JP2012072189A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
【課題】サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規ピラゾロピリミジンの提供。
【解決手段】本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規な類型のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、1種以上のこのような化合物を含む医薬組成物、1種以上のこのような化合物を含む医薬製剤の調製方法、および、このような化合物または医薬組成物を用いたCDKと関連する1種以上の疾患を処置、予防、抑止または改善する方法を提供する。本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用であり得る。該化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置および予防に有用であり得る。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規な類型のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、1種以上のこのような化合物を含む医薬組成物、1種以上のこのような化合物を含む医薬製剤の調製方法、および、このような化合物または医薬組成物を用いたCDKと関連する1種以上の疾患を処置、予防、抑止または改善する方法を提供する。本発明の化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用であり得る。該化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置および予防に有用であり得る。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター(例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターなど)として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を用いて、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病など)、心血管疾患および真菌性疾患などの疾患を処置する処置方法に関する。本出願は、2002年9月4日に出願された米国仮特許出願第60/408,027号および2002年10月29日に出願された同第60/421,959号の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター(例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターなど)として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を用いて、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病など)、心血管疾患および真菌性疾患などの疾患を処置する処置方法に関する。本出願は、2002年9月4日に出願された米国仮特許出願第60/408,027号および2002年10月29日に出願された同第60/421,959号の優先権の利益を主張するものである。
(発明の背景)
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのキナーゼのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、M.Haleらによる特許文献1(A1)、およびY.Metteyらによる非特許文献1に記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖を補助する推進力となっている。個々のCDK、例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8、CDK9などは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、G1、SまたはG2M期酵素のいずれかに分類され得る。無制御な増殖は癌細胞の特質であり、多くの重要な固形腫瘍でCDK機能の誤調節が高頻度に起こる。CDK2およびCDK4は、その活性が多種多様なヒトの癌で高頻度に誤調節されるので、特に重要である。CDK2活性は、細胞周期のG1を通ってS期への進行に必要とされ、CDK2はG1チェックポイントの重要な成分の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持するための機能を果たし、癌細胞において適正なチェックポイント制御の喪失が腫瘍形成に寄与している状態で細胞が損傷または増殖性シグナルに応答するのを可能にする。CDK2経路は、腫瘍サプレッサー機能レベル(例えば、p52、RBおよびp27)ならびに癌遺伝子活性化レベル(サイクリンE)で、腫瘍形成に影響を及ぼす。多数の報告により、コアクチベーターサイクリンEと、CDK2のインヒビターp27の両方が、それぞれ、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において過剰発現または不十分な発現のいずれかであることが示されている。これらの発現の改変は、CDK2活性レベルの増大および総体的に良好でない生存率と相関することが示されている。この観察結果によって、CDK2およびその調節経路は、数年間にわたって魅力的な(compelling)開発の標的となっており、いくつかのアデノシン5’−三リン酸(ATP)競合的な有機小分子ならびにペプチドが文献において、癌の処置の可能性のためのCDKインヒビターであると報告されている。特許文献2の第1欄、第23行目から第15欄、第10行目には、種々のCDKおよびその種々の型の癌との関係のが充分に記載されている。
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのキナーゼのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、M.Haleらによる特許文献1(A1)、およびY.Metteyらによる非特許文献1に記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン/トレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖を補助する推進力となっている。個々のCDK、例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8、CDK9などは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、G1、SまたはG2M期酵素のいずれかに分類され得る。無制御な増殖は癌細胞の特質であり、多くの重要な固形腫瘍でCDK機能の誤調節が高頻度に起こる。CDK2およびCDK4は、その活性が多種多様なヒトの癌で高頻度に誤調節されるので、特に重要である。CDK2活性は、細胞周期のG1を通ってS期への進行に必要とされ、CDK2はG1チェックポイントの重要な成分の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適正な順序を維持するための機能を果たし、癌細胞において適正なチェックポイント制御の喪失が腫瘍形成に寄与している状態で細胞が損傷または増殖性シグナルに応答するのを可能にする。CDK2経路は、腫瘍サプレッサー機能レベル(例えば、p52、RBおよびp27)ならびに癌遺伝子活性化レベル(サイクリンE)で、腫瘍形成に影響を及ぼす。多数の報告により、コアクチベーターサイクリンEと、CDK2のインヒビターp27の両方が、それぞれ、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において過剰発現または不十分な発現のいずれかであることが示されている。これらの発現の改変は、CDK2活性レベルの増大および総体的に良好でない生存率と相関することが示されている。この観察結果によって、CDK2およびその調節経路は、数年間にわたって魅力的な(compelling)開発の標的となっており、いくつかのアデノシン5’−三リン酸(ATP)競合的な有機小分子ならびにペプチドが文献において、癌の処置の可能性のためのCDKインヒビターであると報告されている。特許文献2の第1欄、第23行目から第15欄、第10行目には、種々のCDKおよびその種々の型の癌との関係のが充分に記載されている。
CDKインヒビターは既知である。例えば、フラボピリドール(式I)は、現在ヒト臨床試験が行われている非選択的CDKインヒビターである(非特許文献2)。
非特許文献5および特許文献4には、CDKインヒビターとして、ある種のアミノチアゾール化合物が開示されている。
ピラゾロピリミジンは既知である。例えば、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、EP94304104.6、EP0628559(特許文献9、特許文献10および特許文献11に対応)、特許文献12、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8ならびに非特許文献9には、種々の ピラゾロピリミジンが開示されている。他の重要な刊行物は、特許文献13(2003年12月11日に公開)、特許文献14(2003年11月6日に公開)、およびDE10223917(2003年12月11日に公開)である。
J.Med.Chem.,(2003)46 222−236
A.M.Sanderowiczら、J.Clin.Oncol.(1998)16、2986−2999
J.Veselyら、Eur.J.Biochem.,(1994)224、771−786
I.Meijerら、Eur.J.Biochem.,(1997)243、527−536
K.S.Kimら、J.Med.Chem.45(2002)3905−3927
Chem.Pharm.Bull.,(1999)47 928
J.Med.Chem.,(1977)20、296
J.Med.Chem.,(1976)19 517
Chem.Pharm.Bull.,(1962)10 620
CDKと関連する疾患および障害を処置するための新規な化合物、製剤、処置および治療法の必要性が存在する。したがって、本発明の目的は、かかる疾患および障害の処置または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
(発明の要旨)
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規な類型のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、かかる化合物の調製方法、1種以上のかかる化合物を含む医薬組成物、1種以上のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を用いたCDKと関連する1種以上の疾患の処置、予防、抑止または改善方法を提供する。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規な類型のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、かかる化合物の調製方法、1種以上のかかる化合物を含む医薬組成物、1種以上のかかる化合物を含む医薬製剤の調製方法、およびかかる化合物または医薬組成物を用いたCDKと関連する1種以上の疾患の処置、予防、抑止または改善方法を提供する。
一態様において、本出願は、式IIIに示す一般構造を有する化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を開示する。
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(前記ヘテロアリールのN−オキシドを含む)、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、
R2は、H、R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよい1〜6個のR9基で置換されたアルキル(R9は独立して、以下に示す一覧から選択される)、独立してフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される1〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されたアリール、独立してフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される同じであっても異なっていてもよい1〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリール基と縮合されたヘテロアリール、
ここで、R2に対する上記定義のアリールの1つ以上および/またはヘテロアリールの1つ以上は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群より選択され;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−OR6、−SR6、−C(O)N(R5R6)、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
ここで、R3に対する前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびにその構造がR3に関して直前に示したヘテロシクリル部分は、非置換または任意選択で独立して、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)pOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)pNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7、−N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群より選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−OR5部分を有しないものとし;
R4はH、ハロまたはアルキルであり;
R5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R6は、H、Boc、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群より選択され;
あるいは、任意選択で、(i)−NR5R10部分のR5およびR10または(ii)−NR5R6部分のR5およびR6は、互いに連結されてシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成していてもよく、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換または任意選択で独立して、1つ以上のR9基で置換され;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換または任意選択で独立して、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換されたものであり得、該部分の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
R8は、R6、−OR6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NHR5、ヘテロシクリルおよび−S(O2)R7からなる群より選択され;
R9は、ハロゲン、−CN、−NR5R10、−SCN、−NO2、−C(O)R5、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群より選択され;
mは0〜4であり;
nは1〜4であり;ならびに
pは1〜4であり、
ただし、R2がフェニルである場合、R3はアルキル、アルキニルまたはハロゲンではないものとし、
R2がアリールである場合、Rは
式IIIの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎の処置および予防に有用であり得る。該化合物はまた、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置に有用であり得る。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式:
の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目2)
患者において1種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与することを含む、方法。
(項目3)
患者においてキナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与することを含む、方法。
(項目4)
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記サイクリン依存性キナーゼがCDK1、CDK2またはCDK9である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記キナーゼがCDK2である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)である、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記キナーゼがグリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭部および頸部の、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫;
からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目10)
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
抗癌剤である、ある量の少なくとも1種の第2の化合物;
を投与することを含み、
ここで該量の該第1の化合物および該第2の化合物により治療効果がもたらされる、
方法。
(項目11)
放射線療法をさらに含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目13)
治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体との組合せで含む、医薬組成物。
