TWI362263B

TWI362263B - Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI362263B
Application number: TW095136814A
Authority: TW
Inventors: Kamil Paruch; Timothy J Guzi; Michael P Dwyer; Marc Labroli; Kartik M Keertikar
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2012-04-21
Also published as: CN101321756A; EP1931677B1; AU2006302443B2; AU2006302443A1; BRPI0616987B1; IL190510A0; WO2007044449A2; IL215929A0; KR20140097558A; US7196078B2; TW201038271A; BRPI0616987A2; US20060128725A1; CN102627645A; RU2441005C2; PE20070496A1; ZA200802996B; JP2012072189A; AR056873A1; EP1931677A2

Description

九、發明說明：相關申請案之參考本申請案為2004年2月11日提出申請之美國專利申請案序號10/776,988之部份連續案（其係於2004年10月21日，以 US2004/0209878公告），該案為2003年9月3日提出申請之美國專利申請案序號10/654,546之部份連續案，其係主張對美國臨時專利申請案序號60/408,027 (2002年9月4曰提出申請）與 60/421,959 (2002年10月29曰提出申請）之優先權。【發明所屬之技術領域】本發明係關於吡唑并[l，5-a]嘧啶化合物，其可作為蛋白質激酶抑制劑使用（例如週期素依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3 /3)等之抑制劑），含有此等化合物之醫藥組合物，及使用此等化合物與組合物之治療方法，以治療疾病，例如癌症、發炎、關節炎、病毒疾病，神經變性疾病，譬如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。本申請案係請求來自美國臨時專 .利申請案序號60/408,027 (2002年9月4曰提出申請）與序號 60/421,959 (2002年10月29日提出申請）之優先權利益。【先前技術】蛋白質激酶抑制劑包括一些激酶例如週期素依賴性激酶 (CDK)、有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3 /3)等之抑制劑。蛋白質激酶抑.制劑係由例如 M. Hale等人描述於W002/22610 A1中，及由Y. Mettey等人描述於』Med C/zem., (2003) 46 222-236中。週期素依賴性激酶為絲 114767-1 1362263 胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶’其係為細胞循環與細胞增生背後之驅動力。個別 CDK ’ 譬如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、 CDK5、CDK6與CDK7、CDK8、CDK9等，係在細胞循環進展中表現獨特角色，且可被分類為無論是G1、s或G2M期酵素。未經控制之增生為癌細胞之正字標記，而CDK功能之錯誤調節係以高頻率發生在許多重要固態腫瘤中^ CDK2與 CDK4係特別令人感興趣，因其活性係頻繁地在極多種人類癌症中被錯誤調節。CDK2活性係為進展經過細胞循環之以至S期所需要，且<：0尺2為（}1關卡之關鍵成份之一。關卡係用以保持細胞循環事件之正確順序，並允許細胞對侵入或對增生訊息有回應，然而癌細胞中適當關卡控制之喪失會助長腫瘤發生》CDK2途徑會在腫瘤抑制基因功能（例如 P52、RB及P27)與致癌基因活化作用（週期素E)層次下影響腫瘤發生。許多報告已証實，CDK2之共活化劑週期素£與抑制劑P27，兩者係無論是個別過度或不足地表現於乳房結腸、非小細胞肺臟、胃、前列腺、膀胱、非霍奇金（H〇dgkin) 氏淋巴瘤、#巢及其他癌症中。其，經改變之表現已被t正實係與增加之CDK2活性程度及不良整體存活相互關聯。此項觀察使付CDK2及其調節途徑成為所激起興趣之標的，歷經多年發展，許多腺甞5，·三磷酸(ATp)競爭性小有機分子以及肽已於文獻中被報告作為CDK抑制劑，以有潛力地治療癌症。U.S· 6,413,974，第1欄，第23行·第15攔第1〇行係提供各種CDK及其與各種癌症類型之關係之良好描述。 CDK抑制劑係為已知》例如，黃酮欢。定醇（式㈣非選擇 114767-1 1362263

性CDK抑制劑，其目前正在進行人類臨床試驗，A. Μ· Sanderowicz 等人，《/· (9«co/. (1998) 16, 2986-2999。

CDK之其他已知抑制劑，包括例如歐羅莫辛（olomoucine)(J. Vesely 等人，£wr· 所（1994) 224，771-786)與洛斯可維汀 (roscovitine)(I. Meijer 等人，五狀^Bz'oc/zew·，（1997) 243，527-536)。 U.S. 6,107,305係描述某些吡唑并[3,4-b]吡啶化合物作為CDK 抑制劑。一種得自'305專利之說明性化合物具有式II :

K. S. Kim 等人，·/ Met/. C/zem. 45 (2002) 3905-3927 與 WO 02/10162 ，揭示某些胺基噻唑化合物作為CDK抑制劑》吡唑并嘧啶係為已知。例如，WO92/18504，W002/50079, W095/35298, W002/40485, EP94304104.6, EP0628559 (相當於美國 114767-1 1362263 專利 5,602，136，5,602，137 及 5,571，813)，U.S. 6,383,790，C%em. P/iarw. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 及 C/zem. (1962) 10 620，係揭示各種吡唑并嘧啶。吾人感興趣之其他公報為：WO 03/101993 (2003年12月11 曰公告）、WO 03/091256 (2003 年 11 月 6 日公告）及 DE 10223917 (2003年12月11日公告）。仍需要治療與CDK有關聯之疾病與病症之新穎化合物、配方、治療及療法。因此，本發明之一項目的係為提供可用於治療或預防或改善此種疾病與病症之化合物。【發明内容】在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎吡唑并 [l，5-a]嘧啶化合物種類，作為週期素依賴性激酶之抑制劑，製備此種化合物之方法，包含一或多種此種化合物之醫藥組合物，製備包含一或多種此種化合物之醫藥配方之方法，及使用此種化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改善一或多種與CDK有關聯疾病之方法。其中： 114767-1

於一方面，本申請案係揭示化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物具有式III中所示之一般結構 1362263 R為Η、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、環烷基' 環烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜^•燒基（包括s玄雜芳g气，Ν-氧化物）、_(chr5 )η -芳基、 ,ν-rs V1-2 -(CHR5)n-雜芳基 -(CHR5)n-NR5R8 ^ ——(CHR5)n-<

-(CHR5)n-N

-(CHRs)n-N 0 拿-(CHR\-N( 或其中各該烧基、稀基、炔基 '芳基、環院基、雜環基及_ 芳基’可為未經取代，或視情況被_或多個可為相同或不同之部份基圏取代，各部份基團係獨立選自包㈣素、搞基、芳基、環烷基、雜環基烷基、邙3、〇CF3、CN、_〇r5 -NR R ^ -C(R4R5)p.R9 n _N(r5)b〇c ^ .(CR4R5)p〇R5 , _C(〇2)R5、、_C⑼NRW。、_S〇3h、柳。、_s(〇2)r7、s(〇2)nr5r1〇 -N(R5)S(〇2)r7、·碌^⑼^及哪^⑼咖心； R2係選自包括H、R9、烧基、埽基、快基、CF3、雜環基、雜環基院基、自素、_院基、芳基、芳烧基、雜芳烧基、炔基炫基、％院基、雜芳基，被K個R9基團取代之烧基， :取代基可為相同或不同，且係獨立選自下文所示之R9清皁’被1-3個芳基或雜芳基取代之芳基，該取代基可為相同，。不同，且係獨立選自苯基”比咬基、硫苯基、吱喃基及从并基團肖芳基或雜芳基稠合之芳基，被1·3個芳基或 —2代之雜芳基，該取代基可為相同或不同，且係獨立選自本基、吡啶基、硫苯基、呋喃基及嘧唑并基團，與 1U767-1 1362263 芳基或雜芳基稠合之雜芳基'(cH2)m—Ό1—r8 、 I—芳基—nCXr8 及1V芳基€n~r8 其中在上文關於R2所指之定義中，一或多個芳基及/或一或多個雜芳基可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括由素、-CN、_OR5、_sr5、·δ(〇2)κ6、_s(〇2 難5r6、服5於、 -C(0)NR5R6、CF3、烷基、芳基及0Cf3 ;

R3係選自包括 Η、齒素、-NR5R6、·〇Μ、_SR6、_c(〇)N(r5r6)、

烷基、炔基、€烷基、芳基、芳烷基、雜環基 '雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基，

環基院基、雜芳基及雜芳烧基，及其結構就在上文關於R3 所示之雜環基部份基團，可為未經取代，或視情況獨立被一或多個可為相同或㈣之料基團取代，各部份基團係獨立選自包括齒素、烷基、芳基、環烷基' CF3、CN、_0CF3、 "4767-1 • 11 · 1362263 -(cr4r5)por5、-OR5、_NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-c(o2)r5、 -C(0)R5 、-C(0)NR5R6 、-SR6、-S(02)R6、-S(〇2)NR5R6、 -N(R5)S(02)R7 、 -N(R5)C(0)R7 、 -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)及 -N(R5)C(0)NR5R6，其附帶條件是，於雜環基環上鄰近氮原子之碳不帶有-OR5部份基團； R4為Η、鹵基或烷基； R5為Η、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環烷基； R6係選自包括H、Boc、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中各該烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基，可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、 OCF3、CN ' -OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、 -(CR4R5)p〇R5、-C(02)R5、-C(0)R5、-C(0)NR5R10、-S03H、-SR10、 -S(02)R7、-S(02)NR5R10、-N(R5)S(〇2)R7、-N(R5)C(0)R7 及 -N(R5)C(0)NR5R10 ; R1 Q係選自包括H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其卞各該烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基，可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括齒素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、 -NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(cr4r5)por5、-c(o2)r5、 114767-1 •12· 1362263 -C(0)NR4R5、-C(0)R5、-S03H、-SR5、-S(02)R7、-S(02)NR4R5、 -n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7 及-N(R5)C(0)NR4R5 ; 或視情況，（i)部份基團-NR5R】0申之R5與R10，或（ii)部份基團-NR5 R6中之R5與R6，可接合在一起以形成環烷基或雜環基部份基團，其中各該環烷基或雜環基部份基團為未經取代，或視情況獨立被一或多個R9基團取代； R7係選自包括烷基、環烷基、芳基、芳烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳烯基及雜環基，其中各該烷基、環烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基及芳烷基，可為未經取代，或視情況獨立被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1()、-CH2OR5、-C(02)R5、 -C(0)NR5R10 ' -C(0)R5 ' -SR10 ' -S(02)R10 ' -S(02)NR5R10 ' -N(R5)S(〇2)R10、-N(R5 )(:(0)111。及-N(R5)C(0)NR5R1(); R8係選自包括R6、-OR6、-C(0)NR5R10、-S(〇2)NR5R10、 -C(0)R7、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NHR5、雜環基及-S(02)R7 ; R9係選自包括鹵素、-CN、-NR5R10、-SCN、-N〇2、-C(0)R5、 -C(02)R6 ' -C(0)NR5R10 ' -OR6 ^ -SR6 ' -S(02)R7 ' -S(02)NR5R10 ' -n(r5)s(o2)r7、-N(R5)C(0)R7 及-N(R5)C(0)NR5R10 ; m為0至4 ; n為1至4 ;且 ρ為1至4，其附帶條件是，當R2為苯基時，R3不為烷基、炔基或卤素，而當R2為芳基時，R不為! ^(CHR5)n~~Ν@8，且其另一帶條 114767· 1 -13- 1^02263 件是’當R為芳絲時，則該芳縣之芳基上之任何雜芳基取代基，含t至少三個雜原子。式III化σ物可作為蛋白質激酶抑制劑使用，並可用於治療與預防增生疾病，例如癌症、發炎及關節炎。其亦可用於治療神經變性㈣，譬如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病’病毒疾病及真菌疾病。詳細說明

於一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式m表示之吡唑并[1’5-a]嘧啶化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物’其中各種部份基團均如上述。於另一項具體實施例中，R為·((：ΗΚ5)η·芳基、_(CHR5)n_雜芳基、-(CHR5)n_雜芳基（其中該雜芳基係被另一個相同或不同雜芳基取代）、_(CHR5)n_雜環基（其中該雜環基係被另一個相同或不同雜環基取代）或於另一項具體實施例中、^_AR8。 ’ R2為鹵素、CF3、CN、低碳炫

基、被-OR6取代之烷基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。於另一項具體實施例中’ R3為Η、低碳烷基、芳基、雜

^4767-1 -14· 1362263 -中-亥烷基、芳基、雜芳基、環烷基及就在上文關於尺3所示之雜環基結構’係視情況被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括自素、CF3、 OCF3、低碳院基、CN、c(〇)r5、s(〇2 )r5、c(=卿呵、 -C(=CN)-NH2、經烧基、烷氧羰基、_队5及〇R5，其附帶條件是，於雜環基環上鄰近氮原子之碳不帶有_〇r5部份基團。於另一項具體實施例中，114為11或低碳烷基。於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中芳基。於另一項具體實施例中 R5為Η、低碳烷基或環烷基。 η為1至2。 R 為-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜 R2為鹵素、CF3、CN、低碳炫基、块基或被-OR6取代之烧基。於另一項具體實施例中，R2為低碳烷基、炔基或Br。於另一項具體實施例中，R3為Η、低碳烷基、芳基、

其中該烷基、芳基及就在上文關於R3所示之雜環基部份基團，係視情況被一或多個可為相同或不同之部份基團取代，各部份基團係獨立選自包括鹵素、CF3、低碳烷基、經烧基、烷氧基、-S(〇2)R5及CN。 114767-1 •15· 於另一項具體實施例中，R4為H。於另—項具體實施例中，R^H、乙基、環丙基環丁基、環戊基或環己基。於另一項具體實施例中，圮為烧基或經烧基。於另一項具體實施例中，。於另-項具體實施例中，…或2。於另一項具體實施例中，ΜΗ。鲁於另-項具體實施例中，R2為函素。 •於另—項具體實施例中，R2為•吩、吱喃m坐、烧硫基或芳基硫基，其中R2之各該烧基與芳基可獨立為未經取代或經取代，如上文定義。於另一項具體實施例中，R2為嘧吩、呋喃 '吡啶或吡唑。於另一項具體實施例中，R2為醯胺，其可為未經取代或經取代，如上文定義。於另一項具體實施例中，R2為尿素’其可為未經取代咬經取代，如上文定義。 # 於另一項具體實施例中，R2為烯基。於另一項具體實施例中，R2為炔基。於另一項具體實施例中，R3為-NR5R6。於另一項具體實施例中，R4為Η。於另一項具體實施例中，R4為未經取代之低碳烷基。於另一項具體實施例中，R4為被-OR6取代之烧基。於另一項具體實施例中，R4為鹵基。於另一項具體實施例中，R4為-F、-C1或_Br。 114767-1 ，R2與R4均為鹵素。 ’ R2與R4均為鹵基，且R為Η。，尺為11，R2為鹵基，且R3為雜芳 ’尺為1^112為鹵基，且113為芳基。 ’ R為Η，R2為鹵基，且R3為雜環於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中於另一項具體實施例令基》於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中基。另一項具體實施例係揭示表1中所示之本發明化合物，其展不CDK2抑制活性為約0.0001 _至 > 約5 #。檢測方法係於稍後描述（第333頁之後）。表1

114767-1 -17- 1362263

114767-1 -18* 1362263

114767-1 -19- 1362263

114767-1 -20- 1362263

cf3

114767-1 -21 · 1362263

114767-1 -22- 1362263

114767-1 -23- 1362263

114767-1 -24- 1362263

114767-1 •25 · 1362263

114767. 26 1362263

114767· -27- 1362263

114767-1 -28- 1362263

114767-1 -29- 1362263

本發明之另一項具體實施例係揭示下列化合物，其展 CDK2抑制活性為約0.0001 //M至約0.5 :

114767-1 -30- 1362263

114767-1 •31 - 1362263

114767-1 •32- 1362263

114767-1 -33 · 1362263

本發明之另一項具體實施例係揭示下列化合物，其展示 CDK2抑制活性為約0.0001 至約0.1 //M :

114767-1 • 34- 1362263

Ο och2cf3 114767-1 -35- 1362263

114767-1 •36- 1362263

114767-1 -37- 1362263

又其他經揭示者為下列化合物：

nh2 nh2 nh2

nh2 nh2 nh2 114767-1 -38 - 1362263

nh2 nh2 nh2

nh2

HN'

114767-1 -39- 1362263

114767-1 •40- 1362263

114767-1 -41 - 1352263

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。田使用於上文及整個本揭示内容時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "病患”包括人類與動物兩者。 "哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 "烷基"係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基係含有約丨至約12 114767-1 -42- 1362263 個碳原子在此鏈令。更佳烷基係含有約丨至約6個碳原子在此鍵中。刀枝狀係意謂一或多個低碳燒基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基"係意謂具有約1至約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。”烷基”可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括齒基、烷基、芳基、環烷基、氰基'羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、 -NH(烷基）、-NH(環烷基）、-N(貌基)2 '羧基及_(^〇)〇_烷基。適當烧基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基及第三-丁基。 ”烯基”係意謂含有至少一個碳·碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。較佳烯基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，4如甲基、乙基或丙基，被連接至線性稀基鏈。"低碳烯基係思έ胃約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鍵或分枝狀。"蝉基"可為未經取代’或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代’各取代基係獨立選自包括_ 基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-曱基丁-2-烯基、正·戍烯基、辛烯基及癸烯基。 ”次烷基"係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括亞曱基、次乙基及次丙基。 114767-1 •43· 1362263 "炔基"係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鍵中、。較佳快基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係、意謂-或多個低碳貌基’譬如甲基、乙基或丙基’被連接至線性块基鏈。"低碳炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中其可為直鏈或分枝狀。適當块基之非限制性實例，包括乙快基、丙块基、 2 丁块基及3_甲& 丁块J。"块基”可為未經取代，或視情況被-或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。 "芳基”意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至約 14個碳原子’較佳為約6至約1〇個碳原子。芳基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與蓁基。 ”雜芳基，，係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 • 至約14個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中一或多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5至約6個環原子。”雜芳基"可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義《雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之队氧化物。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、塞％基、0^淀基、[:比<7定嗣（包括N·取代之p比咬酮）、異。等〇坐 114767-1 -44 · 1362263 基、異嚙唑基、嘮唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨又“塞二唑基、吡畊基、嗒啡基、喳喏啉基、呔畊基、噚峭哚基、咪唑并^^吡啶基、咪唑并[2，l-b]嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮峭哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、"塞吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喳啉基、苯并氮弓丨哚基、i，2,4_三畊基、苯并嘍唑基等。雜芳基"一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異喳琳基、四氫喹淋基等。芳烷基"或"芳基烷基"係意謂芳基烷基基團，其中芳基與烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括芊基、2_苯乙基及莕基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。烷基芳基”係意謂烷基_芳基_基團，其中烷基與芳基均如刖文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限難實例苯基。對母體㈣基團之鍵結係經過芳基。 "環院基"係意謂非芳族單-或多環狀環系统，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至約1G個碳原子。較佳環烧基環係a有約5至約7個環原子。環烧基可視情況被一或多個 ί衣系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烧基之非限制性實例，包括環丙基、環減、環己基、環庚基等多環狀環烧基之非限制性實例’包括1_十氫茶基、正孩基、金鋼烧基等。 114767-1 -45· 1362263 "環烷基烷基"係意謂如上文定美夕戸p甘a 上又疋義之裱烷基部份基團，經由烧基部份基團（上文定義）連社至_g_脾社心我）遝、.·〇主母體核心。適當環烷基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金鋼烷基曱基等。 "環稀基"係意謂非芳族單或多環狀環系统，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子其含有至少— 個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子^環烯基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同’且均如上文定義。適當單環狀環稀基之非限制性實例，包括環戊稀基、環己烯基、環庚_u_二烯基等。適當多環狀環烯基之非限制性實例為正福烯基。 ••環烯基烷基”係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經由烷基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當環烯基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基曱基、環己烯基甲基 •'鹵素"係意謂氟、氣、溴或碘。較佳為氟、氣及溴。 "環系統取代基"係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基'雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烧氧基、芳氧基'芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醢基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烧硫基 '雜芳烷基硫基、環烷基 '雜環基、 114767-1 •46· 1362263 -C(=N-CN>NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、Υιγ2Ν、

Yi與Y2可為相同或不同，且獨立選自包括氫 '烧基、芳美、環烷基及芳烷基。"環系統取代基"亦可意謂單_部份兵图其同時在環系統之兩個相鄰碳原子上，置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一個均。此種部份基團之實例為亞甲二氧基、次乙二氧基、_C(CH3)2-等，其係形成例如以下部份基團：

"雜芳烷基"係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由烷基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當雜芳基之非限制性實例，包括2_吡啶基甲基、喹啉基甲基等。雜％基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中 • 在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。較佳雜環基係含有約5至約6個環原子。在雜環基子根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或瓜原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何可以被保護成例如-N(B〇C)、-N(CBz)、_N(T〇s)等而存在；此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一或多個" 環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之从氧 114767-1 -47- 1362263 化物、s-氧化物或s，s_:氧化物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫p比啶基、四氮p比咯基、六氮峨味基、嗎福淋基、琉代嗎福啦基、，塞。坐咬基、M_二氧陸園基、土四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内醋等。" 意謂單-部份基團(例如…係同時置:二:: 同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四氫 p比d各酮：

"雜環基烧基"係意謂如上文^義之雜環基部份基團，瘦由烧基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當雜環基炫1基之非限制性實例，句；气I·!» «· X扪包括八風吡啶基甲基、六氫甲基等。

雜環稀基W㈣料環狀❹環狀㈣統，包含約3至約K)個環原子’較佳為約5至約1〇個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子係A _ y卞保為碳以外之兀素，例如氮、氧或硫原子’單獨或併用，且1含山 3有至；一個碳-碳雙鍵或碳·氮雙鍵。沒有相鄰氧及/志Α 州孔及/或石瓜原子存在於此環系統中。較佳雜環烯基環含有約5至約6個頊疮工. 王^b個％原子。在雜環烯基字根名稱刖之字首氮、氧或硫，传音 > 係思4至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜％烯基可視情況被一或多個環系統取代基取代，其中”環系尔、尤取代基係如上文定義。雜 Π 4767-1 -48- 1362263 環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實例，包括1，2,3,4-四氫吡啶基、ι，2-二氫吡啶基、丨，4·二氫峨咬基、1，2,3,6-四氫吡啶基、丨’4,5,6-四氫嘧啶基、2-二氫吡咯基、 3-二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2-二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫咩唑基、二氫呤二唑基、二氫嘍唑基、3,4_二氫_2H哌喃基、一氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7_氧雙環并[22.丨]庚 • 烯基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。"雜環烯基"亦可意謂單一部份基團（例如幾基），其係同時置換環系統之相同碳原子上之兩個可取用氯。此種部份基圏之實例為四氣 p比嘻網：

雜環烯基烷基"係意謂如上團，經由俨其邱於i節叱我之雜椒烯基部份基化：：基圏(上文定義)連結至母體核心。 f㈣是，在本發明含_子之在鄰近N、〇或S之碳原子上，以及 t 4每基另-個雜原子之碳上 s s基團在鄰近 u此例如在以下環中：

沒有领直接連接至標示為L之碳。亦應注意的是，互變異構形式 ο如以下部份基圈： 114767-1 •49· 1362263

在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 π炔基烷基”係意謂炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基均如前文所述。較佳炔基烷基係含有低碳炔基與低碳烷基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基曱基。雜方烧基係思明雜务基-烧基-基團，其中雜芳基盘燒基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例’包括吡啶基曱基與喹啉_3基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。經烧基係意謂HO-院基_基團，其中烧基係如前文定義。較佳輕院基係含有低碳烧基。適當經烧基之非限制性實例包括羥甲基與2-經乙基。 ”醯基"係意謂H-C(O)-、烷基_c(〇)-或環烷基_c(〇)_基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過Ik基。較佳醯基係含有低碳烧基。適當酿基之非限制性實例’包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 "芳醯基"係意謂芳基_c(〇)_基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性貫例，包括笨曱醢基與1_莕甲醯基。 "烷氧基"係意謂烷基_〇·基團，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 114767-1 •50· 1362263 經過鰱氧。 ”芳氧基"係意謂芳基-ο-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與莕氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ••芳烷氧基"係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或 2-莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷硫基''係意謂烷基-S·基團，其中烷基係如前文所述。 ® 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 "芳基硫基"係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ••芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為芊硫基。對母體部 | 份基團之鍵結係經過硫。 ••烷氧羰基"係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 "芳氧基羰基”係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為芊氧羰基。對母體部份基團之鍵 114767-1 -51 - 1362263 結係經過羰基。 •I烷基磺醯基"係意謂烷基_s(〇2)_基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者《對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 "芳基磺醯基"係意謂芳基_s(〇2)_基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 ® 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂"安定化合物"或"安定結構"，係意指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。 ”視情況經取代”一詞係意讀以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。關於化合物之”經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純 φ 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於化合物之”經純化"、 ••呈純化形式”或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在得自純化方法或本文令所述或熟練技師所習知之方法後之物理狀態，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中，任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 Π4767-1 -52· 1362263 當化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基團係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等人，夯譏合成之鍩護差（1991)，Wiley，New York。當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組成或式III 中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。於本文中使用之"組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。前體藥物之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella，#邀# #作4新藉燁.統（1987) 14 A.C.S.論集系列，及在#场設妒户之兰# T逆戴;f/，（1987) Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社。"前體藥物”一詞係意謂會在活體内轉變而產生式（III)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T. Higuchi與W. Stella，"前體藥物作為新穎傳輸系統”，A.C.S.論集系列第14 卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987中提供。例如，若式（III)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水 114767-1 -53 - 1362263 合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (C! -C8)炫基、（CVC!2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基小(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(院氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N_(烧氧叛基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之(烧氧幾基）胺基）乙基' 3-自太基、4-巴豆内酯基、丁内酯冰基、二_N，N_(Ci a) 烷胺基（CyC3)烷基（譬如尽二曱胺基乙基）、胺曱醯基_(Ci_C2) 烧基、N，N-二（Q必)烧基胺曱醯基_(C1-C2)烷基，及六氫吡咬并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。同樣地’若式（III)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Cl -C6)焼醯氧基甲基、i-((Ci -C0)烧醯氧基）乙基、μ甲基 -ι-((<ν(：6)烷醯氧基）乙基、（Cl_C6)烷氧羰基氧基甲基、 N-CC! -C：6)烷氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（q _C6)烷醯基、士胺基（Ci -CO烷基、芳基醯基及〇：_胺醯基或胺醯基_ α_胺醯基’其中各胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 P(0)(0H)2、-?(〇)(〇((：〗 -C6)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式（ΠΙ)化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、 RO-羰基、NRRi-羰基，其中R與R，各獨立為（c丨·Ci〇)烷基、 114767-1 •54- 1362263 (C3-C7)環烷基、芊基，或R-羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基、-QOHXXCOOY1，其中Υ1為Η、-C6)烷基或芊基， -C(OY2)Y3，其中Y2為（CVC4)烷基，且Y3為（CVC6)烷基、羧基 (q -C6 )烷基、胺基（C! -C4 )烷基或單-N-或二-N,N-(Ci -C6)烷胺基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或曱基，且Y5為單-N-或二 -N，N-(C丨-Cg)烧胺基嗎福17林基、六氮ρ比咬-1-基或四鼠ρ比洛-1-基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 ® 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑合物”係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格中時。" 溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。”水合物” 為溶劑合物，其中溶劑分子為Η2 〇。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，·/ 尸/wrwacewma/ 5W·，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑說康口坐 (fluconazole)在醋酸乙酉旨中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，_P/zarmiSW7fec/z·，5(1)，論文 12 (2004);與 A· L. Bingham 等人，CTze/w. Comwww·，603-604 (2001)描述。一種典型非 114767-1 -55- 限=方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要篁之所要溶劑(有機或水或其混合物)中，並使溶液在足㈣成結晶之速率下冷卻’然後藉標準方法單離。分析技術’例如I.R ‘光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶卜作為溶劑合物（或水合物）。 "有效量"或"治療上有效量"係意欲插述本發明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。，式III化口物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。本文對式III化合物之指稱’應明瞭的是’除非另有指&，否則係包括指稱其鹽。當於本文中採用時，，，鹽|，-詞係表示以盎機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗f生鹽。此外，當式m化合物含有驗性部份基團譬如但不限於⑭或㈣，與部份基團譬如但不限於缓酸兩者時，則可形成兩性離子（,,内鹽„)，且係、包含在如本文中使用之"鹽”-詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式m化合物之鹽可例如經由使式m化合物與某一數量之酸或鹼，譬如等量’在媒質巾，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著冷凍乾燥而形成。舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯％酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫埃酸鹽、乳St鹽、順丁烯二酸鹽、甲烧續酸鹽、茶續酸 114767-1 -56- 1362263 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、掳观拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨續酸臨 (toluenesulfonate)(亦稱為曱笨確酸鹽（tosylate))等。此外，— —般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，Camille G.(編著）譬靜屋手錄性 f、選#及厉途.（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，醫藥科學期刊(\9ΊΊ) 66(1) ·，A 〇ο\ύά，國際製藥學期刊^ 33 2〇1-2Π ; Anderson等人，磬# /6荸實務（1996)，大學出版社， NewYork·，及在#皮,（食品藥物管理局，Washingt〇n，DC在其網站上）所sf論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之鹼性鹽’包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽’鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽，該鹼類譬如二環己基胺類、第三·丁基胺類，及與胺基酸之鹽’該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化’譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基之氣化物、漠化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如二甲基、二乙基及二丁基之硫酸酯）、長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及硬脂基之氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與驗鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽’且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中g旨基團群之叛 114767-1 -57- 1362263 酸部份之非羰基部份基图係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙醯基、正-丙基、第三_丁基或正丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基f基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如，笨基，視情況被例如鹵素、Cl 4燒基或c1M垸氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如丄_異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及⑶單_、二·或三«s旨類。魏㈣可進步被例醇或其反應性衍生物’或被2,3-二（C6_24)醯基甘油酯化。式III化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）^所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。式（ΠΙ)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲的是，式⑽化合物之所有立體異構籲形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。例如，若式（III)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式_ 形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被^ 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或 114767-1 -58- 1362263 Μ。-氏氯化酸)反應，分離非對映異構映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。Γ 式（ΠΙ)化合物亦可為非门性/、構物（例如經取代之聯芳基類）’且被認為是本發明之-部份。對掌掌性HPLC管柱分離。幻用對互變異構形式存在，且所有此種二式係被包δ在本發明之範圍内。例如，化合物之所有酮基-烤醇與亞胺姻形式，亦被包含在本發明中。 :發明化合物(包括該化合物之鹽、溶劑合物、醋及前體樂物’以及该前體藥物之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體異構物（例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（: 甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構物形式’係意欲被涵蓋在本發明圍内，譬如位置異構物（例如基與3♦基)(例如，若巳式(III)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式·與反式者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。例如：1 化合物之所有洞基-稀醇與亞㈣胺形式，亦被包：明中)。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上二其他異構物，或可例如經混合成為外消旋物，或盘I 他或其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心; 具有如由删C撕建議所定義之…組態"術語"二、 ^劑合物”、"醋”、"前體藥物"等之使用，係意欲同風樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異 114767-1 -59· 構物、互變異構物、位鹽、溶劑合物、酿及1 外消旋物或前體藥物之 ^ 0曰及則體藥物。本發明亦包括以同位辛方★扭峨，與本文中所述者相同，惟發明化合物，其係被一個具有原子 =除外，-或多個原子係之原子質量戍質量數^ 通常在天然上所發現一、里數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素實例，包括广、 ^ 同你去辟反氮、軋、碭、氟及氯之素，言如個別為 2H、3h、13c、14c、15n、、 31P、32P、35S、UFr6a。某些以同位素方式標識之式⑽化合物（例如以3触14(：標識者）係可用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氣化（意即％與碳_14 (意即"〇同位素係為特佳，因其易於製備與可㈣性。再者，以較重質同位素譬如氛（意即、取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如’增加活體内半生期或降低劑量需要量），因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之式（m)化合物一般可按照類似下文@式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以適當同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。式III化合物之多晶形式，及式m化合物之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物之多晶形式，係欲被包含在本發明中。 "醫藥組合物”一詞亦意欲涵蓋整體組合物與個別劑量單位兩者，其包含一種以上（例如兩種）之醫藥活性劑，例如一種本發明化合物與另一種藥劑，選自本文中所述其他藥 Π4767-1 -60- 劑之清單，伴隨著任何 7樂干上不活性賦形劑。整體組合物 /、各個別劑量單位可含 A旦 ^ 、有固疋Ϊ之羽'述"一種以上之醫藥活性劑"。整體組合物 y、财係為尚未被製成個別劑量單位之物質。說明性劑量單付在& 咕早位係為口服劑量單位，譬如片劑、丸劑專9同樣地，本文所 W Λ 文斤述藉由投予本發明之醫藥組合物以治療病患之方法，亦咅讲1 # 乂丌〜、欲涵盍則述整體組合物與個別劑量單位之投藥。根據本發明之化合物具㈣理學性f;特定言之，式ΙΗ 化合物可為蛋白質激酶之抑制劑，例如週期素依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3历等之抑制劑。週期素依賴性之激酶(咖），包括例如 CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、0DK5、CDK6、CDK7、 CDK8及CDK9。預_穎式m化合物可詩增生疾病之療法’該疾病譬如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經病/神經變性病症、關節炎、發炎、抗增生(例如眼部視網膜病）、神經元、禿髮及心血管疾病。許多此等疾病與病症係列示於前文引述之U_S.6,413,974中，其揭示内容係併於本文。更明確言之，式III化合物可用於治療多種癌症，包括（但非受其所限）下列：癌瘤，包括膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟肺臟，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌，頭部與頸部、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚，包括鱗狀細胞癌；淋巴樣血統之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球白血 114767-1 -61 - 1362263 病、急性淋巴胚細胞白血病、B_細胞淋巴瘤、τ_細胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非H〇dgkins淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤、外臈細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；髓樣血統之造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良徵候簇及前骨髓細胞白血病；間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤；中樞與末梢神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色、角質棘皮瘤、f狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤。由於CDK —般性地在調節細胞增生上之重要角色，故抑制劑可充作可逆細胞抑制劑，其可用於治療特徵為異常細胞增生之任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經纖維瘤生成、動脈粥瘤硬化、肺纖維變性、關節炎、牛皮癖、絲球體性腎炎、於血管造形術後之 φ 再狹窄或血管手術、肥大傷疤形成、炎性腸疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。式III化合物亦可用於治療阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5 係涉及r蛋白質磷醯化作用之最近發現所指出心w， (1995) 117, 741-749)。式III化合物可引致或抑制細胞凋零。細胞凋零回應係在多種人類疾病中迷行。式III化合物，作為細胞〉周零之調制劑，將可用於治療癌症（包括但不限於上文所提及之類型）、病毒感染（包括但不限於范療病毒、痘病毒、愛氏嘴_ 114767-1 •62· 1362263 巴爾（Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒）、預防Μ感染之個人中之AIDS發展、自身免疫疾病（包括但不限於系統性狼瘡、紅斑、自身免疫所媒介之絲球體性腎炎、風濕性關節炎、牛皮癖、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病）、神經變性病症（包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、相關之癡呆症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化）、脊髓發育不良徵候簇、再生障礙性貧血、與心肌梗塞形成有關聯之絕血性損傷、中風與再灌注損傷、節律不齊、動脈粥瘤硬化、毒素引致或酒精相關之肝病、血液學疾病（包括但不限於慢性貧血與再生障礙性貧血）、肌骨系統之變性疾病（包括但不限於骨質疏鬆症與關節炎）、阿斯匹靈敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多A 發性硬化、腎臟疾病及癌症疼痛。式III化合物，作為CDK之抑制劑，可調制細胞咖八與DNA 合成之程度。因此’此等藥劑可用於治療病毒感染（包括但不限於HIV、人類乳頭狀瘤病毒、録病毒、疫病毒、愛氏噸-巴爾（E_n-BaiT)病毒、Sindbis病毒及腺病毒）。式ΠΙ化合物亦可用於癌症之化學預防。化學預防係被定義為無論是經*_起始致突變事件，或經由阻斷已經遭受侵入之前隸細胞之進展，而抑制侵人性癌症之發展，或抑制腫瘤復發。式III化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成與轉移。式III化合物亦可充作其他恭6陆、^ ^ 、蛋白質激酶之抑制劑，例如蛋白質激酶 C、her2、rafl、MEK1

激酶、EGF 受體、PDGF Π 4767-1 •63- 本發明之另—方面為—種治療患有與CDK有關聯疾病或症狀之哺乳動物(例如人類)之方法，其方式是對該哺乳動純予治療上有效量之至少—種式m化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

較佳劑量為約_至500毫克/公斤體重/天之式m化合物。尤佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式ιπ化合物，或该化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明化合物亦可併用（一起或相繼投藥）一或多種抗癌治療法，譬如放射療法，及/或一或多種抗癌劑，選自包括細胞抑制劑、細胞毒劑（例如但不限於DNA交互作用劑（譬如順氣胺鉑或多克索紅菌素紅豆杉烷類（例如紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇）；拓樸異構酶π抑制劑（譬如衣托糖 4 (etoposide))，拓樸異構酶I抑制劑（譬如伊利諾提肯

受體、IGF受體、PI3激酶、_激酶、加、恤，且因此有效治療與其他蛋白質激酶有關聯之疾病。 (irinotecan)(或CPT-11)、崁普托史塔（camptostar)或拓波提肯 (topotecan));微管蛋白交互作用劑（譬如培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)或艾波希酮（Epothilone));激素劑（譬如他摩西吩(tamoxifen));胸：y：化物合成酶抑制劑（譬如 5-氟尿嘧啶）；抗新陳代謝劑（譬如胺甲喋呤）；烷基化劑（譬如天莫洛醯胺（temozolomide)(TEMODART M，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)、環填醯胺）；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（譬如 SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯-6，11- 二氫-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶-11-基-]-l-六氫吡啶基]-2-酮 114767-1 • 64- 1362263

基乙基]-l-六氫吡啶羧醯胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough 公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯（tipifamib)(Zamestra® 或 R115777，得自Janssen醫藥）、L778，123 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自 Merck 公司，Whitehouse Station, New Jersey)、BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb 醫藥，Princeton, New Jersey);訊息轉導抑制劑（譬如愛瑞沙 (Iressa)(得自 Astra Zeneca 醫藥，England)、塔西發（Tarceva)(EGFR 激酶抑制劑）、EGFR之抗體（例如C225)、GLEEVECTM(C-Abl 激酶抑制劑，得自Novartis醫藥，East Hanover，New Jersey);干擾素，例如 Intron (得自 Schering-Plough 公司）' PEG-Intron (得自 Schering-Plough公司）；激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、亞德里亞霉素、環磷醯胺及真西塔賓（gemcitabine)。

其他抗癌（亦稱為抗贅瘤劑）劑，包括但不限於尿嘧啶芥、氣甲川、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩（busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿甞、阿糖胞 #、6-疏基嘌呤、6-硫基鳥。票。令、弗達拉賓（fludarabine)礙酸鹽、草酸鉑、甲醯四氫葉酸、草酸鉑（ELOXATINtm，得自 Sanofi-Synthelabo 醫藥，France)、戊托制菌素（pentostatin)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼嘗（teniposide) 17 α-快雌二醇、二乙基己烯雌盼、睪酮、潑尼 114767· 1 •65- 1362263

松、氟經甲睪齦1、卓莫史坦銅（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂'甲地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、曱基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對曱氧苯氯乙烯、羥孕甾嗣、胺基導眠能（aminoglutethimide)、雌氮芥（estramustine)、曱孕酮醋酸酯、留普内酯（leuprolide)、弗如醯胺（flutamide)、托里米吩(toremifene)、郭捨瑞林（goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺翻、經基脲、阿姆薩素（amsacrine)、甲基爷肼、米托坦 (mitotane)、絲裂黃酮（mitoxantrone)、左旋四味吐、那威併 (Navelbene)、安那史嗤（Anastrazole)、列措唾（letrazole)、卡配西塔賓（capecitabine)、瑞羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩(Droloxafme)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、維爾卡得（velcade)、吉維林（Zevalin)、三仙諾 (Trisenox)、愛西若達（Xeloda)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫 (Porfimer)、鄂比圖斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替喊(thiotepa)、阿催塔胺（altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (trastuzumab)、列若 β坐(Lerozole)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、約克美斯烧（exemestane)、弗爾威斯傳（fiilvestrant)、愛弗醯胺 (Ifosfomide)、利圖西馬伯（rituximab)、C225 (或些圖西馬伯 (Cetuximab)，得自 Merck KGaA，Darmstadt, Germany)及肯巴斯 (Campath) 〇本發明化合物可特別地與天莫洛酿胺（temozolomide)及/或放射療法合併使用（一起、同時或相繼投藥）。若被調配成固定劑量，則此種組合產物係採用本發明化合物在本文所述之劑量範圍内，及另一種醫藥活性劑或治 114767-1 -66- 1362263 療藥物在其劑量範圍内。例如，已發現CDC2抑制劑歐洛姆新（olomucine)會在引致細胞凋零上，與已知細胞毒劑增效地發生作用（·/· Ce々細_，（1995) 108, 2897)。當組合配方不適當時，式ΠΙ化合物亦可與已知抗癌或細胞毒劑相繼投藥。本發明並不限於投藥之順序；式〇化合物可無論是在已知抗癌或細胞毋劑投藥之前或之後投藥。例如，週期素依賴性激酶抑制劑，黃_吡啶醇，其細胞毒活性係受到與抗癌劑一起投藥之順序所影響。癥症矸究rCWeer (1997) 57, 3375。此種技術係在熟諳此藝者以及負責醫師之技術範圍内。因此，在一方面，本發明包括一些組合，其包含一數量之至少一種式ΠΙ化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，與一數量之上文列示之一或多種抗癌治療法及抗癌劑，其中化合物/治療法之量會造成所要之治療效果。本發明化合物之藥理學性質可藉由多種藥理學檢測確 δ忍。後文描述之舉例藥理學檢測已經以根據本發明之化合物及其鹽進行。本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式III化合物，或该化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑。對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 114767-1 •67- 1362263 糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受载劑之實例及各種組合物之製法可參閱A. Genmro (編著），j^e/m’ngf0n氏醫藥科學, 第 18 版（1990)，Mack 出版公司，East〇n，Pennsyivania。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加增甜劑與遮光劑’用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，> 同此項技藝中f用於此項^ 的之方式。本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。化合物較佳係以經口方式或靜脈内方式投藥。，此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整， 114767-1 • 68 - 1362263 從約1毫克至約-毫克’較佳為約4克至約5〇毫克，更佳為約1毫克至約25奉克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重！生而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總曰服劑量區分，並在天期間内分次投予，按需要而定。 /本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到—些因素，譬如病患，年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每日劑量服法’可涵蓋從約i毫克/天至約500毫克/天之範圍，較佳^毫克/天至施毫克/天，在二至四份分離劑量中。本發明之另-方面為_種套件，其包含治療上有效量之至夕種式III化合物’或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物’及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。

本發明之又另一方面為一種套件，其包含量至少一種式 ΠΙ化合物’或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及-數量之上文列示之至少_種抗癌療法及/或抗癌劑，其中該兩種或多種成份之量會造成所要之治療效果。於本文中所揭不之本發明，係、以下述製備與實例舉例，其不應被解釋為限制揭示内容H替代之機制途徑與類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。在提出NMR數據之情況下 4光譜係於無論是Varian VXR-200 (200 MHz，1 Η)

Vanan Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 114767-1 •69· 1362263 (400 MHz)上獲得，且以距Me4 Si低磁場之ppm作報告，其中質子數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據之情況下，分析係使用Applied Biosystems API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行： Altech鉑C18, 3微米，33毫米X 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘-.10% CH3 CN，5 分鐘-95% CH3 CN，7 分鐘-95% CH3 CN，7.5 分鐘-10% CH3 CN, 9分鐘-終止。給予滯留時間與所發現之母離子。下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：

薄層層析法：TLC 二氣甲烷：CH2C12 醋酸乙酯：AcOEt或EtOAc

曱醇：MeOH

三氟醋酸酯：TFA

三乙胺：Et3N或TEA 丁氧幾基：n-Boc或Boc

核磁共振光譜學：NMR

液相層析法質量光譜法：LCMS

高解析質量光譜法：HRMS 毫升：ml 毫莫耳：mmol 微升：Μ 克：g 毫克：mg 114767-1 -70- 1362263 室溫或rt(環境广約25。〇二曱氧基乙烷：DME 【實施方式】實例一般而言’本發明中所述之化合物可經過〜r又囫式1中所述之一般途徑製備。圖式1

2 3 以第三-丁醇鉀與曱酸乙酯處理起始腈，係獲致中間物烯醇2，其在以肼處理後，係獲得所要之經取代3_胺基吡唑。類型3化合物與類型5適當官能基化之酮酯之縮合，係獲致如圖式3中所示之吡啶酮6。使用於此一般途徑中之酮酯類為無論是市購可得，或可如圖式2中所示製成。

類型9氯化物可藉由以P0C13處理吡啶酮8而製成。當R2 等於Η時，於類型9化合物上，在此位置上之取代可藉由親電子性函化作用、醯化作用及各種其他親電子性芳族取代。 Ν7-胺官能基之引進可經過置換類型9化合物之氯化物達成’其方式是如圖式3中所示與適當胺反應。 114767-1 •71 · 1^02263 圓式3

類型7化合物與類型u適當官能基化之丙二酸酯之縮合，係獲致如圖式4中所示之吡啶酮13。、類型14氯化物可藉由以觸3處理p比咬㈣而製成。當r2 夺於類型9化合物上，在此位置上之取代可藉由親電子性鹵^仙、醯化仙及各種其他親電子性芳族取代。斤胺s亂基之併入可經過區域選擇性置換類型Μ化合勿之氯化物達成。Ν5_胺官能基之併入係於較高溫度下藉由添加適當胺。

w .丫、r4 ο 13 R R2 r、nh2 ----i-* iP^NEt;二氧陸圜 RT

口中製成之適當官能

V 病酯之縮合，係獲致如圖式4 φ此_ 、4干所示之類型13化合物 114767-2 •72- 1362263 圓式5

類型14氯化物可藉由以P0C13處理比咬嗣13而製成。當r2 等於η時，於類型14化合物上，在此位置上之取代可二由親電子性函化作用、醯化作用及各種其他親電子性芳族取代。 Ν7-胺官能基之併入可經過置換類型15化合物之氣化物達成。製備實例製備實例

Γ2 ν'ν Η 步驟A :

按照德國專利DE 19834047 A1，第19頁中之程序。於〖〇伽 (6.17克，0.055莫耳）在無水thf (4〇毫升）中之溶液内，逐滴添加環丙基乙腈（2.0克，0.025莫耳）與甲酸乙酯（4 〇7克，〇〇55 莫耳）在無水THF (4毫升）中之溶液。沉澱物立即形成。將此混合物攪拌12小時。使其在真空下濃縮，並將殘留物與 Et2〇(50毫升）一起攪拌》傾析所形成之殘留物，並以恥〇(2 114767-2.doc •73- 1362263 x 5〇毫升）洗滌，及在真空下自殘留物移離Et20。使殘留物溶於冷Η2 Ο (20毫升）中，並以12N HC1將pH調整至4 - 5。以 CH2C12(2 X 50毫升）萃取混合物》使有機層合併，以MgS04 脫水乾燥’及在真空下濃縮，獲得醛，為黃褐色液體。步驟B :

使得自製備實例1步驟A之產物（2J2克，0.0195莫耳）、 ΝΗ2ΝΗ2 · h20 (1.95 克 ’ 0.039 莫耳）及 1.8 克（0.029 莫耳）冰 CH3C02H (1.8克，0.029莫耳）溶於EtOH (10毫升）中。使其回流6小時，並在真空下濃縮。使殘留物在CH2Ci2(15〇毫升）中配成漿液，並以IN NaOH將pH調整至9。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空下濃縮，獲得產物為蠟狀橘色固體。製備實例2-4 :

基本上藉由製備實例1中所提出之相同程序，僅取代表2 第2行中所示之腊’製成表2第3行中之化合物：表2 製備實例第2行第3行 2 __^CN •-Λ_/ΝΗ2 VN Η 3 /-CN h3c—’ Η3〇ά^ ΝΗ2 Cn Η 114767-2 -74- 1362263 3.10 广CN f3c-/ C^〇 OMe 製備實例4

Ct° v^ir"C〇2Me C02Me 於〇-i〇ec下’將thf(15毫升）中之2_甲氧羰基環戊酮（66毫升’ 〇·05莫耳）逐滴添加至NaH (60%，在礦油中，4克，0.1 • 莫耳）在THF(100毫升）中之經激烈攪拌懸浮液内。當起泡停止時’將反應混合物在相同溫度下以THp (15毫升）申之 CICOOMe (7.8毫升，〇.1莫耳）處理。將所形成之灰白色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，並於回流下30分鐘。反應係藉TLC 監測起始物質之消失。以水使反應混合物小心地淬滅，並於漏斗中’在醋酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間作分液處理。振盈並分離，將有機層以鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，以己烷 Φ 中之5%然後10%醋酸乙醋溶離。獲得9.4克無色油，具有94% 產率。1H NMR (CDC13) 6 3.90 (s，3H)，3.73 (s，3H)，2.65 (m，4H)，1.98 (m, 2H). 製備實例5 OH MeOzC^L^cOzMe COjMe C〇2Me 在-65°C下，於THF中之鋰二異丙基胺溶液（2·〇Ν，0.04莫耳）内，逐滴添加THF (60毫升）中之2,2-二曱氧羰基環戊酮（4克， 114767-2 -75· 1362263 0.02莫耳）。將所形成之反應混合物在相同溫度下攪拌，然後添加氣曱酸曱酯（1.54毫升，〇.〇2莫耳）。將反應混合物攪拌一小時，並倒入具有一些冰之飽和氯化銨溶液中。將此溶液以醚萃取三次，並使合併之含醚層以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化，以己烷中之30%增加至50%醋酸乙酯溶離。獲得2.3克帶黃色油，具有 58% 產率。iH NMR (CDC13) 5 3.77 (s，6Η)，3.32 (t，1Η)， 3.60-3.10 (m, 4H). 製備實例6 :

反應係按（Κ· Ο. Olsen，/· CTzew·，（1987) 52, 4531 - 4536)中所概述進行。因此，在-65至-70°C下，於鋰二異丙基胺在jjjp 中之經擾拌溶液内，逐滴添加剛蒸館之醋酸乙酯。將所形成之溶液攪拌30分鐘’並以THF中之溶液添加氯化醯。將 • 反應混合物在-65至_7〇°C下攪拌30分鐘，然後藉由添加取 HC1溶液使其終止。使所形成之二相混合物溫熱至環境溫度。將所形成之混合物以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，收集有機層。以EtOAc (100毫升）萃取水層。使有機層合併，以鹽水洗滌’脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空中濃縮，獲得粗製床酮酯類，將其使用於後續縮合。製備實例7-19 : 基本上藉由製備實例6中所提出之相同程序，僅取代表3 第2行所示之氯化醯，製成表3第3行中所示之尽_ g旨類： 114767-2 -76- 1362263 表3

114767-2 -77- 1362263

製備實例20 :

R 人

OH

OEt 在-20至-30°c下，於酸在THF中之溶液内添加Et3N，接著為氯甲酸異丁酯。將混合物於-20至-30°C下攪拌30分鐘後，在氬氣下濾出三乙胺鹽酸鹽，並將濾液於-65至-70°C下添加至LDA-EtOAc反應混合物（按方法A中所概述製成）中。於添加IN HQ，接著為反應混合物之例行處理及蒸發溶劑後，單離粗製/5-酮酯類。將粗製物質使用於後續縮合。製備實例21-28 :

基本上藉由製備實例20中所提出之相同條件，僅取代表 4第2行中所示之羧酸，製成表4第3行中所示之化合物：表4

114767-2 -78 - 1362263 23 C^0Et 產率=定量 MH+=213 24 co2h O^^^OEt 產率=定量 MH+=211 25 /^/C〇2h Cbz/N^^ 0 0 Cbz/Nj 產率=99 1^ = 334 26 Cbz/fC^C02H 0 0 cbz.N^AA0Et 產率=99 MH+ = 334 27 /-v/C02H UN、Cbz O 0 產率=99 MH+ = 334 28 0 0 0 產率=77% lnmAR(COCh)5 4.21(q，2H)，3.95(d，2H)， 3.93-3.79(m，4H)，3.52(s， 2H)，2.65(m, 1H)，1.25(t， 3H), 1.23-1.2(m, 2H). 製備實例29 :

將3-胺基吡唑（2.0克，24.07毫莫耳）與苯曱醯醋酸乙酯（4.58 毫升，1.1當量）在AcOH (15毫升）中之溶液，於回流下加熱3 小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將所形成之固體以EtOAc稀釋，並過濾，獲得白色固體（2.04克， 40%產率）。製備實例30-73 : 基本上藉由製備實例29中所提出之相同程序，僅取代表 114767-2 -79- 1362263 5第2行中所示之胺基吡唑與表5第3行中所示之酯，製成表 5第4行中所示之化合物：表5

製備實例第2行第3行第4行第5行 30 nh2 ΰ 9¾¾ 0 31 νη2 0 32 νη2 Η 0 0 cf3 cf3 0 33 νη2 0 0 八 ch3 〇 34 νη2 ΰ 0 0 ^^^0八 ch3 0 35 VH2 Η Ο 0 八 ch3 0 36 -Χ^νη2 Η 0 0 八 ch3 0 114767-2 -80- 1362263

114767-2 -81 - 1362263

114767-2 -82- 1362263

114767-2 〇 Ο

OEt

Et02C^=—CQ2Et

Et02C^/M

O o o

OEt Br

O O ΑΛ

EtO ^ "OEt

O O

OEt

O O

OEt O 0

OEt

、N

O O

OEt

O O

OEt •83-

HO…N

OH X> 產率=68 152

產率=46 [1^ = 268

產率=63 MH+ = 255

產率=80 MH+ = 280

OH 產率=72 ΜΐΓ = 214

產率=51 MH+ = 218 1362263

產率=82 1^=218 產率=39 1^=232 產率=30 MH+ =230 產率=80 MH+=353 產率=49 MH+ =353 產率=42 MH+ =353 114767-2 84- 1362263

將苯曱醢醋酸乙酯（1·76毫升，u當量）與3-胺基斗氰基外匕唑（1.0克，9_25毫莫耳），在ac〇H (5.0毫升）與h2〇 (1〇毫升）中，於回流下加熱72小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，在真空中？辰縮，及以EtOAc稀釋。過濾所形成之沉澱物，以 EtOAc洗滌’及在真空中乾燥（〇 47克，21%產率）。製備實例75

按照美國專利3,907,799令之程序。將鈉（2 3克，2當量）分次添加至EtOH (150毫升）中。當鈉完全溶解時，添加3胺基被唾（4.2克’ 0.05莫耳）與丙二酸二乙酯（87克，hl當量），並將所形成之溶液加熱至回流，歷經3小時。使所形成之懸浮液冷卻至室溫，並過濾。以Et〇H (1〇〇毫升）洗滌濾餅，並溶於水（250毫升）中。使所形成之溶液在冰浴中冷卻，並以 114767-2 • 85 - 1362263 ^Ηα將PH調整至μ2。過遽所形成之懸浮液以水洗師⑽ 宅升)’及在真空下乾燥，而得白色固體⑽克，_產率）。製備實例76-78 : 基本上藉由製備實例75中所提出之相同程序，僅取代表 6第2行中所示之化合物’製成表6第3行中所示之化合物：

表6 製備實例第2行第3行 76 H2Nv/ %》 Η 0 ΊΊ Η2Ννλ %》 Η 0 78 H2Nv/^ch3 Η η r*CH3 0 製備實例79 :

將製備實例29中製成之化合物（1.0克，4.73毫莫耳）在 POCI3 (5毫升）與吡啶（〇 25毫升）中之溶液，於室溫下授掉3 天°將所形成之漿液以Ε^Ο稀釋，過濾，及以段2〇洗條固體殘留物。使合併之极2〇洗液冷卻至(TC，並以冰處理。當激烈反應停止時，將所形成之混合物以ΗζΟ稀釋，分離， 114767-2 -86- 1362263 及以Et20萃取水層。將合併之有機物質以HA與飽和觸洗蘇’以Na2S〇4脫水乾燥，過瀘'，及濃縮，而得淡黃色固體（〇.86 克，79% 產率）。LCMS: ΜΗ+=230· 製備實例80-122 : 基本上藉由製備實例79中所提出之相同程序，僅取代表 7第2订中所示之化合物，製成表7第3行中所示之化合物：

114767-2 • 87· 851362263

0

N- N

Cl 86

0

N

Cl

N MS: MlT=272 87

0

H〇C

N •N

Cl

H，C

87.10

K' pN O

N

CN Cl

N〜 MS: ΜΙΓ=255

OMe 產率=65% MS: 1^=260 91

MeO

產率=35% MS: 290 114767-2 88- 1362263

114767-2 89- 1362263

114767-2 -90- 1362263

114767-2 110 111 112 113 114 115 116 117

產率=50 MIT" = 272

產率=85 1^ = 299

-N

OH

N、 N OH

Cbz，

'N

N、 N Cl 產率=97 MH+ = 231

、N Cl 產率=45 ΜΐΓ = 236

產率=定量 ΜΗ* =236

Cl 產率=57 ΜΙΓ*· =250

產率=89 ]^=248

Cbz'

產率=96 MH+=371 -91 · 1362263 118 Cbz OH Cbz Cl 產率=99 ΜΗ4 =371 119 Cbz OH CbZ Cl 產率=50 ΜΗ+=371 120 Ο Cl 產率=57% LCMS: Mir=224 121 H ?Et 0 OEt Cl 產率=34% LCMS: ΜίΓ=226 122 O /° Cl 產率=100% lWNMR(COC\3) δ 8.53(d，1H)， 7.66(t, 1H), 7.5l(s, 1H), 7.45(d, 1H)S 6.84(d, 2H).

