JP4925226B2 - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターなど）として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を用いて、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病など）、心血管疾患および真菌性疾患などの疾患を処置する処置方法に関する。本出願は、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２７号および２００２年１０月２９日に出願された同第６０／４２１，９５９号の優先権の利益を主張するものである。
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのキナーゼのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、Ｍ．Ｈａｌｅらによる特許文献１（Ａ１）、およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙらによる非特許文献１に記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖を補助する推進力となっている。個々のＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９などは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、Ｇ１、ＳまたはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。無制御な増殖は癌細胞の特質であり、多くの重要な固形腫瘍でＣＤＫ機能の誤調節が高頻度に起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性が多種多様なヒトの癌で高頻度に誤調節されるので、特に重要である。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１を通ってＳ期への進行に必要とされ、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの重要な成分の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持するための機能を果たし、癌細胞において適正なチェックポイント制御の喪失が腫瘍形成に寄与している状態で細胞が損傷または増殖性シグナルに応答するのを可能にする。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能レベル（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）ならびに癌遺伝子活性化レベル（サイクリンＥ）で、腫瘍形成に影響を及ぼす。多数の報告により、コアクチベーターサイクリンＥと、ＣＤＫ２のインヒビターｐ２７の両方が、それぞれ、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において過剰発現または不十分な発現のいずれかであることが示されている。これらの発現の改変は、ＣＤＫ２活性レベルの増大および総体的に良好でない生存率と相関することが示されている。この観察結果によって、ＣＤＫ２およびその調節経路は、数年間にわたって魅力的な（ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ）開発の標的となっており、いくつかのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合的な有機小分子ならびにペプチドが文献において、癌の処置の可能性のためのＣＤＫインヒビターであると報告されている。特許文献２の第１欄、第２３行目から第１５欄、第１０行目には、種々のＣＤＫおよびその種々の型の癌との関係のが充分に記載されている。
ＣＤＫインヒビターは既知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒト臨床試験が行われている非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献２）。
他の既知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（非特許文献３）およびロスコビチン（非特許文献４）が挙げられる。特許文献３には、ＣＤＫインヒビターとして、ある種のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が記載されている。‘３０５特許の例示的な化合物は、式ＩＩ：
を有する。
非特許文献５および特許文献４には、ＣＤＫインヒビターとして、ある種のアミノチアゾール化合物が開示されている。
ピラゾロピリミジンは既知である。例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（特許文献９、特許文献１０および特許文献１１に対応）、特許文献１２、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８ならびに非特許文献９には、種々の ピラゾロピリミジンが開示されている。他の重要な刊行物は、特許文献１３（２００３年１２月１１日に公開）、特許文献１４（２００３年１１月６日に公開）、およびＤＥ１０２２３９１７（２００３年１２月１１日に公開）である。
国際公開第０２／２２６１０号パンフレット 米国特許第６，４１３，９７４号明細書 米国特許第６，１０７，３０５号明細書 国際公開第０２／１０１６２号パンフレット 国際公開第９２／１８５０４号パンフレット 国際公開第０２／５００７９号パンフレット 国際公開第９５／３５２９８号パンフレット 国際公開第０２／４０４８５号パンフレット 米国特許第５，６０２，１３６号明細書 米国特許第５，６０２，１３７号明細書 米国特許第５，５７１，８１３号明細書 米国特許第６，３８３，７９０号明細書 国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット 国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６ ２２２−２３６ Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９ Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４、７７１−７８６ Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３、５２７−５３６ Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０、２９６ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０
ＣＤＫと関連する疾患および障害を処置するための新規な化合物、製剤、処置および治療法の必要性が存在する。したがって、本発明の目的は、かかる疾患および障害の処置または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規な類型のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、かかる化合物の調製方法、１種以上のかかる化合物を含む医薬組成物、１種以上のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を用いたＣＤＫと関連する１種以上の疾患の処置、予防、抑止または改善方法を提供する。
一態様において、本出願は、式ＩＩＩに示す一般構造を有する化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を開示する。
式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（前記ヘテロアリールのＮ−オキシドを含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
（式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル（Ｒ９は独立して、以下に示す一覧から選択される）、独立してフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されたアリール、独立してフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される同じであっても異なっていてもよい１〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されたヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２に対する上記定義のアリールの１つ以上および／またはヘテロアリールの１つ以上は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３に対する前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびにその構造がＲ３に関して直前に示したヘテロシクリル部分は、非置換または任意選択で独立して、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しないものとし；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｂｏｃ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択され；
あるいは、任意選択で、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、互いに連結されてシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換または任意選択で独立して、１つ以上のＲ９基で置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で独立して、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；ならびに
ｐは１〜４であり、
ただし、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３はアルキル、アルキニルまたはハロゲンではないものとし、
Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
でないものとし、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、前記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基が少なくとも３個のヘテロ原子を含有するものとする。
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用であり得る。該化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置に有用であり得る。
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩで表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を開示し、その種々の部分は上記のとおりである。
別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、同じもしくは異なるさらなるヘテロアリールで置換されている）、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは同じもしくは異なるさらなるヘテロシクリルで置換されている）、または
である。
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
であり、ここで、Ｒ３に関して直前に示した前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの構造は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されており、該部分の各々は独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５およびＯＲ５からなる群より選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は−ＯＲ５部分を有しないものとする。
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、ｎは１〜２である。
さらなる一実施形態において、Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールである。
さらなる一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、アルキニル、または−ＯＲ６で置換されたアルキルである。
さらなる一実施形態において、Ｒ２は、低級アルキル、アルキニルまたはＢｒである。
さらなる一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、
であり、ここで、Ｒ３に関して直前に示した前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されており、該部分の各々は独立して、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣＮからなる群より選択される。
さらなる一実施形態において、Ｒ４はＨである。
さらなる一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
さらなる一実施形態において、Ｒ８は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
さらなる一実施形態において、ｎは１である。
さらなる一実施形態において、ｐは１または２である。
別の実施形態において、ＲはＨである。
別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
別の実施形態において、Ｒ２は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール、アルキルチオまたはアリールチオであり、ここで、Ｒ２の前記アルキルおよびアリールの各々は、独立して、非置換または上記規定のような置換されたものであり得る。
別の実施形態において、Ｒ２は、チオフェン、フラン、ピリジンまたはピラゾールである。
別の実施形態において、Ｒ２は、非置換または上記規定のような置換されたものであり得るアミドである。
別の実施形態において、Ｒ２は、非置換または上記規定のような置換されたものであり得る尿素である。
別の実施形態において、Ｒ２はアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ２はアルキニルである。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６である。
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、Ｒ４は、非置換低級アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＲ６で置換されたアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４はハロである。
別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ４の両方がハロゲンである。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ４の両方がハロであり、ＲはＨである。
別の実施形態において、ＲはＨであり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
別の実施形態において、ＲはＨであり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアリールである。
別の実施形態において、ＲはＨであり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はヘテロシクリルである。
別の実施形態は、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した表１に示す本発明の化合物を開示する。アッセイ方法は後述する（第３３３頁から先）。
（表１）
本発明の別の実施形態は、約０．０００１μＭ〜約０．５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した以下の化合物を開示する。
本発明の別の実施形態は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した以下の化合物を開示する。
またさらに、以下の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を開示する。
上記および本開示全体を通して用いる場合、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得、約１〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖内に含有するものである。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖内に含有するものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２〜約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に炭素原子が約２〜約６個であることを意味する。「アルケニル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル．アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキレン」は、上記に規定したアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２〜約４個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に炭素原子が約２〜約６個であることを意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された１つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環内原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくはイオウ単独またはその組合せである芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環内原子を含有する。「ヘテロアリール」は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された１つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。ヘテロアリール根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択で、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをいう。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、該アリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介するものである。
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、該アルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例としてはトリルが挙げられる。親部分への結合はアリールを介するものである。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環内原子を含む。シクロアルキルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい上記に規定された１つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記規定）を介して親コアに連結された上記規定のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環内原子を含む。シクロアルケニルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい上記に規定された１つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記規定）を介して親コアに連結された上記規定のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
「環系置換基」は、例えば環系上の利用可能な水素と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
などの部分を形成する。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記規定）を介して親コアに連結された上記規定のヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環内原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ単独またはその組合せである非芳香族の飽和単環式または多環式の環系を意味する。環系内に隣接して存在する酸素および／またはイオウ原子はない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環内原子を含有する。ヘテロシクリル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護された状態で、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在させてもよい。かかる保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された１つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を意味する。かかる部分の例はピロリドン：
である。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記規定）を介して親コアに連結された上記規定のヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環内原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ原子単独またはその組合せであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。環系内に隣接して存在する酸素および／またはイオウ原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環内原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、任意選択で、１つ以上の環系置換基で置換されたものであってもよく、ここで、「環系置換基」は上記規定のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロロリニル、３−ピロロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を意味する。かかる部分の例は、ピロリジノン：
である。
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記規定）を介して親コアに連結された上記規定のヘテロシクレニル部分を意味する。
本発明のヘテロ原子を含有する環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことに注意されたい。したがって、例えば、環：
内において、２および５を記した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
また、例えば、部分：
などの互変異性型は、本発明の特定のある実施形態において等価とみなされることに注意されたい。
「アルキニルアルキル」はアルキニル−アルキル基を意味し、ここで、該アルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合はアルキルを介するものである。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、該ヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介するものである。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、該アルキル先に規定のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、該種々の基は前述のとおりである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、該アルキル基は前述のとおりである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、該アラルキル基は前述のとおりである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、該アルキル基は前述のとおりである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、該アラルキル基は前述のとおりである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介するものである。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介するものである。
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示された基の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定された原子の既存の状況下における通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変量の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、許容され得る。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度での単離および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に強固な化合物が意図される。
用語「任意選択で、置換された」は、特定の基、残基または部分との任意選択の置換を意味する。
化合物に関する用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書に記載もしくは当業者によく知られたプロセスから得られた後の、本明細書に記載もしくは当業者によく知られた標準的な分析手法によって特性付けされ得る充分な純度の前記化合物の物理的状態をいう。
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において、満足しない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価が満足されるように充分な数の水素原子（１つまたは複数）を有すると仮定することに注意されたい。
化合物内の官能基が「保護されている」という場合、これは、該化合物がある反応に供されたとき、該基が、保護された部位での望ましくない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されよう。
任意の可変量（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分または式ＩＩＩにおいて１回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。該変換は、種々の機序（例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に示されている。
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置換されることによって形成されるエステルを含むものであり得る。
同様に、式（ＩＩＩ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（該残基は、炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生成したもの）などの基で置換されることによって形成されるものであり得る。
式（ＩＩＩ）の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであり、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨもしくはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置換されることによって形成されるものであり得る。
１種以上の本発明の化合物が、非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノールなどでの溶媒和形態で存在し得、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴う。ある特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離され得るものである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
１種以上の本発明の化合物が、任意選択で溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機系もしくは水またはその混合物）に周囲温度より高温で溶解すること、および該溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患の阻害に有効であり、したがって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらす本発明の化合物または組成物の量を示すことが意図される。
式ＩＩＩの化合物は塩を形成したものであり得、これもまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及を含むことを理解されたい。用語「塩（１種または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸の塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基の塩を表す。また、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種または複数種）」に含まれる。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、当量などの量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することにより形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般的に適するとみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）に記載されている。これらの開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）ならびに他のものなどの薬剤により第４級化されたものであってもよい。
かかる酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の範囲の薬学的に許容され得る塩であることが意図され、酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、任意選択で、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルまたはアラルキルスルホニルなど（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエタノールとして）存在し得る。かかるすべての互変異性型が、本明細書において本発明の一部として想定される。
式（ＩＩＩ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。式（ＩＩＩ）の化合物のあらゆる立体異性型ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の一部を構成することが意図される。また、本発明には、あらゆる幾何異性体および位置異性体が包含される。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマーの混合物は、その物理的化学的な違いに基づき、当業者によく知られた方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラル助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物など）を用いた反応によってエナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換させ、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換させること（例えば、加水分解すること）により分離され得る。また、一部の式（ＩＩＩ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
また、式（ＩＩＩ）の化合物異なる互変異性型で存在し得ることも考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下であっても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態などが、本発明の範囲に想定され、これらは、位置異性体である（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物としてか、または他のすべての立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓで規定されるＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
本発明にはまた、１つ以上原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書に記載のもの同一である同位体標識された本発明の化合物が包含される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
ある種の同位体標識された式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物組織分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などでの置換により、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投薬要件の低減）がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。同位体標識された式（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に、以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様の手順に従い、同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより調製され得る。
