PL174986B1 - Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II - Google Patents

Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II

Info

Publication number
PL174986B1
PL174986B1 PL92302346A PL30234692A PL174986B1 PL 174986 B1 PL174986 B1 PL 174986B1 PL 92302346 A PL92302346 A PL 92302346A PL 30234692 A PL30234692 A PL 30234692A PL 174986 B1 PL174986 B1 PL 174986B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
methyl
butyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL92302346A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo Salimbeni
Davide Poma
Elso Manghisi
Carlo Scolastico
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of PL174986B1 publication Critical patent/PL174986B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wzgle- dem angiotensyny II, przedstawionych wzorem I w którym R oznacza C1-C4 liniowy lub rozgaleziony alkil, R 1 oznacza atom wodoru, grupe ar yloalkilowa, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jednym lub wieksza liczba grup karboksylo- wych lub C 1-4liniowych lub rozgalezionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sa polaczone wiazaniem podwójnym, to wówczas oczywiscie R 1 nie wystepuje, R2 oznacza C1-4 liniowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe aminowa, lub grupe o wzorze NHA, w którym A oznacza C2-7 acylowa, grupe CN, a gdy R2 oznacza grupe aminowa lub grupe NHA, R 1 moze takze oznaczac atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupe o w zo r ze C-R4, w którym R4 moze oznaczac grupe o wzorze O R 1 gdzie R 1 musi byc oczywiscie obecny i ma wyzej podane znaczenie, grupe arylowa, ewentu- alnie podstawiona grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupe o wzorze CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4alkilowa, arylo-C1-4akilowa, w której grupa arylowa ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza tetrazoil-2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym R 1 R3 maja wyzej podane znaczenie, R8 oznacza grupe o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupe metylowa lub etylowa lub grupe o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza grupe o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza C 1-4alkil, lub podstawiona grupe tetrazoilowa- 5, pod- daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym R 1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 ,przy czym R 1 oz- nacza co najmniej atom wodoru wzór 1 wzór 2 wzór 3 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II.
Układ renina-angiotensyna (RAb) stanowi kaskadę proteolityczną odgrywającą fundamentalnąrolę w regulowaniu ciśnienia krwi i mąjącąwyraźny związek z początkiem i utrzymywaniem się pewnych patologii układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca.
Ośmiopeptyd, hormon angiotensyna II (AII) będący końcowym produktem RAb, tworzy się głównie we krwi w wyniku rozkładu angiotensyny I przez enzym ACE umiejscowiony w śródbłonku naczyń krwionośnych, płuc, nerek i wielu innych organów. Hormon ten wywiera silne działanie zwężające tętnice wskutek jego interakcji ze specyficznymi receptorami obecnymi w błonie komórkowej.
Jeden z możliwych sposobów kontrolowania RAb opiera się na antagonizmie AU na poziomie receptorów. Wiadomo, że pewne analogi peptydów (np. saralazyna, sarmezyna) konkurencyjnie antagonizują interakcje hormonu, lecz ich zastosowanie kliniczne i eksperymentalne jest ograniczone przez ich częściowe działanie agonistyczne i brak działania po podaniu doustnym.
Ostatnio ujawniono szereg niepeptydowych 5-lub ó-członowych związków heterocyklicznychjako antagonistów receptorów AII. Przykłady tych związków zastrzeżono w EP 253310, EP 323841, EP 324377, EP 409332, EP 412594 A, EP 419048 A. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych heterocyklicznych mających właściwości antagonistów AII, które to pochodne można więc stosować w leczeniu różnych patologii układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie śródoczne.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II, przedstawionych wzorem 1
w którym:
R oznacza CM liniowy lub rozgałęziony alkil;
IR oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jednym lub większą liczbą grup karboksylowych lub C- liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sąpołączone wiązaniem pod6
174 986 wójnym, to wówczas oczywiście Rj nie występuje; R2 oznacza Cj- linio wąlub rozgałęzionągrupę alkilową; grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza grupę C2-7 acylową, grupę CN, a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, Rj może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze ORb gdzie Rj musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupą o wzorze CH2OR5, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupę CM alkilową, arylo-C, 4 alkilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza tetrazoil-2, polega na tym, że związek o wzorze 2
. wzór 2
Rd w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupę metylowąlub etylowąlub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza C,- alkil, lub podstawioną grupę tetrazoilową-5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
HN = C - NH - R-j^ wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym IR oznacza co najmniej atom wodoru lub związek o wzorze 2
wzór 2 w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza metyl lub etyl, lub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R oznacza Cj- alkil, lub Y oznacza grupę CN, grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
174 986 ,2
HN - C - ΝΗ - R1 wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym R, oznacza co najmniej atom wodoru, i otrzymany związek o wzorze 4
w którym R, R, R2, R3 mają wyżej podane znaczenie; Y oznacza grupę o wzorze COORg, w który mRg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę tetrazolilową-5 podstawionągrupą trójfenylometylową, lub Y oznacza grupę CN, przeprowadza się w związek o wzorze 1, przy czym w przypadku gdy we wzorze 4 Rg oznacza CM alkil, otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się hydrolizie kwasowej, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę CN przekształca się ją w grupę tetrazolilową w reakcji z NaN3 i NH4O lub przez 1,3-dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę tetrazoilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, usuwa się grupę trójfenylometylową przez hydrogenolizę.
