JPS6038399A - ペプチドアミド及びアルデヒド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチド訪導体、その製造方法及び該誘導体を
含む製薬学的調製物に関する。また、本発明は該誘導体
の製造に用いる新規な中Ｍ体に関する。

本発明によって提供されるペプチド訪導体は一般式 ％式％（） 式中、Ｒは炭素原子６〜１２個を含む環式炭化水素基を
表わし、Ｒ１は随時アミノ基または１個もしくはそれ以
上のヒドロキシ基で置換され　１３− ていてもよい脂肪族または芳香族ジカルがン酸或いはウ
ロン酸から誘導されたアシル基を表わし〜Ｒ２は水素原
子またはホルミル基を表わし、Ｈｓは水素原子を表わし
、そしてＲ４はメチル基を表わすか、或いはＲ１及びＲ
４は一緒になってトリメチレン基を表わし、Ｙはカル日
ぐニル、スルホニルまたはメチレン基を表わし、ｍは２
〜６の整数を表わし、ｎは０．１または２を表わし、そ
して（ａ）及び（′ｂ）として示した炭素原子における
立体配置けＬである、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩である。

Ｒによって表わされる環式炭化水素基は広い種々な意味
をもつことができる１例えば該基はフェニル基或いは炭
素原子４個までを含む１個またはそれ以上のアルキル基
（例えばメチル、エチルｔｎ−プロピル１イソプロピル
、ｎ−ブチルｔイソブチル等）をもつフェニル基である
ことができ１１４− ただしｔかかるアルキル置換されたフェニル基における
炭素原子の総数は１２を超えないものとする。かかるア
ルキル置換されたフェニル基の例は０−トリル％　ｍ−
）リル、ｐ−トリル、２゜４−ジメチルフェニル等であ
る。更にＲによって表わされる環式炭化水素基の例は、
４−ビフェニリルの場合における如くフェニル置換基を
もつフェニル基である。ｔた例えばＲは融合した環式炭
化水素基、例えばナフチル、テトラヒドロナフチル、デ
カヒドロナフチル１インダニル等であることができる。

更にまた例えばＲは単環式または架橋したシクロアルキ
ル基、殊にシクロオクチル〜シクロデシル１アダマンチ
ル、ビシクロへブチル等であることができる。

Ｒ１が上に定義した如く随時置換されていてもよい脂肪
族ジカルボン酸から誘導されたアシル基を表わす際には
１この基は飽和または不飽和脂肪族ジカルがン酸例えば
コハク酸−ダルタル酸、アジピン酸、グルタミン酸、ア
スノ（ラギン酸ｔα−アミノアソビン酸−リンゴ酸１酒
石酸１フマル酸等から誘導することができる。芳香族ジ
カルボン酸から誘導されるアシル基Ｒ１の例はベンゼン
ジカルボン酸例えばフタル酸〜イソフタル酸−テレフタ
ル酸等から或いはナツタレンジカルメン酸例えば１．５
−ナフタレンジカルボン酸、１　＊　８−ナフタレンジ
カルボン酸等から誘導されたアシル基である。ウロン酸
から誘導されるアシル基Ｒ１０例はＤ−グルクロン酸及
びＤ−ガラクトウロン酸から誘導されたアシル基でおる
。

式■においてＲ２がホルミル基を表わす際には−この基
が結合した炭素原子の立体配置はＤまたはＬであること
ができる１本発明にはががるＤ−及びＬ−化合物並びに
その混合物がその範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は塩基によって製菓学的に許容し得る塩１
例えばアルカリ金属塩例えばナトリウムまたはカリウム
塩並びにアルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグ
ネシウム塩等を生成しうる。

遊離アミン基を含む式Ｉの化合物は酸によって製薬学的
に許容し得る塩を生成せしめることができる。これらの
酸は無機酸−例えばハロダン化水素酸（例えば塩化水素
酸または臭（Ｅ水素酸）、硫酸ｔリン酸１硝酸等或いは
有機酸例えば酢酸−マレイン酸１フマル酸１酒石酸１ク
エン＃Ｒ％メタンスルホン酸等であることができる。

本発明によって提供される式■の好ましい化合物は、相
互に独立して、Ｒが炭素原子６〜１２個を含む単環式ま
たは架橋したシクロアルキル基〜殊にアダマンチルを表
わし〜Ｒ１が炭素原子６個までを含む未置換の飽和脂肪
族ジカルがン酸から誘導されたアシル基−殊にスクシニ
ルもしくはア　１７− ジポリル、或いは未置換ベンゼンジカルボン酸から誘導
されたアシル基１殊に４−カルボキンベンゾイルを表わ
し％Ｒ２がホルミル基を表わし％Ｙがスルホニル基を表
わし、ｍが４を表わし、そしてｎが０を表わす化合物で
ある。

弐Ｉの特に好ましい化合物は次のものである二Ｎ”−（
１−７ダマンチルスルホニル）　−Ｎ　６−スクシニル
＋Ｌ＋７’ロリルーＬ−パリナール、Ｎａ−（１−アダ
マンチルスルホニル）　−Ｎ　ａ−（４−カルボキシベ
ンゾイル）　−Ｌ　−ＩＪ　シルーＬ−ゾロリルーＬ−
パリナール及び Ｎ”−（１−７ダマンチルスルホニル）　−Ｎ　＆−（
４−カルがキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−パリナール。

式Ｉの他の化合物の例は次のものである二Ｎ　（Ｘ　＋
ｌｌ　（１−アダマンチルエチル）−Ｒ６−スクジニル
ーＬ−プロリンイソブチルアミド、　１８− Ｎ“−（６，６−シメチルビシクロ〔５゜１．１〕へフ
チルエチル＞　＋　Ｎ　６’−＜γ−グルタミル）−Ｌ
−リシル−Ｌ−グロリンイソプチルアミド、Ｎ　（１＋
＋　（＋−アダマンタンアセチル）−Ｎ　−スクシニル
−Ｌ−リシル−Ｌ−７０ロリンインブチルアミド、 Ｎ”−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　６−スク
ジニルーＬ−リシルーＬ−アシエルパリナール、 Ｎ　（ｔ　−（、−アダマンチルスルホニル）−ｈ６−
（２−カル日？キシベンゾイル）−Ｌ−！ＪシルーＬ−
ゾロリルパリナール及び Ｎ　（１−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎｉ−ア
ジボリル−Ｌ−リシル−Ｌ−ゾロリルバリナール。

本発明によって提供される方法に従え１ケ、上記の式■
の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は （’）　一般式 ％式％ 式中、Ｒ％Ｒ１，Ｒ４，Ｙ％ｍ及びｎは上記の意味を有
し、（ａ）及び（ｂ）で示した炭素原子における立体配
置は上記の通りであリ　Ｒ１は、Ｙがカルボニルまたは
スルホニル基を表わす際には〜水素原子を表わし−或い
はＹがメチレン基を表わす際には、保護基を表わしｔそ
してＲ２０は水素原子または保護されたホルミル基を表
わす〜の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ１０は上記のＲ１と同様の意味を有するが、但
しその際に存在するカルボキシ、アミノまたはヒドロキ
シ基は保護された形態である１の酸の反応性誘導体と反
応させ、そして必要に応じて、反応生成物に存在する保
護基を開裂させるか、或いは （ト））Ｒ１が２−カルボキシベンゾイルを表わす弐！
の化合物を製造するために１一般式％式％ 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ２０，Ｙ％ｍ及びｎは
上記の意味を有し１そして（ａ）及び（ｂ）として示し
た炭素原子における立体配置は上記の通シであるへ の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理し１そして必要
に応じて１反応生成物に存在する保護基を開裂させ、そ
して （０）　いずれの場合にも必要に応じて〜得られる式■
の化合物を製薬学的に許容し得る塩に転化する ことによって製造される。

式■及び■においてＲ１で表わされる保護基は普通の保
護基例えばｔ　ｅ　ｒ　ｔ、−プトキシカルゲニル、ベ
ンジルオキシカルがニルｔホルミル１　トリチルｔトリ
フルオロアセチル、２−（ビフェニリル）−イソプロポ
キシカルボニル等の基であることかできる。好ましくは
　Ｒ１はベンジルオキシカルボ２２− ニル基を表わす。

式■及び■においてＲ２０で表わされる保護されたホル
ミル基は好ましくはジメチルまたはジエチルアセタール
の型で保護されたホルミルであるが、しかしまたオキシ
ム１セξカルバジド等の型で保護されたホルミルである
こともできる。

式■の酸においてＲＩ　Ｏに存在するカルボキシ−アミ
ノ′またはヒドロキシ基を普通の方法で保護することが
できる１例えばカルボキシ基を容易に開裂し得るエステ
ル、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ、−ブチル〜ペン
ツル等のエステル型で保護することができる。また、例
えばアミン基を、式■におけるＲ１１に関連してすでに
述べた種類の保護基で保護することができる。更にまた
、例えばヒドロキシ基を容易に開裂し得るエーテル、例
えばｔｅｒｔ、−ブチルもしくけテトラヒドロピラニル
エーテルの型或いは容易に開裂し得るエステル、例えば
アルカンカルボン酸（例えば酢酸等）から誘導されたエ
ステルの型で保護することができる。

弐■の酸の反応性誘導体は例えば酸ハロゲン化物（例え
ば酸塩化物）〜酸無水物Ｓ！！アソド、活性アミド（例
えばピラゾールｔイミダゾール等によるアミド）Ｓ混合
炭酸無水物または活性エステル（例エバシアンメチル、
４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル）であることができる。