式ＩＩＩの化合物ならびに式ＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることが意図される。
また、用語「医薬組成物」は、バルク組成物と、１種より多く（例えば、２種類）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載のさらなる薬剤の一覧から選択されるさらなる薬剤などとともに、任意の薬学的に不活性な賦形剤で構成される個々の投薬単位との両方を包含することが意図される。バルク組成物および個々の各投薬単位は、一定量の前述の「１種より多くの薬学的に活性な薬剤」を含むものであり得る。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位、例えば、錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書に記載の本発明の医薬組成物投与することによる患者を処置する方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
本発明による化合物は、薬理学的特性を有する。特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターなどであり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７ ＣＤＫ８およびＣＤＫ９が挙げられる。新規な式ＩＩＩの化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（例えば、眼球網膜症）、神経疾患、脱毛症および心血管疾患の治療に有用であることが予測される。これらの疾患および障害の多くは、米国特許第６，４１３，９７４号（前掲）に記載されており、その開示は本明細書に組み込まれる。
より詳しくは、式ＩＩＩの化合物は、さまざまな癌、例えば（限定されないが）以下のもの：癌腫、例えば、膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌；
リンパ系統の造血系の腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
骨髄系統の造血系の腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫）；ならびに
他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫；
の処置に有用であり得る。
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、可逆的な細胞増殖抑制剤としての機能を果たし得、これは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕の形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症の処置に有用であり得る。
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の所見に示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）。
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、さまざまなヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（例えば、限定されないが、本明細書において上記の型のもの）、ウイルス感染症（例えば、限定されないが、ヘルペス（ｈｅｒｐｅ）ウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス）の処置、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（例えば、限定されないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫型真性糖尿病）、神経変性障害（例えば、限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血性傷害、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液疾患（例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血）、筋骨格系の変性疾患（例えば、限定されないが、骨粗鬆症および関節炎）アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの予防に有用である。
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡの合成レベルをモジュレートし得る。したがって、このような薬剤は、ウイルス感染症（例えば、限定されないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス）の処置に有用であり得る。
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の予防的化学療法に有用であり得る。予防的化学療法は、変異原性事象の起始を阻止すること、または既に損傷を受けた前癌細胞の進行を阻害すること、もしくは腫瘍再発を抑止することのいずれかによる浸潤性の癌の発達の抑止と定義する。
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移の抑止に有用であり得る。
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌのインヒビターとしての機能を果たし得、したがって、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の処置に有効であり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することにより、ＣＤＫと関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
好ましい投薬量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌処置（例えば、放射線療法）および／または細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤（例えば、限定されないが、ＤＮＡ相乗効果（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ）剤など（シスプラチンまたはドキソルビシンなど））；タキサン系（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩインヒビター（イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジレート（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ）シンターゼインヒビター（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）など）；アルキル化剤（テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ ６６３３６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、チピファミブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）など；シグナル伝達インヒビター（イレッサ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国製）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）など；インターフェロン、例えばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）など；ホルモン併用療法剤；アロマターゼ併用剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビンからなる群より選択される１種以上の抗癌剤などとの併用（一緒または逐次投与）に有用であり得る。
他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、限定されないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、フランス製）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（またはセツキシマブ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ製）およびキャンパスが挙げられる。
本発明の化合物は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法との併用（一緒、同時または逐次投与）に特に有用であり得る。
一定用量として製剤化される場合、かかる併用製剤には、本明細書に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置剤が用いられる。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチンは、アポトーシスの誘導において、既知の細胞傷害剤とともに相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ、（１９９５）１０８、２８９７）。また、式ＩＩＩの化合物は、併用製剤が不適切である場合は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤と逐次投与され得る。本発明は、投与の順序において制限されない。式ＩＩＩの化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与の前または後のいずれで投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響される。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。かかる手法は、当業者および担当医師の技量の範囲内である。
したがって、一態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ある量の１種以上の上記の抗癌処置剤および抗癌剤とを含み、該化合物／処置の量が所望の治療効果をもたらす併用剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認され得る。例示的な薬理学的アッセイ（後述する）を、本発明による化合物およびその塩を用いて行った。
本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製では、不活性な薬学的に許容され得る担体は、固形または液状のいずれであってもよい。固形形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分で構成されたものであり得る。非限定的な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。種々の組成物に対する薬学的に許容され得る担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを見るとよい。
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例として、非経口注射または甘味剤の添加のための水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための乳濁剤が挙げられ得る。また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液と粉末形態の固形物とを含むものであり得、これは、薬学的に許容され得る担体、例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）などと合わされたものであり得る。
また、使用直前に、経口または非経口いずれかの投与のために液状形態の調製物に変換することが意図される固形形態の調製物も含まれる。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能なものであり得る。経皮的組成物には、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤および／または乳剤の形態が採用され得、この目的のための当該技術分野で慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含め得る。
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
好ましくは、該化合物は経口または静脈内投与される。
好ましくは、該医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、該調製物は、適切な量、例えば、所望の目的が達成される有効量の活性成分を含む適切な大きさの単位用量に細分化される。
調製物の単位用量における活性化合物の量は、具体的な適用用途に従って、種々であり得るか、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置対象の状態の重症度に応じて異なり得る。具体的な状況に対する適正な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の技量の範囲内である。都合により、全日投薬量を分け、必要に応じてその日のうちに分割して投与してもよい。
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメンは、２〜４回の分割投与で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットである。
本発明のまた別の態様は、ある量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ある量の少なくとも１種の上記の抗癌療法剤および／または抗癌剤を含み、該２種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットである。
本明細書に開示した本発明を、以下の調製および実施例によって例証するが、これらは、開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。択一的な機構的経路および同様の構造は、当業者には自明であろう。
ＮＭＲデータを示している場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉからのダウンフィールドのｐｐｍで、プロトンの数、多重度およびカップリング定数（単位ヘルツ）（挿入で表示）とともに報告する。ＬＣ／ＭＳを示している場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流：０分間−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分間−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分間−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分間−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分間−終了を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
以下の溶媒および試薬は、括弧にその略語を示している場合があり得る。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光分析：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μＬ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
一般に、本発明に記載する化合物は、以下にスキーム１に示す一般経路により調製され得る。
スキーム１
出発物質のニトリルを、カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルで処理することにより、中間体エノール２が生成し、これは、ヒドラジンで処理すると、所望の置換３−アミノピラゾールが得られる。タイプ３の化合物と、タイプ５の適切に官能性付与されたケトエステルとの縮合により、スキーム３に示すようなピリドン６が生成する。この一般経路に使用されるケトエステルは、市販のものであるか、またはスキーム２に示すようにして作製されたものであり得るかのいずれかである。
スキーム２
タイプ９の塩化物は、ＰＯＣｌ３でのピリドン８の処理によって調製され得る。Ｒ２がＨである場合、この位置における置換は、タイプ９の化合物において、求電子性ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性芳香族置換によって可能である。
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３に示すような適切なアミンとの反応による、タイプ９の化合物の置換によりなされ得る。
スキーム３
タイプ７の化合物と、適切に官能性付与されたタイプ１１のマロン酸エステルとの縮合により、スキーム４に示すようなピリドン１３が生成する。
タイプ１４の塩化物は、ＰＯＣｌ３でのピリドン１３の処理によって調製され得る。Ｒ２がＨである場合、この位置における置換は、タイプ９の化合物において、求電子性ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性芳香族置換によって可能である。
Ｎ７−アミノ官能性の組込みは、タイプ１４の化合物の塩化物の位置選択的置換によりなされ得る。
高温での適切なアミンの付加によるＮ５−アミノ官能性の組込み
スキーム４
あるいはまた、タイプ７のアミノピラゾールと、スキーム５にいて調製された適切に官能性付与された（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅ）ケトエステルとの縮合により、スキーム４に示すようなタイプ１３の化合物がもたらされる。
スキーム５
タイプ１４の塩化物は、ＰＯＣｌ３でのピリドン１３の処理によって調製され得る。Ｒ２がＨである場合、この位置における置換は、タイプ１４の化合物において、求電子性ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性芳香族置換によって可能である。
Ｎ７−アミノ官能性の組込みは、タイプ１５の化合物の塩化物の置換によりなされ得る。
調製例：
調製例１：
工程Ａ：
ドイツ特許ＤＥ １９８３４０４７ Ａ１、第１９頁の手順に従った。ＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に、シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）と、ギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）とを無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。直ちに、沈殿が形成された。この混合物を１２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに攪拌した。得られた残渣をデカンテーションし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏを残渣から真空下で除去した。残渣を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを１２Ｎ ＨＣｌで４〜５に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、該アルデヒドを褐色液状物として得た。
工程Ｂ：
調製例１、工程Ａの生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。これを６時間還流し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中でスラリー状にし、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９に調整した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物をワックス状橙色固形物として得た。
調製例２〜４：
表２の第２欄に示すニトリルに置き換えた以外は、調製例１に示したものと本質的に同じ手順により、表２の第３欄の化合物を調製した。
（表２）
調製例４
２−カルボメトキシシクロペンタノン（６．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１５ｍＬ）を、激しく攪拌されたＮａＨ（鉱油中６０％、４ｇ、０．１ｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）の懸濁液に、０〜１０℃で滴下した。気泡の発生がおさまったら、反応混合物を、同じ温度において、ＣｌＣＯＯＭｅ（７．８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１５ｍＬ）で処理した。得られたオフホワイト色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）懸濁液を、３０分間室温で、および３０分間還流下で攪拌した。反応物を、ＴＬＣによって出発物質の消失に関してモニターした。反応混合物を水で注意深くクエンチし、漏斗にて酢酸エチルとアンモニウム塩化物の飽和溶液間に分配した。振とうし、分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５％次いで１０％の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。９．４ｇの無色油状物が９４％収率で得られた。
調製例５
ＴＨＦ（２．０Ｎ、０．０４ｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド溶液に、−６５℃で、２，２−ジカルボメトキシシクロペンタノン（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（６０ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で攪拌した後、メチルクロロホルメート（１．５４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、いくらかの氷を入れた飽和アンモニウム塩化物溶液中に注入した。この溶液をエタノールで３回抽出し、合わせたエーテル（ｅｔｈｅａｒａｌ）層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０％から５０％への漸増酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。２．３ｇの黄色がかった油状物が５８％収率で得られた。
調製例６：
反応は、（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２、４５３１−４５３６）に概要が示されたとおりに行った。したがって、リチウムジイソプロピルアミドを含有するＴＨＦの攪拌溶液に、−６５〜−７０℃で、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間攪拌し、該酸塩化物をＴＨＦの溶液として添加した。反応混合物を−６５〜−７０℃で３０分間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって終結させた。得られた２相混合物を周囲温度まで昇温させた。得られた混合物ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、粗製β−ケトエステルを得、これを、その後の縮合に用いた。
調製例７〜１９：
表３の第２欄に示す酸塩化物に置き換えた以外は、調製例６に示したものと本質的に同じ手順により、表３の第３欄に示すβ−ケトエステルを調製した。
（表３）
調製例２０：
該酸をＴＨＦ中に含む溶液にＥｔ３Ｎを添加した後、イソブチルクロロホルメートを−２０〜−３０℃で添加した。混合物を３０分間−２０〜−３０℃で攪拌した後、塩酸トリエチルアミンをアルゴン下で濾別し、濾液をＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概要を示したとおりに調製）に−６５〜−７０℃で添加した。１Ｎ ＨＣｌの添加後、続いて、反応混合物および溶媒のエバポレーションの常套的操作を行い、粗製β−ケトエステルを単離した。該粗製物質をその後の縮合に用いた。
調製例２１〜２８：
表４の第２欄に示すカルボン酸に置き換えた以外は、調製例２０に示したものと本質的に同じ条件によって、表４の第３欄に示すβ−ケト化合物を調製した。
（表４）
調製例２９：
３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびエチルベンゾイルアセテート（４．５８ｍＬ、１．１当量）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中に含む溶液を３時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して白色固形物（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
調製例３０〜７３：
表５の第２欄に示すアミノピラゾールおよび表５の第３欄に示すエステルに置き換えた以外は、調製例２９に示したものと本質的に同じ手順により、表５の第４欄に示す化合物を調製した。
（表５）
調製例７４：
エチルベンゾイルアセテート（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を含有するＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を７２時間還流加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させた（０．４７ｇ、２１％収率）。
調製例７５
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に分割して添加した。ナトリウムが完全に溶解したら、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を添加し、得られた溶液を３時間還流加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで１〜２に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固形物（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
調製例７６〜７８：
表６の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例７５に示したものと本質的に同じ手順により、表６の第３欄に示す化合物を調製する。
（表６）
調製例７９
調製例２９で調製された化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中に含む溶液を室温で３日間攪拌した。得られたスラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、固形残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄液を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応がおさまったら、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離させ、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、薄黄色固形物（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
調製例８０〜１２２：
表７の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例７９に示したものと本質的に同じ手順により、表７の第３欄に示す化合物を調製した。
（表７）
調製例１２３
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素ならびにジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製例７５で調製された化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）下で５℃まで冷却した。反応混合物を６０℃まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物を３０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧下で留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、氷上に注入した。１５分間攪拌後、混合物のｐＨを固形ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。層分離させ、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５０：５０ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を溶離液として使用）、ジメチルアニリンを溶出した。次いで、溶離液を７５：２５ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変更し、所望の生成物（４．５８ｇ、７７％収率）を溶出した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
調製例１２４〜１２６
表８の第２欄の化合物に置き換えた以外は、調製例１２３に示したものと本質的に同じ手順により、表８の第３欄に示す化合物を調製する。
（表８）
調製例１２７：
調製例７９で調製された化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中に含む溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶液を溶離液として使用）（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
調製例１２８〜１６４：
表９の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例１２７に示したものと本質的に同じ手順により、表９の第３欄に示す化合物を調製した。
（表９）
調製例１６５：
調製例８０で調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に含む溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、得られた溶液を４時間還流加熱した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を添加し、得られた溶液を一晩還流下で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶液を溶離液として使用）（０．２８ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
調製例１６６〜１６７：
表１０の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例１６５に示したものと本質的に同じ手順により、表１０の第３欄に示す化合物を調製した。
（表１０）
調製例１６７．１０：
Ｎ−ヨードスクシンイミドに置き換えた以外は、調製例１６５に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
調製例１６８：
調製例７９の化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液にＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を氷の添加によってクエンチした。得られた溶液１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．９５ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
調製例１６９：
調製例８０で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１６８に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．４５ｇ、４０％収率）。
調製例１７０：
調製例１６９の生成物（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（６０：４０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃミックスを溶離液として使用）（０．１７ｇ、６９％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
調製例１７１：
調製例１７０で調製された化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒のＢｕ４ＮＢｒ含有ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶液を溶離液として使用）（０．０６２ｇ、４８％収率）。
調製例１７２
ＰＰｈ３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ４（２．５７ｇ、２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、調製例１６８で調製された化合物（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶液を溶離液として使用）（１．０７ｇ、６７％収率）。
調製例１７３：
調製例１６９で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１７２に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．５ｇ、７０％収率）。
調製例１７４：
調製例１２７で調製された化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ３含有２−プロパノール（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）および３７％ＮＨ３水溶液（１０．０ｍＬ）を、密閉加圧容器内で５０℃にて１日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色固形物（２．３０ｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９。
調製例１７５〜１８０：
表１１の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例１７４に示したものと本質的に同じ手順により、表１１の第３欄に示す化合物を調製した。
（表１１）
調製例１８１：