(項目14)
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS
214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される1種以上の抗癌剤をさらに含む、項目13に記載の医薬組成物。
(項目15)
患者において1種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の項目13に記載の医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。
(項目16)
サイクリン依存性キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
ある量のテモゾロマイド
を投与することを含み、
ここで該量の第1の化合物およびテモゾロマイドにより治療効果がもたらされる、
方法。
(項目17)
放射線療法をさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
(i)治療有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、(ii)テモゾロマイドとを含む、医薬組成物。
(項目19)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、1種以上のキナーゼを阻害する方法。
(項目20)
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法。
(項目22)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
(項目23)
治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物を投与することを含む、癌を処置する方法。
(項目24)
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭部および頸部の、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
癌を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
抗癌剤である、ある量の少なくとも1種の第2の化合物;
を投与することを含み、
ここで該量の第1の化合物および第2の化合物により治療効果がもたらされる、
方法。
(項目26)
放射線療法をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
(i)治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、(ii)テモゾロマイドとを投与することを含む、癌を処置する方法。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式:
の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目2)
患者において1種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与することを含む、方法。
(項目3)
患者においてキナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与することを含む、方法。
(項目4)
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記サイクリン依存性キナーゼがCDK1、CDK2またはCDK9である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記キナーゼがCDK2である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)である、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記キナーゼがグリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭部および頸部の、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫;
からなる群より選択される、項目3に記載の方法。
(項目10)
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
抗癌剤である、ある量の少なくとも1種の第2の化合物;
を投与することを含み、
ここで該量の該第1の化合物および該第2の化合物により治療効果がもたらされる、
方法。
(項目11)
放射線療法をさらに含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目13)
治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体との組合せで含む、医薬組成物。
(項目14)
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS
214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される1種以上の抗癌剤をさらに含む、項目13に記載の医薬組成物。
(項目15)
患者において1種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の項目13に記載の医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。
(項目16)
サイクリン依存性キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
ある量のテモゾロマイド
を投与することを含み、
ここで該量の第1の化合物およびテモゾロマイドにより治療効果がもたらされる、
方法。
(項目17)
放射線療法をさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
(i)治療有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、(ii)テモゾロマイドとを含む、医薬組成物。
(項目19)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、1種以上のキナーゼを阻害する方法。
(項目20)
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、キナーゼと関連する1種以上の疾患を処置する方法。
(項目22)
項目18に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
(項目23)
治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物を投与することを含む、癌を処置する方法。
(項目24)
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病;
線維肉腫、横紋筋肉腫;
頭部および頸部の、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫
からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
癌を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、
ある量の項目1に記載の化合物である第1の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ;および
抗癌剤である、ある量の少なくとも1種の第2の化合物;
を投与することを含み、
ここで該量の第1の化合物および第2の化合物により治療効果がもたらされる、
方法。
(項目26)
放射線療法をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド、リツキシマブ、C225、およびキャンパスからなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
(i)治療有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、(ii)テモゾロマイドとを投与することを含む、癌を処置する方法。
(詳細な説明)
一実施形態において、本発明は、構造式IIIで表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を開示し、その種々の部分は上記のとおりである。
一実施形態において、本発明は、構造式IIIで表されるピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を開示し、その種々の部分は上記のとおりである。
別の実施形態において、Rは、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、同じもしくは異なるさらなるヘテロアリールで置換されている)、−(CHR5)n−ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは同じもしくは異なるさらなるヘテロシクリルで置換されている)、または
別の実施形態において、R2は、ハロゲン、CF3、CN、低級アルキル、−OR6で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
別の実施形態において、R3は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−NR5R6、
別の実施形態において、R4は、Hまたは低級アルキルである。
別の実施形態において、R5は、H、低級アルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、nは1〜2である。
さらなる一実施形態において、Rは、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリールである。
さらなる一実施形態において、R2は、ハロゲン、CF3、CN、低級アルキル、アルキニル、または−OR6で置換されたアルキルである。
さらなる一実施形態において、R2は、低級アルキル、アルキニルまたはBrである。
さらなる一実施形態において、R3は、H、低級アルキル、アリール、
さらなる一実施形態において、R4はHである。
さらなる一実施形態において、R5は、H、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
さらなる一実施形態において、R8は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
さらなる一実施形態において、nは1である。
さらなる一実施形態において、pは1または2である。
別の実施形態において、RはHである。
別の実施形態において、R2はハロゲンである。
別の実施形態において、R2は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラゾール、アルキルチオまたはアリールチオであり、ここで、R2の前記アルキルおよびアリールの各々は、独立して、非置換または上記規定のような置換されたものであり得る。
別の実施形態において、R2は、チオフェン、フラン、ピリジンまたはピラゾールである。
別の実施形態において、R2は、非置換または上記規定のような置換されたものであり得るアミドである。
別の実施形態において、R2は、非置換または上記規定のような置換されたものであり得る尿素である。
別の実施形態において、R2はアルケニルである。
別の実施形態において、R2はアルキニルである。
別の実施形態において、R3は−NR5R6である。
別の実施形態において、R4はHである。
別の実施形態において、R4は、非置換低級アルキルである。
別の実施形態において、R4は、−OR6で置換されたアルキルである。
別の実施形態において、R4はハロである。
別の実施形態において、R4は、−F、−Clまたは−Brである。
別の実施形態において、R2およびR4の両方がハロゲンである。
別の実施形態において、R2およびR4の両方がハロであり、RはHである。
別の実施形態において、RはHであり、R2はハロであり、R3はヘテロアリールである。
別の実施形態において、RはHであり、R2はハロであり、R3はアリールである。
別の実施形態において、RはHであり、R2はハロであり、R3はヘテロシクリルである。
別の実施形態は、約0.0001μM〜>約5μMのCDK2阻害活性を示した表1に示す本発明の化合物を開示する。アッセイ方法は後述する(第333頁から先)。
(表1)
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得、約1〜約20個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約1〜約12個の炭素原子を鎖内に含有するものである。より好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子を鎖内に含有するものである。分枝鎖は、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群より選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、約2〜約15個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約2〜約12個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約2〜約6個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖は、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に炭素原子が約2〜約6個であることを意味する。「アルケニル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル.アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−S(アルキル)からなる群より選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキレン」は、上記に規定したアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、約2〜約15個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は約2〜約12個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約2〜約4個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖は、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどが、直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖内に炭素原子が約2〜約6個であることを意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換または任意選択で、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されたものであり得、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された1つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環内原子、好ましくは約5〜約10個の環内原子を含み、該環内原子の1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくはイオウ単独またはその組合せである芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約5〜約6個の環内原子を含有する。「ヘテロアリール」は、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された1つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。ヘテロアリール根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択で、対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをいう。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、該アリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介するものである。
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、該アルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例としてはトリルが挙げられる。親部分への結合はアリールを介するものである。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約5〜約7個の環内原子を含む。シクロアルキルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい上記に規定された1つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分(上記規定)を介して親コアに連結された上記規定のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約5〜約7個の環内原子を含む。シクロアルケニルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい上記に規定された1つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。好適的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分(上記規定)を介して親コアに連結された上記規定のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