本方法の具体化例（ａ）における式■の化合物と弐■の
酸の反応性誘導体との反応をそれ自体公知の方法におい
て行うことができる。この反応は有利には不活性有機溶
媒を例えばハロゲン化された炭化水素（例えば塩化メチ
レンクロロホルム等）％エーテル（例えばナト２ヒドロ
フラン、ジオキサン等）、エステル（例えば酢酸エチル
等）−アセトニトリル、ジメチルホルムアミド−ジメチ
ルアセトアミド等或いはこれらの溶媒の混合物中にて行
われる。この反応を約−２０℃乃至約＋４０℃間、特に
約−１０℃乃至約＋３０℃間、殊に約０℃乃至室温間の
温度で行うことが有利である。この反応は有利には塩基
例えば第三級有機アミン（例えばトリエチルアミン１Ｎ
−メチルモルホリン１Ｎ−エチルモルホリン等）或いは
アルカリ金属炭Ｉ！Ｊ！塩（例えば重炭酸ナトリウム等
）の存在下において行われる。成る状況下においては〜
この反応をその場で〜即ち製造した媒質から式■の化合
物を単離せずに、行うことが有利である。

式■の化合物と弐■の酸の反応性誘導体との反応生成物
に存在する保護基またはその複数を開裂させる。保護基
の開裂をそれ自体公知の方法において行うことができる
。酸性加水分解によって開裂させ得る保護基は例えば塩
化水素酸の如き無機酸１適当なアルカンカルがン酸（例
えば酢酸）、２５− このものは必要に応じてハロゲン化されていてもよい（
例えばトリフルオロ酢酸）１或いはトルエン−４−スル
ホン酸の如きスルホン酸で処理して除去することができ
る。塩基性加水分解によって開裂させ得る保護基は例え
ば水性水酸化ナトリウムの如き水性アルカリ金属水酸化
物で処理して除去することができる。水添分解によって
開裂させ得る保護基は例えばパラジウム等の如き適当な
触媒の存在下において水素を用いて除去することができ
る。Ｒ２０が保護されたホルミル基を表わす場合１この
基をそれ自体公知の方法に従ってホルミル基に転化する
ことができる１例えばＨｔｏがジメチルまたはジエチル
アセタールの型で保護されたホルミル基を表わす場合、
このホルミル基を例えばアルカンスルホ／酸を例えばメ
タンスルホン酸、芳香族スルホン酸例えばトルエン−４
−スルホン酸・、トリフルオロ酢酸−強スルホン酸樹脂
例えば２６− ７７　バーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）ｉ　５、塩化
水素酸等で処理しで再生することができる。

式■の化合物と式■の酸の反応性誘導体との反応によっ
て得られる生成物が２個またはそれ以上の保−基を含む
場合、これらの基は好ましくは全く同一の方法を用いて
開裂させ得る種類のものである。従って、この方法に用
いる出発物質における保護基は好ましくはこの考え方で
選ばれる。また勿論）保護基は異なる方法を用いて開裂
させ得る種類のものであることができ、この場合、かか
る保護基の開裂は段階的に行われる。

本方法の具体化例（′ｂ）における式■の化合物のアル
カリ金属水酸化物による処理は２−カル？キシベ／ゾイ
ル基の生成に伴い　Ｈｇ−フタロイル基の開環を生ずる
。有利にはこの反応は水−アルコール性溶液〜例えば水
〜メタノール性溶液中で行われる。水酸化ナトリウムが
好ましいアルカリ金属水酸化物である１反応を好ましく
は室温で行う。

式■の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理した後に得
られる生成物に存在する保護基またはその複数の除去は
１式■の化合物と式ＩＩＩの酸の反応性誘導体との反応
によって得られる生成物から保護基またはその複数の除
去に関連してすでに述べた方法と同一方法で行うことが
できる。

式■の化合物を塩基で処理して製薬学的に許容し得る塩
に転化することができ、そして遊離アミノ基を含む式■
の化合物を酸で処理して製薬学的に許容し得る酸付加塩
に転化することができる。

これらの処理は普通の方法で行うことができる。

本発明によって提供される方法において出発物質として
用いる式Ｈの化合物は新規のものであシ、そしてまた本
発明の一目的を構成するものである。

これらのものは一般式 ％式％ 式中、Ｒ，Ｒａ、ｌ（４，ｌｊｌ　、　Ｒ２０、ＹＳｍ
及びｎは上記の意味を有し　Ｒａは保護されたアミノ基
を表わし１そして（ａ）及び（′ｂ）として示した炭素
原子における立体配置は上記の通シである、の化合物に
おいてＲａで表わされる保護されたアミノ基をアミノ基
に転化することによって製造することかできる。

式Ｖの化合物においてＲａで表わされる保護されたアミ
ノ基は、Ｒ１に関連してすでに述べた普通の保峡された
基金もつアミン基であるかＳ成いは好ましくはフタルイ
ミド基であることができる。

Ｒ６がフタルイミド基を表わす場合、式■の化合物は式
■の化合物に対応することが認められよう。

２９一 式■の化合物においてＲ６で表わされる保護されたアミ
ノ基のアミノ基への転化はそれ自体公知の方法において
−例えば前記の如くして、或いは保護されたアミン基が
フタルイミドである場合、普通の方法においてヒドラジ
ンで処理して行つことができる１式Ｖの化合物に１個よ
シ多い保護基が存在する場合１これらの基はＲ６に存在
する保護基のみが除去されるように、そして分子中に存
在する他の保護基に影響を及ぼさぬように選ばれること
が理解されよう。

新規のものである上記の式■の化合物は更に本発明の一
目的を構成するものであシ、これらの化合物は種々な方
法に従って製造することができる。

一方法によれば、式Ｖの化合物は一般式３０− Ｎ−０Ｈ−０００ＨＭ ／ Ｒ１１（ａ） 式中、Ｒ，ＲＩ′、Ｒ’、Ｙ、ｍ及びｎは上記の意味を
有し、そして（ａ）として示した炭素原子における立体
配置は上記の通りである〜 の化合物をそれ自体公知の方法において一般式（） 式中　Ｒ４，Ｒ４及びＨＲＯは上記の意味を有し１そし
て（ｂ）として示した炭素原子の立体配置における上記
の通りである、 の化合物と反応させて製造することができる。

他の方法によれば１式Ｖの化合物は一般式６ ／ Ｒ”　（ａ）　ω）　■ 式中、Ｒ％Ｒ”、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ”、Ｙ、ｍ及び。

は上記の意味を有しｔそして（ａ）及び（′ｂ）として
示した炭素原子における立体配置は上記の通りである、 の化合物をそれ自体公知の方法において一般式％式％）
（ 式中、Ｒ２０は上記の意味を有する１ の化合物と反応させることにより製造することができる
。

更に他の方法によれば、Ｙがカルボニルまたはスルホニ
ル基を表わす式Ｖの化合物は一般式Ｈ，Ｎ−０Ｈ−００
−Ｎ−ＯＨ−００−ＮＨ−ＯＨ−Ｒ”（ａ）　（ｂ）　
Ｘ 式中、Ｒ１、Ｒ４，Ｂ＠、　ＨＲＯ及びｍは上記の意味
を有し、そして＜ＩＬ）及びω）として示した炭素原子
における立体配置灯上記の通りであるｔの化合物を公知
の方法において一般式 ％式％ 式中、Ｒ及びｎは上記の意味を有し・Ｘは塩素または臭
素原子を表わし、そしてｙｌＨカルポニ３３− ル基、スルホニル基（Ｒがアダマンチルを表わす場合は
除く）或いはスルフィニル基（Ｒがアダマンチルを表わ
す場合）を表わす、 の化合物と反応させ、そしてＹｌがスルフィニル基を宍
わす得られる化合物を同様に公知の方法において　ｙｔ
がスルホニル基を表わす対応する式Ｖの化合物に酸化す
ることにより製造することができる。

更に他の方法によれば、Ｙがメチレン基を表わす式Ｖの
化合物は上記式Ｘの化合物を普通の方法において一般式 ％式％［ 式中、Ｒ及びｎは上記の意味を有する、のアルデヒドで
還元的にアルキル化することによシ製造することができ
る。

上記式■の化合物は一般式 （ＯＨ，）ｍ １ Ｅｌ、ａ−ａｕ−０００ＨｘＢ （ａ） 式中％Ｒ６及びｍは上記の意味を有し、そして（ａ）と
して示した炭素原子における立体配置は上記の通りであ
る、 の適当ガ化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ％Ｘ及びｎは上記の意味を有し、そしてＹ！は
上記のＹと同一の意味を有するが、但しＲがアダマンチ
ルを表わす場合１カルボニル−メチレンまたはスルフィ
ニル基を表わす、の化合物と反応させ、そしてＹ２がス
ルフィニル基を表わす得られる化合物をＹ！がスルホニ
ル基を表わす式■の対応する化合物に酸化するか、或い
は式Ｘ■の化合物を上記の如く弐刈のアルデヒドによっ
て還元的にアルキル化し１次いで保護基Ｒ１を導入する
ことにより製造することができる。

上記式■、Ｉ）（、Ｍ％Ｍ％ｘＩＩｌ及びＸ■の化合物
は公知の化合物であるか、または公知の化合物の同族体
である。

上記式■の化合物は例えば、上記式■の化合物をＬ−プ
ロリンまたはＬ−アラニンエステル（例えばメチルｔエ
チル、ｔｅｒｔ、−ブチルまたはベンシルエステル）と
反応させ、次いでエステル保護基を開裂させて製造する
ことができる。

