CN115916740A - 拟甲状腺素药 - Google Patents

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托马斯·凡格尔德恩
布拉德利·贝克斯
布莱恩·安德鲁·斯特恩斯
吉尔·梅利莎·巴塞
詹森·兰德尔·哈里斯
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Sutong Medical Co
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Abstract

本文提供的化合物充当拟甲状腺素药，并且对于治疗诸如神经变性病症和纤维化疾病等疾病具有效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物，以及它们的制备方法。

Description

拟甲状腺素药
交叉引用
本申请要求于2020年6月17日提交的美国临时专利申请第63/040,453号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及拟甲状腺素化合物和含有所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。
相关技术的描述
甲状腺激素(TH)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还在多发性硬化(MS)的成人模型中刺激髓鞘再生(Calzà等人,Brain Res Revs 48:339-346,2005)。然而，由于可以在避免与慢性甲状腺功能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的同时实现髓鞘再生的治疗窗口有限，因此TH不是一种可接受的长期疗法。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应性基因，同时避免TH的相关缺点(Malm等人,Mini Rev Med Chem 7:79-86,2007)。这些受体以两种主要形式表达，这两种形式具有异源的的组织分布和重叠但不同的靶基因组(Yen,Physiol Rev 81:1097-1142,2001)。TRα富含于心脏、大脑和骨骼中，而TRβ富含于肝脏中(O’Shea等人,NuclRecept Signal 4:e011,2006)。
还已经报道，TH可以抑制转化生长因子β(TGF-β)信号传导，从而减弱纤维化反应(Alonso-Merino等人,Proc Natl Acad Sci U S A.113(24):E3451-60,2016)。TGF-β是一种在组织稳态中具有多效作用的细胞因子，在诸如纤维化等病理过程中起关键作用(Massagué,Nat Rev Mol Cell Biol.13(10):616–630,2012)。通过抑制TGF-β信号传导，TR配体或激动剂可能具有阻断诸如特发性肺纤维化(IPF)或系统性硬化等纤维化疾病的进展的有益效果(Varga等人,Curr Opin Rheumatol.20(6):720–728,2008)。
由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性，即，配体结合域腔的内表面上只有一个氨基酸残基在α1与β1形式之间变化，因此开发选择性拟甲状腺素药具有挑战性。尽管存在这一挑战，但仍有几个小组报道了TRβ选择性激动剂。Scanlan等人确定了GC-1(苏比替罗(sobetirome))是最有效的类似物之一，其在体外(Chiellini等人,Chem Biol 5:299-306,1998；Yoshihara等人,J Med Chem 46:3152-3161,2003)和体内(Trost等人,Endocrinology 141:3057-3064,2000；Grover等人,Endocrinology 145:1656-1661,2004；Baxter等人,Trends Endocrinol Metab 15:154-157,2004)显示出显著的TRβ选择性。如本文所用的，术语“苏比替罗”是指在临床上作为针对高胆固醇血症的潜在治疗剂而研究的合成二芳基甲烷衍生物(参见美国专利5,883,294，其通过引用并入本文)。在文献和监管文件中发现的苏比替罗的其他名称包括QRX-431和GC-1。Metabasis在MB07811中采用了类似的核心和新型肝脏靶向前药策略(Erion等人,PNAS 104(39),15490-15495,2007)。Madrigal已经报道了MGL-3196在体内的TRβ选择性活性(Taub等人,Atherosclerosis 230(2):373-380,2013)。KaroBio已经报道了伊泊替罗(eprotirome)(KB2115；Berkenstam等人,PNAS105(2):663-668,2008)和KB-141(Ye等人,J Med Chem 46:1580-1588,2003)，这两者在体外均显示出改进的TRβ选择性。该小组的进一步研究突出了其他选择性化合物(Hangeland等人,BMCL 14:3549-3553,2004)。据报道，被鉴定为SKL-12846和SKL-13784的两种TRβ选择性激动剂在肝脏中积聚并降低啮齿动物的胆固醇水平(Takahashi等人,BMC 22(1):488-498,2014；Xenobiotica 2015,1-9)。Kissei也报道了选择性化合物(Shiohara等人,BMC 20(11),3622-3634,2012)。
虽然在该领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要进一步的选择性拟甲状腺素化合物，以及含有它们的产品，以及与它们的使用和制备相关的方法。
发明内容
本文公开了根据式I的化合物：
Figure BDA0004083449450000031
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L、X1、X2、Y1、Y2、R1和R2如下所定义。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。在一个实施方案中，药物组合物用于治疗神经变性病症，包括分类为脱髓鞘疾病的神经变性病症，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在另一实施方案中，药物组合物用于治疗与TGF-β的活性增加相关的医学病况，诸如纤维化疾病。
在一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的神经变性病症的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，神经变性病症可分类为脱髓鞘疾病，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。
在另一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的与TGF-β过表达相关的医学病况的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，与TGF-β过表达相关的医学病况是纤维化疾病。
具体实施方式
如上所提及，本发明涉及拟甲状腺素化合物，包含该拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和合成方法。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000041
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中L'、R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'不存在，m为0，n为0、1或2，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
其中当R1为-OR1c，L'为乙烯基，m为0，n为0，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；或者
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
本发明的酸化合物(R1＝-OR1c且R1c＝H)是选择性激活TRβ受体的活性激动剂。本发明的酰胺化合物(R1＝–NR1aR1b)可充当酶裂解酰胺的特定水解酶脂肪酸-酰胺水解酶(FAAH)的底物，从而释放拟甲状腺素药。因此，在诸如中枢神经系统等表达高水平FAAH的组织中，前药向药物的转化得到增强。图1表明相比于通过用母体酸化合物15本身进行给药所实现的脑水平，酰胺前药化合物16和17提供比化合物15明显更高的脑水平。本发明的酯化合物(R1＝-OR1c，并且R1c≠H)也是前药，通常通过可选择性地存在于特定组织中的酯酶的作用而被加工。
如本文所用的，“低级烷基”是指具有1至8个碳原子，在一些实施方案中具有1至6个碳原子，在一些实施方案中具有1至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。直链低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链低级烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基基团。
如本文所用的，“低级烯基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链烯基基团。烯基基团是含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃链。低级烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用的，“低级炔基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链炔基基团。炔基基团是含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃链。低级炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“羟基”是指-OH。
“氰基”是指-CN。
“低级卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素代替的如上所定义的低级烷基。低级卤代烷基基团的实例包括但不限于-CF3、-CHF2等。
“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级烷基(即-O-(低级烷基))。低级烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“低级卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级卤代烷基(即-O-(低级卤代烷基))。低级卤代烷氧基基团的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2等。
“环烷基”是指形成环结构的烷基基团，其可以是取代的或未取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭不会产生芳香性。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数的范围为3至5个、3至6个或3至7个。环烷基基团进一步包括多环环烷基基团，诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)基团，以及稠环，诸如但不限于十氢萘基等。
“环烷基烷基”是其中烷基基团的氢或碳键被连接至如上所定义的环烷基基团的键所替代的如上所定义的烷基基团。
“芳基”基团是不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、
Figure BDA0004083449450000071
基、亚联苯基、蒽基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分含有6-14个碳。术语“芳基”和“芳基基团”包括稠环，其中至少一个环但未必所有环是芳族，诸如稠合芳族-脂族环系统(例如茚满基、四氢萘基等)。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一实施方案中，芳基是苯基。
“碳环基”、“碳环”或“碳环状”是指形成环结构的烷基基团，其可以是取代的或未取代的，其中环是完全饱和的，部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，那么环中的π电子的共轭可产生芳香性。在一个实施方案中，碳环包括如上定义的环烷基。在另一实施方案中，碳环包括如上定义的芳基。
“碳环烷基”是其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的碳环基团连接的键替换的如上定义的烷基基团。碳环烷基基团的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、苄基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指含有3个或更多个环成员的芳族和非芳族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O、S或P。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至15个环成员。至少一个环含有杂原子，但不是多环体系中的每个环都需要包含杂原子。例如，二氧杂环戊烷基环和苯并二氧杂环戊烷基环系(亚甲基二氧基苯基环系)都是本文所指的范围内的杂环基基团。
杂环基基团还包括稠环种类，包括具有稠合芳族和非芳族基团的那些。杂环基基团还包括含有杂原子的多环环系统，诸如但不限于奎宁环基，并且还包括具有键合于环成员中的一者的取代基的杂环基基团，该取代基包括但不限于烷基、卤代、氨基、羟基、-CN、羧基、硝基、硫基或烷氧基基团。如本文定义的杂环基基团可为杂芳基基团或包括至少一个环杂原子的部分或完全饱和的环状基团。杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
“杂环烷基”是其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的杂环基团连接的键替换的如上定义的烷基基团。
“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O和S。杂芳基基团包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环但未必所有环是芳族，包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代的低级烷基，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在另一实施方案中，R2为未被取代的低级烷基。在更具体实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-NR1aR1b。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-OR1c。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'不存在。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-A)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000091
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0-3；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c，n为0、1或2，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-A-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000101
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0-3；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-A-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000111
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0-3；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当n为0、1或2，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级烯基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-B)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000112
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，且其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-B-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000121
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，且其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-B-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000131
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，且其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级炔基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-C)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000141
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-C-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000151
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-C-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000152
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NH-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-D)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000161
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-D-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000171
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1或2；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-D-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000181
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1或2；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NHC(O)-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-E)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000182
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0、1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-E-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000191
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0、1或2；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-E-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000201
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0、1或2；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-O-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-F)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000211
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
J1为-(CH2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0或1；
n为1-4；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-F-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000221
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
J1为-(CH2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0或1；
n为1-4；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-F-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000222
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
J1为-(CH2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0或1；
n为1-4；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-F)、式(I-F-1)或式(I-F-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为1。在一个实施方案中，m为1且n为1。在另一实施方案中，m为0或1且n为2、3或4。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-C(O)-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-OC(O)-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-S(O)t-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-G)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000241
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1、2或3；
t为0、1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-G-1)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000251
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1、2或3；
t为0、1或2；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I-G-2)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000252
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1、2或3；
t为0、1或2；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中t为0。在一个实施方案中，t为1。在另一实施方案中，t为2。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为低级烷基，其任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。在一个实施方案中，R2为未取代的低级烷基。在一个实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方案中，R2为异丙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为碳环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：
Figure BDA0004083449450000271
其中：
A为芳基或杂芳基；
Q为-C(R3aR4a)-或-C(R3aR4a)-C(R3bR4b)-；
R3a、R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起，或R3b和R4b一起，形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
s为0-5；
其中R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：
Figure BDA0004083449450000281
其中Q为-C(R3aR4a)-并且R3a、R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3a和R4a一起形成＝O或＝S。在一个实施方案中，R3a为H或低级烷基且R4a为H或低级烷基。在另一实施方案中，R3a为H且R4a为H。在一个实施方案中，R3a和R4a一起形成＝O。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：
Figure BDA0004083449450000282
其中Q为-C(R3aR4a)-C(R3bR4b)-并且R3a和R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3a和R4a一起，或R3b和R4b一起，形成＝O或＝S。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：
Figure BDA0004083449450000291
其中A为6元芳基或6元杂芳基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2具有式(ii)结构：
Figure BDA0004083449450000292
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为CH、CR5或N。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基：
Figure BDA0004083449450000301
其中A为苯基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(iii)结构的芳基烷基：
Figure BDA0004083449450000302
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为碳环或杂环。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2具有式(iv)结构：
Figure BDA0004083449450000303
其中：
A为芳基或杂芳基；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
s为0-5；
其中R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)或式(I-G-2)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2具有式(iv)结构：
Figure BDA0004083449450000311
其中A为苯基。
在一个实施方案中，提供了具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000312
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
其中L'、R1a、R1b和R1c各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中：
当R1为-OR1c，L'不存在，m为0，且n为0、1或2时；
当R1为-OR1c，L'为乙烯基，m为0，且n为0时；或当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时；
X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，且n为1时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(III)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000331
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q为-C(R3aR4a)-或-C(R3aR4a)-C(R3bR4b)-；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a、R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起，或R3b和R4b一起，形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，且-Q-A为苄基时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(IV)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000341
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，R3a为H，R4a为H，且A为苯基时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(V)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000361
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为CH、CR5或N；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，R3a为H，R4a为H，且Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自为CH时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(VI)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000371
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，R3a为H，且R4a为H时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(VII)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000391
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(VIII)结构的化合物：
Figure BDA0004083449450000401
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-NR1aR1b。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-OR1c。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'不存在。在一个实施方案中，L'不存在，m为0，n为0-3，并且每个R独立地为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级烯基。在一个实施方案中，L'为-CH＝CR10-且R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级炔基。在一个实施方案中，L'为-C≡C-。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NH-。在一个实施方案中，L'为-NH-，m为0或1，并且n为1或2。在一个实施方案中，L'为-NH-，并且每个R独立地为H。在一个实施方案中，L'为-NH-，m为0或1，n为1或2，并且每个R独立地为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NHC(O)-。在一个实施方案中，L'为-NHC(O)-，m为0且n为0或1。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-O-。在一个实施方案中，L'为-O-，J1为-(CH2)m-，J2为-(CR2)n-，m为0或1，n为1-4，并且每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代。在一个实施方案中，L'为-O-，m为0且n为1。在另一实施方案中，L'为-O-，J1为-(CH2)m-，J2为-(CR2)n-，m为0，n为1，并且每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代。在一个实施方案中，L'为-O-，m为1且n为1。在另一个实施方案中，L'为-O-，J1为-(CH2)m-，J2为-(CR2)n-，m为1，n为1，并且每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代。在一个实施方案中，L'为-O-，m为0或1，且n为2、3或4。在另一实施方案中，L'为-O-，J1为-(CH2)m-，J2为-(CR2)n-，m为0或1，n为2、3或4，并且每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-C(O)-。在一个实施方案中，L'为-C(O)-，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-OC(O)-。在一个实施方案中，L'为-OC(O)-，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-S(O)t-。在一个实施方案中，t为0。在一个实施方案中，t为1。在另一实施方案中，t为2。在一个实施方案中，L'为-S(O)t-，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。在一个实施方案中，L'为-S(O)t-，t为0，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。在一个实施方案中，L'为-S(O)t-，t为1，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。在一个实施方案中，L'为-S(O)t-，t为2，m为0或1，n为1，并且每个R独立地为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为碳环。在一个实施方案中，R3a为环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，提供了具有式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为低级烷基。在一个实施方案中，R3a为甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)中任一个的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为-ORa。在一个实施方案中，Ra为H。在一个实施方案中，Ra为低级烷基。在一个更具体的实施方案中，Ra为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为低级烷基。在一个实施方案中，R1a为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基。在一个实施方案中，R1a为碳环。在一个实施方案中，R1a为碳环烷基。在一个实施方案中，R1a为杂环。在一个实施方案中，R1a为杂芳基。在一个实施方案中，R1a为杂环烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1b为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1b为低级烷基。在一个实施方案中，R1b为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为甲基且R1b为H。在另一实施方案中，R1a为甲基且R1b为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1c为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1c为低级烷基。在一个实施方案中，R1c为甲基或乙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为低级烷基。在一个实施方案中，X1为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为卤代。在一个实施方案中，X1为Cl或Br。在一个实施方案中，X1为Cl。在一个实施方案中，X1为Br。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为低级卤代烷基。在一个实施方案中，X1为-CF3、-CHF2或-CH2F。在一个实施方案中，X1为-CF3。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为低级烯基。在一个实施方案中，X1为乙烯基或异丙烯基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为低级烷基。在一个实施方案中，X2为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为卤代。在一个实施方案中，X2为Cl或Br。在另一实施方案中，X2为Cl。在另一实施方案中，X2为Br。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为低级卤代烷基。在一个实施方案中，X2为-CF3、-CHF2或-CH2F。在一个实施方案中，X2为-CF3。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为低级烯基。在一个实施方案中，X2为乙烯基或异丙烯基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为低级烷基。在一个实施方案中，至少一个R5为被-OR'取代的低级烷基。在一个实施方案中，R'为H，在另一实施方案中，R'为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为低级卤代烷基。在一个实施方案中，至少一个R5为-CF3、-CHF2或-CH2F。在一个实施方案中，至少一个R5为-CF3。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-ORa。在一个实施方案中，Ra为低级烷基。在另一实施方案中，Ra为低级卤代烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-C(O)Ra。在一个实施方案中，Ra为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-NRaC(O)Rb。在一个实施方案中，Ra为H。在一个实施方案中，Rb为低级烷基。在另一实施方案中，Rb为甲基。在一个实施方案中，Ra为H且Rb为低级烷基。在另一实施方案中，Ra为H且Rb为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-C(O)ORa。在一个实施方案中，Ra为低级烷基。在另一实施方案中，Ra为甲基或乙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-S(O)2Ra。在一个实施方案中，Ra为低级烷基。在另一实施方案中，Ra为甲基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为卤素。在一个实施方案中，至少一个R5为F。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个R5为-CN。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为卤素。在一个实施方案中，Y1为F或Cl。在一个实施方案中，Y1为F。在另一实施方案中，Y1为Cl。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为-CN。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为低级烷基。在一个实施方案中，Y1为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为低级烷氧基。在一个实施方案中，Y1为甲氧基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为卤素。在一个实施方案中，Y2为F或Cl。在一个实施方案中，Y2为F。在另一实施方案中，Y2为Cl。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为-CN。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为低级烷基。在一个实施方案中，Y2为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为低级烷氧基。在一个实施方案中，Y2为甲氧基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为F且Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为Cl且Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为-CN且Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为低级烷基且Y2为H。在一个实施方案中，Y1为甲基且Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为低级烷氧基且Y2为H。在一个实施方案中，Y1为甲氧基且Y2为H。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H且Y2为F。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H且Y2为Cl。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H且Y2为-CN。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H且Y2为低级烷基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H且Y2为低级烷氧基。
在一个实施方案中，提供了具有式(I)、式(I-A)、式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I-B)、式(I-B-1)、式(I-B-2)、式(I-C)、式(I-C-1)、式(I-C-2)、式(I-D)、式(I-D-1)、式(I-D-2)、式(I-E)、式(I-E-1)、式(I-E-2)、式(I-F)、式(I-F-1)、式(I-F-2)、式(I-G)、式(I-G-1)、式(I-G-2)、式(II)、式(III)、式(IV)式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)中任一结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为F且Y2为F。
可应用的式(I)以及式(II)至(VIII)的代表性化合物包括以下表1中所列的化合物及其药学上可接受的盐。为此，代表性化合物在本文中由它们各自的“化合物编号”来标识，该化合物编号有时缩写为“化合物No.”、“Cmpd.No.”或“No.”。
表1
代表性化合物
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Figure BDA0004083449450000571
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“异构体”在本文中用来涵盖结构的所有手性、非对映异构或外消旋形式，除非特别指出特定的立体化学或异构形式。此类化合物可以是以任何富集度、在从描述中明显看出的任何或所有不对称原子处富集或拆分的光学异构体。可以合成外消旋和非对映异构混合物以及单独的光学异构体，以便基本上不含其对映异构或非对映异构对应物，并且这些都在本发明的某些实施方案的范围内。由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映体是旋光性的(即，它们能够绕平面偏振光的平面旋转，并且被称为R或S)。
“分离的光学异构体”是指已经从相同通式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。例如，分离的异构体按重量计可以是至少约80％、至少80％或至少85％纯。在其他实施方案中，分离的异构体是按重量计至少90％纯或至少98％纯，或至少99％纯。
“基本上对映异构或非对映异构”纯的是指一种对映异构体相对于另一种对映异构体或非对映异构体的对映异构或非对映异构富集水平至少为约80％，更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。
术语“外消旋物”和“外消旋混合物”是指两种对映异构体的均等混合物。外消旋物被标记为“(±)”，因为它没有旋光性(即，由于其组成对映异构体彼此抵消，所以不会使平面偏振光沿任一方向旋转)。所有带有与叔碳或季碳相邻的星号(*)的化合物都是旋光异构体，它们可以从各自的外消旋物中纯化出来和/或通过适当的手性合成来合成。
“互变异构体”是指两种或多种结构异构体中的每一种，其通过原子或基团在分子内的迁移而容易地在平衡中互变。互变异构体通常由从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移产生。本发明包括式(I)化合物的互变异构体。
“水合物”是与水分子组合存在的化合物。该组合可包括化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式；即，对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水合，但并非本文使用的该术语所指的水合物。
“溶剂化物”类似于水合物，不同之处在于存在水以外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式；即，对于在溶剂溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文使用的该术语所指的溶剂化物。
“同位素”是指具有相同数目的质子但是具有不同数目的中子的原子，并且式(I)化合物的同位素包括其中一个或多个原子被该原子的同位素所替代的任何这样的化合物。例如，碳12——最常见的碳形式——具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，并且碳14具有六个质子和八个中子。氢有两种稳定的同位素：氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。氟具有许多同位素，而氟19的半衰期最长。因此，具有式(I)结构的化合物的同位素包括但不限于这样的式(I)化合物，其中一个或多个碳12原子被碳-13和/或碳-14原子代替，其中一个或多个氢原子被氘和/或氚代替，并且/或者其中一个或多个氟原子被氟-19代替。
“盐”通常是指与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸或胺。例如，在其阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐被称为“酸加成盐”。相反，在阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐被称为“碱加成盐”。
术语“药学上可接受的”是指已经被批准用于人类施用并且通常是无毒的药剂。例如，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐(参见，例如，Lit等人,Salt Selection for Basic Drugs,Int.J.Pharm.,33,201-217,1986)(其通过引用并入本文)。
本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，诸如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制得的有机盐，该碱性胺诸如N,N'二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基还原葡糖胺)、缓血酸胺(三-羟基甲基甲胺)和普鲁卡因(procaine)。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这类盐可能是有用的，例如在具有式I结构的化合物的合成中用作中间体，例如在其通过重结晶的纯化中使用。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常将与载体混合，或被载体稀释，或包封在可以是安瓿、胶囊、囊袋、纸或其他容器形式的载体内。当活性化合物与载体混合时，或当载体充当稀释剂时，它可以是充当活性化合物的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如包含在囊袋中。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可包括单独的或与蜡混合的本领域已知的任何持续释放材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，并与药学上可接受的载体一起配制的组合物，其还可以包含其他添加剂，经政府监管机构批准制造或出售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。例如，可以将药物组合物配制成以单位剂型口服施用(例如，片剂、胶囊、囊片、囊形片或糖浆)；局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；静脉内施用(例如，作为无颗粒栓子的无菌溶液并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或本文所述的其他任何制剂。用于选择和制备适合制剂的常规程序和成分例如在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,Lippencott Williams&Wilkins(2005)中以及在2013年出版的The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary(USP 36NF31)中描述。
如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指除了所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)，并且在患者中具有无毒和非炎性的性质。赋形剂可包括，例如：抗黏剂、抗氧化剂、黏合剂、涂料、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或涂料、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
制剂可以与不与活性化合物有害地反应的助剂混合。此类添加剂可包括润湿剂、乳化剂和助悬剂，用于影响渗透压的盐，缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，组合物还可以被灭菌。
施用途径可为将本发明的活性化合物有效运输至适当或所需作用部位的任何途径，诸如口服、经鼻、经肺、经颊、真皮下、真皮内、经皮或肠胃外，包括静脉内、皮下和/或肌肉内。在一个实施方案中，施用途径是口服。
可一天一次或一天超过一次，诸如每日两次或三次施用剂型。或者，如果处方医师认为是可取的，或根据药物的处方信息是可取的，那么可以小于每日一次的频率，诸如每隔一天，或每周施用剂型。给药方案包括例如剂量滴定达到为待治疗的适应症所必需或对于待治疗的适应症有用的程度，由此使得患者的身体适应于治疗，使与治疗相关的非所要副作用最小化或得到避免，并且/或者使本发明的化合物的治疗作用最大化。其他剂型包括延迟或控制释放形式。适合剂量方案和/或形式包括例如在最新版的Physicians'DeskReference中阐述的那些，该参考文献通过引用并入本文。
在另一实施方案中，提供了制备本文所述的化合物的组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些此类实施方案中，方法可还包括将组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，方法还包括将组合物冻干以形成冻干制剂的步骤。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，神经变性疾病是脱髓鞘疾病。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是慢性脱髓鞘疾病。在又一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：X连锁遗传病症、脑白质营养不良、痴呆、tau蛋白病或缺血性中风。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：成人雷夫叙姆病(adult Refsum disease)、亚历山大病(Alexander disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、巴洛同心圆性硬化(Balo concentric sclerosis)、卡纳万病(Canavan disease)、脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病(cerebrotendineous xanthomatosis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、德维克氏综合征(Devic's syndrome)、弥漫性髓鞘破坏性硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDD)、婴儿雷夫叙姆病(infantile Refsum disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、利伯遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy)、马尔堡多发性硬化症(Marburg multiple sclerosis)、马恰法瓦-毕那米病(Marchiafava-Bignami disease)、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性下肢轻瘫、范德卡纳普病(van der Knaap disease)或齐薇格综合征(Zellweger syndrome)。在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：多发性硬化症、MCT8缺乏症、X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。
如本文所用的，术语“神经变性疾病”是指以神经系统的进行性恶化为特征的任何类型的疾病。
如本文所用的，术语“脱髓鞘疾病”是指神经系统的任何疾病或医学病况，其中髓鞘受损或丢失，或者其中髓鞘的生长或发育受损。脱髓鞘抑制受影响神经中信号的传导，导致感觉、运动、认知或其他涉及神经的功能受损。脱髓鞘疾病有许多不同的原因，可以是遗传性的或获得性的。在一些情况下，脱髓鞘疾病是由传染原、自身免疫应答、毒性剂或创伤性损伤引起的。在其他情况下，脱髓鞘疾病的原因是未知的(“特发性”)或由多种因素的组合发展而来。
如本文所用的，术语“脑白质营养不良”是指影响髓鞘生长或发育的一组疾病。
如本文所用的，术语“脑白质病”是指影响大脑白质的一组疾病中的任何一种；可以特指几种疾病，例如，包括“白质消失的脑白质病”和“中毒性脑白质病”。脑白质病是类似于脑白质营养不良的疾病。
如本文所用的，术语“tau蛋白病”是指tau蛋白相关病症或病况，例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、皮克氏病(Pick's Disease，PiD)、嗜银颗粒病(Argyrophilic grain disease，AGD)、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症(FTDP-17)、帕金森氏病、中风、创伤性脑损伤、轻度认知损害等。
如本文所用的，术语“多发性硬化”和“MS”是指缓慢进展的中枢神经系统疾病，其特征在于脑和脊髓中弥散的脱髓鞘斑块，导致多种不同的神经系统症状和体征，通常有缓解和恶化。MS的病因尚不清楚，但怀疑与免疫异常有关。增加的家族发病率表明遗传易感性，而女性略微比男性更容易受到影响。MS的症状包括虚弱、缺乏协调性、感觉异常、言语障碍和视觉障碍，最常见的是复视。更具体的体征和症状取决于病变的位置以及炎性和硬化过程的严重程度和破坏性。复发缓解型多发性硬化(RRMS)是MS的临床病程，其特征在于明确定义的急性发作，具有完全或部分恢复，在发作之间没有疾病进展。继发进行性多发性硬化(SPMS)是MS的临床病程，其最初是复发-缓解，然后以不同的速度进展，可能偶尔有复发和轻微缓解。原发进行性多发性硬化(PPMS)最初以进行性形式出现。临床上孤立的综合征是第一次神经系统发作，这是由中枢神经系统一个或多个部位处的炎症/脱髓鞘引起的。进行性复发性多发性硬化(PRMS)是MS的罕见形式(约5％)，其特征在于疾病状态从发病开始稳步恶化，具有急性复发但没有缓解。
在又一实施方案中，提供了一种治疗患有X连锁遗传病症的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，X连锁遗传病症是MCT8缺乏症或X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有脑白质营养不良的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病(AMN)、脑型肾上腺脑白质营养不良(cALD)、异染性脑白质营养不良(MLD)、卡纳万氏病或克拉伯病(球形细胞脑白质营养不良)。如本文所用的，术语“肾上腺脊髓神经病”或“AMN”是指X连锁肾上腺脑白质营养不良的成人变异形式，特征在于ABCD1基因突变，ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能受损，伴有极长链脂肪酸(VLCFA)的积累和脱髓鞘。
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有tau蛋白病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、原发性年龄相关性tau蛋白病(PART)、皮克氏病或与17号染色体连锁的额颞叶痴呆和帕金森症(FTDP-17)。
在又一实施方案中，提供了一种治疗患有缺血性中风的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，缺血性中风是腔隙性中风(也被称为“腔隙性梗死”)。在另一实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患腔隙性中风综合征(LACS)的对象。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有成人雷夫叙姆病、婴儿雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、德维克氏综合征、弥漫性髓鞘破坏性硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDD)、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、脑白质营养不良、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良(MLD)、多灶性运动神经病(MMN)、多发性硬化症(MS)、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(PMD)、进行性多灶性脑白质病(PML)、热带痉挛性下肢轻瘫(TSP)、X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD、ALO或X连锁ALO)或齐薇格综合征的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，ALS是散发性或家族性ALS，或具有超氧化物歧化酶-1突变的ALS。
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有与TGF-β的活性增加相关的医学病况的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，与TGF-β的活性增加相关的医学病况是纤维化疾病。在另一实施方案中，纤维化疾病是以下疾病或与以下疾病相关：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、特发性肺纤维化(IPF)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征(Alport syndrome)。如本文所用的，术语“奥尔波特综合征”是指一种由a3a4a5(IV)胶原网络基因中的突变引起的遗传性病症，该突变导致在发育早期肾小球基底膜(GBM)的结构缺陷，随后导致滤过屏障的破坏、肾纤维化和肾衰竭的显现。
如本文所用的，术语“纤维化疾病”是指易于通过施用具有抗纤维化活性的化合物进行治疗的病况、疾病或病症。纤维化疾病包括但不限于肺纤维化，包括特发性肺纤维化(IPF)和已知病因的肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。其他示例性纤维化疾病包括肌肉骨骼纤维化、心肌纤维化、术后黏连、硬皮病、青光眼和皮肤损伤如瘢痕疙瘩。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有NASH、NAFLD、伴高脂质血症的NAFLD、酒精性肝病/酒精性脂肪性肝炎、与病毒性感染(HBV、HCV)相关的肝纤维化、与胆汁郁积疾病(原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)相关的纤维化、(家族性)高胆固醇血症、血脂异常、遗传脂质病症、肝硬化、酒精诱发的纤维化、血色素沉着病、糖原贮积病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫肝炎、威尔森氏病(Wilson’s disease)、克里格勒-纳贾尔综合征(Crigler-Najjar Syndrome)、溶酶体酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化中的肝病的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有奥尔波特综合征、糖尿病性肾病、FSGS、与IgA肾病相关的纤维化、慢性肾病(CKD)、AKI后、HIV相关CKD、化学疗法诱发的CKD、与肾毒性剂相关的CKD、肾源性全身性纤维化、肾小管间质性纤维化、肾小球硬化症或多囊性肾病(PKD)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有IPF、ILD、肺纤维化、与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、硬皮病或舍格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)相关的肺纤维化、哮喘相关的肺纤维化、COPD、石棉或二氧化硅诱发的PF、硅肺病、呼吸性细支气管炎、特发性间质性肺炎(IIP)、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎-间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、罕见IIP：特发性淋巴样间质性肺炎、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、辐射诱发的肺损伤、进行性大块纤维化–肺尘埃沉着病、支气管扩张、棉屑沉着病、慢性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肺动脉高压(PAH)或囊性纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有硬皮病/全身性硬化症、移植物抗宿主疾病、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、肾源性全身性纤维化、迟发性皮肤卟啉病、限制性皮肤病、迪皮特朗氏挛缩(Dupuytren’scontracture)、真皮纤维化、肾源性全身性纤维化/肾源性纤维化皮肤病、混合性结缔组织疾病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、由暴露于化学品或物理因素引起的纤维化、GvHD诱发的纤维化、成人硬化病、脂性硬皮病或早老症样病症(早老症、肢端早老症、沃纳氏综合征(Werner’s syndrome))的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有心房纤维化、心内膜心肌纤维化、心脏纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄或关节纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有纵隔纤维化、骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、腹膜后纤维化、肠纤维化、炎症性肠病中的纤维化、溃疡性结肠炎、归因于囊性纤维化的GI纤维化或归因于胰腺炎的胰腺纤维化的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有子宫内膜纤维化、子宫纤维瘤或佩伦涅氏病(Peyronie’s disease)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜纤维血管性疾病或玻璃体视网膜病变的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有与创伤相关的瘢痕形成(手术并发症、化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化)的对象的方法，该方法包括向该对象施用药学上有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
如本文所用的，术语“施用”是指提供如本文所述的化合物、化合物的前药或包含该化合物或前药的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向对象施用，或者可以由对象自行施用。施用途径的非限制性实例是口服、肠胃外(例如静脉内)或局部。
如本文所用的，术语“治疗”是指改善疾病或病理状况的体征或症状的干预。如本文所用的，关于疾病、病理状况或症状的术语“治疗”和“处理”也指治疗的任何可观察到的有益效果。例如，有益效果可以通过以下方面得到证实：在易感对象中疾病的临床症状的延迟发作，疾病的一些或全部临床症状的严重程度降低，疾病的进展较慢，疾病的复发次数的减少，对象整体健康或幸福的改善，或本领域公知的特定于特定疾病的其他参数。预防性处理是施用于不表现出疾病体征或仅表现出早期体征的对象的处理，其目的是降低发生病理学的风险。治疗性处理是在疾病的体征和症状发展后施用于对象的处理。
如本文所用的，术语“对象”是指动物(例如，哺乳动物，诸如人)。根据本文所述方法治疗的对象可以是已被诊断出涉及脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓鞘发育不全的神经变性疾病的对象，例如被诊断出患有多发性硬化或脑性瘫痪的对象，或处于发生该病况的风险中的对象。可以通过本领域已知的任何方法或技术来进行诊断。本领域技术人员将会理解，将要根据本公开治疗的对象可能已经接受了标准测试，或者可能未经检查就由于存在与疾病或病况相关的一种或多种风险因素而被确定为处于危险中的对象。
如本文所用的，术语“有效量”是指足以在用指定药剂治疗的对象中达到所需效果的该药剂的量。理想地，药剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不会在对象中引起实质性毒性的量。药剂的有效量将取决于所治疗的对象、患病的严重程度以及药物组合物的施用方式。根据本公开内容，本领域技术人员将会理解确定足以在对象中达到所需效果的公开的化合物的有效量的方法。
如本文所用的，术语“慢性”是指随时间持续存在或频繁复发的医学病症或病况。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的结构的化合物可使用为本领域技术人员所知的标准合成技术合成。举例来说，本发明的化合物可使用适当修改的在以下方案1–23来合成。
为此，本文所述的反应、过程和合成方法不限于在以下实验部分中描述的具体条件，而是旨在作为对本领域的适当技术人员的指导。例如，反应可以在任何合适的溶剂或其他试剂中进行，以进行必要的转化。通常，合适的溶剂是质子或非质子溶剂，其在反应进行的温度(即，可以从冷冻到沸腾温度的范围内的温度，或如果反应在密封器皿中操作，那么是更高的温度)下基本上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应，可以使用用于反应后的特定后处理的合适溶剂。
方案1.