調製例８０で調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２当量）および４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍＬ、１．１当量）を一晩、還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）溶液を含有するＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）（０．０５１ｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２０。
調製例１８２：
調製例９２に記載の化合物に置き換えた以外は、調製例１８１に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。
調製例１８３：
調製例１２３で調製された化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．０当量）および３−アミノメチルピリジン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．２９ｇ、８３％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
調製例１８４〜１８７：
表１２の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例１８３に示したものと本質的に同じ手順により、表１２の第３欄に示す化合物を調製する。
（表１２）
調製例１８８および調製例１８９：
調製例１８５で調製された化合物（１．１８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（４．７８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、この時点で、さらにＬＡＨ（２．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．４２当量）を滴下した。反応混合物をさらに１．２５時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４（８．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡＣ（２３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトプラグに通して濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９３：７）溶液を溶離液として使用）、該アルデヒドを第１の溶出生成物として、およびアルコールを第２の溶出生成物として得た。
調製例１８８：（アルデヒド）：０．４ｇ、３９％収率．ＭＳ：ＭＨ＋＝２５４。
調製例１８９：（アルコール）：０．２５ｇ、２４％収率．ＭＳ：ＭＨ＋＝２５６。
調製例１９０：
調製例１８８で調製された化合物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、３．０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃でさらに１．５時間攪拌し、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。さらにＣＨ３ＭｇＢｒ（０．１５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１当量）を添加し、得られた溶液をさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）溶液を溶離液として使用）（０．０４８ｇ、６０％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
調製例１９１：
調製例１８５で調製された化合物に置き換え、過剰のＭｅＭｇＢｒ（５当量）を使用した以外は、調製例１９０に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
調製例１９２：
調製例１８１で調製された化合物（０．２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）を含有するジオキサン（１０ｍＬ）を、室温で３日間攪拌した。さらにＢＯＣ２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を添加し、反応混合物４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）溶液を含有するＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）（０．３５ｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２０。
調製例１９３：
調製例１８３で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１９２に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３６０。
調製例１９３．１０：
調製例１８４．１で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１９２に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５４。
調製例１９４：
調製例１８７．１１で調製された上記の化合物に置き換えた以外は、調製例１９２に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．２２３ｇ、８８％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８。
調製例１９５：
調製例１９２で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１２７に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．３８ｇ、９５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。
調製例１９６：
調製例１９３で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１９５に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．３ｇ、８３％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３８。
調製例１９７：
調製例１９５で調製された化合物（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を、ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で７時間還流加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２．５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．１６ｇ、１００％収率）。
調製例１９８：
４−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．３ｇ、１．１当量）およびＴＥＡを添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）溶液を含有するＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、黄色固形物を得た（２．６２ｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
調製例１９９：
３−アミノメチルピリジンに置き換えた以外は、調製例１９８に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物が黄色油状物として調製された（２．６６ｇ、９２％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
調製例２００：
調製例１９８で調製された化合物（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．０当量）を添加し、得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、４℃で一晩保存し、この時点で、反応混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）溶液を溶離液として使用）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
調製例２０１：
オキソン（５８．６ｇ）をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に含む溶液を、調製例１９９で調製された化合物（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１．８ｇ、２．０当量）を含有するＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物（２１．０ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
調製例２０２：
調製例２００で調製された化合物（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン（０．９７ｍＬ）中で、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
調製例２０３：
調製例２０１で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例２０２に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
調製例２０４：
４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ、２．５当量）および３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．０５ｇ、１．２５当量）を添加した。得られた溶液を１５分間攪拌し、室温まで昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、薄黄色固形物を得た（定量的粗収率）。
調製例２０５：
調製例２０４で調製された化合物（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間および室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（４０ｇ）上に注入し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２０％（７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ）溶液を含有するＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）（０．６ｇ、８２％収率）。
調製例２０６：
工程Ａ
６−クロロニコチンアミド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をイソアミルアルコール（１５ｍＬ）中に含む溶液に、室温でＮａ２ＣＯ３（０．８１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、メトキシエチルアミン（０．６７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ガラスフリットフィルター媒体に通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）とともに磨砕した。粗製固形物を高真空下に置き、１．２ｇ（９６％）の薄黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１９６。
工程Ｂ：
調製例２０６、工程Ａのアミド（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦ（４３ｍＬ；４３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温まで昇温させ、１４時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で逐次処理した。混合物を、８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨとともに磨砕し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、１．６ｇ（８２％）の白色固形物をジヒドロ塩化物塩として得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１８２．０。この物質を粗製状態で、７−Ｃｌ付加物とのカップリングに用いた。
調製例２０７〜２１１：
表１３の第２欄に示すアミンを用いたこと以外は、調製例２０６に示したものと本質的に同じ既知手順により、表１３の第３欄に示すアミンを調製した。
（表１３）
調製例２１２：
上記の化合物を、ＷＯ９１／１８９０４に記載の方法に従って調製した。
調製例２１３：
上記の化合物を、ＵＳ６，１８０，６２７ Ｂ１に記載の方法に従って調製した。
調製例２１４：
この既知のアミンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４、４５０５−４５０８に記載のようにして調製した。
調製例２１５：
この既知のアミンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）、４０、３７２６−３７３３に記載のようにして調製した。
調製例２１６：
工程Ａ：
アルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）［ＷＯ０２３２８９３］をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（２０ｇ、０．５３ｍｏｌを６バッチにて）で２０分間かけて注意深く処理した。次いで、反応物を２０℃まで昇温させ、４時間攪拌した。混合物を再度０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、第１級アルコール（３１ｇ、６２％）が薄黄色固形物として得られた。
工程Ｂ：
調製例２１６、工程Ａのアルコール（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に含むスラリーを０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（５５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、３０分間かけて）でゆっくりと処理した。次いで、反応物を一晩２０℃で攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中でスラリー状にし、次いで濾過した。得られたベージュ色固形物を一晩真空中で乾燥させた（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。
工程Ｃ：
攪拌バーを入れた１５ｍＬ容加圧チューブに、調製例２１６、工程Ｂの塩化物（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、４８時間室温で攪拌し、このとき混合物を減圧下で濃縮すると、薄黄色固形物（０．１４６ｇ、８３％）が得られた。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１４０。
調製例２１７：
上記の化合物を、ＷＯ００／２６２１０に記載の方法に従って調製した。
調製例２１８：
上記の化合物を、ＷＯ９９／１０３２５に記載の方法に従って調製した。
調製例２１９：
この既知のアミンジヒドロ塩化物を、ＷＯ０２／６４２１１に記載の方法に従って調製した。
調製例２２０：
上記の化合物を、ＷＯ０２／６４２１１に記載の方法に従って調製した。
調製例２２１：
この既知の第１級アルコールをＷＯ００／３７４７３に従って調製し、調製例２２０と同様の様式でＷＯ０２／０６４２１１に従って、所望のアミンジヒドロ塩化物に変換した。
調製例２２２：
工程Ａ：
アルデヒド（ＷＯ０２／３２８９３）（０．４６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加た。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、４１７ｍｇ（９０％収率）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２５。
工程Ｂ：
調製例２２２、工程Ａの粗製アルコール（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）をＳＯＣｌ２（０．６５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、４０７ｍｇ（９４％）の薄黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２４３。粗製生成物を、さらに精製せずに使用（ｔａｋｅ ｏｎ）した。
工程Ｃ：
加圧チューブ内の調製例２２２、工程Ｂの粗製塩化物（０．３３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を入れ、混合物を７２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２５７ｍｇ（８５％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝２２４。
調製例２２３：
調製例２２２のアミン塩酸塩（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および攪拌バーを入れた丸底フラスコに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）とともに磨砕した。粗製生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、０．１９ｇ（９１％）がジヒドロ塩化物塩として得られた。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１２４。
調製例２２４：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０４ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４−シアノベンゼンボロン酸（１．０２９ｇ、７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１．１１ｇ、７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬをアセトニトリル中に含む脱気溶液に添加した。０．４Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を９０℃で、Ａｒ下にて、２４時間還流した（反応の進行はＴＬＣによってモニターした）。反応混合物を冷却し、水層を分離した。生成物および消費された触媒を含有する有機層をシリカゲル（１５ｇ）と混合し、濃縮乾固した。４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリルをカラムクロマトグラフィーによって単離した（０．８５０ｇ、６８％）。
調製例２２５〜２２８
表１４の第２欄の臭化物に置き換えた以外は、調製例２２４に記載のものと本質的に同じ手順に従うことにより、表１４の第３欄の化合物を調製した。
（表１４）
調製例２２９：
ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２４ｍＬ、５当量）を、４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、Ａｒ下でゆっくりと添加し、得られた溶液を約１２時間還流した。溶液を、氷水を用いて０℃まで冷却した。メタノール（１５ｍＬ）を、この冷反応混合物に滴下し、１時間攪拌して過剰のＢＨ３を崩壊させた。ＨＣｌ−メタノール（１Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に添加し、５時間還流した。溶液を濃縮乾固し、残渣を２５ｍＬの水に溶解し、エタノールで抽出し、あらゆる未反応物質を除去した。水溶液を固体炭酸カリウムでｐＨ１０〜１１まで中和した。このようにして形成された遊離アミンをエタノールで抽出し、炭酸カリウム（０．４５ｇ、５０％）上で乾燥させた。
調製例２３０〜２３３：
調製例２２９に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表１５の第３欄の化合物を調製した。
（表１５）
調製例２３４：
工程Ａ：
４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾリルナトリウム（２．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で、Ａｒ下にて、１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を５０ｍＬの水で希釈し、攪拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリルをカラムクロマトグラフィーによって単離した（３．６ｇ、７８％）。
工程Ｂ：
４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリル（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ−ＴＨＦの攪拌溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ）に室温で滴下した。反応混合物をＡｒ下で２時間還流し、進行をＴＬＣによってモニターした。混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ溶液の滴下によってクエンチした。混合物を１時間攪拌した。濾過してリチウム塩を除去した。濾液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、４−（１−イミダゾリル）ベンジルアミン（０．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１７４。
調製例２３５：
４−（５−オキサゾリル）安息香酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に含む混合物を０℃まで冷却し、ＣｌＣＯＯｉ−Ｂｕ（７４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合物をさらに５分間攪拌し、次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．６３ｍＬの２８％溶液、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ｐＨ９まで塩基性化した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター内にてＰ２Ｏ５上で乾燥させ、５００ｍｇ（４８％）の４−（５−オキサゾリル）−ベンズアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２０−７．８０（ｍ，５Ｈ）。
調製例２３６：
４−（５−オキサゾリル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に含む懸濁液を０℃まで冷却し、１０ｍＬの１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を一晩還流し、過剰のボランをメタノールの滴下によって崩壊させた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール性ＨＣｌで処理し、アミン−ボラン複合体を崩壊させた。メタノールのエバポレーション後、残渣を水中に入れ、ｐＨ１０まで塩基性化し、生成物ＤＣＭ中で抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を除去して１５０ｍｇ（３２％）の４−（５−オキサゾリル）ベンジルアミンを得た：
調製例２３７〜２３９：
上記に示したものと本質的に同じ手順により、表１６の第２欄の化合物を、表１６の第３欄に示した方法を用いて還元し、表１６の第４欄に示すアミンを得た。
（表１６）
調製例２４０
文献の手順（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ０１０５７８３）によって調製した：
調製例２４１：
３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
３（Ｒ／Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（９．６８ｇ、１１．４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下にて、２５℃で６８時間攪拌した。さらにトリメチルシリルイソシアネート（４．８４ｇ、５．７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で合計９０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、シリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（２％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．０５ｇ、８５％）を得た：ＦＡＢＭＳ：
Ｂ．３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４１、工程Ａに記載のようにして調製）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。１０％濃硫酸含有１，４−ジオキサン（７．９ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形態）を、ｐＨが塩基性になるまで添加した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタンの後、１５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、８７％）を得た：
調製例２４２：
３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ａ．３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下にて、２５℃で３．３５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４１７．７ｍｇ、７０％）を得た：ＦＡＢＭＳ：
Ｂ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３９２．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４２、工程Ａに記載のようにして調製）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、１０％濃硫酸含有１，４−ジオキサン（１９．５ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で１．２５時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形態）を、ｐＨが塩基性になるまで添加した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（１５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２３３ｍｇ、９４％）を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ１７２．１（ＭＨ＋）；ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ１７２．１４４４（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏの計算値には、
が必要とされる。
調製例２４３：
４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ａ．４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下にて、２５℃で３．２５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０８．２ｍｇ、５２％）を得た：ＦＡＢＭＳ：
Ａ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２８３．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４３、工程Ａに記載のようにして調製）をメタノール（５．４ｍＬ）に溶解し、１０％濃硫酸含有１，４−ジオキサン（１４．２ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１．２５時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形態）を、ｐＨが塩基性になるまで添加した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、蒸発乾固し、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（１５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ、９５％）を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ１７２．１（ＭＨ＋）；ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ１７２．１４４２。Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏの計算値には：
が必要とされる。
調製例２４４：
３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン
Ａ．３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン
３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解し、無水ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ジブロモトリフェニルホスホラン（８．４９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃まで昇温させ、９４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタン、３５％ジエチルエタノール含有ジクロロメタンおよび５〜１０％メタノール含有ジクロロメタンでの勾配溶出を溶離液として使用）、３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（３．１３ｇ、１００％）を得た：
Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−メチルピペリジン
３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４４、工程Ａのもの）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１．６９７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（５２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（３％メタノール含有ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（１．３３１ｇ、５２％）を得た：ＦＡＢＭＳ：
Ａ．３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４４、工程Ｂのもの）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸含有１，４−ジオキサン（１９．７５ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃で０．５時間攪拌した。メタノール（３００ｍＬ）を添加した後、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形態）を、ｐＨが約１０になるまで加えた。樹脂を濾別し、メタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶出液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（１０％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６９．２ｍｇ、３５％）を得た：
調製例２４５：
４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン
Ａ．１−メチルイソニペコタミド
イソニペコタミド（１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．６ｍＬ、２．８１ｇのＨＣＨＯと当量、９３．６ｍｍｏｌ）を添加した。湿性１０％Ｐｄ−Ｃ（スパチュラ８さじ）をアルゴン下で添加し、混合物を２５℃および５０ｐｓｉで４３時間水素化した。触媒をセライトに通して濾別し、後者を水およびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（８％〜１０％〜２０％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、１−メチルイソニペコタミド（７．１５ｇ、６４％）を得た：
Ｂ．４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン
１−メチルイソニペコタミド（６．７５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４５、工程Ａに記載のようにして調製）を無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を分割して、水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む攪拌スラリーに、０℃で窒素下にて添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、６６℃で２５時間、窒素下にて加熱した。蒸留水（１．８８ｍＬ）を、該攪拌混合物に０℃で滴下した後、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ）、次いで蒸留水（６．７５ｍＬ）を滴下し、混合物を１５分間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、シリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（１５％〜２０％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（０．６７８ｇ、１１％）を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ１２９．１（ＭＨ＋）；
調製例２４６：
３−（アミノメチル）ベンゾニトリル
Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル
３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２２時間攪拌し、反応物を上記の調製例８９、工程Ｂに記載のようにして処理した。残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（５％酢酸エチル含有ヘキサンを溶離液として使用）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（７．３９ｇ、８７％）を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３３３．２（ＭＨ＋）；
Ｂ．３−（アミノメチル）ベンゾニトリル
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４６、工程Ａに記載のようにして調製）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％（ｖ／ｖ）（１０％濃硫酸含有１，４−ジオキサン）（７９ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃で０．２５時間攪拌し、上記の調製例８９、工程Ｃに記載のようにして処理した。残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（３％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、標題化合物（６５１．４ｍｇ、８２％）を得た：
調製例２４７：
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル
Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２３時間攪拌し、反応物を上記の調製例２４４、工程Ｂに記載のようにして処理した。残渣をシリカゲルカラム（５０×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（５％酢酸エチル含有ヘキサンを溶離液として使用）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（７．０７ｇ、８３％）を得た：
Ｂ．４−（アミノメチル）ベンゾニトリル
４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４７、工程Ａに記載のようにして調製）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、溶液を２５℃で０．２５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（３％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、６８％）を得た：
調製例２４８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．０ｇ）を添加した後、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を滴下した。混合物をＨ２バルーン下で１４時間攪拌し、触媒をセライトパッドに通して濾別した。セライトパッドをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、０．９７ｇ（９０％）の黄色半固形物を得た；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１０２
調製例２４９〜２５１
調製例２４８と同様の様式で、ベンジル保護シクロアルキルアミン（第２欄）を表１７の一覧に示した所望のアミノシクロアルカノール塩酸塩誘導体（第３欄）に変換した。
（表１７）
調製例２５２
エステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、６４、３３０に従って調製）（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．３７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１２時間還流加熱し、０℃まで冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で逐次処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を該混合物に添加し、これを３０分間激しく攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で充分に洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、０．４１ｇ（８５％）の黄色／橙色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１４２。
調製例２５３
工程Ａ：
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＦＡＡ（０．５６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。層分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．７２ｇ（１００％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製せずに工程Ｂに使用した。
工程Ｂ：
調製例２５３、工程Ａで調製された化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＩ（５．１ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を、１６時間室温で攪拌し、この時点で、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とともに４５分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０．６８ｇ（１００％）の黄色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製せずに工程Ｃに使用した。
工程Ｃ：
調製例２５３、工程Ｂで調製された化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液に、ＫＯＨ（０．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を、還流下で１２時間および室温で７２時間攪拌し、この時点で、混合物を濃縮乾固した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間激しく攪拌し、濾過した。この手順を２回以上繰り返し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、１２８ｍｇ（３３％）の栗色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。この物質を精製せずに、後続のカップリング工程に使用した。
調製例２５４：
該アルデヒドを、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９１）、２８、１２８１）の手順に従って調製した。
調製例２５５
調製例２５４のアルデヒドを使用し、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９１）、２８、１２８１）の手順を用いて標題のアルデヒドを調製した。
調製例２５６
標題のアルデヒドを、Ｒａｇａｎら Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００）、８、１１７２−１１７４の手順に従って調製した。
調製例２５７
Ｒａｇａｎ（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００）、８、１１７２−１１７４）の条件下での既知のシクロペンチルグアニジン塩酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３）、５、１３６９−１３７２）の反応により、標題のアルデヒドを得た。
調製例２５８
標題の化合物を、公知文献Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９７３）、１０４、１３７２−１３８２に従って調製した。
実施例１：
調製例１２７由来の生成物（０．２７ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２当量）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に含む溶液を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（４％ ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．２８ｇ、９３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８０；ｍｐ＝＞２０５℃（ｄｅｃ）。
実施例２〜２１０：
表１８の第２欄に示す塩化物および表１８の第３欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例１に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表１８の第４欄の化合物を調製した。
（表１８）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
実施例２１１：
実施例１５６で調製された化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に、０℃でＮ２下にて、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃まで昇温させ、次いで、さらにＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４００ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（４６ｍｇ、４９％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１６。Ｍｐ＝７１〜７２℃。
実施例２１２：
実施例１５６で調製された化合物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に、Ｎ２下にて、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（２５ｍｇ、３６％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４４４。Ｍｐ＝７６〜８０℃。
実施例２１３：
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）をＮ２下にて、調製例１７４で調製された化合物（２．５０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ含有鉱油（３４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンＮ−オキシド（１．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を２５℃で１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（３０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）。このようにして得られた固形物を５０ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによって磨砕した。薄黄色固形物（１．２５ｇ、３４％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３２。Ｍｐ＝２２４〜２２６℃。
実施例２１４〜２１７：
表１９の第２欄に示す化合物を表１９の第３欄の化合物と組み合せ、実施例２１３に示したものと本質的に同じ手順により、表１９の第３欄に示す化合物を調製した。
（表１９）
実施例２１８：
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３．０ｍＬ）をＮ２下にて、６０％ＮａＨ含有鉱油（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで、実施例２１３で調製された生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間還流し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、薄黄色固形物（３５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４９６。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
実施例２１９〜２２５：
表２０の第１欄に示す化合物を適切なアルコールと組み合わせ、実施例２１８に示したものと本質的に同じ手順により、表２０の第２欄に示す化合物を調製した。
（表２０）
実施例２２６：
実施例２１３で調製された生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて、２０時間還流し、酢酸（０．３０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、固形物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）と混合し、濾過した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を濾液に添加し、混合物を一晩放置した。固形物を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。オフホワイト色固形物（５ｍｇ、５％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１２。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
実施例２２７：
実施例２１３で調製された生成物（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を無水Ｎ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）中に含む混合物を、１００℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを溶離液として使用）、薄黄色固形物（１１０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４８２。Ｍｐ＝７６〜７８℃。
実施例２２８〜２３３：
表２１の第１欄に示す化合物を適切なアミンと組み合わせ、実施例２２７に示したものと本質的に同じ手順により、表２１の第２欄に示す化合物を調製した。
（表２１）
実施例２３４：
実施例２１３で調製された生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２．０Ｍメチルアミン含有ＴＨＦとの混合物を、密閉加圧容器内で、５０℃にて７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、薄黄色固形物（４０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４２７。Ｍｐ＝２１７〜２１９℃。
実施例２３５：
実施例２３４に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４４１。Ｍｐ＝９８〜１０１℃。
実施例２３６：
調製例１７４で調製された化合物（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および該アルデヒド（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、５０℃でＮ２下にて攪拌した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５７４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間攪拌し、２５℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１５：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、薄黄色固形物（４０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９８。Ｍｐ＞２３０℃。
実施例２３７〜２５６：
表２２の第２欄と第３欄に示す化合物を組み合わせ、実施例２３６に示したものと本質的に同じ手順により、表２２の第４欄に示す化合物を調製した。
（表２２）
実施例２５７：
実施例２４２で調製された化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）と、酢酸（２．０ｍＬ）との混合物を、１００℃にてＮ２下で、２時間攪拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（１５ｇ）上に注入し、１：１アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、薄黄色固形物（３６ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝３９８。
実施例２５８〜２６０：
表２３の第１欄に示す化合物から出発して、実施例２５７に示したものと本質的に同じ手順により、表２３の第２欄に示す化合物を調製した。
（表２３）
実施例２６１：
実施例２３９で調製された化合物（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に含む攪拌溶液に、−７８℃で、１．０Ｍ ＢＢｒ３（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を−７８℃で５分間、次いで２４℃で３時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを溶離液として使用）、白色固形物（３９ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３９７。Ｍｐ＞２３０℃。
実施例２６２：
実施例２１７で調製された生成物（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と５．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）とをＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて、１時間還流した。ＮａＨＣＯ３（７００ｍｇ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを溶離液として使用）、白色固形物（１０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝３７１。Ｍｐ＝２３７〜２３９℃。
実施例２６３〜２６４：
表２４の第１欄に示す化合物から出発して、実施例２６２に示したものと本質的に同じ手順により、表２４の第２欄に示す化合物を調製した。
（表２４）
実施例２６５：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、調製例１９７で調製された化合物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で添加し、得られた溶液を２．５時間攪拌し、４℃で一晩保存し、この時点で、さらにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を４時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２．５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．００９ｇ、１５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９６；ｍｐ＝５３〜５４℃。
実施例２６６：
調製例１８２で調製された化合物（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に含む溶液を、冷水浴中で冷却した。これに、臭素（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中に含む溶液を、滴下した。得られた反応混合物を４時間室温で攪拌し、揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。臭化カリウムを濾別し、濾液のｐＨを、アンモニア水の添加によって約７に調整した。これを減圧下で濃縮し、残渣の油状物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（１５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）（２６ｍｇ、８７％収率）。
実施例２６７：
三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例２４で調製された化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に含む氷冷攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を少量の水の添加によってクエンチした。
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した（４５ｍｇ、９４％収率）。
実施例２６８：
調製例１８４の化合物（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０μＬ、１．２当量）およびｉＰｒ２Ｅｔ（５２μＬ、２．０当量）をジオキサン（１ｍＬ）中に含む溶液を、７０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製した（５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）（０．０２８ｇ、４７％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４０２。ｍｐ＝２１０℃（ｄｅｃ．）
実施例２６９〜２７５：
表２５の第２欄のアミンおよび表２５の第３欄の塩化物に置き換えた以外は、実施例２６８に示したものと本質的に同じ手順により、表２５の第４欄に示す化合物を調製する。
（表２５）
実施例２７６：
工程Ａ：
臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（０．６８ｍＬ、１．２当量）を、調製例１９３で調製された化合物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０３７ｇ、１０ｍｏｌ％）を含有するＴＨＦに添加し、得られた溶液を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ニートＥｔＯＡｃを溶離液として使用）（０．１５ｇ、６５％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２０。
工程Ｂ：
実施例２７６、工程Ａで調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１２７に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．１７ｇ、９４％収率）。
工程Ｃ：
実施例２７６、工程Ｂで調製された化合物に置き換えた以外は、調製例２００に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．１ｇ、１００％収率）。
工程Ｄ：
実施例２７６、工程Ｃで調製された化合物に置き換えた以外は、実施例２６５に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．０４９ｇ、６２％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４；ｍｐ＝１１０〜１１５℃。
実施例２７７：
工程Ａ：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、１０ｍｏｌ％）を、３−シアノフェニル亜鉛ブロミド（２．２ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ溶液、２当量）および調製例１９３で調製された化合物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．０ｍＬ）に添加し、得られた溶液を８０℃ｇまで１４４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ニートＥｔＯＡＣ溶液を溶離液として使用）（０．０７ｇ、２９％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７。
工程Ｂ〜工程Ｄ：
実施例２７６、工程Ｂ〜工程Ｄに示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．０２３ｇ、５３％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２１；ｍｐ＝２３０℃（ｄｅｃ．）
実施例２７８：
工程Ａにおいて適切な臭化シクロプロピルマグネシウムに置き換えた以外は、実施例２７６に示したものと本質的に同じ手順により、該化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３７２；ｍ．ｐ．＝９６〜９８℃。
実施例２７９：
パラジウム触媒型亜鉛交差カップリング反応を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４５３に記載の手順と同様にして行った。クロロピラゾロピリミジン（２００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびエキソ−２−ノルボニル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を、１００℃で（油浴温度）一晩還流した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン溶液を溶離液として使用）。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（１２１ｍｇ、５３％収率、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液を、室温で２時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した（９６ｍｇ、９９％収率）。
実施例２８０〜２９４：
表２６の第２欄に示す塩化物および表２６の第３欄に示す有機亜鉛試薬に置き換えた以外は、実施例２７９に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表２６の第４欄の化合物を調製した。
（表２６）
選択した化合物のさらなるデータを以下に示す。
水素化アルミニウムリチウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を中に含む懸濁液に、０℃で、実施例２８３で調製された化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。得られた混合物を１時間還流し、室温で一晩攪拌し、希硫酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ溶液を溶離液として使用）（１５ｍｇ、８３％収率）。
実施例２９６：
実施例２９４で調製されたＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に含む溶液に、−５０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。−５０℃で１時間攪拌後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（２．５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液として使用）。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（３７ｍｇ、８０％収率、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４２）およびＴＦＡ（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ溶液を溶離液として使用）（２６ｍｇ、８９％収率）。
実施例２９７：
実施例２９４で調製されたＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（２．５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ溶液を溶離液として使用）。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（２９ｍｇ、４９％収率、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５５８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製した（２．５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ溶液を溶離液として使用）（２１ｍｇ、９０％収率）。
実施例２９８
調製例１８９で調製された化合物に置き換えた以外は、調製例１２７に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３４；ｍｐ＝１７０〜１７３℃。
実施例２９９〜３００：
表２７の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例２９８に示したものと本質的に同じ手順により、表２７の第３欄に示す化合物を調製した。
（表２７）
実施例３０１：
調製例１８６で調製された化合物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ、ヘキサン中２．１６Ｍ、５．０当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製した（２．５％（１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＣＨ３ＯＨ）溶液を含有するＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）（０．０１３ｇ、２０％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２６；ｍｐ＝７１〜７２℃。
実施例３０２：
調製例１８７の化合物に置き換えた以外は、実施例３０１に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した（０．０４９ｇ、６８％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４；ｍｐ＝６９〜７１℃。
実施例３０３：
調製例１８７．１の３−Ｈ付加物（０．７０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．６７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１４時間室温で攪拌し、０℃まで冷却し、氷の添加によってクエンチした。１Ｎ ＮａＯＨを注意深く添加してｐＨを８に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させ、０．４３ｇ（５６％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３３０。
実施例３０４：
工程Ａ：
実施例３０３アルデヒド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（０．４６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間および室温で１２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１１０ｍｇ（８９％）の薄黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１４。この物質を、さらに精製せずに粗製状態で工程Ｂに使用（ｃａｒｒｉｅｄ ｏｎ）した。
工程Ｂ：
アルコール（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間にわたって０℃で攪拌し、そして室温で２時間攪拌し、この時点で、さらに一部のＥｔ３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間室温で（ＴＬＣで完了まで）攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）間に分配した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出）、２９ｍｇ（５６％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
実施例３０５〜３１２：
実施例３０３のアルデヒドを用い、表２８の第２欄に示すグリニャールまたは有機リチウム試薬に置き換えて、実施例３０４に示したものと本質的に同じ手順により、表２８の第３欄の化合物を調製した。
（表２８）
実施例３１３：
実施例３０３のアルデヒド（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２４時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に希釈し、ブライン（２ｍＬ）を添加し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、９８ｍｇ（１００％）の白色固形物を得た。ｍｐ１５１〜１５３℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。
実施例３１４：
臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（０．５９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む混合物に、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。実施例３０３のアルデヒド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３６時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に希釈し、ブライン（２ｍＬ）を添加し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、５８ｍｇ（３２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１３８〜１４１℃；Ｍ＋Ｈ＝４０４。
実施例３１５：
実施例３０３のアルデヒド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．３６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した後、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流下で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、０．２１ｇ（８０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１０８〜１１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