「環系置換基」は、例えば環系上の利用可能な水素と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−および−SO2NY1Y2(式中、Y1およびY2は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される)からなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素(各炭素上の1つのH)を同時に置き換える単一の部分を意味し得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH3)2−などであり、これらは、例えば、
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分(上記規定)を介して親コアに連結された上記規定のヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、2−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の環内原子、好ましくは約5〜約10個の環内原子を含み、該環内原子の1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ単独またはその組合せである非芳香族の飽和単環式または多環式の環系を意味する。環系内に隣接して存在する酸素および/またはイオウ原子はない。好ましいヘテロシクリルは約5〜約6個の環内原子を含有する。ヘテロシクリル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−NHは、保護された状態で、例えば、−N(Boc)、N(CBz)、−N(Tos)基などとして存在させてもよい。かかる保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、任意選択で、同じであっても異なっていてもよい本明細書に規定された1つ以上の「環系置換基」で置換されたものであってもよい。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分(例えば、カルボニル)を意味する。かかる部分の例はピロリドン:
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分(上記規定)を介して親コアに連結された上記規定のヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクレニル」は、約3〜約10個の環内原子、好ましくは約5〜約10個の環内原子を含み、該環内原子の1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ原子単独またはその組合せであり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。環系内に隣接して存在する酸素および/またはイオウ原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は約5〜約6個の環内原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、任意選択で、1つ以上の環系置換基で置換されたものであってもよく、ここで、「環系置換基」は上記規定のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、任意選択で、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロロリニル、3−ピロロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分(例えば、カルボニル)を意味する。かかる部分の例は、ピロリジノン:
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分(上記規定)を介して親コアに連結された上記規定のヘテロシクレニル部分を意味する。
本発明のヘテロ原子を含有する環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接する炭素上にNまたはS基は存在しないことに注意されたい。したがって、例えば、環:
また、例えば、部分:
「アルキニルアルキル」はアルキニル−アルキル基を意味し、ここで、該アルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合はアルキルを介するものである。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、該ヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介するものである。
「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル基を意味し、ここで、該アルキル先に規定のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、H−C(O)−、アルキル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基を意味し、ここで、該種々の基は前述のとおりである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−C(O)−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび1−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」はアルキル−O−基を意味し、ここで、該アルキル基は前述のとおりである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−O−基を意味し、ここで、該アラルキル基は前述のとおりである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介するものである。
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味し、ここで、該アルキル基は前述のとおりである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味し、ここで、該アリール基は前述のとおりである。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−S−基を意味し、ここで、該アラルキル基は前述のとおりである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合はイオウを介するものである。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介するものである。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介するものである。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介するものである。
用語「置換された」は、指定された原子上の1つ以上の水素が、表示された基の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定された原子の既存の状況下における通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および/または可変量の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、許容され得る。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度での単離および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に強固な化合物が意図される。
用語「任意選択で、置換された」は、特定の基、残基または部分との任意選択の置換を意味する。
化合物に関する用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書に記載もしくは当業者によく知られたプロセスから得られた後の、本明細書に記載もしくは当業者によく知られた標準的な分析手法によって特性付けされ得る充分な純度の前記化合物の物理的状態をいう。
また、本明細書の本文、スキーム、実施例および表において、満足しない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価が満足されるように充分な数の水素原子(1つまたは複数)を有すると仮定することに注意されたい。
化合物内の官能基が「保護されている」という場合、これは、該化合物がある反応に供されたとき、該基が、保護された部位での望ましくない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、T.W.Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991)、Wiley、New Yorkなどを参照することによって認識されよう。
任意の可変量(例えば、アリール、複素環、R2など)が、任意の構成成分または式IIIにおいて1回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、A.C.S.Symposium SeriesのT.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、(1987)Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式(III)の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物(例えば、薬物前駆物質)を意味する。該変換は、種々の機序(例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス)、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、A.C.S.Symposium SeriesのT.HiguchiおよびW.Stella、「Pro−drugs
as Novel Delivery Systems」、第14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に示されている。
as Novel Delivery Systems」、第14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に示されている。
例えば、式(III)の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基で置換されることによって形成されるエステルを含むものであり得る。
同様に、式(III)の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL−アミノ酸から選択される)、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(該残基は、炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生成したもの)などの基で置換されることによって形成されるものであり得る。
式(III)の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、アミン基内の水素原子が、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニルであり、ここで、RおよびR’は、各々独立して、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、またはR−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY1、(ここで、Y1はH、(C1〜C6)アルキルもしくはベンジルである)、−C(OY2)Y3(ここで、Y2は、(C1〜C4)アルキルであり、Y3は(C1〜C6)アルキルである)、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキル、−C(Y4)Y5(ここで、Y4はHもしくはメチルであり、Y5はモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである)などの基で置換されることによって形成されるものであり得る。
1種以上の本発明の化合物が、非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノールなどでの溶媒和形態で存在し得、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合を含む)を伴う。ある特定の場合では、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離され得るものである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
1種以上の本発明の化合物が、任意選択で溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、M.Cairaら、J.Pharmaceutical Sci、93(3)、601−611(2004)には、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPS
PharmSciTech.、5(1)、article 12(2004);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603−604(2001)に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(有機系もしくは水またはその混合物)に周囲温度より高温で溶解すること、および該溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、I.R.分光法などの分析手法により、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在が示される。
PharmSciTech.、5(1)、article 12(2004);およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603−604(2001)に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(有機系もしくは水またはその混合物)に周囲温度より高温で溶解すること、および該溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、I.R.分光法などの分析手法により、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在が示される。
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患の阻害に有効であり、したがって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらす本発明の化合物または組成物の量を示すことが意図される。
式IIIの化合物は塩を形成したものであり得、これもまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書に記載の式IIIの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及を含むことを理解されたい。用語「塩(1種または複数種)」は、本明細書で用いる場合、無機酸および/または有機酸とともに形成される酸の塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基の塩を表す。また、式IIIの化合物が塩基性部分(例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど)、および酸性部分(例えば、限定されないが、カルボン酸など)の両方を含む場合、双性イオン(「内部塩」)が形成され得、本明細書で用いる用語「塩(1種または複数種)」に含まれる。薬学的に許容され得る(すなわち、無毒性の生理学的に許容され得る)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式IIIの化合物の塩は、例えば、式IIIの化合物を、当量などの量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することにより形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られる)などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般的に適するとみなされている酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996)、Academic Press、New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administration、Washington、D.C.そのウェブサイト上)に記載されている。これらの開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなど)、ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)ならびに他のものなどの薬剤により第4級化されたものであってもよい。
かかる酸の塩および塩基の塩はすべて、本発明の範囲の薬学的に許容され得る塩であることが意図され、酸および塩基の塩はすべて、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチルもしくはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、任意選択で、例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニル)から選択される;(2)スルホン酸エステル、例えば、アルキルまたはアラルキルスルホニルなど(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルならびに(5)一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体、または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
式IIIの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性型で(例えば、アミドまたはイミノエタノールとして)存在し得る。かかるすべての互変異性型が、本明細書において本発明の一部として想定される。
