TW202408498A - 異噁唑衍生物及其鹽之新用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露係關於異噁唑衍生物、其藥學上可接受的鹽或其食物上可接受的鹽的用途，其中異噁唑衍生物調控患有或可能患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平。

Description

異噁唑衍生物及其鹽之新用途
本揭露係關於異噁唑衍生物或其鹽的新用途，且特別係關於調控患有肝臟疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平的異噁唑衍生物或其鹽類的用途。
非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)係已開發國家最常見的肝臟疾病，尤其見於肥胖患者，並且係指無論酒精攝入量如何，肝臟中皆會聚積過量脂肪的情況。NAFLD包含從早期的非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver；NAFL)至伴隨發炎的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)，且當症狀逐漸惡化時，最終可能會導致肝硬化(hepatic cirrhosis)。NASH的病理進程大幅地增加了肝硬化、肝衰竭(hepatic failure)以及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)的風險。
胃腸道疾病係指消化系統異常，經常表現出例如嘔吐、腹痛、消化不良或其類似的病癥。近來，隨著愈來愈多的人壓力大與飲食習慣不規律以及吃重口味又油膩的食物，患有胃腸道疾病的人數正在增加。舉例來說，發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease；IBD)是一種造成腸道發炎的慢性疾病，通常會出現例如腹痛、腹瀉、血便、體重減輕或其類似的病徵，持續數月。IBD為克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)以及類似疾病的統稱。
儘管已經嘗試藉由調控體內腸道微生物水平來治療例如糖尿病或類似疾病的疾病，但對患有或可能患有肝臟疾病的受試者中腸道微生物的調控尚未有充分的研究，其中肝臟疾病包含NAFLD以及NASH、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病。
法尼醇X受體(Farnesoid X receptor) (FXR或NR1H4)為配體-活化轉錄因子(ligand-activating transcription factor)的核激素受體超家族(nuclear hormone receptor superfamily)的成員，且法尼醇X受體已知在肝臟、腸、腎臟、腎上腺以及白色脂肪組織中高度表現，且於脂肪細胞體外分化期間被誘導。專利文件1揭露了異噁唑衍生物化合物可用作是FXR的促效劑，但並未揭露此化合物對調控腸道微生物水平的任何功效。
本揭露的發明人發現了異噁唑衍生物或其鹽的新用途，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平。 [先前技藝文件] [專利文件]
(專利文件1) WO 2018-190643
技術問題
本揭露的一態樣係關於一種藥物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此藥物組合物包括下式1的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[式1]
。
本揭露的另一態樣係關於一種食物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此食物組合物包括式1的化合物或其食物上可接受的鹽。
本揭露的另一態樣提供了調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的胃腸道微生物水平的用途。
本揭露的另一態樣提供了調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的胃腸道微生物水平的方法。
透過下面詳細的描述與所附的專利範圍，本揭露的其他目的以及優點將變得更佳明顯。本文中未描述的內容將被本發明所屬技術領域中或類似技術領域中具有通常知識者充分地認識並推斷，而因此將省略這些內容的描述。 問題解決方案
本揭露的一態樣提供一種藥物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此藥物組合物包括式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本揭露的另一態樣提供一種食物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此食物組合物包括下式1的化合物或其食物上可接受的鹽。
本揭露的另一態樣提供式1的化合物、其藥學上可接受的鹽或其食物上可接受的鹽的一種用途，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平。
本揭露的另一態樣提供使用式1的化合物、其藥學上可接受的鹽或其食物上可接受的鹽以調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平的方法。 本揭露 之優勢功效