Figure BDA0004083449450000971
本发明的化合物D可以根据方案1制备。参见方案1，使羟基甲基衍生物(A)活化(例如，通过与亚硫酰氯、或草酰氯、或对甲苯磺酰氯等反应)以产生氯甲基衍生物(B)(或相应甲苯磺酸酯、或甲磺酸酯、或溴甲基类似物等)，使其与2-取代的苯酚(C)在路易斯酸(如氯化锌或氯化铝等)存在下缩合以产生酯(D)。或者，可以使中间体醇(A)直接与苯酚(C)在质子酸(例如使用硫酸等)或路易斯酸(例如三氟化硼乙醚化物等)的存在下反应。在X1为溴或碘的情况下，可以使D在Suzuki偶联条件下反应(例如使用硼酸或硼酸酯试剂等，在钯催化剂Pd(OAc)2或Pd(dppf)Cl2等存在下)以生成烷基、烯基或炔基产物(D')。在X1为烯烃或炔烃的情况下，随后的氢化(例如在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可提供相应烷基取代的(D”)。
方案2.
Figure BDA0004083449450000981
本发明的羟基甲基衍生物(A)可根据方案2制备。参见方案2，使二取代或三取代的苯酚(E)(例如，3,5-二氯苯酚或2-氟-3,5-二氯苯酚等)与甲醛等效物(例如，水性甲醛或多聚甲醛或二甲氧基甲烷等)反应以产生羟基甲基衍生物(F)。使F的酚残基被选择性地保护(例如，使用苄基溴和碱等，作为相应的苄基醚)以产生中间体G。使羟基甲基中间体G在剩余的羟基处被保护(例如，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑等，作为叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以产生二保护的中间体H。使酚残基选择性地脱保护(例如，当保护基团是苄基醚时，在氢气氛下，使用钯催化剂)以产生酚(I)。随后使酚(I)活化(例如，使用三氟甲磺酸酐等和吡啶等，作为三氟甲磺酸酯)以产生中间体J，使其在Heck芳基化条件下(例如，在钯催化剂如Pd(OAc)2存在下)与烯烃反应(例如，使用丙-2-烯酸甲酯等)以提供烯烃(K)。随后，K的氢化(例如，在氢气氛下使用Pd-C催化剂)可提供相应的饱和烷烃(K')。中间体K和K'二者均可进一步脱保护(例如在PG2为TBS基团的情况下，使用吡啶中的HF等)以产生本发明的羟基甲基衍生物(A)。
方案3.
Figure BDA0004083449450000991
本发明的氯甲基衍生物(B)可以根据方案3制备。参见方案3，使中间体J(如方案2中制备的)在Sogonashira条件下(例如，使用Pd(PPh3Cl2/CuI等)偶联到乙炔基三甲基硅烷上以产生炔烃(L)，可以用氟离子源(例如，使用四丁基氟化铵等)使其脱保护以产生中间体M。末端炔烃氧化(例如，使用4-甲基-1-氧-吡啶-1-鎓等和[Rh(cod)Cl]2等)产生酸N，可以使其伴随脱保护并在苄基位置处氯化以形成酯(例如，当保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚等时，使用SOCl2等和甲醇等)以产生本发明的氯甲基衍生物(B)。或者，从N到B的转换可以在几个步骤中完成。
方案4.
Figure BDA0004083449450001001
本发明的炔基衍生物(M)可以根据方案4制备。参见方案4，使二取代或三取代的醛酚(O)(例如使用3,5-二甲基-4-甲酰基苯酚等)活化(例如使用三氟甲磺酸酐等和吡啶等，作为三氟甲磺酸酯等)以产生中间体P，使其在Sogonashira条件下(例如使用Pd(PPh3Cl2/CuI等)偶联到乙炔基三甲基硅烷上以产生炔(Q)。使中间体Q被选择性还原(例如使用硼氢化钠等)以产生醇(R)，并用氟离子源(例如使用氟化四丁铵等)脱保护以产生中间体S。使醇S被保护(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯等和咪唑等，作为叔丁基二甲基甲硅烷基醚等)以产生本发明的炔基衍生物(M)。
方案5.
Figure BDA0004083449450001002
本发明的溴甲基中间体B可以根据方案5制备。参见方案5，使其中一个取代基是溴或碘的三取代或四取代的甲苯(T)(例如，3,5-氯-4-甲基-1-溴苯等)在Sogonashira条件下(例如，使用Pd(PPh3Cl2/CuI等)偶联到乙炔基三甲基硅烷以产生炔(U)，可以用氟离子源(例如，使用四丁基氟化铵等)使其脱保护以产生中间体V。末端炔氧化(例如，使用4-甲基-1-氧-吡啶-1-鎓等和[Rh(cod)Cl]2等)产生酯W，可以使其经受酯形成条件(例如使用SOCl2等和甲醇等)反应以产生中间体X。可以使乙酸酯(X)烷基化(例如，用碱和碘甲烷等)以产生取代的酯(X')。可以使中间体X和X'溴化(例如，使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等和自由基引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)等)以提供本发明的溴甲基中间体B。
方案6.
Figure BDA0004083449450001011
或者，本发明的溴甲基衍生物(B)可以根据方案6制备。参见方案6，使其中一个取代基是溴或碘的三取代或四取代的甲苯(T)(例如，使用3,5-氯-4-甲基-1-溴苯等)在Heck条件下(例如，使用钯催化剂Pd(OAc)2等)偶合以产生烯烃(Y)。随后，可以使烯烃(Y)被氢化(例如，在氢气氛下使用Pd-C催化剂等)以提供相应的饱和烷烃(Y')。可以使中间体Y和Y'溴化(例如，使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等和自由基引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)等)以产生本发明的溴甲基衍生物(B)。
方案7.
Figure BDA0004083449450001012
本发明的羟基甲基衍生物(A)可以根据方案7制备。参见方案7，使中间体P(如方案4中制备的)在Heck条件下(例如，使用钯催化剂如Pd(OAc)2等)偶联以产生烯烃(Z)。随后，氢化(例如在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可以提供相应的饱和烷烃(Z')。可以使中间体Z和Z'被还原(例如，使用硼氢化钠等)以提供本发明的羟基甲基衍生物(A)。
方案8.
Figure BDA0004083449450001021
本发明的羟基甲基衍生物(A)可根据方案8制备。参见方案8，可以用含活化酯的部分(例如，在碱等存在下使用4-溴丁酸甲酯等)使酚中间体F(如方案2中制备的)烷基化以提供本发明的羟基甲基衍生物(A)。
方案9.
Figure BDA0004083449450001022
本发明的醛衍生物(Z)可以根据方案9制备，参见方案9，使二取代或三取代的苄基醇中间体AA被保护(例如，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯等和咪唑等，作为叔丁基二甲基甲硅烷基醚等)以产生中间体AB。使中间体AB金属化(例如，使用异丙基溴化镁或正丁基锂等)，然后用DMF猝灭，以产生醛(AC)，随后使其脱保护(例如，当保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚等时，通过用四正丁基氟化铵等处理)，以产生中间体AD。可以使醛中间体AD与含活化酯的部分(例如，使用溴乙酸甲酯等)在碱存在下反应以产生本发明的醛衍生物(Z)。
方案10.
Figure BDA0004083449450001031
本发明的化合物D可以根据方案10制备。参见方案10，用适当的保护基团(例如，用甲氧基甲基氯等处理以提供MOM保护等)掩蔽4-卤代苯酚中间体AE，以产生中间体AF。可以使中间体AF金属化(例如，使用异丙基溴化镁或正丁基锂等)并与醛中间体AC(例如，商业获得的，或根据方案9合成的等)缩合，以产生醇(AG)。可以使中间体AG在氢解条件下脱氧(例如，通过用三氟乙酸等和三乙基硅烷等处理)以提供中间体AH。使保护的羟基甲基醇(AH)去掩蔽(例如，当保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚等时，通过用四正丁基氟化铵等处理)，以产生中间体AI。可以使羟基甲基醇(AI)活化(例如，通过与亚硫酰氯、或草酰氯、或对甲苯磺酰氯等反应)以产生氯甲基衍生物(AJ)，其可以被氨基酯亲核试剂(例如，使用甘氨酸甲酯等)置换以产生化合物(AK)。可以使中间体AK去保护(例如，当保护基团是甲氧基甲基醚等时，使用三氟乙酸等)，以产生本发明的化合物(D)。或者，中间体AJ可以用含巯基的酯亲核试剂(例如，使用巯基乙酸甲酯等)置换，以产生中间体AK'。可以使中间体AK'脱保护(例如，当保护基团是甲氧基甲基醚等时，使用三氟乙酸等)，以产生本发明的硫化物(D')。可以使硫醚产物(D')进一步氧化(例如，使用m-CPBA或H2O2等)以产生本发明的砜和亚砜产物(D”)。
方案11.
Figure BDA0004083449450001041
本发明的化合物D和AO可以根据方案11制备。参见方案11，使羟基甲基中间体AI(例如，如方案10中制备的等)氧化(例如，使用戴斯-马丁(Dess-Martin)条件等)以产生醛(AL)，使其与不同保护的丙二酸(例如，使用丙二酸叔丁基乙基酯等)缩合(例如，使用哌啶碱等)以产生二酯AM。使中间体AM脱保护(例如，当保护基团是甲氧基甲基醚等时，使用三氟乙酸等)，以产生本发明的化合物D。可以使醛中间体AL脱保护(例如，当保护基团是甲氧基甲基醚等时，使用盐酸等)以产生中间体AN，并与丙二酸(例如，使用哌啶碱等和催化的L-高丝氨酸等)缩合以产生本发明的化合物AO。
方案12.
Figure BDA0004083449450001051
本发明的化合物D和AO可以根据方案12制备。参见方案12，使二取代或三取代的溴苯中间体AP(例如，使用3,5-二氯溴苯)与甲醛等效物(例如，水性甲醛，或多聚甲醛，或二甲氧基甲烷等)反应，以产生羟基甲基衍生物(AQ)，使其活化(例如，通过与亚硫酰氯，或草酰氯，或对甲苯磺酰氯等反应)以产生氯甲基衍生物(AR)。使中间体AR在路易斯酸(例如氯化锌或氯化铝等)的存在下与2-取代酚(C)缩合以产生酚(AS)，用保护基团(例如，使用3,4-二氢吡喃等和酸处理等，作为2-四氢吡喃醚等)掩蔽其以产生溴(AT)。使中间体AT在Heck条件下(例如，在钯催化剂Pd(OAc)2等的存在下)偶联以提供烯烃(AU)，可以使烯烃(AU)去保护(例如，当保护基团是四氢吡喃基醚等时，使用甲苯磺酸等和甲醇等)以产生本发明的化合物D。溴(AT)可以在Sogonashira条件(例如，使用Pd(PPh3Cl2等和Et3N等)下与炔偶联以产生炔(AV)，可以使其脱保护(例如，当保护基团是四氢吡喃基醚等时，使用甲苯磺酸等和甲醇等)以产生本发明的化合物D'。或者，可以使中间体AS在Heck条件下(例如，在钯催化剂Pd(OAc)2等的存在下)偶联以提供本发明的化合物D'。随后，氢化(例如在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可提供本发明的相应饱和烷烃化合物D”。可以使中间体AS与含巯基酯亲核试剂和碱反应(例如使用巯基乙酸甲酯等)，以产生本发明的化合物AO。可以使硫醚化合物AO进一步氧化(例如，使用m-CPBA或H2O2等)以产生本发明的砜和亚砜化合物AO'。
方案13.
Figure BDA0004083449450001061
本发明的化合物AO和AAC可根据方案13制备。参见方案13，用适当的保护基团使二取代或三取代的羟基苯甲醛(O)掩蔽(例如，用苄基氯等处理，以产生苄基醚等)，以产生中间体AW。使中间体AF金属化(例如，使用异丙基溴化镁或正丁基锂等)并与醛中间体AW(例如，商业获得或根据方案9合成的等)缩合，以产生醇(AX)。可以使中间体AX脱氧，同时伴随酚的脱保护(例如，当酚保护基团是苄基醚等时，在氢解条件下使用Pd-C催化剂等)，以提供酚(AY)。中间体AY可以在碱存在下用含有活化酯的部分(例如，使用2-氟-2-溴乙酸乙酯等)烷基化以产生酯(AZ)，用碱性条件处理其以同时使酚去保护并水解该酯(例如，当酯是乙基等且酚保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚等时，在水性DMF等中使用碳酸钾等)，以产生本发明的化合物OA。酚中间体A可以用含活化酸的部分(例如，使用乙基2,2-二氟-2-溴乙酸等)在碱存在下烷基化，以产生酸(AAA)，使其脱保护(例如，当保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基醚等时，用四正丁基氟化铵等处理)，以产生本发明的化合物OA。可以使酯(AZ)或酸(AAA)与胺R2aR2bNH(例如甲胺或丙胺或2-磺酰基乙胺等)一起加热以产生酰胺(AAB)，可以使其脱保护(例如当酚保护基团是苄基醚等时，在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)以产生本发明的化合物AAC。或者，酸(AAA)可以通过与相应的胺(例如，使用甲胺、或丙胺、或2-磺酰基乙胺等)在偶联剂(例如，使用DDC或EDCI等)的存在下缩合，或通过形成活化的中间体(例如，使用亚硫酰氯等的相应酰氯)而转化为酰胺(AAB)。
方案14.
Figure BDA0004083449450001081
本发明的化合物D可以根据方案14制备，参见方案14，二取代或三取代的苯胺(例如，使用3,5-二氯苯胺等)被二保护(例如，用苄基溴等和碱保护以产生二苄基苯胺等)，以提供中间体AAE，可使其甲酰化(例如，使用DMF和POCl3的Vilsmeier-Haack条件等)以产生醛(AAF)。使中间体AF金属化(例如，使用异丙基溴化镁或正丁基锂等)并与醛中间体AAF缩合以产生醇(AAG)。使中间体AAG苯胺去掩蔽(例如，使用Pd-C等和氢气氛等)以提供苯胺(AAH)，可以使其脱氧并伴随酚的去保护(例如，当保护基团是甲氧基甲基醚等时，通过用三氟乙酸等和三乙基硅烷等处理)以产生关键中间体AAI。苯胺(AAI)可以用含活性酯的化合物(例如，使用溴乙酸甲酯等)烷基化，以产生本发明的化合物D。苯胺(AAI)可以用含醛的酯还原胺化(例如，在氢解条件下用Pd-C催化剂等，在缩合之后用3-甲酰基丙酸甲酯等)，以产生本发明的化合物D'。另外，苯胺(AAI)可以用含有酰基的酯和碱酰化(例如，用氯氧代乙酸乙酯等)，以产生本发明的化合物D”。
方案15.
Figure BDA0004083449450001091
本发明的化合物AAL和AAI可以根据方案15制备，参见方案15，醛中间体AAF(例如，如方案14中制备的等)被还原(例如，用硼氢化钠等)以产生羟基甲基中间体AAJ，其被活化(例如，通过与亚硫酰氯，或草酰氯，或对甲苯磺酰氯等反应)以产生氯甲基衍生物(AAK)(或相应的甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯，或溴甲基类似物等)，其与2-取代的苯酚(C)在路易斯酸存在下(例如，使用氯化锌或氯化铝等)缩合以产生中间体AAL。或者，中间体醇AAJ可以在质子酸(例如，使用硫酸等)或路易斯酸(例如，使用三氟化硼乙醚化物等)的存在下直接与酚(C)反应，以产生中间体AAL。在R1是溴或碘的情况下，中间体AAI可以在Suzuki偶联条件下反应(例如，使用硼酸或硼酸酯试剂等，在Pd(OAc)2或Pd(dppf)Cl2等存在下反应)，以产生烷基、烯基、炔基或芳基产物(AAL')。在R1为烯烃或炔烃的情况下，随后的氢化(例如，在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等，等)可提供相应的烷基取代的(AAL")。另外，中间体AAL可以脱保护(例如，在氢气氛等下，用钯/碳等)以产生本发明的化合物AAI。
方案16.
Figure BDA0004083449450001101
或者，本发明的化合物AAI可以根据方案16制备。参见方案16，使苯胺(AAM)保护(例如，使用乙酰氯等以产生乙酰胺等)并溴化(例如，使用溴等和自由基引发剂苯甲酸过氧酸酐等)以产生溴甲基中间体AAO，使其与2-取代的酚(C)在路易斯酸(例如，氯化锌或氯化铝等)的存在下缩合以产生中间体AAP。使酚(AAP)脱保护(例如，当保护基团是乙酰胺等时，用氢氧化钠等)，以产生本发明的化合物AAI。
方案17.
Figure BDA0004083449450001102
本发明的化合物AO可以根据方案17制备。参见方案17，使含有对甲基的三取代或四取代的苯甲酸(AAQ)(例如，使用3,5-4-甲基苯甲酸等)溴化(例如，使用溴等和自由基引发剂苯甲酸过氧酸酐等)以产生溴甲基中间体AAR，使其与2-取代的苯酚(C)在路易斯酸(例如氯化锌或氯化铝等)的存在下缩合以产生本发明的化合物AO。
方案18
Figure BDA0004083449450001103
本发明的化合物D可以根据方案18制备。参见方案18，然后在路易斯酸(例如氯化锌、或氯化铝、或三氟化硼乙醚化物等)的存在下，使酚中间体AAS与活性卤化物(例如对-氟苄基氯、或1-(1-氯乙基)-4-氟-苯、或2,4-二氟苄基醇等)反应，以产生本发明的3'-烷基化的化合物D。
方案19.
Figure BDA0004083449450001111
本发明的化合物D可根据方案19制备。参见方案19，使酚(AAS)邻-碘化(例如，使用N-碘代琥珀酰亚胺或固体碘等)以提供中间体AAT，其与硼酸(或硼酸酯)在各种Suzuki条件下反应以产生本发明的化合物D。
方案20.
Figure BDA0004083449450001112
本发明的酚(E)可以商购，或者可以根据方案20制备。参见方案20，二取代或三取代的芳烃(AAU)可以氧化硼化(例如，在活性金属催化剂(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体等)的存在下使用活化的硼化试剂如(双-频哪醇合)二硼等，以产生相应的硼酸酯(AAV)。AAV的氧化去芳基化作用(例如，使用过氧化氢溶液)提供相应的酚(E)。
方案21.
Figure BDA0004083449450001121
制备关键中间体酚(E)的另一种方法描述于方案21中。参见方案21，具有一个取代基如溴或碘的二取代或三取代酚(AAW)可以在Suzuki偶联条件下(例如使用硼酸或硼酸酯试剂等，在钯催化剂如Pd(OAc)2或Pd(dppf)Cl2等存在下)反应，以产生烷基、烯基或炔基产物(E)。在X1为烯烃或炔烃的情况下，随后的氢化(例如，在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可提供相应烷基取代的(E')。
方案22.
Figure BDA0004083449450001122
本发明的取代酚(C)可以如方案22所示制备。参见方案22，2-卤代酚(AAX)(例如，2-溴苯酚或2-溴-3-氟苯酚等)可以与硼酸或硼酸酯在Suzuki条件下(例如，在钯催化剂等存在下)缩合，以产生2-取代酚(C)。在R2基团是烯烃或炔烃的情况下，随后的氢化(例如，在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可以提供相应的烷基取代酚(C)。或者，2-卤代苯酚(C)(例如，如2-溴苯酚或2-溴-3-氟苯酚等)可以被金属化(例如，使用异丙基溴化镁或正丁基锂等)，然后与醛或酮缩合，以产生中间体如(AAY)。(AAY)在氢解条件下(例如，使用氢气等，在钯或铂催化剂等的存在下，或在还原剂三乙基硅烷等的存在下，在酸如TFA等的存在下还原-脱氧条件下)的脱氧产生取代酚(C)。
方案23.