W przypadku wytwarzania 2-amino-ó-b'ut^l^(^-^:^-^[[^'-^(1H-tetrazoilo-5)bifenylo-4]metylopirymidyn-4-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 2-[(2'TH-tetrazoilo-5)bifenylilo-4]metylo-3ketoenantan metylu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HN=C(NH2)NH2.
W przypadku wytwarzania 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(1H-tetrazoilo-5)befenylilo-4]-metylo}pirymidyn-5-onu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-[[2'-[N'-trifenylometylo-(1H-tetrazolilo^-bifenylilo^metylojpirymidyn-ó-on traktuje się kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas solny albo poddaje się go hydrogenolizie.
Związki o wzorze 1 charakteryzują się tym, że majągrupę bifenylilometylowąprzy atomie węgla, a nie przy atomie azotu jak w związkach znanych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się również farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami albo kwasami. Do takich soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takichjak wapń i magnez, sole z zasadami organicznymi, np. dwucykloheksyloaminą, N-metylo-D-glukaminą, sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Przykładami soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, toluenosulfonowym, maleinowym, fumarowym, kamforosulfonowym, itd.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze COORg, w którym Rg oznacza grupę C14 alkilową lub podstawioną grupę tetrazoilową, wytwarza się poddając reakcji pochodną 1,3-dwukarbonylowa czyli pochodną β-keto-kwasu o wzorze 2
174 986
Wzór 2 w którym:
R i R3 mają znaczenie podane dla wzoru 1,
Rg oznacza grupę ORg (Rg oznacza metyl lub etyl), lub grupę CH2OR5, w której R5 ma znaczenie podane dla wzoru 1,
Y oznacza grupę COOR6 (R6 oznacza grupę C,-C4 alkilową) lub podstawioną grupę tetrazoilową-5, ze związkami o wzorze 3
R2
I
HN=C-NH-Ri wzór 3 w którym R! i R2 mają znaczenie podane dla wzoru I, przy czym R oznacza co najmniej atom wodoru.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym, takim jak niższy alkohol (np. metanol, etanol, izopropanol) lub w wodzie albo w ich mieszaninach, względnie w rozpuszczalniku aprotonowym, takimjak benzen lub toluen, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak alkoholan (CH3ONa, C2H5ONa, t-ButOK), wodorotlenek albo węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Temperatura może zmieniać się od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję tworzenia pierścienia heterocyklicznego można również przeprowadzić w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy lub kwas solny, w temperaturze od 20 do 80°C.
Związek o wzorze 4
wzór 4
174 986 w którym:
R, R i R2 i R3 mająwyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę COOR^ (Rć oznacza C,- alkil), CN lub grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupa trójfenylometylową można przekształcać w związki o wzorze , przez hydrolizę kwasową, reakcję z NaN3 i NH4Cl lub hyd^ogenolizę.
Gdy Y oznacza grupę alkoksykarbonylową, związki o wzorze 4 można poddawać hydrolizie przy użyciu kwasu (to jest kwasu solnego, trójfluorooctowego, mrówkowego, octowego w rozpuszczalniku protonowym, takim jak mieszaniny woda-alkohol, albo w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak CH2Cl2, dioksan) albo zasady (wodorotlenku metalu alkalicznego w mieszaninie woda-alkohol, w temperaturze od 20 do 80°C).
Gdy Y oznacza grupę CN, możnająpoddać hydrolizie przy użyciu mocnego kwasu lub zasady, korzystnie mieszaniny 1:1 wodnego roztworu kwasu solnego i kwasu octowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo przy użyciu NaOH w etanolu lub glikolu etylenowym w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Grupę CN można przeprowadzić w pochodnątetrazolilową, działając NaN3 i NH4Cl w DMF w temperaturze od 30 do ,20°C, albo przez L3 -dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze od Π0 do ,30°C.
Gdy Y oznacza grupę tetrazolową zabezpieczoną grupą trójfenylometylową to grupę zabezpieczającą można usunąć działając kwasem octowym, trójfluorooctowym lub solnym, albo przez hydrogenolizę.
Związki o wzorze 4, w którym R, oznacza atom wodoru, można alkilować w obecności zasady, takiej jak K2CO3, NaH, NaNH2, butylolit, LDA w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, DMbO, THF, w temperaturze od -20 do +30°C, za pomocą związku o wzorze 5
X-CH 2-R1 wzór 5 w którym:
R, ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę zabezpieczający takąjak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa mezylowa lub tosylowa.
Związki o wzorze 4, w którym X oznacza C-R4, gdzie R4 oznacza CH2OCH 2-fenyl, można przeprowadzić w odpowiednie hydroksy^-pochodne drogą hydrogenolizy katalitycznej w hydroksylowanym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, w obecności platyny lub palladu jako katalizatora.
Związki o wzorze 4 wytwarza się poddając reakcji związki o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane dla wzoru 4, ze związkami o wzorze 3, zgodnie z poprzednio opisanymi sposobami.