根據一實施例式1的化合物，其藥學上可接受的鹽、其食物上可接受的鹽、或包括式1的化合物的藥學上可接受的組合物或包括式1的食物上可接受的組合物可控制患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平。在一實施例中，可促進特定微生物的增殖；可抑制其他特定微生物的增殖；或促進特定微生物的增殖且同時抑制其他特定微生物的增殖。因此，可展現出對受試者患有的肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的預防性、改善性或治療性的功效。較佳地，調控患有或可能患有NASH的受試者的腸道微生物水平可降低胃腸道疾病的發生率/風險，且可展現出對胃腸道疾病的預防性、改善性或治療性的功效，胃腸道疾病包含IBD、克隆氏症以及潰瘍性結腸炎及其他胃腸道與直腸相關疾病。
經歷促進增殖的微生物可為選自由乳酸桿菌科(Lactobacillaceae)(乳酸桿菌屬(Lactobacillus spp).、魏氏菌屬(Weissella spp))、臭味菌科(Odoribacteraceae) (臭味菌屬Odoribacter spp.)以及雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae) (雙歧桿菌屬(Bifidobacterium))所組成的群組中的至少一者。
經歷抑制增殖的微生物可為選自由普雷沃菌科(Prevotellaceae)(普雷沃菌屬(Prevotella spp.))以及擬桿菌科(Bacteroidaceae) (擬桿菌屬(Bacteroides spp.))所組成的群組中的至少一者。
根據本揭露，可促進乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科的增殖，而因此，預期會對透過在腸道內形成黏液來保護腸壁、抑制有害細菌的增殖、減輕腸道發炎以及改善慢性發炎性腸道疾病有效果。
另外，根據本揭露，可抑制普雷沃菌科以及擬桿菌科的增殖，而因此，預期會對改善代謝疾病以及包含潰瘍性結腸炎的IBD有效果。
於下將更詳細地描述本揭露。
除非另有定義，否則本揭露所用的所有術語皆與發明所屬相關技術領域中具有通常知識者通常理解的含義相同。另外，雖然本揭露中描述了合適的方法或樣本，但類似或均等的方法或樣本也在本揭露的範圍之內。
本揭露的一態樣提供一種藥物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此藥物組合物包括下式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[式1] 。
在本揭露中，式1的化合物也稱為「5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2 -環丙基苯並[d]噁唑-7-甲酸」(5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[d]oxazole-7-carboxylic acid)。可藉由WO 2018-190643或KR 10-2168543所揭露的方法來製備式1的化合物，且這些文件的全部內容藉由引用併入本文。
在一實施例中，式1的化合物的鹽可以藥學上可接受的鹽的形式提供。藥學上可接受的鹽旨在包含任何且所有藥學上合適的鹽的形式，並包含酸加成鹽以及鹼加成鹽兩者。藥學上可接受的鹽可為藥學上可接受的酸加成鹽或藥學上可接受的鹼加成鹽。在一實施例中，藥學上可接受的鹽可為葡胺鹽(meglumine salt)。
在本揭露中，式1的化合物的葡胺鹽可由式1a的化合物所表示:
[式1a] 。
在本揭露中，葡胺也可稱為「(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基胺基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇」((2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol)。在一實施例中，式1的化合物的葡胺鹽也可稱為「5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2 -環丙基苯並[d]噁唑-7-甲酸；(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇」(5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[d]oxazole-7-carboxylic acid；(2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol)。
在一實施例中，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可以多晶形物(polymorph)、溶劑合物(solvate)、水合物(hydrate)、共晶物(cocrystal)或其他分子複合物提供。
在本揭露中，用語「微生物組(microbiome)」係指生存於人體內的微生物的所有基因訊息或係指微生物本身。
在一實施例中，藥物組合物可：促進或抑制特定微生物的增殖；或促進特定微生物的增殖，且同時抑制其他特定微生物的增殖。
在一實施例中，藥物組合物可促進選自由乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科所組成的群組中的至少一微生物的增殖。
在一實施例中，藥物組合物可抑制選自由普雷沃菌科以及擬桿菌科所組成的群組中的至少一種微生物的增殖。
在一實施例中，藥物組合物可促進選自由乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科所組成的群組中的至少一微生物的增殖，且同時抑制選自由普雷沃菌科以及擬桿菌科所組成的群組中的至少一種微生物的增殖。