Figure BDA0004083449450001131
本发明的化合物AO和AAC可如方案22所示制备。参见方案22，中间体D的酯基水解(例如，使用氢氧化钠水溶液(如果R2为甲基)或TFA(如果R2为叔丁基)等)提供本发明的化合物AO。在AO的R1或L基团含有烯烃或炔烃的情况下，随后的氢化(例如在氢气氛等下使用Pd-C催化剂等)可以提供本发明的相应烷烃或烯烃化合物AO'。如果需要，酯(D)或酸(AO)可以与胺R2aR2bNH(例如甲胺、或丙胺、或2-磺酰基乙胺等)一起加热，以产生本发明的化合物AAC。或者，酸(AO)可以通过与相应的胺(例如，使用甲胺、或丙胺、或2-磺酰基乙胺等)在偶联剂(例如，使用DDC或EDCI等)的存在下缩合，或通过形成AO的活化中间体(例如，使用亚硫酰氯等，形成相应酰基氯等)，接着进行胺处理，转化为本发明的酰胺AAC。
实施例
通过以下实施例进一步阐述本发明。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明的各个方面。本文所公开的结构内的实心和虚线楔形示出了相对立体化学，仅在具体说明或描绘时才描述绝对立体化学。
一般性方法
在实验部分中未描述其合成的所有试剂或者是可商购获得的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且纯化相同的化合物可能有数种方式。在一些情况下，纯化可能不是必需的。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。
在一些情况下，化合物可通过色谱法，特别是快速柱色谱法纯化，使用特制或预装填硅胶柱筒和洗脱剂，诸如各种梯度的溶剂诸如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。在一些情况下，化合物可使用如所描述的方法，通过制备型HPLC(正相或反相)来纯化。使用各种梯度的乙腈/TFA水溶液，或等效HPLC系统诸如甲醇/乙酸铵水溶液进行通过反相HPLC来进行的制备型HPLC纯化。
本文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，例如在足够碱性的本发明化合物的情况下，为三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明化合物的情况下，为铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或在后续生物学试验中用作盐。应当理解，所分离并且如本文所述的本发明化合物的特定形式不一定是所述化合物可以应用于生物学试验以量化特定生物学活性的唯一形式。
所有起始物料和试剂都可商购获得，并且按原样使用。除非另外陈述，否则在约室温下，使用所陈述的溶剂，利用在400MHz下运行的Bruker仪器进行1H核磁共振(NMR)波谱法。在所有情况下，NMR数据都与提出的结构一致。特征性化学位移(δ)使用用于指定主峰的常规缩写以百万分率给出：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双双重峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
化学名称使用PerkinElmer Informatics,Inc.的ChemDraw命名软件(17.0.0.206版)来产生。在一些情况下，使用可商购获得的试剂的普遍接受的名称和普遍接受的首字母缩略词来代替由命名软件产生的名称。
中间体A1
三氟甲磺酸4-甲酰基-3,5-二甲基苯酯(A1)的合成
Figure BDA0004083449450001151
在0℃下，向4-羟基-2,6-二甲基苯甲醛(10.0g，66.6mmol，1.0当量)和吡啶(10.5g，133mmol，2.0当量)在DCM(150mL)中的溶液中添加Tf2O(22.5g，79.9mmol，1.2当量)。在0℃下将混合物搅拌2h。添加水(200mL)和DCM(200mL)并将有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色液体的中间体A1(16.0g，85.1％产率)。
中间体A2
2,6-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(A2)的合成
Figure BDA0004083449450001152
将A1(16.0g，56.7mmol，1.0当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(6.7g，68mmol，1.2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0g，2.8mmol，0.05当量)、CuI(110mg，0.57mmol，0.01当量)和三乙胺(11.5g，113mmol，2当量)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。添加水(100mL)并将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈棕色液体的中间体A2(9.0g，68％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(s,2H),2.47(s,6H),0.19(d,J＝0.8Hz,9H)。
中间体A3
2,6-二甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇(A3)的合成
Figure BDA0004083449450001161
向0℃的A2(5.0g，21mmol，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液中分批添加NaBH4(862mg，22.8mmol，1.05当量)，并将混合物搅拌2h。将反应用NH4Cl(80mL)猝灭并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A3(4.5g，90％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(s,2H),4.78(t,J＝5.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),2.32(s,6H),0.21(s,9H)。
中间体A4
(4-乙炔基-2,6-二甲基苯基)甲醇(A4)的合成
Figure BDA0004083449450001162
向A3(4.5g，19.36mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，23mL，23mmol，1.2当量)并将混合物在室温下搅拌1h。添加水(100mL)并将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A4(2.5g，81％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(s,2H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),4.06(s,1H),2.33(s,6H)。
中间体A5
叔丁基((4-乙炔基-2,6-二甲基苄基)氧基)二甲基硅烷(A5)的合成
Figure BDA0004083449450001171
在室温下向A4(2.5g，16mmol，1.0当量)和咪唑(1.3g，19mmol，1.2当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加TBSCl(2.6g，17mmol，1.1当量)并将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液用DCM(20mL)稀释。添加水(50mL)，将有机相分离，并将水相用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A5(4.0g，93％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,2H),4.65(s,2H),4.08(s,1H),2.31(s,6H),0.87(s,9H),0.08(d,J＝0.8Hz,6H)。
中间体A6
2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酸(A6)的合成
Figure BDA0004083449450001172
在室温下向A5(6.0g，22mmol，1.0当量)和4-甲基吡啶N-氧化物(4.8g，44mmol，2.0当量)在MeCN(80mL)中的溶液中添加[Rh(cod)Cl]2(526mg，1.09mmol，0.05当量)、三(4-氟苯基)磷烷(1.4g，4.4mmol，0.2当量)和水(3.94mL)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至pH＝9，用乙醚(40mL*2)萃取，并弃去合并的有机相。用盐酸(3N)将水相调节至pH＝3-4，并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A6(3.5g，52％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),6.88(s,2H),4.64(s,2H),3.44(s,2H),2.30(s,6H),0.87(s,9H),0.09(s,6H)。
中间体A7
2-(4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酸甲酯(A7)的合成
Figure BDA0004083449450001181
向A6(3.5g，11mmol，1.0当量)在甲醇(50mL)中的溶液中添加SOCl2(2.0g，17mmol，1.5当量)并将混合物回流2h。将混合物真空浓缩，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相真空浓缩，以提供粗中间体A7(2.2g，92％产率)，其不经纯化即用于下一步反应。
中间体A8
2-(4-(氯甲基)-3,5-二甲基苯基)乙酸甲酯(A8)的合成
Figure BDA0004083449450001182
在室温下向A7(2.2g，11mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加SOCl2(1.9g，16mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，以提供呈黄色液体的粗中间体A7(2.2g，92％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(s,2H),4.76(s,2H),3.60(d,J＝2.8Hz,3H),3.58(s,2H),2.35(s,6H)。
中间体A9
N,N-二苄基-3,5-二甲基苯胺(A9)的合成
Figure BDA0004083449450001183
将3,5-二甲基苯胺(10g，83mmol，1.0当量)和苄基溴(42g，250mmol，3.0当量)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加NaH(5.94g，248mmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌过夜。小心地添加水(500mL)并将混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用EtOAc/己烷：1/10(50mL)研磨，并通过过滤收集所得固体并真空干燥，以提供呈淡棕色固体的中间体A9(24.0g，96.4％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝2/1(v/v)，Rf＝0.6。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,4H),7.21(s,6H),6.34(s,2H),6.25(s,1H),4.62(s,4H),2.09(s,6H)。
中间体A10
4-(二苄基氨基)-2，6-二甲基苯甲醛(A10)的合成
Figure BDA0004083449450001191
向A9(24.0g，79.6mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(36.6g，239mmol，3.0当量)并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，倒入NaHCO3(aq)(400mL)中，并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈浅棕色固体的中间体A10(21.0g，77.2％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝2/1(v/v)，Rf＝0.15
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.32(s,4H),7.25(s,6H),6.46(s,2H),4.77(s,4H),2.41(s,6H)。
中间体A11
(4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基苯基)甲醇(A11)的合成
Figure BDA0004083449450001201
将A10(17.6g，53.4mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液冷却至0℃并一次性添加NaBH4(3.0g，80mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后用水(300mL)猝灭，并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A11(12.0g，67.7％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.10
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,4H),7.25–7.19(m,6H),6.35(s,2H),4.62(s,4H),4.33(s,3H),2.17(s,6H)。
中间体A12
N,N-二苄基-4-(氯甲基)-3,5-二甲基苯胺(A12)的合成
Figure BDA0004083449450001202
向A11(350mg，1.05mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加催化的DMF和SOCl2(250mg，2.1mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A12(360mg，98％产率)。
TLC:石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.85。
中间体A13
((3,5-二氯-4-甲基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(A13)的合成
Figure BDA0004083449450001203
将5-溴-1,3-二氯-2-甲苯(10.0g，41.7mmol，1.0当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(6.1g，63mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.5g，2.1mmol，0.05当量)、三乙胺(8.4g，83mmol，2.0当量)和CuI(8.0mg，42μmol，0.001当量)在DMF(100mL)中的溶液在100℃下搅拌2h。添加水(100mL)并将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈棕色油状物的中间体A13(11g，98％产率)。TLC：石油醚，Rf＝0.95。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,2H),2.41(s,3H),0.23(s,9H)。
中间体A14
1,3-二氯-5-乙炔基-2-甲苯(A14)的合成
Figure BDA0004083449450001211
向A13(10.5g，40.8mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M于THF中，49mmol，49mL，1.2当量)并将反应在室温下搅拌1h。添加水(100mL)并将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A14(6.0g，79％产率)。
TLC：石油醚，Rf＝0.94
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,2H),4.39(d,J＝1.2Hz,1H),2.41(s,3H)。
中间体A15
2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)乙酸(A15)的合成
Figure BDA0004083449450001221
在室温下向A14(6.0g，32mmol，1.0当量)、4-甲基吡啶-N-氧化物(7.1g，65mmol，2.0当量)在MeCN(70mL)和水(6mL)中的溶液中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(780mg，1.62mmol，0.05当量)和三(4-氟苯基)磷烷(2.0g，6.5mmol，0.2当量)。将反应在60℃下搅拌过夜，冷却，然后用NaHCO3水溶液将混合物调节至pH＝9并用乙醚(40mL*2)洗涤。然后用盐酸(3N)将水相调节至pH＝3-4，并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A15(3.8g，53％产率)。TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.42
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,2H),3.60(s,2H),2.37(s,3H)。
中间体A16
2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)乙酸甲酯(A16)的合成
Figure BDA0004083449450001222
向A15(3.8g，14mmol，1.0当量)在MeOH(40mL)中的溶液中添加SOCl2(2.4g，21mmol，1.5当量)并将反应回流2h。将混合物真空浓缩，添加水(20mL)，并将混合物用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A16(3.0g，94％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.51
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,2H),3.71(s,2H),3.62(s,3H),2.38(s,3H)。
中间体A17
2-(4-(溴甲基)-3,5-二氯苯基)乙酸甲酯(A17)的合成
Figure BDA0004083449450001231
在室温下向A16(3.0g，13mmol，1.0当量)在CCl4(30mL)中的溶液中添加过氧化苯甲酰(160mg，0.64mmol，0.05当量)和N-溴琥珀酰亚胺(2.3g，13mmol，1.0当量)。将反应在80℃下搅拌1.5h，然后冷却至室温并过滤。将滤液用DCM(15mL)稀释，添加水(15mL)，并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至40/1)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A17(2.0g，50％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.48
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,2H),4.77(s,2H),3.77(s,2H),3.63(s,3H)。
中间体A18
(E)-3-(3,5-二氯-4-甲基苯基)丙烯酸甲酯(A18)的合成
Figure BDA0004083449450001232
向5-溴-1,3-二氯-2-甲苯(3.0g，12.50mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(1.25mmol，0.1当量)和K2CO3(3.5g，25mmol，2.0当量)在DMF(30mL)中的混合物中添加丙烯酸甲酯(1.6g，19mmol，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌过夜，然后添加水(50mL)并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化，以提供呈白色固体的中间体A18(2.3g，74％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/30(v/v)，Rf＝0.60
LCMS:T＝3.144min,[M+1]＝245.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,2H),7.60(d,J＝16.0Hz,1H),6.79(d,J＝16.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.43(s,3H)。
中间体A19
3-(3,5-二氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯(A19)的合成
Figure BDA0004083449450001241
向A18(2.2g，9.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.0g)，并将混合物在1atm H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，向滤液中添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的粗中间体A19(2.2g，99％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.70
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,2H),3.60(s,3H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(s,3H)。
中间体A20
3-(4-(溴甲基)-3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(A20)的合成
Figure BDA0004083449450001242
在室温下向A19(1.0g，4.0mmol，1.0当量)和N-溴琥珀酰亚胺(720mg，4.05mmol，1.0当量)在CCl4(10.0mL)中的混合物中添加AIBN(133mg，809μmol，0.2当量)。将反应在90℃下搅拌2h，然后添加水(50mL)，并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体A20(400mg，30.3％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.55。
中间体A21
5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(A21)的合成
Figure BDA0004083449450001251
在室温下向1,3-二氯-2-甲苯(20.0g，83.4mmol，1.0当量)在CCl4(250mL)中的溶液中添加过氧化苯甲酰(1.0g，4.17mmol，0.05当量)和N-溴琥珀酰亚胺(14.8g，83.4mmol，1.0当量)。将反应在60℃下搅拌1h，然后添加水(60mL)并将混合物用DCM(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱快速色谱法(石油醚)纯化，以提供呈白色固体的中间体A21(17.7g，66.6％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,2H),4.74(s,2H)。
中间体A22
三氟甲磺酸3,5-二氯-4-甲酰基苯酯(A22)的合成
Figure BDA0004083449450001252
在0℃下向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(5.0g，26mmol，1.0当量)在DCM(70mL)中的溶液中添加吡啶(4.2mL，524mmol，2.0当量)和三氟甲磺酸酐(4.4mL，26mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌6h，然后用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈无色油状物的中间体A22(8.2g，97％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.01(s,2H)。
中间体A23
(E)-3-(3,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(A23)的合成
Figure BDA0004083449450001261
在室温下向A22(8.2g，254mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)(0.60g，1.4mmol，0.06当量)、Pd(OAc)2(0.30g，1.3mmol，0.05当量)、Et3N(10.2g，102mmol，4.0当量)和丙烯酸甲酯(2.6g，31mmol，1.2当量)。将混合物在100℃下搅拌1.5h，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用水(100mL*3)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A23(2.2g，33％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.03(s,2H),7.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.97(d,J＝16.0Hz,1H),3.75(s,3H)。
中间体A24
3-(3,5-二氯-4-甲酰基苯基)丙酸甲酯(A24)的合成
Figure BDA0004083449450001262
在室温下，向A23(2.2g，8.5mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w，0.3g)。将混合物在室温下在1atm H2下搅拌4h，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，以提供呈无色油状物的中间体A24(2.2g，99％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.52(s,2H),3.58(s,3H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H)。
中间体A25
3-(3,5-二氯-4-(羟甲基)苯基)丙酸甲酯(A25)的合成
Figure BDA0004083449450001271
在0℃下向A24(2.3g，8.8mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中添加NaBH4(0.30g，8.8mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2h后，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝1/10)纯化，以提供呈无色油状物的中间体A25(0.80g，35％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,2H),5.15(t,J＝5.2Hz,1H),4.63(d,J＝5.2Hz,2H),3.58(s,3H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H)。
中间体A26
3-(3,5-二氯-4-(氯甲基)苯基)丙酸甲酯(A26)的合成
Figure BDA0004083449450001272
在0℃下，向A25(700mg，2.66mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(316mg，2.66mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，用DCM(20mL)稀释并减压浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体A26(700mg，93.4％产率)。
中间体A27
N,N-二苄基-3,5-二氯苯胺(A27)的合成
Figure BDA0004083449450001281
将3,5-二氯苯胺(10.0g，61.7mmol，1.0当量)和苄基溴(31.7g，185mmol，3.0当量)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃并分批添加NaH(4.4g，190mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后小心地添加水(500mL)并将混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A27(20.0g，96.7％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.7
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.32(m,6H),7.29–7.22(m,7H),6.68(t,J＝1.6Hz,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,2H),4.75(s,4H)。
中间体A28
2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯甲醛(A28)的合成
Figure BDA0004083449450001282
将A27(20.0g，58.4mmol，1.0当量)在DMF(200mL)中的溶液逐滴添加到POCl3(26.9g，175mmol，3.0当量)中。将反应混合物在80℃下搅拌4h，然后冷却至室温并倒入饱和NaHCO3溶液中并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A28(17.7g，81.8％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.37(m,4H),7.25(m,6H),6.79(s,2H),4.88(s,4H)。
中间体A29
(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯基)甲醇(A29)的合成
Figure BDA0004083449450001291
将A28(3.0g，8.1mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃并分批添加NaBH4(3.0g，11mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后用水(300mL)猝灭并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体A29(2.9g，98％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝4.408min,[M+1]＝372.1。
中间体A30
N,N-二苄基-3,5-二氯-4-(氯甲基)苯胺(A30)的合成
Figure BDA0004083449450001292
在0℃下向A29(500mg，1.34mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(320mg，2.69mmol，2.0当量)。将反应在室温搅拌4h，然后真空浓缩，以提供中间体A30(500mg，95.3％产率)，其不经纯化即使用。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.40。
中间体A31
4-(3,5-二氯-4-(羟甲基)苯氧基)丁酸甲酯(A31)的合成
Figure BDA0004083449450001301
向3,5-二氯-4-(羟甲基)苯酚(1.34g，6.94mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-溴丁酸甲酯(1.26g，6.94mmol，1.0当量)和K2CO3(1.06g，7.64mmol，1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜后，添加水(100mL)，并将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用水(2*50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5:1)纯化，以提供呈白色固体的中间体A31(1.4g，69％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.07–6.99(m,2H),5.04(s,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(s,3H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.97–1.89(m,2H)。
中间体A32
4-(3,5-二氯-4-(氯甲基)苯氧基)丁酸甲酯(A32)的合成
Figure BDA0004083449450001302
在0℃下向A31(1.4g，4.8mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(1.70g，14.3mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物用正己烷(15mL)研磨，以提供呈白色固体的中间体A32(1.3g，87％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,2H),4.85(s,2H),4.06(s,2H),3.60(s,3H),2.44(s,2H),1.94(s,2H)。
中间体A33
5-(3,5-二氯-4-(羟甲基)苯氧基)戊酸甲酯(A33)的合成
Figure BDA0004083449450001311
在室温下向3,5-二氯-4-(羟甲基)苯酚(2.0g，6.9mmol，1.0当量)的DMF(6mL)溶液中添加K2CO3(1.1g，7.6mmol，1.1当量)和5-溴戊酸甲酯(1.4g，6.9mmol，1.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜，然后用水(80mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用水(20mL*3)和盐水(20mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝20/1至8/1)纯化，以提供呈灰白色固体的中间体A33(1.5g，70％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.34
LCMS:T＝3.73min；[M-1]＝441.0。
中间体A34
5-(3,5-二氯-4-(氯甲基)苯氧基)戊酸甲酯(A34)的合成
Figure BDA0004083449450001312
在0℃下向A33(1.5g，4.98mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(0.90g，7.3mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌，然后减压浓缩。将粗产物用己烷研磨并干燥，以提供呈浅黄色固体的中间体A34(1.0g，63％产率)。产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.60。
中间体A35
叔丁基((3,5-二氯苄基)氧基)二甲基硅烷(A35)的合成
Figure BDA0004083449450001321
在0℃下向(3,5-二氯苯基)甲醇(6.0g，34mmol，1.0当量)在DCM(60mL)中的溶液中添加咪唑(3.5g，51mmol，1.5当量)和TBSCl(7.7g，51mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌2h，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈无色油状的中间体A35(9.8g，99％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20，Rf＝0.74
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,2H),4.72(s,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
中间体A36
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,6-二氯苯甲醛(A36)的合成
Figure BDA0004083449450001322
将A35(9.8g，34mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃并逐滴添加n-BuLi(2.5M，14mL，34mmol，1.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后逐滴添加DMF(3.0g，41mmol)并将反应在-78℃下搅拌另外2h，将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A36(10.5g，97.1％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20，Rf＝0.82
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.32(s,2H),4.79(s,2H),0.91(s,12H),0.10(s,6H)。
中间体A37
2,6-二氯-4-(羟甲基)苯甲醛(A37)的合成
Figure BDA0004083449450001331
向A36(11g，33mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(1M，49mL，49mmol，1.5当量)并将反应在室温下搅拌30min。添加水(50mL)并将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A37(6.7g，99％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.44
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.51(s,2H),5.60(s,1H),4.58(s,2H)。
中间体A38
2-((3,5-二氯-4-甲酰基苄基)氧基)乙酸乙酯(A38)的合成
Figure BDA0004083449450001332
在0℃下，向A37(4.1g，20mmol，1.0当量)在DMF(35mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，20mL，20mmol，1.0当量)。将混合物在室温搅拌30min，然后添加2-溴乙酸乙酯(4.3g，26mmol，1.3当量)并将反应在室温下搅拌过夜。添加水(300mL)并将混合物用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用水(50mL*3)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体A38(380mg，6.4％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.56
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.58(s,2H),4.64(s,2H),4.25(s,2H),4.18–4.13(m,2H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H)。
中间体A39
2-((3,5-二氯-4-(羟甲基)苄基)氧基)乙酸乙酯(A39)的合成
Figure BDA0004083449450001341
向A38(380mg，1.3mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的溶液中分批添加NaBH4(56mg，1.5mmol，1.15当量)。将混合物在室温搅拌30min，然后将混合物真空浓缩。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈无色油状物的中间体A39(220mg，58％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.23。
中间体A40
2-((3,5-二氯-4-(氯甲基)苄基)氧基)乙酸乙酯(A40)的合成
Figure BDA0004083449450001342
在0℃下，向A39(220mg，0.75mmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(179mg，1.50mmol，2.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A40(220mg，94.1％产率)，其无需纯化即可直接用于下一步骤。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.78。
中间体A41
(E)-3-(4-(溴甲基)-3,5-二氯苯基)丙烯酸甲酯(A41)的合成
Figure BDA0004083449450001351
在室温下，向A18(500mg，2.04mmol，1.0当量)和N-溴琥珀酰亚胺(363mg，2.04mmol，1.0当量)在CCl4(10.0mL)中的混合物中添加过氧化苯甲酰(25mg，100μmol，0.05当量)。将反应在90℃下搅拌2h，然后添加水(50mL)，并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体A41(120mg，18.2％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.55
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,2H),7.62(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),4.79(s,2H),3.74(s,3H)。
中间体A42
2-(3,5-二氯-4-(羟甲基)苯氧基)丙酸甲酯(A42)的合成
Figure BDA0004083449450001352
将3,5-二氯-4-(羟甲基)苯酚(1.1g，5.6mmol，1.0当量)、2-溴丙酸甲酯(0.93g，5.6mmol，1.0当量)和K2CO3(0.93g，6.7mmol，1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并过滤，然后将滤液用水(50mL*2)和盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱法(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A42(670mg，42.9％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.50
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(s,2H),5.19(q,J＝6.7Hz,1H),5.09(t,J＝5.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),3.68(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体A43
2-(3,5-二氯-4-(氯甲基)苯氧基)丙酸甲酯(A43)的合成
Figure BDA0004083449450001361
在室温下向A42(670mg，2.4mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加SOCl2(570mg，4.8mmol，2.0当量)。3h后，将反应混合物减压浓缩，以提供呈白色固体的中间体A43(703mg，98.4％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.60。
中间体A44
2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯(A44)的合成
Figure BDA0004083449450001362
将A16(230mg，0.99mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，添加t-BuOK(118mg，1.05mmol，1.05当量)并将反应在0℃下搅拌20min。添加CH3I(140mg，0.99mmol，1.0当量)，并将反应在0℃下搅拌另外1h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)猝灭并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供粗中间体A44(240mg，97.1％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,2H),3.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,3H),2.37(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体A45
2-(4-(溴甲基)-3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(A45)的合成
Figure BDA0004083449450001371
向A44(1.4g，5.80mmol，1.0当量)在CCl4(30mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.1g，6.1mmol，1.05当量)和过氧化苯甲酰(0.10g，0.46mmol，0.08当量)。将混合物在回流下搅拌1h，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至50/1)和制备型TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体A45(300mg，16％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),5.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.91(s,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体A46
4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸(A46)的合成
Figure BDA0004083449450001372
向3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(500mg，2.44mmol，1.0当量)在CCl4(10mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(477mg，2.68mmol，1.1当量)和过氧化苯甲酰(7.5mg，122μmol，0.05当量)并将反应加热回流过夜。冷却后，将混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机相真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A46(475mg，68.6％产率)。
中间体A47
(4-(苄氧基)-2,6-二氯-3-氟苯基)甲醇(A47)的合成
Figure BDA0004083449450001381
在室温下向3,5-二氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(24.6g，117mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(20.9g，152mmol，1.3当量)和苄基溴(21.1g，124mmol，15mL，1.1当量)。将反应在室温搅拌16h，然后将反应物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机级分真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚：EtOAc＝2:1)纯化，以提供呈白色固体的中间体A47(25.4g，72.4％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.51–7.30(m,6H),5.27(s,2H),5.19(td,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.62(d,J＝5.2Hz,2H)。
中间体A48
((4-(苄氧基)-2,6-二氯-3-氟苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(A48)的合成
Figure BDA0004083449450001382
在室温下向A47(25g，84mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中添加咪唑(11.5g，169mmol，1.0当量)和TBSCl(13.5g，89mmol，1.1当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后将反应混合物倒入水(20mL)中，并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相浓缩，以提供呈白色固体的中间体A48(34.2g，97.6％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.50–7.34(m,6H),5.27(s,2H),4.80(s,2H),0.87(s,9H),0.09(s,6H)。
中间体A49
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,5-二氯-2-氟苯酚(A49)的合成
Figure BDA0004083449450001391
在室温下，向A48(34.2g，82.3mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，4.12mmol)。将反应在1atm H2下在室温下搅拌3h，然后将混合物过滤，并将滤液浓缩，以提供呈白色固体的中间体A49(26g，97％产率)。
LCMS：T＝1.80min，[M-1]＝323.05
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.76(d,J＝0.8Hz,2H),0.86(s,9H),0.08(s,6H)。
中间体A50
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基三氟甲磺酸酯 (A50)的合成
Figure BDA0004083449450001392
在室温下向A49(26.8g，82.3mmol，1.0当量)在DCM(200mL)中的溶液中添加吡啶(13.0g，165mmol，2.0当量)、K2CO3(20.9g，153mmol，1.3当量)和Tf2O(27.9g，98.8mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌10min，然后将混合物倒入水(200mL)中，并用DCM(300mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，以提供呈无色油状物的中间体A50(36.2g，96.1％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝6.8Hz,1H),4.89(s,2H),0.88(d,J＝0.8Hz,9H),0.12(d,J＝0.8Hz,6H)。
中间体A51
(E)-3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基)丙烯酸 甲酯(A51)的合成
Figure BDA0004083449450001401
在室温下，在N2下，向A50(10.5g，23.0mmol，1.0当量)和丙-2-烯酸甲酯(4.9g，57.4mmol，2.5当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加Et3N(5.8g，57mmol，2.5当量)、Pd(OAc)2(257.7mg，1.15mmol，0.05当量)和dppp(521mg，1.26mmol，0.06当量)。将反应加热至100℃持续6h，然后将混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释。将有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/200)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A51(1.6g，18％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.63(d,J＝16.0Hz,1H),4.89–4.85(m,2H),0.88(s,10H),0.13–0.10(m,7H)。
中间体A52
3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基)丙酸甲酯 (A52)的合成
Figure BDA0004083449450001402
在室温下向A51(750mg，1.9mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(75mg，191μmol)并将反应在1atm H2气氛下在室温下搅拌3h。将混合物过滤并浓缩，以提供中间体A52(560mg，74％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.50(d,J＝6.8Hz,1H),4.83(d,J＝1.2Hz,2H),3.58(s,3H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),0.87(s,9H),0.10(s,6H)。
中间体A53
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(羟甲基)苯基)丙酸甲酯(A53)的合成
Figure BDA0004083449450001411
在室温下，向A52(560mg，1.4mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(2.1mL，2.1mmol，1.5当量)，并将反应搅拌1h。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(30mL*3)萃取并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A53(470mg，99％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ7.47(d,J＝6.8Hz,1H),5.31–5.25(m,1H),4.65(dd,J＝5.2,1.2Hz,2H),3.59(s,3H),2.90(s,2H),2.67(s,2H)。
中间体A54
3-(3,5-二氯-4-(氯甲基)-2-氟苯基)丙酸甲酯(A54)的合成
Figure BDA0004083449450001412
在室温下向A53(470mg，1.67mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(298mg，2.51mmol，1.5当量)并将混合物搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A54(500mg，99.8％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.48。
中间体A55
叔丁基((2,6-二氯-3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氧基)二甲基硅烷 (A55)的合成
Figure BDA0004083449450001421
将A50(36.0g，78.7mmol，1.0当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(8.5g，87mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.8g，3.94mmol，0.05当量)、三乙胺(15.9g，157mmol，2.0当量)和CuI(15mg，42μmol，0.001当量)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。添加水(800mL)并将混合物用EtOAc(250mL*2)萃取。将合并的有机相用水(500mL*3)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈棕色油状物的中间体A55(31.0g，97.1％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝6.3Hz,1H),4.84(s,2H),0.86(s,9H),0.25(s,9H),0.09(s,6H)。
中间体A56
叔丁基((2,6-二氯-4-乙炔基-3-氟苄基)氧基)二甲基硅烷(A56)的合成
Figure BDA0004083449450001422
向冷却至-30℃的A55(31.0g，76.5mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(1M于THF中，76.5mmol，76.5mL，1.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(500mL)并将混合物用EtOAc(150mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体A56(11.0g，43.2％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝6.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.80(s,1H),0.86(s,9H),0.10(s,6H)。
中间体A57
2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基)乙酸
(A57)的合成
Figure BDA0004083449450001431
在室温下，向A56(8.4g，25mmol，1.0当量)和4-甲基吡啶-N-氧化物(5.5g，50.4mmol，2.0当量)在MeCN(50mL)和水(3mL)中的溶液中添加[Rh(cod)Cl]2(621mg，1.26mmol，0.05当量)和三(4-氟苯基)膦烷(1.6g，5.0mmol，0.2当量)。将反应在60℃下搅拌过夜，然后冷却并用NaHCO3水溶液将pH调节至pH＝9。将混合物用乙醚(100mL*2)洗涤并弃去有机相。然后，用盐酸(2N)将水相调节为pH＝3-4，并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A57(4.0g，43％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.55(s,1H),4.85(s,2H),3.72(s,2H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)。
中间体A58
2-(3,5-二氯-4-(氯甲基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(A58)的合成
Figure BDA0004083449450001432
向A57(3.9g，11mmol，1.0当量)在MeOH(40mL)中的溶液中添加SOCl2(2.5g，21mmol，2.0当量)。将反应回流2h，然后将混合物真空浓缩。将所得残余物溶于DCM(40mL)中，添加SOCl2(2.5g，21mmol，2.0当量)，并将反应在室温下搅拌另外2h。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱快速色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈白色固体的中间体A58(2.5g，83％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝6.5Hz,1H),4.90(d,J＝0.8Hz,2H),3.87(d,J＝1.6Hz,2H),3.65(s,3H)。
中间体A59
N-(3,5-二氯-4-甲基苯基)乙酰胺(A59)的合成
Figure BDA0004083449450001441
向3,5-二氯-4-甲基苯胺(15.0g，85.2mmol，1.0当量)在DCM(30mL)和TEA(17.2g，170mmol，1.0当量)中的溶液中添加乙酰氯(8.0g，100mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体A59(17.0g，91.5％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.16
LCMS:T＝1.959min,[M-1]＝216.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.66(s,2H),2.33(s,3H),2.04(s,3H)。
中间体A60
N-(3,5-二氯-2-氟-4-甲基苯基)乙酰胺(A60)的合成
Figure BDA0004083449450001442
向A59(7.0g，32mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加选择性氟试剂(11.4g，32.1mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后将混合物冷却并用EtOAc(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质用硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体A60(1.5g，20％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.40
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H)。
中间体A61
N-(4-(溴甲基)-3,5-二氯-2-氟苯基)乙酰胺(A61)的合成
Figure BDA0004083449450001451
将A60(800mg，3.39mmol，1.0当量)、N-溴琥珀酰亚胺(844mg，4.74mmol，1.3当量)和过氧化苯甲酰(246mg，1.02mmol，0.3当量)在CCl4(20mL)中的溶液在50℃下搅拌15min，然后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至10/1)纯化，以呈黄色固体的提供中间体A61(880mg，82.4％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.44
LCMS:T＝2.135min,[M+1]＝313.9
HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(d,J＝0.8Hz,2H),2.13(s,3H)。
中间体A62
(4-(苄氧基)-2,6-二氯苯基)(3-异丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲 醇(A62)的合成
Figure BDA0004083449450001452
在室温下向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(20g，0.10mol，1.0当量)和苄基溴(18g，0.10mol，1.0当量)在DMF(200mL)中的溶液中添加K2CO3(29g，0.20mol，2.0当量)。将混合物搅拌20h并过滤。将滤液用水(500mL)稀释并用EtOAc(150mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物用己烷(50mL*2)研磨，以提供呈浅棕色固体的中间体A62(26.0g，88.3％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.78
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.49–7.34(m,5H),7.30(s,2H),5.27(s,2H)。
中间体A63
2,6-二氯-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(A63)的合成
Figure BDA0004083449450001461
在室温下向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(10.0g，52.4mmol，1.0当量)的DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(51.2g，157mmol，3.0当量)和氯甲基甲基醚(12.6g，157mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(300mL)并将混合物用EtOAc(150mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体A63(12.0g，97.6％产率)。
中间体B1
3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(B1)的合成
Figure BDA0004083449450001462
在室温下向2-溴-3-氟苯酚(38.0g，200mmol，1.0当量)、异丙烯基-2-硼(频哪醇酯)(50.4g，300mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16g，20mmol，0.1当量)在1,4-二噁烷(300mL)和水(30mL)中的混合物中添加K2CO3(55.3g，400mmol，2.0当量)。将混合物加热至70℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/20)纯化，以提供呈白色固体的中间体B1(23g，76％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10(v/v)，Rf＝0.55
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.06(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.66(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.59(m,1.0Hz,1H),5.28(m,1H),4.89(m,1H),1.98(s,3H)。
中间体B2
3-氟-2-异丙基苯酚(B2)的合成
Figure BDA0004083449450001471
向B1(23.0g，151mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(10％)(6.0g)。将反应混合物在氢气氛下在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，过滤并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体B2(21.0g，90％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/50(v/v)，Rf＝0.25
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.00–6.93(m,1H),6.65–6.60(m,1H),6.52(ddd,J＝10.8,8.0,1.2Hz,1H),3.40(m,1H),1.25(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)。
中间体B3
2-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)苯酚(B3)的合成
Figure BDA0004083449450001481
将在THF(100mL)中的2-溴苯酚(20.0g，116mmol，1.0当量)冷却至-78℃。添加n-BuLi(232mmol，92.5mL的2.5M，2.0当量)；将混合物在室温下搅拌1h，然后冷却至-78℃，添加在THF(10mL)中的4-氟苯乙酮(16.0g，116mmol，1.0当量)；将混合物在室温下搅拌16h，用2N HCl将反应混合物酸化至pH约6-7，然后用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩并通过反相柱色谱法纯化，以提供中间体B3(2.0g，7.3％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.3
LCMS:T＝3.46min；[M-1]＝231.1。
中间体B4
2-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酚(B4)的合成
Figure BDA0004083449450001482
