CN116761596A - 制造PPAR-δ激动剂的方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了制造PPARδ激动剂化合物(E)‑2‑(4‑((3‑(4‑氟苯基)‑3‑(4‑(3‑吗啉代丙‑1‑炔‑1‑基)苯基)烯丙基)氧基)‑2‑甲基苯氧基)乙酸(包括其盐形式)的方法。

Description

制造PPAR-δ激动剂的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月25日提交的美国临时专利申请第63/118,435号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文中。

技术领域

本文描述了制造过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物的方法。

背景技术

PPARδ是配体激活转录调控子的核调控性超家族的成员，在全身被表达。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

发明内容

本文描述了制造PPARδ激动剂(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)及其药学上可接受的盐(例如，钠盐)的方法。

在一个方面中，本文描述了一种用于制备化合物II的方法：

所述方法包括：

(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；

其中R是C₁-C₆烷基；并且

X是Br或I；

以提供化合物5或其盐：

其中R是C₁-C₆烷基；

(2)(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：

其中M是钠、钾或锂；

以及(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：

以及

(3)在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。

在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物5或其盐的方法：

其中R是C₁-C₆烷基；

所述方法包括：

在合适的偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；

其中R是C₁-C₆烷基；并且

X是Br或I；

以提供化合物5。

在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物3或其盐的方法：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；

所述方法包括在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物1与化合物2或其盐反应：

其中X’是Cl、Br或I；

在一些实施方案中，提供了化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉盐酸盐(化合物3b)：

在一些实施方案中，提供了具有化合物4c的以下结构的化合物：

在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物4c的方法：

所述方法包括：

在合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物4-8与化合物4-4c反应：

以提供化合物4c。

在一些实施方案中，提供了一种用于制备化合物4a的方法：

所述方法包括：

在合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物4-8与化合物4-4a反应：

以提供化合物4a。

通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示了具体实施方案，但仅仅是通过说明的方式给出的，因为根据该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

具体实施方式

(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)是强效的、选择性的和口服生物可利用的PPARδ激动剂。PPAR是核受体超家族的成员，其是调控多个细胞过程的基因表达的配体调节的转录因子。α、γ和δ这三种PPAR被脂质激活，是针对代谢综合征组分的目前药物疗法的靶标。PPARα是贝特类降低甘油三酯(TG)药物的靶标，主要在肝脏中表达，其在肝脏中将参与禁食状态下的脂质氧化中的基因上调。PPARγ在脂肪组织中高度表达并调控脂肪生成和胰岛素敏感性。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，其通过激活PPARγ而增加胰岛素敏感性。相较于PPARα和PPARγ，化合物I对PPARδ表现出显著更高的选择性(分别为前两者的100倍和400倍)，并且作为PPARδ的完全激动剂，而对于PPARα和PPARγ两者仅作为部分激动剂。

PPARδ控制参与细胞代谢过程中的基因，所述细胞代谢过程诸如葡萄糖稳态、脂肪酸合成和储存以及脂肪酸动员和代谢。PPARδ在几种代谢活性组织(包含肝脏、肌肉和脂肪)中表达。它是骨骼肌中最丰富的PPAR同种型，并且相较于糖酵解II型肌纤维，其在氧化I型肌纤维中有更高的表达。据报道，许多不同的生理和病理因素影响骨骼肌PPARδ含量。短期运动和耐力训练都会导致人类和啮齿动物骨骼肌中PPARδ表达的增加。目前，还没有靶向PPARδ的市售药物。

小鼠肌肉中PPARδ的基因过度表达和药理学激活均导致线粒体含量高的纤维的数量增加，并改善脂肪酸氧化。转基因小鼠的骨骼肌中组成型活性PPARδ(VP16-PPARδ)的过度表达预先编程了氧化肌纤维的增加，从而增强了未受训练的成年小鼠的跑步耐力(Wang,Y.-X.,等人(2004).Regulation of muscle fiber type and running endurance byPPARdelta.PLoS Biol.2,e294)。PPARδ激动剂GW1516与运动的组合(持续4周)在小鼠中协同诱导了抗疲劳氧化肌纤维和线粒体生物发生，因此增强了体能(Narkar,V.A.,等人(2008).AMPK and PPARδagonists are exercise mimetics.Cell 134,405–415)。当小鼠用GW1516治疗更长时间(8周，相比于4周)时，观察到能量底物利用从葡萄糖到脂肪酸氧化的明显转变，达到与运动训练类似的水平，这指示了脂肪酸代谢增加(Fan,W.,等人(2017).PPARδPromotes Running Endurance by Preserving Glucose.Cell Metab.25,1186–1193.e4)。

化合物I

化合物I是一种PPARδ激动剂，其可用于本文所述的治疗方法。在表达所有三种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)同种型的人类细胞系中，化合物I是强效的(EC₅₀<100nM)和选择性的人PPARδ激动剂，对PPARα(EC₅₀>10μM)和PPARγ(EC₅₀>10μM)的活性较小。化合物I是完全PPARδ激动剂，但它对PPARα和PPARγ仅表现出部分激动剂活性。此外，化合物I没有导致对表达核受体RXR、FXR、LXR_α或LXR_β的人类细胞的激活。

体内实验证明，化合物I治疗改变了在小鼠肌肉中参与长链脂肪酸的β-氧化(CPT1b)和线粒体生物发生(PGC-1α)的途径中的几个熟知受PPARδ调控的基因的表达模式。在大鼠肌肉中，化合物I治疗增加了已知受PPAR调控的靶基因血管生成素样4(ANGPTL4)的表达。

在迄今为止进行的临床研究中，化合物I或其药学上可接受的盐或水合物的溶剂化物被认为是安全的且耐受性良好。没有报告严重不良事件(SAE)，并且在化合物I或其药学上可接受的盐或水合物的溶剂化物治疗组和安慰剂组之间，不良事件(AE)的发生率相似。

化合物I是指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸，其具有如下所示的化学结构。

化合物II是指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠，其具有如下所示的化学结构。

在一些实施方案中，化合物II是无定形的。

在一些实施方案中，化合物II是结晶的。

合成

使用标准合成技术或与本文所述的方法组合地使用本领域已知的方法来合成本文所述的化合物。除非另有指示，否则采用质谱法、NMR、HPLC的常规方法。

使用标准的有机化学技术(如例如在March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术)来制备化合物。可以采用本文描述的合成转化的替代反应条件，诸如溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其它反应条件的变化。

在所描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基或氨基(如果这些是最终产物中所期望的)，以避免它们不需要地参与反应。适用于保护基团的产生及其去除的技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，为了此类公开内容，将其通过引用并入本文中。

化合物I和化合物II的合成

本文公开了如方案A中所概述的化合物I和化合物II的合成方法。

方案A

如本文所公开，方案A中的变量定义如下：B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；X’是Cl、Br或I；R是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；并且X是Br或I。

在一些实施方案中，步骤1中化合物1和化合物2或其盐的薗头(Sonogashira)交叉偶联产生化合物3或其盐。在一些实施方案中，步骤2中化合物3的化合物或盐与卤代乙烯基化合物4的后续铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶联产生化合物5或其盐。在一些实施方案中，在步骤2之后和步骤3之前，通过金属清除剂从化合物5中去除残余金属(例如，钯)。在一些实施方案中，步骤3中化合物5的化合物或盐的皂化，接着酸中和，产生羧酸化合物I。在一些实施方案中，用钠溶液(例如，氢氧化钠)处理化合物I，以产生化合物II。在一些实施方案中，使化合物II结晶。

步骤1：化合物3的合成

如本文所公开，化合物3或其盐由化合物1和化合物2或其盐制备。在一些实施方案中，化合物3或其盐通过化合物1和化合物2或其盐的薗头交叉偶联而产生。在一些实施方案中，在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中，使化合物1与化合物2或其盐反应，以产生化合物3或其盐。

在一些实施方案中，步骤1中的偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是钯(0)催化剂。在其它实施方案中，钯催化剂是钯(II)催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂与配体预配位。在一些实施方案中，步骤1进一步包括加入外源性配体。在一些实施方案中，配体是膦配体。在一些实施方案中，配体是脂肪族膦配体，诸如三甲基膦、三环己基膦、三叔丁基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是芳香族膦，诸如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯配体，诸如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯或诸如此类。在一些实施方案中，配体是双膦配体，诸如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或诸如此类。在一些实施方案中，配体是三苯基膦。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₂Cl₂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₃Cl。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.005当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.01当量。

在一些实施方案中，步骤1中的铜(I)助催化剂是铜(I)盐。在一些实施方案中，步骤1中的铜(I)助催化剂是CuCl、CuBr或CuI。在一些实施方案中，铜(I)助催化剂是CuI。在一些实施方案中，铜(I)助催化剂是铜(I)–N-杂环卡宾(铜-NHC)络合物。在一些实施方案中，步骤1中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.001当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.001、约0.002、约0.003、约0.004、约0.005、约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09或约0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.005当量。

在一些实施方案中，薗头反应中的合适的碱包括胺碱。在一些实施方案中，用于薗头反应的合适的胺碱是叔胺碱。用于薗头反应的合适的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)或诸如此类。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是三乙胺。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，在步骤1中使用约1、2、3、4、5或6当量的碱。在一些实施方案中，在步骤1中使用约1.5、约2.5、约3.5、约4.5、约5.5或约6.5当量的碱。在一些实施方案中，在步骤1中使用约2.5当量的碱。

在一些实施方案中，步骤1中使用的溶剂体系是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤1中使用的溶剂体系是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤1中使用的溶剂体系是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，步骤1中使用的溶剂体系是四氢呋喃。

在一些实施方案中，步骤1中使用的温度在约40°至100℃之间，优选在约50℃至70℃之间。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度在55℃至65℃之间。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度在约58℃至约63℃之间。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度为约60℃。

在一些实施方案中，化合物1中的B基团是硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，B是 在一些实施方案中，B是硼酸。在一些实施方案中，B是/>在一些实施方案中，B是硼酸酯。在一些实施方案中，B是在一些实施方案中，B是/>

在一些实施方案中，B是三氟硼酸根。在一些实施方案中，B是

在一些实施方案中，在化合物1中，X’是卤素。在一些实施方案中，X’是Cl、Br或I。在一些实施方案中，X’是Br或I。在一些实施方案中，X’是Br。在一些实施方案中，X’是I。

在一些实施方案中，化合物1是化合物1a：

在一些实施方案中，化合物2或其盐作为盐形式或作为游离碱形式用于本文所述的合成程序中。在一些实施方案中，化合物2的盐形式是酸加成盐形式。在一些实施方案中，使用化合物2的盐形式。在一些实施方案中，使用化合物2的盐酸盐，并且其由化合物2a表示：

在一些实施方案中，将化合物3或其盐以游离碱形式分离。在一些实施方案中，将化合物3或其盐作为盐形式分离。在一些实施方案中，将化合物3或其盐作为盐酸盐分离。在一些实施方案中，化合物3或其盐是化合物3a或其盐。在一些实施方案中，化合物3或其盐是盐酸盐化合物3b。