在一實施例中，乳酸桿菌科包含乳酸桿菌屬(Lactobacillus)，臭味菌科包含臭味菌屬(Odoribacter)，雙歧桿菌科包含雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)，普雷沃菌科包含普雷沃菌屬(Prevotella)，而擬桿菌科包含擬桿菌屬(Bacteroides)。
關於人體腸道微生物的組成(organization)，乳酸桿菌科以及臭味菌科係在嬰兒時期自母親獲得，並被保留為主要的腸道微生物，而進入成人飲食後，則是以例如普雷沃菌科以及擬桿菌科的腸道微生物佔大多數。普雷沃菌科的普雷沃菌屬(Prevotella spp.)常被發現於主要吃植物纖維的人中，然而，擬桿菌科的擬桿菌屬(Bacteroides spp.)則常被發現於主要吃肉的人中。[1,5]
乳酸桿菌科包含例如乳酸桿菌屬以及魏氏菌屬的益菌，且據報導乳酸桿菌屬展現出對透過在腸道內形成黏液來保護腸壁、抑制有害細菌的增殖、減輕腸道發炎以及改善慢性發炎性腸道疾病有效果。[2]在這些微生物之中，鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)GG株(strain)在腸炎(enteritis)-誘導動物試驗中顯示出了減少慢性腸炎復發的效果。[7]另外，包含屬於雙歧桿菌的長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)以及嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)的產品，也被報導出具有改善慢性發炎性腸道及疾病的效果。[6]
屬於乳酸桿菌科的魏氏菌屬常被發現於發酵食物之中，例如泡菜，且尚未有具體的致病性報導。[3]魏氏菌屬之中的融合魏氏菌(Weissella confusa)WIKIM51在脂肪細胞試驗中抑制了脂肪小球(fat globule)的產生、在肥胖動物模型中口服給藥10週時抑制了高脂飲食個體的體重增加、以及改善脂肪小球的尺寸、改善血液中關鍵肥胖標記物的水平及改善脂肪生成(adipogenesis)與脂肪酸合成相關基因的表現。[4]
在一實施例中，在給藥後，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可充分地分佈到肝臟或胃腸道，舉例來說，甚至到小腸。
在一實施例中，藥物組合物可調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平。
在一實施例中，藥物組合物可藉由調控腸道微生物水平來預防、改善或治療肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病。
在一實施例中，肝臟疾病可為選自由肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝臟纖維化(hepatic fibrosis)所組成的群組中的任一者。
在一實施例中，胃腸道疾病可為選自由發炎性腸道疾病(IBD)、克隆氏症以及潰瘍性結腸炎所組成的群組中的任一者。
在一實施例中，代謝疾病可為選自由高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、高血脂症(hyperlipoproteinemia)、高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)、血脂異常(dyslipidemia)、脂質失養症(lipodystrophy)、膽汁鬱積/纖維化(cholestasis/fibrosis)、膽固醇結石疾病(cholesterol gallstone disease)、高血糖症(hyperglycemia)、糖尿病、胰島素阻抗(insulin resistance)、代謝僵化(metabolic inflexibility)、腎病變(nephropathy)、動脈硬化、癌症、發炎性病症(inflammatory disorder)以及骨質疏鬆症所組成的群組中的任一者。
在一實施例中，患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者可為顯現出腸道微生物的水平或組成異常(微生態失調(dysbiosis))的受試者。
在一實施例中，在受試者中，可促進選自由乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科的群組中的至少一微生物的增殖，及/或
抑制選自由普雷沃菌科以及擬桿菌科所組成的群組中的至少一微生物的增殖。
在一實施例中，受試者可患有由微生態失調所誘導或加劇的肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖至或代謝疾病。
在一實施例中，可提供用於藉由調控患有或可能患有NASH的受試者的胃腸道微生物水平來預防、改善或治療胃腸道疾病的藥物組合物，此藥物組合物包括式1的化合物或其藥學上可接受的鹽:
[式1] 。
在一實施例中，胃腸道疾病可為選自由IBD、克隆氏症以及潰瘍性結腸炎所組成的群組中的任一者。
根據一實施例，藥物組合物可展現出選自下面一或多個的功效：
藉由調控腸道微生物水平正常化腸道微生物相的功效，舉例來說，藉由增加或減少特定微生物，或者藉由促進或抑制特定微生物的增殖；
根據腸道微生物水平的調控，減少或預防脂肪聚積、減少發炎發生或預防發炎惡化的功效；
對高脂飲食的受試者可能展現的腸道微生物異常進行剖析的功效，或者調控、減少或抑制腸道代謝物的功效；