在0℃下，向B3(5.7g，25mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加Et3SiH(11.4g，98.0mmol，4.0当量)和TFA(84.0g，735mmol，30当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后将反应真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供中间体B4(5.0g，94％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.25
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),7.28–7.19(m,2H),7.12–7.02(m,3H),6.99(m,1H),6.79–6.71(m,2H),4.44(d,J＝7.3Hz,1H),1.49(d,J＝7.3Hz,3H)。
中间体B5
1-(1-溴乙烯基)-4-氟苯(B5)的合成
Figure BDA0004083449450001491
在-15℃下向4-氟苯乙酮(10.0g，72.4mmol)、P(OPh)3(35.4g，109mmol)和TEA(11.7g，116mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加Br2(17.4g，109mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干并通过硅胶柱色谱法(石油醚洗脱液)纯化，以提供呈无色油状物的中间体B5(8.0g，55％产率)，其在0℃下储存最佳。
TLC：石油醚，Rf＝0.91
1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.63–7.50(m,2H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.05(d,J＝2.1Hz,1H),5.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体B6
2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(B6)的合 成
Figure BDA0004083449450001492
将B5(3.0g，15mmol)、双(频哪醇合)-二硼(5.7g，22mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.1g，1.5mmol)、KOAc(4.4g，45mmol)和PPh3(1.2g，4.5mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体B6(1.5g，41％产率)。
TLC：石油醚，Rf＝0.69
1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.45(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.00(t,J＝8.8Hz,2H),6.04(s,2H),1.32(s,12H)。
中间体B7
2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯(B7)的合成
Figure BDA0004083449450001501
在室温下向3-溴-4-氟苯酚(12g，63mmol，1.0当量)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(20.40g，100.5mmol，1.6当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(10.4g，75.4mmol，1.2当量)。将混合物加热至100℃过夜，然后将反应冷却至室温，用EtOAc(500mL)稀释，并过滤。将滤液用水(500mL*2)和盐水(200mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱法(石油醚)纯化，以提供呈无色油状物的中间体B7(4.0g，26％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.70
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.24(t,J＝73.6Hz,1H)。
中间体B8
2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(B8)的合成
Figure BDA0004083449450001511
在室温下，向B7(300mg，1.24mmol，1.0当量)、二(频哪醇合)二硼(632mg，2.49mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(100mg，0.12mmol，0.1当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加乙酸钾(367mg，3.73mmol，3.0当量)。将混合物加热至85℃过夜，然后将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)猝灭并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干，以提供呈棕色油状物的粗中间体B8(300mg，83.7％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.86。
中间体B9
(4-碘-2-异丙基苯氧基)三异丙基硅烷(B9)的合成
Figure BDA0004083449450001512
在室温下向2-异丙基-4-碘苯酚(20.0g，76.3mmol，1.0当量)、TEA(15.4g，153mmol，2.0当量)和DMAP(0.90g，7.6mmol，0.1当量)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加在DCM(50mL)中的TIPSCl(22.8g，99.2mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用水(200mL)稀释并用DCM(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，以提供呈无色油状物的中间体B9(26.0g，81.5％产率)。TLC：EtOAc/石油醚＝1/20，Rf＝0.74
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.23(p,J＝6.9Hz,1H),1.30(q,J＝7.5Hz,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H),1.06(d,J＝7.4Hz,18H)。
中间体B10
1-(苄氧基)-4-碘-2-异丙基苯(B10)的合成
Figure BDA0004083449450001521
在室温下向4-碘-2-异丙基苯酚(20.0g，76.3mmol，1.0当量)和K2CO3(15.8g，114mmol，1.5当量)在DMF(200mL)中的溶液中添加苄基溴(13.1g，76.3mmol，1.0当量)。将反应搅拌过夜，然后添加水(500mL)并将混合物用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色液体的中间体B10(21g，78％产率)。
中间体B11
4-碘-2-异丙基苯酚(B11)的合成
Figure BDA0004083449450001522
向2-异丙基苯酚(840g，6.17mol，1.0当量)在甲醇(10L)中的溶液中添加NaI(925g，6.17mol，1.0当量)和NaOH(247g，6.17mol，1.0当量)。将混合物冷却至-10℃并在4h内逐滴添加次氯酸钠(9.6L，6.2mol，15％水溶液)。将混合物通过在搅拌下缓慢添加Na2S2O3的10％水溶液(5L)猝灭；将混合物用浓盐酸酸化。将混合物用EtOAc(5L*2)萃取。将合并的有机相用盐水(5L)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至20/1)纯化，以提供呈微红色油状物的中间体B11(800g，49％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(m,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体B12
4-碘-2-异丙基-1-(甲氧基)苯(B12)的合成
Figure BDA0004083449450001531
向B11(283g，1.08mol，1.0当量)在DMF(3.28L)中的溶液中添加MOM-Cl(258g，3.24mol，3.0当量)和Cs2CO3(1.05kg，3.24mol，3.0当量)。在N2气氛下，将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(10L)稀释并用EtOAc(5L*2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至30/1)纯化，以提供呈微红色油状物的中间体B12(250g，76％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.37(s,3H),3.26-3.18(m,1H),1.14(d,J＝8.0Hz,6H)。
中间体C1
4-(4-(二苄基氨基)-2,6-二甲基苄基)-2-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酚(C1)的合成
Figure BDA0004083449450001532
向A12(371mg，1.06mmol，1.0当量)和B4(688mg，3.18mmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加ZnCl2(1M于THF中，2.1mL，2.1mmol，2.0当量)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，用水(10mL)猝灭，并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30/1至5/1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C1(410mg，73％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.15
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.34–7.28(m,4H),7.27–7.21(m,6H),7.16(s,2H),7.06–6.97(m,2H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(s,2H),4.61(s,4H),4.34(s,1H),3.68(s,2H),2.01(s,6H),1.41(s,3H)。
中间体C2
4-(4-氨基-2,6-二甲基苄基)-2-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酚(C2)的合成
Figure BDA0004083449450001541
向C1(400mg，0.75mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)，并将反应在1atm H2下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体C2(200mg，76％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.19(s,2H),7.07(s,2H),6.84(s,1H),6.61(s,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),6.24(s,2H),4.69(s,2H),4.37(q,J＝7.3Hz,1H),3.67(s,2H),2.01(s,6H),1.44(s,3H)。
中间体C3
4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯酚(C3)的合成
Figure BDA0004083449450001542
在室温下向A21(3.0g，9.4mmol，1.0当量)在氯苯(4mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(2.6g，19mmol，2.0当量)和ZnCl2(2.57g，18.8mmol，2.0当量)。将反应加热至150℃并在微波辐射下搅拌2h。冷却后，将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用盐水(40mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱快速色谱法(EtOAc/石油醚＝1/50)纯化，以提供呈棕色油状物的中间体C3(2.2g，63％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.79(s,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.68–6.63(m,2H),4.09(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C4
2-(4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯氧基)四氢-2H-吡喃(C4)的合成
Figure BDA0004083449450001551
向C3(1.2g，3.21mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(324mg，3.85mmol，1.2当量)和PPTS(151mg，3.85mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)，并将所得混合物用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝1至30/1)纯化，以提供中间体C4(1.2g，82％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝10/1(v/v)，Rf＝0.75
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,2H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.14(s,2H),3.71(s,1H),3.51(s,1H),3.21(d,J＝20.7Hz,1H),1.77(d,J＝15.7Hz,3H),1.59(dd,J＝37.3,10.5Hz,4H),1.15(dd,J＝6.9,5.2Hz,6H)。
中间体C5
(E)-4-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)苯基)丁- 3-烯酸甲酯(C5)的合成
Figure BDA0004083449450001561
在室温下向C4(150mg，327μmol，1.0当量)和丁-3-烯酸甲酯(82mg，818μmol，2.5当量)在Et3N(2.0mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(7mg，33μmol，0.1当量)和三邻甲苯基膦(20mg，65μmol，0.2当量)。在N2下将反应加热至100℃过夜，然后添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/20)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C5(70mg，45％产率)。TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.40
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.52–6.47(m,2H),5.40(t,J＝2.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.74–3.67(m,1H),3.64(s,3H),3.53(dd,J＝10.0,5.2Hz,2H),3.30(dd,J＝4.0,1.6Hz,2H),3.21(q,J＝6.8Hz,1H),1.86–1.70(m,3H),1.65–1.50(m,4H),1.14(dd,J＝6.8,5.6Hz,6H)。
中间体C6
3-(4-(3-溴-2-氟-4-羟基苄基)-3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(C6)的合成
Figure BDA0004083449450001562
在室温下向2-溴-3-氟苯酚(407mg，2.13mmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加A26(200mg，0.71μmol，1.0当量)和ZnCl2(194mg，1.42mmol，2.0当量)。将反应加热至105℃过夜，然后冷却并用DCM(20mL)稀释。将有机相用盐水(2*10mL)洗涤，用Na2SO4干燥后并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/10)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C6(200mg，64.5％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(s,2H),6.68(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.56(t,J＝8.4Hz,1H),4.13(s,2H),3.59(s,3H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H)。
中间体C7
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苄基)苯基)丙酸甲酯 (C7)的合成
Figure BDA0004083449450001571
在室温下向C3(50mg，120μmol，1.0当量)和B6(85mg，340μmol，3.0当量)在1,4-二噁烷/水(3mL/0.5mL)中的溶液中添加NaHCO3(29mg，340μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(9.0mg，12μmol，0.1当量)。在N2下将反应混合物加热至95℃过夜，然后冷却，用EtOAc(100mL)稀释并过滤。将滤液用水(50mL*2)和盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C7(30mg，55％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(s,2H),7.31(dd,J＝9.2,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(t,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,1H),5.22(s,1H),4.09(d,J＝2.0Hz,2H),3.59(d,J＝1.2Hz,3H),2.85(d,J＝8.0Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H)。
中间体C8
(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苯基)(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(C8) 的合成
Figure BDA0004083449450001581
将中间体B12(1.1g，3.5mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-20℃；逐滴添加iPr-MgCl(2.7mL在THF中的2M溶液，5.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物冷却至-78℃并逐滴添加在THF(4mL)中的中间体A28(1.0g，2.70mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2h。添加NH4Cl水溶液(30mL)以猝灭反应，并将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，以提供棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C8(700mg，47％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.32(m,4H),7.26(t,J＝6.6Hz,7H),6.92–6.81(m,2H),6.65(s,2H),6.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.74(t,J＝5.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.74(s,4H),3.37(s,3H),3.25-3.19(m,1H),1.12(t,J＝6.4Hz,6H)。
中间体C9
(4-氨基-2,6-二氯苯基)(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(C9)的合成
Figure BDA0004083449450001582
向C8(2.1g，3.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)。将混合物真空脱气并用H2吹扫三次。将混合物在H2气体(1个大气压)下室温搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈灰色固体的中间体C9(1.4g，97％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.3
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,2H),6.57(s,2H),6.23(s,1H),5.17(s,2H),3.27–3.22(m,1H),1.13(t,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C10
4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-2-异丙基苯酚(C10)的合成
Figure BDA0004083449450001591
在0℃下，向C9(1.0g，2.70mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et3SiH(13.5mmol，1.6g)；将TFA(81mmol，9.2g)逐滴添加到所得溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩以除去溶剂。添加水(20mL)并将所得混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C10(200mg，23.9％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),6.95(s,1H),6.72–6.57(m,4H),5.53(s,2H),3.92(s,2H),3.16-3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C11
(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,6-二氯苯基)二苄基氨基)苯基)甲 醇(C11)的合成
Figure BDA0004083449450001592
在-20℃下向B12(2.9g，9.4mmol，1.5当量)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加iPrMgCl(1M于THF中，13mL，13mmol，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至-70℃并逐滴添加A36(2.0g，6.3mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液。将反应在-70℃下搅拌2h，然后将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭，并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C11(1.8g，58％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5，Rf＝0.46
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,2H),7.24(s,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,2H),6.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.05(d,J＝5.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.70(s,2H),3.37(s,3H),3.24(p,J＝7.0Hz,1H),1.12(dd,J＝10.1,6.9Hz,6H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝2.3Hz,6H)。
中间体C12
叔丁基((3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苄基)氧基)二甲基硅 烷(C12)的合成
Figure BDA0004083449450001601
在0℃下向C11(1.6g，3.4mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.9g，17mmol，5.0当量)，随后逐滴添加TFA(0.40g，3.4mmol)。将反应在室温下搅拌3h，然后通过添加NaHCO3水溶液将pH调节至pH＝7并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C12(1.5g，94％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5，Rf＝0.52
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.16(s,2H),4.71(s,2H),4.16(s,2H),3.36(s,3H),3.21(p,J＝7.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
中间体C13
(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苯基)甲醇(C13)的合成
Figure BDA0004083449450001611
向C12(1.5g，3.1mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，3.1mL，3.1mmol，1.0当量)并将反应在室温下搅拌30min。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体C13(0.80g，71％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5，Rf＝0.35
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,2H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.42(t,J＝5.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.36(s,3H),3.22(p,J＝7.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
中间体C14
1,3-二氯-5-(氯甲基)-2-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苯(C14)的合成
Figure BDA0004083449450001612
在0℃下，向C13(0.0g，1.9mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(0.20g，1.9mmol，1.0当量)并将混合物真空浓缩，以提供中间体C14(600mg，产率79.4％)，其不经纯化即用于下一步骤。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5，Rf＝0.67
中间体C15
(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苄基)甘氨酸乙酯(C15)的合成
Figure BDA0004083449450001621
向C14(0.90g，2.3mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加甘氨酸乙酯(0.7g，6.8mmol，3.0当量)和TEA(1.2g，11.4mmol，5.0当量)并将反应在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供粗中间体C15(800mg，产率77.3％)，其不经纯化直接用于下一步反应。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5，Rf＝0.23。
中间体C16
2-(4-(3-溴-2-氟-4-羟基苄基)-3,5-二氯苯基)乙酸甲酯(C16)的合成
Figure BDA0004083449450001622
在室温下向A17(400mg，1.28mmol，1.0当量)在氯苯(6mL)中的溶液中添加2-溴-3-氟苯酚(735mg，3.85mmol，3.0当量)和ZnCl2(437mg，3.21mmol，2.5当量)。将反应在微波下加热至160℃持续2h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/3)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体C16(100mg，18.5％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.25
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,2H),6.69(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.58(t,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,2H),3.77(s,2H),3.64(s,2H)。
中间体C17
4-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C17)的合成
Figure BDA0004083449450001631
向A30(523mg，1.34mmol，1.0当量)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加B2(619mg，4.02mmol，3.0当量)和ZnCl2(365mg，2.68mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却并用DCM(30mL)稀释。将有机相用水(20mL*2)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至30/1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C17(244mg，35.9％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/5(v/v)，Rf＝0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.39–7.32(m,4H),7.29–7.23(m,7H),6.74(s,2H),6.46(s,1H),6.28(s,1H),4.74(s,4H),3.90(s,2H),3.37(d,J＝7.2Hz,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,6H)。
中间体C18
4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C18)的合成
Figure BDA0004083449450001632
向C17(800mg，1.75mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg)。将混合物在减压下脱气并用H2再填充三次，然后将反应在1atm H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体C18(330mg，63.9％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/3(v/v)，Rf＝0.50
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),6.65(s,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),5.61(s,2H),3.90(s,2H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,7H)。
中间体C19
2-溴-4-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-3-氟苯酚(C19)的合成
Figure BDA0004083449450001641
向2-溴-3-氟苯酚(9.2g，48mmol，3.0当量)在DCE(50mL)中的溶液中添加A30(6.3g，16mmol，1.0当量)和ZnCl2(1M于THF，32mmol，2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后用DCM(20mL)稀释。将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝30:1)纯化，以提供呈红色油状物的中间体C19(4.79g，54.5％产率)。
TLC：石油醚:EtOAc＝5:1(v/v)，RF＝0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(d,J＝2.0,1H),7.42–7.30(m,4H),7.25(m,6H),6.72(s,2H),6.66(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.56(t,J＝8.4Hz,1H),4.73(s,4H),3.96(s,2H)。
中间体C20
4-(2,6-二氯-4-(二苄基氨基)苄基)-3-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)苯酚(C20) 的合成
Figure BDA0004083449450001651
在室温下向B6(1.1g，4.4mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加C19(1.2g，2.2mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(161mg，220μmol，0.1当量)和NaHCO3(555mg，6.60mmol，3.0当量)。将混合物在95℃下搅拌过夜，然后用EtOAc(20mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝20:1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C20(1.2g，93％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.36。
中间体C21
4-(4-氨基-2,6-二氯苄基)-3-氟-2-(1-(4-氟苯基)乙基)苯酚(C21)的合成
Figure BDA0004083449450001652
向C20(1.2g，2.1mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加Pd/C(382mg)。将混合物在1atm H2、室温下搅拌过夜，然后过滤并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体C21(800mg，93.9％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.3。
中间体C22
N-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰胺(C22)的合成
Figure BDA0004083449450001661
在室温下向A61(800mg，2.54mmol，1.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(692mg，5.08mmol，2.0当量)和ZnCl2(865mg，6.35mmol，2.5当量)。将反应加热至90℃过夜，然后将混合物冷却并用DCM(30mL)稀释。将有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C22(180mg，19.1％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.24
LCMS:T＝1.672min,[M-1]＝367.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.13(m,1H),2.12(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C23
4-(4-氨基-2,6-二氯-3-氟苄基)-2-异丙基苯酚(C23)的合成
Figure BDA0004083449450001662
向C22(180mg，0.49mmol，1.0当量)在H2O/THF(1mL/3mL)中的溶液中添加NaOH(190mg，4.9mmol，10当量)并将反应在100℃下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释，用2NHCl酸化至pH＝6-8并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备HPLC纯化，以提供呈黄色固体的中间体C23(66mg，41％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.48
LCMS:T＝1.864min,[M+1]＝328.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.12(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C24
N-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰胺(C24)的合成
Figure BDA0004083449450001671
在室温下向A61(600mg，1.90mmol，1.0当量)在DCE(10mL)中的溶液中添加B2(587mg，3.81mmol，2.0当量)和ZnCl2(649mg，4.76mmol，2.5当量)。将反应加热至90℃并搅拌过夜，然后将混合物冷却并用DCM(50mL)稀释。将有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈白色固体的中间体C24(170mg，23.0％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.23
LCMS:T＝1.888min,[M-1]＝386.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.31(t,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.41–3.36(m,1H),2.13(s,3H),1.25(d,J＝7.2Hz 6H)。
中间体C25
4-(4-氨基-2,6-二氯-3-氟苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C25)的合成
Figure BDA0004083449450001672
向C24(170mg，0.44mmol，1.0当量)在水/THF(1mL/3mL)中的溶液中添加NaOH(175mg，4.38mmol，10当量)并将反应在100℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C25(120mg，79.2％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.50
LCMS:T＝2.792min,[M-1]＝344.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝1.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.28(t,J＝8.4Hz,1H),5.74(s,2H),3.93(s,2H),3.41–3.36(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C26
(4-(苄氧基)-2,6-二氯苯基)(3-异丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲 醇(C26)的合成
Figure BDA0004083449450001681
在-20℃下向B9(16.0g，38.2mmol，1.1当量)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加iPrMgCl(1M，77mL，77mmol，2.2当量)。将反应在约-20℃下搅拌3h，然后冷却至-50℃。逐滴添加A62(9.7g，34.7mmol，1.0当量)在THF(25mL)中的溶液并将反应在-50℃下搅拌1h。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/200～1/10)纯化，以提供呈淡黄色油状物的中间体C26(7.5g，38％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.46
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.29(m,6H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(s,2H),6.82(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝5.0Hz,1H),5.92(d,J＝5.0Hz,1H),5.14(s,2H),3.32–3.24(m,1H),1.31–1.24(m,3H),1.11(dd,J＝8.3,6.9Hz,6H),1.05(d,J＝7.4Hz,18H)。
中间体C27
3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)苯酚(C27)的合成
Figure BDA0004083449450001691
向C26(3.0g，5.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.3g)，并将混合物在1atm H2下加热至70℃持续7h。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/200～1/30)纯化，以提供呈白色固体的中间体C27(1.6g，65％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.15
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(s,2H),6.74(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.03(s,2H),3.30–3.22(m,1H),1.28(p,J＝7.5Hz,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H),1.05(d,J＝7.4Hz,18H)。
中间体C28
2-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)苯氧基)-2-氟乙 酸乙酯(C28)的合成
Figure BDA0004083449450001692
在室温下，向C27(200mg，0.43mmol，1.0当量)和2-溴-2-氟乙酸乙酯(79mg，0.43mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(120mg，0.86mmol，2.0当量)并将混合物搅拌过夜。将反应用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL*2)和盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的中间体C28(243mg，99.5％产率)。TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.45。
中间体C29
2-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苄基)苯氧基)-2,2-二 氟乙酸(C29)的合成
Figure BDA0004083449450001701
在0℃下向C27(100mg，0.21mol，1.0当量)和2-溴-2,2-二氟乙酸(37mg，0.21mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加NaH(21mg，0.53mmol，60％纯度于矿物油中，2.5当量)并将反应加热至100℃持续3h。将反应混合物用盐酸(2N)小心地猝灭，用水(2mL)稀释并用EtOAc(2mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(2mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供呈淡黄色油状物的中间体C29(98mg，82％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3，Rf＝0.34
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,2H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.74(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.31–3.21(m,1H),1.32–1.23(m,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,6H),1.05(d,J＝7.4Hz,18H)。
中间体C30
(4-(苄氧基)-3-异丙基苯基)(2,6-二氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(C30)的合 成
Figure BDA0004083449450001702
在-40℃下向B10(32.0g，90.9mmol，1.3当量)在THF(350mL)中的溶液中逐滴添加iPrMgCl(2M于THF中，70mL，140mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至-70℃，并逐滴添加A63(16.4g，69.9mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液。将反应在-70℃下搅拌2h，然后用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)猝灭并将所得混合物用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100:1至10:1)纯化，以提供呈黄色液体的中间体C30(24.0g，74.1％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.36(m,4H),7.34–7.27(m,2H),7.11(s,2H),6.92(d,J＝2.0Hz,2H),6.37(d,J＝4.8Hz,1H),5.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.24(s,2H),5.07(s,2H),3.38(s,3H),3.30–3.22(m,1H),1.14(dd,J＝8.3,6.8Hz,6H)。
中间体C31
4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯酚(C31)的合成
Figure BDA0004083449450001711
在0℃下，向C30(240g，52mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加Et3SiH(24.2g，208mmol，4.0当量)和TFA(177.9g，1.56mol，30当量)。将反应在室温下搅拌3h，然后用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100:1-30:1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体C31(9.5g，47％产率)。
LCMS:T＝3.712min,[M-1]＝399.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.46–7.28(m,5H),7.06(s,1H),6.92–6.86(m,3H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.05(s,2H),3.24(p,J＝6.8Hz,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C32
2-(4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯氧基)-2-氟乙酸乙酯(C32)的合 成
Figure BDA0004083449450001721
在室温下，向C31(200mg，0.50mmol，1.0当量)和K2CO3(207mg，1.50mmol，3.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加2-溴-2-氟乙酸乙酯(101mg，0.55mmol，1.1当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的中间体C32(230mg，91.3％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.36(m,5H),7.34–7.28(m,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(s,1H),5.06(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(s,2H),3.24(p,J＝6.8Hz,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C33
2-(4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯氧基)-2-氟-N-甲基乙酰胺(C33) 的合成
Figure BDA0004083449450001722
向C32(100mg，0.20mmol，1.0当量)在THF(8mL)中的溶液中添加甲胺(18mg，0.60mmol，3.0当量)。将反应混合物在密封管中在65℃下搅拌过夜，然后添加水(10mL)并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC纯化，以提供呈白色固体的中间体C33(90mg，93％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.46–7.36(m,5H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.32(s,1H),5.06(s,2H),4.14(s,2H),3.21(s,1H),2.69(d,J＝4.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C34
2-(4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(C34)的合 成
Figure BDA0004083449450001731
将2-溴-2,2-二氟乙酸(200mg，1.14mmol，1.0当量)和C31(459mg，1.14mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物冷却至0℃，添加NaH(60％矿物油分散液，114mg，2.9mmol，2.5当量)并将反应加热至100℃持续2h。冷却后，小心地添加水(30mL)并将混合物用1N HCl酸化至pH＝2-3，并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的中间体C34(420mg，74.2％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.40
LCMS:T＝4.031min,[M-1]＝493.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,2H),7.45–7.35(m,4H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.17(s,2H),3.24(h,J＝6.8Hz,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C35
2-(4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯氧基)-2,2-二氟乙酰氯(C35)的 合成
Figure BDA0004083449450001741
向C34(200mg，404μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加DMF(0.01mL)。将混合物冷却至0℃并添加草酰氯(150mg，1.2mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后真空浓缩，以提供呈黄色固体的粗中间体C35(200mg，96.4％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.60。
中间体C36
2-(4-(4-(苄氧基)-3-异丙基苄基)-3,5-二氯苯氧基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺 (C36)的合成
Figure BDA0004083449450001742
向C35(2.0g，4.9mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加CH3NH2(2M，于THF中，2.0mL)。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(20mL)并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的中间体C36(190mg，95.9％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.45。
中间体C37
3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苯甲醛(C37)的合成
Figure BDA0004083449450001751
向C13(1.0g，2.7mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.3g，3.0mmol，1.1当量)。将反应在室温搅拌2h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用NaHCO3(2M，15mL*2)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体C37(990mg，99.5％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10(v/v)，Rf＝0.60
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(t,J＝1.2Hz,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.30(s,2H),3.40(s,3H),3.26(s,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C38
(E)-2-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)亚苄基)丙二酸1-(叔丁 基)3-乙基酯(C38)的合成
Figure BDA0004083449450001752
向C37(1.1g，3.00mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加丙二酸叔丁基乙基酯(850mg，4.5mmol，1.5当量)和哌啶(102mg，1.2mmol)。将反应在110℃下搅拌过夜，然后添加水(40mL)并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/20)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体C38(400mg，24.9％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/15(v/v)，Rf＝0.40
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,2H),7.63(s,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.21(s,2H),3.37(s,3H),3.22(p,J＝6.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体C39
2-((3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苄基)苄基)硫代)乙酸甲酯(C39) 的合成
Figure BDA0004083449450001761
向C14(523mg，1.35mmol，1.0当量)在EtOH(5mL)中的溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(287mg，2.70mmol，2.0当量)和AcONa(222mg，2.70mmol，2.0当量)。将反应在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈无色油状物的粗中间体C39(600mg，97.1％产率)。
中间体C40
3-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)苯基)丙炔酸甲 酯(C40)的合成
Figure BDA0004083449450001762
向C4(1.2g，2.6mmol，1.0当量)、丙炔酸甲酯(661mg，7.9mmol，3.0当量)、Pd(PPH3)2Cl2(92mg，130μmol，0.05当量)、CuI(25mg，131μmol，0.05当量)、Au(PPH3)Cl(124.16mg，262μmol，0.1当量)和TBAI(1.9g，5.2mmol，2.0当量)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加Et3N(800mg，7.9mmol，3.0当量)。将反应在100℃下搅拌4h，然后冷却至室温，用水(40mL)猝灭并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以提供呈无色油状物的中间体C40(150mg，12.4％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.40
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.42(t,J＝3.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.82(s,3H),3.72(dt,J＝11.4,4.5Hz,1H),3.54(dt,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.27–3.20(m,1H),1.82(m,3H),1.69–1.49(m,3H),1.16(dd,J＝6.8,5.2Hz,6H)。
中间体C41
3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯甲醛(C41)的合成
Figure BDA0004083449450001771
向C37(400mg，1.1mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中逐滴添加HCl/1,4-二噁烷(2.0mL，4N)。将反应在室温下搅拌2h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的粗中间体C41(60mg，17％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.50。
中间体C42
4-(4-溴-2,6-二氯苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C42)的合成
Figure BDA0004083449450001781
将中间体A21(500mg，1.57mmol)、中间体B2(725mg，4.71mmol)和Zn(OTf)2(2.8g，7905mmol)的混合物在160℃下微波处理，同时搅拌2h。将反应混合物用DCM(5mL)稀释，用盐水(5mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/10)纯化，以提供呈棕色油状物的中间体C42(120mg，19.5％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.83(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例1
2-(4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)-3,5-二甲基苯基)乙酸甲酯(化合物 1)的合成
Figure BDA0004083449450001782
化合物1
在室温下向A8(150mg，0.66mmol，1.0当量)在DCE(10mL)中的溶液中添加ZnCl2(1.99mmol，2mL，3.0当量)和B4(429mg，1.99mmol，3.0当量)；将混合物加热至85℃持续48h。将反应混合物冷却至室温，用水猝灭并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物1(85mg，32％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.17(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.51–6.48(m,1H),4.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.60(s,3H),3.55(s,2H),2.14(s,6H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2
2-(4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)-3,5-二甲基苯基)乙酸(化合物2)的 合成
Figure BDA0004083449450001791
化合物2
在室温下向化合物1(100mg，0.25mmol，1.0当量)在THF/水(10mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(59mg，2.5mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用1N HCl调节至pH＝3-4并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物2(50mg，52％产率)。
LCMS:T＝3.909min,[M-1]＝391.2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.20–7.14(m,2H),7.08–7.01(m,2H),6.89(s,2H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.44(s,2H),2.14(s,6H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.91。
实施例3
3-((4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)-3,5-二甲基苯基)氨基)-3-氧代丙 酸乙酯(化合物3)的合成
Figure BDA0004083449450001801
化合物3
在0℃下向C2(140mg，0.39mmol，1.0当量)和TEA(79mg，0.78mmol，2.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(59mg，0.39mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后真空浓缩，以提供呈黄色固体的化合物3(180mg，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1,Rf＝0.50。
实施例4
3-((4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)-3,5-二甲基苯基)氨基)-3-氧代丙 酸(化合物4)的合成
Figure BDA0004083449450001802
化合物4
在室温下，向化合物3(100mg，0.21mmol，1.0当量)在THF/H2O(3/1mL)中的溶液中添加NaOH(17mg，0.42mmol，2.0当量)。将混合物搅拌2h，然后用1N HCl酸化至pH＝4。将水层用EtOAc(5mL*2)萃取并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰色固体的化合物4(30mg，32％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.05
LCMS:Rt:3.63min,M-1＝434.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.12(s,1H),7.23(s,2H),7.20–7.13(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),4.37(q,J＝7.7,7.2Hz,1H),3.80(s,2H),3.32(s,2H),2.13(s,6H),1.43(d,J＝7.3Hz,3H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.89。
实施例5
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸甲酯(化合物5)的合成
Figure BDA0004083449450001811
化合物5
在室温下向A17(300mg，0.96mmol，1.0当量)在DCE(15mL)中的溶液中添加ZnCl2(3.36mmol，3.4mL，3.5当量)和2-异丙基苯酚(523mg，3.84mmol，4.0当量)；将反应混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，添加水(10mL)并将混合物用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物5(150mg，42.5％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.19
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.42(s,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.74(s,2H),3.63(s,3H),3.17–3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸(化合物6)的合成
Figure BDA0004083449450001812
化合物6
向化合物5(150mg，0.41mmol，1.0当量)在水(1mL)和THF(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(51mg，1.23mmol，3.0当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。添加水(20mL)并用1NHCl将混合物调节至pH＝3-4，然后用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物6(100mg，69.4％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.34
LCMS:T＝3.784min,[M-1]＝353.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.09(s,1H),7.40(s,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,2H),3.63(s,2H),3.31–3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例7