実施例３１６：
（Ｒ）−（−）２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドに置き換えた以外は、実施例３１５と同様に調製し、０．２５ｇ（９４％）を黄色固形物として得た。ｍｐ１０７〜１０９℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
実施例３１７：
工程Ａ：
実施例３１６のスルフィンイミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−４０℃で５時間攪拌し、室温で１２時間攪拌した。さらに一部のＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および混合物を１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３０ｍｇ（５８％）の粗製残渣を得た。この物質を、精製せずに次の工程に使用した。
工程Ｂ：
工程Ａの粗製物質（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（２ｍＬ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、混合物を濃縮乾固した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）間に分配し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、６ｍｇ（２４％）の標題化合物を薄黄色固形物として得た。ｍｐ１００〜１０２℃；Ｍ＋Ｈ＝３４５。
実施例３１８：
実施例３００のアルデヒド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／１ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジン（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で７２時間攪拌し、この時点で、混合物を濃縮乾固した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）間に分配し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（３×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出）、９０ｍｇ（１００％）の薄黄色固形物を得た。ｍｐ１７３〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
実施例３１９：
実施例３０３のアルデヒド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、オキシインドール（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、ピペリジン（３滴）を添加した。混合物を１４時間還流加熱し、混合物を室温まで冷却した。生じた沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させ、８１ｍｇ（１００％）の標題化合物を橙色／褐色固形物として得た。ｍｐ１８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４５。
実施例３２０：
調製例１８７．１０の３−Ｈアナログ（１０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ；１．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、ピペリジン（１００μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、ＡｃＯＨを減圧下で除去した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝８まで中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、９６ｍｇ（６９％）のオフホワイト色固形物を得た。ｍｐ８８〜９０℃；Ｍ＋Ｈ３９９。
実施例３２１〜３２２：
表２９の第２欄のアミンに置き換え、調製例１８７．１０の３−Ｈ付加物を用いた以外は、実施例３２０に示したものと本質的に同じ手順により、表２９の第３欄の化合物を調製した。
（表２９）
実施例３２３：
調製例１８７．１０の３−Ｈアナログ（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＡｌＣｌ３（２１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＡｃＣｌ（１００ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を、３Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）の後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８まで）で逐次処理した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、６８ｍｇ（５２％）の白色固形物を得た。ｍｐ２２０〜２２１℃；Ｍ＋Ｈ＝３４４。
実施例３２４：
塩化ベンゾイルを用いた以外は、実施例３２３に記載の方法を使用し、標題化合物が６１％収率で白色固形物として調製された。ｍｐ１７２〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝４０６。
実施例３２５：
実施例３２３のケトン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．３５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出）、６８ｍｇ（５２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１６０〜１６２℃；Ｍ＋Ｈ＝３６０。
実施例３２６：
実施例３２３のケトン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；２ｍＬ合計）中に含む溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１８時間室温で攪拌し、この時点で、さらに一部のＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、この時点で、混合物を氷でクエンチした後、１Ｍ ＮａＯＨを添加によってｐＨ＝９に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出）、２５ｍｇ（３０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１４８〜１５０℃；Ｍ＋Ｈ＝３４６。
実施例３２７：
実施例３２６に概要を示したのと同じ手順を用いて該ケトン（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換させると、５３ｍｇ（６２％）が薄黄色固形物として得られた。ｍｐ７８〜８０℃；Ｍ＋Ｈ＝４０８。
実施例３２８：
調製例１８７．１０の３−Ｈ付加物（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液に、エッシェンモーザー塩（０．７９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、１．４１時間（９２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ２３１〜２３３℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
実施例３２９：
実施例３２８の第３級アミン付加物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５０％ＤＭＦ水溶液（５ｍＬ）中に含む溶液に、加圧チューブ内で、ＫＣＮ（０．１５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。チューブにキャップをし、１００℃でで９６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）および水（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（４×１０００μＭ）によって精製し（ＥｔＯＡｃで溶出）、２１ｍｇ（３０％）の褐色固形物を得た。ｍｐ１５２〜１５５℃；Ｍ＋Ｈ＝３４１。
実施例３３０：
実施例１７．１０のアルコール（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間および室温で２時間攪拌し、この時点で、さらに一部のＥｔ３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間室温で（ＴＬＣで完了まで）攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）間に分配した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣ（４×１０００ｍＭ）によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、２１ｍｇ（４８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１４６〜１４８℃；Ｍ＋Ｈ＝３１６。
実施例３３１：
調製例１８７．１０の３−Ｈ付加物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、発煙ＨＮＯ３（３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間０℃で攪拌し、この時点で、氷（約１ｇ）を混合物に添加した。生じた沈殿物を回収し、水（２×２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。粗製生成物を高真空下で乾燥させ、６７ｍｇ（６０％）の一硫酸塩を黄色／橙色固形物として得た。ｍｐ２５０℃；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝３９２。
実施例３３２：
工程Ａ：
調製例１６８のアルデヒド（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＣＦ３ＴＭＳ（６４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｓＦ（１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間および室温で２時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１２７ｍｇ（９９％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３２８。粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
工程Ｂ：
実施例１に示した一般手順を用いることにより、実施例３３２、工程Ａの７−Ｃｌ付加物（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（７３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、８０ｍｇ（５１％）の標題化合物を薄黄色固形物として得た。ｍｐ６８〜７２℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。
実施例３３３：
調製例１７４のアニリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、調製例２５６のアルデヒド（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．８２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流下で４時間攪拌し、室温まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（８×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出）、８９ｍｇ（３１％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ｍｐ２１０〜２１３℃；Ｍ＋Ｈ＝４１１。
実施例３３４〜３３７：
表３０の第２欄に示すアニリンおよび表３０の第３欄に示すアルデヒドを用いた以外は、実施例３３３に示したものと本質的に同じ手順により、表３０の第４欄の化合物を調製した。
（表３０）
実施例３３８：
工程Ａ：
実施例３３３に記載の反応条件下で、アニリン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とアルデヒド（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との反応により、７０ｍｇ（２３％）のチオメチル誘導体を黄色固形物として得た。Ｍ＋Ｈ＝４２８。
工程Ｂ：
実施例３３８、工程Ａのチオメチル誘導体（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む溶液に、ＢｏＣ２Ｏ（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（６×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出）、６１ｍｇ（８３％）の標題化合物を黄色固形物として得た。Ｍ＋Ｈ＝５２８。
工程Ｃ：
実施例３３８、工程Ｂのチオメチル誘導体（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液に、ＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を３時間室温で攪拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、４０ｍｇ（９２％）のスルホン付加物を薄黄色固形物として得た。Ｍ＋Ｈ＝５６０。
工程Ｄ：
実施例３３８、工程Ｃのスルホン（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および攪拌バーを入れたフラスコに、モルホリン（２ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流加熱し、室温まで冷却し、高真空下で濃縮乾固した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（６×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出）、４１ｍｇ（６８％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ｍｐ２０９〜２１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４６６。
実施例３３９：
標題の化合物を、ベンジルアミンを使用した以外は、実施例３３８に概要を示した手順に従って調製し、１２ｍｇ（７０％）の白色固形物を得た。ｍｐ１９４〜１９６；Ｍ＋Ｈ＝４８７。
実施例３４０：
工程Ａ：
５−クロロ付加物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ／１．０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、シクロペンチルアミン（０．０４１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を還流下で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（８×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出）、１４８ｍｇ（８９％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８９。
工程Ｂ：ＴＦＡでのｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去
実施例３４０、工程Ａで調製された化合物（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１８時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（８×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、１０５ｍｇ（９７％）の白色固形物を得た。ｍｐ１２０〜１２２℃；Ｍ＋Ｈ＝３８９。
実施例３４１：
工程Ａ：
適切なアミンに置き換えた以外は、実施例３４０に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
工程Ｂ：ＫＯＨでのｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去
実施例３４１、工程Ａで調製された化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、２：１）中に含む混合物に、ＫＯＨ（０．２９ｇ、２０当量）を一度に添加した。得られた溶液を還流下で１４時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製した（５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）（０．０６６ｇ、５９％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３２；ｍｐ＝２１９〜２２１℃。
実施例３４２〜３９７：
表３１の第２欄の塩化物に置き換え、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を表３１の第３欄に示す方法によって除去した以外は、実施例３４０に示したものと本質的に同じ手順により、表３１の第４欄に示す化合物を調製した。
（表３１）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
実施例３９８〜４１６：
調製例１９３．１０で調製された化合物に置き換えた以外は、実施例３４１、工程ＡおよびＢに示したものと本質的に同じ条件によって、表３２の第４欄の化合物を調製した。
（表３２）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
実施例４１７〜４２１：
表３３に記載の第２欄に示す酸素またはイオウ求核試薬を使用し、表３３の第３欄に示した切断方法を用いることにより、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９、４７、９２８−９３８に示した手順によって、表３３の第４欄の化合物を調製した。
（表３３）
実施例４２２：
実施例３７３のアミノ化合物（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。層分離させ、有機層をブライン（１×２ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し（４×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、１６ｍｇ（７５％）の白色固形物を得た。ｍｐ１５２〜１５４℃；Ｍ＋Ｈ＝４９５。
実施例４２３〜４２４：
実施例４２２に概要を示した手順を用い、表３４のアミノ化合物（第２欄）を対応するメチルスルホンアミド（第３欄）に変換した。
（表３４）
実施例４２５：
工程Ａ：
調製例１９４で調製された化合物（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、黄色ワックス状固形物（５３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２８。
工程Ｂ：
実施例４２５、工程Ａで調製された化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて２４時間、７０℃で攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、混合物を振盪し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２０：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを溶離液として使用）、黄色ワックス状固形物（１７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２８。Ｍｐ＝４８〜５１℃。
実施例４２６：
工程Ａ：
トリブチルメチルエチニルスズを使用した以外は、実施例４２５、工程Ａに示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
工程Ｂ：
実施例４２６、工程Ａで調製された化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）中に含む混合物を、１気圧のＨ２下にて、２０時間攪拌した。混合物を濾過し、新鮮なＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１気圧のＨ２下で２．５時間攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３（２０ｇ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注入し、これをＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、黄色ワックス状固形物（６８ｍｇ、４５％）を得た。
工程Ｃ：
実施例４２６、工程Ｂで調製された化合物に置き換えた以外は、実施例４２５、工程Ｂに示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４。Ｍｐ＝１１０〜１１２℃。
実施例４２７：
工程Ａ：
調製例１９４で調製された化合物（５２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む混合物を、密閉加圧容器内にて、８０℃で７２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、薄橙色ワックス状固形物（７０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４７０。
工程Ｂ：
ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を、０℃でＮ２下にて、実施例４２７、工程Ａで調製された化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で２時間攪拌した。これを、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、オフホワイト色固形物（４０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３７０。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
実施例４２８：
工程Ａ：
調製例１９３で調製された化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラシクロプロピル（ｐｒｏｐｙｌｌ）スズ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて２７時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、無色ワックス状固形物（３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６６。
工程Ｂ：
実施例４２８、工程Ａで調製された化合物（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ０およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて４時間還流した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（３０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、無色ワックス状物質（１８ｍｇ、６９％））を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６６。
工程Ｃ：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を、Ｎ２下にて、実施例４２８、工程Ｂで調製された化合物（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、５ｍｇ（１７％）の該ジブロモ化合物（白色固形物、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０、ｍｐ＝１５０〜１５２℃）および８ｍｇ（３４％）の該モノブロモ化合物（無色固形物、ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３４４、ｍｐ＝１９６〜１９８℃）を得た。
実施例４２９：
工程Ａ：
１，３−プロパンスルタム（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を、Ｎ２下にて、６０％ＮａＨ含有鉱油（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０分間攪拌し、次いで、調製例１９６で調製された化合物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）、無色固形物（１５０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝５２３。
工程Ｂ：
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、０℃でＮ２下にて、調製例１９６で調製された化合物（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで２５℃で２時間攪拌した。これをＮａ２ＣＯ３（１０ｇ）上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（４０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを溶離液として使用）、白色固形物（３２ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４２３。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃。
実施例４３０：
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（調製例１２９に記載のようにして調製）または３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（調製例１２７に記載のようにして調製）、Ｒ１ＮＨ２（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、混合物を７５℃で、表９７に示した時間加熱した。溶液を蒸発乾固し、表９７に記載のようにして残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を得た。
適切な反応体および上記と本質的に同じ手順を用い、実施例４３１〜４３８の生成物を調製した。種々の反応条件を表３５に示す。
（表３５）
該化合物のさらなる物性データを以下に示す。
実施例４３１：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４１に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物性：
実施例４３２：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）（調製例１２７に記載のようにして調製）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４１に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．５６６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）。物性：
実施例４３３：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；３−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４２に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）。物性：
実施例４３４：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；４−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４３に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）。物性：
実施例４３５：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）および３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４４に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物性：
実施例４３６：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１１．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４５に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）。物性データ：
実施例４３７：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（８８．３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４６に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）。物性データ：
実施例４３８：反応体：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３３．５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）；４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）（上記の調製例２４７に記載のようにして調製）；ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）。物性データ：
実施例４３９：
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）を、ＧｅｎｅＶａｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ回転式（ｃａｒｏｕｓｅｌ）反応チューブ内で、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌ）を、各チューブに添加した。新たに調製した適切なアミンＲ１ＮＨ２の１Ｍ溶液（無水１，４−ジオキサン（０．２１８５ｍＬ、０．２１８５ｍｍｏｌ）中）を、各チューブに添加し、チューブを密封し、７０℃で７８時間、磁気攪拌により反応ブロック内で加熱した。各チューブを濾過し、樹脂を無水１，４−ジオキサン、次いでジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの合わせた個々の濾液を蒸発乾固し、残渣を各々、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、ＧｅｎｅＶａｃ反応チューブ内に入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを２５℃で２０時間、反応ブロック内で攪拌した。樹脂を濾別し、無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの濾液を蒸発乾固し、残渣を各々、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し（表３６に示されたカラムサイズおよび溶離液を使用）、標題化合物を得た。
（表３６）
該化合物のさらなる物性データを以下に示す。
実施例４５０：
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）を、ＧｅｎｅＶａｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ回転式反応チューブ内で、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌ）を各チューブに添加した。新たに調製した適切なアミンＲ１ＮＨ２（０．２１９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）を各チューブに添加し（アミンを１０％ＭｅＯＨ含有１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解した実施例９９−５は例外）、チューブを密封し、７０℃で７４時間、磁気攪拌により反応ブロック内で加熱した。各チューブを濾過し、樹脂を無水１，４−ジオキサン、次いでジクロロメタンで洗浄した。合わせた個々の各チューブからの濾液を蒸発乾固し、残渣を各々、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、ＧｅｎｅＶａｃ反応チューブ内に入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを２５℃で２０時間、反応ブロック内で攪拌した。樹脂を濾別し、無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの濾液を蒸発乾固し、残渣を各々、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し（表３７に示されたカラムサイズおよび溶離液を使用）、標題化合物を得た。
（表３７）
該化合物のさらなる物性データを以下に示す。
実施例４５１：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０１１５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５２：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０１１５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５３：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０１１５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５４：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０１１２（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５５：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３９７．００５４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ２ＢｒＣｌの計算値：