製備實例123

使P0C13 (62毫升）於氮氣下冷卻至5°c，並添加二曱苯胺 (11.4克，2.8當量）與製備實例75中製成之化合物（4.75克， 0.032莫耳）。使反應混合物溫熱至60。。，並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至30°C，並於減壓下蒸餾出P〇Cl3。使殘留物溶於CH2C12(300毫升）中，並傾倒在冰上。攪拌15分鐘後，以固體NaHC03將混合物之pH值調整至7-8。分離液層，並以 -92- 114767-2 1362263 U χ 200毫升）洗滌有機層’ __________ 〜及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用50 : 5〇 eH2(：l2 . 己烧溶液作為溶離劑，以溶離二甲苯胺。然後，將溶離劑更換成75 : 25 0¾¾ :己烷’以溶離所要之產物（4 58克，77〇/〇產率）。MS : MH+=188. 製備實例124-126 基本上藉由製備實例123中所提出之相同程序，僅取代表 8第2行申之化合物，製成表8第3行中所示之化合物：表8 1:124125126

製備實例127 :

將製備實例79中製成之化合物（〇_ι〇克，〇 435毫莫耳）在 CH3CN(3毫升）中之溶液，以仰8(〇.〇85克，u當量）處理。 114767-2 -93· 1362263 將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並於減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，使用20% EtOAc在己烷中之溶液作為溶離劑（0.13 克，100% 產率）。LCMS : MH+=308. 製備實例128-164 : 基本上藉由製備實例127中所提出之相同程序，僅取代表 9第2行中所示之化合物，製成表9第3行中所示之化合物：表9

114767-2 -94- 1331362263

134 135 136 137 138 139 140 141 114767-2

OMe Cl

Br

•N 產率=75°/。 MS: ^ = 338

N Cl

MeO,

MeO ‘

Br

Cl

Br

N

Cl

Br

N *N 產率=52% MS\MFC = 368 產率=87% MS:MH+ = 376 產率=100% 316 產率=92% MS: MPT = 330 產率=82% MS: MH+ = 395 產率=88% 308 產率=100% MS:MH+= 322 •95- 1362263

114767-2 96- 1362263

114767-2 97- 1362263 159 Cbz、q Cl CbZ、N， Br Cl 產率=99 MH+=449 160 Cbz Cl Cbz Cl 產率=95 1^=449 161 Cl ΟγΝγ^Γ Cbz ky.N./ Cl 產率=72 MH+=449 162 Cl Cl 產率=98% LCMS: MH+-302 163 OEt Cl Rr OEt Cl 產率=95% LCMS: MH+=305 164 /0 Cl /° Cl 產率=50% ]H NMR (CDC】3) δ 8.36(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.82(d, 1H), 3.99(s，3H)， 3,90(s，3H);

製備實例165 :

將製備實例80中製成之化合物（0.3克，1.2毫莫耳）在 CH3CN(15毫升）中之溶液，以NCS(0.18克，U當量）處理， •98- 114767-2 1362263 並將所形成之溶液加熱至回流，歷經4小時。添加另外之 NCS (0.032克’ 0·2當量），並將所形成之溶液於回流下搜拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用20%EtOAc在己烷中之溶液作為溶離劑（0.28 克 ’ 83% 產率）。LCMS : MH+ =282 製備實例166-167 : 基本上藉由製備貫例165中所提出之相同程序，僅取代表 10第2行中所示之化合物，製成表10第3行中所示之化合物：表10

製備實例168 : 114767-2 •99- 1362263

於製備實例79化合物（1.〇克，4 35毫莫耳）在DMp (6毫升）中之溶液内，添加pOCl3(124毫升，3〇5當量），並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至〇°C，並藉由添加冰使過量pods淬滅。以1N Na〇H使所形成之溶液中和，以稀釋，及以CH2Cl2萃取。使合併之有機物質以修 NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用5% MeOH在CH2C12中之溶液作為溶離劑 (0.95 克 ’ 85% 產率）。LCMS : ΜΗ+=258· 製備實例169 :

基本上藉由製備實例168中所提出之相同程序，僅取代製備實例80中製成之化合物’製成上述化合物（〇 45克，4〇%產率）。製備實例170 :

於製備實例169產物（0.25克，0.97毫莫耳）在THF中之溶液内，添加NaBH4 (0.041克’ 1.1當量）’並將所形成之溶液於室溫下擾拌過夜。藉由添加Η2 Ο使反應混合物淬滅，並以 114767-2 •100· 1362263 CH2 CL萃取。使合併之有機物質以Na2 s〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用6〇 : 40己烷：EtOAc混合物作為溶離劑（017克，69°/〇產率p MS : MH+=260. 製備實例171 :

將製備實例170中製成之化合物（〇12克，0.462毫莫耳）、硫酸二甲酯（0.088毫升，2.0當量）、50〇/〇 NaOH· (0.26毫升）及催化用Bi^NBr在CH2C12(4毫升）中之溶液，於室溫下攪拌過夜。以氏0稀釋反應混合物，並以CH2Cl2萃取。使合併之有機物質以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化’使用30% EtOAc在己烷中之溶液作為溶離劑（0.062克，48%產率）。製備實例172

在0C下’於PPh3(4.07克，4.0當量）與CBr4(2 57克，2.〇當量）在CH2C12(75毫升）中之溶液内，添加製備實例168中製成之化合物（1.0克，3.88毫莫耳）。將所形成之溶液在〇。〇下攪拌i 小時，並於減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用20% EtOAc在己烷中之溶液作為溶離劑（丨〇7克，67%產 114767-2 • 101 · 1362263 率）。製備實例173 :

基本上藉由製備實例m中所提出之相同程序，僅取代製備實例⑹中製成之化合物，製成上述化合物（〇5克，7〇%產率）。籲製備實例174 :

將製備實例127中製成之化合物（3.08克，1〇〇毫莫耳）、2 丙醇中之2.0M NH3 (50毫升，100.0毫莫耳）及37%仰〗水溶液 (1〇·〇毫升）’在50°C下’於密閉壓力容器中攪拌1天。蒸發溶劑，並將粗產物藉急驟式層析純化，使用3 : 1 CH2Cl2 : φ EtOAc作為溶離劑。獲得淡黃色固體(2.30克，80%)。LCMS : M+=289. 製備實例175-180 : 基本上藉由製備實例174中所提出之相同程序，僅取代表 11第2行中所示之化合物，製成表丨丨第3行中所示之化合物。 114767-2 102- 1362263 • ·

-103 - 114767-2 1362263 將製備實例80中製成之化合物（0.3克，1.2毫莫耳）、 K2C〇3(0.33克，2當量）及4-胺基曱基吡啶（0.13毫升，1.1當量）加熱至回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將殘留物以H20稀釋’並以ch2ci2萃取。使合併之有機物質以Na〗S〇4脫水乾燥’過遽’及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用5% (MeOH中之10% NH4OH)在CH2C12中之溶液作為溶離劑（0.〇51克，40%產率）。LCMS : MH+=320. 製備實例182 :

基本上藉由製備實例181中所提出之相同程序，僅取代製備實例92中所述之化合物’製成上述化合物^ lcms : MH+=370. φ 製備實例I83 :

於製備實例123中製成之化合物（0.25克，I』毫莫耳）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液内，添加（〇 47毫升，2 〇當量）與3-胺基甲基p比。定（0.15毫升’ U當量）。將所形成之溶液於室溫下攪拌72小時。以吒〇稀釋反應混合物，並以段⑶^萃 114767-2 •104· 1362263 取。將合併之有機物質以H20與飽和NaCl洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮^使粗產物藉急驟式層析純化’使用5% MeOH在CH2 (¾中之溶液作為溶離劑（〇 29 克，83% 產率）》MS : MH+=260. 製備實例184-187 : 基本上藉由製備實例183中所提出之相同』秸序，僅取代表 12第2行中所示之化合物，製成表12第3 _ ^ 〇 T所示之化合

表1?

114767-2 -105- 1362263

製備實例188與製備實例189 :

在-78°C下，於製備實例185中製成之化合物（1.18克，3.98 毫莫耳）在THF (35毫升）中之溶液内，逐滴添加LAH (4.78毫 114767-2 •106- 1362263

升1M ’在Etz 〇中，丨〇當量）。將反應混合物於_78。〇下攪拌3小時，此時逐滴添加另外之LAH(2〇毫升，^，在恥〇中，0.42當量）。將反應混合物再攪拌125小時，並藉由添加飽和Na2 S〇4 (8.5亳升）使反應淬滅。以Et〇Ac (23毫升）、η2 Ο (2毫升）及CH3〇H (50亳升）稀釋反應混合物。將所形成之漿液經過矽藻土填充柱過濾。以CH3〇H洗滌矽藻土，並使濾液以Na2S〇4乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉急驟式層析純化’使用CH2 (¾ : CH3 OH (93 : 7)溶液作為溶離劑，而產生酸’為第一種溶離產物，與醇，為第二種溶離產物。製備實例 188 :(醛）：〇·4 克，39% 產率。MS : MH+=254. 製備貫例 189 :(醇）：〇·25 克 ’ 24。/〇產率。MS : MH+=256. 製備實例190 :

於製備實例188中製成之化合物（0.075克，〇.30毫莫耳）在 (2.0毫升）中之溶液内，在〇°c下，逐滴添加CH3MgBr (〇 3 毫升’在恥0中之3.〇M溶液，3.0當量）。將所形成之溶液於〇°C下再攪拌1.5小時，溫熱至室溫，並攪拌過夜。添加另外之C^MgBr (0.15毫升，3.〇m，在Et20中，1當量），並將所形成之溶液再搜拌1.5小時。使反應混合物冷卻至〇°c，並藉由添加飽和NI^Cl使反應淬滅。以CH2C12與H20稀釋所形成之溶液’並以CH2 CL萃取。將合併之有機物質以飽和NaCl洗 Π4767-2 -107- 1362263 務，並以Naz SO4脫水乾燥，過滤，及濃縮驟式層析純化，使用CH2C12 : 〇i3 0H (；90 : 劑（0.048 克，60% 產率）。MS : ΜΗ+=270· 製備實例191 :

。使粗產物藉急 10)溶液作為溶離

基本上藉由製備實例190中所提出之相同程序，僅取代製備實例185中製成之化合物，並使用過量MeMgBr(5當量” 製成上述化合物。製備實例192 :

將製備實例181中製成之化合物（〇 29克，〇 91毫莫耳）、 b〇C2〇(0.22克，u當量）及〇_(〇13克，u當量），在二氧陸圜（10毫升）中，於室溫下攪拌3天。添加另外之B〇C2 〇 (〇 1〇克，〇.5當量），並將反應混合物攪拌4小時。使反應混合物在真空中濃縮，以飽和NaHC〇3(i5毫升）稀釋，並以CH2Ci2(2 X 100毫升）萃取。使合併之有機物質以Nh s〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓力濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用 114767-2 -108· 1362263 5% (在MeOH中之i 0% NH4 OH)在CH2 (¾中之溶液作為溶離劑 (0.35 克 ’ 91% 產率）。LCMS : MH+=420. 製備實例193 :

基本上藉由製備實例192中所提出之相同程序，僅取代製備貫例183中製成之化合物，製成上述化合物。Mg: mjj+=36〇製備實例193.10 :

基本上藉由製備實例192中所提出之相同程序，僅取代製備實例184.1中製成之化合物，製成上述化合物。

MS ： MH+=454. 製備實例194 :

基本上藉由製備實例192中所提備實例187.11中製成之上述化合物出之相同程序，僅取代製 ’製成上述化合物（0.223 114767-2 -109- 1362263 克，88% 產率）。Ms : ΜΗ+=528· 製備實例19S :

基本上藉由製備實例127中所提出之相同 | J杜序，僅取代製 • 備實例192中製成之化合物，製成上述化合物（〇38克〇產率）。LCMS : ΜΗ+=498. ° 製備實例196 :

基本上藉由製備實例195中所提出之相同程序，僅取代势 • 備實例193中製成之化合物，製成上述化合物（0.3克，83%產率）。MS : ΜΗ+=438. 製備實例197 :

114767-2 -110· 1362263 基二羥基硼烷（0.073克，2.0當量）、K3P〇4(〇.19克，3.0當量）及 Pd(PPh3)4(0.O17 克，5 莫耳％)在 DME (16 毫升）與 H2〇 (4 毫升）中之溶液，於回流下加熱7小時。使所形成之溶液冷卻至室溫’以HsO (10毫升）稀釋，並以X 50毫升）萃取。使合併之有機物質以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用2 5% (Me〇H中之10% 在0¾¾中之溶液作為溶離劑（〇 16克，1〇〇%產率）。製備實例198 :

於4-胺基f基吡啶（1.41毫升，13 87毫莫耳）在CH2a2(5〇毫升）令之溶液内，添加B〇C2〇(33克，u當量）與狂八，並將所形成之溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以 (50毫升）稀釋，並以CH2%萃取。使合併之有機物質以

Na2 S04脫水乾燥， • 驟式層析純化，右，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉急使用 5〇/〇 (MeOH 中之 10% NHjOH)在 CH2C12 中之溶液作為溶離劑，獲得黃色固體（2.62克，91%產率） LCMS ： MH+=209. 製備實例199 :

II4767-2 1362263 率）。LCMS : MH+=209. 製備實例200 :

I Ο

於製備實例198中製成之化合物（0.20克，0.96毫莫耳）在 CH2 Cl#毫升）中之溶液内，於〇°C下添加m-CPBA (0.17克，1.〇當量），並將所形成之溶液在Ot下攪拌2小時，及在4。(：下健存過夜，此時使反應混合物溫熱至室溫，且搜拌3小時。將反應混合物以玛0稀釋，並以C^Cl2萃取。使合併之有機物質以.Na〗SO4脫水乾燥，過濾、’及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用10% (MeOH中之10% NH4〇H)溶液作為溶離劑：LCMS : MH+=255. 製備實例201 :

Η

Ϊ 將生氧劑（58.6克）在^0(250毫升）中之溶液，逐滴添加至 MeOH (200毫升）與玛0 (250毫升）中之製備實例199中製成之化合物（27克，0.13莫耳）與NaHC〇3(21.8克，2.〇當量）内。將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。以CH2Cl2(5〇〇毫升）稀釋反應混合物，並過濾。分離液層，並以CH2%萃取水層。使合併之有機物質以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮’而得白色固體（21.0克，72%產率）。Ms : ,Ν. Ό 114767-2 -112. 1362263 製備實例202 :

N

將製備實例200中製成之化合物（0.29克’ 1.29毫莫耳），於室溫下，在二氧陸圜中之4M HC1 (0.97毫升）内攪拌2小時。使反應混合物於真空中濃縮，且使用之而無需進一步純化。 LCMS ： MH+=125. 製備實例203 :

N

基本上藉由製備實例202中所提出之相同程序，僅取代製備實例201中製成之化合物，製成上文所示之化合物。 LCMS ： MH+=125. 製備實例204 :

在0 C下，於CH2C12(10毫升）中之4-N·第三·丁氧羰基胺基六氫吡啶（0.8克，4.0毫莫耳）内，添加tea (14〇毫升，25當量）與氯化3·三氟曱基苯甲醯（1，〇5克，丨25當量）。將所形成之溶液攪拌15分鐘，並溫熱至室溫，及攪拌3小時。將反應混合物以（:¾¾稀釋，並以5% Na2C〇3(2 χ 1〇〇毫升）洗滌。使 114767-2 -113- 1362263 有機層以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生淡黃色固體（定量粗產率）。製備實例2〇5 :

於製備實例204中製成之化合物（L0克，2 76毫莫耳）在 CH2C12(15毫升）中之溶液内’於(TC下添加TFA (8毫升），並將所形成之溶液在〇°C下授拌30分鐘，及在室溫下1小時。將反應混合物傾倒在Naz CO3 (40克）上，並添加η2 〇 (400毫升），及以CH2 CL萃取所形成之混合物。使合併之有機物質以 Naz SO#脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用20% (MeOH中之7N NH3 )在CH2 Cl2中之溶液作為溶離劑（0.6克，82%產率）。製備實例206 :

步禅A : 於6-氯基菸鹼醯胺（1克，6.39毫莫耳）在異戊醇（15毫升）中之溶液内，在室溫下，添加Na2CO3(0.81克，7.67毫莫耳）， 114767-2 -114· 1362263 接著為甲氧基乙胺（0.67毫升，7·67毫莫耳）β將混合物在i3〇。(：下加熱16小時’冷卻至室溫，並經過中等玻璃燒結之據器過濾。使所形成之濾液於減壓下濃縮，並將所形成之固體以E^O (2 xlO毫升）研製。將粗製固體放置在高真空下，而得1.2克（96%)淡黃色固體。Μ+Η = 196 步驟Β : 於得自製備實例206步驟Α之醯胺（1_2克，6.12毫莫耳）在 THF (5毫升）中之溶液内，於〇。匸下，逐滴添加bh3 -THF溶液 (43宅升’ 43毫莫耳）’歷經分鐘。使所形成之溶液溫熱至至溫’並授拌14小時。使混合物冷卻至〇°c，並以6M HC1 (35毫升）、水（30毫升）&Me〇H(15〇毫升）相繼處理。將混合物授拌8小時’並在減壓下濃縮。將粗製殘留物以河6〇11研製’於減壓下濃縮，並放置在高真空下，而得16克（82%) 白色固體’為二鹽酸鹽。M+H (自由態鹼）=182.0。此物質係以粗製物使用於與7-C1加成物之偶合中。製備實例207-211 : 基本上藉由製備實例206中所提出之相同已知程序，僅利用表13第2行中所示之胺類，並製成表13第3行中所示之胺表13 製備實例第2行 (胺）第3行 (胺）化合物 M+H (自由態鹼） 207 h2n^ HzN^〇L 2 HCI Ν’ Η M+H = 138 114767-2 -115- 1362263 208 HN^ 1 H2N^〇L •2 HCI 1 M+H= 152 209 hO •2 HCI Si 人 M+H= 178 210 1 h2n^^n、 h2n^V^| I 3HCI (人 H M+H = 195 211 /~\ HN N— \_/ •3 HCI Sj人N、 M+H = 207 製備實例212 :

η2νγ ,Ν…Ν

上述化合物係根據WO 91/18904中所述之方法製成製備實例213 : h2n

上述化合物係根據US 6,180,627 B1中所述之方法製成製備實例214 : η2ντ

此已知胺係按』MM. CTzem. (2001)，#，4505-4508中所述製成製備實例215 : h2n^V> N=( NH2 此已知胺係按J Med C/zem. (1997)，刈，3726-3733中所述製成製備實例216 : 114767-2 116- T362263

OHC

步驟A

NH2

步驟A : 使醛（50克，0.41莫耳）[w〇 0232893]在MeOH (300毫升）中之溶液冷卻至0°C，並小心地以NaBH4(20克，〇_53莫耳，以6批次）處理20分鐘。然後，使反應物溫熱至20°C，並攪拌4小時。使混合物再一次冷卻至〇。(：，以飽和NH4 C1水溶液小心地使反應淬滅，及濃縮。急驟式層析（5-10% 7N NH3-MeOH/ CH2C12)，提供一級醇（31克，62%)，為淡黃色固體。步称B : 使得自製備實例216步驟A之醇（31克，0·25莫耳）在CH2C12 (500毫升）中之漿液冷卻至〇。〇，並以S0C12(55毫升，0.74莫耳，歷經30分鐘）慢慢處理。然後，將反應物於2(rc下攪拌過夜。使物質濃縮，於丙酮中配成漿液，接著過濾。使所形成之米黃色固體在真空中乾燥過夜(38.4克，52%，HC1鹽）。步驟C : 於裝有搜拌棒之15毫升耐壓管中，添加得自製備實例216 步驟B之氣化物（150毫克，0.83毫莫耳），接著為7M _ /MeOH (10毫升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌48小時，然後使混合物在減壓下濃縮’而得淡黃色固體（〇 146克，83%)。M+H (自由態驗）=140. 製備實例217 : 114767-2 •117· 1362263

上述化合物係根據WO 00/26210中所述之方法製成。製備實例218 : h2n 上述化合物係根據WO 99/10325中所述之方法製成。製備實例219 :

2 HCI

Η Η 此已知胺二鹽酸鹽係根據WO 02/64211中所述之方法製成。製備實例220 :

上述化合物係根據WO 02/64211中所述之方法製成。製備實例221 :

η〇/ΎΥ> —- H2N/x1〇CNn)

2 HCI \ \ 此已知一級醇係根據WO 00/37473製成，並根據WO 02/064211，以類似如製備實例220中之方式，轉化成所要之胺二鹽酸鹽。製備實例222 : 114767-2 -118-

1362263 步驟A : 於醛（WO 02/32893) (0_46 克，2.07 毫莫耳）在 MeOH/THF (2 毫升 /2毫升）中之溶液内，於0°C下，以一份添加NaBH4(94毫克， 2.48毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並以飽和NH4C1水溶液（3毫升）稀釋。使混合物在減壓下濃縮，並以CH2C12(3 X 5毫升）萃取所形成之水層。使有機層合併，以鹽水洗滌（1 X 5毫升），脫水乾燥（Na2S04)，及過濾。於減壓下濃縮有機層，而得417毫克（90%產率）白色固體。M+H = 225. 步驟B : 於CH2C12(4毫升）中之得自製備實例222步驟A之粗製醇 (0.4克，1.78毫莫耳）内，添加SOC12(0.65毫升，8.91毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物在減壓下濃縮，而得407毫克（94%)淡黃色固體。M+H = 243。採用此粗產物，無需進一步純化。步驟C : 於得自製備實例222步驟B之粗製氣化物（0.33克，1.36毫莫耳）在耐壓管中之溶液内，添加7M NH3/MeOH (35毫升），並將混合物攪拌72小時。使混合物於減壓下濃縮，而得257 114767-2 -119- 1362263 毫克（85%)黃色半固體。m+H (自由態驗）=224. 製備實例223 :

於裝有得自製備實例222之胺鹽酸鹽（0.24克，1.1毫莫耳）與攪拌棒之圓底燒瓶中，添加4N HC1/二氧陸圜（1〇毫升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌12小時，於減壓下濃縮，並 φ 以CH2 Cl2 (3 x 5毫升）研製。將粗產物過濾，以Eta Ο (2 x 5毫升）洗滌’及在高真空下乾燥，而得0.19克（91%)，為二鹽酸鹽。M+H(自由態鹼）=124. 製備實例224 :

將Pd(PPh3 & (0.404克，035毫莫耳）添加至4-氰基苯二羥基硼烧（1.029克’ 7宅莫耳）與2-漠基p比咬（1.11克，7毫莫耳）在75 毫升乙腈中之經脫氣溶液内。將〇4M碳酸鈉溶液（35毫升）添加至反應混合物中’並使所形成之溶液於9〇。〇及心下回流24小時（藉TLC監測反應進展）。使反應混合物冷卻，並分離水層。將含有產物與用過觸媒之有機層與矽膠（15克）混合’並濃縮至乾涸。藉管柱層析單離4_(2_p比啶基）_苯曱腈 (0.850 克，68%) 〇 LCMS : MH+= 181 ; iH NMR (CDa3) <5 8.85 (d， 1H), 8.7 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H). 114767-2 -120· 1362263 製備實例225-228 : 基本上藉由按照製備實例224中所述之相同程序，僅取代表14第2行中之溴化物，製成表14第3行中之化合物。表14

ch2nh2 製備實例229 :

於Ar下，將BH3 -THF溶液（1M，24毫升，5當量）慢慢添加至4-(2-吡啶基）-笨曱腈（0.85克，4.72毫莫耳）在無水THF (25毫 114767-2 -121 - 1362263 升）中之正在攪拌溶液内，並使所形成之溶液回流約12小時。使用冰水使溶液冷卻至〇°C。將曱醇（15毫升）逐滴添加至冷反應混合物中，並攪拌1小時，以摧毀過量BH3。將HC1-曱醇（1M，10毫升）慢慢添加至反應混合物中，並回流5小時。使溶液濃縮至乾涸，並使殘留物溶於25毫升水中，及以醚萃取，以移除任何未反應之物質。以固體碳酸鉀使水溶液中和至pH 10-11。將如此形成之自由態胺以醚萃取，以碳酸鉀脫水乾燥（0.45 克，50%)。LCMS : MH+ = 185 ; 1 H NMR • (CDC13) δ 8.85 (d, 1H), 8.7 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H), 3.7 (t, 2H), 1.7 (t, 2H). 製備實例230-233 : 基本上藉由按照製備實例229中所提出之相同程序，製成表15第3行令之化合物。

114767-2 •122- 1362263

CN

製備實例234 :

F

步驟A : 將4-氟基苯曱腈（3克，25毫莫耳）與咪唑基鈉（2.48克，27.5 毫莫耳）在DMF (50毫升）中之混合物，於80°C及Ar下攪拌12 小時。反應之進展係藉TLC監測。使反應混合物在真空中濃縮，並將殘留物以50毫升水稀釋，及攪拌。以EtOAc (2 X 50 毫升）萃取含水混合物。使合併之EtOAc萃液以無水MgS04 脫水乾燥，濃縮，及藉管柱層析單離4-(1-咪唑基）-苯甲腈（3.6 克，78%)。LCMS : MH+= 170 ; iHNMR^CDCb) 5 8.0 (s，1H)，7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (d, 1H) 步驟B : 使4-(1-咪唑基）-苯甲腈（1克，5.92毫莫耳）溶於無水THF (10 毫升）中，並在室溫下，逐滴添加至LAH-THF之正在攪拌溶液（1M，在THF中，18毫升）中。使反應混合物於Ar下回流2 小時，並藉TLC監測進展。使混合物冷卻至0°C，並藉由逐 114767-2 • 123 - 1362263 滴添加飽和Na2 S04 -H2 0溶液使反應淬滅。將混合物授拌1 小時，並過濾，以移除鋰鹽。使濾液以無水MgS04脫水乾燥，及濃縮，獲得4-(1-咪唑基）-芊胺（0.8克，80%)。LCMS: MH+= 174. 製備實例235 :

使4-(5-崎唑基）苯曱酸（1.0克，5.46毫莫耳）與Et3N (552毫克， 5.46毫莫耳）在25毫升THF中之混合物冷卻至0°C，並逐滴添加CICOOi-Bu (745毫克，5.46毫莫耳）。於添加結束後，將反應混合物再攪拌5分鐘，然後添加NH4OH水溶液（0.63毫升， 28%溶液，10.46毫莫耳）。於攪拌過夜後，蒸發溶劑，使殘留物溶於水中，及鹼化至pH 9。過濾已沉澱之固體，以水洗滌，並在真空乾燥器中以P205脫水乾燥，以提供500毫克 (48%) 4-(5-口咢唑基）-苯曱醯胺：1 H NMR (DMSO-d6) 6 8.50 (s，1H)，

8.20-7.80 (m, 5H). 製備實例236 :

使4-(5-呤唑基）苯甲醯胺（500毫克，2.657毫莫耳）在10毫升無水THF中之懸浮液冷卻至0°C，並添加10毫升1M BH3 .THF (10.00毫莫耳）。使内含物回流過夜，並藉由逐滴添力口曱醇 114767-2 -124- 1362263 摧毁過量硼院。蒸發溶劑，並將殘留物以甲醇性HC1處理，以分解胺-硼烷複合物。於蒸發曱醇後，使殘留物溶於水中’鹼化至pH 10，並將產物萃取於dcm中。使DCM層脫水乾燥（κ/Ο3)，並移除溶劑，提供15〇毫克（32%) 4_(5_咩唑基) 下胺· 1 H NMR (CDC13 ) 5 7.90 〇, 1H)，7.60 (d, 2H)，7.40 (d，2H)，7.30 (s, 1H), 3.90 (s, 2H). 製備實例237-239 : 基本上藉由上文所提出之法 _ 之相同程序，使用表16第3行中所指示之方法，使表16第第4行中所指示之胺。

乐Z订中之化合物還原，獲得表16

114767-2 •125· 藉由文獻程序製成（PCT國際申請案，WO 0105783):〖ΉΝΜΙΙ (6 735 (d, 1H>> 7.24-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.70 (^ H), 3.37 (d, iH)s 2.65 (m, 2H), 2.45 (S} 3H), 1.90 (bs, 2H) 製備實例241 : 3_(胺基曱基）六氣吡啶小羧醯胺

0

Α. 3 (第二-丁氧羰基胺基曱基）六氫吡啶_ι_羧醯胺

使3(R/S)-(第二_丁氧羰基胺基曱基）六氫吡啶（3克，14 〇毫莫耳）溶於無水二氣曱烷（5〇毫升）中’並添加異氰酸三曱基

矽烷酯（9.68克，11.4毫升，84·0毫莫耳）。將混合物於氬氣及 25 C下攪拌68小時。添加另外之異氰酸三曱基矽烷酯（4 84 克，5.7毫升，42.0毫莫耳），並將混合物於25〇c下攪拌總計 90小時。使混合物蒸發至乾涸，並於矽膠管柱上層析（3〇χ5 公分）’使用2%(甲醇中之10%濃氫氧化銨）_二氯曱烷作為溶離劑，獲得3-(第二-丁氧羰基胺基甲基）六氫ρ比咬_丨_羧醯胺 (3_05 克，85°/。）： FABMS: m/z 258.1 (MH+); HRFABMS: m/z 258.1816 (MH+).對Ci2H2403N3之計算值：缝⑽丨⑽； (1H, m, CH2), 1.42 (9H, s, -COOC(CH3 )3), 1.48 (1H, m, CH2), 1.67 (2H, m, CH2), 1.78 (1H, m, CH), 2.80 (1H, m, CH2), 2.99, 3H, m, CH2), 3.59 114767-2 -126- 1362263 (1H，m，CH2)，3.69 (1H，m，CH2)，4.76 (2H，bm，CONH2)及 4.98 ppm (1H, bm, NH) ； 5c(CDC13)CH3 ： 28.5, 28.5, 28.5 ； CH2 ： 24.0, 28.3, 43.2, 45.1, 47.8 ； CH ： 36.5 ； C ： 79.4, 156.3, 158.5. B‘ 3-(胺基曱基）六氫吡啶_i_羧醯胺

使3-(第三-丁氧羰基胺基甲基）六氫吡啶小羧醯胺（15〇毫克，0.583毫莫耳）（按上文製備實例241步驟A中所述製成）溶於甲醇（3亳升）中。添加1,4-二氧陸圜中之ι〇〇/〇濃硫酸（7.9 毫升），並將混合物於25t下攪拌1小時。將混合物以曱醇稀釋，並添加BioRad AG1-X8樹脂（Off形式），直到pH值鹼性為止。濾出樹脂，以曱醇洗滌，蒸發至乾涸，及在矽膠管柱上層析（15x2公分），使用二氣甲烷，接著為15% (曱醇中之10%濃氫氧化銨）-二氣曱烷作為溶離劑，獲得3-(胺基曱基）六氫吡啶-1-羧醯胺（80 毫克，87%) : FABMS : m/z 158.1 (MH+); HRFABMS: m/z 158.1294 (MH+).對 C7H16N30之計算值：m/z 158.1293 ; <5H(CDC13+—滴 CD3OD) 1.20 (1H，m，CH2)，1.48 (1H，m， CH2)，1.60 (1H，m，CH)，1.68 (1H，m，CH2)，1.83 (1H，m，CH2)，2.64 (bm， 2H, -CH2NH2), 2.82 (1H, m, CH2), 3.02 (1H, m, CH2)} 2.98 (2H, m, CH2)，3.70 (1H，m，-CH2NH2)，3.78 (1H，m，-CH2NH2)及 5.24 ppm (1H， bs，NH) ; 6c(CDC13 + —滴 CD3OD) CH2 : 24.1，28.6, 44.0, 44.8, 47.9 ; CH ： 38.3 ； C ： 159.0. 製備實例242 : 114767-2 -127- 1362263 3-(2-胺基乙基）六氫吡啶小羧醯胺

A’ 3 (2第一丁氧_厌基胺基乙基）六氫p比咬缓酿胺

使3-(2-第二-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶（5〇〇毫克，2 19 毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（1〇毫升）中，並添加異氰酸三曱基矽烷酯（2.96毫升，21.9毫莫耳）^將混合物於氬氣及25t 下攪拌3.35小時。將混合物以二氣甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫納水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，蒸發至乾涸，及在石夕膠管柱上層析（15χ5公分），使用5% (曱醇中之10%濃氫氧化錢）-二氯甲烷作為溶離劑，獲得3_(2_第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺（417.7毫克，70%): FABMS : m/z 272.0 (MH+) ; HRFABMS : m/z 272.1979 (MH+)_ 對 C13H2603 之計算值：m/z 272.1974 ; 5H(CDC13) 1.16 (lH,m，CH2)， 1.30-1.60 (5H，m，CH/CH2)，1.46 (9H，s，-COOC(CH3 )3 )，1.68 (1H, m, CH2)，1.84 (1H，m，CH2)，2.54 (1H，dd，CH2)，2.73 (1H，m，CH2)，3.08 (1H，m，CH2)，3.42 (1H，m，CH2)，4.02 (1H，m，CH2)，4.10 (1H，m，CH2)， 4·84 (1H，m，NH)及 4.96 ppm (2H，bm，CONH2); <5c(CDC13) CH3 : 28.5, 28.5, 28.5 ； CH2 ： 25.2, 31.7, 34.9, 37.3, 44.6, 50.3 ； CH ： 32.9 ； C ： 79.5, 156.4, 158.2. B. 3-(2-胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺 114767-2 -128- 1362263

使3_(2_弟二-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡唆-1-敌酿胺（392 7 毫克’ 1.45毫莫耳）（按上文製備實例242步驟a中所述製成）溶於曱醇（7.5毫升）中’並添加1，4-二氧陸園中之1〇%濃硫酸 (19.5毫升）〇將混合物於25。(：下攪拌1.25小時。以曱醇稀釋混合物，並添加BioRad AG1-X8樹月旨（OH·形式），直到pH值驗性為止。濾出樹脂’以甲醇洗滌，蒸發至乾涸，及在石夕膠鲁管柱上層析(30x2.5公分）’使用15% (甲醇中之ι〇〇/0濃氫氧化知）_一乳甲烧作為溶離劑’獲得3-(2-胺基乙基）六氮p比咬_ι· 敌醯胺（233 毫克，94%): FABMS : m/z 172.1 (MH+) ; HRFABMS : m/zl72.1444 (MH+)·對C8H18N30之計算值需要：m/ziw.HsO; c5h(CDC13+ 3% CD3OD) 1.14 (1H, m, CH2), 1.40 (2H, m, CH2), 1.49 (1H, m, CH), 1.58 (1H, m, CH2), 1.69 (1H, m, CH2), 1.85 (1H, m, CH2), 2.55 (1H, m, CH2), 2.67 (5H, m, CH2/NH2), 2.76 (1H, bm, CH2), 2.84 (1H，m，CH2)及 3.82 ppm (2H，m，CONH2) ; 6c(CDC13+ 3% CD3OD) ^ CH2 ： 24.8, 30.9, 36.6, 38.9, 44.9, 50.0 ； CH ： 33.4. 製備實例243 : 4-(2-胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺

A. 4-(2-第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺 114767-2 -129- 1362263

使4-(2-第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶（5〇〇毫克，219 毫莫耳）溶於無水二氣甲烷（10毫升）中，並添加異氰酸三曱基石夕烧6旨（2.96毫升，21.9毫莫耳）》將混合物於氬氣及25〇c 下攪拌3.25小時。將混合物以二氣甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，蒸發 φ 至乾涸’及在矽膠管柱上層析（15x5公分），使用5% (曱醇中之10%濃氫氡化敍）-二氣甲烷作為溶離劑，獲得4-(2-第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺（308.2毫克，52%): FABMS : m/z 272.0 (MH+) ; HRFABMS : m/z 272.1965 (MH+).對 C丨 3Η2603Ν3 之計算值：m/z 272.1974; 5h(CDC13) 1.20 (2H，m，CH2)， 1.47 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1.45-1.55 (3H, m, CH/CH2), 1.75 (2H, m, CH2), 2.82 (2H, m, CH2), 3.19 (2H, m, CH2), 3.96 (2H, m, CH2), 4.64 (2H，m，CH2 )及 4.70 ppm (1H，bm，NH);知(CDC13 ) CH3 : 28.5, 28.5, φ 28.5； CH2 ： 31.8,31.8,36.7,38.0,44.5,44.5； CH： 33.4； C： 79.2, 156.7, 158.1. B_ 3-(2-胺基乙基）六氫〇比。定-l-缓醯胺

使4-(2-第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺（283.3 毫克，1.04毫莫耳）（按上文製備實例243步驟A中所述製成）溶於曱醇（5.4毫升）中，並添加l，4-二氧陸圜中之丨〇%濃硫酸 114767-2 -130· 1362263 (14.2毫升），及在25°C下將混合物攪拌1.25小時。將混合物以甲醇稀釋’並添加BioRad AG1-X8樹脂（〇H_形式），直到pH 值為驗性。濾出樹脂，以甲酵洗滌，蒸發至乾酒，及在石夕膠管柱上層析（30x2.5公分），使用15% (甲醇中之1〇%濃氫氧化銨）-二氯曱烷作為溶離劑，獲得3-(2-胺基乙基）六氫吡啶小羧醯胺（170 毫克，95%) : FABMS : m/z 172.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 172.1442.對 C8H18N30 之計算值需要：m/z 172 145〇 ; (5 h(CDC13+ 3% CD3OD) 1.16 (2H, m, CH2), 1.43 (2H, m, CH2)} 1.52 (1H, m，CH)，1.70 (2H，m，CH2)，2.70-2.85 (8H，m, CH2)及 3.92 ppm (2H, m， CONH2) ； Sc(COC\3+ 3% CD3OD) CH2 ： 31.9, 31.9, 39.0, 39.7, 44.4, 44.4 ； CH ： 33.5 ； C ： 158.7. 製備實例244 : 3-(胺基曱基)-1-曱基六氫p比σ定

Α- 3_(溴基甲基）-1-曱基六氫I»比咬 • H〇"XjXH3__ 使3_(羥甲基曱基六氫吡啶（2克，15.5毫莫耳）溶於無水乙腈（32毫升）中’並添加無水吡啶(2 〇2毫升，24 8毫莫耳），且使溶液冷卻至(TC ^於下添加二溴基三苯基磷烷（849 克，2(12亳莫耳），並使混合物溫熱至25。(：，及攪拌94小時。使混合物蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠管柱上層析（30χ5 △刀）使用具有二氯甲烷、二氯甲烷中之35%乙醚及二氯曱院中之5-10%甲醇作為溶離劑之梯度溶離，獲得 >(漠基甲 114767-2 •131 - 1362263 基）-1-甲基六氫吡啶（3.13 克，100%) : FABMS : m/z 192.1 (MH+); dH(CDCl3) 1.52 (1H, m, CH2), 1.99 (2H, m, CH2), 2.43 (1H, m, CH2), 2.75 (2H, m, CH2), 2.82 (1H, m, CH), 2.86/2.88 (3H, s, NCH3), 3.42/3.49 (2H, dd, -CH2Br)及 3.56 ppm (2H，m，CH2) ; 5c(CDC13) CH3 : 44.3 ; CH2 ： 22.1, 26.6, 35.4, 54.8, 58.2 ； CH ： 34.6. B. 3-(二-第三-丁氧羰基胺基曱基）小甲基六氫吡啶

φ 使3_(溴基甲基）-1-甲基六氫吡啶（1_5克，7.81毫莫耳）（得自上文製備實例244步驟A)與亞胺基二羧酸二-第三-丁酯 (1.697克’ 7·81毫莫耳）溶於無水乙腈（25毫升）中。添加碳酸鉋（5.1克，15.6毫莫耳）與碘化鋰（52毫克，0.391毫莫耳），並將混合物在70°C下攪拌20小時。使混合物蒸發至乾涸，並使殘留物於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上層析（3〇x5公分），使用二氣甲烷中之 • 3%甲醇作為溶離劑，獲得3_(二_第三_丁氧羰基胺基)_丨_甲基六氫吡啶（1.331 克，52°/。）： FABMS : m/z 329.2 (MH+); HRFABMS : m/z 329.2438 (MH+).對 C17H33N204之計算值：m/z 329.2440 ; 5 h(CDC13) U〇 (lH, m, CH2), 1.54 (18H, s, -COOC(CH3)3)s 1.86 (2H, m5 CH2), 2.01 (1H, m, CH2), 2.19 (1H, m, CH), 2.34 (2HS bm, CH2), 2.59 (3H，-NCH3), 3.19 (2H, m，CH2)及 3.52/3.52 ppm (2H，-CH2N-); 5 c (CDC13 ) CH3 ： ,28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 47.2 ； CH2 ： 25.4, 28.3, 50.4, 56.8, 60.8 ； CH ： 37.2 ； C ： 83.0, 83.0, 153.5, 153.5. 114767-2 -132- 1362263 c· 3·(胺基尹基）-i-甲基六氫吡啶

使3'(一-第二-丁氧羰基胺基）-1_曱基六氣吡啶（5〇〇毫克， L52毫莫耳）（得自上文製備實例244步騾玛溶於甲醇（75毫 .升）中，並添加1，4-二氧陸圜中之10% (v/v)濃硫酸仍乃毫升）將/谷液於25 C下授摔0.5小時。添加甲醇（3〇〇毫升），接著為BioRad AG1-X8樹脂（OH·形式），直到pH值為〜1〇為止。濾 • 出樹脂，並以曱醇（2x2〇〇毫升）洗滌。使合併之溶離液蒸發至乾酒’並將殘留物於矽膠管柱上層析（3〇χ2 5公分），使用 10°/。（曱醇中之10%濃氫氧化銨二氯曱烷作為溶離劑，獲得 3- (胺基曱基)小甲基六氫吡啶（69.2毫克，35%) : FABMS : m/z 129.1(MH+);HRFABMS: m/zl29.1392 (MH+)·對〇：7Ιί17Ν2 之計算值：m/z 129.1392 ; <5h(CDC13) 0.90 (2Η，m，CH2)，1·65 (2Η，m，CH2)， 1.72 (1H，m，CH)，1.79 (1H，m，CH2)，1.91 (1H，m，CH2)，2.30 (3H，s， -NCH3)，2.64 (2¾ m，CH2)，2.82 (1H，m，-CH2NH2)及 2.92 ppm (1H，m， φ -CH2NH2) ； 5c(CDC13) CH3 ： 46.7 ； CH2 ： 25.2, 28.0, 46.3, 56.4, 60.3 ； CH ： 39.9. 製備實例245 : 4- (胺基甲基)-1-甲基六氫吡啶

A. 1-曱基六氫異菸鹼醯胺

114767-2 -133- 1362263 使六氫異菸鹼醯胺（10克，78.0毫莫耳）溶於蒸餾水（100毫升）中，並添加37%曱醛水溶液（7.6毫升，相當於2.81克HCHO ’ 93.6毫莫耳）。於氬氣下添加濕10% Pd-C (8湯匙刮勺），並使混合物在25°C及50 psi下氫化43小時。經過矽藻土濾出觸媒’並將前者以水與曱醇洗滌。使合併之濾液蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠管柱上層析（6〇x5公分），使用8%-10%-20〇/〇 (甲醇中之10%濃氩氧化銨）_二氣曱烷作為溶離劑，獲得^ 曱基六氫異菸鹼醯胺（7.15 克，64%): FABMS : m/z 143.1 (ΜΗ+); HRFABMS: m/z 143.1184 (MH+).對 C7H15N20之計算值：m/z 143.1184； 5H(d6-DMSO) 1.50/1.57 (4H, m, CH2), 1.76/1.94 (4H, m, CH2)，2.10 (3H，s，-NCH3)，2.72 (1H, m, CH)及 6.68/7.18 ppm (2H，m， CONH2) ； (5c(d6-DMSO) CH3 ： 41.2 ； CH2 ： 28.5, 28.5, 54.9, 54.9 ； CH : 46:2 ; C : 176.7. B. 4-(胺基曱基）-1-甲基六氫p比咬

使1-甲基六氫異菸鹼醯胺（6_75克，47.5毫莫耳）（按上文製備實例245步驟A中所述製成）溶於無水Thf (350毫升）中，並在〇°C及氮氣下’將所形成之混合物分次添加至氫化鐘在呂 (1.8克’ 47.5毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之經搜摔毁液内。將混合物在0°c下攪拌30分鐘，然後於氮氣及66t：下加熱25小時。於〇°C下，將蒸餾水（ι_88毫升）逐滴添加至此經攪拌混合物中’接著為20%氫氧化鈉水溶液（1.42毫升），然後為蒸餾水(6.75毫升），並將混合物攪拌15分鐘。過遽混合 114767-2 •134- 1362263 物，並將固體以THF與二氣曱烷洗滌。使合併之濾液蒸發至乾涸，並於矽膠管柱上層析（30x5公分），使用15%-20% (曱醇中之10%濃氫氧化銨）-二氯甲烷作為溶離劑，獲得4-(胺基曱基）-1-曱基六氫吡啶（0.678 克，11%) : FABMS : m/z- 129.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 129.1389 (MH+).對 C7H17N2 之計算值： m/z 129.1392 ； 5H(d6-DMSO) ： 2.08 ppm (3H, s,-NCH3) ； 5c(d6-DMSO) : CH3 :於 DMSO 峰下；CH2 : 29_6, 29.6, 46.7, 55.2, 55.2 ; CH ： 46.2. 籲製備實例246 : 3-(胺基甲基）苯甲腈

A. 3-(二-第三-丁氧羰基胺基）苯曱腈

使3-(溴基甲基）苯甲腈（5克，25.5毫莫耳）與亞胺基二羧酸二-第三-丁酯（5.54克，25_5毫莫耳）溶於無水THF (50毫升）中，並添加碳酸鉋（16.62克，25.5毫莫耳）與碘化鋰（170.5毫克， 1.275毫莫耳）。將混合物在70°C下攪拌22小時，並按上文製備實例89步驟B中所述處理此反應物。使殘留物於矽膠管柱上層析（60x5公分），使用己烷中之5%醋酸乙酯作為溶離劑，獲得3-(二-第三-丁氧羰基胺基）苯曱腈（7.39克，87%): FABMS : m/z 333.2 (MH+) ; HRFABMS : m/z 333.1815 (MH+);對 114767-2 -135 - 1362263 C18H25N2〇4 之計算值：m/z 333.1814; (5H(CDC13) 1·52 (18H，s， -COOC(CH3 )3), 4.84 (2H, s, CH2), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.60 (2H, m, Ar-H)及 7.65 ppm (1H, m，Ar-H); 5c(CDC13) CH3: 28.1，28.1，28_1, 28.1， 28.1，28.1; CH2 : 48_4; CH: 129.2, 131.0, 131.0, 131.9; C: 83.2,83.2, 112.5, 118.8, 140.1, 152.5, 152.5. B. 3-(胺基甲基）苯甲腈

Boc I

使3-(二-第三-丁氧羰基胺基）苯甲腈（2克，6.0亳莫耳）（按上文製備實例246步驟A中所述製成）溶於甲醇（30毫升）中，並添加10% (v/v) (1，4-二氧陸圜中之10%濃硫酸）（79毫升）。將溶液在25°C下攪拌0.25小時，並按上文製備實例89步驟C中所述處理。使殘留物於矽膠管柱上層析（15x5公分），使用3°/〇 (甲醇中之10%濃氫氧化銨）-二氣曱烷作為溶離劑，而得標題化合物（651.4 毫克，82%) : FABMS : m/z 133.1 (MH+); HRFABMS ： m/z 133.0762 (MH+).對 C8H9N2 之計算值：m/z 133.0766 ； 5h(CDC13)2.57 (2H, s, -CH2NH2), 3.92 (2H, s, -CH2NH2), 7·46 (1H, m，Ar-H)，7.57 (2H，m，Ar-H)及 7_64 ppm (1H, m, Ar-H); (5c(CDC13) CH2 ： 45.2； CH： 129.4, 130.7, 130.7, 131.8； C： 112.4, 118.8, 143.8. 製備實例247 : 4-(胺基曱基）苯曱腈 114767-2 •136- 1362263 nh2 φ

CN A. 3-(二-第三-丁氧羰基胺基甲基）苯曱腈

Boc

I

CN CN 使4-(溴基甲基）苯甲腈（5克，25.5毫莫耳）與亞胺基二羧酸 _ 二第三-丁醋（5.54克，25.5毫莫耳）溶於無水THF (50毫升）中，並添加碳酸鉋（16.62克，25.5毫莫耳）與埃化鋰（170.5毫克， 1.275毫莫耳）。將混合物在70°C下攪拌23小時，並按上文製備實例244步驟B中所述處理此反應物。使殘留物於矽膠管柱上層析（50x5公分），使用己院中之5%醋酸乙酯作為溶離劑，獲得4-(二-第三-丁氧羰基胺基曱基）苯曱腈（7.07克，83%): FABMS : m/z 333_2 (MH+) ; HRFABMS : m/z 333.1816 (MH+).對 Ci8H25N204之計算值：m/z 333.1814; 6H(CDC13) 1.45 (18H，s， • -COOC(CH3 )3), 4.81 (2H，s，CH2 )，7.37 (2H，d，Ar-H)及 7.62 ppm (2H，d， Ar-H);知(CDC13) CH3 : 28.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1 ; CH2 : 49.2 ; CH: 127.8, 127.8, 132.3, 132.3 ; C: 83.2, 83.2, 111.1，118.9, 144.1，152.4, 152.4. B. 4-(胺基甲基）苯甲腈 ?oc

"Boc

CN CN 114767-3 -137- 1362263 使4-(二-第三-丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈（2克，6.0毫莫耳） (按上文製備實例247步驟A中所述製成）溶於TFA (4毫升）中，並將溶液在25°C下攪拌0.25小時。將反應混合物以二氯

甲烷稀釋’並以1N氫氧化鈉萃取。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及蒸發至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上層析（15x5公分），使用3% (曱醇中之10%濃氫氧化銨二氯甲烷作為溶離劑，獲得4-(胺基曱基）苯曱腈（1〇8毫克，68%): FABMS : m/z 133.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 133.0764 (MH+).對 C8H9N2 之計算值：m/z 133.0766; 6h(CDC13) 2·04 (2H，s，-CH2NH2)， 3.89 (2H，s，-CH2NH2)，7·40 (2H，d，Ar-H) 5c(CDC13) CH2 ： 45.7； CH： 127.8, 127.8, 132.4, 132.4； C： 110.6, 118.9, 148.0. 製備實例248 、、〇Bn C>nh2

'、〇H

Cy^NH2 HCI 於（1S，2S)_2-苄氧基環戊胺（1.5克，7.84毫莫耳）在MeOH (50

毫升）中之溶液内，在室溫下添加10% Pd/C (50%潤濕，1.0 克）’接著逐滴添加濃HC1 (〇7毫升）。將混合物在h2氣瓶下授掉14小時’並經過矽藻土墊濾出觸媒。以MeOH (2 X 10毫升）洗^條石夕蒸土墊’並使所形成之濾液在減壓下濃縮，而得〇.97克（9〇%)黃色半固體；M+H (自由態鹼）=102 製備實例249-251 以類似製備實例248之方式，使苄基保護之環烷基胺類 (第2行）轉化成如表17中所列示之所要胺基環烷醇鹽酸鹽 114767-3 -138- 1362263 衍生物（第3行）。表17 實例第2行 (胺）第3行 (分裂方法）化合物 M+H 249 ΟΒπ L^)，'nh2 crNH2 M+H= 102 (自由態鹼） 250 C7〇H ’'ΝΗ2 HCI M+H = 116 (自由態鹼） 251 or M+H = 116 ^^NH2 ^^vnh2hci (自由態鹼）製備實例252

於酯（根據·/ Org. (1999), β，330 製成）（0.5 克，2_43 毫莫耳）在THF (8毫升）中之溶液内，在0°C下，以一份添加LiAlH4 (0.37克，9.74毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下加熱12 小時，並冷卻至0°C。將混合物以H20 (1毫升）、1M NaOH (1 毫升）及H20 (3毫升）相繼處理。將CH2C12(10毫升）添加至混合物中，將其激烈攪拌30分鐘。經過矽藻土墊過濾混合物，將其以CH2C12 (3 X 5毫升）大量洗滌。使所形成之濾液在減壓下濃縮，而得0.41克（85%)黃色/橘色固體。M+H = 142. 114767-3 -139- 1362263 製備實例253