步骤2：化合物5的合成

如本文所公开，化合物5或其盐由化合物3或其盐和化合物4制备。在一些实施方案中，化合物5或其盐通过化合物3或其盐和化合物4的铃木-宫浦交叉偶联而产生。在一些实施方案中，在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中，使化合物3或其盐与化合物4反应，以产生化合物5或其盐。在一些实施方案中，步骤2中化合物3或其盐是盐酸盐盐酸盐化合物3b。

在一些实施方案中，化合物4是化合物4a、化合物4b、化合物4c或化合物4d：

在一些实施方案中，化合物4是化合物4a。在一些实施方案中，化合物4是化合物4c。

在一些实施方案中，步骤2中的偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是钯(0)催化剂。在其它实施方案中，钯催化剂是钯(II)催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂与配体预配位。在一些实施方案中，步骤2进一步包括加入外源性配体。在一些实施方案中，配体是膦配体。在一些实施方案中，配体是脂肪族膦配体，诸如三甲基膦、三环己基膦、三叔丁基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是芳香族膦，诸如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯配体，诸如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯或诸如此类。在一些实施方案中，配体是双膦配体，诸如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或诸如此类。在一些实施方案中，配体是丁基二-1-金刚烷基膦。在一些实施方案中，配体是三苯基膦。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₂Cl₂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd₂(dba)₃。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.005当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.01当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.02当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.03当量。

在一些实施方案中，铃木(Suzuki)反应中的合适的碱包括胺碱和无机碱。用于铃木反应的合适的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)或诸如此类。用于铃木反应的合适的无机碱包括但不限于碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF或诸如此类。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是CsF。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是三乙胺。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是Na₂CO₃。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是K₂CO₃。在一些实施方案中，在步骤2中使用约1、2、3、4、5或6当量的碱。在一些实施方案中，在步骤2中使用1.1当量的碱。

在一些实施方案中，步骤2中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤2中使用的合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤2中使用的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，步骤2中使用的合适的溶剂是甲苯和水的混合物。在一些实施方案中，步骤2中使用的合适的溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。

在一些实施方案中，步骤2中使用的温度在约40°至120℃之间，优选在约50℃至100℃之间。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度在约57℃至约62℃之间。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度为约60℃。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度为约80℃。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度为约90℃。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度在77℃至82℃之间。

在一些实施方案中，化合物3或其盐的B基团是硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，B是 在一些实施方案中，B是硼酸。在一些实施方案中，B是/>在一些实施方案中，B是硼酸酯。在一些实施方案中，B是在一些实施方案中，B是/>

在一些实施方案中，B是三氟硼酸根。在一些实施方案中，B是/>

在一些实施方案中，化合物4的X基团是卤素。在一些实施方案中，X是Cl、Br或I。在一些实施方案中，X是Br或I。在一些实施方案中，X是Br。在一些实施方案中，X是I。

在一些实施方案中，化合物4的R基团是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烯基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R是甲基或乙基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。

在一些实施方案中，化合物5或其盐作为游离碱形式用于本文所述的合成程序中。在一些实施方案中，化合物5或其盐作为盐形式用于本文所述的合成程序中。在一些实施方案中，使用化合物5的盐酸盐。

在一些实施方案中，化合物5或其盐的R基团是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烯基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R是甲基或乙基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。

在一些实施方案中，化合物5或其盐是化合物5a或其盐、化合物5b或其盐、盐酸盐化合物5c或盐酸盐化合物5d：

由于上述合成方法利用过渡金属催化剂的事实，所以进行纯化步骤以减少产物中的钯的量。进行用以减少产物中的钯的量的纯化步骤，从而使活性药物成分符合钯规格指南。(“Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts”欧洲药品管理局Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use,伦敦,2007年1月,Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)。在一些实施方案中，用以减少产物中的钯的量的纯化步骤包括但不限于用固体三巯基三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、巯基多孔聚苯乙烯结合的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性碳、玻璃珠海绵、Smopex^TM、二氧化硅结合的清除剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰半胱氨酸、n-Bu₃P、结晶、萃取、L-半胱氨酸、n-Bu₃P/乳酸处理(Garrett等人,Adv.Synth.Catal.2004,346,889-900)。在一些实施方案中，活性碳包括但不限于在一个方面中，二氧化硅结合的清除剂包括但不限于/>

其中/>表示硅胶。在一些实施方案中，用以减少钯的量的纯化步骤包括使用活性碳、衍生硅胶(例如，硫醇衍生硅胶)或其组合。

在一些实施方案中，用金属清除剂进一步处理化合物5或其盐，以去除残留的钯。在一些实施方案中，金属清除剂包括SiO2、木炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。在一些实施方案中，清除剂负载量(w/w)为约1:3、约1:2或约1:1。在一些实施方案中，金属清除剂是3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。在一些实施方案中，金属清除剂是L-半胱氨酸。

在这些实施方案的一些中，钯水平降低至约100ppm或更低。在这些实施方案的一些中，钯水平降低至约10ppm。在这些实施方案的一些中，钯水平充分降低而检测不到。

在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过利用本领域已知的方法来确定。在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)来确定。在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过使用美国药典总章<231>重金属中描述的技术来确定。

步骤3：化合物I的合成

如本文所公开，化合物I或其盐由化合物5或其盐制备。在一些实施方案中，步骤3中化合物5的化合物或酸加成盐形式的皂化，接着酸中和，产生羧酸化合物I或其盐。在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以产生化合物6。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的酸处理化合物6提供化合物I或其盐。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的酸处理之前，不分离化合物6。

在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钠反应，以提供其中M⁺是Na⁺的化合物6(即，化合物II)。在其它实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钾反应，以提供其中M⁺是K⁺的化合物6。在其它实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化锂反应，以提供其中M⁺是Li⁺的化合物6。在一些实施方案中，在步骤3中使用约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约4或约5当量的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。在一些实施方案中，在步骤3中使用约2.5当量的氢氧化钠。

在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是乙醇和水的混合物。

在一些实施方案中，步骤3中使用的温度在约0℃至50℃之间，优选在约15℃至30℃之间。在一些实施方案中，步骤3中使用的温度为约25℃。在一些实施方案中，步骤3中使用的温度在15℃至25℃之间。

在一些实施方案中，步骤3中用于中和的合适的酸是乙酸、柠檬酸、草酸、乳酸、盐酸、硝酸或硫酸。在一些实施方案中，合适的酸是乙酸。

在一些实施方案中，步骤3的中和步骤中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是水。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙醇。

步骤4：化合物II的合成

如本文所公开，化合物II由化合物I或其盐制备。在一些实施方案中，用钠溶液处理化合物I或其盐，以产生化合物II。在一些实施方案中，在合适的溶剂存在下，用氢氧化钠溶液处理化合物I或其盐，以提供II。

在一些实施方案中，步骤4中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是水和乙酸乙酯的混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、乙醇和乙酸乙酯的混合物。

在一些实施方案中，步骤4中使用的温度在约20°至50℃之间。在一些实施方案中，步骤4中使用的温度为约40℃。在一些实施方案中，步骤4中使用的温度为约50℃。

中间化合物4a的合成

本文还公开了如方案B中所概述的化合物4a和化合物4c的合成方法。

方案B

在一些实施方案中，化合物4-1和炔丙醇的薗头交叉偶联产生化合物4-2。在一些实施方案中，炔烃4-2的后续氢卤化(例如，氢碘化、氢溴化)产生化合物4-3。在一些实施方案中，烯丙醇4-3随后被溴化或氯化以产生化合物4-4。

化合物4-1和炔丙醇之间的薗头交叉偶联反应在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中进行，以产生化合物4-2(参见上文方案A中的步骤1)。在一些实施方案中，合适的偶联催化剂是Pd(PPh₃)₃Cl。在一些实施方案中，合适的铜(I)助催化剂是CuI。在一些实施方案中，合适的碱是二异丙基乙胺。在一些实施方案中，合适的溶剂是2-甲基四氢呋喃。

炔烃化合物4-2的氢卤化产生卤代乙烯基化合物4-3(例如，碘代乙烯基化合物4-3a或溴代乙烯基化合物4-3c)。在一些实施方案中，炔烃化合物4-2的氢碘化产生碘代乙烯基化合物4-3a。在一些实施方案中，炔烃化合物4-2的氢溴化产生溴代乙烯基化合物4-3c。在一些实施方案中，在合适的溶剂中在加入碘鎓(I⁺)源之前，反应通过加氢金属化的第一步进行。在一些实施方案中，在合适的溶剂中在加入溴鎓(Br⁺)源之前，反应通过加氢金属化的第一步进行。在一些实施方案中，加氢金属化通过金属氢化物进行。在一些实施方案中，金属氢化物是氢化铝。在一些实施方案中，金属氢化物是氢化铝锂(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAL)或诸如此类。在一些实施方案中，碘鎓源是碘(I₂)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或诸如此类。在一些实施方案中，溴鎓源是溴(Br₂)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或诸如此类。在一些实施方案中，氢碘化或氢溴化步骤中使用的合适的溶剂是二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷或其组合。在一些实施方案中，氢碘化或氢溴化步骤中使用的合适的溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，氢碘化或氢溴化步骤中使用的合适的溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，氢碘化或氢溴化步骤中使用的合适的溶剂是2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃的混合物。

烯丙醇化合物4-3的溴化产生化合物4-4，其中Y是Br。在一些实施方案中，化合物4-4是化合物4-4a。在一些实施方案中，化合物4-4是化合物4-4c。在一些实施方案中，使化合物4-3(即，化合物4-3a或化合物4-3c)与合适的溴化剂在合适的溶剂中反应，以产生化合物4-4(例如，化合物4-4a或化合物4-4c)。在一些实施方案中，合适的溴化剂是PBr₃、PPh₃和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、PPh₃和CBr₄、PPh₃和Br₂或诸如此类。在一些实施方案中，溴化步骤中使用的合适的溶剂是二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯或其组合。在一些实施方案中，溴化步骤中使用的合适的溶剂是二氯甲烷。

烯丙醇化合物4-3的氯化产生溴代烯丙基化合物4-4，其中Y是Cl。在一些实施方案中，化合物4-4是化合物4-4b。在一些实施方案中，化合物4-4是化合物4-4d。在一些实施方案中，使化合物4-3(例如，化合物4-3a或化合物4-3c)在合适的氯化条件下在合适的溶剂中反应，以产生化合物4-4(即，化合物4-4a或化合物4-4c)。在一些实施方案中，合适的氯化剂是亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、芳基磺酰氯(例如，苯磺酰氯、甲苯磺酰氯)或诸如此类。在一些实施方案中，氯化条件包括使用合适的碱。在一些实施方案中，合适的碱是胺碱。合适的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、dabco、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在一些实施方案中，合适的溶剂是二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯或其组合。