実施例４５６：このエナンチオマーは、上記のものと本質的に同じ様式によって調製され得る。
実施例４５７：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０２６０（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５８：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０２７４（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４５９：物性：ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０２６４（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４ＯＢｒＣｌの計算値：
実施例４６０：
４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
Ａ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）を、無水１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）に溶解した。４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０５５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２４時間加熱した。溶液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタンを溶離液として使用）、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６１．２ｍｇ、１００％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ５２０．１（ＭＨ＋）；
Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン：
４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）（上記の実施例４６０、工程Ａに記載のようにして調製）を、メタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸含有１，４−ジオキサン（１１．４６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。生成物を調製例２４１、工程Ｂに記載のようにして処理し、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（８％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（３１４．４ｍｇ、８８％）を得た。
Ｃ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル）ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）（上記の実施例４６０、工程Ｂに記載のようにして調製）を、無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（０．０９１ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し（３０×２．５ｃｍ）（３％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（５３．７ｍｇ、８６％）を得た。
実施例４６１：
２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
Ａ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）（調製例１２９に記載のようにして調製）を、無水１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）に溶解した。２−アミノエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で４８時間加熱した。さらにジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を合計５８時間継続した。溶液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（ジクロロメタンの後、０．３％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９１．１ｍｇ、７９％）を得た。
Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミン：
２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｆ−ブチルエステル（４６５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）（上記の実施例４６１、工程Ａに記載のようにして調製）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸含有１，４−ジオキサン（１１．７６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。生成物を調製例２４１、工程Ｂに記載のようにして処理し、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理し（３．５％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（３６５．６ｍｇ、９７％）を得た。
Ｃ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（上記実施例４６１、工程Ｂに記載のようにして調製）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．２５時間攪拌した。さらにトリメチルシリルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を合計３時間継続した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し（３０×２．５ｃｍ）（２％（１０％濃水酸化アンモニウム含有メタノール）−ジクロロメタンを溶離液として使用）、２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１０６．３ｍｇ、４８％）を得た。
実施例４６２：
実施例２０４で調製された化合物（１．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に、ＴＭＳＩ（１．７０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。１０分後、アセトニトリルを真空除去した。得られた黄色泡状物を２Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５×）で直接洗浄した。その水溶液のｐＨを、５０％ＮａＯＨ（水溶液）で１０に調整し、生成物を、ＮａＣｌ（固体）での溶液の飽和、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５×）での抽出によって単離し、結晶性の生成物（７３３ｍｇ、８９％収率）を得た。ＭＨ＋＝３８７；ｍ．ｐ．＝２０７．５℃
実施例４６３〜４７２：
表３８の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例４６２に示したものと本質的に同じ手順により、表３８の第３欄に示す化合物を調製した。
（表３８）
実施例４７３：
工程Ａ：
スルホン酸（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に含む溶液を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（２７８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。翌日、内容物を氷上に注入し、ｐＨを注意深く８に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、２４０ｍｇ（４１％）の粗製塩化スルホニルを得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程Ｂ：
実施例４７３、工程Ａで調製された化合物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を、２ｍＬの１Ｍ ＭｅＮＨ２（２．００ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦで、室温にて一晩処理した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィーによって精製し（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１→１：１））、５６ｍｇ（４８％）の該スルホンアミドを得た。
実施例４７４：
ジメチルアミンに置き換えた以外は、実施例４７３に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
実施例４７５：
実施例１２９で調製された化合物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５ｇ）、ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、９０：１０）の混合物を２５℃で約１５時間攪拌した。加水分解の進行をＴＬＣによって確認した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。濃縮物を５０ｍＬの水で希釈し、エタノールで抽出し、未反応エステル（あれば）を除去した。このようにして得られた水溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に中和し、遊離酸を得、濾過し、水で反復洗浄した。この酸を真空中で乾燥させ（２７０ｍｇ、９３％）、さらに精製せずに使用した。
実施例４７６〜４７９：
表３９の第２欄の化合物に置き換えた以外は、実施例４７５に示したものと本質的に同じ手順により、表３９の第３欄の化合物を調製した。
（表３９）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
実施例４８０：
実施例４７５の酸（８５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む混合物を、２５℃で１５分間攪拌した。イソブチリルクロロホルメート（２８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１０分間攪拌した後、ＮＨ４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮乾固した。乾燥塊をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
実施例４８１〜５０９：
表４０の第２欄に示すカルボン酸および表４０の第３欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例４８０に示したものと本質的に同じ手順により、表４０の第４欄に示す化合物を調製した。
（表４０）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
実施例５０９：
ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水中に含む溶液を、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール中に含む懸濁液に、０℃で添加した。５分後、実施例２１０．１０で調製された化合物（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。得られた粗製アミドオキシムを、触媒量のＰＴＳ酸を含有するトリメチルオルトホルメート中に懸濁し、一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィーによって精製し（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））、８０ｍｇ（３５％）の該オキサジアゾールを得た。
実施例５１０：
調製例１９２で調製された化合物に置き換えた以外は、実施例５０９に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。収率＝７５；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝７９．３℃。
実施例５１１：
ニトリル（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳｎＮ３（３４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥トルエン中に含む混合物を、２日間、Ａｒ下で還流した。溶媒を真空除去し、残渣を乾燥メタノールに溶解した。ＨＣｌガスを該溶液中で１５分間起泡させ、反応混合物を一晩、室温で放置した。翌日、溶媒を除去し、残渣を水中に入れ、ｐＨを５に調整した。沈殿した生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）、ＥｔＯＡｃ層の抽出により残渣を得、これをクロマトグラフィーによって精製し（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５））、５０ｍｇ（１９％）の純粋なテトラゾールを得た。
実施例５１２：
実施例１９２で調製された化合物に置き換えた以外は、実施例５１１に示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。収率＝６４；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝２３８．９℃。
実施例５１３：
実施例１５７で調製された化合物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。ＭＨ＋＝４４２．１
実施例５１４〜５２６：
表４１の第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例５１３に示したものと本質的に同じ手順により、表４１の第３欄に示す化合物を調製した。
（表４１）
実施例５２８〜５６４：
５−ピペリジニルのパラレルライブラリーの形成のための一般手順：
表４２の第２欄に示す出発物質（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に含む混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および適切なキャッピング試薬（１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１〜２時間後、反応混合物を１０００ミクロン分取用ＴＬＣプレートに負荷し、続いて展開させ（８〜１０％ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、表４２の第３欄に示す化合物を得た。
（表４２）
選択した実施例のさらなるデータを以下に示す。
一般手順１：アミド形成パラレル合成のための手順：
パラレル合成を、反応ブロック取り外し可能なトップシールおよび固定されたボトムシールを有するポリプロピレン製９６ウェル内で行った。各反応ウェルに２０ミクロンのポリプロピレン製ボトムフリットを取り付け、最大容積を３ｍＬとした。回収ブロックにはボトムフリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、アミン（０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（４：３：３ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解した溶液、ＥＤＣ樹脂（Ｐ−ＥＤＣ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５．６７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびカルボン酸をジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製生成物溶液を、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（ＰＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を負荷した反応ウェル内に入れて濾過した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、回収ブロック内に入れて濾過した。生成物の溶液を減圧下でエバポレートし、所望のアミド生成物を得た。
一般手順２：スルホンアミド形成パラレル合成のための手順
パラレル合成を、取り外し可能なトップシールおよび固定されたボトムシールを有するポリプロピレン製９６ウェル反応ブロック内で行った。各反応ウェルに２０ミクロンのポリプロピレン製ボトムフリットを取り付け、最大容積を３ｍＬとした。回収ブロックにはボトムフリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、アミン（０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（３：２：２ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解した溶液、ＤＩＥＡ樹脂（Ｐ−ＤＩＥＡ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および塩化スルホニルをジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製生成物溶液を、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を負荷した反応ウェル内に入れて濾過した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、回収ブロック内に入れて濾過した。生成物溶液を減圧下でエバポレートし、所望のスルホンアミド生成物を得た。
一般手順３：尿素形成パラレル合成のための手順
パラレル合成を、取り外し可能なトップシールおよび固定されたボトムシールを有するポリプロピレン製９６ウェル反応ブロック内で行った。各反応ウェルに２０ミクロンのポリプロピレン製ボトムフリットを取り付け、最大容積を３ｍＬとした。回収ブロックにはボトムフリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、アミン（０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＭｅＣＮ混合物（１：１ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解した溶液、およびイソシアネートをジクロロメタン（０．３３Ｍ、０．１２６ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗製生成物溶液を、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を負荷した反応ウェル内に入れて濾過した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、回収ブロック内に入れて濾過した。生成物溶液を減圧下でエバポレートし、所望の尿素生成物を得た。
一般手順４：還元性アルキル化パラレル合成のための手順
パラレル合成を、取り外し可能なトップシールおよび固定されたボトムシールを有するポリプロピレン製９６ウェル反応ブロック内で行った。各反応ウェルに２０ミクロンのポリプロピレン製ボトムフリットを取り付け、最大容積を３ｍＬとした。回収ブロックにはボトムフリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、アミン（０．０２１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解した溶液、アルデヒドまたはケトンをジクロロエタン（１Ｍ、０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）中に含む溶液およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物１：９９ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。粗製生成物溶液を、スルホン酸樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓ（Ｐ−ＳＯ３Ｈ、ＭｉｍｏｔｏｐｅｓＰｔｙ Ｌｔｄ．、０．３ｍｍｏｌ）を負荷した反応ウェル内に入れて濾過した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、デカンテーションした。生成物樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓをメタノール（１ｍＬ）で３回洗浄した。アンモニアをメタノール（２Ｍ、１．２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、回収ブロック内に入れて濾過した。生成物溶液を減圧下でエバポレートし、所望の第３級アミン生成物を得た。
一般手順５：７，Ｎ−置換ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンのパラレル合成のための手順
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフランに、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０７）の後、シクロプロピルメチルアミン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を７０℃まで３６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を、（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．ｌｎｃ ７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ３ −（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．ｌｎｃ ７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２〜１８時間振盪した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、生成物を得た。測定値ｍ／ｚ３７５．２１。
一般手順６：５，Ｎ−置換ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンのパラレル合成のための手順
一般プロトコル：
パラレル合成別途記載の９６ウェルポリプロピレン製ブロック内で行った。加熱が必要とされる場合は、反応を、ポリプロピレン製マットで個々に密封した２．５ｍＬ容ガラスチューブ内で行い、加熱は、９６ウェル熱伝導ブロックによって行った。
工程Ａ：
３−ブロモ−５−クロロ−７−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含有するｐ−ジオキサンに、ＤＩＥＡ（９μＬ、０．０５）、続いてシクロプロピル−メチルアミン（８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ；イソプロパノール中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を９０℃まで３６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をＰ−ＮＣＯ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ３ −（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２〜１８時間振盪した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、生成物を得た。
工程Ｂ（酸性）：
工程Ａの生成物を３５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、４時間攪拌した後、高真空下で濃度した。残渣を１０％ＨＣｌ（水溶液）含有ＭｅＯＨで処理し、２時間攪拌し、次いで濃縮し、所望の生成物を得た。測定値ｍ／ｚ３７５．２１。
工程Ｂ（塩基性）：
工程Ａの生成物をＥｔＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００−ＯＨイオン交換樹脂（Ａｃｒｏｓ、１００ｍｇ）で処理し、穏やかに攪拌しながら４８時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
実施例５６５：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例４６２の化合物を用いることにより、表４３に示された測定値ｍ／ｚを有する化合物を調製した。
実施例５６６：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例４７１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４４に示す化合物を調製した。
実施例５６７：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５１５の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４５に示す化合物を調製した。
実施例５６８：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５１３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４６に示す化合物を調製した。
実施例５６９：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２６の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４７に示す化合物を調製した。
実施例５７０：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２４の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４８に示す化合物を調製した。
実施例５７１：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２５の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表４９に示す化合物を調製した。
実施例５７２：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２６．１０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５０に示す化合物を調製した。
実施例５７３：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５１８の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５１に示す化合物を調製した。
実施例５７４：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５１９の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５２に示す化合物を調製した。
実施例５７５：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５３に示す化合物を調製した。
実施例５７６：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２２の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５４に示す化合物を調製した。
実施例５７７：
一般手順１に示された手順および以下に示す実施例５２３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５５に示す化合物を調製した。
実施例５７８：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例４６２の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５６に示す化合物を調製した。
実施例５７９：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例４７１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５７に示す化合物を調製した。
実施例５８０：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５１５の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５８に示す化合物を調製した。
実施例５８１：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５１３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表５９に示す化合物を調製した。
実施例５８２：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５１３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６０に示す化合物を調製した。
実施例５８３：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２４の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６１に示す化合物を調製した。
実施例５８４：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２５の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６２に示す化合物を調製した。
実施例５８５：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２６．１０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６３に示す化合物を調製した。
実施例５８６：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５１８の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６４に示す化合物を調製した。
実施例５８７：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５１９の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６５に示す化合物を調製した。
実施例５８８：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６７に示す化合物を調製した。
実施例５８９：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６８に示す化合物を調製した。
実施例５９０：
一般手順２に示された手順および以下に示す実施例５２３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表６９に示す化合物を調製した。
実施例５９１：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例４６２の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７０に示す化合物を調製した。
実施例５９２：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例４７１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７１に示す化合物を調製した。
実施例５９３：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５１３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７２に示す化合物を調製した。
実施例５９４：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５２４の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７３に示す化合物を調製した。
実施例５９５：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５２４の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７４に示す化合物を調製した。
実施例５９６：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５１９の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７５に示す化合物を調製した。
実施例５９７：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５２０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７６に示す化合物を調製した。
実施例５９８：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５２１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７７に示す化合物を調製した。
実施例５９９：
一般手順３に示された手順および以下に示す実施例５２３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７８に示す化合物を調製した。
実施例６００：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例４６２の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表７９に示す化合物を調製した。
実施例６０１：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例４７１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８０に示す化合物を調製した。
実施例６０２：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例５２５の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８１に示す化合物を調製した。