上記式Ｘの化合物は例えば−上記式■の化合物を上記式
Ｘ１ｌｌに対応する化合物と反応させて製造することが
できるが、但しその際に、アミノ基は保護基ＲＩ′を有
し１従って次に反応生成物においてＲＩで表わされる保
護基を開裂させる。

本発明によって提供される方法において出発物質として
用いる弐■の酸の反応性誘導体は公知の物質である。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、エラ
スターゼ様（ｅｌａｓｔａｓｅ−１１ｋｅ）酵素の作用
に伴う気腫（ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）及び関節炎（ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｓ）の如き変性疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａ−ｔ
ｉｖθ　ｄ１θｅａｓ　ｅθ）の処置に用いることがで
きる。また一本化合物はエラスターゼ様酵素が炎症のメ
デイエタ（ｍｅｄ、：１ａｔｏｒｓ）として作用する炎
症症状の処置に用いることができる。

本７’）セイｉＪ：Ｊ、Ｂ１ｅｔｈ、Ｂ、Ｅｌｐｉｅｅ
ｓ及びＯ，Ｇ、　Ｗｅｒｍｕｔｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　１１（１，９７４）、３５０の方法に基くものである
。

スクシニル（Ａ：Ｌａ）、−ｐ−ニトロアニリド（１９
−メチルピロリド７９１２５ｍＭ溶液２０３７− μｌ）を緩衝液（α２Ｍ）リスＨＯ１％ｐＨａＯ％５−
）で希釈し、３７℃に加温する。ヒト顆粒球エラスター
ゼ（緩衝液２０μを中４μｍ）を加えて反応を開始させ
、１時後氷酢＊（１ｏｏμｌ）を加えて反応を停止させ
る。放熱したｐ−ニトロアニリドを分光光度計を用いて
４ｔｏｎｍにおいて溶液の喋光度を測定することにより
決定する。

メタノール５０μｌ中の本発明の化合物はヒト顆粒球エ
ラスターゼの添加前に緩衝剤を加えた基質に添加し一基
質の開炉速度を溶媒コントロールと比較する。５０チ抑
制を示すのに必要な本発明の化合物の濃度を決定する。

結果を下記の表に要約する。

３８− 表　−（続） 最大許容投与量試験 本試験は目立った行動的効果を生じない本発明の化合物
の最大急性投与量を決定するものである。

１群５匹の雄のマウスに本発明の化合物４００■／Ｋｆ
及び１００〜／〜を皮下、静脈内又は腹腔内に投与する
。投与後６時間ないし２４時間の間マウスを定期的に観
察する。刺激の証拠、鎮静１直立反射（ｒｉｇｈｔｉｎ
ｇ　ｒｅｆｌｅｘ）のロス、痙含、震え〜死及びその他
の目立った効果を調べる。もし効果が観察されたら１目
立った効果を示さない投与レベルを決定するため、化合
物を低い投与量で試験する。結果を目立った行動的効果
を生じない最大の投与量（η／Ｋｔ）として表わす。

本発明の化合物の場合−下記の投与量で行動的効果が観
察されなかった： （ｔ）Ｎ−（ｔ−アダマンチルスルホニル）−Ｎ６−ス
クジニルーＬ−ＩＪシルーＬ−７’ロリルーＬ４０− 一パリナールを４００ｍｇ／４の皮下投与量及び１００
ｍ／／に４の静脈内投与量で用いた場合；（２）　”−
（１−アダマンチルエチル）−Ｎ’−スクシニル−Ｌ　
−１７フルーＬ−プロリンイソブチルアミドを５０■／
Ｉｆの腹腔内投与量で用いた場合； （３）Ｎ”雫（１−アダマンチルスルホニル）、ＮＭ−
（４−カルがキシベンゾイル）　＋　Ｌ　＋　ＩＪシル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−パリナール及びＮ　（１−（１−
７ダマンチルスルホニル）−Ｎ’−（４−カルボキシベ
ンゾイル）　−Ｌ　−ＩＪシル−Ｌ−ノロリルーＬ−パ
リナールをそれぞれ４００ｍｙ／Ｋｇの皮下投与ｌ、ｔ
ｏｏ〜／ｑの腹腔内投与量及び１００■／〜の静脈内投
与量で用いた場合。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩ｕ〜該化
合物を適合し得る製薬学的担体物質との４１− 配合物として含んでなる製薬学的調製物の形態において
薬剤として用いることができる。この担体物質は経＆ｈ
または非経腸投与に適する有機または無機性担体物質〜
例えば水、ラクトース、殿粉ｔステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、アラビアゴム１ゼラチン〜ポリアルキレン
グリコール、黄色ワセリン等であることができる。製薬
学的調製物は固体の形態（例えば錠剤−糖衣丸、生薬、
カプセル剤等）或いは液体の形態（例えば溶液、乳液〜
懸濁液等）にすることができる、しかし々から〜製薬学
的調製物は１好ましくは噴射基剤に加えて、有利にはエ
タノールの如き溶媒を含有するエアロゾルの形態におい
て提供される。

必要に応じて、本発明によって提供される製薬学的調製
物は普通の製薬学的操作１例えは無蘭化（ｓｔｅｒｉｌ
ｉｚａｔｉｏｎ）等に付すルコとか−ｃき１そしてまた
該調製物には普通の製薬学的補助剤、例えば保存剤１安
定剤％湿潤剤を浸透圧を変えるための塩等を含ませるこ
とができる。また本製薬学的調製物には他の治療的に価
値ある物質を含ませることができる。

本発明によって提供される製薬学的調製物は、式Ｉの化
合物捷たはその製剤上許容し得る塩を適合し得る＃！薬
学的担体物質と混合し、得られる混合物を所望の製薬学
的投与形態にすることによって製造することができる。

弐Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を成人に
対して１日当り約５η〜３０■、好ましくは約１０■〜
１５■の投薬量範囲で投与することができる。勿論１こ
の投薬量範囲は単なる例として示したものであり、投与
する特定の化合物、処置する特定の症状及び医師によっ
て決定される如き患者の個々の必要性の如き因子に応じ
て投薬量範囲を上下に変え得ることが理解されよう。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

生成物の構造式はＮＭＲ分光学及び質量分光学によって
確認したわ ４４一 実施例１ （４）　エタノール３０ｍ１及びヒドラソン水和物０、
９４　ｍｅ中ノＮα−（１〜アダマンチルスルホニル）
−Ｎ６−フタロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
バリナールジメチルアセタール４．５５　、！ｉ’（０
，００６５モル）を室温で１６時間攪拌した。

この溶液を濾過し、Ｐ液を蒸発させた。エタノール各２
０ｍ１と共に２回蒸発させて、残渣からヒドラヅン水和
物の痕跡量を除去した。次に残渣をエタノールに溶屏し
、＃酸０．９　ｍｌを加え、この溶液ｆ２０分間攪拌し
た。溶媒を蒸発によって除去し、痩渣中の痕跡量の酢酸
をエタノール各２０１ｕと共に３回蒸発させて除去した
。残渣をクロロホルム２０１ｉＪに採り入れ、このｉｉ
′ｆｏ℃で０．５時間保存し、沢過し、Ｐ液ｆ蒸発させ
て泡状物を得た。

この泡状物をテトラヒドロフラン１５ｍ１に採す入れ、
この溶液をトリエチルアミン２．７６　ｍｌ　（０，０
１９５−４５− モル）及びコハク酸無水物１．３１１　（０，０１３モ
ル）で処理し、この混合物を室温で１６時間放置した。

浴奴を蒸発によって除去し、残置を酢酸エチル／′ｄｒ
炭酸す）　ＩＪウム浴液に溶解した。水層を分離し、酢
酸エチルで抽出し、希端酸でｐＨ値３〜４の酸性にした
。生成物をクロロホルム各２０１で３回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を一水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発させ、泡状物としてＮα−（１−ア
ダマンチルスルホニル）−、？Ｖ　−スクシニル−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−パリナールジメチルアセク
ール３．９．Ｖ（８９係）を得た。Ｒｆ値〔クロロホル
ム／メタノール／酢酸エチル／水（１２０１１５１３＋
２）］＋１．５２゜ （ロ）　アセトン２５　ｍｌ中のＮ　−（１−アダマン
チルスルボニル）−Ｎ　−スクシニル−１，−＋）シル
ーＬ−ゾロリルーＬ−バリナールツメチルアセタール０
．４６．９（０，６９モル）を室温にて１６時間、トル
エン−４−スルホン酸０．１４．９で処理した。溶媒′
ｆｔ蒸発１・ζよって除去し、残渣をクロロホルム７　
ｔｒｉ　Ｋ　浴解し、この溶液を水で洗浄１／、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて泡状物を得た。シリ
カクー゛ル６０ｇ士で、溶離剤としてクロロホルム／メ
タノール／酢酸エチル／水（１２０＋１５１３１２）ｌ
用いてクロマトグラフィーにかけ、次に酢酸エチル／水
（１＋４）から凍結乾燥し、Ｎ　−（１−アダマンチル
スルホニル’）−Ｎ’−スクシニル−Ｌ−＋）シルーＬ
−ゾロリルーＬ−パリナール０．１３．９（３０％）を
得た。Ｒｆ値〔クロロホルム／メタノール／酢酸エチル
／水（１２０＋１５：３＋２））：０．３２ｉ［α〕に
＝−４１，８°　（Ｃ＝０．２５．５０係酢酸中）。