在一些实施方案中，用2-溴乙酸甲酯对化合物4-5的烷基化产生化合物4-6。在一些实施方案中，酮4-6的拜耳-维立格(Baeyer-Villiger)氧化产生化合物4-7，并且对乙酸酯基团的后续去除产生化合物4-8。在一些实施方案中，用化合物4-4将化合物4-8烷基化，以产生化合物4a或化合物4c。

在合适的溶剂中用合适的碱用2-溴乙酸甲酯对化合物4-5的烷基化产生化合物4-6。在一些实施方案中，合适的碱是碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF或诸如此类。在一些实施方案中，合适的碱是Cs₂CO₃。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的合适的溶剂是乙腈。

酮化合物4-6的拜耳-维立格氧化产生化合物4-7。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的氧化剂对酮4-6的处理产生化合物4-7。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的过氧酸或过氧化物对酮化合物4-6的处理产生化合物4-7。在一些实施方案中，合适的过氧酸或过氧化物是间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、oxone、过氧化氢或诸如此类。在一些实施方案中，合适的过氧酸或过氧化物是m-CPBA。在一些实施方案中，拜耳-维立格氧化步骤中使用的合适的溶剂是三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、水、甲苯或其组合。在一些实施方案中，拜耳-维立格氧化步骤中使用的合适的溶剂是二氯甲烷。

在合适的碱存在下并在合适的溶剂中，进行化合物4-7的乙酸酯基团的去除，以产生化合物4-8。在一些实施方案中，合适的碱是NaOH、LiOH、NaOAc、KOAc、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃或诸如此类。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的碱是NaOH。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的碱是Na₂CO₃。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的碱是K₂CO₃。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙酸异丙酯、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的溶剂是乙腈。在一些实施方案中，脱保护步骤中使用的合适的溶剂是甲醇。

用合适的碱并在合适的溶剂中用化合物4-4对化合物4-8的烷基化产生化合物4a。用合适的碱并在合适的溶剂中用化合物4-4c对化合物4-8的烷基化产生化合物4c。在一些实施方案中，合适的碱是碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF或诸如此类。在一些实施方案中，合适的碱是Cs₂CO₃。在一些实施方案中，合适的碱是K₂CO₃。在一些实施方案中，合适的碱是Na₂CO₃。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的合适的溶剂是乙腈。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的溶剂是甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，烷基化步骤中使用的溶剂是甲基叔丁基醚和水的组合。

在一些实施方案中，用化合物4-4对化合物4-8的烷基化在约40℃至约100℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，烷基化步骤在约50℃至约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，烷基化步骤在约57℃至约62℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，烷基化步骤在约50℃、约60℃、约70℃或约80℃下进行。在一些实施方案中，烷基化步骤在约60℃下进行。

化合物II的替代合成

本文还公开了如方案C中所概述的化合物II的替代合成方法。

方案C

如本文所公开，方案C中的变量定义如下：R是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；并且X是Br或I；B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；并且X’是Cl、Br或I。

在一些实施方案中，步骤1中卤代乙烯基化合物4与化合物7的铃木-宫浦交叉偶联产生化合物8。在一些实施方案中，步骤2中化合物8和化合物2或其盐的后续薗头交叉偶联产生化合物5或其盐。在一些实施方案中，在步骤2之后和步骤3之前，通过金属清除剂从化合物5或其盐中去除残余金属(例如，钯)。在一些实施方案中，合成的最后两个步骤遵循与上文针对方案A所述相同的步骤。在一些实施方案中，步骤3中化合物5的化合物或酸加成盐的皂化，接着酸中和，产生化合物I。在一些实施方案中，用碱性溶液(例如，氢氧化钠)处理化合物I，以产生化合物II。在一些实施方案中，使化合物II结晶。

步骤1：化合物8的合成

如本文所公开，化合物8由化合物4和化合物7制备。在一些实施方案中，化合物8通过化合物4和化合物7的铃木-宫浦交叉偶联而产生。在一些实施方案中，在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中，使化合物4与化合物7反应，以产生化合物8。

在一些实施方案中，步骤1中的偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是钯(0)催化剂。在其它实施方案中，钯催化剂是钯(II)催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂与配体预配位。在一些实施方案中，步骤1进一步包括加入外源性配体。在一些实施方案中，配体是膦配体。在一些实施方案中，配体是脂肪族膦配体，诸如三甲基膦、三环己基膦、三叔丁基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是芳香族膦，诸如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯配体，诸如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯或诸如此类。在一些实施方案中，配体是双膦配体，诸如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或诸如此类。在一些实施方案中，配体是三苯基膦。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₂Cl₂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.005当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.01当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.02当量。在一些实施方案中，步骤1中使用的钯的量为约0.03当量。

在一些实施方案中，铃木反应中的合适的碱包括胺碱和无机碱。用于铃木反应的合适的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)或诸如此类。用于铃木反应的合适的无机碱包括但不限于碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF或诸如此类。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是CsF。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是三乙胺。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是Na₂CO₃。在一些实施方案中，步骤1中使用的碱是K₂CO₃。在一些实施方案中，在步骤1中使用约1、2、3、4、5或6当量的碱。

在一些实施方案中，步骤1中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤1中使用的合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤1中使用的合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，步骤1中使用的合适的溶剂是甲苯。

在一些实施方案中，步骤1中使用的温度在约40°至120℃之间，优选在约50℃至100℃之间。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度为约60℃。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度为约80℃。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度为约90℃。在一些实施方案中，步骤1中使用的温度在75℃至85℃之间。

在一些实施方案中，化合物7的B基团是硼酸或硼酸酯。在一些实施方案中，B是或/>在一些实施方案中，B是硼酸。在一些实施方案中，B是/>在一些实施方案中，B是硼酸酯。在一些实施方案中，B是在一些实施方案中，B是/>

在一些实施方案中，B是三氟硼酸根。在一些实施方案中，B是

在一些实施方案中，化合物7的X’基团是卤素。在一些实施方案中，X’是Cl、Br或I。在一些实施方案中，X’是Br或I。在一些实施方案中，X’是Br。在一些实施方案中，X’是I。

在一些实施方案中，化合物7是化合物7a：

在一些实施方案中，化合物4的X基团是卤素。在一些实施方案中，X是Cl、Br或I。在一些实施方案中，X是Br或I。在一些实施方案中，X是Br。在一些实施方案中，X是I。

在一些实施方案中，化合物4的R基团是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀烯基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R是甲基或乙基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。

在一些实施方案中，化合物4是化合物4a、化合物4b、化合物4c或化合物4d：

在一些实施方案中，化合物8的R基团是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀烯基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R是C₁-C₂₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R是甲基或乙基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。

在一些实施方案中，化合物8的X基团是卤素。在一些实施方案中，X是Cl、Br或I。在一些实施方案中，X是Br或I。在一些实施方案中，X是Br。在一些实施方案中，X是I。

在一些实施方案中，化合物8是化合物8a、化合物8b、化合物8c或化合物8d：

步骤2：化合物5的合成

如本文所公开，化合物5或其盐由化合物8和化合物2或其盐制备。在一些实施方案中，化合物5或其盐通过化合物8和化合物2或其盐的薗头交叉偶联而产生。在一些实施方案中，在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中，使化合物8与化合物2或其盐反应，以产生化合物5或其盐。

在一些实施方案中，步骤2中的偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是钯(0)催化剂。在其它实施方案中，钯催化剂是钯(II)催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂与配体预配位。在一些实施方案中，步骤2进一步包括加入外源性配体。在一些实施方案中，配体是膦配体。在一些实施方案中，配体是脂肪族膦配体，诸如三甲基膦、三环己基膦、三叔丁基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是芳香族膦，诸如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或诸如此类。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯配体，诸如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯或诸如此类。在一些实施方案中，配体是双膦配体，诸如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或诸如此类。在一些实施方案中，配体是三苯基膦。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₂Cl₂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₃Cl。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.005当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.005、约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09或约0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的钯的量为约0.01当量。

在一些实施方案中，步骤2中的铜(I)助催化剂是铜(I)盐。在一些实施方案中，步骤2中的铜(I)助催化剂是CuCl、CuBr或CuI。在一些实施方案中，铜(I)助催化剂是CuI。在一些实施方案中，铜(I)助催化剂是铜(I)–N-杂环卡宾(铜-NHC)络合物。在一些实施方案中，步骤2中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.001当量至约0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.001、约0.002、约0.003、约0.004、约0.005、约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09或约0.1当量。在一些实施方案中，步骤2中使用的铜(I)助催化剂的量为约0.005当量。

在一些实施方案中，薗头反应中的合适的碱包括胺碱。在一些实施方案中，用于薗头反应的合适的胺碱是叔胺碱。用于薗头反应的合适的胺碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)或诸如此类。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是三乙胺。在一些实施方案中，步骤2中使用的碱是1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，在步骤2中使用约1、约2、约3、约4、约5或约6当量的碱。

在一些实施方案中，步骤2中使用的溶剂体系是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤2中使用的溶剂体系是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤2中使用的溶剂体系是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，步骤2中使用的溶剂体系是甲苯。

在一些实施方案中，步骤2中使用的温度在约40°至约100℃之间，优选在约50℃至约70℃之间。在一些实施方案中，步骤2中使用的温度在65℃至约75℃之间。

在一些实施方案中，使用化合物2的游离碱形式。在一些实施方案中，使用化合物2的盐形式。在一些实施方案中，使用化合物2的酸加成盐形式。在一些实施方案中，化合物2作为盐酸盐形式使用。在一些实施方案中，化合物2或其盐是盐酸盐化合物2a：

在一些实施方案中，化合物5或其盐作为化合物5的游离碱形式使用。在一些实施方案中，化合物5或其盐作为化合物5的酸加成盐形式使用。在一些实施方案中，化合物5或其盐作为盐酸盐使用。

在一些实施方案中，化合物5或其盐的R基团是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀烯基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R是C₁-C₂₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₁₀烷基。在一些实施方案中，R是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R是甲基或乙基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。

在一些实施方案中，化合物5或其盐是化合物5a或其盐、化合物5b或其盐、盐酸盐化合物5c或盐酸盐化合物5d：

由于上述合成方法利用过渡金属催化剂的事实，所以进行纯化步骤以减少产物中的钯的量。进行用以减少产物中的钯的量的纯化步骤，从而使活性药物成分符合钯规格指南。(“Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts”欧洲药品管理局Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use,伦敦,2007年1月,Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)。在一些实施方案中，用以减少产物中的钯的量的纯化步骤包括但不限于用固体三巯基三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、巯基多孔聚苯乙烯结合的TMT、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性碳、玻璃珠海绵、Smopex^TM、二氧化硅结合的清除剂、硫醇衍生的硅胶、N-乙酰半胱氨酸、n-Bu₃P、结晶、萃取、L-半胱氨酸、n-Bu₃P/乳酸处理(Garrett等人,Adv.Synth.Catal.2004,346,889-900)。在一些实施方案中，活性碳包括但不限于在一个方面中，二氧化硅结合的清除剂包括但不限于/>