実施例６０３：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例５２６．１０の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８２に示す化合物を調製した。
実施例６０４：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例５２１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有するに示す化合物表８３を調製した。
実施例６０５：
一般手順４に示された手順および以下に示す実施例５２３の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８４に示す化合物を調製した。
実施例６０６：
一般手順５に示された手順および以下に示す調製例８１の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８５に示す化合物を調製した。
実施例６０７：
一般手順６に示された手順および調製例１９６の化合物を用いることにより、該測定値ｍ／ｚを有する表８６に示す化合物を調製した。
調製例５００
ピペリジン−２−エタノール（１２７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）を含有する９５％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）を、（Ｓ）−（＋）−カンフルスルホン酸（２２８．７ｇ、１．０当量）を含有する９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に添加し、得られた溶液を還流下で昇温させた。昇温させた溶液にＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、溶液を室温まで冷却し、３日間放置した。得られた結晶を濾過し、真空中で乾燥させた（２５ｇ）：ｍｐ１７３〜１７３℃（ｌｉｔ．１６８℃）。次いで、塩をＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌し、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得、その一部をＥｔ２Ｏから再結晶させた。ｍｐ＝６９〜７０℃（ｌｉｔ．６８〜６９℃）；［α］Ｄ＝１４．０９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
調製例５０１
（Ｒ）−（−）−カンフルスルホン酸に置き換えた以外は、調製例５００に示したものと本質的に同じ手順により（Ｂｙｅ）、（Ｒ）−ピペリジン−２−エタノールを調製された（１．２７ｇ）。［α］Ｄ＝１１．３°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２）。
調製例５０２
シス−（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中に含む溶液を入れた加圧ボトルに、２０％ｗｔのＰｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ、＞５０ｗｔ％）を一度に添加した。混合物を５０ｐｓｉのＨ２下にて、Ｐａｒｒ水素化装置内で１２時間振盪した。混合物にＮ２をパージし、セライトパッドに通して濾過した。パッドをＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で充分に洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、０．５７ｇ（９７％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。
調製例５０３
工程Ａ：
調製例１４２の３−Ｂｒ付加物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＣＨ３ＳＮａ（０．３２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。不均一な混合物を７２時間室温で攪拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）間に分配し、層分離させた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、１．０ｇ（８８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ１５０〜１５２℃；Ｍ＋Ｈ＝２８０。この物質を、さらに精製せずに工程Ｂに使用した。
工程Ｂ：
工程Ａのチオメチル誘導体（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ／４ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、調製例１０のアミノアルコール（１．３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）を溶離液として使用）、１．８ｇの生成物（９０％）を黄色結晶性固形物として得た。ｍｐ１６７〜１６９℃；Ｍ＋Ｈ＝３７３。
工程Ｃ：
工程Ｂのチオメチル誘導体（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含むの溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（１．５３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２時間０℃で攪拌し、この時点で、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、２．０ｇの褐色固形物（８７％）を得た。ｍｐ１８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３８８。
調製例５０４
標題の化合物（ラセミ）を、工程Ｂにおいて市販のシス−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミン塩酸塩に置き換えた以外は、調製例５０３に示す手順に従って調製した。
調製例５０５
工程Ａ：
調製例５０３の工程Ａのチオメチル誘導体（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、調製例５００の（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）で、調製例５０３の工程Ｂと同一の条件下で処理すると、０．９０ｇ（３４％）の標題化合物が半固形物で調製された。ｍｐ１７３〜１７５℃。Ｍ＋Ｈ＝３７２。
工程Ｂ：
調製例５０３の工程Ｃの手順に従って、チオメチル誘導体（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＭＣＰＢＡ（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、０．３１ｇ（９９％）標題化合物を黄色粘性油状物として得た。Ｍ＋Ｈ＝３８８。
調製例５０６
標題の化合物（ラセミ）を、市販のピペリジン−２−エタノールに置き換えた以外は調製例５０５に示す手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８８。
調製例５０７
ｔ−ＢｕＯＫ（１１２．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、滴下漏斗を取り付けた５Ｌ容のフラスコ内の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３．０Ｌ）中で攪拌した。ブチロニトリル（６９．０ｇ、１．００ｍｏｌ）とギ酸エチル（７７．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物を、３時間の間滴下し、次いで、反応混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、固形物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、室温でロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）にて蒸発させ、薄黄色油状物（９５．１ｇ）を得た。この油状物を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、９９％ヒドラジン一水和物（４８ｍＬ）を添加し、次いでＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２下にて、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを使用）。２２．４ｇ（２０％）の３−アミノ−４−エチルピラゾールが透明油状物として得られこれは、放置すると固化した。
調製例５０８
工程Ａ：
調製例５０７のピラゾール（９．８０ｇ）およびジメチルマロン酸（４５ｍＬ）を攪拌し、Ｎ２下で３時間還流した。過剰のジメチルマロン酸を真空にて蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理し（１５：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用）、薄黄色固形物（１０．６ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１２。
工程Ｂ：
乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をＮ２下にて、工程Ａのアミド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（４．５７ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を攪拌し、Ｎ２下で５時間還流し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に懸濁した。固形物を濾別し、フィルター上で２×３００ｍＬのＨ２Ｏにより洗浄し、１００℃で真空中にて乾燥させた。７．４０ｇ（７３％）のクリーム色の固形物が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１８０。
工程Ｃ：
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）を、Ｎ２下にて、工程Ｂのジケトン（７．７０ｇ）に添加し、混合物を攪拌し、Ｎ２下にて、２０時間還流した。次いで、これを室温まで冷却し、１Ｌの粉砕氷上に注意深く注入し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理し（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）、薄黄色固形物（８．２０ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２１６。
調製例５０８．１０
調製例５０８に示したものと本質的に同じ手順により、調製例１の化合物に置き換えた以外は、上記の化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２２８。
調製例５０９
調製例５０８の二塩化物（３．１３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、調製例のアミンＨＣｌ（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）および乾燥ＮＭＰ（４０ｍＬ）＋乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）の混合を、６０℃で４日間、Ｎ２下にて攪拌した。次いで、溶媒を真空中で留去し、残渣をクロマトグラフィーで処理し（６：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用）、次いで、再度クロマトグラフィー処理した（１２：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用）。このようにして得られた固形物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、フィルター上でＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）により洗浄し、真空中で乾燥させた。薄い薔薇色の固形物（２．３７ｇ、５４％）が得られた。Ｍ＋Ｈ＝３０４。
調製例５１０〜５１６
表５００の第２欄のアミンおよび表５００の第３欄に示す塩化物に置き換えた以外は、調製例５０９に示したものと本質的に同じ手順により、表５００の第４欄に示す化合物を調製した。
（表５００）
調製例５１７：
表５０１の第２欄のアミンに置き換えた以外は、調製例１８４に示したものと本質的に同じ手順により、表５０１の第３欄に示す化合物を調製した。
（表５０１）
調製例５２０〜５２１：
表５０２の第２欄の化合物に置き換えた以外は、調製例１９２に示したものと本質的に同じ手順により、表５０２の第３欄に示す化合物を調製した。
（表５０２）
実施例１０００：
調製例５０９で調製された化合物（１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）と調製例５００のアミノアルコール（１．９１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて、１６０℃で４８時間攪拌した。ＮＭＰを真空中で留去し、残渣を、まず５：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィー処理し、次いで、粗製生成物を、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて再度クロマトグラフィー処理した。白色固形物（４６０ｍｇ、２４％）が得られた。ＬＣＳＭ：ＭＨ＋＝３９７；ｍｐ＝１１３〜１１５℃。
実施例１００１：
単離された主な副生成物（５４０ｍｇ、２９％）は脱酸素化生成物であった（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８１；ｍｐ＝４９〜５２℃：
実施例１００２〜１０１４：
表１０００アミンの第２欄のおよび表１０００の第３欄の塩化物に置き換えた以外は、実施例１０００に示したものと本質的に同じ手順により、表１０００の第４欄の化合物を調製した。
（表１０００）
実施例１０１５：
調製例５０５のスルホキシド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ中に含む溶液に、密封チューブ内で、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した後、調製例２１６のアミンジヒドロ塩化物（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を分取用薄層ＴＬＣによって精製し（６×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出）、５０ｍｇ（４０％）の薄白色固形物を得た。ｍｐ１８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４６。
実施例１０１６〜１０２６：
表１００１の第２欄に示すスルホキシドおよび表１００１の第３欄のアミンに置き換えた以外は、実施例１０１５に示したものと本質的に同じ手順により、表１００１の第４欄に示す化合物を調製した。
（表１００１）
表１００２の第２欄のアミンおよび調製例１９３．１０で調製された化合物に置き換えた以外は、実施例３４１、工程ＡおよびＢに示したものと本質的に同じ条件によって、表１００２の第４欄の化合物を調製した。
（表１００２）
実施例１０３９〜１０４１：
表１００３の第２欄のアミンに置き換えた以外は、実施例３４０に示したものと本質的に同じ手順により、表１００３の第４欄に示す化合物を調製した。
（表１００３）
実施例１０４２〜１０５７：
適切な５−クロロ誘導体を使用し、表１００４の第２欄のアミンに置き換えた以外は、実施例３４０に示したものと本質的に同じ手順により、表１００４の第４欄に示す化合物を調製した。
（表１００４）
調製例１０−Ｋ：
ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）を、Ｎ２下にて、該酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に含む攪拌混合物にゆっくりと添加した。混合物を２５℃で２０分間攪拌し、次いで、メルドラム酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下にて、１時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色油状物（２６．５ｇ、４３％）が得られた。
調製例１０−Ｋ〜４０−Ｋ：
調製例１０−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表１０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表１０−Ｋ）
調製例１００−Ｋ：
調製例１０−Ｋのｂ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６０ｍＬ）中に含む混合物を攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（１５．０ｇ、７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
調製例１０１−Ｋ〜１０４−Ｋ：
３−アミノピラゾールと対応するβ−ケトエステルを組合せ、調製例１００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表１００−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表１００−Ｋ）
調製例２００−Ｋ：
調製例１００−Ｋの生成物（１２．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合物を、２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（８：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色ワックス状物質（９．４１ｇ、７１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３３７［Ｍ＋］。
調製例２０１−Ｋ〜２０４−Ｋ：
調製例２００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表２００−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表２００−Ｋ）
調製例３００−Ｋ：
ＮＢＳ（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下にて、調製例２００−Ｋの生成物（７．６３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色固形物泡状物（９．２０ｇ、９７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］。
調製例３０１−Ｋ〜３０４−Ｋ：
表３００−Ｋの第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例３００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表３００−Ｋの第３欄に示す化合物を調製した。
（表３００−Ｋ）
調製例３０３−Ｋ：
Ｎ−ヨードスクシンイミドに置き換えた以外は、調製例３００−Ｋに示したものと本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
調製例４００−Ｋ：
調製例３００−Ｋの生成物（８．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む混合物を２０時間攪拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。白色固形物（７．７５ｇ、９８％）が得られた。
調製例４０１−Ｋ〜４０５−Ｋ：
表４００−Ｋの第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例４００−Ｋに示したものと本質的に同じ手順により、表４００−Ｋの第３欄に示す化合物を調製した。
（表４００−Ｋ）
調製例５００−Ｋ：
調製例４００−Ｋの生成物（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に含む混合物を攪拌し、Ｎ２下で２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色固形物（３５５ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋］。
調製例５０１〜５１１−Ｋ：
適切なボロン酸に置き換えた以外は、調製例５００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表５００−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表５００−Ｋ）
調製例５２０−Ｋ：
調製例４００−Ｋの生成物（１．２３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）１−Ｈ−ピラゾール（８５０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（３４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中に含む混合物を攪拌し、Ｎ２下で２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離液として使用）。薄橙色固形物（７４０ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］。
調製例５３０−Ｋ〜５３３−Ｋ：
調製例５２０−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表５３０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表５３０−Ｋ）
調製例５５０−Ｋ：
調製例５１２−Ｋの化合物（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチルフェニルスズ（２３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて、９０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。薄黄色ワックス状物質（４６ｍｇ、２１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋］。
調製例５５１−Ｋ〜５５２−Ｋ：
適切なトリブチルスズ試薬に置き換えた以外は、調製例５５０−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表５５０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表５５０−Ｋ）
調製例６００−Ｋ：
調製例５００−Ｋの生成物（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ３含有２−プロパノール（７．５ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ）の混合物を、密閉加圧容器内で、７５℃にて３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（５０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として使用）。薄黄色固形物（１４３ｍｇ、４２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４００［Ｍ＋］。
調製例６０１−Ｋ〜６１５−Ｋ：
表６００−Ｋの第２欄の化合物に置き換えた以外は、調製例６００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表６００−Ｋの第３欄に示す化合物を調製した。
（表６００−Ｋ）
調製例６５０−Ｋ：
調製例２０１−Ｋの生成物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ３含有２−プロパノール（２．０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）の混合物を、密閉加圧容器内で、５０℃にて２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（３０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（３８ｍｇ、４１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２５７［Ｍ＋２Ｈ］。
調製例６６０−Ｋ：
該出発物質（２．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ ＮＨ３含有２−プロパノール（５０．０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ）の混合物を、密閉加圧容器内で、５０℃にて２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、フィルター上でＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により洗浄し、１００℃で真空中にて乾燥させた。わずかにベージュ色の固形物（１．８０ｇ、９１％）が得られた。
調製例６６１−Ｋ：
調製例６６０−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例６６２−Ｋ：
調製例６６０−Ｋの生成物（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、該アミン（８３７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７５６ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を無水Ｎ−メチルピロリドン（４ｍＬ）中に含む混合物をＮ２下にて、１４０℃で１８時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。白色固形物（１．０１ｇ、９５％）が得られた。
調製例６６３−Ｋ：
調製例６６２−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］．
調製例６６４−Ｋ：
ＮＢＳ（１４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下にて、調製例６６２−Ｋの生成物（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。白色固形物（３３０ｍｇ、６７％）が得られた。
調製例６６５−Ｋ：
調製例６６４−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例７００−Ｋ：
Ｂｒ２（１６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、調製例６００−Ｋの生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＮＨ２（２．０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。オフホワイト色固形物（１８ｍｇ、３８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］。
調製例７０１〜７１２−Ｋ：
表７００−Ｋの第２欄の化合物に置き換えた以外は、調製例７００−Ｋに示したものと本質的に同じ手順により、表７００−Ｋの第３欄の化合物を調製した。
（表７００−Ｋ）
調製例７５０−Ｋ：
Ｎ−クロロスクシンイミド（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下にて、調製例６１１−Ｋの生成物（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）。白色固形物（５４ｍｇ、６８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４３２［Ｍ＋］。
調製例８００−Ｋ：
先に記載のようにして調製された二塩化物（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液に、ＮａＳＭｅ（１．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）間に分配し、層分離させた。有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３．０ｇ（９４％収率）の褐色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例９００−Ｋ：
先に記載のようにして調製された上記に示す二塩化物（７．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を出発物質とした以外は、調製例８００−Ｋに概要を示した手順で調製し、７．４ｇ（９６％収率）の標題化合物を淡橙色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９５％。
調製例１０００−Ｋ：
調製例８００−Ｋのチオメチル誘導体（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（９ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、６０％ＨＮＯ３（４．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間および室温で２時間攪拌した。反応混合物を、氷（約１５ｇ）を入れたビーカーに注入し、不均一な混合物を４５分間攪拌した。得られたｐｐｔを濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（２×３ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で逐次洗浄した。Ｐｐｔを高真空下に置き、微量の揮発物質を除去し、１．１ｇ（６０％）の橙色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４５．０［Ｍ＋Ｈ］、純度９０％。
調製例１１００−Ｋ：
調製例８００−Ｋのチオメチル誘導体（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＡｌＣｌ３（０．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化ベンゾイル（０．４０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で還流加熱し、この時点で、混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）により注意深くクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．２７ｇ（８８％粗収率）の褐色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］、純度８５％。
調製例１２００−Ｋ：
調製例１０００−Ｋのチオメチル誘導体（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＩＰＥＡ（７ｍＬ／２ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（０．３６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を還流下で１２時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。得られたｐｐｔを真空中で乾燥させ、０．５７ｇ（９０％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９０％。
調製例１３００−Ｋ：
上記の化合物を、調製例１２００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１０００のチオメチル誘導体（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、８３ｍｇ（７７％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例１４００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例１２００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１１００−Ｋのチオメチル誘導体（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて調製し、１６０ｍｇ（３５％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］、純度６０％。
調製例１５００−Ｋ：
調製例１２００−Ｋのチオメチル付加物（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、０℃で２時間および室温で１時間攪拌し、この時点で、さらに一部のＭＣＰＢＡ（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で攪拌し、この時点で、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を添加した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．１７（９８％粗収率）の黄色固形物を得た。この物質を、さらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］、純度８５％。
調製例１６００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例１５００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１３００−Ｋ ０のチオメチル誘導体（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて調製し、８４ｍｇ（９８％収率）の黄色固形物を得た。この物質を、さらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］、純度８９％。
調製例１７００：
標題の化合物を、調製例１５００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１４００−Ｋのチオメチル誘導体（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて調製し、１５２ｍｇ（９８％収率）の黄色固形物を得た。この物質を、さらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］、純度４０％。
調製例１８００−Ｋ：