式(III)の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。式(III)の化合物のあらゆる立体異性型ならびにその混合物(例えば、ラセミ混合物)が、本発明の一部を構成することが意図される。また、本発明には、あらゆる幾何異性体および位置異性体が包含される。例えば、式(III)の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマーの混合物は、その物理的化学的な違いに基づき、当業者によく知られた方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶(fractional crystallization)などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えば、キラル助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物など)を用いた反応によってエナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換させ、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換させること(例えば、加水分解すること)により分離され得る。また、一部の式(III)の化合物は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によっても分離され得る。
また、式(III)の化合物異なる互変異性型で存在し得ることも考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
本発明の化合物(該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む)のあらゆる立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素の非存在下であっても存在し得る)、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態などが、本発明の範囲に想定され、これらは、位置異性体である(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)(例えば、式(III)の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる)。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物としてか、または他のすべての立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsで規定されるSまたはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
本発明にはまた、1つ以上原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書に記載のもの同一である同位体標識された本発明の化合物が包含される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。
ある種の同位体標識された式(III)の化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物組織分布アッセイおよび/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)などでの置換により、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点(例えば、インビボ半減期の増大または投薬要件の低減)がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。同位体標識された式(III)の化合物は、一般的に、以下に記載するスキームおよび/または実施例に開示されたものと同様の手順に従い、同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより調製され得る。
式IIIの化合物ならびに式IIIの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることが意図される。
また、用語「医薬組成物」は、バルク組成物と、1種より多く(例えば、2種類)の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載のさらなる薬剤の一覧から選択されるさらなる薬剤などとともに、任意の薬学的に不活性な賦形剤で構成される個々の投薬単位との両方を包含することが意図される。バルク組成物および個々の各投薬単位は、一定量の前述の「1種より多くの薬学的に活性な薬剤」を含むものであり得る。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位、例えば、錠剤、丸剤などである。同様に、本明細書に記載の本発明の医薬組成物投与することによる患者を処置する方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
本発明による化合物は、薬理学的特性を有する。特に、式IIIの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターなどであり得る。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)としては、例えば、CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7 CDK8およびCDK9が挙げられる。新規な式IIIの化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経/神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性(例えば、眼球網膜症)、神経疾患、脱毛症および心血管疾患の治療に有用であることが予測される。これらの疾患および障害の多くは、米国特許第6,413,974号(前掲)に記載されており、その開示は本明細書に組み込まれる。
より詳しくは、式IIIの化合物は、さまざまな癌、例えば(限定されないが)以下のもの:癌腫、例えば、膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、頭部および頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚の癌;
リンパ系統の造血系の腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
骨髄系統の造血系の腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病;
間葉起源の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫);ならびに
他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫;
の処置に有用であり得る。
リンパ系統の造血系の腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫;
骨髄系統の造血系の腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病;
間葉起源の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫);
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫);ならびに
他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫;
の処置に有用であり得る。
一般に、細胞増殖の調節におけるCDKの重要な役割に起因して、インヒビターは、可逆的な細胞増殖抑制剤としての機能を果たし得、これは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕の形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症の処置に有用であり得る。
式IIIの化合物はまた、CDK5がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の所見に示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る(J.Biochem、(1995)117、741−749)。
式IIIの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、さまざまなヒト疾患において異常である。式IIIの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌(例えば、限定されないが、本明細書において上記の型のもの)、ウイルス感染症(例えば、限定されないが、ヘルペス(herpe)ウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)の処置、HIV感染個体におけるAIDS発症、自己免疫疾患(例えば、限定されないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫型真性糖尿病)、神経変性障害(例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血性傷害、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液疾患(例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血)、筋骨格系の変性疾患(例えば、限定されないが、骨粗鬆症および関節炎)アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの予防に有用である。
式IIIの化合物は、CDKインヒビターとして、細胞のRNAおよびDNAの合成レベルをモジュレートし得る。したがって、このような薬剤は、ウイルス感染症(例えば、限定されないが、HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)の処置に有用であり得る。
式IIIの化合物はまた、癌の予防的化学療法に有用であり得る。予防的化学療法は、変異原性事象の起始を阻止すること、または既に損傷を受けた前癌細胞の進行を阻害すること、もしくは腫瘍再発を抑止することのいずれかによる浸潤性の癌の発達の抑止と定義する。
式IIIの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移の抑止に有用であり得る。
式IIIの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼC、her2、raf 1、MEK1、MAPキナーゼ、EGF受容体、PDGF受容体、IGF受容体、PI3キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、Ablのインヒビターとしての機能を果たし得、したがって、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の処置に有効であり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも1種の式IIIの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することにより、CDKと関連する疾患または状態を有する哺乳動物(例えば、ヒト)を処置する方法である。
好ましい投薬量は、約0.001〜500mg/kg体重/日の式IIIの化合物である。特に好ましい投薬量は、約0.01〜25mg/kg体重/日の式IIIの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物はまた、1種以上の抗癌処置(例えば、放射線療法)および/または細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤(例えば、限定されないが、DNA相乗効果(interactive)剤など(シスプラチンまたはドキソルビシンなど));タキサン系(例えば、タキソテール、タキソール);トポイソメラーゼIIインヒビター(エトポシドなど);トポイソメラーゼIインヒビター(イリノテカン(もしくはCPT−11)、カンプトスター(camptostar)またはトポテカンなど);チューブリン相互作用剤(パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど);ホルモン剤(タモキシフェンなど);チミジレート(thymidilate)シンターゼインヒビター(5−フルオロウラシルなど);代謝拮抗物質(メトトレキサート(methoxtrexate)など);アルキル化剤(テモゾロマイド(TEMODARTM、Schering−Plough
Corporation、Kenilworth、New Jersey製)、シクロホスファミドなど);ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター(SARASARTM(4−[2−[4−[(11R)3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(ehtyl)]−1−ピペリジンカルボキサミド、またはSCH 66336(Schering−Plough Corporation、Kenilworth、New Jersey製)、チピファミブ(Zarnestra(登録商標)もしくはR115777、Janssen Pharmaceuticals製)、L778,123(Merck & Company、Whitehouse Station、New Jerseyのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(Bristol−Myers Squibb Pharmaceuticals、Princeton、New Jerseyのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)など;シグナル伝達インヒビター(イレッサ(Astra Zeneca Pharmaceuticals、英国製)、タルセバ(EGFRキナーゼインヒビター)、EGFRに対する抗体(例えば、C225)、GLEEVECTM(C−ablキナーゼインヒビター、Novartis Pharmaceuticals、East Hanover、New Jersey製)など;インターフェロン、例えばイントロン(Schering−Plough Corporation製)、Peg−Intron(Schering−Plough
Corporation製)など;ホルモン併用療法剤;アロマターゼ併用剤;ara−C、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビンからなる群より選択される1種以上の抗癌剤などとの併用(一緒または逐次投与)に有用であり得る。
Corporation、Kenilworth、New Jersey製)、シクロホスファミドなど);ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター(SARASARTM(4−[2−[4−[(11R)3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(ehtyl)]−1−ピペリジンカルボキサミド、またはSCH 66336(Schering−Plough Corporation、Kenilworth、New Jersey製)、チピファミブ(Zarnestra(登録商標)もしくはR115777、Janssen Pharmaceuticals製)、L778,123(Merck & Company、Whitehouse Station、New Jerseyのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)、BMS 214662(Bristol−Myers Squibb Pharmaceuticals、Princeton、New Jerseyのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター)など;シグナル伝達インヒビター(イレッサ(Astra Zeneca Pharmaceuticals、英国製)、タルセバ(EGFRキナーゼインヒビター)、EGFRに対する抗体(例えば、C225)、GLEEVECTM(C−ablキナーゼインヒビター、Novartis Pharmaceuticals、East Hanover、New Jersey製)など;インターフェロン、例えばイントロン(Schering−Plough Corporation製)、Peg−Intron(Schering−Plough
Corporation製)など;ホルモン併用療法剤;アロマターゼ併用剤;ara−C、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビンからなる群より選択される1種以上の抗癌剤などとの併用(一緒または逐次投与)に有用であり得る。
他の抗癌剤(抗新生物剤としても知られる)としては、限定されないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン(ELOXATINTM、Sanofi−Synthelabo Pharmaeuticals、フランス製)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスホミド(Ifosfomide)、リツキシマブ、C225(またはセツキシマブ、Merck KGaA、Darmstadt、ドイツ製)およびキャンパスが挙げられる。
本発明の化合物は、テモゾロマイドおよび/または放射線療法との併用(一緒、同時または逐次投与)に特に有用であり得る。
一定用量として製剤化される場合、かかる併用製剤には、本明細書に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置剤が用いられる。例えば、CDC2インヒビターであるオロムチンは、アポトーシスの誘導において、既知の細胞傷害剤とともに相乗的に作用することがわかっている(J.Cell Sci、(1995)108、2897)。また、式IIIの化合物は、併用製剤が不適切である場合は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤と逐次投与され得る。本発明は、投与の順序において制限されない。式IIIの化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与の前または後のいずれで投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響される。Cancer Research、(1997)57、3375。かかる手法は、当業者および担当医師の技量の範囲内である。