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合物7)的合成
Figure BDA0004083449450001821
化合物7
步骤1：2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰氯(C43)的合成
Figure BDA0004083449450001822
将化合物6(60mg，0.17mmol，1.0当量)在DCM(5mL)和DMF(催化)中的溶液冷却至0℃并添加(COCl)2(43mg，0.34mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至干，以提供呈黄色固体的2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰氯中间体C43(60mg，95％产率)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.87。
步骤2：2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合物7) 的合成
向C43(63mg，0.17mmol，1.0当量)在DCM(8mL)中的溶液中添加CH3NH2(10mL)并将混合物在室温下搅拌1h。添加水(10mL)并将混合物用DCM(5mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物7(20mg，32％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.28
LCMS:T＝3.557min,[M-1]＝364.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.99(s,1H),7.36(s,2H),7.01(s,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.41(s,2H),3.15–3.10(m,1H),2.58(d,J＝4.4Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8
2-(3,5-二氯-4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)乙酸甲酯(化合物8) 的合成
Figure BDA0004083449450001831
化合物8
在室温下向B4(21mg，0.96mmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加A17(100mg，0.32mmol，1.0当量)和ZnCl2(0.8mL，0.80mmol，2.5当量)；将反应加热至110℃并搅拌过夜。添加水(20mL)并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物8(70mg，49％产率)。
LCMS:T＝4.447min,[M-1]＝445.2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.41(s,2H),7.19(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.09–7.03(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.42–4.35(m,1H),4.08(d,J＝2.8Hz,2H),3.74(s,2H),3.63(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9
2-(3,5-二氯-4-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)乙酸(化合物9)的合 成
Figure BDA0004083449450001841
化合物9
在室温下向化合物8(60mg，0.13mmol，1.0当量)在THF/水(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(3mg，0.13mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加水(10mL)。将混合物用1N HCl调节至pH＝3-4并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物9(40mg，69％产率)。
LCMS:T＝4.009min,[M-1]＝431.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.22(s,1H),7.38(s,2H),7.21–7.16(m,2H),7.07–7.02(m,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,1H),4.07(d,J＝3.2Hz,2H),3.62(s,2H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)
19FNMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.82。
实施例10
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸甲酯(化合物10)的合成
Figure BDA0004083449450001851
化合物10
在室温下向A20(100mg，307μmol，1.0当量)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(125mg，920μmol，3.0当量)和ZnCl2(767μL，767μmol，2.5当量)。将反应加热至85℃并搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(20mL)，并将混合物用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈白色固体的化合物10(40mg，34％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.20。
实施例11
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物11)的合成
Figure BDA0004083449450001852
化合物11
在室温下，向化合物10(40mg，100μmol，1.0当量)在THF/H2O(2.0mL/0.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(13mg，300μmol，3.0当量)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物11(15mg，40％产率)。TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝3.974min,[M-1]＝365.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.10(s,1H),7.38(s,2H),7.00(s,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例12
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物12)的合成
Figure BDA0004083449450001861
化合物12
在室温下向化合物10(80mg，0.21mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加甲胺(13mg，0.42mmol，2.0当量)。将反应在密封管中在70℃下搅拌过夜，然后添加水(10mL)并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物12(20mg，25％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.20。
LCMS:T＝3.761min,[M-1]＝378.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(s,2H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.11(q,J＝6.8Hz,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,3H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例13
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物13)的 合成
Figure BDA0004083449450001871
化合物13
步骤1：3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酰氯(C44)的合成
Figure BDA0004083449450001872
向化合物11(30mg，82μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加草酰氯(21mg，0.16mmol，2.0当量)和DMF(0.2mL)。将反应在室温下搅拌1h，然后浓缩至干，以提供呈无色油状物的中间体C44(30mg，93.7％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.32。
步骤2：3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合 物13)的合成
向C44(30mg，78μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加二甲胺(7.0mg，0.15mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相浓缩至干并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物13(10mg，32％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝3/1(v/v)，Rf＝0.39。
LCMS:T＝4.072min,[M-1]＝392.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.38(s,2H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.16–3.09(m,1H),2.93(s,3H),2.80(s,3H),2.77(d,J＝8.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),1.10(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例14
(E)-4-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丁-3-烯酸甲酯(化合物14)的 合成
Figure BDA0004083449450001881
化合物14
向C5(70mg，150μmol，1.0当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加TsOH(3mg，15μmol，0.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空除去溶剂。添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物14(58mg，95％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/20(v/v)，Rf＝0.45
LCMS:T＝3.303min,[M-1]＝391.0。
实施例15
(E)-4-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丁-3-烯酸(化合物15)的合成
Figure BDA0004083449450001882
化合物15
在室温下向化合物14(40mg，140μmol，1.0当量)在THF/H2O(2.0mL/0.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(10mg，420μmol，3.0当量)并将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4，然后用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物15(30mg，57％产率)。TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝4.198min,[M-1]＝377.1；[M-COOH]＝333.2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.56(s,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.70–6.63(m,2H),6.48–6.45(m,2H),4.10(s,2H),3.21–3.18(m,2H),3.16–3.10(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例16
4-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丁酸(化合物16)的合成
Figure BDA0004083449450001891
化合物16
向化合物15(20mg，76μmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，5mg)，并将混合物在H2下室温搅拌过夜。将混合物过滤，然后添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物16(15mg，75％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝1/10，Rf＝0.25
LCMS:T＝4.142min,[M-1]＝379.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.33(s,2H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.70–6.61(m,2H),4.08(s,2H),3.15–3.10(m,1H),2.61–2.55(m,2H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.74(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例17
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)丙酸甲酯(化 合物17)的合成
Figure BDA0004083449450001901
化合物17
在室温下向C7(60mg，130μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg)。将混合物在55℃和1atm H2下搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物17(20mg，33％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.40(s,2H),7.32–7.24(m,2H),7.13–7.05(m,2H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(t,J＝8.4Hz,1H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),3.59(s,3H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例18
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)丙酸(化合物 18)的合成
Figure BDA0004083449450001902
化合物18
在室温下，向化合物17(20mg，42μmol，1.0当量)在THF(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.0mg，50μmol，1.2当量)并将混合物搅拌1h。添加水(5mL)并将混合物用1N HCl酸化至pH＝6，然后用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的化合物18(9.0mg，46％产率)。
LCMS:T＝4.374min,[M-1]＝463.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.39(s,2H),7.28(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(t,J＝8.4Hz,1H),4.59(s,1H),4.03(d,J＝4.0Hz,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.8,-118.6
实施例19
(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸乙酯(化合物19)的合成
Figure BDA0004083449450001911
化合物19
在室温下，向C10(300mg，0.97mmol，1.0当量)在CH3CN(5mL)中的溶液中添加TEA(294mg，2.90mmol，3.0当量)、NaI(15mg，0.97mmol，1.0当量)和2-溴乙酸乙酯(160mg，0.97mmol，1.0当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜，然后添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物19(70mg，18％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.5
LCMS:T＝2.62min,[M-1]＝437.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.96(s,1H),6.67(s,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.14(s,2H),3.94(t,J＝3.0Hz,4H),3.13(p,J＝6.9Hz,1H),1.19(t,3H),1.09(s,6H)。
实施例20
(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸(化合物20)的合成
Figure BDA0004083449450001921
化合物20
向化合物19(70mg，0.17mmol，1.0当量)在THF/H2O(3mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(14mg，0.34mmol，2.0当量)并将混合物在室温下搅拌2h。添加水(5mL)，用1N HCl将pH调节至4并将混合物用EtOAc(5mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物20(26mg，40％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.05
LCMS:T＝3.83min,[M-1]＝367.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.02(s,1H),6.98–6.95(m,1H),6.68(d,J＝1.9Hz,1H),6.66(s,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.35(s,1H),3.95(s,2H),3.84(s,2H),3.16–3.09(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例21
3-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(化合物 21)的合成
Figure BDA0004083449450001922
化合物21
在室温下向C10(300mg，0.97mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(294mg，2.90mmol，3.0当量)、NaI(15mg，0.97mmol，1.0当量)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(130mg，0.97mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物21(350mg，88.2％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝1/1(v/v)，Rf＝0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.09(s,1H),7.70(s,2H),6.99(s,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),4.07(s,2H),3.67(s,3H),3.50(s,2H),3.18–3.11(m,1H),1.11(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例22
3-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸(化合物22)的 合成
Figure BDA0004083449450001931
化合物22
向化合物21(350mg，0.17mmol，1.0当量)在THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(107mg，2.55mmol，15当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加水(20mL)，用1NHCl将pH调节至4，并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物22(100mg，29.5％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.05
LCMS:T＝3.52min,[M-1]＝395.07
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.08(s,1H),7.70(s,2H),6.97(s,1H),6.67(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),4.06(s,2H),3.15–3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例23
4-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丁酸甲酯(化合物23)的合成
Figure BDA0004083449450001941
化合物23
将A32(300mg，0.96mmol，1.0当量)、2-异丙基苯酚(394mg，2.88mmol，3.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，1.92mL，1.92mmol，2.0当量)在DCE(5mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用DCM(20mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将有机相真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10:1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物23(300mg，75.7％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.15
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.09(s,2H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),4.04(s,3H),4.01(dd,J＝6.8,3.3Hz,2H),3.60(s,3H),3.15–3.07(m,1H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),1.97–1.91(m,2H),1.09(d,6H)。
实施例24
4-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丁酸(化合物24)的合成
Figure BDA0004083449450001942
化合物24
向化合物23(300mg，0.73mmol，1.0当量)在THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(92mg，2.2mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加水(20mL)，用1NHCl将pH调节至4并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物24(150mg，51.7％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.05
LCMS:T＝4.12min,[M+Na]＝420.09
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.06(s,1H),7.10(s,2H),6.99–6.95(m,1H),6.67(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.04(s,2H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),3.13(p,J＝7.0Hz,1H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),1.92(p,J＝6.8Hz,2H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例25
5-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)戊酸甲酯(化合物25)的合成
Figure BDA0004083449450001951
化合物25
在室温下向A34(300mg，0.92mmol，1.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(376mg，2.76mmol，3.0当量)和ZnCl2(1.84mmol，1.84mL，2.0当量)。将混合物加热至85℃持续4h，冷却至室温。将混合物减压浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物25(230mg，58.6％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.08(s,2H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.06–3.97(m,4H),3.58(s,3H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.75–1.61(m,4H),1.10(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例26
5-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)戊酸(化合物26)的合成
Figure BDA0004083449450001961
化合物26
在室温下向化合物25(200mg，470μmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(29mg，700μmol，1.5当量)；将混合物在室温下搅拌2h。添加水(10mL)，将混合物用1N HCl酸化至pH＝4-5，并将混合物用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供呈灰色固体的化合物26(110mg，56.8％产率)。
LCMS:T＝2.488min,[M-1]＝409.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.06(s,1H),7.09(s,2H),6.97(s,1H),6.65(td,J＝9.6,2.0Hz,2H),4.02(d,J＝5.6Hz,4H),3.13(dt,J＝13.2,6.0Hz,1H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.67(dd,J＝26.8,7.6Hz,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例27
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)氧基)乙酸乙酯(化合物27)的合 成
Figure BDA0004083449450001962
化合物27
向A40(220mg，0.70mmol，1.0当量)在DCE(3mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(290mg，2.1mmol，3.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，1.4mL，1.4mmol，2.0当量)；将反应在85℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用DCM(20mL)稀释并将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供化合物27(290mg，99.9％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.33。
实施例28
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)氧基)乙酸(化合物28)的合成
Figure BDA0004083449450001971
化合物28
向化合物27(220mg，0.53mol，1.0当量)在水/THF(2mL/3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(67mg，1.60mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌2h，然后用1N HCl酸化至pH＝4并用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物28(10mg，4.9％产率)。
TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝3.72min；[M-1]＝381.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),9.11(s,1H),7.46(s,2H),6.99(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(s,2H),4.11(s,2H),3.17–3.09(m,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例29
(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸乙酯(化合物29)的合成
Figure BDA0004083449450001972
化合物29
在0℃下，向C15(0.80g，1.7mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.20g，1.7mmol，1.0当量)并将反应在室温下搅拌3h。通过添加NaHCO3水溶液将pH调节至约pH＝7并将混合物用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法纯化，以提供呈无色油状物的化合物29(60mg，8.3％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.22
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.43(s,2H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),4.09(s,2H),4.08–4.01(m,2H),3.71(s,2H),3.31(s,2H),3.16–3.09(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例30
(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸(化合物30)的合成
Figure BDA0004083449450001981
化合物30
向化合物29(60mg，0.14mol，1.0当量)在水/THF(1mL/2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(18mg，0.44mmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4并将水层用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰色固体的化合物30(30mg 54产率)。
TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝2.77min；[M-1]＝382.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.51(s,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.1Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),4.11(s,2H),3.84(s,2H),3.18(s,3H),3.17–3.08(m,2H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例31
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸甲酯(化合物31)的合成
Figure BDA0004083449450001991
化合物31
在室温下向A17(200mg，0.64mmol，1.0当量)在DCE(10mL)中的溶液中添加ZnCl2(1.92mmol，2mL，3.0当量)和中间体B2(296mg，1.92mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至90℃过夜，然后冷却至室温并用DCM(10mL*2)稀释。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物31(40mg，16％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.21
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.44(s,2H),6.47(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.76(s,2H),3.64(s,3H),1.25(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)。
实施例32
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸(化合物32)的合成
Figure BDA0004083449450001992
化合物32
向化合物31(100mg，0.26mmol，1.0当量)在水(1mL)和THF(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(19mg，0.78mmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。添加水(20mL)，并将混合物用1N HCl调节至pH＝3-4然后用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物32(60mg，64％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.01
LCMS:T＝3.976min,[M-1]＝325.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(s,2H),6.48(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.27(t,J＝8.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.65(s,2H),3.41–3.36(m,1H),1.26(dd,J＝7.2,0.8Hz,6H)。
实施例33
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合物33) 的合成
Figure BDA0004083449450002001
化合物33
步骤1：2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酰氯(C45)的合成
Figure BDA0004083449450002002
向化合物32(190mg，0.51mmol，1.0当量)和DMF(催化)在DCM(10mL)中的溶液中添加草酰氯(194mg，1.54mmol，3.0当量)。室温搅拌1h后，将混合物真空浓缩，以提供中间体C45(190mg，95％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1；Rf＝0.3。
步骤2：2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合 物33)的合成
在室温下向CH3NH2(2M于THF中，0.4mL，799μmol，3.0当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加C45(103mg，266μmol，1.0当量)。搅拌1h后，将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质用制备型TLC纯化以提供呈白色固体的化合物33(15mg，14％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.5
LCMS:T＝3.861mins,[M-1]＝382.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.39(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.43(s,2H),3.39(s,1H),2.59(d,J＝4.8Hz,3H),1.27–1.23(m,6H19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.13。
实施例34
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物 34)的合成
Figure BDA0004083449450002011
化合物34
在室温下向二甲胺(2M于THF中，0.35mL，0.69mmol，3.0当量)在DCM(8mL)中的溶液中添加中间体C45(90mg，0.23mmol，1.0当量)。搅拌1h后，将反应混合物倒入水(20mL)中并用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物34(25mg，27％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.5
LCMS:T＝4.080min,[M-1]＝396.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(s,2H),6.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.73(s,2H),3.03(s,3H),2.84(s,3H),1.26(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.09。
实施例35
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苄基)苯基)乙酸甲酯 (化合物35)的合成
Figure BDA0004083449450002021
化合物35
在N2下，在室温下向C16(130mg，308μmol，1.0当量)和B6(153mg，760μmol，2.5当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加NaHCO3(78mg，920μmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(11mg，15.4μmol，0.05当量)。将反应加热至95℃过夜，然后冷却并用EtOAc(5mL)稀释。将混合物用盐水(5mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/4)纯化，以提供呈浅黄色固体的化合物35(50mg，35％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.24
LCMS：T＝2.231min，[M-1]＝461.06。
实施例36
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)乙酸甲酯(化 合物36)的合成
Figure BDA0004083449450002022
化合物36
在室温下，向化合物35(50mg，110μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(5.0mg，11μmol)，并将该混合物在1atm H2、55℃下搅拌16h。将反应过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供化合物36(20mg，40％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.16
LCMS:T＝2.527min,[M-1]＝463.08。
实施例37
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)乙酸(化合物 37)的合成
Figure BDA0004083449450002031
化合物37
在室温下向化合物36(20mg，43μmol，1.0当量)在水/THF(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(5mg，128.9μmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用2N HCl酸化至pH＝6-7，并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相浓缩，以提供化合物37(6.0mg，31产率)。
LCMS:T＝2.66min,[M-44]＝405.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.42(s,2H),7.28(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.11–3.99(m,2H),3.64(s,2H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.81,-118.51。
实施例38
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物38) 的合成
Figure BDA0004083449450002041
化合物38
在室温下向A41(100mg，309μmol，1.0当量)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加B2(142mg，956μmol，3.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，773μL，773μmol，2.5当量)，并将反应加热至85℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温，添加水(20mL)并将混合物用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈白色固体的化合物38(30mg，24.4％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.20
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),6.85(d,J＝16.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.11(s,2H),3.74(s,3H),1.28–1.24(m,6H)。
实施例39
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸甲酯(化合物39)的合成
Figure BDA0004083449450002042
化合物39
向化合物38(30mg，76μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，5mg)并将混合物在1atm H2下室温搅拌过夜。将反应过滤，添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物39(30mg，99％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.25
LCMS:T＝4.674min,[M-1]＝397.0。
实施例40
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物40)的合成
Figure BDA0004083449450002051
化合物40
在室温下，向化合物39(30mg，75μmol，1.0当量)在THF/H2O(2.0mL/0.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(5.0mg，230μmol，3.0当量)并将反应搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4，并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物40(10mg，35％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝4.198min,[M-1]＝383.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.53(s,1H),7.41(s,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(t,J＝8.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.40(d,J＝6.0Hz,1H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.15。
实施例41
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物41) 的合成
Figure BDA0004083449450002061
化合物41
在室温下向化合物39(30mg，75μmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加甲胺(5mg，0.15mmol，2.0当量)。将反应在密封管中在70℃下搅拌过夜，然后添加水(10mL)并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物41(8.0mg，27％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.42
LCMS:T＝3.982min,[M-1]＝396.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝4.4Hz,1H),7.35(s,2H),6.49–6.43(m,1H),6.24(t,J＝8.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.39(s,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(d,J＝4.4Hz,3H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),1.27–1.24(m,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-124.14。
实施例42
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物 42)的合成
Figure BDA0004083449450002062
化合物42
步骤1：3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酰氯(C46)的合成
Figure BDA0004083449450002071
在室温下向化合物40(30mg，78μmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(28mg，230μmol，3.0当量)和DMF(催化)。1h后，将反应混合物减压浓缩，以提供呈淡黄色油状物的中间体C46(30mg，95％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.78。
步骤2：3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺 (化合物42)的合成
向C46(100mg，0.25mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加二甲胺(22mg，0.50mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后倒入水(20mL)中并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相浓缩至干并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物42(40mg，39％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.36。
LCMS:T＝4.270min,[M-1]＝410.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(s,2H),6.47(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.26(t,J＝8.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.38(m,1H),2.94(s,3H),2.81(s,3H),2.79(d,J＝8.0Hz,2H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.26(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.14。
实施例43
3-(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基) 甲基)苯基)丙酸甲酯(化合物43)的合成
Figure BDA0004083449450002081
化合物43
将中间体C8(90mg，0.21mmol，1.0当量)、中间体B8(181mg，0.63mmol，3.0当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16mg，0.020mmol，0.1当量)和K2CO3(87mg，0.63mmol，3.0当量)在水(0.5mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在140℃下微波处理2h。将混合物过滤，浓缩至干，并通过制备型TLC纯化，以提供呈无色油状物的化合物43(50mg，97μmol，46％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.41。
实施例44
3-(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基) 甲基)苯基)丙酸(化合物44)的合成
Figure BDA0004083449450002082
化合物44
在室温下，向化合物43(50mg，97mmol，1.0当量)在MeOH/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12mg，300μmol，3.0当量)并将混合物搅拌1h。将混合物用水(10mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4，并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物44(8.0mg，16％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝2.252min,[M-1]＝501.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(s,2H),7.36(t,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.23(t,J＝74.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(t,J＝8.5Hz,1H),4.12(s,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H)。
实施例45
(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸乙酯(化合物45)的合成
Figure BDA0004083449450002091
化合物45
在室温下向C18(260mg，792μmol，1.0当量)在EtOH(5.0mL)中的溶液中添加AcONa(85mg，1.0mmol，1.3当量)和2-溴乙酸乙酯(132mg，792μmol，1.0当量)。将混合物在回流下搅拌36h，然后真空浓缩。添加水(30.0mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈黄色固体的化合物45(170mg，51.8％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1，Rf＝0.50
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝1.2Hz,1H),6.68(s,2H),6.49(m,3H),6.27(t,J＝8.5Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.41–3.36(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,7H),1.19(t,J＝7.2Hz,4H)。
实施例46
(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸(化合物46)的合成
Figure BDA0004083449450002101
化合物46
在室温下，向化合物45(170mg，0.41mmol，1.0当量)在THF/H2O(5.0mL/1.0mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(30mg，0.71mmol，1.7当量)并将反应搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝4，然后用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰色固体的化合物46(70mg，44％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.3
LCMS:T＝4.095min,[M+1]＝386.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),6.62(s,2H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(t,J＝8.6Hz,1H),5.81(d,J＝5.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.41(d,J＝6.1Hz,1H),3.24(d,J＝3.8Hz,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.74。
实施例47
2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合 物47)的合成
Figure BDA0004083449450002102
化合物47
向化合物45(150mg，362μmol)在THF(4.0mL)中的溶液中添加MeNH2(55％水溶液)(2.0mL)。将反应在密封管中在75℃下搅拌2h，然后将混合物真空浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物47(50mg，35％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝3.961min,[M-1]＝399.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.90(d,J＝4.4Hz,1H),6.63(s,2H),6.49(d,J＝6.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.65(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,1H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.54。
实施例48
2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺 (化合物48)的合成
Figure BDA0004083449450002111
化合物48
向化合物46(200mg，518μmol，1.0当量)、EDCI(149mg，777μmol，1.5当量)和HOBT(105mg，777μmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加二甲胺(70mg，1.6mmol，3.1当量)和DIEA(134mg，1.0mmol，1.9当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用水(20mL*2)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物48(15mg，7.0％产率)。TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.60
LCMS:T＝2.576min,[M-1]＝411.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),6.82(s,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(t,J＝8.4Hz,1H),6.14(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.91(s,2H),3.41–3.35(m,1H),3.01(s,3H),2.87(s,3H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-73.42,-120.57。
实施例49
(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)甘氨酸乙酯(化 合物49)的合成
Figure BDA0004083449450002121
化合物49
在室温下向C21(300mg，735μmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(123mg，735μmol，81.3μL，1.0当量)和AcONa(78mg，955μmol，1.3当量)。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色固体的化合物49(90mg，25％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.52
实施例50
(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)甘氨酸(化合物 50)的合成
Figure BDA0004083449450002122
化合物50
向化合物49(90mg，180μmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23mg，550μmol，3.0当量)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4并用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物50(35mg，40％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.5
LCMS:2.150min,[M-1]＝497.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),9.68(s,1H),7.27(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,2H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),6.35(t,J＝8.8Hz,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,1H),3.88(d,J＝4.8Hz,2H),3.84(s,2H),1.62(d,J＝7.6Hz,3H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.86,-119.02。
实施例51
4-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丁酸甲酯(化合物51)的合 成
Figure BDA0004083449450002131
化合物51
在室温下向中间体B2(300mg，1.9mmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加中间体A32(200mg，0.6mmol，1.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，1.3mL，1.3mmol，2.0当量)；将反应加热至70℃过夜。将反应混合物冷却，用DCM(20mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/8)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物51(140mg，50.8％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.34
LCMS:T＝3.53min；[M-1]＝427.0。
实施例52
4-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丁酸(化合物52)的合成
Figure BDA0004083449450002141
化合物52
在室温下向化合物51(140mg，0.32mmol，1.0当量)在水/THF(0.5mL/3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(16mg，0.65mmol，2.0当量)。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH＝3，用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的化合物52(30mg，22产率)。
TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝4.21min；[M-(CH2)3-CO2H]＝327.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.12(s,2H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(t,J＝8.6Hz,1H),4.02(d,J＝7.4Hz,4H),3.36(d,J＝7.1Hz,1H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),1.95–1.84(m,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.41。
实施例53
5-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)戊酸甲酯(化合物53)的合 成
Figure BDA0004083449450002142
化合物53
在室温下，向中间体B2(284mg，1.8mmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加中间体A34(200mg，0.6mmol，1.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，1.2mL，1.2mmol，2.0当量)。将反应加热至70℃过夜，冷却，然后用DCM(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/8)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物53(130mg，47.7％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.34
LCMS:T＝3.73min；[M-1]＝441.0。
实施例54
5-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)戊酸(化合物54)的合成
Figure BDA0004083449450002151
化合物54
将化合物53(130mg，0.29mmol，1.0当量)和LiOH.H2O(25mg，0.59mmol，2.0当量)在水/THF(0.5mL/3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl(1N)酸化至pH＝3，并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的化合物54(30mg，24％产率)。
TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝4.33min；[M-1]＝427.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.11(s,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(t,J＝8.6Hz,1H),4.01(s,4H),3.37–3.33(m,1H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.69(q,J＝6.8,6.3Hz,2H),1.61(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.38。
实施例55
3-((3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)氨基)-3-氧 代丙酸甲酯(化合物55)的合成
Figure BDA0004083449450002161
化合物55
将C21(100mg，245μmol，1.0当量)和TEA(27mg，270μmol，1.1当量)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃并逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(33mg，245μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩，以提供粗产物化合物55，其不经纯化即用于下一步骤。LCMS:T＝2.77min,[M-1]＝506.1。
实施例56
3-((3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苄基)苯基)氨基)-3-氧 代丙酸(化合物56)的合成
Figure BDA0004083449450002162
化合物56
向粗产物化合物55(100mg，197μmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(25mg，590μmol，3.0当量)在水(1mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝4，然后用EtOAc(40mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物56(30mg，29％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.05