Związki o wzorze 2 otrzymuje się przez alkilowanie znanych beta-dwuketonów lub β-ketoestrów, zgodnie z przykładami.
Związki tutaj opisane mają działanie antagonistycone na receptory AII.
Wykazano je w próbkach in vitro (inhibitowanie wywołanego AII zwężenia aorty szczura i wypierania ''-T-beb-Ile^AT II w korze nadnerczy szczura oraz in vivo (inhibitowanie wywołanego przez AII wzrostu ciśnienia u szczura mającego prawidłowe ciśnienie krwi pod blokiem zwojowym).
Związki wytworzone sposobem według wynalazku okazały się aktywne w powyższych próbach; przykładowo w próbie in vitro na aorcie szczura szereg związków wykazało wartość pA' powyżej 6,5.
Związki o wzorze , lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować w środkach farmaceutycznych same lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi adiuwantami, w celu podawania doustnego lub pozajelitowego. Środki farmaceutyczne mogą mieć postać stałą, takąjak tabletki, kapsułki lub czopki, albo postać ciekłą, taką jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.
Ponadto, w przypadku podawania pozajelitowego, środki farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych roztworów.
174 986
Związki o wzorze 1 można podawać w dawkach jednostkowych wynoszących od 1 do 100 mg pacjentom cierpiącym na patologie układu sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie, ostra lub przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie śródoczne. Możliwe jest także ich zastosowanie w przypadku innych patologii, takich jak hyperaldosteronizm wtórny, nadciśnienie płucne, choroby nerek (zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia cukrzycowa) albo zaburzeń układu naczyniowego (połowiczy ból głowy, zespół Raynauda).
Porównanie związków wytworzonych sposobem według wynalazku z najbliższymi strukturalnie analogami znanymi z europejskich opisów patentowych nr EP 424317 i P 435827 przedstawiono w poniższej tabeli.
Wyniki prób porównawczych
Związek 1 Przykład (nr związku) Wiązanie RACM (3H-AII) IC50(nM) 1 Aktywność antagonistyczna na AII (na szczurach) ED50 mg/kg/in vitro
X R r2 R1 R3 Z
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CO Butyl CH3 COOH H 2-tetrazol 9(3) 5,5 0,31
CO Butyl CH3 COOH Ju H 2-tetrazol 7(24) 2,2 0,22
CO Butyl CH3 COOCH, ÓU H 2-tetrazol 9(5) 1,4 0,12
CO Butyl CH3 H 2-tetrazol 9(7) 0,9 0,10
CO Butyl CH3 H H 2-tetrazol 5(14) 4,1 0,38
CO Butyl CH3 H 2-tetrazol zastrz. 13 EP 435827 12 1,1
174 986 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CO Butyl H H H 2-tetrazol zastrz. 14 EP 424317 10,5 1,2
CO Butyl NHCN H H 2-tetrazol 6,5 0,48
CO Butyl NHCOCH(CH3)2 H H 2-tetrazol 9 0,55
Wynalazek dokładniej ilustrują następujące przykłady.
Wartość t.t są nieskorygowane; budowę i czystość związków określono drogą analizy elementarnej (C, H, N) oraz spektroskopii UV, IR, NMR i masowej.
Chromatografię rzutową (F C) przeprowadzono na żelu krzemionkowym zgodnie z metodą opisanąprzez W.C. Stilla, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978).
Przykład I. Wytwarzanie 1-benzyloksyoktanodionu-2,4
W atmosferze azotu, 0,9 g CH3ONa i następnie po 10 minutach 2 ml heksanu-2 dodano do roztworu zawierającego 4,9 g benzyloksyoctanu metylu w 50 ml bezwodnego toluenu. Po mieszaniu przez 10 godzin w temperaturze pokoj owej, dodano 10 ml wody i kwas octowy do uzyskania pH 5. Fazę toluenową oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne, połączone z fazą toluenową, przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 9:1). Otrzymano 2,5 jasnożółtego oleju (wydajność 63%);
!H-NMR(200 MHz, CDCl3)5: 0,92 (t, 3H), 1,22 - 1,68 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H). .
Przykład II. Wytwarzanie 1-benzyloksy-3-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-oktanodionu-2,4
W atmosferze azotu, roztwór 1,3 g 1-benzyloksyoktanodionu-2,4 w 5 ml bezwodnego DMF wkroplono do roztworu zawierającego 0,16 g 80% NaH w 15 ml bezwodnego DMF. Po ustaniu burzenia się, dodano 2 g NaI i do mieszaniny wkroplono roztwór 1,6 g 4-bromometylo-2'-metoksykarbonylobifenylu w 5 ml bezwodnego DMF. Po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokoj owej i przez 6 godzin w 70°C, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość potraktowano H2O i wyekstrahowano Et2O. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 75:25). Otrzymano 1,3 g jasnożółtego oleju (wydajność 52%);
1H-NMR(200MHz, CDC^ó: 0,80 (t, 3H), 1,08 -1,50 (m,4H), 2,17 (dt, 1H),2,47(dt, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,10 - 7,55 (m, 12H), 7,82 (dd, 1H).