增加人體微生物組的功效，其有益於預防、改善或治療肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病；
逆轉肝脂肪變性或肥胖相關的腸道微生物微生態失調，或逆轉代謝症候群相關的腸道微生物微生態失調的功效；
預防、改善或治療腸漏(leaky gut)或腸滲透性過高(intestinal hyperpermeability)的功效；
預防、改善或治療肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的功效；
預防、改善或治療選自由肝脂肪變性、NAFL、NAFLD、NASH以及肝臟纖維化所組成的群組中的任一者的功效；
預防、改善或治療選自由高膽固醇血症、高血脂症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、脂質失養症、膽汁鬱積/纖維化、膽固醇結石疾病、高血糖症、糖尿病、胰島素阻抗、代謝僵化、腎病變、動脈硬化、癌症、發炎性病症以及骨質疏鬆症所組成的群組中的任一者的功效；
預防、改善或治療疾病的功效，選自由乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科所組成的群組中的一或多種微生物的增加對此疾病係有益的；
預防、改善或治療疾病的功效，選自由普雷沃菌科以及擬桿菌科所組成的群組中的一或多種微生物的減少對此疾病係有益的；
預防、改善或治療由腸道微生物微生態失調所誘導或加劇的肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的功效；
減少或抑制因由腸道微生物微生態失調的膽酸(bile acid)轉化的功效；
減少體脂肪或減少血糖濃度的功效；
預防、改善或治療由於肝脂肪變性、NAFL、NAFLD、NASH或肝臟纖維化而惡化的肝細胞癌(HCC)的功效；及
藉由調控患有NASH的受試者的腸道微生物水平來減少胃腸道疾病的發生率/風險，以及預防、改善或治療包含IBD、克隆氏症及潰瘍性結腸炎的功效。
在一實施例中，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、式1化合物的葡胺鹽或上述所有藥物組合物皆可口服給藥或注射給藥(Parenteral administration)。
口服給藥
舉例來說，口服給藥包含固體劑量形式的給藥，例如錠劑、粉末、含有液體與粉末的膠囊、嚼錠(chew)、微粒(microparticles)、凝膠、微脂體、薄膜及散劑(strays)，以及液體劑量形式，例如物懸浮夜、溶液、糖漿及酏劑，但實施例不限於此。
注射給藥
注射給藥可直接施用於血流、肌肉或內臟之中，且包含靜脈內、動脈內、腹腔內、脊髓內、心室內、尿道內、肌內、以及皮下注射，但實施例不限於此。用於注射給藥的合適裝置包含針頭注射器(包含微針)、無針(needeless)注射器以及注射技術(injection techniques)，但實施例不限於此。
局部給藥
此給藥方式可為對皮膚或黏膜的局部給藥。也就是說，此給藥方式為皮膚給藥或經皮給藥，但實施例不限於此。
用法
在一實施例中，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、式1化合物的葡胺鹽，或包括上述所有物質的藥物組合物可每日施用一次(qd)、每日施用兩次(bid)、每日施用三次(tid)、每日施用四次(qid)或每兩天施用一次(隔日)(qod)。
劑量
在一實施例中，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、式1化合物的葡胺鹽，或包括上述所有物質的藥物組合物可以0.01g/kg至10 g/kg、0.1g/kg至1g/kg或1mg/kg至500mg/kg的劑量進行給藥。在一實施例中，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、式1化合物的葡胺鹽，或包括上述所有物質的藥物組合物可以10 mg/kg至500 mg/kg、10 mg/kg至100 mg/kg的劑量進行給藥，舉例來說，10 mg/kg至20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg，或者以上述數值的上限或下限進行給藥。
在一實施例中，在藥物組合物中，基於受試者的體重，式1的化合物或其藥學上可接受的鹽，或式1化合物的葡胺鹽可以每公斤0.001mg至1000mg、0.01mg至 900mg、0.05mg至1000mg、0.1 mg至800mg、1mg至700mg、1.5mg至600mg、2mg至500 mg、5mg至400mg、8mg至200mg、10mg至200mg、10mg至100mg、20mg至100mg、30mg至100mg、30mg至150mg或30mg至200mg包含於每日總劑量中的給藥量之中。
在一實施例中，此劑量可為每日一次的口服給藥量。
根據實施例，每日總劑量可取決於化合物的類型、給藥途經、給藥時間、組合使用的化合物的類型、以及受試者的年齡、性別、症狀(condition)或先前病史而進行變化。因此，化合物的劑量可為治療有效量，且可在實現預期治療效果而不導致危險或有害的嚴重副作用的範圍之內決定劑量。
劑量可為單劑量或分劑量。這些劑量可以係基於大約65kg至70kg的平均人類受試者。醫生將很容易地判定出體重超出此範圍的受試者，例如嬰兒與老人。
載體以及賦形劑
在一實施例中，藥物組合物可更包含一或多個藥學上可接受的載體或賦形劑。
載體的示例可為藥學領域中常用的成分，且可包含，舉例來說，乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇以及其類似物，但實施例不限於此。