步驟A : 於L-脯胺酸曱酯鹽酸鹽（〇·5〇克，3.0毫莫耳）在Ch2C12(15毫升）中之溶液内’在〇C下’添加Et；3 N (1.1毫升，7.55毫莫耳），接著為ΤΤΑΑ(0·56毫升，3_92毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌12小時，並添加1N HC1 (25毫升）。分離液層，並將有機層以飽和NaHC〇3水溶液（1 X 25毫升）與鹽水（1 X 25毫升）相繼洗滌❶使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃細，而得0.72克（100%)黃色油。M+H=226。將粗製物質採用於步驟B，無需進一步純化。步驟B : 於製備實例253步驟A中製成之化合物（〇.68克，3,〇毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，在〇°c下，逐滴添加MeMgI (5.1毫升，3.0M，在Etz Ο中），歷經1〇分鐘。將所形成之溶液在室溫下攪拌16小時，然後藉由添加飽和NH4CI水溶液使混合物淬滅。使混合物濃縮至乾涸，並將所形成之殘留物與EtOAc (1〇〇毫升）一起攪拌45分鐘，及過濾。使濾液在減壓下濃縮’而得0.68克（100%)黃色/橘色油。M+h=226。將粗製物質採用於步驟C ’無需進一步純化。步驟C : 114767-3 •140- 1362263 於製備實例253步驟B中製成之化合物（0·68克，3.0毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，添加ΚΟΗ (0_68克，12.1毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液。將混合物於回流下攪拌12 小時，並在室溫下72小時，然後使混合物濃縮至乾涸。使粗製殘留物懸浮於EtOAc (50毫升）中，並激烈攪拌30分鐘，及過濾。將此程序再重複2X，並使所形成之濾液在減壓下濃縮，而得128毫克（33%)褐紅色/橘色油。M+H=130。將此物質使用於後續偶合步驟，而無需純化。 • 製備實例254 :

此酸·係根據 Gupton 程序製成（·/· C/zew· (1991), 1281)。製備實例255

使用得自製備實例254之酸·，採用Gupton程序〇/· C/zem. (1991)，2<S, 1281)製備標題醛。製備實例256

標題醛係根據Ragan等人办《/故（2000)，& 1172-1174程序製 114767-3 -141 - 1362263 成。製備實例257 〇γΗ φ HNt> 已知環戊基胍鹽酸鹽（Og· Z批（2003), 5，1369-1372)於Ragan 條件下之反應（办《/故（2000)，民1172-1174)，係獲得標題醛。 φ 製備實例258 ΟγΗ Λ

SrN 標題化合物係根據已知文獻Mo加CTzmie (1973)，/似， 1372-1382 製成。實例實例1 :

將得自製備實例127之產物（0.27克，0.875毫莫耳）、4-胺基甲基吡啶（0.12克，1.3當量）及&(：〇3(0.24克，2當量）在CH3CN (S毫升）中之溶液，於室溫下攪拌48小時。將反應混合物以 % 0稀釋’並以CH2 (¾萃取。使合併之有機物質以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾’及濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化， ^4767^3 •142· 1362263 使用4% MeOH在CH2C12中之溶液作為溶離劑（0.28克，93%產率）。LCMS : MH+=380 ;熔點=>205°C (分解）· 實例2-210 : 基本上藉由按照實例1中所提出之相同程序，僅取代表 18第2行中所示之氯化物，與表18第3行中所示之胺類，製成表18第4行中之化合物：

114767-3 -143- 1362263

.114767-3 144- 1362263

114767-3 145- 1362263

114767-3 146- 1362263

114767-3 -147· 1362263

24 9νΜΓ OMe Cl h2n 0 OMe NH ά 產率= 84% LCMS: 410. 25 Μθ〇Υ^ Br Cl h2n ό N Me〇Y^ Br NH 0 N 產率= 96% LCMS: Mit = 440. 26 Me〇Y^ B「 MeCT^^^Y^ Cl h2n ό Me〇V^ Br NH 0 產率= 99% LCMS: MH+ = 440. 27 cXXn^ Cl Cl h2n 0 N α^ΎΜγζ Cl ^γΝ、/ NH ή N 產率= 89% LCMS: Mlt = 448. 28 fT^l Br h2n ff^l Br 產率= 丄 78% Tr 〇 r^S Cl IT r> LCMS: Cl Vn-/ N^jl MH^ T T 448. Cl NH rf^i 114767-3 148- 1362263

114767-3 149- 1362263

114767-3 -150- 1362263

114767-3 -151 - 1362263

114767-3 -152. 1362263

114767-3 -153- 1362263

114767-3 -154- 1362263

114767-3 -155- 1362263

69 Cl hcih2n ίΐΊ N丫 N nh2 HN ril ΝγΝ nh2 1. 熔點= >250 2. M+H = 403 70 F 'N'rf Cl HCI · H2N. ίΐΊ N丫 N nh2 ζ\ΜΓ F 'Μ、/ HN ril ΝγΝ nh2 1. 熔點= 230-232 2. M+H = 415 71 ζ\ΜΓ Cl 〜n、n’/ Cl 2HCIH2N. Λ N^N nh2 ^\μγ Cl HN. ΓΪ1 ΝγΝ nh2 1. 熔點= 235-238 2. M+H = 431 72 Br HaN^r^fi f^ll Br 1.熔點= L II 2 HCI VN 186-188 2. M+H = 、Ν、/ π 410 1 Cl HN λ /NH 114767-3 156- 1362263

114767-3 157- 1362263

114767-3 158· 1362263

114767-3 -159- 1362263

87

•2HCI

hnJ

HN-N

hn-n 1. 熔點= >220 2. M+H = 455 1. 熔點= 223-225 2. M+H = 425 1. 熔點= 199-201 2. M+H = 419 1. 熔點= 184-186 2. M+H = 426 1. 熔點= 196-198 2. M+H = 420 114767-3 •160· 1362263

114767-3 161 - 1362263

114767-3 162- 1362263

114767-3 163- 1362263

104 BzCf^ Br Cl •2HCI Cbz!^ Br HN. HN j 1. 熔點= 98-100 2. M+H = 561 105 Cl h2n 3HCI 1 Λ Νγ^ HN 1 Cb唧八^ Br HN. Λ NH 、n」 1 1.熔點 70-72 2. M+H = 608 106 ^n-n Cl HCI - H2N. ill ΝγΝ nh2 ^γΝ'Ν HN. rii ΝγΝ nh2 1.熔點 168-170 2. M+H = 538 107 CBzN^X^N^' *Yn'n Cl h2n •2HCI 丄 ό ^Yn-n HN. ό 1.熔點 189-191 2.M+H = 592 114767-3 164- 1362263

108 Br γΝ、/ Cl h2n 6 PvMr Br ίγΝ、/ HN 6 LCMS: = 458; 109 Cl nh2 y MH t/ 產率=89 LCMS: 418 熔點= 131-132 °C no Cl h2n^ i HN II 產率= 95% LCMS: 1^=347 111 Cl h2N^> 0 Et02C 产丫 NH 0 產率= 91% 3H); LCMS: MH+= 484 112 Cl H2N^ qh 今NH 0 產率== 87% LCMS: 427 "4767-3 165- 1362263 113 Cl h2Nv> JH 產率= 80% LCMS: Mlt= 427 114 Br^/0Et Cl h2n o 8r 9 t^OEt HN. n0 產率= 91% LCMS; MH+=378 115 |STNn^ /° Cl h2n o N 一 /0 HN. n0 產率= 92% ,3H); LCMS: ^=520 116 Cl nh2 〇v isrN^^ /〇 HN. ㊀。ό 產率= 98% LCMS: 1^=536 117 Cl nh2 όν HN^vfen 〇Θ 產率= 82% LCMS: ^=410 166- 114767-3 1362263

114767-3 -167- 1362263

129 Cl ch2nh2 . HCI Φ COOMe V COOMe 產率== 77% LCMS: Mit = 455 130 Cl CH2NH2 . HCI O人 OMe HN 0八 OMe ^NMR (產率= 75% LCMS: 379 131 Cl CIH . H2NH2C>^Y，〇Et 〇 HN\^Y〇Et 0 產率= 75% LCMS: 407 132 Cl —又 ^I>〇 πί^Λ0Ε{ 產率= 75% LCMS: MH+ = 421 133 Cl 〇〇產率= 70% LCMS: MH4-421 134 Cl CH2NH2 . HCI Φ so2ch3 9χχ> HN、 Φ so2ch3 產率= 78% LCMS: MiT- 475 114767-3 168- 1362263

114767-3 • 169· 1362263

140 Cl h2n V Cl 9χ；ι) c hn V Cl 產率= 80% LCMS: ΜίΓ: 432 141 Cl ^T> 產率= 60% LCMS: MH+ = 429 142 Cl nh2 ά °χχί HN. ό LCMS: 1^=330; 熔點= 109-111°C 143 °χχί Cl nh2 0*、。 HN ά、〇 LCMS: Mif-346; 熔點= 186-188°C 144 VCF3 Cl nh2 ά HN. 6 LCMS: MH+=384; 熔點= 148-150°C 170- 114767-3 1362263

114767-3 171 - 1362263

150 Cl nh2 0. HN. 0% LCMS: 1^=312; 熔點= 138-140°C 151 Cl Cl nh2 0' Cl Y、/ HN. 0' LCMS: 1^=380; 熔點= 172-174°C 152 Cl nh2 ά、。 HN [il 、N、〇 LCMS: MH+=352; 熔點= 201-203°C 153 r^l pcH3 Cl nh2 ά、〇 (f^l 〇ch3 HN λ lN、0 LCMS: MH+=348; 熔點= 166-168°C 154 ίι^^Ι Br nh2 ff^l Br LCMS: 丄 M2H - 531; 9 熔點= 78-80°C Cl °4 HN. 0 Γ λ (H3C)2N> 9 114767-3 172- 1362263

114767-3 • 173 - 1362263

114767-3 •174- 1362263

114767-3 175- 1362263

114767-3 176- 1362263

114767-3 -177- 1362263

114767-3 178- 1362263

402 187 188

H2N'

^s./N 、0

114767-3 179-

產率=91

386 熔點:

148.3 °C 產率=65

402 炫點:

174.5 °C

379 熔點= 82 - 83 °C 1362263

190 191

S-N

114767-3 180-

CN

379

熔點= 50.7 °C 產率=89

469

熔點= 186.7°C 產率=93

410 熔點:

86.7°C

產率=76 MH+ = 333 熔點= 120.3°C

產率=86 MH+ = 353 熔點= 188.9 °C

114767-3 181 - 1362263

114767-3 182- 1362263 204.10 204.11 205 206 207

NH2ά /ΝΗ2ά

νη2 φ so2ch3

νη2 V CN

bz C

so2ch3

產率=87

521 熔點= 128.6 °C 產率=99

537 熔點= 83.5 °C 產率=94

598 熔點= 110.8 °C 產率= 定量 545 114767-3 183- 1362263

下文係給予經選擇實例之其他數據。

實例 23 :NMR (CD3OD) (5 8.63 (d，J= 5.7 Hz，2H)，8.18 (s，1H), 7.81 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) 實例 24 : NMR (CDC13) 5 8.82 (s，1H)，8.73 (d，J = 4.2 Hz, 1H)， 8.11 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) 實例 25 : !H NMR (CDC13) 5 8.75 (d，J = 5.7 Hz，2H)，8.12 (s，1H)， 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 114767-3 -184- 1362263 2H), 6.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H) 實例 26 : 1H NMR (CDC13 ) 5 8.82 (s，1H), 8.72 (s, 1H), 8_09 (m, 1H)， 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.83 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 3H) 實例 27 :NMR (CDC13) (5 8.75 (d, J = 4·5 Hz，2H)，8.19 (s, 1H)， 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.26 (s, 1H),

4.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H) 實例 28: 1H NMR (CDC13) <5 8.86 (s, 1H)，8.74 (m, 1H), 8.17 (s, 1H)， 7.97 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 實例 30 : NMR (CDC13) (5 8.16 (s，1H)，7.66-7.62 (m, 2H)，7.41 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 實例 31 : iH NMR (CDC13) 5 8·13 (s, 1H)，7.66 (d, J = 7.8 Hz，2H)， 7.45-7.40 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H) 實例 32 : NMR (CDC13) <5 8.16 (s, 1H)，7.66-7.62 (m，2H)， 7.57-7.55 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 實例 40 :丨《[ NMR (CDC13) 5 8.01 (s，1H)，7.31-7.24 (d, J = 8.2 Hz， 1H), 6.72-6.64 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.05-6.01 (s, IK), 5.56-4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-3.93 (s, 3H), 3.94-3.86 (s, 3H), 114767-3 -185- 1362263 2.79-2.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02-1.66 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H) 實例 45 : 1H NMR (CDC13) (5 8.73 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.02 (br, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.06 (s, 9H)；實例 46 : 1H NMR (CDC13) 6 8_79 (s, 1H), 8.72 (d, 1H)，8.14 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54-7.33 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.47 (s, 3H) 實例 108 : 1H NMR (CDC13) 5 8.79 (s，1H)，8_72 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m5 3H), 6.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 實例 110 : iH NMR (CDC13) 5 8.18 (t, 1H), 8.03 (s, 1H)，7.44 (m， 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.28 (d5 2H), 2.38 (s, 1H) 實例 111 : iH NMR (CDC13) 5 8.72 (br, 1H)，8.59 (d，1H)，8.11 (t， 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42-7.21 (m, 3H), 7.07 (q, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.21 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.22 (ts 3H) 實例 112: NMR (CDC13 ) 5 8_22 (t，1H), 8.15 (s, 1H), 7.51-7.33 (m, 7H), 7.21 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.68 (q, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.17 (t, 3H) 實例 113: 1H NMR (CDC13 ) 5 8.22 (t, 1H)，8.14 (s，1H)，7.51-7.33 (m， 7H)，7.21 (q，1H)，6.82 (d，1H)，6.51 (s，1H)，4.68 (q，1H)，2_18 (m，2H)， 1.17 (t, 3H) 實例 114: iHNMR (CDC13) 5 8.81 (s，1H)，8.75 (d，1H)，8.21 (s，1H)， 114767-3 • 186- 1362263 7.84 (d, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.60 (q, 2H), 1.58 (t, 3H) 實例 115: 1HNMR (CDC13) 5 8.77 (s，1H)，8.72 (d，1H)，8.14 (s，1H)， 7.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) 實例 116: 1H NMR (CDC13) ¢5 8_67 (s，1H), 8.55 (d, 1H)，8.50 (s，1H), 7.92 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.11 (s,

2H), 3.77 (s, 6H) 實例 117: iHNMR^CDCL) 5 8.38 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8_17 (s, 1H)， 7.52-7.37 (m, 6H), 6.97 (t, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.50 (s, 3H) 實例 118 : 1H NMR (CDC13) (5 8.18 (t，1H)，8.03 (s，1H)，7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.38 (s, 1H)； t PJ 121 ： 1 H NMR (CDC13) δ 8.6 (s, 1H), 8.15 (dt, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.75 (d, 2H). 實例 126 ·· 1 H NMR (CDC13) <5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.5 (d，1H)， 7.42-7.35 (m, 2H), 7.3-7.2 (m5 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.8 (d, 2H). 實例 127 : 1 H NMR (CDC13) 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (dd，1H)， 7.3-7.25 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 6.9-6.85 (m, 2H), 6.7 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.3 (s, 3H) 實例 128 : 1 H NMR (CDC13) <5 8.15 (dt, 1H)，8.1 (s，1H)，8.0 (d，2H)， 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (s, 114767-3 -187- 1362263 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.75 (d, 2H). 實例 129: iHNMRCCDClJ 5 8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.85 (s, 3H) 實例 130 : 1H NMR (CDC13) 5 8.2 (dt, 1H), 8_0 (s, 1H), 7.4 (dd，1H)， 7.3 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.8 (s, 3H). 實例 131 : 1 H NMR (CDC13) 6 8.2 (dt, 1H)，8·0 (s，1H)，7.4-7.15 (m， 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.2 (t, 3H) _ 實例 132 : 1 H NMR (CDC13) 6 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4-7.15 (m， 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.2 (t, 3H) 實例 Π3 : 1H NMR (CDC13) <5 8.15 (dt, 1H), 8.0 (s，1H)，7.4 (m，1H)， 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (dd, 2H), 2.4 (t, 2H), 1.8 (m, 4H) 實例 134: 1H NMR (CDC13) 3 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7_95 (d，2H)， φ 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.8 (d, 2H), 3.0 (s, 3H) 實例 135 : 1 H NMR (DMSO d6) (5 9.1 (bs，2H), 8.4 (s，1H)，8.0 (t， 1H)，7.85 (d，2H)，7.7 (d，2H)，7_6 (m，1H)，7.4 (m，2H)，6.6 (s，1H)，4.8 (bs，2H) 實例 136 : 1H NMR (CDC13) 6 8_2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m，1H)， 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.5 (d, 2H), 4.2 (s, 4H) 實例 137 ·· 1 H NMR (CDC13) 5 8_2 (dt，1H)，8.0 (s，iH)，7.4 (m，1H)， 114767-3 • 188 - 1362263 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.6 (d, 2H). 實例 138 : 1 H NMR (CDC13) d 8_2 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.9 (d，1H)， 7.8 (d5 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.8 (d, 2H) 實例 139 : 1H NMR (CDC13) <5 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m，1H)， 7.3 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (m, 4H), 3.2 (t, 2H) 實例 140 : 1HNMR (CDC13) 5 8-45 (s，1H), 8.2 (dt，1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.7 (d, 2H) 實例 141 ·· iH NMR (CDC13) 5 8.2 (dt, 1H), 8.0 (s，1H)，7.45-7.1 (m， 7H), 6.6 (s, 1H), 4.4 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H) 實例 171: 1H NMR (CD3 OD) (5 8.41 (s, 1H)，8.25 (d，J = 6.3 Hz，1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s} 1H), 4.79 (s, 2H). 實例 172 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.64 (s，1H)，7.68-7.64 (m, 2H)，7.52 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 實例 173: 1H NMR (DMSO-d6) 5 8.86 (s，1H)，8.46 (s，1H)，8.32-8.28 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H)} 6.57 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 3.65 (m, 4H). 實例 174 : 1H NMR (CDC13) 5 8.37 (s，1H)，8.16 (t，J = 7.5 Hz，1H)， 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 114767-3 •189- 1362263 1H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.50 (s, 3H). 實例 175 : 4 NMR (CDC13) 5 8.16 (t，J = 9 Hz，1H), 8.00 (s，1H)， 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 實例 176 : 1H NMR (CDC13) (5 8.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H)， 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). 實例 177 : NMR (CDC13) 6 8.20 (t，1H)，7.90 (s，1H)，7.50-7.05 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H)} 2.90 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H). 實例 181 : 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.41 (s, 1H)，8.28-8.23 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69-7.60 (d, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.50-7.47 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.80 (s, 2H). 實例 184 : 1 H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.96-8.90 (s，1H)，8.08 (s， 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70-7.61 (dd, 1H), 7.24-7.20 (dd, 1H), 6.92-6.84 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (d, 2H). 實例 186 : NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.96-8.90 (s，1H)，8.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27-8.24 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.73-7.70 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.13-7.08 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H). 實例 195 : iH NMR (CD3OD) <5 8.40 (s，1H)，8.27 (d, 1H)，8.03 (s, 1H), 7.75-7.50 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H). 實例 196 : 1H NMR (CD3OD)占 8.73 (d, 1H)，8.58 (q，1H)，8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 6.19 (s, 1H)S 4.86 (s, 2H), 4.22-4.08 (m, 114767-3 •190- 1362263 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H). 實例 197 : A NMR (CD3OD) <5 8.73 (d，1H)，8_58 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.03-3.93 (rri, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H). 實例 199: 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.29 (s，1H)，8.15 (br s, 1H), 7.95 (s，1H)，7.28 (d，1H)，7.05-6.95 (表觀 t，1H)，5.70 (s，1H)，4·62 (d， 2H), 2.90 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.9-1.2 (m, 8H), 0.65 (d, 3H). 實例 200 : 1 H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.71 (s，2H), 8.00 (s，1H)， 6.13 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01-2.58 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.44-2.30 (m5 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 0.80-0.76 (d, 3H). 實例 203 : 1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.10 (s，1H)，8_08 (s，1H)， 6.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00-2.90 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (br s, 1H), φ 239 (s> 3H), 2.25 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H). 實例211 :

於貫例156中製成之化合物（100毫克，0.23毫莫耳）在無水 THF (4毫升）中之溶液内，在〇〇c及叫下，添加LiA1H4(1 〇M，在THF中’ 0·110毫升，〇·11〇毫莫耳）。將混合物於(TC下攪拌 114767-3 -191 - 1362263 1小時，溫熱至25°C，然後，添加另外之LiA1H4(1:〇M ,在thf 中，0.400毫升），將混合物攪拌2〇分鐘，接著，以Me〇H (2 〇笔升）使反應淬滅《蒸發溶劑，並使粗產物藉急驟式層析純化’使用10 · 1 CH2 (¾ : MeOH作為溶離劑。獲得白色固體（46 毫克，49%)。LCMS: M+=416.熔點=71_72〇c 實例212 :

於實例156中製成之化合物（7〇毫克，016毫莫耳）在無水 THF (3毫升）中之溶液内，於N2下，添加MeMgBr (3.〇M，在Et20 中，1.10毫升’ 3.20毫莫耳）。將混合物於25。〇下攪拌45分鐘，然後，以飽和NI^Cl水溶液（5.0毫升）使反應淬滅。將混合物倒入飽和NH^Cl水溶液（30毫升）中，並以CH2Cl2(3x20毫升） • 萃取。使萃液以Na2S〇4脫水乾燥，並過濾。蒸發溶劑，並將粗產物藉急驟式層析純化，使用20 : 1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑。獲得白色固體（25毫克，36%)。LCMS : 444.溶點=76-80°C . 114767-3 -192- 1362263 實例213 :

於下，將無水DMF (40毫升）添加至製備實例174中製成之化合物（2_50克’ 8.65毫莫耳）與礦油中之6〇% NaH (346毫 • 克，8.65毫莫耳）内。將還合物在25°C下授拌1小時，然後慢慢添加無水DMF (20毫升）中之2_氯基_5_氯基甲基吡啶诈氧化物（1.54克’ 8.65毫莫耳）。將混合物於25它下擾拌ig小時，蒸發溶劑，並使粗產物藉急驟式層析純化，使用3〇 : j CHsCl2 : MeOH作為溶離劑。將如此獲得之固體藉％毫升 lEtOAc:己烷研製。獲得淡黃色固體〇25克，34%)。^峨： MH+= 432.熔點=224-226°C . 實例 214-217 : 基本上藉由實例213中所提出之相同程序，將表19第令所示之化合物與表19第3行中之化合物合併，製成表19 第3行中所示之化合物。 114767-3 -193· 1362263 表19

114767-3 194- 1362263 實例218 :

於N2下，將CF3CH2OH (3·0毫升）添加至礦油中之60% NaH (40毫克，1.0毫莫耳）内，將混合物攪拌20分鐘，然後，添 ® 加實例213中製成之產物（50毫克，0.12毫莫耳）。使混合物回流20小時，蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化，使用20: 1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而產生淡黃色固體（35 毫克，61%)。LCMS : Μ2Η+=496·熔點=208-210°C . 實例 219-225 : 基本上藉由實例218中所提出之相同程序，將表20第1行中所示之化合物與適當醇合併，製成表20第2行中所示之化合物。

表20 實例第1行第2行數據 219 ΟγΝγΛΓ ΟγΝγ^Γ LCMS: 1^=426; 熔點= 126-128°C HN. HN. λ λ 、Ν、ο VN、o Cl och3 114767-3 •195· 1362263

220 221 222 223 114767-3

LCMS: ^=483; 熔點= 89-91°C

och3

OCH3

LCMS: Μ2ΗΓ=442; 熔點= 112-114°C

LCMS: ^=462; 熔點= 121-123°C

LCMS: MH+=444; 熔點= 112-114°C 196- 1362263

使實例213中製成之產物（100毫克’ 0.23毫莫耳）與KOH (95 毫克’ 1.7〇毫莫耳）在1，2-二甲氧基乙烷(3毫升）與H20(1.5毫升）中之混合物，於叫下回流20小時，以醋酸（0.30毫升）使反應淬滅，及蒸發溶劑。使殘留物懸浮於吒〇 (15毫升）中，過濾，及以Η2〇 (15毫升）與Ε^Ο (10毫升）洗滌固體。然後，與CH2C12(2毫升）及恥〇(2毫升）混合，並過濾。將恥〇固體，I添加至濾液中，並使混合物靜置過夜。藉過濾移除 ' 2 〇洗務，接著浴於MeOH (5毫升）中。將溶液過 114767-3 -197- 1362263 濾，並使溶劑自濾液蒸發。獲得灰白色固體（5毫克，5%)。 LCMS : Μ+=412·熔點=206-208〇C · 實例227 :

將

、〜^ ^ ^ j -上Ί，Α、·一曱基乙二胺(0.165毫升，丨況毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇1〇毫升）在無水Ν-曱基四氫吡咯酮（1〇毫升）中之混合物於1〇〇 C下搜拌24小¥ H容劑，並使殘冑物藉急驟式層析純化，使用20: 1CH2C12: MeOH中之爪阳3作為溶離劑，而產。生淡黃色雜⑽毫克’ 76%卜LCMS : M+=482.㈣=職

°c 實例 228-233 ：基本上藉由實例227中所提出之相同程序，將表21糾行中所示之化合物與適當胺合併，製成表21第2行中所示之化合物。 114767-3 -198· 1362263 表21

114767-3 199- 1362263

實例234 :

將實例213中製成之產物（80毫克，0·19毫莫耳）與2.0M甲 114767-3 -200- 1362263 胺在THF中之混合物，於50°C下，在密閉壓力容器中攪拌72 小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化’使用1〇:丄 CH2 CL : MeOH作為溶離劑，而產生淡黃色固體（4〇毫克， 51%)。LCMS: M2H+=427.熔點=217-219°C. 實例235 :

基本上藉由實例234中所提出之相同程序，製成上文所示之化合物。LCMS: M2H+=441.熔點=98-1〇1。〇實例236 :

一月w m τ装战之化合物（140毫克’ 0·48毫莫耳）錢（71毫克，〇58毫莫耳）在無水刪4毫升）中授拌。添加Ti(0iPr)4_毫升，192毫莫耳），將混合物在贼下擾拌3小時，並冷卻至说。添加刪3CN (i8i 毫克，2.88毫莫耳），將混合物再授拌2小時，然後倒入祕 ¥〇3水溶液⑽毫升）中，及以CH2Cl2(3x5()毫升）萃取。 114767-3 -201 · 1362263 使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，並蒸發溶劑。將殘留物藉急驟式層析純化，使用15 : 1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而產生淡黃色固體（40毫克，21%)。LCMS : MH+=398. 熔點 >230°C . 實例 237-256 : 基本上藉由實例236中所提出之相同程序，將表22第2與第3行中所示之化合物合併，製成表22第4行中所示之化合物表22 實例第2行第3行第4行數據 237 CHO Λ Ν^Ν LCMS: 1^=381; 熔點 >200°C νη2 HN. λ N〜N 238 CHO Λ N^N LCMS: M+=387; 熔點=°C νη2 HN. rii N^N 239 nh2 CHO rS N丫N och3 HN. LCMS: MH+=413; 熔點= 157-159°C φ och3 114767-3 -202- 1362263

114767-3 -203 - 1362263

245 246 247 248 249 114767-3

CHO

TsN

CHO

〇

CHO

Λ N^N

CHO σ°

CHO rS N丫N och3 •204-

N^N

LCMS: M^452; 熔點= 54-56°C

LCMS: »0^=401; 熔點 >200°C LCMS: 474;熔點 >200.0.°C 分解

LCMS: AH"= 377; 熔點= 65-67°C 1362263

114767-3 205- 1362263

實例257 :

將實例242中製成之化合物（100毫克，0_24毫莫耳）、濃HC1 水溶液（1·〇毫升）及醋酸（2.0毫升）之混合物，於l〇〇°C及N2下攪拌2小時，然後傾倒在Na2C03(15克）上，及以1 : 1丙酮： CH2C12 (3 X 30毫升）萃取。將合併之萃液過濾，並蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化，使用1〇 : 1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而產生淡黃色固體（36毫克，37%)。LCMS : M2H+=398. 114767-3 -206- 1362263 實例 258-260 : 基本上藉由實例257中所提出之相同程序，自表23第1行中所示之化合物開始，製成表23第2行中所示之化合物。

114767-3 -207- 1362263 實例261 :

och3 OH 於實例239中製成之化合物（41毫克，0.10毫莫耳）在CH2C12 中之經攪拌溶液内，於-78°C下，添加CH2C12中之1.0M BBr3 • (0.30毫升，0.30毫莫耳）。將混合物於-78°C下攪拌5分鐘，然後在24°C下3小時，接著，添加MeOH (2.0毫升），並將混合物攪拌10分鐘。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用5 : 1 : 0.1 CH2C12 : MeOH :濃NH4OH作為溶離劑，而產生白色固體（39 毫克，99%)。LCMS ‘· Μ+=397·熔點 >230°C · 實例262 :

使實例217中製成之產物（40毫克，0.077毫莫耳）與5.0M NaOH水溶液（0.8毫升）在MeOH (3.0毫升）中之混合物，於N2 下回流1小時。添加NaHC03(700毫克），蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化，使用10 : 1 : 0.1 CH2C12 : MeOH :濃 NH4OH作為溶離劑，而產生白色固體（10毫克，35%)。LCMS : M2H+=371.熔點=237-239°C . 114767-3 -208- 1362263 實例 263-264 : 基本上藉由實例262中所提出之相同程序，自表24第1行中所示之化合物開始，製成表24第2行中所示之化合物。

實例265 :

於0°C下，將TFA (0.5毫升）添加至製備實例197中製成之化合物（0.08克，0.16毫莫耳）在CH2C12 (2.0毫升）中之溶液内，並將所形成之溶液攪拌2.5小時，及在4°C下儲存過夜，此時添加另外之TFA (0.5毫升）。將所形成之溶液攪拌4小時，並在真空中濃縮。以IN NaOH使殘留物中和，並以CH2C12萃取。 114767-3 -209- 1362263 使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化，使用2.5% (MeOH中之10% NH4OH)在CH2C12中之溶液作為溶離劑（0.009克，15%產率）。 LCMS : MH+=396 ;熔點=53-54°C . 實例266 :

使製備實例182中製成之化合物（26毫克，〇〇7〇毫莫耳）與硫基氰酸鉀（13毫克，0.14毫莫耳）在Me〇H (1毫升）中之溶液’在冷水浴中冷卻。於其中逐滴添加溴（22毫克，〇14毫莫耳）在MeOH (0.7毫升）中之溶液。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌4小時，並在減壓下移除揮發性物質。使所得之殘留物懸浮·於少量¢:¾%中。濾出溴化鉀，並藉由添加氨水，將濾液之pH值調整至約7。使其在減壓下濃縮，並將殘留油藉由預備之薄層層析法純化，使用CH2Cl2中之15% 作為溶離劑（26毫克，㈣產率）。1hnmr (cdci以8乃 (d, J - 4.2 Hz, 2H), 8.38 (S} 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J - 6.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ； LCMS ： MH+=427. 114767-3 -210- 1362263 實例267 :

於氬大氣下，將三溴化硼，在CH2C12中，0.60毫升， 0.60毫莫耳）逐滴添加至實例24中製成之化合物毫克， 0.12毫莫耳）在CH2 Cl2 (1.5毫升）中之冰冷經攪拌溶液内。將所形成之反應混合物於下攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫’並攪拌過夜。藉由添加少量水使混合物反應淬滅，並以0¾ CL萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空中實例268 :

濃縮（45 毫克 ’ 94% 產率）。1H NMR (CD3 OD) 5 9.16 (s，1Η)，8.95 (s，1H)，8_88 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.24 (t，J = 6·9 Hz，1H)，8·18 (s，1H)，7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (s, 2H) ； LCMS ： MH+=396.

將得自製備實例184之化合物（0.05克，0.15毫莫耳）、N_甲基六氫吡畊（20微升’ 1.2當量）及ip^Et (52微升，2.0當量）在二氧陸圜（1毫升）中之溶液加熱至70。(：過夜。使反應混合物冷卻至室溫’並以ΗζΟ與飽和NaHC〇3稀釋。以（¾2%萃取所 1U767-3 >211 - 1362263 形成之混合物，使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化，使用 5% (MeOH中之10% NH4OH)在CH2C12中之溶液作為溶離劑 (0.028 克，47% 產率）。MS : MH+= 402.熔點=210°C (分解）實例 269-275 ·· 基本上藉由實例268中所提出之相同程序，僅取代表25 第2行中之胺與表25第3行中之氣化物，製成表25第4行中所示之化合物：

114767-3 -212- 1362263

實例276 : 步驟A :

114767-3 -213 - 1362263 將4-氟苯基溴化鎂（0.68毫升，1_2當量）添加至THF中之製備實例193中製成之化合物(0.20克，〇·55毫莫耳）與PdCl2(dppf)2 (0.037克，10莫耳％)内，並將所形成之溶液於室溫下攪拌72 小時。將反應混合物以飽和NH4 C1稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以飽和NaCl洗蘇，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，使用純Et〇Ac 作為溶離劑（0.15克，65%產率）。MS : MH+= 420. 步驟B :

基本上藉由製備實例127中所提出之相同程序，僅取代實例276步驟A中製成之化合物，製成上述化合物（〇.17克，94〇/〇產率）。

步驟C :

基本上藉由製備實例200中所摆山> + 甲所k出之相同程序，僅取代實例276步驟B中製成之化合物，劁忐μ、+、，叔成上述化合物（0.1克，100% 轰率）。 114767-3 '214. 1362263 步驟D :

基本上藉由實例265中所提出之相同程序，僅取代實例 276步驟C中製成之化合物，製成上述化合物（〇〇49克，62% 4^ 產率）。MS : MH+= 414 ;炫點=ii〇_n5°c 實例277 : 步驟A :

將Pd(PPh3 X (0.065克，10莫耳0/〇)添加至DMF (2.0毫升）中之 3-氰基苯基碘化鋅（2.2毫升，THF中之0.5M溶液，2當量）與製備實例193中製成之化合物（0.2克，0.56毫莫耳）内，並將所形成之溶液加熱至80°C，歷經144小時》使反應混合物冷卻至室溫，以飽和NH4C1稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以H20與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，使用純EtOAc 溶液作為溶離劑（0.07克，29%產率）。MS : MH+= 427. 步驟B至步驟D : 114767-3 -215- 1362263

基本上藉由實例276步驟B至步驟D中所提出之相同程序，製成上述化合物（0.〇23克’ 53%產率）。MS : 421 ; 熔點=230°C (分解）實例278 :

基本上藉由實例276中所提出之相同程序，僅於步驟a中取代適當％丙基漠化鎖’製成化合物^ Mg : MH+t 372 ;、溶點=96-98°C . 實例279 :

纪催化辞父又偶合反應係以類似j(1999)，453中所述程序之方式進行。使氣基吡唑并嘧啶（2〇〇毫克，〇458 毫莫耳）' Pd(PPh3)4(53毫克，0.046毫莫耳）及外向_2•正葙基溴化鋅（0.5M，在THF中，0.95毫升，〇_47毫莫耳）在DMF (2 114767-3 •216- 1362263 毫升）中之溶液，於l〇〇°C (油浴溫度）下回流過夜。以半餘和 NlijCl使反應混合物淬滅，並以CH2C12萃取。使有機相以

MgS〇4脫水乾燥，並於減壓下濃縮。將殘留物藉急驟式層析純化，使用50% EtOAc在己院中之溶液作為溶離劑。將所獲得之N-Boc-保護之產物（m毫克，53%產率，LCMS: ^+= 與TFA (1毫升）在CH2C12(2毫升）令之溶液，於室溫下攪拌2 小時。在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於CH2Ci2中，

以飽和NaHC〇3中和，並以c^c丨2萃取。使有機相以Μ^〇4 脫水乾燥，並在真空中濃縮（96毫克，99%產率）。lcms: MH+= 398 ； NMR (CDC13) 5 8.78 (s, 1H), B.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.73 (m 1H), 5.98 (d, J = 7, Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H)i 3.40-L00 (m, 11H). 實例 280-294 : 基本上藉由按照實例279中所提出之相π扣— 印灸相冋程序，僅取代表 26第2行中所示之氯化物與表26第3杆不仃〒所不之有機鋅試

劑’製成表26第4行中之化合物：表26

114767-3 -217- 1362263

114767-3 218- 1362263

286 Boc/N^| 6 MeOzC^ZnBr Me02C^^N * k^N'N HN On LCMS:MH+=404 287 αγΜΓ Boc’N〕 ό Me〇zCV^ZnBr Br Me〇2C^-,N Ξ、n、n》 HN. 6 LCMS: 1^=404 .288 αχΰΓ 9c HN ά LCMS: MH+=408 289 Β〇^λ k/N ^ZnBr 8〇χΜΓ HN. 0 LCMS: 1^=386 290 cYMr Boc/Nnj ό .Br 〇C S^ZnBr HN. 6 LCMS:MH+=464 114767-3 219- 1362263

其他所選擇化合物之數據係示於下文。實例 280 : 1 H NMR (CDC13) (5 8.65 (s, 1H)，8.57 (d, J = 4.2 Hz，1H)， 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H). 實例 281 : 1 H NMR (CDC13) 5 8_80 (s，1H)，8.72 (d，J = 4·8 Hz，1H)， 114767-3 -220- 1362263 8.08 (s, 1H), 7.85-7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H). 實例 282 : 1H NMR (CDC13 ) <5 8.67 (s，1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H)， 8.03 (s, 1H), 7.72-7.31 (m, 3H), 7.22-7.00 (m, 2H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). 實例 283 : 1H NMR (CDC13) d 8.68 (s, 1H)，8.63 (d，J = 4·0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.74 (t, J =6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, ® 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 實例 284 : 1H NMR (CDC13) 5 7.97 (s, 1H), 7.65 (d，J = 7_2 Hz, 1H)， 7.33-7.15 (m, 5H), 6.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.61 (d, J= 5.4 Hz, 2H)，3.09 (七重峰，J = 6.9 Hz，1H), U1 (d，J = 6.9 Hz, 6H). 實例 285 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.56-8.55 (m, 2H)，7.94 (s, 1H)，7.54 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 6.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

實例 286 : 1 H NMR (CDC13) <5 8.67 (m，2H)，7.94 (s，1H), 7.69 (d，J

=7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.22 (m, 3H). 實例 287 : 1H NMR (CDC13) 5 8_66 (m，2H)，7.94 (s，1H), 7.68 (d，J =7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (ms 2H), 2.81 (m, 1H), 1.22 (m, 3H). 實例 288 : 1 H NMR (CDC13 ) 5 8.64 (s，1H)，8.60 (d, J = 3.6 Hz，1H)， 8.04 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H). 114767-3 -221 - 1362263 實例 289 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.72 (s，1H)，8.62 (d，J = 4.8 Hz，1H)， 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 實例 290 : 1H NMR (CDC13) δ 8.73 (s, 1H)，8.62 (d, J = 4_5 Hz，1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 實例 291 : 1 H NMR (DMSO-d6) ό 9.12 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8.33 (s， 1H), 8.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (s, 2H). 實例 292 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.23 (s, 1H), 8.16 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H). 實例 293 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.14 (s，1H)，8·12 (d，J = 6.3 Hz，1H)，

7.94 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 實例 294 : 1 H NMR (CDC13) (5 8.67 (s，1H)，8.59 (d，J = 4.8 Hz, 1H)， 8.01 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). 114767-3 -222- 1362263 實例295 :

於氫化鋰鋁（10毫克，0.26毫莫耳）在無水THF (2毫升）中之懸浮液内’於0°C下’逐滴添加實例283中製成之化合物（20 毫克’ 0.044毫莫耳）在無水thf (2毫升）中之溶液。使所形成之混合物回流1小時，並於室溫下攪拌過夜，以稀硫酸中和，及以EtOAc萃取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法純化，使用5% MeOH在EtOAc中之溶液作為溶離劑（15毫克，83%產率）。 LCMS: MH+= 410; 4 NMR (CDC13) <5 8.69 (s，1H)，8.61 (d，J = 3.9 Hz，

1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.31 (m, 5H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H). 實例296 :

於實例294中製成之N-Boc-保護化合物（45毫克，0.085毫莫耳）在CH2 Cl2 (4毫升）令之溶液内，於-50°C下，添加m-CPBA (18 114767-4 -223 - 1362263 毫克’ 0.10毫莫耳）。於-5(TC下攪拌1小時後，添加更多 m-CPBA (4毫克，〇.02毫莫耳）。將混合物再攪拌2小時以 CH2Ci2(2〇毫升）稀釋，並以飽和NaHC〇3(2〇毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物藉預備之薄層層析法純化，使用2.5%MeOH在Ct^Cl2中之溶液作為溶離劑。將所獲得之Ν·Β〇(>保護之產物（37毫克，8〇%產率， LCMS: ΜΗ+= 542)與TFA(1毫升）在CH2C12(2毫升）中之溶液，

於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於CH2C12中，以飽和NaHC〇3中和，並以（¾¾萃取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，並於減壓下濃縮。將粗產物藉由預備之薄層層析法純化，使用5%他〇11在Et〇Ac中之溶液作為溶離劑（26 毫克，89%產率）。lCMS: MH+=442; WNMI^CDC^) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.54 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H).

實例297 :

於實例294中製成之N-B〇c-保護化合物（56毫克，0.11毫莫耳）在CH2C12(4毫升）申之溶液内，在〇〇c下，添加mCpBA(42

毫克’ 〇.24毫莫耳）。於室溫下攪拌2小時後，添加更多m-CPBA 114767-4 -224- 1362263 (13毫克，0.075毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，以 CH2C12(20毫升）稀釋，並以飽和NaHCO3(20毫升）洗滌。使有機相以MgS04脫水乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物藉預備之薄層層析法純化，使用2.5% MeOH在EtOAc中之溶液作為溶離劑。將所獲得之N-Boc-保護之產物（29毫克，49%產率， LCMS: MH+= 558)與TFA(1毫升）在CH2C12(2毫升）中之溶液，於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質。使殘留物溶於CH2C12中，以飽和NaHC03中和，並以CH2C12萃取。使有 ® 機相以MgS04脫水乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由預備之薄層層析法純化，使用2.5% MeOH在EtOAc中之溶液作為溶離劑（21 毫克，90% 產率）。LCMS : MH+= 458 ; 1H NMR (CDC13) δ 8.64 (s, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.65 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H). 實例298

基本上藉由製備實例127中所提出之相同程序，僅取代製備實例189中製成之化合物，製成上述化合物。MS : MH+ = 334 ;熔點=170-173°C . 實例 299-300 : 基本上藉由實例298中所提出之相同程序，僅取代表27 114767-4 -225· 1362263 第2行中所示之化合物，製成表27第3行中所示之化合物：

實例301 :

於製備實例186中製成之化合物（0.1克，0.21毫莫耳）在THF (4.0毫升）中之溶液内，於-78°C下，添加nBuLi (0.57毫升， 2.16M，在己烷中，5.0當量）。將反應混合物在-78°C下攪拌 2小時，以Η2 Ο使反應淬滅，溫熱至室溫，並以EtOAc萃取。使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化，使用2.5% (CH3OH中之 10% NH4 OH)在CH2 Cl2中之溶液作為溶離劑（0.013克，20%產率）。MS : MH+= 326 ;熔點=71-72°C · 114767-4 -226- 1362263 實例302 :

基本上藉由實例3〇1中所提出之相同程序，僅取代得自製備實例187之化合物，製成上述化合物_9克，娜產率）。

MS : MH+= 344 ;熔點=69-71°C . 實例303 :

於得自製備實例187.1之3-H加成物（〇.7〇克，2.32毫莫耳）在DMF (4_2毫升）中之溶液内，於〇。〇下，逐滴添加p〇cl3 (〇 67 毫升’ 7.2毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌14小時，冷卻至〇 C，並藉由添加冰使反應浮滅。小心添加Na〇H，以調整pH至8，並將混合物以CH2C12 (3 X 25毫升）萃取。使有機層合併’脫水乾燥（Na2 S04) ’過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物自EtOAc再結晶，而得0.43克（56%)黃色固體。熔點 181-183°C ； M+H= 330. 實例304 : 114767-4 227· 1362263

步驟A : 於得自實例303之醛（100毫克，〇3〇毫莫耳）在丁册（1毫升）中之溶液内，於0°C下，逐滴添加環己基溴化鎂（〇 46毫升， • 2.0M，在Et2〇中），歷經5分鐘。將所形成之混合物於(^下攪拌2小時，並在室溫下12小時。使混合物冷卻至〇<>c，並以飽和ΝΗβΙ水溶液（3毫升）與CH2C12(5毫升）處理。分離液層，並將水層以CH2C12(2x5毫升）萃取。使有機層合併，以鹽水（1x5毫升）洗滌，脫水乾燥(Nhsoe，過濾，及在減壓下濃縮，而得110毫克（89%)淡黃色半固體β M+H=414。將此物質以粗製物帶至步驟B，無需進一步純化。步驟B : 鲁於醇（53毫克，0.13毫莫耳）在5毫升）中之溶液内，於0°C下，添加Ets SiH (24微升，0.15毫莫耳），接著為TFA (24微升，0.30毫莫耳）^將混合物於下攪拌2小時，並在室溫下2小時，然後添加另一份％ SiH (24微升，〇 15毫莫耳）與TFA (24微升，0.30毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌3 h時（直到藉TLC得知完成為止）^使混合物在減壓下濃縮，並使粗製殘留物於CH2C12(5毫升）與飽和NaHC〇3水溶液 (2.5毫升）之間作分液處理。分離液層，並以CH2 cl (2 X $毫 114767-4 -228- 1362263 升）萃取水層。使有機層合併，以鹽水（1x5毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之1^(：純化（8\100〇1111^[)，以012(：12/]\^011(22:1)溶離，而得 29毫克（56%)黃色半固體。M+H= 398. 實例 305-312 : 基本上藉由實例304中所提出之相同程序，利用得自實例 303之醛，並取代表28第2行中所示之Grignard或有機鋰試劑，製成表28第3行中之化合物：

表28 實例第2行 (有機金屬）第3行 (最後結構）化合物 1·熔點（°c) 2. M+H 305 HN. G 1 ·黃色油 2. M+H = 392 306 —^^MgBr HN 6 1. 紅色油 2. M+H = 353 307 (ru HN ό 1. 紅色油 2. M+H = 398

114767-4 -229- 1362263

308 QTM9C, HN ά 1.黃色油 2· M+H = 406 309 σΜ9ΒΓ HN. .ά 1. 黃色半固體 2. M+H = 384 310 ——MgBr HN. 6 1. 半固體 2. M+H = 340 311 ^>-MgCI HN. ά 1. 熔點=141-143 2. M+H = 358 312 --MgCI HN. ά 1. 熔點=148-150 2. M+H = 372 114767-4 -230- I362263 實例313 :

於得自實例303之醛（81毫克，0.25毫莫耳）在苯（2.5毫升）中之溶液内’以一份添加乙氧羰基亞曱基三苯基構烧（〇 12 克.，0.33毫莫耳）。將混合物於回流下加熱24小時，冷卻至至溫，及在減壓下濃縮。將混合物以CH2 Cl2 (5毫升）稀釋，添加鹽水（2毫升），並分離液層。以CH2C12(2 X 4毫升）萃取水層。使有機層合併’脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（8 X 1〇〇〇 yM)，以 CI^CL/MeOH (20 : 1)溶離，而得98毫克（1〇〇〇/0)白色固體。熔點 151-153T： ; M+H= 400. 實例314 :

於卞基二笨基鱗溴化物（〇 59克，丨37毫莫耳）在THp (3毫升）中之混合物内’添加NaH (55毫克，丨37毫莫耳），並將混合物攪拌30分鐘。以一份添加得自實例3〇3之醛（〇15克， Π4767-4 -231 - 1362263 0.46笔莫耳），並將混合物於回流下加熱％小時。使混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將混合物以CH2Cl2(5毫升）稀釋’添加鹽水（2毫升），並分離液層。以Ch2 ci2 (2 X 4毫升）萃取水層。使有機層合併，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之XLc純化（8 X 1〇〇〇妙4)，以 CH2 (¾ /MeOH (2〇 : 1)溶離，而得58毫克（32%)黃色固體。熔點 138-141〇C ； M+H= 404. 實例315 :

於得自實例303之醛（0.20克，0.60毫莫耳）在THF (3毫升）中之落液内’逐滴添加Ti(i-〇Pr)4(0.36毫升，1.21毫莫耳），接者添加（S)-(-)-2-曱基-2-丙烧亞績醢基醢胺（74毫克，〇·61毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下攪拌18小時，冷卻至室溫，並以鹽水（2毫升）使反應淬滅。經過矽藻土墊過濾混合物，將其以EtOAc (2 X 2毫升）洗滌。分離液層，並將水層以Et〇Ac (2x4毫升）萃取。使有機層合併，脫水乾燥（^28〇4)，過滤，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（8 X 1〇〇〇 μ Μ)，以 CH2Cl2/MeOH (20: 1)溶離，而得 0.21 克（80°/〇)黃色固體。熔點 108-110°C ; M+H= 433. 實例316 : 114767-4 •232- 1362263

以如同實例315之相同方式製成，惟取代（R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞續醯基醯胺，而得〇 25克（94%)，為黃色固體。熔點 107-109〇C ； M+H= 433. 實例317

步驟A : 於得自實例316之亞磺醯基亞胺（50毫克，o.u毫莫耳）在 CH2C12(2.5毫升）中之溶液内，於_4(rc下，逐滴添加MeMgfir (96毫升’ 0.29毫莫耳）。將混合物在_4〇t下攪拌5小時，並於室溫下攪拌12小時。添加另一份MeMgBr (96毫升，〇 29毫莫耳）’並將混合物攪拌12小時。添加飽和nh4C1水溶液(2 毫升），並將混合物以EtOAc (3x4毫升）萃取.使有機層合併，脫水乾燥（Na2 S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得阳毫克（58%)粗製殘留物。將此物質採用至下一步驟，無需純 114767-4 -233 · 1362263 化。步驟B : 於MeOH (2毫升）中之得自步驟a之粗製物質（3〇毫克， 0.067毫莫耳）内，添加濃Ηα(2毫升卜將混合物在室溫下攪拌12小時，並使混合物濃縮至乾涸。使粗製物質於CH2Ci2(3 毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（2毫升）之間作分液處理，並分離液層。以CH2C12(2x3毫升）萃取水層，並將有機層合併。使有機層脫水乾燥（NadO4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得 ό笔克（24%)標題化合物’為淡黃色固體。炫點; Μ+Η= 345. 實例318 :

於得自實例3〇〇之醛（75毫克，0.23毫莫耳）在Thf/CH2C12(5 毫升/1毫升）中之溶液内，於室溫下添加Me0NH2 HC1 (38毫克’ 0.46毫莫耳）’接著逐滴添加p比咬（46微升，0.57毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌72小時，然後使混合物濃縮至乾涸。使粗製物質於CH2C12(3毫升）與飽和NaHC03水溶液（2毫升）之間作分液處理，並分離液層。以CH2C12 (2 X 3毫升）萃取水層’並將有機層合併。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過據，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（3 x 1000 #)， 114767-4 234 · 1362263

熔點 173-175°C ; M+H= 359. 實例319 :

於得自實例303之醛（60毫克，〇18毫莫耳）在段〇11(25毫升）中之溶液内’添加氧化吲哚（48毫克，〇 37毫莫耳），接著為六氫吡啶（3滴）。將混合物於回流下加熱14小時，並使扣合物冷部至室溫。過濾所形成之沉澱物，並以冷Et〇H (2 X 2毫升）洗滌。使產物於高真空下乾燥，而得81毫克（ι〇〇〇/〇) 枯題化合物’為橘色/褐色固體。熔點182_185。〇；實例320 :

於得自製備實例187.10之3-H類似物（106毫克，0.35毫莫耳）在AcOH (2毫升）中之溶液内，添如37%甲醛水溶液〇 5毫升； 1.40毫莫耳），接著為六氫吡啶（1〇〇微升；〇 37毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌24小時，並於減壓下移除 114767-4 -235- 1362263

AcOH。將混合物以水（2毫升）稀釋，並以2M NaOH中和，直到pH = 8為止。以CH2C12(3 x7毫升）萃取水層，並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 X 4毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮，而得96毫克（69%)灰白色固體。熔點 88-90°C ; M+H 399. 實例 321-322 : 基本上藉由實例320中所提出之相同程序，僅取代表29 第2行中之胺類，並採用得自製備實例187.10之3-H加成物， • 製成表29第3行中之化合物：表29 實例第2行 (胺）第3行 (最後結構）化合物 ι·熔點（°c) 2. M+H 321 /^\ ΗΝ Ο \__/ HN ά 1. 熔點=178-180 2. M+H = 401 322 /~\ ΗΝ N— \__/ ΗΝ. ό 1. 熔點=102-104 2. M+H = 414 實例323 : 114767-4 •236- 1362263

於得自製備實例187.10之3-H類似物（113毫克，0.38毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶液内，於室溫下，添加Α1α3(215毫克，丨.61毫莫耳），接著為AcCl (100毫升，1.40毫莫耳）。將混合辆於回流下加熱12小時，並冷卻至室溫。將混合物相繼以3M HC1 (3毫升），接著以飽和NaHC〇3水溶液處理（直到 PH = 8)。分離液層’並以CH2C12(2x5毫升）萃取水層。使有

機層D併’脫水乾燥叫s〇4)，過滤，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（8 χ 1〇〇〇 _)，以CH2a2/Me〇H (〇丨）'合離而得68毫克（52%)白色固體。熔點220-22Γ(：; M+H= 344. 實例324 :

利用實例323中所述之方產率製成標題化合物，為白實例325 : 法’惟採用氯化苯甲醯，以61% 色固體。熔點 172-175°C ; M+H= 406. 114767,4 237- 1362263 Ο

OH

於得自實例323之酮（100毫克，〇 29毫莫耳）在CH2Cl2(2 5毫升）中之溶液内’在0°C下，逐滴添加MeMgBr (0.35毫升’ 3.0M ’在Eh0中）。將所形成之混合物在室溫下攪拌18小時，並藉由添加飽和NHjCl水溶液（2毫升）小心地使反應淬滅，且添加(3¾¾(2毫升）。分離液層，並將水層以CH2cl2(2 X 4 毫升）萃取。使有機層合併，脫水乾燥@2304)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（8 X 1000 ，以Ct^CL/MeOH (10 : 1)溶離，而得68毫克（52%)黃色固體。熔點 16(M62°C ; M+H= 360· 實例326 :

於得自實例323之酮（84毫克，0.24毫莫耳）在MeOH/THF (1: 1 ;總計2毫升）中之溶液内，於〇°c下，以一份添加NaBH4 (12毫克，0.30毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌18 小時，然後添加另一份NaBH4 (12毫克，0.30毫莫耳）。將混合物攪拌12小時，接著以冰使混合物反應淬滅，然後添加 114767-4 -238· 1362263 1M NaOH，以調整pH = 9。將混合物以CH2C12(5毫升）稀釋。分離液層，並以CH2 CL (2 X 4毫升）萃取水層。使有機層合併，脫水乾燥（Na2 SO4)’過;慮，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之几(：純化（8乂 1000 _1)’以（^2(：12舰011(10:1)溶離，而得25宅克（30%)黃色固體。溶點i48-150°C ; M+H= 346. 實例327 :

使用如實例326中所概述之相同程序，使酮（84毫克，0.21 毫莫耳）轉化成53毫克（62%) ’為淡黃色固體。熔點78-8〇。(：； M+H= 408. 實例328 :

於得自製備實例187.10之3-H加成物（1.3克，4.31毫莫耳）在CH2 (¾ (50 4:升）中之溶液内，添加Eschenmoser氏鹽（0.79克， 4.31毫莫耳）’接著逐滴添加TFA (0.56毫升，7.33毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌48小時，並以CH2C12 (250毫升）稀釋。以飽和NaHC03水溶液（2 X 125毫升）洗滌有機層，而得1,41毫 114767-4 • 239· 1362263 熔點 231-233°C ; M+EN 359. 克（92°/。）黃色固體。實例329 :