Przykład III. Wytwarzanie 3-ketoenantanu metylu
W atmosferze azotu, 59 ml 1,6 m roztworu butylolitu w heksanie dodano do roztworu zawierającego 14 ml dwuizopropyloaminy w 200 ml THF, w 0°C.
Po mieszaniu przez 20 minut, wkroplono 9,3 ml octanu metylu, mieszanie kontynuowano przez 30 minut w 0°C i następnie wkroplono 54 ml 1,6 m roztworu butylolitu w heksanie. Po jeszcze 30 minutach wkroplono 8,4 mljodku propylu do ciemno pomarańczowego roztworu. Pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i po 30 minutach wkroplono w sposób ciągły 50 ml 37% HCl rozcieńczonego 100 ml H2O, utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano Et2O. Fazę organiczmną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: AcOEt/heksan 1:9). Otrzymano 8,3 g przejrzystego oleju (wydajność 61%);
’H-NMR (200 MHz, CDCl3)5: 0,90 (t, 3H), 1,22 - 1,65 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
174 986
Przykład IV. Wytwarzanie 2-[(2'-nietoksykarbonyiobifenylilo-4)metylo]-3-ketoenantanu metylu
W atmosferze azotu, roztwór 2,3 g 3-ketoenantanu metylu w 10 ml bezwodnego THF wkroplono do zawiesiny zawierającej 0,22 g 80% NaH w 30 ml bezwodnego THF. Po ustaniu burzenia się, do przejrzystego roztworu powoli wkroplono roztwór 2,22 g 4-bromometylo-2'-metoksykarbonylobifenylu w 10 ml bezwodnego THF. Po 15 minutach dodano wodę i kwas octowy do uzyskania kwasowego pH. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano AcOEt. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: heksan/AcOEt 8:2). Otrzymano 2,6 g przejrzystego oleju (wydajność 93%);
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H), 1,15 -1,62 (m, 4H), 2,25 - 2,65 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (t, 1H), 7,12 - 7,58 (m, 7H), 7,78 (dd, 1H).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-4-ketoenantan metylu; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (t, 3H), 1,15 -1,63 (m, 4H), 2,27 - 2,67 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (t, 1H), 7,23 - 7,79 (m, 8H);
-2- {[2'-(N-trójfenylometylo-111-tetrazoilo-5)biienylilc>-4] metylo} -3-ketoenantan metylu; Ή-NMR (CDCl3)& 0,84 (t, 3H), 1,12 - 1,61 (m, 4H), 2,18 - 2,62 (m, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,69 (t, 1H), 6,81 - 7,52 (m, 22H), 7,90 (dd, 1H).
Przykł a dV Wytwarzanie 6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylcbifenyliio-4)metylo]pirymidynonu-4
W atmosferze azotu i w trakcie chłodzenia, 0,18 g chlorowodorku formamidu i następnie roztwór 0,87 g 2-[(2'-^et<^:ki^;ykarbonylobifenylilo-4)i^<^itylo]-^-lke'toena;ntanu metylu w 2 ml bezwodnego MeOH dodano do roztworu zawierającego 0,37 g CH3ONa w 8 ml bezwodnego MeOH.
Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość wyodrębniono przy użyciu RO i doprowadzono do pH 5 przy użyciu rozcieńczonego HCl. Fazę wodną wyekstrahowano Et2O i odsączono biały osad, który wydzielił się na powierzchni międzyfazowej. Otrzymano 0,45 g produktu (wydajność 53%; t.t. = 135 - 137°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylc-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylc]-2-metylcpirymidynon-4 (t.t. = 144
- 147°C);
-2-aminc-6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylcbifenylilc-4)-metylo]pirymidynon-4 (t.t. = 252
- 254°C);
-6-butylo-2-cyjanoamino-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilc-4)metylo]pirymidynon-4 (t.t. 222 - 224°C);
- 6-butylo-2-mety lo- 5 - [(2-- (N-trój fenylometylo-1 Httetrazoillo- 5 )bi fenyli oo-]·] mety }pi rymidynon-4 (t.t. 98 - 100°C);
-2-aminc-6-butylc-5-[(2'-(1H-tetrazclilo-5)bifenylilo-4]metylc}pirymidyeoe-4 (t.t. 234 236°C).
Przykład VI. Wytwarzanie 4-butyio-6-hydroksymetylo-2-metylc-5-[(2'-metcksykarbceylobifeeyiiio-4)metylo]pirymidyny
Roztwór zawierający 0,5 g 5-benzyloksymetylc-6-butylo-2-metylc-5-[(2'-metcksykarboeylobijenylilo-45metylc]-pirymidyny w 50 ml EtOH poddano uwodornieniu w obecności 0,1 g 10% palladu na węglu pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokoj owej. Po pobraniu teoretycznej ilości wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite (R) i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,38 g przejrzystego oleju, który wykorzystano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania (wydajność 95%).
