wkroplono 9,3 ml octanu metylu, mieszanie kontynuowano przez 30 minut w 0°C i następnie wkroplono 54 ml 1,6 m roztworu butylolitu w heksanie. Po jeszcze 30 minutach wkroplono 8,4 mljodku propylu do ciemno pomarańczowego roztworu. Pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i po 30 minutach wkroplono w sposób ciągły 50 ml 37% HCl rozcieńczonego 100 ml H2O, utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano Et2O. Fazę organiczmną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: AcOEt/heksan 1:9). Otrzymano 8,3 g przejrzystego oleju (wydajność 61%);
’H-NMR (200 MHz, CDCl3)5: 0,90 (t, 3H), 1,22 - 1,65 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
174 986
Przykład IV. Wytwarzanie 2-[(2'-nietoksykarbonyiobifenylilo-4)metylo]-3-ketoenantanu metylu
W atmosferze azotu, roztwór 2,3 g 3-ketoenantanu metylu w 10 ml bezwodnego THF wkroplono do zawiesiny zawierającej 0,22 g 80% NaH w 30 ml bezwodnego THF. Po ustaniu burzenia się, do przejrzystego roztworu powoli wkroplono roztwór 2,22 g 4-bromometylo-2'-metoksykarbonylobifenylu w 10 ml bezwodnego THF. Po 15 minutach dodano wodę i kwas octowy do uzyskania kwasowego pH. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 8:2). Otrzymano 2,6 g przejrzystego oleju (wydajność 93%);
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H), 1,15 -1,62 (m, 4H), 2,25 - 2,65 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (t, 1H), 7,12 - 7,58 (m, 7H), 7,78 (dd, 1H).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-4-ketoenantan metylu; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (t, 3H), 1,15 -1,63 (m, 4H), 2,27 - 2,67 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (t, 1H), 7,23 - 7,79 (m, 8H);
-2- {[2'-(N-trójfenylometylo-111-tetrazoilo-5)biienylilc>-4] metylo} -3-ketoenantan metylu; Ή-NMR (CDCl3)& 0,84 (t, 3H), 1,12 - 1,61 (m, 4H), 2,18 - 2,62 (m, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,69 (t, 1H), 6,81 - 7,52 (m, 22H), 7,90 (dd, 1H).
Przykł a dV Wytwarzanie 6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylcbifenyliio-4)metylo]pirymidynonu-4
W atmosferze azotu i w trakcie chłodzenia, 0,18 g chlorowodorku formamidu i następnie roztwór 0,87 g 2-[(2'-^et<^:ki^;ykarbonylobifenylilo-4)i^<^itylo]-^-lke'toena;ntanu metylu w 2 ml bezwodnego MeOH dodano do roztworu zawierającego 0,37 g CH3ONa w 8 ml bezwodnego MeOH.
Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość wyodrębniono przy użyciu RO i doprowadzono do pH 5 przy użyciu rozcieńczonego HCl. Fazę wodną wyekstrahowano Et2O i odsączono biały osad, który wydzielił się na powierzchni międzyfazowej. Otrzymano 0,45 g produktu (wydajność 53%; t.t. = 135 - 137°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylc-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylc]-2-metylcpirymidynon-4 (t.t. = 144
- 147°C);
-2-aminc-6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylcbifenylilc-4)-metylo]pirymidynon-4 (t.t. = 252
- 254°C);
-6-butylo-2-cyjanoamino-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilc-4)metylo]pirymidynon-4 (t.t. 222 - 224°C);
- 6-butylo-2-mety lo- 5 - [(2-- (N-trój fenylometylo-1 Httetrazoillo- 5 )bi fenyli oo-]·] mety }pi rymidynon-4 (t.t. 98 - 100°C);
-2-aminc-6-butylc-5-[(2'-(1H-tetrazclilo-5)bifenylilo-4]metylc}pirymidyeoe-4 (t.t. 234 236°C).
Przykład VI. Wytwarzanie 4-butyio-6-hydroksymetylo-2-metylc-5-[(2'-metcksykarbceylobifeeyiiio-4)metylo]pirymidyny
Roztwór zawierający 0,5 g 5-benzyloksymetylc-6-butylo-2-metylc-5-[(2'-metcksykarboeylobijenylilo-45metylc]-pirymidyny w 50 ml EtOH poddano uwodornieniu w obecności 0,1 g 10% palladu na węglu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokoj owej. Po pobraniu teoretycznej ilości wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite (R) i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,38 g przejrzystego oleju, który wykorzystano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania (wydajność 95%).