於得自實例328之三級胺加成物（1〇〇毫克，〇28毫莫耳）在 50%水溶液DMF (5毫升）中之溶液内，於耐壓管中，添加KCN (0·15克，2.32毫莫耳）。將管件加蓋，並在1〇〇〇c下加熱％小時。使混合物冷卻至室溫，並以Et0Ac (25毫升）稀釋。將有機層以鹽水（1 X 5毫升）與水（1 x 5毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（NazSO4) ’過濾，及於減壓下濃縮。將粗產物藉預備之 TLC純化（4 X 1000 _)，以EtOAc溶離，而得21毫克（3〇%)褐色固體。熔點 152-155。(：； M+H= 341. 實例330 :

於得自實例17.10之醇（45毫克’ 0.14毫莫耳）在ch2C12 (0.7 毫升）中之溶液内，在0°C下，添加Et3SiH(26微升，0.16毫莫耳），接著為TFA (25微升，0.33毫莫耳）❶將混合物在〇。〇下授拌2小時，並於室溫下2小時，然後添加另一份％ siH (26 114767-4 •240- 1362263

微升，0.16毫莫耳）與TFA(25微升，0.33毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌4小時（直到藉TLC得知完成為止）。於減壓下濃縮混合物，並使粗製殘留物於CH2Cl2(3毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（1.5毫升）之間作分液處理。分離液層，並以 CH2 CL (2 X 4毫升）萃取水層。使有機層合併，以鹽水（丨X 5 毫升）洗滌，脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之TLC純化（4 X 1〇〇〇 ,，以CH2Cl2/Me〇H (2〇 : 1)溶離，而得21毫克（48%)黃色固體。熔點146_148〇c ; M+H= 316. 實例331 :

於得自製備實例187.10之3-H加成物（90毫克，〇.3〇毫莫耳） • 在遭H2S〇4(2毫升）中之溶液内，在〇。(：下，逐滴添加發煙 (30微升’ 〇 72毫莫耳）^將所形成之混合物於〇<>c下搜掉1小時’然後將冰(〜1克）添加至混合物中。收集所形成之 '儿澱物’並以水（2x2毫升）與CH2C12(2x2毫升）洗滌。使粗產物於高真空下乾燥，而得67毫克（60%)單硫酸鹽，為黃色 ’橘色固體。熔點250。(：； M+H (自由態鹼）=392. 實例332 : 步驟A : 114767-4 •241 - 1362263

於得自製備實例168之醛（0.10克，0.39毫莫耳）在THF (2.5 毫升）中之溶液内，在0°C下，莫耳）’接著為CsF (10毫克）。掉2小時，並在室溫下2小時添加CF3 TMS (64毫升，0.43毫將所形成之混合物於(TC下攪 >添加1M HC1 (5毫升），並以 CH2 Cl2 (10毫升）稀釋混合物。分離液層，將水>§以CH2 Cl2(2 X • 10毫升）萃取’並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 χ ι〇毫升）洗務’脫水乾燥（Na2 S04) ’過濾，及在減壓下濃縮，而知· 127毫克（99。/。)黃色半固體β M+H = 328 β將粗產物繼續使用’無需進一步純化。步驟B :

利用實例1中所提出之一般程序，使得自實例332步驟A 之7-C1加成物（127毫克，0.39毫莫耳）與3-(胺基曱基）P比啶（73 微升，0.43毫莫耳）反應，而得8〇毫克（51%)標題化合物，為淡黃色固體。熔點68-72。(：； M+H = 400. 實例333 : 114767-4 -242- 1362263

於得自製備實例174之苯胺（200毫克，〇 69毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液内，在室溫下，添加得自製備實例256之 • 醛（114毫克’ 〇·83毫莫耳），接著逐滴添加Ti(i-〇pr)4(〇.82毫升， 2.77毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌*小時，並冷卻至室溫》添加NaCNBH3(347毫克，5.53毫莫耳），並將混合物在室 «ZL下攪拌2小時。使混合物冷卻至〇<>c，以1M Na〇H (4毫升）與鹽水（1毫升）處理，並攪拌30分鐘《以CH2C12(3X10毫升）萃取混合物，並使有機層合併。將有機層以鹽水（ΐχ7毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2SO4)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法純化（8 χ 1〇〇〇撕板），以阳❿綠⑽ • (25: ”溶離，而得89毫克(31%)標題化合物，為黃色固體。溶點 210-213 C ; M+H = 411· 實例 334-337 : 基本上藉由實例333中所提出之相同程彳，僅㈣㈣第2仃中所不之苯胺與表3〇第3行中所示之醛類，製成表3〇第4行中之化合物： 114767-4 -243 - 1362263 表30

實例第2行 (苯胺）第3行 (醛）第4行 (最後結構）化合物 1·熔點（°c) 2. Μ+Η 334 nh2 ΟγΗ NMe2 ΗΝ ΓΪ1 ΝγΝ NMe2 1. 熔點= 85-87 2. Μ+Η = 425 335 νη2 X ΝγΝ ΗΝχ> ΗΝ rii ΝγΝ ΗΝχ> 1.熔點= 160-162 2· Μ+Η = 451 336 nh2 ΟγΗ νΝ ΗΝ. [ϊΐ ΚτΝ 1. 熔點= 117-119 2. Μ+Η = 382 337 1.熔點= 171-175 T \X> nh2 0 ΗΝ. λ 2. Μ+Η = 400 實例338 : 114767-4 •244- 1362263

步驟A : 使苯胺（0.20克，〇_69毫莫耳）於實例333中所述之反應條件下，與醛（0.13克，0.83毫莫耳）反應，提供70毫克（23%)硫基甲基衍生物’為黃色固體。M+H = 428. 步驟B : 於得自實例338步驟A之硫基甲基衍生物（6〇毫克，0.14毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中之溶液内，添加b〇C2〇毫克， 0.28毫莫耳），接著為DMAp (21毫克，〇17毫莫耳）。將混合物於至溫下攪拌14小時，並在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法純化（6 x 1000 /iM板）’以己烷脱〇& (4: 〇溶離，而得6i毫克（83%)標題化合物，為黃色固體。m+h = 528 步驟C : 於得自實例338步驟B之硫基甲基衍生物（41毫克，〇〇78 114767-4 -245 - 毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶液内，以一份添加MCPBA (33毫克，0」9毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3 小時，並將混合物以CH2C12(5毫升）與飽和NaHC03水溶液（2.5 毫升）稀釋。分離液層，以CH2C12(2 X 5毫升）萃取水層，並使有機層合併。使有機層脫水乾燥(Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得40毫克（92%)颯加成物，為淡黃色固體。 M+H = 560. 步驟D : 於裝有得自實例338步驟C之颯（75毫克，0.13毫莫耳）與攪拌棒之燒瓶中，添加嗎福啉（2毫升；22毫莫耳）。將混合物於回流下加熱12小時，冷卻至室溫，及在高真空下濃縮至乾涸。使粗產物藉預備之薄層層析法純化（6 X 1000 /iM板），以CH2Cl2/MeOH (40 : 1)溶離，而得41毫克（68%)標題化合物，為黃色固體。熔點209-210°C ; M+H = 466. 實例339 :

標題化合物係根據實例338中所概述之程序製成，惟使用苄胺，而得12毫克（70%)白色固體。熔點194-196 ; M+H = 487. 114767-4 •246- 1362263 實例340 :

步驟A : 於5-氯基加成物（0.15克，〇34毫莫耳）在二氧陸圜 φ (2.5毫升Λ·0毫升）中之溶液内，在室溫下，逐滴添加環戊胺 (0.041微升’ 0.41毫莫耳）。將所形成之溶液於回流下攪拌16 J、¥ ’冷卻至室溫’及在減壓下濃縮。使粗製物質藉預備之薄層層析法純化（8 χ 1〇〇〇 _，以CH2Cl2/Me〇H (25 : i)溶離’而得148毫克（89%)黃色油。m+H = 489. 步驟B :以TFA移除第三·丁氧羰基保護基於實例340步驟A中製成之化合物（135毫克，0.28毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶液内，在室溫下，逐滴添加_(〇 % 翁毫升，7.0毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時，並在減壓下濃縮。使粗製物質再溶解於CH2C12(5毫升）中，並將有機層以飽和NaHC〇3水溶液(2χ2毫升）與鹽水（1 χ2毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗製物質藉預備之薄層層析法純化（8 χ 1〇〇〇 ―)’以 CH2Cl2/Me〇H (20 : 1)溶離，而得 105 毫克（97%)白色固體。熔點 120-122。(：； M+H = 389. 實例341 : I14767-4 -247-

HO' ：H Br 0你 ΗΝ^

步驟A 一步驟B-

N 步驟A : 僅取代適當

Br

基本上藉由實例340中所提出之相同程序胺，製成上述化合物。Ms : _+= 431 步驟B:以KOH移除第三_ 丁氧艘基保護基。

Br

N •N

HN HO、

0

>rV 1 r\

.N 於實例341步驟A中製成之化合物（0.14克，0.26毫莫耳）在 EtOH. H20 (3毫升’ 2. 1)中之混合物内，以一份添加K〇H (〇 29 克，20當量）。將所形成之溶液於回流下攪拌“小時，冷卻至至k，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 c丨2 (5毫升）中，並以飽和NaHC〇3(2毫升）稀釋。分離液層，並將水層以 CH2C12(2x4毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之TLC純化（8 X 1〇〇〇處），以5% Me〇H在CH2 %中之溶液溶離（0.066 克 ’ 59% 產率）。MS : MH+= 432 ;熔點=219-221°C。實例 342-397 : 基本上藉由實例340中所提出之相同程序，僅取代表31 114767-4 -248- 1362263 第2行中之氣化物，並藉由表31第3行中所示之方法移除第三-丁氧羰基保護基，製成表31第4行中所示之化合物。表31

實例第2行第3行第4行化合物 342 Η〇\、'、·0 Η HC1 ΟντΝ^Γ HN MS: Mif = 403 熔點 151-157 °C 343 广Ν k/NH HC1 广N Br 、N、r? HN. 0 MS:MH+ = 466 熔點212 —217 °C 344 /^nh2 HC1 ^νκχΜΓ 、0H HN. [W MS:MH+ = 405 熔點53 - 58 °C 345 人^NH2 ΌΗ HC1 1 H Br "VntM ^OH ^γΝ'Ν HN. [Ϊ1 MS:MH+ = 405 熔點63 - 69 °C 114767-4 •249- 1362263

346 HO〜叫 HC1 Η Br 、N、r? ΗΝ. ό MS: ΜΗ+ = 363 熔點 170-171 °C 347 ΗΟ^Ί ηο〜νη HC1 Η〇^ Br 'γΝ'Ν ΗΝ. ά MS: ΜίΓ = 407 熔點 148-151 °C 348 ΗΟ^ι .ΝΗ HC1 Η〇人1 Br χΝτΜ ^^Ν、Ν ΗΝ 6 MS:MH+ = 435 熔點 56 - 59 °C 349 9 η〇〜νη HC1 ΗΝ. ά MS:MH+ = 445 熔點66 - 68 °C 350 α ΗΟ^ ΚΟΗ 9ντΜ HO」 ΗΝ. [Τι 熔點 149-151 °C 114767-4 -250- 1362263

351 〇NH HC〇 KOH OH HN. MS:MH+ = 431 熔點111 -114 °C 352 h3C〇J^> KOH 9\ΗΎζ h3co^ HN ά MS:MHr = 417 熔點53 - 58 °C 353 〇n^0 H KOH 9ντμγ HN. On MS:MH+ = 456 熔點 186-189 °C 354 h2ny9 0 KOH N^Jr H2nA〇 HN. 6 MS:MH+ = 416 熔點210-213 °C 355 厂丫,nh2 <N^s*OBn TFA αχ4 HN. ά 1. 熔點=68-70 2. M+H = 494 356 NH2 ·，ΌΗ KOH HN 0 1.熔點=181-183 2. M+H = 404 114767-4 -251 - 1362263

357 NH2 ’ΌΒη TFA 0¾^ HN. 6 1, 熔點=69-71 2. M+H = 494 358 ^ΝΗ2 KOH a：^ HN. a 1.熔點=182-184 2. M+H = 404 359 Οι"2 ΟΗ KOH HO\ h Br HN. a 1.熔點=202-204 2. M+H = 418 360 TFA σ切 HN. G 1.熔點=160-162 2. M+H = 402 361 aL TFA HN. 6 1.熔點=15M53 2. M+H = 416 362 广\^ΝΗ2 ^^·νΟΗ KOH al^r HN. 6 1.熔點=140-143 2. M+H = 418 114767-4 • 252- 1362263

363 ^γΝΗ2 ΚΟΗ ΗΝ. 6 1.熔點=139-142 2·Μ+Η = 418 364 ^\^νη2 (+/-) ΚΟΗ α：^Γ ΗΝ. 6 1.熔點=115-117 2.Μ+Η = 418 366 η2ν^ο ^.〇νη2 (+/-) TFA η2ν^〇 ό'Χ^Γ ΗΝ ά 1.熔點=102-104 2. Μ+Η = 445 367 EtO、^0 6·、'νη2 (+/-) TFA EtO^O ό.、、切 ΗΝ 6 1·熔點=118-120 2. Μ+Η = 474 368 EtO 丫。 Α.、、νη2 (+/-) TFA EtO^O ΗΝ ά 1.熔點=106-108 2. Μ+Η = 474 114767-4 253 - 1362263

369 Oh α TFA ☆ V、N ΗΝ Λ ' 1·熔點=160-161 2. Μ+Η = 464 370 ca (+/-) TFA rr0HH /Br Ν / ΗΝ ό 1.炫點= 93-95 2. Μ+Η = 432 371 α；2 (+/-) OH ΚΟΗ αχ^Γ ΟΗ ΗΝ、 ά 1.熔點=108-110 2. Μ+Η = 432 372 /^>νη2 ΗΟ、、.^^ ΚΟΗ ΗΝ. ό 1.熔點=180-182 2. Μ+Η = 418 373 ΝΗ BocHN、、 TFA Η2,α\^Γ ΗΝ. ά 1.熔點=169-170 2. Μ+Η = 417 374 <?ΝΗ2 Βη TFA σ㈣ Βη ηΙ ά ί.熔點=77-79 2. Μ+Η = 479 114767-4 -254- 1362263

375 广丫 nh2 Bn TFA Bn hI ά 1. 熔點=76-79 2. M+H = 479 376 Boc TFA HN 6 1.熔點=105-107 2. M+H = 389 377 门、、nh2 Boc TFA 9.切 HN ά 1.熔點=105-107 2. M+H = 389 378 广、^NHBoc TFA N^r *γΝ'Ν HN. 6 1.熔點=130-133 2. M+H = 389 379 ^jNHAc TFA —0N以、n、n》 HN. ά 1.熔點=132-135 2. M+H = 431 380 9 TFA On N^fr *Yn-n HN. λ 1.熔點=135-137 2. M+H =372 114767-4 -255 - 1362263

381 Onh )0H KOH O /Br VnyM ^OH VN'N HN. Λ 1. 熔點=78-82 2. M+H = 432 382 0NH OMe TFA <fl Br nMeV^ HN ά 1.熔點=101-103 2. M+H = 432 383 V-NH OMe TFA Ν^Γ HN. ' 6 1. 熔點=92-95 2. M+H = 472 384 V-NH 〈OH TFA \〇H V'n HN A 1_ 熔點=107-111 2. M+H = 444 384.10 Onh ) HO TFA O Fr VN 丫 M HO’ HN、 a 1. 溶點= 2. M+H = 417 114767-4 -256- 1362263

384.11 h〇-^NH2 TFA A切 HN. 0 1.熔點=210-212 2. M+H = 391 385 ηΛ k^NH TFA 0 ηΛ Br νΝ>Λ 、ν、ν》 HN ά 1.熔點=122-124 2. M+H = 403 386 〇：CN ^NH TFA 〇cCN Br ^^ΝγΝ'Νί^( ^N'N HN. 1.熔點=186-188 2. M+H = 491 387 c/〇H TFA HN. a 1.熔點=173-175 2. M+H = 483 388 H TFA Ν^ΧΧ/Ν^ν.7Γ ^/N、n’ HN. ά 1.熔點=167-169 2. M+H = 450 114767-4 -257 - 1362263 389 TFA HN. Λ 1. 熔點=90-92 2. M+H = 374 390 TFA \/ H Pr ^rNrNyi z ^Ν'Ν HN Λ 1.熔點=113-115 2. M+H = 404 391 ^/γΝΗ2 TFA \/ H Br HN ά 1.熔點=114-116 2. M+H = 404 392 H_e2 TFA Me2N nP' HN Λ LCMS:MH+=347; 393 H2NMe TFA Br MeHN ^γΝ^Ν HN ά LCMS:MH+=333; 394 nh2 TFA H Br HN λ LCMS:MH+=359; 114767-4 •258- 1362263 395 \^Vr.NH2 HO」 TFA HN. On LCMS:MH+=405; 396 nh2 H0> TFA HN. G LCMS:MH+=405; 397 nh2 HO^ TFA H Br /切 J HN 6 LCMS:MH+=391; 其他經選擇實例之數據係示於下文：實例 392 : 1 H NMR (DMSO-d6) 5 8.65 (s，1H)，8.46 (d，J = 3.3 Hz， 1H), 8.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 • (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). 實例 393 : 1H NMR (CDC13) (5 8.65 (s, 1H)，8.60 (d，J = 4.8 Hz, 1H)， 7.76 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H). 實例 394 : 1 H NMR (CDC13) δ 8_68 (s，1H)，8.60 (d，J = 4.8 Hz，1H), 7.76 (s，1H)，7.72 (m，1H)，7.32 (dd，J = 7.8, 5_4 Hz，1H)，6.55 (t，J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 114767-4 -259- 0.75 (m, 2H), 0.51 (m, 2H). 實例 395 : 1H NMR (CDC13) (5 8.65 (s，1H)，8.60 (d, J = 4·0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 1.59-1.36 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 實例 396 : 1H NMR (CDC13 ) <5 8_60 (s, 1H), 8.56 (d，J = 4.2 Hz，1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 1.57-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 實例 397 : 1H NMR (CDC13) <5 8.65 (s，1H), 8.59 (d，J = 4.5 Hz，1H)， 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.79-1.61 (m9 4H). 實例 398-416 : 藉由基本上實例341步驟A與B中所提出之相同條件，僅取代製備實例193.10中製成之化合物，製成表32第4行中之化合物。 114767-4 •260· 1362263 表32

實例第2行第3行第4行化合物 398 H〇、、XJ ΗΝ. Μ8:ΜΗ" = 419 熔點 102-105 °C 399 T ho^/^nh2 ΛνΜΓ 、V、n ΗΝ. ύν MS: 1^ = 421 熔點 79-81 °C 400 τ ΗΟ、、、〜ΝΗ2 -^Ν Ν ^ohVV ΗΝ 6ν MS:MH+ = 421 熔點 78 - 79 °C 401 αΗ ΗΟ^ 9ντΜ H0J V'N ΗΝ. 6：0- MS:MH+ = 433 熔點228-231 °C 402 ΟΗ OH ΗΝ MS: = 447 熔點97-102 °C 114767-4 • 261 - 1362263

403 ho^Xnh2 、〇H V、n HN. 〇v MS:MH+ = 421 熔點0C 404 ho、^^nh2 HN. iv MS:MH+ = 421 炫點0C 405 n^nh On ν^Γ 、n、n》 HN. 〇V MS:MH+ = 386 熔點°C 407 crm2 KOH H 戸r U 1γΝ、Ν》 HN. Gv 1. 熔點=98-100 2. M+H = 390 408 σΝΗ2 TFA ax^r? HN. 6v 1. 熔點=170-173 2. M+H = 404 114767-4 262- 1362263

409 /^.λΝΗ2 <κ^νοη KOH HN. 〇v 1. 熔點=219-221 2. M+H = 420 410 ΗΟ\ ^.λΝΗ2 (+/-) KOH HO\ r H Br HN 1. 熔點=110-112 2. M+H = 448 411 Ονη 外ΟΗ TFA ΡνΝΉ ^j^OH ^γΝ^Ν HN. 6v 1. 熔點=81-83 2. M+H = 448 412 Ονη OMe TFA nMeV^ HN. 1. 熔點=136-138 2. M+H = 448 413 NaOMe KOH HN. it。· 1. 熔點=107-110 2. M+H = 351 114767-4 263 - 1362263

其他經選擇實例之數據係示於下文：實例 414: 1H NMR (DMSO-d6) (5 8.26 (s，1H)，8.23 (m，1H)，8.13 (m， 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (m3 1H), 0.67 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).

實例 403 : 1 H NMR (DMSO_d6+CDCl3) δ 8.08 (s，1H)，7.90 (d，J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 實例 404 : 4 NMR (DMSO-d6) 5 8.21 (s，1H), 8.12 (d，J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.36-1.25 <m, 3H), 0.86 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 實例 417-421 : 藉由〇2挪.P；⑽τη. M/· 1999, 47, 928-938中所提出之程序，利用表33第2行中所示之氧或硫親核劑，並經由採用表幻第3 行中所示之分裂方法，製成表33第4行中之化合物： 114767-4 -264- 1362263 表33

實例第2行 (親核劑）第3行 (分裂方法）第4行 (最後結構）化合物 1. 熔點 2. Μ+Η 417 NaSMe TFA HN. Λ 1. 熔點=172-175 2. Μ+Η = 351 418 NaSt-Bu TFA λ8τΜΓ ΗΝ Ο 1. 熔點=165-168 2. Μ+Η = 392 419 NaSPh TFA ΗΝ. ά 1. 熔點=154-156 2. Μ+Η = 412 420 NaOMe TFA -°τΜΓ ΗΝ 6 1. 熔點=161-163 2. Μ+Η = 335 421 NaOPh TFA ΗΝ. Γιΐ 1. 熔點=64-66 2. Μ+Η = 397 114767-4 • 265 · 1362263 實例422 :

Ci^c^i毫升）中之溶液内，在室溫下，添加DrpEA(l〇微升，〇·056毫莫耳），接著為MeS02Cl (4毫升，0.052毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌12小時，並以CH2Cl2(2毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（2毫升）稀釋。分離液層，並以鹽水〇 X 2毫升）萃取有機層。使有機層脫水乾燥WhSOj，過濾，及在減厪下濃縮。將粗製物質藉預備之薄層層析法純化（4χΐ〇〇〇 _)，以CH2a2/MeOH (20: G溶離，而得16毫克（75%)白色固體。熔點 152-154°c ; M+H = 495 實例 423-424 ··

利用實例422中所概述之程序，使表34中之胺基化合物 (第2行）轉化成其相應之甲基確醯胺類（第作）。表34

114767-4 -266- 1362263

使製備實例194中製成之化合物（132毫克，〇25毫莫耳）、三丁基乙烯基錫(95毫克，0.30毫莫耳)及肆(三苯基膦帅9 毫克，0.025毫莫耳）在無水二氧陸園（5毫升）中之混合物，於N2下回流24小時。蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化，使用2 : 1 (¾¾ : EtOAc作為溶離劑，而產生黃色蠟

狀固體（53 毫克，50%) » LCMS : MH+=428. 步驟B :

將實例425步驟A中製成之化合物（50毫克，0.12毫莫耳）與K0H (100毫克，1.80毫莫耳）在乙醇（3毫升）與H20 (0.6毫 114767-4 -267- 1362263 升）中之混合物，在70°C及N2下攪拌24小時。添加NaHCO3(1.0 克）、Na2SO4(2.0克）及CH2C12(20毫升），振盪混合物，然後過濾。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用20 : 1 : 0.1 CH2C12 : MeOH:濃NH4OH作為溶離劑，而產生黃色蠟狀固體（17 毫克，45%)。LCMS : ΜΗ+=328·熔點=48-51。(：. 實例426 : 步驟A :

基本上藉由實例425步驟A中所提出之相同程序，僅使用三丁基曱基乙炔基錫，製成上文所示之化合物。步驟B :

將實例426步驟A中製成之化合物（150毫克，0.34毫莫耳）與PtO2(30毫克，0.13毫莫耳）在冰醋酸(5毫升）中之混合物，於1 H2大氣下授拌20小時。過渡混合物，添加新pt〇2 (3〇毫克，0.13毫莫耳），並將混合物於1 h2大氣下攪拌2.5小時。將混合物傾倒在Na2CO3(20克）與H20 (200毫升）上，並將其 114767-4 -268 - 1362263 以CH2C12(4x20毫升）萃取。使合併之萃液以NaaSO4脫水乾燥，並過濾。蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化’ 使用1 : 1 CH2 Cl2 : EtOAc作為溶離劑，而產生黃色蠟狀固體 (68 毫克，45%)。步驟C :

基本上藉由實例425步驟B中所提出之相同程序，僅取代步驟A :

實例426步驟B中製成之化合物，製成上文所示之化合物， MS : MH+=344.溶點=ll〇-ll2°C . 實例427 ··

將製備實例194中製成之化合物（527毫克，ι·〇〇毫莫耳）、二乙基（二氟甲基）石夕院（666毫克，3.60毫莫耳）、氟化鉀（21〇毫克’ 3.60毫莫耳）及Qil (850毫克，4.46毫莫耳）在無水DMF (4 毫升）中之混合物，於8〇°c下，在密閉壓力容器中攪拌72小時。添加CH2C12(80毫升），並經過矽藻土過濾混合物。蒸發 114767-4 -269- 1362263 /合劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用2 :【CH2 % : EtOAc作為溶離劑，而產生淡橘色蠟狀固體（7〇毫克，15%)。 LCMS : Μ+=470· 步驟Β :

於0 C及&下’將tfa (〇.7〇毫升）添加至實例427步驟a中製成之化合物（70毫克，〇·ΐ5毫莫耳）在無水CH2cl2(3毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於〇〇c下攪拌1〇分鐘，然後在 25 C下2小時。將其倒入10〇/〇 Na2C〇3水溶液（5〇毫升）中，以 CHzCbPxl5毫升）萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。蒸發溶劑’並使殘留物藉急驟式層析純化，使用Et〇Ac作為溶離

劑，而產生灰白色固體（4〇毫克，73%)。LCMS : M+=370.熔點=156-158°C . 實例428 : 步驟A :

使製備實例193中製成之化合物（1〇〇毫克，〇28毫莫耳）、四環丙基錫（91毫克，〇 32毫莫耳）、pd2dba3 (8 〇毫克，〇〇〇9 114767-4 • 270- 1362263 毫莫耳）及Pd(Pt-BU3)2(9.0毫克，〇.017毫莫耳）在無水二氧陸圜 (3毫升）中之混合物，於％下回流27小時。蒸發溶劑，並將殘留物藉急驟式層析純化，使用i: i cj^cu : Et〇Ac作為溶離劑，而產生無色蠟狀固體（38毫克，38%)。LCMS : MH+=366 步驟B :

使貫例428步驟A中製成之化合物（36毫克，〇.1〇毫莫耳）與KOH(300毫克，5.40毫莫耳）在乙酵（3毫升）、152_二曱氧基乙炫（3.0毫升）及Η? Ο (0.8毫升）中之混合物，於n2下回流4小時。將其倒入飽和NaHC03水溶液（1〇〇毫升）中，以ch2 Cl2 (5x10 毫升）萃取，以NhSO4脫水乾燥，及過濾。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用3〇 : 1 Et〇Ac : Me〇H作為溶

離劑，而產生無色蠟（18毫克，69%)。[CMS : MH+=266. 步驟C : 114767-4

於N2下’將無水CH3CN(2毫升）中之N-溴基琥珀醯亞胺（12 毫克’ 0_068毫莫耳），添加至實例428步驟b中製成之化合物 (18毫克’ 0.068毫莫耳）在無水CH3 CN (2毫升）中之經攪拌溶 -271 · 1362263 液内。將·昆合物於25^下撥採2丨眭文技 r攬件2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用邮如作為溶離劑，而產生5毫克〇7%。)二漠基化合物（白色固體，LCMS: MH+=370，炫點= 152 C )與8毫克(34%)單溴基化合物(無色固體，lcms : M+=344，熔點=196_198t：)。實例429 : 步驟A :

於A下’將無水DMF (3毫升）中之1，3_丙烷沙坦（sukamx72 毫克，0·60毫莫耳），添加至礦油中之6〇% NaH (36毫克，〇 9〇毫莫耳）内。將混合物攪拌20分鐘，然後，添加製備實例196 中製成之化合物（200毫克，0.46毫莫耳）。將混合物在1〇〇。〇 φ 下攪拌30分鐘，蒸發溶劑’並使殘留物藉急驟式層析純化，使用EtOAc作為溶離劑’而產生無色固體（15〇毫克，63%)。 LCMS : M+=523. 步驟B :

於0°C及N2下，將TFA(1.5毫升）添加至製備實例196中製成 114767-4 • 272- 1362263 之化合物（140毫克，0.27毫莫耳）在無水CH2Cl2(5毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於(TC下攪拌10分鐘，然後在巧^ 下2小時。將其傾倒在Naeqdo克）上，以CH2Cl2(3x5〇毫升）萃取，及過濾。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化，使用40: 1 EtOAc: MeOH作為溶離劑，而產生白色固體（32 宅克，28%)。LCMS . Μ+=423·溶.點=218-220°C 實例430 :

其中：R2=H或CI 使3-溴基-7-氯基-5-(2-氣苯基）p比嗤并[i，5_a]峨唆（丨當量）（按製備實例129中所述製成）或3-溴基-7-氯基-5-苯基吡唑并 [l，5-a]嘴啶（1當量）（按製備實例127中所述製成）、RiNH2(12 當量）及二異丙基乙胺（2當量）溶於無水i，4_二氧陸圜中，並將混合物在75°C下加熱，歷經表97中所予之時間^使溶液蒸發至乾涸’並將殘留物於矽膠管柱上按表97中所述層析’而得標題化合物。使用適當反應物與基本上如上文所述之相同程序，製成實例431至438產物。反應條件之變型係在表35中指出。 114767-4 -273 - 1362263 表35

實例結構 MW FABMS MH4" 反應條件產率層析數據 431 HN^ ^ΝγΝΗϊ Ο 463.8 463.0 75〇C / 26小時 52% 15x2.5公分 0.5-2% (甲醇中之10%濃氫氧化銨）-二氯曱烷 432 ΗΝ. 丫 ΝΗ2 Ο 429.3 429.2 75〇C / 26小時 25 °C / 39小時 53% 15x5公分二氯曱烷； 1.5% (曱醇中之 10%濃氫氧化銨）-二氣甲烷 433 ΗΝ> 0 Υ^Λνη2 477.8 477.1 75〇C / 26小時 48% 15x5公分二氯甲烷； 3.5-15% (甲醇中之10%濃氫氧化銨）-二氣曱烷 434 ΗΝ. k^NyNH2 0 477.8 477.0 75〇C / 26小時 50% 15x5公分二氯曱烷； 3.5-15% (曱醇中之10%濃氫氧化銨）-二氯甲烷 435 ΗΝ i'CH, 434.8 434.1 75〇C / 24小時 25〇C / 65小時 53% 15x2.5公分 3% (甲醇中之 10%濃氫氧化銨）-二氯曱烷 436 ΗΝ. 0 CH, 434.8 434.2 75〇C / 27小時 31% 15x2.5公分 3% (曱醇中之 10%濃氫氧化銨）-二氣曱烷 437 ΗΝ 438.7 438.1 75〇C / 21小時 25〇C / 46小時 97% 15x2.5公分 0.25% (曱醇中之10%濃氫氧化銨）-二氯甲烷 114767-4 •274· 438 438.7 438.1 75〇C / 28小時 95% 60x2.5公分己烷中之20% HN. -20°C / 72小時醋酸乙酯化合物之其他物理數據係示於下文：實例431 :反應物：3-溴基-7-氯基-5-(2-氯苯基)吡唑并[l，5-a] 嘧啶（110毫克，0.318毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）； 3-(胺基甲基）六氫吡啶-1-羧醯胺（6〇毫克，〇 382毫莫耳）（按上文製備實例241中所述製成）；二異丙基乙胺（〇 1U毫升，〇 636 毫莫耳）；無水1，4-二氧陸圜（2.5毫升）。物理性質：HRFABMS : m/z 463.0628 (MH+).對 C〗9H21N6 OBrCl 之計算值：m/z 463.0649 : 5h(CDC13) 1.38 (1H, m, CH2), 1.52 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m, CH), 1.93 (1H, m, CH2), 2.02 (1H, m3 CH2), 2.98 (1H, m, CH2), 3.06 (1H, m, CH2)s 3.37 (2H, m, CH2), 3.58 (1H, m, CH2), 3.82 (1H, m, CH2), 4.87 (2H, bm, CONH2)5 6.28 (1H, s, H6), 7.02 (1H, m, NH), 7.36 (2H, m, Ar-H)，7.45 (1H，m，Ar-H), 7.68 (1H，m，Ar-H)及 8.00 ppm (1H，s，H2); <5c(CDC13) CH2 : 23.7, 28.1，44.6, 45.5, 47.2 ; CH : 35.2, 87.4, 127.2, 130.1，130.3, 131.6, 143.9 ; C : 83.1，132_1，138.6, 145.5, 146.5, 158.0, 158.4. 實例432:反應物：3-溴基-7-氯基-5-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶 (500毫克，1.62毫莫耳）（按製備實例127中所述製成）；3-(胺基曱基）六氫吡啶-1-羧醯胺（3〇6毫克，1.944毫莫耳）（按上文製備實例241中所述製成）；二異丙基乙胺（0.566毫升，3.24 毫莫耳）；無水1，4-二氧陸圜（13毫升）。物理性質：HRFABMS : m/z429.1031 (MH+)·對C19H22N6OBr之計算值：m/z429.1038; 6 114767-4 -275 - 1362263 h(CDC13) 1.44 (1H, m, CH2), 1.59 (1H, m, CH2), 1.79 (1H, m, CH), 2.01 (1H, m, CH2)} 2.08 (1H, m, CH2), 3.03 (1H} m, CH2), 3.13 (1H, m, CH2), 3.39 (1H, m, CH2)，3.47 (1H，m，CH2)，3·63 (1H，m，CH2)，3.90 (1H, m， CH2)，4_88 (2H，bm，CONH2)，6.40 (1H，s，Hg)，6.90 (1H，m，NH)，7.53 (2H，m，Ar-H)，8_02 (1H，s，H2)及 8·12 (1H，m，Ar-H); dc(CDCl3) CH2 ： 23.7, 28.2, 44.7, 45.5, 47.3 ； CH ： 35.2, 82.9, 127.5, 127.5, 128.7, 128.7, 130.0, 143.9 ； C ： 83.0, 138.5, 145.8, 147.1, 158.3, 158.5. 實例433 :反應物：3-溴基-7-氯基-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a] _ 嘧啶（347毫克，1.01毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）； 3- (胺基乙基）六氫吡啶-1-羧醯胺（208毫克，1.21毫莫耳）（按上文製備實例242中所述製成）；二異丙基乙胺（0.393毫升，2.02 毫莫耳）；無水1，4-二氧陸圜（9毫升）。物理性質：<5H(CDC13) 1.24 (1H, m, CH2), 1.55 (1H, m, CH), 1.72 (4H, m, CH2), 1.93 (1H, m, CH2), 2.69 (1H, m, CH2)5 2.94 (1H, m, CH2), 3.55 (2H, m, CH2), 3.73 (1H, m, CH2), 3.98 (1H, m, CH2), 4.83 (2H, bm, CONH2), 6.55 (1H, s, l·^), 6.78 ^ (1H, m, ΝΉ), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H) 及 8.04 ppm (1H，s, H2) ; (5c(CDC13) CH2 : 24.6, 30_7, 32.6, 39.9, 45.3, 49.3 ； CH ： 33.3, 87.5, 127.4, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8 ； C ： 83.2, 132.1, 138.8, 145.7, 146.2, 158.1, 158.1. 實例434 :反應物：3-溴基-7-氯基-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a] 嘧啶（275毫克，0.803毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）； 4- (胺基乙基）六氫吡啶_ι_羧醯胺（丨65毫克，0.963毫莫耳）（按上文製備實例243中所述製成）；二異丙基乙胺（0.311毫升， 0.963毫莫耳）；無水丨，4_二氧陸圜（7.2毫升）。物理性質：5 114767-4 •276- 1362263 H(d6-DMSO) 1.00 (2H, m, CH2), 1.50 (1H, m, CH), 1.59 (2H, m, CH2), 1.67 (2H, m, CH2), 2.60 (2H, m, CH2), 3.48 (2H, m, CH2), 3.70 (2H, m, CH2), 5.84 (2H, bs, CONH2), 6.43 (1H, s, l·^), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.62 (2H, m，Ar-H)，8.30 (1H，s, H2 )及 8_36 ppm (1H, m, NH); <5c (d6 -DMSO) CH2 ： 31.5, 31.5, 34.8, 43.5, 43.5, 43.5； CH： 32.8, 86.8, 127.1, 129.7, 130.3, 131.0, 143.3 ； CH： 81.3, 131.0, 138.7, 145.1, 146.4, 157.3, 157.8. 實例435 .反應物· 3-漠基-7-氣基-5-苯基p比e坐并[l，5-a]嘴唆 (174毫克’ 0.507毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）與3-(胺基甲基）-1-甲基六氫吡啶（65毫克，0.507毫莫耳）（按上文製備實例244中所述製成）；二異丙基乙胺（〇.178毫升，毫莫耳）；無水1,4-二氧陸園（2.5毫升）。物理性質：HRFABMS : m/z 434.0742 (MH+).對 C19H22N5BrCl 之計算值：m/z 434.0747 ; d H(CDC13) 1.18 (1H，m，CH2)，1.68 (1H，m，CH2)，1.80 (1H，m，CH2)，1.87 (1H, m, CH2), 1.96 (1H, m, CH), 2.14 (2H, m, CH2), 2.32 (3H, s, NCH3), 2.75 (1H, m, CH2), 2.29 (1H, m, CH2), 3.42 (2H, m, -NHCH2CH), 6.36 (1H, s, H6), 6.64 (1H, bm, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m，Ar-H)及 8.06 ppm (1H，s，H2) ; (5c(CDC13) CH3 : 46.6 ; CH2 ： 24.4, 27.9, 46.1, 56.1, 59.6 ； CH ： 36.0, 87.4, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8 ； C ： 83.2, 132.1, 138.9, 145.6, 146.4, 158.2. 實例436 :反應物：3·溴基氣基·5_苯基吡唑并[15 a]嘧啶 (111.4毫克，0.325毫莫耳按製備實例129中所述製成）；4_(胺基甲基)-1-曱基六氫吡啶（5〇毫克，0.39毫莫耳）（按上文製備實例245中所述製成）；二異丙基乙胺（〇 1135毫升，〇 &毫莫耳）’無水1，4-二氧陸圜（ι·5毫升）。物理數據：: —ζ 114767-4 -277- 1362263 434.0735 (MH+).對 C! 9 H2 2N5BrCl 之計算值：m/z 434.0747 ; (¾ (CDC13) 1.42 (2H, m, CH2), 1.72 (1H, m, CH), 1.82 (2H, m, CH2), 1.93 (2H, m, CH2), 2.20 (3H, s, NCH3), 2.89 (2H, m, CH2), 3.34 (2H, m, -NHCH2CH), 6.31 (1H, s, H6), 6.46 (1H, m, NH), 7.36 (2H, m, Ar-H), 7.46 (1H，m，Ar-H)，7.70 (1H, m，Ar-H)及 8.00 ppm (1H, s，H2) ; ^ (CDC13)CH3 ： 46.4； CH2 ： 30.2,30.2,48.0,55.3,55.3； CH ： 35.4,87.5, 127.2, 130.2, 130.2, 131.6, 143.8； C： 83.3, 132.2, 138.9, 145.7, 146.4, 158.1. 實例437 :反應物：3-溴基-7-氯基-5-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶 (191毫克，0.557毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）；3-(胺基甲基）苯甲腈（88.3毫克，0.668毫莫耳）（按上文製備實例246 中所述製成）；二異丙基乙胺（0.192毫升，1.114毫莫耳）；無水 1，4-二氧陸圜（4.5 毫升）。物理數據：HRFABMS : m/z 438.0125 (MH+).對 C19H12N5BrCl 之計算值：m/z438.0121; (5H(CDC13) 4.76 (2H，d，-CH2NH-)，6.32 (1H，s，Hg)，7.00 (1H，m，-CH2NH-)，7.40 (2H，m， Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.55 (1H, m, Ar-H), 7.67 (2H, m, Ar-H), 7.71 (1H，m，Ar-H)，7.75 (1H，m，Ar-H)及 8.10 ppm (1H，s，H2) ; ,5c(CDC13) CH2 : 45.5 ; CH: 88.2, 127.2, 130.0, 130.2, 130.4, 130.6, 131.4, 131.6, 131.9, 144.1 ; C: 83.8, 113.4, 118.3, 132.0, 137.8, 138.3, 145.6, 145.9, 158.0. 實例438 :反應物：3-溴基-7-氣基-5-苯基吡唑并[l，5-a]嘧啶 (233.5毫克，0.681毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）；4-(胺基甲基）苯曱腈（108毫克，0·817毫莫耳）（按上文製備實例247 中所述製成）；二異丙基乙胺（0.235毫升，1.362毫莫耳）；無 114767-4 -278· 1362263 水 1，4-二氧陸圜（5.3 毫升）。物理數據：HRFABMS : m/z 438.0117 (MH+).對 C20H14N5BrCl 之計算值：m/z 438.0121; dH(CDCl3)4.80 (2H, d, CH2), 6.30 (1H, s, Hg), 7.01 (1H, m, NH), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.47 (1H, m, Ar-H), 7.70 (2H, m, Ar-H), 7.72 (2H, m, Ar-H), 7.80 (1H, m, Ar-H)及 8·10 ppm (1H，s，H2);知(CDC13) CH2 : 45.8; CH: 88.2, 127.2, 127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1 ; C : 83.8，112.2, 118.4, 132.0, 138.2, 141.5, 145.5, 146.0, 158.0. 實例439 :

於GeneVac技術旋轉木馬反應管件中，使3_溴基_7_氯基_5_(2_ 氯苯基 >比唑并[l，5-a]嘧啶（50毫克，0.146毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）溶於無水ι，4-二氧陸圜（5毫升）中。將pS_ 二異丙基乙胺樹脂（161毫克，0.5828毫莫耳）添加至各管件中。將適當胺RiNH2在無水1，4-二氧陸圜中之剛製成1M溶液 (0.2185毫升’ 0.2185毫莫耳）添加至各管件中，並將管件密封，及在70°C下加熱78小時’且在反應板塊中磁性攪拌。過渡各管件’並將樹脂以無水1,4-二氧陸圜，然後以二氯甲烧洗務。使得自各管件之合併個別濾液蒸發至乾涸，並使殘留物各再溶於無水1，4-二氧陸圜（5毫升）中，及放置在GeneVac 反應管件中。於各管件中添加PS-異氰酸酯樹脂（594毫克， 0.8742毫莫耳）與PS-緩血酸胺樹脂（129毫克，0.4371毫莫耳），並將管件在反應板塊中，於25«t下攪拌2〇小時。濾出樹脂， 114767-4 -279- 1362263 並以無水Μ-二氧陸圜與二氯曱烧洗蘇。使得自各管件之遽液蒸發至乾涸，並將殘留物各於矽膠管柱上層析，使用表 36中所示之管柱大小與溶離劑，獲得標題化合物。、表36

114767-4 •280- 1362263 .446 HN、 Cr° 448.8 448.1 40% 15x2.5公分二氣甲烷；二氣甲烷中之 0.5%甲醇 447 VN^ Cl HN. O 436.7 436.1 72% 15x2.5公分二氣甲烷中之 0.5%甲醇 448 〔:〕 450.8 450.0 53% 20x2公分二氯甲烷；二氣甲烷中之 0.5%曱醇 449 Cl HN CH3 <OH 381.7 381.0 44% 20x2公分二氣甲烷中之 1.5%甲醇化合物之其他物理數據係示於下文：實例 440 :物理性質：HRFABMS : m/z 428.0272 (MH+).對 C196N5BrCl 之計算值：m/z 428.0278 ; <5h(CDC13) 3.28 (2H，dd，

C5H4NCH2CH2NH-)，3.94 (2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40 (1H，s， H6), 7.22-7.29 (3H, m, Ar-H), 7.38-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m,

Ar-H), 7.68 (1H, ddd，Ar-H)，7.73 (1H，Ar-H)，8.18 (1H，s, H2)及 8.68 ppm (1H, NH) ； 5c(CDC13) CH2 ： 36.4, 41.5 ； CH ： 87.3, 122.1, 123.6, 127.1, 130.1, 130.1, 131.6, 137.0, 143.8, 149.5 ； C ： 83.1, 132.1, 138.9, 145.7, 146.3, 158.0, 158.1.

I 實例 441 :物理性質：HRFABMS : m/z 428.0272 (MH+).對 q 9¾ 6N5BrCl 之計算值：m/z 428.0278 ; 5H(CDC13) 3·12 (2H, dd， C5H4NCH2CH2NH-), 3.77 (2H, ddd, C5 H4NCH2 CH2NH-), 6.40 (1H, s, 114767-4 -281 - 1362263

He), 6.5 (1H, m, Ar-H), 7.34 (1H, bm, Ar-H), 7.39-7.45 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H), 7.62 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H), 8.05 (1H, s, H2)及 8.63 ppm (1H, m，NH) ; 5c(CDC13) CH2 : 32.7, 43.1 ; CH: 87.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6, 136.4, 142.9, 148.3, 149.8 ; C : 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, 145.9, 158.1. 實例 442 :物理性質：HRFABMS : m/z 428.0275 (MH+).對 C19H16N5BrCl 之計算值：m/z 428.0278 ; dH(CDCl3) 3.13 (2H，dd, C5H4NCH2CH2NH-)，3.80 (2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6·42 (1H，s，籲 H6), 6.53 (1H, m, Ar-H), 7.23 (2H, m, Ar-H), 7.40-7.46 (2H, m, Ar-H), 7·62 (1H，m，Ar-H)，7.76 (1H，m，Ar-H)，8.07 (1H，s，H2)及 8.63 ppm (1H, m,NH) ； 5c(CDC13) CH2 : 34.7, 42.5 ; CH : 87.4, 124.5, 124.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6，144.0, 150.2, 150.2; C: 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, 145.9, 146.6, 158.1.

實例 443 :物理性質：HRFABMS : m/z 463.1003 (MH+).對 C2〇H25N6BrCl 之計算值：m/z 463.1013 ; 5H(CDC13) 1.98 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-), 2.43 (3H, s, NCH3), 2.67 (2H, m, =NCH2CH2CH2 NH-)，2_70 (8H，六氫吡畊 CH2)，3.58 (2H，m，=NCH2CH2CH2NH-)， 6.32 (1H, s, H6), 7.37-7.43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.73 (1H, m，Ar_H)，8.06 (1H，s，H2)及 8·60 ppm (1H，m，NH) ; (CDC13 ) CH3 : 46.1; CH2 : 24.1，42.8, 53.3, 54.6, 54.6, 57.5, 57.5; CH: 87.1，127.0, 130.0, 130.1, 131.5, 143.4 ； C ： 82.7, 132.1, 139.2, 145.7, 146.7, 158.0. 實例 444 :物理性質：HRFABMS : m/z 434.0742 (ΜΗ").對 C19H2 2 N5BrCl 之計算值：m/z 434.0747; <5H(CDC13) 1·72 (1H, m, CH/CH2), 1.78-1.90 (2H, m, CH/CH2), 2.02 (3H, m, CH/CH2), 2.50 (1H, 114767-4 -282- 1362263 m, CH/CH2), 2.45 (3H, s, NCH3), 2.51 (1H, m, CH/CH2), 3.23 (1H, m, CH/CH2), 3.54 (1H, m, CH/CH2), 3.60 (1H, m, CH/CH2), 6.32 (1H, s, Hg), 7.38-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H), 7.96 (1H, bm, NH)及 8.05 ppm (1H, s，H2) ; 5c(CDC13) CH3 ： 40.7 ； CH2 : 22.7, 29.3, 30,1，39.4, 57.0 ; CH : 64.2, 87.1，127.1，130.0, 130.1， 131.6, 143.8 ； C ： 82.8, 132.1, 139.1, 145.7, 146.4, 158.0. 實例 445 :物理性質：HRFABMS : m/z 448.0910 (MH+).對 C20H24N5BrCl 之計算值：m/z 448.0904 ; 5H(CDC13) 1.90 (4H, m, ® CH2), 2.00 (4H, m, CH2), 2.84 (2H, m, CH2), 2.95 (4H, m, CH2), 3.51 (2H, m, CH2), 6.32 (1H, s, Hg), 7.05 (1H, bm, NH), 7.37-7.43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H，m，Ar-H)，7·73 (1H，m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s，H2); (5c(CDC13) CH2 ： 23.4, 23.4, 24.8, 26.4, 41.8, 53.9, 53.9, 55.2； CH： 87.3, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.7； C： 83.0, 132.0, 138.9, 145.7, 146.3, 158.1.

實例 446 :物理性質：HRFABMS : m/z 448.0548 (MH+).對 C19H2〇N5OBrCl之計算值：m/z 448.0540 ; 5H(CDC13) 1.94 (2H, m, CH2), 2.09 (2H, m, CH2), 2.49 (2H, m, CH2), 3.45 (2H, m, CH2), 3.51 (4H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.37-7.44 (3H, m, Ar-H/NH), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m，Ar-H)及 8.10 ppm (1H，s, H2) ; (5c(CDC13) CH2 : 18.0, 26.3, 30.8, 39.2, 39.9, 47.5 ; CH : 87.0, 127.1，130.1，130.1，131.6, 144.1 ; C : 82.9, 132.1，138.9, 145.6, 146.2, 157.9, 176.2. 實例 447 :物理性質：HRFABMS : m/z 436.0532 (MH+).對 Ci 8 H2 〇N5 OBrCl 之計算值：m/z 436.0540 ; (¾ (CDC13) 2.60 (4H, bm， -N(CH2CH2)20), 2.83 (2H, m, =NCH2 CH2 NH-), 3.57 (2H, m, 114767-4 -283 · 1362263 =NCH2CH2NH-), 3.83 (4H, m, -N(CH2CH2)2 〇), 6.37 (1H, s, Hg), 6.99 (1H, bm, NH), 7.38-7.45 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H)及 8.09 ppm (1H，s，H2) ; 5c(CDC13) CH2 : 38.2, 53.3, 53.3, 56.2, 66.9, 66.9 ; CH : 87.6, 127.1，130.1，130.2, 131.6, 143.9 ; C ; 83.1，132.1， 138.9, 145.7, 146.2, 158.1. 實例 448 :物理性質：HRFABMS : m/z 450.0688 (MH+).對 C, 9H22N5OBrCl 之計算值：m/z 450.0696 ; <5h(CDC13) 1.98 (2H，m， =NCH2CH2CH2NH-), 2.58 (4H, m, -N(CH2 CH2 )2 O), 2.67 (2H, m, 籲 =NCH2CH2CH2NH-)，3.59 (2H, m，=NCH2CH2CH2NH-)，3.94 (4H，m， -N(CH2CH2)20), 6.31 (1H, s, H6), 7.37-7.44 (2H, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar_H)，7,78 (1H，m，Ar-H)，8.08 (1H, s, H2)及 8.60 ppm (1H，bm，NH); 5c(CDC13) CH2 ： 23.7, 42.7, 52.9, 52.9, 58.0, 66.6, 66.6； CH： 87.0, 127.1, 130.0, 130.1, 131.5, 143.6 ； C ： 82.8, 132.1, 139.1, 145.7, 146.7, 158.0. 實例 449 :物理性質：HRFABMS : m/z 381.0114 (MH+).對 C! 5Η〗5N4OBrCl 之計算值：m/z 381.0118 ; <5H(CDC13) 1_39 (3H, d, CHCH3), 2.76 (1H, bm, -OH), 3.71 (1H, m, =CHCH2OH), 3.81 (1H, m, ^ =CHCH2OH), 3.88 (1H, m, =CHCH2OH), 6.38 (1H, s, H6), 7.38 (2H, m, Ar-H), 7·48 (1H, m，Ar-H)，7.68 (1H, m，Ar-H)及 8.02 ppm (1H, s, H2); (5c(CDC13) CH3 ： 16.9； CH2 ： 65.0； CH： 50.0, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 131.4, 143.8 ； C ： 83.0, 132.0, 138.5, 145.6, 146.0, 158.2. 實例450 :

114767-4 -284- 1362263 於Gene Vac技術旋轉木馬反應管件中，使3-溴基_7_氯美$ (2 氯苯基 >比唑并[l，5-a]嘧啶（50毫克，〇_146毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）溶於無水1,4-二氧陸圜（5毫升）中。將ps 二異丙基乙胺樹脂（161毫克，0.5828毫莫耳）添加至各管件中。將適當胺&ΝΗ2(0.219毫莫耳）在無水i，4_二氧陸圜（〇3毫升）中之剛製成溶液，添加至各管件中，惟實例99_5除外，其中係使胺溶於1，4-二氧陸圜中之i〇〇/0 MeOH (0.3毫升）内，並將管件密封，及在70°C下加熱74小時，且在反應板塊中磁 ® 性攪拌。將各管件過濾，並將樹脂以無水1，4-二氧陸園，然後以二氣甲烷洗滌。使得自各管件之經合併個別濾液蒸發至乾涸，並使殘留物各再溶於無水1，4-二氧陸園（5毫升）中，並放置在GeneVac反應管件中。於各管件中添加PS_異氰酸酯樹脂（594毫克’ 0.8742毫莫耳）與ps-緩血酸胺樹脂（129毫克，〇·4371毫莫耳）’並將管件在反應板塊中，於2yc下攪拌2〇小時。濾出樹脂’並以無水1，4-二氧陸圜與二氯甲烷洗滌。 φ 使得自各管件之濾液蒸發至乾涸，並將殘留物各於矽膠管柱上層析，使用表37中所示之管柱大小與溶離劑，獲得標題化合物。表37 實例結構 MW FABMS MH+ 產率層析數據 451 c, hn^ch3 ^OH 381.7 380.9 66% 15x2.5 公分；二氯甲烷中之 0.5%甲醇 114767-4 -285 - 1362263

452 VNVj^ Cl HN xCH3 ^OH 381.7 380.9 60% 20x2公分；二氯甲烷中之 0.5%甲醇 453 c, HNi HO CH3 381.7 380.9 69% 15x2.5 公分；二氣曱烷中之 0.35%甲醇 454 Vny^ Cl HN. ho^ch3 381.7 380.9 75% 15χ2·5 公分；二氯甲烷中之 0.35%曱醇 455 <^rNyQ VN〆 Cl HN. HO人i OH 397.7 397.2 84% 15x2.5 公分；二氣曱燒中之 1.5%曱醇 456 pyP1 νΝ〆 Cl HN HO.' OH 397.7 457 hn^ch3 <0H 395.7 395.0 60% 15x2.5 公分；二氣甲烷中之 0.35%甲醇 458 <^rNyQ c, hnV^ch3 、OH 395.7 396.3 50% 15x2.5 公分；二氣甲烷中之 0.35%甲醇 459 B<b^? HN <0H 395.7 396.0 76% 15x2.5 公分；二氣甲烷中之 0.35%甲醇化合物之其他物理數據係示於下文： 114767-4 •286- 1362263 實例 451 :物理性質：HRFABMS : m/z 381.0115 _+).對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25°c+1.4o(c=0.25, MeOH) ； δΗ (CDC13) 1.44 (3Η, d, -CHCH3), 3.77-3.89 (1H, dd, CHCH2 OH), (1H, dd, CHCH2OH), 3.94 (1H, m, CHCH2OH), 6.41 (1H, s, Hg), 6.58 (1H, d, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m, Ar-H) 及 8.04 ppm (1H，s，H2) ; dc(CDCl3)CH3 ： 17.1 ； CH2 ： 65.5 ； CH ： 49.9, 88.0, 127.1，130.1，130.2, 131.6, 143.8 ; C : 83.2, 132.1，138.7, 145.6, 145.8, 158.1.