したがって、一態様において、本発明は、ある量の少なくとも1種の式IIIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ある量の1種以上の上記の抗癌処置剤および抗癌剤とを含み、該化合物/処置の量が所望の治療効果をもたらす併用剤(combination)を含む。
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認され得る。例示的な薬理学的アッセイ(後述する)を、本発明による化合物およびその塩を用いて行った。
本発明はまた、少なくとも1種の式IIIの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製では、不活性な薬学的に許容され得る担体は、固形または液状のいずれであってもよい。固形形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの活性成分で構成されたものであり得る。非限定的な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。種々の組成物に対する薬学的に許容され得る担体および製造方法の例は、A.Gennaro(編)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、(1990)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvaniaを見るとよい。
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例として、非経口注射または甘味剤の添加のための水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための乳濁剤が挙げられ得る。また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液と粉末形態の固形物とを含むものであり得、これは、薬学的に許容され得る担体、例えば、不活性な圧縮ガス(例えば、窒素)などと合わされたものであり得る。
また、使用直前に、経口または非経口いずれかの投与のために液状形態の調製物に変換することが意図される固形形態の調製物も含まれる。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能なものであり得る。経皮的組成物には、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤および/または乳剤の形態が採用され得、この目的のための当該技術分野で慣用的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含め得る。
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
好ましくは、該化合物は経口または静脈内投与される。
好ましくは、該医薬調製物は単位投薬形態である。かかる形態において、該調製物は、適切な量、例えば、所望の目的が達成される有効量の活性成分を含む適切な大きさの単位用量に細分化される。
調製物の単位用量における活性化合物の量は、具体的な適用用途に従って、種々であり得るか、または約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgに調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置対象の状態の重症度に応じて異なり得る。具体的な状況に対する適正な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の技量の範囲内である。都合により、全日投薬量を分け、必要に応じてその日のうちに分割して投与してもよい。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメンは、2〜4回の分割投与で、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは1mg/日〜200mg/日の範囲であり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも1種の式IIIの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットである。
本発明のまた別の態様は、ある量の少なくとも1種の式IIIの化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ある量の少なくとも1種の上記の抗癌療法剤および/または抗癌剤を含み、該2種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットである。
本明細書に開示した本発明を、以下の調製および実施例によって例証するが、これらは、開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。択一的な機構的経路および同様の構造は、当業者には自明であろう。
NMRデータを示している場合、1Hスペクトルは、Varian VXR−200(200MHz、1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz)のいずれかにおいて得たものであり、Me4Siからのダウンフィールドのppmで、プロトンの数、多重度およびカップリング定数(単位ヘルツ)(挿入で表示)とともに報告する。LC/MSを示している場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析装置およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流:0分間−10%CH3CN、5分間−95%CH3CN、7分間−95%CH3CN、7.5分間−10%CH3CN、9分間−終了を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
以下の溶媒および試薬は、括弧にその略語を示している場合があり得る。
薄層クロマトグラフィー:TLC
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロアセテート:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光分析:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μL
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
ジメトキシエタン:DME
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロアセテート:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光分析:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
高分解能質量分析:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μL
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
ジメトキシエタン:DME
一般に、本発明に記載する化合物は、以下にスキーム1に示す一般経路により調製され得る。
スキーム1
スキーム2
N7−アミノ官能性の導入は、スキーム3に示すような適切なアミンとの反応による、タイプ9の化合物の置換によりなされ得る。
スキーム3
タイプ14の塩化物は、POCl3でのピリドン13の処理によって調製され得る。R2がHである場合、この位置における置換は、タイプ9の化合物において、求電子性ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子性芳香族置換によって可能である。
N7−アミノ官能性の組込みは、タイプ14の化合物の塩化物の位置選択的置換によりなされ得る。
高温での適切なアミンの付加によるN5−アミノ官能性の組込み
スキーム4
高温での適切なアミンの付加によるN5−アミノ官能性の組込み
スキーム4
スキーム5
N7−アミノ官能性の組込みは、タイプ15の化合物の塩化物の置換によりなされ得る。
調製例:
調製例1:
調製例1:
工程B:
調製例2〜4:
表2の第2欄に示すニトリルに置き換えた以外は、調製例1に示したものと本質的に同じ手順により、表2の第3欄の化合物を調製した。
表2の第2欄に示すニトリルに置き換えた以外は、調製例1に示したものと本質的に同じ手順により、表2の第3欄の化合物を調製した。
(表2)
調製例7〜19:
表3の第2欄に示す酸塩化物に置き換えた以外は、調製例6に示したものと本質的に同じ手順により、表3の第3欄に示すβ−ケトエステルを調製した。
表3の第2欄に示す酸塩化物に置き換えた以外は、調製例6に示したものと本質的に同じ手順により、表3の第3欄に示すβ−ケトエステルを調製した。
(表3)
調製例21〜28:
表4の第2欄に示すカルボン酸に置き換えた以外は、調製例20に示したものと本質的に同じ条件によって、表4の第3欄に示すβ−ケト化合物を調製した。
表4の第2欄に示すカルボン酸に置き換えた以外は、調製例20に示したものと本質的に同じ条件によって、表4の第3欄に示すβ−ケト化合物を調製した。
(表4)
調製例30〜73:
表5の第2欄に示すアミノピラゾールおよび表5の第3欄に示すエステルに置き換えた以外は、調製例29に示したものと本質的に同じ手順により、表5の第4欄に示す化合物を調製した。
表5の第2欄に示すアミノピラゾールおよび表5の第3欄に示すエステルに置き換えた以外は、調製例29に示したものと本質的に同じ手順により、表5の第4欄に示す化合物を調製した。
(表5)
調製例75
調製例76〜78:
表6の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例75に示したものと本質的に同じ手順により、表6の第3欄に示す化合物を調製する。
表6の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例75に示したものと本質的に同じ手順により、表6の第3欄に示す化合物を調製する。
(表6)
調製例80〜122:
表7の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例79に示したものと本質的に同じ手順により、表7の第3欄に示す化合物を調製した。
表7の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例79に示したものと本質的に同じ手順により、表7の第3欄に示す化合物を調製した。
(表7)
調製例124〜126
表8の第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例123に示したものと本質的に同じ手順により、表8の第3欄に示す化合物を調製する。
表8の第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例123に示したものと本質的に同じ手順により、表8の第3欄に示す化合物を調製する。
(表8)
調製例128〜164:
表9の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例127に示したものと本質的に同じ手順により、表9の第3欄に示す化合物を調製した。
表9の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例127に示したものと本質的に同じ手順により、表9の第3欄に示す化合物を調製した。
(表9)
調製例166〜167:
表10の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例165に示したものと本質的に同じ手順により、表10の第3欄に示す化合物を調製した。
表10の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例165に示したものと本質的に同じ手順により、表10の第3欄に示す化合物を調製した。
(表10)
調製例168:
調製例169:
調製例170:
調製例171:
調製例172
調製例173:
調製例174:
調製例175〜180:
表11の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例174に示したものと本質的に同じ手順により、表11の第3欄に示す化合物を調製した。
表11の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例174に示したものと本質的に同じ手順により、表11の第3欄に示す化合物を調製した。
(表11)
調製例182:
調製例183:
調製例184〜187:
表12の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例183に示したものと本質的に同じ手順により、表12の第3欄に示す化合物を調製する。
表12の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例183に示したものと本質的に同じ手順により、表12の第3欄に示す化合物を調製する。
(表12)
調製例188:(アルデヒド):0.4g、39%収率.MS:MH+=254。
調製例189:(アルコール):0.25g、24%収率.MS:MH+=256。
調製例190:
調製例191:
調製例192:
調製例193:
調製例193.10:
調製例194:
調製例195:
調製例196:
調製例197:
調製例198:
調製例199:
調製例200:
調製例201:
調製例202:
調製例203:
調製例204:
調製例205:
調製例206:
6−クロロニコチンアミド(1g、6.39mmol)をイソアミルアルコール(15mL)中に含む溶液に、室温でNa2CO3(0.81g、7.67mmol)を添加した後、メトキシエチルアミン(0.67mL、7.67mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、ガラスフリットフィルター媒体に通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をEt2O(2×10mL)とともに磨砕した。粗製固形物を高真空下に置き、1.2g(96%)の薄黄色固形物を得た。M+H=196。
工程B:
調製例206、工程Aのアミド(1.2g、6.12mmol)をTHF(5mL)中に含む溶液に、0℃で、BH3−THF(43mL;43mmol)の溶液を10分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温まで昇温させ、14時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、6M HCl(35mL)、水(30mL)およびMeOH(150mL)で逐次処理した。混合物を、8時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をMeOHとともに磨砕し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、1.6g(82%)の白色固形物をジヒドロ塩化物塩として得た。M+H(遊離塩基)=182.0。この物質を粗製状態で、7−Cl付加物とのカップリングに用いた。
調製例206、工程Aのアミド(1.2g、6.12mmol)をTHF(5mL)中に含む溶液に、0℃で、BH3−THF(43mL;43mmol)の溶液を10分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温まで昇温させ、14時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、6M HCl(35mL)、水(30mL)およびMeOH(150mL)で逐次処理した。混合物を、8時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をMeOHとともに磨砕し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、1.6g(82%)の白色固形物をジヒドロ塩化物塩として得た。M+H(遊離塩基)=182.0。この物質を粗製状態で、7−Cl付加物とのカップリングに用いた。
調製例207〜211:
表13の第2欄に示すアミンを用いたこと以外は、調製例206に示したものと本質的に同じ既知手順により、表13の第3欄に示すアミンを調製した。
表13の第2欄に示すアミンを用いたこと以外は、調製例206に示したものと本質的に同じ既知手順により、表13の第3欄に示すアミンを調製した。
(表13)
調製例213:
調製例214:
調製例215:
調製例216:
アルデヒド(50g、0.41mol)[WO0232893]をMeOH(300mL)中に含む溶液を0℃まで冷却し、NaBH4(20g、0.53molを6バッチにて)で20分間かけて注意深く処理した。次いで、反応物を20℃まで昇温させ、4時間攪拌した。混合物を再度0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10% 7N NH3−MeOH/CH2Cl2)により、第1級アルコール(31g、62%)が薄黄色固形物として得られた。
工程B:
調製例216、工程Aのアルコール(31g、0.25mol)をCH2Cl2(500mL)中に含むスラリーを0℃まで冷却し、SOCl2(55mL、0.74mol、30分間かけて)でゆっくりと処理した。次いで、反応物を一晩20℃で攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中でスラリー状にし、次いで濾過した。得られたベージュ色固形物を一晩真空中で乾燥させた(38.4g、52%、HCl塩)。
調製例216、工程Aのアルコール(31g、0.25mol)をCH2Cl2(500mL)中に含むスラリーを0℃まで冷却し、SOCl2(55mL、0.74mol、30分間かけて)でゆっくりと処理した。次いで、反応物を一晩20℃で攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中でスラリー状にし、次いで濾過した。得られたベージュ色固形物を一晩真空中で乾燥させた(38.4g、52%、HCl塩)。
工程C:
攪拌バーを入れた15mL容加圧チューブに、調製例216、工程Bの塩化物(150mg、0.83mmol)を加えた後、7M NH3/MeOH(10mL)を加えた。得られた溶液を、48時間室温で攪拌し、このとき混合物を減圧下で濃縮すると、薄黄色固形物(0.146g、83%)が得られた。M+H(遊離塩基)=140。
攪拌バーを入れた15mL容加圧チューブに、調製例216、工程Bの塩化物(150mg、0.83mmol)を加えた後、7M NH3/MeOH(10mL)を加えた。得られた溶液を、48時間室温で攪拌し、このとき混合物を減圧下で濃縮すると、薄黄色固形物(0.146g、83%)が得られた。M+H(遊離塩基)=140。
調製例217:
調製例218:
調製例219:
調製例220:
調製例221:
調製例222:
アルデヒド(WO02/32893)(0.46g、2.07mmol)をMeOH/THF(2mL/2mL)中に含む溶液に、0℃で、NaBH4(94mg、2.48mmol)を一度に添加た。得られた混合物を12時間室温で攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)で希釈した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、417mg(90%収率)の白色固形物を得た。M+H=225。
工程B:
調製例222、工程Aの粗製アルコール(0.4g、1.78mmol)を含有するCH2Cl2(4mL)をSOCl2(0.65mL、8.91mmol)に添加し、混合物を2時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、407mg(94%)の薄黄色固形物を得た。M+H=243。粗製生成物を、さらに精製せずに使用(take on)した。
調製例222、工程Aの粗製アルコール(0.4g、1.78mmol)を含有するCH2Cl2(4mL)をSOCl2(0.65mL、8.91mmol)に添加し、混合物を2時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、407mg(94%)の薄黄色固形物を得た。M+H=243。粗製生成物を、さらに精製せずに使用(take on)した。
工程C:
加圧チューブ内の調製例222、工程Bの粗製塩化物(0.33g、1.36mmol)の溶液に、7M NH3/MeOH(35mL)を入れ、混合物を72時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、257mg(85%)の黄色半固形物を得た。M+H(遊離塩基)=224。
加圧チューブ内の調製例222、工程Bの粗製塩化物(0.33g、1.36mmol)の溶液に、7M NH3/MeOH(35mL)を入れ、混合物を72時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、257mg(85%)の黄色半固形物を得た。M+H(遊離塩基)=224。
調製例223:
調製例224:
(表14)
(表15)
4−フルオロベンゾニトリル(3g、25mmol)およびイミダゾリルナトリウム(2.48g、27.5mmol)をDMF(50mL)中に含む混合物を80℃で、Ar下にて、12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を50mLの水で希釈し、攪拌した。水性混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリルをカラムクロマトグラフィーによって単離した(3.6g、78%)。
4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリル(1g、5.92mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、LAH−THFの攪拌溶液(THF中1M、18mL)に室温で滴下した。反応混合物をAr下で2時間還流し、進行をTLCによってモニターした。混合物を0℃まで冷却し、飽和Na2SO4−H2O溶液の滴下によってクエンチした。混合物を1時間攪拌した。濾過してリチウム塩を除去した。濾液を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、4−(1−イミダゾリル)ベンジルアミン(0.8g、80%)を得た。LCMS:MH+=174。
調製例235:
調製例236:
(表16)
調製例243:
4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
調製例244:
3−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン
3−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン
調製例249〜251
調製例248と同様の様式で、ベンジル保護シクロアルキルアミン(第2欄)を表17の一覧に示した所望のアミノシクロアルカノール塩酸塩誘導体(第3欄)に変換した。
(表17)
調製例253
L−プロリンメチルエステル塩酸塩(0.50g、3.0mmol)をCH2Cl2(15mL)中に含む溶液に、0℃で、Et3N(1.1mL、7.55mmol)を添加した後、TFAA(0.56mL、3.92mmol)を添加した。混合物を12時間室温で攪拌し、1N HCl(25mL)を添加した。層分離させ、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×25mL)およびブライン(1×25mL)で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、0.72g(100%)の黄色油状物を得た。M+H=226。粗製物質を、さらに精製せずに工程Bに使用した。
工程B:
調製例253、工程Aで調製された化合物(0.68g、3.0mmol)をTHF(20mL)中に含む溶液に、0℃で、MeMgI(5.1mL、Et2O中3.0M)を10分間かけて滴下した。得られた溶液を、16時間室温で攪拌し、この時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をEtOAc(100mL)とともに45分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、0.68g(100%)の黄色/橙色油状物を得た。M+H=226。粗製物質を、さらに精製せずに工程Cに使用した。
調製例253、工程Aで調製された化合物(0.68g、3.0mmol)をTHF(20mL)中に含む溶液に、0℃で、MeMgI(5.1mL、Et2O中3.0M)を10分間かけて滴下した。得られた溶液を、16時間室温で攪拌し、この時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をEtOAc(100mL)とともに45分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、0.68g(100%)の黄色/橙色油状物を得た。M+H=226。粗製物質を、さらに精製せずに工程Cに使用した。
工程C:
調製例253、工程Bで調製された化合物(0.68g、3.0mmol)をMeOH(5mL)中に含む溶液に、KOH(0.68g、12.1mmol)をMeOH(5mL)中に含む溶液を添加した。混合物を、還流下で12時間および室温で72時間攪拌し、この時点で、混合物を濃縮乾固した。粗製残渣をEtOAc(50mL)中に懸濁し、30分間激しく攪拌し、濾過した。この手順を2回以上繰り返し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、128mg(33%)の栗色/橙色油状物を得た。M+H=130。この物質を精製せずに、後続のカップリング工程に使用した。
調製例253、工程Bで調製された化合物(0.68g、3.0mmol)をMeOH(5mL)中に含む溶液に、KOH(0.68g、12.1mmol)をMeOH(5mL)中に含む溶液を添加した。混合物を、還流下で12時間および室温で72時間攪拌し、この時点で、混合物を濃縮乾固した。粗製残渣をEtOAc(50mL)中に懸濁し、30分間激しく攪拌し、濾過した。この手順を2回以上繰り返し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、128mg(33%)の栗色/橙色油状物を得た。M+H=130。この物質を精製せずに、後続のカップリング工程に使用した。
調製例254:
調製例255
調製例256
調製例257
調製例258
実施例1:
実施例2〜210:
表18の第2欄に示す塩化物および表18の第3欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例1に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表18の第4欄の化合物を調製した。
表18の第2欄に示す塩化物および表18の第3欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例1に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表18の第4欄の化合物を調製した。
(表18)
実施例212:
実施例213:
実施例214〜217:
表19の第2欄に示す化合物を表19の第3欄の化合物と組み合せ、実施例213に示したものと本質的に同じ手順により、表19の第3欄に示す化合物を調製した。
表19の第2欄に示す化合物を表19の第3欄の化合物と組み合せ、実施例213に示したものと本質的に同じ手順により、表19の第3欄に示す化合物を調製した。
(表19)
実施例219〜225:
表20の第1欄に示す化合物を適切なアルコールと組み合わせ、実施例218に示したものと本質的に同じ手順により、表20の第2欄に示す化合物を調製した。
表20の第1欄に示す化合物を適切なアルコールと組み合わせ、実施例218に示したものと本質的に同じ手順により、表20の第2欄に示す化合物を調製した。
(表20)
実施例227:
実施例228〜233:
表21の第1欄に示す化合物を適切なアミンと組み合わせ、実施例227に示したものと本質的に同じ手順により、表21の第2欄に示す化合物を調製した。
表21の第1欄に示す化合物を適切なアミンと組み合わせ、実施例227に示したものと本質的に同じ手順により、表21の第2欄に示す化合物を調製した。
(表21)
実施例235:
実施例236:
実施例237〜256:
表22の第2欄と第3欄に示す化合物を組み合わせ、実施例236に示したものと本質的に同じ手順により、表22の第4欄に示す化合物を調製した。
表22の第2欄と第3欄に示す化合物を組み合わせ、実施例236に示したものと本質的に同じ手順により、表22の第4欄に示す化合物を調製した。
(表22)
実施例258〜260:
表23の第1欄に示す化合物から出発して、実施例257に示したものと本質的に同じ手順により、表23の第2欄に示す化合物を調製した。
表23の第1欄に示す化合物から出発して、実施例257に示したものと本質的に同じ手順により、表23の第2欄に示す化合物を調製した。
(表23)
実施例262:
実施例263〜264:
表24の第1欄に示す化合物から出発して、実施例262に示したものと本質的に同じ手順により、表24の第2欄に示す化合物を調製した。
表24の第1欄に示す化合物から出発して、実施例262に示したものと本質的に同じ手順により、表24の第2欄に示す化合物を調製した。
(表24)
実施例266:
CH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した(45mg、94%収率)。
実施例269〜275:
表25の第2欄のアミンおよび表25の第3欄の塩化物に置き換えた以外は、実施例268に示したものと本質的に同じ手順により、表25の第4欄に示す化合物を調製する。
(表25)
工程B:
工程C:
工程D:
実施例277:
工程A:
工程A:
工程B〜工程D:
実施例279:
表26の第2欄に示す塩化物および表26の第3欄に示す有機亜鉛試薬に置き換えた以外は、実施例279に示したものと本質的に同じ手順に従うことにより、表26の第4欄の化合物を調製した。
(表26)
実施例299〜300:
表27の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例298に示したものと本質的に同じ手順により、表27の第3欄に示す化合物を調製した。
表27の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例298に示したものと本質的に同じ手順により、表27の第3欄に示す化合物を調製した。
(表27)
実施例302:
実施例303:
実施例304:
実施例303アルデヒド(100mg、0.30mmol)をTHF(1mL)中に含む溶液に、0℃で、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(0.46mL、Et2O中2.0M)を5分間かけて滴下した。得られた混合物を0℃で2時間および室温で12時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)およびCH2Cl2(5mL)で処理した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、110mg(89%)の薄黄色半固形物を得た。M+H=414。この物質を、さらに精製せずに粗製状態で工程Bに使用(carried on)した。
工程B:
アルコール(53mg、0.13mmol)をCH2Cl2(0.5mL)中に含む溶液に、0℃で、Et3SiH(24μL、0.15mmol)を添加した後、TFA(24μL、0.30mmol)を添加した。混合物を、2時間にわたって0℃で攪拌し、そして室温で2時間攪拌し、この時点で、さらに一部のEt3SiH(24μL、0.15mmol)およびTFA(24μL、0.30mmol)を添加し、混合物を3時間室温で(TLCで完了まで)攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をCH2Cl2(5mL)と飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)間に分配した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用TLC(8×1000mM)によって精製し(CH2Cl2/MeOH(22:1)で溶出)、29mg(56%)の黄色半固形物を得た。M+H=398。
アルコール(53mg、0.13mmol)をCH2Cl2(0.5mL)中に含む溶液に、0℃で、Et3SiH(24μL、0.15mmol)を添加した後、TFA(24μL、0.30mmol)を添加した。混合物を、2時間にわたって0℃で攪拌し、そして室温で2時間攪拌し、この時点で、さらに一部のEt3SiH(24μL、0.15mmol)およびTFA(24μL、0.30mmol)を添加し、混合物を3時間室温で(TLCで完了まで)攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をCH2Cl2(5mL)と飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)間に分配した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用TLC(8×1000mM)によって精製し(CH2Cl2/MeOH(22:1)で溶出)、29mg(56%)の黄色半固形物を得た。M+H=398。
実施例305〜312:
実施例303のアルデヒドを用い、表28の第2欄に示すグリニャールまたは有機リチウム試薬に置き換えて、実施例304に示したものと本質的に同じ手順により、表28の第3欄の化合物を調製した。
実施例303のアルデヒドを用い、表28の第2欄に示すグリニャールまたは有機リチウム試薬に置き換えて、実施例304に示したものと本質的に同じ手順により、表28の第3欄の化合物を調製した。
(表28)
実施例314:
実施例315:
実施例316:
実施例317:
実施例316のスルフィンイミン(50mg、0.12mmol)をCH2Cl2(2.5mL)中に含む溶液に、−40℃で、MeMgBr(96mL、0.29mmol)を滴下した。混合物を−40℃で5時間攪拌し、室温で12時間攪拌した。さらに一部のMeMgBr(96mL、0.29mmol)および混合物を12時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、30mg(58%)の粗製残渣を得た。この物質を、精製せずに次の工程に使用した。
工程B:
工程Aの粗製物質(30mg、0.067mmol)を含有するMeOH(2mL)を濃HCl(2mL)に添加した。混合物を室温で12時間攪拌し、混合物を濃縮乾固した。粗製物質を、CH2Cl2(3mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)間に分配し、層分離させた。水層をCH2Cl2(2×3mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、6mg(24%)の標題化合物を薄黄色固形物として得た。mp100〜102℃;M+H=345。
工程Aの粗製物質(30mg、0.067mmol)を含有するMeOH(2mL)を濃HCl(2mL)に添加した。混合物を室温で12時間攪拌し、混合物を濃縮乾固した。粗製物質を、CH2Cl2(3mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)間に分配し、層分離させた。水層をCH2Cl2(2×3mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、6mg(24%)の標題化合物を薄黄色固形物として得た。mp100〜102℃;M+H=345。
実施例318:
実施例319:
実施例320:
実施例321〜322:
表29の第2欄のアミンに置き換え、調製例187.10の3−H付加物を用いた以外は、実施例320に示したものと本質的に同じ手順により、表29の第3欄の化合物を調製した。
表29の第2欄のアミンに置き換え、調製例187.10の3−H付加物を用いた以外は、実施例320に示したものと本質的に同じ手順により、表29の第3欄の化合物を調製した。
(表29)
実施例324:
実施例325:
実施例326:
実施例327:
実施例328:
実施例329:
実施例330:
実施例331:
実施例332:
工程A:
工程A:
工程B:
実施例333:
実施例334〜337:
表30の第2欄に示すアニリンおよび表30の第3欄に示すアルデヒドを用いた以外は、実施例333に示したものと本質的に同じ手順により、表30の第4欄の化合物を調製した。