Przykład VII. Wytwarzanie 6-butyio-5-[(2'-karboksybifenylllo-4)metylo]pirymidynonu-4
Roztwór 0,13 g NaOH w 2 ml RO dodano roztworu zawierającego 0,42 g 6-butyio-5-[(2'-metoksykarboeyicbifenyliIo-4)metylc]pirymidyeonu-4 w 10 ml MeOH. Po reflukso174 986 waniu przez 24 godziny podczas mieszania, odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wyodrębniono przy użyciu H2O i wyekstrahowano Et2O. Fazę wodną zakwaszono do pH 3 . Tak uzyskaną woskowatą substancję stałą potraktowano mieszaniną H2O/Et2O. Po odsączeniu otrzymano 0,35 g białej substancji stałej (wydajność 88%); t.t. = 197 - 200°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-2-metyloairymidynon-4 (t.t.=208 - 210°C);
-2-amin°-6-butylo-5-[(2'-kąboksybifenylilo-4)metylo]-pirymidynon-4 (t.t. 190 - 195°C rozkład);
-4-butyl°-5-[(2'karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(4-karb°ksyfenyl°)metylo]pirymidynon-6 (t.t. 141 - 144°C);
-1-benzylo-4-butyl°-5-[(2'-kąboksybifenylilo-4)metylo]-pirymidynon-6 (t.t. 198 - 200°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-6-[(3-karboksytienylo-2)metoksy]-2-metylopirymidyna (t.t 180 - 185°C rozkład);
-4-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metyl°]-6-[(3-karboksyfuryl°-2)metylo]-2-metylopirymidyna (t.t. 149 - 152°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]pirymidynon-6 (t.t. 185 - 187°C);
-4-butylo-5-[(2-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(3-karboksytienylo-2)metyl°]-2-metylopirymidynon^ (t.t. 175 - 178°C rozkład);
-4-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(3-karb°ksyfuranylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6 (t.t 143 - 148°C rozkład);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(tienylo-2)metyl°]p^ymidynon-6 (t.t. 205 208°C);
-6-butyl°-5-[(2'-karb°ksybifenylilo-4)metylo]-2-cyjanoaminopirymidyn°n-4 (t.t. 230 232°C);
-ó-butylo^-^-karboksybifenylilo^metyloj^-fenyloaminokarbonyloaminopirymidynon-4 (t.t 229 - 231°C);
-ó-butylo-S-^-karboksybifenylilo^metyloj^-cykloheksyloaminokarbonyloami^pirymidynon^ (t.t. 234 - 236°C);
-ó-butylo^-KT-karboksybifenylilo^metyloj^-metyloaminotiokarbonyloaminopirymidynon-4 (t.t. 179 - 181°C);
-4-butylo-1-[(3-karboksytienyl°-2)metylo]-5-{[2'-(1H-tetraz°lilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynon^ (t.t. 154 - 156°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karb°ksybifenylil°-4)metylo]-6-[(4-karb°ksyfenyl°)metzl°]pirymidyna (t.t. 208 - 211°C).
