KR102301152B1 - 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102301152B1
KR102301152B1 KR1020200132983A KR20200132983A KR102301152B1 KR 102301152 B1 KR102301152 B1 KR 102301152B1 KR 1020200132983 A KR1020200132983 A KR 1020200132983A KR 20200132983 A KR20200132983 A KR 20200132983A KR 102301152 B1 KR102301152 B1 KR 102301152B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclopropyl
dichlorophenyl
chloro
ethynyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020200132983A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200123051A (ko
Inventor
강재훈
이홍섭
이윤석
정진아
권성욱
김정근
김경선
송동근
박선영
김교진
최지혜
황혜민
Original Assignee
일동제약(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일동제약(주) filed Critical 일동제약(주)
Publication of KR20200123051A publication Critical patent/KR20200123051A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102301152B1 publication Critical patent/KR102301152B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아이속사졸 유도체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 아이속사졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)를 활성화하기 위한 아이속사졸 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도{Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonist and uses thereof}
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형 또는 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
파나소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)는 리간드-활성화 전사 요소의 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일원이고, 간, 창자, 신장, 부신, 백색 지방질 조직에서 고도로 발현되며 생체 외 지방세포 분화 과정에서 유도된다[Cariu B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049].
파나소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)는 담즙산(BA) 조절, 지질/당의 대사, 염증 및 섬유화 등의 다양한 생리학적 과정들을 조정할 뿐만 아니라 최근에는 FXR 수용체의 병리학과의 연관성 또한 입증되었다.
파나소이드 X 수용체는 세포 내 담즙산 "센서"이고, 그의 주요한 생리적 활성은 담즙산(BA) 과부하의 악영향으로부터 간 세포를 보호하는 것이다. 창자는 동정된 첫 번째 FXR 목표 유전자를 발현하는 조직이다. 실제로 회장 담즙 결합 단백질(IBABP)은 장세포에서 발현되고, 담즙산을 결박하여 세포 내 BA의 유리 농도를 제한하고, 그 결과 그 독성을 제한한다(Makishima M, et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). FXR은 간에서 고도로 발현되고, 인간의 CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST α 및 OST β를 포함하는 BA 합성, 대사 및 수송과 관련된 핵심 유전자를 조정한다. FXR 활성화에 따른 효과는 CYP7A1의 하향조절이며, 즉 담즙산 활성이며; 이는 SHP(Small Heterodimer Partner)의 유도를 통해 달성되고, 따라서 CYP7A1 전사를 억제한다(Claude T, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031). 이들 유전자 변성 발현 또는 기능 부전은 담즙울체성 간 질환을 앓는 환자에게서 설명되어 왔다. FXR 효능제(agonist)인 6-에틸-체노데옥시콜린산(6EtCDCA)이 담즙 흐름 손상을 완전히 개선시키고 세포 독성 리토콜산에 의해 야기되는 간 세포 손상에 대한 간 세포를 보호한다는 것이 밝혀졌다(Pelliciari R, et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572).
장에서, FXR은 또한 담즙산의 장간 재생의 일부로서 장 관내강으로부터 장세포 내로 담즙산을 운반하는 고 친화성 첨단(apical) 소듐 의존성 담즙산 운반체를 엔코딩하는 첨단 소듐 의존성 담즙산 운반체(ASBT, SLC10A2) 유전자의 전사를 억제하는 SHP(Small Heterodimer Partner)의 발현을 유도하기도 한다(Li H, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66). 장세포에서 회장 담즙 결합 단백질(IBABP) 유전자 발현도 FXR 효능제(agonist)에 의해 유도된다(Grober J, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754). 세포 내 유전자 발현의 조절 이외에, 사이토킨 섬유아세포 성장 인자 15(설치류) 또는 19(원숭이, 인간)(Holt J, et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; Inagaki T, et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225)의 발현을 조절함으로써 주변 및 내분비 신호에도 관여하는 것으로 보인다.
또한, FXR 활성화는 전염성 효소 iNOS 및 COX-2를 하향조절할 뿐만 아니라 혈관 평활근세포의 이동을 설명해 왔다(Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2606-2611). FXR은 또한 섬유화 과정 동안 세포 외 매트리스의 침착에서 역할을 수행하는 간 별세포(HSC)에서 발현된다. 배양된 HSC를 FXR 효능제(agonist)인 6-에틸-체노데옥시콜린산(6EtCDCA)으로 처리하면 섬유화 마커, 예컨대, α-민무늬근 액틴 및 α1(I)콜라겐의 발현이 감소되는 것으로 나타난다. 6EtCDCA는 또한 이 질병의 다중 설치류 모델에서 간 섬유증의 진전을 억제하고 용해를 촉진하는 것으로 보고되었다(Fiorucci S, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci S, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595).
담즙산(BA)의 장간 순환 과정 또한 세럼 콜레스테롤 항상성의 주요 조절체이다. 간에서 콜레스테롤로부터의 생합성 후 소장의 루멘에서 담즙산(BA)를 분비함으로써 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 비정상적인 담즙산(BA) 비율은 담즙산 풀의 친수성 및 그의 콜레스테롤 용해능을 결정한다. FXR 활성화는 상기 풀의 친수성을 증가시키고, 창자 내 콜레스테롤의 가용화를 감소시켜 효과적으로 콜레스테롤의 흡수를 막는다. 최근 연구에 따르면, FXR가 SHP(Small Heterodimer Partner) 및 LRH1과 관련된 경로를 통하여 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 혈중 내 중성지방(TG)의 농도를 줄이는 작용을 한다고 보고되었다(Datta S, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-812). 이 후 연구에 따르면, FXR 활성화는 SREBP-1c, 아포C-III, 아포 C-II, 신데칸-1(Syndecan-1) 및 VLDL 수용체 등에 관여된 여러 경로를 통하여 중성지방(TG) 대사에 영향을 미친다고 보고되었다. 최근에는 새로운 FXR 효능제(agonist) 화합물이 정상과 고지혈증 동물 모델에서 혈중 내 중성지방(TG)과 콜레스테롤을 감소시키는 결과를 보여주었다(WO2007070796).
또한 FXR 효능제(agonist)인 GW4064 또는 콜산을 처리한 마우스에서 혈중 내 포도당 농도가 현저히 감소되었으며 3개의 당뇨병 모델(db/유, ob/ob 및 KK-A(y)마우스)에서 인슐린 민감성이 개선된 연구결과를 얻었다(Cariu B, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11039-11049; Zhang Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011; Ma K, et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). 이는 FXR이 포도당 대사에 관여한다는 것을 입증하고 있다.
따라서, FXR는 담즙산(BA) 항상성 조절 장애, 염증 및 섬유화, 혈중 내 고농도의 중성지방(TG)과 콜레스테롤로 야기된 질환 등 이에 제한되지는 않는 다양한 질환과 관련되어 있음을 알 수 있다.
종래 공지된 FXR 효능제(agonist)는 담즙산(BA)를 변형한 INT-747(OCA)와 EDP-305 물질이 있으며, 이들은 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환, 원발 담즙 간경변증(PBC), 원발 경화 쓸개관염(PSC) 등 담즙산(BA) 항상성 조절 장애로 야기된 질병 치료용으로 개발되었으나, 임상에서 물질의 체내 축적에 따른 부작용이 보고되었다.
이후, FXR 효능제(agonist)의 작은 분자 화합물은 GW4064, PX-102(GS-9674)/PX-104 화합물 등이 도출되었으며, 대형 제약사들은 다양한 유도체들에 대한 특허를 공개하였다(WO2000037077, WO2003015771, WO2004048349, WO2009012125, WO2009149795, WO2011020615, WO2013037482 및 WO2016097933.).
FXR 효능제(agonist)에 대한 임상은 상기 문헌에 기재된 선행기술에 대하여 진행되고 있으며, 치료를 위한 새로운 작용 메카니즘으로 기대되고 있다.
FXR 효능제(agonist)의 개발은 담즙산(BA) 항상성 조절 장애, 염증 및 섬유화, 혈중 내 고농도의 중성지방(TG)과 콜레스테롤로 야기된 질환 등 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 치료를 타겟으로 하고 있으며, 전세계적으로 이목이 집중되고 있다. 따라서 본 발명을 통해, 담즙정체성 간질환, 기관 섬유증 또는 간 섬유증 질환뿐만 아니라 대사 질환을 가진 환자들에게 새로운 기작의 치료의 장을 열어줄 수 있을 것으로 기대된다.
WO2000037077, WO2003015771, WO2004048349, WO2009012125, WO2009149795, WO2011020615, WO2013037482 및 WO2016097933
본 발명은 FXR 효능제로서 우수한 활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 유도체 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 FXR 수용체 활성을 조절하기 위한 용도, 및 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지형증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증 및 피부 노화 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 수용체 활성과 관련 있는 하나 이상의 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 경감을 위한 용도에 관한 것이며, 상기 신규 유도체의 의약적 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112020108700798-pat00001
상기 화학식 I에서,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00002
또는
Figure 112020108700798-pat00003
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00004
,
Figure 112020108700798-pat00005
,
Figure 112020108700798-pat00006
,
Figure 112020108700798-pat00007
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00008
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00009
,
Figure 112020108700798-pat00010
,
Figure 112020108700798-pat00011
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00012
,
Figure 112020108700798-pat00013
,
Figure 112020108700798-pat00014
,
Figure 112020108700798-pat00015
,
Figure 112020108700798-pat00016
또는
Figure 112020108700798-pat00017
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00018
,
Figure 112020108700798-pat00019
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 대상체(인간을 포함함)에게 투여하여, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환을 치료, 예방 또는 경감하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 FXR 효능제로서의 활성이 뛰어나므로, 이를 함유하는 약제학적 조성물은 FXR 효능제에 의해 개선되는 질환의 치료에 유용하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료용으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112020108700798-pat00020
상기 화학식 I에서,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00021
또는
Figure 112020108700798-pat00022
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00023
,
Figure 112020108700798-pat00024
,
Figure 112020108700798-pat00025
,
Figure 112020108700798-pat00026
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00027
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00028
,
Figure 112020108700798-pat00029
,
Figure 112020108700798-pat00030
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00031
,
Figure 112020108700798-pat00032
,
Figure 112020108700798-pat00033
,
Figure 112020108700798-pat00034
,
Figure 112020108700798-pat00035
또는
Figure 112020108700798-pat00036
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00037
,
Figure 112020108700798-pat00038
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 i) 내지 ii)에 기재된 화합물이다.
i) Z가
Figure 112020108700798-pat00039
일 때,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 트리플루오로메틸,
Figure 112020108700798-pat00040
,
Figure 112020108700798-pat00041
,
Figure 112020108700798-pat00042
,
Figure 112020108700798-pat00043
, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, ORa3,
Figure 112020108700798-pat00044
, NRa4CO2Ra3,
Figure 112020108700798-pat00045
,
Figure 112020108700798-pat00046
또는 환 내 질소 또는 산소가 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 터트-부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로에틸,
Figure 112020108700798-pat00047
, 아제티딘 또는 피퍼리딘,
Ra3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 터트-부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸,
Figure 112020108700798-pat00048
,
Figure 112020108700798-pat00049
,
Figure 112020108700798-pat00050
, 아제티딘, 피퍼리딘, 피퍼라진 또는 몰포린,
Ra4는 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물.
ii) Z가
Figure 112020108700798-pat00051
일 때,
Rc3는 수소 또는 메틸이고,
Rw1는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필,
Figure 112020108700798-pat00052
,
Figure 112020108700798-pat00053
,
Figure 112020108700798-pat00054
,
Figure 112020108700798-pat00055
,
Figure 112020108700798-pat00056
,
Figure 112020108700798-pat00057
,
Figure 112020108700798-pat00058
또는
Figure 112020108700798-pat00059
인, 화학식 I의 화합물.
iii) Z가
Figure 112020108700798-pat00060
일 때,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 아이오도, 사이아노, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸,
Figure 112020108700798-pat00061
,
Figure 112020108700798-pat00062
,
Figure 112020108700798-pat00063
,
Figure 112020108700798-pat00064
, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, NRa4CO2Ra3, 아제티딘, 피퍼라진 또는 피롤리딘이고,
여기서 Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 터트-부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로에틸,
Figure 112020108700798-pat00065
, 아제티딘, 피퍼리딘, 또는 옥세탄,
Ra3는 수소, 메틸, 에틸, 터트-부틸, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸,
Figure 112020108700798-pat00066
,
Figure 112020108700798-pat00067
,
Figure 112020108700798-pat00068
, 아제티딘, 피퍼리딘, 피퍼라진 또는 몰포린,
Ra4는 수소, 메틸 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물.
iv) Z가
Figure 112020108700798-pat00069
일 때,
n은 0 또는 1이고,
R5는
Figure 112020108700798-pat00070
이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CRw1 또는 NRw1 이고,
여기서 Rw1는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필,
Figure 112020108700798-pat00071
,
Figure 112020108700798-pat00072
,
Figure 112020108700798-pat00073
,
Figure 112020108700798-pat00074
,
Figure 112020108700798-pat00075
또는
Figure 112020108700798-pat00076
인, 화학식 I의 화합물
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-1)
3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-2)
3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산; (I-3)
4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산; (I-4)
4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸; (I-5)
4-((3-클로로-4-(페닐에티닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸; (I-6)
메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트; (I-7)
메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트; (I-8)
메틸 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트; (I-9)
메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조에이트; (I-10)
에틸 (3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)카바메이트; (I-11)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤젠설폰아마이드; (I-12)
N-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아마이드; (I-13)
N-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)설파아마이드; (I-14)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-15)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-16)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산; (I-17)
2-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소니코티닉산; (I-18)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)피콜리닉산; (I-19)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산; (I-20)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조익산; (I-21)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-(다이메틸아미노)벤조익산; (I-22)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(다이메틸아미노)벤조익산; (I-23)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이에틸아미노)벤조익산; (I-24)
3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-25)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-(다이메틸아미노)벤조익산; (I-26)
3-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-27)
4-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-28)
2-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-29)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-플루오로벤조익산; (I-30)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조익산; (I-31)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에티닐벤조익산; (I-32)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이아노벤조익산; (I-33)
3-((2,6-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-34)
2-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-35)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산; (I-36)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산; (I-37)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-플루오로벤조익산; (I-38)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤조익산; (I-39)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메톡시벤조익산; (I-40)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조익산; (I-41)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)벤조익산; (I-42)
3-(아제티딘-1-일메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-43)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((메틸아미노)메틸)벤조익산; (I-44)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에틸아미노)메틸)벤조익산; (I-45)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조익산; (I-46)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((아이소프로필아미노)메틸)벤조익산; (I-47)
3-((터트-부틸아미노)메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-48)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((다이메틸아미노)메틸)벤조익산; (I-49)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(몰폴리노메틸)벤조익산; (I-50)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)벤조익산; (I-51)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)벤조익산; (I-52)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(에틸아미노)벤조익산; (I-53)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(아이소프로필아미노)벤조익산; (I-54)
3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-55)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피롤리딘-1-일)벤조익산; (I-56)
3-(아제티딘-3-일아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 염산염; (I-57)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피퍼리딘-4-일아미노)벤조익산 염산염; (I-58)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피퍼라진-1-일)벤조익산 염산염; (I-59)
3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸벤조익산; (I-60)
3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시벤조익산; (I-61)
3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조익산; (I-62)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메틸벤조익산; (I-63)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이클로프로필벤조익산; (I-64)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에틸벤조익산; (I-65)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필벤조익산; (I-66)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조익산; (I-67)
3-((2,5-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-68)
3-((2,3-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-69)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)벤조익산; (I-70)
3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조익산; (I-71)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(3-에틸우레이도)벤조익산; (I-72)
3-아세트아마이도-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-73)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조익산; (I-74)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조익산; (I-75)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로폭시카보닐)아미노)벤조익산; (I-76)
3-((터트-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-77)
3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-78)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((사이클로프로필메톡시)카보닐)아미노)벤조익산; (I-79)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-사이클로프로필에톡시)카보닐)아미노)벤조익산; (I-80)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-하이드록시에톡시)카보닐)아미노)벤조익산; (I-81)
3-(((아제티딘-3-일옥시)카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-82)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조익산; (I-83)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소프탈릭산; (I-84)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피퍼라진-1-카보닐)벤조익산 염산염; (I-85)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸설폰아마이도)벤조익산; (I-86)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-87)
3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산; (I-88)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-6-카복실릭산; (I-89)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실릭산; (I-90)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-91)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-92)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(3-(아이소프로필아미노)프로필)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-93)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-94)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프르필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-몰포리노에틸)-1H-인돌-6-카복실릭산 염산염; (I-95)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-96)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-97)
4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-카복실릭산; (I-98)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-4-카복실릭산; (I-99)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실릭산; (I-100)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-4-카복실릭산; (I-101)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-102)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-103)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-104)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-105)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-106)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-107)
7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)퀴녹살린-5-카복실릭산; (I-108)
7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실릭산; (I-109)
5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-110)
2-부틸-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; (I-111)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산; (I-112)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산; (I-113)
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산; (I-114) 및
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산 (I-115).