LCMS:T＝2.487min,[M-1]＝492.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.51(s,1H),9.74(s,1H),7.72(s,2H),7.33–7.23(m,2H),7.13–7.05(m,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(t,J＝8.8Hz,1H),4.60(q,J＝7.6Hz,1H),4.02(d,J＝4.8Hz,2H),3.36(s,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-117.82,-118.70。
实施例57
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物57)的合 成
Figure BDA0004083449450002171
化合物57
在室温下，向中间体B2(310mg，2.0mmol，1.5当量)在氯苯(10mL)中的溶液中添加中间体A43(400mg，1.3mmol，1.0当量)和ZnCl2(370mg，2.7mmol，2.0当量)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜，然后冷却并用DCM(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/3)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物57(190mg，34.1％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.34
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.11(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(t,J＝8.5Hz,1H),5.18(d,J＝6.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.70(s,3H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,7H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.21。
实施例58
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)丙酸(化合物58)的合成
Figure BDA0004083449450002181
化合物58
在室温下向化合物57(190mg，0.45mmol，1.0当量)在水/THF(1mL/5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(38mg，0.91mmol，2.0当量)。搅拌3h后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用盐酸(1N)酸化至pH＝3，并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的化合物58(60mg，33％产率)。TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝2.54min；[M-1]＝399.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(s,2H),6.49–6.46(m,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),5.01(d,J＝6.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.38(d,J＝7.0Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.26。
实施例59
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸甲酯(化合物59)的合成
Figure BDA0004083449450002182
化合物59
在室温下，向中间体B2(354mg，2.30mmol，3.0当量)在DCE(6mL)中的溶液中添加ZnCl2(313mg，2.30mmol，3.0当量)和中间体A45(250mg，0.77mmol，1.0当量)。将反应在90℃下搅拌过夜，然后冷却并用DCM(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物59(150mg，48.9％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,2H),6.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.28(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.44–3.36(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(dd,J＝7.2,1.2Hz,6H)。
实施例60
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物60)的合成
Figure BDA0004083449450002191
化合物60
向化合物59(150mg，376μmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(18.9mg，451μmol，1.2当量)在水(1mL)中的溶液并将反应在室温下搅拌2h。添加水(5mL)，并将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4并用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈灰白色固体的化合物60(60mg，41产率)。
LCMS:T＝4.240min,[M-45]＝339.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.43(s,2H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(t,J＝8.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.77(d,J＝7.2Hz,1H),3.40(d,J＝7.6Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.28–1.22(m,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.09。
实施例61
3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯甲酸(化合物61)的合成
Figure BDA0004083449450002201
化合物61
向B2(591mg，3.84mmol，3.0当量)在PhCl(3mL)中的溶液中添加A46(363mg，1.28mmol，1.0当量)和ZnCl2(347.7mg，2.56mmol，2.0当量)。将反应在微波辐射下在160℃下搅拌2h，然后将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物61(50mg，11％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.2
LCMS:(Rt:4.25min,M-1＝355.0)
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),9.58(s,1H),7.94(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,1H),3.39(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,1H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-119.88。
实施例62
2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(化 合物62)的合成
Figure BDA0004083449450002202
化合物62
在0℃下，向C18(139.0mg，424μmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(85.7mg，847μmol，2.0当量)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(57.8mg，424μmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色液体的化合物62(160mg，88.2％产率)。
实施例63
2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸(化合物 63)的合成
Figure BDA0004083449450002211
化合物63
向化合物62(160mg，374μmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(26.8mg，1.12mmol，3.0当量)在水(1mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。添加水(5mL)并将混合物用1NHCl调节至pH约5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物63(10mg，6.7％产率)。TLC：石油醚/EtOAc＝1/1(v/v)，Rf＝0.1
LCMS:T＝3.738min,[M-1]＝398.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.54(s,1H),7.97(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),4.06(s,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,1H)。
实施例64
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸甲酯(化合物64)的合成
Figure BDA0004083449450002212
化合物64
在室温下向中间体A54(150mg，500μmol，1.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(210mg，1.5mmol，3.0当量)和ZnCl2(171mg，1.3mmol，2.5当量)。将反应加热至105℃过夜，然后将混合物冷却并用DCM(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物64(100mg，50.0％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.36。
实施例65
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物65)的合成
Figure BDA0004083449450002221
化合物65
在室温下向化合物64(80mg，200μmol，1.0当量)在水/THF(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(25mg，600μmol，3.0当量)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用2N HCl酸化至pH＝3-4，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供化合物65(20mg，25产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.25
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.49(d,J＝6.4Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),4.10(s,2H),3.13(p,J＝7.2Hz,1H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-118.01。
实施例66
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合物66) 的合成
Figure BDA0004083449450002231
化合物66
步骤1：3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酰氯(C47)的合成
Figure BDA0004083449450002232
向化合物65(45mg，120μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加草酰氯(44mg，350μmol，3.0当量)和DMF(催化剂)。室温搅拌1h后，将反应混合物真空浓缩并且粗中间体C47直接用于下一步骤。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.36。
步骤2：3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合 物66)的合成
向C47(45mg，110μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加CH3NH2(1M，1.2mL，1.2mmol，10当量)。在室温下搅拌1h后，将反应倒入水(20mL)中并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩并将残余物通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物66(20mg，90％纯度)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.45
LCMS:T＝1.997min,[M-1]＝396.10
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.78(d,J＝4.4Hz,1H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),4.10(s,2H),3.12(p,J＝6.8Hz,1H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(d,J＝4.8Hz,3H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-118.14。
实施例67
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(化合物 67)的合成
Figure BDA0004083449450002241
化合物67
向C47(45mg，110μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加二甲胺(1M于THF中，1.17mL，1.17mmol，10当量)。在室温下搅拌2h后，将反应倒入水(20mL)中并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物67(22mg，42％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.45
LCMS:T＝2.507min,[M-1]＝410.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6))δ9.12(s,1H),7.51(d,J＝6.4Hz,1H),7.06–6.96(m,1H),6.75–6.59(m,2H),4.10(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.93(s,3H),2.89–2.77(m,5H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.11(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-118.06。
实施例68
2-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸甲酯(化合物68) 的合成
Figure BDA0004083449450002242
化合物68
向中间体A58(500mg，1.75mmol，1.0当量)和中间体B2(540mg，3.50mmol，2.0当量)在氯苯(5mL)中的溶液中添加ZnCl2(1M于THF中，4.38mL，4.38mmol，2.5当量)。将反应在115℃下搅拌过夜，然后将混合物浓缩至干。添加H2O(30mL)并将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物68(150mg，15.9％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,2H),3.85(d,J＝1.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.44–3.34(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例69
2-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)乙酸(化合物69)的合 成
Figure BDA0004083449450002251
化合物69
在室温下，向化合物68(130mg，322μmol，1.0当量)在MeOH/H2O(3mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23mg，552μmol，1.7当量)并将反应搅拌1h。将混合物用水(10mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4，并用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物69(26mg，20％产率)。
LCMS:T＝1.758min,[M-1]＝342.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),9.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,2H),3.74(d,J＝1.2Hz,2H),3.42–3.37(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-116.56,-119.93。
实施例70
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸甲酯(化合物70) 的合成
Figure BDA0004083449450002261
化合物70
在室温下向中间体A54(77mg，500μmol，3.0当量)在DCE(5mL)中的溶液中添加中间体B2(50mg，170μmol，1.0当量)和ZnCl2(114mg，835μmol，5.0当量)。将反应加热至105℃过夜，然后将混合物冷却并用DCM(20mL)稀释。有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/3)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物70(50mg，72％产率)。TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.25。
实施例71
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物71)的合 成
Figure BDA0004083449450002262
化合物71
在室温下向化合物70(50mg，120μmol，1.0当量)在THF/水(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(15mg，360μmol，3.0当量)并将反应搅拌1h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝3-4，并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(DCM：MeOH＝20:1)纯化，以提供化合物71(40mg，81％产率)。TLC：EtOAc/石油醚＝1/1(v/v)，Rf＝0.08
LCMS:T＝2.695min,[M-1]＝401.1
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.52(d,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(t,1H),4.08(s,2H),3.36(m,1H),2.88(t,2H),2.59(t,2H),1.25(d,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-118.08,-119.98。
实施例72
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺(化合 物72)的合成
Figure BDA0004083449450002271
化合物72
中间体C28
步骤1：3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酰氯(C48)的 合成
Figure BDA0004083449450002272
向化合物71(15mg，37.20μmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加(COCl)2(14mg，111.6μmol)和DMF(催化剂)。在室温下搅拌1h后，提供中间体C48。将反应混合物真空浓缩，并且不经进一步纯化而使用。
步骤2：3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙酰胺 (化合物72)的合成
将中间体C48(15mg，36μmol)溶解在DCM(5mL)中；将CH3NH2(2M，178μL)添加到溶液中。在室温下搅拌2h后，将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物72(8.0mg，51％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.45
LCMS:T＝0.825min,[M-1]:414.09
HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(t,J＝8.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.39(s,1H),2.87(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝4.6Hz,3H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。
FNMR:19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-118.21,-119.98。
实施例73
3-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺 (化合物73)的合成
Figure BDA0004083449450002281
化合物73
将中间体C48(15mg，36μmol)溶解在DCM(5mL)中；添加二甲胺(2M，178μL)。在室温下搅拌2h后，将混合物倒入水(20mL)中并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩并通过制备型TLC(石油醚：EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物73(8.0mg，17μmol，49％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.45
LCMS:T＝1.213min,[M-1]:428.1
HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.54(d,J＝6.8
Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.37(s,1H),2.95(s,3H),2.83(d,J＝14.8Hz,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,7H)。
FNMR:19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-118.16,-119.98。
实施例74
(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸乙酯(化合物74)的合成
Figure BDA0004083449450002291
化合物74
向C23(66mg，0.20mmol，1.0当量)在MeCN(3mL)中的溶液中添加AcOH(2滴)和乙醛酸乙酯(410mg，4.0mmol，20当量)。将反应在65℃下搅拌7h，然后真空浓缩。将残余物溶于THF(3mL)中并添加Pd/C(24mg)。将反应在室温和1atm H2下搅拌过夜，然后将混合物过滤。将滤液真空浓缩，以提供粗产物化合物74，其直接用于下一步骤。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.67
LCMS:T＝2.185min,[M-1]＝414.1。
实施例75
(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸(化合物75)的合成
Figure BDA0004083449450002292
化合物75
在室温下向化合物74(66mg，0.16mmol，1.0当量)在MeOH/水(2mL/1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(20mg，0.48mmol，3.0当量)，并将反应在室温下搅拌1h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物75(9.0mg，11％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.17
LCMS:T＝1.387min,[M-1]＝383.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(s,1H),3.98(s,2H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-134.43。
实施例76
2-((3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合 物76)的合成
Figure BDA0004083449450002301
化合物76
步骤1：(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酰氯(C49)的合成
Figure BDA0004083449450002302
向化合物75(46mg，0.12mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加草酰氯(23mg，0.19mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后将混合物浓缩至干，以提供呈无色油状物的中间体C49(48mg，99％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.35。
步骤2：2-((3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰 胺(化合物76)的合成
向C49(46mg，0.11mmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液中添加CH3NH2(2M于THF中，2mL，4mmol，36当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后将混合物浓缩至干。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物76(11mg，19％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.35
LCMS:T＝1.439min,[M+1]＝399.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.97(s,2H),3.72(d,J＝4.8Hz,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.59(d,J＝4.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)19FNMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-133.70。
实施例77
(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸乙酯(化合物77) 的合成
Figure BDA0004083449450002311
化合物77
向C25(100mg，289μmol，1.0当量)的MeCN(3mL)中的溶液中添加AcOH(3滴)和乙醛酸乙酯(590mg，5.8mmol，20当量)。将反应在65℃下搅拌6h，然后真空浓缩。将残余物溶于THF(3mL)中并添加Pd/C(40mg)。将反应在室温和1atm H2下搅拌过夜，然后将混合物过滤。将滤液真空浓缩，以提供粗产物化合物77，其直接用于下一步骤。
TLC：石油醚/EtOAc＝3/1(v/v)，Rf＝0.67
LCMS:T＝2.346min,[M-1]＝429.9。
实施例78
(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酸(化合物78)的合 成
Figure BDA0004083449450002321
化合物78
在室温下向化合物77(100mg，0.23mmol，1.0当量)在MeOH/水(2mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(29mg，0.69mmol，3.0当量)，并将反应在室温下搅拌1h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物78(14mg，15％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.22
LCMS:T＝1.721min,[M-1]＝401.9。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.93(s,2H),3.40(s,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.39,-134.52。
实施例79
2-((3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺 (化合物79)的合成
Figure BDA0004083449450002331
化合物79
步骤1：(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)甘氨酰氯(C50)的 合成
Figure BDA0004083449450002332
向化合物78(26mg，64.3μmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加SOCl2(11mg，97μmol，1.5当量)和DMF(催化)。将混合物在40℃下搅拌1h，然后将混合物浓缩至干，以提供呈无色油状物的中间体C50(26mg，96％产率)。
步骤2：2-((3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基 乙酰胺(化合物79)的合成
向C50(26mg，62μmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加CH3NH2(2M于THF中，2mL，4mmol，65当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后浓缩至干。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物79(5.0mg，20％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝5/1(v/v)，Rf＝0.37
LCMS:T＝1.647min,[M+1]＝417.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(t,J＝5.6Hz,1H),6.30(t,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.43–3.34(m,1H),2.60(d,J＝4.4Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.39,-133.84。
实施例80
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)-2-氟乙酸乙酯(化合物80)的合 成
Figure BDA0004083449450002341
化合物80
向C28(1.0当量)在THF/水(40mL/g)中的溶液中添加TBAF(1.5当量)并将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用水(2.5x)稀释，用盐酸(0.1N)酸化至pH＝3，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供粗产物，将其通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供化合物80。
实施例81
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)-2-氟乙酸(化合物81)的合成
Figure BDA0004083449450002342
化合物81
在室温下，向C28(244mg，0.43mmol，1.0当量)在THF/水(3mL/0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(27mg，0.64mmol，1.5当量)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用2N盐酸酸化至pH＝2并搅拌30min。将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/5)纯化，以提供呈黄色固体的化合物81(40mg，24％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/10，Rf＝0.13
LCMS:T＝2.55min；[M-1]＝384.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.22(s,2H),6.98(s,1H),6.66(d,J＝1.3Hz,2H),5.79(d,J＝60.4Hz,1H),4.05(s,2H),3.16–3.09(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例82
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)-2,2-二氟乙酸(化合物82)的合 成
Figure BDA0004083449450002351
化合物82
向C29(50mg，89μmol，1.0当量)在THF/水(各1.0mL)中的溶液中添加TBAF(35mg，130μmol，1.5当量)并将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用水(5mL)稀释，用盐酸(0.1N)酸化至pH＝3，并用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，然后通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈棕色固体的化合物82(9.0mg，25％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3，Rf＝0.16
LCMS:T＝2.29min；[M-1]＝402.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.24(s,2H),6.99(s,1H),6.65(d,J＝1.2Hz,2H),4.06(s,2H),3.15–3.08(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-75.21。
实施例83
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)-2-氟-N-甲基乙酰胺(化合物 83)的合成
Figure BDA0004083449450002352
化合物83
向C33(90mg，0.18mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(45mg)并将反应在1atmH2下室温搅拌16h。将混合物过滤，真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物83(25mg，34％产率)。
LCMS:T＝3.888min,[M+1]＝400.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.56(s,1H),7.37(s,2H),6.98(s,1H),6.68–6.63(m,2H),6.46(s,1H),6.31(s,1H),4.09(s,2H),3.15–3.10(m,1H),2.69(d,J＝4.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例84
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯氧基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(化合 物84)的合成
Figure BDA0004083449450002361
化合物84
向C36(200mg，380μmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)。将反应用H2反复吹扫，然后加热至35℃并在1atm的H2下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。添加水(30mL)，并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物84(100mg，60.3％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/3(v/v)，Rf＝0.3
LCMS:T＝4.100min,[M-1]＝440.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H),7.47(s,2H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.72–6.63(m,2H),4.12(s,2H),3.13(p,J＝6.9Hz,1H),2.72(d,J＝4.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-76.38。
实施例85
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物85)的合 成
Figure BDA0004083449450002371
化合物85
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯-4-(3-异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)苯 基)丙烯酸甲酯(C51)的合成
Figure BDA0004083449450002372
在室温下，向中间体C4(600mg，1.31mmol)、Pd(OAc)2(29mg，131μmol)和K2CO3(362mg，2.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加丙烯酸甲酯(282mg，3.3mmol，2.5当量)。在N2(g)气氛下将反应加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温；添加水(50mL)并将所得混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚＝1/100至1/20)纯化，以提供呈黄色固体的中间体C51(250mg，41.2％产率)。
HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,2H),7.64(d,J＝16.1Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.88–6.81(m,2H),5.41(s,1H),4.21(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,1H),3.54(dt,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.24(p,J＝6.9Hz,1H),1.81(m,3H),1.59(m,3H),1.17(dd,J＝6.9,5.3Hz,6H)。
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物 85)的合成
在室温下，向C51(250mg，540μmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加TsOH·吡啶(14mg，54μmol)。将混合物加热至40℃并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩；添加水(40mL)并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈白色固体的化合物85(130mg，63.5％产率)。
实施例86
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸(化合物86)的合成
Figure BDA0004083449450002381
化合物86
在室温下向化合物85(50mg，0.13mmol，1.0当量)在THF/水(5mL/0.2mL)中的溶液中添加LiOH(19mg，0.79mmol，6.0当量)并将反应搅拌过夜。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5，并用EtOAc(5mL)萃取。将有机相用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物86(35mg，73％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.15。
LCMS:T＝4.012min,[M-1]＝363.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),9.14(s,1H),7.88(s,2H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.72–6.62(m,3H),4.13(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例87
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物87) 的合成
Figure BDA0004083449450002391
化合物87
在室温下向中间体A41(100mg，309μmol，1.0当量)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加中间体B2(142mg，956μmol，3.0当量)和ZnCl2(1M于THF中，773μL，773μmol，2.5当量)；将反应加热至85℃并搅拌过夜。将反应冷却至室温，添加水(20mL)并将混合物用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈白色固体的化合物87(30mg，24％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝5/1(v/v)，Rf＝0.20
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),6.85(d,J＝16.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.11(s,2H),3.74(s,3H),1.28–1.24(m,6H)。
实施例88
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸(化合物88)的合 成
Figure BDA0004083449450002392
化合物88
在室温下，向化合物87(50mg，130μmol，1.0当量)在THF/H2O(2.0mL/0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(16mg，380μmol，3.0当量)并将混合物搅拌1h。将混合物用水(20mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4，并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物88(5.0mg，10％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30
LCMS:T＝4.282min,[M-1]＝381.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.56(s,1H),7.91(s,2H),7.56(d,J＝16.0Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.29(t,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,2H),3.39(m,1H),1.26(dd,J＝7.2,0.8Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.01。
实施例89
(E)-2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)亚苄基)丙二酸1-(叔丁基)3-乙酯 (化合物89)的合成
Figure BDA0004083449450002401
化合物89
向C38(400mg，744μmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中逐滴添加HCl/1,4-二噁烷(2.0mL)并将反应于室温搅拌2h。添加水(30mL)并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的粗产物化合物89(365mg，99.4％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/5(v/v)，Rf＝0.50。
实施例90
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-(乙氧基羰基)丙烯酸(化合物 90)的合成
Figure BDA0004083449450002402
化合物90
在室温下向化合物89(365mg，811μmol，1.0当量)在DCE(5.0mL)中的溶液中添加ZnCl2(1M，0.8mL，1.0当量)。将反应加热至85℃并搅拌5h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(DCM/MeOH＝1/10)纯化两次并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物90(30mg，8.1％产率)。TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.20
LCMS T＝1.843min,[M-45]＝391.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.61(s,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.32–4.23(m,3H),4.16(s,3H),3.18–3.11(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,2H),1.12(s,3H),1.12(s,2H),1.11(s,3H)。
实施例91
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)硫代)乙酸(化合物91)的合成
Figure BDA0004083449450002411
化合物91
在N2下，在室温下向C3(500mg，1.34mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(213mg，2.00mmol，1.5当量)和Cs2CO3(870mg，2.67mmol，2.0当量)。将反应加热至80℃并搅拌过夜，然后冷却并用1N HCl酸化至pH＝4-5，并用EtOAc(20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物91(34mg，6.2％产率)。
TLC：石油醚/EtOAc＝10/1(v/v)，Rf＝0.35。
LCMS:T＝1.608min,[M-1]＝382.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),9.08(s,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,2H),6.99(s,1H),6.65(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.93(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例92
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)亚磺酰基)乙酸(化合物92)的合 成
Figure BDA0004083449450002421
化合物92
向化合物91(20mg，0.05mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(9mg，0.05mmol，1.0当量)并将反应在室温下搅拌2h，将混合物用EtOAc(15mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物92(3.0mg，14％产率)。
LCMS:T＝2.889min,[M+1]-＝401.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.80(s,2H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.71–6.64(m,2H),4.17(s,2H),4.11(d,J＝14.8Hz,1H),3.85(d,J＝14.4Hz,1H),3.16–3.10(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例93
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)磺酰基)乙酸(化合物93)的合成
Figure BDA0004083449450002422
化合物93
在室温下，向化合物91(65mg，0.17mmol，1.0当量)在AcOH(7mL)中的溶液中添加H2O2(30％，1.7mL，1.7mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌3天，然后用水(15mL)稀释，并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物93(9.0mg，13产率)。
LCMS:T＝3.174min,[M-45]＝370.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.99(s,2H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.71–6.62(m,2H),4.72(s,2H),4.21(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.87(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,2H),4.10(s,2H),3.18(p,J＝6.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例94
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)硫代)乙酸甲酯(化合物94)的合 成
Figure BDA0004083449450002431
化合物94
向C39(600mg，1.31mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(150mg，1.31mmol，1.0当量)。将反应在室温下搅拌2h，然后将混合物真空浓缩，以提供呈无色油状物的粗产物化合物94(500mg，92.2％产率)。
实施例95
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)硫代)乙酸(化合物95)的合成
Figure BDA0004083449450002441
化合物95
在室温下，向化合物94(500mg，1.21μmol，1.0当量)在THF/H2O(4.0mL/1.0mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(149mg，3.63mmol，3.0当量)并将反应搅拌1h。将混合物用水(40mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物95(20mg，4.1％产率)。
LCMS:T＝3.130min,[M-1]＝396.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),9.11(s,1H),7.43(s,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,2H),3.80(s,2H),3.15(d,J＝3.0Hz,2H),3.14–3.07(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例96
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)亚磺酰基)乙酸(化合物96)的合 成
Figure BDA0004083449450002442
化合物96
在室温下向化合物95(100mg，250μmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中添加m-CPBA(43mg，250μmol，1.0当量)并将反应搅拌2h。添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物96(20mg，19％产率)。
LCMS:T＝1.941min,[M+1]＝414.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.45(s,2H),6.99(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,2H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.88(d,J＝14.3Hz,1H),3.53(d,J＝14.3Hz,1H),3.13(p,J＝6.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例97
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)磺酰基)乙酸(化合物97)的合成
Figure BDA0004083449450002451
化合物97
向化合物95(90mg，0.23mmol，1.0当量)在AcOH(9mL)中的溶液中添加H2O2(30％，78mg，2.25mmol，10当量)并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈无色油状物的化合物97(30mg，30％产率)。
LCMS:T＝2.056min,[M+23]＝453.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.51(s,2H),7.04–6.99(m,1H),6.69(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.24(s,2H),4.13(s,2H),3.17–3.09(m,1H),1.11(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例98
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙炔酸甲酯(化合物98)的合成
Figure BDA0004083449450002452
化合物98
在室温下，向C40(100mg，217μmol，1.0当量)在MeOH(2.0mL)中的溶液中添加PPTS(6.0mg，22μmol，0.1当量)。将反应在30℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物98(60mg，73％产率)。
TLC：EtOAc/石油醚＝1/15(v/v)，Rf＝0.25
实施例99
3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙炔酸(化合物99)的合成
Figure BDA0004083449450002461
化合物99
在室温下，向化合物98(60mg，160μmol，1.0当量)在THF/H2O(2.0mL/0.5mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(20mg，477μmol，3.0当量)并将反应搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝3-4并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供呈白色固体的粗产物化合物99(55mg，97％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.30。
实施例100
(Z)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酸(化合物100)的合成
Figure BDA0004083449450002462
化合物100
向化合物99(55mg，150μmol，1.0当量)在THF(2.0mL)中的溶液中添加Lindlar催化剂(Pd-BaSO4)(5％，5mg)和喹啉(5.0mg，39μmol，0.25当量)。将混合物抽空并用H2填充三次，然后在1atm H2下在室温下搅拌3h。将混合物过滤，将滤液真空浓缩，并将粗物质通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，以提供呈浅黄色固体的化合物100(8.0mg，17％产率)。
TLC：DCM/MeOH＝10/1(v/v)，Rf＝0.30
LCMS T＝1.760min,[M-1]＝362.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.13(s,1H),7.77(s,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝12.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝12.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例101
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯(化合物 101)的合成
Figure BDA0004083449450002471
化合物101
在室温下，向中间体C3(200mg，0.53mmol，1.0当量)和甲基丙烯酸甲酯(80mg，0.80mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol，0.1当量)和K2CO3(148mg，1.07mmol，2.0当量)。在N2下将反应加热至100℃持续4h，然后冷却，用EtOAc(15mL)稀释并过滤。将滤液用水(15mL*2)和盐水(15mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物101(70mg，33％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),7.60(s,2H),7.54(s,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.75(s,3H),3.16–3.10(m,1H),2.05(d,J＝1.6Hz,3H),1.11(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例102
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物102) 的合成
Figure BDA0004083449450002481
化合物102
在室温下向化合物101(70mg，0.18mmol，1.0当量)在THF/水(3mL/0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(15mg，0.35mmol，2.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5并用EtOAc(5mL)萃取。将有机相用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/10)和制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物102(20mg，29％产率)。
LCMS:T＝3.669min,[M-1]＝376.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.58(s,2H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.02(d,J＝1.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例103
3-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)丙酸(化合物103)的合成
Figure BDA0004083449450002491
化合物103
向C10(300mg，0.96mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的溶液中添加3-溴丙酸(163mg，1.06mmol，1.1当量)和NaOAc(103mg，1.26mmol，1.3当量)。将反应加热回流48h，然后真空浓缩。添加EtOAc(20mL)；将有机相用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1:10)和制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物103(13mg，3.5％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),6.96(s,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(s,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),3.17–3.07(m,1H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例104
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基乙酰胺(化合物 104)的合成
Figure BDA0004083449450002492
化合物104
在室温下向化合物32(150mg，415μmol，1.0当量)和O-甲基羟胺盐酸盐(101mg，1.3mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(230mg，606μmol，1.5当量)和DIEA(209mg，1.6mmol，4.0当量)。将反应在室温下搅拌2h，然后添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物104(30mg，18％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.60
LCMS:T＝1.983min,[M-1]＝397.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.54(s,1H),7.39(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.60(s,3H),3.39(s,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.10。
实施例105
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺 (化合物105)的合成
Figure BDA0004083449450002501
化合物105
在室温下向化合物32(40mg，108μmol，1.0当量)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(32mg，320μmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(62mg，162μmol，1.5当量)和DIEA(56mg，432mmol，4.0当量)并将反应搅拌2h。添加水(10mL)并将混合物用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物105(5.0mg，11％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.60
LCMS:T＝2.077min,[M-1]＝411.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.40(s,2H),6.49(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.28(t,J＝8.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.81(s,2H),3.73(s,3H),3.44–3.37(m,1H),3.13(s,3H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.08。
实施例106
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基丙酰胺(化合物 106)的合成
Figure BDA0004083449450002511
化合物106
将化合物39(30mg，75μmol，1.0当量)、O-甲基羟胺盐酸盐(13mg，150μmol，2.0当量)和K2CO3(21mg，150μmol，2.0当量)在水/THF(1mL/5mL)中的溶液在密封管中加热至50℃过夜。冷却后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的化合物106(10mg，32％产率)。
TLC：甲醇＝1/10，Rf＝0.23
LCMS:T＝2.39min；[M-1]＝396.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(s,2H),6.47(d,J＝8.6Hz,1H),6.24(t,J＝8.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.59(s,3H),3.38(d,J＝7.2Hz,1H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.12。
实施例107
3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺 (化合物107)的合成
Figure BDA0004083449450002512
化合物107
在室温下向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(15mg，150μmol，2.0当量)和K2CO3(30mg，110μmol，1.5当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加C21(30mg，74μmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液；将反应混合物搅拌过夜。将混合物用DCM(10mL)稀释，用水(5mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(甲醇/DCM＝1/10)纯化，以提供呈白色固体的化合物107(15mg，33％产率)。TLC：甲醇＝1/10，Rf＝0.23