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(4-met°ksykarbonylofenylo)metyl°]pirymidyn°nu-6
Roztwór 0,6 g 6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metyl°]pirymidynonu-4 w 3 ml bezwodnego DMF dodano do zawiesiny zawierającej 0,05 g 80% NaH w 5 ml bezwodnego DMF, mieszając w temperaturze pokojowej. Po ustaniu burzenia się, wkroplono roztwór 0,7 ml
4-br°m°metyl°benkoesanu metylu w 2 ml bezwodnego DMF. Po mieszaninu przez 3 godziny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogćiFC (eluent: AcOEt-heksan 1:1). Otrzymano 9,7 g przejrzystego oleju (wydajność 85%); 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,15 -1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,12 7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H), 7,98 - 8,10 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-1-benzylo-4-butylo-5-[(2'-metoksykąrbonylobifenylilo-4)-metyl°]pirymidyn°n-6; Ή-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,15 - 7,52 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H);
-4-bu1yl°-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(2-metoksykąrbonylofenyl°)metylo]}uiymidynon-6;
174 986 1H-NMR(CDCl3)5: 0,91 (t, 3H), 1,25-1,05 (m,4H), 2,63 (t,2H), 3,Ó1 (s,3H),3,91 (s,3H),
3,97 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,12 - 7,57 (m, 10H), 7,78 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(tienylo-2)metylo]pirymidynon-6; 1 H-NMR (CDCŁ,) δ: O,96 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,6ο (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6; ‘H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H),
2,47 (s, 3H), 2,58 (t, 2H) , 3,61 (s,3H) , 3,90 (s, 3H), 3,99 (s , 2H) , 5,91 (s,2H) , 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-((3-metoksykarbonylofurylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6; ‘H-NMR (CDC^) δ: 0,90 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H),
2,47 (s, 3H) , 2,57 (,, 2H) , 3,6, (s, 3H),2,57 (,, 2H) , 3,6, (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 211), 5,69 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,12 - 7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(2-metoksykarbonylobifenylilo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pi.rymidynon-6; ‘H-nMr (CDO3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 - 7,10 (m, 8H), 7,18 - 7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)-metylo]-2-metylo-5-{2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynon-6; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (t, 3H),
1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,80 - 7,55 (m, 24H), 7,88 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(3-metoksykarbonylofurylo-2)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pIrymidynon-6; ‘H-NMR (CDCL,) δ: 0,90 (t, 3H), 1,15 -1,65 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,86 (s,2H), 3,88 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,80
- 7,55 (m, 23H), 7,88 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-terazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pIrymidynon-6; ‘H-NMR(CDCl3^: 0,91 (t, 3H), 1, ‘5 1,65 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82
- 7,10 (m, 8H), 7,18 - 7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(4-metoksykarbonylofenylo)metoksy]pirymidyna; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,20 -1,70 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,05 - 7,55 (m, 9H), 8,81 (dd, 1H), 7,93 - 8,01 (m, 2H), 8,63 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenyHlo-4)metylo]-6-[(2-metok.sykarbonylofenylo)metoksy]pirymidyna;
1H-NMR(CDC13)& 0,^1 (t,3H), 1,20- 1,70(m,4H)t2,77(t,2H)t3,58(s,3H),3,86(s,3H), 4,09 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 - 7,56 (m, 10H), 7,78 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylopirymidyna; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 - 7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo55[[X2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(3-metoksykarbonylofurylo-2)-metoksy]-2-metylopirymidyna; ‘H-3NMR (CDCl3^: 0,88 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,02 - 7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-6-[(4-mftoksykarbonylofenylo)metoksy]-2-metylo-δ-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolllo-5)biffnylilo-4]-mftyło}pirymidyna; ‘H-NMR (CDO3) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20 1,70 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,82 - 7,03 (m, 8H), 7,15- 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2H);
-4-butylo-6-[(2-mftoksykarbonylofenylo)mftoksy]-2-mftylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tftrazolilo-5)biffnylilo-4]metylo}plrymidyna; ‘H-NMR (CDC^ó: 0,86 (t, 3H), 1,15 174 986
1,60(m, 4H), 2,56 ^ί,, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,84 ^is, 3H), 3,91 (s,2H), 5,80 (^ss, 2H), 6,82 - 7,03 (m, 8H), 7,15 - 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2H);
-4-butylo-6-j(3-metyloksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidyna; ’H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H),
1,20 - 1,60 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,82 - 7,48 (m, 24H), 7,87 (dd, 1H);
-4-butylo-6-j(3-metoksykarbonylofurylo-2)metoksy]-2-metylo-5-j(2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidyna; *H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H),
1,20 -1,60 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 - 7,50 (m, 23H), 7,87 (dd, 1H).
PrzykładIX. Wytwarzanie 6-butylo-5- {j2'-(1 Hteetrazoillo-5)bieenyillo-4]metylo} pin-, midynonu-4
Metoda A
W atmosferze azotu, 0,11 g azydku sodowego i 0,09 g chlorku amonowego dodano do roztworu zawierającego 0,2 g 6-butylo-5-j(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]pirymidynonu-4 w 2 ml bezwodnego DMF. Po prowadzeniu reakcji przez 16 godzin w 100°C i 60 godzin w 120°C, pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i dodano do niej takie jak poprzednio ilości azydku sodowego i chlorku amonowego. Po dalszych 50 godzinach w 120°C, substancję stałą odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Pozostałość wyodrębniono przy użyciu wody i wyekstrahowano AcOEt, fazę organicznąwysuszono nadNa^O, i odparowano rozpuszczalnik. Surową substancję oczyszczono drogą FC (eluent: AcOEt/MeOH). Otrzymano 12 g białej substancji stałej (wydajność 53%).