元素分析：　Ｃ３ＱＩｆ４８Ｎ、０８Ｓ　（６２４，８
０）に対する 計算値＋Ｃ＋５８．２９＋Ｈ＋７．８９１＃＋８．７７
％実測値ＩＣ＋５６．２０１Ｂ＋７．６２＋７Ｖｉ８．
５４％Ｃ：　５６．２３１Ｈ１７，７５＋Ｎ＋　８．５
２係（Ｈ，００，５モル及びＣＨ，Ｃ０ＯＨ０，４モル
を含む〕。

節（４）において出発Ｃ吻質として用いたＮ−（１−ア
ダマンチルスルホニル）−Ｎ　−７タロイルーＬ−リシ
ル−Ｌ−ゾロリルー２７−　／（リナールソメチルアセ
タールは次の如くして製造した富（α）Ｎ−ペンツルオ
キシカルがニル−Ｊ、　−ｔｚ　ＩＪナール２２．８９
　（０，０９モル）を乾燥メタノール５５ｍ１に溶解し
た。この溶液をトリメチルオルトホルメート１０．８　
＃　（０，１０２モル）及びトルエン−４−スルホン酸
０．３　ｇで処理し、この混合物を室温で１６時間放置
した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル１
５０１に溶解し、この溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液
、次に塩水で−４８− 洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥１〜、そして流過
した後、溶媒を蒸発によって除去し、油とし−ＣＮ−ペ
ンツルオキシカルざニルーＬ−パリナルジメチルアセタ
ール２４．５．９（９０％）を得た。

Ｒｆ値〔ヘキサン／酢酸エチル（２＋１））＋０．６９
゜ （６）　Ｎ−ペンツルオキシカルがニルーＬ−パリナー
ルツメチルアセタール２４．５．９　（’　０．０８７
モル）をメタノール２００ゴに溶解し、この溶液を５係
ｔｅラジウム／炭素０，５ｇの存在下において２時間氷
菓添加した。触媒を流過によって除去した後、溶媒を蒸
発によって除去し、残渣をジクロロメタン２５０１ＲＩ
に溶解した。この溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。次に溶液を一２０℃に冷却し、Ｎ−ペ
ンツルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン２１．８１ｉ（
ｏ、ｏｓ７モル）、続いてＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルがソイミド−４９− １９．８ｇ（０，０９６モル）を〃１ｊえた。この溶液
を一２０℃で２時間攪拌し、４℃で６４時間放ｔｉｔ　
［ｙだ。分離した＃、７Ｖ’−ジシクロへキシルウレア
を戸別し、ろ液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに採シ
入れ、この溶液を重炭酸す）　ＩＪウム溶液及び均水で
洗浄し、硫酸マグネシウム士で乾燥し、蒸発させて油を
得た。生成物をシリカケ゛ル２５０ｇ上で、溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘキサン（１１１）を用いてり四マドグ
ラフィーによって精製した。溶液の蒸発により、Ｎ−ペ
ンツルオキシカル、Ｉｆニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−パリ
ナールツメチルアセタール２１．９．９（６７％）を得
たＨＲｆ値（酢酸エチル！０．６３゜ （ｃ）　Ｎ−ペンヅルオキシ力ルボニルーＬ−プロリル
−Ｌ−パリナールジメチルアセタール６．０５９（０，
０１６モル）ｆメタン−＃６０ａｕ［溶解し、この溶液
を５係パラジウム／炭ｇ　ｏ、　２５１１　（Ｄ存在下
において４時間水素冷加した。触媒を瀘過によって除去
した後、浴媒介蒸発によって除去し、残渣から、トルエ
ン谷２０ｒＬｌと共に２回蒸発させて、痕跡量のメタノ
ールを除去した。ジクロロメタン３０ゴ中のこの残渣の
溶液を一２０℃に冷却し、α Ｎ−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ−フタロイル
−Ｌ−リジン６．９．９（０，０１４６モル）、次にＮ
、Ｎ’−ヅシクロへキシルカルがジイミド３．３６＆（
０，０１６モル）を加えた。この混合物を一２０℃で２
時間攪拌し、４℃で１６時間放置した。分離した＃、Ｎ
’−ソシクロヘキシルウレアを戸別し、Ｆ液を重炭酸す
）　ＩＪウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて油を得た。生成物をシリカダル
１００ｇ上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４
１１）、次にヘキサン／酢酸エチル（１＋３）を用いて
クロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発によ
り、Ｎα−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ６−フ
タロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−パリナール
ジメチルアセタール５．５．！ｉ’（５４係）ｆｔ得た
；ｌビｆ値（酢酸エチル）＋０．５７゜元素分析Ｉ　Ｃ
，Ｈｓ、Ｎ、ＯｌＳ　（７００，９０）に対する 計算値＋Ｇ：６１．６９１＋７．４８ｓ＃ニア、９９係
実測値１（、’＋６１．４８＋Ｈニア、３５１＃１７．
９１％ｍ＜ｃ＞に用いたＮ　−（１−アダマンチルスル
ホニル）−Ｎ　−フタロイル−Ｌ−リジンは次の如くし
て製造した： （α）　Ｎ　−フタロイル−Ｌ−リジン２７．０　Ｉｉ
′（０，０９８モル）ｆツメチルホルムアミド５００ｙ
ｉｌに懸濁すせた。Ｎ−エチルモルホリン２９７ｄ（０
，２３５モル）及びｌ−アダマンタン−スルフィニルク
ロライド３２．２．９　（０，１４７モル）ヲ加え、こ
の混合物ｆ室温で１６時間攪拌した。溶媒−５２− （ｃ−蒸発によって除去し、残渣全酢酸エチル１５％算
炭酸ナトリウム溶液に溶削−した。水層を酢酸エチルで
抽出し、次に濃塩酸でｐＨＨ２Ｏ敵性にした。油状生成
物を酢酸エチルで抽出し、その際に一部生成物が晶出し
た。固体外（即ち１つのノアステレオ異性体）全炉別し
、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した
。酢酸エチル溶液を水及び均水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。ジエチルエー
テルと共ＫＯ℃で】６時間砕解して固体が得られ、この
ものを戸別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥した。生じた固体を上記の如くして得られた固体と合
わせ、ノアステレオ異性体の混合物としてＮα−（１−
アダマンチルスルフィニル）−Ｎ　−フタロイル−Ｌ−
リジン２７．２　＃（６１％）′ｆｒ得た。Ｒｆ値〔メ
タノール／りｏ。

ホルム（１＋９）］１０．５３及び０．２７゜−５３− α （ｂ）氷酢酸２０　Ｏｔｎｌ中のＮ−（１−アダマンチ
ルスルフィニル）−Ｎ　−７タロイルーＬ−Ｉ７ゾン２
７．２．９　（０，０５９モル）を６５℃にて３０チ（
ｗｔ／ｖｏｗ’）過酸化水素溶液２７１１１で２時間処
理した。この溶液を室温に冷却し、水１．５１に注ぎ、
生成物を酢酸エチル２００　ｔｎｌで２回抽出した。

有機溶液ケ水１００１で３回及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて油を得た。最後の痕
跡匍の酢酸を、トルエン各５０１と共に２回蒸発させて
除去した。高真空下で乾燥し、α 白色泡状物としてＮ　−ＣＸ−アダマンチルスルホニル
）−Ｎ　−フタロイル−Ｌ−リジン２１．７ｇ（７８％
）を得たｇＲｆ値〔メタノール／クロロホルム（１＋１
９）］：０．５７蟇〔α〕にニー１４．８°　（ｃ＝１
％、ツメチルホルムアミド中〕。

元素分析ｒｃ、、ＨＳＯ夙０．Ｓ　（４７４，６）に対
する ５４− 計算値ｒｃ：　６０．７４　ｒＨ＋　６．３７１Ｎｇ　
５．９０１央測値：Ｃｒ２Ｏ，１９＋Ｈ１６，２９ｉＮ
客５．９９１＃、Ｏ１１，４２％。

無水？Ｃｌ６１．０５；Ｈ１６，２１；ＮＩ６．０７％
実施例２ （４）Ｎａ−（１−アダマンチルエチル）−Ｎα−ペン
ヅルオキシカルメニルーＮ　−テトラブトキシカルボニ
ル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミド２．４
　、！ｉｌ　（０，００３４モル）全室温にて酢酸エチ
ル中の４Ｍ塩化水索ｉｏｍ″′ｃＯ，５時間処理１−だ
。乾燥ジエチルエーテルを加え、得られた白色固体をジ
エチルエーテルで洗浄し、フラスコ中にて回転蒸発機で
乾燥した。ツメチルホルムアミド中の固体の浴液ｆＮ−
エチルモルホリ／でｐＨ値８に特節し、コハクｌ！ｌ１
ＩＩ無水物０．６８９（０，００６８モル）を加え、生
じた溶液のｐＨ値をＮ−エチルモルホリンの滴下によっ
て８に２時−５５＝ 間保持した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エ
チル／水性塩酸（ｐＨ値３）に溶解した。

有機ｊ―を水で洗浄し、生成物ｆ５％重炭醪ナトリウム
溶液各５０罰で２回抽出し、これらの溶液を合液し、２
Ｍ塩酸でｐＨ値３に調節した。生成物全酢酸エチル各５
０１１ｊで２回抽出し、これを合液し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。

α 溶媒の蒸発により、泡状物としてＮ　−（１−アα ダマンチルエチル）−Ｎ　−ペンヅルオキシ力ル？ニル
ーＮ−スクシニル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチ
ルアミド２．ｏ＃（ｇｓ％）ｆ得た。