Przykład VII. Wytwarzanie 6-butyio-5-[(2'-karboksybifenylllo-4)metylo]pirymidynonu-4
Roztwór 0,13 g NaOH w 2 ml RO dodano roztworu zawierającego 0,42 g 6-butyio-5-[(2'-metoksykarboeyicbifenyliIo-4)metylc]pirymidyeonu-4 w 10 ml MeOH. Po reflukso174 986 waniu przez 24 godziny podczas mieszania, odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wyodrębniono przy użyciu H2O i wyekstrahowano Et2O. Fazę wodną zakwaszono do pH 3 . Tak uzyskaną woskowatą substancję stałą potraktowano mieszaniną H2O/Et2O. Po odsączeniu otrzymano 0,35 g białej substancji stałej (wydajność 88%); t.t. = 197 - 200°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-2-metyloairymidynon-4 (t.t.=208 - 210°C);
-2-amin°-6-butylo-5-[(2'-kąboksybifenylilo-4)metylo]-pirymidynon-4 (t.t. 190 - 195°C rozkład);
-4-butyl°-5-[(2'karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(4-karb°ksyfenyl°)metylo]pirymidynon-6 (t.t. 141 - 144°C);
-1-benzylo-4-butyl°-5-[(2'-kąboksybifenylilo-4)metylo]-pirymidynon-6 (t.t. 198 - 200°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-6-[(3-karboksytienylo-2)metoksy]-2-metylopirymidyna (t.t 180 - 185°C rozkład);
-4-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metyl°]-6-[(3-karboksyfuryl°-2)metylo]-2-metylopirymidyna (t.t. 149 - 152°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]pirymidynon-6 (t.t. 185 - 187°C);
-4-butylo-5-[(2-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(3-karboksytienylo-2)metyl°]-2-metylopirymidynon^ (t.t. 175 - 178°C rozkład);
-4-butylo-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(3-karb°ksyfuranylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6 (t.t 143 - 148°C rozkład);
-4-butyl°-5-[(2'-karboksybifenylilo-4)metylo]-1-[(tienylo-2)metyl°]p^ymidynon-6 (t.t. 205 208°C);
-6-butyl°-5-[(2'-karb°ksybifenylilo-4)metylo]-2-cyjanoaminopirymidyn°n-4 (t.t. 230 232°C);
-ó-butylo^-^-karboksybifenylilo^metyloj^-fenyloaminokarbonyloaminopirymidynon-4 (t.t 229 - 231°C);
-ó-butylo-S-^-karboksybifenylilo^metyloj^-cykloheksyloaminokarbonyloami^pirymidynon^ (t.t. 234 - 236°C);
-ó-butylo^-KT-karboksybifenylilo^metyloj^-metyloaminotiokarbonyloaminopirymidynon-4 (t.t. 179 - 181°C);
-4-butylo-1-[(3-karboksytienyl°-2)metylo]-5-{[2'-(1H-tetraz°lilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynon^ (t.t. 154 - 156°C);
-4-butyl°-5-[(2'-karb°ksybifenylil°-4)metylo]-6-[(4-karb°ksyfenyl°)metzl°]pirymidyna (t.t. 208 - 211°C).
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(4-met°ksykarbonylofenylo)metyl°]pirymidyn°nu-6
Roztwór 0,6 g 6-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metyl°]pirymidynonu-4 w 3 ml bezwodnego DMF dodano do zawiesiny zawierającej 0,05 g 80% NaH w 5 ml bezwodnego DMF, mieszając w temperaturze pokojowej. Po ustaniu burzenia się, wkroplono roztwór 0,7 ml
4-br°m°metyl°benkoesanu metylu w 2 ml bezwodnego DMF. Po mieszaninu przez 3 godziny odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogćiFC (eluent: AcOEt-heksan 1:1). Otrzymano 9,7 g przejrzystego oleju (wydajność 85%); 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,15 -1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,12 7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H), 7,98 - 8,10 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-1-benzylo-4-butylo-5-[(2'-metoksykąrbonylobifenylilo-4)-metyl°]pirymidyn°n-6; Ή-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,15 - 7,52 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H);
-4-bu1yl°-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(2-metoksykąrbonylofenyl°)metylo]}uiymidynon-6;
174 986 1H-NMR(CDCl3)5: 0,91 (t, 3H), 1,25-1,05 (m,4H), 2,63 (t,2H), 3,Ó1 (s,3H),3,91 (s,3H),
3,97 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,12 - 7,57 (m, 10H), 7,78 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(tienylo-2)metylo]pirymidynon-6; 1 H-NMR (CDCŁ,) δ: O,96 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,6ο (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6; ‘H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H),
2,47 (s, 3H), 2,58 (t, 2H) , 3,61 (s,3H) , 3,90 (s, 3H), 3,99 (s , 2H) , 5,91 (s,2H) , 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-1-((3-metoksykarbonylofurylo-2)metylo]-2-metylopirymidynon-6; ‘H-NMR (CDC^) δ: 0,90 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H),
2,47 (s, 3H) , 2,57 (,, 2H) , 3,6, (s, 3H),2,57 (,, 2H) , 3,6, (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 211), 5,69 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,12 - 7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(2-metoksykarbonylobifenylilo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pi.rymidynon-6; ‘H-nMr (CDO3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 - 7,10 (m, 8H), 7,18 - 7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)-metylo]-2-metylo-5-{2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynon-6; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (t, 3H),
1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,80 - 7,55 (m, 24H), 7,88 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(3-metoksykarbonylofurylo-2)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pIrymidynon-6; ‘H-NMR (CDCL,) δ: 0,90 (t, 3H), 1,15 -1,65 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,86 (s,2H), 3,88 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,80