Metoda B m, kwasu tróffluorooctowego i , m, H2O dodano do roztworu zawieraąącego 0© g ó-brn tylo-5-{j2,'^i(^-^'^(ó^^^1^^^:^l^]meltyl^-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynonu-4 w 5 ml THF. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną potraktowano NaOH dlajej zobojętnienia i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą FC, tak jak w metodzie A. Otrzymano 0,11 g białej substancji stałej (wydajność 60%, t.t. 237 239°C).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylo-2-metylo-5- {[2'-(1H-tettazolilo-5)bifenylilo-4]metylr}p^ymidynon-4 (t.t. 238 - 240°C rozkład);
-4-butylo-1 -[(2-karboksyfenylo)nietylo]-2-metylo-5- {j2'-( 1 H-eetrarolilo-5-bifeyylilo -4]metylr}pitymidynon-6 (t.t. 193 - 196°C);
-4-butylo-6-[(2-metoksykarbonylofenylo)metoksy]-2-meeylo-5-{ [2'-( 1F^-tetetazolilo-5)bifenylilr-4]metylo}pitymidyna (t.t. 103 - 105°C);
-4-butylo-1-j(3-metoksykarbonylotienylo-2)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilr-4]metylr}pitymidynon-6 (t.t. 100 - 105°C);
-4-butylo-6-j(3-metoksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylo-5-{j2'-(1H-tettazrlilo-5)bifenylilr-4]metylr}pitymidyna (t.t. 100- 105°C).
Przykład X. Wytwarzanie 6-butylo-5-j(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-2-fenyloaminokarbonyloaminopirymidynonu-4
0,27 g izocyjanianu fenylu dodano do roztworu zawierającego 0,3 g 2-amino-6-butylo-5-j(2'-metoksykarbonylrbifenyli.lo-4)metylo]pitymidynonu-4 w 6 ml bezwodnego DMF w 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość poddano krystalizacji z DMF. Otrzymano 0,22 g białej substancji stałej, (wydajność 56%, t.t. 217 - 219°C).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylr-2-cyklrheksylraminokatbrnyloamino-5-j(2'-metoksykarbonylobifenylilr-4)metylr]pitymidynon-4 (t.t. 220 - 222°C);
174 986
-6-butylo-5-[(2'-metoksmkarbonmlobifenylilo-4)metylo]-2-metyloaminotiokarbonyloammopirmminynon-4 (t.t. ,86 - ,88°C);
Przykładał. Wytwarzanie 2-acetyloamino-6-butylo-5- {[2'-(, H-tetrazoillo-5)bifenyiit lo-4]metylo} pirymidynon^
W ml Ac2O dodano do zawiesiny 2iamino-6-butylo-5i{[2'-(1HitetrazolilOi5)bifenmlilo-4]metylo}pirymidmnonu-4 w toluenie. Po dodaniu dodatkowych porcji Ac2O, roztwór odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: C^C^/MeOH/AcOH 89,9: W : 03). Otrzymano L5 mg białej substancji stałej (wydajność 32%) t.t. 205 - 208°C).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (4)
1. Sposób wyóvarzania zwiąaków o działaniu antagonittyoznym wzglę dem aneiotansyny II, przedstawionych wzorem I wzór 1 w którym:
R oznacza C,-C4 liniowy lub rozgałęziony alkil;
R, oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-amino-6-butylo-5-j2'-(1H-tetrazoilo-5)bifenylo-4]metylopirymidyn-4-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 2-j(2'-1H-tetrazoilo-5)bifenylilo-4]metylo-3-ketoenantan metylu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH=C(NH2)NH2.