元素分析＋　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．１　（６９４，９２
”）に対する計算値＋Ｃ＋６７．４１＋Ｒ１８，４１；
７Ｖ！８．０６係実測値ＩＣ＋　６７．０６１　Ｈｓ　
８．２４　Ｔ　Ｎ　ｇ　７−７４　’Ａα （ｐ）Ｎ−（１−アダマンチルエチル）−Ｎα−ペンツ
ルオキシカルボニル−Ｎ　−スクシニル−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリンイソブチルアミド−５６− ２、０９（０，００２９モル）をメタノール５０ｖｒｌ
に溶解し、この溶液を５チパラゾウム／炭素０．２ｇの
存在下において３時間水素添加した。触媒ｅＦ別し、ろ
液を蒸発させ、泡状物としてＮ（ｔ−（１−アダマンチ
ルエチル３−＃’−スクシニルーＬ−リシルーＬ−プロ
リンイソブチルアミド１．６１１（９８％）を得た；［
α］　”Ｄ　；４７．２　’　（ｃ　＝１、メタノール
中）。

元素分析；Ｃ１１Ｈエフ１１１４０１（５６０，７８）
に対する計算値ｔｃ　ＩＯ２，４０５ｌｉｔ　９．３５
　ｒＮ＋　９．９９％実測値＋Ｃｌ６６．５２１Ｂ：９
．０９ｉ＃＋９．８０％ｍ（４）において出発物質とし
て用いたＮａ−（ｔα −アダマンチルエチル）−Ｎ　−ベンジルオキシカルが
二に−Ｎ　−ｔａｒｔ、−ブトキシカルがニルーＬ−リ
シルーＬ−プロリンイソブチルアミドは次の如くして製
造した富 （α）Ｎ−ペンソルオキシ力ルゲニルーＬ−プ四　５７
一 リン３５．６９　（０，１４３モル）をテトラヒドロフ
ラン２００　ｒｔｒｌに溶解し、この溶液を一２０°Ｃ
に冷却シタ。Ｎ−エチルモルホリン１８．１１１１７（
０，１４３モル）及びイソプチルクロロホルメー）１８
．６ｍＪ（０，１４３モル）を加え、この混合物全一２
０℃で４分間攪拌した。イソブチルアミン１４．２　ｍ
ｌ（０，１４３モル）を加え、この混合物ｆθ℃で２時
間及び室温で１６時間攪拌した。治媒を蒸発によって除
去し、残ｆＥを酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を
５係クエン酸浴液、水、５％重炭酸ナトリウム溶液及び
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発させた。残った油を石油エーテル（４０〜６０℃）と
共に砕解し、融点８４〜８５℃のＮ−ペンツルオキシカ
ルがニルーＬ−プロリルイソブチルアミド３１．１　ｇ
（７２％）’（ｉ＝−得た；〔α〕弔＝−５３，２°（
Ｃ＝１．メタノール中）。

−５８− 元素分析＋Ｃ，，ＥｕＮ、　Ｏ，（３０４，３９）に対
する 計算値＋Ｃ＋６７．０８＋Ｈ＋７．９５＋＃＋９．２０
係実測値１Ｇ＋６６．９２ｉＨズ７．９２　ｒＮ　＋　
９．０７％（ｂ）　Ｎ−ペンツルオキシカルがニルーＬ
−プロリンイソブチルアミド３１．１　ｇ（０，１０２
モル）をツメチルホルムアミド３００ｍに溶解し、この
溶液を５係ノぐラジウム／炭素の存在下に」、−いて１
６社間水素添加した。濾過によって触媒を除去した後、
炉液を０℃に冷却した。ツメチルホルムアミド２５０１
ｎｌに溶解したＮＣｔ−ペンツルオキシα カルボニル−Ｎ　−ｔａｒｔ、−プトキシカルゴニルー
Ｌ−リソンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル４９
．１　ｇ（ｏ、　ｔ　ｏ　１モル）を加え、この混合物
を０℃で１時間及び室温で１６時間攪拌した。

溶媒を蒸発除去し、残液を酢酸エチル１５ｑｂクエン酸
溶液に溶解した。有機層を水、５％重炭肢ナ５９− トリウム沼５液及び１遍水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をソエチルエーテ
ル／石油エーテルから結晶化させ、融点１０５〜１０７
℃のＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　−ｔｌｌｒ
ｔ、−ブトキシカルがニルーＬ−リシルーＬ−プロリン
イソブチルアミド３６４９（５７係）を得た。

α （Ｃ）　メタノールｌＱＱ＊／中のＮ　−ペンツルオキ
シカルボニルーＮ−１ｇτｔ、−ブトキシカルがニルー
Ｌ−リシルーＬ−プロリンイソブチルアミド６．３．９
（０，０１２モル）の溶液を５％パラゾウム／炭素０．
６．９の存在下において３時間水素添加した。メタノー
ル５ゴ中のアダマンタンアセトアルデヒド２．２Ｆ（０
，０１２モル）の溶液ｆセプタム・キャブ（ｓａｐｔｕ
ｒｎ　ｃａｐ）を介して加え、水素添加を１６時間続け
た。触媒を炉別し、Ｐ液を蒸発サセタ。ソエチルエーテ
ル７０１１ｊ中の残渣の溶液６０− を重炭酸カリウム２．５１１Ｃ０，０２５モル）を含む
水６０ＩＩＩＩＶで処理した。ペンツルクロロホルメー
ト１．８５ｍｔＣ０，０２３モル）を加え、混合物を１
時間はげしく攪拌した。有機溶液を分離し、５係クエン
酸溶液、水、５係重炭酸すｌ−ＩＪウム溶液及び塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、泡状
物を得た。シリカク゛ル１５ｏｆＩ上で、ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル（２ｔｌ）ｅ用いてクロマトグラフィーに
かけ、泡状物としてＮ“−（ｌ−アダマンチルエチル）
−Ｎ　−ペンツルオキシカルボニル−Ｎ　−１ａｒら一
ブトキシカルがニルーＬ−リシルーＬ−プロリンイソブ
チルアミド４．４．９（５３％）を得た；Ｒｆ値〔ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（２＋１）〕＋０．４９゜実施例
３ （４）　Ｎ　−（６，６−シタチルビシクロ［３，１゜
１］ヘプチルエチル）−Ｎ　−ベンジルオキシカー　６
１− ルヴニルーＮ　−ｔａｒｔ、−ブトキシカル？ニルーＬ
−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミド３．８、！ｉ
’（０，００５６モル）を酢酸ｘ　−ｙ−／１７５ｍｇ
に溶解し、この溶液を室温にて酢酸エチル中の４　Ｍ塩
化水素酸１０ｍ１で５０分間処理した。乾燥ジエチルエ
ーテルを加え、分離した固体分をヅエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥した。次にこの固体をツメチルホル
ムアミド２５ｍｇに溶解し、溶液を０℃に冷却し、Ｎ−
エチルモルホリンで中和した。ｙａ−ｔｅｒｔ、−プト
ギシ力ルボニルーＬ−グルタミン酸α−ｔａｒｔ、−ブ
チルγ−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル２．２
ｇ（０，００５５モル）を加え、この混合物を室温で１
６時間放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル
／水に溶解した。

有機鳩ケ５循クエン酸溶液、水、５係重炭酸ナトリウム
溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させ、泡初物島・得た。シリカケ′ル１５０！ｉ上
で、溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、泡状物としてＮＣｔ−（６’、　６−ヅメチ
ルビシクロ［３，１，１］ヘプチルエチル）−Ｎ　−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ　−（Ｎ−ｔａｒｔ、−ブ
トキシカルｇニルーＬ−グルタミル−α−ｔｅｒｔ、−
ブチルエステル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチ
ルアミド２．７５ｇ（５７％）を得た。

元素分析”　４ｉＨ２ｙＮｓ　Ｏｏ　（８６８，１３）
に対する 計算値＋　に’　：　６６．４１　ｉ　Ｈ１８，９４１
Ｎ　＋　８．０７％笑測値：Ｃ：６６．６１；Ｉｉ：Ｂ
、Ｂ５＋Ｎ＋８１６％■　Ｎ　−（６，６−ヅメチルビ
シクロ（ａ、　１゜１〕ヘプチルエチル）−Ｎ　−ペン
ツルオキシカルボニル−Ｎ　−（Ｎ−ｔｃｒｔ、−プト
キシ力ルビ＝ルーＪ、−ｙルタミルーα−ｔｅｒｔ、−
ブチルエステル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチ
ルアミド１．０．１ｉ’（０，００１２モル）を酢酸Ｉ
Ｉ＋＋７に溶解し、酢酸中の４５％臭化水素氷菓を加え
、この混合物を室温で０．５賎間攪拌した。乾燥ヅエチ
ルエーテルを加え、分離した白色ｈ１体をソエチルエー
テルで洗浄し、具伊下で乾燥し、融点１９８〜２０１℃
のＮ　−（６，６−ヅメチルビシクロ［ａ、　１．１　
］ヘプチルエチル）−Ｎ’−（γ−グルタミル）４−リ
シル−Ｌ−プロリンイソプチルアミドニ臭化水素酸塩０
．８１１（９５％）を得た；〔α〕葺＝−２９．６°（
ｃ−１、メタノール中）。

元素分析ｒ　Ｃ，ＩＥ１１５Ｎ、０．−２ＨＢｒＣ７３
９，６５）に対する 計算値Ｉ　に’　＋　５０．３４１Ｈ：　７．７７７　
Ｎ　＋　９．４７％実測値：Ｃ’＋　５０．５２　＋Ｂ
Ｉ　７．５９　；Ａ／：９．４７係節（４）において出
発物質として用込たＮ　−（６゜６−−／メチルビシク
ロ［３，１，１］ヘプチルエチル）α −Ｎ　−ヘンシルオ＊シカルｘ＝ルーＮ’　−ｔａｒｔ
。