본 발명에서, "C1-6 알킬"은 선형이거나 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기("R")를 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸 또는 1,1-다이메틸부틸이다.
본 발명에서, "C3-6 사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 환을 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 발명에서, "C1-6 알킬아민"은 선형이거나 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기와 연결된 아민이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 1-메틸에틸아민, 다이에틸아민 또는 다이메틸아민이다.
본 발명에서, "C1-6 알킬 알코올"은 R이 상기 정의한 바와 같은 C1-6 알킬기인 R-OH이다. 탄수소 1내지 6인 알킬 알코올기의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 아이소프로필 알코올 또는 n-부틸 알코올기이다.
본 발명에서, "할로"는 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
본 발명에서, "할로 C1-6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나의 할로 원자 또는 할로 원자들로 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6 알킬기이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 다이플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에서, "아릴"은 단일 고리의 아로마틱 고리이고 할로젠으로 치환될 수 있는 페닐이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 페닐 또는 할로 페닐이다.
본 발명에서, "헤테로아릴"은 환 내 적어도 하나 이상의 질소, 산소 또는 황을 포함하는 일환 고리이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퓨라닐, 사이에닐, 옥사다이아졸일, 사이아다이아졸일, 사이아졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, 피리미디닐, 인돌일, 피라진일, 인다졸일이다.
본 발명에서, "헤테로사이클"은 환 내 적어도 하나의 질소를 포함하는 일환, 이환 또는 삼환의 포화되거나 부분 불포화된 탄화수소 고리이다. 여기서, 5 내지 6개의 고리 원소를 갖는 일환 헤테로사이클의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 피롤리딘, 피퍼리딘, 피퍼라진, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 및 트리아지닐기이다. 또한, 이환 헤테로방향족사이클기의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지논, 벤즈옥사디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸릴, 벤조피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 피롤로피리다이닐, 푸로피리디닐 또는 이미다조티아졸릴기이다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 포함한다.
본 발명에서, "치료"는 인간 또는 동물에 목적하는 치료 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 진행이 억제 혹은 중지, 질병 또는 질환의 진행 속도 감소, 증상 개선 및 치료를 포함하며, 또한 질병 또는 질환의 발병이 예방되는 것을 포함한다.
본 발명에서, "치료적 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.
본 발명에서, "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 의미한다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유기 산을 무기 또는 유기 염기, 그 중 아민, 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(트로메타민) 및 피페리딘, 모폴린 및 피퍼라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염, 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 화학식 A8 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식1]
Figure 112020108700798-pat00077
본 발명의 화학식 A8 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 A2 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에 도시된 화학식 A8과, 화학식 A2 내지 화학식 A7에서 R6 및 R7는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 A8 화합물의 제조 방법은
화학식 A2 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 화학식 A3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
화학식 A3 화합물을 염소화 반응시켜 화학식 A4 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
화학식 A4 화합물을 화학식 A5 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 A6 화합물을 제조하는 단계(제3단계);
화학식 A6 화합물을 환원 반응시켜 화학식 A7 화합물을 제조하는 단계(제4단계);
화학식 A7 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 A8 화합물을 제조하는 단계(제5단계)를 포함한다.
상기 반응식 1의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화학식 A2 화합물을 에탄올과 증류수 용매 중에서, 하이드록실아민과 수산화 나트륨의 조건의 90℃에서 24시간 동안 아민화 반응시켜 화학식 A3 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 A2 화합물로부터 염소화 반응을 이용하여 화학식 A3 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00078
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 A3 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 및 클로로포름의 하나 이상의 용매 중에서 염소화제와 상온에서 1시간 동안 염소화 반응시켜 화학식 A4 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 A3 화합물로부터 염소화 반응을 이용하여 화학식 A4 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00079
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화학식 A4 화합물을 염기 조건으로 상온에서 24시간 동안 화학식 A5 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 A6 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 A4 화합물을 화학식 A5 화합물과 고리화 반응을 이용하여 화학식 A6 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00080
iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 A6 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 환원제와 상온에서 7시간 동안 환원 반응시켜 화학식 A7 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제4단계 공정에서 화학식 A6 화합물로부터 환원 반응을 이용하여 화학식 A7 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00081
v) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화학식 A7 화합물을 다이클로로메탄 용매 중에서 브롬화제와 상온에서 4시간 동안 브롬화 반응시켜 화학식 A8 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제5단계 공정에서 화학식 A7 화합물로부터 브롬화 반응을 이용하여 화학식 A8 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00082
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식2]
Figure 112020108700798-pat00083
본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 B2 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 2에 도시된 화학식 I와, 화학식 B2 내지 화학식 B7에서 Y, R1, R2, R6, R7 및 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00084
또는
Figure 112020108700798-pat00085
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00086
,
Figure 112020108700798-pat00087
,
Figure 112020108700798-pat00088
,
Figure 112020108700798-pat00089
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00090
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00091
,
Figure 112020108700798-pat00092
,
Figure 112020108700798-pat00093
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00094
,
Figure 112020108700798-pat00095
,
Figure 112020108700798-pat00096
,
Figure 112020108700798-pat00097
,
Figure 112020108700798-pat00098
또는
Figure 112020108700798-pat00099
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00100
,
Figure 112020108700798-pat00101
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ화합물의 제조 방법은
화학식 B2 화합물을 하이드록시 보호화 반응시켜 화학식 B3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
화학식 B3 화합물을 소노가시라 반응시켜 화학식 B4 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
화학식 B4 화합물을 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112020108700798-pat00102
) 탈보호화 반응시켜 화학식 B5 화합물을 제조하는 단계(제3단계);
화학식 B5 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 B6 화합물을 제조하는 단계(제4단계);
화학식 B6 화합물을 화학식 B7 화합물과 소노가시라 반응 또는 소노가시라 반응과 가수 분해 시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제5단계)를 포함한다.
상기 반응식 2의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화학식 B2 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 용매 중에서 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl)와 이미다졸 조건으로 상온에서 6 내지 24시간 동안 화학식 B3 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B2 화합물로부터 하이드록시 보호화 반응을 이용하여 화학식 B3 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00103
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 B3 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 메탄올의 하나 이상의 용매를 선택하여 트리메틸실릴아세틸렌과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매 조건에서 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 소노가시라 반응시켜 화학식 B4 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 B3 화학식으로부터 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 B4 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다
Figure 112020108700798-pat00104
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화학식 B4 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올의 하나 이상의 용매를 선택하여 플루오르화칼륨 또는 테트라-n-부틸암모늄플로라이드 용액 조건에서 0℃ 내지 상온에서 1 내지 6시간 동안 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112020108700798-pat00105
) 탈보호화 반응시켜 화학식 B5 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 B4 화합물로부터 탈보호화 반응을 이용하여 화학식 B5 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다
Figure 112020108700798-pat00106
iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 B5 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중 하나 이상의 용매를 선택하여 염기 조건으로 상온에서 5 내지 24시간 동안 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 B6 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제4단계 공정에서 화학식 B5 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응을 이용하여 화학식 B6 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00107
v) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드, 염기 조건으로 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 B7 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다. 또는 상기 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 화학식 B7 화합물과 소노가시라 반응과 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제5단계 공정에서 화학식 B6 화합물을 화학식 B7 화합물과 소노가시라 반응 또는 소노가시라 반응과 가수분해 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00108
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식3]
Figure 112020108700798-pat00109
본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 B6 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 3에 도시된 화학식 I와, 화학식 B2 내지 화학식 B7에서 R1, R2, R6, R7, Y 및 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
Rd1은 브로모 또는 아이오도이고,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00110
또는
Figure 112020108700798-pat00111
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00112
,
Figure 112020108700798-pat00113
,
Figure 112020108700798-pat00114
,
Figure 112020108700798-pat00115
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00116
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00117
,
Figure 112020108700798-pat00118
,
Figure 112020108700798-pat00119
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00120
,
Figure 112020108700798-pat00121
,
Figure 112020108700798-pat00122
,
Figure 112020108700798-pat00123
,
Figure 112020108700798-pat00124
또는
Figure 112020108700798-pat00125
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00126
,
Figure 112020108700798-pat00127
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법은
화학식 B6 화합물을 화학식 D1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 D2 화합물을 제조하는 단계(제1단계)
화학식 D2 화합물을 터트-부틸옥시카보닐(
Figure 112020108700798-pat00128
) 또는 터트-부틸다이메틸실옥시(
Figure 112020108700798-pat00129
) 탈보호화 반응과 가수 분해 반응 시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제2단계)를 포함한다.
상기 반응식 3의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 상기 반응식 2의 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드, 염기 조건으로 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 D1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 D2 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B6 화합물을 화학식 D1 화합물과 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 D2 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00130
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 D2 화합물을 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수분해 반응시키고 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 중에서 브로모트리클로라이드 용액 또는 염산 용액 조건에서 0 내지 80℃에서 2 내지 24시간 동안 탈보호화 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 D2 화합물을 가수 분해 반응과 탈보호화 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00131
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 4에 나타내었다.
[반응식4]
Figure 112020108700798-pat00132
본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 B6 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 4에 도시된 화학식 I와, 화학식 B6 내지 화학식 E3에서 R1, R2, R6, R7, Re1, Re2, Y 및 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
Re1는 알데하이드 또는 나이트로 이고,
Re2는 CH2NRa1Ra2 또는 NH2이고
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00133
또는
Figure 112020108700798-pat00134
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00135
,
Figure 112020108700798-pat00136
,
Figure 112020108700798-pat00137
,
Figure 112020108700798-pat00138
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00139
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00140
,
Figure 112020108700798-pat00141
,
Figure 112020108700798-pat00142
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00143
,
Figure 112020108700798-pat00144
,
Figure 112020108700798-pat00145
,
Figure 112020108700798-pat00146
,
Figure 112020108700798-pat00147
또는
Figure 112020108700798-pat00148
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00149
,
Figure 112020108700798-pat00150
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법은
화학식 B6 화합물을 화학식 E1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 E2 화합물을 제조하는 단계(제1단계),
화학식 E2 화합물을 환원 반응 또는 환원성 아민화 반응시켜 화학식 E3 화합물을 제조하는 단계(제2단계),
화학식 E3 화합물을 가수 분해 반응 시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제3단계)를 포함한다.
상기 반응식 4의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 상기 화학식 2의 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드, 염기 조건으로 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 E1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 E2 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B6 화합물을 화학식 E1 화합물과 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 E2 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00151
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 E2 화합물을 Re1 치환기 종류에 따라 환원 반응 또는 환원성 아미노산 반응 시켜 화학식 E3 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 4의 제조 방법 중 제2단계를 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
상기 제2단계에서, 화학식 E3 화합물은 환원 반응 및 환원성 아미노산 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 화학식 E2 화합물(상기 화학식에서 Re2는 나이트로 일 때)을 에틸아세테이트와 에탄올 용매 중에서 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트와 상온에서 하루 동안 반응하여 화학식 E3 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00152
또한 본 발명에서 환원성 아미노산 반응은 화학식 E2 화합물(상기 화학식에서 Re1는 알데하이드 일 때)을 다이클로로메탄 및 1,2-다이클로로에탄의 하나 이상의 용매 중에서 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 및 아세트산 존재 하에 아민 화합물과 상온에서 밤새 반응하여 화학식 E3 화합물(N,N-다이메틸포름아마이드 용매 중에서 탄산나트륨과 Rc4-I 존재 하에 치환기를 도입할 수 있다)을 얻을 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00153
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화학식 E3 화합물을 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물 중 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 E3 화합물을 가수 분해 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00154
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 5에 나타내었다.
[반응식5]
Figure 112020108700798-pat00155
본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 B6 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 5에 도시된 화학식 I와, 화학식 B6 내지 화학식 G4에서 R1, R2, R3, R6, R7, Y 및 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00156
또는
Figure 112020108700798-pat00157
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00158
,
Figure 112020108700798-pat00159
,
Figure 112020108700798-pat00160
,
Figure 112020108700798-pat00161
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00162
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00163
,
Figure 112020108700798-pat00164
,
Figure 112020108700798-pat00165
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00166
,
Figure 112020108700798-pat00167
,
Figure 112020108700798-pat00168
,
Figure 112020108700798-pat00169
,
Figure 112020108700798-pat00170
또는
Figure 112020108700798-pat00171
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00172
,
Figure 112020108700798-pat00173
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법은
화학식 B6 화합물을 화학식 G1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 G2 화합물을 제조하는 단계(제1단계)
화학식 G2 화합물을 환원 반응시켜 화학식 G3 화합물을 제조하는 단계(제2단계)
화학식 G3 화합물을 치환 반응 또는 첨가 반응 시켜 화학식 G4 화합물을 제조하는 단계(제3단계)
화학식 G4 화합물을 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제4단계)를 포함한다.
상기 반응식 5의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 상기 반응식 3의 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드, 염기 조건으로 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 G1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 G2 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B6 화합물을 화학식 G1 화합물과 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 G2 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00174
ii) 제2단계는, 상기 제1단계에서 제조한 화학식 G2 화합물을 에틸아세테이트와 에탄올 용매 중에서 하나 이상을 선택해 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트와 상온에서 하루 동안 반응하여 화학식 G3 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00175
iii) 제3단계는, 상기 제2단계에서 제조한 화학식 G3 화합물을 치환 반응 또는 첨가 반응시켜 화학식 G4 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 5의 제조 방법 중 제3단계를 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
상기 제3단계에서, 화학식 G4 화합물은 치환 반응 또는 첨가 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 치환 반응은 화학식 G3 화합물을 톨루엔 용매 중에서 터트-부틸 나이트릴 존재 하에 아이오딘과 상온에서 3시간 반응하여 화학식 G4 화합물을 제조하거나 아이오도 치환 반응과 다이메틸설폭사이드 용매 중에서 L-프롤린과 탄산세슘, 커퍼(I)아이오다이드 존재 하에서 아민 화합물과 치환 반응시켜 화학식 G4 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 G3 화합물을 치환 반응 또는 아이오도 치환 반응과 아민 치환 반응을 이용하여 화학식 G4 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00176
또한 본 발명에서 첨가 반응을 이용하여 화학식 G4 화합물을 제조할 수 있으며 화학식 G3 화합물을 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 용매 중에서
Figure 112020108700798-pat00177
,
Figure 112020108700798-pat00178
또는
Figure 112020108700798-pat00179
(상기 화학식에서 Rc3는 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다)와 상온에서 3 내지 6시간 반응하여 화학식 G4 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00180
상기 첨가 반응의 다른 방법은 화학식 G3 화합물을 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 용매 중에서 트리포스젠 또는 1,1'-카보닐다이이미다졸 존재 하에
Figure 112020108700798-pat00181
(상기 화학식에서 Rc3는 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다)과 상온에서 2 내지 6시간 동안 화학식 G4 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00182
iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 G4 화합물을 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제4단계 공정에서 화학식 G4 화합물을 가수 분해 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00183
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 6에 나타내었다.