- 7,55 (m, 23H), 7,88 (dd, 1H);
-4-butylo-1-[(4-metoksykarbonylofenylo)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-terazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pIrymidynon-6; ‘H-NMR(CDCl3^: 0,91 (t, 3H), 1, ‘5 1,65 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82
- 7,10 (m, 8H), 7,18 - 7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(4-metoksykarbonylofenylo)metoksy]pirymidyna; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 (t, 3H), 1,20 -1,70 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,05 - 7,55 (m, 9H), 8,81 (dd, 1H), 7,93 - 8,01 (m, 2H), 8,63 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2'-metoksykarbonylobifenyHlo-4)metylo]-6-[(2-metok.sykarbonylofenylo)metoksy]pirymidyna;
1H-NMR(CDC13)& 0,^1 (t,3H), 1,20- 1,70(m,4H)t2,77(t,2H)t3,58(s,3H),3,86(s,3H), 4,09 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 - 7,56 (m, 10H), 7,78 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H);
-4-butylo-5-[(2-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(3-metoksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylopirymidyna; ‘H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 - 7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo55[[X2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-6-[(3-metoksykarbonylofurylo-2)-metoksy]-2-metylopirymidyna; ‘H-3NMR (CDCl3^: 0,88 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,02 - 7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, 1H);
-4-butylo-6-[(4-mftoksykarbonylofenylo)metoksy]-2-metylo-δ-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolllo-5)biffnylilo-4]-mftyło}pirymidyna; ‘H-NMR (CDO3) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20 1,70 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,82 - 7,03 (m, 8H), 7,15- 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2H);
-4-butylo-6-[(2-mftoksykarbonylofenylo)mftoksy]-2-mftylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tftrazolilo-5)biffnylilo-4]metylo}plrymidyna; ‘H-NMR (CDC^ó: 0,86 (t, 3H), 1,15 174 986
1,60(m, 4H), 2,56 ^ί,, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,84 ^is, 3H), 3,91 (s,2H), 5,80 (^ss, 2H), 6,82 - 7,03 (m, 8H), 7,15 - 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2H);
-4-butylo-6-j(3-metyloksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylo-5-{[2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidyna; ’H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H),
1,20 - 1,60 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,82 - 7,48 (m, 24H), 7,87 (dd, 1H);
-4-butylo-6-j(3-metoksykarbonylofurylo-2)metoksy]-2-metylo-5-j(2'-(N-trójfenylometylo-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidyna; *H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H),
1,20 -1,60 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 - 7,50 (m, 23H), 7,87 (dd, 1H).
PrzykładIX. Wytwarzanie 6-butylo-5- {j2'-(1 Hteetrazoillo-5)bieenyillo-4]metylo} pin-, midynonu-4
Metoda A
W atmosferze azotu, 0,11 g azydku sodowego i 0,09 g chlorku amonowego dodano do roztworu zawierającego 0,2 g 6-butylo-5-j(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]pirymidynonu-4 w 2 ml bezwodnego DMF. Po prowadzeniu reakcji przez 16 godzin w 100°C i 60 godzin w 120°C, pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i dodano do niej takie jak poprzednio ilości azydku sodowego i chlorku amonowego. Po dalszych 50 godzinach w 120°C, substancję stałą odsączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Pozostałość wyodrębniono przy użyciu wody i wyekstrahowano AcOEt, fazę organicznąwysuszono nadNa^O, i odparowano rozpuszczalnik. Surową substancję oczyszczono drogą FC (eluent: AcOEt/MeOH). Otrzymano 12 g białej substancji stałej (wydajność 53%).
Metoda B m, kwasu tróffluorooctowego i , m, H2O dodano do roztworu zawieraąącego 0© g ó-brn tylo-5-{j2,'^i(^-^'^(ó^^^1^^^:^l^]meltyl^-1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}pirymidynonu-4 w 5 ml THF. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną potraktowano NaOH dlajej zobojętnienia i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono drogą FC, tak jak w metodzie A. Otrzymano 0,11 g białej substancji stałej (wydajność 60%, t.t. 237 239°C).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylo-2-metylo-5- {[2'-(1H-tettazolilo-5)bifenylilo-4]metylr}p^ymidynon-4 (t.t. 238 - 240°C rozkład);
-4-butylo-1 -[(2-karboksyfenylo)nietylo]-2-metylo-5- {j2'-( 1 H-eetrarolilo-5-bifeyylilo -4]metylr}pitymidynon-6 (t.t. 193 - 196°C);
-4-butylo-6-[(2-metoksykarbonylofenylo)metoksy]-2-meeylo-5-{ [2'-( 1F^-tetetazolilo-5)bifenylilr-4]metylo}pitymidyna (t.t. 103 - 105°C);
-4-butylo-1-j(3-metoksykarbonylotienylo-2)metylo]-2-metylo-5-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilr-4]metylr}pitymidynon-6 (t.t. 100 - 105°C);
-4-butylo-6-j(3-metoksykarbonylotienylo-2)metoksy]-2-metylo-5-{j2'-(1H-tettazrlilo-5)bifenylilr-4]metylr}pitymidyna (t.t. 100- 105°C).