實例 452 :物理性質：HRFABMS : m/z 381.0115 _+)·對 C15Hi5N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25°c+6.5°(c=0.32, MeOH) ； 5h(CDC13) 1.44 (3H, d, -CHCH3), 3.78 (1H, dd, CHCH2OH), 3.89 (1H, dd, CHCH2OH), 3.96 (1H, m, CHCH2OH), 6.41 (1H, s, 6.58 (1H, d, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, H2) ; 5c(CDC13)CH3 ： 17.1 ； CH2 ： 65.5 ； CH ： 49.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 131.6, 143.8 ； C ： 83.2, 132.1, 138.6, 145.6, 145.8, 158.1.

實例 453 :物理性質：HRFABMS : m/z 381.0115 (MH+).對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25°c+9.4o(c=0-27, MeOH) ； (5h(CDC13) 1.33 (3H, d, CH3), 2.25 (1H, bs, OH), 3.37 (1H, dd, CH2), 3.51 (1H, m, CH2), 4.16 (1H, m, CHOH), 6.35 (1H, s, 1^), 6.93 (1H, m, NH), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.70 (1H, m, Ar-H) 及 8.04 ppm (1H，s，H2) ; (5c(CDC13) CH3 : 20.8 ; CH2 : 49.2 ; CH : 65.7, 87.8, 127.1, 130.1, 130.2, 131.2, 143.9； C： 83.1, 132.1, 138.5, 145.6, 146.6, 158.3. 114767-4 -287- 1362263 實例 454 :物理性質：HRFABMS : m/z 381.0112 (MH+).對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [o:]D25°c-3.2°(c=0.29, MeOH) ； (5h(CDC13) 1.32 (3H, d, CH3), 2.48 (1H, bs, OH), 3.35 (1H, dd, CH2), 3.49 (1H, m, CH2), 4.15 (1H, m, CHOH), 6.34 (1H, s, Hg), 6.93 (1H, m, NH), 7.39 (2H, m, Ar-H), 7.49 (1H, m, Ar-H), 7.68 (1H, m, Ar-H) 及 8.03 ppm (1H, s，H2) ; (5C (CDCI3) CH3 ： 20.8； CH2 ： 49.2； CH ： 65.7, 87.7, 127.1，130.1，130.3, 131.4, 143.9 ; C : 83.0, 132.0, 138.6, 145.6, 146.6, 158.3.

實例 455 :物理性質：HRFABMS : m/z 397.0054 (MH+).對 C15H15N402BrCl 之計算值：m/z 397.0067; [a]D25°c-9.5°(c=0.28, MeOH) ； 6U (CDC13) 3.18 (2H, bs, OH), 3.47 (1H, dd, CH2), 3.58 (1H, dd, CH2), 3.63 (1H, dd, CH2OH), 3.70 (1H, dd, CH2OH), 3.98 (1H, m, CH), 6.35 (1H, s, H6), 7.10 (1H, m, NH), 7.37 (2H, m, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H)，7.64 (1H，m，Ar-H)及 8.01 ppm (1H，s，H2) ; 5c(CDC13) CH2 ： 44.7, 64.0 ; CH : 69.7, 87.7, 127.0, 130.1，130.3, 131.3, 143.9 ; C : 82.9, 132_0, 138.4, 145.4, 146.7, 158.3. 實例456 :此對掌異構物基本上可藉由如上述之相同方式製成。實例 457 :物理性質：HRFABMS : m/z 395.0260 (MH+).對 C16H17N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274; [a]D25°c-34.3Q(c=0.28, MeOH) ； (5h(CDC13) 1.08 (3H, d, CH3), 1.78 (1H, m, CH2), 1.86 (1H} m, CH2), 2.35 (1H, bs, CH2OH), 3.71 (1H, m, CHNH), 3.81 (1H, dd, CH2OH), 3.90 (1H, dd, CH2OH), 6.42 (1H, s, 1^), 6.53 (1H, m, NH), 7.41 (2H，m，Ar-H)，7.51 (1H，Ar-H)，7.75 (1H，m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s， 114767-4 -288 - 1362263 H2)； ^c(CDC13)CH3 ： 10.5； CH2 ： 24.5,63.7； CH ： 55.9,88.0,127.1, 130.1，130.2, 131.6, 143.8 ; C : 83.2, 132.1，138.6, 145.6, 146.3, 158.1.

實例 458 :物理性質：HRFABMS : m/z 395.0274 (MH+).對 C! 6 Η! 7N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274; [a]D 25 °c+27.5° (c=0.25, MeOH) ； 5h(CDC13) 1.05 (3H, d, CH3), 1.76 (1H, m, CH2), 1.85 (1H, m, CH2), 2.28 (1H, bs, CH2OH), 3.67 (1H, m, CHNH), 3.77 (1H, dd, CH2OH), 3.84 (1H, dd, CH2OH), 6.49 (1H, s, l·^), 6.66 (1H, m, NH), 7.39 (2H，m, Ar-H)，7.49 (1H, Ar-H), 7.71 (1H, m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s， H2); <5c(CDC13)CH3 : 10.5; CH2 : 24.3, 63.3; CH: 56.1，88.0, 127.1， 130.1，130.3, 131.5, 143.8 ; C : 83.0, 132.1，138.6, 145.6, 146.3, 158.2.

實例 459 :物理性質：HRFABMS : m/z 395.0264 (MH+).對 q 6 H! 7 N4 OBrCl 之計算值：m/z 395.0274 ; (¾ (CDC13 ) 1 ‘77 (2H，m， -NHCH2 CH2 CH2 CH2 OH), 1.90 (1H, bm, -NHCH2 CH2 CH2 CH2 OH), 1.93 (2H, m, -NHCH2 CH2 CH2 CH2 OH), 3.54 (2H, m, -NHCH2CH2CH2 CH2OH), 3.77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2 CH2 OH), 6.37 (1H, s, Hg), 6.72 (1H, m, -NHCH2CH2CH2CH2〇H), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H)，7.75 (1H，m, Ar-H)及 8.06 ppm (1H，s，H2) ; dc(CDCl3) CH2 : 25.7, 29.7, 42.2, 62.2 ; CH : 87.4, 127.1，130.1，130.2, 131.6, 143.8 ; C : 83.1，132.1, 138.8, 145.6, 146.3, 158.1. 實例460 : 4-{[3-溴基-5-(2-氣苯基）p比唑并[l，5-a]嘧啶-7·基胺基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸醯胺： 114767-4 -289- 1362263

Α·尸4-{[3-漠基-5-(2-氣苯基)p比唾并[15 a]料_7基胺基]甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯：

Boc

使3-溴基-7-氯基_5_(2_氯苯基）吡唾并[u y嘧啶（3〇〇毫克， 0.875毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）溶於無水1，4_二氧陸圜（6·8毫升）中。添加4_(胺基甲基）六氩吡啶+羧酸第三· 丁醋（225毫克，1.05毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇.3〇55毫升，丨75 毫莫耳）’並將混合物在75。(：下加熱24小時。使溶液蒸發至乾涸’並將殘留物於矽膠管柱上層析（15χ5公分），使用二氣曱烧作為溶離劑，獲得4-{[3-漠基-5-(2-氣苯基）ρ比。坐并[l，5-a] 嘧啶-7-基胺基]甲基}六氫吡啶-1·羧酸第三-丁酯（461.2毫克， 100%) ： FABMS ： m/z 520.1 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 520.1111 (MH+). 對 C23H28N502BrCl 之計算值：m/z 520.1115 ; 5H(CDC13) 1.30 (2H， m，CH2)，1.51 (9H，s，-COOC(CH3 )3 )，1·85 (2H，d，CH2)，1.95 (1H，m， CH), 2.76 (2H, m, CH2), 3.40 (2H, m, CH2), 6.37 (1H, s, 1^), 6.55 (1H, 114767-4 •290- 1362263 m，NH)，7.42 (2H，m，Ar-H)，7.52 (1H，m，Ar-H)，7.76 (1H，m, Ar-H)及 8.07 ppm (1H,s,H2)； 5c(CDC13)CH3 ： 28.5,28.5,28.5； CH2 ： 29.1, 29.1, 43.5, 43.5, 47.9 ； CH： 36.3, 87.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6, 143.9 ； C ： 79.7, 83.3, 132.1, 138.6, 145.4, 146.3, 154.7, 158.1. B. [3-溴基_5_(2-氯苯基）p比吐并[l，5-a]鳴咬-7-基]六氫p比咬-4- 基甲胺：

使4-{[3-漠基-5-(2-氣笨基）p比嗤并[l，5-a]嘯咬-7-基胺基]甲基} 六氫吡啶-1-缓酸第三-丁酯（441毫克，0.847毫莫耳）（按上文實例460步驟A中所述製成）溶於曱醇（4.5毫升）中，並添加 1，4-二氧陸圜中之10% (v/v)濃硫酸（11.46毫升）。將混合物在25 °C下攪拌0.5小時。將產物按製備實例241步驟B中所述處理’並於石夕膠管柱上層析（15x5公分），使用8% (曱醇中之10% 濃氫氧化銨)-二氯曱烷作為溶離劑，獲得[3-溴基-5-(2-氯苯基）毗唑并[l,5_a]嘧啶·7_基]六氫吡啶-4-基甲胺（314_4毫克，88%)·· FABMS : m/z 420.0 (ΜΗ+) ; HRFABMS : m/z 420.0585 (ΜΗ+).對 Ci 8 H2〇N5BrCl 之計算值：m/z 420.0591 ; <5h(CDC13) 1.34 (2H，m， CH2)’ 1.86 (2H，m，CH2)，1.91 (1H，m，CH), 2.10 (1H，bm，六氫吡啶 -NH), 2.67 (2H, m, CH2), 3.18 (2H, m, CH2), 3.38 (2H, m, CH2), 6.37 (1H, s, 6.53 (1H, m, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H), 114767-4 -291 - 1362263 7.76 (1H，m，Ar-H)及 8.06 ppm (1H，s, Ar-H) ; 5c(CDC13) CH2 : 31.2, 31.2, 46.2, 46.2, 48.4 ； CH： 36.4, 89.5, 127.1, 130.1, 130.5, 131.6, 143.8 ； C ： 83.2, 132.1, 138.9, 145.6, 146.4, 158.1. C. 4-{[3-溴基-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基} 六氫吡啶-1-羧酸醯胺：

使[3-溴基-5-(2-氯苯基）p比唑并[l，5-a]嘧唆-7-基]六氫p比啶-4-基甲胺（57毫克’ 0.136毫莫耳）（按上文實例460步驟B中所述製成）溶於無水二氣曱烷（1.2毫升）中，並添加異氰酸三甲基矽烷酯（0.091毫升’ 0.679毫莫耳）。將混合物於25°C下攪拌2.5 小時。將混合物以二氣甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗蘇。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上層析（30x2.5公分），使用3% (甲酵中之10%濃氫氧化銨）-二氣甲烷作為溶離劑，獲得4-{[3-溴基 -5-(2-氣苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基}六氫吡啶_ι·羧酸醯胺（53.7 毫克，86%) : FABMS : m/z 463.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z463.0647 (MH+).對 C19H2iN6OBrCl 之計算值：m/z 463.0649; (5H(d6-DMSO) 1.09 (2H, m, CH2), 1.63 (2H, m, CH2), 1.87 (1H, m, CH), 2.60 (2H, m, CH2), 3.53 (2H, bm, CONH2)} 3.91 (2H, d, CH2), 6.52 (1H, s, l·^), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.62 (2H, m, Ar-H), 8.33 (1H, s, H2)A8.52 114767.4 •292- 1362263 ppm (1H，m，NH) ; (5c(d6_DMS〇) 0¾ : 30.1，30.1，44.2, 44·2, 47.7 ; CH · 36.4, 88.2, 128.1, 130.7, 131.4, 132.1, 147.9 C · 82 1 132 1 139 4 145.7, 147.9, 158.1, 158.8. 實例461 : 2-{2-[3-漠基-5-(2-氣苯基 >比吐并[i，5_a]嘧啶_7基胺基]乙基}六氫p比咬-1_敌酸酿胺：

A. 2-{2-[3-邊基-5-(2-氣苯基 >比。坐并[i，5_a]嘧咬_7_基胺基]乙基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯：

使3-溴基-7-氯基-5-(2-氣苯基 >比唑并[i，5_a]嘧啶（4〇〇毫克， 1.166毫莫耳）（按製備實例129中所述製成）溶於無水M-二氧陸圜（5.7毫升）中。添加2_胺基乙基六氫吡啶小羧酸第三_ 丁醋（266毫克’ 1.166毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇 4〇9毫升，2 33 毫莫耳），並將混合物在75〇C下加熱48小時。添加另外之二異丙基乙胺（0.204毫升，1.166毫莫耳），並持續加熱總計58 小時。使溶液蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠管柱上層析 114767-4 -293- (15x5公分），使用二氣甲烷，接著為〇 3〇/〇 (甲醇中之1〇%濃氫氧化銨）-二氯甲烷作為溶離劑，獲得2_{[3_溴基_5_(2_氣苯基）峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基}六氫吡啶-1-羧酸第三_ 丁酯（491.1 毫克，79%) : FABMS : m/z 534.1 (MH+) ; HRESIMS : m/z 534.12797 (MH+).對 C24H3〇N502Bi€1 之計算值：m/z 534.12714 ； 5H(CDC13) 1.50 (1H, m, CH2), 1.51 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.57 (2H, m, CH2), 1.68 (2H, m, CH2), 1.76 (2H, m, CH2), 2.24 (1H, bm, CH2), 2.82/3.40/3.54/4.08/4.51 (5H, m, CH/CH2), 6.34 (1H, s, i^), 7.41 (2H，m，Ar-H), 7·51 (1H, m, Ar-H), 7.76 (1H，m，Ar-H)及 8.08 ppm (1H，s， H2) ; 5c(CDC13) CH3 : 28.5, 28.5, 28.5 ; CH2 : 19.2, 25.5, 29.2, 29.2, 39.2, 67.1 ; CH :〜47.4, 87.1，127.1，130.1，130.1，131.6, 143.9 ; C : 80.0, 83.0, 132.1，138.9, 145.7, 146.2, 158.0· B. [3->臭基-5-(2-氯苯基）?比°坐并[l，5-a]嘴咬-7-基]-(2-六氫p比咬 -2-基乙基）胺：

使2-{[3-漠基-5-(2-氣苯基）?比嗤并[l，5-a]嘴咬-7-基胺基]乙基} 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（465毫克’ 0.869毫莫耳）（按上文實例461步驟A中所述製成）溶於甲醇（4.5毫升）中，並添加 1，4-二氧陸園中之10% (v/v)濃硫酸（11.76毫升）❶將混合物於25 。(：下攪拌1.5小時。將產物按製備實例241步驟B中所述處理，並在矽膠管柱上層析（15x5公分），使用3.50/〇 (曱醇中之 114767-4 -294· 1362263 10%濃氫氧化銨)-二氯曱烷作為溶離劑，獲得[3-溴基-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]六氫吡啶-2-基乙基）胺（365.6毫克，97%): FABMS: m/z 434.1 HRFABMS: m/z 434.0726 (MH+). 對(：19$2>^1*(：1之計算值：111^434.0747;(511(€〇(：13)1.24(111，111， CH2), 1.41 (1H, m, CH2), 1.49 (1H, m, CH2), 1.66 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m, CH2), 1.81 (1H, m, CH2), 1.88 (2H, m, CH2), 2.68 (1H, m, CH2), 2.78 (1H, m, CH2), 3.20 (1H, m, CH), 3.55 (1H, m, CH2), 3.60 (1H, m, CH2), 6.32 (1H, s, He), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m，Ar-H)，7.78 (1H，m，NH)及 8.05 ppm (1H，s，H2 ) ; (CDC13 ) CH2 : 24.7, 26.8, 33.1，35.2, 40.3, 47.0 ; CH : 55.7, 87.2，127.1, 130.0, 130.1， 131.5，143.8 ; C : 82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1. C· 2_{2-[3-溴基-5-(2-氣苯基）吡唑并[i，5_a]嘧啶_7_基胺基]乙基}六氫p比咬-1-緩酸醯胺：

使[3-溴基-5-(2-氯苯基）吡唑并[na]嘧啶_7_基]六氧吡啶-2_ 基乙基）胺（200毫克，〇_46毫莫耳）（按上文實例461步驟3中所述製成）溶於無水二氯曱烷（2毫升）中，並添加異氰酸三甲基矽烷醋（0.31毫升，2.3毫莫耳卜將混合物於25。〇下攪拌 1.25小時。添加另外之異氰酸三甲基矽烷酯（〇155毫升，〖.μ 毫莫耳 >’並持續授拌總計3小時。將混合物以二氯甲烷稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥 114767-4 -295 - 1362263 (MgSCXO，過濾，並蒸發至乾涸。將殘留物於矽膠管柱上層析（30x2.5公分），使用2% (甲醇中之1〇〇/。濃氫氧化銨）_二氯甲烷作為溶離劑，獲得2-{2·[3-溴基-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基}六氫吡啶_ι_羧酸醯胺（1〇6 3毫克，48%):

FABMS : m/z 477.0 (MH+) ; HRFABMS : m/z 477.0804 對 C2〇H23N6〇BrCl 之計算值：m/z 477.0805 ; 6H(d6-DMSO) 1.29 (1H， m, CH2), 1.52 (5H, m, CH2), 1.72 (1H, m, CH2), 2.05 (1H, m, CH2), 2.51 (2H, s, CONH2), 2.79 (1H, dd, CH), 3.31 (1H, m, CH2), 3.34 (1H, m, CH2), 3.76 (1H, m, CH2), 4.30 (1H, bm, CH2), 6.42 (1H, s, Hg), 7.50 (2H} m，Ar-H)，7_60 (1H, m, Ar-H)，7.63 (1H，m，Ar_H)，8.29 (1H, s，H2)及 8.38 ppm (1H，dd，NH) ; 5c(d6-DMSO) CH2 : 18.6, 25.2, 28.2, 38.4, 38.6, 54.8 ; CH : 46.7, 86.6, 127.1，129.7, 130.3, 131.0, 143.4 ; C : 81.2, 131.0, 138.7, 145.1, 146.4, 158.2. 實例462 :

.於實例204中製成之化合物（1.U克，212毫莫耳）在無水乙腈（20毫升）中之溶液内’於環境溫度下，逐滴添加TMSI (丨7〇克，8.52毫莫耳）。10分鐘後，在真空中移除乙腈。將所形成之黃色泡沫物以2N HC1溶液（7毫升）處理，然後立即以 Eb Ο洗蘇（5X)。以50% NaOH (水溶液）將水溶液之pH值調整 114767-4 -296· 1362263 至10，並藉由以NaCl使溶液飽和，接著以CH2C12萃取（5X)而分離產物，獲得結晶性產物（733毫克，89%產率）。MH+= 387 ; 熔點=207.5°C 實例_ 463-472 : 基本上藉由實例462中所提出之相同程序，僅取代表38 第2行中所示之化合物，製成表38第3行中所示之化合物。表38

114767-4 -297- 1362263

466 467 468 469 470 114767-4

S02NH2

so2ch3

CN

so2nh2

-298 -

MH+ = 464 熔點=206°C

ΜϊΓ = 411 熔點=169.5 °C

MH+ = 334 熔點=176.2 °C

MH+ = 465 熔點=250.4 °C

ΜϊΤ = 387 熔點=68.5 °C 1362263

472

1.熔點=230-232 2. M+H = 396 472.10

1.熔點=157-160 2. M+H = 427 實例473 : 步驟A :

使磺酸（560毫克，1.17毫莫耳）在5毫升無水DMF中之溶液 -299- 114767-4 1362263 冷卻至0°C，並添加S0C12(278毫克，2.34毫莫耳）。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。隔天，將内含物傾倒在冰上，並將pH小心地調整至8。將產物萃取於EtOAc中，並在脫水乾燥（Na2 S〇4)後移除溶劑，以提供240毫克（41%)粗製氣化磺醯，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1HNMR (CDC13) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.85 (d, 2H). 步驟B :

於室溫下，將實例473步驟A中製成之化合物（120毫克， 0.24毫莫耳）在10毫升THF中之溶液，以THF中之2毫升1M MeNH2(2.00毫莫耳）處理過夜。移除溶劑，並使殘留物藉層析純化（矽膠，己烷：EtOAc (4: 1— 1: 1))，以提供56毫克（48%) 磺醯胺。1H NMR (DMSO-d6) 5 9.05 (t，J = 9 Hz，1H)，8_35 (s，1H)， 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS ： MH+= 492.1 實例474 : 114767-4 - 300· 1362263

基本上藉由實例473中所提出之相同程序，僅取代二甲胺，製成上述化合物。4 NMR (CDCI3)占 8.M (t，J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, Φ 1H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.70 (s, 6H). LCMS ： MH+= 504.2 實例475 :

將實例129中製成之化合物（300毫克，〇 66毫莫耳）、Na〇H (5克）、CH30H-H20 (100毫升’ 90 : 10)之混合物在25°C下授拌約15小時。藉TLC確認水解作用之進展。使反應混合物濃縮’以移除甲醇。將濃縮液以5〇亳升水稀釋，並以醚萃取’以移除任何未反應之酯。使如此獲得之水溶液以3N HC1 中和至pH 4，以獲得自由態酸，過濾，及以水重複洗滌。使酸於真空下乾燥（27〇毫克，93%)，並使用之而無需進一步純化。實例 476-479 : 114767-4 -301 - 1362263

基本上藉由實例475中所提出之相同程序，僅取代表39 第2行中之化合物，製成表.39第3行中之化合物。表39

經選擇實例之其他數據係示於下文：實例 476: 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (m, 2H)，8.0 (m，1H)，7.6 (m，1H)， 7.3 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.2 (d, 2H). 實例 477 : 1 H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m, 1H)， 114767-4 •302- ^62263 7：25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H). 實例 479 : 1H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H)，7.4 (m，1H)， 7-25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.5 (dt, 2H), 2.4 (t, 2H), 1.8 (m, 4H). 實例480 :

將得自實例475之酸（85毫克，〇.193毫莫耳）與Et3N (2〇毫克，0.193宅莫耳）在THF (20毫升）中之混合物於25充下攪拌 Μ分鐘。將氣甲酸異丁醯酯（28毫克，〇2〇5毫莫耳）添加至反應混合物中’並㈣10分鐘’接著添加仰邮溶液（〇5

=升）。將反應混合物㈣1小時，並濃縮至㈣。使Μ 物質藉管柱層析純化。實例 481-509 : 签不上籍由第2〜士 , 听杈出之相同程序，僅取代表40 仃中所示之羧酸，與表^ 第4行中所禾之化合物第3仃中所示之胺，製成㈣ 114767-4 1362263 表40

114767-4 304- 1362263

114767-4 305 - 1362263

114767-4 306- 1362263

114767-4 -307- 1362263

114767-4 -308- 1362263

114767-4 -309- 1362263

實例 481 : 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7_7 (d, 2H)， φ 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.0 (d, 3H). 實例 482 : 4 NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.45-7.35 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (s, 3H). 實例 483 : 1H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7,8 (bs, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.5 (s, 1H)S 6.2 (bs, 1H)S 4.7 (d, 2H), 3.0 (d, 3H). 鲁實例 484 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.7 (d，2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 1.2 (d, 6H). 實例 485 : 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.7 (d，2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 2.9 (m, 1H), 0.8 (bt, 2H), 0.6 (bt, 2H). 實例 486 : 1H NMR (CDC13 ) 5 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s, 1H), 7.8 (d，2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 114767-4 -310- 1362263 1H), 6.2 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.3 (dd, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.5 (m, 2H), 0.25 (m, 2H). 實例 487 : 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H)，7.7 (d，2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H). 實例 488 : 1 H NMR (CDC13 ) <5 8.5 (t，1H)，8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，

7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H)} 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.9 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 1.4 (s, 9H). 實例 489 : 1 H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.7 (d，2H)， 7.4 (d5 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.4 (m, 2H). 實例 490 : 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.7 (d, 2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.5 (bs, 2H), 4.7 (d, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 4H). 實例 491 : 1H NMR (CDC13) δ 8·15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.3 (bs, 2H), 1.7 (bs, 4H), 1.5 (bs, 2H). 實例 492 : 1H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.45-7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.8-3.4 (bm, 8H). 實例 493 :NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H)，7.45-7.35 114767-4 •311- 1362263 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8-2.45 (m, 4H). 實例 494 :1!! NMR (CH30D) d 8.15 (s，1H)，8.0 (dt，1H)，7.45-7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.4 (bs, 2H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.2 (s, 3H). 實例 495 : 1H NMR (CDC13) 6 8_15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.45-7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.4 (bs, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (bs, 2H). 實例 496 : 1H NMR (CDC13) (5 7.95 (s，1H), 7.9 (dt，1H)，7.8 (t, 1H)， 7.7 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (dt, 2H). 實例 497 : 1H NMR (CH30D) 6 8.1 (s, 1H)，7.9 (dt，1H)，7.8 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H)S 4.7 (d, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (bs, 4H), 1.8 (bs, 4H). 實例 498 : 1 H NMR (CDC13) <5 8.5 (t，1H)，8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)， 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7-2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 6H). 實例 499 ·· 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.8 (d, 2H)， 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, \H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (m, 4H). 實例 500: 1H NMR (CH30D) 5 8.15 (s，1H)，7.9 (dt，1H)，7_8 (d，2H)， 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.4-2.8 (m, 7H), 1.9-1.6 (m, 4H). 114767-4 -312· 1362263 實例 501 : 1H NMR (CDC13) 5 8.05 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.6 (d，2H)， 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 2.3 (bs, 1H). 實例 502: 1H NMR (CDC13) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.75 (d，2H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.1 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.5 (dq, 2H), 1.2 (t, 3H). 實例 503 : 1 H NMR (CDC13 ) d 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.8 (d，2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.1 (m, 2H). 實例 504 : 1 H NMR (CDC13 ) (5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7·8 (d，2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).

實例 505 : 1H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H)，7.4 (m，1H)， 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.0 (d, 3H). 實例 506 : 1 H NMR (CDC13 ) 5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m, 1H)， 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (t, 2H). 實例 507 : 1 H NMR (CDC13) 6 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m，1H)， 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.8 (dt} 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (m, 4H). 實例 508 : iH NMR (CH3OD) δ 8.1 (s，1H)，7.95 (dt，1H)，7.5 (m， 1H), 7.35-7.2 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.4 (t, 2H), 114767-4 -313· 1362263 2.05 (dt, 2H). 實例509 :

φ 將NaOH (59毫克，1.47毫莫耳）在1毫升水中之溶液，於0 °C下，添加至NH2OH.HCl (102毫克，1.47毫莫耳）在10毫升曱醇中之懸浮液内。於5分鐘後，添加實例210.10中製成之化合物（208毫克，0.49毫莫耳），並使反應混合物回流過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。使EtOAc層脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發溶劑。使所形成之粗製胺肟懸浮於含有催化量之PTS酸之原甲酸三曱酯中，並回流過夜。移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中。將EtOAc • 層以NaHC03水溶液，接著以水及鹽水洗滌。蒸發溶劑，並使殘留物藉層析純化（矽膠，己烷：EtOAc (1 : 1))，以提供 80 毫克（35%) 口号二唑。1 H NMR (CDC13) 5 8_75 (s，1H)，8.20-8.10 (m， 3H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.80 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H). LCMS ： MH+ = 465.2 實例510 : 114767-4 -314· 1362263

基本上藉由實例509中所提出之相同程序例192中製成之化合物，製成上述化合物。 ’僅取代製備實產率=75 ; MH+ =

453 ;熔點=79.3°C . 實例511 :

• 於炝下，使腈（235毫克，0·56毫莫耳）與Me3SnN3(343毫克， 1.67毫莫耳）在20毫升無水甲苯中之混合物回流2天。於真空t移除溶劑，並使殘留物溶於無水甲醇中。使Ηα氣體起 /包、過此;谷液15分鐘，並使反應混合物於室溫下靜置過夜。隔天，移除溶劑，使殘留物溶於水中，並調整ρΗ值至5 ^ 將已沉澱之產物萃取於Et〇Ac中。於脫水乾燥後蒸發Et〇AC層，提供殘留物’使其藉層析純化（石夕膠，DCM :

MeOH (98 . 2’ ％ : 5))，而產生 5〇毫克（19%)純四唑。丨 η NMR (CD3OD) δ 8.10 (s> 1H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 7 Hz, 1H), 114767-4 •315· 1362263 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H) ； LCMS ： MH+= 465.0 實例512 :

基本上藉由貧例511中所提出之相同程序，僅取代實例 192中製成之化合物，製成上述化合物。產率=64·，; 熔點=238.9°C . 實例513 :

使實例157中製成之化合物溶於二氧陸圜（3〇毫升）中，並添加Ηα·二氧陸圜溶液（4M，3G毫升）。將反應混合物在室，皿下授拌4小時。使反應混合物於減藶下蒸發，並添加醋酸乙醋(200毫升)。將有機溶液以取氫氧化鈉，接著以飽和鹽水洗務。使有機層以無水硫酸納脫水乾燥，並在減屢下蒸發。MH+= 442_1 …、 114767-4 -316- 1362263

實例 514-526 : 基本上藉由實例513中所提出之相同程序，僅取代表41 第2行中所示之化合物，製成表41第3行中所示之化合物。表41 實例第2行第3行化合物 514 Cl HN0，。七 Cl HN 0NH MH+ = 420.1 515 9>μγ Cl HN [\ H 丫 Ογ CI ^yN、/ HN ULnh2 Mlt = 442.1 516 Cl HN Cl HN. V3 380.1 517 9υμγ Cl 〇 ΗΝχ^Λ〇^ Cl ΗΝχτ Ml^ = 406.1 114767-4 • 317- 1362263

114767-4 318- 1362263

114767-4 319- 1362263

5-六氫吡啶基平行化合物庫形成之一般程序：

於表42第2行中所示之起始物質（80毫克，0.21毫莫耳）在無水CH2C12(1.5毫升）中之混合物内，添加DIPEA (75微升，0.42 毫莫耳）與適當封端試劑（1·1當量，0.23毫莫耳）。於1至2小時後，將反應混合物塗敷至1〇〇〇微米預備TLC板，接著使用 8 - 10% EtOH-CH2Cl2作為溶離劑展色，而得表42第3行中所示之化合物。表42

114767-4 -320- 1362263

114767-4 321 · 1362263

114767-4 322- 1362263

114767-4 • 323 · 1362263

542 Br 0 Br MH+ = 455 熔點=109-Π0 °C *Yn'N X .NH k/N 543 HN^ Br NH Br ^ = 429 熔點=111.5 °C Λ .NH f^|] 544 0γΧ MH+ = 455 .NH YN'N Λ .NH k/N 545 .NH .NH ^ = 429 6 6n 114767-4 324- 1362263

114767-4 -325 - 1362263

114767-4 326- 1362263

114767-4 327- 1362263

114767-4 328- 1362263

下文係給予經選擇實例之其他數據。實例 534 : 4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.66-8.62 (s，1H)，8.62-8.58

(d, 1H), 7.95 (s, 1H), Ί.12-1 M (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.66-6.62 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.65-4.62 (d, 2H), 3.86-3.82 (d, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.26- 3.12 (dd, 4H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H). 實例 535 : 1H NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 8.66-8.62 (s，1H)，8.62-8.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.70-6.64 (t, 1H), 5.90 (s5 1H), 4.63-4.61 (d, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H),

3.27- 3.23 (m, 4H), 3.10-3.01 (dd, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H). 實例 536 : 1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (s，1H), 8.62-8.58 (d， 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.79-6.72 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.66-4.63 (d, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H). 實例 537 : 1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.66 (s，1H)，8.62-8.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.76 (t, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.29 (dd, 1H), 6.83-6.79 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67-4.64 114767-4 •329- 1362263 (d, 2H), 3.98-3.93 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 3H). 實例 544 : iH NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.66-8.62 (d，1H), 8.61-8.58 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.80-6.62 (br s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H). 實例 545 ·· 1 H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.66 (s，1H)，8.62-8.58 (br

t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (br t, 1H), 6.79-6.72 (br t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.59-4.46 (br d, 1H), 3.95-3.74 (br m, 1H), 3.57-3.49 (dd, 1H), 3.10-3.01 (dd, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H). 實例 551 : 1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8_67 (s, 1H), 8.63-8.59 (d, 1H), 7.96 (s3 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.69-6.64 (t, 1H),

5.95 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.85 3.65 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.25-3.18 (dd, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H). 實例 552 : 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.67 (s, 1H), 8.62-8.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.67-6.60 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.40-3.30 (dd, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.10-1.78 (m, 3H)} 1.40-1.30 (d, 6H). 實例 553: 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.67 (s，1H), 8.62 (br s，1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.70-6.66 (t, 1H), 5.98 114767-4 •330· 1362263 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (dd, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.01-1.80 (m, 3H). 實例 559 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.66-8.60 (d，1H), 8.50-8.44 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.48-7.40 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80-7.74 (s, 2H), 4.32-4.19 (br d, 2H), 3.10-2.86 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 4H). 實例 563 : 4 NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.66 (s，1H)，8.62-8.58 (d， 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.96-6.86 (br s, 1H), 6.79-6.74 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.67-4.64 (d, 2H), 4.37-4.30 (dd, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.97-3.86 (dd, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-3.14 (d, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H). 一般程序1:醯胺構造平行合成之程序：

2)Ρ·ΝΗ2 樹脂 P-NCO樹脂 1) R，C02H，ΗΟΒ1 P-EDC樹脂

平行合成係在具有可移除頂部密封物與固定底部密封物之聚丙烯96-井反應板塊中進行。各反應井係裝有2〇微米聚丙烯底部玻料’且最大體積為3毫升。收集板塊並未裝有底部玻料。於各反應井中，添加已溶於DMF_THF-MeCN混合物 (4: 3: 3 v/v，0·95毫升）中之胺（ο,ομ毫莫耳）之溶液、EDC

1-羥基苯并三唑（HOBt，5·67毫克，0.042毫莫耳）及羧酸在二 114767-4 -331. 1362263 曱基曱醯胺中之溶液（1M，0.0315毫升，0.0315毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至已裝填緩血酸胺樹脂（P-NH2，Argonaut Tech公司，30毫克，0.126 毫莫耳）與異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut Tech公司，35毫克，0.063毫莫耳）之反應井中。將反應混合物於室溫下攪拌 16小時，並過濾至收集板塊中。使產物溶液在減壓下蒸發，而得所要之醯胺產物。一般程序2:磺醯胺構造平行合成之程序

1)R'S02C1 P-DIEA樹脂 2)P-NH2 樹脂 P-NCO樹脂

平行合成係在具有可移除頂部密封物與固定底部密封物之聚丙烯96-井反應板塊中進行。各反應井係裝有20微米聚丙烯底部玻料，且最大體積為3毫升。收集板塊並未裝有底部破料。於各反應井中，添加已溶於DMF-THF-MeCN混合物 (3 : 2 : 2 v/v，0_95毫升）中之胺（0.021毫莫耳）之溶液、DIEA 樹脂（P-DIEA，Argonaut Tech公司，18毫克，0.063毫莫耳）及氯化磺醯在二曱基曱醯胺中之溶液（1M，0.0315毫升，0.03i5 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至已裝填緩血酸胺樹脂（P-NH2，Argonaut Tech公司’ 30毫克，0.126毫莫耳）與異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut Tech 公司，35毫克，0.063毫莫耳）之反應井中。將反應混合物於 114767-4 -332- 1362263 室溫下攪拌16小時，並過濾至收集板塊中。使產物溶液於減壓下蒸發’而得所要之磺醯胺產物。一般程序3:脲構造平行合成之程序

平行合成係在具有可移除頂部密封物與固定底部密封物之聚丙烯96-井反應板塊中進行。各反應井係裝有2〇微米聚丙烯底部玻料，且最大體積為3毫升。收集板塊並未裝有底部玻料。於各反應井中，添加胺（〇〇21毫莫耳）已溶於 DMF-MeCN混合物（1 : 1 v/v，〇 95毫升）中之溶液與異氰酸酯在二氣曱烷中之溶液（0.33 Μ ’ 0.126毫升，0.042毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至已裝填緩血酸胺樹脂（p_NH2，Argonaut Tech公司，30毫克，〇 126 毫莫耳）與異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut Tech公司，35毫克，0.063毫莫耳）之反應井中。將反應混合物於室溫下攪拌 16小4，並過濾、至收集板塊中。使產物溶液於減壓下蒸發，而得所要之脲產物。一般程序4:還原性烷基化作用平行合成之程序 114767-4 •333 - 1362263

1) R'R"CO Me4NBH(OAc)3 2) P-S03H 樹脂 3) NH3-MeOH

平行合成係在具有可移除頂部密封物與固定底部密封物之聚丙烯96-井反應板塊中進行。各反應井係裝有20微米聚丙烯底部玻料，且最大體積為3毫升。收集板塊並未裝有底 # 部玻料。於各反應井中，添加胺（0.021毫莫耳）已溶於 AcOH-DCE混合物（1 : 99 v/v，0.5毫升）中之溶液、醛或酮在二氯乙烷中之溶液（1M，0.147毫升，0.147毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化四甲基銨（11毫克，0.042毫莫耳）已溶於 AcOH-DCE混合物（1 : 99 v/v，0.5毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌3天。將粗產物溶液過濾至已裝填磺酸樹月旨Lanterns (P-S03 Η，MimotopesPty公司，0.3毫莫耳）之反應井中。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並傾析。將產物樹 I 脂Lanterns以甲醇（1毫升）洗蘇三次。添加氨在甲醇中之溶液 (2M，1.2毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，並過濾至收集板塊中。使產物溶液於減壓下蒸發，而得所要之三級胺產物。一般程序5 : 7,N-取代之吡唑并[1,5a]嘧啶平行合成之程序 114767-4 -334- 1362263

〇.〇7)，接著為環丙基曱胺（7〇微升，〇·〇7毫莫耳；DMF中之1M 溶液）。將反應混合物加熱至70〇c ,歷經36小時，然後冷卻 0 至至溫。將混合物以（p_NCO，Argonaut Tech公司，7〇毫克， 0.12毫莫耳）與p_c〇3 Tech公司，7〇毫克，〇 %毫莫耳）處理，並於室溫下振盪12_18小時。過濾溶液，並蒸發至乾酒’提供產物。發現值m/z 375.21. 般程序6 · 5，N-取代之p比唾并[i，5a]哺咬之平行合成程序一般擬案：平行合成係在96井聚丙烯板塊中’按別處所述進行。在需要加熱之情況中，反應係在個別以聚丙烯墊密封之25毫 • 升玻璃管件中進行’，且加熱係藉由96井熱傳遞板塊達成。

步驟A : 於對-二氧陸圜中之3-溴基-5·氣基-7-N-Boc-烷胺基-p比唑并 [l，5-a]嘲啶（17毫克，〇·〇4毫莫耳）内，添加DIEA (9微升，〇〇5)， Π4767-4 -335 · 1362263 接著為環丙基-曱基胺（80微升，0.08毫莫耳；異丙醇中之1M 溶液）。將反應混合物加熱至90°C，歷經36小時，然後冷卻至室溫。將混合物以P-NCO (Argonaut Tech公司，70毫克，0.12 毫莫耳）與P-C03·(Argonaut Tech公司，70毫克，0·24毫莫耳）處理，並於室溫下振盪12-18小時。過濾溶液，並蒸發至乾涸，提供產物。步驟Β (酸性）：使得自步驟Α之產物溶於35% TFA/DCM中，並攪拌4小 ® 時，接著在高真空下濃縮。將殘留物以MeOH中之10% HC1 (水溶液）處理，攪拌2小時，然後濃縮，而得所要之產物。發現值 m/z 375.21. 步驟B (鹼性）：使得自步驟A之產物溶於EtOH中，並以Ambersep®900-OH 離子交換樹脂（Acros，100毫克）處理，於回流下加熱48小時，並溫和地授拌。使反應混合物冷卻至室溫，過渡，及濃縮，提供所要之產物。實例565 : 利用一般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例462 之化合物，製成表43中所示化合物，具有所發現之m/z。

114767-4 -336- 實例566 : 利用一般程序1中所提出之程序與得之化合物，製成表44中所示之化合物，自下文所示實例471 具有所發現之m7z。

利用一般程序1中所提出之程序與得之化合物，製成表45中所示之化合物，自下文所示實例515 具有所發現之m/z。

實例568 :

利用一般程序1中所提出之程序與得之化合物，製成表46中所示之化合物，自下文所示實例513 具有所發現之m/z。

實例569 : nh2 Π4767-5 -337- 1362263 利用一般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例526 之化合物，製成表47中所示之化合物，具有所發現之…冗。

實例570 : 利用一般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例524 之化合物，製成表48中所示之化合物，具有所發現之m/z。

實例571 : 利用一般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例525 之化合物，製成表49中所示之化合物，具有所發現之m/z。

實例572 : 利用一般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例 114767-5 -338- 1362263 526·10之化合物，製成矣s 成表50中所示之化合物，具有所發現之 m/z 〇

實例573 :

利用一般程序1中所提之化合物’製成表51中所出之程序與得自下文所示實例518 示之化合物，具有所發現之m/z。實例574 :

利用般知序1中所提出之程序與得自下文所示實例519 之化合物，製成表52

中所示之化合物，具有所發現之m/z。實例575 :

利用般程序1中所提出之程序與得自下文所示實例52〇之化合物，製成表53中所示之化合物，具有所發現之m/z。 114767-5 •339- 實例S76 :

NH 利用一之化合物般裎序1中所担山 W &出之程序與得自下文所示實例522 ’製成表54中所-+ 人丫所不之化合物，具有所發現之m/z。實例577 : 利用一之化合物

取從汴1 丫所提出之程序與得自下文所示實例5: 製成表55中所示之化合物’具有所發現之m/z

實例578 : 利用一之化合物般程序2中所提出之程序與得自下文所示實例462 ，製成表56中所示之化合物，具有所發現之。 Π4767-5 -340· 1362263

實例579 : 利用一般程序2中所提出之程序與得之化合物’製成表5<7中所示之化合物，自下文所示實例471 具有所發現之m/z。

實例580 : 利用一般程序2中所提出之程序與得之化合物，製成表58中所示之化合物，自下文所示實例515 具有所發現之m/z。

實例581 : 利用一般程序2中所提出之程序與得之化合物，製成表59中所示之化合物，自下文所示實例513 具有所發現之m/z。 114767-5 -341 - 1362263

實例582 : 利用一般程序2中所提出之化合物，製成表6〇中所示

之程序與得自下文所示實例513 之化合物，具有所發現之m/z。

實例583 : 利用一般程序2中所提出之程序與得自下文所示實例524 之化合物，製成61表中所示之化合物，具有所發現之m/z。

實例584 : 利用一般程序2中所提出之程序與得自下文所示實例525 之化合物’製成表62中所示之化合物，具有所發現之m/z。 114767-5 •342- 1362263

實例58S : 利用一般权序2中所提出之程序與得自下文所示實例 526.10之化合物，製成表63中所示之化合物，具有所發現之 m/z °

實例586 : 利用一般权序2中所提出之程序與得自下文所示實例518 之化合物，製成表64中所示之化合物，具有所發現之。

實例58*7 : 利用一般程序2中所提出之程序與得自下文所示實例519 之化合物，製成表65中所示之化合物，具有所發現之^。 114767-5 •343 - 實例S88 : 利用·~ 之化合物鲁實例589 : 利用一之化合物實例590 : 利用一之化合物 114767-5

般程序2中所提出之程序與得 ’製成表67中所示之化合物，自下文所示實例520 具有所發現之m/z。

般程序2中所提出之程序與得，製成表68中所示之化合物，自下文所示實例521 具有所發現之m/z。

般程序2中所提出製成表69巾之程序與得所示之化合物，自下文所示實例523 具有所發現之m/z。 -344·

實例591 : 利用一般程序3中所提出之程序與得之化合物，製成表70中所示之化合物，自下文所示實例462 具有所發現之m/z。

利用一般程序3中所提出之程序與得之化合物，製成表71中所示之化合物，自下文所示實例471 具有所發現之m/z。

自下文所示實例513 具有所發現之m/z。利用一般程序3中所提出之程序與得之化合物’製成表72中所示之化合物， 114767-5 -345- 1362263

實例594 :

利用般程序3中所提出之程序與得自下文所示實例524 之化σ物，製成表73中所不之化合物，具有所發現之。

實例595 :

利用一般程序3中所提出之程序與得自下文所示實例524 之化合物，製成表74中所示之化合物，具有所發現之

實例596 : 利用一般程序3中所提出之程序與得自下文所示實例519 之化合物，製成表7S中所示之化合物，具有所發現之^2。 114767-5 •346· 1362263

實例597 = 利用一之化合物實例598 ·· 利用一之化合物實例5": 利用一之化合物身又，序3中所提出之程序與得自T文所示實例520 ，製成表76中所示之化合物，具有所發現之m/z。

般程序3中所提出之程序與得自下文所示實例521 ，製成表77中所示之化合物，具有所發現之m/z。

般程序3中所提出之程序與得自下文所示實例523 ’裝成表78中所示之化合物，具有所發現之。 114767-5 -347-

實例6〇〇 : 利用-之化合物鲁實例: 利用一之化合物實例602 : 利用一之化合物般程序4中所提出之程序與得自下文所示實例462 ，製成表79中所示之化合物，具有所發現之m/z。

般程序4中所提出之程序與得自下文所示實例47i ’製成表80中所示之化合物，具有所發現之m/z。

般，序4中所提出之程序與得自下文所示實例525 製成表81中所示之化合物，具有所發現之m/z » U 4767-5 -348· 1362263

實例603 : 利用一般程序4中所提出之程序與得自下文所示實例

526.10之化合物，製成表82中所示之化合物，具有所發現之 m/z °

實例604 : 利用一般程序4中所提出之程序與得自下文所示實例521 之化合物，製成表83中所示之化合物，具有所發現之。

實例605 : 利用一般程序4中所提出之程序與得自下文所示實例523 之化合物，製成表84中所示之化合物，具有所發現之wz。 114767-5 -349· 1362263

實例606 : 下文所示製備實例81 ’具有所發現之m/z。利用一般程序5中所提出之程序與之化合物’製成表85中所示之化合物

實例607 : 利用一般程序6中所提出之程序與製備實例196之化合物’製成表86中所示之化合物，具有所發現。

製備實例500

OH 將95% EtOH (260毫升）中之六氩吡啶-2-乙醇（127克，980毫莫耳）添加至95% EtOH (150毫升）中之（S)-(+)·樟腦續酸（228.7 克’ 1 ·〇當量）内，並使所形成之溶液溫熱至回流。於溫熱溶液中添加Et20 (600毫升），並使溶液冷卻至室溫，且使其 114767-5 -350· 1362263 靜置3天。過濾所形成之結晶，並在真空中乾燥％克）：熔點173-173 C (文獻168。(：）》然後，使鹽溶於Na〇H (3M，丨⑻毫升）中，並攪拌2小時，且以CH2C12(5 xlOO毫升）萃取所形成之溶液。使合併之有機物質aNa2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得⑻-六氫峨咬_2-乙醇（7.8克），使一部份自 Et2〇再結晶：熔點=69-70°C (文獻 68-69°C ) ; [ a]D = 14.09°(CHC13,c=0.2). 製備實例501

基本上藉由製備實例500中所提出之相同程序，僅取代 (R)-(-)-樟腦磺酸，製成（R)_六氫吡啶_2·乙醇。（丨27克）：[a]D = 11.3°(CHC13,c=0.2). 製備實例502

於裝有順式-(1民28)-(+)-2-(芊胺基）環己烷甲醇（1克，4.57毫莫耳）在MeOH (35毫升）中之溶液之壓力瓶内，以一份添加 20重量。/〇 Pd(〇H)2(〇.3克，>5〇%潮濕广將混合物於帕爾氫化裝置中，在50 psi H2下振盪12小時。將混合物以N2滌氣，並經過矽藻土墊過濾。以MeOH (2 X 25毫升）大量地洗滌墊片，並使所形成之濾液在減壓下濃縮，而得0.57克（97%)白色固體。M+H = 130· 114767-5 •351 · 1362263 製借實例503

Cl

步驟B

;得自製備實例142之3_Br加成物（丨丨克，4丨毫莫耳）在 THF (4〇毫升）中之溶液内’在0T：下’以-份添加CH3 SNa (0.32 克4·53毫莫耳）。將不均勻混合物在室溫下攪拌72小時，並使混合物於減壓下濃縮。使粗產物於水（10毫升）與EtOAc (3〇毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機層以鹽水〇 X 1〇毫升）洗滌，並脫水乾燥（NhSW)。過濾有機層，並於減壓下濃縮，而得1.0克（88%)黃色固體。熔點15〇_15Γ(： ; M+H - 280。將此物質採用至步驟b，無需進一步純化。步驟B : 於得自步驟A之硫基甲基衍生物（15克，5.37毫莫耳）在二氧陸圜/DIPEA (15毫升/4毫升）中之溶液内，在室溫下，添加得自製備實例10之胺基醇（I·3克，8.〇6毫莫耳）^將混合物於回流下加熱48小時，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化’使用CH2Cl2/MeOH(30: 1)作為溶離劑，而得1.8克產物（90%) ’為黃色結晶性固體。溶點167_169 114767-5 •352· 1362263 °C ； M+H = 373. 步驟C : 於得自步驟B之硫基甲基衍生物（2.2克，5.92毫莫耳）在

CH2C12(20毫升）中之溶液内，在〇°C下，以一份添加MCPBA (1.53克，8.9毫莫耳）。將所形成之混合物於〇°C下攪拌2小時’然後將混合物以CH2C12(20毫升）與飽和NaHC03水溶液 (15毫升）稀釋。分離液層’並將有機層以飽和NaHc〇3水溶液（15毫升）與鹽水（1 x 15毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得2〇克褐色固體 (87%)。熔點 i81_183»c ; M+H = 388 製備實例504

OH/S、、〇 (+/-> 中所提出之程標題化合物（外消旋）係根據製備實例5〇3 取代市購可得之順式-羥甲基_ 序製成，惟於步驟B中，取代市購可得之順己胺鹽酸鹽。製備實例505

Π4767-5 •353 · 1362263 步驟A : 如製備實例503步驟B中所述之相同情況下，將得自製備實例503步驟A之硫基曱基衍生物（2.0克，7.2毫莫耳）以得自製備實例500之（S)-六氫吡啶-2-乙醇（1.2克，9.3毫莫耳）處理，製成0.90克（34%)半固體標題化合物。熔點173_175t： m+h =372. 步驟B :

按照得自製備實例503中步驟C之程序，將硫基曱基衍生物（0.30克，0.81毫莫耳）以MCPBA(0.21克，I·2毫莫耳）處理，而得0.31克（99%)標題化合物，為黃色黏稠油。M+H = 388. 製備實例506

標題化合物（外消旋）係根據製備實例5〇5中所提出之程序製成，惟取代市購可得之六氫吡啶·2_乙醇β M+H = 388. 製備實例507

CHO HCOOEt - t-BuOK Et20

N2H4 H20 _^NH2 AcOH M 於N2下’在裝有添液漏斗之5升燒瓶中，將t_Bu〇K (112〇克’ 1.00莫耳）在無水恥〇 (3.0升）中攪拌。在3小時期間，逐滴添加丁腈（69.0克，1.00莫耳）與甲酸乙酯（777克，1〇5莫耳）之混合物，然後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物冷卻至(TC，添加AcOH(57毫升）’過濾混合物，及以 114767-5 -354- 1362263

Et2〇(500毫升）洗蘇㈣。使合併之遽液於室溫τ，在㈣蒸發器上蒸發，獲得淡黃色油（951克）。使此油溶於無水 EtOH (100毫升）中，添加99%胼單水合物(48毫升卜接著添加ac0h(14毫升），並將混合物於N2下回流過夜。蒸發溶劑: 並使所形成之油於料上，以CH2d2 : Me〇H中之爪吗層析。獲得22.4克（2〇%) 3-胺基斗乙基吡唑，為透明油，其係^ 靜置時固化。 ' 製備實例508

C〇2Me (nh2 CH2(C02Me)2 《，Ν Ν Η 步驟A : 將得自製備實例507之吡唑（9.80克）與丙二酸二甲酯（45毫升）攪拌’並在&下回流3小時。於真空中蒸發過量丙二酸二曱酯，並使殘留物以15 : 1 Ci^CI2 : MeOH層析，而產生淡黃色固體（10.6 克，57%)。LCMS : MH+= 212. φ 步驟B :

於K下，將無水MeOH (200毫升）添加至得自步驟A之醯胺 (11.9克，56.4毫莫耳）與甲醇鈉（4.57克，84_6毫莫耳）之混合物中。將混合物攪拌，並在N2下回流5小時，冷卻至室溫，及添加濃HC1 (20亳升）。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於h2〇 (300毫升）中。濾出固體，於濾器上以2x300毫升H2〇洗滌， 114767-5 -355- 1362263 並在真空中，於l〇〇°C下乾燥。獲得7 40克（73%)乳黃色固體。 LCMS ： ΜΗ+= 180. 步驟C :

於Ν2下’將POCI3 (100毫升）與ν，Ν-二曱苯胺（20毫升）添加至得自步驟Β之二酮（7.70克）中，並將混合物攪拌，及在ν2 Φ 下回流20小時。然後使其冷卻至室溫，小心地傾倒在1升碎冰上’並以EtOAc (2x500毫升）萃取。將萃液以Η2〇 (5〇〇毫升）洗滌，以NajSO4脫水乾燥，過濾，並蒸發溶劑。使殘留物以CH^Cl2層析，而產生淡黃色固體（8 2〇克，9〇%)。LCMS : MH+= 216. 製備實例508.10

基本上藉甴製備實例508 t所提出之相同程序，僅取代得自製備實例1之化合物’製成上述化合物。LCMS : MH+= 228 製備實例509

114767-5 -356- 1362263 將得自製備實例508之二氯化物（3_13克，14.5毫莫耳）、得自製備實例之胺.HC1 (3.00克，18.9毫莫耳）、DIPEA (7.5毫升）及無水NMP (40毫升）加上無水二氧陸圜（4〇毫升）之混合物，於60°C及N2下攪拌4天。然後，在真空中蒸餾出溶劑，並使殘留物以 6: 1 EtOAc : MeOH 層析，接著以 12: ! CH2Ci2 : Me〇H 再層析。使如此獲得之固體懸浮於1^0 (loo毫升）中，過濾，在濾器上以％0 (2x100毫升）洗滌，並於真空中乾燥。獲得淡薔薇色固體（2.37克，54%)。M+H = 304. 製備實例510-516 基本上藉由製備實例509中所提出之相同程序，僅取代表咖第2行中之胺類與表5〇〇第3行中所示之氣化物，製成表 500第4行中所示之化合物。表500