賦形劑的示例可包含：糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；澱粉衍生物，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精或羧甲基澱粉；纖維素衍生物，例如結晶纖維素(crystalline cellulose)、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carboxymethylcellulose calcium)或內交聯羧甲基纖維素鈉(intra-crosslinked sodium carboxymethyl cellulose)；阿拉伯膠；糊精；普魯蘭糖(pullulan)；矽酸鹽衍生物，例如硬矽酸酐、合成矽酸鋁或矽酸鋁鎂；磷酸鹽衍生物，例如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物，例如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物，例如硫酸鈣；及其類似物，但實施例不限於此。
本揭露另一態樣提供了食物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，此食物組合物包括式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一實施例中，式1化合物的鹽可以食物可接受的鹽的形式提供。食物上可接受的鹽旨在包含任何及所有食物合適的鹽的形式，且包含酸加成鹽以及鹼加成鹽兩者。食物上可接受的鹽可為食物上可接受的酸加成鹽或食物上可接受的鹼加成鹽。在一實施例中，食物上可接受的鹽可為葡胺鹽。
本揭露另一態樣提供了用於調控患有肝臟疾病、腸胃道疾病、肥胖症或代謝疾病受試者的腸道微生物水平的式1的化合物或藥學上可接受的鹽或其食物上可接受的鹽的用途。
在一實施例中，在患有NASH疾病的患者中，此用途可對腸道微生物組成產生理想的變化或者緩解腸道微生物微生態失調。
本揭露另一態樣提供了使用式1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其食物上可接受的鹽以調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平的方法。
此方法可包含預防、改善或治療肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病。
關於食物組合物、其用途或使用方法，除非另有定義，否則在藥物組合物中的相同描述可適用於式1的的化合物或其食物上可接受的鹽、標的疾病(target disease)、調控腸道微生物水平的方法、載體或賦形劑。
本揭露所用的用語「預防」係指預防疾病，舉例來說，預防疾病、病理症狀(pathologic condition)、或障礙(disorder)，但仍未經歷或展現出任何疾病的病理或病癥。
本揭露所用的用語「治療」係指緩解病癥、減少疾病或傷害的程度、維持疾病不惡化、延遲疾病的進程、改善或緩解疾病的狀態以及(部分地或完全地)緩解。另外，治療可指與未接受治療的情況下所預期的狀態相比的改善狀態。
本揭露所用的用語「受試者」、「病患」或「個體」係指活體哺乳動物，例如人、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠或其轉化物種(transformed species)，且可包含成體、青少年、嬰兒以及胎兒。
本揭露所用的用語「有效(effective)」係指足以實現理想(desired)、預期(expected)或意圖(intended)的結果。用語「有效量(effective amount)」、「治療有效量」或「藥學有效量」係指當化合物施用於受試者或病患以治療、改善或預防疾病時，足以影響此治療的化合物的量。
儘管沒有明確說明，但本揭露中所描述的數值皆被認為包含「大約」的含義。本揭露所用的用語「大約」係指給定值或範圍的5%之內的值，較佳地為1%至2%之內。舉例來說，「大約10%」係指介於9.5%至10.5%的值，較佳地為介於9.8%至10.2%的值。再舉個例子，「大約100℃」係指介於95℃至105℃的溫度，較佳地為98℃至102℃的溫度。
本揭露中所使用的表達用詞「具有」、「可具有」、「包括」、「可包括」以及其類似表達用詞指的是存在對應特徵(例如：數值或組成(component)諸如成分(ingredient)或其類似特徵)，且並不指在排除額外特徵的存在。
下面，將參照下方示例詳細地描述本揭露。然而，這些示例僅係用於例示的目的，且本揭露的範圍並不旨在限於這些示例。本揭露所引用的出版物的內容皆透過引用整體併入本文。
在本研究中，調查了式1的化合物作為非類固醇性FXR致效劑用於治療NASH的全面性臨床前概況(comprehensive preclinical profile)，以了解其對肝臟以及腸道中異常代謝、發炎性以及纖維化途徑的影響。
本揭露的發明人評估了式1的化合物的體外活性與選擇性，且評估了其體內的藥理學作用。另外，調查了式1的化合物對NASH倉鼠肥胖模型的腸道微生物以及膽酸態勢(profile)的功效。結果指出式1的化合物可作為NASH有希望的治療選項，對腸道微生物以及膽酸態勢具有潛在的益處。
為此，如下製備了式1化合物的葡胺鹽，並用於飲食誘導NASH倉鼠模型(總體基因體學(metagenomics)研究)的腸道微生物的變化。
製備示例 1 ：製備 5-((2-氯-4-((5- 環丙基 -3-(2,6- 二氯苯基 ) 異噁唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙炔基 )-2- 環丙基苯並 [d] 噁唑 -7- 羧酸 (5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[d]oxazole-7-carboxylic acid) 的葡胺鹽