Przykład X. Wytwarzanie 6-butylo-5-j(2'-metoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]-2-fenyloaminokarbonyloaminopirymidynonu-4
0,27 g izocyjanianu fenylu dodano do roztworu zawierającego 0,3 g 2-amino-6-butylo-5-j(2'-metoksykarbonylrbifenyli.lo-4)metylo]pitymidynonu-4 w 6 ml bezwodnego DMF w 0°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut, mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość poddano krystalizacji z DMF. Otrzymano 0,22 g białej substancji stałej, (wydajność 56%, t.t. 217 - 219°C).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
-6-butylr-2-cyklrheksylraminokatbrnyloamino-5-j(2'-metoksykarbonylobifenylilr-4)metylr]pitymidynon-4 (t.t. 220 - 222°C);
174 986
-6-butylo-5-[(2'-metoksmkarbonmlobifenylilo-4)metylo]-2-metyloaminotiokarbonyloammopirmminynon-4 (t.t. ,86 - ,88°C);
Przykładał. Wytwarzanie 2-acetyloamino-6-butylo-5- {[2'-(, H-tetrazoillo-5)bifenyiit lo-4]metylo} pirymidynon^
W ml Ac2O dodano do zawiesiny 2iamino-6-butylo-5i{[2'-(1HitetrazolilOi5)bifenmlilo-4]metylo}pirymidmnonu-4 w toluenie. Po dodaniu dodatkowych porcji Ac2O, roztwór odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono drogąFC (eluent: C^C^/MeOH/AcOH 89,9: W : 03). Otrzymano L5 mg białej substancji stałej (wydajność 32%) t.t. 205 - 208°C).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wyóvarzania zwiąaków o działaniu antagonittyoznym wzglę dem aneiotansyny II, przedstawionych wzorem I wzór 1 w którym:
R oznacza C,-C4 liniowy lub rozgałęziony alkil;
R, oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-amino-6-butylo-5-j2'-(1H-tetrazoilo-5)bifenylo-4]metylopirymidyn-4-onu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, 2-j(2'-1H-tetrazoilo-5)bifenylilo-4]metylo-3-ketoenantan metylu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH=C(NH2)NH2.
2-furyl, podstawiony jednym lub większą liczbą grup karboksylowych lub C,-4 liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X są połączone wiązaniem podwójnym, to wówczas oczywiście R, nie występuje; R2 oznacza Cj.4 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową; grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza C2_7 acylową, grupę CN, a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, R, może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze OR, gdzie Rt musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupę o wzorze CH^ORj, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę C,- alkilową, arylo-C,- akilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza tetrazoil-2, znamienny tym, że związek o wzorze 2 w którym:
R i R3 maj ąwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR9, w którym R9 oznacza grupę metylową lub etylową lub grupę o wzorze CIĘOR5, w którym R 5 ma wyżej podane znacze174 986 nie, Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym R6 oznacza Cj_4 alkil, lub podstawiona grupę tetrazoilową-5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
R9
I 2
HN = C - NH - R1 wzór 3 w którym R1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym Rj oznacza co najmniej atom wodoru.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 wzór 1 w którym:
R oznacza CM liniowy lub rozgałęziony alkil;
R1 oznacza atom wodoru, grupę aryloalkilową, w której aryl stanowi fenyl, 2-tienyl albo 2-furyl, podstawiony jedną lub większą liczbą grup karboksylowych lub Cb4 liniowych lub rozgałęzionych grup alkoksykarbonylowych, przy czym gdy N i X sąpołączone wiązaniem podwój nym, to wówczas oczywiście R1 nie występuje; R2 oznacza CM liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową, grupę aminową, lub grupę o wzorze NHA, w którym A oznacza grupę C2.7 acylową, grupę CN; a gdy R2 oznacza grupę aminową lub grupę NHA, R1 może także oznaczać atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, X oznacza CO lub grupę o wzorze C-R4, w którym R4 może oznaczać grupę o wzorze OR1 gdzie R1 musi być oczywiście obecny i ma wyżej podane znaczenie, grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupami karboksylowymi lub hydroksylowymi albo grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę CM alkilową, arylo-CM-alkilową, w której grupa arylowa ma wyżej podane znaczenie; Z oznacza grupę o wzorze COOR^, w którym R6 oznacza atom wodoru albo C1- liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową albo grupę tetrazolilową-5 o wzorze
NN
N
N— N
Ν' lub
N —R.