[반응식6]
Figure 112020108700798-pat00184
본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 B6 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 6에 도시된 화학식 I와, 화학식 B6 내지 화학식 J3에서 R1, R2, R3, R6, R7, Rj1, Y 및 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
Rj1은 H 또는 메틸에스터이고,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는
Figure 112020108700798-pat00185
또는
Figure 112020108700798-pat00186
이고,
n은 0, 1 또는 2이고
X1, X2 또는 X3는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00187
,
Figure 112020108700798-pat00188
,
Figure 112020108700798-pat00189
,
Figure 112020108700798-pat00190
, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
여기서 m은 1 또는 2이고,
Ra1와 Ra2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00191
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra3는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬,
Figure 112020108700798-pat00192
,
Figure 112020108700798-pat00193
,
Figure 112020108700798-pat00194
또는 환 내 질소 또는 산소를 1회 내지 2회 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로사이클이고,
Ra4는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 수소,
Figure 112020108700798-pat00195
,
Figure 112020108700798-pat00196
,
Figure 112020108700798-pat00197
,
Figure 112020108700798-pat00198
,
Figure 112020108700798-pat00199
또는
Figure 112020108700798-pat00200
이고,
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬이고,
W1, W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw1, CRw1, NRw1 또는 CO이고,
여기서 Rw1는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
Figure 112020108700798-pat00201
,
Figure 112020108700798-pat00202
(CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법은
화학식 B6 화합물을 화학식 J1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 J2 화합물을 제조하는 단계(제1단계)
화학식 J2 화합물을 환원 반응시켜 화학식 J3 화합물을 제조하는 단계(제2단계)
화학식 J3 화합물을 가수 분해 반응 또는 첨가 반응 시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제3단계)를 포함한다.
상기 반응식 6의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 상기 화학식 2의 제4단계에서 제조된 화학식 B6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드, 염기 조건으로 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 J1 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 J2 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B6 화합물을 화학식 J1 화합물과 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 J2 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00203
ii) 제2단계는, 상기 제1단계에서 제조한 화학식 J2 화합물을 에틸아세테이트와 에탄올 용매 중에서 틴(II) 클로라이드 디하이드레이트 과 상온에서 하루 동안 반응하여 화학식 J3 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00204
iii) 제3단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 J3 화합물을 가수 분해 반응 또는 첨가 반응 시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 6의 제조 방법 중 제3단계를 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
상기 제3단계에서, 화학식 I 화합물은 가수 분해 반응 또는 첨가 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 가수 분해 반응은 화학식 J3 화합물 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있고 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00205
또한 본 발명에서 첨가 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 방법은 화학식 J3 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 염기 존재 하에 상온 또는 가온 조건에서 3 또는 24시간 치환 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있고, 이를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112020108700798-pat00206
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물, 의약용도 및 방법을 제공한다.
이때, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환은 FXR 수용체를 활성화시키는 것을 특징으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지형증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증 또는 피부 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 대상체(인간을 포함함)에 투여하여 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여되며, 상기 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한 상기 개체에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명 화합물의 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조방법은 예를 들면, 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다('Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995).
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 수반할 수 있으며, 이에 따라 화합물은 위장관에 진입하게 되며, 또는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있는데 이에 의해 화합물은 구강으로부터 직접 혈류로 진입하게 된다.
경구 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 함당정제(액체-충만된 것 포함), 츄잉제(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름(점막점착제 포함), 스프레이와 같은 고체 제형, 및 액상 제형을 포함한다. 액상 제형은 예를 들면, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로는 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁용제를 포함한다. 액상 제형은 또한 예를 들면, 향낭으로부터 고형분의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌(Liang C, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2005, 11(6), 981-986)에 기재된 것들과 같은 속용성, 속붕해성 제형으로도 사용될 수 있다.
정제 제형의 경우, 복용량에 따라, 약물은 제형의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%, 좀더 전형적으로는 투약형의 약 5 wt% 내지 약 60 wt%를 구성한다. 약물 외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화(pregelatinized) 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들면, 락토스(일수화물, 분무-건조 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화실리콘 및 탈크와 같은 활택제를 임의로 포함할 수 있다. 존재할 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 1 wt%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 은폐제(taste-masking agent)가 포함된다.
정제 혼합물은 직접 또는 롤러로 타정하여 정제를 형성할 수 있다. 그 대신에 정제 혼합물 또는 혼합물의 일부는 타정하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비-코팅될 수 있으며; 심지어는 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 하기 문헌에 논의되어 있다("Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980; ISBN 0-8247-6918-X).
경구 투여용 고체 제형은 즉시 또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기 중으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 심실내, 요도내, 인트러스테말(intrastemal), 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다.
비경구 투여용의 적합한 장치는 바늘(극미침 포함) 주사기, 바늘없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로는, 예를 들면, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 멸균 발열성 물질 제거 수와 같은 적합한 매개체와 함께 사용되는 건조 형태로서 조제될 수 있다.
예를 들면, 동결건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형의 제조는 당업자에 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술을 이용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 임플란트 데포(implanted depot)로서의 투여를 위한 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 조제될 수 있다. 그러한 제형의 예는 약물-코팅 스텐트 및 PLGA 미세구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소 투여, 즉 피부 투여 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 박판, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유탁액을 포함한다. 리포좀 역시도 사용될 수 있다.
투여량
인간 환자에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 투여 시간, 병용되는 다른 화합물의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 이전의 병력 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화합물의 투여량은 유해하거나 해로운 심각한 부작용을 야기하지 않으면서 목적하는 치료 효과가 달성되는 범위 내에서 정해질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 사람에게 약 0.05mg 내지 약 1000mg 범위/1일의 범위로 투여될 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 이들 복용량은 약 65kg 내지 약 70kg 체중의 평균 인간 대상에 기초한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상, 예를 들면, 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
<중간체 1> 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸
단계 1 : 2,6-다이클로로벤조알데하이드 옥심의 제조
하이드록실아민 하이드로클로라이드(11g, 160mmol)을 증류수(100ml)에 녹이고 수산화 나트륨(6.3g, 160mmol)과 2,6-다이클로로벤조알데하이드(25g, 140mmol)을 에탄올(200ml)에 녹인 용액을 첨가한 후 90℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 생성 된 고체는 증류수(200ml, 2회)로 세척하고 건조하여 중간체 화합물 2,6-다이클로로벤조알데하이드 옥심(25.9g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.41 (dd, 1H).
단계 2 : 2,6-다이클로로- N -하이드록시벤지미도일 클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(25.9g, 140mmol)을 클로로포름(1000ml)에 녹이고 N-클로로숙신이미드(NCS, 18.4g, 140mmol)을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물 2,6-다이클로로-N-하이드록시벤지미도일 클로라이드(29g)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3 : 에틸 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸 -4-카복실레이트의 제조
에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파네이트(25ml, 194mmol)을 트리에틸아민(150ml)에 녹이고 상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29g, 129mmol)을 첨가하고 상온에서 24시간 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 에틸 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸 -4-카복실레이트(22.37g, 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H).
단계 4 : (5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메탄올의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(22.37g, 71.7mmol)을 테트라하이드로퓨란(72ml)에 녹인 후 0oC로 냉각하였다. 동일 온도에서 1M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(DIBAL-H, 144ml, 144mmol)을 첨가하고 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 10 w/w% 시트르산 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 (5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메탄올(12.2g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.40 (t, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H).
단계 5 : 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페질)아이속사졸의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(12.2g, 43.02mmol)을 다이클로로메탄(158ml)에 녹인 후 0oC로 냉각 하였다. 동일 온도에서 트리페닐포스파이트(TPP, 16.9g, 64.53mmol)과 테트라브로모메탄(21.4g, 64.53mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(13.44g, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.46-7.45 (dd, 2H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H).
<실시 예 1> 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-1)
단계 1 : 터트-부틸(4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
4-아이오도페놀(2g, 9.1mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(45ml)에 녹이고 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 2.1g, 13.6mmol)과 이미다졸(1.2g, 18.2mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 터트-부틸(4-아이오도페녹시)다이메틸실란(2.8g, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.32 (m, 2H), 6.43 (m, 2H), 0.78 (t, 9H), 0.23 (t, 6H).
단계 2 : 터트-부틸다이메틸(4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(2.8g, 8.5mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(50ml)에 녹이고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 0.6g, 0.85mmol)과 커퍼(I)아이오다이드(0.16g, 0.85mmol), 트리에틸아민(0.6ml, 4.25mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.4ml, 17mmol)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 터트-부틸다이메틸(4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)실란(1.99g, 77%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.32 (m, 2H), 6.43 (m, 2H), 0.78 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)
단계 3 : 4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(1.99g, 6.5mmol)을 메탄올(65ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서 플루오로화칼륨(KF, 3.8g, 65mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물 4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-에티닐페녹시)메틸)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(1.25g, 6.5mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(65ml)에 녹이고 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(2.25g, 6.5mmol)과 탄산칼륨(1.34g, 9.75mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(2.05g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(200mg, 0.52mmol)을 N, N-다이메틸포름아마이드(5.2ml)에 녹이고 메틸 4-아이오도벤조에이트(67mg, 0.52mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 첨가한 후 80℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(175mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.03 (d, 2H), 8.01-7.40 (m, 7H), 6.83 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 4H).
단계 6 : 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(175mg, 0.34mmol)을 1,4-다이옥산(3.0ml)와 증류수(0.4ml)에 녹이고 수산화 리튬(14.2mg, 0.34mmol)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 2 ~ 3으로 조절하고 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 상기 목적화합물(133mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.01 (dd, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.43-7.40 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H).
<실시 예 2> 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-2)
단계 1 : 메틸 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 1의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-에티닐페녹시)메틸)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)와 메틸 3-브로모벤조에이트(56mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(40mg, 30%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.17 (s, 1H), 8.17-7.96 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 5H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
단계 2 : 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(40mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(3.3mg, 0.08mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(30mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 5H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
<실시 예 3> 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산 (I-3)
단계 1 : 터트-부틸(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)페녹시)다이메틸실란의 제조
4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)페놀(40mg, 0.14mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 32mg, 0.21mmol), 이미다졸(19mg, 0.28mmol)을 실시 예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)페녹시)다이메틸실란(52mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.64(d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸다이메틸(3-(트리플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(52mg, 0.13mmol)과 트리메틸실릴아세틸렌(0.036ml, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 9.1mg, 0.013mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.4mg, 0.013mmol), 트리에틸아민(0.095ml, 0.65mmol)을 실시 예 1의 단계 2과 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸다이메틸(3-(트리플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)실란(41.1mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.35(d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
단계 3 : 3-(트리플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(41.1mg, 0.16mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 93mg, 1.6mmol)을 실시 예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(트리플루오로메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-에티닐-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(0.160mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(50mg, 0.144mmol), 탄산칼륨(26.6mg, 0.192mmol)을 실시 예 1의 단계 4과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-에티닐-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아이속사졸(36mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(36mg, 0.080mmol)과 메틸 3-아이오도벤조에이트(21mg, 0.080mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 5.6mg, 0.008mmol), 커퍼(I)아이오다이드(1.5mg, 0.008mmol), 트리에틸아민(TEA, 0.013ml, 0.096mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조에이트(35mg, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.17-8.16 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H).
단계 6 : 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(35mg, 0.06mmol)과 수산화 리튬(2.5mg, 0.06mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(23mg, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.23-8.21 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.55-7.31 (m, 5H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
<실시 예 4> 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산 (I-4)
단계 1 : 메틸 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 3의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-에티닐-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아이속사졸(45mg, 0.1mmol)와 메틸 4-아이오도벤조에이트 (28mg, 0.1mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 13mg, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(1.7mg, 0.01mmol), 트리에틸아민(0.06ml, 0.46mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조에이트(42mg, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.02 (dd, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 4-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(42mg, 0.07mmol)과 수산화 리튬(29mg, 0.7mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(40mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.27 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.58 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 4H).
<실시 예 5> 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸 (I-5)
단계 1 : 터트-부틸(3-클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
3-클로로-4-아이오도페놀(10g, 39.5mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 7.5g, 47.2mmol), 이미다졸(3g, 59mmol)을 실시 예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(9g, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.64(d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸(3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(9g, 24.4mmol)과 트리메틸실릴아세틸렌(6.76ml, 48.8mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 0.85g, 1.22mmol), 커퍼(I)아이오다이드(0.23g, 1.22mmol), 트리에틸아민(15.3ml, 109.8mmol)을 실시 예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(7.44g, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.35 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
단계 3 : 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(7.44g, 21.9mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 12.7g, 219mmol)을 실시 예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(4.92g, 21.9mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(7.59g, 21.9mmol), 탄산칼륨(4.54g, 32.9mmol)을 실시 예 1의 단계 4과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(7.15g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
<실시 예 6> 4-((3-클로로-4-(페닐에티닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸 (I-6)
단계 1 : 4-((3-클로로-4-(페닐에티닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(128mg, 0.306mmol)과 브로모벤젠(48mg, 0.306mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21.5mg, 0.031mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.8mg, 0.031mmol), 트리에틸아민(0.052ml, 0.367mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 상기 목적화합물(7.15g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 7H), 6.87-6.86 (d, 1H), 6.69-6.66 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
<실시 예 7> 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트 (I-7))
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(128mg, 0.31mmol)과 메틸 3-아이오도벤조에이트(80mg, 0.31mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 22mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.8mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.052ml, 0.37mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 상기 목적화합물 (107mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20-8.19 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 5H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
<실시 예 8> 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트 (I-8)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-나이트로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(3.6g, 8.59mmol)과 메틸 3-브로모-5-나이트로벤조에이트(2.6g, 10.3mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 302mg, 0.429mmol), 커퍼(I)아이오다이드(81.8mg, 0.429mmol), 트리에틸아민(1.44ml, 10.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-나이트로벤조에이트(3.9g, 80%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.78 (t, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.46 *t, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(3.9g, 6.87mmol)을 에틸아세테이트(70ml)와 에탄올(35ml)에 녹이고 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(15.5g, 68.7mmol)을 첨가한 후 상온에서 하루동안 교반하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(3.0g, 77%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.59-7.58 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H).
단계 3 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(500mg, 0.881mmol) 을 N,N-다이메틸포름아마이드(8.8ml)에 녹이고 에틸클로로포메이트(250ul, 2.64mmol), 트리에틸아민(369ul, 2.64mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 13 ul, 0.0881mmol)을 첨가한 후 을 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(254mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 13.42 (br, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.05-1.32 (m, 5H).
<실시 예 9> 메틸 3-((터트부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트 (I-9)
단계 1 : 메틸 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(500mg, 0.880mmol)와 다이 터트부틸 다이 카보네이트(385mg, 1.76mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(5.4mg, 0.044mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.32mmol)을 실시 예 8의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(300mg, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.12 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.61(s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 2H).
<실시 예 10> 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조에이트 (I-10)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 8인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트(220mg, 0.348mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(5ml)에 녹이고 소듐하이드라이드(25mg, 1.04mmol), 아이오도메탄(87ul, 1.39mmol)을 첨가 한 후 상온에서 20시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(113mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.02 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.34(t, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H).