114767-5 -357- 1362263

製備實例517 : 基本上藉由製備實例184中所提出之相同程序，僅取代表 501第2行中之胺類，製成表501第3行中所示之化合物。 114767-5 -358- 1362263

製備實例520-521 : 基本上藉由製備實例192中所提出之相同程序，僅取代表 502第2行中之化合物，製成表502第3行中所示之化合物。

表502

114767-5 -359- 1362263

將製備實例509中製成之化合物（1.50克，4.94毫莫耳）與得自製備實例500之胺基醇（1.91克，14.8毫莫耳）在無水NMP(3 毫升）中之混合物，於N2& 160°C下攪拌48小時。在真空中蒸餾出NMP，並使殘留物層析，首先以5 : 1 EtOAc : MeOH，然後，使粗產物以10 ·· 1 CH2C12 : Me〇H再層析。獲得白色固體（460 毫克，24%)。LCSM : MH+= 397 ;熔點=113-115°C · 實例1001 ·· 經單離之主要副產物（540毫克，29%)為脫氧產物（LCMS : MH+= 381 ;熔點=49-52°C :

114767-5 • 360- 1362263 實例 1002-1014 : 基本上藉由實例1000中所提出之相同程序，僅取代表 1000第2行中之胺類與表1000第3行中之氯化物，製成表1000 第4行中之化合物。表 1000

114767-5 -361 · 1362263

114767-5 -362· 1362263

實例1015 ·· 114767-5 -363 - 1362263

於得自製備實例505之亞颯（0.10克，0.28毫莫耳）在N-BuOH 中之溶液内，在密封管中，添加Et3N (0.13毫升，1.0毫莫耳），接著是得自製備實例216之胺二鹽酸鹽（0.13克，0.65毫莫耳）。將管件密封，並加熱至l〇〇°C，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉預備之TLC純化（6 X 1000 /zM)，以CH2Cl2/MeOH (20 : 1)溶離，而得50毫克（40%)淡白色固體。熔點 182-185°C ； M+H = 446. 實例 1016-1026 : 基本上藉由實例1015中所提出之相同程序，僅取代表 1001第2行中所示之亞颯與表1001第3行中之胺，製成表1001 第4行中所示之化合物。

表 1001

114767-5 -364- 1362263

1017 〇H /NH3CI /Nj OH HN、 / 熔點= 187-189 °C; M+H = 445 1018 〇H nh2 ά nh2 OH HN、 nh2 熔點= 139-143 °C; M+H = 453 1020 Ο N^r 〇H /S、、〇 /NH3CI θΝγΝ^/Γ OH HN、尸熔點= 186-189 °C; M+H = 485 1021 0㈣〇H/S、、〇 /NH3CI Λ N 丫N nh2 0:奴 OH HN、 ril ΝγΝ nh2 熔點= 154-157 °C; M+H = 448 1022 0:切 OH/S、、〇 .NH3CI / 0·: OH HN、 ά ^0N 熔點= 103-105 °C; M+H = 485 114767-5 -365 - 1362263 1023 0::切 OH/S、、〇㈤ nh2 6 o：X^r OH HN f^N (±) 熔點= 203-205 °C; M+H = 432 1024 〇H/S、、〇㈤ nh2 Δ 0:切 OH HN. A (土）熔點= 210-212 °C; M+H = 395 1025 o：X^r 〇H/S、、〇㈤ nh2 σ 0:切 OH HN Ό ㈤熔點= 82-84 °C; M+H = 446 1026 〇:站 (士） nh2 HN> N丄N 0:知 OH HN kNH N丄N (士）熔點= 86-90 °C; M+H = 462 實例 1027-1038 : 基本上藉由實例341步驟A與B中所提出之相同條件，僅取代表1002第2行中之胺類與製備實例193.10中製成之化合物，製成表1002第4行中之化合物。 114767-5 -366- 1362263 表 1002

實例第2行第4行化合物 1027 HO [^νη2 HO、 0 H Br HN όν 熔點=160-163 °C; M+H = 434 1028 Oh oC OH HN 熔點=122-124 °C; M+H = 434 1029 ho^NH2 HN. 6v 熔點= 153-156 °C; M+H = 408 1030 HO、 HO、 1 Br 熔點=170-174 °C; (士） 0、、切 HN. 〇v ㈤ M+H = 448 1031 HO、 HO、一 Η Br 熔點= 166-169 °C; [^"NH2 0、、切 HN. M+H = 434 114767-5 -367 - 1362263

114767-5 368- 1362263

基本上藉由實例340中所提出之相同程序，僅取代表1003 第2行中之胺類，製成表1003第4行中所示之化合物。表 1003

114767-5 -369- 1362263

基本上藉由實例340中所提出之相同程序，僅使用適當5-氯基衍生物，並取代表1004第2行中之胺類，製成表1004第 4行中所示之化合物。

114767-5 -370- 1362263

1044 Η〇-γΝΗ2 H p ΗΟ^γΝ^Ν>Λ HN Φλ ΗΝγΑ Ο Μ+Η= 460.3 1045 HO 丫 Η2 Η Βγ hct"yn 丫 ν''Τ^ν 1 ΗΝ Φ HN^f Ο 1 Μ+Η-477.1 1046 ηο^ΝΗ2 Η〇α\^Γ ΗΝ. Φ ΗΝΥΥ Ο 1 Μ+Η= 505.1 1047 HO 〜ΝΗ2 入 Η p Η〇^ΝγΝγ< 入1γΝ、/ ΗΝ. Φ ΗΝγγ 0丨 Μ+Η= 505.1 114767-5 371 · 1362263

1048 OH OH HN Φ HNY^ 0 1 Μ+Η=531.1 1049 ho^yNH2 H Br H〇^rVNri HN Φ HNY^〆 o丨 Μ+Η= 477.1 1050 HO〜叫 r H Br H〇^r 丫丨 HN. φ ΗΝγ-Ν^ Ο 1 Μ+Η= 505.1 1051 H〇-JNH2 Η°六if 丨 HN. Φ ΗΝΥ-Ν-ο 1 Μ+Η= 505.1 114767-5 -372 - 1362263

1052 Oh oC OH HN、 Φ m^rf o 1 Μ+Η= 531.1 1053 〇H r OH 〇y^r OH HN、 Φλ ΗΝγΑ 0 Μ+Η= 514.1 1054 \^\^nh2 HO〆 H 戸r ^•^γΝ 丫 Η〆 V、N ΗΝ. Φ V Ο Μ+Η= 488.3 1055 Ha ΗΝ. Φλ ΗΝγΑ Ο Μ+Η= 488.3 114767-5 -373 - 1362263

製備實例io-κ:

0 0 0 於N2下，將SOCl2(18.5毫升）慢慢添加至酸（50.0克，218毫莫耳）與吡啶（44·0毫升）在無水CH2C12(60毫升）中之經攪拌混合物内。將混合物在25°C下攪拌20分鐘，然後添加Meldmrn 氏酸(35.0克，243毫莫耳）與DMAP (66.6克，546毫莫耳），並將混合物於N2下攪拌1小時。接著添加Et20 (2升），將混合物以1M HC1 (3x500毫升）、鹽水（500毫升）洗滌，並使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物溶於MeOH (580毫升）中，並使混合物回流4小時。蒸發溶劑，並將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用10 : 1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑。獲得淡黃色油（26.5克，43%)。 114767-5 -374- 1362263 製備實例10-Κ - 4〇_K : 基本上藉由製備實例10-Κ中所提出贼第2行中所示之化合物。之相同程序，製成表表 10-Κ 製備實例100-Κ : 製備實例 ----- 第~~- 20-K BOC ^〜_ 〔:w ο 0 30-K BOC ' ----- 〔s^YY0Et 0 ο 40-K BOC " -- Ν-, 〇 ο

將得自製備實例10-Κ之b-酮酯（2〇.〇克，yo.i毫莫耳）與3_胺基吡唑（5.40克，65.0毫莫耳）在無水甲苯（60毫升）中之混合物攪拌，並於N2下回流24小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用20 : 1 CH2Cl2/MeOH作為溶離劑。獲得白色固體（15.0 克，73%)。LC-MS : 319 [M+H]. 製備實例101-K - 104-K : 基本上藉由製備實例100-K中所提出之相同程序，使3-胺基吡唑與其相應之沒_酮酯類合併，製成表100-K第2行中所 Π 4767-5 -375- 1362263

示之化合物。

表 100-K

製備實例200-K :

將得自製備實例100-K之產物（12.50克，39.3毫莫耳）、N，N-二曱笨胺(15·5毫升）及P0C13 (125毫升）之混合物於25°C下攪拌4天。使過量P0C13蒸發，並將殘留物倒入飽和NaHC03水溶液（600毫升）中。將混合物以·<：Η2(：12(3χ200毫升）萃取，使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用8 : 1 CH2Cl2/EtOAc作為 114767-5 -376- 1362263 溶離劑。獲得淡黃色蠟(9,41克，71%)。LC_MS : 337 [M+]. 製備實例- 2〇4-κ : 基本上藉由製備實例20〇-Κ中所提出之相同程序’製成表 200-Κ第2行t所示之化合物。

表 200-K

製備實例300-K :

Cl CI 於N2下，將NBS(4.〇3克，22.7毫莫耳）在無水CH3CN(4〇毫升）中之溶液，添加至得自製備實例200-K之產物（7.63克， 22.7毫莫耳）在無水CH3CN (60毫升）與CH2ci2(2〇毫升）中之 114767-5 •377· 1362263 經授摔溶液内。將混合物攪拌2小時，蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用20 : 1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑。獲得淡黃色固態泡沫物（9.20克，97%)。LC-MS : 417 [M+H]. 製備實例301-K - 304-K : 基本上藉由製備實例300-K中所提出之相同程序，僅取代表300-K第2行中所示之化合物，製成表3〇〇 κ第3行中所示之化合物。

114767-5 •378 - 1362263 製備實例303-Κ :

基本上藉由製備實例300-Κ中所提出之知η 〜相同程序，僅取代 Ν-蛾基琥珀醯亞胺，製成上述化合物。製備實例400-Κ :

將得自製備實例3〇〇-Κ之產物（8.00克，19 3 .宅冥耳）與

MeONa (2.16克，40.0毫莫耳）在無水MeOH (1〇〇毫升）中之.a人物攪拌20小時。然後添加CH2C12(200毫升），經過矽藻土過濾混合物，蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱芦析純化，使用2 : 1 CK^C^/EtOAc作為溶離劑。獲得白色固體（775 克，98%)。製備實例401-K - 405-K : 基本上藉由製備實例400-K中所提出之相同程序，僅取代表400-K第2行中所示之化合物，製成表400-K第3行中所示之化合物。 Π4767-5 -379- 1362263 表 400-Κ 製備實例第2行第3行 401-Κ

402-Κ

I—

H3 C ο 403-Κ

I— 早〇c

405-Κ

製備實例500-Κ :

將得自製備實例400-Κ之產物（600毫克，1.46毫莫耳）、2-嘧吩基二羥基硼烷（230毫克，1.80毫莫耳）、Pd[PPh3]4(160毫 114767-5 -380- 1362263 克，0.14毫莫耳）及Na2C03(466毫克，4.40毫莫耳）在1，2-二曱氧基乙烷（20毫升）與H20 (4毫升）中之混合物攪拌，並於N2 下回流20小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用2 : 1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑。獲得淡黃色固體（355 毫克，59%)。LC-MS : 415 [M+]. 製備實例501-511-K : 基本上藉由製備實例500-K中所提出之相同程序，僅取代適當二羥基硼烷，製成表500-K第2行中所示之化合物。

表 500-K 製備實例第2行數據 501-K BocN^L^N^^ och3 LCMS: 1^=373 502-K ri p och3 LCMS: MH+=415 503-K 〇, P BocN^k^N^/ och3 LCMS: MHM09 504-K 广 NTIPS ΙγΝ-Ν och3 LCMS: ΜϊΓ=555

114767-5 -381 - 1362263

製備實例520-Κ : Π4767-5 382- 1362263

將得自製備實例400-Κ之產物（123克，3〇〇毫莫耳）、μ 基_4-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2·二氧硼伍圜_2基）1Η吡唑⑻〇毫克， 4·〇〇毫莫耳）、Pd[PPh3]4(348 毫克，〇·3〇毫莫耳）及 Na2C〇3(127 克，12.0耄莫耳）在ι，2-二甲氧基乙烷（36毫升）與h2〇 (7 5毫升）中之混合物授拌，並於N2下回流2〇小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用2〇 : 1 EtOAc/MeOH 作為溶離劑。獲得淡橘色固體(740毫克，60%)。LC-MS : 413 [M+H]. 製備實例530-K - 533-K : 基本上藉由製備實例520_K中所提出之相同程序，製成表 530-Κ第2行t所示之化合物。

114767-5 -383 - 1362263

將得自製備實例512-K之化合物（230毫克，0.50毫莫耳）、二丁基苯基錫（235毫克’ 0.60毫莫耳）及pd[pph3]4(58毫克， 0_05毫莫耳）在無水二氧陸圜（5毫升）中之混合物’於N2及9〇 C下攪拌3小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層 • 析純化’使用20 : 1 O^C^/EtOAc作為溶離劑。獲得淡黃色蠟(46 亳克 ’ 21%)。LC-MS : 433 [M+]. 製備實例551-K -552-K : 基本上藉由製備實例550-K中所提出之相同程序，僅取代適當三丁基錫試劑，製成表550-K第2行中所示之化合物。 114767-5 -384- 1362263

製備實例600-Κ :

將得自製備實例500-Κ之產物（350毫克，0·85毫莫耳）、2_ 丙醇中之2.0Μ ΝΗ3 (7.5毫升）及濃ΝΗ4 ΟΗ水溶液（0.75毫升）之混合物，在75°C下，於密閉壓力容器中攪拌3天。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用50 : 1 CH2C12/ MeOH作為溶離劑。獲得淡黃色固體（143毫克，42%)。LC-MS : 400 [M+]. 製備實例601-K -615-K : 基本上藉由製備實例600-K中所提出之相同程序，僅取代表600-K第2行中之化合物，製成表600-K第3行中所示之化合物。 114767-5 -385 - 1362263

表 600-Κ 製備實例第2行第3行數據 601-Κ och3 BocN^L^N^^ ^γΝ'Ν nh2 LCMS: ^=359 602-Κ a f 〇ch3 rx p BocN^A^N^/ nh2 LCMS: mhMoo 603-Κ α Ρ och3 〇, P BocN^A^N^J nh2 604-Κ 广 ΝΤΙΡί BocN^L^N^^ ^γΝ、Ν》 och3 广 ΝΤΙΡί BocN^A^N^^ ^/N、N’ nh2 LCMS: ^=540 605-Κ ~V Yn-n och3 rx ~V BocN^A^N^/ nh2 LCMS: MH+=414 606-Κ α R ^γΝ-Ν och3 k^N'N nh2 LCMS: 1^=434 114767-5 386- 1362263

114767-5 -387-

1362263 將得自製備實例201-K之產物（100毫克，0.37毫莫耳）、2-丙醇中之2.0M NH3 (2.0毫升）及濃NH4OH水溶液（0.2毫升）之 114767-5 -388- 1362263 混合物，於50°C下’在密閉壓力容器中攪拌2天。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用3〇 : 1 CE^Cb/MeOH作為溶離劑。獲得白色固體（38毫克，41%)。 LC-MS ： 257 [M+2H]. 製備實例660-K :

將起始物質（2.16克，10.0毫莫耳）、2-丙醇中之2.〇M NH3(50.0 毫升）及濃NH4 OH水溶液（10.0毫升）之混合物，於5〇»c下，在密閉壓力容器中攪拌2天。蒸發溶劑，使固體懸浮mH2〇(1〇〇毫升）中，過濾’在濾器上以氏〇 (1〇〇毫升）洗滌，並於真空中’在100 C下乾燥。獲得稍微米黃色固體（1.80克，91%)。製備實例661-K : 基本上藉由製備實例660-K中所提出之相同程序，製成下文所示之化合物。

製備實例662-K :

將得自製備實例660-K之產物（600毫克，3.05毫莫耳）、胺 (837毫克4.50毫莫耳）及NaHC〇3 (756毫克，9.00毫莫耳）在無水 114767-5 -389- 1362263 N-曱基四氫吡咯酿j (4毫升）中之混合物，於叫及i4〇<>c下攪拌 18小時。使混合物冷卻至25°C，添加CH2C12(15毫升），並將 ""物過;慮泰餾出得自遽液之溶劑’並使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用2: 作為溶離劑。獲仵白色固體（1.01克，95%)。製備實例663-K : 基本上藉由製備實例662-K中所提出之相同程序，製成下文所示之化合物。

LC-MS ： 401 [M+H]. 製備實例664-K :

於N2下，將NBS (142毫克，〇 8〇毫莫耳）在無水CH3cN (5 毫升）中之溶液，添加至得自製備實例662-K之產物（400毫克，0·90毫莫耳）在無水口^⑶卩毫升）與^旧^毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌18小時，蒸發溶劑，並使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用3: lCH2Cl2/Et〇Ac作為溶離劑。獲得白色固體（33〇毫克，67%)。製備實例665-K : 基本上藉由製備實例664-K中所提出之相同程序，製成下 114767-5 -390- 1362263 文所示之化合物。

BocHN

製備實例700-K :

於N2下，將Br2(16毫克）在CH2Cl2(〇5毫升）中之溶液添加至得自製備實例600-K之產物（40毫克’ 〇1〇毫莫耳）在 t-BuNH2(2.0毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌丨小時，蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管枉層析純化，使用1〇: 1 CI^CL/EtOAc作為溶離劑。獲得灰白色固體（18毫克， 38〇/〇)。LC-MS : 480 [M+H]. 製備實例701-712-K : 基本上藉由製備實例700-K中所提出之相同程序，僅取代表700-K第2行中之化合物，製成表700-K第3行中之化合物。

表 700-K

114767-5 -391 - 1362263

114767-5 -392· 1362263

709-K

BocN

LCMS: 1^=462

710-K

BocN

LCMS: ^=473

711-K

LCMS: ]νΓ=503 〇

O

712-K

713-K

714-K

LCMS: 1^ = 517 114767-5 393 -

1362263 於N2下，將N-氯基琥珀醯亞胺（23毫克，〇17毫莫耳）在無水CH3CN(2毫升）中之溶液，添加至得自製備實例611κ之產物（73毫克，0.17毫莫耳）在無水Ch3CN (2毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌24小時，蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用1 : i CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑。獲得白色固體（54毫克，68%)。LC-MS : 432 [M+]. 製備實例800-K :

於前文所述製成之二氯化物（3.0克，16.0毫莫耳）在THF (25 毫升）中之溶液内’以一份添加NaSMe (1.1克，16.0毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並在減壓下濃縮。使粗產物於EtOAc(150毫升）與H2O(30毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機層以Η2 Ο (2 X 30毫升）與鹽水（1 X 30毫升）相繼洗務。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，過遽，及在減壓下濃縮，而得3·0克（94%產率）黃褐色固體。LC-MS : 114767-5 •394- 1362263 200_1 [M+H],純度 99%. 製備實例900-K :

按製備實例800-K中所概述之程序製備，惟使用如前文所述製成之上文所示二氣化物（7.4克，27.7毫莫耳）與NaSMe (2.1克，30.5毫莫耳）開始，提供7.4克（96%產率）標題化合 φ 物’為淡橘色固體。LC-MS : 278.1 [M+H]，純度95%. 製備實例1000-K :

於得自製備實例800-K之硫基甲基衍生物（1.5克，7.5毫莫耳）在H2S〇4(9毫升）中之溶液内，在〇°C下，逐滴添加6〇% HN〇3 (4_5毫升）。將所形成之溶液於(TC下攪拌2小時，並在室溫下2小時。將反應混合物倒入含有冰（〜15克）之燒杯中’並將不均勻混合物攪拌45分鐘。藉過濾收集所形成之沉澱物’並以％ Ο (2 X 3毫升）與Et；2 Ο (2 X 3毫升）相繼洗務。將沉澱物放置在高真空下’以移除微量揮發性物質，而得 1-1 克（60%)橘色固體。LC-MS : 245.0 [M+H]，純度 90%. 製備實例1100-K :

114767-5 • 395 - 1362263 於得自製備實例800-K之硫基甲基衍生物（〇·2〇克，1.0毫莫耳）在CH2Cl2(5毫升）中之溶液内’在〇。〇下，添加ajCi3(〇 7〇克，5.3毫莫耳），接著為氣化苯甲酿(〇 4〇毫升，3.5毫莫耳）。將混合物於回流及室溫下加熱12小時，然後於〇它下以飽和 NaHC03水溶液(3毫升）小心地使混合物淬滅。添加CH2(5 毫升），分離液層，並將水層以CH2C12(2 x 5毫升）萃取《使有機層合併，以鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脫水乾燥（]^23〇4)，過濾、’及在減麗下濃縮，而得0.27克（88%粗產率）褐色固體。 LC-MS : 304.0 [M+H]，純度 85%. 製備實例120O-K :

於得自製備實例looo-K之硫基甲基衍生物（0 4克，丨63毫莫耳）在二氧陸圜/DIPEA (7毫升/2毫升）中之溶液内，在室溫下，以一份添加（S)-(-)-3-(Boc-胺基）四氫吡咯（0 36克，丨96毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌12小時，並冷卻至室溫。將混合物過濾，並以CH2C12(2 X 2毫升）與Ε^Ο (2 X 2毫升）洗滌。於真空下使所形成之沉澱物乾燥，而得0.57克（90%產率）黃色固體。LOMS : 395.1 [M+H]，純度 9〇〇/0. 製備實例1300-K :

114767-5 -396- 1362263 上述化合物係根據製備實例12〇〇 κ中所概述之程序，利用得自製備實例1000之硫基曱基衍生物（66毫克，〇 27毫莫耳）與⑶-(-)-l-(Boc_胺基）四氫吡咯（65毫克，〇 35毫莫耳）製成，而得83毫克（77%產率）黃色固體。LC_MS : 395 1 [M+H^，純度 99%. 製備實例1400-Κ :

標題化合物係根據製備實例12〇〇_κ中所概述之程序，利用得自製備實例1100-Κ之硫基曱基衍生物（0.30克，i毫莫耳）與（S)-(-)-l-(Boc-胺基）四氫吡咯(0.24克，1S毫莫耳）製成，而得 160毫克（35%產率）黃色固體。LC-MS : 454.1 [M+H]，純度60%. 製備實例150O-K :

於得自製備實例1200-K之硫基曱基加成物（0.17克，〇42毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之溶液内，在〇。〇下，以一份添加 MCPBA (0.11克，0.63毫莫耳）》將混合物在〇。〇下擾拌2小時，並於室溫下1小時，然後添加另一份MCPBA (54毫克，〇 32 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後添加CH2Cl2(3 毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（3毫升）。分離液層，並將水層以CH2C12(2 X 5毫升）萃取《合併有機層，並以鹽水（1 χ 3毫 114767-5 -397· 1362263 升）洗滌。使有機層脫水乾燥（NazSO4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得0‘17克（98%粗產率）黃色固體。將此物質直接使用無需進一步純化。LC-MS : 411.1 [M+H]，純度85%. 製備實例1600-K ··

〇;s、標題化合物係根據製備實例1500-K中所概述之程序，利 # 用得自製備實例13〇〇·Κ之硫基曱基衍生物（82毫克，0.21毫莫耳）製成’獲得84毫克（98%產率）黃色固體。將此物質直接使用無需進一步純化。LC-MS : 411.1 [Μ+Η]，純度890/〇· 製備實例1700 :

標題化合物係根據製備實例1500-Κ中所概述之程序，利用得自製備實例1400-Κ之硫基曱基衍生物（〇.15克，〇_33毫莫耳）製成，而得152毫克（98%產率）黃色固體。將此物質直接使用無需進一步純化。LC-MS : 470.1 [Μ+Η]，純度40%. 製備實例1800-Κ ··

於裝有攪拌棒之耐壓管中，添加得自製備實例15〇〇-Κ之 114767-5 -398- 1362263 亞颯（0.15克，0.36毫莫耳），接著為π>Α中之2m NH3 (4亳升）與濃nH4〇h(i毫升）。將管件加蓋，並加熱至85«>c，及攪拌 14小時。使混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮並放置在高真空下，以移除微量揮發性物質。將粗產物藉預備之薄

層層析法（4 X 1000 /zM)板純化，使用CH2Cl2/MeOH之20 : 1混合物作為溶離劑，而得105毫克（80%產率）黃色/橘色固體。 LC-MS : 364·2 [M+H]，純度 99%. 製備實例1900-Κ :

標題化合物係根據製備實例1800-Κ中所概述之程序，利用得自製備實例1600-Κ之硫基甲基衍生物（60毫克，0.15毫莫耳）製成，而得21毫克（39%產率）灰白色固體。LC-MS : 364.1 [Μ+Η]，純度 90%. 製備實例2000-Κ :

用得自製備實例1700-Κ之硫基甲基衍生物（140毫克，0.30毫莫耳）製成，而得30毫克（24%產率）黃色結晶性固體。 LC-MS : 423.1 [Μ+Η]，純度 93%. 製備實例2100-Κ : 114767-5 -399- 1362263

•度 99%. 製備實例2200-K : 於裝有二氯化物（5克，26.7毫莫耳）與攪拌棒之耐壓管令，添加濃(110毫升）。將管件密封，並加熱至70t。將合物攪拌5小時，冷卻至室溫，並在減壓下濃縮至乾涸。使所形成之固體懸浮於4〇(70毫升）中，過濾，以恥〇(1〇〇毫升）洗滌固體。使粗製物質於減壓下乾燥，而得4.2克（93〇/〇產率）頁色固體，使用之而無需純化。LC_MS: 169 〇 [M+印，純

標題化合物係根據製備實例2100-K中所概述之程序製成，惟利用3-溴基衍生物（2Ό克，7.5毫莫耳），而得17克（92% 產率）白色固體。熔點>215〇c ; LC_MS : 249 〇，純度99% 製備實例2300-K :

於得自製備實例2100-K之7-胺基加成物（4.2克，24.8毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之溶液内，在室溫下，添加β〇〇2〇(59 克，27.3毫莫耳彡與]：)]^^』克，27_3毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下攪拌12小時，並以CH2Cl2(5〇毫升）與飽和 NaHC〇3水溶液（25毫升）稀釋。分離液層，並將水層wCH2Cl2 (2 X 30毫升）萃取。將合併之有機層以洗務（1 X 毫升）鹽水， 114767-5 •400- 1362263 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉由 40M急驟式溶離純化，使用梯度液（1升CH2C12至2.5升1〇/0 MeOH (7M NH3) : CH2C12，而得 6.3 克（95% 產率）白色固體。 LC-MS : 269.0 [M+H]，純度 99%. 製備實例2400-K :

標題化合物係根據製備實例2300-K中所概述之程序製成，惟利用得自製備實例2200-K之3-溴基衍生物（2.0克，8J 毫莫耳）’而得2.5克（89%產率）白色固體；LC-MS: 349.1 [M+H]，純度95%.

製備實例2500-K :

於得自製備實例2300-K之Boc衍生物（0.10克，〇 37毫莫耳）在二氧陸圜/DIPEA(3毫升/0.5毫升）十之溶液内，在室溫下，逐滴添加苄胺（61微升，0.56毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌12小時，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法（4 X 1〇〇〇 #板）純化，使用CH2Cl2/Me〇H2 30: 1混合物作為溶離劑，而得幻毫克（52%產率）黃色固體。 LC-MS : 340_1 [M+H]，純度 99%. 製備實例 25〇l-K -2525-K : 按照製備實例2說中所提出之程序，但取代市購可得 114767-5 -401 · 1362263 之胺類，製成表2500-K第3行中之化合物。表 2500-Κ

製備實例第2行第^行 1. 產率（％) 2. LC-MS 2501- Κ 、n、n》 NHBoc 1. 12 2.368.1 2502- Κ ζΧ^ΝΗ2 0-^N N NHBoc 1.30 2. 346.1 2503- Κ Cl kxNH Cl α众， NHBoc 1.69 2.463.1 2504- Κ NT八| N^° 厂八1 NHBoc 1.98 2.464.1 2505- Κ d^ri NHBoc 1.46 2. 449.1 2506- Κ Cm *γΝ'Ν NHBoc 1.72 2.412.1 114767-5 402- 1362263

2507- K BocHN Ονη BocHN NHBoc 1. 94 2.419.2 2508- Κ BocN^^j Boc〇 Br *γΝ、ι? NHBoc 1.90 2. 499.1 2509- Κ Ο^ΝΗ2 H Br 、n、n》 NHBoc 1.47 2. 420.1 2510- Κ ^γΝΗ2 NHBoc 1. 57 2. 427.1 2511- Κ V-NBoc H Br 〇〜丫 V-NBoc NHBoc 1. 85 2. 525.1 2512- Κ \一NBoc H Br 〇^NrN^ \-NBoc NHBoc 1. 80 2. 525.1 2513- Κ °Ό^η2 NHBoc 1. 53 2.494.1 2514- Κ 〇^ΝΗ2 NHBoc 1.49 2.434.1 2515- Κ BocHN Ονη BocHN ΛΊ Br *YN'N NHBoc 1.95 2.499.1 114767-5 -403 · 1362263

2516- K Boc Boc NHBoc 1.54 2.513.1 2517- Κ ^Χ,/ΝΗ2 Boc Boc L J. // NHBoc 1.84 2. 513.1 2618- Κ BocHN V-NH BocHN ΛΊ Br VN *Yn-n NHBoc 1.79 2. 499.1 2519- Κ BocHN ^ΝΗ BocHN^^^ X?wBr NHBoc 1.78 2.513.1 2520- Κ ,/NHB〇C NHBoc /^.、、、丨 θΝγΝ^7Γ *γΝ'Ν NHBoc 1.82 2.513.1 2521- Κ BocN / ^νη BocN^~^) Br Yn-n NHBoc 1.92 2. 513.1 2522- Κ BocHN^^ V^NH BocHN Br NHBoc 1. 12 2. 485.3 2523- Κ BocHW^^^ NHBoc 1.28 2. 525.1 2524- Κ ^^.、、nh2 BocHN''·、^ _''〇.切 NHBoc 1.30 2. 525.1 114767-5 -404- 1362263 2525- K Β〇Φη BocN^^ Br 1. 89 2. 511.3 NHBoc 製備實例2600-Κ :

BocHN BocHN

NHBoc

於得自製備實例2507-K之Boc衍生物（0.53克，1.27毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内，在0°C下，添加KSCN (0.15克， 1.52毫莫耳），接著為Br2(75微升，1.52毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，攪拌12小時，並在減壓下濃縮。使粗製殘留物懸浮於EtOAc (7毫升）與飽和NaHC03水溶液（2毫升）中，並分離液層。以EtOAc (2 X 7毫升）萃取水層，並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，

過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，使用 CH2C12/MeOH之20 : 1混合物作為溶離劑，而得0.37克（65%產率），為淡黃色固體。LCMS : 476.3 [M+H]，99%純度· 製備實例2700-K :

NHBoc NHBoc 於得自製備實例2600-K之硫氰酸鹽（100毫克，0.21毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，在0°C下，添加Pd(PPh3)4(24毫克， 0.021毫莫耳），接著逐滴添加PhMgBr (1.0M，在THF中，1.26 114767-5 -405 - 1362263 毫升）。將混合物於室溫下攪拌12小時，並以飽和NH4 Cl水溶液（2毫升）與CH2C12 (5毫升）處理。分離液層，並將水層以 CH2C12(2 X 5毫升）萃取。使有機層合併，以鹽水（1 X 3毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（4 X 1000 _板）純化，使用己烷/ EtOAc之3 : 1混合物作為溶離劑，而得66毫克（60%產率）黃色半固體。LC-MS : 527.1 [M+H]，純度 99%.

製備實例2800-K

BocHN α

於得自製備實例2600-Κ之硫氰酸鹽（100毫克，0.21毫莫耳）在MeOH (1.5毫升）中之溶液内，在室溫下，以一份添加 PPh3 (55毫克，0.21毫莫耳）。將混合物加熱至回流，攪拌12 小時，冷卻，及在減壓下.濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法（4 X 1000板）純化，使用己烷/EtOAc之3 : 1混合物作為溶離劑，而得66毫克（68%產率）白色固體。LC-MS : 465.3 [M+H]，純度 99%. 製備實例2900-K :

BocHN BocHN

NHBoc NHBoc 於得自製備實例2600-K之硫氰酸鹽（0.15克，0.32毫莫耳）在EtOH (2.5毫升）中之溶液内，在室溫下，添加KH2P〇4之0·1Μ 114767-5 -406- 1362263 溶液（0·1毫升），接著為DTT (0.19克，1.26毫莫耳p將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並在減壓下濃縮。使所形成之半固體溶於CH2C12(5毫升）中，並以H20 (3 X 2毫升）與鹽水（3 X 2毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（Nhsoj，過濾，及在減壓下濃縮，而得〇·13克（90%粗產率）淡黃色半固體。將此物質以粗製物採用，而無需純化。製備實例3000-Κ :

於得自製備實例2900-Κ之粗製氫硫基衍生物（8〇毫克，0.18 毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内，在〇°c下，添加k2C03 (73毫克’ 0.53毫莫耳）’接著為溴基乙醇(37微升，〇 53毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌72小時，然後將混合物以EtOAc (5毫升）與水(2毫升）稀釋。分離液層，並以h2〇 (3 x2毫升）與鹽水（3x2毫升）洗滌有機層。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾’及在減壓下濃縮，而得黃色半固體。將粗產物藉預備之薄層層析法（4 X 1000 //M板）純化，使用己烧 /EtOAc之1 : 1混合物作為溶離劑，而得37毫克(41%產率）淡褐色半固體。LC-MS : 495.1 [M+H]，純度 99%.

製備實例3100-K : BocHN

BocHN 〇

NHBoc

NO 114767-5 •407· 1362263 標題化合物係根據製備實例2300-K中所概述之程序製成’惟利用得自製備實例1800-Κ之3-硝基衍生物（〇.2〇克，0.55 毫莫耳），而得0.25克（97%產率）黃色半固體。LC-MS : 464.3 [Μ+Η]，純度 99%. 製備實例3200-Κ :

於得自製備實例3100-Κ之3-硝基加成物（70毫克，0.15毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内，在室溫下，添加pd/c (1〇%， 25毫克，乾燥）。將混合物於h2(1大氣壓）下攪拌12小時，然後經過矽藻土墊過濾混合物。以Me〇H (2 χ 4毫升）大量地洗滌墊片’並使濾液於減壓下濃縮，而得64毫克（98%產率）粉紅色固體。LC-MS : 434.1 [Μ+Η]，純度 90%. 製備實例330Ο-Κ :

B〇，， BocHN

〇vmNH2 〇 -- NHBoc 於得自製備實例3200-K之3·胺基加成物（60毫克，0.14毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中之溶液内，在〇»c ^，添加段#(29微升，0.21毫莫耳），接著為AeC〗（12微升，〇 17毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並以鹽水（3毫升）與 CH2C12(3毫升）稀釋。分離液層，並將水層以CH2C^2 χ 3毫升）萃取。使有機層合併，脫水乾燥^s〇4)，過濾，及在 114767-5 •408· 1362263 減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（2 x 1000 /Μ板）純化，使用CH2Cl2/MeOH之20 : 1混合物作為溶離劑，而得 65毫克（68%產率）粉紅色半固體。LC-MS : 476.1 [M+H]，純度

99%. 製備實例3400-K : BocHN

NHBoc

於得自製備實例3200-K之3-胺基加成物（69毫克，0.16毫莫耳）在CH2C12(1毫升）/AcOH (0.1毫升）中之溶液内，在0°C下，添加2-嘧吩羧醛（18微升，0.19毫莫耳），接著為NaB(OAc)3H (41 毫克，0.19毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並以IN NaOH (1毫升）與CH2C12(3毫升）稀釋。分離液層，並將水層以CH2C12(2 X 3毫升）萃取。使有機層合併，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（2 X 1000 //M板）純化，使用CH2Cl2/MeOH之30 : 1混合物作為溶離劑，而得97毫克（96%產率）褐色/橘色油。 LC-MS : 626.1 [M+H]，純度 96%. 製備實例3500-K :

NHBoc NHBoc 於得自製備實例3200-K之3-胺基加成物（90毫克，0.21毫莫 114767-5 -409- 1362263

耳）在CH2 〇2(1.5毫升）中之溶液内，在〇〇c下，添加段# (32 微升’ 0.31毫莫耳），接著為phNCO (27微升，0.25毫莫耳）。將所形成之昆合物於室溫下攪拌12小時，並以飽和NaHC〇3 水溶液（2毫升）與CH2C12(5毫升）稀釋。分離液層，並將水層以CH2C12(2 X 3毫升）萃取。使有機層合併，以鹽水（丨χ 3毫升）洗滌，脱水乾燥（NadO4) ’過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（2 X 1〇〇〇板）純化，使用 CH2 CL /MeOH之20 : 1混合物作為溶離劑，而得1毫克（95% 產率）白色固體。LC-MS : 553.1 [M+H]，純度99%.

製備實例3600-K BocHN α

BocHN NHBoc

於得自製備實例2507·Κ之3-H加成物（0.15克，0.36毫莫耳）在CH3 CN (2毫升）中之溶液内，在〇°c下，以一份添加NCs (48

毫克，0.36毫莫耳）。將混合物於〇。〇下攪拌3小時，然後使混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（4 X 1000 gM板）純化，使用己烷/EtOAc之2: 1混合物作為溶離劑，而得0.16克（98%產率）淡黃色半固體。LC-MS : 453.1 [M+H],純度 83%.

製備實例3700-K : BocHN

BocHN

114767-5 -410- 1362263 標題化合物係根據製備實例3600-K中所概述之程序，利用得自製備實例2507-Κ之3-Η衍生物（0.20克，0.55毫莫耳）與 NIS (0.13克，0.60毫莫耳）製成，而得0.25克（97%產率）黃色半固體。LC-MS : 464.3 [Μ+Η]，純度 99%. 實例100-Κ :

於Ν2下’將TFA (0.3毫升）添加至得自製備實例700_κ之產物（18毫克，0.04毫莫耳）在CH2C12(1.5毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，並將殘留物與固體 NhCCMIOO毫克）及10 : i (2 〇毫升）混合。將混合物於&下攪拌1〇分鐘，取出溶液，並裝填至矽膠預備之 TLC板上’然後使其以10: 中之7NNH3展色。

獲得淡黃色固體（5毫克’ 35%)。LC_MS : 38〇⑽+印熔點= 106-109〇C . SCH 773943 實例 101-K -123-K : 基本上藉由實例100_尺中所提出之相同程序，僅取代表隱第2財所示之化合物，製成表800-K第3行中所示之化合物。 114767-5 -411 - 1362263 表 800-Κ

實例第2行第3行數據 101-Κ νη2 *γΝ-Ν νη2 LCMS: ^=258 熔點= 200-202°C 102-Κ Β-Ναςτ? νη2 α Ps 、ν、ν》 νη2 LCMS: MH^OO 溶點= 104-106°C 103-Κ Boc"N^^NY；i\ νη2 Br->N'N νη2 LCMS: ^=380 104-Κ νη2 Ηαςί νη2 LCMS: MH^OO •炫點= 191-193°C 105-Κ β。。气ιΓ νη2 α Ρ *γΝ'Ν νη2 106-Κ Boc^ Ν Β「ν、Ν νη2 η ~Ρ Br-V^N νη2 溶點= 157-159°C 114767-5 412· 1362263

114767-5 -413 - 1362263

114-Κ B〇C， Ον νη2 哨疒s On Yn-n nh2 LCMS: MH^Ol 熔點= 227-229°C 115-Κ bo， -3 On 入n、n》 nh2 ㈣疒s On BrJ^N、N/ nh2 LCMS: ^=379 熔點= 156-158°C 118-Κ nh2 严N/ Br^^N nh2 LCMS: yC=3ie 炫點= 95-98°C 119-Κ 八广？八广？ LCMS: 1^1 1^=362 Boc V\ r V\ 〇 /^VN'N 熔點= 〇 Br y N Br y N 161-163°C nh2 nh2 120-Κ /T^N LCMS: r> V v ^=373 hn^^n^/ T t 炫點= Br^YN'N B|>yN、N 220-222°C nh2 nh2 121-Κ och3 och3 LCMS: η Φ η Φ MM〇3 炫點= B〇c TV 95-98°C ΒγΑ^ν.ν/ BrAj/N^7 nh2 nh2 122-Κ rf^%^com2 j^\^CONH2 LCMS: n V n v MMl5 Boc^ ^ T T> jT 炫點= ΒΓ>γΝ、Ν Br 入^N、N 90-93°C nh2 nh2 114767-5 •414- 1362263

實例200-Κ :

於Ν2下，將TFA (0.5毫升）添加至得自製備實例604-Κ之產物（30毫克，0.056毫莫耳）在CH2C12(1.0毫升）中之經攪拌溶液 114767-5 -415- 1362263 内。將混合物攪拌4小時，蒸發溶劑，並將殘留物與固體 NaHC03 (200毫克）及4 : 1 CH2 Cl2/MeOH (5毫升）混合。將混合物在N2下攪拌30分鐘，然後添加另外之CH2C12(5毫升），經過矽藻土過濾混合物，並蒸發溶劑。獲得淡褐色蠟（31毫克）。LC-MS : 284 [M+2H]· 實例300-K :

將得自實例112-K之產物（70毫克，0_29毫莫耳）與N-(2-酮基乙基）胺基曱酸第三-丁酯（45毫克，0.29毫莫耳）在無水 CH2C12(2毫升）中之混合物，於N2及25。。下攪拌卜J、時。然後添加NaBH(OAc)3 (106毫克，0.50毫莫耳），將混合物攪拌1小時，接著以MeOH (2毫升）使反應淬滅。蒸發溶劑，並將殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用20 : 1 CH2 Cl2 /MeOH中之7N NH3作為溶離劑。獲得白色固體（84毫克，76%)。LC-MS : 390 [M+H].熔點=75-78°C . 實例 401-K - 402-K ·· 基本上藉由實例300-K中所提出之相同程序，僅取代表 900-K第2行中所示之化合物，製成表900-K第3行中所示之化合物。 114767-5 -416- 1362263

實例500-Κ : ^^\^NHBoc

NH2

HN^/NHBoC

於N2下，將NBS (23毫克，0·13毫莫耳）在無水CH3CN (1.0 毫升）中之溶液添加至得自實例300-K之產物（50毫克，0.13 毫莫耳）在無水CH3 CN (2.0毫升）與CH2C12(1.0毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌20小時，蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用20 : 1 CH2Cl2/MeOH作為溶離劑。獲得白色固體（38毫克，63%)。LC-MS : 468 [M+]·熔點=150-152°C . 實例 500-K - 502-K : 基本上藉由實例500-K中所提出之相同程序，製成表930-K 第2行中所示之化合物。 114767-5 -417- 1362263 表 930-Κ 實例第2行數據 501-Κ hn^nhb〇c Ον^ν^/Γ Br 人 nh2 無色固體。 LC-MS ： 520 [M+H]. 502-Κ BocHN 〜 B人W nh2 淡黃色堪。 LC-MS ： 523 [M+H]. SCH 785438 實例 701-Κ - 702-Κ :

基本上藉由實例500-Κ中所提出之相同程序，僅取代Ν-氯基琥珀醯亞胺，製成表940-Κ第2行中所示之化合物。

表 940-Κ

實例800-Κ : 114767-5 418- 1362263

於N2下，將TFA(0.4毫升）添加至得自實例500-K之產物（30 毫克，0.064毫莫耳）在CH2C12(2.0毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，並將殘留物與固體Na2C03 (200毫克）及10 : 1 CH2Cl2/MeOH (2.0毫升）混合。將混合物在 N2下攪拌10分鐘，取出溶液，並裝填至矽膠預備之TLC板上，然後，使其以10 : 1 CH2Cl2/MeOH中之7N NH3展色。獲得白色固體（10 毫克，42%)。LC-MS : 368 [M+]·熔點=132-135 °C . 實例 801-K - 803-K : 基本上藉由實例800-K中所提出之相同程序，製成表950-K 第2行中所示之化合物：

114767-5 -419- 1362263

於N2下，將37% HCHO (0.002毫升）在H20 (0.02毫升）中之溶液添加至得自製備實例823-K之產物（9毫克，0.027毫莫耳）在無水THF (1毫升）與MeOH (0.3毫升）中之經授拌溶液内，然後將混合物在N2及25 °C下攪拌5小時。接著添加 NaBH(OAc)3(8毫克，0.038毫莫耳），並將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉預備之TLC純化，使用 10 : 1 CH2 CL/MeOH中之7N NH3作為溶離劑。獲得白色固體（8 毫克，85%)。LC-MS : 346 [M+].熔點=92-95t .

製備實例3800-K :

於得自製備實例2500-K之7-胺基加成物（65毫克，0.19毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之混合物内，在〇。(：下逐滴添加tfa (1 毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並在減壓下濃縮。使粗製物質於Et0Ac (5毫升）與飽和Na2C〇3水溶液(2 毫升）之間作分液處理，並分離液層。以Et〇Ac (2 X 5毫升） 114767-5 -420- 1362263 萃取水層，並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 χ 3毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法（4 χ 1000 板）純化，使用CH2C12/ MeOH (7M NH3)之20 : 1混合物作為溶離劑，而得41毫克（89% 產率），為褐色固體。熔點111-113°C ; LC-MS : 240.0 [M+H]，純度 98%. 實例 1000-1025-K :

基本上藉由製備實例3800-K中所提出之相同程序，但利用適當Boc衍生物，製成表1000-K第2行中之化合物。

表 1000-K 實例第2行 1·產率（％) 2. LC-MS 3.熔點 1000-K ΒΓ νη2 1. 10 2.297.1 3. 138-141 1001-K 广1 Η ΒΓ 、ν、ν》 νη2 1.95 2.320.1 3. 115-117 1002-K νη2 1.70 2. 327.1 3. 110-113 1003-K Η ΒΓ (Ύ 〜丫 4 ^-ΝΗ νη2 1.26 2.325.1 3. 114-117 114767-5 -421 - 1362263

114767-5 1004-Κ Η Br 丫 Ινη νη2 1.46 2. 325.1 3. 105-107 1005-Κ μβγ 、N、r? νη2 1. 81 2. 394.1 3. 166-168 1006-Κ νη2 1.90 2. 334.1 3. 43-45 1007-Κ η2ν Ον ΥΝ'Ν νη2 1.45 2.299.1 3. 115-117 1008-Κ νη2 1.73 2.313.1 3. 131-133 1009-Κ νη2 1.62 2.313.1 3. 130-134 1010-Κ η2ν ^ ΒΓ Vn 、ν、ν》 νη2 1. 88 2. 299.1 3. 114-117 1011-Κ Χ?Ν Ν^Γ 、ν、ν》 νη2 1.67 2.313.1 3. 169-171 -422- 1362263

114767-5 1012-Κ ΝΗ2 Ον Νν7Γ νη2 1.36 2.313.1 3. 90-93 1013-Κ ΗΝ/ ) Rr 、N、r? νη2 1.89 2.313.1 3. 154-156 1014-Κ Η〇Ν. ^ Ν^ΒΓ Υν'ν νη2 1.30 2.285.3 1015-Κ νη2 1. 83 2. 325.1 3. 115-117 1016-Κ _'〇.切 νη2 1. 80 2.325.1 3. 105-107 1017-Κ ΗΐΓΐ ΒΓ 、ν、ν》 νη2 1.64 2.311.1 3. 98-102 1018-Κ η2ν 〇 CI ^Ν'Ν νη2 1.79 2.253.1 3. 188-190 1019-Κ Η2Ν Ον ν.7 *γΝ'Ν νη2 1.20 2. 345.2 3. 127-129 -423 - 1362263

1020-Κ η2ν 〇 S- kj/N、N’ νη2 1.70 2.265.1 3. 120-122 1021-Κ η2ν Ο *γΝ-Ν νη2 1.87 2. 327.1 3. χχχ-χχχ 1022-Κ Η〇Ν Α 1〇Η νη2 1.21 2. 295.1 3. χχχ-χχχ 1023-Κ η2ν \ν、ν》 νη2 1. 17 2. 276.1 1024-Κ Η2Ν〇 *γΝ'Ν νη2 1.21 2. 295.1 3. χχχ-χχχ 1025-Κ η2ν νη2 1.20 2. 353.2 3. >200 實例 1100-K :

114767-5 -424- 1362263 於得自實例1010-K之7-胺基加成物（20毫克，0.067毫莫耳）在CH3CN中之溶液内，在0°C下，以一份添加NBS(12毫克， 0.067毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時，並在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法（2 X 1000 #板）純化，使用CH2Cl2/MeOH (7M NH3)之10 : 1混合物作為溶離劑，而得 20毫克（79%產率），為淡橘色固體。熔點159-161°C . LC-MS : 377.1 [M+H]，純度 99%. 實例 1101-K - 1112-K :

按照實例1100-K中所提出之程序，並利用無論是NBS、 NCS或NIS，製成表1100-K第3行中之化合物。

表 1100-K 製備實例第2行第3行 1.產率（％) 2. LC-MS 3.熔點（°C) 1101-K NCS h2n ^ ΒΓ VN nh2 1.41 2. 333.2 3. 123-125 1102-K NCS H# <〇 Br VN N^/ nh2 1.64 2. 333.2 3. 122-125 1103-K NBS h2n: ΛΊ Br Br/yN'N nh2 1.66 2. 377.2 3. 159-161 114767-5 -425 - 1362263

1104-Κ NBS m ΛΊ ,νο2 νη2 1. 38 2.344.1 3. χχχ-χχχ 1105-Κ NBS νη2 1. 89 2. 403.1 3. 66-68 1106-Κ NBS νη2 1. 90 2.403.1 3. 170-172 1107-Κ NBS ηνΤ~\ , /Βγ Β人W νη2 1. 53 2.389.1 3. χχχ-χχχ 1108-Κ NBS Br BrV、N> νη2 1.48 2.391.1 3. 142-144 1109-Κ NBS η2ν: Ον ν /δΌ νη2 1. 59 2. 407.2 3. 156-158 1110-Κ NBS Η〇 ΒΓ νη2 1.75 2.375.1 3. 134-136 1111-Κ NBS η2ν Ον^ν^' Β人 Ν、ν> νη2 1.63 2.333.1 3.153-155 114767-5 426- 1362263 Η2Ν 1112-Κ NCS 1. 15 2. 287.1 3. >200 一 νη2 製備實例3900-K :

於得自製備實例402_反之7_曱氧基加成物（〇1〇克，〇3〇毫莫耳）在AcOH中之溶液内，在室溫下，添加嗎福啉（29微升，〇·33毫莫耳），接著為％0中之40%甲醛（1毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時’然後在減壓下濃縮混合物。使粗製半固體於CH2C12(5毫升）與飽和NaHC〇3水溶液毫升）之間作分液處理，並分離液層。以CH2C12 (2 X 5毫升）萃取水層，並使有機層合併，將有機層以鹽水（丨χ 3毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2SO4),過濾，及在減壓下濃縮，而得〇11

克（84%粗產率）淡黃色半固體。LC-MS : 432.1 [M+H]，純度94%. 製備實例4000-K :

Boc

;裝有攪拌棒之耐壓管中，添加得自製備實例κ之7· 氧土（96毫克，〇·22毫莫耳），接著為正八中之2Μ冊3 (2毫升）與濃呵〇Η(2毫升）。將管件加蓋，並加熱至抓，及時使展合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮，並放 114767-5

Boc

•427· 1362263 。將粗產物藉預備置在高真空下，以移除微量揮發性物質之薄層層析法（4 X 1000板純化，使用CH2C丨2/Me〇H之1〇 : 1混合物作為溶離劑，而得40毫克（43%產率）黃色半固體。 LC-MS : 417.1 [M+H]，純度 89%. 實例 1200-K :

於得自製備實例4000-K之7-胺基加成物（40毫克，〇〇96毫莫耳）之混合物中，逐滴添加4N HC1/二氧陸圜（3毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並在減壓下濃縮。使粗製物質溶於CH：2C12(5毫升）中，並在減壓下濃縮，且將此程序重複3x。將所形成之固體以EkO (3 X 3毫升）研製，及在減壓下濃縮’而得26毫克（75%產率）淡黃色固體。熔點 190-193°C ; LC-MS: 317·1[Μ+Η]，純度 >90%. 製備實例4100-Κ :

標題化合物係根據製備實例1中所概述之程序，製自得自製備實例200-Κ之7-氯基加成物（2.6克，7.7毫莫耳）與 NaSMe(0.65克，9.3毫莫耳），獲得2.6克（98%產率）淡白色固體。LC-MS : 349.1 [M+H],純度 98%· 製備實例4200-K : 114767-5 • 428· 1362263

上述化合物係根據實例1中所概述之程序，製自得自製備實例4100-K之7-硫基曱基加成物（U克，3J毫莫耳），獲得 0.70 克（90% 產率）黃色半固體。LC-MS : 249.1 [M+H]，純度 98%. 製備實例4300-K :

於得自製備實例4200-K之硫基甲基加成物（1.3克，3.13毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液内，在下添加Et3N (0.65 毫升’4.7毫莫耳）’接著為CbzCl (0.48毫升，3·4毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時，並將混合物以 CH2 Cl2 (15毫升）與飽和NaHC03水溶液（5毫升）稀釋，及分離液層。以CH2 Cl2 (2 X 10毫升）萃取水層，並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，使用 CH2 Cl2作為溶離劑，而得0.96克（80%產率）黃色油。LC，MS : 383.1 [M+H]，純度 91%. 製備實例4400-K :

Cbz

114767-5 •429· 丄观263 於得自製備實例4300-K之7-硫基甲基加成物（0.29克，〇75 毫莫耳）在DMP (3毫升）中之溶液内，在〇°c下添加p〇cl3(〇 1〇毫升’ 1.1毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。使混合物冷卻至〇<Jc，並以冰水(2毫升）與 (5毫升）處理。分離液層，並將水層以CH2CI2(2 χ 5毫升）萃取。使有機層合併，以鹽水（1 χ 5毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及在減壓下濃縮，而得〇28克（91% 產率）黃色固體。LC-MS : 433.2 [M+H]，純度84%. 製備實例4500-K :

於节基二苯基溴化鱗（0.64克，1.48毫莫耳）與NaH (59毫克，1.48毫莫耳）在無水THF (3毫升）中之混合物内，在室溫下，添加得自製備實例4400·κ之硫基曱基加成物（〇 21克， • 0.50毫莫耳）。將混合物在回流下加熱12小時，冷卻至室溫，並以CH2C12(5毫升）與鹽水(2毫升）稀釋。分離液層，並將水層以CH2C12(2 χ 5毫升）萃取。使有機層合併，以鹽水（1 χ 5 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥〇^28〇4)，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉預備之薄層層析法（2 χ 1〇〇〇_板）純化，使用己虎/EtOAc之1 : 1混合物作為溶離劑，而得1〇〇毫克（42%產率），為淡橘色固體。製備實例4600-K : 114767-5 •430- 1362263

標題化合物係根據製備實例1500-K中所概述之程序，製自得自製備實例4500-Κ之7-硫基甲基加成物（〇.1〇克，0.21毫莫耳）’而得0.11克（定量產率）黃色固體。LC-MS : 501.3 [Μ+Η]，純度63%. φ 製備實例4700-Κ :