表示硅胶。在一些实施方案中，用以减少钯的量的纯化步骤包括使用活性碳、衍生硅胶(例如，硫醇衍生硅胶)或其组合。

在一些实施方案中，用金属清除剂进一步处理化合物5或其盐，以去除残留的钯。在一些实施方案中，金属清除剂包括SiO₂、木炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。在一些实施方案中，清除剂负载量(w/w)为约1:3、约1:2或约1:1。在一些实施方案中，金属清除剂是3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。

在这些实施方案的一些中，钯水平降低至约10ppm。在这些实施方案的一些中，钯水平充分降低而检测不到。

在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过利用本领域已知的方法来确定。在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过使用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)来确定。在一些实施方案中，残留重金属(例如，钯)杂质的存在通过使用美国药典总章<231>重金属中描述的技术来确定。

在一些实施方案中，合成的最后两个步骤遵循与上文针对方案A所述相同的步骤。

步骤3：化合物I的合成

如本文所公开，化合物6由化合物5或其盐制备。在一些实施方案中，步骤3中化合物5或其盐的皂化，接着酸中和，产生羧酸化合物I。在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以产生化合物6。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的酸处理化合物6提供化合物I。在一些实施方案中，在合适的溶剂中用合适的酸处理之前，不分离化合物6。

在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钠反应，以提供其中M⁺是Na⁺的化合物6(即，化合物II)。在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化钾反应，以提供其中M⁺是K⁺的化合物6。在一些实施方案中，使化合物5或其盐与氢氧化锂反应，以提供其中M⁺是Li⁺的化合物6。在一些实施方案中，在步骤3中使用约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约4或约5当量的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。在一些实施方案中，在步骤3中使用约2.5当量的氢氧化钠。

在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。在一些实施方案中，步骤3中使用的合适的溶剂是乙醇和水的混合物。

在一些实施方案中，步骤3中使用的温度在约0°至50℃之间，优选在约15℃至30℃之间。在一些实施方案中，步骤3中使用的温度为约25℃。在一些实施方案中，步骤3中使用的温度在15℃至25℃之间。

在一些实施方案中，步骤3中用于中和的合适的酸是乙酸、柠檬酸、草酸、乳酸、盐酸、硝酸或硫酸。在一些实施方案中，合适的酸是乙酸。

在一些实施方案中，步骤3的中和步骤中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是水。

步骤4：化合物II的合成

如本文所公开，化合物II由化合物I制备。在一些实施方案中，用钠溶液处理化合物I，以产生化合物II。在一些实施方案中，在合适的溶剂存在下，用氢氧化钠溶液处理化合物I，以提供化合物II。

在一些实施方案中，步骤4中使用的合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，合适的溶剂是助溶剂混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是水和乙酸乙酯的混合物。

在一些实施方案中，步骤4在室温下进行。在一些实施方案中，步骤4在室温下或高于室温进行。在一些实施方案中，步骤4中使用的温度在约20°至60℃之间。在一些实施方案中，步骤4中使用的温度为约40℃。在一些实施方案中，步骤4中使用的温度为约50℃。在一些实施方案中，步骤4低于室温进行。

在一些实施方案中，化合物I和/或化合物II的样品包含可检测量的一种或多种杂质。在一些实施方案中，这些杂质是在化合物I和/或化合物II的合成期间产生的不期望的化合物。在一些实施方案中，本文所述的合成程序提供了基本上不含合成杂质的化合物I和/或化合物II的样品。

本文描述了基本上不含(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的化合物II。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量小于1％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量小于0.5％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量小于0.15％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量小于0.10％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量是不可检测的。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠的量是通过NMR、HPLC或诸如此类不可检测的。

本文还描述了基本上不含(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量小于1％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量小于0.5％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量小于0.15％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量小于0.10％(w/w)。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量是不可检测的。在一些实施方案中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯的量是通过NMR、HPLC或诸如此类不可检测的。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和固态形式如实施例中所概述进行合成。

如本文使用，“药学上可接受的”是指一种材料，诸如载体或稀释剂，该材料不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即所述材料施用于个体而不引起不良的生物效应或不以有害的方式与含有该材料的组合物的任何组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的一种形式，其由治疗活性剂的阳离子形式和合适的阴离子组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式和合适的阳离子组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use.国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry),Wiley-VCH 2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子物质相比，药用盐通常在胃液和肠液中更易溶解且溶解更快，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常随pH而变化，所以可能选择性溶解在消化道的一个或另一个部分中，并且这种能力可以作为延迟释放和持续释放行为的一个方面来操纵。此外，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以对穿过生物膜的通道进行调节。

在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与酸反应而获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物(即，游离碱形式)是碱性的，并且使其与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。

在一些实施方案中，本文公开的化合物被制备成盐酸盐。

在一些实施方案中，通过使本文公开的化合物与碱反应而获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物是酸性的，并且使其与碱反应。在这种情形下，本文公开的化合物的酸性质子被金属离子置换，例如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，所述有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本文所述的化合物与氨基酸形成盐，所述氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸及诸如此类。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂及诸如此类。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备成钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。

在一些实施方案中，本文公开的化合物被制备成钠盐。

应理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加合形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且是在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇和诸如此类结晶的过程期间形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在。

可施用于哺乳动物诸如人类的治疗剂必须遵循监管指南进行制备。这种政府规定的指南被称为良好生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如最终产品中的残留溶剂的量。优选的溶剂是适合用于GMP设施并符合工业安全要求的溶剂。溶剂的类别定义于例如International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中。

溶剂分为三类。1类溶剂有毒，并且应避免。2类溶剂是在治疗剂的生产期间使用受限的溶剂。3类溶剂是具有潜在低毒性并且对人类健康风险较低的溶剂。3类溶剂的数据指示，它们在急性或短期研究中毒性较低，并且在遗传毒性研究中呈阴性。

应避免的1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。

2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

具有低毒性的3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。

活性药物成分(API)中的残留溶剂来源于API的生产。在一些情况下，通过实际生产技术无法完全去除溶剂。用于API合成的溶剂的合适选择可以提高产率，或决定特性诸如结晶形式、纯度和溶解度。因此，溶剂是合成方法中的关键参数。

在一些实施方案中，包含化合物II的组合物包含有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物II的组合物包含残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物II的组合物包含残余量的3类溶剂。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。

在一些实施方案中，包含化合物II的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是3类溶剂。

在其它实施方案中，包含化合物II的组合物，其中组合物包含小于约1％的可检测量的溶剂，其中溶剂选自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在另一个实施方案中，包含化合物II的组合物，其中组合物包含小于约5000ppm的可检测量的溶剂。在又一个实施方案中，包含化合物II的组合物，其中可检测量的溶剂小于约5000ppm、小于约4000ppm、小于约3000ppm、小于约2000ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm或小于约100ppm。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物被同位素(例如，用放射性同位素)标记或通过另一种其它方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文呈现的各种化学式和结构中列举的那些相同，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以被掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟氯、碘、磷的同位素，例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、³²P和³³P。在一个方面中，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中被掺入放射性同位素诸如³H和¹⁴C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面中，用同位素诸如氘进行取代提供了由更大的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或改变代谢途径以减少不期望的代谢物或降低剂量要求。

在一些实施方案中，化合物II上的一个或多个氢原子被氘替代。在一些实施方案中，用氘进行取代提供了由更大的代谢稳定性带来的某些治疗优势，如例如增加体内半衰期或降低剂量要求。

在一个方面中，描述了一种具有以下结构的化合物：

其中

R各自独立地选自氢或氘，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐是钠盐。

本文呈现的化合物包括所有非对映异构体、单独的对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis/syn)、反式(trans/anti)、E型(E)和Z型(Z)异构体及其适当的混合物。

除非另有说明，否则本申请中使用的下列术语具有下面给出的定义。术语“包含(including)”以及其它形式(诸如，include/includes/included)的使用不是限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。

术语“卤(代)”或“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤(代)是氟、氯或溴。

术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常是嵌入或附加在分子上的公认化学实体。

如本文使用，关于调配物、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害效果。

如本文使用，术语“调节”意指直接或间接与靶标相互作用，从而改变靶标的活性，仅作为实例，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或延长靶标的活性。

如本文使用，术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文使用，术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可以用于实现化合物或组合物递送到期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径。

术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人类的灵长类动物，诸如黑猩猩和其它猿和猴物种。在一个方面中，哺乳动物是人类。

如本文使用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻、减少或改善疾病或病状的至少一种症状，预防附加的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，引起疾病或病状的消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或者预防性地和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。

药物组合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物被调配成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式调配药物组合物，所述非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。合适的调配物取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中，为了此类公开内容而将其通过引用并入本文中。

在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过能够将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。

治疗方法

在一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物中的疾病或病状的药物，所述疾病或病状将受益于对PPARδ活性的调节。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病状的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐(例如，化合物II)用于治疗哺乳动物中的肾病。在一些实施方案中，肾病是奥尔波特综合征、古德帕斯彻综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。在一些实施方案中，肾病是X连锁奥尔波特综合征(XLAS)、常染色体隐性奥尔波特综合征(ARAS)或常染色体显性奥尔波特综合征(ADAS)。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐(例如，化合物II)用于治疗哺乳动物中的肌肉萎缩。在一些实施方案中，肌肉萎缩继发于慢性疾病。在一些实施方案中，慢性疾病是多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌肉萎缩、危重病性神经病、癌症、充血性心力衰竭、慢性肺病、慢性肾衰竭、慢性肝病、糖尿病、库欣综合征、慢性感染、糖皮质激素诱发的肌病、他汀诱发的肌病、多肌炎或皮肌炎。在一些实施方案中，慢性疾病是神经系统疾病或药物诱发的肌肉疾病。在一些实施方案中，肌肉萎缩继发于主要影响骨骼肌的遗传疾病。在一些实施方案中，遗传疾病是肌营养不良或肌强直性营养不良。在一些实施方案中，肌肉萎缩由肌肉疾病引起。在一些实施方案中，肌肉疾病是肌营养不良、多肌炎或肌强直。在一些实施方案中，肌肉疾病作为对系统性病疾的应答而发生。在一些实施方案中，系统性病疾是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺缺失、糖尿病或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，系统性病疾是癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、心肌病、慢性肝病、肾病、肺气肿、结核病、骨软化症、激素缺乏、神经性厌食症和广泛性营养不良。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐(例如，化合物II)用于治疗哺乳动物中的原发性线粒体肌病。在一些实施方案中，哺乳动物已被诊断患有卡恩斯-塞尔综合征(KSS)、Leigh综合征、母系遗传Leigh综合征(MILS)、线粒体DNA缺失综合征(MDS)、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、皮尔逊综合征或进行性眼外肌麻痹(PEO)。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐(例如，化合物II)用于治疗哺乳动物中的脂肪酸氧化障碍(FAOD)。在一些实施方案中，脂肪酸氧化障碍(FAOD)包括肉碱转运蛋白缺乏症、肉碱/酰基肉碱转位酶缺乏症、1型肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、2型肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、2型戊二酸血症、长链3-羟酰基CoA脱氢酶缺乏症、中链酰基CoA脱氢酶缺乏症、短链酰基CoA脱氢酶缺乏症、短链3-羟酰基CoA脱氢酶缺乏症、三功能蛋白缺乏症或极长链酰基CoA脱氢酶缺乏症或其组合。在一些实施方案中，脂肪酸氧化障碍包括肉碱棕榈酰转移酶II(CPT2)缺乏症、极长链酰基CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏症、长链3-羟酰基CoA脱氢酶(LCHAD)缺乏症、三功能蛋白(TFP)缺乏症；或其组合。