藉由WO 2018-190643或KR 10-2168543 所揭露的方法來製備式1的化合物。將式1的化合物(950g，1.53mol，1.0 wt)以及N-甲基-D-葡萄糖胺(N-methyl-D-glucamine)(304g，1.58mol，0.32wt)加入至反應容器之中。使用甲醇(12L，13.5vol)與水(1.4L，1.5vol)填充反應容器，並在50℃至60℃的氮氣條件下攪拌。然後，在相同溫度下攪拌所得的反應溶液15分鐘至30分鐘直至完全地溶解，並緩慢地冷卻5小時至7小時以達到-10℃至-15℃的溫度。在-10℃至-15℃的溫度下過濾產生的固體、用甲醇與水的混合溶液洗滌，然後乾燥，以獲得標題的化合物(式1化合物的葡胺鹽) (1048g，產率：84.2%, 純度：99.73%)
1H核磁共振(NMR) (400 MHz, DMSO-d6)δ7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.97 (q, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.63 (dd, 2H), 3.09 - 3.00 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 1.19 (m, 8H)。
示例 1. 飲食誘導 NASH 倉鼠模型 ( 總體基因體學研究 ) 腸道微生物變化的測量
藉由使用製備示例1中所製備的式1化合物葡胺鹽在飲食誘導NASH倉鼠肥胖模型中測量腸道微生物的變化。允許倉鼠(雄性，4週齡，黃金敘利亞(golden syrian)倉鼠)(n=50)自由且選擇性地涉入高脂飲食或常規飼料15週。然後，從自由選擇飲食誘導NASH的黃金敘利亞倉鼠中採集50份糞便樣本，分為正常組(陰性控制組)、控制組(媒介物組)以及治療組(每組10隻倉鼠)。
作為正常組，未誘導NASH疾病的正常倉鼠用作是陰性控制組(控制食物)。
在NASH飲食誘導的倉鼠之中未以藥物治療的倉鼠作為媒介物組。
對於治療組，施用懸浮有式1化合物的葡胺鹽的媒介物，並分別以10mg/kg、30mg/kg以及100mg/kg (劑量1至劑量3)的藥物進行治療的治療組作為給藥組。
從樣本測量了16S rDNA DNA細菌類群(taxa)(細菌譜系(bacterial profile))的相對比例。使用16S rRNA細菌基因的可變區(V3-V4)的次世代高通量定序來測量樣本中的細菌族群。主要輸出為在幾個分類學層級(門、綱、目、科以及屬)上的讀數類別。16S rDNA細菌分類的相對比例以及用於測量其的資訊與方法學如下。
(1) 文庫構建與定序
使用靶向細菌16S核糖體基因的V3-V4區域的通用引子來執行PCR擴增。使用MiSeq Illumina®技術藉由2×300結合雙端(paired-end)MiSeq套組v3來執行定序片段的偵測。
(2) 生物資訊學管道 (Bioinformatics pipeline)
根據FROGS指南執行標靶總體基因體學序列的分析。在將條碼化的Illumina成對讀數(reads)解多工之後，清除單讀取序列(single read sequence)，並為每個樣本個別地配對成更長的片段，接著聚類(cluster)成操作分類單元(operational taxonomic units；OTUs)以測量群落的概況。
(3) 每個分類層級下的相對豐度 (relative abundance)
第1圖(第1A圖與第1B圖)顯示了飲食誘導NASH倉鼠肥胖模型的陰性控制組(控制食物(control chow))、媒介物組(vehicle)、10mg/kg給藥組、30mg/kg給藥組以及100mg/kg給藥組分別在門層級(第1A圖)及科 ( 第1B圖)層級所分析的腸道微生物的分類層級，其中結果為前15名的細菌。
(4) 線性判別分析效應大小 (linear discriminant analysis(LDA)effect size ； LEfSe ) 的測量
LEfSe(Segata等人，2011)為一種用於高階生物標記物探索的演算法，可以識別表徵(characterize)二或多個生物條件(biological condition)之間差異的分類組(taxonomic group)。LEfSe強調統計學的顯著性以生物學的相關性以判別與識別豐富特徵(abundant feature)，此豐富特徵也對應到生物學上有意義的類別(子類(subclass))。LEfSe首先強烈識別生物類別之間統計上不同的特徵。
第2圖顯示了給藥組(劑量1:10mg/kg)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。
第3圖顯示了給藥組(劑量2:10mg/kg)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。
第4圖顯示了給藥組(劑量3:10mg/kg)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。
第5圖顯示了陰性控制組(控制食物)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。
藉由這些分類學概況以及LEfSe分析證實了結果。在三種不同劑量的給藥組中皆證實了與媒介物組的差異。另外，30mg/kg與100mg/kg(劑量1與劑量2)的給藥組中發現了更多的差異。