<실시 예 11> 에틸(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)카바메이트 (I-11))
단계 1 : 4-((3-클로로-4-((3-나이트로페닐)에티닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(300mg, 0.72mmol)과 1-아이오도-3-나이트로벤젠(178.4mg, 0.72mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 81㎎, 0.07mmol), 커퍼(I)아이오다이드(13.3mg, 0.07mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.15ml, 0.86mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-((3-나이트로페닐)에티닐)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(368.8mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.36(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.55-7.43(m, 2H), 7.42-7.40(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 2.18-2.13(m, 1H), 1.31-1.30(m, 2H), 1.19-1.17(m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아닐린의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.19mmol)과 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(208.9mg, 0.93mmol)를 실시 예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아닐린(60mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.70(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55-7.33(m, 4H), 7.15-7.12(m, 1H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.66(dd, 1H), 4.80(s, 2H), 2.17-2.14(m, 1H), 1.30-1.24(m, 2H), 1.19-1.14(m, 2H).
단계 3 : 에틸(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)카바메이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.06mmol)과 트리에틸아민(12.3ul, 0.08mmol), 에틸클로로포메이트(8.3ul, 0.08mmol)을 다이클로로메탄에 녹여 상온에서 7시간 교반하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(25mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.53(s, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 7.17(t, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 5.90(s, 2H), 4.08(q, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.19(t, 3H), 1.14-1.08(m, 4H).
<실시 예 12> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤젠설폰아마이드 (I-12)
단계 1 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤젠설폰아마이드 의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(75mg, 0.17mmol)과 3-브로모벤젠설폰아마이드(200mg, 0.85mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 13mg, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(3.5mg, 0.02mmol), 트리에틸아민(0.030ml, 0.21mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 상기 목적화합물(12mg, 12%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08 (m, 1H), 7.86-.7.89 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
<실시 예 13> N -(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아마이드 (I-13)
단계 1 : N -(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아마이드의 제조
실시 예 11의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아닐린(35mg, 0.0686mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(2방울)을 테트라하이드로퓨란(1ml)에 녹인 후 트리에틸아민(0.05ml, 0.343mmol)을 적가한다. 상온에서 8시간 교반 후 반응 용액을 1N 염화수소 수용액과 증류수로 세척하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 상기 목적화합물(27mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.42-7.32 (m, 7H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70-6.68 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.04 (s, 3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
<실시 예 14> N -(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)설파아마이드 (I-14)
단계 1 : N -(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)페닐)설파아마이드의 제조
실시 예 11의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아닐린(34.8mg, 0.0683mmol)과 클로로설포닐아이소사이아네이트(2방울), 피리딘(15μl, 0.1366mmol)을 실시예 14의 단계 1과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(23.9mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.31-7.29 (d, 2H), 7.21-7.08 (m, 5H), 6.83-6.80 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H).
<실시 예 15> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-15)
단계 1 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
실시 예 7인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(105mg, 0.190mmol)과 수산화 리튬(8mg, 0.19mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(66mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.27-8.26 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
<실시 예 16> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-16)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(175mg, 0.42mmol)과 메틸 4-브로모벤조에이트(100mg, 0.38mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 53mg, 0.08mmol), 커퍼(I)아이오다이드(7mg, 0.04mmol), 트리에틸아민(0.26ml, 1.89mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(150mg, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.02 (dd, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(150mg, 0.27mmol)과 수산화 리튬(114mg, 2.7mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(106mg, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.16 (s, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.65-7.62 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 4H).
<실시 예 17> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산 (I-17)
단계 1 : 메틸 6-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티네이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 6-브로모니코티네이트(61.9mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티네이트(77mg, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.20 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.83 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(77mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(58mg, 1.40mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(23.5mg, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.55 (br, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 7.60 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.25-1.12 (m, 5H).
<실시 예 18> 2-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소니코티닉산 (I-18)
단계 1 : 메틸 2-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소니코티네이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 2-브로모아이소니코티네이트(61.9mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소니코티네이트(47.6mg, 36%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.77 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.35 -1.21 (m, 2 H), 1.21-1.11 (m, 2H).
단계 2 : 2-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소니코티닉산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(47.6mg, 0.086mmol)과 수산화 리튬(36mg, 0.86mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(27mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.73(br, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.32-1.03 (m, 5H).
<실시 예 19> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)피콜리닉산 (I-19)
단계 1 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)피콜리네이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 6-브로모피콜리네이트(65.9mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)피콜리네이트(60.4mg, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.06 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.70 (dd 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (dd, 2H), 1.17 (dd, 2H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)피콜리닉산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(60.4g, 0.106mmol)과 수산화 리튬(44.5mg, 1.06mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물 (9.7mg, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.42 (br, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.05-1.32 (m, 5H).
<실시 예 20> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산 (I-20)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티네이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 5-브로모니코티네이트(65.9mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티네이트(68.8mg, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)니코티닉산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(68.8mg, 0.124mmol)과 수산화 리튬(52mg, 1.24mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(44.8mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
<실시 예 21> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조익산 (I-21)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 4-브로모-3-(다이메틸아미노)벤조에이트(67mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조에이트(70mg, 42%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(70mg, 0.118mmol)과 수산화 리튬(4.9mg, 0.118mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(54mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.60 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
<실시 예 22> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-(다이메틸아미노)벤조익산 (I-22)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-(다이메틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 4-브로모-3-(다이메틸아미노)벤조에이트(67mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-(다이메틸아미노)벤조에이트(80mg, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.58 (br, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-(다이메틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(80mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(58.7 mg, 1.4 mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(42mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.92 (d, 1H), 7.79-7.76 (dd, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83-6.80 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.49 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 4H).
<실시 예 23> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(다이메틸아미노)벤조익산 (I-23)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(다이메틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 4-브로모-2-(다이메틸아미노)벤조에이트(134mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.06mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(다이메틸아미노)벤조에이트(132mg, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(다이메틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(132mg, 0.221mmol)과 수산화 리튬(9.3mg, 0.221mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(36mg, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.26-8.24 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
<실시 예 24> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이에틸아미노)벤조익산 (I-24)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이에틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(20mg, 0.052mmol)과 메틸 3-브로모-5-(다이에틸아미노)벤조에이트(14.9mg, 0.052mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 4.2mg, 0.006mmol), 커퍼(I)아이오다이드(1.14mg, 0.006mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.04ml, 0.26mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이메틸아미노)벤조에이트(9mg, 28%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(다이에틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(9mg, 0.0144mmol)과 수산화 리튬(0.6mg, 0.0144mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(5mg, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 33.49 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.31-1.30 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 6H).
<실시 예 25> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-25)
단계 1 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(71mg, 0.13mmol)과 수산화 리튬(54.6mg, 1.30mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(54mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H).
<실시 예 26> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-(다이메틸아미노)벤조익산 (I-26)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-(다이메틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-4-(다이메틸아미노)벤조에이트(67mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-(다이메틸아미노)벤조에이트(70mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.14 (d, 1H), 7.87-7.84 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.70-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-(다이메틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(70mg, 0.12mmol)과 수산화 리튬(50.4 mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.95 (d, 1H), 7.79-7.76 (dd, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83-6.80 (dd, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.47 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 4H).
<실시 예 27> 3-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-27)
단계 1 : 메틸 3-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-5-클로로벤조에이트(65mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(87mg, 61%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.06 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(87mg, 0.16mmol)과 수산화 리튬(67.2mg, 1.6mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(43mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.93 (br, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85-6.83 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 4H).
<실시 예 28> 4-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-28)
단계 1 : 메틸 4-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-4-클로로벤조에이트(65mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(87mg, 61%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (d, 1H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 4-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(87mg, 0.16mmol)과 수산화 리튬(67.2mg, 1.6mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(43mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.10 (d, 1H), 7.94-7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.87-6.84(d, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 4H).
<실시 예 29> 2-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-29)
단계 1 : 메틸 2-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(155mg, 0.37mmol)과 메틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(100mg, 0.34mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 48mg, 0.06mmol), 커퍼(I)아이오다이드(6.5mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.23ml, 1.7mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(155mg, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 2-클로로-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(155mg, 0.264mmol)과 수산화 리튬(58.7mg, 2.64mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(75mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.65 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67-7.53 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 4H).
<실시 예 30> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-플루오로벤조익산 (I-30)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-플루오로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(50mg, 0.119mmol)과 메틸 3-플루오로-5-아이오도벤조에이트(40mg, 0.143mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 8.4mg, 0.012mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.3mg, 0.012mmol), 트리에틸아민(0.020ml, 0.143mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-플루오로벤조에이트(23mg, 34%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.99-7.98 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 5H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-플루오로벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(23mg, 0.040mmol)과 수산화 리튬(1.7mg, 0.040mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(17mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.05-8.04 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H).
<실시 예 31> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조익산 (I-31)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(50mg, 0.119mmol)과 메틸 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(41mg, 0.143mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 8.4mg, 0.012mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.3mg, 0.012mmol), 트리에틸아민(0.020ml, 0.143mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(56mg, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(55mg, 0.089mmol)과 수산화 리튬(3.7mg, 0.0.089mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(50mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
<실시 예 32> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에티닐벤조익산 (I-32)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에티닐벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(11.2mg, 0.027mmol)과 메틸 3-브로모-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트(7.6mg, 0.032mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민 (0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에티닐벤조에이트(14.7mg, 85%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.10 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.51-7.32 (m, 4 H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에티닐벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(14.7mg, 0.023mmol)과 수산화 리튬(9.5mg, 0.23mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물 (4.0mg, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.98 (br, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.17- 8.12(m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H).
<실시 예 33> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이아노벤조익산 (I-33)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이아노벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 3-브로모-5-사이아노벤조에이트(129mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이아노벤조에이트(165mg, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.39(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.45-7.34(m, 4H), 6.91(d, 1H), 6.75-6.72(dd, 1H), 4.86(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.19-2.15(m, 1H), 1.35-1.31(m, 2H), 1.22-1.17(m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이아노벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(165mg, 0.28mmol)과 수산화 리튬(117mg, 2.8mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(97mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.11 (dd, 1H), 6.86-6.83 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 4H).
<실시 예 34> 3-((2,6-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-34)
단계 1 : 터트-부틸(3,5-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
3,5-다이클로로-4-아이오도페놀(2g, 6.92mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 1.56g, 10.38mmol), 이미다졸(0.94g, 13.84mmol)을 실시 예 1의 단계 1와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3,5-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(2.45g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸(3,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(2.45g, 6.09mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 0.43g, 0.61mmol), 커퍼(I)아이오다이드(0.12g, 0.61mmol), 트리에틸아민(1.7ml, 12.18mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1.73ml, 12.18mmol)을 실시 예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(1.12g, 52%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3 : 3,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(1.12g, 3.17mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 1.84g, 31.7mmol)을 실시 예 1의 단계 3와 동일한 방법으로 중간체 화합물 3,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 5-사이클로프로필-4-((3,5-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(3.17mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(1.1g, 3.17mmol), 탄산칼륨(0.66g, 4.76mmol)을 실시 예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-사이클로프로필-4-((3,5-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(1.16g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 3-((2,6-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(200mg, 0.48mmol)과 메틸 3-브로모벤조에이트(103mg, 0.48mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 35mg, 0.05mmol), 커퍼(I)아이오다이드(10mg, 0.05mmol), 트리에틸아민(0.14ml, 0.96mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2,6-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(158mg, 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.22-8.21 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 6 : 3-((2,6-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(158mg, 0.269mmol)과 수산화 리튬(112mg, 2.70mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(150mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08-8.07 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.68-6.67 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.27-1.26 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H).
<실시 예 35> 2-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-35)
단계 1 : 메틸 2-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(268mg, 0.64mmol)과 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트(173mg, 0.58mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 81mg, 0.12mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11mg, 0.06mmol), 트리에틸아민(0.4ml, 2.9mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(152mg, 44%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 2-클로로-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(152mg, 0.26mmol)과 수산화 리튬(109mg, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(86mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.61 (s, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 4H).
<실시 예 36> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산 (I-36)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(60mg, 0.143mmol)과 메틸 2-플루오로-3-아이오도벤조에이트(48mg, 0.171mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 10.1mg, 0.014mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.8mg, 0.014mmol), 트리에틸아민(0.024ml, 0.172mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조에이트(76mg, 93%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.99-7.98 (m, 1H), 7.71-7.30 (m, 4H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(76mg, 0.133mmol)과 수산화 리튬(11.2mg, 0.266mmol)을 실시 예 1의 단계 6와 동일한 방법으로 상기 목적화합물(62mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.82-7.80 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
<실시 예 37> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산 (I-37)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(60mg, 0.143mmol)과 메틸 2-플루오로-5-아이오도벤조에이트(48mg, 0.171mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 10.1mg, 0.014mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.8mg, 0.014mmol), 트리에틸아민(0.024ml, 0.172mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조에이트(42mg, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.21-8.20 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-플루오로벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(42mg, 0.0735mmol)과 수산화 리튬(9.3mg, 0.221mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(32mg, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
<실시 예 38> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-플루오로벤조익산 (I-38)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-플루오로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(50mg, 0.119mmol)과 메틸 4-플루오로-3-아이오도벤조에이트(40mg, 0.143mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 8.4mg, 0.012mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.3mg, 0.012mmol), 트리에틸아민(0.020ml, 0.143mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-플루오로벤조에이트(54mg, 66%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20-8.19 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-플루오로벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(54mg, 0.0946mmol)과 수산화 리튬(7.9mg, 0.189mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(40mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20-8.19 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H).
<실시 예 39> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤조익산 (I-39)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.23mmol)과 메틸 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(68.8mg, 0.23mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 16mg, 0.023mmol), 커퍼(I)아이오다이드(4.4mg, 0.023mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.71mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(67.0mg, 50%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.31 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(67.0mg, 0.10mmol)과 수산화 리튬(44.0mg, 1.05mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(58mg, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H).
<실시 예 40> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메톡시벤조익산 (I-40)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메톡시벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(150mg, 0.35mmol)과 메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트(88mg, 0.35mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 12.5mg, 0.018mmol), 커퍼(I)아이오다이드(3.4mg, 0.018mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 1.07mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메톡시벤조에이트(24.0mg, 12%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메톡시벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(24.0mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(16.7mg, 0.40mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(9.0mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H).
<실시 예 41> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조익산 (I-41)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(3.2g, 13mmol)과 메틸 3-브로모-5-포밀벤조에이트(3.71g, 16mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 420mg, 0.65mmol), 커퍼(I)아이오다이드(114mg, 650mmol), 트리에틸아민(2.2ml, 16mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(4.1g, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 2H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.172mmol)와 수산화 리튬(72.2mg, 1.72mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.70 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.66-2.32 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 4H).
<실시 예 42> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)벤조익산 (I-42)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(150mg, 0.258mmol)를 1,2-다이클로로에탄(2.0 ml)에 녹이고 아세트산(16mg, 0.258mmol), 사이클로프로필아민(42ul, 0.60mmol)를 첨가 한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합액에 소듐 사이아노보로하이드라이드(49mg, 0.775mmol)를 첨가 하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)벤조에이트(100mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 4H), 1.32-1.14 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로필아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(65mg, 0.11mmol)과 수산화 리튬(40mg, 0.96mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(62mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.50 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 5H), 0.38-0.30 (m, 4H).
<실시 예 43> 3-(아제티딘-1-일메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-43)
단계 1 : 메틸 3-(아제티딘-1-일메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(150mg, 0.258mmol)과 아세트산(16mg, 0.258mmol), 아제티딘사이클로프로필아민(40ul, 0.60mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(49mg, 0.775mmol)를 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-(아제티딘-1-일메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(100mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 5H), 0.47-0.39 (m, 4H).
단계 2 : 3-(아제티딘-1-일메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(23mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(15mg, 0.36mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(11mg, 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 6H).
<실시 예 44> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((메틸아미노)메틸)벤조익산 (I-44)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((메틸아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(150mg, 0.258mmol)과 아세트산(16mg, 0.258mmol), 메틸아민(0.1ml, 0.60mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(49mg, 0.775mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((메틸아미노)메틸)벤조에이트(100mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, NH, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((메틸아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(26mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(18mg, 0.43 mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(8.5mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.52 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.25-1.11 (m, 5H).