实施例

提供以下实施例仅用于说明性目的，并不限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1：(Z)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-碘烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲 酯(化合物4a)和(Z)-2-(4-((3-溴-3-(4-氟苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯 (化合物4c)的制备

实施例1-1：3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(化合物4-2)的制备

向100L夹套反应器中装入36L的2-Me-THF和4-氟-碘苯(6.0kg，27mol)，并迅速脱气。在氮气气氛中，向反应器中加入N,N-二异丙基乙胺(7L)、碘化亚铜(I)(200g，1.05mol)和Pd(PPh₃)₃Cl(91g，85mmol)。在夹套温度达到20℃后，在2h的时间内逐滴加入炔丙醇(1.9L，32.4mol)，同时将反应温度保持在30-40℃的范围内。在加入后，将反应混合物在20℃下保持30分钟，并且通过LC/MS分析观察到完全转化。快速加入1M盐酸(20L)，并且反应混合物的pH为5～7。在30℃下搅拌30分钟后，分离各层，并排出下层水层。向反应器中加入20L水，并将混合物在rt下搅拌30分钟。在各层分离后，排出下层，并向反应器中加入12L 6％碳酸氢钠水溶液。在rt下搅拌30分钟后，排出下层，并用20L盐水洗涤有机相。在水层分离后，收集有机相，并用2-Me-THF洗涤反应器。将合并的有机相减压浓缩，并获得10.88kg粗产物。

将硅胶(12kg)装载到30L柱中，并用己烷进行适应。将粗产物装载在柱的顶部。用乙酸乙酯:己烷洗脱产物。将含有纯产物的级分合并，并减压浓缩，以得到期望的产物，所述产物储存在冰箱中。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.45-7.40(m,2H),7.04-6.98(m,2H),4.49(s,2H),1.96(s,1H)。

替代条件

在N₂气氛下，在15-25℃搅拌下，向容纳2-Me-THF(6ml/g)中的化合物4-1(1当量)的反应容器中加入DIPEA(1当量)、CuI(0.04当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.005当量)。将温度调节至30-40℃，并逐滴加入炔丙醇(1.2当量)。将所得混合物在30-40℃下搅拌5-10h。在30-40℃搅拌下，监测反应，直至炔丙醇<100ppm，然后冷却至15-25℃。然后，过滤反应混合物，并用2-Me-THF(2ml/g)洗涤残余物。在10-20℃下用1M HCl(2-5ml/g)将滤液调节至pH 5-7。将混合物在15-25℃下搅拌30-60分钟，然后在15-25℃下静置30-60分钟。将有机相分离，并在15-25℃下与7％ NaHCO₃溶液(2ml/g)一起搅拌30-60min，过滤，然后在15-25℃下静置30-60min。再次将有机相分离，并在15-25℃下与7％ NaHCO₃溶液(2ml/g)一起搅拌30-60min，过滤，然后在15-25℃下静置30-60分钟。再次将有机相分离，并在15-25℃下与10％ Na₂SO₄(3ml/g)一起搅拌30-60分钟，然后在15-25℃下静置30-60分钟。将有机层在低于45℃下浓缩至2.5-3.5ml/g。向分离的水相中加入庚烷(9-12ml/g)，并将混合物在15-25℃下搅拌30-60min，然后通过硅胶过滤。用庚烷/2-Me-THF(9:1，10-20ml/g)洗涤残余物，并将两次滤液与第一次浓缩的有机层合并。将有机层分离，通过硅胶过滤，并用庚烷/2-Me-THF(1:1，30-35ml/g)洗涤残留物。将两次滤液合并，并在低于45℃下浓缩至3-5ml/g。接下来，加入2-MeTHF(5ml/g)，并将混合物再次在低于45℃下浓缩至3-5ml/g。重复此操作，并且如果所得混合物的卡尔费休(KF)分析>0.5％，则加入另外2-Me-THF，并将混合物再次浓缩至6-8ml/g，直至KF≤0.5％。

实施例1-2：(Z)-3-(4-氟苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇(化合物4-3a)的制备

在氮气冲刷下，向2-Me-THF(6.8L)溶液中分批装入氢化铝锂(287g，7.55mol)。在加入后，将内容物冷却至0℃。在60分钟内逐滴加入3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(4-2，800g，5.33mol)于2-Me-THF(2L)中的溶液，同时将反应温度保持低于-5℃。在加入后，将反应混合物在-5℃下搅拌60分钟，并达到完全转化。逐滴加入碳酸二甲酯(DMC，624mL，6.4mol)于2-Me-THF(1.6L)中的溶液，同时将反应温度保持低于0℃。接近加入结束时，温度开始快速下降，并在5分钟内加入残余的碳酸酯溶液。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。向混合物中逐滴加入碘(1.62kg，6.4mol)于无水2-Me-THF(2.0L)中的溶液，同时将温度保持低于0℃。将所得混合物搅拌过夜，并使温度缓慢温热至室温。

逐滴加入亚硫酸钠溶液(0.86M，5L)，以淬灭反应。在整个加入过程中，温度略微升高(20-35℃)。在加入期间，混合物变成黄色凝胶，并且搅拌变得困难。继续加入亚硫酸钠溶液，并且大部分凝胶分解成黄色液体。

如上所述完成对其它三个批次的程序。并且，将这四个批次合并进行后处理。将合并的淬灭混合物搅拌30分钟。然后，分离上层(有机层)。向下层(水乳液层)中加入盐酸(3M，50L)。在搅拌30分钟后，乳液被分解。然后，用乙酸乙酯(20L)萃取此混合物，并去除水层。将有机层合并，并用15％ NaCl/5％ Na₂HPO₄溶液(20L)洗涤，使各相分离，并去除下层相。检查pH，并将其调节至中性范围(6-8)。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到5.6kg粗产物，使所述粗产物避光。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48-7.43(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.22-6.18(m,1H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),2.19(s,1H)。

实施例1-3：(Z)-3-溴-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(化合物4-3c)的制备

化合物4-3c的合成从化合物4-2开始，所述化合物4-2的合成可以在上面的实施例1-1中找到。将固体氢化铝锂(1.1当量)装入无水THF(3ml/g)和无水2-Me-THF(4.6ml/g)的混合物中，并在10-30℃下搅拌2-6h，然后冷却至-15℃至-5℃之间。逐滴加入3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(4-2)于2-MeTHF(1当量)中的溶液，并将混合物在-15至-5℃下搅拌3-5h。通过IPC监测反应，并按需进一步加入LAH。在反应完成后，逐滴加入碳酸二甲酯(DMC)于2-MeTHF(1.2当量)中的溶液，将温度保持在-15至-5℃之间。将混合物在-15至-5℃下搅拌1-2h，然后冷却至-40至-20℃之间。加入NBS(1.02当量)，并将反应混合物在-40至-20℃下搅拌1-3h或更长时间(按需)。然后，将温度调节至10-15℃，并在10-20℃下逐滴加入23％NaHSO₃溶液(0.2当量)；将混合物在10-20℃下搅拌1-2h。过滤混合物，用2-Me-THF(2.5-6.0ml/g)洗涤残余物，并合并滤液。将温度调节至10-30℃，逐滴加入10％ Na₂SO₃溶液(5ml/g)，并将混合物在20-30℃下搅拌30-60分钟。使混合物在20-30℃下静置30至60分钟。分离有机相，并加入7％ Na₂SO₄溶液(7ml/g)。将混合物在20-30℃下搅拌20-40分钟，然后在20-30℃下静置1-2h。将有机层分离，并在低于35℃下浓缩至3-4ml/g。重复加入2-Me-THF，并将混合物在低于35℃下浓缩至3-4ml/g，直至KF<0.2％。反萃取的(stripped)等分试样的¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.60(m,2H),7.21(m,2H),6.55(t,1H),4.25(d,2H)。

实施例1-4：(Z)-1-(3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物4-4a)的制备

将100L夹套反应器中的(Z)-3-(4-氟苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇(4-3a，7.5kg，27mol)于甲苯(46L)中的溶液用黑色塑料片覆盖，以使反应溶液避光。在冷却至0℃后，逐滴加入PBr₃(973mL，10.5mol)，同时将反应温度保持低于5℃。在加入后，将所得混合物搅拌60分钟以达到完全转化。加入10％ K₂HPO₄溶液(1.6Kg K₂HPO₄·3H₂O在17L H₂O中)，并将混合物搅拌30分钟。虹吸出有机层，并用乙酸乙酯(5L)萃取水层。将有机层合并，并用10％盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩，以得到7.83Kg产物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.50-7.44(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.19-6.14(m,1H),4.22(d,J＝3.9,2H)。

实施例1-5：(Z)-1-(1,3-二溴丙-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物4-4c)的制备

用二氯甲烷(DCM，4ml/g)稀释化合物4-3c于2-Me-THF中的溶液，并将混合物浓缩至2-5ml/g，将温度保持低于35℃。将此再重复两次，然后将混合物的温度调节至-5至5℃之间。在-5至5℃下加入PBr₃(0.4当量)，并将反应在-5至5℃下搅拌3-5h。通过IPC监测反应，并按需进一步装入PBr₃(0.05当量)。将反应混合物在-5至5℃下继续搅拌3-5h，直至IPC指示反应完成(残余的化合物4-93c<2％)。加入正庚烷(10ml/g)，并在-5至5℃下用10％K₂HPO₄溶液(0.85当量)将pH调节至3-5。将混合物温热至20-30℃，并在20-30℃下搅拌20-40分钟。然后，使混合物在20-30℃下静置20-40分钟。将有机层分离，并用5％ Na₂SO₄溶液(0.30当量)洗涤，在20-30℃下搅拌20-40分钟，然后在20-30℃下静置20-40分钟。将有机相分离，并在低于35℃下浓缩至2-4ml/g。加入庚烷(7ml/g)，并通过硅胶过滤混合物。用庚烷(4ml/g)洗涤残余物，并将滤液合并，然后浓缩至2-5ml/g。