攪拌バーを入れた加圧チューブに、調製例１５００−Ｋのスルホキシド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した後、２Ｍ ＮＨ３含有ＩＰＡ（４ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加した。チューブにキャップをし、８５℃まで加熱し、１４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下において微量の揮発物質を除去した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートによって精製し（４×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶離液として使用）、１０５ｍｇ（８０％収率）の黄色／橙色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例１９００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例１８００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１６００−Ｋのチオメチル誘導体（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、２１ｍｇ（３９％収率）のオフホワイト色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９０％。
調製例２０００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例１８００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例１７００−Ｋのチオメチル誘導体（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて調製し、３０ｍｇ（２４％収率）の黄色結晶性固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９３％。
調製例２１００−Ｋ：
二塩化物（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）および攪拌バーを入れた加圧チューブに、濃ＮＨ４ＯＨ（１１０ｍＬ）を添加した。チューブを密封し、７０℃まで加熱した。混合物を５時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固した。得られた固形物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、固形物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。粗製物質を減圧下で乾燥させ、４．２ｇ（９３％収率）の黄色固形物を得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２２００−Ｋ：
標題の化合物を、３−ブロモ誘導体（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、調製例２１００−Ｋに概要を示した手順に従って調製し、１．７ｇ（９２％収率）の白色固形物を得た。ｍｐ＞２１５℃；ＬＣ−ＭＳ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２３００−Ｋ：
調製例２１００−Ｋの７−アミノ付加物（４．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（５．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２時間室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を４０ＭのＦｌａｓｈ Ｅｌｕｔｅによって精製し（勾配（１ＬのＣＨ２Ｃｌ２から２．５Ｌの１％ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２を使用）、６．３ｇ（９５％収率）の白色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２４００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例２２００−Ｋの３−ブロモ誘導体（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、調製例２３００−Ｋに概要を示した手順に従って調製し、２．５ｇ（８９％収率）の白色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９５％。
調製例２５００−Ｋ：
調製例２３００−ＫのＢｏｃ誘導体（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ベンジルアミン（６１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、還流下で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合物を溶離液として使用）、６５ｍｇ（５２％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２５０１−Ｋ〜２５２５−Ｋ：
市販のアミンに置き換えた以外は、調製例２５００−Ｋに示す手順に従い、表２５００−Ｋの第３欄の化合物。
（表２５００−Ｋ）
調製例２６００−Ｋ：
調製例２５０７−ＫのＢｏｃ誘導体（０．５３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＫＳＣＮ（０．１５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｒ２（７５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中に懸濁し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶離液として使用）、０．３７ｇ（６５％収率）を薄黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］９９％純度。
調製例２７００−Ｋ：
調製例２６００−Ｋのチオシアネート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２６ｍＬ）を滴下した。混合物を１２時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１混合物を溶離液として使用）、６６ｍｇ（６０％収率）の黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２８００−Ｋ：
調製例２６００−Ｋのチオシアネート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＰＰｈ３（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を還流加熱し、１２時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１混合物を溶離液として使用）、６６ｍｇ（６８％収率）の白色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例２９００−Ｋ：
調製例２６００−Ｋのチオシアネート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、ＫＨ２ＰＯ４（０．１ｍＬ）の０．１Ｍ溶液を添加した後、ＤＴＴ（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた半固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）およびブライン（３×２ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．１３ｇ（９０％粗収率）の薄黄色半固形物を得た。この物質を精製せずに粗製で使用した。
調製例３０００−Ｋ：
調製例２９００−Ｋの粗製スルフヒドリル誘導体（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した後、ブロモエタノール（３７μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７２時間室温で攪拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。層分離させ、有機層をＨ２Ｏ（３×２ｍＬ）およびブライン（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色半固形物を得た。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１：１混合物を溶離液として使用）、３７ｍｇ（４１％収率）の淡褐色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例３１００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例１８００−Ｋの３−ニトロ誘導体（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、調製例２３００−Ｋに概要を示した手順に従って調製し、０．２５ｇ（９７％収率）の黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例３２００−Ｋ：
調製例３１００−Ｋの３−ニトロ付加物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ、乾燥）を添加した。混合物を、Ｈ２（１気圧）下で１２時間攪拌し、この時点で、混合物をセライトパッドに通して濾過した。パッドをＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）で充分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、６４ｍｇ（９８％収率）のピンク色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９０％。
調製例３３００−Ｋ：
調製例３２００−Ｋの３−アミノ付加物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＡｃＣｌ（１２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、ブライン（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶離液として使用）、６５ｍｇ（６８％収率）のピンク色の半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例３４００−Ｋ：
調製例３２００−Ｋの３−アミノ付加物（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）／ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、２−チオフェンカルボキサルデヒド（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合物を溶離液として使用）、９７ｍｇ（９６％収率）の褐色／橙色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２６．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９６％。
調製例３５００−Ｋ：
調製例３２００−Ｋの３−アミノ付加物（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰｈＮＣＯ（２７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶離液として使用）、１１０ｍｇ（９５％収率）の白色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
調製例３６００−Ｋ：
調製例２５０７−Ｋの３−Ｈ付加物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＮＣＳ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を３時間０℃で攪拌し、この時点で、混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を溶離液として使用）、０．１６ｇ（９８％収率）の薄黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］、純度８３％。
調製例３７００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例３６００−Ｋに概要を示した手順に従って、調製例２５０７−Ｋの３−Ｈ誘導体（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて調製し、０．２５ｇ（９７％収率）の黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
実施例１００−Ｋ：
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）をＮ２下にて、調製例７００−Ｋの生成物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、固体Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）および１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）と混合した。混合物をＮ２下で１０分間攪拌し、溶液を抜き出してシリカゲル分取用薄層ＴＬＣプレート上に負荷し、次いで、これを、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いて展開させた。薄黄色固形物（５ｍｇ、３５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］。Ｍｐ＝１０６〜１０９℃。ＳＣＨ ７７３９４３
実施例１０１−Ｋ〜１２３−Ｋ：
表８００−Ｋの第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例１００−Ｋに示したものと本質的に同じ手順により、表８００−Ｋの第３欄に示す化合物を調製した。
（表８００−Ｋ）
実施例２００−Ｋ：
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＮ２下にて、調製例６０４−Ｋの生成物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、固形ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）および４：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合した。混合物をＮ２下で３０分間攪拌し、次いで、さらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、混合物セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。薄褐色ワックス状物質（３１ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋２Ｈ］。
実施例３００−Ｋ：
実施例１１２−Ｋの生成物（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む混合物を、Ｎ２下にて、２５℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（８４ｍｇ、７６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ］。Ｍｐ＝７５〜７８℃。
実施例４０１−Ｋ〜４０２−Ｋ：
表９００−Ｋの第２欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例３００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表９００−Ｋの欄に示す化合物を調製した。
（表９００−Ｋ）
実施例５００−Ｋ：
ＮＢＳ（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下にて、実施例３００−Ｋの生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を２０時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した（２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物（３８ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４６８［Ｍ＋］。Ｍｐ＝１５０〜１５２℃。
実施例５００−Ｋ〜５０２−Ｋ：
実施例５００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表９３０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表９３０−Ｋ）
実施例７０１−Ｋ〜７０２−Ｋ：
Ｎ−クロロスクシンイミドに置き換えた以外は、実施例５００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表９４０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表９４０−Ｋ）
実施例８００−Ｋ：
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）をＮ２下にて、実施例５００−Ｋの生成物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加した。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、固体Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）および１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）と混合した。混合物をＮ２下で１０分間攪拌し、溶液を抜き出してシリカゲル分取用薄層ＴＬＣプレート上に負荷し、次いで、これを、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いて展開させた。白色固形物（１０ｍｇ、４２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３６８［Ｍ＋］。Ｍｐ＝１３２〜１３５℃。
実施例８０１−Ｋ〜８０３−Ｋ：
実施例８００−Ｋに示したのと本質的に同じ手順によって、表９５０−Ｋの第２欄に示す化合物を調製した。
（表９５０−Ｋ）
実施例９００−Ｋ：
３７％ＨＣＨＯ（０．００２ｍＬ）をＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）中に含む溶液を、Ｎ２下にて、調製例８２３−Ｋの生成物（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に添加し、次いで、混合物をＮ２下にて、２５℃で５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上での分取用薄層ＴＬＣによって精製した（１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを溶離液として使用）。白色固形物８ｍｇ、８５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３４６［Ｍ＋］。Ｍｐ＝９２〜９５℃。
調製例３８００−Ｋ：
調製例２５００−Ｋの７−アミノ付加物（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に含む混合物に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）間に分配し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（４×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）の２０：１混合物を溶離液として使用）、４１ｍｇ（８９％収率）を褐色固形物として得た。ｍｐ１１１〜１１３℃；ＬＣ−ＭＳ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。
実施例１０００〜１０２５−Ｋ：
適切なＢｏｃ誘導体を用いた以外は、調製例３８００−Ｋに示したものと本質的に同じ手順により、表１０００−Ｋの第２欄の化合物を調製した。
（表１０００−Ｋ）
実施例１１００−Ｋ：
実施例１０１０−Ｋの７−アミノ付加物（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に含む溶液に、０℃で、ＮＢＳ（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）の１０：１混合物を溶離液として使用）、２０ｍｇ（７９％収率）を淡橙色固形物として得た。ｍｐ１５９〜１６１℃．ＬＣ−ＭＳ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。
実施例１１０１−Ｋ〜１１１２−Ｋ：
実施例１１００−Ｋに示す手順に従い、ＮＢＳ、ＮＣＳまたはＮＩＳのいずれかを用いて、表１１００−Ｋの第３欄の化合物を調製した。
（表１１００−Ｋ）
調製例３９００−Ｋ：
調製例４０２−Ｋの７−メトキシ付加物（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中に含む溶液に、室温で、モルホリン（２９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した後、４０％ホルムアルデヒド含有Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、この時点で、混合物を減圧下で濃縮した。粗製半固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）間に分配し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．１１ｇ（８４％粗収率）の薄黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９４％。
調製例４０００−Ｋ：
攪拌バーを入れた加圧チューブに、調製例３９００−Ｋの７−メトキシ（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、２Ｍ ＮＨ３含有ＩＰＡ（２ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を添加した。チューブにキャップをし、８５℃まで加熱し、１４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物質を除去した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィープレートによって精製し（４×１０００μＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１０：１混合物を溶離液として使用）、４０ｍｇ（４３％収率）の黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］、純度８９％。
実施例１２００−Ｋ：
調製例４０００−Ｋの７−アミノ付加物（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮し、この手順を３回繰り返した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ（３×３ｍ）とともに磨砕し、減圧濃縮し、２６ｍｇ（７５％収率）の薄黄色固形物を得た。ｍｐ１９０〜１９３℃；ＬＣ−ＭＳ：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９０％。
調製例４１００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例２００−Ｋの７−クロロ付加物（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（０．６５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）から、調製例１に概要を示した手順に従って調製し、２．６ｇ（９８％収率）の薄白色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。
調製例４２００−Ｋ：
上記の化合物を、調製例４１００−Ｋの７−チオメチル付加物（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から実施例１に概要を示した手順に従って調製し、０．７０ｇ（９０％収率）の黄色半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。
調製例４３００−Ｋ：
調製例４２００−Ｋのチオメチル付加物（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｂｚＣｌ（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用）、０．９６ｇ（８０％収率）の黄色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９１％。
調製例４４００−Ｋ：
調製例４３００−Ｋの７−チオメチル付加物（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、氷水（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、０．２８ｇ（９１％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］、純度８４％。
調製例４５００−Ｋ：
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．６４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む混合物に、室温で、調製例４４００−Ｋのチオメチル付加物（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの１：１混合物を溶離液として使用）、１００ｍｇ（４２％収率）を淡橙色固形物として得た。
調製例４６００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例４５００−Ｋの７−チオメチル付加物（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、調製例１５００−Ｋに概要を示した手順に従って調製し、０．１１ｇ（定量的収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］、純度６３％。
調製例４７００−Ｋ：
標題の化合物を、調製例４６００−Ｋの７−スルホキシド付加物（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、調製例１８００−Ｋに概要を示した手順に従って調製し、８３ｍｇ（４０％収率）の黄色固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］、純度９０％。
実施例１３００−Ｋ：
調製例４７００−Ｋの７−アミノ付加物（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１２時間室温で攪拌し、この時点で、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２×１０００μＭプレート）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ ＮＨ３）の１０：１混合物を溶離液として使用）、１５ｍｇ（５６％収率）を薄黄色固形物として得た。ｍｐ１４４〜１４６℃。ＬＣＭＳ：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］９０％純度。
実施例１４００−Ｋ〜１５００−Ｋ：
実施例１１８−Ｋで調製された化合物を、半分取用薄層ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤカラム（流速＝９ｍＬ／分）および８５：１５ヘキサン：イソプロパノール（０．２％ジエチルアミン含有）から７５：２５ヘキサン：イソプロパノール溶液（０．２％ジエチルアミン含有）の勾配を溶離液としてを使用）によって個々のエナンチオマーに分離した。
実施例１４００−Ｋ（第１の溶出異性体、（Ｒ））：ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３７６。
実施例１５００−Ｋ（第２の溶出異性体、（Ｓ））：Ｍ＋＝ＬＣＭＳ：３７６：
実施例１６００Ｋ−、実施例１７００−Ｋ、実施例１８００−Ｋおよび実施例１９００−Ｋ：同様の手順によって、以下の化合物もまた調製され得る。
アッセイ：
バキュロウイルス構築物：サイクリンＡおよびＥを、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にクローニングし、ＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）をアミノ末端に付加して抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上での精製を可能にした。発現されたタンパク質は、ほぼ４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。また、ＣＤＫ２もＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣ内にクローニングし、血液凝集素（ｈａｅｍａｇｌｕｔｉｎｉｎ）エピトープタグをカルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）に付加した。発現されたタンパク質はほぼ３４ｋＤａの大きさであった。
酵素産生：ＳＦ９細胞を、サイクリンＡ、ＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスに、感染多重度（ＭＯＩ）５で４８時間感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離よって回収した。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットをＣＤＫ２含有細胞ペレットと合わせ、氷上にて３０分間、ペレットの５倍容量の溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、０．５％ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）含有）中で溶解させた。混合物を３０〜６０分間攪拌してサイクリン−ＣＤＫ２複合体形成を促進させた。次いで、混合した溶解物を１５０００ＲＰＭで１０分間遠沈させ、上清みを保持した。次いで、５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を用いてサイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉した。結合されたビーズを溶解バッファー中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００ｕｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含有する溶解バッファーで競合的に溶出した。溶出液を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｕＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼバッファー中で一晩透析した。酵素をアリコートに分けて−７０℃で保存した。
インビトロキナーゼアッセイ：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡ依存性またはＥ依存性のいずれか）を、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）内で行った。酵素を終濃度５０μｇ／ｍＬまで、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するキナーゼバッファー中で希釈した。これらの反応に用いた基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドであった。基質を氷上で回答し、キナーゼバッファー中で２μＭまで希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で望ましい濃度まで希釈した。各キナーゼ反応では、２０μＬの５０μｇ／ｍＬ酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μＬの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用の各ウェル内で１０μＬの希釈化合物と合わせた。５０μＬの４μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ製）の添加によって、キナーゼ反応を開始させた。反応は、室温で１時間行わせた。０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ製）を含有する２００μＬの停止バッファーを１５分間添加することにより、反応を停止させた。次いで、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサル（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ）ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉させた。ビーズを２Ｍ ＮａＣｌで２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することにより、非特異的シグナルを排除した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて放射能シグナルを測定した。
ＩＣ５０測定：用量応答曲線を、阻害化合物の８点の連続希釈物から各々２連で得られた阻害データからプロットした。化合物の濃度を、処理試料のＣＰＭを未処理試料のＣＰＭで除算することによって算出した％キナーゼ活性に対してプロットした。ＩＣ５Ｏ値を得るため、次いで用量応答曲線を標準的なＳ字曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって誘導した。このようにして得られた本発明の化合物のＩＣ５０値を表８７に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用し、サイクリンＡまたはサイクリンＥを用いることによりもたらされた。
（表８７）
アッセイ値によって上記に示されるように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
本発明を、上記に示した具体的な実施形態に関して記載したが、多くのその改変例、修正例および他の異形は、当業者に自明であろう。かかるすべての改変例、修正例および異形は、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。

Claims (1)

  1. 式：
    の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは溶媒和物。
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