−６４− 一プトギシ力ルポニルーＬ−リシル−Ｌ−ゾロリンイソ
ブチルアミドは次の如くして製造することができた工 実施例３（ｃ）に述べた方法と同様にして、Ｎａ−ベン
ジルオキシカルがニル−Ｎ”　−ｔａｒｔ、−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミ
ド及びソヒドロノ、ｅ−ルから、収率α ３９係で泡状物としてＮ　−（６，６−ヅメチルビシク
ロ［３，１，１］ヘプチルエチル）−Ｈ（ｔ−ペンツル
オキシカルボニルーＮ’−１ａｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミドが得
られた；Ｒｆ値〔メタノール／りｏｏ＊ルム（１１１９
）　］　Ｉ　Ｏ，８２゜元素分析＋　Ｃ，、Ｈ６！Ｎ４
０６（６８２，９５’）に対する 計算値：Ｃ’＋６８．５９＋Ｈ＋９．１５１Ｎ１８．２
（１実測値ｌＣＦ６６．０９＋Ｂ：８．８３＋＃＋７．
９８’Ｊ　６５− （、＋　６６．１　４　ｉＨ＋　８．８Ｏｒ）Ｊ：　７
．８６％（ＣＨＣｌ５０．２５モルを含む）。

実施例４ Ｎα−（１−アダマンタンアセチル’）　−Ｎｌ　−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイ
ソブチルアミド０．９Ｆ　（０，００１５モル）を酢酸
３ゴに溶解し、４５ｑｂ美化水素溶液３ｍｌ＠加えた。

１時間後、乾燥ジエチルエーテルを加え、分離した固体
を戸別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した
。固体をジメチルホルムアミド°ｌＯ−に採り入れ、こ
の溶液をＮ−エチルモルホリン０．４１１１１７’（０
，００３３モル）及びコハク酸無水物０．３ｇ（０，０
０３モル）で室温にて１６時間処理した。溶媒を蒸発除
去し、残渣を酢酸エチル／＃ｉ塩酸（ｐＨＨａ）に溶解
した。有様溶液を５％車炭酸ナトリウム溶液谷１５ｍで
２回抽出した。ｐＲ値３の酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させ、粗製の生成物を得た。シリカグル１０．９上
で、溶離剤としてメタノール３％ｆｒ含す酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィーにかけ、油としてＮｃｌ−Ｃ
ｘ−アダマンタンアセチル）−Ｈａ−スクシニル−Ｌ−
リシル−Ｌ−ｆロリンイソブチルアミド０．３７．９（
４３％）ｆ得たＪＲｆ値〔メタノール／クロロホルム〔
３１９７＞〕！０．４゜ 元素分析’　ＣｍＨｕＮａ　Ｏｓ　（５７３，７６）に
対する 計算値ＩＣ＋　６４．９０１Ｂ　＋　８．６１　＋　Ｎ
＋　９．７７係実測値ＩＣ＋６Ｚ５３１Ｂ＋８．３９ｉ
＃＋９．１９チＣ＋６２．．４４＋　Ｂ　＋８．２６＋
＃＋９．３３　％（ＣＨＣｌ３０．２２　モ／ｌｉ７含
む）。

上記節において出発物質として用いたＮ−（１−アダマ
ンタンアセチル’）−Ｎ’−ベンジルオキシカルｉ？ニ
ルーＬ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミドは次の
如くして製造した寡（α）Ｎ−ペンツルオキシカルがニ
ル−Ｌ−−ｊ”ロリンイソブチルアミド６、１．９　（
０，０２モル）を室温にて酢酸中の４５係臭化水索１５
１で１時間処理した。乾燥ジエチルエーテルを加え、生
じた油をデカンテーションによってジエチルエーテルで
洗浄し、そして回転蒸発機で乾燥した。残渣をテトラヒ
ドロフラン５０社に溶解し、この溶液をＮ−エチルモル
ホリンで中和し、テトラヒドロフラフ１００ｍＪ中（Ｄ
Ｂα−ｔａｒｔ、−ブト＝ＩＰ　−／　カＡ／　＆　ニ
ル−Ｎ　−ペンソルオギシ力ルポニルーＬ−リジン７、
６．９　（０，０２モル）を−２０℃にてＮ−エチルモ
ルホリン２．５４ｗ＋ｌ（Ｑ、０２モル）及びイソプチ
ルクロロホルメー）２．６２１１１Ｊ（０，０２モル）
で処理し−Ｃ製造した混成無水物溶液に加えた；添加前
に後者の溶液を４分間攪拌した。

６８− この混合物を０℃で２時間攪拌し、溶媒を蒸発除去し、
残液を酢酸エチル／水に溶解した。有機溶液ｆ５％クエ
ン酸溶液、水、５％重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗
浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発
により、油としてＩ−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル
−Ｎ′−ペンヅルオキシ力ルボニルーＬ−リシル−Ｌ−
プロリンイソブチルアミド９．１ｇ（８５％）を得た；
Ｅｆ値［メタノール／クロロホルム（１ｓ９）］：０．
７５゜ （６）　ｊＶ　−ｔｔｔデｔ、−ブトキシカルざニル−
Ｎ１ペンヅルオキシカルボニルーＬ−リシル−Ｌ−プロ
リンイソブチルアミドＺ７２ＩＩ（α００５モル）を室
温にて酢酸エチル中のｚ５Ｍ塩化水素１５Ｗｔで０．７
５時間処理した。溶媒を蒸発除去し、固体をジエチルエ
ーテルで洗浄した。この固体をジメチルホルムアミド１
５ｍ＋７−に採シ入れ、この溶液を−６９− ０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン１．２７　ｍ１
（０，０１モル）及び１−アダマンタンアセチルクロラ
イド１．３．９（０，００６モル）分加え、この混合物
をネ温で３時用１攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
酢酸エチル／水に俗解した。有怜溶液全５優クエン酸溶
液、水、５優重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。シリ
カゲル６０．９上で、溶離剤としてｒ卸酸エチルを用い
てクロマトグラフィーにかけ、油としてＮ“−（ｌ−ア
ダマンタンアセチル）−Ｎ”−ベンツルオキシカルｊｅ
ニルーＬ−リシル−Ｌ−プロリンイソグチルアミド０．
９９（２９係）を得た。

元素分析＋　Ｃ３１１ＩＩ、２Ｎ、　Ｏ，（６０８，８
３１に対する 計算値Ｉ　Ｃ＋　６９．０５　Ｉ　Ｈｉ　８．６１　ｉ
　Ａ’　１９．２０％実測値ｒＣｒ６８．９４ｊＨ７Ｂ
、４５＋Ｎｉ９．１４％実施例５ （イ）　メタノール７５成中のＮ“−（１−アダマンチ
ルスルホニル）−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−ＩＪシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−パリナールヅメチルアセタール１４．
８．！ｉ’（０，０２１モル）及び水７５ゴ中の水酸化
ナトリウム０．９４ｇ（０，０２３５モル）の溶液ｆｔ
室温で０．５時間ｊ畳拌した。メタノールを蒸発；グ去
し、この溶液を水で希釈し、酢酸エチル各５０ｍ１で２
回抽出した。水溶液を希趨酸でｐＨ値２〜３の酸性にし
、油状生成物を酢酸エチル各１５ｔｎｌで２回抽出した
。この溶液を水で洗浄し、倫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させて泡状物を侍た。この泡状物分りクロロメタ
ンに探り入れ、ジエチルエーテルで処理し、そして冷却
し、無定ＪＭ鉢体状Ｎ　−（１−アダマンチルスルホニ
ル）−Ｌ−リシル −Ｎ’−Ｃ２−Ｎルーキシベンゾイル１７７でプロリル
−Ｌ−バリナールジメチルアセタール１４．４ｇ（９５
係）が得られた。

（ロ）乾燥アセトン１５ｍｇ中のＮ“−（１−アダマン
チルスルボニル）−Ａ７ε−（２−カルボキシルベンゾ
イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−パリナールジ
メチルアセタール０．５　ｇ（０，０００７モル）をア
ムパーリスト１５佃脂０．５．９で処理し、この混合物
を室温で１６時間攪拌した。樹脂を戸別し、アセトンｌ
Ｏ−で抗浄し、合液し；＆ｒ液及び洗液を蒸発させた。

生じた油をシリカゲル２５ｇ上で溶離剤としてソクロ四
メタン／メタノール／酢酸（１９０１９＋２）を用いて
クロマトグラフィーにかけた。溶離剤を蒸発させ、次に
残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、無定形の吸湿性
α 粉末状でＮ　−（ｔ−アメマンチルスルホニル）−Ｎ’
　−（２−カルボキシベンゾイル）−４−リシル−Ｌ−
プロリルパリナール０．１２．！ｉ’（２６％）を得た
。この生成物は２つのエピマーの混合物で−７２− あった。

元素分析ＩＣＪｔ、、Ｎ、０．Ｓ　（６７ｚ　ｓ　４　
）に対する 計算値＋Ｃ＋　６０．６９　＋Ｒ＋　７．１９１Ｎｔ　
８．３３％実測値ｌＣＦ６０．３５ｉＨｆ７．３７ｉ＃
１８．０３係（、＋６０．３７７Ｈ＋７．２１１Ｎ：８
．２Ｂ係（Ｒ，Ｏｏ、２モルを含む）。