表30の第2欄に示すアニリンおよび表30の第3欄に示すアルデヒドを用いた以外は、実施例333に示したものと本質的に同じ手順により、表30の第4欄の化合物を調製した。
(表30)
実施例333に記載の反応条件下で、アニリン(0.20g、0.69mmol)とアルデヒド(0.13g、0.83mmol)との反応により、70mg(23%)のチオメチル誘導体を黄色固形物として得た。M+H=428。
工程B:
実施例338、工程Aのチオメチル誘導体(60mg、0.14mmol)をジオキサン(2mL)中に含む溶液に、BoC2O(61mg、0.28mmol)を添加した後、DMAP(21mg、0.17mmol)を添加した。混合物を14時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(6×1000μMプレート)(ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出)、61mg(83%)の標題化合物を黄色固形物として得た。M+H=528。
実施例338、工程Aのチオメチル誘導体(60mg、0.14mmol)をジオキサン(2mL)中に含む溶液に、BoC2O(61mg、0.28mmol)を添加した後、DMAP(21mg、0.17mmol)を添加した。混合物を14時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(6×1000μMプレート)(ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出)、61mg(83%)の標題化合物を黄色固形物として得た。M+H=528。
工程C:
実施例338、工程Bのチオメチル誘導体(41mg、0.078mmol)をCH2Cl2(2mL)中に含む溶液に、MCPBA(33mg、0.19mmol)を一度に添加した。得られた混合物を3時間室温で攪拌し、混合物をCH2Cl2(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)で希釈した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、40mg(92%)のスルホン付加物を薄黄色固形物として得た。M+H=560。
実施例338、工程Bのチオメチル誘導体(41mg、0.078mmol)をCH2Cl2(2mL)中に含む溶液に、MCPBA(33mg、0.19mmol)を一度に添加した。得られた混合物を3時間室温で攪拌し、混合物をCH2Cl2(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)で希釈した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、40mg(92%)のスルホン付加物を薄黄色固形物として得た。M+H=560。
工程D:
実施例338、工程Cのスルホン(75mg、0.13mmol)および攪拌バーを入れたフラスコに、モルホリン(2mL;22mmol)を添加した。混合物を12時間還流加熱し、室温まで冷却し、高真空下で濃縮乾固した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(6×1000μMプレート)(CH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出)、41mg(68%)の標題化合物を黄色固形物として得た。mp209〜210℃;M+H=466。
実施例338、工程Cのスルホン(75mg、0.13mmol)および攪拌バーを入れたフラスコに、モルホリン(2mL;22mmol)を添加した。混合物を12時間還流加熱し、室温まで冷却し、高真空下で濃縮乾固した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(6×1000μMプレート)(CH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出)、41mg(68%)の標題化合物を黄色固形物として得た。mp209〜210℃;M+H=466。
実施例339:
実施例340:
5−クロロ付加物(0.15g、0.34mmol)をジオキサン/DIPEA(2.5mL/1.0mL)中に含む溶液に、室温で、シクロペンチルアミン(0.041μL、0.41mmol)を滴下した。得られた溶液を還流下で16時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(8×1000μM)(CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出)、148mg(89%)の黄色油状物を得た。M+H=489。
工程B:TFAでのt−ブトキシカルボニル保護基の除去
実施例340、工程Aで調製された化合物(135mg、0.28mmol)をCH2Cl2(2mL)中に含む溶液に、室温で、TFA(0.54mL、7.0mmol)を滴下した。得られた溶液を18時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製物質をCH2Cl2(5mL)に再溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)およびブライン(1×2mL)で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(8×1000μM)(CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出)、105mg(97%)の白色固形物を得た。mp120〜122℃;M+H=389。
実施例340、工程Aで調製された化合物(135mg、0.28mmol)をCH2Cl2(2mL)中に含む溶液に、室温で、TFA(0.54mL、7.0mmol)を滴下した。得られた溶液を18時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製物質をCH2Cl2(5mL)に再溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)およびブライン(1×2mL)で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー精製し(8×1000μM)(CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出)、105mg(97%)の白色固形物を得た。mp120〜122℃;M+H=389。
実施例341:
工程B:KOHでのt−ブトキシカルボニル保護基の除去
実施例342〜397:
表31の第2欄の塩化物に置き換え、t−ブトキシカルボニル保護基を表31の第3欄に示す方法によって除去した以外は、実施例340に示したものと本質的に同じ手順により、表31の第4欄に示す化合物を調製した。
表31の第2欄の塩化物に置き換え、t−ブトキシカルボニル保護基を表31の第3欄に示す方法によって除去した以外は、実施例340に示したものと本質的に同じ手順により、表31の第4欄に示す化合物を調製した。
(表31)
(表32)
表33に記載の第2欄に示す酸素またはイオウ求核試薬を使用し、表33の第3欄に示した切断方法を用いることにより、Chem.Pharm.Bull.1999、47、928−938に示した手順によって、表33の第4欄の化合物を調製した。
(表33)
実施例423〜424:
実施例422に概要を示した手順を用い、表34のアミノ化合物(第2欄)を対応するメチルスルホンアミド(第3欄)に変換した。
実施例422に概要を示した手順を用い、表34のアミノ化合物(第2欄)を対応するメチルスルホンアミド(第3欄)に変換した。
(表34)
工程B:
実施例426:
工程A:
工程A:
工程B:
工程C:
実施例427:
工程A:
工程A:
工程B:
実施例428:
工程A:
工程A:
工程B:
工程C:
実施例429:
工程A:
工程A:
工程B:
実施例430:
適切な反応体および上記と本質的に同じ手順を用い、実施例431〜438の生成物を調製した。種々の反応条件を表35に示す。
(表35)
実施例431:反応体:3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(110mg、0.318mmol)(調製例129に記載のようにして調製);3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(60mg、0.382mmol)(上記の調製例241に記載のようにして調製);ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmol);無水1,4−ジオキサン(2.5mL)。物性:
(表36)
(表37)
実施例451:物性:HRFABMS:m/z381.0115(MH+)。C15H15N4OBrClの計算値:
実施例457:物性:HRFABMS:m/z395.0260(MH+)。C16H17N4OBrClの計算値:
実施例463〜472:
表38の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例462に示したものと本質的に同じ手順により、表38の第3欄に示す化合物を調製した。
(表38)
実施例476〜479:
表39の第2欄の化合物に置き換えた以外は、実施例475に示したものと本質的に同じ手順により、表39の第3欄の化合物を調製した。
表39の第2欄の化合物に置き換えた以外は、実施例475に示したものと本質的に同じ手順により、表39の第3欄の化合物を調製した。
(表39)
実施例481〜509:
表40の第2欄に示すカルボン酸および表40の第3欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例480に示したものと本質的に同じ手順により、表40の第4欄に示す化合物を調製した。
表40の第2欄に示すカルボン酸および表40の第3欄に示すアミンに置き換えた以外は、実施例480に示したものと本質的に同じ手順により、表40の第4欄に示す化合物を調製した。
(表40)
実施例511:
実施例513:
実施例514〜526:
表41の第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例513に示したものと本質的に同じ手順により、表41の第3欄に示す化合物を調製した。
(表41)
5−ピペリジニルのパラレルライブラリーの形成のための一般手順:
表42の第2欄に示す出発物質(80mg、0.21mmol)を無水CH2Cl2(1.5mL)中に含む混合物に、DIPEA(75μL、0.42mmol)および適切なキャッピング試薬(1.1当量、0.23mmol)を添加した。1〜2時間後、反応混合物を1000ミクロン分取用TLCプレートに負荷し、続いて展開させ(8〜10%EtOH−CH2Cl2を溶離液として使用)、表42の第3欄に示す化合物を得た。
(表42)
一般手順2:スルホンアミド形成パラレル合成のための手順
応ウェル内に入れて濾過した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、回収ブロック内に入れて濾過した。生成物溶液を減圧下でエバポレートし、所望のスルホンアミド生成物を得た。
一般手順3:尿素形成パラレル合成のための手順
一般手順4:還元性アルキル化パラレル合成のための手順
一般手順5:7,N−置換ピラゾロ[1,5a]ピリミジンのパラレル合成のための手順
一般手順6:5,N−置換ピラゾロ[1,5a]ピリミジンのパラレル合成のための手順
一般プロトコル:
パラレル合成別途記載の96ウェルポリプロピレン製ブロック内で行った。加熱が必要とされる場合は、反応を、ポリプロピレン製マットで個々に密封した2.5mL容ガラスチューブ内で行い、加熱は、96ウェル熱伝導ブロックによって行った。
一般プロトコル:
パラレル合成別途記載の96ウェルポリプロピレン製ブロック内で行った。加熱が必要とされる場合は、反応を、ポリプロピレン製マットで個々に密封した2.5mL容ガラスチューブ内で行い、加熱は、96ウェル熱伝導ブロックによって行った。
3−ブロモ−5−クロロ−7−N−Boc−アルキルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(17mg、0.04mmol)を含有するp−ジオキサンに、DIEA(9μL、0.05)、続いてシクロプロピル−メチルアミン(80μL、0.08mmol;イソプロパノール中1M溶液)を添加した。反応混合物を90℃まで36時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をP−NCO(Argonaut Tech.Inc.70mg、0.12mmol)およびP−CO3 −(Argonaut Tech.Inc.70mg、0.24mmol)で処理し、室温で12〜18時間振盪した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、生成物を得た。
工程B(酸性):
工程Aの生成物を35%TFA/DCMに溶解し、4時間攪拌した後、高真空下で濃度した。残渣を10%HCl(水溶液)含有MeOHで処理し、2時間攪拌し、次いで濃縮し、所望の生成物を得た。測定値m/z375.21。
工程Aの生成物を35%TFA/DCMに溶解し、4時間攪拌した後、高真空下で濃度した。残渣を10%HCl(水溶液)含有MeOHで処理し、2時間攪拌し、次いで濃縮し、所望の生成物を得た。測定値m/z375.21。
工程B(塩基性):
工程Aの生成物をEtOHに溶解し、Ambersep(登録商標)900−OHイオン交換樹脂(Acros、100mg)で処理し、穏やかに攪拌しながら48時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
工程Aの生成物をEtOHに溶解し、Ambersep(登録商標)900−OHイオン交換樹脂(Acros、100mg)で処理し、穏やかに攪拌しながら48時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
実施例565:
一般手順1に示された手順および以下に示す実施例462の化合物を用いることにより、表43に示された測定値m/zを有する化合物を調製した。
一般手順1に示された手順および以下に示す実施例462の化合物を用いることにより、表43に示された測定値m/zを有する化合物を調製した。
調製例501
調製例502
調製例503
工程A:
工程A:
工程B:
工程Aのチオメチル誘導体(1.5g、5.37mmol)をジオキサン/DIPEA(15mL/4mL)中に含む溶液に、室温で、調製例10のアミノアルコール(1.3g、8.06mmol)を添加した。混合物を48時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH(30:1)を溶離液として使用)、1.8gの生成物(90%)を黄色結晶性固形物として得た。mp167〜169℃;M+H=373。
工程Aのチオメチル誘導体(1.5g、5.37mmol)をジオキサン/DIPEA(15mL/4mL)中に含む溶液に、室温で、調製例10のアミノアルコール(1.3g、8.06mmol)を添加した。混合物を48時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/MeOH(30:1)を溶離液として使用)、1.8gの生成物(90%)を黄色結晶性固形物として得た。mp167〜169℃;M+H=373。
工程C:
工程Bのチオメチル誘導体(2.2g、5.92mmol)をCH2Cl2(20mL)中に含むの溶液に、0℃で、MCPBA(1.53g、8.9mmol)を一度に添加した。得られた混合物を2時間0℃で攪拌し、この時点で、混合物をCH2Cl2(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈した。層分離させ、有機層を飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびブライン(1×15mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、2.0gの褐色固形物(87%)を得た。mp181〜183℃;M+H=388。
工程Bのチオメチル誘導体(2.2g、5.92mmol)をCH2Cl2(20mL)中に含むの溶液に、0℃で、MCPBA(1.53g、8.9mmol)を一度に添加した。得られた混合物を2時間0℃で攪拌し、この時点で、混合物をCH2Cl2(20mL)および飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈した。層分離させ、有機層を飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびブライン(1×15mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、2.0gの褐色固形物(87%)を得た。mp181〜183℃;M+H=388。
調製例504
調製例505
調製例503の工程Aのチオメチル誘導体(2.0g、7.2mmol)を、調製例500の(S)−ピペリジン−2−エタノール(1.2g、9.3mmol)で、調製例503の工程Bと同一の条件下で処理すると、0.90g(34%)の標題化合物が半固形物で調製された。mp173〜175℃。M+H=372。
工程B:
調製例503の工程Cの手順に従って、チオメチル誘導体(0.30g、0.81mmol)をMCPBA(0.21g、1.2mmol)で処理し、0.31g(99%)標題化合物を黄色粘性油状物として得た。M+H=388。
調製例503の工程Cの手順に従って、チオメチル誘導体(0.30g、0.81mmol)をMCPBA(0.21g、1.2mmol)で処理し、0.31g(99%)標題化合物を黄色粘性油状物として得た。M+H=388。
調製例506
調製例507
調製例508
調製例507のピラゾール(9.80g)およびジメチルマロン酸(45mL)を攪拌し、N2下で3時間還流した。過剰のジメチルマロン酸を真空にて蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理し(15:1 CH2Cl2:MeOHを使用)、薄黄色固形物(10.6g、57%)を得た。LCMS:MH+=212。
工程B:
工程C:
調製例508.10
調製例509
調製例510〜516
表500の第2欄のアミンおよび表500の第3欄に示す塩化物に置き換えた以外は、調製例509に示したものと本質的に同じ手順により、表500の第4欄に示す化合物を調製した。
表500の第2欄のアミンおよび表500の第3欄に示す塩化物に置き換えた以外は、調製例509に示したものと本質的に同じ手順により、表500の第4欄に示す化合物を調製した。
(表500)
(表501)
(表502)
実施例1001:
単離された主な副生成物(540mg、29%)は脱酸素化生成物であった(LCMS:MH+=381;mp=49〜52℃:
単離された主な副生成物(540mg、29%)は脱酸素化生成物であった(LCMS:MH+=381;mp=49〜52℃:
(表1000)
実施例1016〜1026:
表1001の第2欄に示すスルホキシドおよび表1001の第3欄のアミンに置き換えた以外は、実施例1015に示したものと本質的に同じ手順により、表1001の第4欄に示す化合物を調製した。
表1001の第2欄に示すスルホキシドおよび表1001の第3欄のアミンに置き換えた以外は、実施例1015に示したものと本質的に同じ手順により、表1001の第4欄に示す化合物を調製した。
(表1001)
(表1002)
(表1003)
(表1004)
調製例10−K〜40−K:
調製例10−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表10−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
調製例10−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表10−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表10−K)
調製例101−K〜104−K:
3−アミノピラゾールと対応するβ−ケトエステルを組合せ、調製例100−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表100−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
3−アミノピラゾールと対応するβ−ケトエステルを組合せ、調製例100−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表100−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表100−K)
調製例201−K〜204−K:
調製例200−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表200−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
調製例200−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表200−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表200−K)
調製例301−K〜304−K:
表300−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例300−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表300−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
表300−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例300−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表300−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
(表300−K)
調製例400−K:
調製例401−K〜405−K:
表400−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例400−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表400−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
表400−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、調製例400−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表400−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
(表400−K)
調製例501〜511−K:
適切なボロン酸に置き換えた以外は、調製例500−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表500−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
適切なボロン酸に置き換えた以外は、調製例500−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表500−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表500−K)
調製例530−K〜533−K:
調製例520−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表530−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
調製例520−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表530−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表530−K)
調製例551−K〜552−K:
適切なトリブチルスズ試薬に置き換えた以外は、調製例550−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表550−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
適切なトリブチルスズ試薬に置き換えた以外は、調製例550−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表550−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表550−K)
調製例601−K〜615−K:
表600−Kの第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例600−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表600−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
表600−Kの第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例600−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表600−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
(表600−K)
調製例660−K:
調製例661−K:
調製例660−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例660−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例663−K:
調製例662−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例662−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例665−K:
調製例664−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例664−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、以下に示す化合物を調製した。
調製例701〜712−K:
表700−Kの第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例700−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表700−Kの第3欄の化合物を調製した。
表700−Kの第2欄の化合物に置き換えた以外は、調製例700−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表700−Kの第3欄の化合物を調製した。
(表700−K)
調製例800−K:
調製例900−K:
調製例1000−K:
調製例1100−K:
調製例1200−K:
調製例1300−K:
調製例1400−K:
調製例1500−K:
調製例1600−K:
調製例1700:
調製例1800−K:
調製例1900−K:
調製例2000−K:
調製例2100−K:
調製例2200−K:
調製例2300−K:
調製例2400−K:
調製例2500−K:
調製例2501−K〜2525−K:
市販のアミンに置き換えた以外は、調製例2500−Kに示す手順に従い、表2500−Kの第3欄の化合物。
市販のアミンに置き換えた以外は、調製例2500−Kに示す手順に従い、表2500−Kの第3欄の化合物。
(表2500−K)
調製例2700−K:
調製例2800−K:
調製例2900−K:
調製例3000−K:
調製例3100−K:
調製例3200−K:
調製例3300−K:
調製例3400−K:
NaOH(1mL)およびCH2Cl2(3mL)で希釈した。層分離させ、水層をCH2Cl2(2×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し(2×1000μMプレート)(CH2Cl2/MeOHの30:1混合物を溶離液として使用)、97mg(96%収率)の褐色/橙色油状物を得た。LC−MS:626.1[M+H]、純度96%。
調製例3500−K:
調製例3600−K:
調製例3700−K:
実施例100−K:
実施例101−K〜123−K:
表800−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例100−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表800−Kの第3欄に示す化合物を調製した。
(表800−K)
実施例300−K:
実施例401−K〜402−K:
表900−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例300−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表900−Kの欄に示す化合物を調製した。
表900−Kの第2欄に示す化合物に置き換えた以外は、実施例300−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表900−Kの欄に示す化合物を調製した。
(表900−K)
実施例500−K〜502−K:
実施例500−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表930−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
実施例500−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表930−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表930−K)
(表940−K)
実施例801−K〜803−K:
実施例800−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表950−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
実施例800−Kに示したのと本質的に同じ手順によって、表950−Kの第2欄に示す化合物を調製した。
(表950−K)
調製例3800−K:
実施例1000〜1025−K:
適切なBoc誘導体を用いた以外は、調製例3800−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表1000−Kの第2欄の化合物を調製した。
適切なBoc誘導体を用いた以外は、調製例3800−Kに示したものと本質的に同じ手順により、表1000−Kの第2欄の化合物を調製した。
(表1000−K)
NH3)の10:1混合物を溶離液として使用)、20mg(79%収率)を淡橙色固形物として得た。mp159〜161℃.LC−MS:377.1[M+H]、純度99%。
実施例1101−K〜1112−K:
実施例1100−Kに示す手順に従い、NBS、NCSまたはNISのいずれかを用いて、表1100−Kの第3欄の化合物を調製した。
実施例1100−Kに示す手順に従い、NBS、NCSまたはNISのいずれかを用いて、表1100−Kの第3欄の化合物を調製した。
(表1100−K)
調製例4000−K:
実施例1200−K:
調製例4100−K:
調製例4200−K:
調製例4300−K:
調製例4400−K:
調製例4500−K:
調製例4600−K:
調製例4700−K:
実施例1300−K:
実施例1400−K〜1500−K:
ODカラム(流速=9mL/分)および85:15ヘキサン:イソプロパノール(0.2%ジエチルアミン含有)から75:25ヘキサン:イソプロパノール溶液(0.2%ジエチルアミン含有)の勾配を溶離液としてを使用)によって個々のエナンチオマーに分離した。
実施例1400−K(第1の溶出異性体、(R)):LCMS:M+=376。
バキュロウイルス構築物:サイクリンAおよびEを、PCRによってpFASTBAC(Invitrogen)内にクローニングし、GluTAG配列(EYMPME)をアミノ末端に付加して抗GluTAGアフィニティカラム上での精製を可能にした。発現されたタンパク質は、ほぼ46kDa(サイクリンE)および50kDa(サイクリンA)の大きさであった。また、CDK2もPCRによってpFASTBAC内にクローニングし、血液凝集素(haemaglutinin)エピトープタグをカルボキシ末端(YDVPDYAS)に付加した。発現されたタンパク質はほぼ34kDaの大きさであった。
酵素産生:SF9細胞を、サイクリンA、EおよびCDK2を発現する組換えバキュロウイルスに、感染多重度(MOI)5で48時間感染させた。細胞を、1000RPMで10分間の遠心分離よって回収した。サイクリン含有(EまたはA)ペレットをCDK2含有細胞ペレットと合わせ、氷上にて30分間、ペレットの5倍容量の溶解バッファー(50mM Tris pH8.0、0.5%NP40、1mM DTTおよびプロテアーゼ/ホスファターゼインヒビター(Roche Diagnostics GmbH、Mannheim、Germany)含有)中で溶解させた。混合物を30〜60分間攪拌してサイクリン−CDK2複合体形成を促進させた。次いで、混合した溶解物を15000RPMで10分間遠沈させ、上清みを保持した。次いで、5mLの抗GluTAGビーズ(1リットルのSF9細胞に対して)を用いてサイクリン−CDK2複合体を捕捉した。結合されたビーズを溶解バッファー中で3回洗浄した。タンパク質を、100〜200ug/mLのGluTAGペプチドを含有する溶解バッファーで競合的に溶出した。溶出液を、50mM Tris pH8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100uMオルトバナジウム酸ナトリウムおよび20%グリセロールを含有する2リットルのキナーゼバッファー中で一晩透析した。酵素をアリコートに分けて−70℃で保存した。
インビトロキナーゼアッセイ:CDK2キナーゼアッセイ(サイクリンA依存性またはE依存性のいずれか)を、低タンパク質結合96ウェルプレート(Corning Inc、Corning、New York)内で行った。酵素を終濃度50μg/mLまで、50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTTおよび0.1 mMオルトバナジウム酸ナトリウムを含有するキナーゼバッファー中で希釈した。これらの反応に用いた基質は、ヒストンH1(Amersham、UK製)由来のビオチン化ペプチドであった。基質を氷上で回答し、キナーゼバッファー中で2μMまで希釈した。化合物を、10%DMSO中で望ましい濃度まで希釈した。各キナーゼ反応では、20μLの50μg/mL酵素溶液(1μgの酵素)と20μLの1μM基質溶液を混合し、次いで、試験用の各ウェル内で10μLの希釈化合物と合わせた。50μLの4μM ATPおよび1μCiの33P−ATP(Amersham、UK製)の添加によって、キナーゼ反応を開始させた。反応は、室温で1時間行わせた。0.1%Triton X−100、1mM ATP、5mM EDTAおよび5mg/mLストレプトアビジンコートSPAビーズ(Amersham、UK製)を含有する200μLの停止バッファーを15分間添加することにより、反応を停止させた。次いで、Filtermateユニバーサル(universal)ハーベスター(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)を用いて、SPAビーズを96ウェルGF/Bフィルタープレート(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上に捕捉させた。ビーズを2M NaClで2回、次いで、1%リン酸を含む2M NaClで2回洗浄することにより、非特異的シグナルを排除した。次いで、TopCount 96ウェル液体シンチレーションカウンター(Packard/Perkin Elmer Life Sciences製)を用いて放射能シグナルを測定した。
IC50測定:用量応答曲線を、阻害化合物の8点の連続希釈物から各々2連で得られた阻害データからプロットした。化合物の濃度を、処理試料のCPMを未処理試料のCPMで除算することによって算出した%キナーゼ活性に対してプロットした。IC5O値を得るため、次いで用量応答曲線を標準的なS字曲線にフィットさせ、IC50値を非線形回帰分析によって誘導した。このようにして得られた本発明の化合物のIC50値を表87に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用し、サイクリンAまたはサイクリンEを用いることによりもたらされた。
(表87)
本発明を、上記に示した具体的な実施形態に関して記載したが、多くのその改変例、修正例および他の異形は、当業者に自明であろう。かかるすべての改変例、修正例および異形は、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。
Claims (1)
- 本願明細書に記載された発明。
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