实施例1-6：2-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4-6)的制备

向100L夹套反应器中装入无水乙腈(45L)和4-羟基-3-甲基乙酰苯(4-5，4kg，26.6mol)。将混合物冷却至12℃。分批加入碳酸铯(13kg，40mol)，同时将温度保持低于25℃。在加入后，将混合物搅拌30分钟，并将温度降低至15℃。加入溴乙酸甲酯(2.6L，28mol)，同时将温度保持低于25℃。观察到放热反应。将反应混合物继续在25℃下搅拌过夜，并且通过LC-MS监测转化。在反应完成后，过滤混合物以去除无机盐，并用乙腈(2×4L)洗涤滤饼。将滤液和洗涤溶液合并，并减压浓缩。将所得固体溶解在乙酸乙酯(20L)中，并用H₂O(20L)洗涤。将混合物搅拌30分钟，然后分离各层。在去除水层后，将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以提供6.0kg 2-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.80-7.76(m,2H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),4.73(s,2H),3.81(s,3H),2.55(s,3H),2.32(s,3H)。

替代条件

将化合物4-5于乙腈(11ml/g)中的溶液冷却至5-10℃。在5-10℃下向含有化合物4-5的溶液中加入Cs₂CO₃，并将反应混合物在5-10℃下搅拌30-60分钟。接下来，在5-10℃下向反应混合物中加入2-溴乙酸甲酯(1.05当量)，在5-10℃下搅拌3-5h或更长时间，直至IPC指示不超过2％的化合物4-5存在于反应混合物中。如有必要，加入另外的2-溴乙酸甲酯(0.05-0.1当量)。然后，将混合物过滤并在低于35℃下浓缩至2-4ml/g。将混合物用DCM反复稀释并浓缩。加入水，并将混合物在20-25℃下搅拌20-30分钟，然后在20-25℃下静置20-30分钟。将含有化合物4-6在DCM中的溶液的有机层分离，并继续进行。

实施例1-7：2-(4-乙酰氧基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4-7)的制备

向100L夹套反应器中装入化合物4-6(6.4kg，28.8mol)、二氯甲烷(50L)和85％m-CPBA(8.77kg，43.2mol)。将反应温度混合物加热至回流(40℃)并搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温。然后，将反应混合物用1M Na₂SO₃(25L)、2M Na₂CO₃(25L)、饱和Na₂CO₃(2×20L)和盐水(2×20L)处理。每次将两相混合物搅拌10-15分钟，然后分离各层。分离水层；将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以得到7.24kg期望产物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ6.91-6.83(m,2H),6.71-6.68(m,1H),4.64(s,2H),3.81(s,3H),2.29(m,6H)。

替代条件

在16-21℃下，向含有化合物4-6(1当量，0.1-5ml/g)的DCM溶液的反应容器中加入m-CPBA(0.5当量)，并将反应在16-21℃下搅拌20-30分钟。另外装入两份m-CPBA(0.5当量)，在16-21℃下搅拌20-30分钟。将反应混合物的温度调节至19-24℃，并将反应在19-24℃下搅拌20-30h或更长时间，直至IPC指示化合物4-6的量少于化合物4-7的量的3％。在完成时，用1M Na₂SO₃溶液(30ml/g)淬灭反应，在加入期间将温度保持为15-25℃之间。然后，将混合物在20-30℃搅拌5-10h，随后过滤并用DCM洗涤残余物。用2M Na₂CO₃溶液洗涤有机层两次，在15-25℃下搅拌30-60分钟，然后静置30-60分钟，随后分离有机相。最后，将含有化合物4-7的有机溶液用水(3ml/g)洗涤，并在低于45℃下浓缩至3-5ml/g。确定产物溶液的纯度、测定和KF结果。

实施例1-8：2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4-8)的制备

向100L夹套反应器中装入无水甲醇(48L)、化合物4-7(6.9kg，28.9mol)和氢氧化钠(463g，11.57mol)。将反应混合物在室温下搅拌2hr。通过LC-MS跟踪反应的进程。在几乎完全转化时，停止反应。减压去除溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(25L)中。将有机溶液用水(20L)、饱和碳酸氢钠(20L)和盐水(20L)洗涤。每次洗涤时，将混合物搅拌10-15分钟；然后分离各层，并去除水层。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以得到4.25kg呈浅粉红色固体的粗产物。将固体重新溶解在最少量的乙酸乙酯中，并通过加入己烷在60℃下结晶。获得3.3kg期望产物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ6.67-6.64(m,1H),6.61-6.57(m,2H),4.76(brs,1H),4.60(s,2H),3.81(s,3H),2.26(s,3H)。

替代条件

将来自前一步骤的化合物4-7于DCM中的溶液在低于45℃下浓缩至2-4ml/g。向混合物中加入MeOH(4-4.5ml/g)，并将混合物在低于45℃下浓缩至3-5ml/g。在加入Na₂CO₃(0.40当量)之前，再重复加入MeOH和减少体积两次。将混合物调节至15-25℃，并在15-25℃下搅拌5-10h。加入乙酸异丙酯(4ml/g)，并将混合物在15-25℃下搅拌5-10分钟，随后过滤并在低于45℃下浓缩至4-5V。重复加入另外的乙酸异丙酯，并重复浓缩混合物。接下来，加入10％ Na₂SO₄(3ml/g)，并将混合物在20-30℃下搅拌15-30分钟，随后静置30-60分钟。将有机层分离，再次用10％ Na₂SO₄(3ml/g)洗涤，在20-30℃下搅拌15-30min，然后静置30-60分钟。将有机相在低于45℃下浓缩至2-3V，并调节至55-65℃。在55-65℃下逐滴加入甲基环己烷(5-18ml/g)。将混合物缓慢冷却至15-25℃，并在15-25℃下搅拌1-12h。将产物通过过滤分离，用甲基环己烷(1-2ml/g)洗涤，并在40-50℃下干燥18-24h。生成纯度、测定和KF数据。

实施例1-9：(Z)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-碘烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸 甲酯(化合物4a)的制备

向100L夹套反应器中装入无水乙腈(30L)、(Z)-1-(3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物4-4a，4.96kg，14.5mol)和碳酸钾(6.0kg，43.5mol)。将反应器用黑色塑料片覆盖，以使反应溶液避光。向混合物中加入2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4-8，3.0kg，15.3mol)和碳酸铯(950g，2.9mol)。将所得混合物在rt下搅拌三天。加入另外20％的碳酸铯(950g，2.9mol)，以促使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用乙腈(2×4L)冲洗滤饼。去除有机溶剂，并将所得油状物重新溶解在乙酸乙酯(15L)中。将有机溶液用盐水(15L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以得到6.2kg粗产物，将所述粗产物在60℃下用最少量的甲苯溶解。加入己烷，并使混合物结晶。将所得固体过滤，并用甲醇洗涤，以提供呈白色固体的期望产物(化合物4a)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.49-7.45(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝1.2Hz,2H),6.30(t,J＝5.1Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.62(s,2H),3.81(s,3H),2.30(s,3H)；LC-MS:m/z＝479(M+Na⁺)。

实施例1-10：(Z)-2-(4-((3-溴-3-(4-氟苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸 甲酯(化合物4c)的制备

将化合物4-4c(1.05当量)的庚烷溶液在低于35℃下浓缩至2-3ml/g。加入乙腈(4ml/g)，并将混合物在低于35℃下再浓缩至2-3ml/g，随后加入另外的乙腈(8ml/g)。向反应混合物中加入2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4-8)、K₂CO₃(2当量)和Cs₂CO₃(0.3当量)，并将反应混合物的温度调节至20-30℃。将混合物在20-30℃下搅拌5-10h或更长时间，直至IPC指示残余的化合物4-8<3％。将过滤混合物，用乙酸乙酯(1-2ml/g)洗涤残余物，并将滤液合并，并在低于45℃下浓缩至2-4ml/g。加入乙酸乙酯(6ml/g)，并将混合物在低于45℃下浓缩至6-8ml/g。重复此程序，直至乙酸乙酯溶液中的乙腈水平低于10％。加入10％ Na₂SO₄溶液(3ml/g)，并将混合物在15-25℃下搅拌30-60分钟。然后，使混合物静置30-60分钟。重复此程序，并将有机层分离，并在低于45℃下浓缩至2-3ml/g。逐滴加入MeOH(6ml/g)，并将混合物在低于45℃下浓缩至2-3ml/g。重复此过程，直至馏出物中的乙酸乙酯水平≤10％。向混合物中加入乙酸乙酯(0.1-1ml/g)，然后将混合物调节至55-65℃，然后缓慢冷却至15-25℃，并搅拌0.5-1h。将化合物4c过滤，用MeOH洗涤，并在30-50℃下干燥18-24h或直至残余的MeOH≤1％且KF≤1％。

实施例2：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙 基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)的制备

实施例2-1：4-(丙-2-炔-1-基)吗啉盐酸盐(化合物2a)的制备

将THF(8ml/g)中的炔丙基溴(1当量)和吗啉(1.95当量)加入反应容器中，将温度保持在10-20℃之间。将温度调节至15-25℃，并将混合物在15-25℃下搅拌1-2h，通过IPC进行监测。按需另外装入炔丙基溴或吗啉，直至混合物已在15-25℃下搅拌1-2hr。在反应完成时，过滤最终混合物。制备HCl/EA溶液(2M，1.5当量)并加入到滤液中，将温度保持在10-20℃之间。将温度调节至15-25℃，并将混合物在15-25℃下搅拌2-5h。在1-3h期间减压去除反应混合物中的HCl气体。将产物通过过滤而分离，用THF洗涤，并在20-30℃下真空干燥3-6h，接着在40-50℃下再干燥10-20h。对产物取样以进行KF IPC，并按需进一步在40-50℃下干燥10-20h。通过HPLC和KF来评估纯度。

实施例2-2：4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙- 2-炔-1-基)吗啉盐酸盐(化合物3b)的制备

使用化合物1a(1当量)、化合物2a(1.1当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1mol％)、CuI(0.5mol％)、DBU(2.5当量)在THF(7ml/g)中进行薗头反应。首先，将化合物1a和2a在20-30℃下在THF中搅拌0.5至1h。在20-30℃下逐滴加入DBU，并用N₂吹扫容器。在N₂下加入CuI和Pd(PPh₃)Cl₂，并将混合物调节至58-63℃，并搅拌5-8h。GC-MS示出痕量未反应的2、未反应的1a和期望产物。当GC-MS示出残余的起始材料<5％时，将反应冷却至25-35℃并过滤。将滤液调节至15-25℃，并在15-25℃下加入AcOH(1-2当量)，直至达到pH 6-7。将混合物在低于45℃下浓缩至2-3ml/g。加入甲苯(10ml/g)，并将混合物在低于45℃下浓缩至4-6ml/g，并将温度调节至20-30℃。加入水(5-6ml/g)，并将混合物在20-30℃下搅拌20-40分钟，并在20-30℃下静置1-2h。分离有机相，并加入另外的水(5-6ml/g)。将混合物在25-35℃下搅拌20-40分钟，过滤并在25-35℃下静置20-40min。