第6圖顯示了每個陰性控制組、媒介物組以及給藥組(劑量2)之中的腸道微生物的相對豐度(%)的結果(A:乳酸桿菌屬、B:雙歧桿菌屬、C:臭味菌屬、D:普雷沃菌科以及E:擬桿菌科)。在第6圖中，平均值與標準誤以平均值±標準誤顯示。每組n=10。
透過曼惠特尼檢定(Mann-Whitney test)，陰性控制組與媒介物組之間或媒介物組與給藥組(劑量2：30mg/kg)之間的相對豐度顯示出了統計上的顯著差異(*p值＜0.05、**p值＜0.001以及 ***p值＜0.0001)。
第6圖A部分顯示了乳酸桿菌屬的相對豐度(%)，第6圖B部分顯示了雙歧桿菌屬的相對豐度(%)，第6圖C部分顯示了臭味菌屬的相對豐度(%)，第6圖D部分顯示了普雷沃菌科的相對豐度(%)，而第6圖E部分了顯示擬桿菌科的相對豐度(%)。
如第6圖A部分至E部分所示，媒介物組與每個給藥組(劑量2：30 mg/kg)之間對應的微生物的相對豐度中存有統計學上的顯著差異。
如第6圖A部分至C部分所示，證實與陰性控制組相比，乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬以及臭味菌屬的相對豐度(%)增加了。
如第6圖D部分至E部分所示，，證實與陰性控制組相比，普雷沃菌科以及擬桿菌科的相對豐度(%)降低了。
第7A圖與第7B圖顯示了腸道微生物多樣性的計算結果，藉由分析每個樣本的α多樣性 (第7A圖)以及β多樣性 (第7B圖)而可視化。由此，證實了式1化合物的葡胺鹽改變了腸道微生物的多樣性。
詳細來說，第7A圖顯示了藉由分析Observed、Chao1、Shannon、Simpson、InverseSimpson(InvSimpson)以及系統多樣性(Phylogenetic Diversity；PD)樣本的α多樣性而可視化的圖表(頂部)以及表格(底部)。
在第7A圖中，α多樣性代表每個樣本之內的分類(taxonomic)多樣性，且藉由中位數+四分位數的格式在OTU層級以六種方法(Observed、Chao1、Shannon、Simpson、InverseSimpson、PD)分析樣本進行可視化。
α多樣性代表每個糞便樣本之內在OTU層級的類群(taxa)的多樣性。每組n=10，中位數+四分位數。藉由克拉斯卡-瓦立斯比較(Kruskal-Wallis comparison)來分析組間的α多樣性。數據以中位數表示，而各個樣本繪製於圖表上。*p＜0.05、**p＜ 0.01、以及***p＜0.001.
α多樣性係根據Observed、Chao1以及PD指數中的豐度所計算的。
α多樣性係根據Shannon、Simpson以及Inverse Simpson中的豐度以及均勻度(uniformity)所計算的。
由於α多樣性的分析，媒介物與給藥組之間的腸道微生物多樣性存有統計學上顯著的差異。
詳細來說，第7B圖為藉由分析陰性控制組(控制食物)、媒介物組、10mg/kg給藥組、30mg/kg給藥組以及100mg/kg給藥組的β多樣性(第7B圖)而可視化的圖表。
第7B圖顯示了每個樣本的β多樣性，而第7B圖中的β多樣性係藉由比每個樣本之間的特徵差異以生成與所有樣本之間的距離矩陣(distance matrix)而獲得的。
在本揭露中，使用主座標分析(Principal Coordinates Analysis；PCoA)來可視化基於布雷-柯蒂斯方法(Bray-Curtis method)的樣本細菌概況(profile)之間的全局層級(global-level)的相似性(similarity)。
由於第7B圖中基於PCoA的β多樣性分析，確認了媒介物組與給藥組之間距離矩陣的差異。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將會理解，在不背離本發明的必要特徵的情況下，可以修改的形式來實現本發明。因此，所揭露的實施例應當被認為是描述性的觀點而非是限制性的。本發明的範圍係由專利範圍所指示而不是由以上描述所指示，且與本發明的範圍均等範圍之內的差異應當被解釋為被包含於本發明之中。 [1] Lee, Y. K. et al. (2017). Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, 26(5), 957-971. [2] Dempsey, E. et al. (2022). Frontiers in immunology, 13. [3] Kim, J. H. et al. (2010). Korean Journal of Microbiology and Biotechnology, 38(4), 341-348. [4] Lim, S. K. et al. (2022). Microbiology and Biotechnology Letters, 50(1), 135-146. [5] Zafar, H. et al. (2021). Gut Microbes, 13(1), 1848158. [6] Choi, C. H. et al. (2012) Journal of the Korean Society of Gastroenterology, 60(2), 67-70. [7] Moon, K. et al. (2004). Journal of the Korean Society of Gastroenterology, 43(4), 234-245. [8] Huber-Ruano, I. et al. Microbiome, 10(1), 135. [9] Lucke, K., et al. (2006). Journal of medical microbiology, 55(5), 617-624. [10] Prasoodanan PK, V. et al. npj Biofilms and Microbiomes, 7(1), 77.