2-furyl, podstawiony jednym lub większą liczbą grup karboksylowych lub C,-4 liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X są połączone wiązaniem podwójnym, to wówczas oczywiście R, nie występuje; R2 oznacza Cj.4 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową; grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza C2_7 acylową, grupę CN, a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, R, może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze OR, gdzie Rt musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupę o wzorze CH^ORj, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę C,- alkilową, arylo-C,- akilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza tetrazoil-2, znamienny tym, że związek o wzorze 2 w którym:
R i R3 maj ąwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupę metylową lub etylową lub grupę o wzorze CIĘOR5, w którym R 5 ma wyżej podane znacze174 986 nie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza Cj_4 alkil, lub podstawiona grupę tetrazoilową-5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
R9
I 2
HN = C - NH - R1 wzór 3 w którym R1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym Rj oznacza co najmniej atom wodoru.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 wzór 1 w którym:
R oznacza CM liniowy lub rozgałęziony alkil;
R1 oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jedną lub większą liczbą grup karboksylowych lub Cb4 liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sąpołączone wiązaniem podwój nym, to wówczas oczywiście R1 nie występuje; R2 oznacza CM liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową, grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza grupę C2.7 acylową, grupę CN; a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, R1 może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze OR1 gdzie R1 musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę CM alkilową, arylo-CM-alkilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza grupę o wzorze COOR^, w którym R6 oznacza atom wodoru albo C1- liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową albo grupę tetrazolilową-5 o wzorze
NN
N
N— N
Ν' lub
N —R.
174 986 w którym Rroznacza atom wodoru lub CM alkil, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR,, w którym R9 oznacza metyl lub etyl, lub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COORg, w którym Rg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę CN, grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
HN = C - NH - R wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym Rj oznacza co najmniej atom wodoru, i otrzymany związek o wzorze 4 w którym R, Rb R2, R3 mająwyżej podane znaczenie; Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym Rg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę tetrazoilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, lub Y oznacza grupę CN, przeprowadza się w związek o wzorze 1, przy czym w przypadku gdy we wzorze 4 Rg oznacza CM alkil otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się hydrolizie kwasowej, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę CN przekształca się ją w grupę tetrazolilową w reakcji z NaN3 i NH4Cl lub przez 1,3-dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, usuwa się grupę trójfenylometylową przez hydrogenolizę.
174 986
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wywarzania 4-butylo-1 -[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5- {[2'-(1H-tetrazolilo-5)befenylilo-4]-metylo}pirymidyn-6-onu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli; 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5[(2'-[N'-trifenylometylo-(1H-tetrazolilo-5]-bifenylilo-4]mety-lo]pirymidyn-6-on traktuje się kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas solny albo poddaje się go hydrogenolizie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI912182A IT1250749B (it) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista |
PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) | 1991-08-02 | 1992-08-03 | Compounds having angiotensine ii antagonistic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL174986B1 true PL174986B1 (pl) | 1998-10-30 |
Family
ID=11360517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92302346A PL174986B1 (pl) | 1991-08-02 | 1992-08-03 | Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5565464A (pl) |
EP (1) | EP0641329A1 (pl) |
JP (1) | JPH06509349A (pl) |
AU (1) | AU668357B2 (pl) |
BG (1) | BG61692B1 (pl) |
CA (1) | CA2114621A1 (pl) |
CZ (1) | CZ16994A3 (pl) |
FI (1) | FI940355A0 (pl) |
HU (1) | HUT67666A (pl) |
IT (1) | IT1250749B (pl) |
PL (1) | PL174986B1 (pl) |
RO (1) | RO113987B1 (pl) |
SK (1) | SK10694A3 (pl) |
WO (1) | WO1993003018A1 (pl) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100300566B1 (ko) * | 1994-09-17 | 2001-11-22 | 조생현 | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 |
IT1283620B1 (it) * | 1996-04-19 | 1998-04-22 | Luso Farmaco Inst | "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista" |
CA2176058C (en) * | 1996-05-08 | 1999-03-02 | William Nicholas Goodway | Three-dimensional seismic acquisition |