174 986 w którym Rroznacza atom wodoru lub CM alkil, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym:
R i R3 mająwyżej podane znaczenie, R8 oznacza grupę o wzorze OR,, w którym R9 oznacza metyl lub etyl, lub grupę o wzorze CH2OR5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze COORg, w którym Rg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę CN, grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
HN = C - NH - R wzór 3 w którym Rj i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, przy czym Rj oznacza co najmniej atom wodoru, i otrzymany związek o wzorze 4 w którym R, Rb R2, R3 mająwyżej podane znaczenie; Y oznacza grupę o wzorze COOR6, w którym Rg oznacza CM alkil, lub Y oznacza grupę tetrazoilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, lub Y oznacza grupę CN, przeprowadza się w związek o wzorze 1, przy czym w przypadku gdy we wzorze 4 Rg oznacza CM alkil otrzymany związek o wzorze 4 poddaje się hydrolizie kwasowej, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę CN przekształca się ją w grupę tetrazolilową w reakcji z NaN3 i NH4Cl lub przez 1,3-dwupolarną addycję azydku trójalkilo- lub trójarylocyny, a gdy Y we wzorze 4 oznacza grupę tetrazolilową-5 podstawioną grupą trójfenylometylową, usuwa się grupę trójfenylometylową przez hydrogenolizę.
174 986
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wywarzania 4-butylo-1 -[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5- {[2'-(1H-tetrazolilo-5)befenylilo-4]-metylo}pirymidyn-6-onu i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli; 4-butylo-1-[(2-karboksyfenylo)metylo]-2-metylo-5[(2'-[N'-trifenylometylo-(1H-tetrazolilo-5]-bifenylilo-4]mety-lo]pirymidyn-6-on traktuje się kwasem wybranym z grupy obejmującej kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas solny albo poddaje się go hydrogenolizie.
PL92302346A 1991-08-02 1992-08-03 Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II PL174986B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912182A IT1250749B (it) 1991-08-02 1991-08-02 Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) 1991-08-02 1992-08-03 Compounds having angiotensine ii antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174986B1 true PL174986B1 (pl) 1998-10-30

Family

ID=11360517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92302346A PL174986B1 (pl) 1991-08-02 1992-08-03 Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5565464A (pl)
EP (1) EP0641329A1 (pl)
JP (1) JPH06509349A (pl)
AU (1) AU668357B2 (pl)
BG (1) BG61692B1 (pl)
CA (1) CA2114621A1 (pl)
CZ (1) CZ16994A3 (pl)
FI (1) FI940355A0 (pl)
HU (1) HUT67666A (pl)
IT (1) IT1250749B (pl)
PL (1) PL174986B1 (pl)
RO (1) RO113987B1 (pl)
SK (1) SK10694A3 (pl)
WO (1) WO1993003018A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100300566B1 (ko) * 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
IT1283620B1 (it) * 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
CA2176058C (en) * 1996-05-08 1999-03-02 William Nicholas Goodway Three-dimensional seismic acquisition
PL340261A1 (en) * 1997-10-31 2001-01-29 Aventis Pharma Ltd Substituted amilides
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2536975A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
EP1858863A1 (en) * 2005-02-28 2007-11-28 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
EP1861093A2 (en) * 2005-03-09 2007-12-05 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
US20080207654A1 (en) * 2006-11-24 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
MA33071B1 (fr) 2009-01-30 2012-02-01 Takeda Pharmaceutical Compose a noyau condenses et son utilisation
US8664226B2 (en) 2009-04-17 2014-03-04 Kowa Company, Ltd. Compound having 3-heteroarylpyrimidin-4-(3H)-one structure and pharmaceutical preparation containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
JPH05505609A (ja) * 1990-03-30 1993-08-19 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
CZ16994A3 (en) 1994-06-15
ITMI912182A0 (it) 1991-08-02
US5565464A (en) 1996-10-15
SK10694A3 (en) 1994-12-07
FI940355A (fi) 1994-01-25
BG98430A (bg) 1994-09-30
WO1993003018A1 (en) 1993-02-18
AU2387392A (en) 1993-03-02
AU668357B2 (en) 1996-05-02
ITMI912182A1 (it) 1993-02-03
FI940355A0 (fi) 1994-01-25
HUT67666A (en) 1995-04-28
EP0641329A1 (en) 1995-03-08
RO113987B1 (ro) 1998-12-30
CA2114621A1 (en) 1993-02-18
JPH06509349A (ja) 1994-10-20
IT1250749B (it) 1995-04-21
BG61692B1 (bg) 1998-03-31
HU9400267D0 (en) 1994-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174986B1 (pl) Sposób wytwarzania związków o działaniu antagonistycznym względem angiotensyny II
US5171748A (en) Benz[4,5]imidazole-containing angiotensin antagonists
AU641005B2 (en) Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them
US5183899A (en) Pyrazole derivative
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
CA2166203C (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
PL165609B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
JPH0725739B2 (ja) ベンズイミダゾール類、これら化合物を含有する医薬およびその製法
SI9200240A (en) New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use
JP2529798B2 (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
US5409947A (en) Cycloheptimidazole derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US4659731A (en) 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydroindole derivatives and their application as α2 receptor antagonist or α1 receptor agonists
EP0191045B1 (en) Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
CA2106323A1 (en) 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo¬4,5-c| pyridine-6-carboxylic acid amide derivatives
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
JP2520318B2 (ja) スルホニルアルキルカルボン酸誘導体
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
JPH06211853A (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体
JPH05201994A (ja) ピリダジン誘導体