標題化合物係根據製備實例1800-Κ中所概述之程序，製自得自製備實例4600-Κ之7-亞颯加成物（0.11克，0.21毫莫耳），而得83毫克（40%產率）黃色固體。LC-MS: 454.1 [Μ+Η]，純度 90%. 實例 1300-Κ :

於得自製備實例4700-Κ之7-胺基加成物（38毫克，0.083毫莫耳）在CH/N (3毫升）中之溶液内，在〇〇c下逐滴添加tjmsj (0.12毫升’ 0.83毫莫耳）^將混合物在室溫下攪拌12小時， 114767-5 •431 · 1362263 然後添加IN NaOH (2毫升）。以EtOAc (5 x 5毫升）萃取混合物，並使有機層合併。將有機層以鹽水（1 X 3毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉預備之薄層層析法（2 X 1000 /zM板）純化，使用CH2Cl2/MeOH (7M NH3)之10 : 1混合物作為溶離劑，而得15毫克（56%產率），為淡黃色固體。熔點 144-146°C . LCMS : 319.4 [M+H]，90% 純度. 實例 1400-K - 1500-K :

將實例118-K中製成之化合物分離成個別對掌異構物，藉由半預備之HPLC，使用ChiralPak OD管柱（流率=9毫升/分鐘）與具有0.2%二乙胺之85: 15己烷：異丙醇至具有0.2%二乙胺之75 : 25己烷：異丙醇溶液之梯度液作為溶離劑。實例1400-K (第一個經溶離之異構物，（R)) : LCMS : M+= 376。

實例1500-K (第二個經溶離之異構物，（S)) : M+= LCMS : 376 :

實例1600K-、實例1700-K、實例1800-K及實例1900-K :藉由類 114767-5 -432- 1362263

似程序，下列化合物亦可製成：

檢測：

桿狀病毒建構：藉由PCR使週期素A與E無性繁殖至 pFASTBAC (Invitrogen)中，並在胺基-末端處添加GluTAG順序 (EYMPME)，以允許於抗GluTAG親和力管柱上純化。經表現之蛋白質於大小上為大約46kDa (週期素E)與50kDa (週期素 A) »亦藉由PCR使CDK2無性繁殖至pFASTBAC中，並在羧基末端處添加血球凝集素抗原決定部位標記（YDVPDYAS)。經表現之蛋白質於大小上為大約34kDa。酵素製造：使會表現週期素A、E及CDK2之重組桿狀病毒在感染多重度(MOI)為5下，被感染至Sf9細胞中’歷經48 小時。藉由在1000 RPM下離心分離10分鐘而採集細胞。將含週期素（E或A)丸粒與含有CDK2之細胞丸粒合併，並在冰上，在丸粒體積五倍之含有50mM Tris pH 8.0，0.5% NP40，lmM DTT及蛋白酶/磷酸酶抑制劑之溶胞緩衝劑（Roche診斷劑 GmbH，Mannheim, Germany)中，溶解30分鐘。將混合物擾拌30-60 114767-5 -433· 1362263 分鐘，以促進週期素-CDK2複合物形成。然後，使已混合之溶胞產物於15000 RPM下旋轉而下，歷經10分鐘，並保留上層清液。接著使用5毫升抗GluTAG珠粒（用於一升S0細胞），以捕獲週期素-CDK2複合物。將已結合之珠粒在溶胞缓衝劑中洗滌三次。使蛋白質競爭性地以含有100-200微克/毫升 GluTAG肽之溶胞緩衝劑溶離。使溶離液在2升含有50mM Tris pH 8.0, ImM DTT，10mM MgCl2，100 /zM 正釩酸鈉及 20% 甘油之激酶緩衝劑中滲析過夜。使酵素以數液份儲存在-70°C下。活體外激酶檢測：CDK2激酶檢測（無論是週期素A或E依賴性）係在低蛋白質結合96·井板（Corning公司，Coming，New York)中進行。將酵素在含有 50mM Tris pH 8_0, 10mM MgCl2, ImM DTT及0.1 mM正釩酸鈉之激酶緩衝劑中稀釋至最後濃度50 微克/毫升。此等反應中所使用之受質為衍生自組織蛋白H1 之生物素化肽（得自Amersham，UK)。使受質在冰上融解，並在激酶緩衝劑中稀釋至2 。將化合物在10% DMSO中稀釋

至所要之濃度。對於各激酶反應，係將20微升50微克/毫升酵素溶液（1微克酵素）與20微升1 //M受質溶液混合，然後與各井中之10微升稀釋化合物合併，以進行測試。藉由添加 50 微升 4 //Μ ATP 與 1 yCi 33P-ATP (得自 Amersham，UK)開始激酶反應。使反應於室溫下進行1小時。藉由添加200微升含有 0.1% Triton X-100, 1 mM ATP，5mM EDTA 及 5 毫克 / 毫升鏈霉胺基酸塗覆之SPA珠粒之終止緩衝劑（得自Amersham，UK)，歷經15分鐘，而使反應停止。然後，使用Filtermate通用採集器 (Packard/Perkin Elmer生命科學），將SPA珠粒捕獲在96-井GF/B 114767-5 -434 - 1362263 滤板（Packard/Perkin Elmer生命科學）上。藉由將珠粒以2M NaCl 洗滌兩次，然後以具有1%磷酸之2 M NaCl洗滌兩次，而消除非專一性訊息。接著，使用TopCount 96井液體閃爍計數器 (得自Packard/Perkin Elmer生命科學），度量放射性訊息。

Icso測定：劑量-回應曲線係從抑制化合物之8點連續稀釋液所產生之抑制數據作圖，各重複兩次。將化合物之濃度對％激酶活性作圖，該活性係藉由將未經處理試樣之 CPM除以經處理試樣之cpM計算而得。為產生％。值，係接劑量-回應曲線吻合至標準s狀曲線，並藉由非線性回 _析何生IC50值。關於本發明化合物之如此獲得之汇5。值激酶活性係使用上述檢測，週期

114767-5 •435· 1362263

114767-5

-436- 1362263

正如藉由上文檢測值所証實者，本發明化合物展示優越之CDK抑制性質。 114767-5 -437- 1362263 雖…、本發明已搭配上文所提出之特殊具體實施例加以描述，但許多替代方式、修正及其 ^ ^Μ.6,αα ^ 文共將為一般熟諳此項技β者所明瞭。所有此種替代方式、修正在本發明之精神與範圍内。變'、句意欲落

114767-5 438 _ 1362263 表43

實例化合物 m/z 實例化合物 m/z 4301 457.25 4305 5 1 妒。 487.27 4302 1 ! 1 471.26 4306 5 1 487.27 4303 477.26 4307 487.27 4304 妒。 483.27 4308 Ο 494.27 114767-6 •439- 1362263

實例產物 m/z 實例產物 m/z 4309 & 9 . ° .¾ 499.27 4313 509.28 4310 500.27 4314 512.28 4311 ο^Γ ， i 503.28 4315 A 妒。 513.28 4312 1 i 505.28 4316 A 513.28 114767-6 • 440- 1362263

實例產物 m/z 實例產物 m/z 4317 518.28 4321 523.29 4318 ^ ’ 518.28 4322 y I 523.29 4319 i5 ’ 妒。 i 519.29 4323 ? 523.29 4320 ^°γΟ N6 521.29 4324 f ’ 525.29 114767-6 441 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2, m/z 1. 4325 2. 527.29 § 妒。 1.4330 2. 533.29 1. 4326 2. 527.29 4331 8 b^。 1. 4327 2. 532.29 〇 ‘ 1.4332 2. 533.29 CD . 妒。 1. 4328 2. 532.29 i 1.4333 2. 533.29 妒。 i 1. 4329 2. 532.29 •交1 hy^ i. 1.4334 2. 537.3 114767-6 -442- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4335 2.537.3 Λ 1.4340 2. 541.3 Ό ' ° i 1.4336 2. 537.3 1. 4341 2. 543.3 9 . i 1. 4337 2. 539.3 妒。 i 1. 4342 2. 546.3 H,CXsX) 1. 4338 2. 539.3 CH° ' 1. 4343 2. 547.3 i 1. 4339 2. 539.3 1. 4344 2. 547.3 114767-6 443 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z § 妒。 i 1. 4345 2. 549.3 1.4350 2. 553.3 °^CH, ’ y i 1.4346 2. 550.3 1. 4351 2. 557.31 1. 4347 2. 551.3 1. 4352 2. 557.31 ° 1, 4348 2. 551.3 7 ’ 1. 4353 2. 558.31 兮， i 1. 4349 2. 551.3 1. 4354 2. 561.31 114767-6 444- 1362263

產物 1.實例 2_m/z 產物 1. 實例 2. m/z Qr° 1. 4355 2. 561.31 J ' 1. 4360 2. 569.31 ^ ’ 1. 4356 2. 561.31 o 1.4361 2. 574,32 c-O-c 1. 4357 2. 561.31 1. 4362 2. 573.32 1. 4358 2. 561.31 1. 4363 2. 573.32 1. 4359 2. 569.31 1.4364 2_ 575.32 114767-6 445· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z & 1. 4365 2. 575.32 1. 43700 2. 585,32 jXX: b〆。 1. 43666 2. 575.32 ? ， 1. 4371 2. 583.32 h〆。。 1. 4367 2. 574.32 ?X) ' & 9 byP 〇 1. 4372 2. 585.32 jy° k^°〇 1. 43688 2. 583.32 1.4373 2. 585.32 1. 4369 2. 583.32 COD ^ 妒。 1.4374 2. 597.33 114767-6 446- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z .5 ' 1. 4375 2. 499.27 ? ’ 妒。 1. 4376 2. 493.27 i 1. 4377 2. 535.29 114767-6 -447· 1362263 表44

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z h j 1. 4401 2. 471.3 〇i>^rN h I 1. 4406 2. 487.27 Br 。1 <L 、(y 1. 4402 2. 475.26 1. 4407 2. 487.27 - ， Br 1. 4403 2. 483.27 \=/ 1. 4408 2. 487.27 Br ^ 1. 4404 2. 481.26 1. 4409 2. 494.3 oc^ 1. 4405 2. 485.27 1. 4410 2. 496.27 114767-6 448- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Br 〜I 1. 4411 2. 499.27 ί \y 1. 4416 2. 507.28 Br 2. 4412 2. 499.27 1.4417 2. 509.3 i 1 〇 1. 4413 2. 500.27 0=V/CH» / Ά \y 1. 4418 2. 512.28 Br CK^N CH3 1. 4414 2. 503.28 p-€^ 1. 4419 2. 513.28 J>^N °1 { \ 0 ,/ L · 1. 4415 2. 505.28 1. 4420 2. 513.28 114767-6 449· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z /~\ }}-\ίί Γ&] 1.4421 2. 513.28 p-C^N 1. 4426 2. 521.29 Br ! 名& 1. 4422 2. 513.28 it' 1.4428 2. 521.29 Br 1. 4423 2. 518.28 Br °=C P-chT^n ^ 0N 1.4428 2. 523.29 p-c^ 0=/ N 1. 4424 2. 518.28 o=p^ 1.4429 2. 523.29 Br 1 1. 4425 2. 519.3 Br w 0—CH, 1.4430 2.523.29 114767-6 450- 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 。讨 b ^ 1. 4431 2. 523.29 (>C^n ^ [> a \=/ 1. 4436 2. 527.29 b ^ 1.4432 2. 525.29 1.4437 2. 532.29 1. 4433 2. 525.3 Br 1. 4438 2. 532.29 oc^ 0=V/C, / ^ b 1. 4434 2. 527.29 b 1. 4439 2. 532.29 Br ^ 〇=b-c· 1. 4435 2. 527.29 1. 4440 2. 531.29 114767-6 451 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Br (y<P cA, 1. 4441 2. 533.3 °>c { b ^ 1.4446 2. 537.3 Br k ΝΛ t> o 1. 4442 2. 531.29 ft 1. 4447 2. 537.3 p-€^ 1. 4443 2. 533.29 b ^ 1. 4448 2. 539.3 Γ>^Ν b I 1. 4444 2. 535.29 〇-Λ=/^Ν 〇=<T/S-C^N ^ b 1. 4449 2.539.3 OQ^n w 1. 4445 2. 537.3 \ \y j 1. 4450 2.539.3 114767-6 452- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4451 2. 541.3 1. 4456 2. 549.3 。外 1. 4451 2. 543.3 我 1. 4457 2. 550.3 Ρ^Ν 1. 4453 2. 546.3 b 1. 4458 2. 550.3 ★ 。桃 1. 4454 2.547.3 Η °N/° 1. 4459 2. 551.3 1. 4455 2.547.3 Γ H3C 1. 4460 2. 551.3 114767-6 -453 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4461 2. 549.3 〇€^ 1. 4466 2. 561.31 。〆b 1. 4462 2. 553.3 Br cy^P 1. 4467 2. 561.31 CH^ 1. 4463 2. 557.3 ybh 1.4468 2. 561.31 1. 4464 2. 557.31 r>€^ 1. 4469 2. 561.31 1. 4465 2. 558.31 (X>N 0 V° [> a/ \=/ 1. 4470 2. 562.3 114767-6 454- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. jti/z Br 〇 o 1. 4471 2. 569.31 1. 4476 2.572.31 V I 1. 4472 2. 569.31 .W2 1. 4477 2_ 573.32 ° (L 〇 o 1. 4473 2. 572.31 a 1. 4478 2. 574.32 0 1· 4474 2. 572.31 ρ-φ 1. 4479 2. 576.32 b 1. 4475 2. 575.32 o° h 1. 4480 2. 583.32 114767-6 •455· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4481 2. 583.32 〇 Ο 1. 4486 2. 585.32 0 〇 1. 4482 2. 583.32 1. 4487 2. 597.33 Br cy^p 0° b 1. 4483 2. 585.32 1. 4488 2. 499.27 〇 N—. 6 1. 4484 2. 585.32 〜4 ’ p-CrN ό 1. 4485 2. 585.3 114767-6 456- 1362263 表45

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4501 2. 512.28 1. 4506 2, 540,3 > 1. 4511 2. 551.3 1. 4502 2. 526.29 Ϊ 1. 4507 2. 542.3 > 1. 4512 2. 554.3 、C«* 1. 4503 2. 532.29 X 1. 4508 2. 542.3 Ϊ 1. 4513 2. 554.3 1. 4504 2. 538.3 1. 4509 2. 542.3 \ 0 1. 4514. 2. 555.31 1. 4505 2. 538.3 X 1. 4510 2. 549.3 $ ί 〇*% 1. 4515 2. 558.31 114767-6 457· 1362263

產物 1·實例 2. m/z 產物 1, 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1 J 1. 4516 2. 560.31 疋’ 1. 4521 2. 568.31 > \ 1. 4526 2. 574.32 1. 4517 2. 562.31 ? 1. 4522 2. 568.31 lx 1.4527 2. 576.32 1. 4518 2. 564.31 气 % 1. 4523 2. 568.31 > \ 1.4528 2. 576.32 1. 4519 2. 567.31 1. 4524 2. 573.32 \ 1.4529 2. 578.32 N> i 1. 4520 2. 568.31 1' 1. 4525 2. 573.32 1.4530 2. 578.32 114767-6 -458- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. -實例. 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1' O—CM, 1. 4531 2. 578.32 > 1. 4536 2. 582.32 > \ 1.4541 2. 588.32 ί b 1. 4532 2. 578.32 7 1. 4537 2. 582.32 P 1.4542 2· 588.32 > \ 1. 4533 2. 580*32 < ’ 1. 4538 2. 587.32 ? 1.4543 2. 588.32 > \ 1. 4534 2. 580.32 P 1. 4539 2. 587.32 1. 4544 2. 588.32 > 1. 4535 2. 582.32 > \ 1. 4540 2. 587.32 ? 5 1.4545 2. 590.32 114767-6 459 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z > 、1 1· 4546 2. 588.32 A ’ > 6^° 1. 4551 2. 592.33 Ϊ 1. 4556 2. 593.33 11 1. 4547 2. 588*32 1' 1. 4552 2. 592.33 J 1.4557 2. 596.33 ? 1. 4548 2. 588.32 ό 1. 4553 2. 592.33 A > 1.4558 2. 596.33 \ \ 1. 4549 2. 588.32 \ 1. 4554 2. 594.33 t 1. 4559 2. 598.33 1. 4550 2. 590.32 > 〇=< 3-CH, Q 1. 4555 2. 594.33 > 1. 4560 2. 601.33 114767-6 460- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z > 1. 4561 2. 602.33 1' 乂 1. 4665 2. 605.33 5 ’ 1.4571 2. 612.34 1. 4562 2. 602.33 $ ’ ί 1. 4567 2. 606.33 ί 1.4572 2. 612.34 1' 1. 4563 2. 604.33 Μ> 1. 4568 2. 606.33 > 1. 4573 2. 613.34 ί 1. 4564 2. 603.3 1 ’ cb 1. 4569 2. 606.33 ϊ 1. 4574 2. 616*34 H.C 1. 4565 2. 605.33 > 1. 4570 2. 608.33 1. 4575 2. 616.34 114767-6 461 · 1362263

114767-6 462- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4591 2. 638.35 1* 4596 2. 652.36 ' ’ 1. 4592 2. 640.35 < 1. 4597 2. 486.27 《’ 1. 4593 2. 640.35 久’ > 1. 4598 2. 554.3 \ 1. 4594 2. 640.35 1. 4599 2. 548.3 是 J 4 1. 4595 2. 640.35 ’ ^°-〇 1. 45100 2. 114767-6 463- 1362263 表46

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Β^α 1. 4601 2. 512.28 > 〇V〇 1. 4606 2. 540.3 \ 1. 4602 2. 526.29 1. 4607 2. 642.3 是 1. 4603 2. 532.29 1. 4608 2. 542.3 1. 4604 2. 538.3 N N—\ CH, 1. 4609 2. 542.3 νί1 >〇 1. 4605 2. 536.3 \ 1. 4610 2. 547.3 114767-6 464· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1. 4611 2. 551.3

1.4616 2. 560.31

1.4612 2. 552.3

1. 4617 2. 562.31

1. 4613 2. 552.3

1.4618 2. 562.3

1. 4614 2. 555.31

1.4619 2, 567.31

1. 4615 2. 558.31

1. 4620 2. 568.31 114767-6 465- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4621 2, 568.31 \ 1.4626 2. 574.32 a^a 1. 4622 2. 568.31 \ '—N CH. 1· 4627 2. 576.32 N N—'y \〇| 1. 4623 2. 568.31 ^ . \ 1. 4628 2. 576.32 •'是 1. 4624 2. 573.32 ^ ’ 1. 4629 2. 578.32 1. 4625 2. 573.32 1. 4630 2. 578.32 114767-6 466· 1362263

產物 1. 實例 2. m/x 產物 1. 實例 2. m/z > 1. 4631 2. 578.32 1. 4636 2_ 582.32 \ 1. 4632 2. 578.32 1. 4637 2. 582.32 N N—v 1. 4633 2. 580.32 A "\κ3〇 1. 4638 2. 587.32 。^~〇 1. 4634 2. 580.32 1. 4639 2. 585.3 1. 4635 2. 582.32 Ν Ν*y 1. 4640 2. 585.3 114767-6 467- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ ΗΌ 1. 4641 2. 588.32 ^ _ 1.4646 2. 592.33 是 \ 1. 4642 2. 588.32 ° 1. 4647 2. 592.33 是 1. 4643 2. 588.32 \ 1.4648 2. 592.33 1. 4644 2,. 588.32 \ K〇 1.4649 2. 〇>^〇 1. 4645 2. 590.32 ^ 1 〇vb 1.4650 2. 594.33 114767-6 468- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ck 1.4651 2. 594.33 1. 4656 2. 602.33 Λ 1. 4652 2. 596.33 β^α 1. 4657 2. 602.33 Ν Ν—ν 1. 4653 2. 596.3 Ν Ν—y "Ν 1. 4658 2. 604.33 "ν 1. 4654 2. 598.33 ^ V- 1. 4659 2. 603.3 1. 4655 2. 601.33 1.4660 2. 605.33 114767-6 •469- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z yo-y^, 0 1. 4661 2. 605.33 \ 1. 4666 2. 612.34 % 1. 4662 2. 606.33 X, 1. 4667 2. 612.34 5 ' N N—V 1. 4663 2. 606.33 1.4668 2. 613.34 ^-KP 1. 4664 2. 606.33 是 Q 1. 4669 2. 616.34 > κ_^ 1. 4665 2. 608.33 \， 1. 4670 2. 616.34 114767-6 470- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 〇 1. 4671 2. 616.34 1. 4676 2. 624.34 1. 4672 2. 616.34 1.4677 2. 629.35 N οφ α’ 1. 4673 2. 616.34 1.4678 2. 629.35 〇V€f α 1. 4674 2. 616.34 是 Η 1.4679 2. 630.35 1. 4675 2. 624.34 ^ ’ 1. 4680 2. 630.35 114767-6 471 · 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2· m/z 0H>〇 1. 4681 2. 630.35 1.4686 2. 638.35 \ α 1. 4682 2, 630.35 Μ 1.4687 2. 640.35 1. 4683 2. 630.35 1.4688 2. 640,35 1. 4684 2. 631.35 N N—\ 办b丨 4689 2. \ °〇 1. 4685 2. 638.35 1. 4690 2. 640.35 114767-6 472- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 是 Η , 1. 4691 2. 652.36 1. 4692 2. 484.3 Κ3 1. 4693 2. 554.3 1. 4694 2. 548.3 Β^α Η,/ 1. 4695 2. 590.32 114767-6 473 - 1362263 表47 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ί 1. 4701 2. 498.27 1. 4706 2. 528.29 1. 4711 2. 544.3 X 1. 4702 2. 512.28 ^ ’ Τς 1. 4707 2. 528.29 ^ 1 ^CH, 1. 4712 2. 546.3 ^ ’ 1. 4703 2. 518.28 Q 1. 4708 2. 535.29 ^ol 1. 4713 2. 548.3 ^ ’ 1. 4704 2. 524.29 € ’ 1. 4709 2. 540.3 1. 4714 2. 550.3 ^ 1 1. 4705 2. 528.29 ^ 1 νγ Ρ 1. 4710 2. 541.3 1.4715 2. 553.3 474· 114767-6 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ^ ’ V 1. 4716 2. 554.3 Tp 1. 4721 2. 562.31 1. 4726 2. 568.31 1. 4717 2. 554.3 ^ ’ 1. 4722 2. 562.31 ^ 1 1. 4727 2. 568.31 < ’ 1. 4718 2. 554.3 < ’ 1. 4723. 2 564.31 《’ 1. 4728 2. 568.31 ， V 1. 4719 2. 559.31 ^ ’ 6 1. 4724 2. 564.31 \ 1. 4729 2. 573.32 rp ， § 1. 4720 2. 559.31 °^p ' \ 1. 4725 2. 566.31 \ 1. 4730 2. 574.32 114767-6 475 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z v 1. 4731 2. 574.32 •ί， 1. 4736 2. 580.32 \ 1. 4741 2. 588.32 f ’ 1. 4732 2. 576.32 ·< ’ \ 1. 4737 2· 582.32 ^ ’ 1. 4742 2. 590.32 ’δ 1. 4733 2. 578.32 \ 1. 4738 2. 584.32 1 ’ H.C^〇 1. 4743 2. 591.33 1. 4734 2. 578.32 νί° ， 1. 4739 2. 585.32 t . **^·° 1. 4744 2. 592.33 ^ ’ 9r 丄―^ 1. 4735 2. 580.32 1. 4740 2. 588.32 °'CH 1. 4745 2. 592.33 114767-6 476- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2, m/z 產物 1. 實例 2. m/z v^° ’ 1. 4746 2. 592.33 ^ ’ 4 1. 4751 2. 602.33 % 1. 4756 2. 624.34 rp ’ f 、, 1. 4747 2. 598.33 ^ ’ 1. 4752 2. 615.34 ν 1. 4757 2. 624.34 1. 4748 2. 598.33 1. 4753 2. 615.34 ^ . 1. 4758 2. 626.34 °~p ， •ί 1 1. 4749 2. 602.33 rp ' V 1. 4754 2. 616.34 V σ 1. 4759 2. 624.34 τρ ， V 1. 4750 2, 602.33 rp 1. 4755 2. 616.34 ·( 1. 4760 2. 626.34 114767-6 -477- 1362263 產物 1. 實例 2. m/z ^ ’ Λ 1. 4761 2. 638.35 Νγ° CH, 1. 4762 2. 472.26 νί° ’ $ 1. 4763 2. 534.29 114767-6

1362263 表48

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z a ^N'rf ά人 1. 4801 2. 498.27 1.4806 2. 528.29 9χΜ c_ 1. 4802 2· 512.28 ά^ο 1.. 4807 2. 528.29 ^Ν\> 1. 4803 2. 524.29 1. 4808 2. 528.29 ά^ο 1. 4804 2. 524.29 9^rfr 1. 4809 2. 540.3 1. 4805 2. 526.29 .4^0 1. 4810 2. 540.3 114767-6 479- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 0 1. 4811 2. 544,3 ¥ CH, 1.4816 2. 562.31 άΝυ〇 1. 4812 2. 548.3 1.4817 2. 562.31 άΝγ； 1. 4813 2. 553.3 1.4818 2. 564.31 9vyir 1 άΝχ^〇 1. 4814 2. 554.3 rN 1· 4819 2. 564.31 1. 4815 2· 560.31 1.4820 2. 568.31 114767-6 480- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4821 2. 568.31 1. 4826 2. 574.32 1. 4822 2. 573.32 1. 4828 2. 576.32 1.4821 2. 574.32 1.4829 2. 578.32 1. 4824 2. 574.32 1.4829 2. 580.32 ^ςό άΝ 1. 4825 2. 574.32 άΝχ^ 1. 4830 2. 584.32 114767-6 481 · 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1·實例 2, m/z ^Λχ) 1. 4831 2. 588.32 1. 4836 2. 616.34 如 ’ ；ί〇 Ρ 1. 4832 2. 602.33 άΝ^ο 1. 4837 2. 624.34 9χ^ό άΝ F 1. 4833 2· 602.33 ά彳 1.4838 2. 626.34 ^ΝΛρτα α 1. 4834 2. 602.33 r 1. 4839 2. 626.34 ㈣ 1. 4835 2. 610.34 9^ςύ 1.4840 2. 564.31 114767-6 482- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2· m/z 1. 4841 2. 535.29 1. 4846 2. 568.31 ά〜 1. 4842 2. 541.3 ^a:> 1,4847 2. 578.32 άΝχ〇^Ν 1. 4843 2. 559.31 άΝχ^" 1. 4848 2. 580.32 1. 4844 2. 559.31 & 1. 4849 2. 580.32 1. 4845 2. 564.31 ^ν1〇〇 . 1.4850 2. 584.32 114767-6 483 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4851 2. 590.32 άΗ 〇Λαο 1.4856 2. 616.34 r 1. 4852 2. 591.33 άΝχχτ° 1.4857 2. 624.34 9x^i 1. 4853 2. 610.34 9-ςό ό 1.4858 2. 626.34 α Η,〇〇 1. 4854 2, 615.34 Η,^ 1.4859 2. 537.3 9χ^ ο 1. 4855 2. 615.34 1. 4860 2. 550.3 114767-6 484- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4861 2. 554.3 1. 4866 2. 587.32 1. 4862 2. 566.31 9^6 άΝ\ρ 1. 4867 2. 588.32 1.4863 2. 566.31 1. 4868 2· 592.33 ζ\Μ Cl όΝυ〇 1. 4864 2. 578.32 9x^S OvnXqjXo^h. 1. 4869 2. 592.33 9χν^ άΝΧΛα 1. 4865 2. 582.32 1.4870 2. 573.32 114767-6 485 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ώυςτ α 1. 4871 2. 616.34 9x>S 1.4876 2. 594.33 9Wr ’ ^XNlXXl 1. 4872 2. 616.34 1.4877 2. 598.33 9υΜ ’ 1. 4873 2. 624.34 1. 4878 2. 592.33 1. 4874 2. 638.35 1.4879 2. 569.31 / s 1. 4875 2. 546.3 9χ^ό 1. 4880 2. 583.32 114767-6 486- 1362263 表49

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1 1. 4901 2. 490.27 β^° 〇Λο 1. 4906 2. 518.28 6 H.C 1. 4911 2. 529.29 Μ 1. 4902 2. 504.28 1.4907 2. 520.29 1. 4912 2. 532.29 S、CHj 1. 4903 2. 510.28 ^ ' 1. 4908 2. 520.29 °^o 1. 4913 2. 532.29 1. 4904 2. 516.28 CH, 1. 4909 2. 520.29 i 1.4914 2. 533.29 l·^0 1. 4905 2. 516.28 ^ ’ ό 1. 4910 2. 527.29 vf ’ ^CH, 1. 4915 2. 536.29 114767-6 487· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ 1. 4916 2. 538.3 B，W° 8一 1. 4921 2. 546.3 1. 4926 2. 552.3 vf ' i 1. 4917 2 •540.3 1. 4922 2. 546.3 f . % 1. 4927 2. 554.3 1. 4918 2. 542.3 1. 4923 2. 546.3 1. 4928 2. 554.3 H,C 1. 4919 2. 545.3 f ’ 1.4924 2. 551.3 1. 4929 2. 556.31 W0 I 1. 4920 2. 546.3 B^°， 1.4925 2. 551.3 〇人CT。、 1.4930 2. 556.31 114767-6 488 - 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 4931 2. 556.31 ^ ’ α 1. 4936 2. 560.31 1.4941 2. 566.31 1. 4932 2. 556.31 f ' 彳。 1.4937 2. 560.31 1. 4942 2. 566.31 eb^° 1. 4933 2. 558.31 1. 4938 2. 565.31 f ’ <r° 6 1.4943 2. 566.31 .( 1. 4934 3. 558.31 1. 4939 2. 565.3 1. 4944 2. 566.31 ’ % 1. 4935 2. 560.31 1. 4940 2. 565.31 Bb^° % 1. 4945 2. 568.31 114767-6 489- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6 1. 4946 2. 570.31 f. 1.4951 2. 571.31 o\P 1. 4956 2. 580.32 ι X) 1. 4947 2. 570.31 α’ 1. 4952 2. 574.32 ^ . 1.4957 2. 580.32 ό 1. 4948 2. 570.31 V? ’ 1. 4953 2. 576.32 e^° 1. 4958 2. 582.32 X) 1. 4949 2. 572.31 BbT° 。^€0 1. 4954 2. 576.32 % 1.4959 2. 583.32 1. 4950 2. 572.31 BbT° 1. 4955 >.579.32 N vf ’ 參 1.4960 2. 583.32 114767-6 490- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z V? ’ 1.4961 2. 583.32 f ' 1.4966 2. 590.32 0 1. 4971 2. 594.33 1. 4962 2. 584.32 t 1. 4967 2. 590.32 1.4972 2. 594.33 vf ’ 1. 4963 2. 584.32 eb7° °v 1. 4968 2. 591.3 1 6 1. 4973 2. 594.33 ^ ’ 1.4964 2. 584.32 V? ’ 6 ip 1.4969 2. 594.33 vf ’ 令。 1. 4974 2. 594,33 •yf ’ 〇 1. 4965 2. 586.32 气’ 1. 4970 2. 594.33 1. 4975 2. 602.33 114767-6 491 · 1362263

114767-6 492- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z eb7° 1. 4991 2· 630.35 N6 〇人A 1. 4992 2. 464.26 6 。力 1. 4993 2· 532.29 6 Ο 1. 4994 2· 526.29 vf ' 6 1. 4995 2. 568.31 114767-6 •493 - 1362263 表50

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z hr^O 1. 5001 2.476.26 1. 5006 2. 504.28 1 b Η 1. 5002 2. 490.27 h^O N 1. 5007 2. 506.28 b 1. 5003 2. 496.27 0 1. 5008 2. 506.28 6^yO 0 1. 5004 2. 502.28 υ CH, 1. 5009 2. 508.28 6^) b 1. 5005 2. 502.28 iVyt) H^3 0 1. 5010 2. 513.28 114767-6 494- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5011 2. 515.28 、外 1. 5016 2. 524.29 c 0 1· 5012 2. 518.28 i^yO 〇 1. 5017 2. 526.29 h^O Nv r> 1. 5013 2. 518.28 1. 5018 2. 528.29 h^O Ϊ。 1. 5014 2. 519.29 % H,C 1. 5019 2. 531.29 i>b 1. 5015 2. 522.29 1. 5020 2. 532.29 114767-6 -495 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z b 1. 5021 2. 532.29 b 1· 5026 2· 538.3 1. 5022 2, 532.29 1. 5027 2. 540.3 c, 1. 5023 2. 532.29 h^Q °>M3 1. 5028 2. 540.3 &yO 0 1. 5024 2. 537.3 bry〇 1. 5029 2. 542.3 6^yO 〇 1. 5025 2. 537.3 ir^K) 0 1. 5030 2. 542.3 114767-6 496· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z &yO c、 1. 5031 2. 542.3 1¾¾ \6 0 1. 5036 2. 546.3 h^O b ^ °^〇 1. 5032 2. 542.3 6^yO N 1. 5037 2 .546.3 1. 5033 2. 544.3 Nv 〇>^o O 1. 5038 2. 551.3 h^yQ b 1. 5034 2. 544.3 iwt) % 1. 5039 2. 551.3 ^vb O 1. 5035 2 .546.3 1. 5040 114767-6 497· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5041 2. 552.3 &yO c 1. 5046 2. 556.31 \ 1. 5042 2. 552.3 1. 5047 2. 556.31 b P 1. 5043 2. 552.3 1. 5048 2. 556.31 C| 1. 5044 2· 552.3 VM3 1. 5049 2. 558.31 h^O \χ c KO 1. 5045 2. 554.3 hr^O 0 1. 5050 2. 558.31 114767-6 498- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z b UyQr、〇 1, 5051 2. 558.31 hr^O bvS。 1. 5056 2. 566.31 hryO \ a 1. 5052 2. 560.31 O 1. 5057 2. 566.31 6-yO ns 0 1. 5053 2. 562.31 Ci 0 1. 5058 2. 568.31 h^o bV<P o 1. 5054 2. 562.31 hyo 0 1. 5059 2. 569.31 \ V-CH, / ， 1. 5055 2. 565.31 \ 1. 5060 2. 569.31 114767-6 499- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z hr^O ^Y〇rHy^ 1. 5061 V 1. 5066 2· 576.32 b. 1. 5062 2. 570.31 1. 5067 2. 576.32 \ CM, 1. 5063 2. 570.31 1¾¾ 1. 5068 2. 577.32 6^yO 1. 5064 2. 570.31 i^yO 1. 5069 2. 580.32 6^yO b 7 γ^ύ 1. 5065 572.31 1. 5070 2. 580.32 114767-6 500- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6^) 1. 5071 2. 580.32 hr^O 1 5076 2. 588.32 1. 5072 2. 580.32 b 1. 5077 2. 593.33 h^o by^3 Q 1 5073 2. 580.32 1 5078 2. 593.33 h^O U Cl 1 5074 2. 580.32 1. 5079 2. 594.33 6^yO b (ib 1 5075 2. 588.32 1. 5080 2. 594.33 114767-6 501 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5081 2. 594.33 N〇 1. 5086 2. 602.33 b a 1. 5082 2. 594.33 N〇r 士 b 1.5087 2. 604.33 6^yO \ a a 1. 5083 2. 594.33 hr^O 0 1. 5088 2. 604.33 1. 5084 2. 595.33 ^>b 1. 5089 2. 604.33 1.5085 2. 602.33 1. 5090 2. 604.33 114767-6 502- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 1. 5091 2, 616.34 &yO 1. 5092 2. 450.25 c 1. 5093 2. 518.28 hpo 0 1. 5094 2. 512.28 kpo 、 1. 5095 2.554.3 114767-6 -503 1362263 表51

產物 1. 實例 2. m/z 產物實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Ϊ ! 1. 5101 2. 448.8 ^ ’ 1. 5106 2. 476.8 % 1. 5111 2. 490.8 J 1. 5102 2. 462.8 ^ ’ 1. 5107 2. 478.8 \ Νγ° 1. 5112 2. 494.8 \ k 1. 5103 2. 468.8 1. 5108 2. 478.8 V卢 1. 5113 2. 498.8 \ NS 1. 5104 2. 474.7 ^ ’ 1. 5109 2. 478.8 \ 'Νγ〇 Ο-Ν 1. 5114 2. 503.8 \ 1. 5105 2. 474.7 \ Μγ° a 1. 5110 2. 490.8 \ 1. 5115 2. 504.8 114767-7 504- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ 1. 5116 2. 504.8 \ 1Μγ° 1. 5121 2. 514.8 V έ 1. 5126 2. 524.8 V# ’ 丨'。 ^1 1. 5117 2. 504.9 ’ CH. 1. 5122 2. 514.8 \ Νδ 1. 5127 2. 524.9 i \ 1. 5118 2. 510.8 吝。 1. 5123 2. 519.2 J I 1. 5128 2 .524.9 \ N^·0 1. 5119 2. 512.8 \ α〇 1. 5124 2. 519.2 \ l-γ0 k."o 1. 5129 2. 524.9 \ 1. 5120 2. 512.8 \ 8 1. 5125 2. 523.8 \ 1. 5130 2. 526.9 114767-7 505 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 .1.實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5131 2. 528.8 i , 1. 5136 2. 552.8 d 1. 5141 2· 567.8 6 1. 5132 2. 530.9 V 1. 5137 2. 553.7 \ cr〇 1. 5142 2. 574.9 \ Νγ° 〇〇 1. 5133 2. 534.8 \ A。 a’ 1. 5138 2. 553.7 N^° &Ό 1. 5143 2. 576.9 \ 4 1. 5134 2. 538.9 "V 1. 5139 2. 560.9 0 1. 5144 2. 576.9 F/^> 1. 5135 2. 552.8 \ Νγ° CTO 1. 5140 2. 566.9 \ 1. 5145 2. 514.8 114767-7 506- 1362263

114767-7 507- 1362263 表52

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5201 2. 462.8 \ 0½ 1. 5206 2. 490.8 。\ 1. 5202 2. 476.8 \ 1. 5207 2. 492.8 A S、CHj 1. 5203 2. 482.8 \ 0½ 1. 5208 2. 492.8 \ 1. 5204 2. 488.8 \ 〇v 1. 52009 2. 4Θ2.9 \ 。^〇 1. 5205 2. 488.8 \ 0½ 1. 5210 2. 504.8 114767-7 • 508- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ 0½ 1. 5211 2. 504.8 1. 5216 2. 518.9 V °^CH, 2. 5212 2. 508.8 1. 5217 2. 518.9 1. 5213 2. 512.8 \ 1. 5218 2. 524.9 H,C 1. 5214 2. 517.8 1. 5219 2, 526.9 1. 5215 2. 518.9 。\) 1. 5220 2. 526.9 114767-7 509- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ Γ 1. 5221 2. 528.8 \ 1. 5226 2. 538.8 ' 1. 5222 2. 528.8 1. 5227 2. 538.9 1. 5223 2. 533.3 \ 名彳 1. 5228 2. 538.9 ' 1. 5224 2. 533.3 v> 1. 5229 2. 538.9 \ 1. 5225 2. 537.9 1. 5230 2. 540.9 114767-7 510- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z .^ 1. 5231 2. 542.9 1. 5236 2. 566.8 N\ 。\) 1. 5232 2. 544.9 N\ 1. 5237 2. 567.7 1. 5233 2, 548.9 ' a 1. 5238 2· 567.7 \ 1. 5234 2. 552.9 1. 5239 2. 574.9 ' 1. 5235 2. 566.8 1. 5240 2. 581 114767-7 511 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2..m/z 1. 5241 2, 533.3 \ 1. 5246 2. 548.9 \ 1. 5242 2. 537.9 \ 1. 5247 2. 554.9 ' 1. 5243 2. 542.8 ' 1· 5248 2. 555.9 \ r 1. 5244 2. 544.9 1· 5249 Z 555.9 ' CH. 1. 5245 2. 544.9 1. 5250 2. 574.9 114767-7 512- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ 1. 5251 2. 579.9 1. 5256 2. 501.8 b 1. 5252 2. 579.9 \ 1. 5257 2. 514.8 ^ · \ 。^〇 1. 5253 2. 581 1. 5258 2· 518.9 j 1. 5254 2. 588.9 \ 1. 5259 2. 530.9 V 6 1. 5255 2. 590.9 1. 5260 2. 530.9 114767-7 513- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5261 2. 538.9 1. 5266 2. 556.9 ' 1. 5262 2. 542.9 t 1. 5267 2. 556.9 \ % 1. 5263 2. 547.3 1. 5268 2. 537.9 彳 1. 5264 2. 551.9 1. 5269 2. 566.9 1.5265 2. 552.9 έ° 1. 5270 2. 581 114767-7 514- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z a 1. 5271 2. 581.7 V 1. 5276 2. 559.3 α 1. 5272 2. 581.7 \ ^ I 1. 5277 2. 562.9 1. 5273 2. 588.9 1. 5278 2. 556.9 Ν\ 1. 5274 2. 602.9 N\ 1. 5279 2. 499.8 ' 。\ CH, 1. 5275 2. 510.8 N\ 1. 5280 2. 499.8 114767-7 515- 1362263 表53

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z X Λζ 1. 5301 2. 434.7 乂 1. 5306 2. 462.8 \ 1· 5311 2. 476.8 \ 。\ 1. 5302 2. 448.8 \ 1. 5307 2, 464.8 \ \n °v 〇'CH, 1. 5312 2. 480.8 i ， \ 丨、 j 1. 5303 2, 454,8 \ 1. 5308 2. 464.8 \ 1. 5313 2. 484.8 \ \n 0<\> 1. 5304 2. 460.7 \ V CH| 1. 5309 2. 464.8 \ 1. 5314 2. 489.8 \ c。 1. 5305 2. 460.7 Bb^ \N 〇xt) 1. 5310 2. 476.8 \ \n 1. 5315 2. 490.8 314767-7 516- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z χ 1. 5316 2. 490.8 \ r 1. 5321 2. 500.8 \ °^b 1. 5326 2. 510.8 1. 5317 2. 490.8 r 1. 5322 2. 500.8 \ 1. 5327 2. 510.8 1. 5318 2. 496.8 \ 1. 5323 2. 505.2 \ 1. 5328 2. 510.8 r 1 1. 5319 2. 498.8 1. 5324 2. 505.2 V5 1. 5329 2. 510.8 1, 5320 2. 498.8 L 1· 5325 \ 2. 509.8 1 σ 1. 5330 2. 512.8 114767-7 517- 1362263

I產物 1 i 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z V X) 1. 5331 2. 514.8 ^ ’ F 1. 5336 2. 538.8 1. 5341 2. 553.8 ? 1. 5332 2. 516.9 \ 1. 5337 2. 539.6 V 1. 5342 2. 560.9 1. 5333 2. 520.8 \ °Y 1. 5338 2. 539.6 \ P 〇x6 1. 5343 2. 562.9 \ 〇Λοο 1. 5334 2. 524.9 1. 5339 2. 546.9 \ ^r°O 1. 5344 2. 562.9 \ 、N a>P F 1. 5335 2. 538.8 βΓ^ 4 1.5340 2. 552.9 \ °O 1. 5345 2. 500.8 114767-7 518- 1362263

114767-7 519- 1362263

114767-7 520- 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1·實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5376 2. 528.8 \ 1. 5381 2. 553.7 / a 1. 5386 2. 531.2 V， 1. 5377 2. 528.8 \ 1. 5382 2. 553.7 ^ ’ 1. 5387 2. 534.8 \ 1. 5378 2. 509.8 \ p 1. 5383 2. 560.9 \)D 1. 5388 2. 528.8 \ έ° 1. 5379 2. 538.9 1. 5384 2. 574.9 1. 5389 2. 538.8 N\ 1. 5380 2. 552.9 \ \ 1. 5385 2. 482. B V# \ 〇xo 1. 5390 2. 471.7 114767-7 521 - 1362263 表54

產物 .1.實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z '。 1. 5401 2. 463.3 1. 5406 2. 491.3 1. 5411 2. 505.3 I /W-CH, ί 1. 5402 2. 477.3 N\ 1. 5407 2. 493.3 1. 5412 2. 509.3 Ν\ St 1. 5403 2. 483.3 V 1. 5408 2. 493.3 ^ ’ k 1. 5413 2. 513.3 1. 5404 2. 489.3 1. 5409 2. 493.3 ^ ’ ^-CH, Or 1. 5414 2. 518.3 \。 0〇 1. 5405 2. 489.3 a • 1. 5410 2. 505.3 ^ ’ /-CH, 1. 5415 2. 519.3 114767-7 522- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5416 2. 519.3 1. 5121 2. 529.3 飞 1. 5426 2. 539.3 1. 5417 2. 519.3 \ CH. 1. 5422 2. 529.3 1. 5427 2. 539.3 1. 5418 2. 525.3 1. 5423 2. 533.3 \ 1. 5428 2. 539.3 1. 5419 2. 527.3 1. 5424 2. 533.3 、.〇 1. 5429 2. 539.3 \。 Λ 1. 5420 2. 527.3 b 1. 5425 2. 538.3 1. 5430 2. 541.3 114767-7 523 - 1362263

114767-7 524- 1362263

114767-7 525 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z VN 1. 5461 2. 580.3 V H/5 Λ 1. 5466 2. 502.3 1. 5471 2. 539.3 ^7r ό 1. 5462 2· 580.3 X 1. 5467 2. 515.3 士 ύ 1. 5472 2. 543.3 \。 1. 5463 2. 581.3 1. 5468 2. 519.3 a 1. 5473 2. 547.3 "N V〇 1. 5464 2. 589.3 1. 5469 2. 531.3 1. 5474 2. 552.3 1. 5465 2. 591.3 β,^β \ h 1. 5470 2. 531.3 o 1. 5475 2. 553.3 114767-7 526· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z '。 1. 5476 2. 557.3 a 1. 5481 2. 581.3 t, .5486 2. °^ch, 1. 5477 2. 557.3 1. 5482 2. 5B9.3 合。丨 1. 5487 2. 891.5 δ 1. 5478 2. 538.3 \ °^ΟΗ, 1. 5483 2. 511.3 1. 5488 2. 500.3 π φ 1. 5479 2. 567.3 \ 1. 5484 2. 559.3 1. 5489 2. 500.3 \ 5。 1. 5480 2. 581.3 1. 5485 2. 563.3 \ 1. 5490 2. 501.3 114767-7 527- 1362263 表55

114767-7 528- 1362263

114767-7 529- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5531 2. 568.9 1. 5536 2. 600.95 Bb^° (x〇^6 1. 5541 1. 5532 2. 574.91 J 1. 5537 2. 606.99 Bh^° C\0 0 1. 5542 2. 525.83 1. 5533 2. 578.94 1. 5538 2. 614.97 hy° ύ6 /) 〇人0¾ 1. 5543 2. 581.9 0 1. 5534 2. 592.85 α°Ό 1. 5539 2. 616.95 ξχ?° Τ 1. 5544 ^ 2. 581.9 ΎΧ\0 0 _J_ τ 1. 5535 ] 2. 592.85 I hy° 〇ϊό 65 1. 5540 2. 616.95 c·、 Τ 1.5545 2. 605.92 occ^o 1 114767-7 -530- 1362263

114767-7 531 · 1362263 表56

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5601 2. 481.26 1. 5606 2. 548.3 ί) 1. 5602 2. 495.27 ¢/ ， 1. 5607 2. 554.3 q ’ 1. 5603 2. 535.29 1. 5608 2. 554.3 1. 5604 2. 543.3 ? 1. 5609 2. 555.31 1. 5605 2. 543.3 H,C-n ， 0 1. 5610 2. 559.31 114767-7 - 532- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z h 1. 5611 2. 565.31 1 .5616 2. 579.32 Ir产： 1. 5612 2. 565.31 h^r0 分 1. 5617 "’ 1. 5613 2. 565.31 Br 及：。 έ) 1. 5618 ' ί ^ 1. 5614 2. 569.31 b 1. 5619 Q i. 1. 5615 2. 571.31 % A ό 1. 5620 114767-7 -533 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ό 1. 5621 2. 615.34 1· 5626 2. 547.3 % 2. 5622 2. 680.37 ^ , i 1. 5627 2. 547.3 9 ， l·^:。 έ) 1. 5623 2. 529.29 h 1. 5628 2. 554.3 B^r 1. 5624 2. 543.3 V 1 1. 5629 2. 555.31 1. 5625 2. 547.3 1 i 1. 5630 2. 559.31 114767-7 534· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Ir产 έ) 1. 5631 2. 561.31 X/ ， h 1. 5636 2. 565.31 Q-〇 1. 5632 2. 563.31 Φ ， 1.5637 2. 579.32 《.’ 1. 5633 2. 563.31 。’ 1. 5638 2. 581.32 1. 5634 2. 563.31 1. 5639 2. 581.32 hf:。 1. 5635 2. 563.31 I ό 1. 5640 2. 585.32 114767-7 535 - 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5641 2. 587.32 ^\F' 1. 5646 1. 5642 2. 589.32 ασα ， 1. 5647 2. 597.33 H,C^〇 S 1. 5643 2. 589.32 1. 5648 2. 597.33 h产:。。：6 1. 5644 2. 593.33 1. 5649 2· 597.33 ί 1. 5645 2. 597.33 1. 5650 2. 597.33 114767-7 536- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z .α Ί A 1. 5651 2. 597.33 Λ ¥ 0 ό 1. 5656 2. 607.33 ^ CH3 〇 1. 5652 2. 599.33 (X. ’ hr产 1. 5657 2. 607.33 axya b^r h 1. 5653 2. 603.33 1. 5658 2. 607.33 Ir汽’ ό 1. 5654 2. 605.33 1. 5659 2. 621.34 1. 5655 2. 607.33 ㈣1 1. 5660 2. 631.35 114767-7 537- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 《1 1. 5661 2. 631.35 ^ . 1. 5662 2. 631.35 ^ . 1. 5663 2. 642.35 B^r i 1. 5664 2. 665.37 h 1. 5665 2. 571.31 114767-7 -538- 1362263 表57

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ^ ^ 1 1. 5701 2. 535.29 T b 1. 5706 2. 547.3 1. 5702 2. 540.3 1. 5707 2. 547.3 h3c \=/ 1. 5703 2. 543.3 1 Ί 1 1. 5708 2. 554.3 〜A Γ 。久b 1. 5704 2. 543.3 %Ρ<Γ" 1. 5709 2. 555.31 〜Λ ’ b 1. 5705 2. 547.3 1. 5710 2. 555.31 114767-7 - 539 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z CHj 1. 5711 2. 559.31 1. 5716 2. 563.31 1. 5712 2. 559.31 1. 5717 2. 565.31 〇.P<rN 1. 5713 2, 561.31 1. 5718 2. 565.31 1. 5714 2. 562.31 1. 5719 2. 565.31 1. 5715 2. 563.31 〇i>V 1. 5720 2. 565.31 114767-7 540- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5721 2. 569.31 1. 5726 2. 581.32 〜丄] 1. 5722 2, 571.31 "c^〇7C^fN 。\y 1. 5727 2. 585.32 1. 5723 2. 579.32 1. 5728 2. 587.32 1. 5724 2. 579.32 1. 5729 2. 589.32 ^-λΐ 1. 5725 2. 581.32 rxj-h n 一 0 \=/ 1. 5730 2. 589.32 114767-7 -541 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 。命& \=/ 1. 5731 2. 591.33 1. 5736 2. 597.33 1. 5732 2. 597.33 。政 W & 1. 5737 2. 597.33 1. 5733 2. 595.33 1. 5738 2. 596.33 。& 1. 5734 2. 597.33 b 1. 5739 2. 597.33 Φ. ^ 1. 5735 2. 597.33 么。& 1. 5740 2. 581.32 114767-7 542· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5741 2_ 605.33 1. 5746 2. 613.34 1. 5742 2. 607.33 1. 5747 2.615.34 :¾ & 1. 5743 2. 607.33 9^p-c^ 〇 1. 5748 2. 621.34 rv/A 。: 0¾ & 1. 5744 2. 607.33 〜A 1. 5749 2. 631.35 ^aH； F b 1. 57454 2. 613.34 〇s>； 1. 5750 2. 680.37 114767-7 -543- 1362263 表58

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5801 2. 550.3 φ M.C 1. 5806 2. 598.33 1. 5802 2· 590.32 10 5807 2. 602.33 Β'^β κ Ό 1. 5803 2. 598.33 S。 9 1. 5808 2. 602.33 /Ν 1. 5804 2. 598.33 N、f=o 1. 5809 2. 603.33 V# 1. 5805 2. 598.33 1. 5810 2. 609.33 114767-7 544- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z s。 f 1. 5811 2. 609.33 1. 5816 2. 618.34 N+o ό 1. 5812 2. 610.34 1. 5817 2. 624.34 1. 5813 2. 612.34 1. 5818 2. 626.34 1. 5814 2. 614.34 CO 1. 5819 2. 634.35 % 1. 5815 2. 614.34 1. 5820 2. 632.35 114767-7 545 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 5821 2. 636.35 〇-7&V 1. 5826 2. 648.36 4 1. 5822 2. 640.35 ό n/t 1. 5827 2. 654.36 δ1- 1. 5823 2. 642.35 s。 § 1. 5828 2. 660.36 X .SP f^O °-CHJ 1. 5824 2. 644.35 If。 1. 5829 2. 670.37 1. 5825 2. 644.35 1. 5830 2· 676.37 114767-7 -546- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 1. 5831 2. 735.4 1. 5832 2. 522.29 &vP 1. 5833 2. 584.32 114767-7 -547- 1362263 表59

114767-7 548- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1. 5916 2. 614.34

1. 5921 2. 618.34 1. 5926 2. 620.34

1. 5917 2. 614.34 1. 5922 2. 620.34

1. 5927 2. 624.34

1. 5918 2. 616.34 1. 5923 2. 620.34 1. 5928 2· 626.34

1. 5919 2. 618.34 1. 5924 2. 620.34 1. 5929 2. 626.34

1. 5920 2. 618.34 1. 5925 2. 620.34 1. 5930 2. 632.35 114767-7 549- 1362263 表60

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6001 2. 536.29 1. 6008 2. 588.32 1. 6011 2. 595.33 h> 1. 6002 2. 576.32 V y 1. 6007 2. 588.32 \ 1. 6012 2. 595.33 Λ 1. 6003 2. 584.32 k 1. 6008 2. 588.32 \ 1. 6013 2. 596.33 1. 6004 2. 584.32 1. 6009 2. 589.32 1 1. 6014 2. 596.33 v 1. 6005 2. 584.32 V 1. 6010 2. 595,33 "b 1. 6015 2. 600.33 114767-7 550- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z X〇-CH. 1. 6016 2. 600.33 .¾ 1. 6021 2. 606.33 h 1. 6026 2. 612.34 i ’ 1. 6017 2. 602.33 k 1. 6022 2. 606.33 V Λ W-S=s〇 05 1. 6027 2. 620.34 h °^Q 1. 6018 2. 604.33 1. 6023 2. 606.33 ^•*^8=0 % 1. 6028 2. 620.34 h 1. 6019 2, 604,33 1 . % 1. 6024 2. 606.33 II 1. 6029 2. 622.34 w* a 1. 6020 2. 604.33 1. 6025 2. 606.33 k δ 1. 6030 2· 626.34 114767-7 551 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/2 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6031 2. 628.35 k Ψ 1. 6036 2. 638.35 A > 1. 6041 2. 648.36 § H.C 1. 6032 2. 630.35 φφ r 1. 6037 2. 638.35 ^^-8=0 Ls〇 1. 60425 2. 648.36 ^c-° 1. 6033 2. 630.35 τ 1. 6038 2. 638.35 1. 6043 2. 648.36 V* H,C^° 1. 6034 2. 634.35 φφ h α 1. 6039 2. 622.34 8/ 1. 6044 2. 648.36 l Hl〇V 1. 6035 2. 638.35 hjr 1. 6040 2. 646.36 1. 6045 2. 654.36 114767-7 552- 1362263

產物 1,實例 2_m/z k 七。 1. 6046 2. 654.36 i 1. 6047 2. 656.36 k Ν-8=〇 φ σ° 1. 6048 2. 662,36 1.6049 2. 721.4 1 1.6050 2. 570.31 114767-7 -553 1362263 表61

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z H.C 1. 6101 2. 584.32 1. 6106 2. 588.32 & 1. 6102 2. 584.32 1. 6107 2. 595.33 1. 6103 2. 584.32 0—0^ 1. 6108 2. 600.33 -1^) 〆 1. 6104 2. 588.32 & W 1. 6109 2. 602.33 F 1. 6105 2. 588.32 & 1. 6110 2. 604.33 114767-8 -554- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z α 1. 6111 2. 604.33 V 1.6116 2. 606.33 1. 6112 2. 604.33 F 1. 6117 2. 606.33 & 1. 6113 2. 606.33 Br 1· 6118 2. 648.36 6. F 〆 1.6114 2. 606.33 1. 6119 2. 721.4 -1^> 〆 1. 6115 2. 606.33 & 1. 6120 2. 570.31 114767-8 - 555 - 1362263 表62

114767-8 556- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6216 2. 590.32 $ a 1. 6221 2. 596.33 1. 6226 2. 598.33 6 O—CH, 1. 6217 2. 592.33 6 01~〇-° 1. 6222 2. 596.33 °tQ F 1. 6227 2. 598.33 6 〇t〇。外 1. 6218 2. 592.33 $ °i~p^ 1. 6223 2. 598.33 6 °4~<xa 1. 6228 2. 602.33 〇=r0 H.C 1. 6219 2_ 592.33 6 , °i~0 〆 1. 6224 2_ 596,33 -ΚΗΓ 1. 6229 2. 604.33 6 °i~p o 1. 6220 2. 594.33 6v 。+ 1. 6225 2. 598.33 ό -KK 1. 6230 2. 604.33 114767-8 557- 1362263

114767-8 558- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z V卢 °1^0 1 .6246 2. 630.35 i。 a 1 .6251 2. 636.35 f ' 1. 6256 2. 646.36 & 〇=1^ c/ 1. 6247 2. 630.35 6 o^r 1.0 6252 2. 638.35 xxr^° 1. 6257 2. 646.36 ($ °τ〇~α α 1. 6248 2. 630.35 f。 1. 6253 2. 640.35 f ' 1. 6258 2. 648.36 ό,α 、α 1. 6249 2. 630.35 $ 4p 8r 1. 6254 2_ 640.35 •V^ $ 1. 6259 2. 654.36 、4 "»c CM, 1 .6250 2. 632.35 $ °=s-〇~- 1. 6255 2. 638.35 1. 6260 2. 713.39 114767-8 559 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 〇=^-CH. 0 1. 6261 2. 500.27 6 °ιΌ 1. 6262 2. 562.31 H.C 1. 6263 2. 604.33 i 14767-8 560 1362263 表63

114767-8 561 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 .1.實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z <〇_。 1.6316 2. 576.32 1. 6321 2. 582.32 h-i/ fr 0 F 1. 6326 2. 584.32 H-ti ** 1. 6317 2. 578.32 Q·。 ’ Η—N N〆 0 1. 6322 2. 582.32 〇-° 1.6327 2. 584.32 〇-α 1. 6318 2. 578.32 〇~。 ’ ψ 1. 6323 2. 584.32 Q·。彳 1. 6328 2. 588.32 Q-a 扣 Q/i °<r 1.6319 2. 580.32 Or- ’ Η—Νί ** Αχφ F 1. 6324 2. 582.32 Q-a 0 1. 6329 2. 590.32 (y-a lhBr Η—N N〆 9rp ct 1.6320 2. 582.32 1. 6325 2. 584.32 1. 6330 2. 596.33 114767-8 562· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Q·。 ’ 0 1. 6331 2. 598.33 1. 6336 2. 606.33 % 1.6341 2. 616.34 Q_。 ’ 0 1. 6332 2. 598.33 V 1. 6337 2. 608.33 〇c ’ Η—吹 " 1.6342 2. 616.34 Q-a H_< 〇 a 1. 6333 2. 600.33 1. 6338 2. 608.33 〇~。 m a 1. 6343 2. 616.34 Q-a Η—N ^ M 1. 6334 2. 600.33 Λ 1. 6339 2. 612.34 〇c ^ H-hi w 9vp^a 1.6344 2. 616.34 3c H.C 1. 6335 2. 604.33 Q-^ ' %" 〇^; 1. 6340 2. 616.34 \4 a 1.6345 2. 616.34 114767-8 •563 · 1362263

114767-8 564- 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z Q·。 ’ % 1. 6361 2. 650.36 Q·。， h-n^ rr Q 〇H广 1.6366 2. 486,27 〇~。、如： α 1. 6362 2. 650.36 ^ ’ h-< 0 1. 6367 2. 548.3 Q-ci H-N N QrCT 〇 Br 1. 6363 2. 661.36 HjCS 1. 6368 2. 590.32 Q-a ^V^c； 1. 6364 2. 684.38 A 1. 6365 2. 699.38 114767-8 565 - 1362263 表64

114767-8 566- 1362263

114767-8 •567- 1362263

114767-8 568 - 1362263

產物 1*實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1·實例 2. m/z \ £ 1. 6446 2, 592.33 。/ 1. 6451 2. 600.33 1.6456 2. 614.34 r>^N 1. 6447 2· 574.32 Φ。 Br 1. 6452 2. 600.33 οΛ'ο 1. 6447 2_ 673.37 Μ々。 1. 6448 2. 598.33 1. 6453 2. 606.33 1. 6458 2. 460.25 \ 1. 6449 2. 600.33 N、/ / f 1. 6454 2. 606.33 6459 2. I (Χςό \ Φ H.C-^=0 1. 6450 2. 600.33 \ . 4 1. 6455 2. 608.33 1.6460 )N 2. 564.31 CH3 〇 t 114767-8 -569· 1362263 表65

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z / 七。 1. 6501 2. 488.27 \ 1. 6506 2. 550.3 ά 1. 6511 2. 561.31 1. 6502 2. 502.28 °χό \ 1. 6507 2. 554.3 。气 1. 6512 2. 561.31 ^ ’ \ 1. 6503 2. 542.3 \ 1. 6508 2. 554.3 \ 1. 6213 2. 561.31 \ Ip 1. 6504 2. 550.3 \ 1. 6509 2. 554.3 7 Λ 1. 6514 2. 562.31 V ’ 1. 6505 2. 550.3 V 1. 6510 2. 555.31 \ °lh〇^ 1. 6515 2. 564.31 \_ 114767-8 -570· 1362263

產物 1-實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ °'CH, 1. 6516 2. 566.31 \ 1· 6521 2. 570.31 \ °τ<χ a 1. 6526 2. 576.32 \ 。，仏- 1. 6517 2. 566.31 \ 1. 6522 2. 572.31 CHi 1. 6527 2. 578.32 V 1 \ hC’ 1. 6518 2. 568.31 \F °i~h F 1. 6523 2. 572.31 1, 6528 2. 586.32 \ or 1.6519 2. 570.31 \ 。1吟 1. 6524 2. 572.31 1.6529 2. 586.32 (yx^ \ α 1. 6520 2. 570.31 \ 。外 F 1. 6525 2. 572.31 Φφ J： 1. 6530 2. 588.32 114767-8 571 - 1362263 Ο α.