<실시 예 45> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에틸아미노)메틸)벤조익산 (I-45)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에틸아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(150mg, 0.258mmol)과 아세트산(16mg, 0.258mmol), 6.0M 에틸아민(0.1ml, 0.60mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(49mg, 0.775mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에틸아미노)메틸)벤조에이트 (100mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 5H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에틸아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.164mmol)과 수산화 리튬(69mg, 1.64mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(88mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.97 (q, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 5H), 1.59-1.32 (m, 2H).
<실시 예 46> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조익산 (I-46)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(21mg, 0.344mmol), 트리플루오로에틸아민(51mg, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(65mg, 1.03mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조에이트(176mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 3H), 3.96-3.93 (m, 5H), 3.22 (q, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(176mg, 0.256mmol)과 수산화 리튬(54mg, 1.28mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(130mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
<실시 예 47> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((아이소프로필아미노)메틸)벤조익산 (I-47)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((아이소프로필아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(21mg, 0.344mmol), 아이소프로필아민(31mg, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(65mg, 1.03mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((아이소프로필아미노)메틸)벤조에이트(95mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.25-1.24 (m, 2H), 1.16(d, 6H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((아이소프로필아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(95mg, 0.144mmol)과 수산화 리튬(61mg, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(71mg, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.31 (d, 6H), 1.20-1.12 (m, 4H).
<실시 예 48> 3-((터트-부틸아미노)메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-48)
단계 1 : 메틸 3-((터트-부틸아미노)메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(21mg, 0.344mmol), 터트-부틸아민(38mg, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(65mg, 1.03mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((터트-부틸아미노)메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(45mg, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.05(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.38(m, 3H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.87(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 4.81(s, 2H), 4.32(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.76(s, 2H), 2.18-2.12(m, 1H), 1.38-1.31(m, 2H), 1.27-1.14(m, 2H).
단계 2 : 3-((터트-부틸아미노)메틸)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(45mg, 0.070mmol)과 수산화 리튬(30mg, 0.70mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(45mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.45 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.12 (m, 4H).
<실시 예 49> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((다이메틸아미노)메틸)벤조익산 (I-49)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((다이메틸아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(16mg, 0.258mmol), 다이메틸아민(34ul, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(49mg, 0.775mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((다이메틸아미노)메틸)벤조에이트(65mg, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((다이메틸아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(65mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(40mg, 0.40 mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(9.7mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
<실시 예 50> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(몰폴리노메틸)벤조익산 (I-50)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(몰폴리노메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(21mg, 0.344mmol), 모폴린(45mg, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(65mg, 1.03mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(몰폴리노메틸)벤조에이트(99mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.45-2.44 (m, 4H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(몰폴리노메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(99mg, 0.151mmol)과 수산화 리튬(63mg, 1.51mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(85mg, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.96-7.76 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 5H), 1.27-1.11 (m, 4H).
<실시 예 51> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)벤조익산 (I-51)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)벤조에이트의 제조
실시 예 41의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((클로로-4((사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-포밀벤조에이트(200mg, 0.344mmol)과 아세트산(21mg, 0.344mmol), 옥사탄-3-일아민(38mg, 0.516mmol), 소듐 사이아노보로하이드라이드(65mg, 1.03mmol)을 실시 예 42의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)벤조에이트(98mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((옥세탄-3-일아미노)메틸)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(98mg, 0.154mmol)과 수산화 리튬(64mg, 1.54mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(40mg, 46%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H).
<실시 예 52> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)벤조익산 (I-52)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-5-(메틸아미노)벤조에이트(63mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)벤조에이트(70mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.52-7.39 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.21-7.20 (dd, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.76-6.73 (dd, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(70mg, 0.13mmol)과 수산화 리튬(54.5mg, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(36.8mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.13 (br, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.71 (d, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H).
<실시 예 53> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(에틸아미노)벤조익산 (I-53)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(에틸아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-5-(에틸아미노)벤조에이트(67mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.2ml, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(에틸아미노)벤조에이트(70mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.52-7.39 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.21-7.20 (dd, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.76-6.73 (dd, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(에틸아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(70mg, 0.13mmol)과 수산화 리튬(54.5mg, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(37.7mg, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.21 (, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.13 (br, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.71 (d, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H).
<실시 예 54> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(아이소프로필아미노)벤조익산 (I-54)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필아미노벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(50mg, 0.119mmol)과 메틸 3-아이오도-5-(아이소프로필아미노)벤조에이트(46mg, 0.143mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 8.4mg, 0.012mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.3mg, 0.012mmol), 트리에틸아민(0.020ml, 0.143mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필아미노벤조에이트(23mg, 34%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.99-7.98 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 5H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(아이소프로필아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(23mg, 0.040mmol)과 수산화 리튬(17mg, 0.40mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(13mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.05-8.04 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H).
<실시 예 55> 3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-55)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(300mg, 0.528mmol)을 톨루엔(5ml)에 녹이고 터트부틸나이트라이트(0.126ml, 1.05mmol)와 아이오딘 (536mg, 2.11mmol)을 첨가하여 55℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조에이트(108mg, 44%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20 (t, 1H), 7.99 (dt, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(44mg, 0.065mmol)을 다이메틸설폭사이드(1ml)에 녹이고 아제티딘(12mg, 0.13mmol)과 L-프롤린 (2.2mg, 0.019mmol), 탄산세슘(36mg, 0.11mmol), 커퍼(I)아이오다이드(1.6mg, 0.01mmol)을 첨가한 후 80℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(14mg, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.55 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 7H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
단계 3 : 3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-di클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(14mg, 0.023mmol)과 수산화 리튬 (10mg, 0.23mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물을(14mg, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.60 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.18-1.14(m, 2H).
<실시 예 56> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피롤리딘-1-일)벤조익산 (I-56)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(피롤리딘-1-일)벤조에이트의 제조
실시 예 55의 단계 1에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조에이트(44mg, 0.065mmol)과 피롤리딘(15mg, 0.13mmol), L-프롤린(2.2mg, 0.019mmol), 탄산세슘(36mg, 0.11mmol), 커퍼(I)아이오다이드(1.6mg, 0.01mmol)을 실시 예 55의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-(아제티딘-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(14mg, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.48 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (t, 4H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피롤리딘-1-일)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(14mg, 0.031mmol)과 수산화 리튬(13mg, 0.31mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(11mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.55-7.32 (m, 5H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
<실시 예 57> 3-(아제티딘-3-일아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 염산염 (I-57)
단계 1 : 터트-부틸 3-((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(300mg, 0.72mmol)와 터트-부틸 3-((3-브로모-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(277.38mg, 0.72mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 49mg, 0.07mmol), 커퍼(I)아이오다이드(13mg, 0.07mmol), 트리에틸아민(0.12ml, 0.86mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸 3-((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(370mg, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.60(s, 1H), 7.41-7.32(m, 4H), 7.21(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.81(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 4.82(s, 2H), 4.36-4.32(m, 2H), 4.19-4.11(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.73(dd, 1H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.42-1.24(m, 2H), 1.19-1.15(m, 2H).
단계 2 : 3-((1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(35mg, 0.048mmol)과 수산화 리튬(17mg, 0.48mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-((1-(터트-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산(29mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30-1.28 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H).
단계 3 : 3-(아제티딘-3-일아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 염산염의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29mg, 0.041mmol)을 다이클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각하여 5~6N 염화수소 용액(41ul, 0.20mmol)을 첨가 한 후 상온에서 3시간 동아 교반하였다. 반응 혼합액의 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였으며 재결정으로 상기 목적화합물(10mg, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.93 (br s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H).
<실시 예 58> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피페리딘-4-일아미노)벤조익산 염산염 (I-58)
단계 1 : 터트-부틸 4-((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(300mg, 0.72mmol)와 터트-부틸 4-((3-브로모-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(298mg, 0.72mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 49mg, 0.07mmol), 커퍼(I)아이오다이드(13mg, 0.07mmol), 트리에틸아민(0.12ml, 0.86mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸 4-((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(340mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H).
단계 2 : 3-((1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(49.4mg, 0.07mmol)과 수산화 리튬(27.6mg, 0.7mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-((1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (18mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72 (s, 2H), 7.58-7.29 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H).
단계 3 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피페리딘-4-일아미노)벤조익산 염산염의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(18mg, 0.024mmol)을 다이클로로메탄에 녹인 다음, 0℃에서 5~6N 염화수소 용액(12ul, 0.048mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동아 교반한 후, 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 재결정을 통해 상기 목적화합물(7mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.66-7.50 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H).
<실시 예 59> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-피퍼라진-1-일)벤조익산 염산염 (I-59)
단계 1 : 터트-부틸 4-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)피퍼라진-1-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 터트-부틸 4-(3-브로모-5-(메톡시카보닐)페닐)피퍼라진-1-카복실레이트(70mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민 (0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸 4-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)피퍼라진-1-카복실레이트(114mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.90-6.89 (d, 1H), 6.72-6.70 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.94 (s, 3H), 3.62-3.60 (t, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H).
단계 2 : 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피퍼라진-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(114mg, 0.15mmol)와 수산화 리튬(63mg, 1.5mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피퍼라진-1-일)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산(108mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.81-6.80 (d, 1H), 6.64-6.61 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.54-3.52 (t, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.11-1.09 (m, 2H).
단계 3 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-피퍼라진-1-일)벤조익산 염산염의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(108mg, 0.14mmol)과 6M 염화수소 용액을 실시 예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(59mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): 7.70-7.67 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.39-7.38 (m, 1H), 6.95-6.94 (d, 1H), 6.80-6.77 (dd, 1H), 4.91 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 4H).
<실시 예 60> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸벤조익산 (I-60)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸-5-나이트로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 3-브로모-4-메틸-5-나이트로벤조에이트(78.6mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민 (0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸-5-나이트로벤조에이트(88mg, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(88mg, 0.14mmol)과 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(315mg, 1.4mmol)을 실시 예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸벤조에이트(50mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 3 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메틸벤조익산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(50mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(36mg, 0.8mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(53mg, 108%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.65 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.98(s, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H).
<실시 예 61> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시벤조익산 (I-61)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시-5-나이트로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 3-브로모-4-메톡시-5-나이트로벤조에이트(72mg, 0.26mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.52ml, 2.98mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시-5-나이트로벤조에이트(102.8mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(102.8mg, 0.164mmol)과 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(369mg, 1.64mmol)을 실시 예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시벤조에이트(80mg, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
단계 2 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-메톡시벤조익산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(80mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(58.7 mg, 1.4 mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(42mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.54 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 1.27-1.37 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H).
<실시 예 62> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조익산 (I-62)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시-3-나이트로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(140mg, 0.33mmol)과 메틸 5-브로모-2-메톡시-3-나이트로벤조에이트(96.9mg, 0.33mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(69ul, 0.4mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시-3-나이트로벤조에이트(126.5mg, 61.1%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(126.5mg, 0.2mmol)과 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(225.63mg, 1.0mmol)을 실시 예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조에이트(51mg, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.39-7.33 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H).
단계 3 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조익산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(51mg, 0.09mmol)과 수산화 리튬(36mg, 0.9mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(37.3mg, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 4H).
<실시 예 63> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메틸벤조익산 (I-63)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메틸벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트(65.5mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민 (0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메틸벤조에이트(87mg, 31%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-메틸벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(87mg, 0.153mmol)과 수산화 리튬(64.3mg, 1.53mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물 (28.8mg, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.43 (br, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.59 (br, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 5H).
<실시 예 64> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조익산 (I-64)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이클로프로필벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(77.3mg, 0.18mmol)과 메틸 3-사이클로프로필-5-아이오도벤조에이트(55.8mg, 0.18mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 23㎎, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(4mg, 0.02mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(38ul, 0.22mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-사이클로프로필벤조에이트(45.9mg, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.97 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H).
단계 2 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메톡시벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(45.9mg, 0.077mmol)과 수산화 리튬(32.5mg, 0.77mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(22.8mg, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.77 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 2H).
<실시 예 65> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에틸벤조익산 (I-65)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에틸벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(84.7mg, 0.2mmol)과 메틸 3-에틸-5-아이오도벤조에이트(58.7mg, 0.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 23.1mg, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(3.8mg, 0.02mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(41.8ul, 0.24mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에틸벤조에이트(78.2mg, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.01 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (q, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.20-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-에틸벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(78.2mg, 0.13mmol)과 수산화 리튬(56.5mg, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(27mg, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.93 (d, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.27-1.21 (m, 4H).
<실시 예 66> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필벤조익산 (I-66)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(64.2mg, 0.15mmol)과 메틸 3-아이오도-5-아이소프로필벤조에이트(46.6mg, 0.15mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 17.3mg, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.9mg, 0.02mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(31.3ul, 0.18mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필벤조에이트(76.3mg, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.02 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.21-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이소프로필벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(76.3mg, 0.13mmol)과 수산화 리튬(53.8 mg, 1.3mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(37mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.84 (d, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 1.23 (d, 6H), 1.21-1.17 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H).
<실시 예 67> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조익산 (I-67)
단계 1 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조익산의 제조
실시 예 56의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-아이오도벤조에이트(108mg, 0.159mmol)과 수산화 리튬(66.7mg, 1.59mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(41mg, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.50 (br, 1H), 8.22(t, 1H), 8.11(t, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.27-1.12 (m, 5H).
<실시 예 68> 3-((2,5-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-68)
단계 1 : 터트-부틸(2,5-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
2,5-다이클로로-4-아이오도페놀(0.5g, 1.73mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 0.39g, 2.60mmol), 이미다졸(0.23g, 3.46mmol)을 실시 예 1의 단계 1와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(2,5-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(0.61g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.24 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸(2,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(0.61g, 1.52mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 106.68mg, 0.15mmol), 커퍼(I)아이오다이드(29mg, 1.22mmol), 트리에틸아민(0.42ml, 3.04mmol)을 실시 예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(2,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(368.97mg, 65%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.24 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3 : 2,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(368.97mg, 0.99mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 574mg, 9.9mmol)을 실시 예 1의 단계 3와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2,5-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 5-사이클로프로필-4-((2,5-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(256.6mg, 0.99mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(343.6mg, 0.99mmol), 탄산칼륨(205.2mg, 1.49mmol)을 실시 예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-사이클로프로필-4-((2,5-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(345.4mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 3-((2,5-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(345.4mg, 0.762mmol)과 메틸 3-브로모벤조에이트(163.9mg, 0.762mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 49mg, 0.07mmol), 커퍼(I)아이오다이드(7mg, 0.035mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.16ml, 1.05mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2,5-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(232.7mg, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.33 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 6 : 3-((2,5-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(232.7mg, 0.40mmol)과 수산화 리튬(167.8mg, 4mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(133mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.04 (t, 1H), 7.97(d, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.28-1.12 (m, 5H).
<실시 예 69> 3-((2,3-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-69)
단계 1 : 터트-부틸(2,3-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
2,3-다이클로로-4-아이오도페놀(0.5g, 1.73mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 0.39g, 2.60mmol), 이미다졸(0.23g, 3.46mmol)을 실시 예 1의 단계 1와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(2,3-다이클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(0.61g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.42 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸(2,3-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(0.61g, 1.52mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 106.68mg, 0.15mmol), 커퍼(I)아이오다이드(29mg, 1.22mmol), 트리에틸아민(0.42ml, 3.04mmol)을 실시 예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(2,3-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(368.97mg, 65%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.42 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3 : 2,3-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(368.97mg, 0.99mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 574mg, 9.9mmol)을 실시 예 1의 단계 3와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2,3-다이클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 5-사이클로프로필-4-((2,3-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(256.6mg, 0.99mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(343.6mg, 0.99mmol), 탄산칼륨(205.2mg, 1.49mmol)을 실시 예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-사이클로프로필-4-((2,3-다이클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(345.4mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 3-((2,3-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(345.4mg, 0.762mmol)과 메틸 3-브로모벤조에이트(163.9mg, 0.762mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 49mg, 0.07mmol), 커퍼(I)아이오다이드(7mg, 0.035mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.16ml, 1.05mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2,3-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(232.7mg, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.06 (t, 1H), 8.03-7.78 (m, 2H), 7.96-7.53 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.28-1.13 (m, 5H).