無
第1A圖與第1B圖顯示了飲食誘導NASH倉鼠(hamster)肥胖模型的陰性控制組(控制食物(control chow))、媒介物組(vehicle)、10mg/kg給藥組、30mg/kg給藥組以及100mg/kg給藥組分別在門(phylum) 層級及科(family) 層級所分析的腸道微生物的分類層級。 第2圖顯示了給藥組(劑量1:10mg/kg)以及媒介物組的線性判別分析效應大小(linear discriminant analysis(LDA)effect size；LEfSe)的分析結果。 第3圖顯示了給藥組(劑量2:10mg/kg)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。 第4圖顯示了給藥組(劑量3:10mg/kg)以及媒介物組的LEfSe的分析結果。 第5圖顯示了陰性控制組以及媒介物組的LEfSe的分析結果。 第6圖顯示了每個陰性控制組、媒介物組以及給藥組之中的腸道微生物的相對豐度(%)的結果。在第6圖中，結果各自以平均值與標準誤表示(A:乳酸桿菌屬、B:雙歧桿菌屬、C:臭味菌屬、D:普雷沃菌科以及E:擬桿菌科)。 第7A圖與第7B圖顯示了計算腸道微生物多樣性的結果，藉由分析每個樣本的α多樣性(alpha-diversity)(第7A圖)以及β多樣性(beta-diversity)(第7B圖)而可視化。詳細來說，第7A圖顯示了藉由分析Observed、Chao1、Shannon、Simpson、InvSimpson以及PD樣本的α多樣性而可視化的圖表(頂部)以及表格(底部)。 第7B圖為藉由分析陰性控制組(控制食物)、媒介物組、10mg/kg給藥組、30mg/kg給藥組以及100mg/kg給藥組的β多樣性(第7B圖)而可視化的圖表。
無

Claims (12)

  1. 一種藥物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，該藥物組合物包括下式1的化合物或其藥學上可接受的鹽： [式1] 。
  2. 如請求項1之藥物組合物，其中該藥物組合物促進選自由乳酸桿菌科(Lactobacillaceae)、臭味菌科(Odoribacteraceae)以及雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)所組成的群組中的至少一微生物的增殖。
  3. 如請求項1之藥物組合物，其中該藥物組合物抑制選自由普雷沃菌科(Prevotellaceae)以及擬桿菌科(Bacteroidaceae)所組成的群組中的至少一種微生物的增殖。
  4. 如請求項1之藥物組合物，其中該藥物組合物促進選自由乳酸桿菌科、臭味菌科以及雙歧桿菌科所組成的群組中的至少一微生物的增殖，且同時抑制選自由普雷沃菌科以及擬桿菌科所組成的群組中的至少一種微生物的增殖。
  5. 如請求項1之藥物組合物，其中該藥物組合物藉由調控腸道微生物水平來預防、改善或治療肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病。
  6. 如請求項1之藥物組合物，其中該肝臟疾病係選自由肝脂肪變性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver；NAFL)、非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)以及肝臟纖維化(hepatic fibrosis)所組成的群組中的一者。
  7. 如請求項1之藥物組合物，其中該代謝疾病係選自由發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease；IBD)、克隆氏症(Crohn's disease)以及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)所組成的群組中的一者。
  8. 如請求項1之藥物組合物，其中該代謝疾病係選自由高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、高血脂症(hyperlipoproteinemia)、高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)、血脂異常(dyslipidemia)、脂質失養症(lipodystrophy)、膽汁鬱積/纖維化(cholestasis/fibrosis)、膽固醇結石疾病(cholesterol gallstone disease)、高血糖症(hyperglycemia)、糖尿病、胰島素阻抗(insulin resistance)、代謝僵化(metabolic inflexibility)、腎病變(nephropathy)、動脈硬化、癌症、發炎性病症(inflammatory disorder)以及骨質疏鬆症所組成的群組中的一者。
  9. 如請求項1之藥物組合物，其中該藥物組合物更包括一或多個藥學上可接受的載體或賦形劑。
  10. 一種藥物組合物，用於藉由調控患有或可能或患有非酒精性脂肪性肝炎的受試者的腸道微生物水平來預防、改善或治療胃腸道疾病，該藥物組合物包括下式1的化合物或其藥學上可接受的鹽： [式1] 。
  11. 如請求項10之藥物組合物，其中該胃腸道疾病係選自由發炎性腸道疾病、克隆氏症以及潰瘍性結腸炎所組成的群組中的一者。
  12. 一種食物組合物，其調控患有肝臟疾病、胃腸道疾病、肥胖症或代謝疾病的受試者的腸道微生物水平，該食物組合物包括下式1的化合物或其食物上可接受的鹽： [式1] 。
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