実施例６ （イ）Ｎα−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　−
７１０イル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−パリナー
ルジメチルアセタール１０．９　（０，０１４８モル）
を実施例１（イ）に述べた方法と同様にして、順次ヒド
ラジン水和物及びコハク酸無水＊／）リエチルアミンで
処理した。生成物をシリカゲル１５（ｌ上で、溶離剤と
してクロロホルム／メタノール／酢酸エチル（１２０＋
１５１３＋２’）ｆ用いてクロマトグラフィーによって
稍製しｆｃ。溶−７３− 離削の蒸発後、泡状物としてＮ　−（１−アダマンチル
スルホニル）−Ｎ　−スクシニル−Ｚ、−ＩＪシル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−パリナールツメチルアセタール４．５
６．ｌｉ＋（４８％）を得た。

（ハ）　ジメチルホルムアミド１０ｍ１及び乾燥アセト
ン５０ｍＡ中のＮａ−（１−アダマンチルスルホニル）
−Ｎ　−スクシニル−Ｚ、−ＩＪシル−Ｌ−７ラニルー
Ｌ−パリナールツメチルアセタール０５ｙ（ｏ７ｓミリ
モル）を室温にてアムバーリスト１５樹脂５ｇで２８時
間処理した。この混合物を０１過し、樹脂をジメチルポ
ルムアミドで洗浄し、７ハ液ｆ蒸発させて油を得た。シ
リカダル８０．ｌｉＩ上で、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／酢酸／水（１２０＋１５１３＋２）を用
いてクロマトグラフィーにかけ、次いで水性ｅ酸から凍
結乾α 燥し、エピマーの混合物として＃　−（１−アダマンチ
ルスルホニル）−Ｎ　−スクシニル−Ｌ−リシル−Ｌ−
アラニルバリナール０．３ｇ（６４％）？得た。

元系分析＋　Ｃ，、Ｈ４６Ｎ４０．Ｓ　（５９Ｂ、　７
６　）に対する 計算値＋（ｌｌ’＋５６．１７；Ｒ１７，７４ｉ＃１９
．３６％実測値＋　Ｃ＋　５４．２６　Ｉ　Ｈ１７，７
４＋　Ａ’　＋　９．０２％Ｃ：　５４．３７　ｉ　Ｈ
：　７．８５　；　Ｎ　ｒ　９．０６係（ｆｉ、ＯＬ１
モルを含む）。

α 出発Ｗ質として用いたＮ　−（１−アダマンチルスルホ
ニル）−Ｎ　−フタロイル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−パリナールヅメチルアセタールは次の如くして製
造したｊ Ｎ−Ｚンソルオキシカルがニル−Ｌ−”７５ニル−Ｌ−
パリナールツメチルアセタール〔実施例１（ｂ）に述べ
た方法と同様にして製造したもの］７．０．９（０，０
２モル〕をメタノール７０１ｎＩ！に溶解し、この溶液
を５％・ξラジウム／炭ｇ　Ｏ，７、！ｉ’の存在下に
おいで４時間水素添加した。触媒の沢別後、溶媒を蒸発
除去し、残渣から痕跡量のメタノールをトルエン各２０
　ｍｌと共［２回蒸発させて除去した。

７２１１１２７４９ｍｌ中のこの残渣のｍ液ｆ−２０℃
に冷却し、次にヅクロロメタン８０ｍ１中のＮ“−（１
−アダマンチルスルホニル）−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−
リジン８．５３Ｉ！（０，０１８モル）、続いて＃、Ｎ
’−ヅシクロへキシルカルボジイミド４．４５．９（０
，０２１６モル）を加えた。この混合物を一２０℃で２
時開は拌し、４℃で１６時間放置した。分離し７た＃、
７Ｖ’−ソシクロヘキシルウレアを戸別し、ｆｐ液を水
酸化す）　ＩＪウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶させ、融
点２１４〜２１７℃のＮ　−（１−アダマンチルスルホ
ニル）−Ｎ’−フタロイル−Ｌ−リシル−ＬＴアラニル
−Ｌ−バリナールジメチルアセタール５．１．９（４２
％）７６− を得た。

元系分析：　Ｃ，ＨＩｌｏＮ、ｏＯ，Ｓ　（６７４，８
６’ｌに対する 計算値＋Ｃ＋　６０．５１　＋＃１７．４’ｌ　ｆ７Ｖ
＋　８．３０％実測値：　ＣＩ　６０．５２　ｒ　Ｈ：
　７．４０　Ｉ　Ｎ＋　８．５４　％実施例７ （至）　ジメトキシエタン／ツメチルホルムアミド（１
１１）４０ｍＪ中のモノベンゾルテレフタレー）　２．
２　ｇ　（０，００８６モ＃　）ｆ：０℃に冷却した。

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド０．９９　＃　（０，０
０８６モル）及びＮ、Ｎ’−ソシクロヘキシルカルがシ
イ２ド１．９４　＆、０．００９４モル）を加え、この
混合物を０℃で３時間攪拌した。ペプチドアセタールの
酢酸塩〔実施例１〔Ａ〕に述べた如く、Ｎａ−（１−ア
ダマンチルスルホニル）−Ｎ　−７タロイルーＬ−リシ
ル−Ｌ−バリナールジメチルアセタール４．９（０，０
０５７モル）から製造したも７７− の〕をジメトキシエタンに溶解し、０℃に冷却し、トリ
エチルアミン約１．０計で中和し、上記の如くして製造
した活性エステルＵこ加えた。この混合物ｆＯ℃で１時
間攪拌し、室温で一夜放圃、した。浴液をｂ″ｉ過し、
Ｆ液を蒸発させた。残流を酢酸エチルに採り入れ、水及
び重炭酸すトリウム浴液で洗浄し、・ｈ’＋ｉ　ｍマグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて泡状物を得た。シリカ
ケ９ルア０ｙ上で、溶離剤として酢酸エチルをハ」いて
クロマトグラフィーにかケ、泡状９勿としてＮ　−（１
−アダマンチルスルホニル）−Ｎｇ　−（４−ペンノル
オキシカルがニルベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−ｆロ
リルーＬ−パリナールツメチルアセタール２．５．ｌｉ
’（５４％）合−得た。

元糸分析ｒ　Ｃ、、ＨｏｏＮ、０．Ｓ　（８０９，０４
）に対する 計算値：Ｃ；６３．８４ｉＨニア、４８１＋６．９３％
実側値ＩＣ＋６３．９８ｉＨＩ７．３９；Ｎ＋６．９１
係（／ｊ）　ジメチルホルムアミド１５ｍ１！中のＮ“
−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　−（４−ペン
ヅルオキシ力ルポニルベンゾイル）−Ｌ−ＩＪシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−パリナールツメチルアセタール１．３
　ｇ（１，６ミリモル）全５％パラジウム／炭素の存在
下において３時間水素添加した。

触媒を炉別し、ｒ液を蒸発させて油を得た。この油を重
炭酸ナトリウム溶液に採り入れ、酢酸エチルで曲出し、
水相を希ｆＵ酸でｐｌｉ値２〜３の酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有磯第１」を水で洗浄して酸を除去し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて泡状物を侍だ
。この泡状物會シリカケ９ル２５．９上で、溶離剤とし
てソクロロメタン／メタノール／酢酸（ｘ９ｏ＋９＋２
）紫用いてクロマトグラフィーにかけた。溶ｇｌｉ剤ｆ
蒸発させ、残渣ゲ７エチルエーテルと共に砕盾し、固体
とじてＮａ−（１−７タ？７チｚＬ＝、Ｚ、７ｕホユル
）−Ｎ　−（４−カルがキシベンゾイル）−Ｌ−リシル
−Ｌ＝すフ；＝ｔ−プロリルーＬ−パリナール０．３５
Ｉ（３３係）を得た。

元素分析：　Ｃｓ４Ｅ４８Ｎ４０．Ｓ　（６１２，８４
）に対する 計算値１ｃＩ６０．６９　ＩＨ：　７．１９　；ＩＶ＋
　８．３３％実測値＋Ｃ＋６０．５１　＋Ｈ７７，４９
ｒＮ：８．６０係実施例８ 実施例７に述べた方法と同様にして、但しモノベンジル
テレフタレートの代すにモノペンジルアヅペートをｌ↑
１いて、エピマーの混合物としてＮ“（１−アダマンチ
ルスルホニル）−Ｎ”−７ジボイルーＬ−リシル−Ｌ−
−ｆ’ロリルパＩＪ　ナールが得られた。

元糸分析ＩＣ８□Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ（６５２，８５）に
対する ８０− 計算［ＩＣ：５８．８７＋Ｈ＋８．０３；＃１８．５８
％笑測値：Ｃ＋５７．９９：１１ニア、９５；Ｎ＋８．
５３＋＃、０＋１．５４％ 無水＋Ｃ＋５８．８９；Ｂｔ７．８９ｉＡ＃＋８．６５
％実施例９ 実施例７に述べた方法と同様にして、モノペンノルテレ
フタレート及びＮ　−（１−アダマンチ形固体状でＮ　
−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　−（４−カル
ボキシベンゾイル）−４−リシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
パリナールが得られた。