LCMS:T＝2.34min；[M-1]＝425.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.42(s,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(t,J＝8.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.64(s,3H),3.08(s,3H),2.81(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),2.75(d,J＝7.8Hz,2H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.15。
实施例108
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)亚苄基)丙二酸(化合物108)的合成
Figure BDA0004083449450002521
化合物108
向C41(50mg，160μmol，1.0当量)在EtOH(3.0mL)中的溶液中添加丙二酸(19mg，186μmol，1.2当量)、哌啶(1mg，16μmol，0.1当量)和L-高丝氨酸(6mg，46μmol，0.3当量)。将反应在70℃下搅拌过夜，然后添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质通过反相柱色谱法纯化，以提供呈浅黄色固体的化合物108(8.0mg，12％产率)。
TLC：MeOH/DCM＝1/10(v/v)，Rf＝0.10
LCMS:T＝1.312min,[M-1]＝406.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.88(s,2H),7.63(s,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.74–6.70(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(s,2H),3.14(d,J＝6.9Hz,1H)。
实施例109
(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸甲酯(化合物109)的合 成
Figure BDA0004083449450002531
化合物109
步骤1：4-(2,6-二氯-4-(羟甲基)苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C52)的合成
Figure BDA0004083449450002532
在0℃下，向化合物59(1.0当量)在THF(10mL/g-COOH)中的溶液中一次性添加LiAlH4(2.0当量)。将混合物加热至室温并搅拌2h，然后用乙醚(2×THF)稀释。小心添加水(1mL/g LiAlH4)，然后添加15％ NaOH(1mL/g LiAlH4)水溶液，并添加另外的水(3mL/gLiAlH4)。将所得混合物通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，以提供粗中间体C52，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：4-(2,6-二氯-4-(氯甲基)苄基)-3-氟-2-异丙基苯酚(C53)的合成
Figure BDA0004083449450002533
在室温下向C52(1.0当量)在DCM(10mL/g)中的溶液中添加SOCl2(1.5当量)并将混合物搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，以提供中间体C53。
步骤3：(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸甲酯(化合物109)的合成
在室温下，向C53(83mg，0.23mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液中添加甘氨酸乙酯(71mg，0.69mmol，3.0当量)和TEA(116mg，1.15mmol，5.0当量)。将混合物在30℃下搅拌过夜，然后添加水(30mL)并将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取。将有机相用水(20mL*2)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物109(38mg，39％产率)。
实施例110
(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸(化合物110)的合成
Figure BDA0004083449450002541
化合物110
向化合物109(38mg，89μmol，1.0当量)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(11mg，270μmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝4，然后用EtOAc(2*40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物110(8.0mg，22％产率)。
LCMS:T＝1.539min,[M+1]＝400.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.52(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.85(s,2H),3.40(s,1H),3.20(s,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例111
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物 111)的合成
Figure BDA0004083449450002551
化合物111
向化合物29(80mg，0.19mmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液中添加甲胺(2M于THF中，2mL，4mmol，21当量)并将反应在密封管中在75℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL*2)萃取并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物111(40mg，52％产率)。
TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.33
LCMS:T＝1.21min；[M-1]＝395.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,2H),7.00(s,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,2H),3.65(s,2H),3.16–3.10(m,1H),3.04(s,2H),2.64–2.54(m,3H),1.10(dd,J＝7.0,1.4Hz,6H)。
实施例112
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺
(化合物112)的合成
Figure BDA0004083449450002552
化合物112
向化合物30(130mg，0.34mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(98mg，0.51mmol，1.5当量)、HOBT(69mg，0.51mmol，1.5当量)、DIEA(88mg，0.68mmol，3.0当量)和二甲胺(46mg，1.0mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后添加水(20mL)并将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物112(10mg，7.1％产率)。TLC：甲醇/DCM＝1/10，Rf＝0.32
LCMS:T＝1.27min；[M-1]＝409.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.47(s,2H),6.99(s,1H),6.73–6.60(m,2H),4.12(s,2H),3.80(s,2H),3.47(s,2H),3.17–3.09(m,1H),2.86(d,J＝22.4Hz,6H),1.10(d,J＝5.5Hz,6H)。
实施例113
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物 113)的合成
Figure BDA0004083449450002561
化合物113
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酰氯的合成(C54)
Figure BDA0004083449450002562
在0℃下，向化合物86(120mg，329μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)混合物中添加草酰氯(63mg，490μmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后真空浓缩，以提供呈黄色固体的粗中间体C54(120mg，95.2％产率)。
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(化 合物113)的合成
将C54(60mg，160μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液添加到CH3NH2(2M，于THF中，750μL，1.56mmol，10当量)中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物113(20mg，34％产率)。
LCMS:T＝1.569min,[M-1]＝375.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(s,2H),7.38(d,J＝15.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.76–6.69(m,2H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.15(p,J＝6.9Hz,1H),2.73(d,J＝4.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例114
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺(化合 物114)的合成
Figure BDA0004083449450002571
化合物114
将C54(60mg，160μmol，1.0当量)在DCM中的(2.0mL)溶液添加到(CH3)2NH(2M于THF中，782μL，1.56mmol，10当量)中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物114(20mg，32％产率)。
LCMS:T＝2.563min,[M-1]＝390.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),7.93(s,2H),7.45–7.34(m,2H),7.02(s,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.18(s,3H),3.17–3.11(m,1H),2.94(s,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例115
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(化合 物115)的合成
Figure BDA0004083449450002581
化合物115
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙烯酰氯(C55) 的合成
Figure BDA0004083449450002582
在0℃下，向化合物88(55mg，118μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的混合物中添加草酰氯(30mg，235μmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，然后将混合物真空浓缩，以提供呈黄色固体的粗产物中间体C55(45mg，95％产率)。
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基丙烯酰 胺(化合物115)的合成
将C55(20mg，160μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液添加到CH3NH2(2M于THF中，750μL，1.56mmol，10当量)中。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物115(10mg，48％产率)。
LCMS:T＝1.821min,[M-1]＝394.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝4.9Hz,1H),7.74(s,2H),7.40(d,J＝15.8Hz,1H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(t,J＝8.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.44–3.37(m,1H),2.73(d,J＝4.7Hz,3H),1.30–1.26(m,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.01。
实施例116
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺 (化合物116)的合成
Figure BDA0004083449450002591
化合物116
将C55(25mg，62μmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液添加到二甲胺(2M，于THF中，310μL，0.62mmol，10当量)中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物116(10mg，38％产率)。
LCMS:T＝2.045min,[M-1]＝408.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(s,2H),7.46–7.36(m,2H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(t,J＝8.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.40(dt,J＝14.1,6.9Hz,1H),3.19(s,3H),2.95(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H)
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6)δ-120.04。
实施例117
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,2-二甲基丙烯酰胺(化合 物117)的合成
Figure BDA0004083449450002601
化合物117
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酰氯的合 成(C56)
Figure BDA0004083449450002602
向化合物102(110mg，290μmol，1.0当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加草酰氯(36mg，290μmol，1.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后将混合物浓缩至干，以提供呈棕色固体的中间体C56(110mg，95.3％产率)。
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,2-二甲基丙烯酰胺 (化合物117)的合成
将C56(55mg，140μmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液添加至甲胺(2M于THF中，0.2mL，200μmol，1.5当量)中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)并将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物117(16mg，29％产率，97％纯度)。
LCMS:T＝3.505min,[M+1]＝392.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(s,2H),7.11(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(s,2H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.69(d,J＝4.4Hz,3H),2.00(d,J＝1.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例118
(E)-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙烯 酰胺(化合物118)的合成
Figure BDA0004083449450002611
化合物118
向C56(55mg，140μmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13mg，140μmol，1.0当量)和TEA(28mg，80μmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(10mL)并将混合物用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物118(15mg，25％产率，98.3％纯度)。LCMS:T＝2.013min,[M+1]＝422.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.51(s,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.68–6.62(m,2H),4.13(s,2H),3.65(s,3H),3.19(s,3H),3.13(p,J＝6.8Hz,1H),2.04(d,J＝1.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例119
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯(化 合物119)的合成
Figure BDA0004083449450002612
化合物119
在室温下向C42(1.0当量)和甲基丙烯酸甲酯(1.5当量)在DMF(15mL/g C56)中的溶液中添加Pd(OAc)2(0.1当量)和K2CO3(2.0当量)。在N2下将反应加热至100℃持续4h，然后冷却，用EtOAc(3×DMF)稀释并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/5)纯化，以提供化合物119。
实施例120
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物 120)的合成
Figure BDA0004083449450002621
化合物120
在室温下向化合物119(70mg，0.18mmol，1.0当量)在THF/水(6:1；50mL/g 119)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.0当量)并将反应在室温下搅拌2h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/10)和制备型HPLC纯化，以提供化合物120。
实施例121
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,2-二甲基丙烯酰胺 (化合物121)的合成
Figure BDA0004083449450002622
化合物121
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酰 氯(C57)的合成
Figure BDA0004083449450002623
向化合物120(110mg，290μmol，1.0当量)在DCM(60mL/g)中的溶液中添加草酰氯(1.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后将混合物浓缩至干，以提供中间体C57。
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,2-二甲基丙 烯酰胺(化合物121)的合成
将C57(1.0当量)在DCM(40mL/g)中的溶液添加至甲胺(2M于THF中，1.5当量)中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(15×DCM)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供化合物121。
实施例122
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基 丙烯酰胺(化合物122)的合成
Figure BDA0004083449450002631
化合物122
向C57(1.0当量)在DCM(40mL/g)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.0当量)和TEA(2.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后添加水(5×DCM)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，以提供化合物122。
实施例123
2-((3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)硫代)乙酸(化合物123)的合 成
Figure BDA0004083449450002641
在室温下，向NaOH(25.25g，631.2mmol)在水(600mL)中的溶液中添加化合物D1(75g，526.0mmol)。将混合物加热至45℃，逐滴添加37％甲醛(46.92g，578.5mmol，37％纯度)。将混合物在45℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用1N HCl调节pH＝6-7并用EtOAc(60mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，除去大部分EtOAc，将混合物过滤并将固体干燥，以提供呈白色固体的化合物D2(14g，64.90mmol，14.3％产率，80％纯度)。
向化合物D2(13g，75.31mmol)在DMF(130.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(15.61g，112.97mmol)和BnBr(12.88g，75.31mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(130mL)并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用水(200mL*2)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物D3(19g，粗产物)。
在0℃下，向化合物D3(11g，41.87mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加SOCl2(7.47g，62.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，浓缩至干，以提供呈白色固体的产物化合物D4(11.7g)。
向化合物D4(10g，35.56mmol)、化合物D5(14.53g，106.69mmol)在DCE(110mL)中的溶液中添加ZnCl2(1M/THF，88.91mL)，将混合物在65℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并用水(100mL)猝灭，用DCM(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(150mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱(石油醚比石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的产物化合物D6(10g，73.8％产率)。
在0℃下，向化合物D6(10g，26.25mmol)和Cs2CO3(25.66g，78.76mmol)在DMF(90mL)中的溶液中添加MOMCl(3.17g，39.38mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(300mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用水(150mL*2)、盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，以提供呈无色油状物的产物化合物D7(7g，62.7％产率)。
在1atm H2气氛下，在室温下，将化合物D7(7g，16.47mmol)、Pd/C(10％)(1g)在THF(50mL)中的溶液搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩至干，以提供呈无色油状物的产物化合物D8(5.52g)。
在0℃下，向化合物D8(5.5g，16.43mmol)和吡啶(2.60g，32.85mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加(OTf)2O(6.02g，21.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(100mL)猝灭并用DCM(20mL*2)萃取，将合并的有机相用水(50mL*3)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物D9(7g，91.2％产率)。
将化合物D9(1.1g，2.36mmol)、化合物D10(375.11mg，3.53mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(136.32mg，235.60μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(608.97mg，4.71mmol)和Pd2(dba)3(107.87mg，117.80μmol)在1.4-二噁烷(5mL)中的混合物在110℃下微波处理1h。将混合物用水(30mL)猝灭，用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(25mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱(石油醚比石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的产物化合物D11(600mg，60.2％产率)。
在室温下，将化合物D11(600mg，1.42mmol)在HCl/1,4-二噁烷(4M，5mL)中的溶液搅拌1h。将混合物浓缩至干，以提供呈无色油状物的产物化合物D12(530mg，98.6％产率)。
向甲基化合物D12(550mg，1.45mmol)在水(2mL)和THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(183.02mg，4.35mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用2N HCl酸化至pH＝4-5，添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物123(150mg，27.0％产率)。
LCMS:T＝1.754min,[M+1]＝362.9
实施例124
2-((3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苄基)硫代)乙酸(化合物124)的合 成
Figure BDA0004083449450002661
将化合物D9(5g，10.71mmol)、dppp(441.68mg，1.07mmol)、Pd(OAc)2(240.43mg，1.07mmol)、TEA(3.25g，32.13mmol)在DMSO(50mL)和甲醇(50mL)中的混合物在1atm CO气氛下在85℃下搅拌过夜。添加H2O(300mL)，将混合物用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层用水(100mL*2)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至60/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的产物化合物D13(3g，74.3％产率)。
在0℃下，向化合物D13(3g，7.96mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(362.55mg，9.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，以提供呈白色固体的化合物D14(2.7g，粗产物)。
将化合物D14(2.6g，7.45mmol)在DCM(25.00mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰氯(1.33g，11.18mmol)。将混合物在室温下搅拌3h并真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物D15(2.25g，82.1％产率)。
在室温下，向化合物D15(2g，5.45mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加2-硫烷基乙酸甲酯(1.16g，10.89mmol)和NaOAc(893.35mg，10.89mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/50至1/30)纯化，以提供呈黄色油状物的产物化合物D16(1.4g，58.84％产率)。
向化合物D16(300mg，686.51μmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，4.29mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(10mL)并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的粗产物化合物D17(250mg，92.6％产率)。
向D17(300mg，763.48μmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(96.11mg，2.29mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(15mL)，用1N HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物124(280mg，96％)。
LCMS:T＝1.73min,[M+1]＝377.1
实施例125
(3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)甘氨酸(化合物125)的合成
Figure BDA0004083449450002671
在0℃下，向化合物E1(10g，70.62mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批添加氢化钠(8.47g，211.87mmol，60％纯度)。将混合物在室温下搅拌1h。逐滴添加溴甲基苯(36.24g，211.86mmol，25.20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(80mL)中并用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层用水(50mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物用正己烷洗涤，以提供呈黄色固体的化合物E2(15g，65.9％产率)。
在0℃下将POCl3(21.44g，139.82mmol)逐滴添加到DMF(150mL)中。将混合物在室温下搅拌30min。将化合物E2(15g，46.61mmol)在DMF(150mL)中的溶液添加到前述溶液中。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝200/1至50/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物E3(4.2g，25.7％产率)。
在室温下，向化合物E3(4.2g，12.01mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加硼氢化钠(908.36mg，24.01mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。向混合物中添加水(50mL)并用EtOAc(90mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物E4(4.2g，99.4％产率)。
将化合物E4(4.2g，11.94mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰氯(2.13g，17.90mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，以提供粗产物化合物E5(4.4g，99.5％产率)。将粗产物不经纯化直接用于下一步。
在室温下，向化合物E5(4.2g，11.34mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加3-氟-2-异丙基苯酚(5.25g，34.03mmol)和ZnCl2(1M/THF，28.35mL)。将反应加热至85℃并搅拌5h。添加水(50mL)并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/50至1/20)纯化，以提供呈无色油状物的化合物E6(2.3g，41.5％产率)。
向化合物E6(2.3g，4.71mmol)在THF(20mL)中的溶液添加Pd/C(400mg)。将混合物用H2再填充三次并在室温和1atm H2气氛下搅拌4h。将混合物过滤并将滤液真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝20/1至3/1)纯化，以提供呈黄色油状物的产物化合物E7(1g，68.9％产率)。
向化合物E7(300mg，1.04mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(126.82mg，1.24mmol)和AcOH(6.26mg，103.52umol)。将混合物在40℃下搅拌5h。将NaBH3CN(97.58mg，1.55mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物E8(100mg，25.7％产率)。
向化合物E8(20mg，53.21umol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(6.70mg，159.62umol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4。将水层用EtOAc(40mL*2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物125(8mg，43.1％产率)。
LCMS:T＝2.049min,[M+1]＝348.0
实施例126和实施例127
(E)-3-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)丙烯酸(化合物126) 和3-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)丙酸(化合物127)的合成
Figure BDA0004083449450002701
在室温下，向化合物F1(3g，10.67mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加化合物F2(4.94g，32.01mmol)和二氯锌(1M，21.34mL)。将反应加热至85℃并搅拌5h。添加水(30mL)并用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/50至1/30)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物F3(1.6g，37.6％产率)。
向化合物F3(1.60g，4.01mmol)和Cs2CO3(3.94g，12.03mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加MOMCl(484.4mg，6.02mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。添加水(50mL)并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用水(30mL*2)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物F4(900mg，50.7％产率)。
向化合物F4(900mg，2.03mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(135mg，1.11mmol)。将混合物用H2再填充三次并在室温和1atm H2气氛下搅拌4h。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，以提供呈黄色油状物的粗产物化合物F5(660mg，92.2％产率)。
向化合物F5(660mg，1.87mmol)和吡啶(295.9mg，3.74mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加(OTf)2O(686.1mg，2.43mmol，410μL)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(30mL)并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机相用水(20mL*2)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色液体的化合物F6(800mg，粗产物)。
在室温下，向化合物E5(4.2g，11.34mmol)在DCE(40mL)中的溶液中添加3-氟-2-异丙基苯酚(5.25g，34.03mmol)和ZnCl2(1M/THF，28.35mL)。将反应加热至85℃并搅拌5h。添加水(50mL)并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/50至1/20)纯化，以提供呈无色油状物的化合物E6(2.3g，41.5％产率)。
向化合物F6(650mg，1.34mmol)、Pd(PPH3)Cl2(94.0mg，134.1μmol)和碳酸氢钠(337.9mg，4.03mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加丙-2-烯酸甲酯(2.31g，26.82mmol)。将混合物加热至130℃并搅拌3h，将混合物冷却至室温。添加水(30mL)并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用水(20mL*2)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/100至1/15)纯化，以提供呈白色油状物的产物化合物F7(230mg，40.8％产率)。
向化合物F7(230mg，546.4μmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，3mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(15mL)并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的粗产物化合物F8(200mg，97.1％产率)。
向化合物F8(100mg，265.36μmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(33.46mg，796.08μmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供粗产物，将100mg粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物126(20mg，20.3％产率)。
LCMS:T＝1.900min,[M+1]＝361.1
向化合物F8(100mg，265.36μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg)。将混合物用H2再填充三次并在50℃和1atm H2气氛下搅拌过夜。将反应冷却至室温并过滤。添加水(20mL)并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的粗产物化合物F9(100mg，粗产物)。
向化合物F9(100mg，263.95umol)在THF(2.0mL)和水(0.50mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(33.28mg，791.84umol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(10mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物127(15mg，14.8％产率)。
LCMS:T＝1.837min,[M+1]＝363.1
实施例128
(E)-3-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-3-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸(化 合物128)的合成
Figure BDA0004083449450002721
向化合物G1(10g，69.17mmol，8.40mL)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(464mg，1.73mmol)和[Ir(OMe)(1,5-cod)]2(917mg，1.38mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加Bpin2(17.56g，69.17mmol)。将混合物加热至80℃过夜。添加水(50mL)并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化以提供呈白色固体的化合物G2(16.2g，86.5％产率)。
向化合物G2(16g，59.14mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加H2O2(33.51g，295.71mmol，30％纯度)。将混合物在室温下搅拌2h。添加Na2S2O3(2.0g)并用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供呈无色液体的化合物G3(9.0g，94.7％产率)。
在室温下，向NaOH(2.74g，68.50mmol)在水(50mL)中的混合物中添加化合物G3(10g，62.28mmol)。将混合物加热至45℃，逐滴添加甲醛(1.87g，62.28mmol)。将混合物在45℃下搅拌过夜，用水(10mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝6-7，用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物G4(8.3g，69.9％产率)。
向化合物G4(8.3g，43.55mmol)在DMF(80mL)中的混合物中添加碳酸钾(9.03g，65.32mmol)和BnBr(7.45g，43.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)并用EtOAc(60mL*3)萃取。将合并的有机层用水(60mL*2)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物G5(12g，98.1％产率)。
将化合物G5(12g，42.75mmol)在DCM(100mL)中的混合物冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰氯(7.63g，64.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，以提供粗化合物G6(12g，93.8％产率)。
在室温下，向化合物G6(13.0g，43.45mmol)在DCE(130mL)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(17.75g，130.36mmol)和ZnCl2(1M/THF，65.18mL)。将混合物加热至65℃持续4h。添加水(30mL)并用DCM(70mL*3)萃取。将合并的用盐水(70mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/100至1/30)纯化，以提供呈白色固体的化合物G7(6.13g，35.3％产率)。
向化合物G7(5.8g，14.54mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(14.21g，43.62mmol)和MOMCl(1.76g，21.81mmol，1.66mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)猝灭，用EtOAc(50mL)萃取，将有机层用水(50mL*2)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物G8(6g，93.1％产率)。
在室温下，向化合物G8(4g，9.03mmol)在甲醇(20mL)和THF(20mL)中的溶液添加Pd/C(800mg，6.59mmol)。将混合物在减压下脱气并用H2再填充三次。将混合物在1atm H2、50℃下搅拌7h，将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的粗产物化合物G9(2.5g，78.4％产率)。
向化合物G9(3.3g，9.35mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加吡啶(1.48g，18.71mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加三氟甲磺酸酐(2.90g，10.29mmol，1.73mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(15mL)稀释并用水(20mL*2)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色油状物的粗产物化合物G10(4g，88.2％产率)。
向化合物G10(3.8g，7.84mmol)、Pd(PPH3)2Cl2(550.07mg，783.69μmol)和碳酸氢钠(1.98g，23.51mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-烯酸甲酯(15.69g，156.74mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供化合物G11(1g，29.3％产率)。
在室温下，将化合物G11(1g，2.30mmol)在HCl/1,4-二噁烷(4M，10mL)中的溶液搅拌1h。将混合物浓缩至干，以提供呈白色固体的化合物G12(800mg，89.0％产率)。
向化合物G12(800mg，2.05mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加NaOH(245.59mg，6.14mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用2M HCl酸化至pH＝4-5，添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物128(100mg，12.5％产率)。
LCMS:T＝2.083min,[M-1]＝375
实施例129
2-((3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苄基)亚磺酰基)乙酸(化合物129) 的合成
Figure BDA0004083449450002751
向化合物124(200mg，0.53mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加m-CPBA(107.0mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物129(40.0mg，19.1％产率)。
LCMS:T＝1.060min,[M-1]＝393.1
实施例130
2-((3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苄基)磺酰基)乙酸(化合物130)的 合成
Figure BDA0004083449450002752
向化合物124(90mg，0.24mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中添加H2O2(1mL，35％w/w)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的产物化合物130(25.0mg，24.4％产率)。
LCMS:T＝1.256min,[M-1]＝365.1
实施例131
2-((3-氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苄基)硫代)-N-环己基乙酰胺(化合 物131)的合成
Figure BDA0004083449450002761
向化合物124(500mg，1.32mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加DMF(催化)和草酰氯(251.24mg，1.98mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物真空浓缩，以提供呈黄色油状物的粗产物酰氯。向环己胺(26.21mg，264.24μmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加酰氯(70mg，176.16μmol)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min，添加水(5mL)并用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物131(55mg，65.5％产率)。
LCMS:T＝2.240min,[M-1]＝458
实施例132
(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苄基)甘氨酸(化合物132)的合成
Figure BDA0004083449450002762
在0℃下，向化合物H1(260mg，708.73μmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(330.66mg，779.60μmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(25mL*2)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩以提供呈白色固体的化合物H2(195mg，75.4％产率)。
将化合物H2(150mg，411.14μmol)和2-氨基乙酸乙酯的盐酸盐(114.77mg，822.28μmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的混合物在室温下搅拌4h。添加NaBH3CN(77.51mg，1.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(25mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物H3(40mg，21.5％产率)。
向化合物H3(60mg，132.76μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，2mL)，将混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的化合物H4(50mg，92.3％产率)。
在室温下，向乙基化合物H4(50mg，122.58μmol)在MeOH(3mL)/H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(15.43mg，367.73μmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应用2N HCl酸化至pH＝4-5，用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈无色油状物的化合物132(10mg，18.1％产率)。
LCMS:T＝1.688min,[M-1]＝378
实施例133
(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-3-甲基苯基)甘氨酸(化合物133) 的合成
Figure BDA0004083449450002771
将化合物J1(50g，322.32mmol)和NCS(51.65g，386.78mmol)在硫酸(250mL)中的混合物在80℃下搅拌过周末。将混合物倒入冰水(50mL)中，用EtOAc(20mL*2)萃取。将有机层用水(25mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用RP柱纯化，以提供呈白色固体的产物化合物J2(35g，57.2％产率)。
将化合物J2(30g，158.25mmol)和10％ Pd/C(3.0g)在THF(300mL)中的混合物在1atm H2气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩，以提供呈棕色油状物的化合物J3(30g，98.9％产率)。
将化合物J3(45g，281.98mmol)、BnBr(144.68g，845.93mmol)和K2CO3(194.85g，1.41mol)在DMF(500mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O(100mL)并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用水(100mL*4)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱(石油醚)和RP柱纯化，以提供呈黄色油状物的产物化合物J4(40g，41.7％产率)。
在0℃下向DMF(200mL)中逐滴添加POCl3(27.07g，176.56mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将化合物J4(40g，117.70mmol)的DMF(200mL)溶液逐滴添加到前述溶液中。将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物倒入冰/水中并用EtOAc(3*300mL)萃取。将有机层用水(3*100mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层减压浓缩，通过硅胶柱(石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的化合物J5(4.1g，9.4％产率)。
向化合物J5(2.7g，7.34mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaBH4(333.23mg，8.81mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(100mL)猝灭，用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用水(50mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，以提供呈无色油状物的产物化合物J6(2.7g，99.4％产率)。
向化合物J6(2.8g，7.57mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(1.35g，11.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩至干，以提供呈白色固体的产物化合物J7(2.9g，98.6％产率)。
向化合物J7(3g，7.73mmol)和化合物J8(3.57g，23.18mmol)在DCE(30mL)中的混合物中添加ZnCl2(1M/THF，19.31mL)。将混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，用水(30mL)猝灭，用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(25mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱(石油醚至石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色固体的产物化合物J9(3g，76.7％产率)。
将化合物J9(400mg，790.48μmol)和Pd/C(10％)(40mg)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下和1atm H2气氛下搅拌6h。将混合物过滤，浓缩至干，通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物J10(100mg，38.83％产率)。
向化合物J10(100mg，306.96μmol)在IPA(3mL)中的溶液中添加NaOAc(25.18mg，306.96μmol)和2-溴乙酸乙酯(56.39mg，337.65μmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并冷却至室温。将混合物用水(30mL)猝灭，用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用水(25mL*2)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，以提供粗产物化合物J11(100mg，79.1％)。
将化合物J11(1.5g，3.64mmol)、NaOH(291.33mg，7.28mmol)在甲醇(10mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用2M HCl酸化至pH＝4-5，添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物133(180mg，12.4％产率)。
LCMS:T＝1.774min,[M+1]＝384
实施例134和实施例135
(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)甘氨酸(化合物134)和2- ((3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)-5-甲基苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合物135) 的合成
Figure BDA0004083449450002791
在室温下，向化合物K1(1.2g，2.47mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加二苯甲酮亚胺(2.24g，12.37mmol)、Cs2CO3(1.61g，4.95mmol)、Pd2(dba)3(113.31mg，123.74μmol)和2-二叔丁基膦-2'-(N,N-二甲氨基)-1,1'-联苯(tBuDavePhos)(84.51mg，247.48μmol)。在微波条件下将反应加热至110℃持续2h。将混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至15/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物K2(210mg，16.4％产率)。
向化合物K2(210mg，406.94μmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，2mL)并在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc(20mL)萃取，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色油状物的粗产物化合物K3(50mg，39.9％产率)。
向化合物K3(50mg，162.45μmol)在CH3CN(4mL)中的溶液中添加2-(2,4-二氯苯氧基)乙酸丁酯(4.50mg，16.24μmol)和2-氧代乙酸乙酯(663.37mg，3.25mmol，644.04μL)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并添加Pd/C(10mg)。在1atm H2(g)气氛下，将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物K4(40mg，62.5％产率)。
向化合物K4(40mg，101.55μmol)在水(0.5mL)和THF(2mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(12.78mg，304.66μmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，用1N HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，以提供呈无色油状物的化合物134(37mg，99.9％产率)。
LCMS:T＝1.564min,[M-1]＝364
向化合物134(40mg，114.17μmol)在DCM(2.0mL)中的混合物中添加DMF(催化)和亚硫酰氯(20.37mg，171.25μmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物真空浓缩并添加MeNH2(于THF中)(1M/THF，1mL)。将混合物在室温下搅拌30min。添加水(30mL)并用DCM(20mL*3)稀释。将合并的用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物135(5mg，12.3％产率)。
LCMS:T＝1.438min,[M+1]＝379
实施例136
2-((5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)-3-甲基苯基)氨基)-N-甲基乙 酰胺(化合物136)的合成
Figure BDA0004083449450002811
向甲胺(2M/THF，1mL)的溶液中添加化合物J10(80mg，198.88μmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物136(6mg，7.3％产率)。LCMS:T＝1.662min,[M+1]＝397
实施例137
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-(哌啶-1-羰基)苄基)苯基)乙酸(化合物137)的合成
Figure BDA0004083449450002821
在0℃下，向化合物L1(2g，14.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(3.74g，28.96mmol)、EDCI(4.16g，21.72mmol)和HOBT(2.93g，21.72mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌5min，并在0℃下向反应中添加哌啶(3.70g，43.44mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过RP柱纯化，以提供呈白色固体的化合物L2(800mg，26.9％产率)。
在室温下，向化合物L2(217.10mg，1.06mmol)在氯苯(5mL)中的溶液中添加化合物L3(110mg，352.58umol)和ZnC2(120.14mg，881.45umol)。将反应在微波下加热至150℃并搅拌2h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水(2*10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc：乙醚＝1:5)纯化，以提供化合物L4(50mg，32.5％产率)。
在室温下，向化合物L4(80mg，183.35umol)在THF(1mL)/水(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(13.17mg，550.05umol)，将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应用2N HCl酸化至pH＝6-7，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供化合物137(30mg，38.7％产率)。LCMS:T＝3.396min,[M+1]＝422.1
实施例138
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)苯基)乙酸(化合物138)的合成
Figure BDA0004083449450002831
在0℃下，向化合物M1在DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(60％)(191.56mg，4.79mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加化合物M2(500mg，3.19mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干。添加H2O(30mL)，将混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，以提供呈白色固体的产物化合物M3(400mg，61.0％产率)。
向化合物M3(300mg，1.46mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加BBr3(549.25mg，2.19mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加H2O(30mL)，将混合物用DCM(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，以提供呈黄色固体的产物化合物M4(300mg，96.6％产率)。
在150℃下微波处理化合物M4(202.27mg，1.06mmol)、化合物M5(110mg，352.58umol)和ZnCl2(120.14mg，881.45umol)在氯苯(5mL)中的溶液1h。LCMS显示有一些SM残留。将混合物浓缩至干。添加H2O(10mL)，将混合物用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色固体的粗产物化合物M6(80mg，53.73％产率)。
向化合物M6(80mg，189.44umol)在水(1mL)和甲醇(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(18.15mg，757.75umol)。将混合物搅拌1h。将混合物调节至pH＝5-6。添加H2O(10mL)，将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，用制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物138(15mg，19.3％产率)。
LCMS:T＝3.200min,[M+1]＝408.1
实施例139
(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲 基)苯基)甘氨酸(化合物139)的合成
Figure BDA0004083449450002841
向2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟-苯(1.2g，4.98mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加频哪醇二硼化物(1.64g，6.47mmol)、KOAc(1.47g，14.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(364.33mg，497.91umol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物过滤并真空浓缩。残留的化合物N2(1.37g mg，95.5％产率)不经纯化用于下一步。
在室温下，向化合物N2(1.37g，4.77mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加化合物N3(1.3g，2.38mmol)、NaHCO3(600.88mg，7.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(174.45mg，238.41umol)。将混合物在140℃和微波条件下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10:1)纯化并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)再纯化，以提供呈黄色油状物的化合物N4(120mg，8.0％产率)。