단계 6 : 3-((2,3-다이클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(232.7mg, 0.40mmol)과 수산화 리튬(167.8mg, 4mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(133mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.05 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67-7.53 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 1.12-1.26 (m, 5H).
<실시 예 70> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)벤조익산 (I-70)
단계 1 : 터트-부틸(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란의 제조
3-클로로-5-플루오로-4-아이오도페놀(0.5g, 1.84mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 0.39g, 2.60mmol), 이미다졸(0.23g, 3.46mmol)을 실시 예 1의 단계 1와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-5-플루오로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(0.54g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.69(d, 1H), 6.97 (d, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 2 : 터트-부틸(3-클로로-5-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(0.54g, 1.40mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 106.68mg, 0.14mmol), 커퍼(I)아이오다이드(29mg, 0.14mmol), 트리에틸아민(0.42ml, 3.04mmol)을 실시 예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-5-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(239.91mg, 48%)을 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.69 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 3 : 3-클로로-5-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(239.91mg, 0.67mmol)과 플루오로화칼륨(KF, 390mg, 6.7mmol)을 실시 예 1의 단계 3와 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-클로로-5-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4 : 4-((3-클로로-4-에티닐-5-플루오로페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(162.6mg, 0.67mmol)과 중간체 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(232.5mg, 0.67mmol), 탄산칼륨(138.90mg, 1.01mmol)을 실시 예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-에티닐-5-플루오로페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(210.7mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 5 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(210.7mg, 0.48mmol)과 메틸 3-브로모벤조에이트(103.2mg, 0.48mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 35mg, 0.05mmol), 커퍼(I)아이오다이드(9.5mg, 0.05mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.36ml, 2.4mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)벤조에이트(131.5mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.21 (t, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).
단계 6 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-6-플루오로페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(131.5mg, 0.23mmol)과 수산화 리튬(96.5mg, 2.3mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(79.4mg, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).
<실시 예 71> 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조익산 (I-71)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸-3-나이트로벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 5-브로모-2-메틸-3-나이트로벤조에이트(70.1mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸-3-나이트로벤조에이트(105.2mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.11-8.10 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.71-6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조에이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(105.2mg, 0.172mmol)과 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트(388mg, 1.72mmol)을 실시 예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조에이트(62mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 3 : 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조익산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(62mg, 0.106mmol)과 수산화 리튬(44mg, 1.06mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(53mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.06 (dd, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H), 1.14-1.13 (m, 2H).
<실시 예 72> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(3-에틸우레이도)벤조익산 (I-72)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(3-프로필우레이도)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(150mg, 0.264mmol)을 다이클로로메탄(3ml) 에 녹이고 에틸아이소씨아나이트(31ul, 0.396mmol)을 첨가 한 후 상온에서 하루동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(3-프로필우레이도)벤조에이트(117mg, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.95 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (q, 1H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 1.24-1.20 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(3-에틸우레아도)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(105mg, 0.165mmol)과 수산화 리튬(58mg, 1.65mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(20.6mg, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.12 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.24-1.15 (m, 5H), 1.07-1.04 (q, 3H).
<실시 예 73> 3-아세타마이도-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-73)
단계 1 : 메틸 3-아세타마이도-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(100mg, 0.176mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(1.7ml)에 녹이고 아세틸클로라이드(26ul, 0.264mmol)와 트리에틸아민(55ul, 0.264mmol)을 첨가 한 후 상온에서 하루 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-아세타마이도-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(44mg, 41%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.23 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32(m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.27 (q, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-아세타마이도-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(43.7mg, 0.072mmol)을 1,4-다이옥산(1.0ml)와 증류수(0.14ml)에 녹이고 수산화 리튬(58mg, 0.716mmol)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 4 ~ 5으로 조절하고 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 상기 목적화합물(18.0mg, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.45 (br, 1H), 10.25 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.20 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.07(s, 3H), 1.21-1.14 (m, 5H).
<실시 예 74> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조익산 (I-74)
단계 1 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조익산의 제조
실시 예 8인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트(55.1mg, 0.086mmol)과 수산화 리튬(36.1mg, 0.86mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 상기 목적화합물(45.2mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.55(br, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.25(t, 3H), 1.21-1.14 (m, 5H).
<실시 예 75> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조익산 (I-75)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 8인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)아미노)벤조에이트(50mg, 0.078mmol)와 소듐하이드라이드(5.6mg, 0.234mmol), 아이오도메탄(6ul, 0.093mmol)을 실시 예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조에이트(35mg, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.02 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.34(t, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸)아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(20mg, 0.031mmol)과 수산화 리튬(12.8mg, 0.31mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 상기 목적화합물(18mg, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.38 (br, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.64-7.62(m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23-1.11 (m, 8H).
<실시 예 76> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로폭시카보닐)아미노)벤조익산 (I-76)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로폭시카보닐)아미노)벤조에이트의 제조
사이클로프로판올(0.1ml, 1.8mmol)과 트라이포스겐(267mg, 0.9mmol)을 다이클로로메탄에 녹이고 0℃로 냉각하여 다이아이소프로필아민(0.3ml, 1.8mmol)을 첨가 한 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합액에 실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(100mg, 0.18mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(0.12ml, 0.54mmol)을 다이클로로메틴에 녹인 용액을 첨가 한 후 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합액을 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로폭시카보닐)아미노)벤조에이트(35mg, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((사이클로프로폭시카보닐)아미노)벤조익산 의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.046mmol)과 수산화 리튬(19mg, 0.46mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(9mg, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.09(m, 1H), 1.23-1.14 (m, 6H), 0.72-0.70 (m, 4H).
<실시 예 77> 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-77)
단계 1 : 3-((터트-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
실시 예 9인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸))벤조에이트(300mg, 0.449mmol)과 수산화 리튬(188mg, 4.49mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(227mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.27 (br, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19-1.14 (m, 5H).
<실시 예 78> 3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-78)
단계 1 : 메틸 3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 9인 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-((에톡시카보닐)(메틸))벤조에이트(220mg, 0.329mmol)과 소듐하이드라이드(24mg, 0.988mmol), 아이오도메탄 (87ul, 1.31mmol)을 실시 예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 메틸 3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트 (102mg, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.98 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 3-((터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.146mmol)과 수산화 리튬(61.5mg, 1.46mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(28.3mg, 29%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.37 (br, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.67(s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.11 (m, 5H).
<실시 예 79> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((사이클로프로필메톡시)카보닐)아미노)벤조익산 (I-79)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((사이클로프로필메톡시)카보닐)아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(100mg, 0.18mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(0.3ml, 1.6mmol), 트라이포스겐(53mg, 0.18mmol), 사이클로프로판메탄올(0.03ml, 0.35mmol), 다이아이소프로필에틸아민(0.12ml, 0.54mmol)을 실시 예 78의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((사이클로프로필메톡시)카보닐)아미노)벤조에이트(38mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.93 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.56-1.16 (m, 4H), 0.62 (m, 2H), 0.34 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((사이클로프로필메톡시)카보닐)아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.045mmol)과 수산화 리튬(19mg, 0.46mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(15mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.13-1.04 (m, 4H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
<실시 예 80> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-사이클로프로필에톡시)카보닐)아미노)벤조익산 (I-80)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-사이클로프로필에톡시)카보닐)아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(150mg, 0.264mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(47mg, 0.29mmol), 싸이클로프로필에틸알코올(43mg, 0.5mmol)을 실시 예 78의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-사이클로프로필에톡시)카보닐)아미노)벤조에이트(30mg, 17%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.87 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 4H), 0.76 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.11 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-사이클로프로필에톡시)카보닐)아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.044mmol)과 수산화 리튬(50mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(13mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.06(m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 4H), 0.30 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
<실시 예 81> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-하이드록시에톡시)카보닐)아미노)벤조익산 (I-81)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-하이드록시에톡시)카보닐)아미노)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(70mg, 0.123mmol)과 1,1'-카보닐다이이미다졸(22mg, 0.136mmol), 에틸렌글라이콜(13.6ul, 0.24mmol)을 실시 예 78의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-하이드록시에톡시)카보닐)아미노)벤조에이트(20mg, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.94 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(((2-하이드록시에톡시)카보닐)아미노)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(20mg, 0.03mmol)과 수산화 리튬(50mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(11mg, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 9.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 5H).
<실시 예 82> 3-(((아제티딘-3-일옥시)카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-82)
단계 1 : 터트-부틸-3-(((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐-에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(170mg, 0.30mmol)과 터트-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카볼실레이트(120mg, 0.69mmol), 다이아이소프로필에틸아민(0.19ml, 1.04mmol), 트라이포스겐(72mg, 0.24mmol)을 실시 예 78의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸-3-(((3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐-에티닐)-5-(메톡시카보닐)페닐)카바모일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(80mg, 35%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.94 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.56 (m, 9H), 1.45-1.15 (m, 4H).
단계 2 : 3-(((아제티딘-3-일옥시)카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(19mg, 0.46mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(12mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.24-1.19 (m, 7H), 0.57 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
<실시 예 83> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조익산 (I-83)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조에이트의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(100mg, 0.176mmol)을 아세토나이트릴(2ml)에 녹이고 2-클로로에틸클로로포메이트(27.3ul, 0.264mmol)와 포타슘카보네이트(36.5mg, 0.264mmol)을 첨가한 후 80℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조에이트(73mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.01 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.19 (m, 1H) 1.31-1.27 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(65mg, 0.101mmol)과 수산화 리튬(43mg, 1.019mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(21mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.45 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.24-1.13 (m, 5H).
<실시 예 84> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소프탈릭산 (I-84)
단계 1 : 다이메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소프탈레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(196.2mg, 0.47mmol)과 다이메틸 5-아이오도아이소프탈레이트(150mg, 0.47mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 54.3mg, 0.05mmol), 커퍼(I)아이오다이드(10mg, 0.05mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.1ml, 0.56mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 다이메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소프탈레이트(278mg, 97%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.64 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)아이소프탈릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(278mg, 0.46mmol)과 수산화 리튬(193 mg, 4.6 mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(66.6mg, 71.5%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.61 (t, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.21-1.27 (m, 4H).
<실시 예 85> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피퍼라진-1-카보닐)벤조익산 염산염 (I-85)
단계 1 : 터트-부틸 4-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)벤조일)피퍼라진-1-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(115mg, 0.27mmol)과 터트-부틸 4-(3-(메톡시카보닐)벤조일)피퍼라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.27mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(56.4ul, 0.32mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 터트-부틸 4-(3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메톡시카보닐)벤조일)피퍼라진-1-카복실레이트(88mg, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.50-7.38(m, 3H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.83(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.66-3.40(m, 6H), 2.21-2.12(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.38-1.32(m, 2H), 1.20-1.12(m, 2H).
단계 2 : 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피퍼라진-1-카보닐)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(88mg, 0.12mmol)과 수산화 리튬(48.3mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(4-(터트-부톡시카보닐)피퍼라진-1-카보닐)-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산(61mg, 67.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.28(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.45-7.33(m, 3H), 7.31-7.28(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.62-3.30(m, 6H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.38-1.33(m, 2H), 1.29-1.16(m, 2H).
단계 3 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(피퍼라진-1-카보닐)벤조익산 염산염의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(61mg, 0.08mmol)과 5~6N 염화수소 용액(48ul, 0.24mmol)을 실시 예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.56 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.82-3.74 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 4H).
<실시 예 86> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸설폰아마이도)벤조익산 (I-86)
단계 1 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸설폰아마이도)벤조에이트 의 제조
실시 예 8의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(150mg, 0.264mmol)을 다이클로로메탄(2ml)과 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)에 녹이고 메틸설포닐클로라이드(22.5ul, 0.290mmol)과 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 40ul, 0.264mmol)을 첨가한 후 상온에서 하루 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸설폰아마이도)벤조에이트(74mg, 44%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.01 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.19 (m, 1H) 1.05-1.32 (m, 4H).
단계 2 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(메틸설폰아마이도)벤조익산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(20mg, 0.031mmol)과 수산화 리튬(13mg, 0.31mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(16mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.33 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.05-1.32 (m, 5H).
<실시 예 87> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-87)
단계 1 : 2-(트리플루오로메틸)벤조알데하이드 옥심의 제조
2-(트리플루오로메틸)벤조알데하이드(11g, 160mmol)와 수산화 나트륨(6.3g, 160mmol), 2,6-다이클로로벤조알데하이드(25g, 140mmol)을 중간체 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(트리플루오로메틸)벤조알데하이드 옥심(25.9g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53-8.52 (t, 1H), 8.04-8.02 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.60-7.56 (t, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H).
단계 2 : N -하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤자마이도일 클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(25.9g, 140mmol)과 N-클로로숙신이미드(NCS, 18.4g, 140mmol)을 중간체 1의 단계 2과 동일한 방법으로 중간체 화합물 N-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)벤자마이도일 클로라이드(29g)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H).
단계 3 : 에틸 5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29g, 129mmol)과 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파네이트(25ml, 194mmol), 트리에틸아민(150ml)을 중간체 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 에틸 5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-카복실레이트(22.37g, 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80-7.78 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H).
단계 4 : (5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메탄올의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(22.37g, 71.7mmol)과 1M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(DIBAL-H, 144ml, 144mmol)을 중간체 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메탄올(12.2g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.81-7.79 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
단계 5 : 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(12.2g, 43.02mmol)과 트리페닐포스파이트(TPP, 16.9g, 64.53mmol), 테트라브로모메탄(21.4g, 64.53mmol)을 중간체 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸(13.44g, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H).
단계 6 : 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(7.59g, 21.9mmol)과 실시 예 1의 단계 3에서 제조한 중간체 화합물 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀(4.92g, 21.9mmol), 탄산칼륨(4.54g, 32.9mmol)을 실시 예 1의 단계 4과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸(7.15g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 7 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(128mg, 0.31mmol)과 메틸 3-아이오도벤조에이트(80mg, 0.31mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 22mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.8mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.052ml, 0.37mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(107mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H).
단계 8 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 7에서 제조한 중간체 화합물(107mg, 0.20mmol)과 수산화 리튬(84mg, 2.0mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(92.5mg, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.65 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.14-7.13 (d, 1H), 6.89-6.86 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 4H).
<실시 예 88> 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산 (I-88)
단계 1 : 2-(트리플루오로메톡시)벤조알데하이드 옥심의 제조
2-(트리플루오로메틸)벤조알데하이드(11g, 160mmol)와 수산화 나트륨(6.3g, 160mmol), 2,6-다이클로로벤조알데하이드(25g, 140mmol)을 중간체 1의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(트리플루오로메톡시)벤조알데하이드 옥심(25.9g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.41 (s, 1H), 7.89-7.87 (dd, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H).
단계 2 : N -하이드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤자마이도일 클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(25.9g, 140mmol)과 N-클로로숙신이미드(NCS, 18.4g, 140mmol)을 중간체 1의 단계 2과 동일한 방법으로 중간체 화합물 N-하이드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤자마이도일 클로라이드(29g)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.79 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H).
단계 3 : 에틸 5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29g, 129mmol)과 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파네이트(25ml, 194mmol), 트리에틸아민(150ml)을 중간체 1의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 에틸 5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-카복실레이트(22.37g, 56%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.54-7.48 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H).