元素分析ｉ　Ｃａ、Ｈ，Ｎ４０ａＳ　（６４６，８１）
に対する 計磨、値＋Ｃ＋５９．４２１Ｈ＋７．１　？　＋　＃　
ｌｓ、６６チ実６項リイ直　＋　Ｃ＋　５　９．　３　
８　ｒ　ｆＩ　＋　７．　０　７　＋　＃　＋　８．７
　３　％実施例Ａ −８１− エアロゾル組成物は次の成分を含むことができる： 式ｌの化合物捷たはその塩　１〜５ エタノール　１５〜３５ 噴射基剤、１００ｑ６にするために　十分な量噴射基剤
は例λはヅクロロソフルオロメタンまたは１，２−ジク
ロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン及びジク
ロロヅフルオロメタンの混合物であることができる。

％許出願人　エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー−アクチェングゼルシャフト８２− 第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８４年５月８日［相］イギリス
（＠発明者　ノニル・アラン・ロバ　イ」−ツ　ウ・ ＧＢ）［株］８４１１６３５ トリス国ハートフォードシャー・ハーペンデン・エリス
イツクロード　１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％） 式中、Ｒは炭素原子６〜１２個を含む環式炭化水素基を
   表わし、Ｒ１は随時アミノ基または１個もしくはそれ以
   上のヒドロキシ基で置換されていてもよい脂肪族または
   芳香族ジヵルざン酸或いはウロン酸から誘導されたアシ
   ル基を表わし・Ｒ２は水素原子またはホルミル基を表わ
   し、Ｒ３は水素原子を表わしへそしてＲ４はメチル基を
   表わすか１或いはＲ３及びＲ′は一緒になってトリメチ
   レン基を表わし、Ｙはカルブニル、スルホニルまたはメ
   チレン基を表わし、ｍは２〜６の整斂を表わし１ｎは０
   〜１または２を表わし１そして（ａ）及び（ｔ’）とし
   て示した炭素原子における立体配置はＬである１ の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、　Ｒ１が随時アミノ基または１個もしくはそｔｌ［
   上のヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子６個
   までを含む脂肪族ジカルがン酸、或いはウロン酸から誘
   導されたアシル基を表わし　Ｈａ及びＲ４が一緒になっ
   てトリメチレン基を表わし、そしてＲ１がホルミル基を
   表わす際、この基が結合している炭素原子における立体
   配置がＬである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 五　Ｒが炭素原子６〜１２個を含む単環式または架橋し
   たシクロアルキル基を表わす特許請求の範囲第１または
   ２項記載の化合物。 ４．Ｒ′が炭素原子６個までを含む未置換の飽和脂肪族
   ジカルボン酸から誘導されたアシル基を表わす特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、　Ｒ１がスクシニルまたはアジポイル基を表わす特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 （、Ｒ１が未置換のベンゼンジカルがン酸から誘導され
   たアシル基を表わす特許請求の範囲第１または２項記載
   の化合物。 ｌＲ’が４−カルボキシベンゾイル基を表わす特許請求
   の範囲第６項記載の化合物。 ８、Ｒ１がホルミル基を表わす特許請求の範囲第１〜７
   項のいずれかに記載の化合物や９　Ｙがスルホニル基を
   表わす特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物。 １α　ｍが４を表わす特許請求の範囲第１〜９項のいず
   れかに記載の化合物。 １１、　ｎが０を表わす特許請求の範囲第１〜１０項の
   いずれかに記載の化合物。 １２、Ｎ−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　−ス
   クシニル−Ｌ−リシル−Ｌ−７’ロリル−Ｌ−パリナー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、Ｎ　−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ′！
   −（４−カルボキンベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−７
   ’ロリルーＬ−パリナールテロ　ル％許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４、Ｎ”−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　６
   −（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−ア
   ラニル−Ｌ−パリナールである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １５、Ｎ−（１−アダマンチルエチル）−Ｒ６−スクジ
   ニルーＬ−リシルーＬ−プロリンイソブチルアミド、 Ｎ”−（６，６−ジメｆｋビシｐＯ〔，５゜１．１〕ヘ
   プチルエチル＞　＋　Ｎ　ｇ　−（γ−グルタミル）−
   Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンイソブチルアミド及びＮ”−
   （１−アダマンタンアセチル）−Ｒ６−スクジニルーＬ
   −リシルーＬ−グロリンイソプチルから選ばれる特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４　Ｎ”−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｈｇ−
   スクシニル−Ｉ、　−ＩＪシル−Ｌ−７ラニルパリナー
   ル１ Ｎａ−（１−アダマンチルスルホニル）−Ｎ　ｇ−（２
   −カルがキシベンゾイル）　＋　Ｌ　＋＋　リシル−プ
   ロリルパリナール及び Ｎａ−（ｔ−アダマンチルスルホニル）−ａ　ＩＩ−ア
   ジポイル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリルパリナール から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５− １７、　一般式 ％式％（２ 式中、Ｒ，Ｒ”、　Ｒ４、’ｆｆ、ｍ及びｎは特許請求
   の範囲第１項記載の意味を有し、（ａ）及び（ｔ’）と
   して示した炭素原子における立体配置は特許請求の範囲
   第１項記載の通りであり−Ｒ６は％Ｙがカルボニルまた
   はスルホニル基を表わす際には、水素原子を表わし、或
   いはＹがメチレン基を表わす際には１保護基を表わし〜
   そしてＲ２０は水素原子または保護されたホルミル基を
   表わす、の化合物。 １ａ　一般式 Ｎ−０）１−００−Ｎ　−０Ｈ−００ＪＪＨ−ＣＨ，−
   Ｒ２０／ ””（ａ）（ｂ）　Ｖ 式中％Ｒ，Ｈａ、Ｒ４、Ｙ〜ｍ及びｎは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有し、丘及びＲ２０は特許請求の範
   囲第１０項記載の意味を有し１Ｒ６は保護されたアミノ
   基を表わし、そして（ａ）及び（ｂ）として示した炭素
   原子における立体配置れ特許請求の範囲第１項記載の通
   シである１の化合物。 １９　製薬学的に活性な物質として使用するための特許
   請求の範囲第１項記載の式■の化合物またはその製薬学
   的に許容し得る塩。 ２［Ｌ　エラスターゼ様酵素の作用に伴う変性疾患の処
   理或いはエラスターゼ様酵素が炎症のメゾイエイタとし
   て作用する炎症症状の処置のための製薬学的活性物質と
   して使用するための特許請求の範囲第１項記載の式■の
   化合物またはその製薬的に許容し得る塩。 ２１、気卸または関節炎の処置のための製薬学的活性物
   質として使用するための特許請求の範囲第１項記載の式
   Ｉの化合物またはその製薬学的に許容し得る塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物及びその
   製薬学的に許容し得る塩を製造するにあたり、 ａ）一般式 式中へＲＳＲ＆、Ｒ’、Ｙ、ｍ及びｎは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有し、（ａ）及び（ｂ）として示し
   た炭素原子における立体配置は特許請求の範囲第１項記
   載の通りであり　Ｒ１は、Ｙがカルボニルまたはスルホ
   ニル基を表わす隙には、水素原子を表わし、或いはＹが
   メチレン基を表わす際には、保設基を表わしへぞしてＲ
   ２Ｏは水素原子または保護されたホルミル基を表わす−
   の化合物を一般式 ％式％［１１ 式中、Ｒ１０は特許請求の範囲第１項記載のＲ１と同じ
   意味を有するが〜但しその際存在しうるカル日？キシ〜
   アミノまたはヒドロキシ基は保護さｔまた形態である、 の酸の反応往訪導体と反応させ１そして必要に応じて、
   反応生成物に存在する保瞳基を開裂させる　９− か）或いは （ｂ）　Ｒ”が２−カルボキシベンゾイル基を表わす式
   ■の化合物を製造するために、一般式／ ＲＩＩ（ａ）（ｂ）　ＩＶ 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’、Ｙ、ｍ及びｎは特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有し　Ｒ１及びＲＩＧは上記の意味
   を有し、そして（ａ）及び（′ｂ）として示した炭素原
   子における立体配置は特許請求の範囲第１項記載の通シ
   である１ の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理し）そし　１０
   − て必要に応じて、反応生成物に存在する保護基を開裂さ
   せ、そして （０）いずれの場合にも必要に応じて１得られる式■の
   化合物を製薬学的に許容し得る塩に転化することを特徴
   とする特許請求の範囲第一１項記載の式Ｉの化合物及び
   その製薬学的に許容し得る塩の製造方法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の弐■の化合物またはそ
   の製薬学的に許容し得る塩及び適合し得る製薬学的担体
   物最含有することを特徴とする薬剤。 ２４、エラスターゼ様酵素の作用に伴う変性疾患の処置
   或いはエラスターゼ様酵素が炎症のメゾイエイタとして
   作用する炎症症状の処置のための、特許請求の範囲第１
   項記載の式■の化合物またはその製薬学的に許容し得る
   塩及び適合し得る製薬学的担体物質を含有することを特
   徴とする薬剤。 ２５、気腫まｆｃは関節炎の処置のための、特許請求の
   範囲第１項記載の弐Ｉの化合物またはその製薬学的に許
   容し得る塩及び適合し得る製薬学的担体物質を含有する
   ことを％徴とする薬剤。 ２６、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １項記載の式■の化合物′！、たはその製薬学的に許容
   し得る塩の使用。 ２ｚ　エラスターゼ様酵素の作用に伴う変性疾患の処置
   或いはエラスターゼ様酵素が炎症のメゾイエイタとして
   作用する炎症症状の処置における特許請求の範囲第１項
   記載の式■の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩
   の使用。 ２ａ　気腫または関節炎の処置における特許請求の範囲
   第１項記載の弐Ｉの化合物またはその製薬学的に許容し
   得る塩の使用。 ２９、特許請求の範囲第２２項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜１６項のいずれかに記載の化合物。