PL340261A1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-01-29 | Aventis Pharma Ltd | Substituted amilides |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
CA2536975A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use |
EP1858863A1 (en) * | 2005-02-28 | 2007-11-28 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use |
EP1861093A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-12-05 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use |
US20060281712A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Chi-Feng Yen | Pyrimidine compounds |
US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
US7803940B2 (en) * | 2006-11-24 | 2010-09-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases |
US20080207654A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-08-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteromonocyclic compound and use thereof |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
MA33071B1 (fr) | 2009-01-30 | 2012-02-01 | Takeda Pharmaceutical | Compose a noyau condenses et son utilisation |
US8664226B2 (en) | 2009-04-17 | 2014-03-04 | Kowa Company, Ltd. | Compound having 3-heteroarylpyrimidin-4-(3H)-one structure and pharmaceutical preparation containing same |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
KR102131022B1 (ko) * | 2018-07-12 | 2020-07-07 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0424317A3 (en) * | 1989-10-19 | 1991-09-25 | Ciba-Geigy Ag | Pyrimidines |
EP0435827A3 (en) * | 1989-12-28 | 1991-11-13 | Ciba-Geigy Ag | Diaza compounds |
JPH05505609A (ja) * | 1990-03-30 | 1993-08-19 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン |
US5166206A (en) * | 1990-03-30 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
IE912114A1 (en) * | 1990-07-02 | 1992-01-15 | Union Pharma Scient Appl | Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
-
1991
- 1991-08-02 IT ITMI912182A patent/IT1250749B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-08-03 JP JP5503271A patent/JPH06509349A/ja active Pending
- 1992-08-03 CZ CZ94169A patent/CZ16994A3/cs unknown
- 1992-08-03 AU AU23873/92A patent/AU668357B2/en not_active Ceased
- 1992-08-03 PL PL92302346A patent/PL174986B1/pl unknown
- 1992-08-03 HU HU9400267A patent/HUT67666A/hu unknown
- 1992-08-03 EP EP92916506A patent/EP0641329A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-03 SK SK106-94A patent/SK10694A3/sk unknown
- 1992-08-03 US US08/193,025 patent/US5565464A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-03 RO RO94-00144A patent/RO113987B1/ro unknown
- 1992-08-03 CA CA002114621A patent/CA2114621A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-03 WO PCT/EP1992/001753 patent/WO1993003018A1/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-25 FI FI940355A patent/FI940355A0/fi unknown
- 1994-01-31 BG BG98430A patent/BG61692B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ16994A3 (en) | 1994-06-15 |
ITMI912182A0 (it) | 1991-08-02 |
US5565464A (en) | 1996-10-15 |
SK10694A3 (en) | 1994-12-07 |
FI940355A (fi) | 1994-01-25 |
BG98430A (bg) | 1994-09-30 |
WO1993003018A1 (en) | 1993-02-18 |
AU2387392A (en) | 1993-03-02 |
AU668357B2 (en) | 1996-05-02 |
ITMI912182A1 (it) | 1993-02-03 |
FI940355A0 (fi) | 1994-01-25 |
HUT67666A (en) | 1995-04-28 |
EP0641329A1 (en) | 1995-03-08 |
RO113987B1 (ro) | 1998-12-30 |
CA2114621A1 (en) | 1993-02-18 |
JPH06509349A (ja) | 1994-10-20 |
IT1250749B (it) | 1995-04-21 |
BG61692B1 (bg) | 1998-03-31 |
HU9400267D0 (en) | 1994-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL174986B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II | |
US5171748A (en) | Benz[4,5]imidazole-containing angiotensin antagonists | |
AU641005B2 (en) | Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them | |
US5183899A (en) | Pyrazole derivative | |
FI108434B (fi) | Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
PL165609B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL | |
JPH0725739B2 (ja) | ベンズイミダゾール類、これら化合物を含有する医薬およびその製法 | |
SI9200240A (en) | New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use | |
JP2529798B2 (ja) | 4−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 | |
US5409947A (en) | Cycloheptimidazole derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds | |
US4659731A (en) | 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole derivatives and their application as α2 receptor antagonist or α1 receptor agonists | |
EP0191045B1 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
JPH0789957A (ja) | ビフェニルメチルアミン誘導体 | |
RU2098411C1 (ru) | Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
BE1009376A4 (fr) | Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. | |
CA2106323A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo¬4,5-c| pyridine-6-carboxylic acid amide derivatives | |
RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
JP2520318B2 (ja) | スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 | |
JP2003510309A (ja) | 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 | |
JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
LT3376B (en) | N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition | |
JPH06211853A (ja) | 4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸アミド誘導体 | |
JPH05201994A (ja) | ピリダジン誘導体 |