为了将游离碱3a转化为HCl盐3b，分离有机层，并在搅拌的同时在15-25℃下加入2N HCl/THF溶液。将混合物在15-25℃下再搅拌2-5h。然后，将产物过滤，用甲苯洗涤，并在20-30℃下干燥3-6h，接着在45-55℃下进一步干燥10-20h或更长时间，直至KF<3％，残余THF<1％且甲苯<3％。¹H-NMR(400MHz,D2O):δ7.67(m,2H),7.48(m,2H),4.23(s,2H),3.70-4.10(br,4H),3.25-3.60(br,4H),1.18(s,12H)。

实施例2-3：由化合物4a制备(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1- 炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物5c)

向反应容器中装入5g化合物3b(1当量)、化合物4a(1.1当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(3mol％)、K₂CO₃(3当量)、MTBE:H₂O(1:1，10vol.)。将反应在60℃下加热48h，然后冷却至r.t.，并分离各层。用1M NaOH洗涤有机相。用水和盐水进一步洗涤有机相。

残留钯的去除

将有机相用3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅在60℃下处理2h，过滤，并将滤液缩减至1/2体积。

转化为化合物5c盐酸盐

将乙醚中的2M HCl加入，并将混合物搅拌2h，过滤，并用MTBE洗涤，以得到5.8g(74％产率)化合物5c。¹H-NMR与结构一致。

实施例2-4：由化合物4c制备(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1- 炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物5c)

将MTBE(7ml/g)中的化合物3b(1.1当量)装入反应容器中，并在20-30℃下搅拌，同时加入Na₂CO3(1.1当量，4-8ml/g H₂O)的溶液。接下来，向混合物中加入化合物4c，并用N₂吹扫容器。在N₂下加入Pd₂(dba)₃(0.02当量)和丁基二-1-金刚烷基膦(0.08当量)，并将混合物调节至57-62℃。将反应在57-62℃下搅拌4-12h。然后，将反应混合物用MTBE(1-3ml/g)稀释，并在57-62℃下搅拌4-12h。重复此过程，并通过IPC来监测反应，在57-62℃下搅拌，直至残留的起始材料少于5％。当IPC示出残留的起始材料少于5％时，然后将混合物冷却至20-30℃，并用AcOH调节至pH 5-7。将反应混合物过滤，并在20-30℃下静置30-60分钟。然后，分离有机相，并加入5％柠檬酸溶液(5-7ml/g)。将混合物在20-30℃下搅拌30-60分钟，并在20-30℃下静置30-60分钟。重复此过程，并进行最终的水洗(5ml/g)，在20-30℃下搅拌30-60分钟。将有机相分离，并在低于50℃下浓缩至3-5ml/g。然后，加入甲苯(8ml/g)，并在低于50℃下浓缩至4-5ml/g。然后，加入正庚烷(3-6ml/g)，并将混合物在20-30℃下搅拌3-6h，并通过硅藻土过滤。

残留钯的去除

向反应混合物中加入3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅，并将混合物加热至55-65℃并搅拌2-4h，随后过滤。

5c转化为盐酸盐

在20-30℃下，向含有化合物5c的溶液中加入10％ HCl/THF溶液(1-2ml/g)，并搅拌1-3h。然后，将反应温度降低至0-10℃，并将溶液搅拌2-5h。将材料通过过滤来分离，用甲苯洗涤，并在40-50℃下干燥10-20h。将干滤饼与水(10-15ml/g)混合，并在20-30℃下搅拌10-22h。将混合物过滤，用水洗涤，并在20-30℃下干燥20-40h，以得到化合物5c，经测定纯度≥95％，KF≤5％(残余Pd≤100ppm且Cu≤3000ppm)。

任选的5c的纯化

将化合物5c(5.07kg)与乙腈(70.5kg)在回流(82℃)下研磨10分钟。将悬浮液冷却至22℃并过滤。将固体用乙腈(9.0kg)洗涤，并在过滤器上干燥10分钟。HPLC指示99.09面积％纯度。在氮气吹扫下在真空下，将化合物5c在43℃下在盘式干燥器中干燥22h，以产生4.54kg(70.9％)化合物5c。

实施例2-5：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯 丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)的制备

向反应容器中装入化合物5c、EtOH(6-10ml/g)和水(2.5-4ml/g)，并在15-25℃下搅拌。在搅拌混合物的同时加入NaOH水溶液(1.8N，2.5当量)，并将温度调节至25-30℃，在所述温度下继续搅拌反应1-3h。将反应通过IPC来监测，并继续搅拌，直至化合物5c/(化合物5c+化合物I)少于1％。然后，将混合物冷却至15-25℃。用AcOH(3.25当量)于水(1-1.5ml/g)中的溶液调节混合物的pH，并在15-25℃下搅拌2-3h。在加入水(4-6ml/g)之前，将混合物在低于45℃下浓缩至6-10ml/g，从而促成通过过滤对化合物I的分离。用水/EtOH 10:1洗涤滤液。重复此洗涤，直至化合物I的纯度不少于98％。将产物在45-55℃下干燥10-20hr或更长时间，直至KF<3％。

在一些情况下，将化合物I(3.99kg)在73-75℃下在2-Me-THF(ACS级，36.2kg)中研磨10分钟。将悬浮液冷却至24℃并过滤。用2-Me-THF(4.1kg)冲洗反应器，并将冲洗液送至过滤器。将固体在过滤器上干燥35分钟，并在43℃下在盘式干燥器中进一步减压干燥21h，以产生3.34kg(81.5％总产率)呈白色至灰白色固体的化合物I。

实施例3：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙 基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)的替代制备

实施例3-1：(Z)-2-(4-((3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧 基)乙酸甲酯(化合物8c)的制备

向72L容器中加入4a(3000g，6.575mol)、无水甲苯(35.5L)、硼酸酯7a(1334g，6.641mol)和氟化铯(2000g，13.28mol)。用氮气对溶液脱气45min。加入四(三苯基膦)钯(0)(227.9g，0.1972mol)，并将氮气鼓泡通过溶液30min。将反应在80℃下搅拌8hr。HPLC分析示出残余6.5％的4a。加入另外的7a(13.3g)，并将反应再搅拌10hr。HPLC分析示出残余3.3％的4a。加入另外的7a(13.3g)，并将反应再搅拌6hr。HPLC分析示出残余2.3％的4a。加入另外的7a(13.3g)，并将反应再搅拌17hr。HPLC分析示出残余少于1％的4a。将反应冷却至低于30℃，将硅藻土(2kg)加入到搅拌的溶液中，并在30L玻璃过滤器中经硅藻土(5kg)过滤溶液。用甲苯(8.5L)冲洗硅藻土垫。将滤液倒入干净的72L容器中，并将容器置于氮气下，直至可以进行下一步。

实施例3-2：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯 丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物5c)的制备

向含有8c(6.575mol，来自前一步的假设定量产量)的甲苯溶液(44L)的72L容器中加入四氢呋喃(4.6L)、DBU(1301ml，8.547mol)和2a(987.6g，7.890mol)。用氮气对溶液脱气45min。向溶液中加入碘化亚铜(I)(50.09g，0.2630mol)。将氮气鼓泡通过溶液10min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(187.4g，0.267mol)，并将氮气鼓泡通过溶液30min。将反应在65℃下搅拌18hr。将反应冷却至低于30℃，将硅藻土(1kg)和活性碳(546.0g)加入到搅拌的溶液中，并经硅藻土(5kg)过滤溶液。用甲苯(14L)冲洗硅藻土垫，并将滤液倒入干净的72L容器中，将其用冰浴冷却至低于20℃。加入盐酸(808ml)以将溶液的pH调节至低于4。将溶液冷却至10℃，搅拌3hr并过滤。将滤饼干燥，用甲苯(11L)冲洗，并再次干燥。用水(5×10L)冲洗滤饼。将滤饼在过滤器上干燥19hr，并在45℃在真空烘箱中进一步干燥4天，以得到呈黄褐色固体的中间体5c(2968.2，2步79.75％)。

实施例3-3：从化合物5c中去除残留的钯

向含有5c(1481.5g，2.617mol)于甲醇(40L)中的溶液的72L容器中加入3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅(800.0g)。将溶液加热至64.5℃，并在氮气下搅拌150min。将溶液冷却至50℃并过滤。用甲醇(5.5L)洗涤固体。将滤液蒸发至原始体积的1/10。将残余的甲醇与甲苯(3×3.33L)共沸。加入甲苯(4.5L)，将溶液在室温下在旋转蒸发器上搅拌15hr，并过滤溶液。将滤饼用甲苯(4.5L)洗涤，并在过滤器上风干6hr。将固体在50℃在真空烘箱中干燥36hr，以得到呈米色固体的中间体5c。以这种方式运行此反应两次，以产生1192.7g(样品#1，钯含量＝10ppm，HPLC＝99.13％)和1255.0g(样品#2，钯含量＝13ppm，HPLC＝98.96％)。总量＝2447.7g(82.6％回收率)。

实施例3-4：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯 丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)的制备

向含有中间体5c(1218.8g，2.153mol)于乙醇(18L)和水(6L)中的溶液的72L容器中加入氢氧化钠(215.3g，5.383mol)于水(3L)中的溶液。将溶液加热至28.5℃，并搅拌3hr，同时冷却至22.5℃。在单独的烧瓶中，将乙酸(400.0ml)溶解在水(6.6L)中。在5min内将全部(7L)乙酸溶液加入到72L容器中，以获得pH 6。将此混合物搅拌1hr，然后在40℃下减压浓缩，直至去除所有乙醇(～24L馏出物)。将残余的内容物转移到另一个72L容器，并用水(4.5L)稀释。将此混合物搅拌1hr并过滤。用水(2×5L)冲洗72L容器，并将冲洗液转移到滤饼。将滤饼风干16hr，然后在50℃在真空烘箱中干燥50hr，以得到呈浅黄色固体的化合物I。以这种方式运行此反应两次，以产生1089.6g(样品#1，HPLC＝99.7％)和1099.2g(样品#2，HPLC＝99.4％)。总量＝2188.8g(98.6％产率)。

实施例4：(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙 基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠(化合物II)的制备

向含有化合物I(1089.4g，2.113mol)于乙酸乙酯(43L)中的溶液的72L敞口圆底烧瓶中加入氢氧化钠(82.0g，2.050mol)于水(675ml)中溶液。将溶液加热至40℃并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，直至去除35L溶剂。将溶液在20℃下搅拌1hr并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(4L)洗涤，在过滤器上风干24hr，接着在50℃在真空烘箱中干燥36hr，以得到1079.6g米色固体。将此固体悬浮在乙醇(22L)中，在室温下搅拌3hr，然后过滤。将滤饼风干2hr，然后用乙醇(2×4L)制浆，接着过滤。将滤饼风干24hr，然后转移到真空烘箱中在50℃下24hr，以得到呈米色固体的化合物II。以这种方式运行此反应两次，以产生905.7g(样品#1，HPLC＝99.85％，KF＝0.65％，乙酸＝19ppm)和968.7g(样品#2，HPLC＝99.87％，KF＝0.53％，乙酸＝44ppm)。总量＝1874.4g(82.5％产率)。