向化合物N4(120mg，191.55umol)在THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(46.53mg，383.10umol)。将混合物减压脱气并用H2再填充三次并在室温和1atm H2下搅拌5h，将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物N5(70mg，81.9％产率)。
向化合物N5(70mg，156.87umol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(26.20mg，156.87umol)和AcONa(16.73mg，203.93umol)。将混合物在100℃下搅拌24h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)纯化，以提供呈黄色液体的化合物N6(30mg，35.9％产率)。
向化合物N6(30mg，56.36umol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(7.09mg，169.07umol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝5。将水层用EtOAc(2*40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物139(11mg，38.3％产率)。
LCMS:T＝3.947min,[M+1]＝502.0
实施例140
N-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基甘氨酸(化合物140) 的合成
Figure BDA0004083449450002851
向化合物O1(827.0mg，2.52mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液中添加PhCHO(320.9mg，3.02mmol)和AcOH(15.8mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈黄色固体的产物化合物O2(699.0mg，66.3％产率)。
向化合物O2(699mg，1.67mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液中添加HCHO(101.26mg，3.34mmol)和HCOOH(8.03mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。添加NaBH3，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过RP-柱纯化，以提供呈黄色固体的产物化合物O3(238.0mg，32.9％产率)。
向化合物O3(238mg，0.55mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(80.0mg，0.66mmol)。将混合物在室温和H2下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝100/1至3/1)纯化，以提供呈黄色固体的产物化合物O4(120.0mg，63.70％产率)。
向化合物O4(30.0mg，0.09mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中添加AcOH(5.3mg，0.09mmol)和乙醛酸乙酯(89.5mg，0.88mmol)。将混合物在65℃下搅拌5h。添加NaBH3CN。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈黄色液体的产物化合物O5(13.5mg，35.9％产率)。
向化合物O5(30.0mg，0.07mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH/H2O(8.8mg，0.21mmol)在水(1mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌2h。将反应用1N HCl酸化至pH＝5-6。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物140(12.0mg，42.7％产率)。LCMS:T＝4.226min,[M-1]＝398.0
实施例141和实施例142
2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-4-乙氧基-4-氧代丁酸(化合物 141)和2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)琥珀酸(化合物142)的合成
Figure BDA0004083449450002871
将5-溴-1,3-二氯-2-甲基-苯(20.0g，83.36mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(9.8g，100.03mmol)、Pd(PPH3)2Cl2(2.9g，4.17mmol)、CuI(16mg，83.36umol)和DIPEA(25.3g，250.08mmol)在DMF(100mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，添加H2O(200mL)，将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用水(100mL*3)和盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物P1(20.0g，93.3％产率)。
向化合物P1(20.0g，77.75mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加TBAF(1M/THF，39mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(200mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱(石油醚)纯化，以提供呈黄色固体的化合物P2(10.5g，72.9％产率)。
化合物P2(8.5g，45.93mmol)、4-甲基-1-氧代-吡啶-1-鎓(10.0g，91.87mmol)和Rh(cod)Cl2(1.1g，2.30mmol)在水(3mL)和乙腈(50mL)中的混合物。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加NaHCO3(100mL)。将混合物用乙醚(100mL)萃取。将水相酸化至pH＝5-6，用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，以提供呈黄色固体的化合物P3(5.8g，57.6％产率)。
向化合物P3(2.5g，11.41mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(2.0g，17.12mmol)。将混合物回流2h。将混合物浓缩并添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的EtOAc相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供呈白色固体的化合物P4(2.1g，78.9％产率)。
向化合物P4(1.0g，4.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(1.1g，6.44mmol)、Cs2CO3(2.2g，6.86mmol)。将反应在70℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，添加水(50mL)。将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至5/1)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物P5(700mg，51.1％产率)。
向化合物P5(700mg，2.19mmol)在CCl4(15mL)中的溶液中添加NBS(410mg，2.30mmol)、BPO(32mg，131.59umol)。将反应混合物在回流下搅拌1h。将反应冷却至室温，将混合物真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝100/1至10/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物P6(500mg，57.3％产率)。
向化合物P6(300mg，753.62umol)、2-异丙基苯酚(308mg，2.26mmol)在DCE(10mL)中的混合物中添加ZnCl2(257mg，1.88mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜。将混合物用盐水(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物P7(100mg，29.3％产率)。
向化合物P7(50mg，110.29umol)在水(0.5mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(6mg，132.35umol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加水(3mL)，用1N HCl调节pH＝3-4，用EtOAc(3mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物141(6mg，12.4％产率)和化合物142(19mg，41.9％产率)。
化合物141：LCMS:T＝1.824min,[M+1]＝439.0
化合物142：LCMS:T＝1.302min,[M-1]＝408.9
实施例143
2-氨基-3-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)丙酸(化合物143)的合成
Figure BDA0004083449450002891
将化合物Q1(5g，24.39mmol)在CCl4(30mL)中的溶液加热至60℃，添加NBS(4.77g，26.82mmol)和BPO(75.37mg，1.22mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。添加DCM(50mL)并将混合物用水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以提供呈白色固体的化合物Q2(6.3g，90.9％产率)。
在室温下向2-异丙基苯酚(8.63g，63.40mmol)在DCE(60mL)中的溶液中添加化合物Q2(6.0g，21.13mmol)和ZnCl2(7.19g，52.75mmol)。将反应加热至85℃并搅拌过夜。添加水(30mL)并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/10至1/2)纯化，以提供呈淡黄色油状物的化合物Q4(3.5g，48.8％产率)。
将化合物4Q(2.5g，7.37mmol)在THF(20mL)溶液冷却至0℃并添加硼烷-四氢呋喃(1M/THF，22.11mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)并用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈淡黄色油状物的粗产物化合物Q5(2.3g，95.9％产率)。
向化合物Q5(1.1g，3.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(379.53mg，3.38mmol)和BnBr(578.46mg，3.38mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并加热至60℃持续5h。添加水(30mL)。将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物Q6(1.2g，85.4％产率)。
向化合物Q6(1.2g，2.89mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加戴斯-马丁过碘烷(1.35g，3.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)、NaHCO3(2M，10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/5)纯化，以提供呈黄色固体的化合物Q7(1.15g，96.3％产率)。
将化合物Q7(1.2g，2.90mmol)和化合物Q8(1.04g，3.48mmol)在DCM(15mL)中的混合物冷却至0℃，分批添加DBU(662.98mg，4.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(50mL)并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(EtOAc/乙醚＝1/100至1/8)纯化，以提供呈白色固体的化合物Q9(1.0g，58.9％产率)。
向化合物Q9(1.0g，1.71mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(400mg)。将混合物用H2再填充三次并在1atm H2下在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温并过滤。添加水(20mL)并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1/3)纯化，以提供呈白色固体的产物化合物Q10(450mg，52.9％产率)。
向化合物Q10(160mg，322.3umol)在DCM(2mL)中的混合物中添加氯(在二噁烷中)(4M，2mL)。将混合物在室温下搅拌5h并真空浓缩。添加水(20mL)并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈无色油状物的粗产物化合物Q11(120mg，93.9％产率)。
向化合物Q11(100mg，252.33umol)在THF(2mL)和水(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(31.82mg，756.99umol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物143(70mg，71.9％产率)。
LCMS:T＝0.641min,[M-1]＝380
实施例144
5-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)咪唑烷-2,4-二酮(化合物144)的 合成
Figure BDA0004083449450002911
在密封管中向化合物Q9(150mg，302.16umol)在THF(2mL)中的反应混合物中添加NH3·H2O(1.35g，38.52mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。添加水(20mL)并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈浅黄色固体的粗产物化合物Q12(100mg，68.7％产率)。
向化合物Q12(100mg，207.72umol)在DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，3.21mL)。将混合物在室温下搅拌2h并真空浓缩。添加水(20mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的粗产物化合物Q13(70mg，88.3％产率)。
向化合物Q13(50mg，131.13umol)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(31.72mg，157.36umol)在MeCN(2mL)中的混合物中添加碳酸氢钠(42.96mg，511.41umol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(1mL)，反应迅速变为黄色。将混合物在室温下搅拌6h并真空浓缩，以提供粗产物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物144(10mg，18.2％产率)。
LCMS:T＝1.513min,[M-1]＝405
实施例145
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-2-甲基丙烯酸(化合物 145)的合成
Figure BDA0004083449450002921
向化合物R1(1g，1.98mmol)、Pd(PPH3)2Cl2(138.90mg，197.90μmol)和碳酸氢钠(498.75mg，5.94mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加2-甲基丙-2-烯酸甲酯(3.96g，39.58mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供粗产物化合物R2(450mg，49.9％产率)。
向化合物R2(450mg，1.09mmol)在水(1mL)和THF(5mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(137.74mg，3.28mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，以提供呈白色固体的化合物R3(100mg，23.0％产率)。
向化合物R3(25mg，60.78μmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(12.77mg，303.92μmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)，用1M HCl调节pH＝4-5并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供粗产物，将100mg粗产物通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化，以提供呈白色固体的化合物145(15mg，60.3％产率)。
LCMS:T＝2.184min,[M-1]＝395.0
实施例146
(E)-3-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N,2-二甲基丙烯酰胺 (化合物146)的合成
Figure BDA0004083449450002931
向化合物145(50mg，125.86μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HATU(71.78mg，188.79μmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(32.53mg，251.72μmol)和甲胺(1.80g，57.89mmol，2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加水(30mL)并用DCM(20mL*3)稀释。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的产物化合物146(10mg，18.9％产率)。
LCMS:T＝1.984min,[M-1]＝408.1
实施例147
2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)硫代)-N-甲基乙酰胺(化合 物147)的合成
Figure BDA0004083449450002932
向2-((3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)硫代)乙酸(25mg，59.91μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DMF(催化剂)和草酰氯(11.41mg，89.86μmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至干并添加甲胺(1M/THF，1mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至干并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物147(10mg，37.5％产率)。
LCMS:T＝1.828min,[M-1]＝428
实施例148
N-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)-N-甲基甘氨酸(化合物148)的合 成
Figure BDA0004083449450002941
向化合物S1(550mg，1.39mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中添加ACOH(83.34mg，1.39mmol)和甲醛(2.25g，27.76mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜并冷却至室温。向反应混合物中添加Pd/C(16.86mg，138.78μmol)在1atm H2(g)气氛下在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(EtOAc/石油醚＝1/50至1/10)纯化以提供呈黄色油状物的化合物S2(150mg，26.3％产率)。
向化合物S2(115mg，280.26μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(23.52mg，560.52μmol)在水(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，用水(5mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝6-7，用EtOAc(3mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/10)和制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物148(35mg，32.5％产率)。
LCMS:T＝1.732min,[M-1]＝380
实施例149
2-((3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化 合物149)的合成
Figure BDA0004083449450002942
在室温下，向化合物148(45mg，117.71μmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(30.43mg，235.43μmol，41.01μL)、N,N,N',N'-四甲基-1-(3-氧代-2，3-二氢三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)甲烷二胺、六氟磷酸盐(67.49mg，176.57μmol)和甲胺(2M/THF，1mL)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用盐水(10mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物149(23mg，48.5％产率)。
LCMS:T＝1.578min,[M-1]＝395
实施例150
2-((5-氯-2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺(化合 物150)的合成
Figure BDA0004083449450002951
向化合物T1(500mg，1.02mmol)在MeOH(3mL)和DMSO(6mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(22.96mg，102.28μmol)、TEA(310.49mg，3.07mmol)和DPPP(42.18mg，102.28μmol)。将混合物在80℃下在CO气囊下搅拌过夜。将混合物过滤并向混合物中添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝5:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物T2(300mg，73.5％产率)。
向化合物T2(300mg，752.21μmol)在H2O(1mL)和THF(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(126.26mg，83.62μL)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用1N HCl酸化至pH＝6。将水层用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，以提供呈黄色油状物的化合物T3(150mg，51.8％产率)。
向化合物T3(100mg，259.87μmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加TEA(52.59mg，519.75μmol)和DPPA(63.20mg，229.66μmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩并通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝5:1)纯化。将所得中间体溶于2-甲基丙-2-醇(5mL)中并加热回流2h。将混合物冷却至室温。添加水(50mL)。将混合物用EtOAc(2*30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈黄色固体的化合物T4(80mg，67.5％产率)。
向化合物T4(70mg，153.54μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(153.54μmol，2mL)。将混合物在室温下搅拌20min并添加NaHCO3水溶液调节pH至7。将混合物用DCM(20mL*2)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3:1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物T5(25mg，52.2％产率)。
向化合物T5(25mg，80.19μmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加2-溴-N-甲基-乙酰胺(12.19mg，80.19μmol)和NaOAc(6.58mg，4.31μL)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物150(10mg，31.1％产率)。
LCMS:T＝1.814min,[M+42]＝424.05
实施例151
2-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-(三甲基甲硅烷基)苄基)苯基)乙酸(化合 物151)的合成
Figure BDA0004083449450002971
在0℃下，向HMDS(447.01mg，3.05mmol)在HMPA(2mL)中的溶液中在15min内逐滴添加LiMe(53.70mg，2.44mmol)，向混合物中添加化合物U1(500mg，2.69mmol)在THF(4mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化，以提供呈白色固体的产物化合物U2(25.0mg，43.7％产率)。
向化合物U3(100.0mg，0.35mmol)在ZnCl2(95mg，0.7mmol)中的溶液中添加化合物U4(134mg，0.70mmol)，将混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的产物化合物U5(30.0mg，19.4％产率)。
向化合物U5(180.0mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加化合物U2(148.0mg，0.74mmol)、K3PO4(260.5mg，1.23mmol)、Pd(OAc)2(18.4mg，0.08mmol)和PCy3(34.4mg，0.13mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以提供呈无色油状物的产物化合物U6(20.0mg，11.2％产率)。
向化合物U6(20.0mg，0.05mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(1.85mg，0.05mmol)在H2O(0.4mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用0.5N HCl酸化至pH＝5，用水(20mL)稀释并用DCM(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将Na盐用DCM(1mL)洗涤，以提供呈黄色固体的产物化合物151(4mg，15.4％产率)。
LCMS:T＝2.151min,[M-1]＝372.9
实施例152
(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸(化合物152)的合成
Figure BDA0004083449450002981
将2,2,6,6-四甲基哌啶(33.39g，236.38mmol)在THF(200mL)中的溶液冷却至-30℃，添加n-BuLi(2.5M/L，80.00mL)，在-30℃下搅拌30min并冷却至-70℃。逐滴添加化合物V1(30.0g，181.83mmol)在THF(60mL)中的溶液，在-70℃下搅拌1h。添加N,N-二甲基甲酰胺(53.16g，727.31mmol)，在-70℃下搅拌30min。将反应加热至0℃，用NH4Cl(水溶液)(200mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供呈黄色油状物的产物化合物V2(30.0g，85.5％产率)。
将化合物V2(30g，155.44mmol)在THF(200mL)中的溶液冷却至0℃，添加NaBH4(8.82g，233.16mmol)，在室温下搅拌1h。将反应用水(200mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以提供产物化合物V3(20.0g，65.9％产率)。
在0℃下，向化合物V3(8.0g，41.02mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加TBSCl(12.4g，82.04mmol)。将反应在室温下搅拌2h。向反应中添加水(50mL)，用DCM(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供粗产物化合物V4(13.0g)。
在-78℃下，向化合物V4(10.5g，33.95mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(7.19g，50.92mL)。将混合物在-10℃下搅拌60min，在-78℃下添加DMF(9.93g，135.80mmol)。将混合物在-78℃-20℃下搅拌1h。将反应用水(100mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，以提供产物化合物V5(9.0g，78.6％产率)。
向化合物V6(12.71g，41.51mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(4.27g，41.51mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。将反应冷却至室温。将化合物V5(7.0g，20.75mmol)在THF(70mL)中的溶液添加到反应中。将反应在室温下搅拌2h。将反应用NH4Cl(水溶液)(100mL)猝灭，用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物V7(6.0g，56.1％产率)。
向化合物V7(6.0g，11.59mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(1.32g，11.59mmol)和三乙基甲硅烷(6.72g，57.95mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(100mL)猝灭，用DCM(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物V8(4.5g，68.8％产率)。
向化合物V8(5.0g，9.97mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(3.91g，14.95mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物V9(3g，77.7％产率)。
向化合物V9(3.0g，7.75mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加戴斯-马丁(3.61g，8.52mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(50mL)猝灭，用DCM(50mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供粗产物化合物V10(3g)。
向化合物V10(1g，2.48mmol)在ACN(10mL)中的溶液添加2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(692.28mg，4.96mmol)和催化剂AcOH。将反应在80℃下搅拌2h。将反应冷却至室温并添加氰基硼氘化钠(326.66mg，4.96mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水(20mL)猝灭，用EtOAc(50mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物V11(400mg，32.7％产率)。
向化合物V11(250mg，529.24umol)在THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(66.68mg，1.59mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝5。将水层用EtOAc(2*40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干，以提供呈黄色油状物的产物化合物V12(200mg，85.05％产率)。
向化合物V12(200mg，450.12umol)的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(450.12umol，4mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物152(50mg，27.45％产率)。
LCMS:T＝1.170min,[M+1]＝400
实施例153
(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苄基)苄基)甘氨酸(化合物153)的合 成
Figure BDA0004083449450003011
将化合物W1(6.0g，38.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加TsOH(1.48g，7.78mmol)和NIS(8.76g，38.92mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。添加水(50mL)并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚/DCM＝100/1至20/1)纯化两次，用制备型TLC(石油醚/DCM＝2/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物W2(5.0g，45.8％产率)。
向化合物W2(5.0g，17.85mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加MOMCl(2.80g，34.81mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(6.0g，46.42mmol)，将混合物在N2气氛下在室温下搅拌1h。将混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，以提供呈黄色液体的化合物W3(5.5g，16.97mmol，95.0％产率)。
将化合物W3(2.88g，8.89mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-70℃并逐滴添加ipr-MgCl(914.79mg，8.89mmol)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h。逐滴添加化合物W4(3.0g，8.89mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-70℃下搅拌2h。将混合物用NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。将混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的EtOAc相用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以提供呈白色固体的化合物W5(3.0g，5.60mmol，62.9％产率)。
向化合物W5(3.0g，5.60mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(638.5mg，5.60mmol)和三乙基硅烷(3.26g，28.0mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(100mL)猝灭，用DCM(100mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物W6(2.5g，85.9％产率)。
向化合物W6(2.5g，4.81mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TBAF(1.89g，7.215mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(50mL)猝灭，用EtOAc(50mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物W7(1.7g，87.2％产率)。
向化合物W7(1.7g，4.19mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(1.96g，4.61mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(30mL)猝灭，用DCM(20mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，以提供粗产物化合物W8(1.6g，94.7％产率)。
向化合物W8(1.6g，3.97mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(1.11g，7.94mmol)和催化剂AcOH。将反应在80℃下搅拌2h。将反应冷却至室温并添加氰基硼氘化钠(522.92mg，7.94mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水(20mL)猝灭，用EtOAc(50mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以提供产物化合物W9(800mg，41.0％产率)。
向化合物W9(300mg，611.8umol)在THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(77.28mg，1.84mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化至pH＝5。将水层用EtOAc(2*40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干，以提供呈黄色油状物的产物化合物W10(250mg，88.3％产率)。
向化合物W10(250mg，540.7umol)的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(540.7umol，5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物153(100mg，43.4％产率)。
LCMS:T＝1.269min,[M+1]＝418.0
表2中的化合物154-251按照与前述实施例所描述的类似的方式制备。
表2
Figure BDA0004083449450003031
Figure BDA0004083449450003041
Figure BDA0004083449450003051
Figure BDA0004083449450003061
Figure BDA0004083449450003071
Figure BDA0004083449450003081
Figure BDA0004083449450003091
Figure BDA0004083449450003101
Figure BDA0004083449450003111
Figure BDA0004083449450003121
Figure BDA0004083449450003131
Figure BDA0004083449450003141
Figure BDA0004083449450003151
实施例154
生物学试验：甲状腺激素报告基因测定
使用TR报告基因测定测试化合物的甲状腺激素受体活性。用于测定中的报告细胞表达TR受体杂合物(TRα或TRβ)，其中天然N末端DNA结合域(DBD)已被酵母Gal4 DBD的N末端DNA结合域替换。报告基因萤火虫萤光素酶功能性地连接于Gal4上游活化序列(UAS)。两种细胞系均源于人胚肾(HEK293)。
步骤1：在含有10％木炭剥离FBS的细胞恢复培养基中制备报告细胞的悬浮液，并且分配至测定板中。在细胞培养温育器(37℃/5％CO2/85％湿度)中将板预温育6小时。
步骤2：在DMSO中稀释测试化合物储备液和三碘甲腺原氨酸以产生相对于每个最终处理浓度处于“1,000倍浓度”下的溶液。随后将这些中间储备液直接稀释至含有10％木炭剥离FBS的化合物筛选介质中以产生“2倍浓度”处理介质(含有0.2％、0.4％或0.8％DMSO)。
步骤3：在预温育时期结束时，从测定板丢弃培养基，并且所有孔都接收100μl的化合物筛选介质。将100μl的每种先前制备的“2倍浓度”处理介质分配至一式两份的测定孔中，由此实现所需最终处理浓度。在所有测定孔中，DMSO的最终浓度是0.1％、0.2％或0.4％。在细胞培养温育器(37℃/5％ CO2/85％湿度)中将测定板温育24小时。
步骤4：在24h测定终点时，丢弃处理介质，并且添加100μL/孔的萤光素酶检测试剂。从每个测定孔定量相对光度计单位(RLU)。使用参考激动剂三碘甲腺原氨酸(T3)验证TRα和TRβ测定的性能。
这些测定的结果呈现于以下表3中，其中数据报告为针对TRα和TRβ受体所测定的EC50值，并且选择性指数(SI)计算为EC50(TRα)/EC50(TRβ)。为此，EC50和SI值如下表示：
效力：+EC50>1,000nM
++100nM<EC50≤1,000nM
+++10nM<EC50≤100nM
++++EC50≤10nM
ND未测出
选择性：+T3-SI≤3X
++3X<T3-SI≤30X
+++T3-SI>30X
ND未测出
表3
活性数据
Figure BDA0004083449450003161
Figure BDA0004083449450003171
Figure BDA0004083449450003181
Figure BDA0004083449450003191
实施例155
FAAH底物的评价
纯化的重组人类FAAH(rhFAAH)购自Cayman Chemical(Ann Arbor，MI，USA)。每次温育的总体积为400μL，其含有最终0.5ng/μLrhFAAH、1μM测试化合物、1.25％乙醇或1μMPF-3845(FAAH抑制剂)和0.1％牛血清白蛋白的Tris-EDTA缓冲液(pH 8.0)。阳性对照为LL-341001。在室温下进行温育。在0、5、15、30和60分钟时，取出30μL反应混合物的等分试样，并与含有5ng/mL特非那定和10ng/mL甲苯磺丁脲作为内标的300μL乙腈混合以猝灭反应。将所得混合物在4℃下以4000rpm离心15min，并将100μL上清液准备用于LC-MS/MS分析以测量酸代谢物的形成。
LC-MS/MS分析
来自Waters的Acquity Ultra Performance LC系统用于样品分析。在反相Kinetex 2.6μm C18柱，2.1×30mm，
Figure BDA0004083449450003202
上进行色谱分析。流动相A由0.1％甲酸在水中的溶液组成，流动相B由0.1％甲酸在乙腈中的溶液组成，阳性对照的酸代谢物以0.8mL/min的流速运行2min，试验化合物的酸代谢物则以0.9mL/min的流速运行1.5min。质谱仪(API5500和API Q trap 4000Applied Biosystems/MDS SCIEX Instruments，Framingham，MA，USA)在ESI正离子或负离子MRM模式下操作。
数据分析
监测酸代谢物的形成并使用1μM的一个校准点定量。通过以斜率为速率常数(ke)绘制代谢物浓度对温育时间的图，计算酸代谢物形成的观察ke，并示于表4中。
表4
Figure BDA0004083449450003201
Figure BDA0004083449450003211
A＝ke等于或小于1.0，B＝ke大于1.0且小于或等于2.5，C＝ke大于2.5，NC＝无转化。
如以上实验所呈现，接头区域的修饰导致宽范围的活性谱，其中本发明的化合物表现出针对TRa受体、TRb受体或两者的高效力。受体选择性值可以是从对TRb的高选择性到TRa/TRb平衡。因此，当适当地靶向时，本发明的激动剂和前药可用于对抗需要选择性调节TRb受体或优选激活两种受体亚型的适应症。
上述各种实施方案可以组合以提供进一步的实施方案。在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物均通过引用整体并入本文。如果需要，可以修改实施方案的各方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案。
根据以上详细描述，可以对实施方案进行这些和其他改变。通常，在所附权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制为说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求所授权的等同项的全部范围。因此，权利要求不受本公开内容的限制。

Claims (88)

1.一种具有式(I)的结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000011
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中L'、R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'不存在，m为0，n为0、1或2，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
其中当R1为-OR1c，L'为乙烯基，m为0，n为0，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；或者
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'不存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有式(I-A)的结构：
Figure FDA0004083449440000021
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0-3；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c，n为0、1或2，且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级烯基。
5.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物，其具有式(I-B)的结构：
Figure FDA0004083449440000031
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，且其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c且R2为异丙基时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级炔基。
7.根据权利要求1或权利要求6所述的化合物，其具有式(I-C)的结构：
Figure FDA0004083449440000041
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NH-。
9.权利要求1或权利要求8中任一项所述的化合物，其具有式(I-D)的结构：
Figure FDA0004083449440000051
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NHC(O)-。
11.根据权利要求1或权利要求10所述的化合物，其具有式(I-E)的结构：
Figure FDA0004083449440000061
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
n为0、1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；
其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当R1为-OR1c时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-O-。
13.根据权利要求1或权利要求12所述的化合物，其具有式(I-F)的结构：
Figure FDA0004083449440000071
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
J1为-(CH2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-2；
n为1-4；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
其中当m为0，n为1，且R2为异丙基或苄基时，至少一个R为低级烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为1。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为1或2且n为1。
16.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为2、3或4。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-S(O)t-。
18.根据权利要求1或权利要求17所述的化合物，其具有式(I-G)的结构：
Figure FDA0004083449440000081
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
m为0或1；
n为1、2或3；
t为0、1或2；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R2为低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R1a、R1b、R1c和R2各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中t为0。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为低级烷基，其任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为未取代的低级烷基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为异丙基。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为碳环烷基或杂环烷基。
24.根据权利要求1-19或权利要求23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为具有式(i)结构的芳基烷基或杂芳烷基：
Figure FDA0004083449440000101
其中：
A为芳基或杂芳基；
Q为-C(R3aR4a)-或-C(R3aR4a)-C(R3bR4b)-；
R3a、R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起，或R3b和R4b一起，形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
s为0-5；
其中R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Q为-C(R3aR4a)-。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为H或低级烷基且R4a为H或低级烷基。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为苯基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2具有式(iii)的结构：
Figure FDA0004083449440000111
29.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2为碳环或杂环。
30.根据权利要求1-19或权利要求29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2具有式(iv)的结构：
Figure FDA0004083449440000112
其中：
A为芳基或杂芳基；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；并且
s为0-5；
其中R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中A为苯基。
32.一种具有式(II)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000113
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且其中L'、R1a、R1b和R1c各自独立地任选被一个或多个卤代、低级烷基、低级卤代烷基、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-C(O)OR'、-C(O)NR'R”、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中：
当R1为-OR1c，L'不存在，m为0，且n为0、1或2时；
当R1为-OR1c，L'为乙烯基，m为0，且n为0时；或
当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时；
X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且其中当L'为-O-，m为0，且n为1时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
33.一种具有式(III)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000131
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q为-C(R3aR4a)-或-C(R3aR4a)-C(R3bR4b)-；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a、R4a、R3b和R4b各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起，或R3b和R4b一起，形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，且-Q-A为苄基时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
34.一种具有式(IV)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000141
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，R3a为H，R4a为H，且A为苯基时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
35.一种具有式(V)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000161
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为CH、CR5或N；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，R3a为H，R4a为H，且Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自为CH时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
36.一种具有式(VI)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000171
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
R3a和R4a各自独立地为H、卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ORa、-NRaRb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，
或R3a和R4a一起形成＝O或＝S；
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R3a、R4a、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中当R1为-OR1c，L'为-NHC(O)-，m为0，且n为0或1时，X1或X2中至少一个为低级烯基、低级卤代烷基或卤代；并且
其中当L'为-O-，m为0，n为1，s为0，R3a为H，且R4a为H时，至少一个R为低级烷基、-NH2或卤代。
37.一种具有式(VII)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000181
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
A为芳基或杂芳基；
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
38.一种具有式(VIII)结构的化合物：
Figure FDA0004083449440000201
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
X2为低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤代；
Y1为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Y2为H、-CN、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
L为-J1-L'-J2-；
L'不存在或L'为低级烯基、低级炔基、-NH-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-S(O)t-；
J1为-(CR2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0-6；
n为0-6；
s为0-5；
t为0-2；
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代；
R1为-NR1aR1b或-OR1c；
R1a和R1b各自独立地为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ORa、-NRaRb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或者R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R1c为H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且
每个R5独立地为卤代、-CN、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa；
Ra和Rb各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R5、Ra和Rb各自独立地任选被一个或多个卤代、-CN、-OR'、-NR'R”、＝O、＝S、-S(O)2R'或-S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地为H、低级烷基或低级卤代烷基。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'不存在。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0，n为0-3，并且每个R独立地为H。
41.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级烯基。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
L'为-CH＝CR10-；并且
R10为H、低级烷基、低级卤代烷基、-C(O)OR'或-C(O)NR'R”。
43.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为低级炔基。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-C≡C-。
45.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NH-。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为1或2。
47.根据权利要求32-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中每个R独立地为H。
48.根据权利要求32至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-NHC(O)-。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为0或1。
50.根据权利要求32-38中任一项的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-O-。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
J1为-(CH2)m-；
J2为-(CR2)n-；
m为0或1；
并且n为1-4；并且
每个R独立地为H、低级烷基、-NH2或卤代。
52.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0且n为1。
53.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为1且n为1。
54.根据权利要求50或51所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中m为0或1且n为2、3或4。
55.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-C(O)-。
56.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-OC(O)-。
57.根据权利要求32-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中L'为-S(O)t-。
58.根据权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中t为0。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
m为0或1，
n为1，且
每个R独立地为H。
60.根据权利要求33-36或39-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为H。
61.根据权利要求33-36或39-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R3a为低级烷基。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-NR1aR1b。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为低级烷基。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为甲基。
65.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基。
66.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为碳环。
67.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为杂环。
68.根据权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1a为杂芳基。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1b为H。
70.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1为-OR1c。
71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1c为H。
72.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1c为低级烷基。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为低级烷基。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为甲基。
75.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1为卤代。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为低级烷基。
77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为甲基。
78.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X2为卤代。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为卤素。
80.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y1为H。
81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为卤素。
82.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中Y2为H。
83.一种具有表1中所列任一化合物的结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
84.一种药物组合物，其包含权利要求1-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐以及药学上可接受的赋形剂。
85.一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，其包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1-83中任一项所述的化合物或其药用盐或组合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经变性疾病是脱髓鞘疾病。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述神经变性疾病是多发性硬化、MCT8缺乏症、X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。
88.根据权利要求85或86所述的方法，其中所述神经变性疾病是成人雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解症、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、德维克氏综合征、弥漫性髓鞘破坏性硬化、特发性炎症性脱髓鞘疾病、婴儿雷夫叙姆病、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性下肢轻瘫、范德卡纳普病、X连锁肾上腺脑白质营养不良或齐薇格综合征。
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