단계 4 : (5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메탄올의 제조
상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(22.37g, 71.7mmol)과 1M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(DIBAL-H, 144ml, 144mmol)을 중간체 1의 단계 4와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메탄올(12.2g, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H).
단계 5 : 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(12.2g, 43.02mmol)과 트리페닐포스파이트(TPP, 16.9g, 64.53mmol), 테트라브로모메탄(21.4g, 64.53mmol)을 중간체 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸(13.44g, 90%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H).
단계 6 : 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸의 제조
상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(7.59g, 21.9mmol)과 실시 예 1의 단계 3에서 제조한 중간체 화합물 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀(4.92g, 21.9mmol), 탄산칼륨(4.54g, 32.9mmol)을 실시 예 1의 단계 4과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸(7.15g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).
단계 7 : 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(128mg, 0.31mmol)과 메틸 3-아이오도벤조에이트(80mg, 0.31mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 22mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.8mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.052ml, 0.37mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(107mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.14-1.13 (m, 2H).
단계 8 : 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조익산의 제조
상기 단계 7에서 제조한 중간체 화합물(107mg, 0.20mmol)과 수산화 리튬(84mg, 2.0mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(92.5mg, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.6 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H) 7.78-7.76 (d, 1H), 7.69-.51 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 6.90-6.88 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 2H).
<실시 예 89> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-6-카복실릭산 (I-89)
단계 1 : 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1,6-다이카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(176mg, 0.422mmol)와 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-브로모-1H-인다졸-1,6-다이카볼실레이트(100mgg, 0.281mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.3mg, 0.028mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 39.5g, 0.056mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1,6-다이카복실레이트(107mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.70 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-6-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(98mg, 0.140mmol)을 다이클로로메탄(3mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(0.15mL)를 첨가 한 후 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석하고 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-6-카복실레이트 (24mg, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.89-6.88 (d, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 3 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(24mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(17mg, 0.405mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(20mg, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89-6.88 (d, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 4H).
<실시 예 90> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-카복실릭산 (I-90)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(101mg, 0.24mmol)과 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 -1,6-다이카볼실레이트(71mg, 0.20mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 7mg, 0.01mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2mg, 0.01mmol), 트리에틸아민(0.03ml, 0.24mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(57mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69-7.32 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30mg, 0.05mmol)과 수산화 리튬(50mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(15mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 4H).
<실시 예 91> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-91)
단계 1 : 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1,6-다이카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(236mg, 0.56mmol)과 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-브로모-1H-인돌-1,6-다이카복실레이트(200mg, 0.56mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 79mg, 0.11mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11mg, 0.06mmol), 트리에틸아민(0.39ml, 2.82mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-1,6-다이카복실레이트(141mg, 36%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(141mg, 0.2mmol)과 트리플루오로아세트산(0.28ml, 3.8mmol)을 실시 예 89의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(49mg, 41%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 6.91-6.89 (dd, 2H), 6.73 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 3 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(49mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(33mg, 0.8mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(45mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.24-1.21 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H).
<실시 예 92> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-92)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(41.87mg, 0.10mmol)과 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-브로모-1H-인돌-1,6-다이카복실레이트(32.52mg, 0.10mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 7.7mg, 0.011mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2mg, 0.011mmol), 트리에틸아민(42ul, 0.30mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 1-(터트-부틸) 6-메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-1,6-다이카복실레이트(67mg, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.84-6.83 (d, 1H), 6.74-6.71 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33-4.29 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.75-2.71 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(46mg, 0.069mmol)과 수산화 리튬(29mg, 0.694mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(0.014g, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.12-7.11 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.4-4.36 (t, 2H), 2.64-2.60 (t, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 2H).
<실시 예 93> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(3-(아이소프로필아미노)프로필)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-93)
단계 1 : 메틸 1-(3-((터트-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)프로필)-4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 4-브로모-1-(3-((터트-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)프로필)-1H-인돌-6-카복실레이트(235mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 1-(3-((터트-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)프로필)-4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(165mg, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (br, 2H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.52 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.86-1.15 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
단계 2 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(3-(아이소프로필아미노)프로필)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(165mg, 0.20mmol)과 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.0mmol)을 실시예 89의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(3-(아이소프로필아미노)프로필)-1H-인돌-6-카복실레이트(85.7mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (br, 2H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.52 (br, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.86-1.15 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
단계 3 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(3-(아이소프로필아미노)프로필)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(85.7mg, 0.12mmol)과 수산화 리튬(50mg, 1.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(32mg, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65-7.53 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.86-6.83 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.06 (br, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.48 (m, 1H),1.22-1.12 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
<실시 예 94> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-94)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 4-브로모-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(82.5mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(78mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.54-8.53 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 4H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(78mg, 0.114mmol)와 수산화 리튬(47.8mg, 1.14mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(72.4mg, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.88 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.13-7.12 (d, 1H), 7.04-7.03 (d, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
<실시 예 95> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-모폴린에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산 염산염 (I-95)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-모폴린에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 4-브로모-1-(2-모폴리노에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(105mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-모폴린에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(87.6mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.82-6.81 (d, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.32-4.28 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.37 (t, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-모폴린에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(87.6mg, 0.124mmol)과 수산화 리튬(52mg, 1.24mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(72.8mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.89 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87-6.84 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H).
<실시 예 96> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭 산 (I-96)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 4-브로모-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(178mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(205mg, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.13(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.48-7.31(m, 6H), 6.90(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.72-6.70(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.55(m, 1H), 4.28(d, 2H), 6.96(s, 3H), 3.35(s, 6H), 2.16(m, 1H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.20-1.16(m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2,2-다이메톡시에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭 산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(205mg, 0.30mmol)과 수산화 리튬(126mg, 3.0mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(115mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO 400MHz): δ 8.19(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.65-7.54(m, 4H), 7.12(d, 1H), 6.86-6.84(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.99(s, 2H), 4.62(q, 1H), 4.01(dd, 2H), 6.27(s, 6H), 2.51(m, 1H), 1.23-1.14(m, 4H).
<실시 예 97> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-97)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 4-브로모-1-(2-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(118mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(48.6mg, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85-6.84 (d, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.37-4.35 (t, 2H), 4.00-3.99 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(48.6mg, 0.076mmol)과 수산화 리튬(32mg, 0.76mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(41.5mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.91-6.90 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.40-4.37 (t, 2H), 4.02-4.00 (t, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
<실시 예 98> 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1 H -인돌-6-카복실릭산 (I-98)
단계 1 : 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1 H -인돌-6-카복실릭레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.239mmol)과 메틸 4-브로모-1-(2-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-1H-인돌-6-카복실레이트(126mg, 0.287mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.44mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(44.4mg, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66-7.8 (m, 4H), 7.56-7.54 (t, 1H), 7.12-7.11 (d, 1H), 6.96(s, 3H), 6.68-6.84 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.23-1.14 (m, 4H), 1.09 (s, 6H).
단계 2 : 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1 H -인돌-6-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(44.4mg, 0.066mmol)과 수산화 리튬(27mg, 0.66mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(39mg, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66-7.8 (m, 4H), 7.56-7.54 (t, 1H), 7.12-7.11 (d, 1H), 6.68-6.84 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.23-1.14 (m, 4H), 1.09 (s, 6H).
<실시 예 99> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-4-카복실릭산 (I-99)
단계 1 : 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-1,4-다이카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(118mg, 0.28mmol)과 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-브로모-1H-인다졸-1,4-다이카복실레이트(100mg, 0.28mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 20mg, 0.028mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.6mg, 0.014mmol), 트리에틸아민(0.08ml, 0.56mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-1,4-다이카복실레이트(74mg, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(74mg, 0.11mmol)과 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.7mmol)을 실시 예 89의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인다졸-4-카복실레이트(36mg, 55%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H).
단계 3 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인다졸-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(36mg, 0.06mmol)과 수산화 리튬(25mg, 0.6mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H).
<실시 예 100> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실릭산 (I-100)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.23mmol)과 메틸 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실레이트(61mg, 0.23mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PdCl2(PPh3)2, 8.0mg, 0.01mmol), 커퍼(I)아이오다이드(2.2mg, 0.01mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.71mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실레이트(50mg, 37%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(50mg, 0.08mmol)과 리튬 수산화물(35mg, 0.84mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(27mg, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.70-7.48 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.26-3.14 (t, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
<실시 예 101> 6 - ((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-4-카복실릭산 (I-101)
단계 1 : 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1,4-다이카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(354mg, 0.846mmol)과 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-브로모-1H-인돌-1,4-다이카복실레이트(100mg, 0.282mmol)과 커퍼(I)아이오다이드(5.3mg, 0.028mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 40mg, 0.056mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.411mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 1-(터트-부틸) 4-메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-1,4-다이카복실레이트(74mg, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.18 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72-6.69 m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.62 (s, 9H) 1.33-1.31 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
단계 2 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(74mg, 0.108mmol)과 트리플루오로아세트산(0.2ml)을 실시 예 89의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-4-카복실레이트(29mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.56 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
단계 3 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1 H -인돌-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29mg, 0.049mmol)과 수산화 리튬(20mg, 0.489mmol)을 실시예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(19mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.32-1.24 (m, 4H).
<실시 예 102> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-102)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(127.2mg, 0.30mmol)와 메틸 5-브로모벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(77.8mg, 0.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(63ul, 0.36mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(31mg, 17%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.22(m, 2H), 8.14(d, 1H), 7.74-7.40(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.18-2.14(m, 1H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.24-1.15(m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(31mg, 0.05mmol)과 수산화 리튬(22mg, 0.52mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(20mg, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 8.42(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.40-7.37(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.93(s, 2H), 2.36-2.33(m, 1H), 1.34-1.20(m, 4H).
<실시 예 103> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-103)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(127.2mg, 0.30mmol)와 메틸5-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(77.8mg, 0.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(63ul, 0.36mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(31mg, 17%)를 얻었다
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.22(m, 2H), 8.14(d, 1H), 7.74-7.40(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.18-2.14(m, 1H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.24-1.15(m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(31mg, 0.05mmol)과 수산화 리튬(22mg, 0.52mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(20mg, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD4, 400MHz): δ 8.42(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.40-7.37(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.93(s, 2H), 2.36-2.33(m, 1H), 1.34-1.20(m, 4H).
<실시 예 104> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-104)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(143.7mg, 0.34mmol)와 메틸 5-브로모-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(97.5mg, 0.34mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(71ul, 0.41mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(45.9mg, 22%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.12(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.44-7.40(m, 3H), 7.36-7.33(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.04(q, 2H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.49(t, 3H), 1.29-1.25(m, 2H), 1.19-1.16(m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(45mg, 0.07mmol)과 수산화 리튬(30.4mg, 0.72mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(24mg, 56.3%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD4, 400MHz): 8.05(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.50-7.46(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.79(d, 1H), 3.07(q, 2H), 2.40-2.36(m, 1H), 1.48(t, 3H), 1.26-1.23(m, 4H).
<실시 예 105> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-105)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(130mg, 0.31mmol)와 메틸 5-브로모-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(92.2mg, 0.31mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 34.7mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(64.8ul, 0.37mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(88.4mg, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.11(dd, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.44-7.40(m, 3H), 7.36-7.32(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.01-2.96(m, 2H), 2.20-2.14(m, 1H), 2.13-1.91(m, 2H), 1.33-1.29(m, 2H), 1.20-1.19(m, 2H), 1.17(t, 3H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(88mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(58mg, 1.4mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(61mg, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 4H), 1.02 (t, 3H).
<실시 예 106> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-106)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(326mg, 0.78mmol)와 메틸 5-브로모-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(232mg, 0.78mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4, 92.4mg, 0.08mmol), 커퍼(I)아이오다이드(15.2mg, 0.08mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸아민(0.16ml, 0.94mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(210mg, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.99-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(86mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(56.7mg, 1.4mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(74mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (MeOD4, 400MHz): 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.17-1.10 (m, 4H).
<실시 예 107> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-107)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(메톡시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(224mg, 0.53mmol)와 메틸 5-브로모-2-(메톡시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(145.9mg, 0.49mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 17.2mg, 0.025mmol), 커퍼(I)아이오다이드(4.8mg, 0.025mmol), 트리에틸아민(82.2ul, 0.59mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(메톡시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(108mg, 35%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.54-1.29 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(50mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(32.9mg, 0.8mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 13.17 (br, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.24-1.12 (m, 4H).
<실시 예 108> 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)퀴녹살린-5-카복실릭산 (I-108)
단계 1 : 메틸 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)퀴녹살린-5-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 7-브로모퀴녹살린-5-카복실레이트(138mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)퀴녹살린-5-카복실레이트(223mg, 71%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48-7.23 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H).
단계 2 : 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)퀴녹살린-5-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(223mg, 0.37mmol)과 수산화 리튬(155mg, 3.7mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(46mg, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 4H).
<실시 예 109> 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실릭산 (I-109)
단계 1 : 메틸 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 7-브로모-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실레이트(153mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실레이트(190mg, 65%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.72-6.70 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).
단계 2 : 7-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2,3-다이메틸퀴녹살린-5-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(190mg, 0.31mmol)과 수산화 리튬(130mg, 3.1mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(63mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 14.52 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.51(m, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H).
<실시 예 110> 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-110)
단계 1 : 메틸 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(182mg, 0.43mmol)와 메틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이드(117mg, 0.40mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 14mg, 0.02mmol), 커퍼(I)아이오다이드(3.8mg, 0.02mmol), 트리에틸아민(67ul, 0.48mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(121mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.43-7.40(m, 3H), 7.36-7.31(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.69(dd,1H), 4.82(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.38-1.33(m, 2H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.26-1.23(m, 2H), 1.19-1.15(m, 2H).
단계 2 : 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(120mg, 0.19mmol)과 수산화 리튬(79.4mg, 1.9mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(102mg, 87.4%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 13.6(br s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87-7.62(m, 2H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.09(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 4.98(s, 2H), 2.39-2.30(m, 1H), 1.26-1.12(m, 8H).
<실시 예 111> 2-부틸-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산 (I-111)
단계 1 : 메틸 2-부틸-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(339.3mg, 0.81mmol)와 메틸 5-브로모-2-부틸벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트(230mg, 0.74mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 26mg, 0.037mmol), 커퍼(I)아이오다이드(7mg, 0.037mmol), 트리에틸아민(0.12ml, 0.89mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-부틸-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복시레이트(260mg, 54%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.61 (t, 3H).
단계 2 : 2-부틸-5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(260mg, 0.40mmol)과 수산화 리튬(167.9mg, 4mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(203mg, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 13.67 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
<실시 예 112> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산 (I-112)
단계 1 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 6-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(140mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(164mg, 52%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.81-7.26(m, 4H), 6.89(d, 1H), 6.72-6.69(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.09-3.04(m, 3H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.32-1.17(m, 4H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(164mg, 0.27mmol)과 수산화 리튬(113mg, 2.7mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(34mg, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.33(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.64-7.52(m, 4H), 7.10(d, 1H), 6.86-6.83(dd, 1H), 5.02(s, 2H), 3.06-3.00(m, 3H), 1.23-1.08(m, 4H).
<실시 예 113> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에티닐벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산 (I-113)
단계 1 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 6-브로모-2-에틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(148mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(200mg, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.81-7.26(m, 4H), 6.89(d, 1H), 6.72-6.69(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.09-3.04(m, 2H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.47(q, 3H), 1.32-1.17(m, 4H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에티닐벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(200mg, 0.32mmol)과 수산화 리튬(134mg, 3.2mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(35mg, 18%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.33(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.64-7.52(m, 4H), 7.10(d, 1H), 6.86-6.83(dd, 1H), 5.02(s, 2H), 3.06-3.00(m, 2H), 1.38-1.14(q, 3H), 1.23-1.08(m, 4H).