将上述两个样品在室温下在旋转蒸发烧瓶中掺混1hr，以产生1859.0g化合物II。¹H-NMR(300MHz,1:1CDCl₃/DMSO-d6):δ7.45(d,2H),7.22(m,2H),7.15(d,2H),7.04(m,2H),6.65(d,1H),6.59(d,1H),6.50(dd,1H),6.24(t,1H),4.44(d,2H),4.18(s,2H),3.67(m,4H),3.50(s,2H),2.57(m,4H),2.16(s,3H)。

本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化将被包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (76)

1.一种用于制备化合物II的方法：

所述方法包括：

(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；

其中R是C₁-C₆烷基；并且

X是Br或I；

以提供化合物5或其盐：

其中R是C₁-C₆烷基；

(2)(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：

其中M是钠、钾或锂；

以及

(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：

以及

(3)在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。

2.根据权利要求1所述的方法，其中：

其中B是硼酸或硼酸酯；并且

R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中：

B是硼酸频哪醇酯；

R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中：

R是甲基或乙基；并且

X是I。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4a或化合物4c：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述化合物5是：

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中：

步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的所述合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸氢钠、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Na₃PO₄或K₃PO₄；并且

步骤(1)的所述合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。

8.根据权利要求7所述的方法，其中：

步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的所述合适的碱是Na₂CO₃；并且

步骤(1)的所述合适的溶剂是甲苯和水的混合物。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中：

步骤(1)在约77-82℃的温度下进行。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)(i)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。

11.根据任一权利要求10所述的方法，其中：

在步骤(2)(i)中所述化合物5与氢氧化钠反应；并且

步骤(2)(i)的所述合适的溶剂是水和乙醇的混合物。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中：

步骤(2)(i)在约15-25℃的温度下进行。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)(ii)的所述合适的酸是乙酸、柠檬酸、草酸、乳酸、盐酸、硝酸或硫酸；并且

步骤(2)(ii)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。

14.根据任一权利要求13所述的方法，其中：

步骤(2)(ii)的所述合适的酸是乙酸；并且

步骤(3)(ii)的所述合适的溶剂是水。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中：

在步骤(2)(ii)之前不分离化合物6。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中：

步骤(3)的所述合适的溶剂是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其组合。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，进一步包括用金属清除剂处理化合物5。

18.根据权利要求17所述的方法，其中：

所述金属清除剂包括SiO₂、木炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。

19.一种用于制备化合物5或其盐的方法：

其中R是C₁-C₆烷基；

所述方法包括：

在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物3或其盐与化合物4反应：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根；

其中R是C₁-C₆烷基；并且

X是Br或I；

以提供化合物5。

20.根据权利要求19所述的方法，其中：

B是硼酸酯；并且

R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。

21.根据权利要求19所述的方法，其中：

B是硼酸频哪醇酯；

R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。

22.根据权利要求19所述的方法，其中：

B是硼酸频哪醇酯；并且

R是甲基。

23.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中化合物3或其盐是化合物3b：

24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4a：

25.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中化合物4是化合物4c：

26.根据权利要求19-25中任一项所述的方法，其中化合物5是：

27.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中：

所述偶联催化剂是钯催化剂；

所述合适的碱是Na₂CO₃；

所述合适的溶剂是甲苯和水的混合物；并且

所述反应在约77-82℃的温度下进行。

28.根据权利要求19-27中任一项所述的方法，进一步包括用金属清除剂处理化合物5。

29.根据权利要求28所述的方法，其中：

所述金属清除剂包括SiO₂、木炭、L-半胱氨酸的水溶液、Silicycle金属清除剂、Si-thiol、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱氨酸或3-巯基丙基乙基硫醚二氧化硅。

30.根据权利要求19-29中任一项所述的方法，进一步包括

(i)使化合物5与氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在合适的溶剂中反应，以提供化合物6：

其中M是钠、钾或锂

以及

(ii)使化合物6与合适的酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I：

31.根据权利要求30所述的方法，其中：

在步骤(i)中化合物5与氢氧化钠反应；

步骤(i)的所述合适的溶剂是水和乙醇的混合物；并且

步骤(i)在约15-25℃的温度下进行。

32.根据权利要求30或31中任一项所述的方法，其中：

步骤(ii)的所述合适的酸是乙酸；并且

步骤(ii)的所述合适的溶剂是水。

33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中：

在步骤(ii)之前不分离化合物6。

34.根据权利要求31-33中任一项所述的方法，进一步包括在合适的溶剂存在下，使化合物I与氢氧化钠溶液反应，以提供化合物II。

35.根据权利要求34所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是水、乙醇和乙酸乙酯的混合物。

36.通过根据权利要求1-18或30-35中任一项所述的方法获得的化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸钠。

37.通过根据权利要求19-29中任一项所述的方法获得的化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或其盐。

38.一种用于制备化合物3或其盐的方法：

其中B是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸根

所述方法包括在偶联催化剂、合适的铜(I)助催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物1与化合物2或其盐反应：

其中X’是Cl、Br或I；

39.根据权利要求38所述的方法，其中：

B是硼酸酯。

40.根据权利要求38所述的方法，其中：

B是硼酸频哪醇酯。

41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中：

X’是Br。

42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中化合物1是：

43.根据权利要求38-42中任一项所述的方法，其中：

化合物3或其盐的所述制备包括使化合物1与化合物2或化合物2的盐酸盐反应：

44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中化合物3或其盐是化合物3b：

45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中：

所述偶联催化剂是钯催化剂；

所述合适的铜(I)助催化剂是CuI；

所述合适的碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；

并且所述合适的溶剂是四氢呋喃；并且

所述反应在约55-65℃的温度下进行。

46.通过根据权利要求38-45中任一项所述的方法获得的化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉盐酸盐(化合物3b)。

47.所述化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)吗啉盐酸盐(化合物3b)：

48.一种化合物，具有化合物4c的以下结构：

49.一种用于制备化合物4的方法：

其中X是Br或I；

所述方法包括在合适的碱存在下并在合适的溶剂中使化合物4-8与化合物4-4反应：

其中X是Br或I；并且Y是Br或Cl；

以提供化合物4。

50.根据权利要求49所述的方法，其中：

所述合适的碱是碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF或其组合；并且

所述合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。

51.根据权利要求50所述的方法，其中：

所述合适的碱是K₂CO₃、Cs₂CO₃或其组合；并且

所述合适的溶剂是乙腈。

52.根据权利要求49所述的方法，其中化合物4-4通过包括以下步骤的方法来制备：

(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下并在合适的溶剂中使4-氟碘苯或4-氟溴苯与炔丙醇反应：

以提供化合物4-2：

(2)使化合物4-2在合适的溴化条件或合适的碘化条件下反应，以提供化合物4-3：

其中X是Br或I；

(3)在合适的溶剂中用合适的溴化剂将化合物4-3溴化，以提供化合物4-4，其中Y是Br；或在合适的溶剂中用合适的氯化剂将化合物4-3氯化，以提供化合物4-4，其中Y是Cl。

53.根据权利要求52所述的方法，其中：

步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的所述合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；并且

步骤(1)的所述合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。

54.根据权利要求53所述的方法，其中：

步骤(1)的所述偶联催化剂是钯催化剂；

步骤(1)的所述合适的碱是二异丙基乙胺；

并且步骤(1)的所述合适的溶剂是2-甲基四氢呋喃。

55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中：

步骤(1)进一步包括使用合适的Cu(I)助催化剂。

56.根据权利要求55所述的方法，其中：

所述合适的铜(I)助催化剂是CuCl、CuBr或CuI。

57.根据权利要求52所述的方法，其中：

步骤(2)的所述溴化通过以下步骤进行：

(i)加氢金属化；和(ii)在合适的溶剂中与溴鎓(Br⁺)源反应。

58.根据权利要求57所述的方法，其中：

步骤(i)中的加氢金属化通过金属氢化物进行。

59.根据权利要求58所述的方法，其中：

所述金属氢化物是氢化铝锂。

60.根据权利要求57所述的方法，其中：

步骤(ii)中的所述溴鎓(Br⁺)源是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。

61.根据权利要求57-60中任一项所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷或其组合。

62.根据权利要求57-61中任一项所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是2-甲基四氢呋喃。

63.根据权利要求52所述的方法，其中：

步骤(2)的所述碘化通过以下步骤进行：

(i)加氢金属化；和(ii)在合适的溶剂中与碘鎓(I⁺)源反应。

64.根据权利要求63所述的方法，其中：

步骤(i)中的加氢金属化通过金属氢化物进行。

65.根据权利要求64所述的方法，其中：

所述金属氢化物是氢化铝锂。

66.根据权利要求63所述的方法，其中：

步骤(ii)中的所述碘鎓(I⁺)源是碘(I₂)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)。

67.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷或其组合。

68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中：

所述合适的溶剂是四氢呋喃。

69.根据权利要求52-68中任一项所述的方法，其中：

步骤(3)中的所述合适的溴化剂是PBr₃；并且

步骤(3)中的所述合适的溶剂是二氯甲烷。

70.根据权利要求49所述的方法，其中化合物4-8通过包括以下步骤的方法来制备：

(1)使化合物4-5：

与2-溴乙酸甲酯：

在合适的碱存在下并在合适的溶剂中反应，以提供化合物4-6：

(2)使化合物4-6与合适的氧化剂在合适的溶剂中反应，以提供化合物4-7：

(3)使化合物4-7与合适的碱在合适的溶剂中反应，以提供化合物4-8。

71.根据权利要求70所述的方法，其中：

步骤(1)中的所述合适的碱是碳酸氢钠、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄或CsF；并且

步骤(4)中的所述合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。

72.根据权利要求71所述的方法，其中：

步骤(1)中的所述合适的碱是Cs₂CO₃；并且

步骤(1)中的所述合适的溶剂是乙腈。

73.根据权利要求70-72中任一项所述的方法，其中：

步骤(2)中的所述合适的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、oxone或过氧化氢；并且

步骤(2)中的所述合适的溶剂是三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、水、甲苯或其组合。

74.根据权利要求73所述的方法，其中：

步骤(2)中的所述合适的氧化剂是间氯过氧苯甲酸；并且

步骤(2)中的所述合适的溶剂是二氯甲烷。

75.根据权利要求70-74中任一项所述的方法，其中：

步骤(3)中的所述合适的碱是NaOAc、KOAc、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃；并且

步骤(3)中的所述合适的溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。

76.根据权利要求75所述的方法，其中：

步骤(3)中的所述合适的碱是Na₂CO₃；并且

步骤(3)中的所述合适的溶剂是乙腈或甲醇。