114767-8 572- 1362263

產物 1. 實例ι 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6546 2. 612.34 c^° 1. 6551 2. 620.34 <cf~cpi f Λ 1.6556 2. 474.26 1. 6547 2. 614.34 Φφ ί 1. 6552 2. 620.34 +〇 1. 6557 2. 536.29 0〆、0 1_ 6548 2. 614.34 / 1. 6553 2. 622.34 H»C 1. 6558 2. 578.32 \ ip 1, 6549 2. 614.34 1. 6554 2. 628.35 \ 1. 6550 2. 614.34 . \ 1. 6555 2. 687.38 114767-8 •573 - 1362263 表67

114767-8 574- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ °1^ α 1. 6716 2. 542.3 \ 1. 6721 2. 550.3 J 1. 6726 2. 564.31 \ 1. 6717 2. 542.3 / 1. 6722 2. 558.31 oc^〇 1. 6727 2. 566.31 \ 1. 6718 2. 544.3 1. 6723 2. 558.31 \ °ψ^ 1. 6728 2. 568.31 V ' \ °Ά F 1. 6719 2. 544.3 \ α 1. 6724 2. 560.31 V _ \ 叫’。 1. 6729 2. 568.31 °X^r \ V / 1. 6720 2. 544.3 V ’ Ο CH, 1. 6725 2. 560.31 V 1. 6730 2. 572.31 114767-8 575 - 1362263

114767-8 •576· 1362263 表68

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z > 九 1. 6801 2. 488.27 X 1. 6806 2. 550.3 ?? OcTNk °τν ^CH, 1. 6802 2. 502.28 1. 6807 2. 554.3 ；f<3 yjT^ &a 1. 6803 2. 542.3 ^Μ=〇 <χΝ 8r 1. 6808 2. 554.3 °i〇 1. 6804 2. 550.3 V0»· >a 1. 6809 2. 554.3 s° B,^ L \N，叫 CH, 1. 68058 2. 550.3 妁。 1. 6810 2. 555,31 114767-8 -577- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2.. m/z /—u 〇/ 1. 6811 2· 561.31 A Jrz 1.6816 2. 566.31 1 '•4。 N 1. 6812 2. 561.31 ,N^S=0 :ir 1.6817 2. 568.31 {X y^6o ο^Γ 1. 6813 2. 562.31 >〇 1.6818 2. 570.31 1. 6814 2. 564.31 (Xa i^Q a 1.6819 2. 570.31 o-^N-is/ 1. 6815 2. 566.31 °^aa 1.6820 2. 570.31 114767-8 578- 1362263

產物 1. 實例 2, m/z 產物 1. 實例 2. m/z a- 1. 6821 2. 571.31 y>N <>a 1. 6826 2· 576.32 jXx F IT 0r° 1. 6822 2. 572.31 1-6827 2. 578.32 ό-l· νΝΛ aX) 1. 6823 2. 572.31 a〇 ' 1. 6828 2. 586.32 1. 6824 2. 572.31 Br 1. 6829 2. 586.32 F ^ \ rvBr aX) 1. 6825 2. 572.31 。1分 1, 6830 2. 588.32 114767-8 -579- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 今。 r· 1. 6831 2. 588.32 1. 6836 2_ 600.33 αή A: HjC ^ 1. 6832 2. 592.33 9χό 1. 6837 2. 602.33 〇=Lch3 1. 6833 2. 614.34 Brl> ^ 1.6838 2. 604.33 1. 6834 2. 596.33 〇^l V0»» 1.6839 2. 604.33 H,Cy〇 1. 6835 2. 596.33 a« * 。扮 Cl 1. 6840 2. 604.33 114767-8 580- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z α 1. 6841 2. 604.33 4-0^· 1.6846 2. 606.33 。、、/-叫 ixy 1. 6842 2. 604.33 B哉 1.6847 2. 588.32 ^?N、f=。 1. 6843 2. 605.33 aO ， arfr α 1.6848 2.610.34 α ， I \=Ν L °Η^α a 1. 6844 2· 604.33 cK . -Η>ο 1.6849 2. 612.34 Vch> a 1, 6845 2. 604.33 1.6850 2. 594.33 114767-8 581 · 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6851 2. 614.34 0 1. 6856 2. 620.34 1. 6852 2. 614.34 1. 6856 2. 628.35 Vch* 1. 6853 2. 614.34 1· 6857 2. 687.38 f^p Ja σ< ：Υ 1. 6854 2. 620.34 h3c 1. 6859 2. 474.26 f 1. 6855 2. 620.34 °^o 1. 6860 2. 536.29 114767-8 582- 1362263 表69 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1 1 .6901 2. 514.28 1. 6906 2. 580.32 • % 1. 6902 2. 568.31 1. 6907 2. 580.32 i 1. 6903 2. 576.32 1. 6908 2. 580.32 • 1. 6904 2. 576.32 ο^ά _ 1. 6909 2. 581.32 0>i 1. 6905 2. 576.32 1. 6910 2. 587.32 583 - 114767-8 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z (S'f。 1. 6911 2. 587.32 1.6916 2. 594.33 1. 6912 2. 588.32 ^ςό 6,8 1. 6917 2. 596.33 〜/α Br " Ln7々〇 1.6913 2. 590.32 6介 1.6918 2. 596.33 0 1. 6914 2. 592.33 。动 1. 6919 2. 596.33 &0。 ^ t° 1. 6915 2. 592.33 1. 6920 2. 598.33 114767-8 584 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 6921 2. 598.33 1. 6926 2. 604.33 1. 6922 2. 598.33 νδ 1. 6927 2. 612.34 6、分 1. 6923 2. 598.33 6β 1.6928 2. 612.34 6> 1. 6924 2. 598.33 1. 6929 2. 614.34 α-^χΟ 1. 6925 2· 602.33 1. 6930 2. 614.34 114767-8 -585. 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Φ CH, 1. 6931 2. 618.34 〇tF 1. 6936 2. 630.35 1. 6932 2. 620.34 6士 1.6937 2. 630.35 0 1. 6933 2. 622.34 O-L έ F 1. 6938 2. 630.35 °^成。一 /、、。 1. 6934 2. 622.34 ^ςό Α〇~^ 1.6939 2. 630.35 1. 6935 2. 626.34 \ ,Ν-Ν 1. 6940 2. 630.35 114767-8 -586· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z θ夕 1. 6941 2. 630.35 1. 6946 2. 636.35 6、分。一 t。 1. 6942 2. 630.35 1.6947 2. 638.35 為Ρ 1. 6943 2. 630,35 6私 1.6948 2. 640.35 6、/=。 i 1. 6944 2. 632.35 S^L X 0 1. 6949 2. 640.35 。5> 1. 6945 2. 614.34 1. 6950 2. 640.35 114767-8 587- 1362263

產物 1·實例 2. m/z 產物 1.實例 2.. m/z (^ςά 力6 1. 6951 2. 640.35 6心 1. 6956 2· 675.23 Cn'L 1. 6952 2. 646.36 1. 6957 2. 713.39 C^'i?=〇 1. 6953 2. 646.36 w。 1. 6958 2. 500；27 6〆 ^ r° , 1. 6954 2. 648.36 1.6959 2· 562.31 ό士 3 1. 6955 2. 654.36 & γ 1.6960 2. 604.33 114767-8 588- 1362263 表70

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7001 2. 472.26 1. 7008 2. 522.29 1. 7002 2. 488.27 Λ ' 妒。 1. 7007 2. 520.29 / by^° i 1. 7003 2. 488.27 XT ' Bh^° 1. 7008 2. 520.29 χ°、 1. 7004 2· 500,27 jyF 1. 7009 2. 526.29 9 1. 7005 2. 520.29 v rrvo"’ 1. 7010 2. 533.29 114767-8 -589- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ^… ’ 1. 7011 2. 536.29 1.7016 2, 538.3 J^CH, 1. 7012 2. 536.29 k产 1. 7017 2. 540.3 ， 1. 7013 2. 536.29 NiT 1 1. 7018 2. 542.3 户， ^Λ〇 i 1. 7014 2. 536.29 Λ ’ 1. 7019 2. 544.3 h 1. 7015 2. 536.29 1. 7020 2. 544.3 114767-8 590- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z p ， 1. 7021 2. 548.3 1. 7026 2. 566.31 妒。 έ) 1. 7022 2. 552.3 A 1. 7027 2. 568.31 妒A 1. 7023 2. 552.3 1. 7028 2. 572.31 ^ ’ 1. 7024 2. 556.31 Fi〇 Bhy^° 1. 7029 2. 576.32 & hpr^。 i 1. 7025 2. 558.31 1. 7030 2. 576.32 114767-8 591- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ΧΪ： 1 έ). 1. 7031 2. 576.32 A、 1. 7036 2. 598.33 Λ 1. 7032 2. 576.32 l·^0 i 1. 7037 2. 598,33 .> 1 1. 7033 2. 590.32 Fi〇r ：6 1. 7038 2. 610.34 1. 7034 2. 486.27 if 妒。 i 1. 7035 2. 594.33 114767-8 592· 1362263 表71 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 〇=( 广 < 〇 1 7101 2. 474.26 。村 ο 1. 7106 2. 522.29 。讨 f & 1. 7102 2. 488.27 H,C 1. 7107 2. 522.29 rv/A p~v^ 0K / \y 1. 7103 2. 500.27 φ ο 1. 7108 2. 526.3 幺b 1. 7104 2. 522.29 1. 7109 2. 533.29 〜A 1 1. 7105 2. 522.29 ΒΓ Chtrel 1 ^ 1. 7110 2. 536.29 •593 - 114767-8 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 8r cnrsj 1. 7111 2. 536.29 。讨 φ Ο 1. 7116 2. 538.3 Br Sn 1. 7112 2. 536.29 ^人 { ο 1-7117 .2· 540,3 °=< ， J ^ 1. 7113 2. 536.29 1. 7118 2. 542.3 Br ChH1 h,c-o,^n ( o b 1. 7114 2. 536.29 Br ^-ό b 1. 7119 2. 542.3 oP<rN b 1. 7115 2. 536.3 〇€^ 〇=( H Φ & Cl’ 1. 7120 2. 542.3 114767-8 594- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2..m/z 。讨 1. 7121 2. 546.3 1. 7126 2_ 558.31 〇-Q-N o=K / H^C—( CH, 1. 7122 2. 550.3 a Hfi 1. 7127 2. 550.3 CKJn-n n 1. 7123 2. 552.3 〜V bN H 1.7128 2. 566.31 '〇-CHa 1. 7124 2. 552.3 。村 Ά O 1.7129 2. 565.31 Γ>£λν 。-S b 1. 7125 2. 556.31 h a \=/ 1. 7130 2. 572.31 114767-8 - 595- 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z F 1. 7131 2. 576.32 。对 C-^ O Cl 1. 7136 2. 590.32 1. 7132 2. 576.32 1. 7137 2. 590.32 ο-Φ Q \=/ 1. 7133 2. 576.32 〜v °=( ( Ά b HjC—0 〇—CH, 1. 7138 2. 598.33 οΚΝ / b 1. 7134 2. 584.32 。讨N 1. 7139 2. 598.33 Br ΓΗ^2 〇=( N Br~^S wN 1. 7135 2. 585.3 114767-8 596- 1362263 表72

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z H.C 1. 7201 2. 529.29 \ 1. 7206 2. 577.32 tv· CH, 1. 7202 2. 543.3 1. 7207 2. 577.32 N N—y K_ '―CH, 1. 7203 2. 543.3 <χ. 1. 7208 2. 577.32 \ 1. 7204 2. 555.31 1. 7209 2. 581.32 〇VvO 1. 7205 2. 577.32 \ 1. 7210 2. 581.32 114767-8 597- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z > 1 1. 7211 2. 588.32 < ’ 1. 7216 2. 591.33 1. 7212 2. 588.32 1. 7217 2. 593.33 η “ Ν Ν—ν 1. 7213 2. 591.33 火 1. 7218 2. 593.33 f-y ⑽’ 〇^Κ> 1. 7214 2. 591.33 \ 0-CH, 1. 7219 2. 593.33 Ν Ν—V ^-iJ 1. 7215 2. 591.33 1. 7220 2. 595.33 114767-8 598- 1362263

114767-8 599- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1·實例 2. m/z 1. 7231 2. 613.34 1. 7236 2. 631.35 'CH, 1. 7232 2. 605.33 1. 7237 2. 631.35 A 1. 7233 2. 621.34 αν γ\ 1.7238 2. 631.35 Vv V 1. 7234 2. 623.34 Q ’ A 1. 7239 2. 631.35 V 1. 7235 2. 627.34 V α 1. 7240 2. 631.35 114767-8 600- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2..m/z v \ V 1. 7241 2. 639.35 1. 7246 2. 653.36 V βΡ 1. 7242 2. 641.35 是。 1. 7247 2. 665.37 < ’ 〇’ 1. 7243 2. 645.35 >〇 1. 7244 2. 541.3 匕\ YX^r P 1. 7245 2. 649.36 114767-8 601 · 1362263 表73

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ί) \ CH, 1. 7301 2. 529.29 ¥ 1. 7306 2. 567.31 f 1. 7311 2. 577.32 U 1. 7302 2. 541.3 N>^〇 XX 1. 7307 2. 567.31 \ 1. 7312 2. 577.32 1. 7303 2. 563.13 甲’ "Ό i 1. 7308 2. 574.32 l 1. 7313 2. 579.32 \^Ό ,Ρ 1. 7304 2. 563.31 **y>° 1. 7309 2. 574.32 1. 7314 2. 579.32 1. 7305 2. 563.31 1 1. 7310 2. 577,32 \ Xx0^ 1, 7315 2. 579.32 114767-8 602- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7316 2. 581.32 F 1. 7321 2. 585.32 I 1. 7326 2. 599.33 1. 7317 2. 583.32 1. 7322 2. 589.32 NC 1. 7327 2. 591.33 1. 7318 2. 583.32 M^O 1. 7323 2. 591.33 1. 7328 xxa 1. 7319 2. 583.32 1. 7324 2. 593.33 *<Y° )cr 1.7329 2. 613.34 Y， 1. 7320 2. 585.32 1. 7325 2. 597.33 Of 1. 7330 2. 617.34 114767-8 603 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1, 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

CH,

* 114767-8 to

1. 7331 2. 599.33 1. 7332 2. 591.33 1. 7333 2. 609.33 1. 7334 2. 613.34 1. 7335 2. 617.34 1. 7336 2. 617.34 1· 73412· 635.35

604- 1. 7337 2. 617.34 1. 7338 2. 617.34 1. 7339 2. 625.34 1. 7340 2. 631.35

.7342 2. 639.35

1. 7343 2. 639.35 1362263 表74

I 產物 l 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z j α 1. 7401 2. 515.28 ζν^ α YN、if ά人从 1. 740Θ 2. 563.31 1 KVv{ X J 1. 7402 2. 529.29 α YN、rf ά^χτ 1. 7407 2. 563.31 9r^r ’ 7 1. 7403 2. 541.3 άΝ又々 F 1. 7408 2. 567.31 ^^N^N^ij^j 1. 7404 2. 563.13 9υΜ ά人XX 1. 7409 2. 567.31 1. 7405 2； 563.31 9x^6 1. 7410 2. 574.32 114767-8 605- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ά人 1. 7411 2. 574.32 ά人jp ά、 CH, 1. 7416 2. 579.32 ο人 1. 7412 2. 577.14 人 XX， 1. 741 7 2. 579.32 加， o人y 1. 7413 2. 577.32 α ^Yu-u 6ju/ 1. 7418 2. 579.32 1. 7414 2. 577.32 1. 7419 2. 581.32 ς\Μ ’ ά人』 1. 7415 2. 577.32 a 6^众 1. 7420 2. 583.32 114767-8 606- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1 Cl kyN、/ άχχτ 1. 7421 2. 583.32 ixNX?° 1. 7426 2. 593.33 ά人xx i 1. 7422 2. 585.32 以人：X) 1. 7427 2. 597.33 9v^r ’ a αΝχΑ 1. 7423 2. 585.32 a 1. 7428 2. 591.33 Cl / 0 1. 7424 2. 589.32 ά人ι 1. 7429 2. 609.33 ά人x/" 1. 7425 2. 591.33 0l人々 6、叫 1. 7430 2. 613.34 114767-8 607- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7431 2. 617.34 CH, 1. 7436 2. 639.35 %, ψ 1. 7432 2. 617.34 1. 7437 2. 639.35 α Υν、ν ά人XX 1. 7433 2. 617.34 α 1. 7438 2. 651.36 9^xir &又众 1. 7434 2. 627.34 Ο人Ν Α 1. 7435 2. 631.35 114767-8 608- 1362263 表75

產物 1·實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Ί 1. 7501 2. 481.26 1. 7506 2. 529.29 \ χ 1. 7511 2. 540.3 Ί CHt 1, 7502 2. 495.27 1. 7507 2. 529.29 1. 7512 2. 540.3 1. 7503 2. 495.27 1. 7508 2. 529.29 Br om 1 1.7513 2. 543.3 1. 7504 2. 507.28 & 1. 7509 2. 533.29 Br 〇M Q^P 1. 7514 2. 543.3 Q-S1 Λ 1. 7505 2. 529.29 。今 1.7510 2. 533.29 1.7515 2, 543· 3 114767-8 609- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ϊ 1. 7516 2. 543.3 °ν 1. 7521 2. 549.3 ϊ r° 1. 7526 2. 555.31 1. 7517 2. 545.3 θα 1. 7522 2. 549.3 °ί 1. 7527 2. 557.31 \ α, 1. 7518 2. 545.3 \ % 1. 7523 2. 549.3 \ έ , 1. 7528 2. 559.31 ct^ \ V'0 1. 7519 2. 545.3 \ 。卜 1. 7524 2. 551.3 0^- 。1 1. 7529 2. 560.31 1 1. 7520 2. 547.3 ρ- 1. 7525 2. 551.3 1. 7530 2. 573.32 114767-8 610- 1362263

114767-8 611 · 1362263 表76

114767-9 -612- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z / 1. 761 6 2. 515.28 1. 7621 2, 521.29 / c/ 1 7626 2. 527.29 \ Ο^Ν 1. 7617 2. 517.28 1. 7622 2. 521.29 H,C^ 1. 7627 2. 529.29 / CH, 1, 7618 2. 517.28 / a 1. 7623 2. 521.29 φζ F 1. 7628 2. 541.3 9x^ \ 1. 7619 2. 517.28 χ 1. 7624 2· 523.29 Vv 1. 7629 2. 545,3 £ 1, 7620 2. 519.29 i. 1. 7625 2. 523.29 1. 7630 2. 547.3 114767-9 613- 1362263

114767-9 614· 1362263 表77

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z V CHi 1. 7701 2. 481.26 1. 7706 2. 529.29 CH, 1. 7702 2. 495.27 \。 CH, 1· 7707 2. 529.29 CH, 1. 7703 2. 495.27 1. 7708 2. 529.29 1. 7704 2. 507.28 1. 7709 2. 533.29 1. 7705 2. 529.29 '。 1. 7710 2. 533.29 114767-9 615- 1362263 表78

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z r CHj 〇 1. 7801 2. 507.28 s ^¢0 1. 7806 2. 555.31 9r^r ’ r \^n^nvch, ； Tv ch> 1. 7802 2. 521.29 s CH| 1. 7807 2. 555.31 1. 7803 2. 521.29 r 〇ΝτΝτχ 1. 7808 2. 555.31 。丫 "O 1. 7804 2. 533.29 9x^ s ^X'O 1. 7809 2. 559.31 ! cSv^v/O d T 1. 7805 2. 555.31 9x^ s WNxx 1. 7810 2. 559.31 114767-9 -616- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1*實例 2. m/z I 1. 7811 2. 566.31 s 1. 7816 2. 569.31 丫久 1. 7812 2. 566.31 CH, 1. 7817 2. 571.31 α YN、rf C^Y"N',.^0 0 CH, 1. 7813 2. 569.31 r Ογ^ρ 1.7818 2. 571.31 w掌性11 όννο 0 CH, 1. 7814 2. 569.31 6n 1. 7819 2. 571.31 9^xir 6χ：ό 1. 7815 2. 569.31 CSNYN'^0'p 1. 7820 2. 573.32 114767-9 617· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 。乂：〇 1. 7821 2· 575.32 1. 7826 2. 581.32 6ν 。丫 9 α 1. 7822 2. 575.32 6 TXX^ch, CH, 1. 7827 2. 583.32 rN °ΥΧΧα 1. 7823 2. 575.32 。丫 xx> 1. 7828 2. 585.32 r 0丫仏 F 1. 7824 2. 577.32 6vjar 1.7829 2. 585.32 rN °γ^χρ F 1. 7825 2. 577.32 1. 7830 2. 589.32 114767-9 618· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z ^γχ9 1. 7831 2. 591.33 ^YXTf 1. 7836 2. 609.33 Η V Η 1. 7832 2. 599.33 ^ςό s 1. 7837 2. 609.33 9^ 。丫 γ、 1. 7833 2. 601.33 s WNi^a 1. 7838 2. 609.33 9χ^ό r °γΝχτα 1. 7834 2. 605.33 s 1. 7839 2. 609.33 ό丫古 1. 7835 2· 609.33 1. 7840 2. 617.34 114767-9 619· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6ν 。丫 ρ Br 1. 7841 2. 619.34 V 1. 7846 2. 631.35 6γ〇ςτ ο σ 1. 7842 2. 623.34 6丫及 1. 7847 2. 643.35 9χ^ό 6； λ 1. 7843 2. 519.29 rN 。丫试 1. 7844 2. 627.34 6 r ^ ?at> 1. 7845 2. 631.35 114767-9 620- 1362263 表79

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7901 2. 477.26 ^ ’ b^r° 1. 7906 2. 504.28 J . 1. 7902 2. 485.27 1. 7907 2. 505.28 Br y ’ h^° 1. 7903 2. 485.27 ^°yO IT〆 1. 7908 2. 507.28 Ϋ ， 1. 7904 2. 486.27 9u ’ 1. 7909 2. 509.28 9l ' 1. 7905 2. 495.27 i 1. 7910 2. 509.28 114767-9 621 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z y ’ i 1. 7911 2. 509.28 i 1. 7916 2. 523.29 α ， 1. 7912 2. 513.28 1. 7917 2. 525.29 έ) 1. 7913 2. 515.28 OD ' h 1. 7918 2. 529.29 i 1. 7914 2. 519.29 1. 7919 2. 529.29 9：> 1. 7915 2. 523.29 1. 7920 2. 530.29 114767-9 622· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z Of ' 1· 7921 2. 530.29 b^° 1. 7926 2. 547.3 〇j b^r° 1. 7922 2. 535.29 1· 7927 2· 547.3 b^r〇N^aro i 、 ό 1. 7923 2. 537.3 1. 7928 2. 547.3 a； Νό 1. 7924 2. 547.3 i 1. 7929 2. 547.3 1. 7925 2. 547.3 ^ · 1. 7930 2. 549.3 114767-9 623- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z °Ό Br 1. 7931 2. 555.31 1. 7936 2. 567.31 :0 1. 7932 2. 555.31 J ’ i 1. 7937 2. 567.31 :0 1. 7933 2. 557.31 Cco Bt 1. 7938 2. 569.31 1. 7934 2. 557.31 '6 1. 7939 2. 571.31 1. 7935 2. 557.31 、 0 ό 1. 7940 2. 571.31 114767-9 624- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7941 2. 608.33 1. 7946 2, 471.26 h^r° 1, 7942 2. 621.34 i 1. 7947 2. 473.26 1. 7943 2. 443.24 1. 7948 2. 483.27 1. 7944 2. 457.25 h 1. 7949 2. 485.27 ^Vx ， i 1. 7945 2. 471.26 Br i 1. 7950 2. 489.27 114767-9 625- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 7951 2. 499.27 h^r° 1. 7956 2. 536.29 1. 7952 2. 513.28 F—+-^ et 1. 7957 2· 539.3 ' rxA 1· 7953 2. 514.28 BL广多1 Νό 1. 7958 2. 541.3 1. 7954 2. 525.29 ：6 1. 7959 2. 547.3 Br ^Nxy~^ 1. 7955 2. 525.29 1. 7960 2. 572.31 114767-9 626- 1362263 表80

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z -七& 1. 8001 2. 459.25 \y H3C \=/ 1. 8006 2. 477.26 〜A 、：\y 1.8002 2. 459.25 & 1. 8007 2 485.27 1. 8003 2. 469.26 Br ΓΗ^5 1. 8008 2. 485.27 〇 ^ 1. 8004 2. 469.26 1. 8009 2. 485.27 p-C^2 ΓΛη, 1. 8005 2. 473.26 nU ^ 1. 8010 2. 486.27 114767-9 627- 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 8011 2. 493.27 i>Q^N p ^ 1. 8016 2. 495.27 Br 1. 8012 2. 495.27 Br ΓΗ^2 Q ^ 1. 8017 2. 495.27 Η。 Ο 1. 8013 2. 495.27 ^ 〇 1. 8018 2. 502.28 ^y~L·^ Μ [> OH 1. 8014 2. 495.27 > ^ 1. 8019 2. 502.28 fTI F_^ Ο 1. 8015 2. 495.27 1. 8020 2. 502.28 114767-9 628- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z p-c^ 1. 8021 2. 505.28 〇-Q^ 〇r\!)ry 1. 8026 2. 509.28 1. 8022 2. 505.28 Q & 0-CH3 1. 8027 2. 509.28 丨， Br cy^ d ^ b 1. 8023 2. 507.28 1. 8028 2. 513.28 "〇 1. 8024 2. 507.28 Br P a \=/ 1. 8029 2. 513.28 Br cy^P 'P〇 \y 1. 8025 2. 507.28 p-€^ Q Cl \=/ 1. 8030 2. 513.28 114767-9 629- 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z 〜A 1. 8031 2. 515.28 h/ 0n 1. 8036 2. 523.29 ο 1. 8032 2. 519.29 ζ S—CH3 1. 8037 2. 525.29 1. 8033 2. 521.29 Br 1. 8038 2. 529.29 Br CH^n 1. 8034 2. 523.29 Br γη^ν 1. 8039 2. 529.29 CK^ δ ^ °N/° W 1. 8035 2. 523.29 p-C^ Ά & 1. 8040 2. 530.29 114767-9 630- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 〜A Ck^n 1. 8041 2. 530.29 b 1. 8046 2. 547.3 1. 8042 2. 535.29 Cl 1. 8047 2. 544.3 V 1. 8043 2. 537.3 1 Br <>Cp Cl \=/ 1. 8048 2. 547.3 --------------------------- Br p-C^ 1. 8044 2. 547.3 〜A p'V. c,-〇-c, 1. 8049 2. 547.3 〇J>^ 1. 8045 2. 547.3 ο-φ 1. 8050 2. 547.3 114767-9 631 - 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z δ ^ α α v=/ 1. 8051 2. 548.3 Br 1. 8056 2. 569.31 Br Cl ^===/ 1. 8052 2. 548.3 X) r Nb 1. 8057 2. 569.31 Br 1. 8053 2. 547.3 m [y ό 1. 8058 2. 571.31 Br 〇yV> \ N—N 1. 8054 2. 555.31 4-〇 ^ 1. 8059 2t 608.33 1. 8055 2. 553.3 jy" 〇 1. 8060 2. 621.34 114767-9 632- 1362263

產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z ί>ν^Ν ο Ο 1. 8061 2. 443.24 Br 1. 8066 2. 473.26 Βγ 6 ( Ο 1. 8062 2. 457.25 Βγ -ο- ^ 1. 8067 2. 483.27 c>c, <： Ο 1. 8063 2. 471.26 Ο 1. 8068 2. 485.27 1. 8064 2. 471.26 1. 8069 2. 483.27 卜， Βγ OC^n ό ( ο 1. 8065 2. 469.26 ά & 1. 8070 2. 499.27 114767-9 •633 - 1362263 產物 1. 實例 2. m/z Br 1. 8071 2. 505.2 8 Br ocp 1. 8072 2. 537.3 1. 8073 2. 537.3 έ v 1. 8074 2. 547.3 114767-9 -634 1362263 表81

114767-9 -635 - 1362263

114767-9 636- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z # ’ s6 1. 8131 2. 654.36 # ’ % 1. 8132 2. 476.26 1. 8133 2. 580.32 vf 1 % 1. 8134 2. 580.32 114767-9 -637 1362263 表82 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1·實例 2. m/z b 1. 8201 2. 488.27 \) 1. 8206 2. 512.28 CH, 1. 8202 2. 496.27 HO 1. 8207 2. 514.28 1. 8203 2. 504.28 1. 8208 2. 523.29 hr^O 1. 8204 2. 504.28 hS〇 1. 8209 2. 524.29 hr^O 1. 8205 2. 505.28 hr^O 1. 8210 2. 526.29 638- 114767-9 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z i^yO % 1. 8211 2. 526.29 hyQ 1. 8216 2. 534.29 1. 8212 2. 528.29 b 1. 8217 2. 537.3 1. 8213 2. 528.29 ^ςΟ 1. 8218 2. 538.3 1. 8214 2. 528.29 O3 1. 8219 2. 542.3 Ν^> 1. 8215 2. 532.29 c 1. 8220 2. 542.3 114767-9 •639- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z h^O 1. 8221 2. 544.3 h^O \ 1. 8226 2. 551.3 1. 8222 2. 544.3 \ 1. 8227 2. 554.3 h^O 1. 8223 2. 548.3 1. 8228 2. 556.31 hr^O 1. 8224 2. 548.3 命 i 1. 8229 2. 566.31 i^yO 1. 8225 2. 551.3 1. 8230 2. 566.31 114767-9 640- 1362263

114767-9 641 - 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z c、 1. 8241 2. 576.32 1. 8246 2. 590.32 1 1. 8242 2. 586.32 h^O 1. 8247 2. 598.33 \ 1. 8243 2. 586.32 1. 8248 2. 627.34 6ry〇 1. 8244 2. 588.32 N〇 a 1. 8249 2. 640.35 1. 8245 2. 590.32 hpo 1. 8250 2. 462.25 114767-9 642- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z b 1. 8251 2. 476.26 ^y〇 1. 8256 2, 504.28 hr^O b . o 1. 8252 2. 490.27 \ CHi 1. 8257 2. 504.28 b b 1. 8253 2. 492.27 \ j 1. 8258 2. 508.28 hr^O b 1. 8254 2. 492.27 1. 8259 2. 530.29 〇 H 1. 8255 2. 502.28 1. 8260 2. 533.29 114767-9 -643- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1· 8261 2. 544.3 \ 1. 8266 2. 560.31 Η,έ 1. 8262 2. 546.3 1. 8267 2. 566.31 \ 1. 8263 2. 546.3 No 1, 8268 2. 591.33 bh 1. 8264 2. 558.31 \ , 1. 8269 2. 595.33 mF 1. 8265 2. 558.31 y 1. 8270 2. 555.31 114767-9 644- 1362263 表83 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z H,C^S r 8301 2. 465.882 λ 1. 8306 2. 491.79 λ α. 1. 8311 2. 501.825 ^ ’ \ H,C^| CH. 1. 8302 2. 465.885 λ ^ 1 1. 8307 2. 491.792 ΟΗ 1. 8312 2. 501.833 λ 1. 8303 2. 475.827 λ Η,Ο^ ό 1. 8308 2. 492.787 λ 1. 8313 2. 510.822 λ Η,Γ^ 1. 8304 2. 479.89 咸’ \ 1. 8309 2. 499.846 1. 8314 2. 510.821 \ Λ 1. 8305 2. 483.829 λ WX) 1. 8310 2. 501.826 V# ’ \ I 1. 8315 2. 511.841 -645 · 114767-9 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1.實例 2· m/z 產物 1. 實例 2. m/z H,C^% 1. 8316 2. 513.855 λ /n、 1. 8321 2. 519.783 λ Or"- 1. 8326 2. 531.804 λ h,c^N^ 1. 8317 2. 515.832 λ Φ a 1· 8322 2. 519.781 i 1. 8327 2. 531.812 \ 1. 8318 2. 515.832 bpr9 λ $ 1. 8323 2. 525.813 λ H.C"% όο 1. 8328 2. 535.83 \ 〆〜、 1. 8319 2. 515.837 λ cb 1. 8324 2. 529.806 \ 1. 8329 2, 535.831 bpr? \ H.C ^) °X) 1. 8320 2. 519.782 Λ 1. 8325 2. 529.81 λ 1. 8330 2. 541.788 114767-9 646- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z c° 1. 8331 2. 543.821 λ α 1. 8336 2. 554.727 \ 1. 8341 2. 561.838 1. 8332 2. 553.797 λ Η,〇^% 1. 8337 2. 554.738 \ B，X) 1. 8342 2. 564.714 ><P 1. 8333 2. 553.796 ^ ’ λ η,^Ν> 。々 α 1. 8338 2. 554.738 * λ 1. 8343 2. 564.704 λ 1. 8334 2. 553.795 ^ ’ λ Λ 1. 8339 2. 554.727 ^ ’ λ 1. 8344 2. 564.72 λ 1. 8335 2. 554.73 λ ^0 1. 8340 2. 561.836 \ 1. 8345 2. 573.823 114767-9 647· 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z λ \ 1. 8346 2. 573.735 ό^〇Η 1. 8351 2. 529.808 B<bpr9. λ 1. 8356 2. 479.856 \ ΟΌ 1. 8347 2. 575.839 1. 8352 2. 614.763 λ 1. 8357 2. 511.842 λ H,c^N> (Λ ό 1. 8348 2. 577.818 λ H.C-% σ8χχα 1. 8353 2. 628.727 λ 1. 8358 2. 520.859 \ 9 σ 1. 8349 2. 577.814 λ SC’N^O 1. 8354 2. 449.857 if 1. 8359 2. 533.903 b^? λ 1. 9350 2. 585.818 Iry? λ ^Nx> 1. 8355 2. 463.867 J: 1. 8360 2. 545.823 114767-9 648- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z / Η»。 C8» 1. 8361 2. 547.909 λ 1. 8362 2. 510.817 λ <WN 1. 8363 2. 542.833 1. 8364 2. 573.815 \ 1. 8365 2. 547.798 114767-9 649- 1362263 表84

114767-9 650- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z OH 1. 8411 2. 527.831 1. 8416 2. 539.859 63 1 1. 8412 2. 527.833 (S-P 1. 8417 2. 541.84 1. 8413 2. 536.833 1. 8418 2. 541.843 _ 1. 8414 2. 536.829 B<b^9 N1 P tiuT 1. 8419 2. 541.843 0wO 1. 8415 2. 537.845 1. 8420 2. 546.786 114767-9 651 - 1362263

114767-9 652- 1362263 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 8431 2. 564.841 1. 8436 2. 579.794 • 1. 8432 2. 567.795 ώ^ςχα α 1. 8437 2. 580.738 1. 8433 2. 569.823 1. 8438 2. 580.732 • 6名 F 1. 8434 2. 579.797 ^ _ Ν. CI 1. 8439 2. 580.733 1 1. 8435 2. 579.796 bpr9 ioxl 1. 8440 2. 580.734 653 - 114767-9 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 8441 2. 580.726 1. 8446 2. 590.726 1. 8442 2. 581.805 ijcr 1. 8447 2. 590.724 VNY^ α 1. 8443 2. 587.844 - 1. 8448 2. 599.834 ij〇° 1. 8444 2. 587.835 ^ _ 1. 8449 2. 599.749 1. 8445 2. 590.723 1. 8450 2. 601.854 114767-9 -654- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z by? n 1. 8451 2. 603.831 & 1. 8456 2. 640.779 1. 8452 2. 603.83 1. 8457 2. 654.746 D 1. 8453 2. 611.83 1. 8458 2. 475.871 6j〇 ϋ^ΟΗ 1. 8454 2. 555.824 1. 8459 2. 489.879 6 , 1. 8455 2. 585.817 1, 8460 2. 503.885 114767-9 655 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 8461 2. 505.866 CHi 1. 8466 2. 559.919 1. 8462 2. 507.828 1. 8467 2. 573.925 ^ ’ 1. 8463 2. 537.859 ^ . 1. 8468 2. 579.876 ^r〇 CH, 1. 8464 2. 546.877 Btpr9 &0 1. 8469 2. 536.831 S 1. 8465 2. 559.921 tiu^Nr 1. 8470 2. 568.843 114767-9 656- 1362263 表85

產物 1. 實例' 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z α ΥΝ、/ / HO 1.8501 2. 367.2 VNY^ c, 1. 8506 2. 443.1 OH 1. 8502 2. 381.2 Ni 1. 8507 2. 323.1 ΗΟ^γΝ ό 1. 8503 2. 443.2 vy? Vny^ c, 1. 8508 2. 365.2 9χν^ α .0 1. 8504 2. 457.3 vy? VNY^ cl Ni HjC 八 CH3 1. 8509 2. 379.21 1 Vj9 VNv^ Cl .Nr> 1. 8510 2. 381.21 114767-9 657- 1362263

114767-9 658- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 1. 8521 2. 429.24 $ 〇、 CH, 1. 8526 2. 445.24 1. 8522 2. 439.24 1. 8527 2 .444.24 '0 1· 8523 2. 443.24 N 丫巩 0 1. 8528 2. 444.24 1. 8524 2. 443.24 NO丫 \ 1. 8529 2. 446.25 lpr9 CH, 1. 8525 2. 445.24 Bb^9 1. 8530 2. 457.25 114767-9 -659- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 会J 1. 8531 2. 480.26 0Hc y 4。’ 1. 8536 2.431.24 1. 8532 2. 483.27 掌性 0H〇 Ϊ 1. 8537 2. 429.24 1. 8533 2. 483.27 ?Hc N^J H3C 入 ch3 1. 8538 2. 397.22 ύ 1. 8539 2. 411.23 4 λ 0 1. 8540 2. 411.23 114767-9 660- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z \ γνί CH, OH, 1. 8541 2. 432.24 Cl ^N-,f H3C’ 1. 8547 2. 478.26 λ 1. 8542 2. 433.24 ho〜N 0 1. 8548 2. 498.27 by? f!| c、 1. 8543 2. 438.24 Cl 〇C 1. 8549 2. 365.1 \ 0 1. 8545 2. 464.26 ci h3c^/N 1. 8549 2. 337.1 "〇 ό 1. 8546 2. 466.26 nh2 1. 8550 2. 351.1 114767-9 661 · 1362263

表86 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6： 1. 8601 2. 403.22 ^ v ’ όΝ 1. 8606 2. 434.24 6: 1. 8602 2. 407.22 ό: 1. 8607 2. 375.21 丫 0¾ ， 6： 1. 8603 2. 421.23 Br ^Xp 6: 1. 8608 2. 375.21 o ， 6： 1. 8604 2. 434.24 印丫 " 6： 1. 8609 2. 391.22 6: 1. 8605 2. 391.22 <x ’ .6: 1. 8610 2. 399.22 114767-9 662- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6： 1. 8611 2. 417.23 H,C^/ «•Ο, „ J xp 6: 1. 8616 2. 434.24 6： 1. 8612 2. 415.23 1. 8617 2. 446.25 6： 1. 8613 2. 428.24 or ， ό: 1. 8618 2. 460.25 °\ , 6： 1. 8614 2. 430.24 、N k^CH. 6: 1. 8619 2. 459.25 6： 1. 8615 2. 434.24 o' ’ 1. 8620 2. 474.26 114767-9 663 - 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6： 1. 8621 2. 377,21 Λ ,. 6: 1. 8626 2. 427.23 Λ , 0: 1. 8622 2. 406.22 6： 1· 8627 2. 431.24 ^ r 6: 1. 8623 2. 412.23 6： 1. 8628 2. 446.25 6： 1. 8624 2. 420.23 〇. ， 6： 1. 8629 2. 446.25 '〇 ' 6 1. 8625 2. 426.23 6： 1. 8630 2. 407.2 114767-9 664- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z CH, 對掌性 ’ pr 1. 8631 2. 407.2 HO ， ps", 6： 1. 8636 2. 475.3 H\ .. ， 6 1. 8632 2. 409.2 6： 1. 8637 2. 419.2 H,C^ch, ό: 1. 8633 2. 421.2 6 1. 8638 2. 448.2 6： 1. 8634 2. 439.2 OH 對掌性 ’ r ό: 1. 8639 2. 379.2 ^ ’ 6: 1. 8635 2. 455.3 9 _ Η。〜切 ό: 1. 8640 2. 437.2 114767-9 665 - 1362263

產物 1·實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 6： 1. 8641 2. 415.23 6： 1. 8646 2. 423.23 ό： 1. 8642 2. 443.24 6 1. 8647 2. 430.24 叩、， 6: 1. 8643 2. 416.23 6: 1. 8648 2. 437.24 ό： 1. 8644 2. 417.23 6: 1. 8649 2. 439.24 6: 1. 8645 2. 423.23 α〇^ 6: 1. 8650 2. 466.26 114767-9 666- 1362263

產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 0: 1. 8651 2. 423.23 1. 8656 2. 445.24 ό: 1. 8652 2. 425.23 〇 A , 6： 1.8657 2. 445.24 6： 1. 8653 2· 437.24 V 6： 1. 8658 2. 451.25 6： 1. 8654 2. 437.24 Q 6: 1.8659 2. 476.26 6：. 1. 8655 2. 437.24 6： 1. 8660 2. 479,26 114767-9 667- 1362263

114767-9 -668-

Claims

1362263 第095136814號專利申請案中文申請專利範圍替換本(99年6月）十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係選自包括下式化合物：

或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其係下式化合物：

或其藥學上可接受之鹽。 3 ·如請求項1之化合物，其係下式化合物：

114767-10-990615.doc 1362263 或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1之化合物，其係下式化合物：

或其藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1之化合物，其係下式化合物：

或其藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1之化合物，其係下式化合物：

或其藥學上可接受之鹽。 7. —種組合物，其包含⑴如請求項2至6中任一項之化合物及 (^)天莫洛醯胺(^1110 2〇1〇111丨(16)。 8. —種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項2至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。 9. 一種如請求項1之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽 114767-10-990615.doc -2- 1362263 之用途’其係用於製備抑制患者之CDK2之藥物。 10.—種如請求項1之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽之用途’其係用於製備在病患中治療與CDK2相關之癌症之藥物。 11·如請求項9或10之用途，其中該藥物係與一或多種抗癌劑共同投予，其中該抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑 '順氣胺翻、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（tax〇tere)、紅豆杉醇、衣托糖苷（etoposide)、伊利諾提肯（irin〇tecan)、崁普托史塔（camptostar)、拓波提肯（top〇tecan)、培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、艾波希酮（ep〇thil〇ne)、他摩西吩（tamoxifen)、尿嘧啶、胺甲喋呤、天莫洛酿胺（temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、RU5777、 L77 8，123、BMS 214662、愛瑞沙（lressa)、塔西發（丁咖^㈣、 EGFR之抗體、葛里維克（Gleevec)、Intron、ara-C、亞梓里亞霉素、環磷醯胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿喷咬芬、氯甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、笨丁酸氮芥（Chlorambucil)、雙溴丙基略井、三乙婦三聚氛胺一乙稀硫代碌胺、白jk福恩（Busulfan)、亞；ε肖基月尿氮芬王3 己亞硝脉、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5 -氟脫氧尿芬、阿糖胞芸、6-酼基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、& 帀運拉賓 (Fludarabine)填酸鹽、草酸鉑、甲酿四气風*某酸、 ELOXATINtm、戍托制菌素（Pentostatin)、長春花驗長春新驗、長春花素、博來霉素、達克·;丁霉素、道諾紅菌素多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、卉袖雷主作莓素、脫氧 114767-10-990615.doc 1362263 共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼苷 (Teniposide)、17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松 ' 氣1^•甲睪鋼、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、曱基氫化潑尼松、曱基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對曱氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芥 (Estramustine) '甲孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩（Toremifene)、郭捨瑞林 (Goserelin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脈、阿姆薩素 (Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃鲷 (Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑（Anastrazole)、列措唑（Letrazole)、卡配西塔賓 (Capecitabine)、瑞羅沙吩（Rel〇xanne)、卓羅沙吩 (Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（Avastin)、賀西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、維爾卡得（Velcade)、吉維林（Zevalin)、三仙諾（Trisenox)、愛西若達（xei〇da)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫（porfimer)、鄂比圖斯 (Erbitux)、微脂粒、嘧替哌（Thiotepa)、阿催塔胺 (Altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若唑（Lerozole)、弗爾威斯傳 (Fulvestrant)、約克美斯烷（Exemestane)、愛弗醯胺 (Ifosfomide)、利圖西馬伯（Rituximab)、C225 及肯巴斯 (Campath)所組成之群組。 12 · —種醫藥組合物，其包含治療上有效量之至少一種如請求 114767-10-990615.doc 項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用至少一種藥學上可接受之載劑。 13.如請求項12之醫藥組合物，其另外包含一或多種抗癌劑，該抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑、順氣胺鉑、多克索紅菌素、紅立杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖：y： (etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、炭普托史塔 (camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、艾波希酮（Epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺曱喋呤、天莫洛酿胺（temozolomide)、環填醯胺、SCH 66336、R115777、 L778，l23、BMS 214662、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、 EGFR之抗體、葛里維克（Gleevec)、Intron、ara-C、亞德里亞霉素、環填酿胺、真西塔賓（gem ci tab ine)、尿喊咬芬、氣甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、雙溴丙基哌畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代構胺、白血福恩（Busulfan) '亞硝基腺氮芬、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺' 5_氟脫氧尿苷、阿糖胞货、6-疏基嘌吟、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓 (Fludarabine)磷酸鹽、草酸鉑、甲醯四氫葉酸、 ELOXATINtm、戊托制菌素（pentostatine)、長春花驗長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅函素、表紅邊素、.依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼芬 (丁6111?031£^)、17<2-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟赵甲睪_、卓莫史坦酮（Dromostanol〇ne)丙酸 114767-10-990615.doc 1362263 鹽 '睪丸内脂、曱地孕酮醋酸颦、曱基氫化潑尼松、曱基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫焉^皮;質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕甾_、胺基導眠能（乂piinoglutethimide)、雌氮茶 (Estramustine)、甲孕 _ 醋峰 _，留普内酯（Leupr〇Hde)、 ·*· 弗如醯胺（Flutamide)、托里丰吩（T〇remifene)、郭捨瑞林 (Goserelin)、順氯胺鉑、碳氧胺鉑' 羥基脲、阿姆薩素 (Amsacrine)、曱基苄胼、米托坦（Mit〇tane)、絲裂黃酮 I * (Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑（Anastrazole)、列措唑（I^trazole)、卡配西塔賓 (Capecitabine)、瑞羅沙吩彝el〇xafine)、卓羅沙吩 (Droloxafine)、六甲二聚亂骑丨、阿威斯灯（Avasijn)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bex料r)、維爾卡得（Velcade)、 V.· ' 言維林fZevalin)、三仙諾（Trijs—ipx)、愛西若達（Xeloda)、威諾賓（Vinorelbine)、波 ^拜（Porfimer)、鄂比圖斯 (Erbitux)、微脂粒、嘍替哌（Thi〇tepa)、阿催塔胺 (Altretamine)、苯丙胺酸義^芥、.搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若唑（4eroz〇le) ' 弗爾威斯傳 _ (Fulvestrant)、約克美斯烷（^xemestane)、愛弗醯胺 (Ifosfomide)、利圖西馬伯（R:ij^iinab)、C225 及肯巴斯 (Campath)所組成之群組。 !，-3 14.如請求項12或13之醫藥組合物•，彳·其.係進一步包含天莫洛醯胺（temozolomide)。 ί 15·—種如§青求項12至14中任一項良彎藥組合物之用途’其係用於製備抑制患者之CDK2的藥物。 114767-l0-990615.doc