<실시 예 114> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산 (I-114)
단계 1 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 6-브로모-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(155mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(191mg, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15(d, 1H), 7.81(d,1H), 7.43-7.26(m, 4H), 6.89(d, 1H), 6.71-6.69(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.01(q, 2H), 2.18-2.14(m, 1H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.32-1.19(m, 4H), 1.20-1.17(m, 3H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(191mg, 0.30mmol)과 수산화 리튬(130mg, 3.0mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(37mg, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.34(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.64-7.53(m, 4H), 7.11(d, 1H), 6.86-6.83(dd, 1H), 4.99(s, 2H), 2.98(q, 2H), 1.87-1.81(m, 2H), 1.23-1.13(m, 4H), 1.01(q, 3H).
<실시 예 115> 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산 (I-115)
단계 1 : 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트의 제조
실시 예 5인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(200mg, 0.52mmol)과 메틸 6-브로모-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(148mg, 0.52mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2, 42mg, 0.0.6mmol), 커퍼(I)아이오다이드(11.4mg, 0.06mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.4ml, 2.6mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실레이트(158mg, 48%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.15(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.43-7.26(m, 4H), 6.89(d, 1H), 6.71-6.69(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 4.03(s, 3H), 2.18-2.14(m, 2H), 1.32-1.19(m, 8H).
단계 2 : 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(158mg, 0.25mmol)과 수산화 리튬(105mg, 2.5mmol)을 실시 예 1의 단계 6과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(37mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.34(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.64-7.53(m, 4H), 7.11(d, 1H), 6.86-6.83(dd, 1H), 4.99(s, 2H), 2.49(m, 2H), 1.23-1.13(m, 8H).
<실험예 1> 시험관내 FXR 활성 측정
상기 제조된 실시예 1 내지 115(I-1 ~ I-115)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 시험관 내 FXR 활성을 측정하고 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다:
1. 세포 내 FXR 활성 측정
본 발명의 화합물들에 의한 세포 내 FXR 활성을 측정하기 위해 FXR reporter assay를 수행하였다. 96well plate에 FXR이 과발현된 FXR reporter cell을 분주한 후 37℃℃, 5% CO2 인큐베이터에서 1~2시간 배양하였다. DMSO에 다양한 농도로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 상기 96 well plate에 처리한 후 37℃℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 화합물 처리가 종료되면 기질을 처리하여 화학 발광 신호에 의한 EC50을 산출하였으며 FXR 완전 효능제(full agonist)인 GW 4064의 Emax를 기준(100%)으로 화합물의 Emax를 변환하여 산출하였다.
화합물 시험명 화합물 시험명
Reporter Cell
EC50(nM)		 Emax(%)
(GW4064 Emax =100%)		 Reporter Cell
EC50(nM)		 Emax(%)
(GW4064 Emax =100%)
WO2000037077
GW4064		 C 100 I-56 A 96
WO2011020615A1
실시 예 12		 D 90 I-58 E 75
WO2009012125A1
실시 예 32		 B 89 I-59 D 90
I-1 E >100 I-60 B 98
I-2 E >100 I-61 C 95
I-3 D >100 I-62 C >100
I-4 C 91 I-63 C 78
I-5 D 84 I-64 B >100
I-7 E 85 I-65 C 92
I-8 E 98 I-66 C 92
I-11 E 90 I-67 B >100
I-12 D >100 I-68 E 96
I-13 D 90 I-69 D >100
I-14 D 96 I-70 C >100
I-15 C 82 I-71 D >100
I-16 C 91 I-72 D >100
I-17 D 89 I-73 D >100
I-18 D 87 I-74 A >100
I-19 A 99 I-75 B 93
I-20 C 94 I-76 A >100
I-21 A 92 I-77 A 100
I-22 C 93 I-78 B 89
I-23 C >100 I-81 D >100
I-24 B >100 I-83 B 89
I-25 C 97 I-84 D 98
I-26 D >100 I-86 C 100
I-27 B 91 I-87 D >100
I-28 C 91 I-88 D 97
I-29 C 93 I-89 B 88
I-30 B 92 I-90 D 75
I-31 B >100 I-91 A >100
I-32 C 94 I-92 B 87
I-33 C 99 I-93 D 82
I-34 C 100 I-94 C >100
I-35 D 86 I-95 B >100
I-36 C 93 I-96 A 98
I-37 C 94 I-97 A 94
I-38 C 92 I-98 B >100
I-39 D 85 I-99 C 86
I-40 B 83 I-100 C >100
I-41 B >100 I-101 A 97
I-42 B >100 I-102 D >100
I-43 C >100 I-103 A >100
I-44 D >100 I-104 A 94
I-45 D 88 I-105 A >100
I-46 C 99 I-106 B 96
I-48 D 81 I-107 E >100
I-49 B >100 I-108 B 98
I-50 B >100 I-109 B 100
I-51 D 75 I-110 A 92
I-52 B >100 I-111 B 98
I-53 A 93 I-113 B 96
I-54 A >100 I-114 B >100
I-55 B >100 I-115 B 97
범위 A: EC50 ≤ 20
범위 B: 20 ＜ EC50 ≤ 60
범위 C: 60 ＜ EC50 ≤ 200
범위 D: 200 ＜ EC50 ≤ 1,000
범위 E: 1,000 ＜ EC50
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포주 기반 시험에서 FXR 효능제 임을 확인하였으며 우수한 FXR 효능제 일수록 완전 효능제(full agonist)인 GW 4064 과 비교하여 동등 이상의 활성을 보였다.
<실험예 2> 마우스에서의 약물 동태 시험
상기 제조된 실시예의 화합물 중 18가지 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 약물 동태 시험을 실시하였다. 혈액 샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140분에 채혈하였으며, 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 약물 동태학적 파라미터는 WinNonLinnon-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였다.
화합물 AUC[ng/mL*hr] 화합물 AUC[ng/mL*hr] 화합물 AUC[ng/mL*hr]
WO2000037077
GW4064		 253.31 I-20 438.46 I-54 934.16
WO2011020615A1
실시 예 12		 352.09 I-21 6139.28 I-63 11876.91
WO2009012125A1
실시 예 32		 85.29 I-25 722.38 I-77 1006.29
I-2 277.37 I-28 1778.58 I-89 270.97
I-3 759.60 I-30 680.21 I-91 543.65
I-15 521.09 I-38 1000.33 I-99 205.49
I-16 2246.42 I-52 3309.52 I-106 2246.42
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Balb/c 수컷 마우스를 사용한 약물 동태 시험에서 우수한 생체 내에 분포를 보였다.

Claims (6)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112020108700798-pat00207


    상기 화학식 I에서,
    Y는 탄소 또는 질소이고,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는
    Figure 112020108700798-pat00208
    이고,
    n은 0이고
    R5는 수소,
    Figure 112020108700798-pat00209
    ,
    Figure 112020108700798-pat00210
    ,
    Figure 112020108700798-pat00211
    ,
    Figure 112020108700798-pat00212
    ,
    Figure 112020108700798-pat00213
    또는
    Figure 112020108700798-pat00214
    이고,
    R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
    Rc3는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
    W1은 CRw1이고, 여기서 Rw1는 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
    Figure 112020108700798-pat00215
    ,
    Figure 112020108700798-pat00216
    (CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고,
    W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CHRw2, CRw2, NRw2 또는 CO이고, 여기서 Rw2는 수소, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 할로 C1-6 알킬, C1-6 알킬아민, C1-6 알킬 알코올,
    Figure 112020108700798-pat00217
    ,
    Figure 112020108700798-pat00218
    (CH2)p헤테로아릴 또는 (CH2)p아릴이고, 여기서 p는 1, 2 또는 3이고,
    단 여기서 화학식 I의 화합물이
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산;
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-에틸벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산;
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산;
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-아이소프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산;
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-(하이드록시메틸)벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산;
    5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카복실릭산; 및
    6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실릭산; 중 어느 하나인 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Rc3는 수소 또는 메틸이고,
    Rw1는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필,
    Figure 112020108700798-pat00219
    ,
    Figure 112020108700798-pat00220
    ,
    Figure 112020108700798-pat00221
    ,
    Figure 112020108700798-pat00222
    ,
    Figure 112020108700798-pat00223
    ,
    Figure 112020108700798-pat00224
    ,
    Figure 112020108700798-pat00225
    또는
    Figure 112020108700798-pat00226
    이고,

    Rw2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필,
    Figure 112020108700798-pat00227
    ,
    Figure 112020108700798-pat00228
    ,
    Figure 112020108700798-pat00229
    ,
    Figure 112020108700798-pat00230
    ,
    Figure 112020108700798-pat00231
    ,
    Figure 112020108700798-pat00232
    ,
    Figure 112020108700798-pat00233
    또는
    Figure 112020108700798-pat00234
    인 것인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로이고,
    R5는
    Figure 112020108700798-pat00235
    이고,
    W1은 CRw1이고, 여기서 Rw1는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
    W2 또는 W3은 각각 독립적으로 산소, 질소, CRw2 또는 NRw2 이고,
    여기서 Rw2는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필,
    Figure 112020108700798-pat00236
    ,
    Figure 112020108700798-pat00237
    ,
    Figure 112020108700798-pat00238
    ,
    Figure 112020108700798-pat00239
    ,
    Figure 112020108700798-pat00240
    또는
    Figure 112020108700798-pat00241
    인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 파네소이드 X 수용체(FXR)를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환은 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
KR1020200132983A 2017-04-12 2020-10-14 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도 KR102301152B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170047393 2017-04-12
KR20170047393 2017-04-12
KR1020180042545A KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2018-04-12 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180042545A Division KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2018-04-12 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200123051A KR20200123051A (ko) 2020-10-28
KR102301152B1 true KR102301152B1 (ko) 2021-09-14

Family

ID=64102389

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180042545A KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2018-04-12 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
KR1020200132983A KR102301152B1 (ko) 2017-04-12 2020-10-14 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180042545A KR102168543B1 (ko) 2017-04-12 2018-04-12 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10988449B2 (ko)
EP (1) EP3612520B1 (ko)
JP (1) JP6886074B2 (ko)
KR (2) KR102168543B1 (ko)
CN (1) CN110678450B (ko)
AU (1) AU2018252880B2 (ko)
CA (1) CA3059869C (ko)
CL (1) CL2019002893A1 (ko)
CY (1) CY1124936T1 (ko)
DK (1) DK3612520T3 (ko)
ES (1) ES2904294T3 (ko)
HR (1) HRP20220026T1 (ko)
HU (1) HUE057429T2 (ko)
IL (1) IL269896B (ko)
LT (1) LT3612520T (ko)
MX (2) MX2019012167A (ko)
NZ (1) NZ758117A (ko)
PE (1) PE20191792A1 (ko)
PH (1) PH12019502326A1 (ko)
PL (1) PL3612520T3 (ko)
PT (1) PT3612520T (ko)
RS (1) RS62711B1 (ko)
RU (1) RU2741306C1 (ko)
SG (1) SG11201908235RA (ko)
SI (1) SI3612520T1 (ko)
ZA (1) ZA201906541B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2023090859A1 (ko) * 2021-11-17 2023-05-25 일동제약(주) 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체
TW202408498A (zh) * 2022-06-30 2024-03-01 南韓商日東製藥股份有限公司 異噁唑衍生物及其鹽之新用途
TW202408494A (zh) * 2022-06-30 2024-03-01 南韓商日東製藥股份有限公司 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物
US11970467B1 (en) 2023-10-13 2024-04-30 King Faisal University N′-(2-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound
US11905260B1 (en) 2023-10-13 2024-02-20 King Faisal University N′-(1-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011020615A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4 ) binding and activity modulating compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2389100A (en) 1998-12-23 2000-07-12 Glaxo Group Limited Assays for ligands for nuclear receptors
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US20090203577A1 (en) 2005-12-15 2009-08-13 Exelixis, Inc. Azepinoindole Derivatives As Pharmaceutical Agents
US7705028B2 (en) 2005-12-19 2010-04-27 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X receptor agonists
WO2007092751A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fx-receptors
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
PE20080259A1 (es) 2006-05-24 2008-04-10 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para modular fxr
WO2007140183A1 (en) 2006-05-24 2007-12-06 Eli Lilly And Company Fxr agonists
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
CN101977505A (zh) 2007-06-13 2011-02-16 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 类法尼醇x受体激动剂
AU2008270784A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X receptor agonists
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2128158A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
RU2017125365A (ru) 2014-12-18 2019-01-21 Новартис Аг Производные азабициклооктана в качестве агонистов fxr для применения при лечении заболеваний печени и желудочно-кишечных заболеваний

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011020615A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Phenex Pharmaceuticals Ag Novel fxr (nr1h4 ) binding and activity modulating compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Expert opinion on therapeutic patents, 2015, 25(8), 885-896

Also Published As

Publication number Publication date
US20210188790A1 (en) 2021-06-24
CN110678450B (zh) 2023-06-20
SG11201908235RA (en) 2019-10-30
AU2018252880A1 (en) 2019-10-17
CA3059869A1 (en) 2018-10-18
PL3612520T3 (pl) 2022-03-21
CN110678450A (zh) 2020-01-10
CY1124936T1 (el) 2023-01-05
EP3612520A1 (en) 2020-02-26
HUE057429T2 (hu) 2022-05-28
JP2020516697A (ja) 2020-06-11
SI3612520T1 (sl) 2022-01-31
CL2019002893A1 (es) 2020-03-06
US10988449B2 (en) 2021-04-27
KR102168543B1 (ko) 2020-10-21
LT3612520T (lt) 2022-02-10
HRP20220026T1 (hr) 2022-04-01
ZA201906541B (en) 2023-05-31
DK3612520T3 (da) 2021-12-06
BR112019021320A2 (pt) 2020-05-19
PH12019502326A1 (en) 2020-09-21
MX2022006823A (es) 2022-07-11
KR20180115233A (ko) 2018-10-22
US11912674B2 (en) 2024-02-27
ES2904294T3 (es) 2022-04-04
AU2018252880B2 (en) 2020-09-03
CA3059869C (en) 2022-01-04
KR20200123051A (ko) 2020-10-28
NZ758117A (en) 2022-01-28
JP6886074B2 (ja) 2021-06-16
IL269896B (en) 2022-07-01
IL269896A (ko) 2019-11-28
US20200115349A1 (en) 2020-04-16
RS62711B1 (sr) 2022-01-31
EP3612520B1 (en) 2021-11-10
PE20191792A1 (es) 2019-12-24
MX2019012167A (es) 2022-08-12
RU2741306C1 (ru) 2021-01-25
EP3612520A4 (en) 2020-12-09
PT3612520T (pt) 2022-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102301152B1 (ko) 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
TWI825398B (zh) Glp-1 受體促效劑、包含該促效劑之醫藥組成物及其製備方法
TWI606039B (zh) Ａｐｊ受體之三唑激動劑
WO2018190643A1 (en) An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
JP2019516744A (ja) ３−オキソ−２，６−ジフェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類
TW201242951A (en) Bicyclic compound
WO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
TWI577677B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之吡咯並吡啶酮衍生物
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
WO2015024448A1 (zh) 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
CN106470985A (zh) 作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满和二氢吲哚衍生物及其用途
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
CN115413279A (zh) P2x3调节剂
AU2014213125B2 (en) Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as CETP inhibitors
CN113727973A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
WO2020249064A1 (en) Compounds for modulating fxr
CN110506044B (zh) 一种brd4抑制剂及其制备和应用
KR20180115126A (ko) 담즙산 수용체의 효능제인 치환된 이중고리 화합물 및 이의 용도
BR112019021320B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
TW201625613A (zh) 作為生長激素釋放肽受體激動劑之四氫吡唑並吡啶衍生物
CN115557898A (zh) 一种咪唑类化合物、其中间体及应用
CN113677659A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
CN114456123A (zh) Fxr调节剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant